Ivabradina Refta 5 mg Comprimido revestido por película

Portugal - português - INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde)

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Ingredientes ativos:
Ivabradina
Disponível em:
Ratiopharm - Comércio e Indústria de Produtos Farmacêuticos, Lda.
Código ATC:
C01EB17
DCI (Denominação Comum Internacional):
Ivabradina
Dosagem:
5 mg
Forma farmacêutica:
Comprimido revestido por película
Composição:
Adipato de ivabradina 6.56 mg
Via de administração:
Via oral
Tipo de prescrição:
MSRM
Grupo terapêutico:
3.5.1 Antianginosos
Área terapêutica:
ivabradine
Resumo do produto:
5699202 - Blister 56 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 2 Ano(s)Temperatura: Não aplicávelCondições: Não necessita de precauções especiais - Comercializado - 10069774 - 50108107 ; 5699178 - Blister 14 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 2 Ano(s)Temperatura: Não aplicávelCondições: Não necessita de precauções especiais - Comercializado - 10069774 - 50108085 ; 5699236 - Blister 56 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 2 Ano(s)Temperatura: Não aplicávelCondições: Não necessita de precauções especiais - Não comercializado - 10069774 - 50108107
Status de autorização:
Autorizado
Número de autorização:
NL/H/3606/001/DC
Data de autorização:
2016-12-14

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FOLHETO INFORMATIVO

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14-12-2016

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Folheto informativo: Informação para o doente

Ivabradina ratiopharm 5 mg Comprimidos revestidos por película

Ivabradina ratiopharm 7,5 mg Comprimidos revestidos por película

Ivabradina

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar este medicamento, pois

contém informação importante para si.

Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.

Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O medicamento

pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doença.

tiver

quaisquer

efeitos

secundários,

incluindo

possíveis

efeitos

secundários

não

indicados neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Ver secção 4.

O que contém este folheto

1.O que é Ivabradina ratiopharm e para que é utilizado

2.O que precisa de saber antes de tomar Ivabradina ratiopharm

3.Como tomar Ivabradina ratiopharm

4.Efeitos secundários possíveis

5.Como conservar Ivabradina ratiopharm

6.Conteúdo da embalagem e outras informações

1.O que é Ivabradina ratiopharm e para que é utilizado

Ivabradina ratiopharm é um medicamento para o coração, usado para tratar:

a angina de peito estável sintomática (que causa dor no peito) em doentes adultos, cuja

frequência cardíaca seja superior ou igual a 70 batimentos por minuto. É utilizado em

doentes adultos que não toleram ou não possam tomar medicamentos para o coração

chamados bloqueadores beta. É também usado em combinação com bloqueadores beta

em doentes adultos que não tenham a sua situação completamente controlada com o

bloqueador beta.

insuficiência cardíaca crónica em doentes adultos que tenham uma frequência cardíaca

superior ou igual a 75 batimentos por minuto. É utilizado em combinação com a

terapêutica

padrão,

incluindo

terapêutica

bloqueadores

beta

quando

bloqueadores beta são contraindicados ou não tolerados.

Sobre a angina de peito estável (normalmente referida como “angina”):

A angina estável é uma doença de coração que ocorre quando o coração não recebe

oxigénio suficiente. Aparece geralmente entre os 40 e os 50 anos de idade. O sintoma

mais

comum

angina

peito

desconforto.

angina

aparece

mais

frequentemente quando o coração bate mais rápido em situações de exercício, emoção,

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exposição ao frio ou após uma refeição. Este aumento da frequência cardíaca pode causar

dor no peito nas pessoas que sofrem de angina.

Sobre a insuficiência cardíaca crónica:

Insuficiência cardíaca crónica é uma doença do coração que ocorre quando o coração não

consegue bombear sangue suficiente para o resto do seu corpo. Os sintomas mais comuns

da insuficiência cardíaca são falta de ar, fadiga, cansaço e tornozelos inchados.

Como atua a Ivabradina ratiopharm?

Ivabradina ratiopharm atua principalmente reduzindo a frequência cardíaca em alguns

batimentos por minuto. Isto diminui assim a necessidade do coração em oxigénio,

especialmente em situações em que é mais provável a ocorrência de um ataque de angina.

Deste modo, Ivabradina ratiopharm ajuda a controlar e reduzir o número de ataques de

angina.

Além disso, como a frequência cardíaca elevada afeta negativamente o funcionamento do

coração em doentes com insuficiência cardíaca crónica, a ação específica da ivabradina

ao diminuir a frequência cardíaca ajuda a melhorar o funcionamento do coração e o

prognóstico nestes doentes.

2. O que precisa de saber antes de tomar Ivabradina Ratiopharm

Não tome Ivabradina ratiopharm

alergia

ivabradina

qualquer

outro

componente

deste

medicamento

(indicados na secção 6);

se a sua frequência cardíaca em repouso antes do tratamento for demasiado baixa

(inferior a 70 batimentos por minuto);

se sofre de choque cardiogénico (uma situação cardíaca tratada em hospital);

se sofrer de uma perturbação do ritmo cardíaco;

se estiver a sofrer um ataque cardíaco;

se sofrer de tensão arterial muito baixa;

se sofrer de angina instável (uma forma grave na qual a dor no peito ocorre muito

frequentemente e com ou sem esforço);

se tiver insuficiência cardíaca que piorou recentemente;

se o batimento do coração for imposto exclusivamente pelo seu pacemaker;

se sofrer de problemas graves do fígado;

se já estiver a tomar medicamentos para o tratamento de infeções fúngicas (tais como

cetoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (tais como josamicina, claritromicina,

telitromicina ou eritromicina tomada oralmente), medicamentos para tratar as infeções

(tais

como

nelfinavir,

ritonavir)

nefezadona

(medicamento

para

tratar

depressão) ou diltiazem, verapamil (utilizado para a tensão arterial elevada ou angina de

peito);

se for uma mulher que possa engravidar e se não estiver a usar contraceção de confiança;

se estiver grávida ou a tentar engravidar;

se estiver a amamentar.

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Advertências e precauções

Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Ivabradina ratiopharm

se sofrer de perturbações do ritmo cardíaco (tal como batimento cardíaco irregular,

palpitações, aumento das dores no peito) ou fibrilhação auricular mantida (um tipo

irregular

batimento

cardíaco),

alteração

eletrocardiograma

(ECG)

denominada por “síndrome de QT longo”

se tiver sintomas tais como cansaço, tonturas ou falta de ar (isto pode significar que o seu

coração abrandou demasiado),

se tem sintomas de fibrilhação auricular (frequência do pulso em repouso invulgarmente

elevada (mais de 110 batimentos por minuto) ou irregular, sem qualquer razão aparente,

tornando-se difícil de medir)

se teve um AVC recente (derrame cerebral),

se sofre de tensão baixa ligeira a moderada,

se sofre de tensão arterial não controlada, especialmente após uma alteração do seu

tratamento anti-hipertensor

se sofre de insuficiência cardíaca grave ou insuficiência cardíaca com uma alteração no

ECG denominada como “bloqueio de ramo”

se sofrer de doença ocular retiniana crónica

se sofre de problemas moderados de fígado,

se sofrer de problemas renais graves.

Se qualquer destas situações se aplicar a si, fale imediatamente com o seu médico antes

ou durante o tratamento com Ivabradina Ratiopharm.

Crianças e adolescentes

Ivabradina ratiopharm NÃO se destina a ser utilizada por crianças ou adolescentes

menores de 18 anos.

Outros medicamentos e Ivabradina ratiopharm

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente, ou

vier a tomar outros medicamentos.

Certifique- se de que informa o seu médico se estiver a tomar qualquer dos seguintes

medicamentos, uma vez que pode ser necessário um ajuste da dose de Ivabradina

Ratiopharm ou a sua monitorização:

fluconazol (um medicamento antifúngico)

rifampicina (um antibiótico)

barbitúricos (para dificuldade em dormir ou epilepsia)

fenitoína (para epilepsia)

hipericão ou erva de S. João (tratamento à base de ervas para a depressão)

medicamentos que prolongam o intervalo QT para tratar quer perturbações do ritmo

cardíaco quer outras situações:

quinidina, disopiramida, ibutilida, sotalol, amiodarona (para tratar perturbações do ritmo

cardíaco)

bepridilo (para tratar angina de peito)

certos tipos de medicamentos para tratar ansiedade, esquizofrenia ou outras psicoses (tais

como pimozida, ziprasidona, sertindol)

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medicamentos antimaláricos (tais como mefloquina ou halofantrina)

eritromicina intravenosa (um antibiótico)

pentamidina (um medicamento antiparasitário)

cisaprida (contra o refluxo gastroesofágico).

Alguns tipos de diuréticos que podem diminuir o nível de potássio no sangue, tais como a

furosemida, hidroclorotiazida, indapamida (usada para tratar o edema e tensão arterial

elevada).

