Rovalcyte 50 mg/ml Pó para solução oral

Portugal - português - INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde)

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Ingredientes ativos:
Valganciclovir
Disponível em:
Roche Farmacêutica Química, Lda.
Código ATC:
J05AB14
DCI (Denominação Comum Internacional):
Valganciclovir
Dosagem:
50 mg/ml
Forma farmacêutica:
Pó para solução oral
Composição:
Valganciclovir, cloridrato 5.51 g
Via de administração:
Via oral
Unidades em pacote:
Frasco - 1 unidade(s) - 100 ml
Tipo de prescrição:
MSRM restrita - Alínea b)
Grupo terapêutico:
1.3.2 Outros antivíricos
Área terapêutica:
valganciclovir
Resumo do produto:
5105713 - Frasco 1 unidade(s) 100 ml - Tipo de embalagem: ReconstituídaPrazo de validade: 49 Dia(s)Temperatura: de 2 a 8°CCondições: Conservar no frigoríficoTipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 3 Ano(s) - Comercializado - 10093871 - 50114042
Status de autorização:
Autorizado
Número de autorização:
NL/H/0323/002/DC
Data de autorização:
2008-05-21

APROVADO EM

11-07-2014

INFARMED

Folheto informativo: Informação para o utilizador

RoValcyte 50 mg/ml pó para solução oral

valganciclovir

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar este medicamento pois contém

informação importante para si.

- Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.

- Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

- Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O medicamento pode

ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doença.

- Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados

neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Ver secção 4.

O que contém este folheto:

1. O que é RoValcyte e para que é utilizado

2. O que precisa de saber antes de tomar RoValcyte

3. Como tomar RoValcyte

4. Efeitos secundários possíveis

5. Como conservar RoValcyte

6. Conteúdo da embalagem e outras informações

1. O que é RoValcyte e para que é utilizado

RoValcyte pertence a um grupo de medicamentos que atuam diretamente na prevenção do

crescimento dos vírus. No organismo, a substância ativa presente no pó, o valganciclovir,

transforma-se

ganciclovir.

ganciclovir

previne

multiplicação

invasão

células

saudáveis por parte de um vírus denominado citomegalovírus (CMV). Em doentes com sistema

imunitário enfraquecido, o CMV pode causar infeções nos órgãos do organismo. Estas infeções

podem pôr a vida em risco.

RoValcyte é utilizado:

- no tratamento de infeções da retina ocular causadas por CMV, em doentes adultos com

Síndroma de Imunodeficiência Adquirida (SIDA). A infeção da retina ocular causada pelo CMV

pode causar problemas de visão e inclusive cegueira.

- na prevenção de infeções causadas por CMV em adultos e crianças que não estão infetados pelo

CMV e que tenham sido submetidos a um transplante de órgão proveniente de um dador que

estivesse infetado com o CMV.

2. O que precisa de saber antes de tomar RoValcyte

Não tome RoValcyte:

- se tem alergia ao valganciclovir ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados

na secção 6).

- se tem alergia ao ganciclovir, aciclovir ou valaciclovir, que são medicamentos usados no

tratamento de infeções causadas por outros vírus.

- se está a amamentar.

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11-07-2014

INFARMED

Advertências e precauções

Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar RoValcyte

Tome especial cuidado com RoValcyte

- se tiver valores sanguíneos baixos de glóbulos brancos, glóbulos vermelhos ou plaquetas

(pequenas células envolvidas no processo de coagulação sanguínea). O seu médico irá pedir-lhe

que faça análises sanguíneas antes de iniciar o tratamento e enquanto receber tratamento com

RoValcyte.

- se estiver a fazer radioterapia.

- se tiver problemas nos rins. O seu médico poderá considerar necessário prescrever-lhe uma dose

menor e poderá pedir análises ao sangue frequentemente no decurso do tratamento.

Outros medicamentos e RoValcyte

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, ou tiver tomado recentemente, ou se

vier a tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.

Se estiver a tomar outros medicamentos ao mesmo tempo que RoValcyte, esta associação pode

afetar a quantidade de fármaco que entra na circulação sanguínea ou pode causar efeitos nocivos.

Informe o seu médico se estiver a tomar medicamentos que contenham:

- imipenem-cilastatina (um antibiótico). Tomar este medicamento com RoValcyte pode causar

convulsões (ataques).

- zidovudina, didanosina, lamivudina, tenofovir, abacavir, emtricitabina ou fármacos semelhantes

utilizados no tratamento da SIDA.

- ribavirina, interferões peguilados, adefovir e entecavir usados no tratamento da hepatite B e C.

- probenecida (medicamento contra a gota). A toma de probenecida com RoValcyte ao mesmo

tempo pode aumentar a quantidade de ganciclovir no sangue.

- micofenolato de mofetil (utilizado após transplantes).

- vincristina, vinblastina, adriamicina, hidroxiureia ou tipos semelhantes de fármacos para tratar

cancro.

- cidofovir ou foscarnet utilizados contra infeções virais.

- trimetoprim, associações trimetoprim/sulfa e dapsona (antibióticos).

- pentamidina (fármaco utilizado para tratar parasitas ou infeções do pulmão)

- flucitosina ou anfotericina B (agentes anti-fúngicos)

RoValcyte com alimentos e bebidas

RoValcyte deve ser tomado juntamente com alimentos. Caso lhe seja impossível, por alguma

razão, ingerir alimentos, não deverá deixar de tomar a sua dose habitual de RoValcyte.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Se estiver grávida não deve tomar RoValcyte, salvo se o seu médico assim o recomendar.

Informe o seu médico se estiver grávida ou a planear engravidar. Tomar RoValcyte durante a

gravidez pode causar danos no feto.

Não deve tomar RoValcyte se estiver a amamentar. Se o seu médico quiser que inicie tratamento

com RoValcyte, deve parar de amamentar antes de iniciar a medicação.

mulheres

idade

fértil

devem

utilizar

contraceção

eficaz

durante

tratamento

RoValcyte.

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11-07-2014

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Os homens cujas companheiras estejam em idade fértil deverão utilizar preservativos durante o

tratamento com RoValcyte e deverão continuar a utilizar preservativos durante os 90 dias após a

conclusão do tratamento.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Se sentir tonturas, cansaço, tremores ou confusão enquanto estiver a tomar este medicamento, não

conduza ou opere máquinas ou ferramentas.

Peça conselho ao seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

RoValcyte contém sódio

Para

doentes

dieta

controlada

sódio,

este

medicamento

contém

total

0,188 mg/ml de sódio.

3. Como tomar RoValcyte

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico. Fale com o seu médico ou

farmacêutico se tiver dúvidas.

Deverá ter cuidado quando utilizar a solução de RoValcyte. Deverá evitar o contacto da solução

com a pele ou os olhos. Caso a solução entre acidentalmente em contacto com a sua pele, lave

abundantemente a área com sabão e água. Caso a solução entre acidentalmente em contacto com

os seus olhos, lave abundantemente os olhos com água.

Deverá manter a dose diária de solução oral conforme instrução do seu médico, a fim de evitar a

sobredosagem.

A solução oral de RoValcyte deve, sempre que possível, ser tomada juntamente com alimentos –

ver secção 2.

É fundamental que utilize o dispositivo de administração oral fornecido na embalagem para a

medição da sua dose de solução de RoValcyte. São fornecidos dois dispositivos de administração

oral para a eventualidade de um deles se perder ou estragar. Os dispositivos foram desenvolvidos

para medir até 500 mg de solução e apresentam graduações de 25 mg.

Depois de cada administração, lave sempre cuidadosamente o dispositivo e deixe-o secar.

Caso perca ou estrague ambos os dispositivos, contacte o seu médico ou farmacêutico, que lhe

indicarão como deverá continuar a tomar a sua medicação.

Adultos:

Prevenção da doença causada por CMV nos doentes submetidos a transplante

Deverá iniciar o tratamento com este medicamento no intervalo de 10 dias após o transplante. A

dose habitual é de 900 mg de solução de RoValcyte, administrada UMA vez por dia. Utilize o

dispositivo para administração fornecido e retire duas vezes 450 mg de solução (isto é, 2

dispositivos cheios até à marca dos 450 mg). Deverá continuar a tomar esta dose durante 100

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11-07-2014

INFARMED

dias. Se foi submetido a um transplante de rim o seu médico poderá aconselhá-lo a tomar a dose

durante 200 dias.

Tratamento de retinite ativa causada por CMV em doentes com SIDA (denominado tratamento de

indução)

A dose habitual é de 900 mg de solução de RoValcyte, administrada DUAS vezes por dia,

durante 21 dias (três semanas). Utilize o dispositivo para administração fornecido e retire duas

vezes 450 mg de solução (isto é, 2 dispositivos cheios até à marca dos 450 mg) de manhã e duas

vezes 450 mg de solução (isto é, 2 dispositivos cheios até à marca dos 450 mg) à noite.

Não tome esta dose por períodos superiores a 21 dias, salvo indicação médica em contrário, uma

vez que pode haver um aumento do risco de ocorrência de efeitos secundários.

Tratamento prolongado para prevenir a recidiva de inflamação ativa nos doentes com SIDA e

retinite causada por CMV (denominado tratamento de manutenção)

A dose habitual é de 900 mg de solução de RoValcyte, administrada UMA vez por dia. Utilize o

dispositivo fornecido e retire duas vezes 450 mg de solução (isto é, 2 dispositivos cheios até à

marca dos 450 mg). Deverá tentar tomar a solução todos os dias à mesma hora. O seu médico

aconselhá-lo-á relativamente à duração do seu tratamento com RoValcyte. Caso se registe um

agravamento da sua retinite enquanto se encontrar sob tratamento com esta dose, o seu médico

poderá pedir-lhe que repita o tratamento de indução (anteriormente descrito) ou optar por um

medicamento diferente para tratar a infeção causada por CMV.

Doentes idosos

RoValcyte não foi estudado em doentes idosos.

Doentes com problemas renais

Caso a sua função renal esteja alterada, o seu médico poderá pedir-lhe que tome uma dose diária

menor de solução de RoValcyte. É muito importante que cumpra exatamente a dose prescrita pelo

seu médico.

Doentes com problemas no fígado

RoValcyte não foi estudado em doentes com problemas no fígado.

Utilize o dispositivo para administração fornecido na embalagem para medir a dose de solução de

RoValcyte.

Uso em crianças e adolescentes:

Prevenção da doença causada por CMV em doentes transplantados

As crianças devem começar a tomar este medicamento 10 dias após o seu transplante. A dose

dada irá variar de acordo com o tamanho da criança e deve ser tomada UMA vez por dia. O seu

médico irá decidir a dose mais apropriada baseada na altura, peso e função renal da sua criança.

