Ivabradina Krka 7.5 mg Comprimido revestido por película

Portugal - português - INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde)

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Ingredientes ativos:
Ivabradina
Disponível em:
KRKA d.d., Novo mesto
Código ATC:
C01EB17
DCI (Denominação Comum Internacional):
Ivabradina
Dosagem:
7.5 mg
Forma farmacêutica:
Comprimido revestido por película
Composição:
Ivabradina, cloridrato 8.085 mg
Via de administração:
Via oral
Classe:
3.5.1 - Antianginosos
Tipo de prescrição:
MSRM Medicamento sujeito a receita médica
Grupo terapêutico:
Genérico
Área terapêutica:
ivabradine
Indicações terapêuticas:
Duração do Tratamento: Longa Duração
Resumo do produto:
Blister 56 unidade(s) Comercializado Número de Registo: 5709613 CNPEM: 50108131 CHNM: 10043509 Grupo Homogéneo: Ivabradina | A101 | Oral | 7.5 mg | [21-60] unidades
Status de autorização:
Autorizado
Número de autorização:
HU/H/0439/002/DC
Data de autorização:
2017-03-06

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APROVADO EM

06-03-2017

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Folheto informativo: Informação para o utilizador

Ivabradina Krka 5 mg comprimidos revestidos por película

Ivabradina Krka 7,5 mg comprimidos revestidos por película

Ivabradina

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar este medicamento pois

contém informação importante para si.

Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.

Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O

medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de

doença.

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não

indicados neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Ver secção 4.

O que contém este folheto:

1. O que é Ivabradina Krka e para que é utilizado

2. O que precisa de saber antes de tomar Ivabradina Krka

3. Como tomar Ivabradina Krka

4. Efeitos secundários possíveis

5. Como conservar Ivabradina Krka

6. Conteúdo da embalagem e outras informações

1. O que é Ivabradina Krka e para que é utilizado

Ivabradina Krka (ivabradina) é um medicamento para o coração, usado para tratar:

A angina de peito estável sintomática (que causa dor de peito) em doentes adultos, a

frequência cardíaca (ritmo do coração) seja igual ou superior a 70 batimentos por minuto.

É usado em doentes adultos que não toleram ou não possam tomar medicamentos para o

coração chamados bloqueadores beta. É também usado em combinação com

bloqueadores beta em doentes adultos que não tenham a sua condição completamente

controlada com o bloqueador beta.

Insuficiência cardíaca crónica em doentes adultos que tenham uma a frequência

cardíaca (ritmo do coração) igual ou superior a 75 batimentos por minuto. O

medicamento é utilizado em combinação com a terapêutica padrão, incluindo terapêutica

com bloqueadores beta ou quando os bloqueadores beta são contraindicados ou não

tolerados.

Sobre a angina de peito estável (normalmente referida como “angina”):

A angina estável é uma doença de coração que ocorre quando o coração não recebe

oxigénio suficiente. Aparece geralmente entre os 40 e os 50 anos de idade. O sintoma

mais comum da angina é dor de peito ou desconforto. A angina aparece mais

frequentemente quando o coração bate mais rápido em situações de exercício, emoção,

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exposição ao frio ou após uma refeição. Este aumento da frequência cardíaca (ritmo do

coração) pode causar dor no peito nas pessoas que sofrem de angina.

Sobre a insuficiência cardíaca crónica:

Insuficiência cardíaca crónica é uma doença do coração que ocorre quando o coração não

consegue bombear sangue suficiente para o resto do seu corpo. Os sintomas mais comuns

da insuficiência cardíaca são falta de ar, fadiga, cansaço e tornozelos inchados.

Como atua Ivabradina Krka?

Ivabradina Krka atua principalmente reduzindo a frequência cardíaca (ritmo do coração)

em alguns batimentos por minuto. Diminui assim a necessidade do coração em oxigénio,

especialmente em situações em que é mais provável a ocorrência de um ataque de angina.

Deste modo, Ivabradina Krka ajuda a controlar e reduzir o número de ataques de angina.

Além disso, como a frequência cardíaca (ritmo do coração) elevada afeta negativamente

o funcionamento do coração e o prognóstico vital em doentes com insuficiência cardíaca

crónica, a ação específica da ivabradina ao diminuir a frequência cardíaca (ritmo do

coração) ajuda a melhorar o funcionamento do coração e o prognóstico vital nestes

doentes.

2. O que precisa de saber antes de tomar Ivabradina Krka

Não tome Ivabradina Krka:

- se tem alergia à ivabradina ou a qualquer outro componente deste medicamento

(indicados na secção 6);

se a sua frequência cardíaca (ritmo do coração) em repouso antes do tratamento for

muito baixa (inferior a 70 batimentos por minuto);

se sofre de choque cardiogénico (uma situação cardíaca tratada em hospital);

se sofrer de uma perturbação do ritmo cardíaco;

se estiver a sofrer um ataque cardíaco;

se sofrer de tensão arterial muito baixa;

se sofrer de angina instável (uma forma grave na qual a dor de peito ocorre muito

frequentemente e com ou sem esforço);

se tiver insuficiência cardíaca que piorou recentemente;

se o batimento do coração for imposto exclusivamente pelo seu pacemaker;

se sofrer de problemas graves do fígado;

se já estiver a tomar medicamentos para o tratamento de infeções fúngicas (tais como

cetoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (tais como josamicina, claritromicina,

telitromicina ou eritromicina tomada oralmente), medicamentos para tratar as infeções

por VIH (tais como nelfinavir, ritonavir) ou nefezadona (medicamento para tratar

depressão) ou diltiazem, verapamil (utilizado para a tensão arterial elevada ou angina de

peito);

se for uma mulher que possa engravidar e se não estiver a usar contraceção de

confiança;

se estiver grávida ou a tentar engravidar;

se estiver a amamentar.

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Advertências e precauções

Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Ivabradina Krka.

se sofrer de perturbações do ritmo cardíaco (tal como batimento cardíaco irregular,

palpitações, aumento das dores no peito) ou fibrilhação auricular mantida (um tipo

irregular de batimento cardíaco), ou uma anormalidade no eletrocardiograma (ECG)

denominada por “síndrome de QT longo”,

se tiver sintomas de cansaço, tonturas ou falta de ar (isto pode significar que o seu

coração abrandou demasiado),

se tem sintomas de fibrilhação auricular (frequência do pulso em repouso invulgarmente

elevada (mais de 110 batimentos por minuto) ou irregular, sem qualquer razão aparente,

tornando-se difícil de medir),

se teve um AVC recente (derrame cerebral),

se sofre de hipotensão (tensão baixa) ligeira a moderada,

se sofre de tensão arterial não controlada, especialmente após uma alteração do seu

tratamento anti-hipertensor.

se sofre de insuficiência cardíaca grave ou insuficiência cardíaca com uma

anormalidade no ECG denominada como “bloqueio de ramo”,

se sofrer de doença ocular retiniana crónica,

se sofre de problemas moderados de fígado,

se sofrer de problemas renais graves.

Se qualquer destas situações se aplicar a si, fale imediatamente com o seu médico antes

ou durante o tratamento com Ivabradina Krka.

Crianças e adolescentes

Ivabradina Krka não é indicado para crianças e adolescentes menores de 18 anos.

Outros medicamentos e Ivabradina Krka

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, ou tiver tomado recentemente,

ou se vier a tomar outros medicamentos.

Informe o seu médico se estiver a tomar qualquer dos seguintes medicamentos, uma vez

que pode ser necessário um ajuste da dose de Ivabradina Krka ou a sua monitorização:

fluconazol (um medicamento antifúngico)

rifampicina (um antibiótico)

barbitúricos (para dificuldade em dormir ou epilepsia)

fenitoína (para epilepsia)

hipericão ou erva de S. João (tratamento à base de ervas para a depressão)

medicamentos que prolongam o intervalo QT para tratar quer alterações do ritmo

cardíaco quer outras condições:

quinidina, disopiramida, ibutilida, sotalol, amiodarona (para tratar perturbações do ritmo

cardíaco)

bepridilo (para tratar angina de peito)

certos tipos de medicamentos para tratar ansiedade, esquizofrenia ou outras psicoses

(tais como pimozida, ziprasidona, sertindol)

medicamentos antimaláricos (tais como mefloquina ou halofantrina)

eritromicina intravenosa (um antibiótico)

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pentamidina (medicamento antiparasitário)

cisaprida (contra o refluxo gastroesofágico).

alguns tipos de diuréticos que podem diminuir o nível de potássio no sangue, tais como

a furosemida, hidroclorotiazida, indapamida (usada no tratamento de edema e tensão

arterial elevada).

Ivabradina Krka com alimentos e bebidas

Evite o sumo de toranja durante o tratamento com Ivabradina Krka.