Ivabradina ratiopharm com alimentos e bebidas

Evite o sumo de toranja durante o tratamento com

Ivabradina ratiopharm

Gravidez e amamentação

NÃO tome Ivabradina ratiopharm se estiver grávida ou estiver a planear engravidar (ver

“Não tome Ivabradina ratiopharm”).

Se estiver grávida e tiver tomado Ivabradina ratiopharm, fale com o seu médico.

NÃO tome Ivabradina ratiopharm se tiver possibilidade de engravidar, a não ser que use

medidas contracetivas de confiança (ver “ Não tome Ivabradina ratiopharm).

NÃO tome Ivabradina ratiopharm se estiver a amamentar (ver “Não tome Ivabradina

ratiopharm”). Fale com o seu médico se estiver a amamentar ou pretender amamentar,

uma vez que a amamentação deve ser descontinuada se estiver a tomar Ivabradina

ratiopharm.

Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o

seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Ivabradina

ratiopharm

pode

causar

temporariamente

fenómenos

visuais

luminosos

(luminosidade transitória no campo visual, ver “Efeitos secundários possíveis”). Se isto

lhe acontecer, tenha cuidado quando conduzir ou utilizar máquinas nas ocasiões em que

possam ocorrer alterações súbitas na intensidade da luz, especialmente quando conduzir à

noite.

3. Como tomar Ivabradina ratiopharm

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico ou farmacêutico.

Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Ivabradina ratiopharm deve ser tomado durante as refeições.

Se está a ser tratado para a angina de peito estável

A dose inicial não deve exceder um comprimido de Ivabradina ratiopharm 5 mg duas

vezes por dia. Se ainda tiver sintomas de angina e se tiver tolerado bem a dose de 5 mg

duas vezes por dia, a dose pode ser aumentada.

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A dose de manutenção não deve exceder os 7,5 mg duas vezes por dia. O seu médico irá

prescrever a dose certa para si.

A dose habitual é de um comprimido de manhã e um comprimido à noite. Em alguns

casos (por exemplo, se for idoso), o seu médico pode prescrever metade da dose, isto é,

meio comprimido de Ivabradina ratiopharm 5 mg (o que correspondente a 2,5 mg de

ivabradina) de manhã e meio comprimido de 5 mg à noite.

Se está a ser tratado para a insuficiência cardíaca crónica

A dose inicial habitualmente recomendada é um comprimido de Ivabradina ratiopharm 5

mg duas vezes por dia aumentando se necessário para um comprimido de Ivabradina

ratiopharm 7,5 mg duas vezes por dia. O seu médico decidirá sobre a dose apropriada

para si.

A dose habitual é um comprimido de manhã e um comprimido à noite. Nalguns casos

(por

idoso),

médico

pode

prescrever

metade

dose

i.e.

meio

comprimido de Ivabradina ratiopharm 5 mg (correspondente a 2,5 mg de ivabradina) de

manhã e meio comprimido de 5 mg à noite.

O comprimido de 5mg pode ser dividido em duas doses iguais.

Se tomar mais Ivabradina ratiopharm do que deveria

Uma dose elevada de Ivabradina ratiopharm pode provocar-lhe falta de ar ou cansaço

porque

coração

bate

menos.

isto

acontecer,

contacte

médico

imediatamente.

Caso se tenha esquecido de tomar Ivabradina ratiopharm

Caso se tenha esquecido de tomar uma dose de Ivabradina ratiopharm, tome a próxima

dose à hora habitual. Não tome uma dose a dobrar para compensar a dose que se

esqueceu de tomar.

Se parar de tomar Ivabradina ratiopharm

Como o tratamento para a angina ou para a insuficiência cardíaca crónica é normalmente

um tratamento prolongado, deve falar com o seu médico antes de parar de tomar este

medicamento.

Fale

médico

farmacêutico

tiver

impressão

Ivabradina

ratiopharm é demasiado forte ou demasiado fraco.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico

ou farmacêutico.

4. Efeitos secundários possíveis

Como todos os medicamentos, este medicamento pode ter efeitos secundários, embora

estes não se manifestem em todas as pessoas.

Os efeitos secundários mais comuns com este medicamento são dependentes da dose e

relacionados com o seu modo de ação:

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Muito frequentes (pode afetar mais de 1 em 10 pessoas):

Fenómenos luminosos visuais (breves momentos de luminosidade aumentada, causados

frequentemente

alterações

súbitas

intensidade

luz).

Também

podem

descritos como uma auréola, luzes coloridas intermitentes, decomposição de imagens ou

imagens

múltiplas.

Geralmente,

estes

ocorrem

durante

primeiros

dois

meses

tratamento, após os quais podem ocorrer repetidamente e desaparecer durante ou após o

tratamento.

Frequentes (pode afetar até 1 em 10 pessoas):

Alteração do funcionamento cardíaco (os sintomas são uma diminuição da frequência

cardíaca). Esta situação, em particular, pode ocorrer durante os primeiros 2 a 3 meses de

início de tratamento.

Outros efeitos secundários também notificados:

Frequentes (pode afetar até 1 em 10 pessoas):

Contração rápida e irregular do coração, perceção anormal do batimento cardíaco, tensão

arterial não controlada, dor de cabeça, tonturas e visão turva (visão nublada).

Pouco frequentes (pode afetar até 1 em 100 pessoas):

Palpitações e batimentos cardíacos irregulares, sentir-se doente (náusea), obstipação,

diarreia,

abdominal,

sensação

rotação

(vertigens),

dificuldade

respirar

(dispneia), cãibras musculares, alterações dos parâmetros laboratoriais: elevados níveis

de ácido úrico no sangue, excesso de eosinófilos (um tipo de glóbulos brancos) e elevada

creatinina no sangue (produto de degradação do músculo), erupção na pele, angioedema

(tal como inchaço da face, língua ou garganta, dificuldade em respirar ou engolir), tensão

arterial baixa, desmaio, sensação de cansaço, sensação de fraqueza, traçado anormal do

ECG, visão dupla, diminuição da visão .

Raros (pode afetar até 1 em 1.000 pessoas):

Urticária, comichão, pele vermelha, sensação de mal-estar.

Muito raros (pode afetar até 1 em 10.000 pessoas):

Batimentos cardíacos irregulares.

Comunicação de efeitos secundários

tiver

quaisquer

efeitos

secundários,

incluindo

possíveis

efeitos

secundários

não

indicados neste folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Também

poderá comunicar efeitos secundários diretamente através dos contactos abaixo. Ao

comunicar efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a

segurança deste medicamento:

INFARMED, I.P.

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos

Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53

1749-004 Lisboa

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INFARMED

Tel: +351 21 798 73 73

Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita)

Fax: + 351 21 798 73 97

Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage

E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

5. Como conservar Ivabradina ratiopharm

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e

blister, após “EXP”. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao

seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas

ajudarão a proteger o ambiente.

6. Conteúdo da embalagem e outras informações

Qual a composição de Ivabradina ratiopharm

A substância ativa é ivabradina (sob a forma de adipato)

Ivabradina ratiopharm 5 mg: cada comprimido revestido por película contém 5 mg de

ivabradina (equivalente a 6,56 mg de adipato de ivabradina).

Ivabradina ratiopharm 7,5 mg: cada comprimido revestido por película contém 7,5 mg de

ivabradina (equivalente a 9,84 mg de adipato de ivabradina).

outros

componentes

núcleo

comprimido

são

celulose

microcristalina,

croscarmelose sódica, sílica coloidal anidra, estearato de magnésio.

O revestimento por película contém hipromelose, macrogol 4000, dióxido de titânio

(E171), óxido de ferro vermelho (E172) e óxido de ferro amarelo (E172).

Qual o aspeto de Ivabradina ratiopharm e conteúdo da embalagem

Ivabradina ratiopharm 5 mg comprimidos são comprimidos revestidos por película de cor

bege a alaranjado pálido, ovais, biconvexos com uma ranhura num dos lados e a gravação

“5” no outro lado e com tamanho aproximado de 9 mm x 4,5 mm.

Ivabradina ratiopharm 7,5 mg comprimidos são comprimidos revestidos por película de

cor bege a alaranjado pálido, redondos, com a gravação “7,5” num dos lados e com

tamanho aproximado de 8 mm.

Ivabradina ratiopharm 5 mg comprimidos estão disponíveis em embalagens blister em

PVC/PVdC/Alumínio de 14, 28, 30, 56, 60, 84, 98, 100, 112 e 120 comprimidos, em

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embalagens destacáveis para dose unitária de 56x1 comprimidos e em embalagens

calendário de 56 comprimidos.

Ivabradina ratiopharm 7,5 mg comprimidos estão disponíveis em embalagens blister em

PVC/PVdC/Alumínio de 28, 30, 56, 60, 84, 98, 100, 112 e 120 comprimidos, em

embalagens destacáveis para dose unitária de 56x1 comprimidos e em embalagens

calendário de 56 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante(s)

ratiopharm – Comércio e Indústria de Produtos Farmacêuticos, Lda.