Você deve continuar com esta dose até 100 dias. Se a sua criança recebeu um transplante de rim,

o seu médico poderá aconselhá-lo a tomar a dose durante 200 dias.

Modo e via de administração

Recomenda-se que a solução de RoValcyte seja preparada pelo farmacêutico antes de lhe ser

entregue.

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INFARMED

Depois da solução ter sido preparada, siga as instruções abaixo para retirar e tomar a sua

medicação.

1. Agite o frasco fechado durante cerca de 5 segundos antes de cada utilização.

2. Retire a cápsula de fecho resistente à abertura por crianças.

3. Antes de inserir a ponta do dispositivo de administração oral no adaptador do frasco, empurre

completamente o êmbolo em direção da ponta do dispositivo. Insira firmemente a ponta do

dispositivo na abertura do adaptador do frasco.

4. Vire o frasco e o dispositivo ao contrário.

Puxe devagar o êmbolo para fora até que a quantidade desejada de solução entre no

dispositivo (ver imagem).

6. Inverta novamente o frasco e o dispositivo e retire lentamente o dispositivo do frasco.

7. Coloque diretamente o dispositivo na boca e engula. Não misture a solução com outros

líquidos antes de a tomar.

8. Após cada utilização feche o frasco com a cápsula de fecho resistente à abertura por crianças.

9. Imediatamente após cada administração:

Desmonte o dispositivo, passe por água a correr e deixe secar antes da utilização seguinte.

Deve

evitar

contacto

pele

solução.

caso

contacto

acidental,

lavar

abundantemente a área exposta com água e sabão.

Não utilize a solução após expirar o prazo de validade, que é de 49 dias, contado desde o dia da

preparação.

Se tomar mais RoValcyte do que deveria

Contacte imediatamente o seu médico ou hospital caso tenha tomado, ou pense que tomou, uma

dose de solução de RoValcyte superior à devida. A administração de uma dose superior à

recomendada pode provocar efeitos secundários graves, que afetam em especial o seu sangue ou

rins. Se tal acontecer, poderá ser necessário recorrer a tratamento hospitalar.

Caso se tenha esquecido de tomar RoValcyte

Se se esquecer de tomar uma dose de RoValcyte, tome-a logo que se lembrar e tome a dose

seguinte à hora prevista. Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu

de tomar.

Se parar de tomar RoValcyte

Adaptador

do frasco

DISPOSITIVO

PARA

ADMINISTRAÇÃO

ORAL

Ponta

dispositivo

êmbolo

Cápsula

de fecho

resistente

à abertura

crianças

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INFARMED

Não deve parar de tomar este medicamento, salvo indicação em contrário do seu médico.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou

farmacêutico.

4. Efeitos secundários possíveis

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, embora estes

não se manifestem em todas as pessoas.

Reações alérgicas

Até uma em cada 100 pessoas pode sofrer reações alérgicas súbitas e graves ao valganciclovir

(choque anafilático). PARE de tomar RoValcyte e dirija-se imediatamente às urgências do

hospital mais próximo caso sinta qualquer dos seguintes efeitos:

- erupção cutânea com comichão e com pápulas (urticária).

- inchaço súbito da garganta, face, lábios e boca que possa causar dificuldade em engolir ou em

respirar.

- inchaço súbito das mãos, pés ou tornozelos.

Os efeitos secundários que ocorreram durante o tratamento com valganciclovir ou ganciclovir são

descritos a seguir.

Efeitos secundários muito frequentes (podem afetar mais de 1 utilizador em 10):

- Efeitos no sangue: uma diminuição do número de glóbulos brancos no sangue (neutropenia)

que pode aumentar a possibilidade de desenvolver infeções, diminuição do pigmento do sangue

que transporta o oxigénio (anemia) - que pode causar cansaço e falta de ar ao praticar exercício.

- Efeitos na respiração: sensação de falta de ar ou dificuldade em respirar (dispneia).

- Efeitos no estômago e sistema digestivo: diarreia.

Efeitos secundários frequentes (podem afetar 1 a 10 utilizadores em 100):

- Efeitos no sangue: diminuição do número de leucócitos (células do sangue que combatem as

infeções)

sangue

(leucopenia),

diminuição

número

plaquetas

sangue

(trombocitopenia) - que podem causar nódoas negras e hemorragia, diminuição do número de

diversos tipos de células sanguíneas ao mesmo tempo (pancitopenia).

- Efeitos no sistema nervoso: dor de cabeça, dificuldade em dormir (insónia), alterações do

paladar (disgeusia), perda de sensibilidade ao toque (hipostesia), sensação de formigueiro na pele

(parestesia), perda de sensação nas mãos ou pés (neuropatia periférica), tonturas, convulsões.

- Efeitos nos olhos: dor ocular, inchaço ocular (edema), separação do revestimento interno do

olho (descolamento da retina), ver partículas flutuantes.

- Efeitos nos ouvidos: dor de ouvido.

- Efeitos na respiração: tosse.

- Efeitos no estômago e na digestão: náuseas e vómitos, dor de estômago, prisão de ventre, gases,

indigestão (dispepsia), dificuldade em engolir (disfagia).

- Efeitos na pele: pele inflamada (dermatite), comichão (prurido), suores noturnos.

- Efeitos nos músculos, articulações ou ossos: dor de costas, dor nos músculos (mialgia) ou nas

articulações (artralgia), rigidez muscular (rigor), cãibras musculares.

- Infeções: infeção fúngica da boca (candidíase oral), infeções no sangue causadas por bactérias

ou vírus, inflamação de tecido celular (celulite), inflamação ou infeção dos rins ou da bexiga.

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INFARMED

- Efeitos no fígado: aumento de algumas enzimas do fígado, observável apenas nas análises ao

sangue.

- Efeitos nos rins: alterações do funcionamento normal dos rins.

- Efeitos na alimentação: perda de apetite (anorexia), perda de peso.

- Efeitos gerais: cansaço, febre, dor, dor no peito, perda de energia (astenia), sensação de mal-

estar geral.

- Efeitos no humor ou comportamento: depressão, sensação de ansiedade, confusão, pensamentos

estranhos.

Efeitos secundários pouco frequentes (podem afetar 1 a 10 utilizadores em 1000):

- Efeitos no coração: alteração dos batimentos cardíacos (arritmia).

- Efeitos na circulação: pressão arterial baixa (hipotensão), que pode causar tonturas ou desmaios.

- Efeitos no sangue: diminuição da produção de células sanguíneas na medula óssea.

- Efeitos nos nervos: estremecimentos ou tremores.

- Efeitos nos olhos: olhos vermelhos e inchados (conjuntivite), alterações da visão.

- Efeitos nos ouvidos: surdez.

- Efeitos no estômago ou na digestão: estômago inchado, úlceras da boca, inflamação do pâncreas

(pancreatite) que pode provocar dor intensa no estômago e nas costas.

- Efeitos na pele: queda de cabelo (alopecia), erupção da pele com comichão ou inchaço

(urticária), pele seca.

- Efeitos nos rins: sangue na urina (hematúria), insuficiência renal.

- Efeitos no fígado: aumento de uma enzima do fígado denominada alanina aminotransferase

(observável apenas nas análises ao sangue).

- Efeitos na fertilidade: infertilidade masculina.

- Efeitos no humor ou comportamento: flutuações do humor e alterações do comportamento,

perda de contacto com a realidade, como ouvir vozes ou ver coisas que não existem, agitação.

Efeitos secundários raros (podem afetar 1 a 10 utilizadores em 10 000):

-Efeitos no sangue: falha da produção de todos os tipos de células sanguíneas na medula óssea

(glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas).

A separação do revestimento interno do olho (descolamento da retina) apenas ocorreu em doentes

com SIDA tratados com RoValcyte para infeção por CMV.

Efeitos secundários adicionais em crianças e adolescentes

Os efeitos secundários notificados em crianças e adolescentes são semelhantes aos efeitos

secundários notificados em adultos.

Comunicação de efeitos secundários

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste

folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Também poderá comunicar efeitos secundários

diretamente ao INFARMED, I.P. através dos contactos abaixo. Ao comunicar efeitos secundários,

estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

INFARMED, I.P.

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos

Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53

1749-004 Lisboa

Tel: +351 21 798 71 40

APROVADO EM

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INFARMED

Fax: + 351 21 798 73 97

Sítio da internet:

http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage

E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

5. Como conservar RoValcyte

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no

rótulo do frasco (VAL.). O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Pó: não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Solução reconstituída: Conservar no frigorífico (2°C - 8°C).

O prazo de validade da solução oral é de 49 dias. Não utilize a solução passados 49 dias da sua

preparação ou após expirar o prazo de validade indicado no frasco, pelo farmacêutico.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu

farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a

proteger o ambiente.

6. Conteúdo da embalagem e outras informações

Qual a composição de RoValcyte

A substância ativa é o cloridrato de valganciclovir. Após a dissolução do pó, 1 ml de solução

contém 55 mg de cloridrato de valganciclovir, correspondente a 50 mg de valganciclovir, sob a

forma de cloridrato.

Os outros componentes (excipientes) são: povidona, ácido fumárico, benzoato de sódio (E211),

sacarina sódica e manitol, aroma de tutti-frutti [maltodextrinas (milho), propilenoglicol, goma-

arábica E414 e aromatizantes semelhantes aos naturais, consistindo principalmente em aroma de

banana, ananás e pêssego].

Qual o aspeto de RoValcyte e conteúdo da embalagem

O pó de RoValcyte é um granulado de cor branca a ligeiramente amarelada. No frasco de vidro

são fornecidos 12 g de pó. Após reconstituição, o volume da solução é de 100 ml, fornecendo um

volume utilizável de 88 ml. A solução é límpida e incolor a acastanhada. A embalagem contém

também um adaptador do frasco e 2 dispositivos de administração oral que estão graduados até

500 mg, com graduações de 25 mg.

Dimensão da embalagem: um frasco contendo 12 g de pó.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

APROVADO EM

11-07-2014

INFARMED

Roche Farmacêutica Química, Lda.

