Sinvastatina Actavis 40 mg Comprimido revestido por película

APROVADO EM

05-04-2005

INFARMED

FOLHETO INFORMATIVO

Simvastatina Alpharma 40mg Comprimidos Revestidos

Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.

Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.

Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes

prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.

Neste folheto:

O que é SIMVASTATINA ALPHARMA e para que é utilizado

Antes de tomar SIMVASTATINA ALPHARMA

Como tomar SIMVASTATINA ALPHARMA

Efeitos secundários possíveis

Conservação de SIMVASTATINA ALPHARMA

Outras informações

Simvastatina Alpharma 40mg Comprimidos Revestidos

Simvastatina

A substância activa é simvastatina.

Os outros ingredientes são no núcleo do comprimido, Lactose anidra, celulose microcristalina,

amido

milho

pré-gelatinado,

butilhidroxianisol,

estearato

magnésio

talco

revestimento, hidroxipropilcelulose, hipromelose, dióxido de titânio (E171).

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Alpharma ApS

Rua Virgílio Correia, nº11A

1600-219 Lisboa

1.

O QUE É Simvastatina Alpharma E PARA QUE É UTILIZADO

A Simvastatina Alpharma reduz a quantidade de colesterol e de substâncias gordas (lípidos) no

sangue. A simvastatina pertence ao grupo farmacoterapêutico dos inibidores da redutase da HMG-

CoA (3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A). Esta coenzima catalisa um dos primeiros passos na

síntese do colesterol, composto importante para o funcionamento normal do organismo, mas que em

excesso pode provocar graves situações ao nível dos vasos sanguíneos.

Os comprimidos de Simvastatina são oblongos, biconvexos, brancos a quase brancos com uma

ranhura num dos lados.

A Simvastatina Alpharma está indicada:

Hipercolesterolemia

Tratamento da hipercolesterolémia primária ou da dislipidémia mista, como adjuvante da dieta,

sempre que a resposta à dieta e outros tratamentos não farmacológicos (ex. exercício físico, perda de

peso) for inadequada;

Tratamento

hipercolesterolémia

familiar

homozigótica

como

adjuvante

dieta

outros

tratamentos hipolipemiantes (ex. LDL-aferese) ou se tais tratamentos não forem apropriados;

Prevenção cardiovascular

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Redução da mortalidade e morbilidade cardiovasculares em doentes com doença cardiovascular

aterosclerótica evidente ou com diabetes mellitus, quer tenham níveis de colesterol normais ou

aumentados, como adjuvante da correcção de outros factores de risco e de outras terapêuticas

cardioprotectoras.

2.

ANTES DE TOMAR Simvastatina Alpharma

Não tome SIMVASTATINA ALPHARMA:

hipersensibilidade

(alergia)

simvastatina

qualquer

outro

ingrediente

Simvastatina Alpharma;

se sofre de doença hepática activa ou tem aumentos persistentes e sem explicação dos valores

séricos das transaminases;

se está grávida ou em período de aleitamento;

se está a tomar medicamentos como itraconazol, cetoconazol, inibidores da protease do VIH,

eritromicina, claritromacina, telitromicina e nefazodona.

Tome especial cuidado com SIMVASTATINA ALPHARMA:

Miopatia/Rabdomiólise

A simvastatina provoca

ocasionalmente

miopatia que se

manifesta como

dor, sensibilidade

fraqueza muscular, elevações de creatinaquinase (CK) mais de dez vezes superiores ao limite superior

da normalidade (LSN). Por vezes a miopatia toma a forma de rabdomiólise, com ou sem insuficiência

renal aguda secundária, a mioglobinúria, tendo ocorrido muito raramente casos de morte. O risco de

miopatia é aumentado pelos elevados níveis de actividade inibidora da redutase da HMG-CoA

plasmática.

O risco de miopatia/rabdomiólise depende da dose.

Medição da creatinaquinase: Não deve fazer a medição da creatinaquinase (CK) após o exercício

físico vigoroso ou na presença de qualquer outra causa passível de aumentar os níveis de CK, uma vez

isso

torna

difícil

interpretação

daqueles

valores.

níveis

basais

estiverem

significativamente elevados (>5 x LSN), deverão ser reavaliados após 5 a 7 dias para confirmar os

resultados.

Antes do tratamento: Quando iniciar terapêutica com simvastatina, ou quando aumentar a dose de

simvastatina, deve ter em consideração o possível risco de miopatia, devendo informar o seu médico

de imediato sobre qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza musculares que ocorram sem explicação.

Deve avaliar os níveis de CK antes de iniciar o tratamento com simvastatina, para estabelecer um

valor de referência basal, nas seguintes situações:

Idosos (idade >70 anos)

Disfunção renal

Hipotiroidismo não controlado

História pessoal ou familiar de alterações musculares hereditárias

História prévia de toxicidade muscular devida a estatinas ou fibratos

Abuso de álcool

Nestas situações recomenda-se a monitorização clínica.

Se já teve anteriormente uma perturbação muscular com fibrato ou com uma estatina, o tratamento

com um produto diferente dessa classe deve ser iniciado com precaução. Se os níveis basais de CK

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estiverem significativamente elevados (>5 x LSN), o tratamento não deve ser iniciado.

Durante o tratamento: Se ocorrer dor, fraqueza ou cãibras musculares durante o tratamento com

simvastatina, os níveis de CK devem ser medidos. Se estes níveis estiverem significativamente

elevados (>5 x LSN), na ausência de exercício físico vigoroso, o tratamento deverá ser interrompido.

Se os sintomas musculares forem graves e causarem desconforto diário, ainda que os níveis de CK

sejam <5 x LSN, deve ser considerada a descontinuação do tratamento. Se houver suspeita de

miopatia por qualquer outra razão, o tratamento deve ser descontinuado.

Se os sintomas desaparecerem e os níveis de CK normalizarem, poderá ser considerada a reintrodução

da estatina ou a introdução de uma alternativa, na dosagem mais baixa desde que seja efectuada uma

monitorização cuidadosa.

A terapêutica com simvastatina deve ser temporariamente interrompida durante alguns dias antes de

grande cirurgia electiva e quando surjam estados médicos ou cirúrgicos graves.

Medidas para reduzir o risco de miopatia causado pelas interacções medicamentosas: O risco de

miopatia

rabdomiólise

está

significativamente

aumentado

pela

utilização

concomitante

simvastatina com inibidores potentes do CYP3A4 (tais como o itraconazol, cetoconazol, eritromicina,

claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do VIH, nefazodona), assim como com genfibrozil

e ciclosporina, pelo que a sua utilização em simultâneo está contra-indicada. Se o tratamento com

algumas

substâncias

anteriores

inevitável

tratamento

simvastatina

deve

interrompido.