Lagoas Park, Edifício 5-A, piso 2

2740-245 Porto Salvo

Portugal

Fabricante(s)

TEVA Gyógyszergyár Zrt.

Pallagi út 13,

4042 Debrecen

Hungria

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Straße 3, Blaubeuren,

89143 Baden-Wuerttemberg

Alemanha

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5,

2031 GA, Haarlem

Países Baixos

Este medicamento encontra-se autorizado nos Estados Membros do Espaço Económico

Europeu (EEE) sob as seguintes denominações:

Países Baixos Ivabradine ratiopharm 5 mg & 7,5 mg, filmomhulde tabletten

Alemanha

Ivrabradin-ratiopharm 5 mg & 7,5 mg Filmtabletten

Espanha

Ivabradina ratiopharm 5 & 7,5 mg comprimidos recubiertos con

película EFG

Portugal

Ivabradina ratiopharm

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INFARMED

RESUMO

CARACTERÍSTICAS

MEDICAMENTO

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INFARMED

NOME DO MEDICAMENTO

Ivabradina ratiopharm 5 mg comprimidos revestidos por película

Ivabradina ratiopharm 7,5 mg comprimidos revestidos por película

COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 5 mg de ivabradina (equivalente a 6,56

mg de adipato de ivabradina).

Cada comprimido revestido por película contém 7,5 mg de ivabradina (equivalente a 9,84

mg de adipato de ivabradina).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

5 mg: comprimido revestido por película bege a alaranjado pálido, oval, biconvexo com

uma ranhura num dos lados e a gravação “5” no outro lado. Dimensões aproximadas de

9mm x 4,5 mm.

7,5 mg: comprimido revestido por película bege a alaranjado pálido, redondo, biconvexo

com a gravação “7,5” num dos lados . Diâmetro aproximado de 8mm.

5 mg: O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

INFORMAÇÕES CLÍNICAS

Indicações terapêuticas

Tratamento sintomático da angina de peito crónica estável

A ivabradina está indicada para o tratamento sintomático da angina de peito crónica

estável em

adultos com doença arterial coronária com ritmo sinusal normal e uma

frequência cardíaca

70 bpm. A ivabradina está indicada:

em adultos com intolerância ou em que seja contraindicado o uso de bloqueadores

beta.

combinação

bloqueadores

beta

doentes

controlados

inadequadamente com um bloqueador beta na dose ótima.

Tratamento da insuficiência cardíaca crónica

A ivabradina está indicada na insuficiência cardíaca crónica classe NYHA II a IV com

disfunção sistólica, em doentes com ritmo sinusal e cuja frequência cardíaca é

75 bpm,

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em associação com a terapêutica padrão, incluindo terapêutica com bloqueadores beta ou

quando a terapêutica com bloqueadores beta está contraindicada ou não é tolerada (ver

secção 5.1).

Posologia e modo de administração

Posologia

Estão disponíveis comprimidos revestidos por película contendo 5 mg e 7,5 mg de

ivabradina para as diferentes doses.

Tratamento sintomático da angina de peito crónica estável

Recomenda-se que a decisão de iniciar ou ajustar o tratamento se baseie numa série de

medições de frequência cardíaca, ECG ou monitorização ambulatória de 24 horas.

A dose inicial de ivabradina não deve exceder as 5 mg duas vezes por dia em doentes

com idade inferior a 75 anos. Após três a quatro semanas de tratamento, se o doente

ainda tiver sintomas, a dose inicial for bem tolerada e a frequência cardíaca em repouso

continuar acima dos 60 bpm, a dose pode ser aumentada para a dose seguinte mais

elevada em doentes a tomar 2,5 mg ou 5 mg duas vezes por dia. A dose de manutenção

não deve exceder 7,5 mg duas vezes por dia.

Se não houver melhoria dos sintomas da angina de peito nos 3 meses seguintes ao início

do tratamento com ivabradina, este deve ser descontinuado.

Adicionalmente, a descontinuação do tratamento deve ser considerada se existir apenas

resposta sintomática e quando não existir uma redução clínica relevante na frequência

cardíaca em repouso no período de três meses.

Se, durante o tratamento, a frequência cardíaca diminuir abaixo de 50 batimentos por

minuto

(bpm)

em repouso, ou

doente

apresentar

sintomas

relacionados

bradicardia tais como tonturas, fadiga ou hipotensão, a dose deve ser titulada para baixo

incluindo a dose mais baixa de 2,5 mg duas vezes por dia (metade de um comprimido de

5 mg duas vezes por dia).

Após a diminuição da dose, a frequência cardíaca deve ser monitorizada (ver secção 4.4).

O tratamento deve ser descontinuado se a frequência cardíaca permanecer inferior a 50

bpm ou se persistirem sintomas de bradicardia apesar da redução da dose.

Tratamento da insuficiência cardíaca crónica

O tratamento tem de ser iniciado apenas nos doentes com insuficiência cardíaca estável.

Recomenda- se que o médico assistente tenha experiência no tratamento da insuficiência

cardíaca crónica.

A dose inicial de ivabradina normalmente recomendada é de 5 mg duas vezes ao dia.

Após duas semanas de tratamento, a dose pode ser aumentada para 7,5 mg duas vezes ao

dia se a frequência cardíaca em repouso estiver persistentemente acima dos 60 bpm ou

diminuída para 2,5 mg duas vezes ao dia (metade do comprimido de 5 mg duas vezes ao

dia) se a frequência cardíaca em repouso estiver persistentemente abaixo dos 50 bpm ou

caso

sintomas

relacionados

bradicardia,

tais

como

tonturas,

fadiga

hipotensão. Se a frequência cardíaca estiver entre os 50 e 60 bpm, a dose de 5 mg duas

vezes ao dia deve ser mantida.

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INFARMED

Se durante o tratamento, a frequência cardíaca em repouso diminuir persistentemente

abaixo

batimentos

minuto

(bpm)

doente

apresentar

sintomas

relacionados com bradicardia, a dose deve ser diminuída para a dose inferior mais

próxima nos doentes a tomarem 7,5 mg duas vezes ao dia ou 5 mg duas vezes ao dia. Se a

frequência cardíaca aumentar persistentemente acima de 60 batimentos por minuto em

repouso, a dose pode ser aumentada para a dose superior mais próxima nos doentes a

tomarem 2,5 mg duas vezes ao dia ou 5 mg duas vezes ao dia.

O tratamento deve ser descontinuado se a frequência cardíaca se mantiver abaixo dos 50

bpm ou os sintomas de bradicardia persistirem (ver secção 4.4).

População especial

Idosos

Em doentes com 75 anos ou mais, deve ser considerada a dose inicial mais baixa (2,5 mg

duas vezes por dia i.e. meio comprimido de 5 mg duas vezes por dia) antes da titulação

crescente, se necessário.

Compromisso renal

Não é necessário ajuste da dose em doentes com insuficiência renal e depuração da

creatinina acima de 15 ml/min (ver secção 5.2).

Não existem dados disponíveis em doentes com depuração da creatinina abaixo de 15

ml/min. A ivabradina deve ser, portanto, usada com precaução nesta população.

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro.

Devem tomar-se precauções quando se usa a ivabradina em doentes com insuficiência

hepática moderada. A ivabradina está contraindicada para utilização em doentes com

insuficiência hepática grave, dado que não foi estudada nesta população e porque se

antecipa um grande aumento da exposição sistémica (ver secções 4.3 e 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de ivabradina no tratamento da insuficiência cardíaca crónica em

crianças com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Os dados disponíveis encontram-se descritos na secção 5.1 e 5.2, mas não pode ser feita

qualquer recomendação posológica.

Modo de administração

Os comprimidos devem ser tomados duas vezes por dia por via oral, i.e. uma vez de

manhã e outra à noite durante as refeições (ver secção 5.2).

Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na

secção 6.1.

Frequência cardíaca em repouso abaixo de 70 batimentos por minuto antes do tratamento

Choque cardiogénico

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Enfarte agudo do miocárdio

Hipotensão grave (< 90/50 mmHg)

Insuficiência hepática grave

Síndrome do nódulo sinusal

Bloqueio sino-auricular

Insuficiência cardíaca aguda ou instável

Dependência

pacemaker

(frequência

cardíaca

imposta

exclusivamente

pelo

pacemaker)

Angina instável

Bloqueio AV de 3º grau

Associação com inibidores fortes do citocromo P450 3A4, tais como antifúngicos azol

(cetoconazol,

itraconazol),

antibióticos

macrólidos

(claritromicina,

eritromicina

oral,

josamicina,

telitromicina),

inibidores

protease

(nelfinavir,

ritonavir)

nefazodona (ver secções 4.5 e 5.2)

Associação com verapamil ou diltiazem, que são inibidores moderados do CYP3A4, com

propriedades de reduzir a frequência cardíaca (ver secção 4.5)

Gravidez, aleitamento e mulheres com potencial para engravidar que não estejam a usar

medidas contracetivas apropriadas (ver secção 4.6)

Advertências e precauções especiais de utilização

Precauções especiais

Falta de benefício nos resultados clínicos, em doentes com angina de peito crónica

estável sintomática

A ivabradina está indicada apenas para o tratamento sintomático da angina de peito

crónica

estável,

visto

ivabradina

não

apresenta

benefícios

resultados

cardiovasculares (por exemplo: enfarte do miocárdio ou morte cardiovascular) (ver

secção 5.1).