Estrada Nacional, 249-1

2720-413 Amadora

Tel: 21 425 70 00

Fax: 21 425 70 52

e-mail: roche.portugal@roche.com

Fabricante

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Strasse 1

D- 79639 Grenzach-Wyhlen

Alemanha

Este medicamento encontra-se autorizado nos Estados Membros do Espaço Económico Europeu

(EEE) sob as seguintes denominações:

Valcyte: Alemanha, Áustria, Bélgica, Bulgária, Chipre, Croácia, Dinamarca, Espanha, Eslovénia,

Estónia, Finlândia, Grécia, Holanda, Hungria, Irlanda, Islândia, Itália, Letónia, Liechtenstein,

Lituânia, Luxemburgo, Malta, Noruega, Polónia, Reino Unido, República Checa, República da

Eslováquia, Roménia, Suécia

RoValcyte: França, Portugal

Este folheto foi revisto pela última vez em

A informação que se segue destina-se apenas aos profissionais de saúde:

Recomenda-se que a solução de RoValcyte seja preparada pelo farmacêutico da seguinte forma:

1. Medindo 91 ml de água numa proveta graduada.

2. Removendo a cápsula de fecho resistente à abertura por crianças, adicionando a água ao frasco

e fechando o frasco com a cápsula de fecho resistente à abertura por crianças. Agitando o frasco

fechado até à dissolução do pó.

3. Removendo a cápsula de fecho resistente à abertura por crianças e introduzindo o adaptador do

frasco no gargalo.

4. Fechando o frasco firmemente com a cápsula de fecho resistente à abertura por crianças. Este

fecho

permitirá assegurar a

selagem

adequada

adaptador

frasco

segurança

relativamente à potencial abertura por crianças.

5. Anotando a data do prazo de validade da solução no rótulo do frasco.

Evite a inalação ou o contacto direto da pele ou das mucosas com o pó e a solução. No caso de

contacto acidental, lavar abundantemente a área exposta com água e sabão; lavar abundantemente

os olhos com água.

APROVADO EM

18-04-2015

INFARMED

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

RoValcyte 50 mg/ml pó para solução oral.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco contém 5,5 g de cloridrato de valganciclovir por 12 g de pó para solução oral.

Cada ml da solução reconstituída contém 50 mg de valganciclovir (sob a forma de cloridrato).

Excipientes com efeito conhecido:

Este medicamento contém um total de 0,188 mg/ml de sódio. Lista completa de excipientes, ver

secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó para solução oral.

O pó é um granulado de cor branca a ligeiramente amarelada.

Após a dissolução do pó, é formada uma solução límpida e incolor a acastanhada.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

RoValcyte está indicado no tratamento de indução e de manutenção de retinite causada por

citomegalovírus

(CMV),

doentes

adultos

síndroma

imunodeficiência

adquirida

(SIDA).

RoValcyte está indicado na prevenção da doença causada por CMV em adultos e crianças (desde

nascimento até aos 18 anos) CMV

negativos submetidos a transplante de

órgão sólido

proveniente de um dador CMV positivo.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

Atenção – Deve respeitar-se rigorosamente a posologia recomendada de forma a evitar a

sobredosagem (ver secções 4.4 e 4.9).

O valganciclovir é rápida e extensamente metabolizado em ganciclovir, após administração oral.

Uma dose de 900 mg de valganciclovir oral, duas vezes por dia, é equivalente em termos

terapêuticos a 5 mg/kg de ganciclovir intravenoso, duas vezes por dia. A exposição sistémica ao

ganciclovir após a administração de 900 mg de valganciclovir solução oral é equivalente à obtida

após uma dose de 900 mg de valganciclovir sob a forma de comprimidos.

APROVADO EM

18-04-2015

INFARMED

Tratamento de retinite causada por citomegalovírus (CMV)

Doentes adultos

Tratamento de indução na retinite causada por CMV

No caso de doentes com retinite causada por CMV ativa, a dose recomendada é de 900 mg de

valganciclovir, duas vezes por dia, durante 21 dias. Um tratamento de indução prolongado pode

aumentar o risco de toxicidade da medula óssea (ver secção 4.4).

Tratamento de manutenção na retinite causada por CMV

Após o tratamento de indução, ou no caso de doentes com retinite causada por CMV inativa, a

dose recomendada é de 900 mg de valganciclovir 1 vez por dia. O tratamento de indução pode ser

repetido nos doentes que apresentem agravamento da retinite. No entanto, deve considerar-se a

possibilidade de desenvolvimento de resistência viral.

População pediátrica

A segurança e eficácia de RoValcyte no tratamento da retinite causada por CMV não foram

estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados em doentes pediátricos.

Prevenção da doença causada por CMV após o transplante de órgãos sólidos

Doentes adultos

No caso de doentes submetidos a transplante renal, a dose recomendada é de 900 mg uma vez por

dia,

início

primeiros

dias

após

transplantação

continuando

até

dias

pós-transplante. A profilaxia pode ser continuada até 200 dias pós-transplante (ver secções 4.4,

4.8 e 5.1).

No caso de doentes submetidos a outro transplante de órgão que não o rim, a dose recomendada é

de 900 mg uma vez por dia, com início da terapêutica nos primeiros 10 dias após o transplante e

até 100 dias pós-transplante.

População pediátrica

doentes

pediátricos

submetidos

transplante

órgãos

sólidos,

idades

desde

nascimento, e que estão em risco de desenvolver doença causada por CMV, a dose diária

recomendada de RoValcyte é baseada na área de superfície corporal (ASC) e na depuração da

creatinina (DCr), derivada da fórmula de Schwartz (DCrS), e é calculada usando a equação

abaixo:

Dose pediátrica (mg) = 7 x ASC x DCrS (ver abaixo a fórmula Mosteller ASC e a fórmula de

Schwartz da depuração da creatinina).

Se a depuração da creatinina Schwartz calculada exceder 150 ml/min/1,73m2, então um valor

máximo de 150 ml/min/1,73m2 deve ser usado na equação:

APROVADO EM

18-04-2015

INFARMED

Error! Objects cannot be created from editing field codes.

em que k= 0,45* nos doentes com idade < 2 anos, 0,55 nos rapazes com idade entre 2 a < 13 anos

e raparigas com idades de 2 a 16 anos, e 0,7 para rapazes entre os 13 e os 16 anos. Nos doentes

com idade superior a 16 anos, consultar a dose para adultos.

Os valores de k fornecidos são baseados no método de Jaffe de medição da creatinina sérica e

poderão requerer correção quando forem utilizados métodos enzimáticos.

*Poderá ser necessária uma diminuição do valor de k para sub-populações apropriadas (p.ex.

doentes pediátricos com baixo peso à nascença).

No caso de doentes pediátricos submetidos a transplante de rim, a dose diária recomendada em

mg (7 x ASC x DCrS) deve ser iniciada 10 dias após o transplante e continuada até 200 dias

pós-transplante.

No caso de doentes pediátricos submetidos a outro transplante de órgão que não o rim, a dose

diária recomendada em mg (7 x ASC x DCrS) deve ser iniciada 10 dias após o transplante e

continuada até 100 dias pós-transplante.

Todas as doses calculadas devem ser arredondadas para o incremento mais próximo de 25 mg da

dose de entrega atual. Se a dose calculada exceder 900 mg, deve ser administrada uma dose

máxima de 900 mg. A solução oral é a formulação de preferência uma vez que permite

administrar a dose calculada de acordo com a fórmula acima; no entanto, RoValcyte comprimidos

revestidos por película poderá ser utilizado se as doses calculadas estiverem dentro do intervalo

de 10% das doses de comprimidos disponíveis, e o doente for capaz de engolir os comprimidos.

Por exemplo, se a dose calculada estiver entre 405 mg e 495 mg, poderá ser tomado um

comprimido de 450 mg.

É recomendada a monitorização regular dos níveis de creatinina sérica, considerar as alterações

na altura e no peso corporal e adaptar a dose apropriada durante o período de profilaxia.

Instruções posológicas especiais

Doentes com compromisso renal

valores

creatinina

sérica

depuração

creatinina

devem

cuidadosamente

monitorizados. O ajuste de dose deve ser realizado em função da depuração da creatinina, de

acordo com a tabela seguinte (ver secções 4.4 e 5.2).

A depuração da creatinina estimada (ml/min) pode relacionar-se com a creatinina sérica de

acordo com a seguinte fórmula:

Homens =

(140 – idade [anos]) x (peso corporal [kg])

(72) x (0,011 x creatinina sérica [micromol/l])

3600

kg

Peso

x

cm

Altura

m

ASC

Mosteller

APROVADO EM

18-04-2015

INFARMED

Mulheres =

0,85 x valor masculino

DCr (ml/min)

Dose de indução de valganciclovir

Dose

manutenção/prevenção

valganciclovir

900 mg, duas vezes ao dia

900 mg, uma vez ao dia

40 – 59

450 mg, duas vezes ao dia

450 mg, uma vez ao dia

25 – 39

450 mg, uma vez ao dia

225 mg, uma vez ao dia

10 – 24

225 mg, uma vez ao dia

125 mg, uma vez ao dia

<10

três

vezes

semana,

após diálise

100 mg, três vezes por semana, após

diálise

Doentes em hemodiálise

É necessário o ajuste de dose para doentes em hemodiálise (DCr < 10 ml/min) (ver secções 4.4 e

5.2). A recomendação posológica é indicada na tabela em cima.

Doentes com afeção hepática

A segurança e a eficácia de RoValcyte não foram estudadas em doentes com afeção hepática (ver

secção 5.2).

População pediátrica

A dosagem nos doentes pediátricos sujeitos a transplante de órgãos sólidos é individualizada

tendo por base a função renal do doente, assim como a altura e o peso.

Doentes idosos

A segurança e eficácia de RoValcyte não foram estabelecidas nesta população de doentes.

Doentes com leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia graves:

Ver secção 4.4 antes de iniciar a terapêutica.

Se houver uma alteração significativa na contagem de células sanguíneas, durante a terapêutica

com RoValcyte, deve considerar-se o tratamento com fatores de crescimento hematopoético e/ou

a interrupção da toma (ver secção 4.4).

Modo de administração

RoValcyte é administrado por via oral e, sempre que possível, deve ser administrado com

alimentos (ver secção 5.2).

Precauções a ter em conta antes de manusear ou administrar o medicamento

RoValcyte

para

solução

oral

requer

reconstituição

antes

administração

oral.

São

distribuídos dois dispositivos doseadores para via oral, com graduações de 25 mg até 500 mg.

Recomenda-se que os doentes utilizem este dispositivo. Para instruções acerca da reconstituição

do medicamento antes da administração, ver secções 4.4 e 6.6.

4.3 Contraindicações

APROVADO EM

18-04-2015

INFARMED

RoValcyte está contraindicado em doentes com hipersensibilidade ao valganciclovir, ganciclovir

ou a qualquer dos excipientes mencionados na secção 6.1.

É possível a ocorrência de reações de hipersensibilidade cruzada entre o valganciclovir (a

substância ativa de RoValcyte), o aciclovir e o valaciclovir, devido à semelhança estrutural

química entre estes fármacos. Desta forma, RoValcyte está contraindicado em doentes com

hipersensibilidade ao aciclovir e valaciclovir.

