Sarix 75 mg Comprimido revestido por película

APROVADO EM

28-08-2009

INFARMED

FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR

Sarix 75 mg Comprimidos revestidos por película

(Besilato de clopidogrel)

Leia atentamente este folheto antes de tomar este medicamento.

- Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.

- Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

- Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode

ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.

- Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários

não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

Neste folheto:

1. O que é Sarix e para que é utilizado

2. Antes de tomar Sarix

3. Como tomar Sarix

4. Efeitos secundários possíveis

5. Como conservar Sarix

6. Outras informações

1. O QUE É SARIX E PARA QUE É UTILIZADO

Sarix pertence a um grupo de medicamentos denominados antiagregantes plaquetários.

As plaquetas são estruturas muito pequenas no sangue, mais pequenas do que os glóbulos

brancos ou vermelhos, que se agregam durante a coagulação do sangue. Ao impedir esta

agregação, os medicamentos antiagregantes plaquetários reduzem a possibilidade de

formação de coágulos sanguíneos (um processo denominado trombose).

Sarix é utilizado para prevenir a formação de coágulos sanguíneos (trombos) que se

formam

vasos

sanguíneos

endurecidos

(artérias),

processo

conhecido

como

aterotrombose e que pode conduzir a acidentes aterotrombóticos (tais como o acidente

vascular cerebral, ataque cardíaco ou morte).

Foi-lhe prescrito Sarix para ajudar a prevenir a formação de coágulos sanguíneos e

reduzir o risco destes efeitos graves, porque:

- tem uma situação de endurecimento das artérias (também conhecida por aterosclerose),

- já teve anteriormente um ataque cardíaco, acidente vascular cerebral ou uma situação

conhecida como doença arterial periférica, ou

- já teve uma dor forte no peito conhecida como “angina instável” ou “enfarte de

miocárdio” (ataque cardíaco). Para o tratamento desta condição o seu médico poderá ter

colocado um stent na artéria bloqueada ou estreitada para recuperar a circulação eficaz de

sangue.

médico

deverá

também

prescrever-lhe

ácido

acetilsalicílico

(uma

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substância presente em muitos medicamentos, utilizada para aliviar a dor e baixar a febre

e também como anticoagulante).

2. ANTES DE TOMAR SARIX

Não tome Sarix:

- se tem alergia (hipersensibilidade) ao clopidogrel ou a qualquer outro componente de

Sarix;

- se tem uma

hemorragia activa, como por exemplo, uma úlcera de estômago ou

hemorragia cerebral;

- se sofrer de uma doença grave do fígado.

Tome especial cuidado com Sarix:

Se alguma das seguintes situações se aplicar ao seu caso, deverá informar o seu médico

antes de tomar Sarix:

Se tem risco de hemorragia, tal como:

- uma situação médica que o coloca em risco de hemorragia interna (ex. úlcera de

estômago);

- uma perturbação sanguínea que o torna susceptível a hemorragias internas (hemorragias

dentro de quaisquer tecidos, órgãos ou articulações do seu corpo);

- uma lesão grave recente;

- uma cirurgia recente (incluindo cirurgia dentária);

- uma cirurgia planeada para os próximos sete dias, incluindo cirurgia dentária.

Se teve um coágulo na artéria do seu cérebro (acidente vascular cerebral isquémico) que

ocorreu nos últimos sete dias;

Se está a tomar outros medicamentos (ver “Ao tomar Sarix com outros medicamentos");

Se sofre de doença dos rins ou do fígado.

Enquanto está a tomar Sarix:

- Deve informar o seu médico se alguma cirurgia estiver planeada, incluindo dentária.

- Deve igualmente informar de imediato o seu médico se desenvolver uma condição

médica que inclui febre e nódoas negras debaixo da pele que podem parecer como

minúsculos pontos vermelhos, com ou sem cansaço extremo inexplicável, confusão,

amarelecimento da pele e/ou olhos (icterícia) (ver “Efeitos secundários possíveis”).

- Se se cortar ou ferir, poderá levar mais de tempo do que o normal para estancar a

hemorragia. Este facto está relacionado com o modo como o medicamento actua, uma

vez que evita a possibilidade de se formarem coágulos de sangue. Se se tratar de cortes

ou feridas sem importância (ex.: cortou-se ao fazer a barba) normalmente não tem que se

preocupar. No entanto, se tiver preocupado com a sua hemorragia deve contactar de

imediato o seu médico (ver “Efeitos secundários possíveis”).

- O seu médico pode pedir para realizar análises ao sangue.

Sarix não se destina a ser utilizado por crianças ou adolescentes.

Ao tomar Sarix com outros medicamentos

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Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente

outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.

Não se recomenda o uso de anticoagulantes orais (medicamentos utilizados para reduzir a

coagulação do sangue) com Sarix.

Deve dizer especificamente ao seu médico se está a tomar um medicamento anti-

inflamatório não esteróide, usado normalmente para tratar situações dolorosas e/ou

inflamatórias dos músculos e articulações, ou se está a tomar heparina, ou qualquer outro

medicamento utilizado para reduzir a coagulação do sangue.

Se teve dor forte no peito (angina instável ou ataque cardíaco), pode ser-lhe receitado

Sarix em associação com ácido acetilsalicílico, uma substância presente em muitos

medicamentos usada para aliviar dores e baixar a febre. Uma utilização ocasional de

ácido acetilsalicílico (até 1000 mg em 24 horas) não deve normalmente causar problema,

mas o uso prolongado noutras circunstâncias deve ser discutido com o seu médico.

Ao tomar Sarix com alimentos e bebidas

Sarix pode ser tomado com ou sem alimentos.

Gravidez e aleitamento

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

É preferível não utilizar este medicamento durante a gravidez ou amamentação.

Se estiver grávida ou suspeitar que está grávida, deve informar o seu médico ou o seu

farmacêutico

antes

iniciar

tratamento

Sarix.

ficar

grávida

durante

tratamento com Sarix, deve consultar imediatamente o seu médico, uma vez que é

recomendado não tomar clopidogrel enquanto estiver grávida.

Enquanto estiver a tomar Sarix, consulte o seu médico sobre a amamentação de um bebé.

Condução de veículos e utilização de máquinas

A sua capacidade para conduzir ou para trabalhar com máquinas não deverá ser afectada

pelo Sarix.

Informações importantes sobre alguns componentes de Sarix

Sarix contém lactose. Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns

açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.

