Invirase

União Europeia - português - EMA (European Medicines Agency)

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Ingredientes ativos:
saquinavir
Disponível em:
Roche Registration GmbH
Código ATC:
J05AE01
DCI (Denominação Comum Internacional):
saquinavir
Grupo terapêutico:
Medicamentos antivirais para uso sistémico,
Área terapêutica:
Infecções por HIV
Indicações terapêuticas:
Invirase é indicado para o tratamento de pacientes adultos infectados com HIV-1. Invirase só deve ser administrada em combinação com ritonavir e outros medicamentos anti-retrovirais.
Resumo do produto:
Revision: 46
Status de autorização:
Autorizado
Número de autorização:
EMEA/H/C/000113
Data de autorização:
1996-10-03
Código EMEA:
EMEA/H/C/000113

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Leia o documento completo

B. FOLHETO INFORMATIVO

Folheto Informativo: Informação para o utilizador

Invirase 500 mg comprimidos revestidos por película

Saquinavir

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar este medicamento, pois contém

informação importante para si.

Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.

Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O medicamento

pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doença.

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não

indicados neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Ver secção 4.

O que contém este folheto:

O que é Invirase e para que é utilizado

O que precisa de saber antes de tomar Invirase

Como tomar Invirase

Efeitos secundários possíveis

Como conservar Invirase

Conteúdo da embalagem e outras informações

1.

O que é Invirase e para que é utilizado

Invirase contém a substância ativa saquinavir que é um agente antivírico. Pertence à classe dos

medicamentos denominados inibidores da protease e destina-se ao tratamento da infeção pelo vírus da

imunodeficiência humana (VIH).

Invirase é utilizado por doentes adultos infetados pelo VIH-1. Invirase é prescrito para ser utilizado em

associação com o ritonavir (Norvir) e com outros medicamentos antirretrovíricos.

2.

O que precisa de saber antes de tomar Invirase

Não tome Invirase se:

tem uma alergia ao saquinavir, ritonavir ou a qualquer um dos outros componentes deste

medicamento (ver “Invirase contém lactose” abaixo nesta secção e “Qual a composição de

Invirase” na Secção 6)

tem algum problema de coração, possivelmente de nascença, que seja visível num

eletrocardiograma (ECG, registo elétrico do coração)

tem uma frequência cardíaca muito lenta (bradicardia)

tem um coração fraco (insuficiência cardíaca)

tem história de batimento cardíaco irregular (arritmias)

tem um desequilíbrio salino no sangue, especialmente concentrações baixas de potássio no

sangue (hipocaliemia), que não esteja atualmente corrigido por um tratamento

tem problemas graves do fígado, tais como icterícia, hepatite ou insuficiência hepática –

presença de líquido no abdómen, confusão mental ou sangramento do esófago (via que liga a

boca ao estômago)

tem tomou recentemente rilpivirina, um medicamento para o VIH.

Não tome Invirase se alguma das situações acima mencionadas se aplicar a si. Caso tenha dúvidas, fale

com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Invirase.

Não tome Invirase se estiver a tomar algum dos seguintes medicamentos:

Qualquer medicamento que possa alterar o seu batimento cardíaco

, tal como:

determinados medicamentos contra o VIH, como atazanavir, lopinavir, rilpivirina

determinados medicamentos para o coração - amiodarona, bepridilo, disopiramida,

dofetilida, flecainida, hidroquinidina, ibutilida, lidocaína, propafenona, quinidina, sotalol

determinados medicamentos para a depressão - amitriptilina, imipramina, trazodona,

maprotilina

medicamentos para outros problemas graves de saúde mental - tais como clozapina,

haloperidol, mesoridazina, fenotiazinas, sertindol, sultoprida, tioridazina, ziprasidona

determinados medicamentos contra infeções - tais como claritromicina, dapsona, eritromicina,

halofantrina, pentamidina, esparfloxacina

determinados medicamentos fortes contra a dor (narcóticos) - tais como alfentanilo,

fentanilo, metadona

medicamentos para a disfunção eréctil - sildenafil, vardenafil, tadalafil

determinados medicamentos usados para diversas situações: cisaprida, difemanilo,

mizolastina, quinina, vincamina

determinados medicamentos usados para evitar a rejeição de novos órgãos após uma operação

de transplante, como o tacrolimus

determinados medicamentos para tratar os sintomas da hiperplasia benigna da próstata (um

aumento do tamanho da próstata), tais como a alfuzosina

determinados medicamentos utilizados frequentemente para sintomas alérgicos como a

terfenadina o astemizol

determinados medicamentos para problemas graves de saúde mental tais como pimozida

determinados medicamentos (chamados inibidores da tirosina quinase) utilizados para tratar

diferentes tipos de cancro como o dasatinib e sunitinib.

Algum dos seguintes outros medicamentos:

derivados da cravagem do centeio – para enxaquecas

triazolam e midazolam (tomado pela boca) - para ajudar a adormecer ou para aliviar a

ansiedade

rifampicina - para prevenir ou tratar a tuberculose

sinvastatina e lovastatina - para baixar o colesterol no sangue

quetiapina – utilizada para o tratamento da esquizofrenia, doença bipolar e síndrome

depressiva major

lurasidona - utilizada para o tratamento da esquizofrenia.

Não tome Invirase com nenhum outro medicamento, a não ser que fale com o seu médico em primeiro

lugar. Os medicamentos acima indicados podem causar efeitos secundários graves caso sejam tomados

em conjunto com Invirase.

Não tome Invirase se alguma das situações acima mencionadas se aplicar a si. Caso tenha dúvidas, fale

com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Invirase.

Advertências e precauções

Deve saber que Invirase/ritonavir não constitui uma cura para a infeção pelo VIH e que pode continuar

a desenvolver infeções ou outras doenças associadas à infeção pelo VIH. Deve por isso permanecer

sob os cuidados do seu médico enquanto toma Invirase/ritonavir.

Ainda pode transmitir o VIH quando está a tomar este medicamento, embora o risco seja menor

devido ao tratamento antirretroviral eficaz. Fale com o seu médico sobre as precauções necessárias

para evitar infetar outras pessoas.

Atualmente a informação existente sobre a utilização do Invirase/ritonavir em crianças e em adultos

com mais de 60 anos de idade é limitada.

Ritmos cardíacos anormais (arritmias):

Invirase pode alterar o batimento do seu coração – o que pode ser grave. Tal pode acontecer,

especialmente se for mulher ou idoso.

Se estiver a tomar algum medicamento que diminua os níveis de potássio no sangue, fale com

o seu médico antes de tomar Invirase.

Contacte o seu médico imediatamente, se tiver palpitações ou um batimento cardíaco

irregular durante o tratamento

. O seu médico pode querer fazer um ECG para verificar o

seu batimento cardíaco.

Outras doenças

Algumas doenças que pode ter, ou ter tido, exigem um cuidado especial antes ou durante a ingestão de

Invirase/ritonavir. Deste modo, antes de tomar este medicamento deverá dizer ao seu médico se tem

diarreia ou se tem alergias (ver Secção 4) ou caso seja intolerante a alguns açúcares (ver Secção

“Invirase contém lactose”).

Doença renal: Consulte o seu médico, caso tenha antecedentes de doença renal.

Doença do fígado: Por favor, consulte o seu médico se tiver antecedentes de doença do fígado.

Doentes com hepatite crónica B ou C e tratados com fármacos antirretrovirais estão em maior risco de

vir a ter efeitos secundários hepáticos graves e potencialmente fatais, podendo ser necessária a

realização de análises ao sangue para controlo do funcionamento do fígado.

Infeção: Em alguns doentes com infeção avançada por VIH (SIDA) e história de infeção oportunista,

podem ocorrer sinais e sintomas de inflamação resultantes de infeções anteriores, pouco tempo após o

início do tratamento anti-VIH. Pensa-se que estes sintomas se devam a um aumento da resposta

imunitária do organismo, habilitando-o a combater infeções que possam ter existido sem sintomas

evidentes. Se notar quaisquer sintomas de infeção, por favor informe imediatamente o seu médico (ver

Secção 4).

Adicionalmente às infeções oportunistas, as doenças autoimunes (uma condição que ocorre quando o

sistema imunitário ataca tecidos corporais saudáveis) também podem ocorrer depois de começar a

tomar os medicamentos para o tratamento da sua infeção pelo VIH. As doenças autoimunes podem

ocorrer muitos meses após o início do tratamento. Se notar quaisquer sintomas de infeção ou outros

sintomas como fraqueza muscular, fraqueza a começar nas mãos e nos pés e dirigindo-se em direção

ao tronco, palpitações, tremores ou hiperatividade, informe o seu médico imediatamente para procurar

o tratamento necessário.

Problemas ósseos: Alguns doentes em tratamento com terapêutica de associação antirretroviral podem

desenvolver uma doença óssea chamada osteonecrose (morte de tecido ósseo provocada por falta de

afluxo de sangue ao osso). A duração da terapêutica de associação antirretroviral, a utilização de

corticosteroides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal mais

elevado, entre outros, podem ser alguns dos inúmeros fatores de risco para o desenvolvimento desta

doença. Os sinais de osteonecrose são rigidez, moinha e dor nas articulações (especialmente na anca,

joelho e ombro) e dificuldade de movimentos. Por favor informe o seu médico se notar qualquer um

destes sintomas.

Outros medicamentos e Invirase

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a

tomar outros medicamentos.

Invirase/ritonavir

pode ser tomado

com vários outros medicamentos que são normalmente utilizados

na infeção pelo VIH.

Há alguns medicamentos que não podem ser tomados com Invirase/ritonavir (ver acima secção ” Não

tome Invirase se estiver a tomar algum dos seguintes medicamentos”). Há também alguns

medicamentos que

exigem uma redução posológica

desse medicamento, do Invirase ou do ritonavir

(ver abaixo secção “Os medicamentos que podem interagir com o saquinavir ou ritonavir incluem:”).

Peça ao seu médico ou farmacêutico mais informações sobre a toma de Invirase/ritonavir com outros

medicamentos.

Os medicamentos que podem interagir com o saquinavir ou ritonavir incluem:

outros medicamentos contra o VIH – tais como, nelfinavir, indinavir, nevirapina, delavirdina,

efavirenz, maraviroc, cobicistate

alguns medicamentos que afetam o sistema imunitário - tais como ciclosporina, sirolimus

(rapamicina), tacrolimus

vários esteroides – tais como, dexametasona, etinil estradiol, fluticasona

alguns medicamentos para o coração - tais como, bloqueadores dos canais de cálcio, quinidina,

digoxina

medicamentos utilizados para baixar o colesterol no sangue - tais como estatinas

antifúngicos - cetoconazol, itraconazol, fluconazol, miconazol

anticonvulsivantes – tais como, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina

fármacos sedativos – tais como, midazolam administrado por injeção

alguns antibióticos - tais como quinupristina/dalfopristina, rifabutina, ácido fusídico

medicamentos para tratamento da depressão - tais como nefazodona, antidepressivos tricíclicos

medicamentos anticoagulantes - varfarina

preparações à base de plantas contendo hipericão ou cápsulas de alho

alguns medicamentos utilizados no tratamento de doenças relacionadas com o ácido no

estômago – tais como omeprazol ou outros inibidores da bomba de protões

medicamentos para tratar a asma ou outras doenças do tórax tais como a doença pulmonar

obstrutiva crónica (DPOC), tais como salmeterol

medicamentos para a gota, tais como colquicina

medicamentos usados para tratar a tensão arterial alta nas artérias dos pulmões (uma doença

chamada hipertensão arterial pulmonar), tais como bosentano.

Assim, não deve tomar Invirase/ritonavir simultaneamente com outros medicamentos sem o

consentimento do seu médico.

Se estiver a tomar um contracetivo oral para prevenir a gravidez, deve utilizar um tipo de contraceção

adicional ou diferente, uma vez que o ritonavir pode reduzir a eficácia dos contracetivos orais.

Invirase com alimentos e bebidas

Invirase tem de ser tomado ao mesmo tempo que o ritonavir, com ou após a ingestão de alimentos.

Gravidez e amamentação

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Deverá informar o seu

médico se está grávida ou se pretende engravidar. Este medicamento só deverá ser tomado durante a

gravidez por indicação do seu médico.

Se estiver a tomar Invirase/ritonavir não deve amamentar o seu bebé.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Não foi estudado o efeito do Invirase na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto,

durante o tratamento com Invirase, foram notificadas tonturas, fadiga e insuficiência visual. Se já

sentiu estes sintomas, não conduza nem utilize máquinas.

Invirase contém lactose

Cada comprimido revestido por película contém 38,5 mg de lactose (mono-hidratada). Se tiver sido

informado pelo seu médico de que é intolerante a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este

medicamento.

3.

Como tomar Invirase

Tome este medicamento sempre de acordo com as indicações do médico. Fale com o seu médico ou

farmacêutico se tiver dúvidas. Invirase apresenta-se sob a forma de um comprimido revestido por

película de 500 mg. O seu médico irá prescrever Invirase em associação com ritonavir (Norvir) e com

outros medicamentos para o VIH.

Como tomar

Tome Invirase ao mesmo tempo que tomar as suas cápsulas de ritonavir (Norvir).

Tome os seus comprimidos revestidos por película de Invirase com os alimentos ou depois dos

alimentos.

Engolir inteiros com água.

Que quantidade tomar

Dose padrão

Tome dois comprimidos revestidos por película de 500 mg de Invirase duas vezes por dia.

Tome uma cápsula de 100 mg de ritonavir (Norvir) duas vezes por dia.

Se este é o seu primeiro medicamento para o VIH ou se está a tomar ritonavir (Norvir) pela

primeira vez

Precisa de tomar uma dose mais baixa de Invirase durante a primeira semana.

Semana 1:

Tome um comprimido revestido por película de 500 mg de Invirase duas vezes por dia.

Tome uma cápsula de 100 mg de ritonavir (Norvir) duas vezes por dia.

Semana 2 e seguintes:

Continue com a dose padrão.

Se tomar mais Invirase do que deveria

Se tomar mais do que a dose prescrita de Invirase/ritonavir, deve contactar o seu médico ou

farmacêutico.

Caso se tenha esquecido de tomar Invirase

Não tome uma dose a dobrar para compensar a dose que se esqueceu de tomar. Se se esquecer de

tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar, com algum alimento. Depois, continue com o esquema

terapêutico habitual, de acordo com o que lhe foi prescrito. Não altere, por decisão sua, a dose que lhe

foi prescrita.

Se parar de utilizar Invirase

Continue a tomar este medicamento até indicação em contrário do seu médico.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou

farmacêutico.

4.

Efeitos secundários possíveis

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, no entanto estes não

se manifestam em todas as pessoas.

Durante a terapêutica para o VIH pode haver um aumento do peso e dos níveis de lípidos e glucose no

sangue. Isto está em parte associado a uma recuperação da saúde e ao estilo de vida e, no caso dos

lípidos no sangue, por vezes aos próprios medicamentos para o VIH. O seu médico irá realizar testes

para determinar estas alterações.

