Sarovex 75 mg Comprimido revestido por película

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20-06-2011

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FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR

Sarovex 75 mg comprimidos revestidos por película

Clopidogrel

Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.

- Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.

- Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

- Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode

ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.

- Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários

não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

Neste folheto:

1. O que é Sarovex e para que é utilizado

2. Antes de tomar Sarovex

3. Como tomar Sarovex

4. Efeitos secundários possíveis

5. Como conservar Sarovex

6. Outras informações

1. O QUE É SAROVEX E PARA QUE É UTILIZADO

Sarovex pertence a um grupo de medicamentos denominados antiagregantes plaquetários.

As plaquetas são estruturas muito pequenas no sangue, mais pequenas do que os glóbulos

brancos ou vermelhos, que se agregam durante a coagulação do sangue. Impedindo esta

agregação, os medicamentos antiagregantes plaquetários reduzem a possibilidade de

formação de coágulos sanguíneos (um processo denominado trombose).

Sarovex é utilizado para prevenir a formação de coágulos sanguíneos (trombos) que se

formam em vasos sanguíneos endurecidos (artérias), um processo conhecido como

aterotrombose, que pode conduzir a acidentes aterotrombóticos (tais como o acidente

vascular cerebral, ataque cardíaco ou morte).

Foi-lhe prescrito Sarovex para ajudar a prevenir a formação de coágulos sanguíneos e

reduzir o risco destes efeitos graves, porque:

- Tem uma situação de endurecimento das artérias (também conhecida por aterosclerose),

- Já teve anteriormente um ataque cardíaco, acidente vascular cerebral ou uma situação

conhecida como doença arterial periférica, ou

- Já teve uma dor forte no peito conhecida como “angina instável” ou “enfarte de

miocárdio” (ataque cardíaco). Para o tratamento desta condição o seu médico poderá ter

colocado um stent na artéria bloqueada ou estreitada para recuperar a circulação eficaz de

sangue. O seu médico deverá também prescrever-lhe ácido acetilsalicílico (uma

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substância presente em muitos medicamentos utilizada para aliviar a dor e baixar a febre,

e também como anticoagulante).

2. ANTES DE TOMAR SAROVEX

Não tome Sarovex:

- se tem alergia (hipersensibilidade) ao clopidogrel ou a qualquer outro componente de

Sarovex

- se tem uma hemorragia activa, como por exemplo, uma úlcera de estômago ou

hemorragia

cerebral;

- se sofrer de uma doença grave do fígado;

Se pensa que algum destes problemas se aplica a si, ou se tiver quaisquer dúvidas,

consulte o seu médico antes de tomar Sarovex.

Tome especial cuidado com Sarovex

Se alguma das seguintes situações se aplicar ao seu caso, deverá informar o seu médico

antes de tomar Sarovex:

Se tem risco de hemorragia, tal como:

- uma situação médica que o coloca em risco de hemorragia interna (tal como uma úlcera

de estômago)

- uma perturbação sanguínea que o torna susceptível a hemorragias internas (hemorragias

dentro de quaisquer tecidos, órgãos ou articulações do seu corpo).

- uma lesão grave recente

- uma cirurgia recente (incluindo cirurgia dentária)

- uma cirurgia planeada (incluindo cirurgia dentária) para os próximos sete dias

Se teve um coágulo na artéria do seu cérebro (acidente vascular cerebral isquémico) que

ocorreu nos últimos sete dias

Se está a tomar outros medicamentos (ver “Tomar Sarovex com outros medicamentos").

Se sofre de doença dos rins ou do fígado

Enquanto está a tomar Sarovex:

Deve informar o seu médico se uma cirurgia (incluindo dentária) está planeada.

Deve também informar o seu médico imediatamente se desenvolver uma condição

médica que inclui febre e nódoas negras debaixo da pele que podem parecer como

minúsculos pontos

vermelhos, com ou sem cansaço extremo inexplicável, confusão, amarelecimento da pele

e/ou

olhos (icterícia) (ver secção 4 “Efeitos Secundários Possíveis”).

Se se cortar ou ferir, poderá levar mais tempo do que o normal para estancar a

hemorragia. Este facto está relacionado com o modo como o medicamento actua, uma

vez que evita a possibilidade de se formarem coágulos de sangue. Se se tratar de cortes

ou feridas sem importância (ex.: cortou-se ao fazer a barba) normalmente não tem que se

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preocupar. No entanto se tiver preocupado com a sua hemorragia deve contactar o seu

médico de imediato (ver secção 4 “Efeitos Secundários Possíveis”).

O seu médico pode pedir para realizar análises ao sangue.

Deve informar o seu médico ou farmacêutico se sentir algum efeito secundário não

mencionado na secção 4 “Efeitos Secundários Possíveis” deste folheto ou se notar que

um efeito secundário se torna grave.

Sarovex não se destina a ser utilizado por crianças ou adolescentes.

Ao tomar Sarovex com outros medicamentos

Alguns medicamentos podem influenciar o uso de Sarovex ou vice-versa.

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente

outros medicamentos, incluindo medicamentos sem receita médica.

Não se recomenda o uso de anticoagulantes orais (medicamentos utilizados para reduzir a

coagulação do sangue) com Sarovex.

Deve dizer especificamente ao seu médico se está a tomar um medicamento anti-

inflamatório não esteróide, usado normalmente para tratar situações dolorosas e/ou

inflamatórias dos músculos e articulações, ou se está a tomar heparina, ou qualquer outro

medicamento utilizado para reduzir a coagulação do sangue, ou se está a tomar um

inibidor da bomba de protões (por exemplo, omeprazole) para problemas no estômago.

Se teve dor forte no peito (angina instável ou ataque cardíaco), pode ser-lhe receitado

Sarovex em associação com ácido acetilsalicílico, uma substância presente em muitos

medicamentos usada para aliviar dores e baixar a febre. Uma utilização ocasional de

ácido acetilsalicílico (até 1000 mg em 24 horas) não deve normalmente causar problema,

mas o uso prolongado noutras circunstâncias deve ser discutido com o seu médico.

Ao tomar Sarovex com alimentos e bebidas

O Sarovex pode ser tomado com ou sem alimentos.

Gravidez e aleitamento

É preferível não utilizar este medicamento durante a gravidez ou amamentação.

Se estiver grávida ou suspeitar que está grávida, deve informar o seu médico ou o seu

farmacêutico antes de iniciar o tratamento com Sarovex. Se ficar grávida durante o

tratamento com Sarovex, deve consultar imediatamente o seu médico, uma vez que é

recomendado não tomar clopidogrel enquanto estiver grávida.

Enquanto estiver a tomar Sarovex, consulte o seu médico sobre a amamentação de um

bebé.

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Condução de veículos e utilização de máquinas

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A sua capacidade para conduzir ou para trabalhar com máquinas não deverá ser afectada

pelo Sarovex.

Informação importante sobre alguns componentes de Sarovex

Sarovex contém lactose e óleo vegetal hidrogenado.

Se foi informado pelo seu médico que sofre de intolerância a alguns açúcares (ex.

lactose), contacte o seu médico antes de tomar este medicamento.

Os comprimidos revestidos por película de Sarovex contêm laca de alumínio amarelo-sol

FCF (E110) no revestimento. Este composto pode causar reacções alérgicas.

