Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz 20 mg + 10 mg Comprimido

Portugal - português - INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde)

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Ingredientes ativos:
Sinvastatina + Ezetimiba
Disponível em:
Sandoz Farmacêutica, Lda.
Código ATC:
C10BA02
DCI (Denominação Comum Internacional):
Simvastatin + Ezetimibe
Dosagem:
20 mg + 10 mg
Forma farmacêutica:
Comprimido
Composição:
Ezetimiba 10 mg ; Sinvastatina 20 mg
Via de administração:
Via oral
Classe:
3.7 - Antidislipidémicos
Tipo de prescrição:
MSRM Medicamento sujeito a receita médica
Grupo terapêutico:
Genérico
Área terapêutica:
simvastatin and ezetimibe
Indicações terapêuticas:
Duração do Tratamento: Longa Duração
Resumo do produto:
Blister 28 unidade(s) Temporariamente indisponível Número de Registo: 5709621 CNPEM: 50107755 CHNM: 10036322 Grupo Homogéneo: Sinvastatina + Ezetimiba | A101 | Oral | 20 mg + 10 mg | [21-60] unidades
Status de autorização:
Autorizado
Número de autorização:
DK/H/2587/002/DC
Data de autorização:
2017-04-03

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Folheto informativo: Informação para o utilizador

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz 10 mg + 10 mg comprimidos

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz 20 mg + 10 mg comprimidos

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz 40 mg + 10 mg comprimidos

Sinvastatina + Ezetimiba

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a utilizar este medicamento pois

contém informação importante para si.

Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.

Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O

medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais

de doença.

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não

indicados neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Ver secção 4.

O que contém este folheto:

O que é Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz e para que é utilizado

O que precisa de saber antes de tomar Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz

Como tomar Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz

Efeitos secundários possíveis

Como conservar Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz

Conteúdo da embalagem e outras informações

O que é Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz e para que é utilizado

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz é um medicamento utilizado para baixar os níveis de

colesterol total, colesterol “mau” (colesterol LDL), e substâncias gordas chamadas

triglicéridos no sangue. Adicionalmente, Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz aumenta os

valores de colesterol “bom” (colesterol HDL).

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz contém as substâncias ativas ezetimiba e sinvastatina.

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz atua para reduzir o seu colesterol de duas formas. A

substância ativa ezetimiba reduz o colesterol que é absorvido no seu trato digestivo. A

substância ativa sinvastatina, que pertence à classe das “estatinas”, inibe a produção de

colesterol pelo seu organismo.

O colesterol é uma das várias substâncias gordas encontradas na corrente sanguínea. O

seu colesterol total é constituído principalmente pelo colesterol LDL e HDL.

O colesterol LDL é frequentemente chamado de colesterol “mau” porque se pode

acumular nas paredes das suas artérias formando placas. Eventualmente esta formação

de placas pode levar a um estreitamento das artérias. Este estreitamento pode diminuir

ou bloquear o fluxo de sangue para órgãos vitais tais como o coração e o cérebro. Este

bloqueio de fluxo de sangue pode resultar num ataque cardíaco ou num acidente

vascular cerebral (AVC).

O colesterol HDL é frequentemente chamado de colesterol “bom” porque ajuda a evitar

que o colesterol “mau” se acumule nas artérias e protege contra doenças cardíacas.

Os triglicéridos são outra forma de gordura no seu sangue que pode aumentar o risco de

doença cardíaca.

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz é utilizado em doentes que não conseguem controlar os

seus valores de colesterol apenas com dieta. Enquanto estiver a tomar este

medicamento, deve manter uma dieta para redução de colesterol.

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz é utilizado, adicionalmente à dieta para redução de

colesterol, se tiver:

um nível aumentado de colesterol no sangue (hipercolesterolemia primária [familiar

heterozigótica ou não familiar]) ou níveis elevados de gordura no sangue

(hiperlipidemia mista):

que não estejam bem controlados com uma estatina isoladamente

para os quais esteja a tomar comprimidos de estatina e de ezetimiba em

separado

uma doença hereditária (hipercolesterolemia familiar homozigótica) que aumenta o

nível do colesterol no seu sangue. Pode também receber outros tratamentos.

doença cardíaca, Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz reduz o risco de ataque cardíaco,

acidente vascular cerebral (AVC), cirurgia para aumentar o fluxo de sangue no

coração, ou hospitalização devido a dor no peito.

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz não o ajuda a perder peso.

O que precisa de saber antes de tomar Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz

Não tome Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz:

se tem alergia à ezetimiba, à sinvastatina ou a qualquer outro componente deste

medicamento (indicados na secção 6).

se tem atualmente problemas de fígado

se está grávida ou a amamentar

se está a tomar medicamentos com uma ou mais das seguintes substâncias ativas:

itraconazol, cetoconazol, posaconazol ou voriconazol (utilizados para tratar

infeções fúngicas)

eritromicina, claritromicina ou telitromicina (utilizados para tratar infeções)

inibidores da protease do VIH tais como o indinavir, o nelfinavir, o ritonavir

e o saquinavir (os inibidores da protease do VIH são utilizados para tratar

as infeções por VIH)

boceprevir ou telaprevir (utilizados para tratar a infeção pelo vírus da

hepatite C)

nefazodona (utilizado para tratar a depressão)

cobicistate

gemfibrozil (utilizado para baixar o colesterol)

ciclosporina (frequentemente utilizado em doentes submetidos a

transplante de órgãos)

danazol (uma hormona sintética utilizada para tratar a endometriose, uma

situação na qual o revestimento do útero cresce fora do útero).

se está a tomar ou se tomou nos últimos 7 dias um medicamento chamado ácido

fusídico (usado para tratar uma infeção bacteriana), por via oral ou por injeção. A

associação de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz e ácido fusídico pode originar graves

problemas musculares (rabdomiólise)

Não tome mais de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz 40 mg+10 mg se estiver a tomar

lomitapida (utilizada para tratar uma doença genética grave e rara relacionada com o

colesterol).

Pergunte ao seu médico se não tem a certeza se o seu medicamento está referido na

lista anterior.

Advertências e precauções

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz

tem quaisquer doenças, incluindo alergias.

se bebe grandes quantidades de álcool, ou se alguma vez teve doença do fígado.

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz pode não ser adequado para si.

se está programado ser submetido a uma operação. Pode necessitar de parar de

tomar os comprimidos de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz por um curto período de

tempo.

se for de origem asiática, uma vez que se pode aplicar a si uma dose diferente.

O seu médico deve fazer-lhe análises ao sangue antes de começar a tomar Sinvastatina

+ Ezetimiba Sandoz. Estas análises são para verificar como está a funcionar o seu fígado.

O seu médico pode também requisitar análises ao sangue para verificar como está a

funcionar o seu fígado após ter começado a tomar Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz.

Enquanto estiver a tomar este medicamento, o seu médico irá acompanhá-lo

cuidadosamente se tem diabetes ou está em risco de desenvolver diabetes. É provável

que esteja em risco de desenvolver diabetes se tiver níveis elevados de açúcares e

gorduras no sangue, tiver excesso de peso e pressão arterial elevada.

Informe o seu médico se tiver uma doença pulmonar grave.

A utilização simultânea de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz e fibratos (certos

medicamentos para baixar o colesterol) deve ser evitada, uma vez que não foi estudada

a utilização combinada de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz e fibratos.

Se sentir dores, sensibilidade ou fraqueza musculares inesperadas, contacte o seu

médico imediatamente. Isto deve-se ao facto de, em raras situações, os problemas

musculares poderem ser graves, incluindo destruição muscular, originando danos nos

rins; e em situações muito raras ocorreram mortes.

Informe também o seu médico ou farmacêutico se sentir uma fraqueza muscular

constante. Podem ser necessários testes ou medicamentos adicionais para diagnosticar e

tratar este problema.

O risco de destruição muscular é maior com as doses mais elevadas de Sinvastatina +

Ezetimiba Sandoz, particularmente com a dose de 80+10 mg. O risco de destruição

muscular também é maior em certos doentes. Fale com o seu médico se alguma das

seguintes situações se aplicar a si:

tem problemas nos rins

tem problemas na tiroide

tem 65 anos ou mais

é mulher

se alguma vez teve problemas musculares durante o tratamento com medicamentos

para baixar o colesterol chamados “estatinas” (como a sinvastatina, a atorvastatina e

a rosuvastatina) ou fibratos (como o gemfibrozil e o bezafibrato)

se tem, ou algum familiar próximo tem, um distúrbio muscular hereditário

Crianças e adolescentes

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz não é recomendado para crianças com idade inferior a

10 anos.

Outros medicamentos e Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz

Informe o seu médico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar

outros medicamentos com algumas das seguintes substâncias ativas. Tomar Sinvastatina

+ Ezetimiba Sandoz com qualquer um dos seguintes medicamentos pode aumentar o

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03-04-2017

INFARMED

risco de problemas musculares (alguns destes foram já listados na secção anterior “Não

tome Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz”).

se necessitar de tomar ácido fusídico oral para tratar uma infeção bacteriana tem de

parar temporariamente de tomar este medicamento. O seu médico dir-lhe-á quando

for seguro recomeçar Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz. Tomar Sinvastatina +

Ezetimiba Sandoz com ácido fusídico pode, em raras situações, provocar fraqueza

muscular, sensibilidade ou dor musculares (rabdomiólise). Para mais informação

sobre rabdomiólise ver na secção 4.

ciclosporina (frequentemente utilizado em doentes submetidos a transplante de

órgãos)

danazol (uma hormona sintética usada para tratar a endometriose, uma situação na

qual o revestimento do útero cresce fora do útero)

medicamentos com uma substância ativa como o itraconazol, o cetoconazol, o

fluconazol, o posaconazol ou o voriconazol (utilizados para tratar infeções fúngicas)

fibratos com substâncias ativas como o gemfibrozil e o bezafibrato (utilizados para

baixar o colesterol)

eritromicina, claritromicina, telitromicina (utilizados para tratar infeções bacterianas)

inibidores da protease do VIH como o indinavir, o nelfinavir, o ritonavir e o saquinavir

(utilizados para tratar a SIDA)

boceprevir ou telaprevir (utilizados para tratar infeções pelo vírus da hepatite C)

nefazodona (utilizado para tratar a depressão)

medicamentos com a substância ativa cobicistate

amiodarona (utilizado para tratar o batimento cardíaco irregular)

verapamilo, diltiazem ou amlodipina (utilizados para tratar a pressão arterial elevada,

angina de peito associada a doença cardíaca ou outras doenças de coração)

lomitapida (utilizado para tratar uma condição genética grave e rara relacionada com

o colesterol)

doses elevadas (1g ou mais por dia) de niacina ou ácido nicotínico (também utilizados

para baixar o colesterol)

colquicina (utilizado para tratar a gota).

Para além dos medicamentos acima indicados, informe o seu médico ou farmacêutico se

estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar quaisquer outros

medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica. Em particular,

informe o seu médico se estiver a tomar qualquer um dos seguintes:

medicamentos com uma substância ativa que previna os coágulos no sangue, tais

como varfarina, fluindiona, fenprocumona ou acenocumarol (anticoagulantes)

colestiramina (também utilizado para baixar o colesterol), pois afeta a forma como

atua Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz

fenofibrato (também utilizado para baixar o colesterol)

rifampicina (utilizado para tratar a tuberculose).

Deve informar o médico que lhe prescreva um novo medicamento que também está a

tomar Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz.

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz com alimentos e bebidas

O sumo de toranja contém um ou mais componentes que alteram o metabolismo de

alguns medicamentos, incluindo Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz. O consumo do sumo

de toranja deve ser evitado, uma vez que pode aumentar o risco de problemas

musculares.

Gravidez e amamentação

Não tome Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz se está grávida, planeia engravidar ou

suspeita que está grávida. Se engravidar durante o tratamento com Sinvastatina +

Ezetimiba Sandoz, pare imediatamente de o tomar e informe o seu médico. Não tome

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz se está a amamentar, pois não se sabe se o

medicamento passa para o leite materno.

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Não se prevê que Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz interfira com a sua capacidade de

conduzir ou utilizar máquinas. No entanto, deve ter-se em consideração que algumas

pessoas tiveram tonturas após tomar Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz.

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz contém lactose

Os comprimidos de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz contêm um açúcar chamado

lactose. Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares,

contacte-o antes de tomar este medicamento.

Como tomar Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz

O seu médico vai decidir qual a dose apropriada para si, dependendo do seu tratamento

atual e do seu risco individual.

Os comprimidos não são ranhurados e não devem ser partidos.

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico. Fale com o seu

médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Antes de começar a tomar Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz, deve fazer uma dieta

para reduzir o colesterol.

Deve continuar esta dieta para reduzir o colesterol enquanto estiver a tomar

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz.

Adultos: A dose é de 1 comprimido por via oral, uma vez por dia.

Adolescentes (10 aos 17 anos de idade): A dose é de 1 comprimido por via oral, uma vez

por dia (a dose máxima de 40 mg+10 mg uma vez por dia não deve ser excedida).

A dose de 80 mg+10 mg de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz é apenas recomendada

para doentes adultos com níveis muito elevados de colesterol e com risco elevado de

problemas cardíacos que não atingiram o nível indicado de colesterol com doses mais

baixas.

Se não for possível obter uma dose ótima com Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz , o seu

médico pode receitar-lhe outros comprimidos que contenham sinvastatina e ezetimiba.

Tome Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz à noite. Pode tomar o seu medicamento com ou

sem alimentos.

Se o seu médico lhe receitou Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz juntamente com outro

medicamento para baixar o colesterol que contenha a substância ativa colestiramina ou

com qualquer outro sequestrante dos ácidos biliares, deve tomar Sinvastatina +

Ezetimiba Sandoz pelo menos 2 horas antes, ou 4 horas depois de tomar o sequestrante

dos ácidos biliares.

Se tomar mais Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz do que deveria

Contacte o seu médico ou farmacêutico.

Caso se tenha esquecido de tomar Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz

Não tome uma dose a dobrar, tome simplesmente a dose normal de Sinvastatina +

Ezetimiba Sandoz no dia seguinte à hora habitual.

Se parar de tomar Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz

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03-04-2017

INFARMED

Fale com o seu médico ou farmacêutico porque o seu colesterol pode voltar a subir.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico

ou farmacêutico.

Efeitos secundários possíveis

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários,

embora estes não se manifestem em todas as pessoas (ver secção 2).

Foram comunicados os seguintes efeitos secundários frequentes (podem afetar até 1 em

10 pessoas):

dores musculares

aumento em valores laboratoriais das análises sanguíneas da função hepática

(transaminases) e/ou muscular (CK).

Foram comunicados os seguintes efeitos secundários pouco frequentes (podem afetar até

1 em 100 pessoas):

aumento dos valores nas análises sanguíneas da função hepática; aumento do ácido

úrico no sangue; aumento no tempo de coagulação do sangue; proteínas na urina;

perda de peso

tonturas; dores de cabeça; formigueiro

dor abdominal; indigestão; flatulência; náuseas; vómitos; inchaço abdominal;

diarreia; boca seca; azia

erupção da pele; comichão; urticária

dor nas articulações; dor muscular, sensibilidade, fraqueza ou espasmos; dor no

pescoço; dor nos braços e pernas; dor nas costas

cansaço ou fraqueza invulgar; sensação de cansaço; dor no peito; inchaço, sobretudo

das mãos e dos pés

perturbações do sono; dificuldade em adormecer

Adicionalmente, foram comunicados os seguintes efeitos secundários em pessoas a

tomar a associação de ezetimiba e sinvastatina ou ezetimiba ou sinvastatina:

baixo número de glóbulos vermelhos (anemia); diminuição do número de células do

sangue que pode causar nódoas negras/hemorragias (trombocitopenia)

dormência ou fraqueza nos braços e pernas; memória fraca, perda de memória,

confusão

problemas respiratórios incluindo tosse persistente e/ou falta de ar ou febre

prisão de ventre

inflamação do pâncreas frequentemente com dor abdominal grave

inflamação do fígado com os seguintes sintomas: amarelecimento da pele e da parte

branca dos olhos, comichão, urina escura ou fezes descoradas, sensação de cansaço

ou fraqueza, perda de apetite; insuficiência hepática; pedras ou inflamação da

vesícula biliar (que pode causar dor abdominal, náuseas e vómitos)

perda de cabelo; lesões avermelhadas e salientes na pele, por vezes com forma de

alvos (eritema multiforme)

uma reação de hipersensibilidade que inclui algumas das seguintes características:

hipersensibilidade (reações alérgicas incluindo inchaço da face, lábios, língua e/ou

garganta, que podem causar dificuldade em respirar ou engolir e que exigem

tratamento imediato, dor ou inflamação das articulações, inflamação dos vasos

sanguíneos, nódoas negras pouco comuns, erupções e inchaço na pele, urticária,

sensibilidade da pele ao sol, febre, rubor, falta de ar e mal-estar; quadro de doença

tipo lúpus (incluindo erupção cutânea, distúrbios nas articulações e efeitos nos

glóbulos brancos)

dor muscular, sensibilidade, fraqueza ou cãibras; deterioração muscular; problemas

nos tendões, por vezes complicados por rutura do tendão.