Gravidez e amamentação

Não tome Ivabradina Krka se estiver grávida ou estiver a planear engravidar (ver “Não

tome Ivabradina Krka”).

Se estiver grávida e tiver tomado Ivabradina Krka, fale com o seu médico.

Não tome Ivabradina Krka se tiver possibilidade de engravidar, a não ser que use

medidas contracetivas de confiança (ver “ Não tome Ivabradina Krka).

Não tome Ivabradina Krka se estiver a amamentar (ver “Não tome Ivabradina Krka”).

Fale com o seu médico se estiver a amamentar ou pretender amamentar, uma vez que a

amamentação deve ser descontinuada se estiver a tomar Ivabradina Krka.

Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o

seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Ivabradina Krka pode causar temporariamente fenómenos visuais luminosos

(luminosidade transitória no campo visual, ver “Efeitos secundários possíveis”). Se isto

lhe acontecer, tenha cuidado quando conduzir ou utilizar máquinas nas ocasiões em que

possam ocorrer alterações súbitas na intensidade da luz, especialmente quando conduzir à

noite.

Ivabradina Krka contém lactose

Se foi informado pelo seu médico que tem alguma intolerância a alguns açúcares,

contacte-o antes de tomar este medicamento.

3. Como tomar Ivabradina Krka

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico ou farmacêutico.

Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Ivabradina Krka deve ser tomado durante as refeições.

Se está a ser tratado para a angina de peito estável

A dose inicial não deve exceder um comprimido de Ivabradina Krka 5 mg duas vezes por

dia. Se ainda tiver sintomas de angina e se tiver tolerado bem a dose de 5 mg duas vezes

por dia, a dose pode ser aumentada. A dose de manutenção não deve exceder os 7,5 mg

duas vezes por dia. O seu médico irá prescrever a dose certa para si. A dose habitual é de

um comprimido de manhã e um comprimido à noite. Em alguns casos (por exemplo, se

for idoso), o seu médico pode prescrever metade da dose, isto é, meio comprimido de

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Ivabradina Krka 5 mg (o que correspondente a 2,5 mg de ivabradina) de manhã e meio

comprimido de 5 mg à noite.

Se está a ser tratado para a insuficiência cardíaca crónica

A dose inicial habitualmente recomendada é um comprimido de Ivabradina Krka 5 mg

duas vezes por dia aumentando se necessário para um comprimido de Ivabradina Krka

7,5 mg duas vezes por dia. O seu médico decidirá sobre a dose apropriada para si. A dose

habitual é um comprimido de manhã e um comprimido à noite. Nalguns casos (por ex. se

for idoso), o seu médico pode prescrever metade da dose i.e. meio comprimido de

Ivabradina Krka 5 mg (correspondente a 2,5 mg de ivabradina) de manhã e meio

comprimido de 5 mg à noite.

Se tomar mais Ivabradina Krka do que deveria

Uma dose elevada de Ivabradina Krka pode provocar-lhe falta de ar ou cansaço porque o

seu coração abranda demasiado. Se isto acontecer, contacte o seu médico imediatamente.

Caso se tenha esquecido de tomar Ivabradina Krka

Caso se tenha esquecido de tomar uma dose de Ivabradina Krka, tome a próxima dose à

hora habitual. Não tome uma dose a dobrar para compensar a dose que se esqueceu de

tomar.

Se parar de tomar Ivabradina Krka

Como o tratamento para a angina ou para a insuficiência cardíaca crónica é normalmente

um tratamento prolongado, deve falar com o seu médico antes de parar de tomar este

medicamento.

Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver a impressão de que Ivabradina Krka é

demasiado forte ou demasiado fraco.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico

ou farmacêutico.

4. Efeitos secundários possíveis

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários,

embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Os efeitos secundários mais comuns com este medicamento são dependentes da dose e

relacionados com o seu modo de ação:

Muito frequentes (pode afetar mais de 1 em cada 10 pessoas):

Fenómenos luminosos visuais (breves momentos de luminosidade aumentada, causados

frequentemente por alterações súbitas na intensidade da luz). Também podem ser

descritos como uma auréola, luzes coloridas intermitentes, decomposição de imagens ou

imagens múltiplas. Geralmente, estes ocorrem durante os primeiros dois meses de

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tratamento, após os quais podem ocorrer repetidamente e desaparecer durante ou após o

tratamento.

Frequentes (pode afetar até 1 em cada 10 pessoas):

Modificação do funcionamento cardíaco (os sintomas são uma diminuição do ritmo do

coração). Esta situação, em particular, pode ocorrer durante os primeiros 2 a 3 meses de

tratamento.

Outros efeitos secundários também notificados:

Frequentes (pode afetar até 1 em cada 10 pessoas):

Contração rápida e irregular do coração, perceção anormal do batimento cardíaco, tensão

arterial não controlada, dor de cabeça, tonturas e visão turva (visão nebulada).

Pouco frequentes (pode afetar até 1 em cada 100 pessoas):

Palpitações e batimentos cardíacos extra, sentir-se doente (náusea), obstipação (prisão de

ventre), diarreia, dor abdominal, sensação de rotação (vertigens), dificuldade em respirar

(dispneia), cãibras musculares, alterações dos parâmetros laboratoriais: elevados níveis

de ácido úrico no sangue, excesso de eosinófilos (um tipo de glóbulos brancos) e elevada

creatinina no sangue (produto de degradação do músculo), erupção na pele, angioedema

(tal como inchaço da face, língua ou garganta, dificuldade em respirar ou engolir), tensão

arterial baixa, desmaio, sensação de cansaço, sensação de fraqueza, traçado anormal do

ECG, visão dupla, alteração visual.

Raros (pode afetar até 1 em cada 1.000 pessoas):

Urticária, comichão, pele vermelha, sensação de mal-estar.

Muito raros (pode afetar até 1 em cada 10.000 pessoas):

Batimentos irregulares do coração.

Comunicação de efeitos secundários

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não

indicados neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Também poderá

comunicar efeitos secundários diretamente através de:

INFARMED, I.P.

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos

Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53

1749-004 Lisboa

Tel: +351 21 798 73 73

Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita)

Fax: + 351 21 798 73 97

Sítio da internet:

http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage

E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

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Ao comunicar efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a

segurança deste medicamento.

5. Como conservar Ivabradina Krka

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior,

após VAL. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao

seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas

ajudarão a proteger o ambiente.

6. Conteúdo da embalagem e outras informações

Qual a composição de Ivabradina Krka

A substância ativa é ivabradina.

Ivabradina Krka 5 mg comprimidos revestidos por película:

Cada comprimido revestido por película contém 5 mg de ivabradina (sob a forma de

cloridrato de ivabradina).

Ivabradina Krka 7,5 mg comprimidos revestidos por película:

Cada comprimido revestido por película contém 7,5 mg de ivabradina (sob a forma de

cloridrato de ivabradina).

Os outros componentes (excipientes) são maltodextrina, lactose mono-hidratada, amido

de milho, sílica coloidal anidra, estearato de magnésio (E470b) e hipromelose 3 cP no

núcleo do comprimido e hipromelose 6 cP, dióxido de titânio (E171), talco,

propilenoglicol, óxido de ferro amarelo (E172) e óxido de ferro vermelho (E172) na

película de revestimento. Ver secção 2 “Ivabradina Krka contém lactose”.

Qual o aspeto de Ivabradina Krka e conteúdo da embalagem

Ivabradina Krka 5 mg comprimidos revestidos por película: os comprimidos revestidos

por película (comprimidos) são cor-de-laranja rosado pálido, retangulares, ligeiramente

biconvexos, com uma ranhura num dos lados e dimensões 8 mm x 4,5 mm. O

comprimido pode ser divido em doses iguais.

Ivabradina Krka 7,5 mg comprimidos revestidos por película: os comprimidos revestidos

por película (comprimidos) são cor-de-laranja rosado pálido, redondos, ligeiramente

biconvexos, com arestas biseladas e 7 mm de diâmetro.