Quando se trata uma infeção pelo VIH, nem sempre é possível distinguir entre os efeitos indesejáveis

provocados pelo Invirase e os provocados pelos outros medicamentos que está a tomar ao mesmo

tempo, ou ainda dos efeitos resultantes das complicações da infeção. Por esta razão, é muito

importante que informe o médico de todas as alterações no seu estado.

Os efeitos secundários do saquinavir em associação ao ritonavir referidos com maior frequência (

que

ocorrem em mais de dez em cada cem pessoas)

dizem respeito ao trato gastrointestinal, sendo os mais

comuns: enjoo, diarreia, cansaço, vómitos, flatulência e dor abdominal. As alterações laboratoriais

(por ex. nas análises ao sangue ou urina) também foram notificadas muito frequentemente.

Outros efeitos secundários notificados (

em mais de uma em cada cem pessoas mas em menos de uma

em cada dez pessoas

) que podem ocorrer são: erupção cutânea, comichão, eczema e pele seca, perda

de cabelo, boca seca, dor de cabeça, neuropatia periférica (uma alteração do sistema nervoso que se

pode traduzir em torpor, formigueiro, dor aguda e ardente nos pés e mãos), fraqueza, tonturas,

alterações da libido, alterações do paladar, úlceras da boca, lábios secos, desconforto abdominal,

indigestão, perda de peso, prisão de ventre, aumento do apetite, espasmos musculares e falta de ar.

Outros efeitos secundários notificados menos frequentemente (

em mais de uma em cada mil pessoas

mas em menos de uma em cada cem pessoas

) incluem: diminuição do apetite, alteração da visão,

inflamação do fígado, convulsões, reações alérgicas, vesículas, sonolência, alterações da função renal,

inflamação do pâncreas, cor amarela da pele ou da conjuntiva causada por problemas do fígado e

síndrome de Stevens-Johnson (uma doença grave com formação de vesículas na pele, nos olhos, na

boca e nos órgãos genitais).

Em doentes com hemofilia do tipo A e B foram notificados casos de aumento de hemorragias durante

o tratamento com este medicamento ou com outro inibidor da protease. Se estiver nesta situação

deverá consultar imediatamente o seu médico.

Foram descritos casos de dor, sensibilidade ou fraqueza muscular, particularmente quando se faz

terapêutica antirretroviral concomitante, que inclua inibidores da protease e análogos nucleósidos. Em

ocasiões raras estes distúrbios musculares foram graves (rabdomiólise).

Comunicação de efeitos secundários

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste

folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Também poderá comunicar efeitos

secundários diretamente através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. Ao

comunicar efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste

medicamento.

5.

Como conservar Invirase

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no frasco e na embalagem após VAL.

O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Invirase não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu

farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger

o ambiente.

6.

Conteúdo da embalagem e outras informações

Qual a composição de Invirase

A substância ativa é o saquinavir. Um comprimido revestido por película de Invirase contém

500 mg de saquinavir sob a forma de mesilato de saquinavir.

Os outros componentes (excipientes) são celulose microcristalina, croscarmelose sódica,

povidona, 38,5 mg de lactose (mono-hidratada), estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de

titânio (E171), talco, triacetina, óxido de ferro amarelo (E172) e óxido de ferro vermelho

(E172).

Qual o aspeto de Invirase e conteúdo da embalagem

Os comprimidos revestidos por película de Invirase 500 mg têm uma forma oval, são cor de laranja

claro a laranja acinzentado ou acastanhado e têm impresso “ROCHE” de um lado e o código “SQV

500” do outro.

Um frasco de plástico (HDPE) contém 120 comprimidos revestidos por película.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Alemanha

Fabricante

Roche Pharma AG,

Emil-Barell-Strasse 1,

79639 Grenzach-Wyhlen,

Alemanha.

Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular

da Autorização de Introdução no Mercado.

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva

UAB “Roche Lietuva”

Tel: +370 5 2546799

България

Рош България ЕООД

Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg

(Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika

Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft.

Tel: +36 - 23 446 800

Danmark

Roche a/s

Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta

(See Ireland)

Deutschland

Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland

Roche Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E.

Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich

Roche Austria GmbH

Tel: +43 (0) 1 27739

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska

Roche Polska Sp.z o.o.

Tel: +48 - 22 345 18 88

France

Roche

Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda

Tel: +351 - 21 425 70 00

Hrvatska

Roche d.o.o.

Tel: + 385 1 47 22 333

România

Roche România S.R.L.

Tel: +40 21 206 47 01

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd.

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland

Roche a/s

c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o.

Tel: +421 - 2 52638201

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland

Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.

Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige

Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija

Roche Latvija SIA

Tel: +371 – 6 7039831

United Kingdom

Roche Products Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

Este folheto foi revisto pela última vez em

Outras fontes de informação

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência

Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

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ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1.

NOME DO MEDICAMENTO

Invirase 500 mg comprimido revestido por película.

2.

COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um comprimido revestido por película contém 500 mg de saquinavir sob a forma de mesilato de

saquinavir.

Excipiente com efeito conhecido: Lactose mono-hidratada: 38,5 mg.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.

FORMA FARMACÊUTICA

Comprimidos revestidos por película.

Comprimidos revestidos por película de cor laranja claro a laranja acinzentado ou acastanhado, de

forma oval cilíndrica biconvexa com a inscrição “SQV 500” de um lado e “ROCHE” do outro lado.

4.

INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1

Indicações terapêuticas

Invirase está indicado para o tratamento de doentes adultos infetados pelo VIH-1. Invirase só deve ser

administrado em associação com ritonavir e outros medicamentos antirretrovirais (ver secção 4.2).

4.2

Posologia e modo de administração

Posologia

A terapêutica com Invirase deve ser iniciada por um médico com experiência no controlo da infeção

pelo VIH.

Em associação ao ritonavir

A dose recomendada de Invirase é de 1000 mg (2 comprimidos revestidos por película de 500 mg),

duas vezes por dia, com ritonavir 100 mg, duas vezes por dia, em associação com outros fármacos

antirretrovirais. Para doentes sem exposição prévia ao tratamento que iniciem tratamento com

Invirase/ritonavir, a dose inicial recomendada é de 500 mg de Invirase (1 comprimido revestido por

película de 500 mg) duas vezes por dia com 100 mg de ritonavir duas vezes por dia, em associação

com outros medicamentos antirretrovirais durante os primeiros 7 dias de tratamento. Após 7 dias, a

dose recomendada é de 1000 mg de Invirase duas vezes por dia com 100 mg de ritonavir duas vezes

por dia, em associação com outros medicamentos antirretrovirais. Os doentes que mudem

imediatamente de tratamento com um inibidor da protease tomado com ritonavir ou de um regime à

base de inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa, exceto rilpivirina (ver secção 4.5), sem

período de depuração do organismo (

wash-out

), devem, no entanto, iniciar o Invirase e continuá-lo

com a dose padrão recomendada de 1000 mg duas vezes por dia e 100 mg de ritonavir duas vezes por

dia.

Compromisso renal:

Não é necessário um ajuste de dose em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado. Deve ter-

se cuidado em doentes com compromisso renal grave (ver secção 4.4).

Compromisso hepático:

Não é necessário um ajuste de dose em doentes infetados por HIV com compromisso hepático ligeiro.

Não é necessário um ajuste de dose em doentes com compromisso hepático moderado, com base em

dados limitados. Recomenda-se a monitorização apertada da segurança (incluindo dos sinais de

arritmia cardíaca) e da resposta virológica, devido à variabilidade de exposição aumentada nesta

população. Invirase/ritonavir está contraindicado em doentes com compromisso hepático

descompensado (ver secções 4.3 e 4.4).

População pediátrica:

A segurança e a atividade do saquinavir potenciado com ritonavir em doentes infetados por VIH com

menos de 2 anos de idade não foram estabelecidas. Não foram estabelecidas recomendações

posológicas simultaneamente eficazes e abaixo dos limiares de preocupação quanto ao prolongamento

dos intervalos QT e PR para doentes pediátricos ≥2 anos de idade.

Adultos com mais de 60 anos:

A experiência com Invirase em adultos com mais de 60 anos de idade é limitada.

Método de administração

Os comprimidos revestidos por película de Invirase devem ser ingeridos inteiros e ao mesmo tempo

que o ritonavir, com ou após a ingestão de alimentos (ver secção 5.2).

4.3

Contraindicações

Invirase está contraindicado em doentes com:

hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes indicados na secção

doença hepática descompensada (ver secção 4.4)

prolongamento congénito ou adquirido diagnosticado do intervalo QT

alterações eletrolíticas, em particular hipocaliemia não corrigida

bradicardia clinicamente relevante

insuficiência cardíaca clinicamente relevante com fração de ejeção ventricular

esquerda diminuída

história prévia de arritmias sintomáticas

terapêutica concorrente com qualquer um dos seguintes fármacos que podem interagir e

causar efeitos indesejáveis potencialmente com perigo de vida (ver secções 4.4, 4.5 e 4.8):

fármacos que prolongam os intervalos QT e/ou PR (ver secções 4.4 e 4.5)

midazolam administrado por via oral (ver secção 4.5 para precauções de administração

de midazolam por via parentérica), triazolam (podem causar sedação prolongada ou

aumentada, dificuldade respiratória)

sinvastatina, lovastatina (risco aumentado de miopatia incluindo rabdomiólise)

derivados de cravagem do centeio (por ex. ergotamina, dihergotamina, ergonovina e

metilergonovina) (podem causar toxicidade aguda)

rifampicina (risco de toxicidade hepatocelular grave) (ver secções 4.4, 4.5 e 4.8)

quetiapina (risco de coma, ver secção 4.5)

lurasidona (pode originar reações graves e/ ou potencialmente fatais, ver secção 4.5).

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

Considerações relativas ao início da terapêutica com Invirase:

Invirase não deve ser administrado

como único inibidor da protease. Invirase deve ser administrado unicamente em associação com o

ritonavir (ver secção 4.2).

Invirase não é recomendado para utilização em associação com cobicistate, uma vez que não foram

estabelecidas recomendações posológicas para esta associação.

Os doentes devem ser informados que o saquinavir não constitui uma cura para a infeção por VIH e

que podem continuar a contrair doenças associadas à infeção avançada por VIH, incluindo infeções

oportunistas. Embora uma supressão vírica eficaz com terapêutica antirretroviral tenha provado

reduzir substancialmente o risco de transmissão sexual, não pode ser excluída a existência de um risco

residual. Para prevenir a transmissão devem ser tomadas precauções de acordo com as orientações

nacionais.

Os doentes devem também ser avisados de que podem sentir efeitos indesejáveis associados aos

medicamentos coadministrados.

Anomalias da condução cardíaca e da repolarização:

Observaram-se prolongamentos dependentes da dose dos intervalos QT e PR em voluntários saudáveis

a receber Invirase potenciado com ritonavir (ver secção 5.1).

É, portanto, contraindicado o uso

concomitante de Invirase potenciado com ritonavir com outros medicamentos que prolonguem

os intervalos QT e/ou PR (ver secção 4.3).

Uma vez que a magnitude do prolongamento QT e PR aumenta com concentrações crescentes de

saquinavir, a dose recomendada de Invirase potenciado pelo ritonavir não deve ser excedida. O

Invirase potenciado por ritonavir numa dose de 2000 mg uma vez por dia com 100 mg de ritonavir

uma vez por dia não foi estudado quanto ao risco de prolongamento do intervalo QT e não é

recomendado. Outros medicamentos conhecidos por provocarem um aumento da concentração

plasmática de Invirase potenciado com ritonavir devem ser usados com precaução.

As mulheres e os idosos podem ser mais suscetíveis aos efeitos dos fármacos nos intervalos QT e/ou

Gestão Clínica:

Deverá ser tida em consideração a realização de eletrocardiogramas na avaliação inicial e após o início

do tratamento, por ex. em doentes que tomem concomitantemente medicação que aumente a exposição

do saquinavir (ver secção 4.5). Se ocorrerem sinais ou sintomas sugestivos de arritmia cardíaca, deve

ser realizada monitorização contínua através de um ECG. O Invirase potenciado com ritonavir deve

ser descontinuado se forem observadas arritmias ou se ocorrer prolongamento dos intervalos QT ou

Doentes que iniciem tratamento com Invirase potenciado com ritonavir

Deve ser realizado um ECG em todos os doentes antes do início do tratamento: doentes

com um intervalo QT > 450 mseg não devem tomar Invirase potenciado com ritonavir.

Em doentes com um intervalo QT < 450 mseg recomenda-se a realização de um ECG.

Para doentes sem exposição prévia ao tratamento que iniciem tratamento com

Invirase/ritonavir 500/100 mg duas vezes por dia durante os primeiros 7 dias de

tratamento, seguido de Invirase 1000 mg duas vezes por dia com ritonavir 100 mg duas

vezes por dia após 7 dias e com um intervalo QT < 450 mseg na avaliação inicial,

sugere-se a realização de um ECG durante o tratamento, após aproximadamente 10 dias

de terapêutica.

Os doentes que demonstrem um aumento subsequente no intervalo QT > 480 mseg ou um

prolongamento > 20 mseg em relação ao valor inicial, devem descontinuar o Invirase

potenciado com ritonavir.

Doentes estáveis com Invirase potenciado com ritonavir e que necessitem de medicação

concomitante com potencial para aumentar a exposição do saquinavir ou doentes em tratamento

com medicamentos com potencial para aumentar a exposição do saquinavir e que necessitem de

Invirase potenciado com ritonavir, não havendo nenhum tratamento alternativo disponível e

cujos benefícios compensem os riscos

Deve ser realizado um ECG antes do início do tratamento concomitante: doentes com um

intervalo QT > 450 mseg não devem iniciar o tratamento concomitante (ver secção 4.5).

Em doentes com um intervalo QT < 450 mseg na avaliação inicial, deve ser realizado um

ECG durante o tratamento. Em doentes que demontrem um aumento subsequente no

intervalo QT > 480 mseg ou um aumento > 20 mseg após o início do tratamento

concomitante, o médico deverá usar o melhor julgamento clínico para descontinuar o

Invirase potenciado com ritonavir ou o tratamento concomitante ou ambos.

Informação Essencial para o Doente:

Os médicos devem assegurar o esclarecimento completo dos doentes com a seguinte informação

relativa a anomalias da condução cardíaca e da repolarização:

Doentes que iniciem tratamento com Invirase potenciado com ritonavir devem ser

alertados para o risco arritmogénico associado ao prolongamento dos intervalos QT e PR

e instruídos a notificar ao médico qualquer sinal ou sintoma suspeito de arritmia cardíaca

(por ex. palpitações torácicas, síncope, pré-síncope).

Os médicos devem perguntar aos doentes se têm história familiar conhecida de morte

súbita em idade jovem, o que pode sugerir prolongamento congénito do intervalo QT.