3. COMO TOMAR SAROVEX

Tomar Sarovex sempre de acordo com as indicações do médico. Fale com o seu médico

ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Se teve uma dor forte no peito (angina instável ou ataque cardíaco), o seu médico pode

receitar-lhe 300 mg de Sarovex (4 comprimidos de 75 mg) uma vez no início do

tratamento. Em seguida a dose habitual é um comprimido de 75 mg de Sarovex por dia

para ser tomado por via oral com ou sem alimentos e à mesma hora, todos os dias.

Deve tomar Sarovex durante o tempo que o médico assim o prescrever.

Se tomar mais Sarovex do que deveria

Contacte o seu médico ou o serviço de urgência hospitalar mais próximo devido ao risco

aumentado de hemorragia.

Caso se tenha esquecido de tomar Sarovex

Se se esquecer de tomar uma dose de Clopidogrel Pentafarna e ainda não tiverem passado

12 horas da hora normal da toma, tome o comprimido imediatamente e tome o próximo

comprimido na hora habitual.

Se se esquecer por mais de 12 horas, tome simplesmente a próxima dose na hora habitual.

Não tome uma dose a dobrar para compensar as doses individuais que se esqueceu de

tomar.

Se parar de tomar Sarovex

Não interrompa o tratamento. Contacte o seu médico ou farmacêutico antes de

interromper o tratamento.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico

ou farmacêutico.

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4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS

Como todos os medicamentos, Sarovex pode causar efeitos secundários, no entanto estes

não se manifestam em todas as pessoas.

Contacte imediatamente o seu médico se tiver:

- Febre, sinais de infecção ou fraqueza grave. Isto pode ser devido a uma diminuição rara

de algumas células sanguíneas.

- Sinais de alterações ao nível do fígado, tais como amarelecimento da pele e/ou olhos

(icterícia), associada ou não a hemorragia que aparece debaixo da pele como minúsculos

pontos vermelhos, e/ou confusão (ver secção 2 “Tome especial cuidado com Sarovex”).

- Inchaço da boca ou alterações da pele como vermelhidão e comichão, bolhas na pele.

Isto podem ser sinais de reacção alérgica.

O efeito secundário mais frequente (afecta 1 a 10 doentes em 100) comunicado com

Sarovex é a hemorragia. A hemorragia pode ocorrer como hemorragia no estômago ou

intestinos, nódoas negras, hematoma (hemorragia invulgar ou nódoa negra), hemorragia

nasal, sangue na urina. Foi também referido um pequeno número de casos de hemorragia

ocular, no interior da cabeça, pulmão ou articulações.

Se surgir uma hemorragia prolongada ao tomar Sarovex

Se se cortar ou ferir, poderá levar mais tempo do que o normal para estancar a

hemorragia. Este facto está relacionado com o modo como o medicamento actua, uma

vez que evita a possibilidade de se formarem coágulos de sangue. Se se tratar de cortes

ou feridas sem importância (ex.: cortou-se ao fazer a barba) não tem normalmente que se

preocupar. No entanto se estiver preocupado com a sua hemorragia, deve de imediato

contactar o seu médico (ver secção 2 “Tome especial cuidado com Sarovex”).

Outros efeitos secundários descritos com Sarovex são:

Efeitos secundários frequentes (afecta 1 a 10 doentes em 100): Diarreia, dor abdominal,

indigestão ou azia.

Efeitos secundários pouco frequentes (afecta 1 a 10 doentes em 1000): dores de cabeça,

úlcera de estômago, vómitos, náuseas, prisão de ventre, gás excessivo no estômago ou

intestinos, erupção cutânea, comichão, tonturas, formigueiro ou dormência.

Efeitos secundários raros (afecta 1 a 10 doentes em 10000): Vertigens

Efeitos secundários muito raros (afecta menos de 1 doente em 10000): icterícia, dor

abdominal grave, com ou sem dores de costas, febre, dificuldade em respirar por vezes

associada com tosse, reacções alérgicas generalizadas, inchaço na boca, bolhas na pele,

alergia cutânea, inflamação da boca (estomatite), diminuição da pressão sanguínea,

confusão, alucinações, dor articular e muscular, alterações na forma como as coisas

sabem.

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Além disso, o seu médico pode identificar alterações nos resultados dos seus exames ao

sangue ou à urina.

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários

não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

5. COMO CONSERVAR SAROVEX

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

Não utilize Sarovex após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no

blister.

Não conservar acima de 30ºC.

Não utilize Sarovex se verificar quaisquer sinais visíveis de deterioração.

Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico.

Pergunte ao seu farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não necessita.

Estas medidas irão ajudar a proteger o ambiente.

6. OUTRAS INFORMAÇÕES

Qual a composição de Sarovex

- A substância activa é o clopidogrel. Cada comprimido contém 75 mg de clopidogrel

(como hidrogenossulfato).

- Os outros componentes são lactose anidra, amido pré-gelificado, macrogol 6000,

celulose microcristalina e óleo vegetal hidrogenado no núcleo do comprimido, e álcool

polivinílico, dióxido de titânio (E171), macrogol 4000, óxido de ferro vermelho (E172),

talco e laca de alumínio amarelo-sol FCF (E110) no revestimento do comprimido.

Qual o aspecto de Sarovex e conteúdo da embalagem

Os comprimidos revestidos por película de Sarovex 75 mg são redondos e de cor rosa.

Sarovex é fornecido em caixas de cartão contendo 28, 60 e 90 comprimidos em blisters

de PCTFE+PE+PVC/Aluminio.

Titular da autorização de introdução no mercado

Tecnimede - Sociedade Técnico – Medicinal, S.A.

Rua da Tapada Grande nº 2, Abrunheira

2710-089 Sintra

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Fabricantes

West Pharma – Produções de Especialidades Farmacêuticas, S.A.

Rua João de Deus, nº11, Venda Nova, 2700-486 Amadora

Atlantic Pharma – Produções Farmacêuticas S.A.

Rua da Tapada Grande nº 2, Abrunheira

2710-089 Sintra

Este folheto foi aprovado pela última vez em

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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Sarovex 75 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido contém 75 mg de clopidogrel (como hidrogenossulfato)

Excipientes: cada comprimido contém 107,94 mg de lactose anidra, 3,30 mg de óleo

vegetal hidrogenado e 0,077 mg de laca de alumínio de amarelo sol-FCF

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Comprimidos redondos e de cor rosa.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

O clopidogrel é indicado em adultos na prevenção de acidentes aterotrombóticos em:

- Doentes com enfarte de miocárdio (ocorrido num período compreendido entre

alguns dias e menos de 35 dias), acidente vascular cerebral isquémico (ocorrido num

período compreendido entre 7 dias e menos de 6 meses) ou doença arterial

periférica estabelecida.

- Doentes com síndrome coronária aguda:

- Síndrome coronária aguda sem elevação do segmento ST (angina instável ou

enfarte de miocárdio sem onda Q), incluindo doentes em processo de colocação de

um stent após uma intervenção coronária percutânea, em associação com o ácido

acetilsalicílico (AAS).

- Enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST, em associação com o

ácido acetilsalicílico (AAS) em doentes sujeitos a tratamento médico, indicados para

terapêutica trombolítica.

Para mais informações consulte por favor a secção 5.1.