Ivabradina Krka está disponível em caixas contendo:

14, 28, 56, 98, 112 e 180 comprimidos revestidos por película em blisters,

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14x1, 28 x1, 56 x1, 98 x1, 112 x1 e 180 x1 comprimidos revestidos por película em

blisters unidose perfurados.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Krka, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Eslovénia

Fabricante

Krka, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovénia

Este medicamento encontra-se autorizado nos Estados Membros do Espaço Económico

Europeu (EEE) com os seguintes nomes:

Nome do medicamento

Nome do Estado Membro

Bélgica

Ivabradine Krka 5 mg filmomhulde tabletten, comprimés

pelliculés,

Filmtabletten

Ivabradine Krka 7,5 mg filmomhulde tabletten,

comprimés

pelliculés, Filmtabletten

Dinamarca

Ivabradin Krka

Bulgária

Дутрис

0,5 mg

капсули

меки

(Dutrys 0,5 mg capsules, soft)

Espanha

Ivabradina Krka 5 mg comprimidos recubiertos con

película

Ivabradina Krka 7,5 mg comprimidos recubiertos con

película

França

Ivabradine Krka 5 mg comprimé pelliculé sécable

Ivabradine Krka 7,5 mg comprimé pelliculé

Hungria

Ivabradine Krka 5 mg filmtabletta

Ivabradine Krka 7,5 mg filmtabletta

Irlanda

Ivabradine Krka 5 mg film-coated tablets

Ivabradine Krka 7,5 mg film-coated tablets

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Itália

Ivabradina Krka

Portugal

Ivabradina Krka

Reino Unido

Ivabradine 5 mg film-coated tablets

Ivabradine 7.5 mg film-coated tablets

Suécia

Ivabradin Krka 5 mg filmdragerade tabletter

Ivabradin Krka 7,5 mg filmdragerade tabletter

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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Ivabradina Krka 5 mg comprimidos revestidos por película

Ivabradina Krka 7,5 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 5 mg de ivabradina (sob a forma de

cloridrato de ivabradina).

Cada comprimido revestido por película contém 7,5 mg de ivabradina (sob a forma

de cloridrato de ivabradina).

Excipientes com efeito conhecido

Cada comprimido revestido por película de 5 mg contém 45,36 mg de lactose.

Cada comprimido revestido por película de 7,5 mg contém 68,04 mg de lactose.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido).

5 mg:

Comprimidos

revestidos

película

cor-de-laranja

rosado

pálido,

retangulares,

ligeiramente

biconvexos,

ranhura

lados

dimensões 8 mm x 4,5 mm. O comprimido pode ser divido em doses iguais.

7,5 mg: Comprimidos revestidos por película cor-de-laranja rosado pálido, redondos,

ligeiramente biconvexos, com arestas biseladas e 7 mm de diâmetro.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento sintomático da angina de peito crónica estável

A ivabradina está indicada para o tratamento sintomático da angina de peito crónica

estável em adultos com doença arterial coronária com ritmo sinusal normal e uma

frequência cardíaca ≥ 70 bpm. A ivabradina está indicada:

em adultos com intolerância ou em que seja contraindicado o uso de bloqueadores

beta.

combinação

bloqueadores

beta

doentes

controlados

inadequadamente com um bloqueador beta na dose ótima.

Tratamento da insuficiência cardíaca crónica

A ivabradina está indicada na insuficiência cardíaca crónica classe NYHA II a IV com

disfunção sistólica, em doentes com ritmo sinusal e cuja frequência cardíaca é ≥ 75

bpm,

associação

terapêutica

padrão,

incluindo

terapêutica

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bloqueadores

beta

quando

terapêutica

bloqueadores

beta

está

contraindicada ou não é tolerada (ver secção 5.1).

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

Estão disponíveis comprimidos revestidos por película contendo 5 mg e 7,5 mg de

ivabradina.

Tratamento sintomático da angina de peito crónica estável

Recomenda-se que a decisão de iniciar ou ajustar o tratamento se baseie numa série

de medições de frequência cardíaca, electrocardiograma (ECG) ou monitorização

ambulatória de 24 horas.

A dose inicial de ivabradina não deve exceder as 5 mg duas vezes por dia em

doentes com idade inferior a 75 anos. Após três a quatro semanas de tratamento, se

o doente ainda tiver sintomas, a dose inicial for bem tolerada e a frequência cardíaca

em repouso continuar acima dos 60 bpm, a dose pode ser aumentada para a dose

seguinte em doentes a tomar 2,5 mg ou 5 mg duas vezes por dia. A dose de

manutenção não deve exceder 7,5 mg duas vezes por dia.

Se não houver melhoria dos sintomas da angina de peito nos 3 meses seguintes ao

início do tratamento com ivabradina, este deve ser descontinuado.

Adicionalmente, a descontinuação do tratamento deve ser considerada se a resposta

for apenas sintomática e quando não existir uma redução clínica relevante na

frequência cardíaca em repouso no período de três meses.

Se, durante o tratamento, a frequência cardíaca diminuir abaixo de 50 batimentos

por minuto (bpm) em repouso, ou se o doente apresentar sintomas relacionados com

bradicardia tais como tonturas, fadiga ou hipotensão, a dose deve ser titulada para

baixo incluindo a dose mais baixa de 2,5 mg duas vezes por dia (metade de um

comprimido de 5 mg duas vezes por dia). Após a diminuição da dose, a frequência

cardíaca

deve

monitorizada

(ver

secção

4.4).

tratamento

deve

descontinuado se a frequência cardíaca permanecer inferior a 50 bpm ou se

persistirem sintomas de bradicardia, mesmo com a diminuição da dose.

Tratamento da insuficiência cardíaca crónica

O tratamento tem de ser iniciado apenas nos doentes com insuficiência cardíaca

estável. Recomenda-se que o médico assistente tenha experiência no tratamento da

insuficiência cardíaca crónica.

A dose inicial de ivabradina normalmente recomendada é de 5 mg duas vezes ao dia.

Após duas semanas de tratamento, a dose pode ser aumentada para 7,5 mg duas

vezes ao dia se a frequência cardíaca em repouso estiver persistentemente acima

dos 60 bpm ou diminuída para 2,5 mg duas vezes ao dia (metade do comprimido de

5 mg

duas

vezes

dia)

frequência

cardíaca

repouso

estiver

persistentemente abaixo dos 50 bpm ou em caso de sintomas relacionados com

bradicardia, como sejam tonturas, fadiga ou hipotensão. Se a frequência cardíaca

estiver entre os 50 e 60 bpm, a dose de 5 mg duas vezes ao dia deve ser mantida.

durante

tratamento,

frequência

cardíaca

repouso

diminuir

persistentemente abaixo dos 50 batimentos por minuto (bpm) ou se o doente

apresentar sintomas relacionados com bradicardia, a dose deve ser diminuída para a

dose inferior mais próxima nos doentes a tomarem 7,5 mg duas vezes ao dia ou

5 mg duas vezes ao dia. Se a frequência cardíaca aumentar persistentemente acima

de 60 batimentos por minuto em repouso, a dose pode ser aumentada para a dose

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11-05-2018

INFARMED

superior mais próxima nos doentes a tomarem 2,5 mg duas vezes ao dia ou 5 mg

duas vezes ao dia.

O tratamento deve ser descontinuado se a frequência cardíaca se mantiver abaixo

dos 50 bpm ou os sintomas de bradicardia persistirem (ver secção 4.4).

População especial

Idosos

Em doentes com 75 anos ou mais, deve ser considerada a dose inicial mais baixa

(2,5 mg duas vezes por dia i.e. meio comprimido de 5 mg duas vezes por dia) antes

da titulação crescente, se necessário.

Compromisso renal

Não é necessário ajuste da dose em doentes com insuficiência renal e clearance da

creatinina acima de 15 ml/min (ver secção 5.2).

Não existem dados disponíveis em doentes com clearance da creatinina abaixo de 15

ml/min. A ivabradina deve ser, portanto, usada com precaução nesta população.

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro.

Devem

tomar-se

precauções

quando

ivabradina

doentes

compromisso hepático moderado. A ivabradina está contraindicada para utilização

em doentes com insuficiência hepática grave, dado que não foi estudada nesta

população e porque se antecipa um grande aumento da exposição sistémica (ver

secções 4.3 e 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de ivabradina no tratamento da insuficiência cardíaca crónica

em crianças com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos na secção 5.1 e 5.2, mas

não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Modo de administração

Os comprimidos devem ser tomados duas vezes por dia por via oral, i.e. uma vez de

manhã e outra à noite durante as refeições (ver secção 5.2).

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados

na secção 6.1.

Frequência cardíaca em repouso abaixo de 70 batimentos por minuto antes do

tratamento.

Choque cardiogénico.

Enfarte agudo do miocárdio.

Hipotensão grave (< 90/50 mmHg).

Insuficiência hepática grave.

Síndrome do nódulo sinusal.

Bloqueio sino-auricular.

Insuficiência cardíaca aguda ou instável.

Dependência

pacemaker

(frequência

cardíaca

imposta

exclusivamente

pelo

pacemaker).

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Angina instável.

Bloqueio AV de 3º grau.

Combinação com fortes inibidores do citocromo P450 3A4, tais como antifúngicos

azol (cetoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina

oral, josamicina, telitromicina), inibidores da protease do VIH (nelfinavir, ritonavir) e

nefazodona (ver secções 4.5 e 5.2).

Associação com verapamil ou diltiazem, que são inibidores moderados do CYP3A4,

com propriedades de reduzir a frequência cardíaca (ver secção 4.5).