O risco de miopatia e rabdomiólise está também aumentado pelo uso concomitante de outros fibratos,

doses hipolipemiantes (= 1g/dia) de niacina ou pelo uso concomitante de amiodarona ou verapamil

com doses mais elevadas de simvastatina. Ocorre também um ligeiro aumento do risco quando o

diltiazem

usado

simvastatina

80mg.

Recomenda-se

precaução

combinação

destas

substâncias com simvastatina.

Para mais informação ver Tomar SIMVASTATINA ALPHARMA com outros medicamentos

Efeitos hepáticos:

Verificou-se um aumento das transaminases séricas durante o tratamento com a simvastatina. Tal

situação foi revertida lentamente com a interrupção do tratamento, ficando os níveis séricos de

transaminases similares aos anteriores ao tratamento.

Recomenda-se que sejam realizados testes de função hepática antes do início da terapêutica, e

posteriormente quando indicado clinicamente. Doentes tratados com uma dose de 80mg devem fazer

um teste adicional antes do início da titulação, 3 meses após a titulação para a dose de 80mg e

periodicamente (por ex. semestralmente) no primeiro ano de tratamento. Deverá ser dada atenção

especial aos doentes que registem aumentos dos níveis das transaminases séricas, e, nestes doentes, os

doseamentos deverão ser repetidos de imediato, e depois realizados mais frequentemente. Se os níveis

das transaminases séricas mostrarem aumentos progressivos, especialmente se aumentarem para mais

de 3 x LSN e forem persistentes, a simvastatina deverá ser suspensa.

Recomenda-se precaução na administração da simvastatina em doentes que consumam quantidades

substanciais de álcool.

Tomar SIMVASTATINA ALPHARMA com alimentos e bebidas:

Os comprimidos de Simvastatina Alpharma devem ser tomados com água e podem ser tomados em

jejum ou após uma refeição.

A ingestão de simvastatina com sumo de toranja não é recomendada.

Gravidez

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Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

A Simvastatina Alpharma está contra-indicada na gravidez.

Não deve utilizar Simvastatina Alpharma se estiver a tentar engravidar ou se suspeita que está grávida.

Aleitamento

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

O tratamento com simvastatina está contra-indicado durante o período de aleitamento, uma vez que a

simvastatina é excretada no leite materno.

Condução de veículos e utilização de máquinas:

A simvastatina não tem influência significativa sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas,

no entanto deve ter em consideração que durante o tratamento podem ocorrer tonturas.

Informações importantes sobre alguns ingredientes de SIMVASTATINA ALPHARMA:

Os comprimidos contêm quantidade muito pequena de butilhidroxianisol (E320). Este excipiente

provoca irritação nos olhos, pele e membranas mucosas.

Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, com deficiência na lactase ou na

mal-absorção da glucose-galactose não devem tomar simvastatina.

Tomar SIMVASTATINA ALPHARMA com outros medicamentos:

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros

medicamentos, incluindo medicamentos sem receita médica.

Os seguintes medicamentos podem provocar os seguintes efeitos quando tomados com a Simvastatina:

Fármacos hipolipemiantes (fibratos e niacina (ácido nicotínico) (

1 g/dia)): aumento do risco de

miopatia incluindo rabdomiólise.

Medicamentos inibidores potentes do citocromo P450 3A4 (itraconazol e cetoconazol (anti-fúngicos),

eritromicina, claritromicina e telitromicina (antibióticos), nefazodona (antidepressivo) e inibidores da

VIH-protease): utilização concomitante contra-indicada devido aumento do risco de miopatia e de

rabdomiólise.

Ciclosporina: aumento do risco de miopatia e rabdomiólise, especialmente com doses elevadas de

simvastatina. Recomenda-se que a dose de simvastaina não exceda as 10mg por dia em doentes

sujeitos a tratamento com ciclosporina.

Genfibrozil: aumento da quantidade do ácido de simvastatina no organismo.

Amiodarona e verapamil: aumento do risco de miopatia e rabdomiólise, especialmente com doses

elevadas de simvastatina. Recomenda-se que a dose de simvastaina não exceda as 20mg por dia em

doentes sujeitos a tratamento com amiodarona ou verapamil.

Diltiazem: aumento da incidência de miopatia em doentes sujeitos a doses elevadas de simvastatina

(80mg por dia). Recomenda-se que a dose de simvastaina não exceda as 40mg por dia em doentes

sujeitos a tratamento com diltiazem, excepto se o benefício lclínico ultrapassar o risco aumentado de

miopatia e rabdomiólise.

Anticoagulantes orais: potenciação do efeito anticoagulante dos medicamentos cumarínicos, com

aumento do tempo de protrombina. O tempo de protrombina deve ser determinado antes do inicio da

terapêutica com simvastatina e, frequentemente, no inicio da terapêutica por forma a assegurar a não

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ocorrência de alterações significativas no tempo de protrombina. Assim que se registar um tempo de

protrombina estável, este pode ser monitorizado nos intervalos recomendados para doentes a tomar

cumarina.

3.

COMO TOMAR Simvastatina Alpharma

Tomar Simvastatina A sempre de acordo com as instruções do médico. Fale com o seu médico ou

farmacêutico se tiver dúvidas.

Os comprimidos de Simvastatina Alpharma devem ser tomados por via oral com água.

O intervalo posológico é de 5-80mg/dia administrados por via oral numa dose única à noite. Os ajustes

posológicos, se necessários, devem ser feitos em intervalos não inferiores a 4 semanas, até um

máximo de 80mg/dia administrados em dose única à noite. A dose de 80mg é apenas recomendada em

doentes com hipercolesterolémia grave e em risco elevado de complicações cardiovasculares.

Hipercolesterolémia

O doente deve estar a fazer uma dieta padronizada para a redução do colesterol, e deverá continuar

com esta dieta durante o tratamento com Simvastatina Alpharma.

Dose inicial habitual: 10-20mg/dia administrada em dose única à noite.

Os doentes que necessitem de uma grande redução do C-LDL (mais de 45%) podem iniciar a

terapêutica

20-40mg/dia

dose

única

administrada

noite.

ajustes

posológicos,

necessários, devem ser efectuados da forma anteriormente especificada.

Hipercolesterolémia familiar homozigótica

Dose diária recomendada: 40mg/dia tomado à noite, ou 80mg/dia, divididos por 3 administrações,

duas diurnas de 20mg e uma de 40mg à noite.

Simvastatina Alpharma deve ser usado como um adjuvante de outros tratamentos hipolipemiantes

neste grupo de doentes, ou só por si, quando não estiverem disponíveis tais terapêuticas.

Prevenção cardiovascular

Dose habitual: 20 a 40mg/dia, em toma única à noite, nos doentes em elevado risco de doença cardíaca

coronária (doença cardíaca coronária com ou sem hiperlipidémia).

O tratamento com Simvastatina Alpharma poderá ser iniciado em simultâneo com a dieta e o exercício

físico.

ajustes

posológicos,

necessários,

devem

efectuados

forma

anteriormente

especificada.