Medição de frequência cardíaca

Dado que a frequência cardíaca pode variar consideravelmente ao longo do tempo, uma

série de medições da frequência cardíaca, ECG ou monitorização ambulatória de 24 horas

devem ser considerados para determinar a frequência cardíaca em repouso antes do início

do tratamento com ivabradina e em doentes em tratamento com ivabradina quando a

titulação é considerada. Esta recomendação também

se aplica a doentes com uma

frequência cardíaca baixa, em particular, quando a frequência cardíaca diminui abaixo de

50 bpm, ou após redução da dose (ver secção 4.2).

Arritmias cardíacas

ivabradina

não

eficaz

tratamento

prevenção

arritmias

cardíacas

provavelmente perde a sua eficácia quando ocorre uma taquiarritmia (por ex. taquicardia

ventricular ou supraventricular).

Portanto a ivabradina não é recomendada em doentes com fibrilhação auricular ou outras

arritmias cardíacas que interferem com a função do nódulo sinusal.

APROVADO EM

14-12-2016

INFARMED

O risco de desenvolver fibrilhação auricular aumenta em doentes tratados com ivabradina

(ver secção 4.8). A fibrilhação auricular tem sido mais comum em doentes que utilizam

concomitantemente amiodarona ou potentes antiarrítmicos de classe I.

Recomenda-se a monitorização clínica regular dos doentes tratados com ivabradina

quanto á ocorrência de fibrilhação auricular (persistente ou paroxística) , que deve

também

incluir

monitorização por ECG se clinicamente

indicado (i.e. em caso de

agravamento da angina , palpitações, pulso irregular). Os doentes devem ser informados

dos sinais e sintomas da fibrilhação auricular e avisados para contactarem o seu médico,

se estes ocorrerem.

Caso

desenvolva

fibrilhação

auricular

durante

tratamento,

relação

entre

benefícios

riscos

continuação

tratamento

ivabradina

deve

cuidadosamente reconsiderada.

Doentes

insuficientes

cardíacos

crónicos

defeitos

condução

intraventricular

(bloqueio do ramo esquerdo do feixe, bloqueio do ramo direito do feixe) e dessincronia

ventricular devem ser cuidadosamente monitorizados.

Utilização em doentes com bloqueio AV de 2º grau

A ivabradina não é recomendada em doentes com bloqueio AV de 2º grau.

Utilização em doentes com frequência cardíaca baixa

A ivabradina não pode ser iniciada em doentes com uma frequência cardíaca em repouso

abaixo de 70 batimentos por minuto antes do tratamento (ver secção 4.3).

Se, durante o tratamento, a frequência cardíaca em repouso descer persistentemente

abaixo de 50 bpm ou se o doente apresentar sintomas relacionados com bradicardia tais

como tonturas, fadiga ou hipotensão, a dose deve ser titulada para baixo ou o tratamento

deve ser descontinuado se a frequência cardíaca abaixo de 50 bpm persistir ou persistirem

os sintomas de bradicardia (ver secção 4.2).

Associação com bloqueadores dos canais de cálcio

A utilização concomitante de ivabradina com bloqueadores dos canais do cálcio que

reduzem a frequência cardíaca, tais como verapamilo ou diltiazem é contraindicada (ver

secções 4.3 e 4.5). Não surgiu qualquer problema de segurança relacionado com a

combinação

ivabradina

nitratos

bloqueadores

canais

cálcio

dihidropiridínicos, tal como a amlodipina. Não foi estabelecida eficácia adicional da

ivabradina em associação com os bloqueadores dos canais de cálcio dihidropiridínicos

(ver secção 5.1).

Insuficiência cardíaca crónica

A insuficiência cardíaca deve estar estável antes de se considerar o tratamento com

ivabradina. A ivabradina deve ser usada com precaução em doentes com insuficiência

cardíaca com classificação funcional IV pela NYHA devido à quantidade limitada de

dados nesta população.

APROVADO EM

14-12-2016

INFARMED

A utilização de ivabradina não é recomendada imediatamente após um AVC porque não

existem dados nestas situações.

Visão

A ivabradina influencia a função retiniana. Não existe evidência de um efeito tóxico da

ivabradina na retina (ver secção 5.1). A interrupção do tratamento deve ser considerada

ocorrer

alguma

deterioração

inesperada

capacidade

visual.

Devem

tomar-se

precauções em doentes com retinite pigmentosa.

Precauções de utilização

Doentes com hipotensão

Os dados existentes são limitados em doentes com hipotensão ligeira a moderada, e a

ivabradina deve portanto ser utilizada com precaução nestes doentes. A ivabradina está

contraindicada em doentes com hipotensão grave (pressão arterial < 90/50 mmHg) (ver

secção 4.3).

Fibrilhação auricular – Arritmias cardíacas

Não existe evidência de risco de bradicardia (excessiva) no retorno ao ritmo sinusal

quando é iniciada cardioversão farmacológica em doentes tratados com ivabradina. No

entanto, na ausência de dados extensos, deve ser considerada cardioversão DC não

urgente 24 horas após a última dose de ivabradina.

Utilização em doentes com síndrome QT congénito ou tratados com medicamentos que

prolongam o intervalo QT

A utilização de ivabradina deve ser evitada em doentes com síndrome QT congénito ou

tratados com

medicamentos que prolongam o intervalo QT (ver secção 4.5). Se a

associação for necessária, impõe-se cuidadosa monitorização cardíaca.

A diminuição da frequência cardíaca, como a causada pela ivabradina, pode exacerbar o

prolongamento do intervalo QT, o que pode dar origem a arritmias graves, em particular

Torsades de pointes.

Doentes hipertensos que requerem modificações do tratamento da pressão arterial

No estudo SHIFT houve mais doentes a apresentarem episódios de aumento da pressão

arterial quando tratados com ivabradina (7,1%) comparativamente com doentes tratados

com placebo (6,1%). Estes episódios ocorreram com mais frequência pouco tempo após a

modificação do tratamento da pressão arterial, foram transitórios, e não afetaram o efeito

do tratamento com ivabradina. Quando são feitas modificações ao tratamento de doentes

com insuficiência cardíaca crónica tratados com ivabradina, a pressão arterial deve ser

monitorizada em intervalos apropriados (ver secção 4.8).

Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interações farmacodinâmicas

APROVADO EM

14-12-2016

INFARMED

Utilização concomitante não recomendada

Medicamentos que prolongam o intervalo QT

Medicamentos cardiovasculares que prolongam o intervalo QT (por ex. quinidina,

disopiramida, bepridilo, sotalol, ibutilida, amiodarona).

Medicamentos não cardiovasculares que prolongam o intervalo QT (por ex.

pimozida,

ziprasidona,

sertindol,

mefloquina,

halofantrina,

pentamidina,

cisaprida,

eritromicina intravenosa).

A utilização concomitante de ivabradina com medicamentos cardiovasculares e não

cardiovasculares que prolongam o intervalo QT deve ser evitada porque o prolongamento

intervalo

pode

exacerbado

pela

redução

frequência

cardíaca.

associação for necessária, impõe-se cuidadosa monitorização cardíaca (ver secção 4.4).

Uso concomitante com precaução

Diuréticos

depletores

potássio

(diuréticos

tiazidicos

diuréticos

ansa):

hipocaliemia

pode

aumentar o

risco

arritmias.

Como

ivabradina

pode

causar

bradicardia, a combinação de hipocaliémia e bradicardia é um fator de predisposição para

aparecimento

arritmias

graves,

especialmente

doentes

síndrome

prolongamento do intervalo QT, de origem congénita ou induzido por uma substância.

Interações farmacocinéticas

Citocromo P450 3A4 (CYP3A4)

ivabradina é

metabolizada só pelo CYP3A4 e é um

inibidor muito

fraco deste

citocromo. A ivabradina demonstrou não influenciar o metabolismo e as concentrações

plasmáticas de outros substratos do CYP3A4 (inibidores ligeiros, moderados e fortes). Os

inibidores e indutores do CYP3A4 são suscetíveis de interagir com a ivabradina e

influenciar

metabolismo

farmacocinética

numa

extensão

clinicamente

significativa. Estudos de interação medicamentosa estabeleceram que os inibidores do

CYP3A4 aumentam as concentrações plasmáticas de ivabradina, enquanto os indutores

as diminuem. As concentrações plasmáticas aumentadas de ivabradina podem estar

associadas ao risco de bradicardia excessiva (ver secção 4.4).