4.2 Posologia e modo de administração

- Adultos e idosos

O clopidogrel deve ser administrado sob a forma de uma toma única diária de 75

mg, com ou sem alimentos.

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Em doentes com síndrome coronária aguda:

- A terapêutica com clopidogrel na síndrome coronária aguda sem elevação do

segmento ST (angina instável ou enfarte de miocárdio sem onda Q), deve ser

iniciada com uma dose de carga de 300 mg em toma única, seguida de 75 mg uma

vez por dia (com ácido acetilsalicílico, AAS, 75 mg – 325 mg por dia). Dado que

doses mais elevadas de ácido acetilsalicílico estão associadas a um maior risco

hemorrágico, recomenda-se que a dose de ácido acetilsalicílico não seja superior a

100 mg. A duração óptima do tratamento não foi formalmente estabelecida. Os

resultados dos ensaios clínicos justificam o seu uso até 12 meses, observando-se o

seu benefício máximo aos 3 meses (ver secção 5.1).

- A terapêutica com clopidogrel no enfarte agudo do miocárdio com elevação do

segmento ST deve ser iniciada com uma dose de carga de 300 mg em associação

com o ácido acetilsalícilico (AAS) e com ou sem trombolíticos, seguida de dose única

diária de 75 mg de clopidogrel. Para doentes com idade superior a 75 anos o

clopidogrel deve ser iniciado sem dose de carga. A terapêutica em associação deve

ser iniciada o mais cedo possível, após o início dos sintomas e prolongada por, pelo

menos, quatro semanas. O benefício da associação do clopidogrel com o ácido

acetilsalícilico além das 4 semanas não foi estudado neste contexto (ver secção 5.1)

- Farmacogenética

A reduzida metabolização do CYP2C19 está associada com a diminuição da resposta

ao clopidogrel. O regime posológico óptimo para metabolizadores fracos não foi

ainda determinado (ver secção 5.2).

- Doentes pediátricos

A segurança e eficácia do clopidogrel em crianças e adolescentes ainda não foram

estabelecidas.

- Compromisso da função renal

A experiência terapêutica em doentes com compromisso da função renal é limitada

(ver secção 4.4).

- Compromisso da função hepática

A experiência terapêutica em doentes com doença hepática moderada, que podem

ter diátese hemorrágica, é limitada (ver secção 4.4).

4.3 Contra-indicações

- Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

- Compromisso da função hepática grave.

- Hemorragia activa, tal como úlcera péptica ou hemorragia intracraniana.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Devido ao risco de hemorragia e de efeitos indesejáveis hematológicos, deve ser

considerada a realização de hemograma e/ou outras avaliações apropriadas, sempre

que surjam sintomas clínicos sugestivos de hemorragia durante o tratamento (ver a

secção 4.8). À semelhança de outros antitrombóticos, o clopidogrel deve ser utilizado

com precaução em doentes que podem ter risco acrescido de hemorragia devido a

traumatismo, cirurgia ou outras situações patológicas e em doentes que estejam a

receber tratamento com ácido acetilsalicílico, heparina, antagonistas da glicoproteína

IIb/IIIa ou anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), incluindo inibidores da Cox-2 .

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doentes

devem

acompanhados

cuidadosamente,

para

detectarem

quaisquer sinais de hemorragia incluindo hemorragia oculta, especialmente durante

as primeiras semanas de tratamento e/ou após processos cardíacos invasivos ou

cirurgia.

co-administração

clopidogrel

anticoagulantes

orais,

não

recomendada uma vez que pode aumentar a intensidade das hemorragias (ver a

secção 4.5).

Se um doente estiver programado para cirurgia electiva para a qual não seja

desejável

efeito

antiplaquetário

temporário,

clopidogrel

deverá

interrompido 7 dias antes da cirurgia. Os doentes devem informar os médicos e

dentistas que estão a tomar clopidogrel antes da marcação de qualquer cirurgia e

antes da prescrição de qualquer outro fármaco. O clopidogrel prolonga o tempo de

hemorragia e deve ser utilizado com precaução em doentes que apresentem lesões

potencialmente

hemorrágicas

(particularmente

nível

gastrointestinal

intra-

ocular).

Enquanto estiverem a tomar clopidogrel (em monoterapia ou em associação com o

ácido acetilsalicílico) os doentes deverão ser advertidos para o facto de poder levar

mais tempo do que o normal para parar a hemorragia e que deverão comunicar

sempre ao seu médico qualquer hemorragia invulgar (local ou duração).

Foi notificada muito raramente Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT) após a

administração de clopidogrel, por vezes depois de uma breve exposição ao fármaco.

É caracterizada por trombocitopénia e anemia hemolítica microangiopática associada

sintomas

neurológicos,

disfunção

renal

febre.

situação

potencialmente fatal que requer tratamento imediato, incluindo plasmaferese.

O clopidogrel não pode ser recomendado durante os 7 dias após a fase aguda do

acidente vascular cerebral isquémico, devido à inexistência de dados.

Farmacogenética: Com base nos dados da literatura, os doentes com função da

CYP2C19 geneticamente reduzida têm uma exposição sistémica menor ao metabolito

do clopidogrel e uma resposta antiplaquetária diminuída; e geralmente exibem maior

taxa de acontecimentos cardíacos a seguir ao enfarte do miocárdio do que os

doentes com função CYP2C19 normal (ver secção 5.2).

Uma vez que o clopidogrel é metabolizado no seu metabolito activo em parte pelo

CYP2C19, o uso de medicamentos que inibem a actividade desta enzima têm um

resultado esperado de redução dos níveis do metabolito activo do clopidogrel e uma

redução na eficácia clínica. O uso concomitante de medicamentos que inibem o

CYP2C19 deve ser desencorajado (ver secção 4.5 para a lista de inibidores de

CYP2C19 e também a secção 5.2). Embora a evidência da inibição do CYP2C19 varie

dentro da classe de Inibidores da Bomba de Protões, os estudos clínicos sugerem

uma interacção do clopidogrel possivelmente com todas as substâncias desta classe.

Consequentemente, o uso concomitante de Inibidores da Bomba de Protões deve ser

evitado a não ser que absolutamente necessário. Não existe evidência de que outros

medicamentos que reduzem a acidez gástrica tais como antagonistas dos receptores

H2 e antiácidos interfiram com a actividade antiagregante do clopidogrel.

A experiência existente em doentes com compromisso da função renal é limitada. O

clopidogrel deverá, portanto, ser utilizado com precaução nesta população de

doentes (ver secção 4.2).

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A experiência existente com doentes com doença hepática moderada, que possam

apresentar diátese hemorrágica, é limitada. O clopidogrel deverá, portanto, ser

utilizado com precaução nesta população de doentes (ver secção 4.2).

Sarovex contém lactose. Doentes com problemas hereditários graves de intolerância

à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não

devem tomar este medicamento.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Anticoagulantes

orais:

administração

concomitante

clopidogrel

anticoagulantes orais não é recomendada visto poder aumentar a intensidade das

hemorragias (ver a secção 4.4).

Antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa: clopidogrel deverá ser usado com precaução

nos doentes que possam estar em risco aumentado de hemorragia devido a

traumatismo,

cirurgia

outras

condições

patológicas

administração

concomitante de terapêutica com antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa (ver a secção

4.4).