Terapêutica concomitante

Sequestrantes dos ácidos biliares: a administração de Simvastatina Alpharma deve ocorrer 2 horas

antes ou 4 horas após a administração de um sequestrante dos ácidos biliares.

Ciclosporina, genfibrozil, outros fibratos (excepto o fenofibrato) ou doses hipolipemiantes (= 1g/dia)

de niacina: a dose de Simvastatina Alpharma não deve exceder 10mg/dia.

Amiodarona ou verapamil: a dose de Simvastatina Alpharma não deverá exceder 20mg/dia.

Posologia na insuficiência renal: Não deve ser necessário um ajuste da posologia em doentes com

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insuficiência renal moderada. Nos doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina

<30ml/min), as posologias acima de 10mg/dia deverão ser cuidadosamente e, se necessário, instituídas

com precaução.

Uso nos idosos:

Não é necessário qualquer ajuste posológico.

Uso nas crianças e nos adolescentes: A eficácia e segurança da utilização em crianças não foram

estabelecidas pelo que não se recomenda o uso de Simvastatina Alpharma nesta faixa etária.

Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver a impressão de que Simvastatina Alpharma é

demasiado forte ou demasiado fraco.

Se tomar mais SIMVASTATINA ALPHARMA do que deveria:

Foram observados alguns casos de sobredosagem e todos os doentes recuperaram sem sequelas.

Não existe tratamento específico pelo que se devem adoptar medidas terapêuticas gerais e recomenda-

se a monitorização da função hepática.

Caso se tenha esquecido de tomar SIMVASTATINA ALPHARMA:

Não tome uma dose a dobrar para compensar a dose que se esqueceu de tomar.

Efeitos da interrupção do tratamento com SIMVASTATINA ALPHARMA:

Não se aplica.

4.

EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS

Como os demais medicamentos, Simvastatina Alpharma pode ter efeitos secundários.

Perturbações do sangue e do sistema linfático:

Raros (= 1/10.000, <1/1000): anemia

Perturbações do sistema nervoso:

Raros (= 1/10.000, <1/1000): cefaleias, parestesias, tonturas, neuropatia periférica

Perturbações gastrointestinais:

Raros (= 1/10.000, <1/1000): obstipação, dor abdominal, flatulência, dispepsia, diarreia, náuseas,

vómitos, pancreatite

Afecções hepatobiliares:

Raros (= 1/10.000, <1/1000): hepatite/icterícia

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:

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Raros (= 1/10.000, <1/1000): exantema, prurido, alopécia

Afecções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e dos ossos:

Raros

1/10.000,

<1/1000):

miopatia,

rabdomiólise

(ver

secção

Tome

especial

cuidado

Simvastatina Alpharma), mialgia, cãibras musculares

Perturbações gerais e alterações no local de administração:

Raros (= 1/10.000, <1/1000): astenia

Registou-se,

raramente,

aparente

síndrome

hipersensibilidade

incluiu

algumas

seguintes manifestações: angioedema, síndroma do lúpus, polimialgia reumática, dermatomiosite,

vasculite, trombocitopénia, eosinofilia, velocidade de sedimentação aumentada, artrite e artralgia,

urticária, fotossensibilidade, febre, rubor, dispneia e mal-estar.

Exames complementares de diagnóstico:

Raros

1/10.000,

<1/1000):

aumentos

transaminases

séricas

(ALT,

AST,

-glutamil

transpeptidase), aumento da fosfatase alcalina; aumento dos níveis séricos de CK (ver secção secção

Tome especial cuidado com Simvastatina Alpharma).

Caso

detecte

efeitos

secundários

não

mencionados

neste

folheto,

informe

médico

farmacêutico.

5.

CONSERVAÇÃO DE Simvastatina Alpharma

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

Não são necessárias precauções especiais de conservação.

Não utilize Simvastatina Alpharma após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.

6.

OUTRAS INFORMAÇÕES

Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular

da autorização de introdução no mercado.

Alpharma ApS

Rua Virgílio Correia, nº11A

1600-219 Lisboa

Este folheto foi aprovado pela última vez em Abril 2005

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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1.

DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

Simvastatina Alpharma 40mg Comprimidos Revestidos

2.

COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 40 mg de simvastatina.

Excipientes, ver 6.1.

3.

FORMA FARMACÊUTICA

Comprimidos revestidos por película.

Comprimidos oblongos, biconvexos, brancos a quase brancos com uma ranhura num dos lados.

4.

INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1

Indicações terapêuticas

Hipercolesterolémia

Tratamento da hipercolesterolémia primária ou da dislipidémia mista, como adjuvante da dieta,

sempre que a resposta à dieta e outros tratamentos não farmacológicos (ex. exercício físico, perda de

peso) for inadequada.

Tratamento

hipercolesterolémia

familiar

homozigótica

como

adjuvante

dieta

outros

tratamentos hipolipemiantes (ex. LDL-aferese) ou se tais tratamentos não forem apropriados.

Prevenção cardiovascular

Redução da mortalidade e morbilidade cardiovasculares em doentes com doença cardiovascular

aterosclerótica evidente ou com diabetes mellitus, quer tenham níveis de colesterol normais ou

aumentados, como adjuvante da correcção de outros factores de risco e de outras terapêuticas

cardioprotectoras (ver secção 5.1)

4.2

Posologia e modo de administração

O intervalo posológico é de 5-80mg/dia administrados por via oral numa dose única à noite. Os ajustes

posológicos, se necessários, devem ser feitos em intervalos não inferiores a 4 semanas, até um

máximo de 80mg/dia administrados em dose única à noite. A dose de 80mg é apenas recomendada em

doentes com hipercolesterolémia grave e em risco elevado de complicações cardiovasculares.

Hipercolesterolémia

O doente deve estar a fazer uma dieta padronizada para a redução do colesterol, e deverá continuar

com esta dieta durante o tratamento com Simvastatina Alpharma. A dose inicial habitual é de 10-

20mg/dia administrada em dose única à noite. Os doentes que necessitem de uma grande redução do

C-LDL (mais de 45%) podem iniciar a terapêutica com 20-40mg/dia em dose única administrada à

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noite.

ajustes

posológicos,

necessários,

devem

efectuados

forma

anteriormente

especificada.

Hipercolesterolémia familiar homozigótica

Com base nos resultados de um estudo clínico controlado, a posologia recomendada é de 40mg/dia de

Simvastatina Alpharma tomado à noite, ou 80mg/dia, divididos por 3 administrações, duas diurnas de

20mg e uma de 40mg à noite. Simvastatina Alpharma deve ser usado como um adjuvante de outros

tratamentos hipolipemiantes (p.ex., LDL-aferese) neste grupo de doentes, ou só por si, quando não

estiverem disponíveis tais terapêuticas.