Os doentes devem ser advertidos da importância de não excederem a dose recomendada.

Cada doente (ou quem cuide do doente) deve ser recordado a ler o Folheto Informativo

incluído na embalagem do Invirase.

Doença hepática:

A segurança e eficácia do saquinavir/ritonavir não foram estabelecidas em doentes

com alterações hepáticas subjacentes significativas. Desta forma, Invirase/ritonavir, deve ser utilizado

com precaução nesta população de doentes. Invirase/ritonavir está contraindicado na doença hepática

descompensada (ver secção 4.3). Os doentes com hepatite crónica B ou C e tratados com terapêutica

antirretroviral combinada apresentam um risco aumentado de ocorrência de acontecimentos adversos

hepáticos graves e potencialmente fatais. Em caso de terapêutica antiviral concomitante para hepatite

B ou C, deverá consultar-se o Resumo das Características destes medicamentos.

Os doentes com disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite crónica ativa, apresentam um

aumento da frequência de alterações da função hepática durante a terapêutica antirretroviral

combinada e deverão ser monitorizados de acordo com a prática habitual. Se houver evidência de

agravamento da doença hepática nestes doentes, deverá considerar-se a interrupção ou a

descontinuação do tratamento.

Em doentes com compromisso hepático moderado, não é necessário ajuste da dose com base em dados

limitados. Recomenda-se a monitorização apertada da segurança (incluindo dos sinais de arritmia

cardíaca) e da resposta virológica, devido à variabilidade de exposição aumentada nesta população

(ver secções 4.2 e 5.2). Foram notificados casos de progressão da doença hepática, incluindo

hipertensão portal, em doentes com hepatite B ou C subjacentes, cirrose e outras alterações hepáticas

subjacentes.

Compromisso renal:

A depuração renal é apenas uma via secundária de eliminação do saquinavir,

sendo o fígado a principal via metabólica e de excreção do saquinavir. Portanto, não é necessário

ajuste inicial da dose em doentes com compromisso renal. Contudo, os doentes com compromisso

renal grave não foram estudados, pelo que é necessário precaução ao prescrever saquinavir/ritonavir a

esta população.

Doentes com diarreia crónica ou síndrome de mal-absorção:

Não existe informação sobre a

segurança e eficácia do saquinavir potenciado em doentes com diarreia crónica ou síndrome de mal-

absorção e a informação sobre saquinavir não potenciado é limitada. Desconhece-se se, doentes neste

estado clínico, podem fazer tratamento com doses sub-terapêuticas de saquinavir.

População pediátrica:

A segurança e atividade do saquinavir potenciado com ritonavir em doentes

infetados por VIH com menos de 2 anos de idade não foram estabelecidas. Não foram estabelecidas

recomendações posológicas simultaneamente eficazes e abaixo dos limiares de preocupação quanto ao

prolongamento dos intervalos QT e PR para doentes pediátricos ≥2 anos de idade. Portanto, o uso

nesta população não é recomendado.

Adultos com mais de 60 anos:

A experiência com Invirase em adultos com mais de 60 anos de idade é

limitada. Os doentes idosos podem ser mais suscetíveis aos efeitos dos fármacos nos intervalos QT

e/ou PR.

Intolerância à lactose:

Invirase, 500 mg comprimidos revestidos por película contém lactose. Doentes

com doenças hereditárias raras como intolerância à galactose, deficiência em lactase de Lapp ou

síndrome de mal absorção glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Doentes com hemofilia:

Em doentes com hemofilia do tipo A e tipo B, tratados com inibidores da

protease, foram notificados casos de aumento de hemorragia, incluindo o aparecimento espontâneo de

hematomas cutâneos e hemartroses. Em alguns doentes foi administrado adicionalmente fator VIII.

Em mais de metade dos casos notificados foi possível continuar ou reintroduzir, nos casos em que o

tratamento foi interrompido, o tratamento com inibidores da protease. Evocou-se uma relação causal

apesar do mecanismo de ação não estar estabelecido. Deste modo, os doentes hemofílicos deverão ser

informados sobre a possibilidade de um aumento de hemorragias.

Peso e parâmetros metabólicos

: Durante a terapêutica antirretroviral pode ocorrer um aumento do

peso e dos níveis de lípidos e glucose no sangue. Estas alterações podem estar em parte associadas ao

controlo da doença e ao estilo de vida. Para os lípidos, existe em alguns casos evidência de um efeito

do tratamento, enquanto para o aumento do peso não existe uma evidência forte que o relacione com

um tratamento em particular. Para a monitorização dos lípidos e glucose no sangue é feita referência

às orientações estabelecidas para o tratamento do VIH. As alterações lipídicas devem ser tratadas de

modo clinicamente apropriado.

Osteonecrose:

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por

VIH avançada e/o com exposição prolongada a terapêutica de associação antirretroviral (TARC),

apesar da sua etiologia ser considerada multifatorial (incluindo a utilização de corticosteroides,

consumo de álcool, imunossupressão grave, índice de massa corporal mais elevado). Os doentes

devem ser aconselhados a procurar apoio médico caso sintam moinha e dor nas articulações, rigidez

articular ou dificuldade de movimentos.

Síndrome de Reativação Imunológica:

em doentes infetados pelo VIH com deficiência imunológica

grave à data da instituição da terapêutica antirretroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reação

inflamatória a infeções oportunistas assintomáticas ou residuais e causar várias situações clínicas

graves, ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, estas reações foram observadas durante as

primeiras semanas ou meses após início da TARC. São exemplos relevantes a retinite por

citomegalovírus, as infeções micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia por

Pneumocystis carinii

. Qualquer sintoma de inflamação deve ser avaliado e, quando necessário,

instituído o tratamento.

Doenças autoimunes (tal como a Doença de Graves e a hepatite autoimune), também têm sido

descritas como tendo ocorrido no contexto da reativação imunitária; no entanto, o tempo de início

descrito é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o início do

tratamento.

Interações com o CYP3A4

: O saquinavir pode interagir e modificar a farmacocinética de outros

fármacos que são substratos para o CYP3A4 e/ou a gp-P e deve ser utilizado com precaução.

Inversamente, outros fármacos que induzem o CYP3A4 também podem reduzir as concentrações

plasmáticas do saquinavir. Pode ser necessário monitorizar a concentração plasmática do saquinavir.

Ver tabela 1, secção 4.5 para os fármacos que têm interação conhecida e/ou interação potencial com o

saquinavir e suas recomendações específicas.

Interação com o ritonavir:

A dose recomendada de Invirase e de ritonavir é de 1000 mg de Invirase

mais 100 mg de ritonavir, duas vezes por dia. Doses mais elevadas de ritonavir, mostraram estar

associadas a um aumento da incidência de acontecimentos adversos. A administração concomitante de

saquinavir e ritonavir conduziu ao aparecimento de acontecimentos adversos graves, essencialmente

cetoacidose diabética e distúrbios hepáticos, especialmente em doentes com doença hepática pré-

existente.

Interação com tipranavir:

A utilização concomitante do saquinavir potenciado e tipranavir,

coadministrados com uma baixa dose de ritonavir num regime de dupla-potenciação, origina uma

diminuição significativa nas concentrações plasmáticas de saquinavir (ver secção 4.5). Desta forma, a

administração concomitante de saquinavir potenciado e tipranavir, coadministrados com uma baixa

dose de ritonavir não é recomendada.

Interação com inibidores da HMG-CoA redutase:

Deve utilizar-se de precaução quando

Invirase/ritonavir é usado concomitantemente com atorvastatina, que é metabolizada em menor

extensão pelo CYP3A4. Nesta situação deve considerar-se uma redução da dose de atorvastatina. Se o

tratamento com inibidores da HMG-CoA redutase estiver indicado, recomenda-se a utilização de

pravastatina ou fluvastatina com monitorização cuidadosa (ver secção 4.5).

Contracetivos orais:

Uma vez que a concentração de etinil estradiol pode ser diminuída quando é

coadministrado com Invirase/ritonavir, devem usar-se medidas contracetivas alternativas ou adicionais

quando se utilizam concomitantemente contracetivos orais estrogénicos (ver secção 4.5).

Glucocorticoides

: Não se recomenda a utilização concomitante de saquinavir potenciado com

fluticasona ou outros glucocorticoides que são metabolizados pelo CYP3A4, a não ser que o benefício

potencial do tratamento supere o risco dos efeitos sistémicos dos corticosteroides, incluindo síndrome

de Cushing e supressão adrenal (ver secção 4.5).

Interação com efavirenz

: A associação de saquinavir e ritonavir ao efavirenz demonstrou estar

associada a um aumento do risco de toxicidade hepática; a função hepática deve ser monitorizada

quando o saquinavir e ritonavir são coadministrados com efavirenz. Nos estudos realizados em

voluntários saudáveis ou em doentes infetados pelo VIH não se observaram alterações clinicamente

significativas nas concentrações de saquinavir ou efavirenz (ver secção 4.5).

4.5

Interações medicamentosas e outras formas de interação

A maioria dos estudos de interação medicamentosa com saquinavir foi desenvolvida com Invirase não

potenciado ou saquinavir cápsulas moles não

potenciado

.

Um número reduzido de estudos foi

desenvolvido com Invirase potenciado com ritonavir ou com saquinavir cápsulas moles potenciado

com ritonavir.

Os dados obtidos a partir dos estudos de interação medicamentosa realizados com saquinavir não

potenciado podem não ser representativos dos efeitos observados com a terapêutica de

saquinavir/ritonavir. Adicionalmente, os resultados observados com saquinavir cápsulas moles podem

não ser preditivos relativamente à magnitude destas interações com Invirase/ritonavir.

O metabolismo do saquinavir é mediado pelo citocromo P450, com o isoenzima específico CYP3A4,

responsável por 90 % do metabolismo hepático. Adicionalmente, estudos

in vitro

mostraram que o

saquinavir é um substrato e um inibidor para a glicoproteína P (gp-P). Por conseguinte, medicamentos

que partilham esta via metabólica ou modificam a atividade do CYP3A4 e/ou da gp-P (ver

“Outras

interações potenciais”

), podem modificar a farmacocinética do saquinavir. Do mesmo modo, o

saquinavir pode também modificar a farmacocinética de outros medicamentos que são substractos para

o CYP3A4 ou para a gp-P.

O ritonavir pode afetar a farmacocinética de outros medicamentos devido ao seu potente efeito

inibidor do CYP3A4 e da glicoproteína-P (gp-P). Assim, quando o saquinavir é coadministrado com o

ritonavir, deve ter-se em consideração os potenciais efeitos do ritonavir sobre outros medicamentos

(ver o Resumo das Características do Medicamento para Norvir).

Com base nos prolongamentos dependentes da dose dos intervalos QT e PR observados em

voluntários saudáveis a receber Invirase/ritonavir (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1) podem ocorrer efeitos

aditivos no prolongamento dos intervalos QT e PR. Portanto, é contraindicado o uso de Invirase

potenciado com ritonavir concomitantemente com medicamentos que prolonguem os intervalo QT

e/ou PR. A combinação de Invirase/ritonavir com fármacos conhecidos por aumentarem a exposição

do saquinavir não é recomendada e deve ser evitada quando estiverem diponíveis opções alternativas

de tratamento. Se o uso concomitante for considerado necessário por o benefício potencial para o

doente superar o risco, exige-se um cuidado especial (ver secção 4.4; para informação sobre os

fármacos individuais, ver a Tabela

Tabela 1: Interações e recomendações de dose com outros medicamentos

Medicamento

por

área

terapêutica

(dose

de

Invirase usada no estudo)

Interação

Recomendações sobre a

coadministração

Fármacos antirretrovíricos

Inibidores nucleósidos da transcriptase reversa (INTR)

Zalcitabina e/ou

Zidovudina

Os estudos de interação

farmacocinética não foram

concluídos.

estudada

adultos

utilização

não

potenciada

saqui

navir com zalcitabina e/ou

zidovudina. Quando os fármacos

foram utilizados em conjunto, a

absorção,

distribuição

eliminação

cada

permaneceram inalteradas.

- A interação com a zalcitabina é

improvável devido às diferentes

vias de metabolização e excreção.

Para a zidovudina (200 mg cada 8

horas), foi notificada uma

diminuição de 25 % na AUC

quando esta foi associada ao

ritonavir (300 mg cada 6 horas).

A farmacocinética do ritonavir

permaneceu inalterada.

Não é necessário ajuste de dose.

Didanosina

400 mg dose única

(saquinavir/ritonavir

1600/100 mg qd)

AUC do saquinavir

30 %

do saquinavir

25 %

do saquinavir

Não é necessário ajuste de dose.

Tenofovir disoproxil

fumarato 300 mg qd

(saquinavir/ritonavir

1000/100 mg bid)

AUC do saquinavir

do saquinavir

do saquinavir

Não é necessário ajuste de dose.

Inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa (INNTR)

Delavirdina

(saquinavir/ritonavir)

A interação com

Invirase/ritonavir não foi

estudada.

Delavirdina

(saquinavir não

potenciado)

AUC do saquinavir ↑ 348 %.

Não

existem

dados

eficácia

disponíveis sobre a utilização desta

associação e os dados de segurança

são limitados.

Durante as primeiras semanas de um

pequeno estudo preliminar, relativo

terapêutica

associação

delavirdina

saquinavir

ocorreu

elevação

enzimas

hepatocelulares

indivíduos (6 % grau 3 ou 4).

A monitorização frequente de

alterações hepatocelulares deve ser

realizada caso esta associação seja

prescrita.

Medicamento

por

área

terapêutica

(dose

de

Invirase usada no estudo)

Interação

Recomendações sobre a

coadministração

Efavirenz 600 mg qd

(saquinavir/ ritonavir

1600/200 mg qd,

ou

saquinavir/ritonavir

1000/100 mg bid,

ou

saquinavir/ ritonavir

1200/100 mg qd)

Saquinavir

Efavirenz

Não é necessário ajuste de dose. A

função hepática deve ser

monitorizada (ver secção 4.4).

Rilpivirina

É contraindicado trocar diretamente

um regime contendo rilpivirina por

Invirase/ ritonavir, bem como a sua

utilização concomitante, devido ao

risco de arritmia cardíaca

potencialmente fatal (ver secções 4.3

e 4.4).

Nevirapina

(saquinavir/ritonavir)

A interação com Invirase/

ritonavir não foi estudada.

Nevirapina

(saquinavir não potenciado)

AUC do saquinavir

24 %

AUC da nevirapina

- Não é necessário ajuste de dose.

Inibidores da protease do VIH (IP)

Atazanavir 300 mg qd

(saquinavir/ritonavir

1600/100 mg qd)

AUC do saquinavir ↑ 60 %

do saquinavir↑ 42 %

AUC do ritonavir↑ 41 %

ritonavir↑ 34 %

Atazanavir

Não existe informação clínica sobre a

associação de saquinavir/ritonavir

1000/100 mg duas vezes por dia e

atazanavir.