Gravidez, aleitamento e mulheres com potencial para engravidar que não estejam a

usar medidas contracetivas apropriadas (ver secção 4.6).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Precauções especiais

Falta de benefício nos resultados clínicos, em doentes com angina de peito crónica

estável sintomática

A ivabradina está indicada apenas para o tratamento sintomático da angina de peito

crónica estável, visto que não tem benefícios nos resultados cardiovasculares (por

exemplo: enfarte do miocárdio ou morte cardiovascular) (ver secção 5.1).

Medição de frequência cardíaca

Dado que a frequência cardíaca pode variar consideravelmente ao longo do tempo,

uma série de medições da frequência cardíaca, ECG ou monitorização ambulatória de

24 horas devem ser considerados para determinar a frequência cardíaca em repouso

antes do início do tratamento com ivabradina e em doentes em tratamento com

ivabradina quando a titulação é considerada. Esta recomendação também se aplica a

doentes com uma frequência cardíaca baixa, em particular, quando a frequência

cardíaca diminui abaixo de 50 bpm, ou após redução da dose (ver secção 4.2).

Arritmias cardíacas

A ivabradina não é eficaz no tratamento ou prevenção de arritmias cardíacas e

provavelmente perde a sua eficácia quando ocorre uma taquiarritmia (por ex.

taquicardia

ventricular

supraventricular).

Portanto

ivabradina

não

recomendada em doentes com fibrilhação auricular ou outras arritmias cardíacas que

interferem com a função do nódulo sinusal.

O risco de desenvolver fibrilhação auricular aumenta em doentes tratados com

ivabradina (ver secção 4.8). A fibrilhação auricular tem sido mais comum em

doentes que utilizam concomitantemente amiodarona ou potentes antiarrítmicos de

classe I. Recomenda-se a monitorização clínica regular da ocorrência de fibrilhação

auricular (persistente ou paroxística) dos doentes tratados com ivabradina, que deve

também incluir monitorização por ECG se clinicamente indicado (i.e. em caso de

angina agravada, palpitações, pulso irregular).

Os doentes devem ser informados dos sinais e sintomas da fibrilhação auricular e

avisados para contactarem o seu médico, se estes ocorrerem.

Caso se desenvolva fibrilhação auricular durante o tratamento com ivabradina, a

relação entre os benefícios e os riscos da continuação do tratamento deve ser

cuidadosamente reconsiderada.

Doentes insuficientes cardíacos crónicos com defeitos na condução intraventricular

(bloqueio

ramo

esquerdo

feixe,

bloqueio

ramo

direito

feixe)

dessincronia ventricular devem ser cuidadosamente monitorizados.

APROVADO EM

11-05-2018

INFARMED

Utilização em doentes com bloqueio AV de 2º grau

A ivabradina não é recomendada em doentes com bloqueio AV de 2º grau.

Utilização em doentes com frequência cardíaca baixa

A ivabradina não pode ser iniciada em doentes com uma frequência cardíaca em

repouso abaixo de 70 batimentos por minuto (ver secção 4.3).

durante

tratamento,

frequência

cardíaca

repouso

descer

persistentemente

abaixo

doente

apresentar

sintomas

relacionados com bradicardia tais como tonturas, fadiga ou hipotensão, a dose deve

ser titulada para baixo ou o tratamento deve ser descontinuado se a frequência

cardíaca abaixo de 50 bpm persistir ou persistirem os sintomas de bradicardia (ver

secção 4.2).

Combinação com bloqueadores dos canais de cálcio

A utilização concomitante de ivabradina com bloqueadores dos canais do cálcio que

reduzem a frequência cardíaca, tais como verapamilo ou diltiazem é contraindicada

(ver secções 4.3 e 4.5). Não surgiu qualquer problema de segurança relacionado

com a combinação de ivabradina com nitratos e bloqueadores dos canais de cálcio

dihidropiridínicos, tal como a amlodipina. Não foi estabelecida eficácia adicional da

ivabradina

combinação

bloqueadores

canais

cálcio

dihidropiridínicos (ver secção 5.1).

Insuficiência cardíaca crónica

A insuficiência cardíaca deve estar estável antes de se considerar o tratamento com

ivabradina.

ivabradina

deve

usada

precaução

doentes

insuficiência cardíaca com classificação funcional IV pela NYHA devido à quantidade

limitada de dados nesta população.

A utilização de ivabradina não é recomendada imediatamente após um AVC porque

não existem dados nesta situação.

Função visual

Ivabradina influencia a função retiniana. Não existe evidência de efeito tóxico na

retina a longo prazo com ivabradina (ver secção 5.1). A interrupção do tratamento

deve ser considerada se ocorrer alguma deterioração inesperada na função visual.

Devem tomar-se precauções em doentes com retinite pigmentosa.

Precauções de utilização

Doentes com hipotensão

Os dados existentes são limitados em doentes com hipotensão ligeira a moderada, e

a ivabradina deve ser utilizada com precaução nestes doentes. A ivabradina é

contraindicada em doentes com hipotensão grave (pressão arterial < 90/50 mmHg)

(ver secção 4.3).

Fibrilhação auricular – Arritmias cardíacas

Não existe evidência de risco de bradicardia (excessiva) no retorno ao ritmo sinusal

quando é iniciada cardioversão farmacológica em doentes tratados com ivabradina.

No entanto, na ausência de dados extensos, deve ser considerada cardioversão

elétrica não urgente 24 horas após a última dose de ivabradina.

APROVADO EM

11-05-2018

INFARMED

Utilização em doentes com síndrome QT congénito ou tratados com medicamentos

que prolongam o intervalo QT

A utilização de ivabradina deve ser evitada em doentes com síndrome QT congénito

ou tratados com medicamentos que prolongam o intervalo QT (ver secção 4.5). Se a

combinação for necessária, impõe-se cuidadosa monitorização cardíaca.

diminuição

frequência

cardíaca,

como

causada

pela

ivabradina,

pode

exacerbar o prolongamento do intervalo QT, o que pode dar origem a arritmias

graves, em particular Torsades de pointes.

Doentes hipertensos que requerem modificações do tratamento da pressão arterial

No estudo SHIFT houve mais doentes a apresentarem episódios de aumento da

pressão arterial quando tratados com ivabradina (7,1%) comparativamente com

doentes

tratados

placebo

(6,1%).

Estes

episódios

ocorreram

mais

frequência pouco tempo após a modificação do tratamento da pressão arterial, foram

transitórios, e não afetaram o efeito do tratamento da ivabradina. Quando forem

feitas modificações ao tratamento de doentes com insuficiência cardíaca crónica

tratados com ivabradina, a pressão arterial deve ser monitorizada em intervalos

apropriados (ver secção 4.8).

Excipientes

Ivabradina Krka contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de

intolerância à galactose, de deficiência de lactase total ou de malabsorção de

glucose-galactose não deverão tomar este medicamento.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interações farmacodinâmicas

Utilização concomitante não recomendada

Medicamentos que prolongam o intervalo QT

Medicamentos cardiovasculares que prolongam o intervalo QT (por ex. quinidina,

disopiramida, bepridilo, sotalol, ibutilida, amiodarona).

Medicamentos não cardiovasculares que prolongam o intervalo QT (por ex. pimozida,

ziprasidona,

sertindol,

mefloquina,

halofantrina,

pentamidina

cisaprida,

eritromicina intravenosa).

A utilização concomitante de ivabradina com medicamentos cardiovasculares e não

cardiovasculares

prolongam

intervalo

deve

evitada

porque

prolongamento do intervalo QT pode ser exacerbado pela redução da frequência

cardíaca.

combinação

necessária,

impõe-se

cuidadosa

monitorização

cardíaca (ver secção 4.4).

Uso concomitante com precaução

Diuréticos

depletores

potássio

(diuréticos

tiazidicos

diuréticos

ansa):

hipocaliemia pode aumentar o risco de arritmias. Como a ivabradina pode causar

bradicardia, a combinação de hipocaliemia e bradicardia é um fator de predisposição

para o aparecimento de arritmias graves, especialmente em doentes com o intervalo

QT longo, de origem congénita ou induzido por uma substância.

Interações farmacocinéticas

Citocromo P450 3A4 (CYP3A4)

APROVADO EM

11-05-2018

INFARMED

A ivabradina é metabolizada só pelo CYP3A4 e é um inibidor muito fraco deste

citocromo.

ivabradina

demonstrou

não

influenciar

metabolismo

concentrações

plasmáticas

outros

substratos

CYP3A4

(inibidores

fracos,

moderados e fortes). Os inibidores e indutores do CYP3A4 são suscetíveis a uma

interação com a ivabradina e influenciam o seu metabolismo e farmacocinética numa

extensão

clinicamente

significativa.

Estudos

interação

medicamentosa

estabeleceram que os inibidores do CYP3A4 aumentam as concentrações plasmáticas

de ivabradina, enquanto os indutores as diminuem. As concentrações plasmáticas

aumentadas de ivabradina podem estar associadas ao risco de bradicardia excessiva

(ver secção 4.4).