Utilização concomitante contraindicada

A utilização concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 tais como os antifúngicos

azol (cetoconazol, itraconazol), antibióticos macrolidos (claritromicina, eritromicina oral,

josamicina,

telitromicina),

inibidores

protease

(nelfinavir,

ritonavir)

nefazodona está contraindicada (ver secção 4.3). Os inibidores potentes do CYP3A4,

cetoconazol (200 mg uma vez por dia) e josamicina (1 g duas vezes por dia), aumentaram

a exposição plasmática média da ivabradina em 7 a 8 vezes.

Inibidores moderados do CYP3A4: estudos específicos de interação em voluntários

saudáveis e doentes mostraram que a combinação de ivabradina com os agentes que

reduzem a frequência cardíaca, diltiazem ou verapamilo, resultou num aumento da

exposição da ivabradina (aumento de 2 a 3 vezes na AUC) e numa redução adicional da

APROVADO EM

14-12-2016

INFARMED

frequência cardíaca de 5 bpm.

A utilização concomitante da

ivabradina com estes

medicamentos é contraindicada (ver secção 4.3).

Utilização concomitante não recomendada

Sumo de toranja: a exposição à ivabradina aumentou 2 vezes após a coadministração com

sumo de toranja. Assim, a ingestão de sumo de toranja deve ser evitada.

Utilização concomitante com precauções

Inibidores moderados do CYP3A4: a utilização concomitante de ivabradina com

outros inibidores moderados de CYP3A4 (ex. fluconazol) pode ser considerada com a

dose inicial de 2,5 mg duas vezes por dia e se a frequência cardíaca em repouso estiver

acima de 70 bpm, com monitorização da frequência cardíaca.

Indutores

CYP3A4:

indutores

CYP3A4

(por

rifampicina,

barbitúricos, fenitoína, Hypericum perforatum [hipericão]) podem diminuir a exposição e

a atividade da ivabradina. A utilização concomitante de medicamentos indutores do

CYP3A4 pode requerer um ajuste de dose de ivabradina. A associação de ivabradina 10

mg duas vezes por dia com o hipericão demonstrou reduzir a AUC da ivabradina para

metade. A ingestão do hipericão deve ser restrita durante o tratamento com ivabradina.

Outras utilizações concomitantes

Estudos específicos de interação medicamentosa demonstraram que não existe efeito

clinicamente

significativo

seguintes

medicamentos

farmacocinética

farmacodinâmica

ivabradina:

inibidores

bomba

protões

(omeprazol,

lansoprazol), sildenafil, inibidores da redutase HMG CoA (sinvastatina), bloqueadores

dos canais de cálcio dihidropiridinicos (amlodipina, lacidipina), digoxina e varfarina.

Adicionalmente não houve qualquer efeito clinicamente significativo da ivabradina sobre

a farmacocinética da sinvastatina, amlodipina, lacidipina, sobre a farmacocinética e

farmacodinâmica da digoxina, varfarina e sobre a farmacodinâmica da aspirina.

Nos ensaios clínicos pivô de fase III foram combinados normalmente com a ivabradina

sem evidência de problemas de segurança, os seguintes medicamentos: antagonistas da

angiotensina II, bloqueadores beta, diuréticos, antagonistas da aldosterona, nitratos de

curta e longa ação, inibidores da redutase HMG CoA, fibratos, inibidores da bomba de

protões, antidiabéticos orais, aspirina e outros medicamentos anti-plaquetários.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

mulheres

potencial

para

engravidar

devem

usar

medidas

contracetivas

apropriadas durante o tratamento (ver secção 4.3).

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de ivabradina em mulheres grávidas é limitada

ou inexistente.

APROVADO EM

14-12-2016

INFARMED

Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva. Estes estudos revelaram efeitos

embriotóxicos e teratogénicos (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o

ser humano. Portanto, a ivabradina está contraindicada durante a gravidez (ver secção

4.3).

Amamentação

Os estudos em animais indicam que a ivabradina é excretada no leite. Portanto, a

ivabradina está contraindicada durante a amamentação (ver secção 4.3).

As mulheres que precisam de tratamento com a ivabradina devem parar de amamentar, e

escolher outra maneira de alimentar as suas crianças.

Fertilidade

Estudos em ratos não revelaram efeitos na fertilidade masculina e feminina (ver secção

5.3).

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Um estudo específico para determinar a possível influência da ivabradina na capacidade

de condução foi efetuado em voluntários saudáveis no qual não foi evidenciada qualquer

alteração na capacidade de condução. Contudo, na experiência pós-comercialização, têm

sido notificados casos de compromisso da capacidade de conduzir devido a sintomas

visuais.

ivabradina pode causar

fenómenos luminosos transitórios que

consistem

principalmente em fosfenos (ver secção 4.8). A possível ocorrência destes fenómenos

luminosos deve ser tida em consideração durante a condução ou utilização de máquinas

em situações onde possam ocorrer variações súbitas da intensidade da luz, especialmente

durante a condução noturna.

A ivabradina não tem influência na capacidade de utilização de máquinas.

Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A ivabradina foi estudada em ensaios clínicos envolvendo cerca de 45.000 participantes.

reações

adversas

mais

frequentes

ivabradina,

como

fenómenos

luminosos

(fosfenos)

bradicardia,

são

dose

dependente

estão

relacionadas

efeito

farmacológico do medicamento.

Tabela com a lista de reações adversas

seguintes

reações

adversas

foram

notificadas

durante

ensaios

clínicos

são

apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência:

muito frequentes (

1/10); frequentes (

1/100 a <1/10); pouco frequentes (

1/1.000 a

<1/100); raros (

1/10.000 a <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode

ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Classes de sistemas de órgãos

Frequência

Termo preferido

APROVADO EM

14-12-2016

INFARMED

Doenças do sangue e do sistema

linfático

Pouco frequentes

Eosinofilia

Doenças

metabolismo

nutrição

Pouco frequentes

Hiperuricémia

Cefaleias, geralmente durante o primeiro mês

de tratamento

Frequentes

Tonturas,

possivelmente

relacionadas

bradicardia

Doenças do sistema nervoso

Pouco frequentes

Síncope,

possivelmente

relacionada

bradicardia

Muito frequentes

Fenómenos luminosos (fosfenos)

Frequentes

Visão turva

Diplopia

Afeções oculares

Pouco frequentes*

Alteração visual

Afeções do ouvido e do labirinto

Pouco frequentes

Vertigem

Bradicardia

Bloqueio

grau

(intervalo

prolongado no ECG)

Extrassístoles ventriculares

Frequentes

Fibrilhação auricular

Palpitações, extrassístoles supraventriculares

Bloqueio

auriculo-ventricular

grau,

Bloqueio auriculo-ventricular de 3º grau

Cardiopatias

Pouco frequentes

Muito raros

Síndrome do nódulo sinusal

Frequentes

Pressão arterial não controlada

Vasculopatias

Pouco frequentes

Hipotensão, possivelmente

relacionada com

bradicardia

Doenças respiratórias, torácicas e

do mediastino

Pouco frequentes

Dispneia

Náusea

Obstipação

Diarreia

Doenças gastrointestinais

Pouco frequentes

Dor abdominal*

Afeções dos tecidos cutâneos e

Pouco frequentes

Angioedema

APROVADO EM

14-12-2016

INFARMED

Erupção cutânea

Eritema

Prurido

subcutâneos

Raros

Urticária

Afeções musculosqueléticas e dos

tecidos conjuntivos

Pouco frequentes

Cãibras musculares

Astenia,

possivelmente

relacionada

bradicardia

Pouco frequentes

Fadiga,

possivelmente

relacionada

bradicardia

Perturbações

gerais

alterações

no local de administração

Raros

Mal-estar

geral,

possivelmente

relacionada

com bradicardia

Creatininémia elevada

Exames

complementares

diagnóstico

Pouco frequentes

ECG com o intervalo QT prolongado

* Frequência calculada com base nos acontecimentos adversos detetados a partir das

notificações espontâneas dos ensaios clínicos.

Descrição de determinadas reações adversas

Fenómenos luminosos (fosfenos) foram reportados em 14,5% dos doentes, descritos

como um aumento transitório da luminosidade numa área limitada do campo visual. São

geralmente desencadeados por variações súbitas na intensidade da luz. Os fosfenos

podem também ser descritos como um halo, imagem decomposta (efeito estroboscópico

ou caleidoscópico), luzes coloridas e brilhantes, ou imagens

múltiplas (persistência

retiniana). O aparecimento dos fosfenos ocorre geralmente durante os primeiros dois

meses de tratamento após os quais podem ocorrer repetidamente. Os fosfenos foram

geralmente notificados como de intensidade ligeira a moderada. Todos os fosfenos

desapareceram durante ou após o tratamento, dos quais a maioria (77,5%) desapareceram

durante o tratamento. Menos de 1% dos doentes alteraram a

sua rotina diária ou

interromperam o tratamento por causa dos fosfenos.