Contraindicado em combinação com

Invirase/ritonavir devido ao risco de

arritmia cardíaca potencialmente fatal

(ver secções 4.3 e 4.4).

Fosamprenavir

700 mg bid

(saquinavir/ritonavir

1000/100 mg bid)

AUC do saquinavir

15 %

do saquinavir

do saquinavir

24 % (manteve-

se acima do valor limite a partir do

qual a terapêutica é eficaz).

Não é necessário ajuste de dose para

o Invirase/ritonavir.

Indinavir

(saquinavir/ritonavir)

Doses baixas de ritonavir

aumentam a concentração de

indinavir.

Concentrações aumentadas de

indinavir podem resultar em

nefrolitíase.

Indinavir 800 mg tid

(saquinavir 600-1200 mg

dose única)

AUC do saquinavir ↑ 4,6 a 7,2

vezes

Indinavir

Não existem disponíveis dados de

segurança e eficácia para esta

associação. As doses apropriadas

para esta associação não estão

estabelecidas.

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg bid (saquinavir

1000 mg bid em combinação

com 2 ou 3 NRTIs)

Saquinavir

Ritonavir

(a efetividade como

agente potenciador não foi

modificada).

Lopinavir

(baseado na

comparação histórica com lopinavir

não potenciado)

Contraindicado em combinação com

Invirase/ritonavir devido ao risco de

arritmia cardíaca potencialmente fatal

(ver secções 4.3 e 4.4).

Medicamento

por

área

terapêutica

(dose

de

Invirase usada no estudo)

Interação

Recomendações sobre a

coadministração

Nelfinavir

1250 mg

(saquinavir/ritonavir

1000/100 mg bid)

AUC do saquinavir ↑ 13 %

(IC 90 %: 27

- 74↑)

do saquinavir ↑ 9 %

(IC 90 %: 27

- 61↑ )

AUC do nelfinavir

(IC 90 %: 28

- 22↑)

do nelfinavir

(IC 90 %: 23

- 16↑)

Combinação não recomendada.

Ritonavir 100 mg bid

(saquinavir 1000 mg bid)

Saquinavir ↑

Ritonavir

Em doentes infetados por VIH-1,

Invirase ou saquinavir cápsulas moles

em associação com o ritonavir em

doses de 1000/100 mg, duas vezes

por dia, origina uma exposição

sistémica ao saquinavir, durante um

período de 24 horas, semelhante ou

superior à obtida com saquinavir

cápsulas moles 1200 mg, três vezes

por dia (ver secção 5.2).

É o regime de associação aprovado.

Não é necessário ajuste de dose.

Tipranavir/ritonavir

(saquinavir/ritonavir)

do saquinavir

78 %

Terapêutica de associação com dupla

potenciação de inbidores da protease

em adultos infetados por VIH e

peviamente tratados com terapêuticas

múltiplas.

Não é recomendada a administração

concomitante de tipranavir,

coadministrado com uma dose baixa

de ritonavir, com

saquinavir/ritonavir. Se esta

associação for considerada

necessária, recomenda-se fortemente

a monitorização das concentrações

plasmáticas do saquinavir (ver secção

4.4).

Inibidores da fusão do VIH

Enfuvirtida

(saquinavir/ritonavir

1000/100 mg bid)

Saquinavir

Enfuvirtida

Não foi observada interação

clinicamente significativa.

Não é necessário ajuste de dose.

Antagonistas CCR5 do VIH

Maraviroc 100 mg bid

(saquinavir/ritonavir

1000/100 mg bid)

Maraviroc AUC

↑ 8,77

Maraviroc C

: ↑ 3,78

Não foram calculadas as

concentrações de

saquinavir/ritonavir, não se prevê

nenhum efeito.

Não é necessário ajuste de dose de

saquinavir/ritonavir. A dose de

maraviroc deve ser reduzida para

150 mg bid com monitorização.

Medicamento

por

área

terapêutica

(dose

de

Invirase usada no estudo)

Interação

Recomendações sobre a

coadministração

Medicamentos contendo cobicistate

Cobicistate

Interação com Invirase/ritonavir não

estudada. Cobicistate não é

recomendado em associação com

tratamentos contendo ritonavir,

devido a efeitos semelhantes do

cobicistate e ritonavir no CYP3A.

Não é recomendado coadministrar

Invirase/ritonavir com medicamentos

contendo cobicistate (ver secção 4.4).

Outros medicamentos

Antagonista dos adrenoreceptores alfa-1

Alfuzosina

Prevê-se que uso concomitante de

alfuzosina e saquinir/ritonavir

aumente os níveis plasmáticos da

alfuzosina.

Contraindicado em combinação

com Invirase/ritonavir devido ao

aumento potencial da concentração

de alfuzosina, o que pode causar

hipotensão

e arritmia cardíaca

potencialmente fatal

Antiarrítmicos

Bepridilo

Lidocaína (sistémica)

Quinidina

Hidroquinidina

(saquinavir/ritonavir)

As concentrações de bepridilo,

lidocaína sistémica, quinidina ou

hidroquinidina podem ser

aumentadas quando estes

medicamentos são coadministrados

com Invirase/ritonavir.

Contraindicados em combinação com

Invirase/ritonavir devido ao risco de

arritmia cardíaca potencialmente fatal

(ver secções 4.3 e 4.4).

Amiodarona

flecainida

propafenona

(saquinavir/ritonavir)

As concentrações de amiodarona,

flecainida e propafenona podem ser

aumentadas quando estes

medicamentos são coadministrados

com Invirase/ritonavir.

Contraindicadas em combinação com

saquinavir/ritonavir devido ao risco

de arritmia cardíaca potencialmente

fatal (ver secção 4.3).

Dofetilida

(saquinavir/ritonavir)

Embora não tenham sido realizados

estudos específicos, a

coadministração de Invirase/ritonavir

com medicamentos que são

principalmente metabolizados pela

via do CYP3A4 pode originar

concentrações plasmáticas elevadas

destes medicamentos.

Contraindicada em combinação com

Invirase/ritonavir devido ao risco de

arritmia cardíaca potencialmente fatal

(ver secções 4.3 e 4.4).

Ibutilida

Sotalol

(saquinavir/ritonavir)

Contraindicados em combinação com

Invirase/ritonavir devido ao risco de

arritmia cardíaca potencialmente fatal

(ver secções 4.3 e 4.4).

Anticoagulante

Varfarina

(saquinavir/ritonavir)

As concentrações de varfarina podem

ser afetadas quando coadministrada

com Invirase/ritonavir.

Recomenda-se a monitorização do

INR (razão normalizada

internacional).

Anticonvulsivantes

Carbamazepina

Fenobarbital

Fenitoína

(saquinavir/ritonavir)

A interação com Invirase/ritonavir

não

estudada.

Estes

medicamentos irão induzir o

CYP3A4 e, portanto, diminuir as

concentrações de saquinavir.

Utilizar com precaução.

É recomendada a monitorização da

concentração de saquinavir no

plasma (ver seção 4.4).

Medicamento

por

área

terapêutica

(dose

de

Invirase usada no estudo)

Interação

Recomendações sobre a

coadministração

Antidepressivos

Antidepressivos tricíclicos

(por exemplo amitriptilina,

imipramina, clomipramina)

(saquinavir/ritonavir)

Invirase/ritonavir pode aumentar as

concentrações dos antidepressivos

tricíclicos.

Contraindicados em combinação com

Invirase/ritonavir devido ao risco de

arritmia cardíaca potencialmente fatal

(ver secções 4.3 e 4.4).

Maprotilina

O metabolismo da maprotilina parece

envolver as isoenzimas CYP2D6 e

CYP1A2 do citocromo P450.

Associada ao prolongamento dos

intervalos QTc.

Contraindicada em associação com

Invirase/ritonavir devido ao risco de

arritmia cardíaca potencialmente fatal

(ver secções 4.3 e 4.4).

Nefazodona

(saquinavir/ritonavir)

A interação com Invirase/ ritonavir

não foi avaliada.

A nefazodona inibe o CYP3A4. As

concentrações de saquinavir poderão

ser aumentadas.

Associação não recomendada.

Utilizar com precaução devido a

possíveis arritmias cardíacas. É

recomendada a monitorização da

toxicidade do saquinavir (ver secção

4.4).

Trazodona

(saquinavir/ritonavir)

As concentrações plasmáticas de

trazodona podem aumentar.

Foram observados acontecimentos

adversos como náuseas, tonturas,

hipotensão e síncope após

coadministração de trazodona e

ritonavir.

Contraindicada em combinação com

Invirase/ritonavir devido ao risco de

arritmia cardíaca potencialmente fatal

(ver secções 4.3 e 4.4).

Antigotosos

Colquicina

Prevê-se que o uso concomitante de

colquicina e saquinir/ritonavir

aumente os níveis plasmáticos de

colquicina, devido à inibição da gp-

P e/ou do CYP3A4 pelo inibidor da

protease.

Devido ao aumento potencial da

toxicidade relativa à colquicina

(acontecimentos neuromusculares

incluindo rabdomiólise), o seu uso

concomitante com

saquinavir/ritonavir não é

recomendado, especialmente no

caso de compromisso renal ou

hepático (ver secção 4.4)

Antihistamínicos

Terfenadina

Astemizol

(saquinavir/ritonavir)

AUC da terfenadina ↑, associada a um

prolongamento dos intervalos QTc.

É provável uma interação semelhante

com o astemizol.

Contraindicados em associação com

Invirase/ritonavir devido ao risco de

arritmia cardíaca potencialmente fatal

(ver secções 4.3 e 4.4).

Mizolastina

(saquinavir/ritonavir)

Contraindicada em combinação com

Invirase/ritonavir devido ao risco de

arritmia cardíaca potencialmente fatal

(ver secções 4.3 e 4.4)

Antibióticos

Claritromicina

(saquinavir/ritonavir)

Claritromicina

500 mg bid

(saquinavir não potenciado

1200 mg tid)

- A interação com Invirase/ ritonavir

não foi avaliada.

- AUC do saquinavir ↑ 177 %

máx

do saquinavir ↑ 187 %

AUC da claritromicina ↑ 40 %

máx

da claritromicina ↑ 40 %

- Contraindicada em combinação

com Invirase/ritonavir devido ao

risco de arritmia cardíaca

potencialmente fatal (ver secções 4.3

e 4.4).

- Contraindicada em combinação

com Invirase/ritonavir devido ao

potencial para arritmia cardíaca com

perigo de vida (ver secções 4.3 e 4.4).

Medicamento

por

área

terapêutica

(dose

de

Invirase usada no estudo)

Interação

Recomendações sobre a

coadministração

Eritromicina

(saquinavir/ritonavir)

Eritromicina

250 mg qid (saquinavir não

potenciado 1200 mg tid)

A interação com Invirase/ ritonavir

não foi estudada.

AUC do saquinavir ↑ 99 %

máx

do saquinavir ↑ 106 %

- Contraindicada em combinação

com Invirase/ritonavir devido ao

risco de arritmia cardíaca

potencialmente fatal (ver secções 4.3

e 4.4).

Contraindicada em combinação

com Invirase/ritonavir devido ao

risco de arritmia cardíaca

potencialmente fatal (ver secções

4.3 e 4.4).

Ácido fusídico

(saquinavir/ritonavir)

Não estudada. A coadministração de

ácido fusídico e Invirase/ritonavir

pode causar aumento da

concentração plasmática de ambos o

ácido fusídico e o

saquinavir/ritonavir.

Antibióticos do grupo das

estreptograminas

(saquinavir/ritonavir)

- A interacção com Invirase/ritonavir

não foi estudada.

- Os antibióticos do grupo das

estreptograminas como a

quinupristina/dalfopristina inibem o

CYP3A4. As concentrações do

saquinavir podem ser aumentadas.

Utilizar

precaução

devido

possíveis

arritmias

cardíacas.

recomendada

monitor

ização

toxicidade

saquinavir

(ver

secção 4.4).

Halofantrina

Pentamidina

Esparfloxacina

(saquinavir/ritonavir)

Contraindicadas em combinação com

Invirase/ritonavir devido ao risco

de arritmia cardíaca

potencialmente fatal (ver secções

4.3 e 4.4).

Antifúngicos

Cetoconazol 200 mg qd

(saquinavir/ritonavir

1000/100 mg bid)

AUC do saquinavir

do saquinavir

AUC do ritonavir

do ritonavir

AUC do cetoconazol ↑ 168 %

(146 % -193 %, IC 90 %)

do cetoconazol ↑ 45 %

(32 % -59 %, IC 90 %)

Não é necessário ajuste de dose

quando o saquinavir/ritonavir é

combinado com cetoconazol

200 mg/dia. Doses elevadas de

cetoconazol (> 200 mg/dia) não são

recomendadas.

Itraconazol

(saquinavir/ritonavir)

A interação com Invirase/ ritonavir

não foi estudada.

O itraconazol é um inibidor

moderadamente potente do CYP3A4.

É possível ocorrer interação.

Utilizar com precaução devido a

possíveis arritmias cardíacas.

Recomenda-se a monitorização da

toxicidade do saquinavir (ver secção

4.4).

Fluconazol/miconazol

(saquinavir/ritonavir)

A interação com Invirase/ ritonavir

não foi estudada. Ambos os fármacos

são inibidores do CYP3A4 e poderão

aumentar a concentração plasmática

de saquinavir.

Utilizar com precaução devido a

possíveis arritmias cardíacas. É

recomendada a monitorização clinica

da toxicidade do saquinavir (ver

secção 4.4).

Medicamento

por

área

terapêutica

(dose

de

Invirase usada no estudo)

Interação

Recomendações sobre a

coadministração

Antituberculosos

Rifampicina 600 mg qd

(saquinavir/ritonavir

1000/100 mg bid)

Num estudo clínico, 11 dos 17

(65 %) voluntários saudáveis

desenvolveram toxicidade

hepatocelular grave com um aumento

das transaminases > 20 vezes o limite

superior normal, após 1 a 5 dias de

coadministração.

A rifampicina está contraindicada em

combinação com Invirase/ritonavir

(ver secção 4.3).

Rifabutina 150 mg q3d

(saquinavir/ritonavir

1000/100 mg bid) em

voluntários saudáveis

0-12

do saquinavir

13 %

(IC 90 %: 31

- 9↑)

máx

do saquinavir

15 %

(IC 90 %: 32

- 7↑)

0-12

do ritonavir

(IC 90 %: 10

- 9↑)

máx

do ritonavir

(IC 90 %: 8

- 7↑)

Fração ativa da rifabutina*

0-72

↑ 134 %

(IC 90 %: 109 % - 162 %)

Fração ativa da rifabutina*

máx

↑ 130 %

(IC 90 %: 98 % - 167 %)

0-72

da rifabutina ↑ 53 %

(IC 90 %: 36 % - 73 %)

máx

da rifabutina↑ 86 %

(IC 90 %: 57 % - 119 %)

* Soma da rifabutina + metabolito

25-O-desacetilo rifabutina

Para prevenir a possibilidade de

desenvolver resistência à rifabutina

em doentes coinfectados com TB e

VIH, a dose recomendada de

rifabutina é de 150 mg cada dois dias

ou três vezes por semana, com a dose

inalterada de saquinavir/ritonavir

(1000 mg/100 mg bid).