Prevenção cardiovascular

A dose habitual de Simvastatina Alpharma é de 20 a 40mg/dia, em toma única à noite, nos doentes em

elevado risco de doença cardíaca coronária (doença cardíaca coronária com ou sem hiperlipidémia). A

terapêutica farmacológica poderá ser iniciada em simultâneo com a dieta e o exercício físico. Os

ajustes posológicos, se necessários, devem ser efectuados da forma anteriormente especificada.

Terapêutica concomitante

Simvastatina Alpharma é eficaz isoladamente ou em associação com sequestrantes dos ácidos biliares.

A administração deve ocorrer 2 horas antes ou 4 horas após a administração de um sequestrante dos

ácidos biliares.

Nos doentes a tomar ciclosporina, genfibrozil, outros fibratos (excepto o fenofibrato) ou doses

hipolipemiantes (= 1g/dia) de niacina concomitantemente com Simvastatina Alpharma, a dose de

Simvastatina Alpharma não deve exceder 10mg/dia. Em doentes a tomar amiodarona ou verapamil

concomitantemente com Simvastatina Alpharma, a dose

de Simvastatina

Alpharma não

deverá

exceder 20mg/dia (ver secções 4.4 e 4.5).

Posologia na insuficiência renal

Não

deverá

necessária

modificação

posologia

doentes

insuficiência

renal

moderada. Nos doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30ml/min), as

posologias

acima

10mg/dia

deverão

cuidadosamente

necessário,

instituídas

precaução.

Uso nos idosos

Não é necessário qualquer ajuste posológico.

Uso nas crianças e nos adolescentes

eficácia

segurança

utilização

crianças

não

foram

estabelecidas.

Consequentemente,

Simvastatina Alpharma não é recomendado para uso pediátrico.

4.3

Contra-indicações

Hipersensibilidade à simvastatina ou a qualquer dos excipientes.

Doença hepática activa ou elevações persistentes e sem explicação das transaminases séricas.

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Gravidez e aleitamento (ver secção 4.6)

Administração concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 (ex. itraconazol, cetoconazol,

inibidores da protease do VIH, eritromicina, claritromacina, telitromicina e nefazodona) (ver

secção 4.5)

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

Miopatia/Rabdomiólise

A simvastatina, tal como outros inibidores da redutase da HMG-CoA, provoca ocasionalmente

miopatia que se manifesta como dor, sensibilidade ou fraqueza muscular, elevações de creatinaquinase

(CK) mais de dez vezes superiores ao limite superior da normalidade (LSN). Por vezes a miopatia

toma a forma de rabdomiólise, com ou sem insuficiência renal aguda secundária a mioglobinúria,

tendo ocorrido muito raramente casos de morte. O risco de miopatia é aumentado pelos elevados

níveis de actividade inibidora da redutase da HMG-CoA plasmática.

O risco de miopatia/rabdomiólise depende da dose. Em estudos clínicos, nos quais os doentes foram

cuidadosamente monitorizados e foram excluídos alguns dos fármacos que interagem, a incidência foi

de aproximadamente 0,03% com 20mg, 0,08% com 40mg e de 0,4% com 80mg.

Medição da creatinaquinase

A creatinaquinase (CK) não deverá ser medida após o exercício físico vigoroso ou na presença de

qualquer outra causa passível de aumentar os níveis de CK, uma vez que isto torna difícil a

interpretação daqueles valores. Se os níveis basais de CK estiverem significativamente elevados (>5 x

LSN), deverão ser reavaliados após 5 a 7 dias para confirmar os resultados.

Antes do tratamento

Todos os doentes a iniciar terapêutica com simvastatina, ou cuja dose de simvastatina esteja a ser

aumentada, devem ser avisados sobre o risco de miopatia e aconselhados a relatar de imediato

qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza musculares que ocorram sem explicação.

A prescrição de simvastatina deve ser feita com precaução em doentes com factores predisponentes

para rabdomiólise.

níveis

devem

avaliados

antes

início

terapêutica

simvastatina, para estabelecer um valor de referência basal, nas seguintes situações:

Idosos (idade >70 anos)

Disfunção renal

Hipotiroidismo não controlado

História pessoal ou familiar de alterações musculares hereditárias

História prévia de toxicidade muscular devida a estatinas ou fibratos

Abuso de álcool

Nestas situações, dever-se-á ter em consideração o risco do tratamento em relação ao possível

benefício e recomenda-se a monitorização clínica. Se um doente já tiver tido anteriormente uma

perturbação muscular com fibrato ou com uma estatina, o tratamento com um produto diferente dessa

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classe deverá ser iniciado com precaução. Se os níveis basais de CK estiverem significativamente

elevados (>5 x LSN), o tratamento não deverá ser iniciado.

Durante o tratamento

Se ocorrer dor, fraqueza ou cãibras musculares durante o tratamento com simvastatina, os níveis de

CK devem ser medidos. Se estes níveis estiverem significativamente elevados (>5 x LSN), na

ausência

exercício

físico

vigoroso,

tratamento

deverá

interrompido.

sintomas

musculares forem graves e causarem desconforto diário, ainda que os níveis de CK sejam <5 x LSN,

deverá ser considerada a descontinuação do tratamento. Se houver suspeita de miopatia por qualquer

outra razão, o tratamento deve ser descontinuado.

Se os sintomas desaparecerem e os níveis de CK normalizarem, poderá ser considerada a reintrodução

da estatina ou a introdução de uma alternativa, na dosagem mais baixa desde que seja efectuada uma

monitorização cuidadosa.

A terapêutica com simvastatina deve ser temporariamente interrompida durante alguns dias antes de

grande cirurgia electiva e quando surjam estados médicos ou cirúrgicos graves.

Medidas para reduzir o risco de miopatia causado pelas interacções medicamentosas (ver também

secção 4.5)

O risco de miopatia e rabdomiólise está significativamente aumentado pela utilização concomitante de

simvastatina com inibidores potentes do CYP3A4 (tais como o itraconazol, cetoconazol, eritromicina,

claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do VIH, nefazodona), assim como com genfibrozil

e ciclosporina (ver secção 4.2).

O risco de miopatia e rabdomiólise está também aumentado pelo uso concomitante de outros fibratos,

doses hipolipemiantes (= 1g/dia) de niacina ou pelo uso concomitante de amiodarona ou verapamil

com doses mais elevadas de simvastatina (ver secção 4.2 e 4.5). Ocorre também um ligeiro aumento

do risco quando o diltiazem é usado com simvastatina 80mg.

Consequentemente, no que diz respeito aos inibidores do CYP3A4, a utilização concomitante de

simvastatina

itraconazol,

cetoconazol,

inibidores

protease

VIH,

eritromicina,

claritromicina, telitromicina e nefazodona está contra-indicada (ver secções 4.3 e 4.5). Se o tratamento

com itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina ou telitromicina for inevitável, a terapêutica

com simvastatina tem que ser interrompida durante o tratamento. Além disso, deve usar-se de

precaução quando se associa a simvastatina com alguns inibidores menos potentes do CYP3A4:

ciclosporina, verapamil, diltiazem (ver secções 4.2 e 4.5). Deve ser evitada a ingestão concomitante de

sumo de toranja e de simvastatina.