3. COMO TOMAR SARIX

Tomar Sarix sempre de acordo com as indicações do médico. Fale com o seu médico ou

farmacêutico se tiver dúvidas.

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Se teve uma dor forte no peito (angina instável ou ataque cardíaco), o seu médico pode

receitar-lhe 300 mg de clopidogrel (4 comprimidos) uma vez no início do tratamento. Em

seguida a dose habitual é um comprimido de 75 mg de Sarix por dia para ser tomado por

via oral com ou sem alimentos e à mesma hora, todos os dias.

Deve tomar Sarix durante o tempo que o médico o prescrever.

Se tomar mais Sarix do que deveria

Contacte o seu médico ou o serviço de urgência hospitalar mais próximo devido ao risco

aumentado de hemorragia.

Caso se tenha esquecido de tomar Sarix

Não tome uma dose a dobrar para compensar as doses individuais que se esqueceu de

tomar.

Se se esquecer de tomar uma dose de Sarix e ainda não tiverem passado 12 horas da hora

normal da toma, tome o comprimido imediatamente e tome o próximo comprimido na

hora habitual.

Se se esquecer por mais de 12 horas, tome simplesmente a próxima dose na hora habitual.

Se parar de tomar Sarix

Não pare de tomar Sarix até que o seu médico lhe diga para o fazer.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico

ou farmacêutico.

4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS

Como todos os medicamentos, Sarix pode causar efeitos secundários, no entanto estes

não se manifestam em todas as pessoas.

Contacte imediatamente o seu médico se tiver:

- Febre, sinais de infecção ou fraqueza grave. Podem ser devidos a uma diminuição rara

de algumas células sanguíneas;

- Sinais de alterações ao nível do fígado, tais como amarelecimento da pele e/ou olhos

(icterícia), associada ou não a hemorragia que aparece debaixo da pele como minúsculos

pontos vermelhos, e/ou confusão (ver “Tome especial cuidado com Sarix”);

- Inchaço da boca ou alterações da pele como vermelhidão e comichão, bolhas na pele.

Podem ser sinais de reacção alérgica.

O efeito secundário mais frequente (afecta 1 a 10 doentes em 100) comunicado com Sarix

é a hemorragia. A hemorragia pode ocorrer como hemorragia no estômago ou intestinos,

nódoas negras, hematoma (hemorragia invulgar ou nódoa negra), hemorragia nasal,

sangue na urina. Foi também referido um pequeno número de casos de hemorragia

ocular, no interior da cabeça, pulmão ou articulações.

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Se surgir uma hemorragia prolongada ao tomar Sarix

Se se cortar ou ferir, poderá

levar

mais tempo do que o normal para estancar a

hemorragia. Este facto está relacionado com o modo como o medicamento actua, uma

vez que evita a possibilidade de se formarem coágulos de sangue. Se se tratar de cortes

ou feridas sem importância (ex.: cortou-se ao fazer a barba) não tem normalmente que se

preocupar. No entanto, se estiver preocupado com a sua hemorragia deve contactar de

imediato o seu médico (ver “Tome especial cuidado com Sarix”).

Outros efeitos secundários descritos com Sarix são:

Efeitos secundários frequentes (afecta 1 a 10 doentes em 100): diarreia, dor abdominal,

indigestão ou azia.

Efeitos secundários pouco frequentes (afecta 1 a 10 doentes em 1000): dores de cabeça,

úlcera de estômago, vómitos, náuseas, prisão de ventre, gás excessivo no estômago ou

intestinos, erupção cutânea, comichão, tonturas e sensação anormal ao toque.

Efeitos secundários raros (afecta 1 a 10 doentes em 10000): vertigens.

Efeitos secundários muito raros (afecta menos de 1 doente em 10000): icterícia, dor

abdominal grave, com ou sem dores de costas, febre, dificuldade em respirar por vezes

associada com tosse, reacções alérgicas generalizadas, inchaço na boca, bolhas na pele,

alergia cutânea,

inflamação da boca (estomatite), diminuição da pressão sanguínea,

confusão, alucinações, dor articular e muscular, alterações gustativas.

Além disso, o seu médico pode identificar alterações nos resultados dos seus exames ao

sangue ou à urina.

Se alguns dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários

não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

5. COMO CONSERVAR SARIX

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

Não são necessárias precauções especiais de conservação.

Não utilize Sarix após o prazo de validade impresso na enbalagem. O prazo de validade

corresponde ao último dia do mês indicado.

Não utilizar Sarix se verificar sinais visíveis de deterioração.

Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico.

Pergunte ao seu farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não necessita.

Estas medidas irão ajudar a proteger o ambiente.

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6. OUTRAS INFORMAÇÕES

Qual a composição de Sarix

- A substância activa é o clopidogrel. Cada comprimido revestido por película contém 75

mg de clopidogrel (sob a forma de besilato).

- Os outros componentes são: lactose, celulose microcristalina, crospovidona, dibe-

henato de glicerilo, talco e Opadry II rosa (álcool polivinílico, talco, dióxido de titânio

(E171), macrogol 3350, lecitina de soja e óxido de ferro vermelho (E172)).

Qual o aspecto de Sarix e conteúdo da embalagem

Sarix apresenta-se sob a forma de comprimidos revestidos por película, encontrando-se

disponível em embalagens de 14, 28, 56 e 100 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Laboratórios Atral, S.A.

Rua da Estação, n.º 42

Vala do Carregado

2600 – 726 Castanheira do Ribatejo – Portugal

Tel.: +351 263 856 800

Fax: +351 263 855 020

email: info@atralcipan.pt

Fabricantes

Actavis Ltd

BLB 016 – Bulebel Industrial Estate

ZTN 3000, Zejtun - Malta

Actavis UK Limited

Whiddon Valley, Barnstaple

North Devon, EX32 8NS

Reino Unido

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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Sarix 75 mg Comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém o equivalente a 75 mg de clopidogrel,

sob a forma de besilato.

Excipientes:

Lactose – cada comprimido contém 73,61 mg.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido).

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

clopidogrel

encontra-se

indicado

adultos

prevenção

acidentes

aterotrombóticos em:

- doentes com enfarte de miocárdio (ocorrido num período compreendido entre alguns

dias e menos de 35 dias), acidente vascular cerebral isquémico (ocorrido num período

compreendido entre 7 dias e menos de 6 meses) ou doença arterial periférica estabelecida.