Ácido acetilsalicílico (AAS): o ácido acetilsalicílico não modificou a inibição da

agregação

plaquetária

mediada

pelo

clopidogrel,

induzida

pelo

ADP,

clopidogrel potenciou o efeito do ácido acetilsalicílico na agregação de plaquetas

induzida pelo colagénio. No entanto, a administração concomitante de 500 mg de

ácido

acetilsalicílico,

duas

vezes

dia,

durante

dia,

não

prolongou

significativamente o tempo de hemorragia induzida pela ingestão de clopidogrel. É

possível que exista uma interacção farmacodinâmica entre o clopidogrel e o ácido

acetilsalicílico, conduzindo a um risco aumentado de hemorragia. Deste modo, a

associação destes dois fármacos deve ser efectuada com precaução (ver a secção

4.4).

entanto,

clopidogrel

ácido

acetilsalicílico

foram

administrados

concomitantemente durante um ano (ver a secção 5.1).

Heparina: num estudo clínico realizado em indivíduos sãos, o clopidogrel não

determinou a alteração da dose de heparina, nem alterou o efeito da heparina sobre

a coagulação.

A coadministração de heparina não produziu qualquer efeito sobre a inibição da

agregação

plaquetária

induzida

pelo

clopidogrel.

possível

exista

interacção farmacodinâmica entre o clopidogrel e a heparina, conduzindo a um risco

aumentado de hemorragia. Deste modo, a associação destes dois fármacos deve ser

efectuada com precaução (ver a secção 4.4).

Trombolíticos: a segurança da administração concomitante do clopidogrel, agentes

trombolíticos específicos ou não para a fibrina e heparinas, foi determinada em

doentes com enfarte agudo de miocárdio. A incidência de hemorragias de relevância

clínica foi semelhante à observada na administração concomitante de agentes

trombolíticos e heparina com o ácido acetilsalicílico (ver secção 4.8).

AINEs:

estudo

clínico

conduzido

voluntários

sãos,

administração

concomitante de clopidogrel e naproxeno revelou um aumento da perda de sangue

oculto

a nível

gastrointestinal.

Contudo,

devido

à inexistência

estudos

interacção com outros AINEs, é actualmente pouco claro, a existência, ou não, de

risco

aumentado

hemorragia

gastrointestinal,

para

todos

AINEs.

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Consequentemente a co-administração de AINEs, incluindo inibidores da Cox-2 e

clopidogrel deverá ser encarada com precaução (ver a secção 4.4).

Outras terapêuticas concomitantes:

Uma vez que o clopidogrel é metabolizado no seu metabolito activo em parte pelo

CYP2C19, o uso de medicamentos que inibem a actividade desta enzima têm um

resultado esperado de redução dos níveis do metabolito activo do clopidogrel e uma

redução na eficácia clínica. O uso concomitante de medicamentos que inibem o

CYP2C19 deve ser desencorajado (ver secções 4.4 e 5.2).

Os fármacos que inibem o CYP2C19 incluem omeprazol e esomeprazol, fluvoxamina,

fluoxetina,

moclobemida,

voriconazol,

fluconazol,

ticlopidina,

ciprofloxacina,

cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina e cloranfenicol.

Inibidores da Bomba de Protões

Embora a evidência da inibição do CYP9C12 varie dentro da classe dos Inibidores da

Bomba de Protões, os estudos clínicos sugerem uma interacção entre o clopidogrel e

possivelmente

todas

substâncias

desta

classe.

Consequentemente,

concomitante de Inibidores da Bomba de Protões deve ser evitado a não ser que

absolutamente necessário.

Não existe evidência de que outros medicamentos que reduzem a acidez gástrica tais

como antagonistas dos receptores H2 e antiácidos interfiram com a actividade

antiagregante do clopidogrel.

Foram efectuados outros estudos clínicos com o clopidogrel e outras terapêuticas

concomitantes,

para

investigar

potenciais

interacções

farmacocinéticas

farmacodinâmicas.

Não

observaram

quaisquer

interacções

farmacodinâmicas

clinicamente

importantes,

administração

concomitante

clopidogrel

atenolol, com nifedipina ou com atenolol e nifedipina em simultâneo. Para além

disso,

actividade

farmacodinâmica

clopidogrel

não

significativamente

influenciada pela coadministração de fenobarbital, cimetidina ou estrogénio.

farmacocinéticas

digoxina

teofilina

não

foram

alteradas

pela

adminstração concomitante do clopidogrel. Os antiácidos não alteraram a extensão

da absorção do clopidogrel.

Dados recolhidos em estudos efectuados em microssomas de fígado humano,

indicaram que o metabolito do clopidogrel, ácido carboxílico pode inibir a actividade

do citocromo P450 2C9. Este facto pode conduzir a um aumento dos níveis

plasmáticos de medicamentos tais como fenitoína, tolbutamida e AINEs, que são

metabolizados pelo citocromo P450 2C9. Os dados recolhidos do estudo CAPRIE,

indicam que a fenitoína e a tolbutamida podem ser co-administradas em segurança

com o clopidogrel.

Para além da informação relativa às interacções específicas do fármaco acima

descritas, não foram realizados estudos de interacção com o clopidogrel e alguns

fármacos normalmente administrados em doentes com doença aterotrombótica.

Contudo, os doentes que participaram em ensaios clínicos com o clopidogrel

tomaram vários medicamentos concomitantes incluindo diuréticos, beta-bloqueantes,

IECAs,

antagonistas

cálcio,

hipolipemiantes,

vasodilatadores

coronários,

hipoglicemiantes (incluindo a insulina), antiepilépticos, e antagonistas GPIIb/IIIa

sem evidência de interacções adversas de relevância clínica.

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INFARMED

4.6 Gravidez e aleitamento

Como não existem dados clínicos sobre a exposição ao clopidogrel durante a

gravidez, é preferívelmnão usar clopidogrel durante a gravidez como medida de

precaução.

Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos directos ou indirectos

no que respeita à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou ao

desenvolvimento pós-natal (ver a secção 5.3).

Desconhece-se se o clopidogrel é excretado no leite humano. Os estudos em animais

demonstraram

excreção

clopidogrel

leite

materno.

Como

medida

precaução, a amamentação não deve ser continuada durante o tratamento com

Sarovex.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de clopidogrel sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são

nulos ou desprezíveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

segurança

clopidogrel

avaliada

mais

doentes,

participaram em estudos clínicos, incluindo mais de 9 000 doentes tratados por

períodos iguais ou superiores a 1 ano. As reacções adversas clinicamente relevantes

que foram observados nos estudos CAPRIE, CURE, CLARITY e COMMIT são discutidos

seguida.

Globalmente

clopidogrel

mg/dia

comparável

ácido

acetilsalicílico 325 mg/dia, no estudo CAPRIE, independentemente da idade, sexo e

raça. Além da experiência em ensaios clínicos, foram notificadas espontaneamente

reacções adversas.

A hemorragia é o efeito secundário notificado com maior frequência tanto nos

ensaios clínicos como na experiência pós-comercialização, onde na maioria dos casos

foi notificada durante o primeiro mês de tratamento.

No estudo CAPRIE, em doentes tratados com clopidogrel ou com AAS, a incidência

global de qualquer hemorragia foi 9,3%. A incidência de casos graves foi de 1,4 %

para o clopidogrel e 1,6% para o AAS.