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diminuição do apetite

afrontamentos; hipertensão

disfunção erétil

depressão

alteração de alguns valores nas análises ao sangue relativas à função hepática

Possíveis efeitos secundários comunicados com algumas estatinas:

distúrbios do sono, incluindo pesadelos

disfunção sexual

diabetes. É mais provável que ocorra se tiver níveis elevados de açúcares e gorduras

no sangue, tiver excesso de peso e pressão arterial elevada. O seu médico vigiá-lo

enquanto estiver a tomar este medicamento.

dor, sensibilidade ou fraqueza muscular constante e que podem não desaparecer

após parar de tomar Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz (frequência desconhecida: a

frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Contacte o seu médico imediatamente se sentir dores, sensibilidade ou fraqueza

musculares inesperadas. Em raras situações, os problemas musculares podem ser

graves, incluindo destruição muscular, o que resulta em danos nos rins; e em situações

muito raras ocorreram mortes.

Comunicação de efeitos secundários

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não

indicados neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Também poderá

comunicar efeitos secundários diretamente ao INFARMED I.P. através dos contactos

abaixo. Ao comunicar efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer mais informações

sobre a segurança deste medicamento.

INFARMED, I.P.

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos

Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53

1749-004 Lisboa

Tel: +351 21 798 73 73

Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita)

Fax: + 351 21 798 73 97

Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage

E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

Como conservar Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Não utilize Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz após o prazo de validade impresso na

embalagem exterior ou no recipiente, após EXP. O prazo de validade corresponde ao

último dia do mês indicado.

Não conservar acima de 25ºC.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao

seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas

ajudarão a proteger o ambiente.

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INFARMED

Conteúdo da embalagem e outras informações

Qual a composição de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz

As substâncias ativas são sinvastatina e ezetimiba. Cada comprimido contém 10 mg

de ezetimiba e 10 mg de sinvastatina. Cada comprimido contém 10 mg de

ezetimiba e 20 mg de sinvastatina. Cada comprimido contém 10 mg de ezetimiba e

40 mg de sinvastatina.

Os outros componentes são: Núcleo do comprimido: lactose mono-hidratada,

hipromelose, croscarmelose sódica, celulose microcristalina, ácido ascórbico, ácido

cítrico anidro, hidroxianisol butilado, galato de propilo, estearato de magnésio.

Mistura do pigmento: lactose mono-hidratada, óxido de ferro amarelo (E172), óxido

de ferro vermelho (E172) e óxido de ferro preto (E172)

Qual o aspeto de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz e conteúdo da embalagem

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz 10 mg + 10 mg comprimidos são comprimidos

castanhos claros, mosqueados, redondos, com 6 mm de diâmetro, biconvexos, com a

gravação "511" numa face.

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz 20 mg + 10 mg comprimidos são comprimidos

castanhos claros, mosqueados, redondos, com 8 mm de diâmetro, biconvexos, com a

gravação "512" numa face.

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz 40 mg + 10 mg comprimidos são comprimidos

castanhos claros, mosqueados, redondos, com 10 mm de diâmetro, biconvexos, com a

gravação "513" numa face.

Apresentações:

Embalagens de blister

Apresentações: 10, 14, 28, 30, 50, 90 e 100 comprimidos

Recipiente para comprimidos de HDPE:

Apresentações: 100 comprimidos

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Sandoz Farmacêutica, Lda.

Avenida Professor Doutor Cavaco Silva, n.º 10E

Taguspark

2740-255 Porto Salvo

Portugal

Fabricantes

Balkanpharma-Dupnitsa AD

3 Samokovsko Shosse Str.,

Dupnitza 2600

Bulgária

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1, Sachsen-Anhalt,

39179 Barleben

Alemanha

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

Lek Pharmaceuticals d.d

Verovskova ulica 57,

1526 Ljubljana

Eslovénia

Este medicamento encontra-se autorizado nos Estados Membros do Espaço Económico

Europeu (EEE) com os seguintes nomes:

Este folheto foi revisto pela última vez em

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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz 10 mg + 10 mg comprimidos

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz 20 mg + 10 mg comprimidos

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz 40 mg + 10 mg comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 10 mg de ezetimiba e 10 mg de sinvastatina.

Cada comprimido contém 10 mg de ezetimiba e 20 mg de sinvastatina.

Cada comprimido contém 10 mg de ezetimiba e 40 mg de sinvastatina.

Excipiente(s) com efeito conhecido:

Cada comprimido de 10+10 mg contém 51,6 mg de lactose mono-hidratada

Cada comprimido de 20+10 mg contém 113,3 mg de lactose mono-hidratada

Cada comprimido de 40+10 mg contém 236,5 mg de lactose mono-hidratada

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido.

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz 10 mg + 10 mg comprimidos: Comprimidos castanhos

claros, mosqueados, redondos, com 6 mm de diâmetro, biconvexos, lisos numa das faces

e com a gravação "511" na outra face.

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz 20 mg + 10 mg comprimidos: Comprimidos castanhos

claros, mosqueados, redondos, com 8 mm de diâmetro, biconvexos, lisos numa das faces

e com a gravação "512" na outra face.

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz 40 mg + 10 mg comprimidos: Comprimidos castanhos

claros, mosqueados, redondos, com 10 mm de diâmetro, biconvexos, lisos numa das

faces e com a gravação "513" na outra face.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Prevenção de Eventos Cardiovasculares

Sinvastatina

Ezetimiba

Sandoz

está

indicado

para

reduzir

risco

eventos

cardiovasculares (ver secção 5.1) em doentes com doença coronária (DC) e antecedentes

de síndrome coronária aguda (SCA), previamente em tratamento com uma estatina ou

não.

Hipercolesterolemia

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz está indicado como terapêutica adjuvante da dieta para

utilização

doentes

hipercolesterolemia

primária

(familiar

não

familiar

heterozigótica) ou hiperlipidemia mista, quando for adequada a utilização de uma

associação medicamentosa:

- doentes não controlados de forma apropriada com uma estatina em monoterapia

- doentes já tratados com uma estatina e ezetimiba

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica (HFHo)

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03-04-2017

INFARMED

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz está indicado como terapêutica adjuvante da dieta em

doentes

HFHo.

doentes

podem

também

receber

tratamentos

adjuvantes

adicionais (por exemplo, aférese de lipoproteínas de baixa densidade [LDL]).

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

Hipercolesterolemia

O doente deverá estar a fazer uma dieta hipolipemiante adequada, e deve continuar esta

dieta durante o tratamento com Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz.

A via de administração é oral. O intervalo posológico de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz

é de 10+10 mg/dia a 80+10 mg/dia, à noite. Nos casos clínicos em que não seja possível

obter a dosagem ótima de sinvastatina + ezetimiba com Sinvastatina + Ezetimiba

Sandoz, podem ser utilizadas outras formulações e doses de sinvastatina + ezetimiba

disponíveis no mercado. A dose habitual é de 20+10 mg/dia ou 40+10 mg/dia,

administrada em dose única, à noite. A dose de 80 mg+10 mg só é recomendada em

doentes

hipercolesterolemia

grave

risco

elevado

complicações

cardiovasculares que não tenham atingido os seus objetivos terapêuticos com doses mais

baixas e quando se espera que os benefícios superem os potenciais riscos (ver secção

4.4 e 5.1). Ao iniciar a terapêutica ou ao fazer ajustamentos da dose, devem ter-se em

consideração o nível de colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (C-LDL) do

doente, o risco de doença coronária e a resposta à terapêutica hipolipemiante em curso.

A dose de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz deve ser individualizada com base na eficácia

conhecida das diferentes dosagens de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz (ver secção 5.1,

Tabela 2) e na resposta à terapêutica hipolipemiante atual. Os ajustamentos posológicos,

se necessários, devem ser feitos em intervalos não inferiores a 4 semanas. Sinvastatina

+ Ezetimiba Sandoz pode ser administrado com ou sem alimentos. O comprimido não

deve ser partido.

Doentes com Doença Coronária e história de eventos de SCA

No estudo IMPROVE-IT (estudo da redução do risco de eventos cardiovasculares), a dose

inicial foi 40+10 mg uma vez por dia à noite. Só se recomenda a dose de 80+10 mg

quando se espera que os benefícios superem os potenciais riscos.

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica

A dose inicial recomendada para doentes com hipercolesterolemia familiar homozigótica é

de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz 40+10 mg/dia à noite. Só é recomendada a dose de

80+10 mg quando se espera que os benefícios superem os potenciais riscos (ver acima;

secções 4.3 e 4.4). Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz pode ser usado como adjuvante de

outras terapêuticas hipolipemiantes (por exemplo, LDL-aférese) nestes doentes ou

quando não estiverem disponíveis tais terapêuticas.

Em doentes a tomar lomitapida concomitantemente com Sinvastatina + Ezetimiba

Sandoz, a dose de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz não pode exceder 40+10 mg/dia

(ver secções 4.3, 4.4 e 4.5).

Administração concomitante com outros medicamentos

A administração de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz deve ocorrer ≥ 2 horas antes ou ≥

4 horas após a administração de um sequestrante do ácido biliar.

doentes

tomar

amiodarona,

amlodipina,

verapamilo

diltiazem

concomitantemente com Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz, a dose de Sinvastatina +

Ezetimiba Sandoz não deve exceder 20+10 mg/dia (ver secções 4.4 e 4.5).

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

Em doentes a tomar doses hipolipemiantes (≥ 1g/dia) de niacina concomitantemente

com Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz, a dose de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz não

deve exceder 20+10 mg/dia (ver secções 4.4 e 4.5).

Utilização no idoso

Não é necessário qualquer ajuste posológico nos doentes idosos (ver secção 5.2).

População pediátrica

A iniciação do tratamento deve ser efetuada sob a supervisão de um especialista.

Adolescentes ≥ 10 anos de idade (estado púbere: rapazes no estádio de Tanner II e

superior, e raparigas com pelo menos um ano pós-menarca): A experiência clínica em

doentes pediátricos e adolescentes (com idades entre 10-17 anos) é limitada. A dose

inicial habitual recomendada é de 10+10 mg, uma vez por dia, à noite. O intervalo

posológico recomendado é de 10+10 até um máximo de 40+10 mg/dia (ver secções 4.4

e 5.2).

Crianças < 10 anos de idade: Não se recomenda a utilização de Sinvastatina + Ezetimiba

Sandoz em crianças com idade inferior a 10 anos por serem insuficientes os dados de

segurança e eficácia (ver secção 5.2). A experiência em crianças pré-púberes é limitada.

Utilização no Compromisso Hepático

Não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes com compromisso hepático

ligeiro (pontuação de 5 a 6 na escala de Child Pugh). O tratamento com Sinvastatina +

Ezetimiba Sandoz não está recomendado em doentes com disfunção hepática moderada

(pontuação de 7 a 9 na escala de Child Pugh) ou grave (pontuação > 9 na escala de

Child Pugh) (ver secções 4.4 e 5.2).

Utilização no Compromisso Renal

Não deve ser necessária qualquer alteração posológica em doentes com compromisso

renal ligeiro (taxa de filtração glomerular estimada ≥60 ml/min/1,73 m2). Em doentes

com doença renal crónica e taxa de filtração glomerular estimada <60 ml/min/1,73 m2 a

dose recomendada de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz é de 10+20 mg uma vez por dia,

à noite (ver secções 4.4, 5.1 e 5.2). Doses mais elevadas devem ser implementadas com

precaução.

Modo de administração

Sinvastatina

Ezetimiba

Sandoz destina-se

administração

oral.

Sinvastatina

Ezetimiba Sandoz pode ser administrado como uma dose única à noite.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados

na secção 6.1

Gravidez e amamentação (ver secção 4.6).

Doença do fígado ativa ou elevações persistentes e inexplicadas das transaminases

séricas.

Administração concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 (fármacos que aumentam

a AUC em aproximadamente 5 vezes ou mais) (por exemplo, itraconazol, cetoconazol,

posaconazol,

voriconazol,

eritromicina,

claritromicina,

telitromicina,

inibidores

protease

(por

exemplo,

nelfinavir)

boceprevir,

telaprevir,

nefazodona

medicamentos que contenham cobicistate) (ver secções 4.4 e 4.5).

Administração concomitante de gemfibrozil, ciclosporina ou danazol (ver secções 4.4 e

4.5).

Administração concomitante de lomitapida com doses >10+40 mg de Sinvastatina +

Ezetimiba Sandoz, em doentes com HFHo (ver secções 4.2, 4.4 e 4.5).

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Miopatia/Rabdomiólise

Na experiência pós-comercialização com ezetimiba, foram relatados casos de miopatia e

rabdomiólise. A maioria dos doentes que desenvolveu rabdomiólise estava a tomar uma

estatina concomitantemente com a ezetimiba. No entanto, a rabdomiólise foi relatada

muito raramente com ezetimiba em monoterapia e muito raramente com a adição de

ezetimiba a outros fármacos que se sabe estarem associados com um aumento do risco

de rabdomiólise.

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz contém sinvastatina. A sinvastatina, tal como os outros

inibidores da redutase da HMG-CoA, provoca ocasionalmente miopatia que se manifesta

como dor, sensibilidade ou fraqueza musculares, associada a creatina quinase (CK)

superior a 10 vezes o limite superior da normalidade (LSN). Por vezes a miopatia toma a

forma de rabdomiólise, com ou sem insuficiência renal aguda secundária a mioglobinúria,

tendo ocorrido muito raramente casos de morte. O risco de miopatia é aumentado pelos

elevados níveis de atividade inibidora da redutase da HMG-CoA no plasma.

como

outros

inibidores

redutase

HMG-CoA,

risco

miopatia/rabdomiólise é dependente da dose de sinvastatina. Numa base de dados de

ensaios clínicos, nos quais 41.413 doentes foram tratados com sinvastatina, 24.747

(aproximadamente 60 %) dos quais foram incluídos em estudos com um período de

acompanhamento

mediano

pelo

menos

anos,

incidência

de miopatia foi,

aproximadamente,

0,03

0,08

0,61

mg/dia,

respetivamente. Nestes ensaios, os doentes foram cuidadosamente monitorizados, tendo

sido excluídos alguns medicamentos com interação.

Num ensaio clínico no qual doentes com antecedentes de enfarte do miocárdio foram

tratados com sinvastatina 80 mg/dia (acompanhamento médio de 6,7 anos), a incidência

de miopatia foi de, aproximadamente, 1,0% em comparação com 0,02% nos doentes a

tomar 20 mg/dia. Aproximadamente metade destes casos de miopatia ocorreram durante

o primeiro ano de tratamento. A incidência de miopatia durante cada ano de tratamento

subsequente foi de aproximadamente 0,1% (ver secções 4.8 e 5.1).