- doentes com síndrome coronária aguda:

Síndrome coronária aguda sem elevação do segmento ST (angina instável ou enfarte de

miocárdio sem onda Q), incluindo doentes em processo de colocação de um stent após

uma intervenção coronária percutânea, em associação com o ácido acetilsalicílico (AAS).

Enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST, em associação com o ácido

acetilsalicílico

(AAS)

doentes

sujeitos

tratamento

médico,

indicados

para

terapêutica trombolítica.

Para mais informações ver secção 5.1.

4.2 Posologia e modo de administração

Adultos e Idosos

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O clopidogrel deve ser administrado sob a forma de uma toma única diária de 75 mg,

com ou sem alimentos.

Em doentes com síndrome coronária aguda:

- A terapêutica com clopidogrel na síndrome coronária aguda sem elevação do segmento

ST (angina instável ou enfarte de miocárdio sem onda Q), deve ser iniciada com uma

dose de carga de 300 mg em toma única, seguida de 75 mg uma vez por dia (com ácido

acetilsalicílico, AAS, 75 mg – 325 mg por dia). Dado que doses mais elevadas de ácido

acetilsalicílico estão associadas a um maior risco hemorrágico, recomenda-se que a dose

de ácido acetilsalicílico não seja superior a 100 mg. A duração óptima do tratamento não

foi formalmente estabelecida. Os resultados dos ensaios clínicos justificam o seu uso até

12 meses, observando-se o seu benefício máximo aos 3 meses (ver secção 5.1).

- A terapêutica com clopidogrel

no enfarte agudo do miocárdio com elevação do

segmento ST deve ser iniciada com uma dose de carga de 300 mg em associação com o

ácido acetilsalicílico (AAS) e com ou sem trombolíticos, seguida de dose única diária de

75 mg de clopidogrel. Para doentes com idade superior a 75 anos o clopidogrel deve ser

iniciado sem dose de carga. A terapêutica em associação deve ser iniciada o mais cedo

possível, após o início dos sintomas e prolongada por, pelo menos, quatro semanas. O

benefício da associação do clopidogrel com o ácido acetilsalicílico além das 4 semanas

não foi estudado neste contexto (ver secção 5.1)

Doentes pediátricos

A segurança e eficácia do clopidogrel em crianças e adolescentes ainda não foram

estabelecidas.

Compromisso da função renal

A experiência terapêutica em doentes com compromisso da função renal é limitada (ver

secção 4.4).

Compromisso da função hepática

A experiência terapêutica em doentes com doença hepática moderada, que podem ter

diátese hemorrágica, é limitada (ver secção 4.4).

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

Compromisso grave da função hepática.

Hemorragia activa, tal como úlcera péptica ou hemorragia intracraniana.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Devido

risco

hemorragia

efeitos

indesejáveis

hematológicos,

deve

considerada a realização de hemograma e/ou outras avaliações apropriadas, sempre que

surjam sintomas clínicos sugestivos de hemorragia durante o tratamento (ver secção 4.8).

À semelhança de outros antitrombóticos, o clopidogrel deve ser utilizado com precaução

em doentes que podem ter risco acrescido de hemorragia devido a traumatismo, cirurgia

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ou outras situações patológicas e em doentes que estejam a receber tratamento com ácido

acetilsalicílico, heparina, antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa ou anti-inflamatórios não

esteróides,

incluindo

inibidores

COX-2.

doentes

devem

acompanhados

cuidadosamente,

detectarem

quaisquer

sinais

hemorragia

incluindo

hemorragia oculta, especialmente durante as primeiras semanas de tratamento e/ou após

processos

cardíacos

invasivos

cirurgia.

co-administração

clopidogrel

anticoagulantes orais, não é recomendada uma vez que pode aumentar a intensidade das

hemorragias (ver secção 4.5).

Se um doente estiver programado para cirurgia electiva para a qual não seja desejável um

efeito anti-plaquetário temporário, o clopidogrel deverá ser interrompido 7 dias antes da

cirurgia. Os doentes devem informar os médicos e dentistas que estão a tomar clopidogrel

antes da marcação de qualquer cirurgia e antes da prescrição de qualquer outro fármaco.

O clopidogrel prolonga o tempo de hemorragia e deve ser utilizado com precaução em

doentes que apresentem lesões potencialmente hemorrágicas (particularmente a nível

gastrointestinal e intra-ocular).

Enquanto estiverem a tomar clopidogrel (em monoterapia ou em associação com o ácido

acetilsalicílico) os doentes deverão ser advertidos para o facto de poder levar mais tempo

do que o normal para parar a hemorragia e que deverão comunicar sempre ao seu médico

qualquer hemorragia invulgar (local ou duração).

Foi notificada muito raramente Púrpura Trombocitopenica Trombótica (PTT) após a

administração de clopidogrel, por vezes depois de uma breve exposição ao fármaco. É

caracterizada por trombocitopenia e anemia hemolítica microangiopática associada a

sintomas neurológicos, disfunção renal ou febre. A PTT é uma situação potencialmente

fatal que requer tratamento imediato, incluindo plasmaferese.

O clopidogrel não pode ser recomendado durante os 7 dias após a fase aguda do acidente

vascular cerebral isquémico, devido à inexistência de dados.

A experiência existente em doentes com compromisso da função renal é limitada. Desta

forma, o clopidogrel deverá ser utilizado com precaução nesta população de doentes (ver

secção 4.2).

experiência

existente

doentes

doença

hepática

moderada,

possam

apresentar

diátese

hemorrágica,

limitada.

Desta

forma,

clopidogrel

deverá

utilizado com precaução nesta população de doentes (ver secção 4.2).

Sarix

contém

lactose.

Doentes

problemas

hereditários

raros

intolerância

galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar

este medicamento.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

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Anticoagulantes orais: a administração concomitante de clopidogrel com anticoagulantes

orais não é recomendada visto poder aumentar a intensidade das hemorragias (ver secção

4.4).

Antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa: clopidogrel deverá ser usado com precaução nos

doentes que possam estar em risco aumentado de hemorragia devido a traumatismo,

cirurgia ou outras condições patológicas com administração concomitante de terapêutica

com antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa (ver secção 4.4).