No estudo CURE a taxa de episódios hemorrágicos major para o clopidogrel + AAS

foi dependente da dose de ácido acetilsalicílico (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg:

3,5%; >200 mg: 4,9%), tal como para a taxa de episódios hemorrágicos major para

o placebo + ácido acetilsalicílico (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg:

4,0%). O risco de hemorragia (que representa risco de vida, major, minor e outras)

diminuiu ao longo do ensaio: 0-1 mês (clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3

meses (clopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 meses (clopidogrel: 3,8%; placebo:

1,6%), 6-9 meses (clopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9- 12 meses (clopidogrel:

1,9%; placebo: 1,0%). Não se verificou um excesso de hemorragias major, com

clopidogrel + AAS, nos 7 dias após cirurgia de bypass coronário em doentes que

interromperam a terapêutica mais de 5 dias antes da cirurgia (4,4% clopidogrel +

ácido acetilsalicílico vs 5,3% placebo + ácido acetilsalicílico). Em doentes que

continuaram a terapêutica nos 5 dias anteriores à cirurgia de bypass coronário, a

APROVADO EM

20-06-2011

INFARMED

taxa do efeito foi de 9,6% para o clopidogrel + ácido acetilsalicílico e 6,3% para

placebo + ácido acetilsalicílico.

No estudo CLARITY, houve um aumento global de hemorragias no grupo clopidogrel

+ ácido acetilsalicílico (17,4%) vs o grupo placebo + ácido acetilsalicílico (12,9%). A

incidência de hemorragias major foi semelhante entre os dois grupos (1,3% versus

1,1% para os grupos clopidogrel + AAS e placebo + AAS, respectivamente). Isto foi

consistente ao longo dos subgrupos de doentes definidos pelas características de

base pelo tipo de terapêutica com fibrinolíticos ou heparina.

estudo

COMMIT,

taxa

global

hemorragias

não

cerebrais

major

hemorragias cerebrais foi baixa e semelhante em ambos os grupos (0,6% versus

0,5% nos grupos clopidogrel + AAS e placebo + AAS, respectivamente).

As reacções adversas que ocorreram durante os ensaios clínicos ou que foram

notificadas espontaneamente estão descritas na tabela a seguir. A sua frequência

está definida de acordo com as seguintes convenções: frequentes (≥1/100 a <1/10);

pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100); raros (≥1/10000 a <1/1000), muito raros

(<1/10000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de

gravidade dentro de cada classe de frequência.

Classes de sistemas

de órgãos

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Muito raros

Doenças do sangue

sistema

linfático

Trombocitopenia,

leucopenia,

eosinofilia

Neutropenia,

incluindo

neutropenia

grave

Púrpura

Trombocitopénica

Trombótica (PTT) (ver

secção

4.4),

anemia

aplástica/pancitopénia,

agranulocitose,

trombocitopenia

grave,

granulocitopenia,

anemia

Doenças do sistema

imunitário

Reacções

anafilactóides, doença

do soro

Perturbações

foro psiquiátrico

Estados confusionais e

alucinações

Doenças do sistema

nervoso

Hemorragia

intracraneana

(alguns

casos

relatados

foram

fatais), cefaleias,

parestesias

tonturas

Alterações de paladar

Afecções oculares

Hemorragia

ocular

(conjuntival,

intra-ocular,

retiniana)

APROVADO EM

20-06-2011

INFARMED

Classes de sistemas

de órgãos

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Muito raros

Afecções do ouvido e

do labirinto

Vertigens

Vasculopatias

Hematoma

Hemorragia

grave,

hemorragia de feridas

cirúrgicas,

vasculite,

hipotensão

Doenças

respiratórias,

torácicas

mediastino

Epistaxis

Hemorragia do tracto

respiratório

(hemoptise,

hemorragia

pulmonar),

broncospasmo,

pneumonite intersticial

Doenças

gastrointestinais

Hemorragia

gastrointestinal,

diarreia,

abdominal,

dispepsia

Úlcera gástrica e

duodenal,

gastrite,

vómitos, náusea,

obstipação,

flatulência

Hemorragia

retroperitoneal

Hemorragia

gastrointestinal

retroperitoneal

(com

desfecho

fatal),

pancreatite,

colite

(incluindo

colite

ulcerosa

linfocítica), estomatite

Afecções

hepatobiliares

Insuficiência

hepática

aguda,

hepatite,

alterações

parâmetros

laboratoriais da função

hepática

Afecções dos tecidos

cutâneos

subcutâneas

Nódoas negras

Erupção cutânea,

prurido,

hemorragia

cutânea

(púrpura)

Dermatite

bulhosa

(necrólise

epidérmica

tóxica,

síndrome

Stevens

Johnson,

eritema

multiforme),

angioedema,

erupção

cutânea

eritematosa,

urticária,

eczema

líquen plano

Afecções

musculoesqueléticas,

tecidos

conjuntivos

ossos

Hemorragia

musculoesquelético

(hemartrose),

artrite,

artralgia, mialgia

Doenças

renais

urinárias

Hematúria

Glomerulonefrite,

aumento da creatinina

sanguínea

Perturbações

gerais

e alterações no local

de administração

Hemorragia em

locais

injecção

Febre

Exames

complementares

Aumento

tempo

APROVADO EM

20-06-2011

INFARMED

Classes de sistemas

de órgãos

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Muito raros

diagnóstico

hemorragia

diminuição

contagem

plaquetas

neutrófilos

4.9 Sobredosagem

sobredosagem

após

administração

clopidogrel

pode

conduzir

prolongamento

tempo

hemorragia

complicações

hemorrágicas

subsequentes. Em caso de se observar a ocorrência de hemorragia deve ser

considerada a terapêutica apropriada.

Não foi encontrado nenhum antídoto da actividade farmacológica do clopidogrel. Se

for necessária uma correcção imediata do tempo de hemorragia (que se encontra

prolongado), deverá efectuar-se uma transfusão de plaquetas, que poderá reverter

os efeitos do clopidogrel.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmaco-terapêutico : Antiagregantes plaquetários excluindo heparina, Código

ATC : B01AC-04.

O clopidogrel é um pró-fármaco, em que um dos metabolitos é um inibidor da

agregação plaquetária.

O Clopidogrel tem de ser metabolizado pelas enzimas do CYP450 para produzir o

metabolito

activo

que inibe

agregação

plaquetária.

metabolito

activo

clopidogrel inibe selectivamente a ligação do difosfato de adenosina (“ADP”) ao seu

receptor plaquetário P2Y12, e a subsequente activação do complexo glicoproteína

GPIIb-IIIa mediada pelo ADP, inibindo assim a agregação de plaquetas. Devido à

ligação irreversível, as plaquetas expostas são afectadas para o resto do seu ciclo de

vida (aproximadamente 7 a 10 dias) e a recuperação da função plaquetária normal

ocorre a uma taxa consistente com o turn-over plaquetário. A agregação de

plaquetas, induzida por outros agonistas além do ADP, é também inibida bloqueando

o aumento da activação das plaquetas induzida pela libertação de ADP.

Uma vez que o metabolito activo é formado pelas enzimas CYP450, algumas das

quais são polimórficas ou sujeitas a inibição por outros medicamentos, nem todos os

doentes terão uma inibição plaquetária adequada.

Doses repetidas de 75 mg por dia produziram uma inibição substancial da agregação

plaquetária

induzida

ADP,

partir

primeiro

dia.