RoValcyte está contraindicado durante a amamentação (ver secção 4.6).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

O pó e a solução reconstituída de RoValcyte devem ser manuseados com precaução, devido ao

seu caráter teratogénico. Evitar a inalação. Caso o pó, ou solução, entre em contacto direto com a

pele, deve lavar-se abundantemente a área com sabão e água. Se a solução entrar em contacto

direto com os olhos, estes devem ser imediatamente lavados abundantemente com água.

Antes de iniciar a terapêutica com valganciclovir, os doentes devem ser avisados dos potenciais

riscos para o feto. Nos estudos em animais determinou-se que o ganciclovir é mutagénico,

teratogénico, aspermatogénico, carcinogénico e supressor da fertilidade da fêmea. RoValcyte

deve, por isso, ser considerado como potencialmente teratogénico e carcinogénico no ser humano,

podendo potencialmente originar malformações e neoplasias (ver secção 5.3). Considera-se

também provável que RoValcyte origine inibição temporária ou permanente da espermatogénese.

Mulheres em idade fértil têm de ser aconselhadas a usar contraceção efetiva durante o tratamento.

Os homens têm de ser aconselhados a usar um método de contraceção do tipo barreira durante o

tratamento e, pelo menos, até 90 dias depois do tratamento, a não ser que se tenha a certeza

absoluta que a sua parceira não está em risco de engravidar (ver secções 4.6, 4.8 e 5.3).

A longo prazo, o valganciclovir tem o potencial de causar carcinogenicidade e toxicidade

reprodutiva.

Em doentes tratados com RoValcyte (e com ganciclovir) têm sido observados casos graves de

leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, depressão da medula óssea e

anemia aplástica. Não se deve iniciar a terapêutica se a contagem absoluta de neutrófilos for

inferior a 500 células/mcl, ou se a contagem de plaquetas for inferior a 25000/mcl ou se o valor

de hemoglobina for inferior a 8 g/dl (ver secções 4.2 e 4.8).

Ao prolongar a profilaxia para além de 100 dias, deve ser considerado o possível risco de

desenvolvimento de leucopenia e neutropenia (ver secções 4.2, 4.8 e 5.1).

RoValcyte deve ser utilizado com precaução em doentes com citopenia hematológica pré-

existente ou história clínica de citopenia hematológica relacionada com o fármaco e em doentes a

fazer radioterapia.

Durante

terapêutica,

recomenda-se

realização

análises

sangue,

hemograma

completo e contagem de plaquetas. Em doentes com compromisso renal, pode ser necessário um

aumento da monitorização hematológica. Em doentes com casos de leucopenia, neutropenia,

anemia e/ou trombocitopenia graves, deve considerar-se o tratamento com fatores de crescimento

hematopoético e/ou a interrupção da dose (ver secções 4.2 e 4.8).

APROVADO EM

18-04-2015

INFARMED

Em doentes com função renal insuficiente, são necessários ajustes de dose de acordo com os

valores da depuração da creatinina (ver secções 4.2 e 5.2).

Em doentes a tomar imipenem-cilastatina e ganciclovir, foram notificadas convulsões. RoValcyte

não deve ser utilizado concomitantemente com o imipenem-cilastatina, exceto se os potenciais

benefícios ultrapassarem os potenciais riscos (ver secção 4.5).

Doentes tratados com RoValcyte e com (a) didanosina, (b) fármacos conhecidos por causarem

mielodepressão (por exemplo a zidovudina) ou com (c) fármacos que afetam a função renal,

devem ser cuidadosamente monitorizados em relação a sinais de toxicidade adicional (ver secção

4.5).

O estudo clínico controlado em que se utilizou valganciclovir na profilaxia da doença causada por

doentes

submetidos

transplante,

descrito

secção

não

incluiu

doentes

submetidos a transplante de pulmão e intestinal. Desta forma, a experiência nestes doentes é

limitada.

Para doentes com uma dieta controlada em sódio, este medicamento contém um total de 0,188

mg/ml de sódio.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interações medicamentosas com valganciclovir

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa com RoValcyte, in vivo. Uma vez que

valganciclovir

extensa

rapidamente

metabolizado

ganciclovir,

interações

medicamentosas associadas ao ganciclovir são também esperadas para o valganciclovir.

Interações medicamentosas com ganciclovir

Imipenem-cilastatina

Em doentes a tomar concomitantemente ganciclovir e imipenem-cilastatina foram notificados

casos de convulsões. Estes fármacos não devem ser usados concomitantemente, a não ser que os

potenciais benefícios ultrapassem os riscos potenciais (ver secção 4.4).

Probenecida

Quando a probenecida foi administrada simultaneamente com o ganciclovir oral, verificou-se

uma redução estatisticamente significativa da depuração renal do ganciclovir (20%), conduzindo

aumento

estatisticamente

significativo

exposição

(40%).

Estas

alterações

foram

consistentes com o mecanismo de interação que envolve competição para a secreção tubular

renal. Desta forma, os doentes que estejam a tomar probenecida e RoValcyte, devem ser

cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade do ganciclovir.

Trimetoprim

Não

foram

observadas

interações

farmacocinéticas

clinicamente

significativas

quando

trimetoprim

ganciclovir

oral

foram

administrados

associação.

Contudo,

existe

potencial para aumento da toxicidade, uma vez que os dois fármacos são conhecidos por serem

mielodepressores. Desta forma, a sua associação só deve ser utilizada se os potenciais benefícios

ultrapassarem os potenciais riscos.

APROVADO EM

18-04-2015

INFARMED

Micofenolato Mofetil

Tendo em conta que tanto o micofenolato mofetil (MMF), como o ganciclovir têm potencial para

causar neutropenia e leucopenia, os doentes devem ser monitorizados relativamente à toxicidade

aditiva.

Estavudina

Não se observaram interações clinicamente significativas quando a estavudina e o ganciclovir

oral foram administrados em associação.

Zidovudina

Quando a zidovudina foi administrada na presença de ganciclovir oral observou-se um ligeiro

aumento (17%), mas estatisticamente significativo, na AUC da zidovudina. Também se observou

uma tendência para a diminuição das concentrações de ganciclovir quando administrado com

zidovudina, embora sem significado estatístico. Todavia, dado que a zidovudina e o ganciclovir

têm potencial para provocar neutropenia e anemia, alguns doentes podem não tolerar o tratamento

concomitante na posologia completa (ver secção 4.4).

Didanosina

Verificou-se que as concentrações plasmáticas de didanosina aumentam consistentemente quando

esta é administrada com o ganciclovir (quer intravenoso, quer oral). Com doses de ganciclovir

oral de 3 e 6 g/dia, observou-se um aumento na AUC da didanosina entre 84 e 124% e, do mesmo

modo, com doses intravenosas de ganciclovir a 5 e 10 mg/kg/dia, verificou-se um aumento da

AUC da didanosina entre 38 e 67%. Não se verificou um efeito clinicamente significativo nas

concentrações de ganciclovir. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente

à toxicidade da didanosina (ver secção 4.4).

Outros antirretrovíricos (incluindo o tratamento para o VIH, VHB/VHC)

É improvável que, em concentrações plasmáticas clinicamente relevantes de ganciclovir ou outros

antivíricos para a inibição do vírus da imunodeficiência humana (VIH) ou do VHB/VHC, haja

um efeito sinérgico ou antagónico na atividade de ganciclovir ou de outros antivíricos.

O potencial de interação metabólica do valganciclovir ou ganciclovir é baixo porque o citocromo

P450 não está envolvido no metabolismo do valganciclovir nem do ganciclovir. Adicionalmente,

o ganciclovir não é um substrato da glicoproteína P, nem afeta a UDP-glucoronosil transferase

(enzima UGT). Portanto, é improvável que ocorram interações metabólicas e de transporte de

fármaco entre o valganciclovir ou ganciclovir e as seguintes classes de antivíricos:

Inibidores

da transcriptase reversa não

nucleosídeos (NNRTIs), p.ex. rilpivirina, etravirina,

efavirenz;

Inibidores da protease (IPs), p.ex. darunavir, boceprevir e telaprevir;

Inibidores da entrada (inibidor da fusão e antagonista do correcetor CCR5), p. ex. enfuvirtida e

maraviroc;

Inibidor da transferência de cadeia da integrase (INSTI), p.ex. raltegravir

Uma vez que o ganciclovir é excretado através do rim via filtração glomerular e secreção tubular

ativa (secção 5.2), a coadministração de valganciclovir com outros fármacos antivíricos, que

possuem a mesma via de secreção tubular, podem alterar as concentrações plasmáticas de

valganciclovir

e/ou

fármacos

coadministrados.

Alguns

exemplos

incluem

análogos

núcleos(t)ídeos inibidores da transcriptase reversa (NRTIs) (incluindo aqueles que são utilizados

para o tratamento do VHB), p.ex. lamivudina, emtricitabina, tenofovir, adefovir e entecavir. A

depuração renal de ganciclovir pode também ser inibida devido à nefrotoxicidade causada por

APROVADO EM

18-04-2015

INFARMED

fármacos como

o cidofovir, foscarnet, NRTIs (p.ex. tenofovir, adefovir). Deve apenas ser

considerado o uso concomitante de valganciclovir com qualquer um destes fármacos se os

potenciais benefícios ultrapassem os potenciais riscos (ver secção 4.4).

Outras interações medicamentosas potenciais

A toxicidade pode aumentar quando o valganciclovir é coadministrado com, ou administrado

imediatamente antes ou depois de outros fármacos que inibam a replicação de populações de

células de divisão rápida, como por exemplo as da medula óssea, espermatogónias, camadas

germinativas da pele e da mucosa gastrointestinal. Exemplos deste tipo de fármacos são: dapsona,

pentamidina,

flucitosina,

vincristina,

vinblastina,

adriamicina,

anfotericina

associações

trimetoprim/sulfonamidas, análogos nucleosídeos, hidroxiureia e interferões peguilados/ribavirina

(com ou sem boceprevir ou telaprevir).

A utilização concomitante de todos estes fármacos com o valganciclovir, só deve ser considerada

quando os potenciais benefícios ultrapassarem os riscos potenciais (ver secção 4.4).

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Contraceção em homens e mulheres

As mulheres em idade fértil têm de ser aconselhadas a usar contraceção eficaz durante o

tratamento. Os doentes do sexo masculino têm de ser aconselhados a usar um método de

contraceção do tipo barreira durante o tratamento e, pelo menos, até 90 dias depois do tratamento

com RoValcyte, a não ser que se tenha a certeza absoluta que a sua parceira não está em risco de

engravidar (ver secção 5.3).