Ácido

acetilsalicílico

(AAS):

ácido

acetilsalicílico

não

modificou

inibição

agregação plaquetária mediada pelo clopidogrel, induzida pelo ADP, mas o clopidogrel

potenciou o efeito do ácido acetilsalicílico na agregação de plaquetas induzida pelo

colagénio. No entanto, a administração concomitante de 500 mg de ácido acetilsalicílico,

duas

vezes

dia,

durante

dia,

não

prolongou

significativamente

o tempo

hemorragia induzida pela ingestão de clopidogrel. É possível que exista uma interacção

farmacodinâmica entre o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico, conduzindo a um risco

aumentado de hemorragia. Deste modo, a associação destes dois fármacos deve ser

efectuada

precaução

(ver

secção

4.4).

entanto,

clopidogrel

ácido

acetilsalicílico foram administrados concomitantemente durante um ano (ver secção 5.1).

Heparina: num estudo clínico realizado em indivíduos sãos, o clopidogrel não determinou

a alteração da dose de heparina, nem alterou o efeito da heparina sobre a coagulação.

coadministração

heparina

não

produziu

qualquer

efeito

sobre

inibição

agregação plaquetária induzida pelo clopidogrel. É possível que exista uma interacção

farmacodinâmica entre o clopidogrel e a heparina, conduzindo a um risco aumentado de

hemorragia. Deste modo, a associação destes dois fármacos deve ser efectuada com

precaução (ver secção 4.4).

Trombolíticos:

segurança

administração

concomitante

clopidogrel,

agentes

trombolíticos específicos ou não para a fibrina e heparinas, foi determinada em doentes

com enfarte agudo de miocárdio. A incidência de hemorragias de relevância clínica foi

semelhante

observada

administração

concomitante

agentes

trombolíticos

heparina com o ácido acetilsalicílico (ver secção 4.8).

Anti-inflamatórios não esteróides (AINEs): num estudo clínico conduzido em voluntários

sãos, a administração concomitante de clopidogrel e naproxeno revelou um aumento da

perda de sangue oculto a nível gastrointestinal. Contudo, devido à inexistência de estudos

de interacção com outros AINEs, é actualmente pouco claro, a existência ou não, de um

risco aumentado de hemorragia gastrointestinal, para todos os AINEs. Consequentemente

a co-administração de AINEs, incluindo inibidores da COX-2 e clopidogrel deverá ser

encarada com precaução (ver secção 4.4).

Outras terapêuticas concomitantes:

foram

efectuados outros estudos clínicos com o

clopidogrel e outras terapêuticas concomitantes, para investigar potenciais interacções

farmacocinéticas

farmacodinâmicas.

Não

observaram

quaisquer

interacções

farmacodinâmicas

clinicamente

importantes,

administração

concomitante

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clopidogrel com atenolol, com nifedipina ou com atenolol e nifedipina em simultâneo.

Para além disso, a actividade farmacodinâmica do clopidogrel não foi significativamente

influenciada pela coadministração de fenobarbital, cimetidina ou estrogénio.

As farmacocinéticas da digoxina ou da teofilina não foram alteradas pela administração

concomitante do clopidogrel. Os antiácidos não alteraram a extensão da absorção do

clopidogrel.

Dados recolhidos em estudos efectuados em microssomas de fígado humano, indicaram

que o metabolito do clopidogrel, ácido carboxílico pode inibir a actividade do citocromo

P4502C9.

Este

facto

pode

conduzir

aumento

níveis

plasmáticos

medicamentos tais como fenitoína, tolbutamida e AINEs, que são metabolizados por este

complexo enzimático. Os dados recolhidos do estudo CAPRIE, indicam que a fenitoína e

a tolbutamida podem ser co-administradas em segurança com o clopidogrel.

Para além da informação relativa às interacções específicas do fármaco acima descritas,

não

foram

realizados

estudos

interacção

clopidogrel

alguns

fármacos

normalmente

administrados

doentes

doença

aterotrombótica.

Contudo,

doentes

participaram

ensaios

clínicos

clopidogrel

tomaram

vários

medicamentos concomitantes incluindo diuréticos, beta-bloqueantes, IECAs, antagonistas

do cálcio, hipolipemiantes, vasodilatadores coronários, hipoglicemiantes (incluindo a

insulina), antiepilépticos, e antagonistas GPIIb/IIIa sem evidência de interacções adversas

de relevância clínica.

4.6 Gravidez e aleitamento

Como não existem dados clínicos sobre a exposição ao clopidogrel durante a gravidez, é

preferível não usar clopidogrel durante a gravidez como medida de precaução.

Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos directos ou indirectos no

respeita

gravidez,

desenvolvimento

embrionário/fetal,

parto

desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3).

Desconhece-se se o clopidogrel é excretado no leite humano. Os estudos em animais

demonstraram excreção de clopidogrel no leite materno. Como medida de precaução, a

amamentação não deve ser continuada durante o tratamento com Sarix.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de clopidogrel sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou

desprezíveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

A segurança do clopidogrel foi avaliada em mais de 42 000 doentes, que participaram em

estudos clínicos, incluindo

mais de 9 000 doentes tratados por períodos iguais ou

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superiores a 1 ano. As reacções adversas clinicamente relevantes que foram observados

estudos

CAPRIE,

CURE,

CLARITY

COMMIT

são

discutidos

seguida.

Globalmente o clopidogrel 75 mg/dia foi comparável ao ácido acetilsalicílico 325mg/dia,

no estudo CAPRIE, independentemente da idade, sexo e raça. Além da experiência em

ensaios clínicos, foram notificadas espontaneamente reacções adversas.

A hemorragia é o efeito secundário notificado com maior frequência tanto nos ensaios

clínicos

como

experiência

pós-comercialização,

onde

maioria

casos

notificada durante o primeiro mês de tratamento.

No estudo CAPRIE, em doentes tratados com clopidogrel ou com AAS, a incidência

global de qualquer hemorragia foi 9,3%. A incidência de casos graves foi de 1,4 % para o

clopidogrel e 1,6% para o AAS.

No estudo CURE a taxa de episódios hemorrágicos major para o clopidogrel + AAS foi

dependente da dose de ácido acetilsalicílico (<100

mg: 2,6%; 100-200

mg: 3,5%;

>200mg: 4,9%), tal como para a taxa de episódios hemorrágicos major para o placebo +

ácido acetilsalicílico (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%).

O risco de hemorragia (que representa risco de vida, major, minor e outras) diminuiu ao

longo do ensaio: 0-1 mês (clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 meses (clopidogrel:

4,5%;

placebo:

2,3%),

meses

(clopidogrel:

3,8%;

placebo:

1,6%),

meses

(clopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 meses (clopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%).