A dose de simvastatina não deve exceder 10mg por dia em doentes a tomar concomitantemente

ciclosporina, genfibrozil ou doses hipolipemiantes (= 1g/dia) de niacina. A utilização de simvastatina

em associação com genfibrozil deve ser evitada, excepto quando for provável que os benefícios

superem os riscos aumentados desta associação medicamentosa. Os benefícios da associação de 10mg

de simvastatina por dia a outros fibratos (excepto o fenofibrato), niacina ou cilosporina devem ser

cuidadosamente ponderados em relação aos riscos potenciais destas associações (ver secção 4.2 e 4.5).

APROVADO EM

05-04-2005

INFARMED

Deve usar-se de precaução ao prescrever fenofibrato com simvastatina, uma vez que qualquer um

destes medicamentos administrados isoladamente pode causar miopatia.

Deve ser evitada a utilização combinada de simvastatina em doses superiores a 20mg por dia com

amiodarona ou verapamil, excepto se for provável que o benefício clínico supere o risco aumentado de

miopatia (ver secções 4.2 e 4.5).

Efeitos hepáticos

Nos estudos clínicos, ocorreram, num número reduzido de doentes adultos tratados com simvastatina,

aumentos persistentes (para > 3 x LSN) das transaminases séricas. Quando a administração de

simvastatina foi interrompida ou suspensa nestes doentes, os níveis de transaminases baixaram

lentamente, de um modo geral, para os níveis anteriores ao tratamento.

Recomenda-se que sejam realizados testes de função hepática antes do início da terapêutica, e

posteriormente quando indicado clinicamente. Doentes tratados com uma dose de 80mg devem fazer

um teste adicional antes do início da titulação, 3 meses após a titulação para a dose de 80mg e

periodicamente (por ex. semestralmente) no primeiro ano de tratamento. Deverá ser dada atenção

especial aos doentes que registem aumentos dos níveis das transaminases séricas, e, nestes doentes, os

doseamentos deverão ser repetidos de imediato, e depois realizados mais frequentemente. Se os níveis

das transaminases séricas mostrarem aumentos progressivos, especialmente se aumentarem para mais

de 3 x LSN e forem persistentes, a simvastatina deverá ser suspensa.

O medicamento deve ser usado com precaução em doentes que consumam quantidades substanciais de

álcool.

Tal como acontece com outros agentes hipolipemiantes, têm sido referidas elevações moderadas das

transaminases séricas (< 3 x LSN) na sequência do tratamento com simvastatina. Estas alterações

surgiram pouco tempo após o início do tratamento com simvastatina, foram geralmente transitórias,

não foram acompanhadas de quaisquer sintomas e não foi necessária a interrupção do tratamento.

4.5

Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Interacções farmacodinâmicas

Interacções

com

fármacos

hipolipemiantes

que

podem

causar

miopatia

quando

administrados

isoladamente

O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, está aumentado durante a administração concomitante

com fibratos e niacina (ácido nicotíco) (= 1g/dia). Além disso, existe uma interacção farmacocinética

com genfibrozil que resulta num aumento dos níveis plasmáticos de simvastatina (ver a seguir

Interacções

farmacocinéticas

secções

4.4).

Quando

simvastatina

fenofibrato

são

administrados concomitantemente, não há evidência de que o risco de miopatia exceda a soma dos

riscos individuais de cada medicamento. Não estão disponíveis dados adequados de farmacovigilância

e farmacocinética para outros fibratos.

Interacções farmacocinéticas

APROVADO EM

05-04-2005

INFARMED

Efeitos de outros medicamentos na simvastatina

Interacções que envolvem o CYP3A4

A simvastatina é um substrato do citocromo P450 3A4. Os inibidores potentes do citocromo P450 3A4

aumentam o risco de miopatia e de rabdomiólise através do aumento da concentração de actividade

inibidora

plasmática

redutase

HMG-CoA

durante

terapêutica

simvastatina.

Estes

inibidores incluem itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da

protease do VIH e nefazodona. A administração concomitante de itraconazol resultou num aumento de

mais de 10 vezes na exposição ao ácido da simvastatina (o metabolito beta-hidróxiácido activo). A

telitromicina causou um aumento de 11 vezes na exposição ao ácido da simvastatina.

Consequentemente, está contra-indicada a utilização concomitante de simvastatina com itraconazol,

cetoconazol, inibidores da protease do VIH, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodona.

tratamento

itraconazol,

cetoconazol,

eritromicina,

claritromicina

telitromicina

inevitável, a terapêutica com simvastatina deverá ser interrompida durante o tratamento. Deve usar-se

de precaução quando se associa a simvastatina com alguns inibidores menos potentes do CYP3A4:

ciclosporina, verapamil, diltiazem (ver secção 4.2 e 4.4).

Ciclosporina

O risco de miopatia/rabdomiólise está aumentado pela administração concomitante de ciclosporina,

particularmente com doses mais elevadas de simvastatina (ver secção 4.2 e 4.4). Consequentemente, a

dose de simvastatina não

deve

exceder 10mg por dia em

doentes a tomar concomitantemente

ciclosporina. Apesar do mecanismo não ser totalmente compreendido, a ciclosporina aumenta a AUC

do ácido da simvastatina, possivelmente devido, em parte, à inibição do CYP3A4.

Genfibrozil

O genfibrozil aumenta a AUC do ácido da simvastatina em 1,9 vezes, possivelmente devido à inibição

da via metabólica de glucoronidação (ver secções 4.2 e 4.4)

Amiodarona e verapamil

O risco de miopatia e rabdomiólise está aumentada pela administração concomitante de amiodarona

ou verapamil com doses superiores de simvastatina (ver secção 4.4). Num ensaio clínico em curso, foi

relatada miopatia em 6% dos doentes a tomar 80mg de simvastatina e amiodarona.

análise

ensaios

clínicos

disponíveis

mostrou

incidência

miopatia

aproximadamente 1% em doentes a tomar 40mg e 80mg de simvastatina e verapamil. Num estudo de

farmacocinética, a administração concomitante com verapamil resultou num aumento de 2,3 vezes da

exposição ao ácido da simvastatina, possivelmente devido, em parte, à inibição do CYP3A4.

Consequentemente , a dose de simvastatina não deve exceder 20mg por dia em doentes a tomar

concomitantemente

amiodarona

verapamil,

excepto

provável

benefício

clínico

ultrapasse o risco aumentado de miopatia e rabdomiólise.