O risco de miopatia é maior em doentes a tomar Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz 80+10

mg, em comparação com outras terapêuticas baseadas em estatinas com eficácia

semelhante na redução do C-LDL. Por conseguinte, a dose de 80+10 mg de Sinvastatina

+ Ezetimiba Sandoz apenas deve ser utilizada em doentes com hipercolesterolemia grave

e em risco elevado de complicações cardiovasculares que não tenham atingido os seus

objetivos terapêuticos com doses inferiores e quando se espera que os benefícios

superem os potenciais riscos. Em doentes a tomar Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz

80+10 mg que necessitem de um medicamento que tenha interação medicamentosa,

deve ser utilizada uma dose mais baixa de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz ou um

regime alternativo baseado em estatinas que tenha um menor potencial de interações

medicamentosas (ver abaixo Medidas para reduzir o risco de miopatia causado pelas

interações medicamentosas e secções 4.2, 4.3 e 4.5).

No estudo IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International

Trial), 18.144 doentes com doença coronária e história de eventos de SCA foram

aleatorizados para receber sinvastatina + ezetimiba 40+10 mg diariamente (n=9067) ou

sinvastatina 40 mg diariamente (n=9077). Durante um período de acompanhamento

mediano de 6,0 anos, a incidência de miopatia foi de 0,2% para sinvastatina + ezetimiba

e 0,1% para sinvastatina, tendo a miopatia sido definida como fraqueza ou dor muscular

inexplicável

valores

sérica

vezes

duas

observações

consecutivas de CK ≥5 e <10 vezes o LSN. A incidência de rabdomiólise foi de 0,1% para

sinvastatina + ezetimiba e 0,2% para sinvastatina, tendo a rabdomiólise sido definida

como fraqueza ou dor muscular inexplicável com valores de CK sérica ≥ 10 vezes o LSN

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

com evidência de lesão renal, duas observações consecutivas de CK ≥5 vezes o LSN e

<10 vezes o LSN com evidência de lesão renal, ou CK ≥10.000 UI/l sem evidência de

lesão renal (ver secção 4.8).

Num ensaio clínico em que mais de 9000 doentes com doença renal crónica foram

distribuídos aleatoriamente para receber sinvastatina + ezetimiba 20+10mg por dia

(n=4650) ou placebo (n=4620) (período de acompanhamento mediano de 4,9 anos), a

incidência de miopatia foi de 0,2% para sinvastatina + ezetimiba e 0,1% para o placebo

(ver secção 4.8).

Num ensaio clínico em que doentes com risco elevado de doença cardiovascular foram

tratados com sinvastatina 40 mg/dia (período de acompanhamento mediano de 3,9

anos), a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,05% em doentes de etnia não-

chinesa (n= 7367) em comparação com 0,24% em doentes de etnia chinesa (n= 5468).

Apesar de a única população asiática avaliada neste ensaio clínico ter sido de etnia

chinesa, deve ter-se precaução quando se prescreve Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz a

doentes de origem asiática e deve ser empregue a menor dose necessária.

Função reduzida de proteínas transportadoras

A função reduzida das proteínas transportadoras hepáticas OATP pode aumentar a

exposição

sistémica

ao ácido

sinvastatina

aumentar

risco

miopatia

rabdomiólise.

função

reduzida

pode

ocorrer

como

resultado

inibição

medicamentos que interagem (por exemplo, ciclosporina) ou em doentes que são

transportadores do genótipo SLCO1B1 c.521T>C.

Os doentes portadores do alelo do gene SLCO1B1 (c.521T> C) que codifica uma proteína

OATP1B1 menos ativa, têm um aumento da exposição sistémica ao ácido da sinvastatina

e um risco aumentado de miopatia. O risco de miopatia com uma dose elevada (80 mg)

de sinvastatina é, em geral, cerca de 1%, sem o teste genético. Com base nos resultados

do estudo SEARCH, os portadores do alelo C homozigótico (também designados de CC)

tratados com 80 mg têm um risco de 15% de ter miopatia, no intervalo de um ano;

enquanto que o risco em portadores do alelo C heterozigótico (CT) é de 1,5%. O risco

correspondente em doentes com o genótipo mais comum (TT) é de 0,3% (ver secção

5.2). Quando disponível, a genotipagem para a presença do alelo C deve ser considerada

como parte da avaliação do risco-benefício, antes da prescrição de 80 mg de sinvastatina

em doentes individuais e as doses elevadas devem ser evitadas nos portadores do

genótipo CC. No entanto, a ausência deste gene após genotipagem não exclui que a

miopatia possa ainda assim ocorrer.

Medição da creatina quinase

A creatina quinase (CK) não deverá ser medida após o exercício físico vigoroso ou na

presença de qualquer outra causa passível de aumentar os níveis de CK, uma vez que

isto torna difícil a interpretação daqueles valores. Se os níveis basais de CK estiverem

significativamente elevados (> 5 x LSN), deverão ser reavaliados após 5 a 7 dias para

confirmar os resultados.

Antes do tratamento

Todos os doentes a iniciar terapêutica com Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz, ou cuja

dose de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz esteja a ser aumentada, devem ser avisados

sobre

risco

miopatia

aconselhados

relatar

imediato

qualquer

dor,

sensibilidade ou fraqueza musculares inexplicável.

Deve se ter precaução nos doentes com fatores predisponentes para rabdomiólise. Os

níveis de CK devem ser avaliados antes do início da terapêutica, para estabelecer um

valor de referência basal, nas seguintes situações:

Idosos (idade ≥ 65 anos)

Sexo feminino

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

Disfunção renal

Hipotiroidismo não controlado

História pessoal ou familiar de alterações musculares hereditárias

História prévia de toxicidade muscular devida a estatinas ou fibratos

Abuso de álcool.

Nestas situações, dever-se-á ter em consideração o risco do tratamento em relação ao

possível benefício e recomenda-se a monitorização clínica. Se um doente já tiver tido

anteriormente uma perturbação muscular com um fibrato ou com uma estatina, o

tratamento com qualquer produto que contenha estatina (tal como o Sinvastatina +

Ezetimiba Sandoz), apenas deverá ser iniciado com precaução. Se os níveis basais de CK

estiverem significativamente elevados (> 5 x LSN), o tratamento não deverá ser iniciado.

Durante o tratamento

Se ocorrer dor, fraqueza ou cãibras musculares durante o tratamento com Sinvastatina +

Ezetimiba Sandoz, os níveis de CK devem ser medidos. Se estes níveis estiverem

significativamente elevados (> 5 x LSN), na ausência de exercício físico vigoroso, o

tratamento

deverá

interrompido.

sintomas

musculares

forem

graves

causarem desconforto diário, ainda que os níveis de CK sejam < 5 x LSN, poderá ser

considerada a interrupção do tratamento. Se houver suspeita de miopatia por qualquer

outra razão, o tratamento deverá ser interrompido.

Se os sintomas desaparecerem e os níveis de CK normalizarem, poderá ser considerada a

reintrodução de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz ou a introdução de outro produto

contendo estatina, na dosagem mais baixa, desde que seja efetuada uma monitorização

cuidadosa.

Em doentes titulados para a dose de 80 mg de sinvastatina foi observada uma taxa

superior de miopatia (ver secção 5.1). São recomendadas medições periódicas de CK,

uma vez que podem ser úteis para identificar casos subclínicos de miopatia. No entanto,

não existe garantia de que tais monitorizações previnam a miopatia.

Miopatia necrosante imunomediada

Foram notificados casos muito raros de uma miopatia necrosante imunomediada (IMNM –

immune-mediated necrotizing myopathy) durante ou após o tratamento com algumas

estatinas. A IMNM é caracterizada clinicamente por fraqueza muscular proximal e

elevação da creatina quinase sérica, que persistem apesar da interrupção do tratamento

com estatinas.

terapêutica

Sinvastatina

Ezetimiba

Sandoz

deve

temporariamente

interrompida durante alguns dias antes de grande cirurgia eletiva e quando surjam

estados médicos ou cirúrgicos graves.

Medidas para reduzir o risco de miopatia causado pelas interações medicamentosas (ver

também secção 4.5)

O risco de miopatia e rabdomiólise está significativamente aumentado pela utilização

concomitante de sinvastatina e ezetimiba com inibidores potentes do CYP3A4 (tais como

itraconazol,

cetoconazol,

posaconazol,

voriconazol,

eritromicina,

claritromicina,

telitromicina, inibidores da protease do VIH (por exemplo, nelfinavir), boceprevir,

telaprevir,

nefazodona,

medicamentos

contendo

cobicistate),

assim

como

ciclosporina, danazol e gemfibrozil. A utilização destes medicamentos é contraindicada

(ver secção 4.3).

Devido à componente de sinvastatina de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz, o risco de

miopatia e rabdomiólise está também aumentado pelo uso concomitante de outros

fibratos, doses hipolipemiantes (≥ 1 g/dia) de niacina ou pelo uso concomitante de

amiodarona, amlodipina, verapamilo ou diltiazem com certas doses de Sinvastatina +

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

Ezetimiba Sandoz (ver secções 4.2 e 4.5). O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise,

pode ser aumentado pela administração concomitante de ácido fusídico com Sinvastatina

+ Ezetimiba Sandoz. Para doentes com HFHo, este risco pode estar aumentado pela

utilização concomitante de lomitapida com Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz (ver secção

4.5).

Consequentemente,

respeito

inibidores

CYP3A4,

utilização

concomitante

Sinvastatina

Ezetimiba

Sandoz

itraconazol,

cetoconazol,

posaconazol, voriconazol, inibidores da protease do VIH (por exemplo, nelfinavir),

boceprevir,

telaprevir,

eritromicina,

claritromicina,

telitromicina,

nefazodona

medicamentos contendo cobicistate está contraindicada (ver secções 4.3 e 4.5). Se o

tratamento com inibidores potentes do CYP3A4 (fármacos que aumentam a AUC em

aproximadamente 5 vezes ou mais) for inevitável, a terapêutica com Sinvastatina +

Ezetimiba Sandoz tem que ser interrompida (e deve ser considerada a utilização de uma

estatina alternativa) durante o tratamento. Além disso, deve ter-se precaução quando se

associa Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz com alguns inibidores menos potentes do

CYP3A4: fluconazol, verapamilo, diltiazem (ver secções 4.2 e 4.5). Deve ser evitada a

ingestão concomitante de sumo de toranja e de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz.

A sinvastatina não deve ser coadministrada com formulações sistémicas de ácido fusídico

ou nos 7 dias após a interrupção do tratamento com ácido fusídico. Nos doentes em que

a utilização de ácido fusídico sistémico é considerada essencial, o tratamento com

estatinas deverá ser descontinuado durante o período de duração do tratamento com

ácido fusídico. Foram notificados casos de rabdomiólise (incluindo alguns casos fatais)

em doentes a fazer a associação de ácido fusídico e estatinas (ver secção 4.5). O doente

deve ser aconselhado a procurar aconselhamento médico imediatamente se apresentar

quaisquer sintomas de fraqueza muscular, dor ou sensibilidade.

A terapêutica com estatina pode ser reintroduzida sete dias após a última dose de ácido

fusídico.

Em circunstâncias excecionais, quando é necessário um tratamento prolongado de ácido

fusídico sistémico, por exemplo, para o tratamento de infeções graves, a necessidade de

coadministração de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz e ácido fusídico só deve ser

considerada numa base individual e sob supervisão médica rigorosa.

A utilização combinada de sinvastatina e ezetimiba em doses superiores a 10+20 mg por

dia com doses hipolipemiantes (≥ 1 g/dia) de niacina deve ser evitada, exceto se for

provável que o benefício clínico supere o risco aumentado de miopatia (ver secções 4.2 e

4.5).

Foram

associados

casos

raros

miopatia/rabdomiólise

administração

concomitante de inibidores da redutase da HMG-CoA e doses modificadoras dos lípidos

(≥ 1g/dia) de niacina (ácido nicotínico). Qualquer um deles pode causar miopatia quando

administrado isoladamente.

Num ensaio clínico (período de acompanhamento mediano de 3,9 anos) envolvendo

doentes com risco elevado de doença cardiovascular e com níveis de C-LDL bem

controlado com sinvastatina 40 mg/dia com ou sem ezetimiba 10 mg, não houve um

benefício

incremental

resultados

cardiovasculares

adição

doses

modificadoras dos lípidos (≥ 1 g/dia) de niacina (ácido nicotínico). Como tal, os médicos

que considerem a utilização de uma associação terapêutica com sinvastatina e doses

modificadoras dos lípidos (≥ 1g/dia) de niacina (ácido nicotínico) ou medicamentos

contendo niacina devem ponderar cuidadosamente os potenciais benefícios e riscos e

proceder a uma cuidadosa monitorização dos doentes para despiste de quaisquer sinais e

sintomas de dor, sensibilidade ou fraqueza musculares, em particular durante os meses

iniciais da terapêutica e ao aumentar a dose de qualquer um dos medicamentos.

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

Adicionalmente, neste ensaio, a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,24%

para doentes de etnia chinesa a tomar sinvastatina 40 mg ou ezetimiba + sinvastatina

10+40

comparação

1,24%

para

doentes

etnia

chinesa

tomar

sinvastatina

ezetimiba

sinvastatina

10+40

administrada

concomitantemente com ácido nicotínico+laropiprant 2000 mg+40 mg de libertação

modificada. Embora a única população asiática avaliada neste ensaio clínico tenha sido

de etnia chinesa, uma vez que a incidência de miopatia é superior em doentes de etnia

chinesa do que em não-chinesa, a administração concomitante de Sinvastatina +

Ezetimiba Sandoz com doses modificadoras dos lípidos (≥ 1 g/dia) de niacina (ácido

nicotínico) não é recomendada em doentes de origem asiática.

O acipimox é estruturalmente relacionado com a niacina. Apesar de o acipimox não ter

sido estudado, o risco de efeitos tóxicos musculares poderá ser semelhante ao da

niacina.

Deve ser evitada a utilização combinada de sinvastatina + ezetimiba em doses superiores

a 20+10 mg por dia com amiodarona, amlodipina, verapamilo ou diltiazem. Em doentes

com HFHo, o uso combinado de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz em doses superiores a

40+10 mg por dia com lomitapida tem de ser evitado (ver secções 4.2, 4.3 e 4.5).

Os doentes que tomam outros medicamentos com efeito inibitório moderado no CYP3A4

concomitantemente com Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz, particularmente com doses

altas de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz, podem ter um risco aumentado de miopatia.

Quando Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz é coadministrado com um inibidor moderado do

CYP3A4 (fármacos que aumentam a AUC em aproximadamente 2-5 vezes), poderá ser

necessário um ajuste da dose. Para alguns inibidores moderados do CYP3A4, por

exemplo, diltiazem, recomenda-se uma dose máxima de Sinvastatina + Ezetimiba

Sandoz 20+10 mg (ver secção 4.2).

Não foi estudada a segurança e a eficácia da administração de Sinvastatina + Ezetimiba

Sandoz com fibratos. Existe um risco aumentado de miopatia quando a sinvastatina é

utilizada

concomitantemente

fibratos

(especialmente

gemfibrozil).

conseguinte,

utilização

concomitante

Sinvastatina

Ezetimiba

Sandoz

gemfibrozil é contraindicada (ver secção 4.3) e a utilização concomitante com outros

fibratos não é recomendada (ver secção 4.5).

Enzimas hepáticas

Em ensaios clínicos de coadministração controlados em doentes tratados com ezetimiba e

sinvastatina, foram observados aumentos consecutivos (≥ 3 x LSN) das transaminases

séricas (ver secção 4.8).

No IMPROVE-IT, 18.144 doentes com doença coronária e história de eventos de SCA

foram aleatorizados para receber sinvastatina + ezetimiba 10+40 mg diariamente

(n=9.067) ou sinvastatina 40 mg diariamente (n=9.077). Durante um período de

acompanhamento mediano de 6,0 anos, a incidência de aumentos consecutivos das

transaminases (≥ 3 x LSN) foi de 2,5% para sinvastatina + ezetimiba e 2,3% para

sinvastatina (ver secção 4.8).