A bradicardia foi reportada em 3,3% dos doentes, particularmente durante os primeiros 2

a 3 meses do início do tratamento. 0,5% dos doentes apresentaram bradicardia grave

igual ou inferior a 40 bpm.

No estudo SIGNIFY foi observada fibrilhação auricular em 5,3% dos doentes a tomarem

ivabradina em comparação com 3,8 % no grupo de controlo. Numa análise conjunta de

todos os ensaios clínicos de Fase II/III controlados e duplamente cegos, com duração de

pelo menos 3 meses, incluindo mais de 40.000 doentes, a incidência de fibrilhação

auricular foi de 4,86% em doentes tratados com ivabradina em comparação com 4,08%

no grupo de controlo, o que corresponde a uma taxa de risco de 1,26, 95% IC [1,15-1,39].

APROVADO EM

14-12-2016

INFARMED

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após autorização do medicamento é

importante uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco

do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas

de reações adversas através do sistema nacional de notificação:

INFARMED, I.P.

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos

Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53

1749-004 Lisboa

Tel.: +351 21 798 73 73

Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita)

Fax: + 351 21 798 73 97

Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage

E-mail: farmacovigilância@infarmed.pt

Sobredosagem

Sintomas

A sobredosagem pode originar bradicardia grave e prolongada (ver seção 4.8).

Tratamento

A bradicardia grave deve ser tratada sintomaticamente em meio especializado. No caso

de bradicardia com baixa tolerância hemodinâmica deve ser considerado o tratamento

sintomático

incluindo

medicamentos

intravenosos

beta-

estimulantes

tais

como

isoprenalina. Pode ser instituída, se necessário, terapêutica com pacemaker provisório.

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo

farmacoterapêutico:

Aparelho

cardiovascular,

3.5.

Vasodilatadores,

3.5.1.

Antianginosos,

código ATC: C01EB17.

Mecanismo de ação

A ivabradina é um agente que diminui puramente a frequência cardíaca, atuando através

da inibição seletiva e específica da corrente I

do “pacemaker” cardíaco que controla a

despolarização diastólica espontânea no nódulo sinusal e regula a frequência cardíaca. Os

efeitos cardíacos são específicos do nódulo sinusal sem efeito nos tempos de condução

intra-auricular, auriculo-ventricular ou intraventricular, nem sobre a contractilidade do

miocárdio ou sobre a repolarização ventricular.

APROVADO EM

14-12-2016

INFARMED

A ivabradina pode também interagir com a corrente I

retiniana que é muito semelhante à

cardíaca. Participa na resolução temporal do sistema visual reduzindo a resposta da

retina aos estímulos luminosos brilhantes. Desencadeado por circunstâncias específicas

(tais como alterações repentinas da luminosidade), a inibição parcial da I

pela ivabradina

justifica os fenómenos luminosos que podem ser ocasionalmente apresentados pelos

doentes. Os fenómenos luminosos (fosfenos) são descritos como um aumento transitório

da luminosidade numa área limitada do campo visual (ver secção 4.8).

Efeitos farmacodinâmicos

A principal propriedade

farmacodinâmica da

ivabradina

no homem é uma redução

específica

frequência

cardíaca,

dependente

dose.

análise

redução

frequência cardíaca com doses até 20 mg duas vezes por dia, indica uma tendência para

um efeito plateau, o que é consistente com um risco reduzido de bradicardia grave abaixo

de 40 bpm (ver secção 4.8).

doses

geralmente

recomendadas,

redução

frequência

cardíaca

aproximadamente 10 bpm em repouso e durante o exercício. Isto origina uma redução da

carga de trabalho cardíaco e de consumo de oxigénio pelo miocárdio. A ivabradina não

influencia a condução intracardíaca, a contractilidade (sem efeito inotrópico negativo) ou

a repolarização ventricular:

em estudos clínicos de eletrofisiologia, a ivabradina não teve efeito sobre os tempos de

condução auriculo-ventricular ou intraventricular ou sobre os intervalos QT corrigidos;

em doentes com disfunção ventricular esquerda (fração de ejeção ventricular esquerda

(FEVE) entre 30 e 45%), a ivabradina não apresentou qualquer influência deletéria sobre

a FEVE.

Eficácia e segurança clínica

A eficácia antianginosa e anti-isquémica da ivabradina foi estudada em cinco ensaios

randomizados duplamente cegos (três versus placebo, um versus atenolol e um versus

amlodipina). Estes ensaios incluíram um total de 4.111 doentes com angina de peito

crónica estável, dos quais 2.617 receberam ivabradina.

A ivabradina 5 mg duas vezes por dia mostrou ser eficaz nos parâmetros do teste de

tolerância ao exercício (TTE) ao fim de 3 a 4 semanas de tratamento. A eficácia foi

confirmada

duas

vezes

dia.

particular,

benefício

adicional

relativamente a 5 mg duas vezes por dia foi estabelecido num estudo controlado por

referência versus atenolol: a duração total do exercício no vale aumentou em cerca de 1

minuto após um mês de tratamento com 5 mg duas vezes por dia e melhorou em cerca de

mais 25 segundos após um período adicional de 3 meses com titulação forçada para 7,5

mg duas vezes por dia. Neste estudo, os benefícios antianginosos e anti-isquémicos da

ivabradina foram confirmados em doentes com idade igual ou superior a 65 anos. A

eficácia de 5 e 7,5 mg duas vezes por dia foi consistente ao longo de todos os estudos nos

parâmetros da prova de esforço (duração total do exercício, tempo para angina limitante,

tempo para aparecimento de angina e tempo para depressão de 1 mm do segmento ST) e

foi associada a uma diminuição de cerca de 70% da taxa de crises de angina. O regime de

APROVADO EM

14-12-2016

INFARMED

administração de ivabradina duas vezes por dia assegurou eficácia uniforme durante 24

horas.

estudo

randomizado

controlado

placebo

doentes,

ivabradina

adicionada ao atenolol 50 mg uma vez por dia demonstrou eficácia adicional em todos os

parâmetros TTE no vale da atividade do medicamento (12 horas após a toma oral).

Num estudo randomizado controlado com placebo em 725 doentes, a ivabradina não

mostrou eficácia adicional sobre a amlodipina 10 mg uma vez por dia no vale da

atividade do medicamento (12 horas após toma oral) enquanto no pico mostrou uma

eficácia adicional (3-4 horas após toma oral).

estudo

randomizado

controlado

placebo

1277

doentes,

ivabradina

demonstrou

eficácia

adicional

estatisticamente

significativa

resposta

tratamento (definido como uma diminuição de pelo menos 3 crises de angina por semana

e/ou um aumento do tempo para depressão de 1 mm do segmento ST de pelo menos 60 s

durante um TTE em passadeira) adicionada à amlodipina 5 mg uma vez por dia ou à

nifedipina GITS 30 mg uma vez por dia no vale da atividade do medicamento (12 horas

após a toma oral de ivabradina) ao longo de um período de tratamento de 6 semanas (OR

= 1,3, IC 95% [1,0-1,7], p = 0,012). A ivabradina não mostrou eficácia adicional nos

objetivos secundários dos parâmetros do TTE no vale da atividade do medicamento

enquanto uma eficácia adicional foi mostrada no pico (3-4 horas após a ingestão de

ivabradina oral).

A eficácia da ivabradina manteve-se completamente durante os períodos de tratamento de

3 ou 4 meses nos ensaios de eficácia. Não houve evidência de tolerância farmacológica

(perda de eficácia) desenvolvida durante o tratamento nem de fenómenos “rebound” após

descontinuação súbita do tratamento. Os efeitos antianginosos e anti-isquémicos da

ivabradina foram associados a reduções dependentes da dose da frequência cardíaca e

com uma diminuição significativa do produto frequência pressão (frequência cardíaca x

pressão sistólica) em repouso e durante o exercício. Os efeitos sobre a pressão arterial e a

resistência vascular periférica foram reduzidos e clinicamente insignificantes.

Foi demonstrada uma redução sustentada da frequência cardíaca em doentes tratados com

ivabradina

durante

pelo

menos

(n=713).

Não

observou

influência

metabolismo da glucose ou lipídico.

A eficácia antianginosa e anti-isquémica da ivabradina foi mantida em doentes diabéticos

(n = 457) com um perfil de segurança semelhante ao da população em geral.

Foi realizado um grande estudo, BEAUTIFUL, em 10917 doentes com doença arterial

coronária e disfunção ventricular esquerda (FEVE< 40%) já tratados com a terapêutica

considerada ótima, em que 86,9% dos doentes recebiam bloqueadores beta. O critério

principal de eficácia foi o resultado combinado da morte cardiovascular, hospitalização

por enfarte agudo do miocárdio ou hospitalização por novo aparecimento ou agravamento

da insuficiência cardíaca. O estudo não apresentou diferenças na frequência do resultado

APROVADO EM

14-12-2016

INFARMED

primário combinado do grupo ivabradina em comparação com o grupo placebo (risco

relativo ivabradina:placebo 1,00, p=0,945).