Esta

aumenta

progressivamente e atinge a fase estacionária entre o dia 3 e o dia 7. Na fase

estacionária, o nível médio de inibição observado com uma dose de 75 mg por dia

situava-se entre os 40% e os 60%. A agregação plaquetária e o tempo de

hemorragia retomaram gradualmente os valores de base, de uma maneira geral no

prazo de 5 dias após a interrupção do tratamento.

APROVADO EM

20-06-2011

INFARMED

A segurança e eficácia do clopidogrel foram avaliadas em quatro estudos clínicos de

dupla ocultação com 80.000 doentes: o estudo CAPRIE, com comparação entre

clopidogrel e AAS e os estudos CURE, CLARITY e COMMIT com comparação entre

clopidogrel e placebo, quando administrados em associação com AAS e outra

terapêutica padrão.

Enfarte de miocárdio (EM) recente; síncope recente ou doença arterial periférica

estabelecida

O estudo CAPRIE incluiu 19.185 doentes com aterotrombose manifestada por enfarte

de miocárdio recente (< 35 dias), acidente vascular cerebral isquémico recente

(entre 7 dias e 6 meses) ou doença arterial periférica estabelecida (DAP). Os doentes

foram aleatoriamente seleccionados para clopidogrel 75 mg/dia ou para o ácido

acetilsalicílico 325 mg/dia, e foram seguidos entre 1 a 3 anos. No subgrupo do

enfarte de miocárdio, a maioria dos doentes receberam ácido acetilsalicílico durante

os primeiros dias após o enfarte agudo de miocárdio.

O clopidogrel reduziu significativamente a incidência de novos acidentes isquémicos

(objectivo

combinado

para

enfarte

miocárdio,

acidente

vascular

cerebral

isquémico

morte

acidente

vascular)

quando

comparado

ácido

acetilsalicílico. Na análise da intenção de tratamento observaram-se 939 efeitos no

grupo do clopidogrel e 1.020 no grupo do ácido acetilsalicílico (redução relativa do

risco (RRR) de 8,7%, [ IC 95%: 0,2-16,4%]; p=0,045), o que corresponde a que

para cada 1.000 doentes tratados em 2 anos, 10 doentes adicionais [IC: 0-20]

seriam protegidos para a ocorrência de um novo acidente isquémico. A análise da

mortalidade global como um objectivo secundário, não revelou existir uma diferença

estatisticamente significativa entre o clopidogrel (5,8%) e o ácido acetilsalicílico

(6,0%).

Numa análise de subgrupo por tipo de acontecimento incluído (enfarte de miorcárdio,

acidente vascular cerebral isquémico e doença arterial periférica) o benefício parece

ser superior (atingindo um significado estatisticamente relevante de p = 0,003) para

os doentes com doença arterial periférica (particularmente para aqueles também

com história de enfarte de miocárdio) (RRR= 23,7%; IC: 8,9 a 36,2), e mais fraco

(mas com uma diferença não estatisticamente relevante da apresentada pelo ácido

acetilsalicílico), nos doentes com acidente vascular cerebral (RRR= 7,3%; IC: -5,7 a

18,7 [p=0,258]). Nos doentes admitidos no ensaio apenas com história de enfarte

de miocárdio recente, o clopidogrel, revelou resultados numéricos inferiores, mas

não estatisticamente diferentes dos revelados pelo ácido acetilsalicílico (RRR= -

4,0%; IC: -22,5 a 11,7 [p=0,639]). Como complemento, a análise a um subgrupo

definido pela idade dos doentes, sugere que o clopidogrel apresenta efeitos benéficos

mais relevantes em doentes com idades ≤ 75 anos.

Uma vez que o estudo CAPRIE não foi desenhado para avaliar a eficácia em

subgrupos individuais, não é claro se as diferenças encontradas na redução do risco

relativo, avaliadas numa perspectiva das condições de inclusão, são reais ou

resultado do acaso.

Síndrome coronária aguda

O estudo CURE incluiu 12.562 doentes com síndrome coronária aguda sem elevação

do segmento ST (angina instável ou enfarte de miocárdio sem onda Q), e que eram

APROVADO EM

20-06-2011

INFARMED

incluídos num prazo de 24 horas após o início do episódio mais recente da dor no

peito ou sintomas consistentes com isquémia. Os doentes teriam de apresentar

alterações no ECG compatíveis com nova isquémia ou elevação das enzimas

cardíacas, troponina I ou T até pelo menos duas vezes acima do limite normal. Os

doentes foram aleatorizados para o clopidogrel (dose de carga de 300 mg seguida de

mg/dia,

N=6.259)

placebo

(N=6.303,

ambos

administrados

concomitantemente com o ácido acetilsalicílico (75-325 mg uma vez por dia) e

outras terapêuticas padrão. Os doentes foram tratados durante um ano. Foram

administradas heparinas em mais de 90% dos doentes, não tendo sido afectada de

forma significativa a taxa relativa de hemorragias entre o clopidogrel e o placebo

pela terapêutica concomitante com heparina.

O número de doentes que atingiram o objectivo primário [morte cardiovascular (CV),

enfarte de miocárdio (EM), ou Acidente Vascular Cerebral] foi de 582 (9,3%) no

grupo tratado com clopidogrel e 719 (11,4%) no grupo tratado com placebo, com

redução do risco relativo em 20% (IC 95% de 10%- 28%; p=0,00009) para o grupo

tratado com clopidogrel (17% de redução do risco relativo quando os doentes foram

tratados de forma conservadora, 29% quando submetidos a uma angioplastia

coronária

percutânea

transluminal

(PTCA)

stent

quando

submetidos a um bypass enxerto arterial coronário (CABG). Foram prevenidos novos

acontecimentos cardiovasculares (objectivoprimário), com reduções do risco relativo

de 22% (IC: 8,6; 33,4), 32% (IC: 12,8; 46,4), 4% (IC: -26,9; 26,7), 6% (IC: -33,5;

34,3) e 14% (IC: -31,6; 44,2), durante os intervalos do estudo 0-1, 1-3, 3-6, 6-9,

9-12 meses, respectivamente. Assim, para além dos 3 meses de tratamento, o

benefício observado no grupo clopidogrel + ácido acetilsalicílico não aumentou,

enquanto que o risco de hemorragia persistiu (ver a secção 4.4).

O uso de clopidogrel no estudo CURE foi associado a uma diminuição da necessidade

de terapêutica trombolítica (RRR=43,3%; IC: 24,3%; 57,5%) e inibidores GPIIb/IIIa

(RRR=18,2%; IC: 6,5; 28,3%).

O número de doentes que atingiram o objectivo primário combinado (morte CV, EM,

acidente vascular cerebral ou isquémia refractária) foi de 1035 (16,5%) no grupo

tratado com o clopidogrel e 1187 (18,8%) no grupo tratado com placebo e uma

redução do risco relativo de 14% (IC 95% de 6%-21%; p=0,0005) para o grupo

tratado

clopidogrel.

Este

benefício

deve-se

grande

parte

redução

estisticamente significativa na incidência de EM [287 (4,6%) no grupo tratado com

clopidogrel e 363 (5,8%) no grupo tratado com placebo]. Não se observou qualquer

efeito na taxa de hospitalização por angina instável.