Utilização concomitante contraindicada

utilização

concomitante

inibidores

potentes

CYP3A4

tais

como

antifúngicos azol (cetoconazol, itraconazol), antibióticos macrolidos (claritromicina,

eritromicina

oral,

josamicina,

telitromicina),

inibidores

protease

(nelfinavir,

ritonavir)

nefazodona

está

contraindicada

(ver

secção

4.3).

inibidores potentes do CYP3A4, cetoconazol (200 mg uma vez por dia) e josamicina

(1 g duas vezes por dia), aumentaram a exposição plasmática média da ivabradina

em 7 a 8 vezes.

Inibidores moderados do CYP3A4: estudos específicos de interação em voluntários

saudáveis e doentes mostraram que a combinação de ivabradina com os agentes que

reduzem a frequência cardíaca diltiazem ou verapamilo resultou num aumento da

exposição da ivabradina (aumento de 2 a 3 vezes na AUC) e numa redução adicional

da frequência cardíaca de 5 bpm. A utilização concomitante da ivabradina com estes

medicamentos é contraindicada (ver secção 4.3).

Utilização concomitante não recomendada

Sumo

toranja:

exposição

ivabradina

aumentou

vezes

após

coadministração com sumo de toranja. Assim, a ingestão de sumo de toranja deve

ser evitada.

Utilização concomitante com precauções

Inibidores moderados do CYP3A4: a utilização concomitante de ivabradina com

outros inibidores moderados de CYP3A4 (ex. fluconazol) pode ser considerada com a

dose inicial de 2,5 mg duas vezes por dia e se a frequência cardíaca em repouso

estiver acima de 70 bpm, com monitorização da frequência cardíaca.

Indutores do CYP3A4: os indutores do CYP3A4 (por ex. rifampicina, barbitúricos,

fenitoína, Hypericum perforatum [hipericão]) podem diminuir a exposição e a

atividade da ivabradina. A utilização concomitante de medicamentos indutores do

CYP3A4 pode requerer um ajuste de dose de ivabradina. A combinação de ivabradina

10 mg duas vezes por dia com o hipericão demonstrou reduzir a AUC da ivabradina

para metade. A ingestão do hipericão deve ser restrita durante o tratamento com

ivabradina.

Outras utilizações concomitantes

Estudos específicos de interação medicamentosa demonstraram que não existe efeito

clinicamente

significativo

seguintes

medicamentos

farmacocinética

farmacodinâmica

ivabradina:

inibidores

bomba

protões

(omeprazol,

lansoprazol), sildenafil, inibidores da redutase HMG CoA (sinvastatina), bloqueadores

dos canais de cálcio dihidropiridinicos (amlodipina, lacidipina), digoxina e varfarina.

Adicionalmente não houve qualquer efeito clinicamente significativo da ivabradina

APROVADO EM

11-05-2018

INFARMED

sobre

farmacocinética

sinvastatina,

amlodipina,

lacidipina,

sobre

farmacocinética e farmacodinâmica da digoxina, varfarina e sobre a farmacodinâmica

da aspirina.

Nos ensaios clínicos iniciais de fase III foram combinados normalmente com a

ivabradina sem evidência de problemas de segurança, os seguintes medicamentos:

inibidores do enzima conversor da angiotensina, antagonistas da angiotensina II,

bloqueadores beta, diuréticos, antagonistas da aldosterona, nitratos de curta e longa

ação, inibidores da redutase HMG CoA, fibratos, inibidores da bomba de protões,

antidiabéticos orais, aspirina e outros medicamentos antiplaquetários.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar devem usar medidas contracetivas

apropriadas durante o tratamento (ver secção 4.3).

Gravidez

Não existem dados ou uma quantidade limitada de dados sobre a utilização de

ivabradina

mulheres

grávidas.

Estudos

animais

revelaram

toxicidade

reprodutiva. Estes estudos revelaram efeitos embriotóxico e teratogénico (ver secção

5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Portanto, a ivabradina está

contraindicada durante a gravidez (ver secção 4.3).

Amamentação

Os estudos em animais indicam que a ivabradina é excretada no leite. Portanto, a

ivabradina está contraindicada durante a amamentação (ver secção 4.3).

As mulheres que precisam de tratamento com a ivabradina devem parar de

amamentar, e escolher outra maneira de alimentar as suas crianças.

Fertilidade

Estudos em ratos não revelaram efeitos na fertilidade masculina e feminina (ver

secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

estudo

específico

para

determinar

possível influência

da ivabradina

capacidade de conduzir foi efetuado em voluntários saudáveis no qual não foi

evidenciada qualquer alteração na capacidade de conduzir. Contudo, na experiência

pós-comercialização, têm sido notificados casos de comprometimento da capacidade

conduzir

devido

sintomas

visuais. A ivabradina

pode causar fenómenos

luminosos transitórios que consistem principalmente em fosfenos (ver secção 4.8). A

possível ocorrência destes fenómenos luminosos deve ser tida em conta durante a

condução ou utilização de máquinas em situações onde possam ocorrer variações

súbitas da intensidade da luz, especialmente durante a condução noturna.

A ivabradina não tem influência na capacidade de utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

APROVADO EM

11-05-2018

INFARMED

ivabradina

estudada

ensaios

clínicos

envolvendo

cerca

45.000

participantes.

reações

adversas

mais

frequentes

ivabradina,

fenómenos

luminosos

(fosfenos) e bradicardia, são dose dependente e estão relacionadas com o efeito

farmacológico do medicamento.

Tabela com a lista de reações adversas

As seguintes reações adversas foram notificadas durante ensaios clínicos e são

apresentadas

ordem decrescente

gravidade

dentro de

cada

classe

frequência:

Muito frequentes (≥1/10)

Frequentes (≥1/100 a <1/10)

Pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100)

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000)

Muito raros (< 1/10.000)

Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)

Classes de sistemas de órgãos

Frequência

Termo preferido

Doenças

sangue

sistema linfático

Pouco frequentes

Eosinofilia

Doenças do metabolismo e da

nutrição

Pouco frequentes

Hiperuricemia

Cefaleias,

geralmente

durante o primeiro mês

de tratamento

Frequentes

Tonturas, possivelmente

relacionadas

bradicardia

Doenças do sistema nervoso

Pouco frequentes*

Síncope,

possivelmente

relacionada

bradicardia

Muito frequentes

Fenómenos

luminosos

(fosfenos)

Frequentes

Visão turva

Diplopia

Afeções oculares

Pouco frequentes*

Alteração visual

Afeções do ouvido e do labirinto

Pouco frequentes

Vertigem

Bradicardia

Bloqueio AV de 1º grau

(intervalo

prolongado no ECG)

Extrassístoles

ventriculares

Frequentes

Fibrilhação auricular

Pouco frequentes

Palpitações,

extrassístoles

supraventriculares

Cardiopatias

Muito raros

Bloqueio atrioventricular

de 2º grau,

Bloqueio atrioventricular

de 3º grau

APROVADO EM

11-05-2018

INFARMED

Síndrome

sinoatrial

Frequentes

Pressão

arterial

não

controlada

Vasculopatias

Pouco frequentes*

Hipotensão,

possivelmente

relacionada

bradicardia

Doenças respiratórias, torácicas

e do mediastino

Pouco frequentes

Dispneia

Náusea

Obstipação

Diarreia

Doenças gastrointestinais

Pouco frequentes

Dor abdominal*

Angioedema

Pouco frequentes*

Erupção cutânea

Eritema

Prurido

Afeções dos tecidos cutâneos e

subcutâneos

Raros*

Urticária

Afeções

musculosqueléticas

dos tecidos conjuntivos

Pouco frequentes

Cãibras musculares

Astenia,

possivelmente

relacionada

bradicardia

Pouco frequentes*

Fadiga,

possivelmente

relacionada

bradicardia

Perturbações

gerais

alterações

local

administração

Raros*

Mal-estar

geral,

possivelmente

relacionada

bradicardia

Creatinemia elevada

Exames

complementares

diagnóstico

Pouco frequentes

ECG com o intervalo QT

prolongado

* Frequência calculada com base nos acontecimentos adversos detetados a partir

das notificações espontâneas dos ensaios clínicos.

Descrição de determinadas reações adversas

Fenómenos luminosos (fosfenos) foram reportados por 14,5% dos doentes, descritos

como um aumento transitório da luminosidade numa área limitada do campo visual.

São geralmente desencadeados por variações súbitas na intensidade da luz. Os

fosfenos podem também ser descritos como um halo, imagem decomposta (efeito

estroboscópico ou caleidoscópico), luzes coloridas e brilhantes, ou imagens múltiplas

(persistência retinal). O aparecimento dos fosfenos ocorre geralmente durante os

primeiros dois meses de tratamento após os quais podem ocorrer repetidamente. Os

fosfenos foram geralmente notificados como de intensidade ligeira a moderada.