Num subgrupo post-hoc de doentes com angina sintomática na aleatorização (n=1507)

não foi identificado qualquer sinal de segurança relativamente à morte cardiovascular,

hospitalização por enfarte agudo do miocárdio ou insuficiência cardíaca (ivabradina

12,0% versus placebo 15,5%, p=0,05).

Um grande estudo, SIGNIFY, foi realizado em 19102 doentes com doença arterial

coronária e sem insuficiência cardíaca clínica (FEVE> 40%) já tratados com a terapêutica

considerada ótima. Foi utilizado um esquema terapêutico superior à posologia aprovada

(dose inicial de 7,5 mg duas vezes por dia (5 mg duas vezes por dia, se a idade

75 anos)

e titulada até 10 mg duas vezes por dia). O principal critério de eficácia foi o resultado

combinado de morte cardiovascular ou enfarte agudo do miocárdio não fatal. O estudo

não mostrou diferenças entre a taxa do objetivo composto primário (OCP) no grupo da

ivabradina em comparação com o grupo do placebo (risco relativo da ivabradina/placebo

1,08, p = 0,197). Foi reportada bradicardia em 17,9% dos doentes no grupo da ivabradina

(2,1% no grupo placebo). 7,1% dos doentes durante o estudo receberam verapamil,

diltiazem

fortes

inibidores

3A4.

observado

pequeno

aumento,

estatisticamente significativo, do OCP num subgrupo pré-especificado de doentes com

angina classe II CCS ou superior no início do estudo (n = 12049) (taxa anual de 3,4%

versus 2,9%, risco relativo da ivabradina/placebo 1,18, p = 0,018), mas não no subgrupo

da população total de doentes com angina classe

I CCS (n = 14286) (risco relativo da

ivabradina/placebo 1,11, p = 0,110).

dose

superior

aprovada

utilizada

estudo

não

explica

completamente

estes

resultados.

estudo

SHIFT

grande

estudo

multicêntrico,

internacional,

randomizado,

duplamente cego e controlado com placebo, realizado em 6505 doentes adultos com ICC

crónica estável (com duração >4 semanas), classe NYHA II a IV, com redução da fração

de ejeção ventricular esquerda (FEVE <35%) e a frequência cardíaca em repouso >70

bpm.

doentes

receberam

tratamento

padrão,

incluindo

bloqueadores

beta

(89%),

antagonistas da angiotensina II (91%), diuréticos (83%), e antagonistas da aldosterona

(60%). No grupo da ivabradina, 67 % dos doentes foram tratados com 7,5 mg duas vezes

ao dia. A mediana da duração do seguimento foi de 22,9 meses. O tratamento com

ivabradina foi associado com uma redução média da frequência cardíaca de 15 bpm a

partir do valor base de 80 bpm. A diferença da frequência cardíaca entre a ivabradina e o

placebo foi de 10,8 bpm aos 28 dias, 9,1 bpm aos 12 meses e 8,3 bpm aos 24 meses.

O estudo demonstrou clinica

e estatisticamente uma redução significativa do risco

relativo de 18 % na taxa do objetivo primário composto pela mortalidade cardiovascular

e hospitalizações por agravamento da insuficiência cardíaca (risco relativo:0,82, IC 95%

[0,75:0,90] – p <0,0001) evidente após 3 meses do início do tratamento. A redução do

risco

absoluto

4,2%.

resultados

objetivo

primário

são

motivados

principalmente

pelos

resultados

insuficiência

cardíaca,

hospitalização

APROVADO EM

14-12-2016

INFARMED

agravamento da insuficiência cardíaca (redução do risco absoluto em 4,7%) e morte por

insuficiência cardíaca (redução do risco absoluto em 1,1%).

Efeito do tratamento no objetivo primário composto, seus componentes e objetivos

secundários

Ivabradina

(N=3241) n (%)

Placebo

(N=3264) n (%)

Risco relativo [IC

95%]

Valor do p

Objetivo primário composto

793 (24,47)

937 (28,71)

0,82 [0,75; 0,90]

<0,0001

Componentes do composto:

- Morte CV

Hospitalização

agravamento da IC

449 (13,85)

514 (15,86)

491 (15,04)

672 (20,59)

0,91 [0,80; 1,03]

0,74 [0,66; 0,83]

0,128

<0,0001

Outros objetivos secundários:

- Morte por todas as causas

- Morte por IC

Hospitalização

qualquer

causa

- Hospitalização por razões CV

503 (15,52)

113 (3,49)

1231 (37,98)

977 (30,15)

552 (16,91)

151 (4,63)

1356 (41,54)

1122 (34,38)

0,90 [0,80; 1,02]

0,74 [0,58;0,94]

0,89 [0,82;0,96]

0,85 [0,78; 0,92]

0,092

0,014

0,003

0,0002

A redução do objetivo primário foi observada de forma consistente, independentemente

do género, classe NYHA, insuficiência cardíaca de etiologia isquémica ou não-isquémica

e história prévia de diabetes ou hipertensão.

No subgrupo de doentes com FC > 75 bpm (n=4150), a maior redução foi observada no

objetivo

primário

composto

(risco

relativo:

0,76,

[0,68;0,85]

p<0.0001) e para outros objetivos secundários, incluindo morte por todas as causas (risco

relativo: 0,83, IC 95% [0,72;0,96] – p=0,0109) e morte CV (risco relativo: 0,83, IC 95%

[0,71;0,97] – p=0,0166). Neste subgrupo de doentes, o perfil de segurança da ivabradina

está em linha com o da população em geral.

Um efeito significativo foi observado no objetivo primário composto para a generalidade

do grupo de doentes que receberam tratamento com bloqueador beta (risco relativo: 0,85,

IC 95% [0,76;0,94]). No subgrupo de doentes com FC> 75 bpm e com a dose alvo

recomendada de bloqueador beta, não foi observado qualquer benefício estatisticamente

significativo no objetivo primário composto (risco relativo: 0,97, IC 95% [0,74;1,28]) e

outros

objetivos

secundários,

incluindo

hospitalização

agravamento

insuficiência

cardíaca

(risco

relativo:

0,79,

[0,56;1,10])

morte

insuficiência cardíaca (risco relativo: 0,69, IC 95% [0,31;1,53]).

Houve uma melhoria significativa da classe NYHA nos últimos dados recolhidos, 887

(28%) dos doentes tratados com ivabradina melhoraram versus 776 (24%) dos doentes

com placebo (p=0,001).

APROVADO EM

14-12-2016

INFARMED

Num estudo randomizado controlado com placebo com 97 doentes, os dados recolhidos

durante as investigações específicas de oftalmologia, com o objetivo de documentar a

função

sistemas

cone

bastonete

visual

ascendente

seja,

electroretinograma, campos visuais estático e cinético, visão de cores, acuidade visual),

em doentes tratados com ivabradina para a angina de peito crónica estável ao longo de 3

anos, não mostrou qualquer toxicidade retiniana.

População pediátrica

Um estudo randomizado, duplamente cego, controlado com placebo foi realizado em 116

doentes pediátricos (17 com idade entre [6-12 [meses, 36 com idade entre [1-3 [anos e 63

com idade entre [3- 18 [anos) com ICC e cardiomiopatia dilatada (CMD) já tratados com

a terapêutica considerada ótima. 74 doentes receberam ivabradina (rácio 2:1).

A dose inicial foi de 0,02 mg/kg duas vez ao dia no subgrupo de idades [6-12 [meses,

0,05 mg/kg duas vezes ao dia nos grupos [1- 3 [anos e [3-18 [anos com <40 kg e 2,5 mg

duas vezes ao dia no grupo [3 -18 [anos e com

40 kg. A dose foi adaptada dependendo

da resposta terapêutica, com doses máximas de 0,2 mg/kg duas vezes ao dia, 0,3 mg/kg

duas vezes ao dia e 15 mg duas vezes ao dia, respetivamente. Neste estudo, a ivabradina

foi administrada sob a forma de solução oral ou comprimido duas vezes ao dia. A

ausência de diferenças farmacocinéticas entre as 2 formulações foi demostrada num

estudo randomizado aberto com dois períodos cruzados em 24

voluntários adultos

saudáveis.

Uma redução de 20% da frequência cardíaca, sem bradicardia, foi alcançada por 69,9%

dos doentes no grupo da ivabradina versus 12,2% no grupo do placebo durante o período

de titulação de 2 a 8 semanas (Taxa de probabilidade: E = 17,24, IC 95% [5,91; 50,30]).

As doses médias de ivabradina que permitiram alcançar uma redução de 20 % da FC

foram de 0,13 ± 0,04 mg/kg duas vezes ao dia, 0,10 ± 0,04 mg/kg duas vezes ao dia e 4,1

± 2,2 mg duas vezes ao dia nos subgrupos de idade [1-3[ anos, [3-18[ anos e <40 kg e [3-

18[ anos e

40 kg, respetivamente.