Diltiazem

Uma análise dos ensaios clínicos disponíveis mostrou uma incidência de miopatia de 1% em doentes a

tomar

80mg

simvastatina

diltiazem.

risco

miopatia

doentes

tomar

40mg

APROVADO EM

05-04-2005

INFARMED

simvastatina não foi aumentado pelo uso concomitante de diltiazem (ver secção 4.4). Num estudo de

farmacocinética,

administração

concomitante

diltiazem

causou

aumento

vezes

exposição ao ácido da simvastatina possivelmente devido à inibição do CYP3A4. Consequentemente,

a dose de simvastatina não deve exceder 40mg dia em doentes a tomar concomitantemente diltiazem,

excepto

provável

benefício

clínico

ultrapasse

risco

aumentado

miopatia

rabdomiólise.

Sumo de toranja

O sumo de toranja inibe o citocromo P450 3A4. A ingestão concomitante de grandes quantidades

(mais de 1 litro por dia) de sumo de toranja e simvastatina resultou num aumento de 7 vezes na

exposição ao ácido da simvastatina. A ingestão de 240ml de sumo de toranja de manhã e de

simvastatina à noite, resultou também num aumento de 1,9 vezes. Logo, deve ser evitada a ingestão de

sumo de toranja durante o tratamento com simvastatina.

Anticoagulantes orais

dois

estudos

clínicos,

realizado

voluntários

saudáveis

outro

doentes

hipercolesterolémicos,

20-40mg/dia

simvastatina,

potenciou

modestamente

efeito

anticoagulantes

cumarínicos:

tempo

protrombina

registado

como

Razão

Normalizada

Internacional (INR) aumentou de um valor inicial de 1,7 para 1,8 no estudo efectuado em voluntários

e de 2,6 para 3,4 no estudo efectuado nos doentes. Foram relatados casos muito raros de aumento da

INR.

doentes

tomar

anticoagulantes

cumarínicos,

tempo

protrombina

deverá

determinado antes de iniciar a simvastatina, e com a frequência necessária durante a fase inicial do

tratamento, para assegurar que não ocorrerá alteração significativa no tempo de protrombina. Assim

que se registar um tempo de protrombina estável, este poderá ser monitorizado a intervalos geralmente

recomendados para doentes que tomam anticoagulantes cumarínicos. Caso se altere a dose ou se

interrompa o tratamento com simvastatina, dever-se-á repetir o mesmo procedimento. A terapêutica

com simvastatina não foi associada a hemorragias ou a alterações do tempo de protrombina em

doentes que não tomam anticoagulantes.

Efeitos da simvastatina na farmacocinética de outros medicamentos

A simvastatina não tem um efeito inibidor no citocromo P450 3A4. Logo, não se espera que a

simvastatina afecte as concentrações plasmáticas de outras substâncias metabolizadas pelo citocromo

P450 3A4.

4.6

Gravidez e aleitamento

Gravidez

Simvastatina Alpharma está contra-indicado durante a gravidez (ver secção 4.3)

Não foi estabelecida a segurança em mulheres grávidas. Não foram efectuados ensaios clínicos

controlados com simvastatina em mulheres grávidas. Foram recebidos relatos raros de anomalias

congénitas após exposição intrauterina a inibidores da redutase da HMG-CoA. Contudo, numa análise

de aproximadamente 200 gestações, seguidas prospectivamente, expostas durante o primeiro trimestre

a Simvastatina Alpharma ou a outro fármaco estreitamente relacionado com um inibidor da redutase

da HMG-CoA, a incidência de anomalias congénitas foi comparável à observada na população em

geral. Este número de gestações foi estatisticamente suficiente para excluir um aumento igual ou

superior a 2,5 vezes de anomalias congénitas em relação à incidência de base.

APROVADO EM

05-04-2005

INFARMED

Apesar de não haver evidência de que a incidência de anomalias congénitas nos recém-nascidos de

doentes a tomar Simvastatina Alpharma ou outro fármaco estreitamente relacionado com um inibidor

de redutase da HMG-CoA difira da observada na população em geral, o tratamento materno com

Simvastatina Alpharma pode reduzir os níveis fetais de mevalonato, que é um precursor da biossíntese

do colesterol. A aterosclerose é um processo crónico e uma suspensão episódica dos fármacos

hipolipemiantes durante a gravidez deverá ter muito pouco impacto no risco a longo prazo associado a

hipercolesterolémia primária. Por estas razões, a Simvastatina Alpharma não deve ser usada em

mulheres grávidas, a tentar engravidar ou com suspeita de estarem grávidas. O tratamento com

Simvastatina Alpharma deve ser suspenso durante o período da gravidez ou até que se determine que a

mulher não está grávida (ver secção 4.3).

Aleitamento

Não se sabe se a simvastatina, ou algum dos seus metabolitos, é excretada no leite humano. Uma vez

que muitos medicamentos são excretados no leite humano, e devido ao potencial de reacções adversas

graves, as mulheres que tomam Simvastatina Alpharma não deverão amamentar os seus filhos (ver

4.3).

4.7

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Simvastatina Alpharma sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou

desprezíveis.

entanto,

durante

condução

utilização

máquinas,

deve

tomado

consideração que foram relatadas raramente tonturas na experiência pós-comercialização.

4.8

Efeitos indesejáveis

As frequências dos seguintes acontecimentos adversos, que foram relatados durante os estudos

clínicos e/ou na pós-comercialização, são classificados com base numa avaliação das suas taxas de

incidência em ensaios clínicos de grande dimensão, a longo prazo, controlados com placebo, que

incluem os estudos HPS e 4S, respectivamente com, 20.536 e 4.444 doentes (ver secção 5.1). Para o

HPS, os únicos acontecimentos adversos graves registados foram mialgia, aumentos das transaminases

séricas e da CK. Para o 4S, foram registados todos os acontecimentos adversos abaixo mencionados.

Se as taxas de incidência sobre a simvastatina foram menores ou semelhantes às do placebo nestes

ensaios,

houve

acontecimentos

semelhantes

razoável

nexo

causalidade

relatados

espontaneamente, estes acontecimentos adversos são classificados como "raros".

No estudo HPS (ver 5.1), que envolveu 20.536 tratados com 40 mg/dia de Simvastatina Alpharma

(n=10.269) ou para placebo (n=10.267), os perfis de segurança foram comparáveis entre doentes

tratados com 40mg de Simvastatina Alpharma e doentes tratados com placebo durante 5 anos de

duração

média

estudo.

percentagens

interrupção

devidas

efeitos

colaterais

foram

comparáveis (4,8% nos doentes tratados com 40mg de Simvastatina Alpharma, em comparação com

5,1% nos doentes que receberam placebo). A incidência de miopatia foi de

<

0,1% em doentes

tratados com 40mg de Simvastatina

Alpharma. O aumento

das transaminases (> 3

o LSN,

confirmada por repetição do teste) ocorreu em 0,21% (n=21) dos doentes tratados com 40mg de

Simvastatina Alpharma, em comparação com 0,09% (n=9) dos doentes que receberam placebo.