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de RoValcyte em mulheres grávidas. O seu

metabolito ativo, o ganciclovir, difunde-se rapidamente através da placenta humana. Tendo em

conta o seu mecanismo de ação farmacológica e a toxicidade reprodutiva observada nos estudos

em animais com ganciclovir (ver secção 5.3), existe um risco teórico de teratogenicidade no ser

humano.

RoValcyte não deve ser utilizado durante a gravidez, a não ser que os benefícios terapêuticos para

a mãe se sobreponham aos potenciais riscos teratogénicos para a criança.

Amamentação

Não se sabe se o ganciclovir é excretado pelo leite materno, no entanto, a possibilidade de

excreção do ganciclovir no leite materno, dando origem a reações adversas graves no bebé

amamentado, não pode ser excluída. Assim, a amamentação tem de ser descontinuada (ver secção

4.3).

Fertilidade

Não estão disponíveis dados sobre os efeitos de valganciclovir na fertilidade humana. Os estudos

de fertilidade com valganciclovir não foram repetidos devido à rápida e extensiva conversão de

valganciclovir

ganciclovir no corpo. O

ganciclovir

está associado com a alteração da

fertilidade em animais (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

APROVADO EM

18-04-2015

INFARMED

Com a utilização de RoValcyte e/ou ganciclovir foram notificados casos de convulsões, sedação,

tonturas, ataxia e/ou confusão. Se estas situações ocorrerem podem afetar a capacidade do doente

para conduzir ou operar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

a. Resumo do perfil de segurança

O valganciclovir é um pró-fármaco do ganciclovir, que é rápida e extensamente metabolizado em

ganciclovir, após administração oral. Os efeitos indesejáveis conhecidos por estarem associados

ao uso de ganciclovir, podem ser esperados com o uso de valganciclovir. Todos os efeitos

indesejáveis observados nos ensaios clínicos com o valganciclovir foram previamente observados

com o ganciclovir.

As reações adversas medicamentosas notificadas com maior frequência em adultos, após a

administração do valganciclovir são: neutropenia, anemia e diarreia.

valganciclovir

está

associado

maior

risco

diarreia

quando

comparado

ganciclovir intravenoso. Adicionalmente, o valganciclovir está associado a um risco maior de

ocorrência de neutropenia e leucopenia, comparativamente ao ganciclovir oral.

A neutropenia grave (CAN – contagem absoluta de neutrófilos < 500 células/mcl) é observada

mais frequentemente em doentes com SIDA com retinite causada por CMV em tratamento com

valganciclovir, do que em doentes submetidos a transplante de órgãos sólidos em tratamento com

valganciclovir (ver secção 4.4).

Na tabela seguinte é apresentada a frequência de reações adversas notificadas em ensaios clínicos

valganciclovir,

ganciclovir

oral

ganciclovir

intravenoso.

reações

adversas

apresentadas

foram

notificadas

ensaios

clínicos

realizados

doentes

SIDA

tratamento de indução ou manutenção da retinite causada por CMV ou na profilaxia da doença

causada por CMV em doentes submetidos a transplante de fígado, rim ou coração. O termo

(grave) entre parêntesis, que surge na tabela, indica que a reação adversa foi notificada como

tendo ocorrido com uma intensidade ligeira/moderada e com intensidade grave/que põe a vida em

risco, na frequência especificada.

Nos doentes adultos sujeitos a transplante de rim com elevado risco de desenvolverem doença

causada por CMV (D+/R-), o perfil global de segurança de RoValcyte não alterou com a extensão

da profilaxia até 200 dias. No braço de 200 dias, foi notificada uma incidência ligeiramente

superior de leucopenia, enquanto a incidência da neutropenia, anemia e trombocitopenia foram

semelhantes em ambos os braços.

b. Lista tabular das reações adversas

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada

classe de frequência.

APROVADO EM

18-04-2015

INFARMED

Sistemas de órgãos

Muito

Frequentes

1/10)

Frequentes

1/100 a < 1/10)

Pouco

Frequentes

1/1000

< 1/100)

Raros

1/10000

< 1/1000)

Infeções

infestações

Candidíase

oral,

sepsis

(bacteremia,

viremia),

celulite, infeção do trato

urinário

Doenças do sangue e

do sistema linfático

Neutropenia

(grave),

anemia

Anemia

(grave),

trombocitopenia (grave),

leucopenia

(grave),

pancitopenia (grave)

Insuficiência

medula óssea

Anemia

aplástica

Doenças

sistema

imunitário

Reação

anafilática

Doenças

metabolismo

nutrição

Diminuição

apetite,

anorexia

Perturbações do foro

psiquiátrico

Depressão,

ansiedade,

estado

confusão,

pensamentos anormais

Agitação,

perturbações

psicóticas,

alucinações

Doenças

sistema

nervoso

Cefaleias,

insónia,

disgeusia

(alteração

paladar),

hipostesia,

parestesia,

neuropatia

periférica,

tonturas,

convulsões

Tremores

Afeções oculares

Edema

macular,

descolamento da retina,

opacidades

vítreas,

ocular

Perturbações

visuais,

conjuntivite

Afeções do ouvido e

do labirinto

Dor de ouvidos

Surdez

Cardiopatias

Arritmia

Vasculopatias

Hipotensão

Doenças

respiratórias,

torácicas

mediastino

Dispneia

Tosse

Doenças

gastrointestinais

Diarreia

Náuseas,

vómitos,

abdominal,

abdominal

superior,

dispepsia,

obstipação,

flatulência, disfagia

Distensão

abdominal,

ulceração

boca,

pancreatite

Afeções

hepatobiliares

Alteração

função

hepática

(grave),

aumento

fosfatase

alcalina

sanguínea,

aumento

aspartato

Aumento

alanino

aminotransferas

APROVADO EM

18-04-2015

INFARMED

Sistemas de órgãos

Muito

Frequentes

1/10)

Frequentes

1/100 a < 1/10)

Pouco

Frequentes

1/1000

< 1/100)

Raros

1/10000

< 1/1000)

aminotransferase

Afeções

tecidos

cutâneos

subcutâneos

Dermatite,

suores

noturnos, prurido

Alopecia,

urticária,

pele

seca

Afeções

musculosqueléticas e

tecidos

conjuntivos

Dorsalgia,

mialgia,

artralgia,

espasmos

musculares

Doenças

renais

urinárias

Diminuição

depuração

renal

creatinina, compromisso

renal,

Hematúria,

insuficiência

renal

Doenças

órgãos

genitais e da mama

Infertilidade

masculina

Perturbações gerais e

alterações no local de

administração

Fadiga,

pirexia,

calafrios,

dor,

torácica,

mal-estar,

astenia

Exames

complementares

diagnóstico

Diminuição

peso,

aumento

creatinina

no sangue

A trombocitopenia grave pode estar associada a hemorragia potencialmente fatal.

O descolamento da retina foi apenas notificado em doentes com SIDA tratados com RoValcyte

para a retinite causada por CMV.

c. População pediátrica

RoValcyte foi estudado em 179 doentes pediátricos (com idades entre as 3 semanas e os 16 anos)

submetidos a transplante de órgãos sólidos, com elevado risco de desenvolverem doença causada

por CMV e em 133 recém-nascidos com doença CMV congénita sintomática (idades entre os 2 e

31 dias), com uma duração de exposição ao ganciclovir entre 2 e 200 dias.

As reações adversas notificadas com maior frequência nos ensaios clínicos para tratamento de

doentes pediátricos foram diarreia, náusea, neutropenia, leucopenia e anemia.

Nos doentes pediátricos submetidos a transplante de órgãos sólidos, o perfil global de segurança

semelhante

comparação

adultos.

entanto,

taxas

certos

tipos

acontecimentos adversos, tal como infecção do trato respiratório superior, pirexia, dor abdominal

e disúria, que poderão ser característicos da população pediátrica, foram notificados numa

incidência superior em doentes pediátricos do que em adultos. Nos dois estudos realizados em

doentes pediátricos sujeitos a transplante

órgãos sólidos, foi

notificada uma incidência

ligeiramente

superior

neutropenia,

quando

comparados

adultos,

entanto,

APROVADO EM

18-04-2015

INFARMED

população

pediátrica

não

observou

correlação

entre

neutropenia

acontecimentos

adversos infecciosos.

Nos doentes pediátricos submetidos a transplante de rim, o prolongamento da exposição a

valganciclovir

até

dias

não

associada

aumento

global

incidência

acontecimentos adversos. A incidência de neutropenia grave foi superior (CAN < 500/mcl) nos

doentes pediátricos renais tratados até ao Dia 200 em comparação com os doentes pediátricos

tratados até ao Dia 100 e com os doentes adultos submetidos a transplante do rim tratados até ao

Dia 100 ou Dia 200 (ver secção 4.4).

dados

disponíveis

recém-nascidos

crianças

infeção

congénita

sintomática tratados com RoValcyte são limitados, no entanto, a segurança parece ser consistente

com o perfil de segurança conhecido de valganciclovir/ganciclovir.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante,

uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento.

Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas

diretamente ao INFARMED, I.P.:

INFARMED, I.P.

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos

Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53

1749-004 Lisboa

Tel: +351 21 798 73 73

Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita)

Fax: + 351 21 798 73 97

Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage

E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

4.9 Sobredosagem

Sobredosagem com valganciclovir

Um adulto desenvolveu depressão da medula óssea fatal (aplasia medular) após vários dias de

tratamento com doses que eram, pelo menos, 10 vezes superiores às recomendadas para o seu

grau de compromisso renal (depuração da creatinina diminuída).

Espera-se que uma sobredosagem de valganciclovir possa também resultar num aumento da

toxicidade renal (ver secção 4.2 e secção 4.4).

Em caso de sobredosagem com valganciclovir, a hemodiálise e a hidratação podem ser benéficas

para a diminuição das concentrações plasmáticas do valganciclovir (ver secção 5.2).

Sobredosagem com ganciclovir intravenoso

Foram notificados casos de sobredosagem com ganciclovir intravenoso, em ensaios clínicos e no

período de comercialização. Em alguns destes casos, não foram reportados acontecimentos

adversos. A maioria dos doentes sofreu um ou mais dos seguintes acontecimentos adversos:

Toxicidade hematológica: pancitopenia, depressão da medula óssea, aplasia medular, leucopenia,

neutropenia, granulocitopenia

- Hepatotoxicidade: hepatite, alteração da função hepática;

APROVADO EM

18-04-2015

INFARMED

- Toxicidade renal: agravamento da hematúria num doente com compromisso renal pré-existente,

insuficiência renal aguda, creatinina elevada;

- Toxicidade gastrointestinal: dor abdominal, diarreia, vómitos;

- Neurotoxicidade: tremor generalizado, convulsões.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 1.3.2. Medicamentos Anti-infeciosos. Antivíricos. Outros antivíricos.