Num ensaio clínico controlado em que mais de 9.000 doentes com doença renal crónica

foram distribuídos aleatoriamente para receber sinvastatina + ezetimiba 20+10 mg por

dia (n=4.650) ou placebo (n=4.620) (período de acompanhamento mediano de 4,9

anos), a incidência de elevação consecutiva de transaminases (>3 Sinvastatina +

Ezetimiba Sandoz LSN) foi de 0,7% para sinvastatina + ezetimiba e 0,6% para o placebo

(ver secção 4.8).

Recomenda-se que sejam realizados testes de função hepática antes do início da

terapêutica com Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz, e posteriormente quando indicado

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

clinicamente. Doentes titulados para a dose de 80+10 mg devem fazer um teste

adicional antes do início da titulação, 3 meses após a titulação para a dose de 80+10 mg,

e periodicamente (por exemplo, semestralmente) no primeiro ano de tratamento. Deve

dada

atenção

especial

doentes

desenvolvam

níveis

elevados

transaminases séricas, e, nestes doentes, os doseamentos deverão ser repetidos de

imediato e depois realizados mais frequentemente. Se os níveis das transaminases

séricas mostrarem aumentos progressivos, especialmente se aumentarem para mais de

3 x LSN e forem persistentes, o fármaco deverá ser suspenso. Note-se que a ALT pode

ter origem muscular, portanto, uma elevação da ALT e da CK pode indicar miopatia (ver

acima “Miopatia/Rabdomiólise”).

Foram notificados casos pós-comercialização raros de insuficiência hepática fatal e não

fatal em doentes a tomar estatinas, incluindo a sinvastatina. Se durante o tratamento

com o Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz ocorrerem lesões graves no fígado com sintomas

clínicos e/ou hiperbilirrubinemia ou icterícia, interrompa imediatamente a terapêutica. Se

não for identificada uma etiologia alternativa, não reinicie Sinvastatina + Ezetimiba

Sandoz.

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz deve ser usado com precaução em doentes que

consumam quantidades substanciais de álcool.

Compromisso Hepático

Devido aos efeitos desconhecidos do aumento da exposição a ezetimiba em doentes com

compromisso hepático moderado ou grave, não se recomenda Sinvastatina + Ezetimiba

Sandoz (ver secção 5.2).

Diabetes mellitus

Alguma evidência sugere que as estatinas como classe aumentam a glicemia e, em

alguns doentes com risco elevado de desenvolvimento de diabetes, podem originar níveis

de hiperglicemia, em que o tratamento convencional da diabetes seja apropriado. No

entanto, este risco é compensado pela redução do risco vascular verificado com as

estatinas e como tal não deve ser motivo para interrupção do tratamento. Os doentes em

risco (glicemia em jejum entre 5,6 e 6,9 mmol/l [100,8 e 124,2 mg/dl], IMC > 30

kg/m2, triglicéridos aumentados, hipertensão) devem ser monitorizados quer clinica quer

laboratorialmente, de acordo com as orientações nacionais.

População pediátrica (10 a 17 anos de idade)

A eficácia e a segurança de ezetimiba coadministrada com sinvastatina, em doentes dos

10 aos 17 anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, foram avaliadas

num ensaio clínico controlado em rapazes adolescentes (estádio de Tanner II ou

superior) e em raparigas com pelo menos um ano pós-menarca.

Neste estudo controlado limitado, não houve de um modo geral qualquer efeito detetável

no crescimento ou maturação sexual nos rapazes ou raparigas adolescentes, ou qualquer

efeito na duração do ciclo menstrual nas raparigas. No entanto, os efeitos de ezetimiba

crescimento

maturação

sexual

não

foram

estudados

para

período

tratamento > 33 semanas (ver secções 4.2 e 4.8).

A segurança e a eficácia de ezetimiba coadministrada com doses de sinvastatina

superiores a 40 mg por dia não foram estudadas em doentes pediátricos dos 10 aos 17

anos de idade.

Ezetimiba não foi estudada em doentes com idade inferior a 10 anos ou em raparigas

pré-menarca (ver secções 4.2 e 4.8).

Não foi estudada a eficácia a longo prazo da terapêutica com ezetimiba, em doentes com

idade inferior a 17 anos, para redução da morbilidade e mortalidade na idade adulta.

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

Fibratos

Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia do ezetimiba administrado com fibratos

(ver acima e secções 4.3 e 4.5).

Anticoagulantes

Se Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz for adicionado à varfarina, a outro anticoagulante

cumarínico,

fluindiona,

International

Normalised

Ratio

(INR)

deve

monitorizado de forma apropriada (ver secção 4.5).

Doença pulmonar intersticial

Foram notificados casos de doença pulmonar intersticial com algumas estatinas, incluindo

sinvastatina, especialmente com tratamentos de longa duração (ver secção 4.8). Os

sintomas observados incluem dispneia, tosse não produtiva e deterioração do estado de

saúde em geral (fadiga, perda de peso e febre). Se houver suspeita de desenvolvimento

de doença pulmonar intersticial, a terapêutica com Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz deve

ser interrompida.

Excipiente

Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de

lactase

Lapp

absorção

glucose-galactose

não

devem

tomar

este

medicamento.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interações farmacodinâmicas

Interações com medicamentos hipolipemiantes que podem causar miopatia quando

administrados em monoterapia

O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, está aumentado durante a administração

concomitante

sinvastatina

fibratos.

Além

disso,

existe

interação

farmacocinética da sinvastatina com gemfibrozil que resulta num aumento dos níveis

plasmáticos de sinvastatina (ver em baixo “Interações farmacocinéticas” e secções 4.3 e

4.4). Foram associados casos raros de miopatia/rabdomiólise com a coadministração de

sinvastatina e doses modificadoras dos lípidos (≥ 1g/dia) de niacina (ver secção 4.4).

Os fibratos podem aumentar a excreção de colesterol para a bílis, conduzindo a

colelitíase. Num estudo pré-clínico realizado em cães, a ezetimiba aumentou o colesterol

do suco biliar (ver secção 5.3). Embora se desconheça a relevância deste resultado pré-

clínico para a espécie humana, não se recomenda a coadministração de Sinvastatina +

Ezetimiba Sandoz com fibratos (ver secção 4.4).

Interações farmacocinéticas

As recomendações de prescrição para os medicamentos com interação são resumidas na

tabela abaixo (o texto fornece informações adicionais; ver também as secções 4.2, 4.3 e

4.4).

Interações

Medicamentosas

Associadas

Risco

Aumentado

Miopatia/Rabdomiólise

Medicamentos com interação

Recomendações de prescrição

Inibidores

potentes

CYP3A4,

por exemplo:

Itraconazol

Cetoconazol

Posaconazol

Voriconazol

Eritromicina

Contraindicado

Sinvastatina

Ezetimiba

Sandoz

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

Claritromicina

Telitromicina

Inibidores da protease do VIH

(por exemplo, nelfinavir)

Boceprevir

Telaprevir

Nefazodona

Cobicistate

Ciclosporina

Danazol

Gemfibrozil

Outros Fibratos

Ácido fusídico

Não recomendados com Sinvastatina + Ezetimiba

Sandoz

Niacina (ácido nicotínico) (≥ 1

g/dia)

Para

doentes

asiáticos,

não

recomendado

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz

Lomitapida

Para doentes com HoFH, não exceder Sinvastatina +

Ezetimiba Sandoz 40 mg+10 mg por dia

Amiodarona

Amlodipina

Verapamil

Diltiazem

Niacina (≥ 1 g/dia)

Não

exceder

Sinvastatina

Ezetimiba

Sandoz

20 mg+10 mg por dia

Sumo de toranja

Evitar

sumo

toranja

enquanto

tomar

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz

Efeitos de outros medicamentos sobre Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz

Niacina: Num estudo em 15 adultos saudáveis, a administração concomitante com

sinvastatina + ezetimiba (20+10 mg diários durante 7 dias) causou um pequeno

aumento na AUC média da niacina (22%) e no ácido nicotinúrico (19%) administrados

sob a forma de ácido nicotínico em comprimidos de ação prolongada (1000 mg durante 2

dias e 2000 mg durante 5 dias após um pequeno-almoço com reduzido teor em gordura).

No mesmo estudo, a administração concomitante com ácido nicotínico aumentou causou

um pequeno aumento na AUC média da ezetimiba (9%), ezetimiba total (26%),

sinvastatina (20%) e sinvastatina ácido (35%) (ver secções 4.2 e 4.4).

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa com doses superiores de

sinvastatina.

Ezetimiba

Antiácidos: A administração concomitante de antiácidos diminuiu a taxa de absorção do

ezetimiba, mas não teve qualquer efeito na biodisponibilidade do ezetimiba. Esta

diminuição na taxa de absorção não é considerada clinicamente significativa.

Colestiramina: A administração concomitante de colestiramina diminuiu a média da área

curva

(AUC)

ezetimiba

total

(ezetimiba

ezetimiba

glucurónido)

aproximadamente

redução

adicional

C-LDL

resultante

adição

sinvastatina + ezetimiba à colestiramina pode ser diminuída por esta interação (ver

secção 4.2).

Ciclosporina: Num estudo realizado em oito doentes após transplante renal, com a

depuração da creatinina >50 ml/min a receber uma dose fixa de ciclosporina, a

administração de uma dose única de 10 mg de ezetimiba resultou num aumento de 3,4

vezes (intervalo de 2,3 a 7,9 vezes) da AUC média para a

ezetimiba total em

comparação com a população saudável a receber a ezetimiba em monoterapia, do grupo

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

controlo de outro estudo (n=17). Num outro estudo, um doente com transplante renal

com compromisso renal grave, a receber ciclosporina e múltiplas outras medicações,

revelou uma exposição à ezetimiba total 12 vezes maior em comparação com os

controlos simultâneos a receber ezetimiba em monoterapia. Num estudo cruzado de duas

fases em doze indivíduos saudáveis, a administração diária de 20 mg de ezetimiba

durante 8 dias com uma dose única de 100 mg de ciclosporina, no Dia 7, resultou num

aumento médio de 15% da AUC da ciclosporina (num intervalo de redução de 10% a

aumento de 51%) em comparação com uma dose única de 100 mg de ciclosporina em

monoterapia. Não foi realizado um estudo controlado em doentes com transplante renal

sobre

efeito

coadministração

ezetimiba

exposição

destes

doentes

ciclosporina. É contraindicada a administração concomitante de Sinvastatina + Ezetimiba

Sandoz com ciclosporina (ver secção 4.3).

Fibratos: A administração concomitante de fenofibrato ou gemfibrozil aumentou as

concentrações totais de ezetimiba, respetivamente, em aproximadamente 1,5 e 1,7

vezes. Embora estes aumentos não sejam considerados clinicamente significativos, a

coadministração de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz com gemfibrozil é contraindicada e

com outros fibratos não é recomendada (ver secções 4.3 e 4.4).

Sinvastatina

A sinvastatina é um substrato do citocromo P450 3A4. Os inibidores potentes do

citocromo P450 3A4 aumentam o risco de miopatia e de rabdomiólise através do

aumento da concentração de atividade inibidora da redutase da HMG-CoA no plasma

durante a terapêutica com sinvastatina. Estes inibidores incluem itraconazol, cetoconazol,

posaconazol,

voriconazol,

eritromicina,

claritromicina,

telitromicina,

inibidores

protease

(por

exemplo,

nelfinavir),

boceprevir,

telaprevir,

nefazodona

medicamentos

contendo

cobicistate.

administração

concomitante

itraconazol

resultou num aumento de mais de 10 vezes na exposição ao ácido da sinvastatina (o

metabolito beta-hidroxiácido ativo). A telitromicina causou um aumento de 11 vezes na

exposição ao ácido da sinvastatina.

A utilização concomitante de sinvastatina com itraconazol, cetoconazol, posaconazol,

voriconazol,

inibidores

protease

(por

exemplo,

nelfinavir),

boceprevir,

telaprevir,

eritromicina,

claritromicina,

telitromicina,

nefazodona

medicamentos

contendo

cobicistate,

assim

como

gemfibrozil,

ciclosporina

danazol

está

contraindicada (ver secção 4.3). Se o tratamento com inibidores potentes do CYP3A4

(fármacos que aumentam a AUC em aproximadamente 5 vezes ou mais) for inevitável, a

terapêutica

Sinvastatina

Ezetimiba

Sandoz

deverá

interrompida

considerada a utilização de uma estatina alternativa) durante o tratamento. Deve ter-se

precaução quando se associa Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz com alguns inibidores

menos potentes do CYP3A4: fluconazol, verapamilo ou diltiazem (ver secções 4.2 e 4.4).

Fluconazol: Foram notificados casos raros de rabdomiólise associado à administração

concomitante de sinvastatina e fluconazol (ver secção 4.4).

Ciclosporina: O risco de miopatia/rabdomiólise está aumentado pela administração

concomitante de ciclosporina com Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz; consequentemente,

é contraindicada a toma com ciclosporina (ver secções 4.3 e 4.4). Apesar do mecanismo

não ser totalmente compreendido, a ciclosporina demonstrou aumentar a AUC dos

inibidores da redutase da HMG-CoA. O aumento na AUC do ácido da sinvastatina deve-se

possivelmente, em parte, à inibição do CYP3A4 e/ou OATP1B1.

Danazol: O risco de miopatia e rabdomiólise aumenta com a administração concomitante

de danazol e Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz; consequentemente, a utilização com

danazol é contraindicada (ver secções 4.3 e 4.4).

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

Gemfibrozil: O gemfibrozil aumenta a AUC do ácido da sinvastatina em 1,9 vezes,

possivelmente devido à inibição da via metabólica de glucuronidação e/ou OATP1B1 (ver

secções 4.3 e 4.4). A administração concomitante com gemfibrozil está contraindicada.

Ácido fusídico: O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, pode ser aumentado pela

administração concomitante de ácido fusídico sistémico com estatinas. O mecanismo

desta

interação

farmacodinâmico,

farmacocinético

ambos)

ainda

desconhecido. Foram notificados casos de rabdomiólise (incluindo alguns casos fatais)

em doentes medicados com esta associação.

Se for necessário o tratamento com ácido fusídico, o tratamento com Sinvastatina +

Ezetimiba Sandoz deverá ser descontinuado durante o período de duração do tratamento

com ácido fusídico. (Ver secção 4.4.)

Amiodarona: O risco de miopatia e rabdomiólise está aumentado pela administração

concomitante de amiodarona com sinvastatina (ver secção 4.4). Num ensaio clínico, foi

notificada miopatia em 6 % dos doentes a tomar 80 mg de sinvastatina e amiodarona.

Por isso, a dose de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz não deve exceder 20+10 mg por dia

em doentes a tomar concomitantemente medicação com amiodarona.

Bloqueadores dos canais de cálcio

Verapamilo: O risco de miopatia e rabdomiólise está aumentado pela administração

concomitante de verapamilo com 40 mg ou 80 mg de sinvastatina (ver secção 4.4). Num

estudo de farmacocinética, a administração concomitante de sinvastatina com verapamilo

resultou

aumento

vezes

exposição

ácido

sinvastatina,

possivelmente devido, em parte, à inibição do CYP3A4. Consequentemente, a dose de

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz não deve exceder 20+10 mg por dia em doentes a

tomar concomitantemente verapamilo.

Diltiazem: O risco de miopatia e rabdomiólise está aumentado pela administração

concomitante de diltiazem com 80 mg de sinvastatina (ver secção 4.4). Num estudo de

farmacocinética, a administração concomitante de diltiazem com sinvastatina causou um

aumento 2,7 vezes na exposição ao ácido da sinvastatina, possivelmente devido à

inibição do CYP3A4. Consequentemente, a dose de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz não

deve exceder 20+10 mg por dia em doentes a tomar concomitantemente diltiazem.

Amlodipina: Os doentes tratados com amlodipina concomitantemente com sinvastatina

têm um risco aumentado de miopatia. Num estudo de farmacocinética, a administração

concomitante

amlodipina

sinvastatina

causou

aumento

vezes

exposição ao ácido da sinvastatina. Consequentemente, a dose de Sinvastatina +

Ezetimiba

Sandoz

não

deve

exceder

20+10

doentes

tomar

concomitantemente amlodipina.