As frequências de acontecimentos adversos são classificados do seguinte modo: Muito frequentes

(>1/10), Frequentes (= 1/100, <1/10), Pouco frequentes (= 1/1000, <1/100), Raros (= 1/10.000,

<1/1000), Muito raros (<1/10.000) incluindo relatos isolados.

Perturbações do sangue e do sistema linfático:

APROVADO EM

05-04-2005

INFARMED

Raros: anemia

Pertubações do sistema nervoso:

Raros: cefaleias, parestesias, tonturas, neuropatia periférica

Perturbações gastrointestinais:

Raros: obstipação, dor abdominal, flatulência, dispepsia, diarreia, náuseas, vómitos, pancreatite

Afecções hepatobiliares:

Raros: hepatite/icterícia

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:

Raros: exantema, prurido, alopécia

Afecções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e dos ossos:

Raros: miopatia, rabdomiólise (ver secção 4.4), mialgia, cãibras musculares

Perturbações gerais e alterações no local de administração:

Raros: astenia

Registou-se,

raramente,

aparente

síndrome

hipersensibilidade

incluíu

algumas

seguintes manifestações: angioedema, síndroma do lúpus, polimialgia reumática, dermatomiosite,

vasculite, trombocitopénia, eosinofilia, velocidade de sedimentação aumentada, artrite e artralgia,

urticária, fotossensibilidade, febre, rubor, dispneia e mal-estar.

Exames complementares de diagnóstico:

Raros: aumentos das transaminases séricas (ALT, AST,

-glutamil transpeptidase) (ver secção 4.4

Efeitos hepáticos), aumento da fosfatase alcalina; aumento dos níveis séricos de CK (ver secção 4.4).

4.9

Sobredosagem

Até a data, foram notificados alguns casos de sobredosagem; a dose máxima tomada foi de 3,6g.

Todos

doentes

recuperaram

sequelas.

Não

existe

tratamento

específico

caso

sobredosagem. Neste caso, dever-se-ão adoptar medidas genéricas sintomáticas e de suporte.

5.

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Inibidor da redutase da HMG-CoA

Código ATC: C10A A01

APROVADO EM

05-04-2005

INFARMED

Após adminstração oral, a simvastatina, uma lactona inactiva, é hidrolisada no fígado na forma do

beta-hidroxiácido activo, correspondente, que tem uma actividade significativa na inibição da redutase

da HMG-CoA (redutase da 3-hidroxi-3-metilglutaril- CoA).Esta enzima catalisa a conversão de

HMG-CoA em mevalonato, um passo inicial e limitante da velocidade de biossíntese do colesterol.

Simvastatina Alpharma demonstrou reduzir as concentrações normais ou elevadas de C-LDL. As LDL

são formadas por proteínas de muito baixa densidade (VLDL) e são catabolisadas predominantemente

pelo receptor de elevada afinidade das LDL. O mecanismo de redução das LDL pela Simvastatina

Alpharma pode envolver a diminuição da concentração do colesterol das VLDL (VLDL-C) e a

indução

receptor

LDL,

conduzindo

diminuição

produção

aumento

catabolismo do C-LDL. A apolipoproteína B também diminui substancialmente durante o tratamento

com Simvastatina Alpharma. Além disso, a Simvastatina Alpharma aumenta moderadamente o C-

LDL e reduz os TG plasmáticos. Como resultado destas alperações, os rácios de C- total/C-HDL e de

C-LDL/C-HDL estão reduzidos.

Risco elevado de doença coronária (DC) ou doença coronária

No estudo HPS (Heart Protection Study), avaliaram-se os efeitos da terapêutica com Simvastatina

Alpharma em 20.536 doentes (entre 40 e 80 anos de idade), com ou sem hiperlipidémia e com doença

coronária, ou outra doença arterial oclusiva ou diabetes mellitus. Neste estudo, 10.269 doentes foram

tratados com 40mg/dia de Simvastatina Alpharma e 10.267 doentes receberam placebo durante um

período de 5 anos. No início do estudo, 6.793 doentes (33%) apresentavam níveis de C- LDL

inferiores a 116 mg/dl; 5.063 doentes (25%) apresentavam valores entre 116 mg/dl e 135 mg/dl; e

8.680 doentes (42%) apresentavam valores superiores a 135 mg/dl.

O tratamento com 40mg/dia de Simvastatina Alpharma, em comparação com o placebo, reduziu

significativamente o risco de mortalidade por todas as causas (1328 [12,9%] para os doentes tratados

com simvastatina versus 1507 [14,7%] para os doentes que receberam placebo; p=0,0003) devido a

uma diminuição de 18% das mortes por doença coronária (587 [5,7%] versus 707 [6,9%]; p=0,0005;

redução do risco absoluto de 1,2%). A redução das mortes por causas não-vasculares não foi

estatisticamente significativa. Simvastatina Alpharma reduziu também em cerca de 27% (p<0,0001) o

risco de acontecimentos coronários major (engloba o parâmetro de avaliação final composto por

enfarte do miocárdio não fatal ou morte por doença coronária). Simvastatina Alpharma reduziu em

cerca de 30% (p<0,0001) a necessidade de prodecimentos de revascularização coronária (incluindo

bypass das artérias coronárias e angioplastia coronária transluminosa percutânea) e em 16% (p=0,006)

os procedimentos de revascularização periféricos e outros não coronários. Simvastatina Alpharma

reduziu em cerca de 25% (p<0,0001), o risco de AVC, atribuível a uma redução de 30% do AVC

isquémico (p<0,0001). Além disso, no subgrupo de doentes com diabetes, Simvastatina Alpharma

reduziu em cerca de 21% (p=0,0293) o risco de desenvolvimento de complicações macrovasculares,

incluindo procedimentos de revascularização periférica (cirurgia ou angioplastia), amputações dos

membros inferiores, ou úlceras da perna. A redução proporcional da taxa de acontecimentos, foi

semelhante em cada subgrupo de doentes estudados, incluindo os que não tinham doença coronária

mas que tinham doença vascular cerebral ou arterial periférica, em homens e mulheres com menos ou

mais de 70 anos à data de entrada no estudo, com presença ou ausência de hipertensão, e de salientar,

nos que tinham níveis iniciais de colestrol das LDL inferiores a 3,0 mmol/l.

Nos estudos 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) avaliou-se o efeito, na mortalidade total, da

terapêutica com Simvastatina Alpharma em 4.444 doentes com doença coronária e com um colesterol

total basal de 212 – 309 mg/dl (5,5-8mmol/l). Neste estudo multicênctrico, de distribuição aleatória,

em dupla ocultação e controlado por placebo, os doentes com angina ou enfarte do miocárdio (EM)

prévio foram tratados com dieta, com tratamento habitual e com 20-40mg/dia de Simvastatina

Alpharma (n=2.221) ou com placebo (n=2.223) durante um tempo médio de 5,4 anos. Reduziu o risco

APROVADO EM

05-04-2005

INFARMED

de morte em 30% (redução do risco absoluto de 3,3%). O risco de morte por doença coronária foi

reduzido em 42% (redução do risco absoluto de 3,5%). Simvastatina Alpharma reduziu também em

34% o risco de ocorrência de acontecimentos coronários major (morte por doença coronária com EM

silencioso

não

fatal

confirmado

hospital).