Código ATC: J05A B14

Mecanismo de ação

O valganciclovir é um éster L-valil (pró-fármaco) do ganciclovir. Após administração oral o

valganciclovir é rápida e extensamente metabolizado pelas esterases intestinais e hepáticas em

ganciclovir. O ganciclovir é um análogo sintético do nucleósido 2’-desoxiguanosina e inibe a

replicação

vírus

herpes

vitro

vivo.

vírus

humanos

sensíveis

incluem

citomegalovírus humano (CMVH), vírus herpes simplex -1 e -2 (VHS-1 e VHS-2), vírus herpes

humano -6, -7 e -8 (VHH-6, VHH-7, VHH-8), vírus Epstein-Barr (VEB), vírus varicela-zoster

(VVZ) e vírus da hepatite B (VHB).

Em células infetadas por CMV, o ganciclovir é inicialmente fosforilado a monofosfato de

ganciclovir pela cinase viral proteica, pUL97. Posteriormente ocorre fosforilação através de

cinases celulares dando origem ao trifosfato de ganciclovir, que é lentamente metabolizado a

nível intracelular. O metabolismo do trifosfato observou-se em células infetadas por vírus herpes

simplex e citomegalovírus humano com semividas de 18 e entre 6 e 24 horas respetivamente,

após remoção do ganciclovir extracelular. Uma vez que a fosforilação é largamente dependente

da cinase viral, a fosforilação do ganciclovir ocorre preferencialmente nas células infetadas por

vírus.

A atividade virustática do ganciclovir é devida à inibição da síntese do ADN viral por: (a)

inibição competitiva da incorporação da desoxiguanosina-trifosfato no ADN, através da ADN

polimerase viral, e (b) incorporação do trifosfato de ganciclovir no ADN viral, causando a

terminação da cadeia de ADN viral ou uma elongação muito limitada desta.

Atividade antivírica

O valor da atividade antivírica in vitro, determinado pela CI50 do ganciclovir contra o CMV, é da

ordem de 0,08 microM (0,02 microgramas/ml) a 14 microM (3,5 microgramas/ml).

O efeito clínico antivírico do RoValcyte foi demonstrado no tratamento de doentes com SIDA

com retinite causada por CMV recentemente diagnosticada. A eliminação do CMV na urina

existente em 46% (32/69) dos doentes no início do estudo diminuiu, passando a estar presente em

apenas 7% (4/55) dos doentes após 4 semanas de tratamento com RoValcyte.

Eficácia e segurança clínicas

Doentes adultos

APROVADO EM

18-04-2015

INFARMED

Tratamento da retinite causada por CMV:

estudo,

doentes

retinite

causada

recentemente

diagnosticada

foram

aleatoriamente incluídos em 2 grupos de tratamento de indução: um com RoValcyte, 900 mg

(duas vezes por dia) e outro com ganciclovir intravenoso, 5 mg/kg (duas vezes por dia). A

proporção de doentes com progressão de retinite por CMV, determinada por fotografia, na

semana 4, foi comparável nos 2 grupos de tratamento, 7 doentes num total de 70 doentes

progrediram no grupo de tratamento com ganciclovir intravenoso e 7 doentes num total de 71

doentes progrediram no grupo de tratamento com valganciclovir.

Após

tratamento

indução,

todos

doentes

deste

estudo

iniciaram

tratamento

manutenção com uma dose diária de RoValcyte de 900 mg. O tempo médio (mediana), desde a

distribuição aleatória dos doentes, até à progressão de retinite causada por CMV foi de 226 (160)

dias no grupo de tratamento de indução e de manutenção com RoValcyte e de 219 (125) dias no

grupo de tratamento de indução com ganciclovir intravenoso e de tratamento de manutenção com

RoValcyte.

Prevenção da doença causada por CMV após o transplante

Um ensaio clínico em dupla ocultação, double-dummy, com comparador ativo realizou-se em

doentes submetidos a transplante de coração, fígado e rim (neste estudo não se incluíram doentes

submetidos a transplante de pulmão ou gastrointestinal) com elevado risco de desenvolverem

doença causada por CMV (D+/R-), tratados com RoValcyte (900 mg, uma vez por dia) ou

ganciclovir oral (1000 mg, três vezes por dia). O tratamento teve início nos primeiros 10 dias

após o transplante e terminou no Dia 100 após o transplante. A incidência de doença causada por

CMV (síndroma causado por CMV + doença invasiva do tecido), durante os primeiros 6 meses

após o transplante foi de 12,1 % no braço de RoValcyte (n= 239), comparativamente com 15,2 %

no braço do ganciclovir oral (n= 125). A grande maioria dos casos ocorreu após a finalização da

profilaxia (após o Dia 100) ocorrendo mais tarde (em média) no braço de valganciclovir do que

no braço do ganciclovir oral. A incidência de rejeição aguda nos primeiros 6 meses foi de 29,7%

em doentes aleatoriamente distribuídos para o braço de valganciclovir, comparativamente com

36,0% em doentes incluídos no braço do ganciclovir oral. A incidência de perda do enxerto foi

equivalente em ambos os braços de tratamento, ocorrendo em 0,8% dos doentes.

Foi realizado um estudo em dupla ocultação, controlado por placebo, em 326 doentes submetidos

a transplante de rim, com risco elevado de desenvolverem doença causada por CMV (D+/R-),

para avaliar a eficácia e a segurança de prolongar a profilaxia do CMV com RoValcyte de 100

para 200 dias após o transplante. Os doentes foram aleatorizados (1:1) para receber RoValcyte

comprimidos (900 mg/dia) com início nos 10 dias após o transplante e até ao dia 200 ou até ao

dia 100 após o transplante seguido de 100 dias de placebo.

A proporção de doentes que desenvolveu doença causada por CMV durante os primeiros 12

meses após o transplante é mencionada abaixo.

Percentagem de doentes submetidos a transplante de rim com doença causada por CMV1,

população ITT aos 12 mesesA

APROVADO EM

18-04-2015

INFARMED

Valganciclovir

900 mg/dia

100 Dias

(N= 163)

Valganciclovir

900 mg/dia

200 Dias

(N= 155)

Diferença

entre

grupos

tratamento

Doentes

doença

causada

confirmada

assumida2

71 (43,6%)

[35,8% ; 51,5%]

36 (23,2%)

[16,8% ; 30,7%]

20,3%

[9,9% ; 30,8%]

Doentes

doença

causada

por CMV confirmada

60 (36,8%)

[29,4% ; 44,7%]

25 (16,1%)

[10,7% ; 22,9%]

20,7%

[10,9% ; 30,4%]

1 Doença causada por CMV é definida como síndrome CMV ou CMV com invasão de tecidos.

2 Doença CMV confirmada é um caso de doença causada por CMV confirmado clinicamente.

Assumiu-se que os doentes tinham doença causada por CMV nos casos em que não tivesse sido

realizada avaliação à semana 52 e não tivesse havido confirmação de doença causada por CMV

antes dessa altura.

A Os resultados obtidos até aos 24 meses estavam em linha com os resultados obtidos até aos 12

meses: a incidência de doença causada por CMV confirmada ou assumida foi de 48,5% no braço

de tratamento dos 100 dias versus 34,2% no braço de tratamento dos 200 dias; a diferença entre

os grupos de tratamento foi de 14,3% [3,2 %; 25,3%].

Significativamente menos doentes de alto risco submetidos a transplante de rim desenvolveram

doença causada por CMV sob profilaxia do CMV com RoValcyte até ao dia 200 pós-transplante,

comparativamente com doentes que receberam RoValcyte para profilaxia do CMV até ao Dia 100

pós-transplante.

A taxa de sobrevivência do enxerto, bem como a incidência de rejeição aguda comprovada por

biopsia, foram semelhantes em ambos os grupos de tratamento. A taxa de sobrevivência do

enxerto aos 12 meses pós-transplante foi de 98,2% (160/163) para o regime de 100 dias e de

98,1% (152/155) para o regime de 200 dias. Até aos 24 meses após o transplante foram

notificados quatro casos adicionais de perda do enxerto, todos no grupo dos 100 dias de

tratamento. A incidência de rejeição aguda comprovada por biopsia aos 12 meses após o

transplante foi de 17,2% (28/163) para o regime de 100 dias e de 11,0% (17/155) para o regime

de 200 dias. Até aos 24 meses após o transplante foi notificado um caso adicional no grupo de

200 dias de tratamento.

Resistência viral

Após tratamento prolongado com valganciclovir, pode ocorrer resistência viral ao ganciclovir,

através

seleção

mutações

gene

cinase

viral

(UL97),

responsável

pela

monofosforilação do ganciclovir, e/ou do gene da polimerase viral (UL54). Em isolados clínicos,

as substituições associadas à resistência ao ganciclovir mais frequentemente notificadas são sete

substituições canónicas UL97, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Os vírus que

contenham mutações no gene UL97 são resistentes só ao ganciclovir, enquanto vírus com

mutações

nível

gene

UL54

são

resistentes

ganciclovir,

podem

demonstrar

resistência cruzada a outros antivíricos que também atuam na polimerase viral.

Tratamento da retinite causada por CMV:

análise

genotípica

isolados

leucócitos

polimorfonucleares

(LPMN)

provenientes de 148 doentes, com retinite causada por CMV, incluídos num ensaio clínico,

demonstrou que após 3, 6, 12 e 18 meses de tratamento com valganciclovir, 2,2%, 6,5%, 12,8% e

15,3% respetivamente, continham mutações no gene UL97.

APROVADO EM

18-04-2015

INFARMED

Prevenção da doença causada por CMV após o transplante:

Estudo com comparador ativo

A resistência foi estudada através de análises genotípicas do CMV em amostras de LPMN

recolhidos i) no Dia 100 (final do estudo de profilaxia, com o fármaco) e ii) em casos de suspeita

de doença causada por CMV até 6 meses após o transplante. Foram recolhidas 198 amostras do

Dia 100 de 245 doentes randomizados para o braço de valganciclovir e da avaliação não se

observaram mutações de resistência ao ganciclovir. Em 103 amostras recolhidas de doentes no

braço comparador de ganciclovir oral, observaram-se 2 (1,9%) mutações de resistência ao

ganciclovir.

Dos 245 doentes randomizados para o braço de valganciclovir, testaram-se amostras de 50

doentes com suspeita de doença causada por CMV e não se observaram mutações de resistência.