Lomitapida:

O risco de miopatia e rabdomiólise pode ser aumentado pela administração concomitante

de lomitapida com sinvastatina (ver secções 4.3 e 4.4). Assim, em doentes com HFHo, a

dose de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz não pode exceder 40+10 mg por dia em

doente a receber terapêutica concomitante com lomitapida.

Inibidores moderados do CYP3A4:

Os doentes que tomam outros medicamentos com efeito inibitório moderado no CYP3A4

concomitantemente com Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz, particularmente com altas

doses de Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz, podem ter um risco aumentado de miopatia

(ver secção 4.4).

Inibidores da proteína transportadora OATP1B1:

ácido

sinvastatina

substrato

proteína

transportadora

OATP1B1.

administração

concomitante

medicamentos

são

inibidores

proteína

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

transportadora OATP1B1 pode levar a concentrações plasmáticas aumentadas do ácido

da sinvastatina e a um risco aumentado de miopatia (ver secções 4.3 e 4.4).

Sumo

toranja:

sumo

toranja

inibe

citocromo

P450

3A4.

ingestão

concomitante de grandes quantidades (mais de 1 litro por dia) de sumo de toranja e

sinvastatina resultou num aumento de 7 vezes na exposição ao ácido da sinvastatina. A

ingestão de 240 ml de sumo de toranja de manhã e de sinvastatina à noite, resultou

também num aumento de 1,9 vezes. Logo, a ingestão de sumo de toranja durante o

tratamento com Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz deve ser evitada.

Colquicina:

Houve

notificações

miopatia

rabdomiólise

administração

concomitante de colquicina e sinvastatina, em doentes com compromisso renal. É

aconselhável a monitorização clínica cuidadosa dos doentes que tomem esta associação.

Rifampicina: Como a rifampicina é um indutor potente do CYP3A4, os doentes a fazer

terapêutica prolongada

com rifampicina (por exemplo, tratamento da tuberculose)

podem apresentar perda de eficácia da sinvastatina. Num estudo farmacocinético em

voluntários saudáveis, a área sob a curva da concentração plasmática (AUC) para o ácido

da sinvastatina diminuiu em cerca de 93% com a administração concomitante de

rifampicina.

Niacina:

Foram

observados

casos

miopatia/rabdomiólise

sinvastatina

administrada concomitantemente com doses modificadoras dos lípidos (≥ 1 g/dia) de

niacina (ver secção 4.4).

Efeitos do Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz na farmacocinética de outros medicamentos

Ezetimiba

estudos

pré-clínicos,

demonstrou-se

ezetimiba

não

induz

enzimas

metabolizadoras

fármacos

citocromo

P450.

Não

observaram

interações

farmacocinéticas

clinicamente

significativas

entre

ezetimiba

fármacos

metabolizados

pelos

citocromos

P450

1A2,

2D6,

2C8,

3A4,

pela

acetiltransferase.

Anticoagulantes: Num estudo em doze indivíduos adultos saudáveis do sexo masculino, a

administração concomitante de ezetimiba (10 mg uma vez por dia) não teve efeito

significativo na biodisponibilidade da varfarina e no tempo de protrombina. No entanto,

houve relatos pós-comercialização do aumento do INR em doentes em que a ezetimiba

foi adicionada à varfarina ou à fluindiona. Se Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz for

adicionado à varfarina, a outro anticoagulante cumarínico ou à fluindiona, o INR deve ser

adequadamente monitorizado (ver secção 4.4).

Sinvastatina

A sinvastatina não tem um efeito inibidor no citocromo P450 3A4. Logo, não se espera

sinvastatina

afete

concentrações

plasmáticas

outras

substâncias

metabolizadas pelo citocromo P450 3A4.

Anticoagulantes orais: Em dois estudos clínicos, um realizado em voluntários saudáveis e

outro

doentes

hipercolesterolémicos,

administração

20-40

mg/dia

sinvastatina, potenciou ligeiramente o efeito dos anticoagulantes cumarínicos: o tempo

de protrombina, registado como Internacional Normalised Ratio (INR) aumentou de um

valor inicial de 1,7 para 1,8 no estudo efetuado em voluntários, e de 2,6 para 3,4 no

estudo efetuado nos doentes. Foram relatados casos muito raros de aumento de INR.

Nos doentes a tomar anticoagulantes cumarínicos, o tempo de protrombina deverá ser

determinado antes de iniciar Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz, e com a frequência

necessária durante a fase inicial do tratamento, para assegurar que não ocorrerá

alteração significativa no tempo de protrombina. Assim que se registar um tempo de

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

protrombina

estável,

este

poderá

monitorizado

intervalos

geralmente

recomendados para doentes que tomam anticoagulantes cumarínicos. Caso se altere a

dose ou se interrompa o tratamento com Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz, dever-se-á

repetir o mesmo procedimento. A terapêutica com sinvastatina não foi associada a

hemorragias ou a alterações do tempo de protrombina em doentes que não tomam

anticoagulantes.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A aterosclerose é um processo crónico e uma suspensão episódica dos fármacos

hipolipemiantes durante a gravidez deverá ter muito pouco impacto no risco a longo

prazo associado a hipercolesterolemia primária.

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz é contraindicado durante a gravidez. Não há dados

clínicos disponíveis sobre a utilização de sinvastatina + ezetimiba durante a gravidez. Os

estudos

realizados

animais,

terapêutica

associação,

demonstraram

toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Sinvastatina

Não foi estabelecida a segurança da sinvastatina em mulheres grávidas. Não foram

efetuados ensaios clínicos controlados com sinvastatina em mulheres grávidas. Foram

recebidos relatos raros de anomalias congénitas após exposição intrauterina a inibidores

da redutase da HMG-CoA. Contudo, numa análise de aproximadamente 200 gestações,

seguidas prospectivamente, expostas durante o primeiro trimestre a sinvastatina ou a

outro fármaco estreitamente relacionado com um inibidor da redutase da HMG-CoA, a

incidência de anomalias congénitas foi comparável à observada na população em geral.

Este número de gestações foi estatisticamente suficiente para excluir um aumento igual

ou superior a 2,5 vezes de anomalias congénitas em relação à incidência de base.

Apesar de não haver evidência de que a incidência de anomalias congénitas nos recém-

nascidos de doentes a tomar sinvastatina ou outro fármaco estreitamente relacionado

com um inibidor da redutase da HMG-CoA difira da observada na população em geral, o

tratamento materno com sinvastatina pode reduzir os níveis fetais de mevalonato, que é

um precursor da biossíntese do colesterol. Por estas razões, Sinvastatina + Ezetimiba

Sandoz não pode ser usado em mulheres grávidas, a tentar engravidar ou com suspeita

de estarem grávidas. O tratamento com Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz tem de ser

suspenso durante o período da gravidez ou até que se determine que a mulher não está

grávida (ver secção 4.3).

Ezetimiba

Não estão disponíveis dados clínicos sobre a utilização de ezetimiba durante a gravidez.

Amamentação

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz está contraindicado durante o aleitamento. Estudos em

ratos demonstraram que

ezetimiba é

excretada no leite. Desconhece-se se os

componentes ativos do Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz são excretados no leite materno

humano (ver secção 4.3).

Fertilidade

Ezetimiba

Não há dados clínicos disponíveis sobre os efeitos de ezetimiba na fertilidade humana.

Ezetimiba não teve efeitos sobre a fertilidade de ratos fêmea ou macho (ver secção 5.3).

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

Sinvastatina

Não há dados clínicos disponíveis sobre os efeitos de sinvastatina na fertilidade humana.

Sinvastatina não teve efeitos na fertilidade de ratos macho e fêmea (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Contudo,

quando

conduzem

veículos

utilizam

máquinas

deverá

ter-se

consideração que foram relatadas tonturas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Em ensaios clínicos, foi avaliada a segurança da coadministração de ezetimiba e

sinvastatina em aproximadamente 12.000 doentes.

As frequências de acontecimentos adversos são classificadas do seguinte modo: Muito

frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1000, <

1/100), raros (≥ 1/10.000, < 1/1000), muito raros (< 1/10.000) incluindo relatos

isolados, desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

doentes

tratados

sinvastatina

ezetimiba

(N=2404),

seguintes

acontecimentos adversos foram observados com uma incidência superior à do placebo

(N=1340).

Reações adversas com sinvastatina + ezetimiba com uma incidência superior à do

placebo

Classe de sistema de órgãos

Reações adversas

Frequência

Perturbações do foro psiquiátrico

Distúrbios do sono

Pouco

frequentes

Doenças do sistema nervoso

Tonturas,

Cefaleias

Pouco

frequentes

Doenças gastrointestinais

Dor abdominal,

Desconforto abdominal,

Dor abdominal superior,

Dispepsia,

Flatulência,

Náuseas,

Vómitos

Pouco

frequentes

Afeções

tecidos

cutâneos

subcutâneos

Prurido,

Erupção cutânea

Pouco

frequentes

Afeções musculosqueléticas e dos

tecidos conjuntivos

Artralgia,

Espasmos musculares,

Fraqueza muscular,

Desconforto musculosquelético,

Dor no pescoço,

Dor nas extremidades

Pouco

frequentes

Perturbações gerais e alterações

no local de administração

Astenia,

Fadiga,

Mal-estar,

Edema periférico

Pouco

frequentes

Aumento da ALT e/ou da AST,

Aumento da CK sanguínea

Frequentes

Exames

complementares

diagnóstico

Aumento da bilirrubina sanguínea,

Aumento do ácido úrico sanguíneo,

Aumento

gama-

glutamiltransferase,

Pouco

frequentes

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

Aumento do INR,

Presença de proteínas na urina,

Perda de peso

As seguintes reações adversas foram observadas em doentes tratados com ezetimiba e

sinvastatina (N = 9595) com uma incidência superior à das estatinas administradas em

monoterapia (N = 8883).

Reações adversas com sinvastatina + ezetimiba com uma incidência superior à das

estatinas

Classe de sistema de órgãos

Reações adversas

Frequência

Perturbações do foro psiquiátrico

Insónias

Pouco

frequentes

Doenças do sistema nervoso

Cefaleias,

Parestesia

Pouco

frequentes

Doenças gastrointestinais

Distensão abdominal,

Diarreia,

Xerostomia,

Dispepsia,

Flatulência,

Doença do refluxo gastroesofágico,

Vómitos

Pouco

frequentes

Afeções

tecidos

cutâneos

subcutâneos

Prurido,

Erupção cutânea,

Urticária

Pouco

frequentes

Mialgia

Frequente

Afeções musculosqueléticas e dos

tecidos conjuntivos

Artralgia,

Dor lombar,

Espasmos musculares,

Fraqueza muscular,

Dor musculosquelética,

Dor nas extremidades

Pouco

frequentes

Afeções

tecidos

cutâneos

subcutâneos

Astenia,

Dor torácica,

Fadiga,

Edema periférico

Pouco

frequentes

Aumento da ALT e/ou da AST

Frequentes

Exames

complementares

diagnóstico

Aumento da bilirrubina sanguínea,

Aumento da CK sanguínea,

Aumento

gama-

glutamiltransferase

Pouco

frequentes

População pediátrica

estudo

envolveu

doentes

adolescentes

anos

idade)

hipercolesterolemia familiar heterozigótica (n = 248), foram observadas elevações da

ALT e/ou AST (≥3X LSN, consecutivos) em 3% (4 doentes) dos doentes incluídos no

grupo da sinvastatina + ezetimiba em comparação com 2% (2 doentes) do grupo da

sinvastatina em monoterapia; estes números foram, respetivamente, 2% (2 doentes) e

0% para a elevação da CPK (≥ 10X LSN). Não foram notificados casos de miopatia.

Este ensaio não foi desenhado para comparação de reações adversas raras.

Doentes com Doença Coronária e História de Eventos de SCA

No estudo IMPROVE-IT (ver secção 5.1), envolvendo 18.144 doentes tratados com

sinvastatina + ezetimiba 40+10 mg (n=9067; dos quais 6% tiveram titulação da dose

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

para sinvastatina + ezetimiba 80+10 mg) ou sinvastatina 40 mg (n=9077; dos quais

27% tiveram titulação da dose para sinvastatina 80 mg), os perfis de segurança foram

semelhantes durante o período de acompanhamento mediano de 6,0 anos. As taxas de

suspensão devido a acontecimentos adversos foram 10,6% para os doentes tratados com

sinvastatina + ezetimiba e 10,1% para os doentes tratados

com sinvastatina. A

incidência de miopatia foi 0,2% para sinvastatina + ezetimiba e 0,1% para sinvastatina,

tendo a miopatia sido definida como fraqueza ou dor muscular inexplicável com valores

de CK sérica ≥ 10 vezes o LSN ou duas observações consecutivas de CK ≥5 e <10 vezes

o LSN. A incidência de rabdomiólise foi de 0,1% para sinvastatina + ezetimiba e 0,2%

para sinvastatina, tendo a rabdomiólise sido definida como fraqueza ou dor muscular

inexplicável com valores de CK sérica ≥ 10 vezes o LSN com evidência de lesão renal, CK

≥5 vezes o LSN e <10 vezes o LSN em duas ocasiões consecutivas com evidência de

lesão renal, ou CK ≥10.000 UI/l sem evidência de lesão renal. A incidência de aumentos

consecutivos das transaminases (≥ 3 x LSN) foi de 2,5% para sinvastatina + ezetimiba e

2,3% para sinvastatina (ver secção 4.4). Foram notificados efeitos adversos relacionados

com a vesícula biliar em 3,1% vs. 3,5% dos doentes alocados a sinvastatina + ezetimiba

e a sinvastatina, respetivamente. A incidência de hospitalizações por colecistectomia foi

1,5% em ambos os grupos de tratamento. Durante o ensaio foi diagnosticado cancro

(definido

como

qualquer

novo

caso

maligno)

9,4%

9,5%

doentes,

respetivamente.

Doentes com doença renal crónica

No estudo de proteção cardiovascular e renal (SHARP – Study of Heart and Renal

Protection)

(ver

secção

5.1),

envolveu

mais

9000

doentes

tratados

sinvastatina + ezetimiba 20+10 mg por dia (n=4650) ou placebo (n=4620), os perfis de

segurança foram comparáveis durante o período de acompanhamento mediano de 4,9

anos.

Neste

ensaio,

apenas

foram

registados

acontecimentos

adversos

graves

descontinuação

devido

quaisquer

acontecimentos

adversos.

taxas

descontinuação

devido

acontecimentos

adversos foram

comparáveis

(10,4%

doentes tratados com sinvastatina + ezetimiba, 9,8% em doentes tratados com placebo)

(ver secção 4.4). A incidência de miopatia/rabdomiólise foi de 0,2% em doentes tratados

com sinvastatina + ezetimiba e 0,1% em doentes tratados com placebo. Elevações

consecutivas de transaminases (> 3X LSN) ocorreram em 0,7% dos doentes tratados

com sinvastatina + ezetimiba em comparação com 0,6% de doentes tratados com

placebo. Neste ensaio, não houve aumentos estatisticamente significativos na incidência

de acontecimentos adversos pré-especificados, incluindo cancro (9,4% para sinvastatina

+ ezetimiba, 9,5% para placebo), hepatite, colecistectomia ou complicações devido a

cálculos biliares ou pancreatite.

Valores laboratoriais

Nos ensaios de coadministração, a incidência de aumentos clinicamente importantes das

transaminases

séricas

(ALT

e/ou

≥3

Sinvastatina

Ezetimiba

Sandoz

LSN,

consecutivos) foi de 1,7 % para os doentes tratados com sinvastatina + ezetimiba. Estes

aumentos foram geralmente assintomáticos, não associados a colestase, e regressaram

aos valores basais após interrupção da terapêutica ou com a continuação do tratamento

(ver secção 4.4).

Foram observados aumentos clinicamente importantes da CK (≥10 Sinvastatina +

Ezetimiba Sandoz LSN) em 0,2% dos doentes tratados com sinvastatina + ezetimiba.