A FEVE média aumentou de 31,8% para 45,3% em M012 no grupo da ivabradina versus

35,4% para 42,3% no grupo placebo. Houve uma melhoria da classe NYHA em 37,7%

nos doentes a tomarem ivabradina contra 25,0% no grupo placebo. Estas melhorias não

foram estatisticamente significativas.

O perfil de segurança, após um ano, foi semelhante ao descrito em doentes adultos com

ICC.

Não foram estudados os efeitos a longo prazo da ivabradina no crescimento, puberdade e

desenvolvimento geral, bem como a eficácia a longo prazo da terapia com ivabradina na

infância para reduzir a morbidade e mortalidade cardiovascular.

Agência

Europeia

Medicamentos

dispensou

obrigação

submissão

resultados dos estudos com o produto de referência contendo ivabradina em todos os sub-

grupos da população pediátrica para o tratamento da angina de peito (ver secção 4.2 para

informação sobre uso em população pediátrica).

Agência

Europeia

Medicamentos

dispensou

obrigação

submissão

resultados dos estudos com o produto de referência contendo ivabradina em crianças com

APROVADO EM

14-12-2016

INFARMED

menos de 6 meses para o tratamento da insuficiência cardíaca crónica (ver secção 4.2

para informação sobre uso em população pediátrica).

Propriedades farmacocinéticas

Em condições fisiológicas, a ivabradina liberta-se rapidamente dos comprimidos e é

altamente

solúvel

água

(>

mg/ml).

ivabradina

S-enantiómero

bioconversão

demonstrada

vivo.

derivado

N-desmetilado

ivabradina

identificado como o principal metabolito ativo em humanos.

Absorção e biodisponibilidade

A ivabradina é rapida e quase completamente absorvida após administração oral, com um

pico plasmático alcançado ao fim de cerca de 1 hora em jejum. A biodisponibilidade

absoluta dos comprimidos revestidos é cerca de 40%, devido ao efeito de primeira

passagem no intestino e no fígado.

Os alimentos retardaram a absorção em cerca de 1 hora, e aumentaram a exposição

plasmática em cerca de 20 a 30%. A toma do comprimido durante as refeições é

recomendada de forma a diminuir a variabilidade intra-individual à exposição (ver secção

4.2).

Distribuição

A ivabradina liga-se às proteínas plasmáticas em cerca de 70% e o volume de distribuição

no estado de equilíbrio é cerca de 100 l nos doentes. A concentração plasmática máxima

após administração crónica da dose recomendada de 5 mg duas vezes por dia é 22 ng/ml

(CV=29%). A concentração plasmática média é de 10 ng/ml (CV=38%) no estado

estacionário.

Biotransformação

A ivabradina é extensivamente metabolizada pelo fígado e pelo intestino por oxidação,

exclusivamente através do citocromo P450 3A4 (CYP3A4). O principal metabolito ativo

é o derivado N-desmetilado (S 18982), com uma exposição de cerca de 40% do composto

original.

metabolismo

deste

metabolito

ativo

envolve

também

CYP3A4.

ivabradina

baixa

afinidade

para

CYP3A4,

não

mostra

indução

inibição

clinicamente

relevante

CYP3A4

portanto

não

provável

modifique

metabolismo do substrato do CYP3A4 ou as concentrações plasmáticas. Inversamente, os

inibidores

potentes

indutores

podem

afetar

substancialmente

concentrações

plasmáticas da ivabradina (ver secção 4.5).

Eliminação

A ivabradina é eliminada com uma semi-vida principal de 2 horas (70-75% da AUC) no

plasma e com semi-vida efetiva de 11 horas. A depuração total é cerca de 400 ml/min e a

depuração renal é cerca de 70 ml/min. A excreção de metabolitos ocorre numa extensão

semelhante pela urina e pelas fezes. Cerca de 4% da dose oral é excretada inalterada pela

urina.

Linearidade / não linearidade

A cinética da ivabradina é linear num intervalo de dose oral de 0,5-24 mg.

APROVADO EM

14-12-2016

INFARMED

Populações especiais

Idosos: não se observaram diferenças farmacocinéticas (AUC e Cmáx) entre doentes

idosos (> 65 anos) ou doentes muito idosos ( > 75 anos) e a população em geral (ver

secção 4.2).

Compromisso renal: o impacto do compromisso renal (depuração da creatinina de 15 a 60

ml/min)

sobre

farmacocinética

ivabradina

mínimo,

relação

reduzida

contribuição da depuração renal (cerca de 20%) para a eliminação total quer para a

ivabradina quer para o seu principal metabolito S 18982 (ver secção 4.2).

Compromisso hepático: em doentes com compromisso hepático ligeiro (com um score de

Child-Pugh até 7) a AUC não ligada da ivabradina e do seu principal metabolito ativo foi

cerca de 20% superior à de indivíduos com função hepática normal. Os dados são

insuficientes para tirar conclusões em doentes com compromisso hepático moderado.

Não existem dados disponíveis em doentes com compromisso hepático grave (ver secção

4.2 e 4.3).

População pediátrica: O perfil farmacocinético da ivabradina nos doentes pediátricos com

insuficiência cardíaca crónica, entre os 6 meses e os18 anos, é similar à farmacocinética

descrita nos adultos, quando se utiliza o esquema posológico baseado na idade e no peso.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica (PC/PD)

análise

relação

PC/PD

demonstrou

que a

frequência

cardíaca

diminui

quase

linearmente com o aumento das concentrações plasmáticas de ivabradina e do S 18982

para doses até 15-20 mg duas vezes por dia. Para doses superiores, a diminuição da

frequência cardíaca deixa de ser proporcional às concentrações plasmáticas de ivabradina

e tende a alcançar um plateau. Exposições elevadas à ivabradina que podem ocorrer

quando a ivabradina é administrada em combinação com fortes inibidores do CYP3A4

podem originar uma diminuição excessiva da frequência cardíaca, embora este risco seja

reduzido com inibidores moderados do CYP3A4 (ver secções 4.3, 4.4 e 4.5). A relação

PC/PD da ivabradina nos doentes pediátricos com insuficiência cardíaca crónica, entre os

6 meses e os 18 anos, é similar à relação PC/PD descrita nos adultos.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos

convencionais

farmacologia

segurança,

toxicidade

dose

repetida,

genotoxicidade,

potencial

carcinogénico.

estudos

toxicidade

reprodutiva

não

demonstraram efeito da ivabradina sobre a fertilidade de ratos machos e fêmeas. Quando

as fêmeas grávidas foram tratadas durante a organogénese com exposições próximas às

doses terapêuticas observou-se uma maior incidência de fetos com defeitos cardíacos no

rato e um pequeno número de fetos com ectrodactilia no coelho.

Nos cães que receberam ivabradina (doses de 2, 7 ou 24 mg/Kg/dia) durante um ano

observaram-se

alterações

reversíveis

função

retiniana

não

associadas

quaisquer danos das estruturas oculares. Estes dados são consistentes com o efeito

farmacológico da ivabradina relacionado com a sua interação com correntes Ih ativadas

por hiperpolarização na retina, que partilham uma extensa homologia com a corrente If

do pacemaker cardíaco.

APROVADO EM

14-12-2016

INFARMED

Outros estudos a longo termo de doses repetidas e de carcinogenicidade não revelaram

alterações clinicamente relevantes.

Avaliação do Risco Ambiental (ARA)

A avaliação do risco ambiental da ivabradina tem sido conduzida de acordo com as

guidelines Europeias da ARA.

Os resultados destas avaliações suportam a falta de risco ambiental da ivabradina e que a

ivabradina não representa uma ameaça para o ambiente.

INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

Lista dos excipientes

Núcleo:

Celulose microcristalina

Croscarmelose sódica

Sílica coloidal anidra

Estearato de magnésio

Revestimento:

Hipromelose 2910

Macrogol 4000

Dióxido de titânio (E171)

Óxido de Ferro vermelho (E172)

Óxido de Ferro amarelo (E172)

Incompatibilidades

Não aplicável.

Prazo de validade

2 anos

Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Natureza e conteúdo do recipiente

5 mg:

Blisters de PVC/PVdC/Alumínio transparentes ou brancos, opacos, contendo 14, 28, 30,

56, 60, 84, 98, 100, 112 e 120 comprimidos em embalagens destacáveis para dose

unitária de 56x1 comprimidos e embalagens calendário de 56 comprimidos.

7.5 mg:

APROVADO EM

14-12-2016

INFARMED

Blisters de PVC/PVdC/Alumínio transparentes ou brancos, opacos, contendo 28, 30, 56,

60, 84, 98, 100, 112 e 120 comprimidos em embalagens destacáveis para dose unitária de

56x1 comprimidos e embalagens calendário de 56 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as

exigências locais.

TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

ratiopharm – Comércio e Indústria de Produtos Farmacêuticos, Lda.

Lagoas Park, Edifício 5-A, piso 2

2740-245 Porto Salvo

Portugal

NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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