Dos 127 doentes randomizados para o braço comparador de ganciclovir, analisaram-se amostras

de 29 doentes com suspeita de doença causada por CMV. Observaram-se duas mutações de

resistência, correspondendo a uma incidência de resistência de 6,9%.

Estudo de prolongamento da profilaxia pós-transplante de 100 para 200 dias

A análise genotípica foi realizada nos genes UL54 e UL97 derivados de vírus extraídos de 72

doentes que obedeciam ao critério de análise de resistência: doentes que revelavam uma carga

viral positiva (>600 cópias/ml) no final da profilaxia e/ou doentes que tinham confirmação de

doença causada por CMV até aos 12 meses (52 semanas) após o transplante. Três doentes em

cada grupo de tratamento tinham uma resistência conhecida ao ganciclovir.

População pediátrica

Tratamento da retinite causada por CMV:

A Agência Europeia do Medicamento dispensou a obrigação da realização de estudos em todas as

subpopulações de doentes pediátricos imunocomprometidos com infeção causada por CMV e

tratados com RoValcyte (ver secção 4.2 para informação sobre uso pediátrico)

Prevenção da doença causada por CMV após o transplante:

Um estudo farmacocinético e de segurança de fase II em doentes pediátricos recetores de

transplante de órgão sólido (com idades entre os 4 meses e os 16 anos, n = 63) a receber

valganciclovir, uma vez por dia até 100 dias, de acordo com um algoritmo posológico pediátrico

(ver secção 4.2) produziu exposições semelhantes às dos adultos (ver secção 5.2). O seguimento

após o tratamento foi de 12 semanas. O estado serológico CMV D/R inicial era D+/R- em 40%,

D+/R+ em 38%, D-/R+ em 19% e D-/R- em 3% dos casos. A presença do vírus CMV foi

notificada em 7 doentes. As reações adversas medicamentosas foram de natureza semelhante às

observadas nos adultos (ver secção 4.8).

Um estudo de tolerabilidade de fase IV em doentes pediátricos recetores de transplante de rim

(com idades entre o 1 e os 16 anos, n=57) a receber valganciclovir uma vez por dia até 200 dias,

de acordo com o algoritmo posológico (ver secção 4.2) resultou numa baixa incidência de CMV.

O seguimento após tratamento foi de 24 semanas. O estado serológico CMV D/R inicial era

D+/R+ em 45%, D+/R- em 39%, D-/R+ em 7%, D-/R- em 7% e ND/R+ em 2% dos casos. Foi

notificada viremia em 3 doentes e houve suspeita de um caso de síndrome causada por CMV num

doente, no entanto, não foi confirmada pela realização do teste deteção de CMV por PCR por um

laboratório de referência. As reações adversas a medicamentos observadas foram de natureza

semelhante às observadas nos doentes adultos (ver secção 4.8).

APROVADO EM

18-04-2015

INFARMED

Estes dados suportam a extrapolação dos dados de eficácia dos adultos para crianças e fornecem

recomendações posológicas para os doentes pediátricos.

Um estudo de farmacocinética e segurança de fase I em doentes sujeitos a transplante do coração

(com idades compreendidas entre as 3 semanas e os 125 dias, n=14) que receberam, em 2 dias

consecutivos, uma dose única de valganciclovir de acordo com o algoritmo de dosagem pediátrica

(ver

secção

4.2),

produziram

exposições

semelhantes

adultos

(ver

secção

5.2).

seguimento após o tratamento foi de 7 dias. O perfil de segurança com outros estudos pediátricos

e em adultos foi consistente, no entanto, neste estudo o número de doentes e a exposição ao

valganciclovir foram limitados.

Doença CMV congénita

A eficácia e segurança do ganciclovir e/ou valganciclovir foram estudadas em 2 estudos em

recém-nascidos e crianças com infecção CMV congénita e sintomática.

No primeiro estudo, a farmacocinética e segurança de uma dose única de valganciclovir (dose

variando entre 14-16-20 mg/kg/dose) foram estudadas em 24 recém-nascidos (com idades entre

os 8 e os 34 dias) com doença CMV congénita sintomática (ver secção 5.2). Os recém-nascidos

receberam 6 semanas de tratamento anti-viral. Dezanove dos 24 doentes receberam até 4 semanas

de tratamento com valganciclovir oral e nas 2 semanas remanescentes receberam ganciclovir i.v..

Os restantes 5 doentes receberam ganciclovir i.v. durante a maior parte do período de estudo. No

segundo estudo, a eficácia e segurança foram estudadas em 109 crianças, com idades entre os 2 e

os 30 dias, com doença CMV congénita sintomática tratadas com valganciclovir durante seis

semanas versus seis meses. Todas as crianças receberam uma dose oral de valganciclovir a 16

mg/kg, duas vezes por dia, durante 6 semanas. Após 6 semanas de tratamento, as crianças foram

aleatorizadas 1:1 para continuarem o tratamento com a mesma dose de valganciclovir ou para

receberem o placebo correspondente até completarem 6 meses de tratamento.

Esta indicação de tratamento não é atualmente recomendada para valganciclovir. O desenho dos

estudos e os resultados obtidos são demasiado limitados para permitir conclusões apropriadas de

eficácia e segurança acerca de valganciclovir.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas do valganciclovir foram avaliadas em doentes seropositivos ao

VIH e CMV, em doentes com SIDA e retinite causada por CMV e em doentes submetidos a

transplantes de órgãos.

Absorção

valganciclovir

pró-fármaco

ganciclovir.

absorvido

partir

trato

gastrointestinal e é rápida e extensamente metabolizado em ganciclovir na parede intestinal e no

fígado. A exposição sistémica ao valganciclovir é transitória e baixa. A biodisponibilidade do

ganciclovir a partir de dosagens orais de valganciclovir é de aproximadamente 60% em toda a

população de doentes estudada e a exposição resultante ao ganciclovir é semelhante à que é

observada com o ganciclovir após administração intravenosa (ver tabela seguinte).

Valganciclovir em doentes VIH-positivos, CMV-positivos:

A exposição sistémica em doentes seropositivos para o VIH e para o CMV após administração do

ganciclovir e valganciclovir, duas vezes por dia, durante uma semana é a seguinte:

APROVADO EM

18-04-2015

INFARMED

Valganciclovir (900 mg, p.o.)

n = 25

Parâmetro

Ganciclovir

(5 mg/kg, IV)

n = 18

Ganciclovir

Valganciclovir

AUC (0-12 h) (mcg.h/ml)

28,6 ± 9,0

32,8 ± 10,1

0,37 ± 0,22

Cmax (mcg/ml)

10,4 ± 4,9

6,7 ± 2,1

0,18 ± 0,06

Demonstrou-se que a eficácia do ganciclovir no aumento do tempo até à progressão de retinite

causada por CMV está relacionada com a exposição sistémica (AUC).

Valganciclovir em doentes submetidos a transplante de órgãos sólidos:

A exposição sistémica do ganciclovir, no estado de equilíbrio, após administração oral diária de

ganciclovir e valganciclovir, em doentes submetidos a transplante de órgãos sólidos é a seguinte:

Valganciclovir (900 mg, uma vez por dia)

n = 161

Parâmetro

Ganciclovir

(1000 mg, três vezes por dia)

n = 82

Ganciclovir

(0-24

(mcg.h/ml)

28,0 ± 10,9

Cmax (mcg/ml)

1,4 ± 0,5

46,3 ± 15,2

5,3 ± 1,5

A exposição sistémica do ganciclovir em doentes submetidos a transplante de coração, rim e

fígado

semelhante

após

administração

oral

valganciclovir,

considerando

ajuste

posológico estabelecido de acordo com a função renal.

Após a administração de valganciclovir sob a forma de solução oral, obteve-se uma exposição

sistémica do ganciclovir equivalente à obtida com a formulação sob a forma de comprimidos.

Efeito dos alimentos:

A proporcionalidade entre a dose administrada e a AUC de ganciclovir, após administração de

doses entre 450 e 2625 mg de valganciclovir, só foi demonstrada com a ingestão concomitante de

alimentos. Quando o valganciclovir foi administrado com alimentos, na dose recomendada de 900

mg, observaram-se valores médios mais elevados da AUC (aproximadamente 30%) e da Cmax de

ganciclovir (aproximadamente 14%), comparativamente com a administração realizada em jejum.

Quando RoValcyte foi administrado com alimentos verificou-se uma diminuição da variação

interindividual na exposição ao ganciclovir. No âmbito dos ensaios clínicos, o RoValcyte foi

unicamente

administrado

alimentos.

Desta

forma,

recomenda-se

RoValcyte

seja

administrado com alimentos (ver secção 4.2).

Distribuição

Dada a rápida conversão do valganciclovir em ganciclovir, a ligação do valganciclovir às

proteínas plasmáticas não foi determinada. A ligação do ganciclovir às proteínas plasmáticas foi

APROVADO EM

18-04-2015

INFARMED

1-2%

concentrações

desde

51 mcg/ml.

Após

administração

intravenosa

ganciclovir, o volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vd), foi de 0,680 ± 0,161 l/kg (n =

114).

Biotransformação

O valganciclovir é rápida e extensamente metabolizado a ganciclovir. Não foram detetados outros

metabolitos. Nenhum metabolito do ganciclovir radiomarcado e administrado por via oral (1000

mg em dose única) contribuiu com mais de 1-2% da radioatividade recuperada nas fezes ou urina.

Eliminação

A principal via de eliminação do valganciclovir, após administração de RoValcyte, é a excreção

renal quer por filtração glomerular quer por secreção tubular ativa, sob a forma de ganciclovir. A

depuração renal representa 81,5% ± 22% (n=70) da depuração sistémica do ganciclovir. A

estimativa post-hoc Bayesian da depuração aparente média da população do ganciclovir em

doentes com DCr > 60 ml/min é de 14,05 ± 4,13 l/h. Em doentes com compromisso renal, a

depuração aparente média do ganciclovir é de 8,46 ± 1,67 l/h (DCr entre 40 e 60 ml/min) e de

7,00 ± 1,08 l/h (DCr entre 25 e 40 ml/min).

Em doentes seropositivos para o VIH e para o CMV, a semivida do ganciclovir proveniente do

valganciclovir é de 4,1 ± 0,9 horas.

Farmacocinética em populações especiais

Doentes com compromisso renal

diminuição

função

renal

resultou

numa

diminuição

depuração

ganciclovir

proveniente do valganciclovir, com um correspondente aumento da semivida terminal. Deste

modo, é necessário o ajuste da dose em doentes com disfunção renal (ver secções 4.2 e 4.4).

Doentes em hemodiálise

Em doentes em hemodiálise, recomenda-se a administração de uma dose individualizada de

RoValcyte pó para solução oral (ver secções 4.2 e 4.4).