Experiência pós-comercialização

seguintes

reações

adversas

adicionais

foram

notificadas

utilização

pós-

comercialização com sinvastatina + ezetimiba ou durante estudos clínicos ou utilização

pós-comercialização com um dos componentes individuais.

Doenças do sangue e do sistema linfático: trombocitopenia, anemia

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

Doenças do sistema nervoso: neuropatia periférica, perda de memória

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: tosse, dispneia, doença pulmonar

intersticial (ver secção 4.4).

Doenças gastrointestinais: obstipação, pancreatite; gastrite

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: alopecia; eritema multiforme, reações de

hipersensibilidade, incluindo erupção cutânea, urticária, anafilaxia, angioedema.

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos: cãibras musculares; miopatia*

(incluindo miosite); rabdomiólise com ou sem insuficiência renal aguda (ver secção 4.4);

tendinopatia, por vezes complicada por rutura.

Desconhecido: Miopatia necrosante imunomediada (frequência desconhecida)**.

* Num ensaio clínico, a miopatia ocorreu frequentemente em doentes tratados com

sinvastatina 80 mg/dia em comparação com os doentes tratados com 20 mg/dia

(respetivamente 1,0% vs. 0,02%) (ver secções 4.4 e 4.5).

** Foram notificados casos muito raros de miopatia necrosante imunomediada (IMNM),

uma miopatia autoimune, durante ou após o tratamento com algumas estatinas. A IMNM

caracteriza-se clinicamente por: fraqueza muscular proximal e elevação da creatina

cinase sérica, que persistem apesar da interrupção do tratamento com estatinas; biópsia

muscular demonstrativa de miopatia necrosante sem inflamação significativa; melhoria

com fármacos imunossupressores (ver secção 4.4).

Doenças do metabolismo e da nutrição: diminuição do apetite

Vasculopatias: afrontamento; hipertensão

Perturbações gerais e alterações no local de administração: dor

Afeções

hepatobiliares:

hepatite/icterícia;

insuficiência

hepática

fatal

não

fatal;

colelitíase; colecistite

Doenças dos órgãos genitais e da mama: disfunção eréctil

Perturbações do foro psiquiátrico: depressão, insónia

Foi notificada raramente uma aparente síndrome de hipersensibilidade, que incluía

algumas das seguintes características: angioedema, síndrome do tipo lúpus, polimialgia

reumática,

dermatomiosite,

vasculite,

trombocitopenia,

eosinofilia,

aumento

velocidade de sedimentação dos eritrócitos, artrite e artralgia, urticária, reações de

fotossensibilidade, pirexia, rubor, dispneia e mal-estar.

Valores laboratoriais: fosfatase alcalina elevada; teste da função hepática alterado.

Foram notificados aumentos nos valores de HbA1c e glicemia em jejum com estatinas,

incluindo a sinvastatina.

Foram notificados no período pós-comercialização, casos raros de insuficiência cognitiva

(por

exemplo,

perda

memória,

esquecimento,

amnésia,

defeito

memória,

confusão) associados à utilização de estatinas, incluindo a sinvastatina. As notificações

são geralmente não graves e reversíveis após a interrupção da estatina, com tempos

variáveis de aparecimento de sintomas (de 1 dia a anos) e resolução dos sintomas

(mediana de 3 semanas).

Foram notificados os seguintes efeitos adversos adicionais com algumas estatinas:

distúrbios do sono, incluindo pesadelos

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

disfunção sexual

Diabetes mellitus: a frequência irá depender da presença ou ausência de fatores de risco

(glicemia em jejum > 5,6 mmol/l [100,8 mg/dl], IMC > 30 kg/m2, triglicéridos

aumentados, história de hipertensão).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é

importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco

do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas

de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos,

Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53

1749-004 Lisboa

Tel: +351 21 798 73 73

Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita)

Fax: + 351 21 798 73 97

Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage

E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt.

4.9 Sobredosagem

Associação de sinvastatina e ezetimiba

Em caso de sobredosagem, dever-se-ão adotar medidas sintomáticas e de suporte. A

coadministração de ezetimiba (1000 mg/kg) e sinvastatina (1000 mg/kg) foi bem

tolerada em estudos de toxicidade oral aguda realizados em ratinhos e ratos. Não foram

observados quaisquer sinais de toxicidade nestes animais. A DL50 oral estimada para

ambas as espécies foi de ezetimiba ≥1000 mg/kg/sinvastatina ≥1000 mg/kg.

Ezetimiba

Em estudos clínicos, a administração de 50 mg/dia de ezetimiba a 15 indivíduos

saudáveis

até

período

dias,

mg/dia

doentes

hipercolesterolemia primária até um período de 56 dias foi geralmente bem tolerada.

Foram notificados alguns casos de sobredosagem; a maioria não foi associada

experiências adversas. As experiências

adversas relatadas não foram graves. Nos

animais, não foi observada toxicidade após a administração oral de doses únicas de 5000

mg/kg de ezetimiba em ratos e ratinhos, e de 3000 mg/kg em cães.

Sinvastatina

Foram notificados alguns casos de sobredosagem; a dose máxima tomada foi de 3,6 g.

Todos os doentes recuperaram sem sequelas.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 3.7 - Aparelho cardiovascular. Antidislipidémicos., código

ATC: C10BA02

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz é um produto hipolipemiante que inibe seletivamente a

absorção intestinal de colesterol e esteróis vegetais relacionados e que inibe a síntese

endógena de colesterol.

Mecanismo de ação

Sinvastatina + ezetimiba

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

colesterol

plasmático

resulta

absorção

intestinal

síntese

endógena.

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz contém ezetimiba e sinvastatina, dois compostos

hipolipemiantes com mecanismos de ação complementares. Sinvastatina + Ezetimiba

Sandoz reduz o colesterol total elevado (C-total), o C-LDL, a apolipoproteína B (Apo B),

os triglicéridos (TG) e o colesterol das lipoproteínas de densidade não elevada (C-não-

HDL) e aumenta o colesterol das lipoproteínas de alta densidade (C-HDL) através da

dupla inibição da absorção e síntese do colesterol.

Ezetimiba

A ezetimiba inibe a absorção intestinal de colesterol. Ezetimiba é ativa por via oral e

possui

mecanismo

ação

diferente

mecanismos

outras

classes

compostos hipocolesterolemiantes (por exemplo, estatinas, sequestrantes dos ácidos

biliares [resinas], derivados do ácido fíbrico e estanóis vegetais). O alvo molecular da

ezetimiba

é o transportador

esterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), que é o

responsável pela absorção intestinal do colesterol e de fitoesteróis.

A ezetimiba fixa-se na bordadura em escova do intestino delgado e inibe a absorção de

colesterol, levando a uma diminuição do aporte de colesterol intestinal para o fígado; as

estatinas diminuem a síntese hepática de colesterol e em conjunto, estes diferentes

mecanismos originam uma redução complementar do colesterol. Num estudo clínico com

duração de 2 semanas realizado em 18 doentes hipercolesterolémicos, a ezetimiba inibiu

a absorção intestinal de colesterol em cerca de 54 %, em comparação com o placebo.

Foram realizados vários estudos pré-clínicos para determinar a seletividade da ezetimiba

na inibição da absorção de colesterol. A ezetimiba inibiu a absorção de colesterol-[14C],

qualquer

efeito

absorção

triglicéridos,

ácidos

gordos,

ácidos

biliares,

progesterona, etinilestradiol, ou das vitaminas lipossolúveis A e D.

Sinvastatina

Após a administração oral, a sinvastatina, que é uma lactona inativa, é hidrolisada no

fígado na forma do beta-hidroxiácido ativo correspondente, que tem uma atividade

significativa na inibição da redutase da HMG-CoA (redutase da 3-hidroxi-3-metilglutaril-

CoA). Esta enzima catalisa a conversão de HMG-CoA em mevalonato, um passo inicial e

limitante da velocidade de biossíntese do colesterol.

A sinvastatina demonstrou reduzir as concentrações normais ou elevadas de C-LDL. O

LDL é formado por proteínas de muito baixa densidade (VLDL) e é catabolizado

predominantemente pelo recetor de elevada afinidade do LDL. O mecanismo de redução

do LDL pela sinvastatina pode envolver a diminuição da concentração do colesterol VLDL

(VLDL-C) e a indução do recetor de LDL, levando a uma diminuição da produção e ao

aumento

catabolismo

C-LDL.

apolipoproteína

também

diminui

substancialmente durante o tratamento com sinvastatina. Além disso, a sinvastatina

aumenta moderadamente o C-HDL e reduz os TG plasmáticos. Como resultado destas

alterações, os rácios de C-total/C-HDL e de C-LDL/C-HDL são reduzidos.

Eficácia e segurança clínicas

Em estudos clínicos controlados, sinvastatina + ezetimiba reduziu significativamente o C-

total, o C-LDL, a Apo B, os TG e o C-não-HDL, e aumentou o C-HDL em doentes com

hipercolesterolemia.

Prevenção de Eventos Cardiovasculares

Sinvastatina + ezetimiba demonstrou reduzir os acontecimentos cardiovasculares major

em doentes com doença coronária e história de eventos de SCA.

O IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) foi

um estudo multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, com comparador ativo no

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

qual foram incluídos 18.144 doentes até 10 dias após hospitalização por síndrome

coronária aguda (SCA; enfarte agudo do miocárdio [EAM] ou angina instável [AI]). Os

doentes tinham um C-LDL ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l) no momento da SCA caso não

estivessem a tomar terapêutica hipolipemiante, ou ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l) caso

estivessem a tomar terapêutica hipolipemiante. Todos os doentes foram aleatorizados na

razão 1:1 para receber sinvastatina + ezetimiba 40+10 mg (n=9.067) ou sinvastatina 40

mg (n=9.077) e seguidos durante uma mediana de 6,0 anos.

Os doentes tinham uma média de idades de 63,6 anos; 76% eram do sexo masculino,

84% eram caucasianos, e 27% eram diabéticos. O valor médio de C-LDL na altura do

evento que qualificava para o estudo foi de 80 mg/dl (2,1 mmol/l) para os doentes em

terapêutica hipolipemiante (n=6390) e 101 mg/dl (2,6 mmol/l) para aqueles sem

terapêutica hipolipemiante prévia (n=11.594). 34% dos doentes estavam em tratamento

com estatinas antes da hospitalização pelo evento SCA que os qualificou para o estudo.

Ao fim de um ano, o C-LDL médio dos doentes que continuaram a terapêutica foi de 53,2

mg/dl (1,4 mmol/l) para o grupo de sinvastatina + ezetimiba e 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l)

para o grupo da sinvastatina em monoterapia. Os valores lipídicos foram geralmente

obtidos nos doentes que continuaram na terapêutica em estudo.

O objetivo primário foi um compósito que consistia em morte cardiovascular, eventos

coronários major (definidos como enfarte de miocárdio não fatal, angina instável

documentada

requereu

hospitalização,

qualquer

procedimento

revascularização coronária que tenha ocorrido pelo menos 30 dias após a aleatorização

do tratamento) e AVC não fatal. O estudo demonstrou que o tratamento com sinvastatina

+ ezetimiba forneceu um benefício adicional na redução do objetivo primário combinado

de morte cardiovascular, eventos coronários major e AVC não fatal, em comparação com

a sinvastatina em monoterapia (redução do risco relativo de 6,4%, p=0,016). O objetivo

primário ocorreu em 2.572 dos 9.067 doentes (Taxa de Kaplan-Meier [KM] a 7 anos de

32,72%) no grupo de sinvastatina + ezetimiba e 2.742 dos 9.077 doentes (Taxa de

Kaplan-Meier [KM] a 7 anos de 34,67%) no grupo de sinvastatina em monoterapia (ver

Figura 1 e Tabela 1). A mortalidade total não foi alterada neste grupo de alto risco (ver

Tabela 1).

Houve um benefício global para todos os tipos de AVC; no entanto, houve um ligeiro

aumento não significativo de AVC hemorrágico no grupo de sinvastatina + ezetimiba

comparativamente com a sinvastatina em monoterapia (ver Tabela 1). O risco de AVC

hemorrágico para a ezetimiba coadministrada com estatinas de alta potência em estudos

de longa duração não foi avaliado.

O efeito do tratamento com sinvastatina + ezetimiba foi geralmente consistente com os

resultados globais em vários subgrupos, incluindo sexo, idade, raça, história clínica de

diabetes mellitus, valores lipídicos basais, terapêutica prévia com estatina, AVC prévio e

hipertensão.

Figura 1: Efeito de Sinvastatina + Ezetimiba no Objetivo Primário Combinado de Morte

Cardiovascular, Eventos Coronários Major e AVC Não Fatal

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

Tabela 1

Eventos

Cardiovasculares

Major

Grupo

Tratamento

todos

Doentes

Aleatorizados no IMPROVE-IT

Sinvastatina +

Ezetimiba

Sandoz 10+40

(N=9067)

Simvastatina

(N=9077)

Resultado

K-M %c n

Hazard Ratio

(95% CI)

Valor

de p

Objetivo Primário Combinado de Eficácia

(Morte

Eventos

Coronários Major e AVC não

fatal)

2572 32,72% 2742

34,67% 0,936

(0,887,

0,988)

0,016

Objetivos Secundários Combinados de Eficácia

Morte

não

fatal,

revascularização

coronária urgente após 30

dias

1322 17,52% 1448

18,88% 0,912

(0,847,

0,983)

0,016

Evento coronário major, AVC

não fatal, morte (todas as

causas)

3089 38,65% 3246

40,25% 0,948

(0,903,

0,996)

0,035

Morte

cardiovascular,

não

fatal,

angina

instável

que requereu hospitalização,

qualquer

revascularização,

AVC não fatal

2716 34,49% 2869

36,20% 0,945

(0,897,

0,996)

0,035

Componentes do Objetivo Primário Combinado e Objetivos de Eficácia Selecionada

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

(primeiras ocorrências do evento especificado a qualquer momento)

Morte Cardiovascular

6,89%

6,84%

1,000

(0,887,

1,127)

0,997

Evento Coronário Major

EAM não fatal

12,77% 1083

14,41% 0,871

(0,798,

0,950)

0,002

Angina instável que

requereu hospitalização

2,06%

1,92%

1,059

(0,846,

1,326)

0,618

Revascularização coronária

após 30 dias

1690 21,84% 1793

23,36% 0,947

(0,886,

1,012)

0,107

AVC não fatal

3,49%

4,24%

0,802

(0,678,

0,949)

0,010

Todos os EAM

(fatais e não fatais)

13,13% 1118

14,82% 0,872

(0,800,

0,950)

0,002

Todos os AVC

(fatais e não fatais)

4,16%

4,77%

0,857

(0,734,

1,001)

0,052

AVC não hemorrágico d

3,48%

4,23%

0,793

(0,670,

0,939)

0,007

AVC hemorrágico

0,77%

0,59%

1,377

(0,930,

2,040)

0,110

Morte por qualquer causa

1215 15,36% 1231

15,28% 0,989

(0,914,

1,070)

0,782

a 6% tiveram titulação da dose para sinvastatina + ezetimiba 80+10 mg.

b 27% tiveram titulação da dose para sinvastatina 80 mg.

c Taxa de Kaplan-Meier a 7 anos.

d inclui AVC isquémico ou AVC de tipo indeterminado.

Hipercolesterolemia Primária

Num estudo em dupla ocultação, com duração de 8 semanas , controlado com placebo,

240 doentes com hipercolesterolemia, já a tomar sinvastatina em monoterapia, que não

atingiram o alvo de C-LDL (2,6 a 4,1 mmol/l [100 a 160 mg/dl], dependendo dos valores

iniciais)

definidos

pelo

National

Cholesterol

Education

Program

(NCEP),

foram

aleatoriamente distribuídos para tomar 10 mg de ezetimiba ou placebo, adicionalmente à

sua terapêutica em curso com sinvastatina. Dos doentes tratados com estatina, que no

início não tinham atingido o alvo de C-LDL (~80 %), significativamente mais doentes

distribuídos aleatoriamente para o grupo do ezetimiba coadministrado com sinvastatina,

atingiram o alvo de C-LDL na avaliação final do estudo, em comparação com os doentes

distribuídos aleatoriamente para o grupo do placebo coadministrado com sinvastatina,

respetivamente, 76% e 21,5%.

diminuições

C-LDL

correspondentes

para o

ezetimiba,

para

placebo,

coadministrados com sinvastatina, foram também significativamente diferentes (27% ou

3%, respetivamente). Além disso, a ezetimiba coadministrada com sinvastatina, diminuiu

significativamente

C-total,

TG, em

comparação

placebo

coadministrado com sinvastatina.