Não se verificou um excesso de hemorragias major, com clopidogrel + AAS, nos 7 dias

após cirurgia de bypass coronário em doentes que interromperam a terapêutica mais de 5

dias antes da cirurgia (4,4% clopidogrel + ácido acetilsalicílico vs 5,3% placebo + ácido

acetilsalicílico). Em doentes que continuaram a terapêutica nos 5 dias anteriores à

cirurgia de bypass coronário, a taxa do efeito foi de 9,6% para o clopidogrel + ácido

acetilsalicílico e 6,3% para placebo + ácido acetilsalicílico.

No estudo CLARITY, houve um aumento global de hemorragias no grupo clopidogrel +

ácido acetilsalicílico (17,4%) vs o grupo placebo + ácido acetilsalicílico (12,9%). A

incidência de hemorragias major foi semelhante entre os dois grupos (1,3% versus 1,1%

para

grupos

clopidogrel

placebo

AAS,

respectivamente).

Isto

consistente ao longo dos subgrupos de doentes definidos pelas características de base

pelo tipo de terapêutica com fibrinolíticos ou heparina.

No estudo COMMIT, a taxa global de hemorragias não cerebrais major ou hemorragias

cerebrais foi baixa e semelhante em ambos os grupos (0,6% versus 0,5% nos grupos

clopidogrel+AAS e placebo + AAS, respectivamente).

Reacções adversas que ocorreram durante os ensaios clínicos ou que foram notificadas

espontaneamente estão descritas na tabela a seguir. A sua frequência está definida de

acordo com as seguintes convenções: frequentes (

1/100 a <1/10); pouco frequentes

1/1000 a <1/100); raros (

1/10000 a <1/1000), muito raros (<1/10000). Os efeitos

APROVADO EM

28-08-2009

INFARMED

indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe

de frequência.

Doenças do sangue e do sistema linfático

Pouco frequentes: Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia

Raros: Neutropenia, incluindo neutropenia grave

Muito raros: Púrpura Trombocitopenica Trombótica (PTT) (ver secção 4.4), anemia

aplástica/pancitopenia, agranulocitose, trombocitopenia grave, granulocitopenia, anemia.

Doenças do sistema imunitário

Muito raros: Reacções anafilactóides, doença do soro

Perturbações do foro psiquiátrico

Muito raros: Estados confusionais e alucinações

Doenças do sistema nervoso

Pouco

frequentes:

Hemorragia

intracraneana

(alguns

casos

relatados

foram

fatais),

cefaleias, parestesias e tonturas.

Muito raros: Alterações do paladar

Afecções oculares

Pouco frequentes: Hemorragia ocular (conjuntival, intra-ocular, retiniana)

Afecções do ouvido e do labirinto

Raros: Vertigens

Vasculopatias

Frequentes: Hematoma

Muito raros: Hemorragia grave, hemorragia de feridas cirúrgicas, vasculite, hipotensão

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Frequentes: Epistaxis

Muito

raros:

Hemorragia

tracto

respiratório

(hemoptise,

hemorragia

pulmonar),

broncospasmo, pneumonite intersticial

Doenças gastrointestinais

Frequentes: Hemorragia gastrointestinal, diarreia, dor abdominal, dispepsia

Pouco frequentes: Úlcera gástrica e duodenal, gastrite, vómitos, náusea, obstipação,

flatulência

Raros: Hemorragia retroperitoneal

Muito

raros:

Hemorragia

gastrointestinal

retroperitoneal

(com

desfecho

fatal),

pancreatite, colite (incluindo colite ulcerosa ou linfocítica), estomatite

Afecções hepatobiliares

Muito

raros:

Insuficiência

hepática

aguda,

hepatite,

alterações

parâmetros

laboratoriais da função hepática

APROVADO EM

28-08-2009

INFARMED

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas

Frequentes: Nódoas negras

Pouco frequentes: Erupção cutânea, prurido, hemorragia cutânea (púrpura)

Muito

raros:

Dermatite

bulhosa

(necrólise

epidérmica

tóxica,

síndrome

Stevens

Johnson,

eritema

multiforme),

angioedema,

erupção

cutânea

eritematosa,

urticária,

eczema e líquen plano.

Afecções musculoesqueléticas, dos tecidos conjuntivos e dos ossos

Muito raros: Hemorragia musculoesquelético (hemartrose), artralgia, artrite, mialgia.

Doenças renais e urinárias

Pouco frequentes: Hematúria

Muito raros: Glomerulonefrite, aumento da creatinina sanguínea

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes: Hemorragias em locais de injecção

Muito raros: Febre

Exames complementares de diagnóstico

Muito raros: Aumento do tempo de hemorragia e diminuição da contagem de plaquetas e

neutrófilos

4.9 Sobredosagem

A sobredosagem após a administração de clopidogrel pode conduzir ao prolongamento

do tempo de hemorragia e a complicações hemorrágicas subsequentes. Em caso de se

observar a ocorrência de hemorragia deve ser considerada a terapêutica apropriada.

Não foi encontrado nenhum antídoto da actividade farmacológica do clopidogrel. Se for

necessária

correcção

imediata

tempo

hemorragia

(que

encontra

prolongado), deverá efectuar-se uma transfusão de plaquetas, que poderá reverter os

efeitos do clopidogrel.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo

farmacoterapêutico:

4.3.1.4

Sangue.

Anticoagulantes

antitrombóticos.

Anticoagulantes. Antiagregantes plaquetários.

Código ATC: B01AC04.

O clopidogrel inibe selectivamente a ligação do difosfato de adenosina (ADP) ao seu

receptor plaquetário, e a subsequente activação do complexo GPIIb-IIIa mediada pelo

ADP, inibindo assim a agregação de plaquetas. A biotransformação do clopidogrel é

necessária para produzir a inibição da agregação plaquetária. O clopidogrel também inibe

APROVADO EM

28-08-2009

INFARMED

a agregação de plaquetas induzida por outros agonistas, bloqueando o aumento da

activação

plaquetas

induzida

pela

libertação

ADP.

clopidogrel

actua

modificando irreversivelmente o receptor de ADP plaquetário. Consequentemente, as

plaquetas expostas ao clopidogrel são afectadas para o restante do seu ciclo de vida e a

recuperação da função plaquetária normal ocorre a uma taxa consistente com o turn-over

plaquetário.

Doses repetidas de 75 mg por dia produziram uma inibição substancial da agregação

plaquetária induzida por ADP, a partir do primeiro dia. Esta aumenta progressivamente e

atinge a fase estacionária entre o dia 3 e o dia 7. Na fase estacionária, o nível médio de

inibição observado com uma dose de 75 mg por dia situava-se entre os 40% e os 60%. A

agregação plaquetária e o tempo de hemorragia retomaram gradualmente os valores de

base, de uma maneira geral no prazo de 5 dias após a interrupção do tratamento.