É recomendada a monitorização da

neutropenia e dos níveis das enzimas

hepáticas devido a esperado aumento

na exposição à rifabutina.

Antipsicóticos

Lurasidona

Devido à inibição do CYP3A pelo

saquinavir/ritonavir, é esperado que

as concentrações de lurasidona

aumentem.

A administração concomitante de

Invirase e lurasidona está

contraindicada pois pode aumentar a

toxicidade relacionada com a

lurasidona (ver secção 4.3).

Quetiapina

Devido à inibição do CYP3A pelo

saquinavir/ritonavir, é esperado que

as concentrações de quetiapina

aumentem.

A administração concomitante de

Invirase e quetiapina está

contraindicada pois pode aumentar a

toxicidade relacionada com a

quetiapina. Concentrações de

quetiapina aumentadas no plasma

podem levar a coma (ver secção 4.3).

Pimozida

(saquinavir/ritonavir)

As concentrações de pimozida podem

ser aumentadas quando

coadministrada com

Invirase/ritonavir.

A pimozida é um substrato do

CYP3A4 e está associada ao

prolongamento QT.

Contraindicada em combinação com

Invirase/ritonavir devido ao risco de

arritmia cardíaca potencialmente fatal

(ver secções 4.3 e 4.4).

Medicamento

por

área

terapêutica

(dose

de

Invirase usada no estudo)

Interação

Recomendações sobre a

coadministração

Clozapina

Haloperidol

Cloropromazina

Mesoridazina

Fenotiazinas

Sertindol

Sultoprida

Tioridazina

Ziprasidona

(saquinavir/ritonavir)

Contraindicados em combinação com

Invirase/ritonavir devido ao risco de

arritmia cardíaca potencialmente fatal

(ver secções 4.3 e 4.4).

Benzodiazepinas

Midazolam 7,5 mg dose

única (oral)

(saquinavir/ritonavir

1000/100 mg bid)

AUC do midazolam ↑ 12,4 vezes

do midazolam ↑ 4,3 vezes

do midazolam ↑ de 4,7 para 14,9 h

Não existe informação disponível

sobre a utilização concomitante de

saquinavir potenciado com ritonavir e

midazolam administrado por via

intravenosa. Os estudos com outros

moduladores do CYP3A e

midazolam administrado por via

intravenosa sugerem um possível

aumento dos níveis plasmáticos de

midazolam de 3 a 4 vezes.

A coadministração de Invirase/

ritonavir com midazolam

administrado por via oral está

contraindicada (ver secção 4.3).

Deve ter-se precaução com a

coadministração de Invirase e

midazolam administrado por via

parentérica. Caso Invirase seja

coadministrado com midazolam

administrado por via parentérica, esta

administração deve realizar-se numa

unidade de cuidados intensivos ou

num ambiente semelhante,

garantindo uma monitorização clínica

apertada e apropriada gestão médica

em caso de depressão respiratória

e/ou sedação prolongada. Deve ser

considerado o ajuste de dose,

principalmente se for administrada

mais do que uma dose de midazolam.

Alprazolam

Clorazepato

Diazepam

Flurazepam

(saquinavir/ritonavir)

As concentrações destes

medicamentos podem ser aumentadas

quando coadministrados com

Invirase/ritonavir.

É necessária a monitorização cuidada

dos doentes relativamente aos efeitos

sedativos. Pode ser necessária a

diminuição da dose da

benzodiazepina.

Triazolam

(saquinavir/ritonavir)

As concentrações de triazolam

podem ser aumentadas quando

coadministrado com

Invirase/ritonavir.

Contraindicado em associação com

Invirase/ritonavir devido ao risco de

causar sedação potencialmente

prolongada ou aumentada e

depressão respiratória (ver secção

4.3).

Bloqueadores dos canais de cálcio

Felodipina, nifedipina,

nicardipina, diltiazem,

nimodipina, verapamil,

amlodipina, nisoldipina,

isradipina

(saquinavir/ritonavir)

As concentrações destes medicamentos

podem ser aumentadas quando

coadministrados com

Invirase/ritonavir.

Aconselha-se precaução e a

monitorização clínica dos doentes.

Medicamento

por

área

terapêutica

(dose

de

Invirase usada no estudo)

Interação

Recomendações sobre a

coadministração

Corticoesteróides

Dexametasona

(saquinavir/ritonavir)

A interação com Invirase/ ritonavir

não foi estudada.

Utilizar

precaução.

recomendada

monitorização

concentração

plasmática

saquinavir (ver secção 4.4).

A dexametasona induz o CYP3A4

e pode diminuir as concentrações

do saquinavir.

Propionato de fluticasona

50 mcg qid, intranasal

(ritonavir 100 mg bid)

Propionato de fluticasona ↑

Cortisol endógeno

86 % (82 %-

89 %, IC 90 %)

Podem esperar-se efeitos superiores

quando o propionato de fluticasona é

inalado.

Em doentes em tratamento com

ritonavir e propionato de fluticasona,

administrado por via inalatória ou

nasal, foram notificados efeitos

sistémicos dos corticosteroides,

incluindo síndrome de Cushing e

supressão adrenal; estes efeitos podem

igualmente verificar-se com outros

corticosteroides metabolizados via

P450 3A, como por exemplo a

budesonida.

Não são conhecidos os efeitos da

exposição sistémica elevada da

fluticasona nos níveis plasmáticos de

ritonavir.

Não se recomenda a administração

concomitante de saquinavir

potenciado com propionato de

fulticasona e outros corticoesteróides

metabolizados via P450 3A (por

exemplo a budesonida), a não ser que

o benefício potencial do tratamento

supere o risco dos efeitos sistémicos

dos corticosteroides (ver secção 4.4).

Deve considerar-se a redução da dose

do glucocorticoide com

monitorização cuidadosa dos efeitos

locais e sistémicos, ou a substituição

por um glucocorticoide que não seja

substrato do CYP3A4 (por exemplo a

beclometasona).

No caso de suspensão dos

glucocorticoides, a redução

progressiva da dose poderá ter que

realizar-se por um período de tempo

mais longo.

Antagonista dos recetores da endotelina

Bosentano

Não estudada. O uso concomitante

de bosentano e saquinir/ritonavir

pode aumentar os níveis

plasmáticos de bosentano.

Pode ser necessário ajuste da dose do

bosentano. Quando o bosentano for

administrado concomitantemente

com saquinavir/ritonavir, a

tolerabilidade do doente ao bosentano

deve ser monitorizada. A

monitorização do doente à

terapêutica do VIH também é

recomendada.

Medicamentos que são substrato da glicoproteína-P

Digitálicos glicosídeos

Digoxina 0,5 mg dose única

(saquinavir/ritonavir

1000/100 mg bid)

0-72

da digoxina ↑ 49 %

da digoxina ↑ 27 %

Os níveis da digoxina podem variar ao

longo do tempo.

São de esperar grandes aumentos na

concentração de digoxina quando o

saquinavir/ritonavir é introduzido em

doentes já tratados com digoxina.

Deve-se ter precaução quando o

Invirase/ritonavir e a digoxina são

coadministrados.

A concentração plasmática da

digoxina deve ser monitorizada e

deve considerar-se a redução da dose

de digoxina, caso necessário.

Medicamento

por

área

terapêutica

(dose

de

Invirase usada no estudo)

Interação

Recomendações sobre a

coadministração

Antagonistas dos recetores H

2

da histamina

Ranitidina

(saquinavir/ritonavir)

A interação com Invirase/ ritonavir

não foi estudada.

Ranitidina

(saquinavir não potenciado)

AUC do saquinavir ↑ 67 %

Este aumento não é considerado

clinicamente relevante. Não se

recomenda o ajuste de dose do

saquinavir.

Inibidores da HMG-CoA redutase

Pravastatina

Fluvastatina

(saquinavir/ritonavir)

A interação não foi estudada. O

metabolismo da pravastatina e da

fluvastatina não depende do CYP3A4.

A interação através dos efeitos nas

proteínas de transporte não pode ser

excluída.

Interação desconhecida. Se não

existir tratamento alternativo

disponível, utilizar com

monitorização cuidada (ver secção

4.4).

Sinvastatina

Lovastatina

(saquinavir/ritonavir)

Sinvastatina ↑↑

Lovastatina ↑↑

As concentrações plasmáticas são

altamente dependentes do

metabolismo pelo CYP3A4.

As concentrações aumentadas de

sinvastatina e lovastatina têm sido

associadas a rabdomiólise. A

utilização destes medicamentos está

contraindicada com Invirase/ritonavir

(ver secção 4.3).

Atorvastatina

(saquinavir/ritonavir)

A atorvastatina é menos dependente

do metabolismo pelo CYP3A4.

Quando utilizada com

Invirase/ritonavir, deve administrar-

se a menor dose possível de

atorvastatina e o doente deve ser

cuidadosamente monitorizado em

relação a sinais/sintomas de miopatia

(fraqueza muscular, dor muscular,

aumento da creatinina quinase

plasmática, ver secção 4.4).

Imunossuppressores

Tacrolímus

O tacrolímus é um substrato do

CYP3A4 e da glicoproteína-P. É

expectável que o uso concomitante

de tacrolímus e saquinavir/ritonavir

aumente os níveis plasmáticos de

tacrolímus.

O tacrolímus pode estar associado a

torsades de pointes

Contraindicado em associação com

Invirase/ritonavir devido ao risco de

arritmia cardíaca potencialmente fatal

(ver secções 4.3 e 4.4).

Ciclosporina

Rapamicina

(saquinavir/ritonavir)

As concentrações destes

medicamentos aumentam várias

vezes quando coadministrados com

Invirase/ritonavir.

É necessária uma monitorização

terapêutica cuidadosa destes

imunossupressores quando

coadministrados com

Invirase/ritonavir.

Agonista adrenérgico beta-2 de longa duração

Salmeterol

Prevê-se que o uso concomitante de

salmeterol e saquinir/ritonavir

aumente os níveis plasmáticos de

salmeterol.

Combinação não recomendada

porque pode aumentar o risco de

acontecimentos adversos

cardiovasculares associados ao

salmeterol, incluindo

prolongamento QT, palpitações e

taquicardia sinusal (ver secção 4.4).

Medicamento

por

área

terapêutica

(dose

de

Invirase usada no estudo)

Interação

Recomendações sobre a

coadministração

Analgésicos narcóticos

Metadona 60 a 120 mg qd

(saquinavir/ ritonavir

1000/100 mg bid)

AUC da metadona

19 %

(9 % a 29 %, IC 90 %)

Nenhum dos 12 doentes apresentou

sintomas de abstinência.

Contraindicada em combinação com

Invirase/ritonavir devido ao risco de

arritmia cardíaca potencialmente fatal

(ver secções 4.3 e 4.4).

Contracetivos orais

Etinil estradiol

(saquinavir/ritonavir)

A concentração de etinil estradiol

pode ser diminuída quando

coadministrado com

Invirase/ritonavir.

Devem usar-se medidas contracetivas

alternativas ou adicionais quando são

coadministrados contracetivos orais

contendo estrogénio (ver secção 4.4).

Inibidores da fosfodiasterase tipo 5 (IFDE5)

Sildenafil(saquinavir

/ritonavir)

A interação com Invirase/

ritonavir não foi estudada.

- Sildenafil 100 mg (dose

única)

(saquinavir não potenciado

1200 mg tid)

Saquinavir

máx

do sildenafil ↑

140 %AUC do sildenafil ↑ 210 %

- O sildenafil é um substrato do

CYP3A4.

Contraindicado em combinação

com Invirase/ritonavir devido ao

risco de arritmia cardíaca

potencialmente fatal (ver secções

4.3 e 4.4).

Vardenafil

(saquinavir/ritonavir)

As concentrações do vardenafil

podem ser aumentadas quando

coadministrado com

Invirase/ritonavir.

Contraindicado em combinação com

Invirase/ritonavir devido ao risco

de arritmia cardíaca

potencialmente fatal

(ver secções 4.3 e 4.4).

Tadalafil

(saquinavir/ritonavir)

As concentrações do tadalafil podem

ser aumentadas quando

coadministrado com

Invirase/ritonavir.

Contraindicado em combinação com

Invirase/ritonavir devido ao risco

de arritmia cardíaca

potencialmente fatal (ver secções 4.3

e 4.4).

Inibidores da bomba de protões

Omeprazol 40 mg qd

(saquinavir/ritonavir

1000/100 mg bid)

AUC do saquinavir ↑ 82 %

(44-131 %, IC 90 %)

do saquinavir ↑ 75 %

(38-123 %, IC 90 %)

Ritonavir

Combinação não recomendada.

Outros inibidores da bomba

de protões

(saquinavir/ritonavir

1000/100 mg bid)

Não existe informação disponível

sobre a administração concomitante

de Invirase/ritonavir e outros

inibidores da bomba de protões.

Combinação não recomendada.

Inibidores da tirosina quinase

Todos os inibidores da

tirosina quinase com risco

de prolongamento QT, por

exemplo, dasatinib,

sunitinib

A interação com Invirase/ ritonavir

não foi estudada

Contraindicado em combinação com

Invirase/ritonavir devido ao risco

de arritmia cardíaca

potencialmente fatal (ver secções 4.3

e 4.4).

Outros

Derivados de cravagem do

centeio (por exemplo

ergotamina, dihergotamina,

ergonovina e

metilergonovina)

(saquinavir/ritonavir)

O Invirase/ritonavir pode aumentar a

exposição aos derivados de cravagem

do centeio e, consequentemente,

aumentar o potencial para toxicidade

aguda

destes

A utilização concomitante de

Invirase/ritonavir e derivados de

cravagem do centeio está

contraindicada (ver secção 4.3).

Sumo de toranja

(saquinavir/ritonavir)

A interação com Invirase/

ritonavir não foi estudada.

Medicamento

por

área

terapêutica

(dose

de

Invirase usada no estudo)

Interação

Recomendações sobre a

coadministração

Sumo de toranja

(dose única)

(saquinavir não

potenciado)

Saquinavir ↑ 50 % (concentração

normal do sumo de toranja)

Saquinavir ↑ 100 % (concentração

dupla do sumo de toranja)

Este aumento não é considerado

clinicamente relevante. Não é

necessário o ajuste de dose.

Cápsulas de alho

(saquinavir/ritonavir)

A interação com Invirase/

ritonavir não foi estudada.