Os resultados obtidos em populações com diferentes características (ex.: angina

instável ou enfarte de miocárdio sem onda Q, níveis de risco baixos a elevados,

diabetes, necessidade de revascularização, idade, sexo, etc.) foram consistentes com

os resultados da análise primária. Em particular, numa análise pós-hoc em 2172

doentes (17% da população total do CURE) que passaram pela colocação de um

stent (Stent CURE), os dados mostraram que o clopidogrel comparado com placebo,

demonstrou uma redução do risco relativo significativo de 26,2% a favor do

clopidogrel para o objectivo primário combinado (morte CV, EM, acidente vascular

cerebral) e também uma redução de risco relativo significativo de 23,9% para o

segundo objectivo primário combinado (morte CV, EM, acidente vascular cerebral ou

isquémia refractária). Além disso o perfil de segurança do clopidogrel neste subgrupo

APROVADO EM

20-06-2011

INFARMED

de doentes não levantou nenhuma preocupação em particular. Ou seja os resultados

deste subconjunto estão em linha com os resultados globais do ensaio clínico.

benefícios

observados

clopidogrel

foram

independentes

outras

terapêuticas cardiovasculares agudas ou a longo prazo (tais como heparina / HBPM,

antagonistas GPIIb/IIIa, hipolipemiantes, beta-bloqueantes e inibidores da enzima

conversão

angiotensina).

eficácia

clopidogrel

observada

independentemente da dose de ácido acetilsalicílico (75-325 mg uma vez por dia).

Em doentes com enfarte do miocárdio com elevação do segmento ST, foram

avaliadas a segurança e eficácia do clopidogrel em dois ensaios clínicos, o CLARITY e

o COMMIT, randomizados, controlados por placebo e de dupla ocultação.

O ensaio clínico CLARITY incluiu 3.491 doentes no prazo de 12 horas após o início do

enfarte do miocárdio com elevação do segmento ST e orientados para a terapêutica

com trombolíticos. Os doentes receberam clopidogrel (300 mg de dose de carga,

seguidos de 75 mg/dia; n=1752) ou placebo (n=1739), ambos em associação com

AAS (150 a 325 mg de dose de carga, seguidos de 75 a 162 mg/dia), um agente

fibrinolítico

quando

apropriado,

heparina.

doentes

foram

acompanhados

durante 30 dias. O objectivo primário foi a ocorrência do composto de uma artéria

ocluída relacionado com enfarte no angiograma no momento pré-alta ou morte ou

enfarte do miocárdio recorrente antes da angiografia coronária.

Para doentes que não realizaram uma angiografia, o objectivo primário foi a morte

ou enfarte do miocárdio recorrente por volta do Dia 8 ou da alta hospitalar. A

população de doentes incluiu 19,7% de mulheres e 29,2% de doentes com idade

igual ou superior a 65 anos. Um total de 99,7% dos doentes recebeu fibrinolíticos

(68,7% específicos para a fibrina e 31,1% não específicos para a fibrina); 89,5%

heparina; 78,7% beta-bloqueantes; 54,7% IECAs e 63% estatinas.

Quinze por cento (15,0%) dos doentes do grupo do clopidogrel e 21,7% no grupo do

placebo

alcançaram o objectivo primário, representando uma redução absoluta de 6,7% e

36% de redução da vantagem a favor do clopidogrel (95% IC: 24 - 47%, p <0,001),

na sua maioria devido a uma diminuição das artérias ocluídas relacionado com o

enfarte. Este benefício foi consistente ao longo de todos os subgrupos predefinidos

segundo a idade e sexo dos doentes, localização do enfarte e tipo de fibrinolíticos ou

heparina usados.

O desenho factorial 2x2 do ensaio clínico COMMIT incluiu 45.852 no prazo de 24

horas após o inicio dos sintomas suspeitos de enfarte do miocárdio confirmado por

um electrocardiograma anormal (isto é elevação do segmento ST, depressão do

segmento ST ou bloqueio do ramo esquerdo). Os doentes receberam clopidogrel (75

mg/dia; n=22.961) ou placebo (n=22.891), em associação com o AAS (162 mg/dia),

durante 28 dias ou até à alta hospitalar. Os objectivos co primários foram a morte

por qualquer causa e a primeira ocorrência de um novo enfarte, síncope ou morte. A

população incluiu 27,8% de mulheres, 58,4% de doentes com idade igual ou

superior a 60 anos (26%≥ 70 anos) e 54,5% de doentes a receberem fibrinolíticos.

O clopidogrel reduziu significativamente o risco relativo de morte por qualquer causa

em 7% (p=0,029) e o risco relativo da associação de um novo enfarte, síncope ou

morte em 9% (p=0,02), representando uma redução absoluta de 0,5% e 0,9%

APROVADO EM

20-06-2011

INFARMED

respectivamente. Este benefício foi consistente em todas as idades, para ambos os

sexos e com ou sem fibrinolíticos e foi observado nas primeiras 24 horas.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após doses orais únicas e repetidas de 75 mg por dia, o clopidogrel é rapidamente

absorvido.

níveis

médios

pico

plasmático

clopidogrel

inalterado

(aproximadamente 2,2-2,5 ng/ml após uma dose oral única de 75 mg) ocorreram

aproximadamente 45 minutos após a administração da dose. A absorção é de, pelo

menos, 50%, baseada na excreção urinária dos metabolitos de clopidogrel.

Distribuição

vitro,

clopidogrel

principal

metabolito

circulante

(inactivo)

ligam-se

reversivelmente às proteínas plasmáticas humanas (98% e 94%, respectivamente).

In vitro, a ligação não é saturável para uma vasta gama de concentrações.

Metabolismo

O clopidogrel é extensivamente metabolizado pelo fígado. In vitro e in vivo o

clopidogrel é metabolizado de acordo com duas vias metabólicas principais: uma

mediada por estereases que leva à hidrólise no derivado do ácido carboxílico inactivo

(85% dos metabolitos circulantes), e uma mediada por múltiplos citocromos P450. O

clopidogrel é primeiramente metabolizado num metabolito intermédio, o 2-oxo-

clopidogrel. O metabolismo subsequente do metabolito intermédio 2-oxoclopidogrel

resulta na formação do metabolito activo, um derivado tiólico do clopidogrel. In vitro

esta via metabólica é mediada pelo CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 e CYP2B6. O

metabolito tiólico activo, que foi isolado in vitro, liga rapidamente e de forma

irreversível aos receptores das plaquetas, inibindo assim a agregação plaquetária.

Eliminação

Em seres humanos, após uma dose oral de clopidogrel marcado radioactivamente

através do 14C, verificou-se uma excreção urinária de aproximadamente 50% e fecal

de aproximadamente 46%, nas 120 horas posteriores à administração da dose. Após

dose

oral

única

clopidogrel

semi-vida

aproximadamente

horas.

Asemi-vida

eliminação

principal

metabolito

circulante (inactivo) foi de 8 horas, quer após a administração de dose única, quer

após a administração de doses repetidas.

Farmacogenética

Várias

enzimas

CYP450

polimórficas

activam

clopidogrel.

CYP2C19

está

envolvido na formação do metabolito activo e do metabolito intermédio 2-oxo

clopidorel. A farmacocinética do metabolito activo do clopidogrel e os seus efeitos

antiplaquetários, tal como medido pelos ensaios ex vivo de agregação plaquetária,

variam de acordo com o genótipo CYP2C19. O alelo CYP2C19*1 corresponde a um

metabolismo totalmente funcional, enquanto que os alelos CYP2C19*2 e CYP2C19*3

correspondem a um metabolismo reduzido. Os alelos CYP2C19*2 e CYP2C19*3

contribuem para 85% da função reduzida dos alelos nos caucasianos e 99% nos

asiáticos. Outros alelos associados com o metabolismo reduzido incluem CYP2C19*4,

*5, *6, *7, e *8 mas estes são menos frequentes na população em geral. As

frequências publicadas

para

os fenótipos

genótipos

CYP2C19

comuns

estão

descritas na seguinte tabela.

APROVADO EM

20-06-2011

INFARMED

Até à data o impacto do genótipo CYP2C19 na farmacocinética do metabolito activo

clopidogrel

avaliado

indivíduos

estudos

notificados.

metabolismo

reduzido

CYP2C19

metabolizadores

intermédios

fracos

diminuiu a Cmax e a AUC do metabolito activo em 30-50% após doses de carga de

300 ou 600 mg e doses de manutenção de 75 mg. A exposição menor ao metabolito

activo resulta numa menor inibição plaquetária ou maior reactividade plaquetária

residual. Até à data as respostas antiplaquetárias diminuídas ao clopidogrel foram

descritas para metabolizadores intermédios e fracos em 21 estudos notificados

envolvendo 4520 indivíduos. A diferença relativa na resposta antiplaquetária entre

grupos de genótipos varia entre os estudos dependendo do método usado para

avaliar a resposta, mas é normalmente maior que 30%.

Frequência do fenótipo e genótipo CYP2C19

Frequência (%)

Raça

Caucasiana

(n=1356)

Raça

Negra

(n=966)

Chineses

(n=573)

Metabolismo extenso: CYP2C19*1/*1

Metabolismo

intermédio:

CYP2C19*1/*2

*1/*3

Metabolismo fraco: CYP2C19*2/*2, *2/*3 ou

*3/*3

A associação entre o genótipo CYP2C19 e o resultado do tratamento com clopidogrel

foi avaliado em 2 análises post-hoc de ensaios clínicos (sub-estudos do CLARITY

[n=465] e TRITON-TIMI 38 [n=1.477]) e 5 estudos coorte (total n=6.489). No

CLARITY e num dos estudos coorte (n=765; Trenk), as taxas de acontecimento

cardiovasculares não diferiram significativamente por genótipo. No TRITON – TIMI 38

e em 3 dos estudos coorte (n=3,516, Collet, Sibbing, Giusti) doentes com um estado

metabólito comprometido (intermédio e fraco combinados) tiveram uma taxa mais

elevada de acontecimentos cardiovasculares (morte, enfarte do miocárdio e Acidente

Vascular Cerebral) ou trombose de stent em comparação com os metabolizadores

extensos. No quinto estudo coorte (n=2,208; Simon), a taxa de acontecimentos

elevada foi apenas observada nos metabolizadores fracos.

O teste farmacogenético pode identificar genótipos associados com a variabilidade na

actividade do CYP2C19.

Pode haver variantes genéticas de outras enzimas CYP450 com efeitos na capacidade

para formar o metabolito activo do clopidogrel.

Populações especiais

A farmacocinética do metabolito activo do clopidogrel não é conhecida nestas

populações especiais.

Compromisso da função renal

Após doses repetidas de 75 mg de clopidogrel por dia, em doentes com doença renal

grave (depuração da creatinina de 5 a 15 ml/min), a inibição da agregação

plaquetária induzida pelo ADP foi mais baixa (25%) que a observada em indivíduos

sãos, no entanto o prolongamento do tempo da hemorragia foi semelhante ao

APROVADO EM

20-06-2011

INFARMED

observado em indivíduos sãos aos quais se administraram 75 mg de clopidogrel por

dia. A tolerância clínica foi boa em todos os doentes.

Compromisso da função hepática

Após doses repetidas de 75 mg de clopidogrel por dia durante 10 dias em doentes

com compromisso grave da função hepática, a inibição da agregação plaquetária

induzida pelo ADP foi similar à observada em indivíduos saudáveis. O prolongamento

do tempo médio de hemorragia foi também semelhante nos dois grupos.

Raça

A prevalência dos alelos CYP2C19 que resultam num metabolismo do CYP2C19

intermédio e fraco varia de acordo com a raça/etnia (ver Farmacogenética). Existem

poucos dados disponíveis na literatura acerca da população asiática para avaliar a

implicação clínica da genotipagem deste CYP no resultado dos acontecimentos

clínicos.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Durante a fase de estudos não clínicos executada em ratos e babuínos, os efeitos

observados mais frequentemente foram alterações hepáticas. Estes ocorrem com

doses pelo menos 25 vezes superiores ao nível de exposição humana, com uma dose

de 75 mg/dia, e foram uma consequência do efeito nas enzimas metabolizantes

hepáticas. Não se verificou efeito nas enzimas metabolizadoras hepáticas em seres

humanos, em indivíduos submetidos a uma dose terapêutica de clopidogrel.

Para doses muito elevadas, foi notificada, para o rato e para o babuíno, uma baixa

tolerância gástrica ao clopidogrel (gastrite, erosões gástricas e/ou vómitos).

Não houve quaisquer evidências de efeito carcinogénico com a administração de

clopidogrel durante 78 semanas a ratinhos e durante 104 semanas a ratos, quando

administrado a doses até 77 mg/kg por dia (o que representa uma taxa de exposição

pelo menos 25 vezes superior à exposição verificada em seres humanos que

receberam a dose clínica de 75 mg/dia).

O clopidogrel foi testado numa gama de estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo,

onde demonstrou não possuir actividade genotóxica.

Não foi observado qualquer efeito do clopidogrel na fertilidade do rato macho e

fêmea, e também não se revelou teratogénico quer no rato quer no coelho. Quando

administrado no rato em amamentação, o clopidogrel causou um ligeiro atraso no

desenvolvimento da ninhada. Estudos específicos de farmacocinética, efectuados

com clopidogrel marcado radioactivamente, mostraram que o composto de origem

ou os seus metabolitos são excretados pelo leite. Consequentemente, um efeito

directo (toxicidade moderada), ou um efeito indirecto (menor palatibilidade), não

podem ser excluídos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

APROVADO EM

20-06-2011

INFARMED

Lactose anidra

Amido de milho pré-gelíficado

Celulose Microcristalina tipo 102

Macrogol 6000

Óleo vegetal hidrogenado

Revestimento do comprimido (OPADRY II 85F23452)

Álcool polivinílico

Dióxido de titânio (E171)

Macrogol 4000

Talco

Óxido de ferro vermelho (E172)

Laca de alumínio amarelo-sol FCF (E110)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30ºC.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Tiras de blister de PCTFE+PE+PVC/Alu, dentro de caixas de cartão contendo 28, 60 e

90 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Tecnimede – Sociedade Técnico - Medicinal, S.A.

Rua da Tapada Grande nº 2, Abrunheira

2710-089 Sintra

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

DATA

PRIMEIRA

AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO

AUTORIZAÇÃO

INTRODUÇÃO NO MERCADO

APROVADO EM

20-06-2011

INFARMED

10. DATA DE REVISÃO DO TEXTO