A segurança e eficácia do clopidogrel foram avaliadas em quatro estudos clínicos de

dupla

ocultação

80000

doentes:

estudo

CAPRIE,

comparação

entre

clopidogrel e AAS e os estudos CURE, CLARITY e COMMIT com comparação entre

clopidogrel e placebo, quando administrados em associação com AAS e outra terapêutica

padrão.

Enfarte

miocárdio

(EM)

recente;

síncope

recente

doença

arterial

periférica

estabelecida

O estudo CAPRIE incluiu 19185 doentes com aterotrombose manifestada por enfarte de

miocárdio recente (< 35 dias), acidente vascular cerebral isquémico recente (entre 7 dias

meses)

doença

arterial

periférica

estabelecida

(DAP).

doentes

foram

aleatoriamente seleccionados para clopidogrel 75 mg/dia ou para o ácido acetilsalicílico

325 mg/dia, e foram seguidos entre 1 a 3 anos. No subgrupo do enfarte de miocárdio, a

maioria dos doentes receberam ácido acetilsalicílico durante os primeiros dias após o

enfarte agudo de miocárdio.

O clopidogrel reduziu significativamente a incidência de novos acidentes isquémicos

(objectivo combinado para enfarte de miocárdio, acidente vascular cerebral isquémico e

morte por acidente vascular) quando comparado com o ácido acetilsalicílico. Na análise

da intenção de tratamento observaram-se 939 efeitos no grupo do clopidogrel e 1020 no

grupo do ácido acetilsalicílico (redução relativa do risco (RRR) de 8,7%, [IC 95%: 0,2-

16,4%]; p=0,045), o que corresponde a que para cada 1000 doentes tratados em 2 anos,

10 doentes adicionais [IC: 0-20] seriam protegidos para a ocorrência de um novo acidente

isquémico. A análise da mortalidade global como um objectivo secundário, não revelou

existir uma diferença estatisticamente significativa entre o clopidogrel (5,8%) e o ácido

acetilsalicílico (6,0%).

Numa análise de subgrupo por tipo de acontecimento incluído (enfarte de miorcárdio,

acidente vascular cerebral isquémico e doença arterial periférica) o benefício parece ser

superior (atingindo um significado estatisticamente relevante de p = 0,003) para os

doentes

doença

arterial

periférica

(particularmente

para

aqueles

também

história de enfarte de miocárdio) (RRR= 23,7%; IC: 8,9 a 36,2), e mais fraco (mas com

APROVADO EM

28-08-2009

INFARMED

uma diferença não estatisticamente relevante da apresentada pelo ácido acetilsalicílico),

nos doentes com acidente vascular cerebral (RRR= 7,3%; IC: -5,7 a 18,7 [p=0,258]). Nos

doentes admitidos no ensaio apenas com história de enfarte de miocárdio recente, o

clopidogrel revelou resultados numéricos inferiores, mas não estatisticamente diferentes

dos revelados pelo ácido acetilsalicílico (RRR= -4,0%; IC: -22,5 a 11,7 [p=0,639]).

Como complemento, a análise a um subgrupo definido pela idade dos doentes, sugere que

o clopidogrel apresenta efeitos benéficos mais relevantes em doentes com idades

anos.

Uma vez que o estudo CAPRIE não foi desenhado para avaliar a eficácia em subgrupos

individuais, não é claro se as diferenças encontradas na redução do risco relativo,

avaliadas numa perspectiva das condições de inclusão, são reais ou resultado do acaso.

Síndrome coronária aguda

O estudo CURE incluiu 12562 doentes com síndrome coronária aguda sem elevação do

segmento ST (angina instável ou enfarte de miocárdio sem onda Q), e que eram incluídos

num prazo de 24 horas após o início do episódio mais recente da dor no peito ou sintomas

consistentes

isquémia.

doentes

teriam

apresentar

alterações

compatíveis com nova isquémia ou elevação das enzimas cardíacas, troponina I ou T até

pelo menos duas vezes acima do limite normal. Os doentes foram aleatorizados para o

clopidogrel (dose de carga de 300 mg seguida de 75 mg/dia, N=6259) ou placebo

(N=6303, ambos administrados concomitantemente com o ácido acetilsalicílico (75-325

mg uma vez por dia) e outras terapêuticas padrão. Os doentes foram tratados durante um

ano. Foram administradas heparinas em mais de 90% dos doentes, não tendo sido

afectada de forma significativa a taxa relativa de hemorragias entre o clopidogrel e o

placebo pela terapêutica concomitante com heparina.

O número de doentes que atingiram o objectivo primário [morte cardiovascular (CV),

enfarte de miocárdio (EM), ou Acidente Vascular Cerebral] foi de 582 (9,3%) no grupo

tratado com clopidogrel e 719 (11,4%) no grupo tratado com placebo, com redução do

risco relativo em 20% (IC 95% de 10%-28%; p=0,00009) para o grupo tratado com

clopidogrel (17% de redução do risco relativo quando os doentes foram tratados de forma

conservadora,

quando

submetidos

angioplastia

coronária

percutânea

transluminal (PTCA) com ou sem stent e 10% quando submetidos a um bypass enxerto

arterial coronário (CABG). Foram prevenidos novos acontecimentos cardiovasculares

(objectivo primário), com reduções do risco relativo de 22% (IC: 8,6; 33,4), 32% (IC:

12,8; 46,4), 4% (IC: -26,9; 26,7), 6% (IC: -33,5; 34,3) e 14% (IC: -31,6; 44,2), durante os

intervalos do estudo 0-1, 1-3, 3-6, 6-9, 9-12 meses, respectivamente. Assim, para além

meses

tratamento,

benefício

observado

grupo

clopidogrel

ácido

acetilsalicílico não aumentou, enquanto que o risco de hemorragia persistiu (ver secção

4.4).

O uso de clopidogrel no estudo CURE foi associado a uma diminuição da necessidade de

terapêutica

trombolítica

(RRR=43,3%;

24,3%;

57,5%)

inibidores

GPIIb/IIIa

(RRR=18,2%; IC: 6,5; 28,3%).