Todos os fosfenos desapareceram durante ou após o tratamento, dos quais a maioria

(77,5%) desapareceram durante o tratamento. Menos de 1% dos doentes alteraram

a sua rotina diária ou interromperam o tratamento por causa dos fosfenos.

APROVADO EM

11-05-2018

INFARMED

Bradicardia

reportada

3,3%

doentes,

particularmente

durante

primeiros 2 a 3 meses do início do tratamento. 0,5% dos doentes apresentaram

bradicardia grave igual ou inferior a 40 bpm.

No estudo SIGNIFY foi observada fibrilhação auricular em 5,3% dos doentes a

tomarem ivabradina em comparação com 3,8 % no grupo de controlo. Numa análise

conjunta de todos os ensaios clínicos de Fase II / III controlados e com dupla

ocultação, com duração de pelo menos 3 meses, incluindo mais de 40.000 doentes, a

incidência de fibrilhação auricular foi de 4,86% em doentes tratados com ivabradina

em comparação com 4,08% no grupo de controlo, o que corresponde a uma taxa de

risco de 1,26, 95% IC [1,15-1,39].

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é

importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-

risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer

suspeitas de reações adversas através de:

INFARMED, I.P.

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos

Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53

1749-004 Lisboa

Tel: +351 21 798 73 73

Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita)

Fax: + 351 21 798 73 97

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram

E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

4.9 Sobredosagem

Sintomas

A sobredosagem pode originar bradicardia grave e prolongada (ver secção 4.8).

Tratamento

A bradicardia grave deve ser tratada sintomaticamente em meio especializado. No

caso de bradicardia com baixa tolerância hemodinâmica deve ser considerado o

tratamento sintomático incluindo medicamentos intravenosos beta-estimulantes tais

como a isoprenalina. Pode ser instituída, se necessário, terapêutica com pacemaker

provisório.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo

farmacoterapêutico:

3.5.1.

Aparelho

cardiovascular.

Vasodilatadores.

Antianginosos, código ATC: C01EB17

Mecanismo de ação

A ivabradina é um agente que diminui puramente a frequência cardíaca, atuando

através da inibição seletiva e específica da corrente If do “pacemaker” cardíaco que

controla a despolarização diastólica espontânea no nódulo sinusal e regula a

APROVADO EM

11-05-2018

INFARMED

frequência cardíaca. Os efeitos cardíacos são específicos do nódulo sinusal sem efeito

nos tempos de condução intra-auricular, auriculo-ventricular ou intraventricular, nem

sobre a contractilidade do miocárdio ou sobre a repolarização ventricular.

A ivabradina pode também interagir com a corrente Ih retiniana que é muito

parecida com a If cardíaca. Participa na resolução temporal do sistema visual

reduzindo a resposta da retina aos estímulos luminosos brilhantes. Desencadeado

por circunstâncias específicas (tais como alterações repentinas da luminosidade), a

inibição parcial da Ih pela ivabradina justifica os fenómenos luminosos que podem

ser ocasionalmente apresentados pelos doentes. Os fenómenos luminosos (fosfenos)

são descritos como um aumento transitório da luminosidade numa área limitada do

campo visual (ver secção 4.8).

Efeitos farmacodinâmicos

A principal propriedade farmacodinâmica da ivabradina no homem é uma redução

específica da frequência cardíaca, dose dependente. A análise da redução da

frequência cardíaca com doses até 20 mg duas vezes por dia, indicam uma tendência

para um efeito plateau, o que é consistente com um risco reduzido de bradicardia

grave abaixo de 40 bpm (ver secção 4.8).

Com as doses usualmente recomendadas, a redução da frequência cardíaca é

aproximadamente 10 bpm em repouso e durante o exercício. Isto origina uma

redução da carga de trabalho cardíaco e do consumo de oxigénio pelo miocárdio.

A ivabradina não influencia a condução intracardíaca, a contractilidade (sem efeito

inotrópico negativo) ou a repolarização ventricular:

em estudos clínicos de eletrofisiologia, a ivabradina não teve efeito sobre os tempos

de condução auriculo-ventricular ou intraventricular ou sobre os intervalos QT

corrigidos;

em doentes com disfunção ventricular esquerda (fração de ejeção ventricular

esquerda (FEVE) entre 30 e 45%), a ivabradina não apresentou qualquer influência

deletéria sobre a FEVE.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia antianginosa e anti-isquémica da ivabradina foi estudada em cinco ensaios

aleatorizados em dupla ocultação (três versus placebo, um versus atenolol e um

versus amlodipina). Estes ensaios incluíram um total de 4.111 doentes com angina

de peito estável, dos quais 2.617 receberam ivabradina.

A ivabradina 5 mg duas vezes por dia mostrou ser eficaz nos parâmetros da prova de

esforço ao fim de 3 a 4 semanas de tratamento. A eficácia foi confirmada com

7,5 mg duas vezes por dia. Em particular, o benefício adicional relativamente a 5 mg

duas vezes por dia foi estabelecido num estudo controlado por referência, versus

atenolol: a duração total do exercício no vale aumentou em cerca de 1 minuto após

um mês de tratamento com 5 mg duas vezes por dia e melhorou em cerca de mais

25 segundos após um período adicional de 3 meses com titulação forçada para

7,5 mg duas vezes por dia.

Neste estudo, os benefícios antianginosos e anti-isquémicos da ivabradina foram

confirmados em doentes com idade igual ou superior a 65 anos. A eficácia de 5 e

7,5 mg duas vezes por dia foi consistente em todos os estudos nos parâmetros da

prova de esforço (duração total do exercício, tempo para angina limitante, tempo

para aparecimento de angina e tempo para depressão de 1 mm do segmento ST) e

foi associada a uma diminuição de cerca de 70% da taxa de crises de angina. O

regime de administração de ivabradina duas vezes por dia assegurou eficácia

uniforme durante 24 horas.

APROVADO EM

11-05-2018

INFARMED

Num estudo aleatorizado controlado com placebo em 889 doentes, ivabradina

adicionada ao atenolol 50 mg o.d. demonstrou eficácia adicional em todos os

parâmetros TTE no vale da atividade do medicamento (12 horas após a toma oral).

Num estudo aleatorizado controlado com placebo em 725 doentes, ivabradina não

mostrou eficácia adicional sobre amlodipina 10 mg o.d. no vale da atividade do

medicamento (12 horas após toma oral) enquanto que no pico mostrou uma eficácia

adicional (3-4 horas após toma oral).

Num estudo aleatorizado controlado com placebo em 1277 doentes, a ivabradina

demonstrou uma eficácia adicional estatisticamente significativa na resposta ao

tratamento (definido como uma diminuição de pelo menos 3 ataques de angina por

semana e / ou um aumento do tempo para depressão de 1 mm do segmento ST de

pelo menos 60 s durante um TTE em passadeira) adicionado à amlodipina 5 mg o.d.

ou à nifedipina GITS 30 mg o.d. no vale da atividade do medicamento (12 horas

após a ingestão oral de ivabradina) ao longo de um período de tratamento de 6

semanas (OR = 1,3, IC 95% [1,0-1,7], p = 0,012). A ivabradina não mostrou

eficácia adicional nos objetivos secundários dos parâmetros do TTE no vale da

atividade do medicamento enquanto uma eficácia adicional foi mostrada no pico (3-4

horas após a ingestão de ivabradina oral).

eficácia

ivabradina

manteve-se

completamente

durante

períodos

tratamento de 3 ou 4 meses nos ensaios de eficácia. Não houve evidência de

tolerância farmacológica (perda de eficácia) desenvolvida durante o tratamento nem

de fenómenos “rebound” após descontinuação súbita do tratamento. Os efeitos

antianginosos

anti-isquémicos

ivabradina

foram

associados

reduções

dependentes da dose da frequência cardíaca e com uma diminuição significativa do

produto frequência pressão (frequência cardíaca x pressão sistólica) em repouso e

durante o exercício. Os efeitos sobre a pressão arterial e a resistência vascular

periférica foram reduzidos e clinicamente não significativos.

Foi demonstrada uma redução mantida da frequência cardíaca em doentes tratados

com ivabradina pelo menos durante um ano (n=713). Não se observou influência no

metabolismo da glucose ou lipídico.

A eficácia antianginosa e anti-isquémica da ivabradina foi mantida em doentes

diabéticos (n = 457) com um perfil de segurança semelhante ao da população em

geral.

Foi realizado um grande estudo, BEAUTIFUL, em 10917 doentes com doença arterial

coronária e disfunção ventricular esquerda (FEVE < 40%) já tratados com a

terapêutica considerada ótima, em que 86,9% dos doentes recebiam bloqueadores

beta.

critério

principal

eficácia

resultado

combinado

morte

cardiovascular,

hospitalização

agudo

hospitalização

novo

aparecimento ou agravamento da insuficiência cardíaca. O estudo não apresentou

diferença na frequência do resultado primário combinado do grupo ivabradina em

comparação com o grupo placebo (risco relativo ivabradina: placebo 1,00, p=0,945).