Além

disso,

Simvastatina

Alpharma

reduziu

significativamente o risco de acontecimentos cerebrovasculares fatais e não fatais (acidente vascular

cerebral e acidente isquémico transitório) em 28%. Em relação à mortalidade não cardiovascular, não

houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos.

Hipercolesterolémia Primária e Hiperlipidémia Mista

Em estudos que compararam a eficácia e a segurança de 10, 20, 40 e 80mg simvastatina diários em

doentes com hipercolesterolémia, as reduções médias do C-LDC foram respectivamente, de 30, 38, 41

e 47%. Nos estudos realizados em doentes com hiperlipidémia mista a tomar 40mg e 80mg de

simvastatina, as reduções médias nos triglicéridos foram, respectivamente, de 28 e 33% (placebo: 2%)

e os aumentos médios do C-HDL foram, respectivamente, de 13 e 16% (placebo: 3%).

5.2

Propriedades farmacocinéticas

A simvastatina é uma lactona inactiva que é rapidamente hidrolizada in vivo no correspondente beta-

hidroxi-ácido,

potente

inibidor

redutase

HMG-CoA

hidrólise

ocorre

principalmente no fígado; a hidrólise no plasma humano é muito baixa.

Absorção

No Homem, a simvastatina é bem absorvida e sofre uma considerável extracção de primeira passagem

hepática. A extracção no fígado depende do fluxo sanguíneo hepático. O fígado é o principal local de

acção da forma activa. A disponibilização do beta-hidroxiácido para a circulação sistémica após a

administração de uma dose oral de simvastatina foi inferior a 5% da dose. A concentração plasmática

máxima dos inibidores activos é atingida aproximadamente 1-2 horas após a administração da

simvastatina. A ingestão concomitante de alimentos não afecta a absorção.

A farmacocinética das doses únicas e múltiplas de simvastatina revelou que não ocorreu acumulação

do medicamento após a administração de doses múltiplas.

Distribuição

A ligação da simvastatina e do seu metabolito activo às proteínas é >95%.

Eliminação

A simvastatina é um substrato do CYP3A4 (ver secção 4.3 e 4.5). Os principais metabolitos da

simvastatina presentes no plasma humano são o beta-hidroxiácido e quatro metabolitos activos

adicionais. Após a administração oral de uma dose de simvastatina radioactiva ao Homem, 13% da

radioactividade foi excretada na urina e 60% nas fezes, no período de 96 horas. A quantidade

recuperada nas fezes representa os equivalentes de medicamento absorvido e excretado na bílis, assim

como medicamento não absorvido. Após uma injecção intravenosa do metabolito beta-hidroxiácido, a

sua semi-vida média foi de 1,9 horas. Na urina, foi excretada uma média de apenas 0,3% da dose IV,

como inibidores.

5.3

Dados de segurança pré-clínica

APROVADO EM

05-04-2005

INFARMED

Segundo estudos convencionais realizados em animais relativamente a farmacodinamia, toxicidade de

dose repetida, genotoxicidade e carcinogenicidade, não existem outros riscos para o doente para além

daqueles esperados tendo em consideração o mecanismo farmacológico. Nas doses máximas toleradas

no rato e no coelho, a simvastatina não produziu malformações fetais e não teve efeitos na fertilidade,

na função reprodutora ou no desenvolvimento neonatal.

6.

INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.

Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido:

Lactose anidra, celulose microcristalina, amido de milho pré-gelatinado, butilhidroxianisol, estearato

de magnésio e talco.

Revestimento:

Hidroxipropilcelulose, hipromelose, dióxido de titânio (E171).

6.2

Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3

Prazo de validade

2 anos

6.4

Precauções especiais de conservação

Não são necessárias precauções especiais de conservação.

6.5

Natureza e conteúdo do recipiente

Blister PVC/PE/PVDC/AL ou PVC/PE/PVDC/AL em saquetas de AL: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60,

84, 98, 100 comprimidos em blister de 10, 14 ou 20 comprimidos.

Blister PVC/PE/PVDC/AL - blister em dose unitária perforada para uso hospitalar: 49, 50, 56 ou 100

comprimidos em blister de 5, 7, 10 ou 14 comprimidos

Frascos de HDPE: 100, 250 ou 300 comprimidos

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6

Instruções de utilização e manipulação

Não existem requisitos especiais.

7.

TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Alpharma ApS

Rua Virgílio Correia, nº11A

APROVADO EM

05-04-2005

INFARMED

1600-219 Lisboa

8.

NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Embalagem Blister de 10 comprimidos - 4100681

Embalagem Blister de 14 comprimidos - 4100780

Embalagem Blister de 20 comprimidos - 4100889

Embalagem Blister de 28 comprimidos - 4100988

Embalagem Blister de 30 comprimidos - 4101085

Embalagem Blister de 50 comprimidos - 4101184

Embalagem Blister de 56 comprimidos - 4101283

Embalagem Blister de 60 comprimidos - 4101382

Embalagem Blister de 84 comprimidos – 4101481

Embalagem Blister de 98 comprimidos - 4101580

Embalagem Blister de 100 comprimidos - 4101689

Embalagem HPDE de 100 comprimidos - 4101788

Embalagem HPDE de 250 comprimidos - 4101887

Embalagem HPDE de 300 comprimidos – 4101986

Embalagem saco de alumínio de 10 comprimidos - 4102083

Embalagem saco de alumínio de 14 comprimidos - 4102182

Embalagem saco de alumínio de 20 comprimidos - 4102281

Embalagem saco de alumínio de 28 comprimidos - 4102380

Embalagem saco de alumínio de 30 comprimidos - 4102489

Embalagem saco de alumínio de 50 comprimidos - 4102588

Embalagem saco de alumínio de 56 comprimidos - 4102687

Embalagem saco de alumínio de 60 comprimidos - 4102786

Embalagem saco de alumínio de 84 comprimidos - 4102885

Embalagem saco de alumínio de 98 comprimidos - 4102984

Embalagem saco de alumínio de 100 comprimidos - 4103081

Embalagem dose unitária de 49 comprimidos - 4103180

Embalagem dose unitária de 50 comprimidos - 4103289

Embalagem dose unitária de 56 comprimidos - 4103388

Embalagem dose unitária de 100 comprimidos - 4103487

9.

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

3 de Outubro de 2002

APROVADO EM

05-04-2005

INFARMED

10.

DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Abril 2005