Cápsulas de alho

(dose aproxidamente

equivalente a 2 dentes de

alho de 4 g por dia)

(saquinavir não

potenciado 1200 mg tid)

AUC do saquinavir

51 %

vale

do saquinavir

49 % (8

horas após a dose)

do saquinavir

54 %.

Os doentes em tratamento com

saquinavir não podem tomar

cápsulas de alho devido ao risco de

diminuição das concentrações

plasmáticas e perda da resposta

virológica e possível resistência a

um ou mais componentes do

regime antirretroviral.

Hipericão

(saquinavir/ritonavir)

Hipericão

(saquinavir não potenciado)

A interação com Invirase/

ritonavir não foi estudada.

Os níveis plasmáticos do

saquinavir não potenciado podem

ser reduzidos pela administração

concomitante de preparações

contendo hipericão (

Hypericum

perforatum

). Isto deve-se à

indução das enzimas

metabolizantes do fármaco e/ou

das proteínas transportadoras por

parte do hipericão.

As preparações contendo hipericão

não devem ser administradas

concomitantemente com Invirase.

Se o doente estiver a tomar

hipericão, deve-se parar a sua

administração e verificar os níveis

da carga viral e, se possível, os

níveis do saquinavir. Os níveis do

saquinavir podem aumentar depois

da retirada do hipericão, podendo

ser necessário o ajuste da dose do

saquinavir. O efeito indutor do

hipericão pode persistir durante

pelo menos 2 semanas após a

suspensão do tratamento com o

mesmo.

Outras interações potenciais

Medicamentos que são substrato do CYP3A4

Por exemplo dapsona,

disopiramida, quinina,

fentanilo e alfentanilo

Apesar de não se terem realizado

estudos específicos, a

coadministração de Invirase/ritonavir

com medicamentos principalmente

metabolizados pela via CYP3A4

pode originar concentrações

plasmáticas aumentadas destes

medicamentos.

Contraindicados em combinação com

Invirase/ritonavir devido ao risco de

arritmia cardíaca potencialmente fatal

(ver secções 4.3 e 4.4).

Medicamentos de gastroenterologia

Metoclopramida

Desconhece-se se os medicamentos

que reduzem o tempo do trânsito

gastrointestinal podem originar

concentrações plasmáticas de

saquinavir inferiores.

Cisaprida

(saquinavir/ritonavir)

Embora não tenham sido realizados

estudos específicos, a coadministração

de Invirase/ritonavir com

medicamentos que são principalmente

metabolizados pela via do CYP3A4

pode originar concentrações

plasmáticas elevadas destes

medicamentos.

Contraindicada em combinação com

Invirase/ritonavir devido ao risco de

arritmia cardíaca potencialmente fatal

(ver secções 4.3 e 4.4).

Medicamento

por

área

terapêutica

(dose

de

Invirase usada no estudo)

Interação

Recomendações sobre a

coadministração

Difemanilo

(saquinavir/ritonavir)

Contraindicado em combinação com

Invirase/ritonavir devido ao risco de

arritmia cardíaca potencialmente fatal

(ver secções 4.3 e 4.4).

Vasodilatadores (periféricos)

Vincamina i.v.

Contraindicada em combinação com

Invirase/ritonavir devido ao risco de

arritmia cardíaca potencialmente fatal

(ver secções 4.3 e 4.4).

Legenda:

reduzida, ↑ aumentada,

inalterada, ↑↑ marcadamente aumentada

4.6

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez:

A avaliação dos estudos experimentais em animais não indica a existência de efeitos nocivos,

diretos ou indiretos, relativos ao desenvolvimento do embrião ou feto, curso da gestação e

desenvolvimento peri- e pós-natal. A experiência clínica em mulheres grávidas é limitada: foram

notificados, raramente, casos de malformações congénitas, anomalias e outras alterações (sem

malformação congénita), em mulheres grávidas tratadas com saquinavir em associação com outros

fármacos antirretrovíricos. No entanto, os dados disponíveis até à data são insuficientes e não permitem

identificar riscos específicos para o recém-nascido. O saquinavir só deverá ser utilizado durante a

gravidez se o benefício potencial justificar o potencial risco para o feto (ver secção 5.3).

Amamentação:

Não existem dados laboratoriais disponíveis, em espécies animais ou em humanos,

sobre a secreção de saquinavir no leite. O potencial para reações adversas ao saquinavir em crianças

amamentadas não pode ser avaliado, por isso, a amamentação deve ser descontinuada antes do

tratamento com saquinavir. Recomenda-se que as mulheres infetadas pelo VIH não devem, em

circunstância alguma, amamentar os seus filhos, de forma a evitar a transmissão do VIH.

4.7

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Invirase pode ter um efeito reduzido na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Durante o

tratamento com Invirase, foram notificados casos de tonturas, fadiga e insuficiência visual. Não foram

estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8

Efeitos indesejáveis

a. Resumo do perfil de segurança

Existem dados limitados obtidos a partir de dois estudos clínicos, realizados em 311 doentes durante

pelo menos 48 semanas, que estudaram a segurança do saquinavir cápsula mole (1000 mg, duas vezes

por dia) associado com uma baixa dose de ritonavir (100 mg, duas vezes por dia).

Os acontecimentos adversos possivelmente relacionados com saquinavir, potenciado com ritonavir

(i.e. reações adversas) mais frequentemente notificados foram: náusea, diarreia, fadiga, vómitos,

flatulência e dor abdominal.

Os seguintes acontecimentos adversos foram registados com a gravidade máxima (graus 3 e 4):

anemia, diabetes mellitus, diarreia, náusea, vómitos e fadiga.

Para conhecimento das recomendações em caso de ajuste de dose e das reações adversas

medicamentosas associadas ao ritonavir e a outros medicamentos utilizados em associação ao

saquinavir, aconselha-se a consulta, pelo médico, do Resumo das Características do Medicamento de

cada um destes medicamentos.

b. Tabela de reações adversas

As reações adversas obtidas a partir de dois estudos principais do saquinavir cápsula mole (1000 mg,

duas vezes por dia) associado com uma baixa dose de ritonavir (100 mg, duas vezes por dia) durante

pelo menos 48 semanas estão indicadas na Tabela 2. Estão igualmente incluídas reações adversas

graves e não graves obtidas a partir de notificações espontâneas após a comercialização para as quais

não se pode excluir uma relação causal com o saquinavir.

As reações adversas são apresentadas de acordo com o sistema MedDRA de classificação de órgãos.

Os grupos de frequência segundo a convenção MedDRA são: muito frequentes (≥1/10); frequentes

(≥1/100 a <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); e muito raras

(<1/10.000), desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Tabela 2: Incidência de reações adversas e alterações laboratoriais significativas nos estudos clínicos

e na experiência após a comercialização em doentes adultos

Sistema de Órgãos

Frequência da reação

Reações adversas

Doenças do sangue e do sistema linfático

Muito frequentes

Número de plaquetas diminuído

Frequente

Anemia, hemoglobina diminuída, número de

linfocitos diminuído, número de glóbulos brancos

diminuído

Pouco frequente

Neutropenia

Deficiência da visão

Pouco frequente

Insuficiência visual

Doenças do sistema imunitário

Frequente

Hipersensibilidade

Doenças do metabolismo e da nutrição

Muito frequente

Colesterolemia aumentada, triglicéridos no

sangue aumentados

Frequente

Diabetes mellitus, anorexia, aumento do apetite

Pouco frequente

Diminuição do apetite

Perturbações do foro psiquiátrico

Frequente

Diminuição da libido, perturbação do sono

Doenças do sistema nervoso

Frequente

Parestesia, neuropatia periférica, tonturas,

disgeusia, cefaleia

Pouco frequente

Sonolência, convulsões

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Frequente

Dispneia

Doenças gastrointestinais

Muito frequente

Diarreia, nausea

Frequente

Vómitos, distensão abdominal, dor abdominal,

dor abdominal alta, obstipação, boca seca,

dispepsia, eructação, flatulência, lábios secos,

fezes moles

Pouco frequente

Pancreatite

Afeções hepatobiliares

Muito frequente

Alanina aminotransferase aumentada, aspartato

aminotransferase aumentada, lipoproteína de

baixa densidade aumentada

Frequente

Bilirrubina no sangue aumentada, amilasemia

aumentada

Pouco frequente

Hepatite, icterícia

Sistema de Órgãos

Frequência da reação

Reações adversas

Doenças renais e urinárias

Frequente

Creatininemia aumentada

Pouco frequente

Alteração da função renal

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequente

Alopecia, pele seca, eczema, lipoatrofia, prurido,

erupção cutânea

Pouco frequente

Síndrome de Stevens-Johnson, dermatite bolhosa

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos

Conjuntivos

Frequente

Espasmos musculares

Perturbações gerais e alterações no local de

Administração

Frequente

Astenia, fadiga, aumento do tecido adiposo, mal-

estar geral

Pouco frequente

Ulceração das mucosas

c. Descrição de reações adversas selecionadas

Parâmetros metabólicos

O peso e os níveis de lípidos e glucose no sangue podem aumentar durante a terapêutica antirretroviral

(ver secção 4.4).

Foram notificados casos de aumento de hemorragia, incluindo o aparecimento espontâneo de

hematomas cutâneos e hemartroses, em doentes com hemofilia do tipo A e B tratados com inibidores

da protease (ver secção 4.4).

Foram notificados casos de aumento da CPK, mialgia, miosite e raramente rabdomiólise com os

inibidores da protease, particularmente em associação com análogos nucleósidos. Foram notificados

casos de osteonecrose, particularmente em doentes com fatores de risco identificados, doença por VIH

avançada ou exposição prolongada a terapêutica de associação antiretroviral (TARC). A frequência da

sua ocorrência é desconhecida (ver secção 4.4).

Em doentes infetados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica

antirretroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reação inflamatória a infeções oportunistas

assintomáticas ou residuais. Doenças autoimunes (tal como a Doença de Graves e a hepatite

autoimune), também têm sido descritas; no entanto, o tempo de início descrito é mais variável e estes

acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento (ver secção 4.4).

d. População pediátrica

Estão disponíveis dados limitados de segurança obtidos num estudo pediátrico (NV20911, n=18) em

que foi estudada a segurança das cápsulas duras de saquinavir (50 mg/Kg bid, não excedendo 1000 mg

bid) em combinação com uma dose baixa de solução oral de ritonavir (3 mg/Kg bid para um peso

corporal entre 5 e <15 Kg, 2,5 mg/Kg bid para um peso corporal entre 15 e 40 Kg e 100 mg bid para

um peso corporal > 40 Kg) em doentes pediátricos com 4 meses a 6 anos de idade.

Quatro doentes do estudo desenvolveram cinco acontecimentos adversos considerados relacionados

com o tratamento. Estes acontecimentos foram vómitos (3 doentes), dor abdominal (1 doente) e

diarreia (1 doente). Não foram observados acontecimentos adversos inesperados neste estudo.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma

vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos

profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema

nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9

Sobredosagem

A experiência sobre sobredosagem com saquinavir é limitada. A sobredosagem aguda ou crónica com

saquinavir isolado não originou complicações major, em associação com outros inibidores da protease

foram observados os seguintes sinais e sintomas de sobredosagem: fraqueza geral, fadiga, diarreia,

náuseas, vómitos, queda do cabelo, secura da boca, hiponatrémia, perda de peso e hipotensão

ortostática. Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com saquinavir. O tratamento da

sobredosagem com saquinavir deve consistir em medidas de suporte gerais, incluindo a monitorização

dos sinais vitais e do ECG e a observação do estado clínico do doente. Se estiver indicado, pode ser

considerada a prevenção da absorção posterior. Uma vez que o saquinavir se liga fortemente às

proteínas, não é provável que a diálise seja benéfica na remoção significativa da substância ativa.

5.

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo fármaco-terapêutico: Agente antivírico, código ATC J05A E01

Mecanismo de ação:

A protease do VIH é uma enzima viral essencial necessária para a clivagem

específica das poliproteínas virais gag e gag-pol. O saquinavir inibe seletivamente a protease do VIH,

impedindo consequentemente a formação de partículas víricas infeciosas maduras.

Prolongamento QT e PR no eletrocardiograma

: Os efeitos de doses terapêuticas (1000/100 mg

duas vezes por dia) e supraterapêuticas (1500/100 mg duas vezes por dia) de Invirase/ritonavir no

intervalo QT foram avaliados num estudo crossover com 4 grupos, em dupla ocultação, controlado

com placebo e substância ativa (moxifloxacina 400 mg) em voluntários saudáveis de ambos os sexos

com idades entre 18 e 55 anos (N=59). No Dia 3 de administração realizaram-se medições no ECG ao

longo de um período de 20 horas. Foi escolhido o Dia 3, porque num estudo farmacocinético prévio

de doses múltiplas ao longo de 14 dias, a exposição farmacocinética tinha sido máxima naquele dia,.

No Dia 3, os valores médios de C

máx

. foram aproximadamente 3 vezes e 4 vezes mais elevados com as

doses terapêuticas e supraterapêuticas, respetivamente, que os valores médios de C

máx

.observados no

estado estacionário com a dose terapêutica administrada a doentes com VIH. No Dia 3, o limite

superior do intervalo de confiança de 95% (a uma cauda) para a diferença média máxima do QTcS

corrigido aos valores de base pré-dose (QT corrigido pela frequência cardíaca específica do estudo)

entre os braços da substância ativa e do placebo foi

>

10 mseg para os dois grupos tratados com

Invirase potenciado com ritonavir (ver os resultados na Tabela 3). Enquanto que a dose

supraterapêutica de Invirase/ritonavir pareceu ter um efeito maior no intervalo QT do que a dose

terapêutica de Invirase/ritonavir, não é certo que se tenha observado o efeito máximo para ambas as

doses. No braço terapêutico e supraterapêutico 11% e 18% dos indivíduos, respetivamente, tiveram

um QTcS compreendido entre 450 e 480 mseg. Não houve prolongamento QTc

>

500 mseg nem

torsade de pointes

no estudo (ver também secção 4.4).

Tabela 3: Média máxima do ddQTcS

(mseg) ao dia 3 para a dose terapêutica de Invirase/ritonavir,

para a dose supraterapêutica de Invirase/ritonavir e para a substância ativa de controlo

moxifloxacina em voluntários saudáveis num estudo QT minucioso (TQT).