APROVADO EM

28-08-2009

INFARMED

O número de doentes que atingiram o objectivo primário combinado (morte CV, EM,

acidente vascular cerebral ou isquémia refractária) foi de 1035 (16,5%) no grupo tratado

com o clopidogrel e 1187 (18,8%) no grupo tratado com placebo e uma redução do risco

relativo de 14% (IC 95% de 6%-21%; p=0,0005) para o grupo tratado com clopidogrel.

Este

benefício

deve-se

grande

parte

redução

estisticamente

significativa

incidência de EM [287 (4,6%) no grupo tratado com clopidogrel e 363 (5,8%) no grupo

tratado com placebo]. Não se observou qualquer efeito na taxa de hospitalização por

angina instável.

Os resultados obtidos em populações com diferentes características (ex.: angina instável

ou enfarte de miocárdio sem onda Q, níveis de risco baixos a elevados, diabetes,

necessidade de revascularização, idade, sexo, etc.) foram consistentes com os resultados

da análise primária. Em particular, numa análise pós-hoc em 2172 doentes (17% da

população total do CURE) que passaram pela colocação de um stent (Stent CURE), os

dados mostraram que o clopidogrel comparado com placebo, demonstrou uma redução do

risco relativo significativo de 26,2% a favor do clopidogrel para o objectivo primário

combinado (morte CV, EM, acidente vascular cerebral) e também uma redução de risco

relativo significativo de 23,9% para o segundo objectivo primário combinado (morte CV,

EM, acidente vascular cerebral ou isquémia refractária). Além disso o perfil de segurança

clopidogrel

neste

subgrupo

doentes

não

levantou

nenhuma

preocupação

particular. Ou seja os resultados deste subconjunto estão em linha com os resultados

globais do ensaio clínico.

Os benefícios observados com o clopidogrel foram independentes de outras terapêuticas

cardiovasculares agudas ou a longo prazo (tais como heparina/HBPM, antagonistas

GPIIb/IIIa, hipolipemiantes, beta-bloqueantes e inibidores da enzima de conversão da

angiotensina). A eficácia do clopidogrel foi observada independentemente da dose de

ácido acetilsalicílico (75-325 mg uma vez por dia).

Em doentes com enfarte do miocárdio com elevação do segmento ST, foram avaliadas a

segurança e eficácia do clopidogrel em dois ensaios clínicos, o CLARITY e o COMMIT,

aleatorizados, controlados por placebo e de dupla ocultação.

O ensaio clínico CLARITY incluiu 3491 doentes no prazo de 12 horas após o início do

enfarte do miocárdio com elevação do segmento ST e orientados para a terapêutica com

trombolíticos. Os doentes receberam clopidogrel (300 mg de dose de carga, seguidos de

75 mg/dia; n=1752) ou placebo (n=1739), ambos em associação com AAS (150 a 325mg

de dose de carga, seguidos de 75 a 162 mg/dia), um agente fibrinolítico e, quando

apropriado, heparina. Os doentes foram acompanhados durante 30 dias. O objectivo

primário foi a ocorrência do composto de uma artéria ocluída relacionado com enfarte no

angiograma no momento pré-alta ou morte ou enfarte do miocárdio recorrente antes da

angiografia coronária.

Para doentes que não realizaram uma angiografia, o objectivo primário foi a morte ou

enfarte do miocárdio recorrente por volta do dia 8 ou da alta hospitalar. A população de

doentes incluiu 19,7% de mulheres e 29,2% de doentes com idade igual ou superior a 65

anos. Um total de 99,7% dos doentes recebeu fibrinolíticos (68,7% específicos para a

APROVADO EM

28-08-2009

INFARMED

fibrina e 31,1% não específicos para a fibrina); 89,5% heparina; 78,7% beta-bloqueantes;

54,7% IECAs e 63% estatinas.

Quinze por cento (15,0%) dos doentes do grupo do clopidogrel e 21,7% no grupo do

placebo alcançaram o objectivo primário, representando uma redução absoluta de 6,7% e

36% de redução da vantagem a favor do clopidogrel (95% IC: 24 - 47%, p <0,001), na

sua maioria devido a uma diminuição das artérias ocluídas relacionado com o enfarte.

Este benefício foi consistente ao longo de todos os subgrupos predefinidos segundo a

idade e sexo dos doentes, localização do enfarte e tipo de fibrinolíticos ou heparina

usados.

O desenho factorial 2x2 do ensaio clínico COMMIT incluiu 45852 no prazo de 24 horas

após o início dos sintomas suspeitos de enfarte do

miocárdio confirmado por um

electrocardiograma anormal (isto é, elevação do segmento ST, depressão do segmento ST

ou bloqueio do ramo esquerdo). Os doentes receberam clopidogrel (75 mg/dia; n=22961)

ou placebo (n=22891), em associação com o AAS (162 mg/dia), durante 28 dias ou até à

alta hospitalar. Os objectivos co-primários foram a morte por qualquer causa e a primeira

ocorrência de um

novo enfarte, síncope ou morte. A população

incluiu 27,8% de

mulheres, 58,4% de doentes com idade igual ou superior a 60 anos (26%

70 anos) e

54,5% de doentes a receberem fibrinolíticos.

O clopidogrel reduziu significativamente o risco relativo de morte por qualquer causa em

7% (p=0,029) e o risco relativo da associação de um novo enfarte, síncope ou morte em

9% (p=0,02), representando uma redução absoluta de 0,5% e 0,9% respectivamente. Este

benefício foi consistente em todas as idades, para ambos os sexos e com ou sem

fibrinolíticos, tendo sido observado nas primeiras 24 horas.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Após doses orais repetidas de 75 mg por dia, o clopidogrel é rapidamente absorvido. No

entanto, após 2 horas, as concentrações plasmáticas do composto original encontram-se

muito abaixo do limite de quantificação (0,00025 mg/l). A absorção é de, pelo menos,

50%, baseada na excreção urinária dos metabolitos de clopidogrel.

clopidogrel

extensivamente

metabolizado

nível

hepático,

sendo

principal

metabolito (que é inactivo) o derivado do ácido carboxílico, que representa cerca de 85%

composto

circulante

plasma.

Ocorrem

picos

plasmáticos

deste

metabolito

(aproximadamente 3 mg/l após doses orais repetidas de 75 mg) aproximadamente 1 hora

após a administração da dose.