Doentes com afeção hepática

A eficácia e segurança do RoValcyte não foram estudadas em doentes com afeção hepática. A

afeção hepática não deve afetar a farmacocinética do ganciclovir, uma vez que este é excretado

por via renal e consequentemente não é recomendada nenhuma dose específica.

Doentes com fibrose cística

Num estudo de farmacocinética de fase I em recetores de transplante de pulmão com ou sem

fibrose cística (FC), 31 doentes (16 FC/15 não FC) receberam profilaxia pós-transplante com 900

mg/dia de RoValcyte. O estudo indicou que em recetores de transplante de pulmão, a fibrose

cística não teve influência estatisticamente significativa na exposição global sistémica média ao

ganciclovir. A exposição ao ganciclovir em recetores de transplante de pulmão foi comparável à

que é demonstrada como sendo eficaz na prevenção da doença causada por CMV em outros

recetores de transplante de órgãos sólidos.

População pediátrica

Num estudo farmacocinético e de segurança de fase II em doentes pediátricos recetores de

transplante de órgão sólido (com idades entre os 4 meses e os 16 anos, n = 63) o valganciclovir

foi administrado uma vez por dia durante até 100 dias. Os parâmetros farmacocinéticos foram

APROVADO EM

18-04-2015

INFARMED

semelhantes em todos os tipos de órgãos e intervalos de idades e foram comparáveis aos dos

adultos.

modelo

farmacocinético

populacional

sugeriu

biodisponibilidade

aproximadamente 60%. A depuração foi positivamente influenciada quer pela área de superfície

corporal, quer pela função renal.

Num estudo de farmacocinética e segurança de fase I em recetores de transplante ao coração

pediátricos

(com

idades

entre

semanas

dias,

n=14),

valganciclovir

administrado uma vez por dia durante dois dias de estudo. A população farmacocinética estimou

que a biodisponibilidade média foi de 64%.

A comparação entre os resultados destes dois estudos e os resultados farmacocinéticos da

população adulta mostra que os intervalos da AUC0-24h foram muito semelhantes entre todos os

grupos etários, incluindo os adultos. Os valores médios da AUC0-24h e da Cmax foram também

semelhantes entre os grupos etários pediátricos < 12 anos de idade, embora houvesse uma

tendência de diminuição dos valores médios da AUC0-24h e da Cmax entre todo o intervalo

etário pediátrico, que aparentou estar correlacionado com o aumento da idade. Esta tendência foi

mais aparente para os valores médios da depuração e da semi-vida (t1/2); no entanto, já era

esperado que a depuração fosse influenciada por alterações no peso, altura e função renal

associados

altura

doentes,

como

indicado

pelo

modelo

população

farmacocinética.

A tabela seguinte resume os intervalos do modelo estimado da AUC0-24h do ganciclovir destes

dois estudos, assim como os valores médios e o desvio padrão da AUC0-24h, Cmax, da

depuração

para

grupos

etários

pediátricos

relevantes,

comparativamente

resultados nos adultos:

Parâmetro

Farmacocinético

Adultos*

Pediátricos

18 anos

(n=160)

< 4 meses

(n = 14)

meses

anos

(n=17)

>

<

anos

(n=21)

anos

anos

(n=25)

AUC0-24h

(mcg.h/ml)

46,3

15,2

68,1

19,8

64,3 ± 29,2

59,2 ± 15,1

50,3 ± 15,0

Intervalo

AUC0-24h

15,4

116,1

34 - 124

34 - 152

36 - 108

22 - 93

Cmax (mcg/ml)

10,5

3,36

10,3 ± 3,3

9,4 ± 2,7

8,0 ± 2,4

Depuração (l/h)

12,7

1,25

0,473

2,5 ± 2,4

4,5 ± 2,9

6,4 ± 2,9

t1/2 (h)

6,5 ± 1,4

1,97

0,185

3,1 ±1,4

4,1 ± 1,3

5,5 ± 1,1

* Extraídos do relatório do estudo PV 16000

Em ambos os estudos descritos acima, a dose diária de RoValcyte foi baseada na área de

superfície corporal (ASC) e na depuração da creatinina (DCr) derivada de uma fórmula de

Schwartz modificada e foi calculada utilizando o algoritmo de dose apresentado na secção 4.2.

A farmacocinética do ganciclovir após administração do valganciclovir foi também avaliada em

dois estudos em recém-nascidos e crianças com doença CMV congénita sintomática. No primeiro

estudo, 24 recém-nascidos, com 8 a 34 dias de idade, receberam 6 mg/kg de ganciclovir por via

APROVADO EM

18-04-2015

INFARMED

intravenosa duas vezes por dia. Os doentes foram depois tratados com valganciclovir oral, em que

a dose de valganciclovir pó para solução oral variou entre 14 mg/kg e 20 mg/kg duas vezes por

dia; a duração total do tratamento foi de 6 semanas. Uma dose de valganciclovir pó para solução

oral de 16 mg/kg duas vezes por dia originou uma exposição a ganciclovir comparável a

ganciclovir 6 mg/kg por via intravenosa duas vezes por dia em recém-nascidos e também

originou uma exposição a ganciclovir semelhante à dose efetiva num doente adulto de 5 mg/kg

por via intravenosa.

No segundo estudo, 109 recém-nascidos, com 2 a 30 dias de idade, receberam 16 mg/kg de pó

para solução oral de valganciclovir, duas vezes por dia, durante 6 semanas e subsequentemente 96

dos 109 doentes recrutados foram aleatorizados para continuarem a receber valganciclovir ou

placebo durante 6 meses. No entanto, a média da AUC0-12h foi inferior em comparação com os

valores médios da AUC0-12h do primeiro estudo.

A tabela seguinte mostra os valores médios da AUC, Cmax e t ½, incluindo os desvios padrão,

comparativamente com os resultados nos adultos:

Parâmetro

Farmacocinético

Adultos

Pediátricos (recém-nascidos e crianças)

5 mg/kg GAN

Dose única

(n=8)

6 mg/kg GAN

Duas

vezes

(n=19)

16 mg/kg VAL

Duas

vezes

dia (n=19)

16 mg/kg VAL

Duas

vezes

dia (n = 100)

AUC0-

(mcg.h/ml)

25,4 ± 4,32

AUC0-12h

(mcg.h/ml)

38,2 ± 42,7

30,1 ± 15,1

20,85 ± 5,40

Cmax (mcg/ml)

9,03 ± 1,26

12,9 ± 21,5

5,44 ± 4,04

t1/2 (h)

3,32 ± 0,47

2,52 ± 0,55

2,98 ± 1,26

2,98 ± 1,12

GAN = Ganciclovir, i.v. VAL = Valganciclovir, oral

Estes

resultados

são

demasiado

limitados

para

permitir

conclusões

relativas

eficácia

recomendações posológicas em doentes pediátricos com infeção congénita por CMV.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

valganciclovir

pró-fármaco

ganciclovir

consequentemente

todos

efeitos

observados com o ganciclovir aplicam-se ao valganciclovir. A toxicidade do valganciclovir, em

estudos de segurança pré-clínica, foi igual à observada com o ganciclovir e foi inferida com

níveis de exposição de ganciclovir comparáveis ou inferiores aos observados no ser humano, com

a administração de doses de indução.

A toxicidade inclui: gonadotoxicidade (perda de células testiculares) e nefrotoxicidade (uremia,

degeneração

celular)

foram

irreversíveis;

mielotoxicidade

(anemia,

neutropenia,

linfocitopenia) e toxicidade gastrointestinal (necrose celular da mucosa) que foram reversíveis.

Outros estudos demonstraram que o ganciclovir é mutagénico, carcinogénico, teratogénico,

embriotóxico, aspermatogénico (isto é, afeta a fertilidade masculina) e supressor da fertilidade

feminina.

APROVADO EM

18-04-2015

INFARMED

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

povidona

ácido fumárico

benzoato de sódio (E211)

sacarina sódica

manitol

Aroma de tutti-frutti:

maltodextrinas (milho)

propilenoglicol

goma-arábica (E414) e aromatizantes naturais, consistindo principalmente em aroma de banana,

ananás e pêssego

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

Pó para solução oral: 3 anos.

Solução reconstituída: 49 dias. Conservar no frigorífico (2°C - 8°C)

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Embalagem contendo um frasco de vidro âmbar de 100 ml com cápsula de fecho de polipropileno

com rosca e resistente à abertura por crianças, um adaptador do frasco de polipropileno de baixa

densidade e um saco de polipropileno contendo 2 dispositivos de administração por via oral

graduados até 500 mg, com graduações de 25 mg.

Cada frasco contém 12 g de pó para solução oral. Quando reconstituído, o volume da solução é de

100 ml, proporcionando um volume mínimo de utilização de 88 ml.

Dimensão da embalagem: um frasco contendo 12 g de pó.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Tendo em conta que RoValcyte é considerado como potencialmente teratogénico e carcinogénico

no ser humano, deve ter-se cuidado no manuseamento do pó e da solução reconstituída (ver

secção 4.4). Evitar a inalação e o contacto direto do pó e da solução com a pele e membranas

mucosas. Caso ocorra contacto, lavar abundantemente com sabão e água. Se o pó, ou a solução,

entrar em contacto com os olhos, lavar abundantemente com água.

APROVADO EM

18-04-2015

INFARMED

Recomenda-se que RoValcyte pó para solução oral seja reconstituído pelo farmacêutico antes de

ser dispensado ao doente.

Preparação da solução oral

Medir 91 ml de água numa proveta graduada.

Remover a cápsula de fecho resistente à abertura por crianças, adicionar a água ao frasco e fechar

o frasco com a cápsula de fecho resistente à abertura por crianças. Agitar o frasco fechado até à

dissolução do pó, formando uma solução límpida, incolor a acastanhada.

Remover a cápsula de fecho resistente à abertura por crianças e introduzir o adaptador do frasco

no gargalo.

Fechar o frasco firmemente com a cápsula de fecho resistente à abertura por crianças. Este fecho

permitirá assegurar a selagem adequada do adaptador ao frasco e a sua segurança relativamente à

potencial abertura por crianças.

Anotar a data do prazo de validade da solução reconstituída no rótulo do frasco (ver secção 6.3).

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as

exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Roche Farmacêutica Química, Lda.

Estrada Nacional 249-1

2720-413 Amadora

Tel: 21 425 70 00

Fax: 21 425 70 52

e-mail: roche.portugal@roche.com

8. NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de registo: 5105713 - 1 frasco de vidro âmbar de 100 ml.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21 de maio de 2008

Data da última renovação:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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