Num estudo com duração de 24 semanas, em dupla ocultação, multicêntrico, 214

doentes com diabetes mellitus tipo 2, tratados com tiazolidinedionas (roziglitazona ou

pioglitazona) durante um período mínimo de 3 meses e com sinvastatina 20 mg, durante

um período mínimo de 6 semanas, os quais apresentavam C-LDL médio de 2,4 mmol/l

(93 mg/dl), foram distribuídos aleatoriamente para tomar sinvastatina 40 mg ou os

ingredientes ativos coadministrados, equivalentes a sinvastatina + ezetimiba 20 mg+10

mg. Sinvastatina + ezetimiba 20 mg+10 mg foi significativamente mais eficaz do que a

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

duplicação da dose de sinvastatina para 40 mg, na redução adicional do C-LDL (-21% e

0%, respetivamente), C-total (-14% e -1%, respetivamente), Apo B (-14% e -2%,

respetivamente) e C-não-HDL (-20% e -2%, respetivamente),

além das reduções

observadas com a sinvastatina 20 mg. Os resultados para o C-HDL e para os TG entre os

dois grupos de tratamento não foram significativamente diferentes. Os resultados não

foram afetados pelo tipo de tratamento com tiazolidinediona.

A eficácia das diferentes dosagens de sinvastatina + ezetimiba (10+10 a 80+10 mg/dia)

foi demonstrada num estudo multicêntrico, em dupla ocultação, controlado com placebo,

com duração de 12 semanas, incluindo todas as dosagens de sinvastatina + ezetimiba e

todas as dosagens relevantes de sinvastatina. Quando comparados os doentes tratados

com todas as dosagens de sinvastatina + ezetimiba com os doentes tratados com várias

dosagens

sinvastatina,

verificou-se

sinvastatina

ezetimiba

baixa

significativamente o C-total, o C-LDL e os TG (ver Tabela 2), assim como a Apo B (-42%

e -29% respetivamente), C-não-HDL (-49% e -34%, respetivamente) e a proteína-C-

reativa (-33% e -9%, respetivamente). Os efeitos de sinvastatina + ezetimiba no C-HDL

são semelhantes aos efeitos observados com a sinvastatina. Outras análises mostraram

que sinvastatina + ezetimiba aumenta significativamente o C-HDL quando comparado

com placebo.

Tabela 2

Resposta a Sinvastatina + Ezetimiba em Doentes com Hipercolesterolemia Primária

(% Médiaa da Variação a partir dos Valores Iniciais Sem Tratamento b)

Tratamento

(Dose Diária)

Total-C

LDL-C

HDL-C

Dados

agrupados

(Todas

doses

sinvastatina + ezetimiba)c

Dados

agrupados

(Todas

doses

sinvastatina)c

Ezetimiba 10 mg

Placebo

Sinvastatina + Ezetimiba por dose

10+10

10+20

10+40

10+80

Sinvastatina por dose

10 mg

20 mg

40 mg

80 mg

a Triglicéridos, % média da variação a partir dos valores iniciais

b Valores iniciais – sem terapêutica hipocolesterolemiante

c As

doses

agrupadas

sinvastatina

ezetimiba

(10+10 – 80+10)

reduziram

significativamente o C-total, C-LDL e TG, comparados com a sinvastatina, e aumentaram

significativamente o C-HDL, em comparação com o placebo.

Num estudo de conceção semelhante, os resultados para todos os parâmetros lipídicos

foram geralmente consistentes. Numa análise combinada destes dois estudos, a resposta

lipídica a sinvastatina + ezetimiba foi semelhante em doentes com níveis de TG

superiores ou inferiores a 200 mg/dl.

Num estudo clínico (ENHANCE) multicêntrico, controlado, em dupla-ocultação, 720

doentes

hipercolesterolemia

familiar

heterozigótica

foram

distribuídos

aleatoriamente para receber 10 mg de ezetimiba em associação com 80 mg de

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

sinvastatina (n=357) ou 80 mg de sinvastatina em monoterapia (n=363) durante dois

anos. O objetivo principal do estudo era investigar o efeito da terapêutica de associação

sinvastatina + ezetimiba na espessura da carótida íntima-média em comparação com a

sinvastatina em monoterapia. Ainda não foi demonstrado o impacto deste marcador

substituto na morbilidade e mortalidade cardiovascular.

O objetivo final, a alteração média na espessura da carótida íntima-média de todos os

seis segmentos da carótida, não diferiu significativamente (p=0,29) entre os dois grupos

de tratamento como avaliado por ultrassonografia modo-B. Com 10 mg de ezetimiba em

associação com 80 mg de sinvastatina ou 80 mg de sinvastatina em monoterapia, a

espessura da carótida íntima-média aumentou respetivamente, 0,0111 mm e 0,0058

mm, durante o período de dois anos de duração do estudo (valores iniciais médios da

espessura da íntima-média carotídea, respetivamente 0,68 mm e 0,69 mm).

A ezetimiba 10 mg, em associação com 80 mg de sinvastatina, diminuiu o C-LDL, C-total,

Apo B e TG significativamente mais do que a sinvastatina 80 mg. A percentagem de

aumento do C-HDL foi idêntica nos dois grupos de tratamento. As reações adversas

notificadas para 10 mg de ezetimiba em associação com 80 mg de sinvastatina foram

consistentes com o seu perfil de segurança conhecido.

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz contém sinvastatina. Em dois ensaios clínicos de grande

dimensão controlados com placebo, o Scandinavian Simvastatin Survival Study (20-40

mg; N=4.444 doentes) e o Heart Protection Study (40 mg; N=20.536 doentes), os

efeitos do tratamento com sinvastatina foram avaliados em doentes com risco elevado

para acontecimentos coronários devido a doença coronária pré-existente, diabetes,

doença dos vasos periféricos, história de AVC ou outra doença vascular cerebral. A

sinvastatina provou reduzir: o risco de mortalidade total através da redução de mortes

por doença coronária; o risco de enfarte do miocárdio não-fatal e AVC; e a necessidade

de procedimentos de revascularização coronários de não-coronários.

O Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine

(SEARCH) avaliou o efeito do tratamento com sinvastatina 80 mg versus 20 mg

(acompanhamento mediano de 6,7 anos) relativamente aos Acontecimentos Vasculares

Major (AVM; definidos como Doença Coronária fatal, Enfarte do Miocárdio não-fatal,

procedimento de revascularização coronário, acidente vascular cerebral fatal ou não-fatal

ou procedimento de revascularização periférico) em 12.064 doentes com antecedentes

enfarte

miocárdio.

Não

houve

diferença

significativa

incidência

acontecimentos vasculares major entre os dois grupos; sinvastatina 20 mg (n=1553;

25,7%) vs. sinvastatina 80 mg (n=1477; 24,5%); RR 0,94; IC 95%: 0,88 a 1,01. A

diferença absoluta no C-LDL entre os dois grupos durante o decurso do estudo foi de

0,35 ±0,01 mmol/l. Os perfis de segurança foram idênticos entre os dois grupos de

tratamento exceto a incidência de miopatia que foi de cerca de 1,0% para os doentes a

tomar sinvastatina 80 mg em comparação com 0,02% nos doentes a tomar sinvastatina

20 mg. Aproximadamente metade destes casos de miopatia ocorreu durante o primeiro

tratamento.

incidência

miopatia

durante

cada

tratamento

subsequente foi de aproximadamente 0,1%.

População pediátrica

Num estudo controlado, multicêntrico, em dupla ocultação, 142 rapazes (estádio de

Tanner II ou superior) e 106 raparigas pós-menarca, dos 10 aos 17 anos de idade (idade

média 14,2 anos) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HFHe), com valores

iniciais de C-LDL entre 4,1 e 10,4 mmol/l foram aleatorizados para os grupos de

ezetimiba 10 mg coadministrada com sinvastatina (10, 20 ou 40 mg) ou sinvastatina

(10, 20 ou 40 mg) em monoterapia durante 6 semanas, a ezetimiba coadministrada com

40 mg de sinvastatina ou 40 mg de sinvastatina em monoterapia durante as 27 semanas

seguintes e a partir daí, em extensão aberta, a coadministração de ezetimiba e

sinvastatina (10, 20 ou 40 mg) durante 20 semanas.

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

Na Semana 6,

ezetimiba coadministrada

com sinvastatina (todas

as dosagens)

diminuiu significativamente o C-total (38% vs. 26%), C-LDL (49% vs. 34%), Apo B

(39% vs. 27%) e o C-não HDL (47% vs. 33%) em comparação com a sinvastatina em

monoterapia (todas as dosagens). Os resultados dos dois grupos de tratamento foram

idênticos para os TG e C-HDL (-17% vs. -12% e +7% vs. +6%, respetivamente). Na

Semana 33, os resultados foram consistentes com os observados na Semana 6 e

significativamente mais doentes a receber ezetimiba e 40 mg de sinvastatina (62%)

alcançaram o objetivo ideal do NCEP AAP (<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) para o C-LDL em

comparação com os que receberam 40 mg de sinvastatina (25%). Na Semana 53, o fim

da extensão aberta, foram mantidos os efeitos nos parâmetros lipídicos.

A segurança e a eficácia de ezetimiba coadministrada com doses de sinvastatina

superiores a 40 mg por dia não foram estudadas em doentes pediátricos dos 10 aos 17

anos de idade. Não foi estudada a eficácia a longo prazo da terapêutica com ezetimiba,

em doentes com idade inferior a 17 anos, para a redução da morbilidade e mortalidade

na idade adulta.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos

resultados dos estudos com sinvastatina + ezetimiba em todos os subgrupos da

população pediátrica na Hipercolesterolemia (ver secção 4.2 para informação sobre

utilização pediátrica).

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica (HFHo)

Um estudo em dupla ocultação, com duração de 12 semanas, com distribuição aleatória,

realizado em doentes com diagnóstico clínico e/ou genotípico de HFHo. Os resultados

foram analisados num subgrupo de doentes (n=14) a tomar sinvastatina 40 mg no início

do tratamento. O aumento da dose de sinvastatina de 40 mg para 80 mg (n=5) produziu

uma redução do C-LDL de 13% relativamente ao valor inicial com sinvastatina 40 mg. A

coadministração de ezetimiba e sinvastatina equivalente a sinvastatina + ezetimiba

(combinação de 10 mg+40 mg e 10 mg+80 mg, n=9) produziu uma redução de C-LDL

de 23% relativamente ao valor inicial com sinvastatina 40 mg. Nos doentes a quem foi

coadministrado ezetimiba e sinvastatina equivalente a Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz

(80 mg+10 mg, n=5), observou-se uma redução do C-LDL de 29% relativamente ao

valor inicial com sinvastatina 40 mg.

Prevenção de Eventos Vasculares Major na Doença Renal Crónica (DRC)

O estudo de proteção cardiovascular e renal (SHARP – Study of Heart and Renal

Protection) foi um estudo multinacional, aleatorizado, controlado com placebo, em dupla

ocultação realizado em 9438 doentes com doença renal crónica, dos quais um terço fazia

diálise no início do estudo. Um total de 4650 doentes foram alocados a sinvastatina +

ezetimiba 20+10 e 4620 a placebo, durante o período de acompanhamento mediano de

4,9 anos. Os doentes tinham uma idade média de 62 anos e 63% eram do sexo

masculino, 72% caucasianos, 23% diabéticos e, para aqueles que não estavam em

diálise, a taxa média estimada de filtração glomerular era de 26,5 ml/min/1,73 m2. Não

houve critérios lipídicos de elegibilidade. O valor inicial da média de C-LDL era 108

mg/dl. Após um ano, o C-LDL reduziu 26% no braço de tratamento com sinvastatina 20

mg em monoterapia relativamente ao placebo e 38% com sinvastatina + ezetimiba

20+10 mg, análise que incluiu doentes que já não tomavam a medicação do estudo.

A comparação primária especificada no protocolo do SHARP era a análise de “eventos

vasculares major” na população em intenção de tratar (EVM; definidos como enfarte do

miocárdio

morte

cardíaca

não

fatal,

acidente

vascular

cerebral

qualquer

procedimento de revascularização) apenas naqueles doentes distribuídos aleatoriamente

inicialmente para os grupos de sinvastatina + ezetimiba (n=4193) ou placebo (n=4191).

As análises secundárias incluíram o mesmo composto analisado para a cohort de doentes

completa (no início do estudo ou no ano 1) para sinvastatina + ezetimiba (n=4650) ou

placebo (n=4620) assim como para os componentes deste composto.

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

O parâmetro de avaliação primário demonstrou que sinvastatina + ezetimiba reduziu

significativamente o risco de eventos vasculares major (749 doentes com eventos no

grupo placebo vs. 639 no grupo de sinvastatina + ezetimiba) com uma redução de risco

relativo de 16% (p=0,001).

No entanto, o desenho deste estudo não permitiu avaliar a contribuição individual do

componente ezetimiba na eficácia para reduzir significativamente o risco de eventos

vasculares major em doentes com DRC.

Os componentes individuais de EVM em todos os doentes distribuídos aleatoriamente

estão apresentados na Tabela 3. Sinvastatina + ezetimiba reduziu significativamente o

risco

acidente

vascular

cerebral

qualquer

revascularização,

diferenças

numéricas não significativas de favorecimento de sinvastatina + ezetimiba para enfarte

do miocárdio ou morte cardíaca não fatal.

Tabela 3

Eventos Vasculares Major por Grupo de Tratamento em todos os doentes distribuídos

aleatoriamente no estudo SHARPa

Resultado

Sinvastatina

ezetimiba

10 mg+20 mg

(N=4650)

Placebo

(N=4620)

Razão de risco

(95% IC)

Valor

de p

Eventos

Vasculares

Major

701 (15,1%)

(17,6%)

0,85

(0,77-

0,94)

0,001

Enfarte do Miocárdio Não

fatal

134 (2,9%)

159 (3,4%)

0,84

(0,66-

1,05)

0,12

Morte cardíaca

253 (5,4%)

272 (5,9%)

0,93

(0,78-

1,10)

0,38

Qualquer AVC

171 (3,7%)

210 (4,5%)

0,81

(0,66-

0,99)

0,038

AVC Não-hemorrágico

131 (2,8%)

174 (3,8%)

0,75

(0,60-

0,94)

0,011

AVC Hemorrágico

45 (1,0%)

37 (0,8%)

1,21

(0,78-

1,86)

0,40

Qualquer

Revascularização

284 (6,1%)

352 (7,6%)

0,79

(0,68-

0,93)

0,004

Eventos Ateroscleróticos

Major (EAM)b

526(11,3%)

619(13,4%)

0,83

(0,74-

0,94)

0,002

a Análise da população em intenção de tratar em todos os doentes do estudo SHARP

distribuídos aleatoriamente para sinvastatina + ezetimiba ou placebo quer no início do

estudo quer no ano 1.

b EAM; definidos como composto de enfarte do miocárdio não fatal, morte coronária,

acidente vascular cerebral não hemorrágico ou qualquer revascularização.

A redução absoluta no colesterol LDL alcançada com sinvastatina + ezetimiba foi menor

em doentes com valores iniciais de C-LDL mais baixos (<2.5 mmol/l) e nos doentes em

diálise no início do estudo do que em outros doentes, e a correspondente redução do

risco nestes dois grupos foi atenuada.