Num subgrupo

post-hoc

de doentes com

angina

sintomática na

aleatorização

(n=1507) não foi identificado qualquer sinal de segurança relativamente à morte

cardiovascular, hospitalização por EM agudo ou insuficiência cardíaca (ivabradina

12,0% versus placebo15,5%, p=0,05)

APROVADO EM

11-05-2018

INFARMED

Foi realizado um grande estudo, SIGNIFY, em 19.102 doentes com doença arterial

coronária e sem insuficiência cardíaca clínica (FEVE> 40%) já tratados com a

terapêutica considerada ótima. Foi utilizado um esquema terapêutico superior à

posologia aprovada (dose inicial de 7,5 mg duas vezes por dia (5 mg duas vezes por

dia, se a idade ≥ 75 anos) e titulada até 10 mg duas vezes por dia). O critério

principal de eficácia foi o resultado combinado de morte cardiovascular ou EM não

fatal. O estudo não mostrou diferenças entre a taxa do objetivo composto primário

(OCP) no grupo da ivabradina em comparação com o grupo do placebo (risco relativo

da ivabradina/placebo 1,08, p = 0,197). Bradicardia foi reportada em 17,9% dos

doentes no grupo da ivabradina (2,1% no grupo placebo). 7,1% dos doentes durante

o estudo receberam verapamil, diltiazem ou fortes inibidores do CYP 3A4.

Foi observado um pequeno aumento, estatisticamente significativo, do objetivo

composto primário num subgrupo pré-especificado de doentes com angina classe II

CCS ou superior no início do estudo (n = 12.049) (taxa anual de 3,4% versus 2,9%,

risco relativo da ivabradina/placebo 1,18, p = 0,018), mas não no subgrupo da

população total de doentes com angina classe ≥ I CCS (n = 14.286) (risco relativo

da ivabradina/placebo 1,11, p = 0,110). A dose superior à aprovada utilizada no

estudo não explica completamente estes resultados.

estudo

SHIFT

grande

estudo

multicêntrico,

internacional,

aleatório,

duplamente cego e controlado com placebo, realizado em 6505 doentes adultos com

IC crónica estável (com duração ≥ 4 semanas), classe NYHA II a IV, com redução da

fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE ≤ 35%) e a frequência cardíaca em

repouso ≥ 70 bpm.

Os doentes receberam o tratamento padrão, incluindo bloqueadores beta (89%),

IECAs e/ou antagonistas da Angiotensina II (91%), diuréticos (83%), e antagonistas

da aldosterona (60%). No grupo da ivabradina, 67 % dos doentes foram tratados

com 7,5 mg duas vezes ao dia. A mediana da duração do seguimento foi de 22,9

meses. O tratamento com ivabradina foi associado com uma redução média da

frequência cardíaca de 15 bpm a partir do valor base de 80 bpm. A diferença da

frequência cardíaca entre o ramo da ivabradina e do placebo foi de 10,8 bpm aos 28

dias, 9,1 bpm aos doze meses e 8,3 bpm aos 24 meses.

O estudo demonstrou clinicamente e estatisticamente uma redução significativa do

risco relativo de 18% na taxa do objetivo primário composto pela mortalidade

cardiovascular e hospitalizações por agravamentos da insuficiência cardíaca (risco

relativo:0,82, IC 95% [0,75:0,90] – p<0,0001) evidente após 3 meses do início do

tratamento. A redução do risco absoluto foi de 4,2%. Os resultados do objetivo

primário são motivados principalmente pelos resultados da insuficiência cardíaca,

hospitalização por agravamento da insuficiência cardíaca (redução do risco absoluto

em 4,7%) e morte por insuficiência cardíaca (redução do risco absoluto em 1,1%).

Efeito do tratamento no objetivo primário composto, seus componentes e objetivos

secundários

APROVADO EM

11-05-2018

INFARMED

Ivabradina

(N=3241)

n (%)

Placebo

(N=3264)

n (%)

Risco relativo

[95% IC]

Valor do

Objetivo primário composto

(24,47)

(28,71)

0,82

[0,75;

0,90]

<0,0001

Componentes do composto:

Morte cardiovascular

Hospitalização por agravamento

da IC

(13,85)

(15,86)

(15,04)

(20,59)

0,91

[0,80;

1,03]

0,74

[0,66;

0,83]

0,128

<0,0001

Outros objetivos secundários:

Morte por todas as causas

Morte por insuficiência cardíaca

Hospitalização

qualquer

causa

Hospitalização

razões

cardiovasculares.

(15,52)

113 (3,49)

1231

(37,98)

(30,15)

(16,91)

151 (4,63)

1356

(41,54)

1122

(34,38)

0,90

[0,80;

1,02]

0,74

[0,58;0,94]

0,89

[0,82;0,96]

0,85

[0,78;

0,92]

0,092

0,014

0,003

0,0002

redução

objetivo

primário

observada

forma

consistente,

independentemente do género, classe NYHA, insuficiência cardíaca de etiologia

isquémica ou não-isquémica e história prévia de diabetes ou hipertensão.

No subgrupo de doentes com FC ≥ 75 bpm (n=4150), a maior redução foi observada

no objetivo primário composto de 24% (risco relativo: 0,76, 95 % IC [0,68;0,85] -

p<0.0001) e para outros objetivos secundários, incluindo morte por todas as causas

(risco relativo: 0,83, 95% IC [0,72;0,96] – p=0,0109) e morte cardiovascular (risco

relativo: 0,83, IC 95% [0,71;0,97] – p=0,0166]). Neste subgrupo de doentes, o

perfil de segurança da ivabradina está em linha com o da população em geral.

efeito

significativo

observado

objetivo

primário

composto

para

generalidade do grupo de doentes que receberam tratamento com bloqueador beta

(risco relativo: 0,85, IC 95% [0,76;0,94]). No subgrupo de doentes com FC≥ 75

bpm e com a dose alvo recomendada de bloqueador beta, não foi observado

qualquer benefício estatisticamente significativo no objetivo primário composto (risco

relativo: 0,97, IC 95% [0,74;1,28]) e nos outros objetivos secundários, incluindo

hospitalização por agravamento da insuficiência cardíaca (risco relativo: 0,79, 95%

IC [0,56;1,10]) ou morte por insuficiência cardíaca (risco relativo: 0,69, 95% IC

[0,31;1,53]).

Houve uma melhoria significativa da classe NYHA nos últimos dados recolhidos, 887

(28%) dos doentes tratados com ivabradina melhoraram versus 776 (24%) dos

doentes com placebo (p=0,001).

estudo

aleatorizado

controlado

placebo

doentes,

dados

recolhidos durante as investigações específicas de oftalmologia, com o objetivo de

documentar a função dos sistemas de cone e bastonete e a via visual ascendente (ou

seja, electroretinograma, campos visuais estático e cinético, visão de cores, acuidade

visual), em doentes tratados com ivabradina para a angina de peito crónica estável

ao longo de 3 anos, não mostrou qualquer toxicidade retiniana.

População pediátrica

APROVADO EM

11-05-2018

INFARMED

Um estudo aleatorizado, duplamente cego, controlado com placebo foi realizado em

116 doentes pediátricos (17 com idade entre [6-12[ meses, 36 com idade entre 1-3

anos e 63 com idade entre 3-18 anos) com insuficiência cardíaca crónica e

cardiomiopatia dilatada já tratados com a terapêutica considerada ótima. 74 doentes

receberam ivabradina (proporção 2:1). A dose inicial foi de 0,02 mg / kg duas vez ao

dia no subgrupo de idades 6-12 meses, 0,05 mg / kg duas vezes ao dia nos grupos

1-3 anos e 3-18 anos com <40 kg e 2,5 mg duas vezes ao dia no grupo 3 -18 anos e

com ≥ 40 kg. A dose foi adaptada dependendo da resposta terapêutica, com doses

máximas de 0,2 mg / kg duas vezes ao dia, 0,3 mg/kg duas vezes ao dia e 15 mg

duas vezes ao dia, respetivamente. Neste estudo, a ivabradina foi administrada sob

a forma de solução oral ou comprimido duas vezes ao dia. A ausência de diferenças

farmacocinéticas entre as 2 formulações foi demostrada num estudo randomizado

aberto com dois períodos cruzados em 24 voluntários adultos saudáveis.

Uma redução de 20% da frequência cardíaca (FC), sem bradicardia, foi conseguida

em 69,9% dos doentes no grupo da ivabradina versus 12,2% no grupo do placebo

durante o período de titulação de 2 a 8 semanas (Odds Ratio: E = 17,24, IC 95%

[5,91 ; 50,30]).

As doses médias de ivabradina que permitiram alcançar uma redução de 20 % da FC

foram de 0,13 ± 0,04 mg/kg duas vezes ao dia, 0,10 ± 0,04 mg/kg duas vezes ao

dia e 4,1 ± 2,2 mg duas vezes ao dia nos subgrupos de idade 1-3 anos, 3-18 anos e

<40 kg e 3-18 anos e ≥ 40 kg, respetivamente.

A FEVE média aumentou de 31,8% para 45,3% em M012 no grupo da ivabradina

versus 35,4% para 42,3% no grupo placebo. Houve uma melhoria da classe NYHA

em 37,7% nos doentes a tomarem ivabradina contra 25,0% no grupo placebo. Estas

melhorias não foram estatisticamente significativas. O perfil de segurança, após um

ano, foi semelhante ao descrito em doentes adultos com insuficiência cardíaca

crónica.

efeitos

longo

prazo

ivabradina

crescimento,

puberdade

desenvolvimento geral, bem como a eficácia a longo prazo da terapia com ivabradina

na infância para reduzir a morbidade e mortalidade cardiovascular não foram

estudados.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos

resultados dos estudos com ivabradina em todos os sub-grupos da população

pediátrica no tratamento da angina de peito.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos

resultados dos estudos com ivabradina em crianças com menos de 6 meses no

tratamento da insuficiência cardíaca crónica.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Em condições fisiológicas, a ivabradina liberta-se rapidamente e é altamente solúvel

(> 10 mg/ml). A ivabradina é o S-enantiómero sem bioconversão demonstrada in

vivo. O derivado N-desmetilado da ivabradina foi identificado como o principal

metabolito ativo no homem.

Absorção e biodisponibilidade

A ivabradina é rápida e quase completamente absorvida após administração oral,

com um pico plasmático alcançado ao fim de cerca de 1 hora em jejum. A

APROVADO EM

11-05-2018

INFARMED

biodisponibilidade absoluta dos comprimidos revestidos é cerca de 40%, devido ao

efeito de primeira passagem no intestino e no fígado.

Os alimentos retardaram a absorção em cerca de 1 hora, e aumentaram a exposição

plasmática em cerca de 20 a 30%. A toma do comprimido durante as refeições é

recomendada de forma a diminuir a variabilidade intraindividual à exposição (ver

secção 4.2).

Distribuição

A ivabradina liga-se às proteínas plasmáticas em cerca de 70% e o volume de

distribuição no estado de equilíbrio é cerca de 100 l nos doentes. A concentração

plasmática máxima após administração crónica da dose recomendada de 5 mg duas

vezes por dia, é 22 ng/ml (CV=29%). A concentração plasmática média é de 10

ng/ml (CV=38%) no estado de equilíbrio.

Biotransformação

A ivabradina é extensamente metabolizada pelo fígado e pelo intestino por oxidação,

exclusivamente através do citocromo P450 3A4 (CYP3A4). O principal metabolito

ativo é o derivado N-desmetilado (S 18982), com uma exposição de cerca de 40%

do composto original. O metabolismo deste metabolito ativo envolve também o

CYP3A4. Ivabradina tem baixa afinidade para o CYP3A4, não mostra indução ou

inibição clinicamente relevante do CYP3A4 e portanto não é provável que modifique o

metabolismo

substrato

CYP3A4

concentrações

plasmáticas.

Inversamente os potentes inibidores e indutores podem afetar substancialmente as

concentrações plasmáticas da ivabradina (ver secção 4.5).

Eliminação

A ivabradina é eliminada com uma semivida principal de 2 horas (70-75% da AUC)

no plasma e com semivida efetiva de 11 horas. A clearance total é cerca de 400

ml/min e a clearance renal é cerca de 70 ml/min. A excreção de metabolitos ocorre

numa extensão semelhante por via urinária e gastrointestinal. Cerca de 4% da dose

oral é excretada inalterada na urina.

Linearidade/não linearidade

A cinética da ivabradina é linear num intervalo de dose oral de 0,5-24 mg.

Populações especiais

Idosos: não se observaram diferenças farmacocinéticas (AUC e Cmáx) entre doentes

idosos (≥ 65 anos), muito idosos (≥ 75 anos) e a população em geral (ver secção

4.2).

Compromisso renal: o impacto da insuficiência renal (clearance da creatinina de 15 a

60 ml/min) sobre a farmacocinética da ivabradina é mínimo, em relação com a

reduzida contribuição da clearance renal (cerca de 20%) para a eliminação total quer

para a ivabradina quer para o seu principal metabolito S 18982 (ver secção 4.2).

Compromisso hepático: em doentes com compromisso hepático ligeiro (com um

score de Child-Pugh até 7) a AUC não ligado da ivabradina e o principal metabolito

ativo foram cerca de 20% superiores aos de indivíduos com função hepática normal.

Os dados são insuficientes para tirar conclusões em doentes com compromisso

hepático moderado. Não existem dados disponíveis em doentes com insuficiência

hepática grave (ver secção 4.2 e 4.3).

População pediátrica: O perfil farmacocinético da ivabradina nos doentes pediátricos,

entre os 6 meses e os 18 anos, com insuficiência cardíaca crónica é similar à

APROVADO EM

11-05-2018

INFARMED

farmacocinética descrita nos adultos, quando se utiliza o esquema posológico

baseado na idade e no peso.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica (PC/PD)

A análise da relação PC/PD demonstrou que a frequência cardíaca diminui quase

linearmente com o aumento das concentrações plasmáticas de ivabradina e do S

18982 para doses até 15-20 mg duas vezes por dia. Para doses superiores, a

diminuição da frequência cardíaca deixa de ser proporcional às concentrações

plasmáticas de ivabradina e tende a alcançar um plateau. Exposições elevadas à

ivabradina que podem ocorrer quando a ivabradina é administrada em combinação

com fortes inibidores do CYP3A4, podem originar uma diminuição excessiva da

frequência cardíaca, embora este risco seja reduzido com inibidores moderados do

CYP3A4 (ver secções 4.3, 4.4 e 4.5). A relação PC/PD da ivabradina nos doentes

pediátricos, entre os 6 meses e os 18 anos, com insuficiência cardíaca crónica é

similar à relação PC/PD descrita nos adultos.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo

estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida,

genotoxicidade, potencial carcinogénico. Os estudos de toxicidade reprodutiva não

demonstraram efeito da ivabradina sobre a fertilidade de ratos machos e fêmeas.

Quando as fêmeas grávidas foram tratadas durante a organogénese com exposições

próximas às doses terapêuticas observou-se uma maior incidência de fetos com

defeitos cardíacos no rato e um pequeno número de fetos com ectrodactilia no

coelho.

Nos cães que receberam ivabradina (doses de 2, 7 ou 24 mg/Kg/dia) durante um

ano observaram-se alterações reversíveis da função retiniana mas não associadas

com quaisquer danos das estruturas oculares. Estes dados são consistentes com o

efeito farmacológico da ivabradina relacionado com a sua interação com correntes Ih

ativadas por hiperpolarização na retina, que partilham uma extensa homologia com a

corrente If do pacemaker cardíaco.

Outros estudos a longo prazo de doses repetidas e de carcinogenicidade não

revelaram alterações clinicamente relevantes.

Avaliação do Risco Ambiental (ARA)

A avaliação do risco ambiental da ivabradina tem sido conduzida de acordo com as

guidelines Europeias da ARA.

Os resultados destas avaliações suportam a falta de risco ambiental da ivabradina e

que a ivabradina não representa uma ameaça para o ambiente.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Maltodextrina

Lactose mono-hidratada

Amido de milho

Sílica coloidal anidra

Estearato de magnésio (E470b)

APROVADO EM

11-05-2018

INFARMED

Hipromelose 3 cP

Película de revestimento

Hipromelose 6 cP

Dióxido de titânio (E171)

Talco

Propilenoglicol

Óxido de ferro amarelo (E172)

Óxido de ferro vermelho (E172)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blister (OPA/Alu/PVC-Alu): caixas de 14, 28, 56, 98, 112 e 180 comprimidos

revestidos por película

Blister unidose perfurado (OPA/Alu/PVC-Alu): caixas de 14x1, 28 x1, 56 x1, 98 x1,

112 x1 e 180 x1 comprimidos revestidos por película

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação <e manuseamento>

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo

com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Krka, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Eslovénia

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.º de registo: 5709548 – 14 Comprimido revestido por película, 5 mg, blister

OPA/Alu/PVC-Alu

N.º de registo: 5709555 – 56 Comprimido revestido por película, 5 mg, blister

OPA/Alu/PVC-Alu

APROVADO EM

11-05-2018

INFARMED

N.º de registo: 5709613 – 56 Comprimido revestido por película, 7,5 mg, blister

OPA/Alu/PVC-Alu

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 6 de Março de 2017

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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