O clopidogrel é um pró-fármaco. O seu metabolito activo é um derivado tiólico, formado

pela oxidação do clopidogrel a 2-oxo-clopidogrel com hidrólise subsequente. O passo

oxidativo é primeiramente regulado pelo Citocromo P450, pelas isoenzimas 2B6 e 3A4 e

em menor extensão pelas, 1A1, 1A2 e 2C19. O metabolito tiólico activo, que foi isolado

vitro,

liga-se

rápida

irreversivelmente

receptores

plaquetários,

inibindo

agregação plaquetária. Este metabolito não foi detectado no plasma.

APROVADO EM

28-08-2009

INFARMED

A cinética do principal metabolito circulante foi linear (as concentrações plasmáticas

aumentaram proporcionalmente à dose) para doses de clopidogrel compreendidas entre

50 a 150 mg.

In vitro, o clopidogrel e o principal metabolito circulante ligam-se reversivelmente às

proteínas plasmáticas humanas (98% e 94%, respectivamente). In vitro, a ligação não é

saturável para uma vasta gama de concentrações.

Em seres humanos, após uma dose oral de clopidogrel marcado radioactivamente através

do 14C, verificou-se uma taxa de excreção urinária de aproximadamente 50% e fecal de

aproximadamente 46%, nas 120 horas posteriores à administração da dose. A semi-vida

de eliminação do principal metabolito circulante foi de 8 horas, quer após a administração

de dose única, quer após a administração de doses repetidas.

Após doses repetidas de 75 mg de clopidogrel/dia, os níveis plasmáticos do principal

metabolito circulante revelaram-se mais baixos em doentes com doença renal grave

(depuração da creatinina de 5 a 15 ml/min), por comparação com doentes com doença

renal moderada (depuração da creatinina de 30 a 60 ml/min) e por comparação com os

níveis de outros estudos efectuados em indivíduos sãos. Embora a inibição da agregação

plaquetária induzida pelo ADP se revelasse mais baixa (25%) que a observada em

indivíduos

sãos,

prolongamento

hemorragia

semelhante

observado

indivíduos sãos aos quais se administraram 75 mg de clopidogrel por dia. A tolerância

clínica foi boa em todos os doentes.

A farmacocinética e farmacodinâmica do clopidogrel foram avaliadas em estudos de dose

única e de dose múltipla, em indivíduos sãos e em cirróticos (classes A ou B de Child-

Pugh). A administração de uma dose diária de 75 mg de clopidogrel durante 10 dias,

revelou-se segura e bem tolerada. A Cmax de clopidogrel no estado estacionário revelou-

se muito superior para os cirróticos, em comparação com os indivíduos sãos. Contudo, os

níveis

plasmáticos

principal

metabolito

circulante,

juntamente

efeito

clopidogrel na agregação plaquetária induzida pelo ADP e no tempo de hemorragia,

foram comparáveis para os dois grupos.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Durante a fase de estudos não clínicos executada em ratos e babuínos, os efeitos

observados mais frequentemente foram alterações hepáticas. Estes ocorrem com doses

pelo menos 25 vezes superiores ao nível de exposição humana, com uma dose de 75

mg/dia, e foram uma consequência do efeito nas enzimas metabolizantes hepáticas. Não

verificou

efeito

enzimas

metabolizadoras

hepáticas

seres

humanos,

indivíduos submetidos a uma dose terapêutica de clopidogrel.

Para doses muito elevadas, foi notificada para o rato e para o babuíno, uma baixa

tolerância gástrica ao clopidogrel (gastrite, erosões gástricas e/ou vómitos).

APROVADO EM

28-08-2009

INFARMED

Não

houve

quaisquer

evidências

efeito

carcinogénico

administração

clopidogrel durante 78 semanas a ratinhos e durante 104 semanas a ratos, quando

administrado a doses até 77 mg/kg por dia (o que representa uma taxa de exposição pelo

menos 25 vezes superior à exposição verificada em seres humanos que receberam a dose

clínica de 75 mg/dia).

O clopidogrel foi testado numa gama de estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo,

onde demonstrou não possuir actividade genotóxica.

Não foi observado qualquer efeito do clopidogrel na fertilidade do rato macho e fêmea, e

também não se revelou teratogénico quer no rato quer no coelho. Quando administrado

no rato em amamentação, o clopidogrel causou um ligeiro atraso no desenvolvimento da

ninhada. Estudos específicos de farmacocinética, efectuados com clopidogrel marcado

radioactivamente, mostraram que o composto de origem ou os seus metabolitos são

excretados pelo leite. Consequentemente, um efeito directo (toxicidade moderada), ou um

efeito indirecto (menor palatibilidade), não podem ser excluídos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido:

Lactose

Celulose microcristalina

Crospovidona

Dibehenato de glicerilo

Talco

Revestimento do comprimido:

Opadry II rosa 85G34669 (Álcool polivinílico, talco, dióxido de titânio (E171), macrogol

3350, lecitina de soja e óxido de ferro vermelho (E172)).

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável

6.3 Prazo de validade

2 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Não são necessárias precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

APROVADO EM

28-08-2009

INFARMED

Embalagens de 14, 28, 56 e 100 comprimidos acondicionados em blisteres de Alu/Alu ou

recipientes para comprimidos (HDPE).

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratórios Atral, S.A.

Rua da Estação, n.º 42

Vala do Carregado

2600 – 726 Castanheira do Ribatejo – Portugal

Tel.: +351 263 856 800

Fax: +351 263 855 020

email: info@atralcipan.pt

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.º de registo: xxxxxxx - 14 comprimidos revestidos por película, 75 mg, blister de

Alumínio/Alumínio

N.º de registo: xxxxxxx - 28 comprimidos revestidos por película, 75 mg, blister de

Alumínio/Alumínio

N.º de registo: xxxxxxx - 56 comprimidos revestidos por película, 75 mg, blister de

Alumínio/Alumínio

N.º de registo: xxxxxxx - 100 comprimidos revestidos por película, 75 mg, blister de

Alumínio/Alumínio (Embalagem hospitalar)

N.º de registo: xxxxxxx - 14 comprimidos revestidos por película, 75 mg, recipiente para

comprimidos (HDPE)

N.º de registo: xxxxxxx - 28 comprimidos revestidos por película, 75 mg, recipiente para

comprimidos (HDPE)

N.º de registo: xxxxxxx - 56 comprimidos revestidos por película, 75 mg, recipiente para

comprimidos (HDPE)

N.º de registo: xxxxxxx - 100 comprimidos revestidos por película, 75 mg, recipiente

para comprimidos (HDPE) (Embalagem hospitalar)

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

APROVADO EM

28-08-2009

INFARMED

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO