Sentoba 125 mg Comprimido revestido por película

Portugal - português - INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde)

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Ingredientes ativos:
Bosentano
Disponível em:
Bausch Health (Ireland) Limited
Código ATC:
C02KX01
DCI (Denominação Comum Internacional):
Bosentan
Dosagem:
125 mg
Forma farmacêutica:
Comprimido revestido por película
Composição:
Bosentano mono-hidratado 129.08 mg
Via de administração:
Via oral
Classe:
3.4.6 - Outros
Tipo de prescrição:
MSRM restrita - Alínea b) Medicamento de receita médica restrita destinado a patologias cujo diagnóstico seja efetuado apenas em
Grupo terapêutico:
Genérico
Área terapêutica:
bosentan
Indicações terapêuticas:
Duração do Tratamento: Longa Duração
Resumo do produto:
Blister 14 unidade(s) Não Comercializado Número de Registo: 5633755 CNPEM: 50140191 CHNM: 10066600 Grupo Homogéneo: N/A; Blister 28 unidade(s) Não Comercializado Número de Registo: 5633763 CNPEM: 50153013 CHNM: 10066600 Grupo Homogéneo: N/A; Blister 56 unidade(s) Não Comercializado Número de Registo: 5633771 CNPEM: 50099892 CHNM: 10066600 Grupo Homogéneo: N/A; Blister 112 unidade(s) Não Comercializado Número de Registo: 5633805 CNPEM: 50099906 CHNM: 10066600 Grupo Homogéneo: N/A
Status de autorização:
Autorizado
Número de autorização:
PT/H/1110/002/DC
Data de autorização:
2015-03-19

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APROVADO EM

19-03-2015

INFARMED

Folheto informativo: Informação para o utilizador

Sentoba 125 mg comprimidos revestidos por película

Bosentano

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar este medicamento, pois

contém informação importante para si.

Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.

Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O medicamento

pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doença.

tiver

quaisquer

efeitos

secundários,

incluindo

possíveis

efeitos

secundários

não

indicados neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Ver secção 4.

O que contém este folheto:

1.O que é Sentoba e para que é utilizado

2.O que precisa de saber antes de tomar Sentoba

3.Como tomar Sentoba

4.Efeitos secundários possíveis

5.Como conservar Sentoba

6.Conteúdo da embalagem e outras informações

1.O que é Sentoba e para que é utilizado

Os comprimidos de Sentoba contêm bosentano, que bloqueia uma hormona que ocorre

naturalmente chamada endotelina-1 (ET-1), que provoca o estreitamento dos vasos

sanguíneos. Bosentano causa, por isso, a dilatação dos vasos sanguíneos e pertence à

classe de medicamentos chamada “antagonistas dos recetores da endotelina”.

Sentoba é utilizado para tratar:

Hipertensão arterial pulmonar (HAP): A HAP é uma doença de estreitamento grave dos

vasos sanguíneos nos pulmões resultando numa pressão sanguínea elevada nos vasos

sanguíneos (as artérias pulmonares) que transportam o sangue do coração para os

pulmões. Esta pressão reduz a quantidade de

oxigénio que entra no sangue pelos

pulmões, tornando a atividade física mais difícil. Sentoba dilata as artérias pulmonares,

fazendo com que seja mais fácil para o coração bombear o sangue através delas. Isto

reduz a pressão sanguínea e alivia os sintomas.

Sentoba é usado para tratar doentes com hipertensão arterial pulmonar (HAP) de classe

III para melhorar os sintomas e a capacidade de exercício (capacidade de executar uma

atividade física). A ‘classe’ reflete a gravidade da doença: ‘classe III’ envolve limitação

marcada de atividade física. Foram também demonstradas algumas melhorias em doentes

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com HAP classe II. A ‘classe II’ envolve limitação ligeira da atividade física. A HAP

para a qual Sentoba está indicado pode ser:

primária (sem causa identificada ou familiar);

causada por esclerodermia (também chamada de esclerose sistémica, uma doença onde há

crescimento anormal de tecido conjuntivo que suporta a pele e outros órgãos);

causada por defeitos cardíacos congénitos (de nascença) com shunts (canais anormais)

causando um fluxo sanguíneo alterado pelo coração e pulmões.

O Bosentano presente em Sentoba também pode estar autorizado para tratar situações que

não são mencionadas neste folheto. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tem

questões adicionais.

2.O que precisa de saber antes de tomar Sentoba

Não tome Sentoba:

se tem alergia (hipersensibilidade) ao bosentano ou a qualquer outro componente deste

medicamento (indicados na secção 6)

se tiver problemas de fígado (consulte o seu médico)

se estiver grávida ou tiver a possibilidade de engravidar, por não estar a utilizar métodos

contracetivos

fiáveis.

favor

leia

informação

“Contracetivos”

“Outros

medicamentos e Sentoba”

se estiver a tomar ciclosporina A (um medicamento utilizado depois de um transplante ou

para tratamento de psoríase)

Se algum destes se aplicar a si, informe o seu médico.

Advertências e precauções

Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Sentoba.

Análises que o seu médico lhe irá fazer antes do tratamento

uma análise ao sangue para examinar o funcionamento do seu fígado

uma análise ao sangue para verificar se tem anemia (hemoglobina baixa)

um teste de gravidez se é uma mulher com potencial para engravidar

Alguns dos doentes a tomar bosentano tiveram resultados alterados nos testes de função

do fígado e anemia (hemoglobina baixa).

Análises que o seu médico irá fazer durante o tratamento

Durante o tratamento com Sentoba, o seu médico irá fazer análises ao sangue a intervalos

regulares, a fim de verificar se houve alguma alteração na função do fígado e nos níveis

de hemoglobina.

Para todas estas análises, por favor veja também o Cartão de Alerta do Doente (dentro da

sua embalagem de Sentoba comprimidos). É importante fazer estas análises ao sangue a

intervalos regulares enquanto estiver a tomar Sentoba. Sugerimos que tome nota da data

da sua análise mais recente e também da sua próxima análise (pergunte ao seu médico

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qual é a data da mesma) no Cartão de Alerta do Doente, para o ajudar a recordar-se da

data da sua próxima análise.

Análises ao sangue para verificar a função do fígado

Deve fazer estas análises todos os meses durante o período de tratamento com Sentoba.

Duas semanas depois de um aumento de dose deve também

fazer-se uma análise

adicional.

Análises ao sangue para verificar se sofre de anemia

Deve fazer estas análises todos os meses durante os primeiros 4 meses de tratamento, e

depois disso de 3 em 3 meses, dado que os doentes a tomar bosentano podem ter anemia.

Se os resultados destas análises estiverem alterados, o seu médico pode decidir reduzir a

dose ou interromper o seu tratamento com bosentano e mandar fazer mais análises para

investigar a causa.

Crianças e adolescentes

Existe apenas experiência limitada em crianças com hipertensão arterial pulmonar com

menos de 2 anos de idade. Bosentano não é recomendado em doentes pediátricos com

esclerose sistémica e doença de úlcera digital em curso. Por favor consulte também a

secção 3. Como tomar Sentoba.

Outros medicamentos e Sentoba

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, ou tiver tomado recentemente,

ou se vier a tomar outros medicamentos. É especialmente importante informar o seu

médico caso esteja a tomar:

ciclosporina A (um medicamento utilizado depois de transplantes e para o tratamento de

psoríase), que não deve ser usado juntamente com bosentano

sirolimus ou tacrolimus, que são medicamentos utilizados depois de transplantes, uma

vez que o uso destes não é recomendado juntamente com bosentano

glibenclamida (um medicamento para a diabetes), rifampicina (um medicamento para a

tuberculose) ou fluconazol (um medicamento contra infeções fúngicas), nevirapina (um

medicamento para o VIH) uma vez que o uso destes medicamentos não é recomendado

juntamente com bosentano

outros medicamentos para o tratamento da infeção de VIH, que podem necessitar de

monitorização especial se usados em conjunto com bosentano

contracetivos hormonais que não são eficazes como único método de contraceção quando

toma bosentano. Dentro da sua embalagem de Sentoba comprimidos encontrará um

Cartão de Aviso do Doente que deverá ler atentamente. O seu médico e/ou ginecologista

irão estabelecer a contraceção que é adequada para si.

Sentoba com alimentos e bebidas

Sentoba pode ser tomado com ou sem alimentos.

Gravidez e amamentação

NÃO tome Sentoba se está grávida ou se planeia engravidar.

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Testes de gravidez

Bosentano pode fazer mal aos bebés por nascer concebidos antes do início ou durante o

tratamento. Se é uma mulher que pode engravidar, o seu médico pedir-lhe-á para fazer

um teste de gravidez antes de começar a tomar Sentoba e regularmente enquanto estiver a

tomar Sentoba.

Contracetivos

Se é possível que fique grávida, use um método de contraceção fiável enquanto está a

tomar Sentoba. O seu médico ou ginecologista irão indicar-lhe métodos de contraceção

fiáveis para utilizar enquanto estiver a tomar bosentano. A contraceção hormonal (por

ex., oral, injeção, implante ou sistemas transdérmicos), por si só, não é um método fiável

porque

bosentano

pode

torná-la

ineficaz.

conseguinte,

utiliza

contracetivos

hormonais deve também utilizar um método de barreira (por ex., preservativo feminino,

diafragma,

esponja

contracetiva

parceiro

deverá

também

utilizar

preservativo).

Dentro da sua embalagem de Sentoba comprimidos encontrará um Cartão de Alerta do

Doente. Deve preencher este cartão e levá-lo ao seu médico na sua próxima consulta para

que o seu médico ou ginecologista possam avaliar se necessita de métodos contracetivos

fiáveis adicionais ou alternativos. Recomenda-se fazer testes de gravidez mensais durante

o tratamento com Sentoba e enquanto está na idade fértil.

Informe o seu médico imediatamente se engravidar enquanto está a tomar Sentoba ou se

planeia engravidar num futuro próximo.

Amamentação

Informe imediatamente o seu médico caso esteja a amamentar. É aconselhável deixar de

amamentar se o médico lhe receitar Sentoba, pois não se sabe se este medicamento passa

para o leite materno.

Fertilidade

Os estudos de fertilidade em animais não mostraram efeitos nos parâmetros espermáticos

ou na fertilidade.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Sentoba não influencia ou tem uma influência negligenciável na capacidade de conduzir e

utilizar máquinas. No entanto, bosentano pode induzir hipotensão (diminuição da sua

pressão sanguínea) que pode fazê-lo sentir-se tonto e afetar a sua capacidade de conduzir

e utilizar máquinas. Como tal, se se sentir tonto enquanto toma Sentoba, não conduza

nem utilize quaisquer ferramentas ou máquinas.

3.Como tomar Sentoba

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INFARMED

O tratamento com Sentoba só deve ser iniciado e acompanhado por um médico que tenha

experiência no tratamento de HAP. Tome este medicamento exatamente como indicado

pelo seu médico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Dose recomendada

Adulto

O tratamento em adultos é normalmente iniciado nas primeiras 4 semanas com 62,5 mg

duas vezes por dia (de manhã e à noite), depois disso é provável que o seu médico lhe

receite o comprimido de 125 mg duas vezes ao dia, dependendo da forma como tenha

reagido a Sentoba.

Crianças e adolescentes

A recomendação de dose em crianças é apenas para a HAP. Para crianças com 2 anos ou

mais, o tratamento com Sentoba é normalmente iniciado com 2 mg por kg de peso

corporal duas vezes por dia (de manhã e à noite). O seu médico irá aconselhá-lo sobre a

sua dosagem.

Fale com o seu médico se tiver a impressão de que o efeito de Sentoba é demasiado forte

ou demasiado fraco, a fim de determinar se a sua dose necessita de ser alterada.

Como tomar Sentoba

Os comprimidos devem ser tomados (de manhã e à noite), engolidos com água. Os

comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos.

Se tomar mais Sentoba do que deveria

Se tomar mais comprimidos do que aqueles que lhe disseram, contacte imediatamente o

seu médico.

Caso se tenha esquecido de tomar Sentoba

Caso se tenha esquecido de tomar Sentoba, tome uma dose

logo que

se recorde,

continuando depois a tomar os seus comprimidos às horas habituais. Não tome uma dose

a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.

Se parar de tomar Sentoba

Interromper subitamente o seu tratamento com Sentoba pode conduzir a um agravamento

dos seus sintomas. Não interrompa o tratamento com Sentoba a não ser que o seu médico

assim o indique. O seu médico poderá mandar reduzir a dose durante alguns dias antes de

lhe parar por completo.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico

ou farmacêutico.

4.Efeitos secundários possíveis

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INFARMED

Como

todos

medicamentos,

este

medicamento

pode

causar

efeitos

secundários,

embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Os efeitos secundários mais graves com Sentoba são:

Função do fígado alterada que pode afetar mais do que 1 em cada 10 pessoas

Anemia (valor de sangue baixo) que pode afetar até 1 em cada 10 pessoas. A anemia

pode necessitar ocasionalmente de uma transfusão de sangue

Os seus valores hepáticos e de sangue serão monitorizados durante o tratamento com

bosentano (ver secção 2). É importante que faça estas análises tal como requisitado pelo

seu médico.

Sinais que o seu fígado pode não estar a funcionar adequadamente incluem:

náusea (vontade de vomitar)

vómitos

febre (temperatura alta)

dor no seu estômago (abdómen)

icterícia (amarelecimento da sua pele ou da parte branca dos seus olhos)

urina escurecida

comichão na sua pele

letargia ou fadiga (cansaço ou exaustão não habituais)

síndrome tipo gripe (dores musculares e das articulações com febre)

Se detetar algum destes sinais contacte o seu médico imediatamente.

Outros efeitos secundários:

Muito frequentes (podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas):

Dor de cabeça

Edema (inchaço das pernas e tornozelos ou outros sinais de retenção de líquidos)

Frequentes (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas):

Aspeto avermelhado ou vermelhidão da pele

Reações de hipersensibilidade (incluindo inflamação da pele, comichão e erupção)

Doença de refluxo gastroesofágico (refluxo ácido)

Diarreia

Síncope (desmaio)

Palpitações (batimentos cardíacos rápidos ou irregulares)

Tensão arterial baixa

Pouco frequentes (podem afetar até 1 em cada 100 pessoas):

Trombocitopenia (número baixo de plaquetas sanguíneas)

Neutropenia/leucopenia (número baixo de glóbulos brancos)

Testes de função do fígado elevados com hepatite (inflamação do fígado) e/ou icterícia

(amarelecimento da pele ou da parte branca dos olhos)

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Raros (podem afetar até 1 em cada 1000 pessoas):

Anafilaxia (reação alérgica generalizada), angioedema (inchaço, mais frequentemente à

volta dos olhos, lábios, língua ou garganta)

Cirrose

(cicatrização)

fígado,

insuficiência

fígado

(distúrbio

sério

funcionamento do fígado)

Crianças e adolescentes

Os efeitos secundários que têm sido notificados em crianças tratadas com bosentano são

os mesmo que os dos adultos.

Comunicação de efeitos secundários

tiver

quaisquer

efeitos

secundários,

incluindo

possíveis

efeitos

secundários

não

indicados

neste

folheto,

fale

médico ou

farmacêutico.

Também

poderá

comunicar efeitos secundários diretamente ao INFARMED, I.P. (ver detalhes abaixo). Ao

comunicar efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a

segurança deste medicamento.

INFARMED, I.P.

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos

Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53

1749-004 Lisboa

Tel: +351 21 798 71 40 Fax: + 351 21 798 73 97

Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage

E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

5.Como conservar Sentoba

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e

no blister, após “VAL”. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao

seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas

ajudarão a proteger o ambiente.

6.Conteúdo da embalagem e outras informações

Qual a composição de Sentoba

A substância ativa é bosentano mono-hidratado. Cada comprimido contém 125 mg de

bosentano (como mono-hidratado).

Os outros componentes são celulose microcristalina, carboximetilamido sódico (tipo A),

povidona e estearato de magnésio.

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O revestimento por película contém hipromelose, triacetina, talco, dióxido de titânio

(E171), óxido de ferro vermelho (E172) e óxido de ferro amarelo (E172).

Qual o aspeto de Sentoba e conteúdo da embalagem

Sentoba 125 mg comprimidos revestidos por película são comprimidos revestidos por

película, ovais, cor de laranja esbranquiçada, com 11 mm de comprimento e 5 mm de

largura, com “125” numa das faces.

Blisters de PVC-PE-PVdC / Alumínio (sistema triplo)

As caixas contém 14, 28, 56 ou 112 comprimidos

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado:

Pharmaswiss

eská republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c

170 00 Praha 7

Republica Checa

Fabricante:

Pharmadox Healthcare Ltd.

KW20A Kordin Industiral Park, Paola, PLA 3000

Malta

Este medicamento encontra-se autorizado nos Estados Membros do Espaço Económico

Europeu (EEE) com as seguintes denominações:

Portugal

Sentoba

Chipre

SENTOBA 125 mg

επικαλυµµένα

µε

λεπτό

υµένιο

δισκία

Estónia

SENTOBA

Grécia

SENTOBA 125 mg

επικαλυµµένα

µε

λεπτό

υµένιο

δισκία

Hungria

SENTOBA 125 mg filmtabletta

Lituânia

SENTOBA 125 mg pl

vele dengtos tablet

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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1.NOME DO MEDICAMENTO

Sentoba 125 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 125 mg de bosentano (como mono-

hidratado

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película

Comprimidos revestidos por película, cor de laranja esbranquiçada, ovais, biconvexos,

com aproximadamente 11 mm de comprimento e 5 mm de largura, gravados com “125”

numa das faces.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

Indicações terapêuticas

Tratamento da hipertensão arterial pulmonar (HAP) a fim de melhorar a capacidade ao

exercício e sintomatologia dos doentes em classe funcional III da OMS. Foi comprovada

a eficácia em:

HAP primária (idiopática e hereditária)

HAP secundária à esclerodermia sem doença pulmonar intersticial significativa

HAP associada a shunts sistémico pulmonares congénitos e síndrome de Eisenmenger

Foram

também

demonstradas

algumas

melhorias

doentes

classe

funcional II da OMS (ver secção

5.1).

Posologia e modo de administração

Posologia

Hipertensão arterial pulmonar

O tratamento deve ser iniciado e monitorizado apenas por um médico com experiência no

tratamento da hipertensão arterial pulmonar

Adultos

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INFARMED

Em doentes adultos, deve iniciar-se o tratamento com bosentano com uma dose de 62,5

mg duas vezes ao dia, durante 4 semanas, aumentando-se depois essa dose para a dose de

manutenção de 125 mg duas vezes ao dia. Aplicam-se as mesmas recomendações para a

reintrodução de bosentano após interrupção de tratamento (ver secção 4.4).

População pediátrica

Em crianças, a dose ótima de manutenção não foi definida em estudos bem controlados.

entanto,

dados

pediátricos

farmacocinética

mostraram

concentrações

plasmáticas de bosentano em crianças foram, em média, inferiores do que em doentes

adultos e não foram aumentadas pelo aumento de dose de bosentano acima de 2 mg/kg de

peso

corporal

duas

vezes

(ver

secção

5.2).

base

nestes

resultados

farmacocinéticos, é pouco provável que doses mais elevadas sejam mais eficazes e não

podem ser excluídas formalmente taxas de reações adversas mais elevadas em crianças

pequenas se a dose for aumentada. Quando utilizado em crianças com idades iguais ou

superiores a 2 anos, a dose de início e de manutenção recomendada é, como tal, 2 mg/kg

de manhã e à noite. Não foi realizado nenhum estudo clínico para comparar a relação

eficácia/segurança de 2 mg/kg a 4 mg/kg de peso corporal duas vezes por dia em

crianças.

Existe apenas experiência clínica limitada em doentes pediátricos com idades inferiores a

2 anos.

Abordagem em caso de agravamento clínico da HAP

Em caso de deterioração clínica (por exemplo, uma diminuição de pelo menos 10% no

teste da distância percorrida em 6 minutos, em comparação com o resultado registado

antes do tratamento) apesar de se ter tratado o doente em questão com bosentano durante,

pelo menos, 8 semanas (pelo menos 4 semanas com a dose alvo), devem considerar-se

terapias alternativas. Contudo, alguns dos doentes que não apresentem uma resposta após

8 semanas de tratamento com bosentano, podem reagir favoravelmente após 4 a 8

semanas de tratamento adicional.

Em caso de deterioração clínica tardia, apesar do tratamento com bosentano (ou seja,

após vários meses de tratamento), deve reavaliar-se o tratamento. Alguns doentes que não

reajam bem à dose de 125 mg de bosentano duas vezes ao dia de bosentano poderão

melhorar ligeiramente a sua capacidade de exercício mediante o aumento da dose para

duas

vezes

dia.

Deve

fazer-se

avaliação

cuidadosa

relação

benefício/risco, tendo em consideração que a toxicidade hepática depende da dose (ver

secções 4.4 e 5.1).

Interrupção do tratamento

Existe uma experiência limitada da interrupção abrupta do tratamento com bosentano em

doentes com hipertensão arterial pulmonar. Não têm sido observados casos de recaída

aguda. Contudo, para se evitar a possível ocorrência de uma deterioração clínica nociva,

devido ao potencial de um efeito de recaída, deve considerar-se a redução gradual da

dose (reduzindo-se a dose para metade ao longo de 3 a 7 dias). Recomenda-se uma maior

monitorização durante o período da interrupção.

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INFARMED

Caso se decida interromper a administração de Sentoba, deve fazer-se a interrupção

gradualmente, ao mesmo tempo que se introduz uma terapia alternativa.

Populações especiais

Doentes comcompromisso hepático

Bosentano está contraindicado em doentes com disfunção hepática moderada a grave

(ver secções 4.3, 4.4 e 5.2). Não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes com

disfunção hepática ligeira (ou seja, do tipo Child-Pugh classe A) (ver secção 5.2).

Doentes comcompromisso renal

Não é necessário qualquer ajuste posológico nos doentes comcompromisso renal. Não é

necessário qualquer ajuste posológico em doentes que estejam a fazer diálise (ver secção

5.2)

População idosa

Não é necessário qualquer ajuste posológico nos doentes com mais de 65 anos de idade

Modo de administração

Os comprimidos devem ser tomados por via oral de manhã e à noite, com ou sem

alimentos

. Os comprimidos revestidos por película devem ser engolidos com água.

Contraindicações

Hipersensibilidade

substância

ativa

qualquer

excipientes

mencionados na secção 6.1

compromisso hepático moderada a grave, ou seja, Child-Pugh classe B ou C (ver

secção 5.2

Valores

linha

base

transaminases

hepáticas,

seja,

aspartato

aminotransferases (AST) e/ou alanina aminotransferases (ALT), três vezes superiores aos

do limite superior normal (ver secção 4.4

Uso concomitante de ciclosporina A (ver secção 4.5

Gravidez (ver secções 4.4 e 4.6

Mulheres com potencial para engravidar que não estejam a utilizar métodos

contracetivos fiáveis (ver secções 4.4, 4.5 e 4.6

Advertências e precauções especiais de utilização

Não

estabelecida

eficácia

bosentano em

doentes

hipertensão

arterial

pulmonar grave. Caso se observe uma deterioração da condição clínica, deve considerar-

se a mudança para uma terapia que seja recomendada para o estadio grave da doença (por

ex., epoprostenol) (ver secção 4.2).

Não

estabelecido

equilíbrio

benefício/risco

bosentano

doentes

hipertensão arterial pulmonar de classe funcional I da OMS.

APROVADO EM

19-03-2015

INFARMED

Só se deve iniciar o tratamento com bosentano caso a pressão arterial sistólica sistémica

seja superior a 85 mmHg.

Bosentano não tem mostrado ter um efeito benéfico na cicatrização de úlceras digitais

existentes.

Função hepática

Os aumentos de transaminases hepáticas, isto é, de aspartato aminotransferase e de

alanina aminotransferase (AST e/ou ALT), associados a bosentano dependem da dose.

Regra

geral,

alterações

observadas

enzimas

hepáticas

ocorreram

dentro

primeiras 26 semanas de tratamento mas também podem ocorrer tardiamente, durante o

tratamento (ver secção 4.8). Estes aumentos podem ser causados, em parte, pela inibição

competitiva da eliminação de sais biliares dos hepatócitos mas outros mecanismos, que

não

foram

claramente

estabelecidos,

estão

também

provavelmente

envolvidos

ocorrência de disfunção hepática. A acumulação de bosentano nos hepatócitos, resultando

na citólise com lesões hepáticas potencialmente graves, ou um mecanismo imunológico,

não estão excluídos. O risco de disfunção hepática pode também aumentar sempre que se

administrem medicamentos que são inibidores da bomba de saída dos sais biliares, tais

como rifampicina, glibenclamida e ciclosporina A (ver secções 4.3 e 4.5) juntamente com

bosentano, mas não se encontram disponíveis dados suficientes neste campo.

É necessário medir os níveis das transaminases hepáticas antes de se iniciar o

tratamento e subsequentemente de mês a mês durante o período de tratamento com

Bosentano. Além disso, devem medir-se os níveis de transaminases hepáticas 2

semanas após qualquer aumento de dose.

Recomendações em caso de aumento de ALT/AST

Níveis

ALT/AST

Recomendações de tratamento e monitorização

> 3 e

5 × LSN

O resultado deve ser confirmado através de uma segunda análise

hepática; caso se obtenha confirmação, deve ser tomada uma

decisão com base em cada indivíduo para continuar bosentano,

possivelmente

dose

reduzida,

para

interromper

administração de

bosentano (ver secção 4.2). A monitorização

dos níveis das transaminases deve continuar pelo menos de 2 em

2 semanas. Caso os níveis das transaminases voltem aos valores

medidos antes do tratamento, deve ser considerado continuar ou

voltar a introduzir bosentano

de acordo com as condições abaixo

indicadas.

> 5 e

8 × LSN

O resultado deve ser confirmado através de uma segunda análise

hepática; caso se obtenha confirmação, o tratamento deve ser

interrompido e os níveis das transaminases monitorizados pelo

menos de 2 em 2 semanas. Caso os níveis das transaminases

voltem

níveis

medidos

antes

tratamento,

deve

APROVADO EM

19-03-2015

INFARMED

considerado voltar a

introduzir

bosentano de acordo com as

condições abaixo indicadas.

> 8 × LSN

Deve interromper-se o tratamento, não sendo possível voltar a

introduzir bosentano

No caso de se observarem sintomas clínicos associados a lesões hepáticas, tais como

náuseas, vómitos, febre, dores abdominais, icterícia, letargia ou fadiga invulgares,

síndrome gripal (artralgia, mialgia e febre),

deve interromper-se o tratamento, não

sendo possível voltar a introduzir

bosentano

Reintrodução do tratamento

reintrodução

tratamento

Bosentano

deve

considerada

benefícios

potenciais

tratamento

bosentano

ultrapassarem

riscos

potenciais e nos casos em que os níveis das transaminases hepáticas estejam dentro

valores

antes

iniciado

tratamento.

Deve

consultar-se

hepatologista. A reintrodução deve seguir as diretrizes detalhadas na secção 4.2.

Devem então medir-se os níveis das transaminases no espaço de 3 dias após a

reintrodução do tratamento, e novamente passadas 2 semanas, continuando-se a

verificar os níveis, daí em diante, de acordo com as recomendações acima indicadas.

LSN = Limite Superior Normal

Concentração da hemoglobina

O tratamento com bosentano tem sido associado a reduções, dependentes da dose, na

concentração

hemoglobina

(ver

secção

4.8).

reduções

concentração

hemoglobina relacionadas com bosentano, em estudos controlados com placebo, não

foram progressivas e estabilizaram após as primeiras 4 a 12 semanas de tratamento.

Devem

verificar-se

níveis

concentração

hemoglobina

antes

início

tratamento, uma vez por mês durante os primeiros 4 meses, e de três em três meses a

partir

daí.

Caso

ocorra

redução

clinicamente

relevante

concentração

hemoglobina, devem fazer-se mais análises e investigações, até se determinar a causa de

tal ocorrência e a necessidade de se iniciar um tratamento específico. Foram notificados

no período pós-comercialização, casos de anemia que requereram transfusão de glóbulos

vermelhos (ver secção 4.8).

Mulheres com potencial para engravidar

Uma vez que Sentoba pode tornar os contracetivos hormonais ineficazes, e tendo em

conta o risco de que a hipertensão arterial pulmonar deteriora com a gravidez assim como

os efeitos teratogénicos observados nos animais:

Não

deve

iniciar

tratamento

Sentoba

mulheres

potencial

para

engravidar a não ser que as mesmas usem métodos de contraceção fiáveis e que o

resultado do teste de gravidez antes do tratamento seja negativo

Os contracetivos hormonais não podem ser o único método de contraceção durante o

tratamento com Sentoba

São recomendados testes de gravidez mensais durante o tratamento para permitir a

deteção precoce de gravidez

APROVADO EM

19-03-2015

INFARMED

Para informação adicional, consultar as secções 4.5 e 4.6.

Doença pulmonar veno-oclusiva

Têm sido notificados casos de edema pulmonar com vasodilatadores (principalmente

prostaciclinas) quando utilizados em doentes com doença veno-oclusiva pulmonar .

Consequentemente,

deve

considerada

possibilidade

doença

veno-oclusiva

associada, se surgirem sinais de edema pulmonar quando o bosentano é administrado em

doentes com HAP. No período pós-comercialização têm havido, raramente, notificações

de edema pulmonar em doentes tratados com bosentano em que houve suspeita de

diagnóstico de doença veno-oclusiva pulmonar

Doentes

hipertensão

arterial

pulmonar

insuficiência

ventricular

esquerda

concomitante

Não se realizou nenhum estudo específico em doentes com hipertensão pulmonar e

disfunção ventricular esquerda concomitante. No entanto, num estudo controlado com

placebo (estudo AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]), foram tratados 1.611 doentes com

insuficiência cardíaca crónica (ICC) grave (804 tratados com bosentano e 807 com

placebo)

durante

período

médio

anos.

Neste

estudo

observou-se

incidência

aumentada

hospitalizações,

devidas

ICC,

durante

primeiras

4–8

semanas de tratamento com bosentano, que pode ter sido resultado de retenção de

líquidos. Neste estudo, a retenção de líquidos manifestou-se com um aumento precoce de

peso, concentração de hemoglobina diminuída e incidência aumentada de edema da

perna. No final do estudo, não se observou diferença global nas hospitalizações por

insuficiência cardíaca, nem na mortalidade, entre os doentes tratados com bosentano e os

tratados com placebo. Portanto, recomenda-se que os doentes sejam monitorizados para

sinais de retenção de líquidos (ex. aumento de peso), em especial se também sofrerem de

disfunção

sistólica

grave.

Caso

ocorra,

recomenda-se

iniciar

tratamento

diuréticos,

aumentar

dose

diuréticos

existentes.

Deve

considerado

tratamento com diuréticos nos doentes que, antes do início do tratamento com bosentano,

apresentem evidência de retenção de líquidos

Hipertensão arterial pulmonar associada a infeção com VIH

Existe experiência limitada de estudos clínicos com o uso de bosentano em doentes com

HAP associada a infeção com VIH, tratados com medicamentos antirretrovirais (ver

secção

5.1.).

estudo

interação

entre

bosentano

lopinavir

ritonavir

indivíduos saudáveis demonstrou concentrações plasmáticas elevadas de bosentano, com

o nível máximo durante os primeiros 4 dias de tratamento (ver secção 4.5). Quando o

tratamento

bosentano

iniciado

doentes

necessitam

inibidores

protease potenciados pelo ritonavir, a tolerabilidade do doente ao bosentano deve ser

estreitamente monitorizada com especial atenção, ao princípio da fase de iniciação, ao

risco de hipotensão e aos testes de função hepática. Não pode ser excluído um risco

aumentado

longo

prazo

acontecimentos

adversos

toxicidade

hepática

hematológicos

quando

bosentano

utilizado

associação

medicamentos

antirretrovirais. Devido ao potencial de interações relacionadas com o efeito indutor do

bosentano

CYP450

(ver

secção

4.5),

que pode

afetar

eficácia

do tratamento

APROVADO EM

19-03-2015

INFARMED

antirretroviral, estes doentes devem também ser cuidadosamente monitorizados no que

respeita à sua infeção com VIH

Hipertensão pulmonar secundária a doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC)

Foi estudada a tolerabilidade e segurança de bosentano num estudo exploratório, não

controlado, de 12 semanas, em 11 doentes com hipertensão pulmonar secundária a DPOC

grave (estadio III da classificação GOLD). Foram observados um aumento na ventilação

por minuto e uma diminuição na saturação de oxigénio e o acontecimento adverso mais

frequente foi dispneia, que desapareceu com a descontinuação de bosentano

Uso concomitante com outros medicamentos

O uso concomitante de bosentano e ciclosporina A é contraindicado (ver secção 4.3 e

4.5).

O uso concomitante de bosentano com glibenclamida, fluconazol e rifampicina não é

recomendado. Para mais detalhes, por favor consultar a secção 4.5.

Deve evitar-se a administração concomitante com bosentano

quer de um inibidor do

CYP3A4, quer de um inibidor do CYP2C9 (ver secção 4.5)

Interações medicamentosas e outras formas de interação

Bosentano é um indutor das isoenzimas do citocromo P450 (CYP), CYP2C9 e CYP3A4.

Dados

vitro

sugerem

também

indução

CYP2C19.

Consequentemente,

concentrações plasmáticas das substâncias metabolizadas por estas isoenzimas estarão

diminuídas com a administração concomitante de bosentano. Deve ser considerada a

possibilidade de uma alteração na eficácia dos medicamentos metabolizados por estas

isoenzimas. A posologia destes produtos poderá ter de ser ajustada após o início do

tratamento,

alteração

dose

bosentano

interrupção

tratamento

concomitante de bosentano.

Bosentano é metabolizado por CYP2C9 e CYP3A4. A inibição destas isoenzimas pode

aumentar a concentração plasmática de bosentano (ver cetoconazol). A influência dos

inibidores do CYP2C9 na concentração de bosentano não foi estudada. Esta associação

deve ser utilizada com cuidado.

Fluconazol e outros inibidores do CYP2C9 e CYP3A4:

A administração concomitante com fluconazol, um fármaco que inibe principalmente o

CYP2C9, mas que inibe também, numa certa extensão, o CYP3A4, pode resultar em

grandes concentrações plasmáticas de bosentano. Não se recomenda esta associação.

Pelas mesmas razões, não se recomenda a administração concomitante de um inibidor

potente do CYP3A4 (tal como cetoconazol, itraconazol ou ritonavir) e de um inibidor do

CYP2C9 (tal como voriconazol) juntamente com bosentano

Ciclosporina A:

APROVADO EM

19-03-2015

INFARMED

administração

concomitante

bosentano

ciclosporina

inibidor

calcineurina) está contraindicada (ver secção 4.3). Quando coadministrados, os níveis

mais baixos iniciais de concentração de bosentano foram aproximadamente 30 vezes

mais elevados dos que os que se haviam registado após a administração de apenas

bosentano. No estado estacionário, as concentrações plasmáticas de bosentano foram 3 a

4 vezes mais elevadas do que as que se registaram com a administração de apenas

bosentano.

mecanismo

desta

interação

muito

possivelmente,

inibição

pela

ciclosporina do transporte de captação de bosentano mediado por proteínas para os

hepatócitos. As concentrações plasmáticas de ciclosporina A (um substrato do CYP3A4)

diminuíram em cerca de 50%. Isto será, muito possivelmente, devido à indução do

CYP3A4 pelo bosentano

Tacrolimus, sirolimus:

A administração concomitante de tacrolimus ou sirolimus e bosentano não foi estudada

em humanos mas a administração concomitante de tacrolimus ou sirolimus e bosentano

pode resultar no aumento das concentrações plasmáticas de bosentano, em analogia à

coadministração com ciclosporina A. O uso concomitante de bosentano pode reduzir as

concentrações plasmáticas de tacrolimus e sirolimus. Assim, o uso concomitante de

bosentano e tacrolimus ou sirolimus não é aconselhável. Os doentes que requerem esta

associação devem ser estreitamente monitorizados no que respeita a acontecimentos

adversos

relacionados

Sentoba

concentrações

plasmáticas

tacrolimus

sirolimus.

Glibenclamida:

A administração concomitante com 125 mg de bosentano duas vezes ao dia durante 5

dias diminuiu as concentrações plasmáticas de glibenclamida (um substrato do CYP3A4)

em 40%, com um decréscimo potencial significativo do efeito hipoglicemiante. As

concentrações

plasmáticas

bosentano

diminuíram

também

29%.

Além

disso,

observou-se um aumento da incidência das transaminases elevadas em doentes a receber

a terapia concomitante. Tanto a glibenclamida como bosentano inibem a bomba de saída

dos sais biliares, o que pode explicar as transaminases elevadas. Neste contexto, não se

deve utilizar esta associação. Não se encontram disponíveis dados relativos à interação

fármaco-fármaco relativamente às outras sulfonilureias

Rifampicina:

A coadministração, em 9 indivíduos saudáveis, durante 7 dias, de 125 mg de bosentano

duas vezes ao dia com rifampicina, um indutor potente do CYP2C9 e CYP3A4, diminuiu

as concentrações plasmáticas de bosentano em 58%, e esta diminuição pode atingir quase

90% num caso individual. Como resultado, é esperado um efeito significativamente

reduzido do bosentano quando é coadministrado com rifampicina. O uso concomitante de

rifampicina e bosentano não é recomendado. Estão em falta dados sobre outros indutores

do CYP3A4, como por exemplo carbamazepina, fenobarbital, fenitoína e Hipericão, mas

é esperado que a sua administração concomitante conduza a exposição sistémica reduzida

ao bosentano. Não pode ser excluída uma redução clinicamente significativa de eficácia.

Lopinavir+ritonavir (e outros inibidores da protease potenciados pelo ritonavir):

APROVADO EM

19-03-2015

INFARMED

A coadministração de 125 mg de bosentano duas vezes por dia e lopinavir+ritonavir

400+100 mg duas vezes por dia durante 9,5 dias em voluntários saudáveis, resultou num

vale inicial de concentrações plasmáticas de bosentano que foram aproximadamente 48

vezes superiores àquelas medidas após administração isolada de bosentano. Ao dia 9, as

concentrações plasmáticas de bosentano foram aproximadamente 5 vezes superiores do

administração

isolada

bosentano.

Muito

possivelmente,

causa

desta

interação é a inibição, pelo ritonavir, do transporte de captação mediado por proteínas

para os hepatócitos e do CYP3A4, reduzindo assim a depuração de bosentano. Quando

administrado

concomitantemente

lopinavir+ritonavir,

outros

inibidores

protease potenciados pelo ritonavir, a tolerabilidade do doente ao bosentano deve ser

monitorizada.

Após coadministração de bosentano durante 9,5 dias, as exposições plasmáticas de

lopinavir e ritonavir diminuíram

numa extensão clinicamente

não significativa (em

aproximadamente

17%,

respetivamente).

entanto,

indução

total

pelo

bosentano pode não ter sido atingida e não pode ser excluída uma diminuição posterior

dos inibidores da protease. É recomendada monitorização apropriada da terapêutica VIH.

Seriam esperados efeitos semelhantes com outros inibidores da protease potenciados pelo

ritonavir (ver secção 4.4).

Outros agentes antirretrovirais:

Não se pode fazer qualquer recomendação específica no que respeita a outros agentes

antirretrovirais disponíveis devido à falta de dados. Devido à marcada hepatotoxicidade

da nevirapina, que pode acrescentar toxicidade hepática ao bosentano, esta associação

não é recomendada.

Contracetivos hormonais:

A coadministração de 125 mg de bosentano duas vezes ao dia, durante 7 dias, com uma

dose

única

contracetivo

oral

contendo

noretisterona

etinilestradiol

diminuiu

noretisterona

etinilestradiol

31%,

respetivamente. No entanto, as diminuições na exposição foram tanto como 56% e 66%,

respetivamente, em sujeitos individuais. Como tal, contracetivos à base de hormonas por

só,

independentemente

administração

(i.e.,

formas

oral,

injetável,

transdérmica ou implantável), não são considerados como métodos de contraceção fiáveis

(ver secções 4.4 e 4.6

Varfarina:

A administração concomitante de bosentano em duas doses diárias de 500 mg durante 6

dias

reduziu

concentrações

plasmáticas

tanto

S-varfarina

substrato

CYP2C9)

como

R-varfarina

substrato

CYP3A4)

respetivamente. De acordo com a experiência clínica, a administração concomitante de

bosentano com varfarina em doentes com hipertensão arterial pulmonar não causou

alterações clinicamente relevantes no Índice Normalizado Internacional (INR) ou na dose

de varfarina (linha de base vs. final dos estudos clínicos). Além disso, a frequência das

alterações da dose de varfarina devidas a alterações no INR ou devidas a acontecimentos

adversos durante os estudos, foi semelhante em doentes tratados com bosentano e com

APROVADO EM

19-03-2015

INFARMED

placebo. Não é necessário ajustar a dose de varfarina nem de agentes anticoagulantes

orais semelhantes, quando se inicia a administração de bosentano, mas recomenda-se a

intensificação da monitorização do INR, especialmente durante o período inicial e o de

aumento da titulação

Sinvastatina:

A administração concomitante de 125 mg de bosentano duas vezes ao dia durante 5 dias

reduziu as concentrações plasmáticas de sinvastatina (um substrato do CYP3A4) e do seu

metabolito

-hidroxiácido

ativo

46%,

respetivamente.

concentrações

plasmáticas

bosentano

não

foram

afetadas

pela

administração

concomitante

sinvastatina. Deve considerar-se a monitorização dos níveis de colesterol e o subsequente

ajuste da posologia

Cetoconazol:

A administração concomitante, durante 6 dias, de 62,5 mg de bosentano duas vezes ao

cetoconazol,

potente

inibidor

CYP3A4,

provocou

aumento

concentrações plasmáticas de bosentano para cerca do dobro. Não se considera necessário

ajustar a dose de bosentano. Embora o facto não tenha sido demonstrado através de

estudos in vivo, esperam-se aumentos semelhantes nas concentrações plasmáticas de

bosentano com os outros inibidores potentes do CYP3A4 (tais como itraconazol ou

ritonavir). Contudo, quando combinado com um inibidor do CYP3A4, os doentes que

metabolizam mal com o CYP2C9 correm o risco de sofrer aumentos das concentrações

plasmáticas de bosentano que podem ser de magnitude superior, culminando assim em

acontecimentos adversos potencialmente nocivos.

Epoprostenol:

Dados limitados obtidos num estudo (AC-052-356 [BREATHE-3]) em que 10 doentes

pediátricos receberam, de forma combinada, bosentano e epoprostenol indicam que, tanto

depois da administração de dose única como de doses múltiplas, os valores de C

AUC de bosentano foram semelhantes em doentes com ou sem perfusão contínua de

epoprostenol (ver secção 5.1).

Sildenafil:

A coadministração de 125 mg de bosentano duas vezes ao dia (estado estacionário) com

sildenafil

três

vezes

estado

estacionário),

administrados

concomitantemente durante 6 dias, em voluntários saudáveis, resultou numa diminuição

sildenafil

aumento

bosentano.

Recomenda-se precaução no caso de coadministração

Digoxina:

A administração concomitante, durante 7 dias, de 500 mg de bosentano duas vezes ao dia

com digoxina diminuiu a AUC, a C

e a C

da digoxina em 12%, 9% e 23%

respetivamente. O mecanismo desta interação poderá ser a indução da glicoproteína P. É

pouco provável que esta interação tenha alguma importância clínica

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Leia o documento completo

APROVADO EM

16-09-2015

INFARMED

Public Assessment Report

Scientific discussion

Bosentano Aurobindo 62.5 & 125 mg, film coated

tablets

(Bosentan monohydrate)

PT/H/1198/01-02/DC

Date: 16-09-2015

This module reflects the scientific discussion for the approval of Bosentano Aurobindo.

The procedure was finalised at 27-05-2015. For information on changes after this date

please refer to the module ‘Update’.

APROVADO EM

16-09-2015

INFARMED

Introduction

Based on the review of the quality, safety and efficacy data, the Member States have

granted a marketing authorisation for Bosentano Aurobindo, film-coated tablets 62.5 mg

and 125 mg, from Aurobindo Pharma (Malta) Limited.

The product is indicated for:

Treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH) to improve exercise capacity and

symptoms in patients with WHO functional class III. Efficacy has been shown in:

Primary (idiopathic and heritable) pulmonary arterial hypertension

Pulmonary arterial hypertension secondary to scleroderma without significant interstitial

pulmonary disease

Pulmonary arterial hypertension associated with congenital systemic-to-pulmonary shunts

and Eisenmenger’s physiology

Some improvements have also been shown in patients with pulmonary arterial

hypertension WHO functional class II.

A comprehensive description of the indications and posology is given in the SmPC.

The marketing authorisation has been granted pursuant to Article 10(1) of Directive

2001/83/EC.

Quality aspects

Introduction

The pharmaceutical form of Bosentano Aurobindo is film- coated tablet.

Description:

Bosentan Aurobindo 62.5 mg film-coated tablets

Orange-white coloured, round [Diameter: 6.1mm], biconvex, film-coated tablets debossed

with ‘K’ on one side and ‘21’ on other side.

Bosentan Aurobindo 125 mg film-coated tablets

Orange-white coloured, oval, biconvex, film-coated tablets debossed with ‘K’ on one side

and ‘22’ on other side, separated by breakline. The tablet can be divided into equal doses.

The size is: 11.2 mm x 5.2 mm

Bosentan Aurobindo film-coated tablets are available in triple laminated white opaque

PVC/PE/PVdC–Aluminium foil blister pack and HDPE bottle with polypropylene

closures.

Blister pack:

For 62.5 mg: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 and 112 film-coated tablets.

For 125 mg: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 and 112 film-coated tablets.

Bottle pack:

30, 100 and 1000 film-coated tablets.

Drug Substance

APROVADO EM

16-09-2015

INFARMED

I.N.N. : Bosentan Monohydrate

Chemical name: 4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2

methoxyphenoxy)[2,2’bipyrimidin]-4- yl]benzenesulfonamide monohydrate,

Molecular formula : C27H29N5O6S * H2O

Molecular weight : 569.64

Physical form: White to yellowish powder

Solubility: Soluble in N,N-dimethylformamide, in acetonitrile and practically insoluble in

water

Polymorphism: X-Ray diffraction pattern has been included. Aurobindo consistently

produces Monohydrate Form of Bosentan drug substance

Potential isomerism: None

Structure:

The chemical-pharmaceutical documentation and Expert Report in relation to bosentan are

of sufficient quality in view of the present European regulatory requirements.

Medicinal Product

The documentation provided complies with relevant EU guidelines and directives.

Manufacture is performed in accordance with cGMP and consistency in quality and

homogeneity is demonstrated.

The finished product specification is based on relevant development and stability studies.

The development of the product has been described, the choice of excipients is justified

and their functions explained.

Appropriate validation data have been provided for the analytical methods. Batch analyses

data support the proposed finished product specification.

The conditions used in the stability studies are according to the ICH stability guideline.

The control tests and specifications for drug product are adequately drawn up.

The proposed shelf-life of 24 months with no special storage conditions for the drug

product is considered acceptable.

Non-clinical aspects

The pharmacodynamic, pharmacokinetic and toxicological properties of bosentan

monohydrate are well known. As bosentan monohydrate is a widely used, well-known

APROVADO EM

16-09-2015

INFARMED

active substance, the applicant has not provided additional studies and further studies are

not required. An overview based on literature review is, thus, appropriate.

The non-clinical overview has been written by T.B. Vree, PhD, Scientific Advisor at

DADA Consultancy BV and, F. Janssen, MSc, Toxicologist (ERT) and Consultant

Regulatory Affairs at DADA Consultancy BV. The overview is dated september 2013, and

it refers to 15 publications up to the year 2011.

The non-clinical overview on pharmacology, pharmacokinetics and toxicology is

considered adequate and the non-clinical contents of sections 4.6 and 5.3 of the proposed

SmPC are identical to that found in the SmPC of the reference medical product.

Ecotoxicity/environmental risk assessment (ERA)

Since Bosentanto Aurobindo is intended for generic substitution, this will not lead to an

increased exposure to the environment. An environmental risk assessment is therefore not

deemed necessary.

Clinical aspects

Introduction

To support the application, the applicant has submitted one single dose bioequivalence

study performed with the 125 mg strength at fasted state.

The application is for the 62,5 and 125 mg dosage strengths. For the 125 mg strength, it

was performed the required bioequivalence study. For the 62,5 mg strengths, no

bioequivalence studies were performed, being applied biowaiver according to the guideline

CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1. A biowaiver is acceptable for the remaining strength.

Pharmacokinetics

After oral administration, the systemic exposure is proportional to dose up to 500 mg.

Absorption: The absolute bioavailability of bosentan is aproximantly 50% and is not

affected by food. The maximum plasma concentrations are attained within 3-5 hours.

Distribution: Bosentan is highly bound (> 98%) to plasma proteins, mainly albumin. The

volume of distribution of Bosentan is 18L.

Biotransformation and elimination: The terminal elimination half-life (tI/2) is 5.4 hours.

Upon multiple dosing, plasma concentrations of bosentan decrease gradually to 50%-65%

of those seen after single dose administration. This decrease is probably due to auto-

induction of metabolising liver enzymes. Steady-state conditions are reached within 3-5

days.

Bosentan is eliminated by biliary excretion following metabolism in the liver by the

cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C9 and CYP3A4. Less than 3% of an administered

oral dose is recovered in urine.

Conclusion on bioequivalence studies

APROVADO EM

16-09-2015

INFARMED

Based on the submitted bioequivalence study Bosentano Aurobindo is considered

bioequivalent with Tracleer.

Risk Management Plan

MAH had presented a risk management plan V1.o of January 2014.

Presented, adequate to the safety concerns that were identified and risk minimization

measures proportional to the identified risks (namely in what concerns the important

identified risks with a controlled distribution system to identify all prescribers in the EEA,

a prescriber kit – information about the product and a patient brochure and patient

reminder) and routine pharmacovigilance activities (SPC text).

The proposed risk management plan is compatible with the RMP of the reference product.

The presented elements for a public summary (overview of disease epidemiology;

summary of treatment benefits were appropriated; summary of safety concerns; summary

of additional risk minimization measures).

User consultation

A user consultation with target patient groups on the package information leaflet (PIL) has

been performed on the basis of a bridging report making reference to Bosentan Accord,

62.5 mg and 125 mg film-coated tablets, UK/H/5622/001-002/DC. The bridging report

submitted by the applicant has been found acceptable.

Overall conclusion, benefit/risk assessment and recommendation

Based on the review of the data on quality, safety and efficacy, the RMS considered that

the application for Bosentano Aurobindo, is approvable.

APROVADO EM

16-09-2015

INFARMED

Summary Public Assessment Report

Generics

Bosentano Aurobindo 62.5 & 125 mg, film coated

tablets

(Bosentan monohydrate)

PT/H/1198/01-02/DC

Date: 16-09-2015

APROVADO EM

16-09-2015

INFARMED

Summary Public Assessment Report

Generics

Bosentano Aurobindo

Bosentan, film-coated tablets, 62.5 mg and 125 mg.

This is a summary of the public assessment report (PAR) for Bosentano Aurobindo. It

explains how Bosentano Aurobindo was assessed and its authorisation recommended as

well as its conditions of use. It is not intended to provide practical advice on how to use

Bosentano Aurobindo.

For practical information about using Bosentano Aurobindo, patients should read the

package leaflet or contact their doctor or pharmacist.

What is Bosentano Aurobindo and what is it used for?

Bosentano Aurobindo is a ‘generic medicine’. This means that Bosentano Aurobindo is

similar to a ‘reference medicine’ already authorised in the European Union (EU) called

Tracleer.

Bosentano Aurobindo is used to treat:

Pulmonary arterial hypertension (PAH): PAH is a disease of severe narrowing of the blood

vessels in the lungs resulting in high blood pressure in the blood vessels (the pulmonary

arteries) that carry blood from the heart to the lungs. This pressure reduces the amount of

oxygen that can get into the blood in the lungs, making physical activity more difficult.

Bosentano Aurobindo widens the pulmonary arteries, making it easier for the heart to

pump blood through them. This lowers the blood pressure and relieves the symptoms.

Bosentano Aurobindo is used to treat patients with class III pulmonary arterial

hypertension (PAH) to improve exercise capacity (the ability to carry out physical activity)

and symptoms. The ‘class’ reflects the seriousness of the disease: ‘class III’ involves

marked limitation of physical activity. Some improvements have also been shown in

patients with class II PAH. ‘Class II’ involves slight limitation of physical activity. The

PAH for which Bosentan Aurobindo is indicated can be:

primary (with no identified cause or familial);

caused by congenital (inborn) heart defects with shunts (abnormal passageways) causing

abnormal flow of blood through the heart and lungs.

How does Bosentano Aurobindo work?

Bosentan blocks a naturally occurring hormone called endothelin-1 (ET-1), which causes

blood vessels to narrow. Bosentano Aurobindo therefore causes blood vessels to expand

and belongs to the class of medicines called “endothelin receptor antagonists

APROVADO EM

16-09-2015

INFARMED

How is Bosentano Aurobindo used?

The pharmaceutical form of Bosentano Aurobindo is film-coated tablets and the route of

administration is oral.

Please read section 3 of the PL for detailed information on dosing recommendations, the

route of administration, and the duration of treatment.

Treatment with Bosentano Aurobindo should only be started and monitored by a doctor

who has experience in the treatment of PAH.

Adult

The treatment in adults is usually started for the first 4 weeks with 62.5 mg twice daily

(morning and evening), from then your doctor will usually advise you to take a 125 mg

tablet twice daily, depending on how you react to Bosentano Aurobindo.

Children and adolescents

The dose recommendation in children is only for PAH. For children 2 years and older,

treatment with Bosentano Aurobindo is usually started with 2 mg per kg bodyweight twice

daily (morning and evening). Your doctor will advise you on your dosing.

Please note that Bosentan is also available as a dispersible 32 mg tablet formulation, which

may make correct dosing easier for children and patients with low body weight or

difficulties to swallow film-coated tablets.

The medicine can only be obtained with a prescription.

What benefits of Bosentano Aurobindo have been shown in studies?

Because Bosentano Aurobindo is a generic medicine, studies in patients have been limited

to tests to determine that it is bioequivalent to the reference medicine, Tracleer. Two

medicines are bioequivalent when they produce the same levels of the active substance in

the body.

<he company provided data from the published literature on bosentan.

What are the possible side effects of Bosentano Aurobindo?

Because Bosentano Aurobindo is a generic medicine and is bioequivalent to the reference

medicine, its benefits and possible side effects are taken as being the same as the reference

medicine.

For the full list of restrictions, see the package leaflet.

Why is Bosentano Aurobindo approved?

It was concluded that, in accordance with EU requirements, Bosentano Aurobindo has

been shown to have comparable quality and to be bioequivalent to Tracleer. Therefore,

INFARMED, I.P. decided that, as for reference medicine called Tracleer, the benefits are

greater than its risk and recommended that it can be approved for use.

What measures are being taken to ensure the safe and effective use of Bosentano

Aurobindo?

A risk management plan has been developed to ensure that Bosentano Aurobindo is used

as safely as possible. Based on this plan, safety information has been included in

APROVADO EM

16-09-2015

INFARMED

the summary of product characteristics and the package leaflet for Bosentano Aurobindo,

including the appropriate precautions to be followed by healthcare professionals and

patients.

Known side effects are continuously monitored. Furthermore new safety signals reported

by patients/healthcare professionals will be monitored/reviewed continuously as well.

Other information about Bosentano Aurobindo

The marketing authorisation for Bosentano Aurobindo was granted on 16-09-2015.

The full PAR for Bosentano Aurobindo can be found on the website of INFARMED, I.P..

For more information about treatment with Bosentano Aurobindo, read the package leaflet

or contact your doctor or pharmacist.

This summary was last updated in MM-YYYY.

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