Estenose da Aorta

O "Simvastatin and Ezetimibe for the treatment of Aortic Stenosis (SEAS)" foi um estudo

multicêntrico, em dupla-ocultação, controlado com placebo com a duração média de 4,4

anos

realizado

1873

doentes

estenose

aorta

assintomática

(EA),

documentada por Doppler – medição do pico de velocidade do fluxo aórtico, no intervalo

de 2,5 a 4,0 m/s. Apenas foram incluídos doentes que se considerou não necessitarem

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

tratamento

estatina

para

redução

risco

doença

cardiovascular

aterosclerótica. Os doentes foram distribuídos aleatoriamente na proporção de 1:1 para

receber placebo ou a coadministração 10 mg de sinvastatina e 40 mg de sinvastatina por

dia.

objetivo

primário

composto por

acontecimentos

cardiovasculares

major

consistiam

morte

cardiovascular,

cirurgia

substituição

válvula

aórtica,

insuficiência cardíaca congestiva como resultado da progressão da EA, enfarte do

miocárdio

não-fatal,

enxerto

bypass

artéria

coronária

(CABG),

intervenção

coronária percutânea (ICP), hospitalização por angina instável e acidente vascular

cerebral não-hemorrágico. Os objetivos secundários principais foram compostos por

subgrupos de categorias de acontecimentos do parâmetro de avaliação final primário.

Em comparação com o placebo, sinvastatina + ezetimiba 40+10 mg não reduziu

significativamente

risco

acontecimentos

cardiovasculares

major.

resultado

primário ocorreu em 333 doentes (35,3%) no grupo da sinvastatina + ezetimiba e em

355 doentes (38,2%) no grupo do placebo (taxa de risco no grupo sinvastatina +

ezetimiba; 0,96; intervalo de confiança 95%, 0,83 a 1,12; p=0,59). Foi realizada a

substituição da válvula aórtica em 267 doentes (28,3%) no grupo da sinvastatina +

ezetimiba e em 278 doentes (29,9%) no grupo do placebo (taxa de risco; 1,00; IC 95%,

0,84

1,18;

p=0,97).

número

inferior

doentes

teve

acontecimentos

cardiovasculares isquémicos no grupo de sinvastatina + ezetimiba (n=148) do que no

grupo do placebo (n=187) (taxa de risco; 0,78; IC 95%, 0,63 a 0,97; p=0,02),

principalmente devido ao menor número de doentes que foram submetidos a enxerto de

bypass da artéria coronária.

Ocorreu mais frequentemente cancro no grupo da sinvastatina + ezetimiba (105 versus

70, p=0,01). A relevância clínica desta observação é incerta visto que no ensaio SHARP,

de maiores dimensões, o número total de doentes com qualquer incidente de cancro

(438 no grupo sinvastatina + ezetimiba versus 439 no grupo placebo) não diferiu.

Adicionalmente, no estudo IMPROVE-IT o número de doentes com qualquer novo evento

maligno (853 no grupo sinvastatina + ezetimiba versus 863 no grupo da sinvastatina)

não diferiu significativamente e, como tal, o resultado do ensaio SEAS não pôde ser

confirmado pelo SHARP ou pelo IMPROVE-IT.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Não se observou qualquer interação farmacocinética com a administração concomitante

de ezetimiba e sinvastatina.

Absorção

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz

Sinvastatina + Ezetimiba Sandoz é bioequivalente à coadministração de ezetimiba e

sinvastatina.

Ezetimiba

Após

administração

oral,

ezetimiba

rapidamente

absorvida

extensamente

conjugada para formar um glucurónido fenólico farmacologicamente ativo (glucurónido

de ezetimiba). As concentrações plasmáticas máximas médias (Cmáx) ocorrem no

período de 1 a 2 horas para o glucurónido de ezetimiba e no período de 4 a 12 horas

para a ezetimiba. A biodisponibilidade absoluta da ezetimiba não pode ser determinada,

uma vez que o composto é virtualmente insolúvel em meio aquoso apropriado para

injeção.

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

A administração concomitante de alimentos (refeições ricas

em gorduras ou sem

gorduras) não teve qualquer efeito na biodisponibilidade oral do ezetimiba, quando

administrado como comprimidos de 10 mg.

Sinvastatina

A disponibilidade do β-hidroxiácido ativo para a circulação sistémica após a administração

de uma dose oral de sinvastatina foi inferior a 5 % da dose, o que é consistente com a

considerável extração de primeira passagem hepática. Os metabolitos principais da

sinvastatina presentes no plasma humano são o β-hidroxiácido e quatro metabolitos

ativos adicionais.

Relativamente ao estado de jejum, os perfis plasmáticos dos inibidores ativos e totais

não foram afetados quando a sinvastatina foi administrada imediatamente antes de uma

refeição teste.

Distribuição

Ezetimiba

A ezetimiba e o glucurónido de ezetimiba ligam-se às proteínas plasmáticas humanas em

99,7 % e 88 a 92 %, respetivamente.

Sinvastatina

A sinvastatina e o seu β-hidroxiácido ligam-se às proteínas plasmáticas humanas (95%).

A farmacocinética de doses únicas e múltiplas de sinvastatina mostraram que não

ocorreu qualquer acumulação do fármaco após a administração múltipla. Em todos os

estudos de farmacocinética acima descritos, a concentração plasmática máxima dos

inibidores ocorreu 1,3 a 2,4 horas após a administração.

Biotransformação

Ezetimiba

A ezetimiba é metabolizada principalmente no intestino delgado e no fígado através da

conjugação em glucurónido (reação de fase II) com subsequente excreção biliar. Em

todas as espécies estudadas foi observado um metabolismo oxidativo mínimo (uma

reação de fase I). A ezetimiba e o glucurónido de ezetimiba são os principais compostos

derivados do fármaco detetados no plasma, constituindo aproximadamente 10 a 20 % e

80 a 90 % do fármaco total no plasma, respetivamente. Tanto a ezetimiba como o

glucurónido

ezetimiba

são

eliminados

lentamente

plasma,

evidenciando-se

significativa recirculação entero-hepática. A semivida da ezetimiba e do glucurónido de

ezetimiba é de aproximadamente 22 horas.

Sinvastatina

sinvastatina

lactona

inativa

rapidamente

hidrolisada

vivo

correspondente β-hidroxiácido, um inibidor potente da redutase da HMG-CoA. A hidrólise

ocorre principalmente no fígado; a velocidade de hidrólise no plasma humano é muito

baixa.

No ser humano, a sinvastatina é bem absorvida e sofre uma considerável extração de

primeira passagem hepática. A extração no fígado é dependente da circulação sanguínea

hepática. O fígado é o seu principal local de ação, com a subsequente extração dos

equivalentes de fármaco na bílis. Consequentemente, a disponibilidade do fármaco ativo

para a circulação sistémica é baixa.

Após uma injeção intravenosa do metabolito β-hidroxiácido, a sua semivida foi em

média, 1,9 horas.

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

Eliminação

Ezetimiba

Após administração oral de 14C-ezetimiba (20 mg) a seres humanos, a ezetimiba total

representou aproximadamente 93 % da radioatividade total no plasma. Durante um

período de colheita de 10 dias, foram detetados aproximadamente 78 % e 11 % da

radioatividade administrada, respetivamente, nas fezes e na urina. Após 48 horas, os

níveis de radioatividade não eram detetáveis no plasma.

Sinvastatina

A sinvastatina é absorvida ativamente para os hepatócitos pelo transportador OATP1B1.

Após a administração oral de uma dose de sinvastatina radioativa ao homem, 13 % da

radioatividade foi excretada na urina e 60 % nas fezes, no período de 96 horas. A

quantidade recuperada nas fezes representa os equivalentes de medicamento absorvido

e excretado na bílis, assim como medicamento não absorvido. Após uma injeção

intravenosa do metabolito beta-hidroxiácido, foi excretada na urina uma média de

apenas 0,3 % da dose IV, como inibidores.

Populações Especiais

Polimorfismo SLCO1B1

Os portadores do alelo do gene SLCO1B1 c.521T>C têm uma menor atividade de

OATP1B1.

exposição

média

(AUC)

principal

metabolito

ativo,

ácido

sinvastatina, é 120% em portadores heterozigóticos (CT) do alelo C e 221% em

portadores homozigóticos (CC), em relação aos doentes que têm o genótipo mais comum

(TT). O alelo C tem uma frequência de 18% na população Europeia. Em doentes com o

polimorfismo SLCOB1 existe um risco de exposição aumentada do ácido da sinvastatina,

o que poderá originar um risco aumentado de rabdomiólise (ver secção 4.4).

População pediátrica

A absorção e metabolismo da ezetimiba são semelhantes entre crianças e adolescentes

(10 a 18 anos) e em adultos. Com base na ezetimiba total, não há diferenças

farmacocinéticas

entre

adolescentes

adultos.

Não

estão

disponíveis

dados

farmacocinéticos da população pediátrica <10 anos de idade. A experiência clínica em

doentes pediátricos e

adolescentes inclui doentes

com HFHo,

com HFHe ou com

sitosterolemia (ver secção 4.2).

Doentes geriátricos

As concentrações plasmáticas da ezetimiba total são cerca de 2 vezes superiores nos

idosos (≥ 65 anos) em relação às dos jovens (18 a 45 anos). A redução do C-LDL e o

perfil de segurança são comparáveis entre os indivíduos idosos e mais jovens tratados

com ezetimiba (ver secção 4.2).

Compromisso Hepático

Após a administração de uma dose única de 10 mg de ezetimiba, a AUC média para a

ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,7 vezes em doentes com compromisso

hepático ligeiro (pontuação de 5 ou 6 na escala de Child Pugh), em comparação com

indivíduos saudáveis. Num estudo com duração de 14 dias, com doses múltiplas (10 mg

por dia) em doentes com compromisso hepático moderado (pontuação entre 7 e 9 na

escala de Child Pugh), a AUC média para a ezetimiba total aumentou aproximadamente 4

vezes no Dia 1 e no Dia 14, em comparação com indivíduos saudáveis. Não é necessário

qualquer ajuste posológico para doentes com compromisso hepático ligeiro. Devido ao

desconhecimento de efeitos da exposição aumentada a ezetimiba em doentes com

compromisso hepático moderado ou grave (pontuação > 9 na escala de Child Pugh), não

se recomenda ezetimiba nestes doentes (ver secções 4.2 e 4.4).

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

Compromisso Renal

Ezetimiba

Após a administração de uma dose única de 10 mg de ezetimiba a doentes com doença

renal grave (n=8; ClCr média ≤ 30 ml/min), a AUC média para a ezetimiba total

aumentou aproximadamente 1,5 vezes, em comparação com indivíduos saudáveis (n=9)

(ver secção 4.2).

Um outro doente envolvido neste estudo (transplantado renal e polimedicado, incluindo

ciclosporina) apresentou uma exposição 12 vezes superior a ezetimiba total.

Sinvastatina

Num estudo realizado com doentes com compromisso renal (depuração da creatinina <

ml/min),

concentrações

plasmáticas

totalidade

inibidores

após

administração de uma dose única de um inibidor da redutase relacionado com a HMG-

CoA, foram aproximadamente duas vezes superiores às de voluntários saudáveis.

Sexo

concentrações

plasmáticas

para

ezetimiba

total

são

ligeiramente

superiores

(aproximadamente 20 %) nas mulheres em relação aos homens. A redução no C-LDL e o

perfil de segurança são comparáveis entre homens e mulheres tratados com ezetimiba.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Sinvastatina + Ezetimiba

estudos

coadministração

ezetimiba

sinvastatina,

efeitos

tóxicos

observados foram essencialmente os normalmente associados às estatinas. Alguns dos

efeitos tóxicos foram mais pronunciados do que os observados durante o tratamento com

estatinas em monoterapia. Este fato é atribuído às interações farmacocinéticas e/ou

farmacodinâmicas após coadministração. Tais interações não ocorreram nos estudos

clínicos. Ocorreram miopatias em ratos apenas após exposição a doses várias vezes

superiores à dose terapêutica humana (aproximadamente 20 vezes superior ao valor de

AUC para a sinvastatina 1800 vezes superior ao valor de AUC para o metabolito ativo).

Não houve evidência de que a coadministração com ezetimiba afetasse o potencial

miotóxico da sinvastatina.

Na administração concomitante de ezetimiba e de estatinas em cães, foram observados

alguns efeitos hepáticos com uma exposição baixa (<1 vez a AUC humana). Foram

observados aumentos acentuados nas enzimas hepáticas (ALT, AST) na ausência de

necrose dos tecidos. Foram observados achados histopatológicos no fígado (hiperplasia

do ducto biliar, acumulação de pigmentos, infiltração das células mononucleares e

hepatócitos pequenos) em cães, com a coadministração de ezetimiba e sinvastatina. Não

houve progressão destas alterações com o aumento da duração da administração até aos

14 meses. Após interrupção da administração foi observada uma recuperação geral nos

achados hepáticos. Estes achados foram consistentes com os descritos com inibidores da

HMG-CoA ou atribuídos aos níveis muito baixos de colesterol verificados nos cães

afetados.

A coadministração de ezetimiba e sinvastatina não foi teratogénica em ratos. Em coelhas

prenhes, foi observado um pequeno número de deformações esqueléticas (fusão e

vértebras caudais, número reduzido de vértebras caudais).

Numa série de ensaios in vivo e in vitro, a ezetimiba administrada isoladamente ou em

coadministração com sinvastatina, não evidenciou potencial genotóxico.

Ezetimiba

Os estudos de toxicidade crónica da ezetimiba realizados em animais, não identificaram

quaisquer órgãos-alvo para efeitos tóxicos. Nos cães tratados durante quatro semanas

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

com ezetimiba (≥ 0,03 mg/kg/dia), a concentração de colesterol na vesícula biliar

aumentou entre 2,5 a 3,5 vezes. Contudo, num estudo com duração de um ano em que

se administrou a cães uma dose de 300 mg/kg/dia, não se observou aumento da

incidência de colelitíase ou outros efeitos hepatobiliares. Desconhece-se a relevância

destes resultados para a espécie humana. Não se pode excluir um risco litogénico

associado ao uso terapêutico de ezetimiba.

Os testes de carcinogenicidade a longo prazo de ezetimiba foram negativos.

A ezetimiba não afetou a fertilidade de ratos macho ou fêmea, não foi teratogénico em

ratos ou coelhos, e não afetou o desenvolvimento pré-natal ou pós-natal. A ezetimiba

atravessou a barreira placentária em ratos e coelhos fêmeas prenhes aos quais se

administraram doses múltiplas de 1000 mg/kg/dia.

Sinvastatina

base

estudos

convencionais

animais,

relativos

farmacodinâmica,

toxicidade em dose reiterada, genotoxicidade e carcinogenicidade, não há outros riscos

para o doente, para além dos esperados tendo em conta o mecanismo farmacológico.

doses

máximas

toleradas

ratos

coelhos,

sinvastatina

não

provocou

malformações

fetais

não

teve

efeitos

fertilidade,

função

reprodutiva

desenvolvimento neonatal.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido:

Lactose mono-hidratada

Hipromelose

Croscarmelose sódica

Celulose microcristalina

Ácido ascórbico

Ácido cítrico anidro

Hidroxianisol butilado

Galato de propilo

Estearato de magnésio

Mistura do pigmento:

Lactose mono-hidratada

Óxido de ferro amarelo (E172)

Óxido de ferro vermelho (E172)

Óxido de ferro preto (E172)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

Blisters de OPA/AL/PVC-Al: 24 meses.

Recipiente para comprimidos de HDPE com tampa em PP e dessecante em gel de sílica:

24 meses.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25ºC.

APROVADO EM

03-04-2017

INFARMED

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de OPA/AL/PVC-Al

Apresentações: 10, 14, 28, 30, 50, 90 e 100 comprimidos

Recipiente para comprimidos de HDPE com tampa em PP e dessecante em gel de sílica:

Apresentações: 100

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Sandoz Farmacêutica, Lda.

Avenida Professor Doutor Cavaco Silva, n.º 10E

Taguspark

2740-255 Porto Salvo

Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO

NO MERCADO

Data da primeira autorização:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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