Tratmento

Tempo

após a dose

ddQTcS média

Erro padrão

Limite superior

do IC 95% do

ddQTcS

Invirase/ritonavir

1000/100 mg BID

12 horas

18,86

1,91

22,01

Invirase/ritonavir

1500/100 mg BID

20 horas

30,22

1,91

33,36

Moxifloxacina^

4 horas

12,18

1,93

15,36

Diferença derivada do QTcS corrigido aos valores de base pré-dose entre os braços do tratamento

ativo e placebo

^ 400 mg foram administrados apenas no Dia 3

Nota: QTcS neste estudo foi QT/RR

0,.319

para o sexo masculimo e QT/RR

0,.337

para o sexo feminino,

que são semelhantes à correção de Fridericia (QTcF=QT/RR

0,.333

Neste estudo foi também observado, no Dia 3, um intervalo PR

>

200 mseg em 40% e 47% dos

indivíduos a receber Invirase/ritonavir 1000/100 mg duas vezes por dia e 1500/100 mg duas vezes por

dia, respetivamente. Foram observados intervalos PR

>

200 mseg em 3 % dos indivíduos no grupo de

controlo ativo (moxifloxacina) e em 5% no braço placebo. A média das alterações máximas do

intervalo PR relativamente ao valor de base pré-dosagem foi 25 mseg no grupo tratado

com100 mg/100 mg duas vezes por dia de Invirase potenciado com ritonavir e 34 mseg no grupo

tratado com 1500/100 mg duas vezes por dia Invirase potenciado com ritonavir (consultar também

secção 4.4)

Os acontecimentos de síncope/pré-síncope ocorreram a uma taxa mais alta do que a prevista e foram

observados com maior frequência sob tratamento com saquinavir (11 de 13). A relevância clínica

destes resultados obtidos neste estudo em voluntários saudáveis para o uso de Invirase/ritonavir em

doentes infetados por VIH não é clara, mas devem evitar-se doses superiores a 1000/100 mg de

Invirase/ritonavir duas vezes por dia.

Foi avaliado num estudo observacional aberto de 2 semanas em 23 doentes infetados por VIH-1, sem

terapêutica prévia a iniciarem a terapêutica com Invirase/saquinavir, o efeito da iniciação do

tratamento com um regime de administração de Invirase/ritonavir 500/100 mg duas vezes por dia em

associação com 2 NRTIs nos primeiros 7 dias de tratamento seguido de Invirase/ritonavir 1000/100

mg duas vezes por dia em associação com 2 NRTIs nos 7 dias subsequentes no intervalo QTc,

farmacocinética (PK) e carga viral. No tratamento modificado com Invirase/ritonavir, as medições do

ECG e da farmacocinética foram recolhidas nos Dias 3, 4, 7, 10 e 14 de tratamento. A variável

primária do estudo foi a alteração máxima da média dos valores de base pré-dose do intervalo QTcF

(ΔQTcF

denso

). Na primeira semana de tratamento, o regime modificado de Invirase/ritonavir reduziu a

média máxima do ΔQTcF

denso

comparado com o mesmo valor em voluntários saudáveis que recebiam

o regime de administração padrão de Invirase/ritonavir no Dia 3 do estudo TQT (Tabela 4), baseado

num estudo cruzado comparativo numa população diferente. Apenas 2/21 (9%) dos doentes, ao longo

de todos os dias de estudo, tiveram uma alteração máxima da QTcF a partir da média dos valores de

base pré-dose ≥ 30 mseg após a administração do regime modificado de Invirase/ritonavir no

tratamento da população de doentes infetados por VIH-1 sem tratamento prévio; e a alteração média

máxima da média dos valores de base pré-dose no QTcF foi < 10 mseg ao longo de todos os dias de

estudo. Estes resultados sugerem que a propensão para alterações do QTc é reduzida no regime de

adminstração modificado de Invirase/ritonavir, baseado num estudo cruzado comparativo numa

população diferente (Tabela 4). Neste estudo, a proporção de doentes que apresentou um

prolongamento do intervalo PR > 200 mseg variou entre 3/22 (14%) (dia 3) e 8/21 (38%) (dia 14).

Após o regime modificado de Invirase/ritonavir, a exposição a saquinavir durante a primeira semana

teve um pico no Dia 3 e diminui para a exposição mais baixa no Dia 7 com indução dos efeitos de

ritonavir, enquanto no Dia 14 os parâmetros da farmacocinética de saquinavir (após doses totais de

Invirase/ritonavir na segunda semana) aproximaram-se do intervalo dos valores médios históricos do

estado de equilíbrio de saquinavir nos doentes infetados por VIH-1 (Tabela 9). No regime modificado

de Invirase/ritonavir a média da C

máx

de Invirase foi aproximadamente 53-83% mais baixa nos doentes

infetados por VIH-1 ao longo dos dias de estudo, do que a média da C

máx

alcançada nos voluntários

saudáveis, no Dia 3 do estudo TQT. Foram observadas diminuições contínuas no ARN-VIH em todos

os doentes sem tratamento prévio que receberam o regime de administração modificado de

Invirase/ritonavir durante o período de tratamento de 2 semanas, sugerindo a supressão do VIH viral

durante o tempo do estudo. A eficácia a longo prazo não foi avaliada durante o regime modificado.

Tabela 4: Resumo dos Parâmetros do Electrocardiograma após administração do Regime Modificado

de Invirase/ritonavir no Tratamento de Doentes infetados por VIH-1 sem terapêutica prévia a

iniciarem o tratamento com Invirase/ritonavir.

Parâmetro

Dia 3

500/100

mg

(n=22)

Dia 4

500/100

mg

(n=21)

Dia 7

500/100

mg

(n=21)

Dia 10

1000/100

mg

(n=21)

Dia 14

1000/100

mg

(n=21)

Estudo

TQT

Dia 3*

(n=57)

Média Máxima

ΔQTcF

denso

mseg (SD)

3,26 ±

7,01

0,52 ±

9,25

7,13 ±

7,36

11,97 ±

11,55

7,48 ±

8,46

32,2 ± 13,4

Doentes com o máximo

do ΔQTcF

denso

≥ 30

mseg (%)

2/21 (9%)

29/57

(51%)

* Dados históricos do estudo QT minucioso conduzido em voluntários saudáveis.

Atividade antivírica in vitro:

O saquinavir demonstra atividade antivírica contra um painel de estirpes

laboratoriais e isolados clínicos do VIH-1, com valores típicos de CE

e CE

compreendidos entre 1 e

10 nM e 5 e 50 nM, respetivamente, sem diferença aparente entre o subtipo B e os subtipos não B. O

correspondente CE

sérico ajustado (50 % soro humano) variou entre 25 e 250 nM. Os isolados clínicos

do VIH-2 demonstraram valores de CE

compreendidos entre 0,3 e 2,4 nM.

Resistência

Atividade antivírica de acordo com o genótipo e fenótipo determinados na linha de base:

Os pontos de corte clínicos do genótipo e fenótipo preditivos da eficácia clínica do saquinavir

potenciado com ritonavir foram determinados através das análises retrospetivas dos estudos clínicos

RESIST 1 e 2 e da análise de uma grande coorte hospitalar (Marcelin et al 2007).

O fenótipo do saquinavir determinado na linha de base (alteração na suscetibilidade relativamente à

referência, ensaio PhenoSense) demonstrou ser um fator preditivo do resultado virológico. Observou-

se uma resposta virológica inicialmente diminuída quando a dimensão da alteração excedeu 2,3 vezes;

enquanto que não se obervou benefício virológico quando a dimensão da alteração excedeu 12 vezes.

Marcelin et al (2007) identificou nove codões de proteases (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T,

L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M) que foram associados a uma diminuição da resposta

virológica com saquinavir/ritonavir (1000/100 mg duas vezes por dia) em 138 doentes sem terapêutica

prévia com saquinavir. A presença de 3 ou mais mutações foi associada a uma resposta ao

saquinavir/ritonavir reduzida. A associação entre o número destas mutações de resistência associadas

ao saquinavir e a resposta virológica foi confirmada num estudo clínico independente (RESIST 1 e 2)

envolvendo uma população de doentes com mais experiência terapêutica, da qual 54 % tinham

recebido anteriormente saquinavir (p=0,0133, ver tabela 5). A mutação G48V, previamente

identificada in vitro como uma mutação característica do saquinavir, esteve presente em vírus de três

doentes na linha de base, sendo que nenhum dos três respondeu à terapêutica.

Tabela 5: Resposta virológica ao saquinavir/ritonavir estratificada de acordo com o número de

mutações de resistência associadas ao saquinavir no início.

Número de

mutações de

resistência

associadas

ao

saquinavir

na linha de

base *

Marcelin et al (2007)

População sem terapêutica prévia

com saquinavir

RESIST 1 & 2

População sem terapêutica

prévia/com experiência prévia com

saquinavir

N=138

Alteração no ARN VIH-1

plasmático inicial às

semanas 12-20

N=114

Alteração no ARN VIH-1

plasmático inicial na

semana 4

-2,24

-2,04

-1,88

-1,69

-1,43

-1,57

-0,52

-1,41

-0,18

-0,75

-0,11

-0,44

-0,30

0,08

0,24

Mutações do resultado de mutação do saquinavir: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V,

G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M

Resultados clínicos dos estudos com doentes sem terapêutica prévia e com terapêutica prévia

No estudo MaxCmin 1, a segurança e eficácia do saquinavir cápsulas moles/ritonavir 1000/100 mg,

duas vezes por dia, mais 2 NRTIs/inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTIs)

foram comparadas ao indinavir/ritonavir 800/100 mg, duas vezes por dia, mais 2 NRTIs/NNRTIs, em

mais de 300 doentes (doentes com tratamento prévio com inibidores da protease e doentes sem

tratamento prévio com inibidores da protease). Considerando a transferência do tratamento

inicialmente atribuído como recidiva virológica, a associação de saquinavir com ritonavir originou

uma atividade virológica superior, comparando com o braço de indinavir e ritonavir.

No estudo MaxCmin2 com 324 doentes (doentes com tratamento prévio com inibidores da protease e

doentes sem tratamento prévio com inibidores da protease) a segurança e eficácia do saquinavir

cápsulas moles/ritonavir 1000/100 mg, duas vezes por dia, em associação a 2 NRTIs/NNRTIs foram

comparadas com lopinavir/ritonavir 400/100 mg, duas vezes por dia, em associação com

2NRTIs/NNRTIs. Nenhum dos doentes incluídos no braço de lopinavir/ritonavir esteve exposto ao

lopinavir antes da randomização, enquanto que 16 doentes no braço do saquinavir/ritonavir estiveram

anteriormente expostos ao saquinavir.

Tabela 6: Demografia dos indivíduos dos estudos MaxCmin1 e MaxCmin2

MaxCmin1

MaxCmin2

SQV/r

IDV/r

SQV/r

LPV/r

N=148

N=158

N=161

N=163

Sexo

Masculino

82 %

74 %

81 %

76 %

Raça (Branca/Negra/Asiática) %

86/9/1

82/12/4

75/19/1

74/19/2

Idade, média, anos

Categoria C CDC (%)

32 %

28 %

32 %

31 %

Sem tratamento prévio com

antirretrovirais (%)

28 %

22 %

31 %

34 %

Sem tratamento prévio com IPs

41 %

38 %

48 %

48 %

Mediana do ARN VIH-1 na linha

de base, log

cópias/ml (IQR)

(1,7-5,1)

(1,7-5,2)

(3,1-5,1)

(3,5-5,3)

Mediana da contagem de células

na linha de base, cel/mm

(IQR)

(135-420)

(139-453)

(86-400)

(95-420)

Informação obtida a partir do relatório do ensaio clínico

Tabela 7: Resultados dos estudos MaxCmin1 e MaxCmin2

, na semana 48 .

Resultados

MaxCmin1

MaxCmin2

SQV/r

IDV/r

SQV/r

LPV/r

Doentes que iniciaram o

tratamento prescrito,

n (%)

(94 %)

(99 %)

(94 %)

(98 %)

Doentes que descontinuaram

o tratamento prescrito, n (%)

(27 %)

(41 %)

(30 %)

(14 %)

P=0,01

P=0,001

Recidiva virológica ITT/e*

36/148 (24 %)

41/158 (26 %)

53/161 (33 %)

29/163 (18 %)

P=0,6

P=0,002

Proporção com carga viral <

50 cópias/ml na semana 48,

ITT/e

97/144

(67 %)

106/154

(69 %)

90/158

(57 %)

106/162

(65 %)

P >0,05

P=0,12

Proporção com carga viral <

50 cópias/ml na semana 48,

“Em tratamento”

82/104

(79 %)

73/93

(78 %)

84/113

(74 %)

97/138

(70 %)

P>0,05

P=0,48

Aumento médio do valor de

contagem de células CD4 na

semana 48 (cel/mm

Para ambos os estudos: Para doentes a iniciar o estudo com carga viral < 200 cópias/ml, a

recidiva viral é definida com um valor de carga viral > 200 cópias/ml. MaxCmin1: Para os

doentes a iniciar o estudo com valores de carga viral > 200 cópias/ml, a recidiva viral é

definida como qualquer aumento da carga viral > 0,5 logs e/ou carga viral> 50000 cópias/ml

na semana 4, > 5000 cópias/ml na semana 12 ou > 200 cópias/ml na semana 24 ou depois.

MaxCmin2: qualquer aumento > 0,5 log numa visita específica; redução < 0,5 log se a carga

viral for > 200 cópias/ml na semana 4; redução < 1,0 log a partir da linha de base do estudo

baseline

) se a carga viral for> 200 cópias/ml na semana 12 e carga viral > 200 cópias/ml na

semana 24.

ITT/e = “Intenção de tratar”/expostos

Informação obtida a partir do relatório do ensaio clínico

Informação obtida a partir da publicação do MaxCmin1

Resultados clínicos de estudos pediátricos

A farmacocinética, a seguranca e a atividade do saquinavir foram avaliadas num estudo aberto

multicêntrico, em 18 crianças maiores de 4 meses e menores de 6 anos de idade, às quais foi

administrado saquinavir (50 mg/kg bid até à dose adulta de 1000 mg bid) em combinação com uma

solução oral de ritonavir (3 mg/kg bid para um peso corporal de 5 a 15 kg, 2,5 mg/kg bid para um peso

corporal entre 15 e 40 kg e 100 mg bid para um peso corporal > 40 kg) e 2 ou mais ARVs de suporte.

Os bebés e as crianças foram estratificados em 2 grupos: Grupo A “Baixo Grupo Etário” de 4 meses a

2 anos (n=5) e Grupo B “Alto Grupo Etário” de 2 a 6 anos de idade (n=13).

No “Alto Grupo Etário”o número de doentes com carga viral <400 cópias/mL à semana 48 foi de 11

em 13 . O número de doentes com carga viral <50 cópias/mL após o mesmo período foi de 9 em 13. A

contagem de linfócitos CD4 (expressa em percentagem média de CD4) aumentou em média 2,97 %

durante o mesmo período de 48 semanas.

5.2

Propriedades farmacocinéticas

O saquinavir é essencialmente metabolizado pelo CYP3A4. O ritonavir inibe o metabolismo do

saquinavir, aumentando (potenciando) assim os níveis plasmáticos do saquinavir.

Absorção :

Em doentes adultos infetados pelo VIH, Invirase em associação com ritonavir nas doses

1000/ 100 mg, duas vezes por dia, origina exposições sistémicas de saquinavir durante um período de 24

horas, semelhantes ou superiores às atingidas com saquinavir cápsulas moles (1200 mg, três vezes por

dia) (ver Tabela 8). A farmacocinética do saquinavir é estável durante um tratamento prolongado.

Tabela 8: AUC média ( %CV), C

do saquinavir em doentes, após doses múltiplas de Invirase,

saquinavir cápsulas moles, Invirase/ritonavir e saquinavir cápsulas moles/ritonavir

Tratamento

N

AUC

(ng.h/ml)

AUC

0-24

(ng.h/ml)

C

max

(ng/ml)

C

min

(ng/ml)

Invirase (cápsula),

600 mg, tid

866 (62)

2,598

197 (75)

75 (82)

Saquinavir cápsula

mole, 1200 mg, tid

7,249 (85)

21,747

2,181 (74)

216 (84)

Invirase (comprimido),

1000 mg bid, mais

ritonavir 100 mg bid*

(em jejum)

10,320

(2,530-30,327)

20,640

1509

(355-4,101)

(70-1,725)

††

Invirase (comprimido),

1000 mg bid, mais

ritonavir 100 mg bid*

(refeição rica em

gordura)

34,926

(11,826-

105,992)

69,852

5208

(1,536-14,369)

1,179

(334-5,176)

††

= intervalo entre administrações, isto é, 8 horas para o regime tid e 12 horas para o regime bid

= a concentração plasmática observada no final do intervalo entre cada dose

bid = duas vezes por dia

tid = três vezes por dia

* resultados representam a média geométrica (min-max)

derivado de regimes de dose tid ou bid

††

valores de C

vale

A biodisponibilidade absoluta foi, em média, de 4 % (CV 73 %, intervalo: 1 % a 9 %) em 8

voluntários saudáveis, que receberam doses únicas de 600 mg (3 x 200 mg cápsula) de Invirase após

um pequeno-almoço pesado. Pensa-se que a baixa biodisponibilidade pode ser devida à associação de

uma incompleta absorção e um extenso metabolismo de 1ª passagem. O pH gástrico mostrou ser

apenas um componente menor, no enorme aumento da biodisponibilidade observado quando

administrado com alimentos. A biodisponibilidade absoluta do saquinavir coadministrado com

ritonavir não foi estabelecida no Homem.

A bioequivalência das cápsulas e os comprimidos revestidos por película de Invirase, em associação

ao ritonavir, foi demonstrada na presença de alimentos.

Em doentes não previamente tratados a terapêutica farmacológica eficaz está associada a um valor de

de aproximadamente 50 ng/ml e a uma AUC

0-24

de aproximadamente 20000 ng·h/ml. Em doentes

previamente tratados a terapêutica farmacológica eficaz está associada a um valor de C

aproximadamente 100 ng/ml e a uma AUC

0-24

de aproximadamente 20000 ng·h/ml.

No tratamento de doentes infetados por VIH-1 sem terapêutica prévia a iniciarem o tratamento com

um regime de administração de Invirase/ritonavir modificado de Invirase 500 mg duas vezes por dia

com ritonavir 100 mg duas vezes por dia nos primeiros 7 dias de tratamento e com aumento para

Invirase 1000 mg duas vezes por dia com ritonavir 100 mg duas vezes por dia nos 7 dias subsequentes,

a exposição sistémica a saquinavir geralmente aproximou-se ou excedeu o intervalo dos valores em

estado de equilíbrio históricos com o regime de administração padrão de Invirase/ritonavir 1000

mg/100 mg bid, ao longo dos dias de estudo (ver tabelas 8 e 9).

Tabela 9: Média (% CV) dos Parâmetros farmacocinéticos após administração do Regime Modificado

de Invirase/ritonavir no Tratamento de doentes infetados por VIH-1 sem terapêutica prévia a iniciarem

o tratamento com Invirase/ritonavir.

Parâmetro

Dia 3

500/100 mg

(n=22)

Dia 4

500/100 mg

(n=21)

Dia 7

500/100 mg

(n=21)

Dia 10

1000/100 mg

(n=21)

Dia 14

1000/100 mg

(n=21)

0-12

(ng*hr/ml)

27100 (35,7)

20300 (39,9)

12600 (54,5)

34200 (48,4)

31100 (49,6)

(ng/ml)

4030 (29,1)

2960 (40,2)

1960 (53,3)

5300 (36,0)

4860 (46,8)

12

(ng/ml)

899 (64,9)

782 (62,4)

416 (98,5)

1220 (91,6)

1120 (80,9)

Estudos in vitro demonstraram que o saquinavir é um substrato para a gp-P.

Efeito dos alimentos:

Num estudo cruzado realizado em 22 doentes infetados pelo VIH e tratados com

Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg, duas vezes por dia, com administração de três doses consecutivas

em jejum ou após uma refeição rica em gordura/ rica em calorias (46 g de gordura; 1,091 Kcal), a AUC

0-12

vale

do saquinavir em jejum foram cerca de 70 por cento mais baixas do que as observadas

após a ingestão de uma refeição rica em gordura. Todos os doentes, à exceção de um, atingiram valores

de C

vale

de saquinavir

acima do limiar terapêutico (100 ng/ml) em condições de jejum. Não houve

diferenças clinicamente significativas no perfil farmacocinético do ritonavir em condições de jejum e

após a ingestão de alimentos, mas a C

vale

do ritonavir (mediana geométrica 245 vs 348 ng/ml) foi mais

baixa em jejum do que após a ingestão de alimentos. Invirase/ritonavir deve ser administrado com ou

após a ingestão de alimentos.

Distribuição no adulto:

O saquinavir distribui-se largamente nos tecidos. O volume de distribuição

médio, no estado de equilíbrio, após administração intravenosa de uma dose de 12 mg de saquinavir foi

de 700 l (CV 39 %). Foi demonstrado que o saquinavir se liga aproximadamente 97 % às proteínas

plasmáticas, até 30

g/ml. Em dois doentes a receber 600 mg de Invirase três vezes por dia, as

concentrações do saquinavir no líquido cerebrospinal foram negligenciáveis, quando comparadas com as

concentrações das amostras de plasma correspondentes.

Biotransformação e eliminação no adulto:

Estudos

in vitro

em que se usaram microssomas hepáticos

humanos têm mostrado que o metabolismo do saquinavir é mediado pelo citocromo P450 com a

isoenzima específica CYP3A4, responsável por mais de 90 % do metabolismo hepático. Baseado em

estudos

in vitro,

o saquinavir é rapidamente metabolizado numa gama de compostos inativos mono- e

di-hidroxilados. Num estudo de balanço de massa usando 600 mg de saquinavir-C14 (n = 8), foram

recolhidas nas fezes e urina após 4 dias de administração oral, 88 % e 1 %, respetivamente, da

radioatividade administrada. Em mais 4 indivíduos administrou-se 10,5 mg de saquinavir-C14 por via

endovenosa, e recolheu-se nas fezes e urina, 81 % e 3 %, respetivamente, da radioatividade administrada

por via endovenosa, após 4 dias de administração. Em estudos de balanço de massa, após administração

oral de saquinavir, 13 % do saquinavir plasmático circulante apresentou-se como composto inalterado e

o restante como metabolitos. Após administração intravenosa, 66 % do saquinavir circulante está

presente como composto inalterado e o restante como metabolitos sugerindo que o saquinavir sofre um

extenso metabolismo de 1ª passagem. Experiências

in vitro

mostraram que o metabolismo hepático do

saquinavir é saturável para concentrações superiores a 2

g/ml.

A depuração sistémica do saquinavir foi elevada, 1,14 l/h/kg (CV 12 %), ligeiramente acima do fluxo

plasmático hepático, e constante após doses endovenosas de 6, 36 e 72 mg. O tempo de residência

médio do saquinavir foi de 7 horas (n=8).

Populações especiais

Efeito do sexo (masculino/ feminino) no tratamento com Invirase/ritonavir:

No estudo de

bioequivalência que comparou Invirase 500 mg, comprimidos revestidos por película com Invirase

200 mg cápsulas, ambos em associação com o ritonavir, observou-se uma diferença entre os dois sexos,

sendo que a exposição ao saquinavir foi mais elevada nas mulheres do que nos homens (AUC 56 %

superior, em média e C

26 % superior, em média). Neste estudo, não houve evidência de que a idade

ou o peso corporal explicasse a diferença entre os sexos. Os poucos dados disponíveis referentes a

estudos clínicos controlados realizados com a posologia aprovada, não indicam que haja uma diferença

major entre homens e mulheres, no que diz respeito à eficácia e ao perfil de segurança.

Doentes com compromisso hepático

: o efeito do compromisso hepático na farmacocinética do estado

estacionário do saquinavir/ritonavir (1000 mg/100 mg duas vezes por dia durante 14 dias) foi

investigado em 7 doentes infetados por HIV com compromisso hepático moderado (Grau B Child

Pugh pontuação 7 a 9). O estudo incluiu um grupo de controlo de 7 doentes infetados por HIV com

função hepática normal emparelhados com doentes com compromisso hepático por idade, sexo, peso e

consumo de tabaco. Os valores médios (coeficiente de variação em % entre parêntesis) da AUC

0-12

da C

máx

de saquinavir foram 24,3 (102%)

hr/ml e 3,6 (83%)

g/ml, respetivamente, para os doentes

infetados por HIVcom compromisso hepático moderado. Os valores correspondentes no grupo de

controlo foram 28,5 (71%) ug

hr/ml e 4,3 (68%)

g/ml. A razão da média geométrica (a razão entre os

parâmetros farmacocinéticos nos doentes com compromisso hepático e os parâmetros nos doentes com

função hepática normal) (intervalo de confiança de 90%) foi 0,7 (0,3 a 1,6) para ambas a AUC

0-12

máx

, o que sugere uma redução de aproximadamente 30% na exposição farmacocinética nos doentes

com compromisso hepático moderado. Os resultados baseiam-se em concentrações totais (ligadas e

não ligadas às proteínas). As concentrações não ligadas às proteínas no estado estacionário não foram

avaliadas. Não é necessário ajuste de dose em doentes com compromisso hepático moderado, com

base em dados limitados.Recomenda-se a monitorização apertada da segurança (incluindo dos sinais

de arritmia cardíaca) e da resposta virológica, devido à variabilidade de exposição aumentada nesta

população (ver as secções 4.2 e 4.4).

Doentes pediátricos

: está disponível informação sobre a farmacocinética no estado estacionário de

doentes pediátricos infetados pelo VIH que participaram no estudo NV20911. Neste estudo, 5 doentes

tinham < 2 anos de idade e 13 doentes tinham entre 2 anos e < 6 anos de idade e receberam 50 mg/kg

de saquinavir bid (não excedendo1000 mg bid) potenciado com 3 mg/kg de ritonavir para doentes com

um peso corporal entre 5 e <15 kg ou 2,5 mg/kg para doentes com um peso corporal entre 15 e 40 kg

(não excedendo 100 mg bid). Dezasseis das 18 crianças não conseguiram engolir as cápsulas de

Invirase e receberam a medicação mediante abertura das cápsulas e mistura do conteúdo em diversos

veículos. Os parâmetros da exposição farmacocinética para o “Alto Grupo Etário”estão listados na

Tabela 10.Os resultados para o “Baixo Grupo Etário” não são apresentados uma vez que os dados são

limitados, dada a pequena dimensão do grupo.

Tabela 10

Parâmetros farmacocinéticos do saquinavir no estado estacionário em doentes

pediátricos infetados pelo VIH

Média ± DP (% CV) Parâmetros

farmacocinéticos do Saquinavir*

Estudo

Grupo etário

(Anos)

N

AUC

0-12h

(ngh/mL)

C

trough

(ng/mL)

C

max

(ng/mL)

NV20911

2 a < 6 anos

38000 ±

18100

(48%)

1860 ± 1060

(57%)

5570 ± 2780

(50%)

* Todos os parâmetros normalizados a uma dose de 50 mg/kg

As exposições ao saquinavir no estado estacionário observadas nos ensaios pediátricos foram

substancialmente mais elevadas do que nos dados históricos em adultos onde se observaram

prolongamentos dos intervalos QTc e PR dependentes da dose e da exposição ao fármaco (ver secção

4.4).

5.3

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade aguda e crónica:

O saquinavir foi bem tolerado nos estudos de toxicidade oral aguda e

crónica realizados no ratinho, rato, cão e saguim.

Mutagénese:

Os estudos de genotoxicidade e mutagenicidade, com e sem ativação metabólica conforme

apropriado, demonstraram que o saquinavir não tem atividade mutagénica

in vitro

quer em células

bacterianas (teste de Ames) ou de mamíferos (teste V79/HPRT no pulmão de hamster chinês). O

saquinavir não induz lesões cromossómicas

in vivo

no teste de micronúcleo no ratinho ou

in vitro

linfócitos periféricos sanguíneos humanos e não induz lesões primárias no ADN

in vitro

no teste da

síntese não programada de ADN.

Carcinogénese:

Não houve evidência de atividade carcinogénica após administração de mesilato de

saquinavir durante 96 a 104 semanas no rato e ratinho. As exposições plasmáticas (valores da AUC) em

ratos (dose máxima de 1000 mg/kg/dia) e em ratinhos (dose máxima de 2500 mg/kg/dia) foram

inferiores às exposições plasmáticas esperadas obtidas em humanos com a dose clínica recomendada de

Invirase potenciado com ritonavir.

Toxicidade reprodutiva:

A fertilidade e o desenvolvimento perinatal e pós-natal não foram afetados,

e não se obervaram efeitos embriotóxicos / teratogénicos em ratos ou coelhos com exposições

plasmáticas inferiores às alcançadas em humanos com a dose clínica recomendada de Invirase

potenciado com ritonavir.Os estudos de distribuição nestas espécies mostraram que a transferência

placentária do saquinavir é reduzida (menos de 5% da concentração plasmática materna).

Farmacologia de segurança

: A condução

in vitro

no canal de potássio cardíaco humano clonado

(hERG) foi inibida em 75% por 30 µM de saquinavir. Saquinavir inibiu quer a condução hERG quer a

condução no canal Ca

tipo-L com CI50s de 4,7 e 6,3 µM, respetivamente. Num estudo de

distribuição miocárdica no rato, a acumulação de saquinavir observada no coração foi

aproximadamente o dobro da observada no plasma, após coadministração de saquinavir e ritonavir. A

relevância clínica destes resultados pré-clínicos é desconhecida, no entanto, foram observadas

anomalias da condução e da repolarização cardíaca no homem com a combinação terapêutica de

saquinavir e de ritonavir (ver secção 4.4 e 5.1).

6.

INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1

Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido:

Celulose microcristalina,

Croscarmelose sódica,

Povidona,

Lactose (mono-hidratada),

Estearato de magnésio.

Revestimento do comprimido:

Hipromelose,

Dióxido de titânio (E 171),

Talco,

Triacetina,

Óxido de ferro amarelo e vermelho (E 172).

6.2

Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3

Prazo de validade

3 anos.

6.4

Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5

Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos de plástico (HDPE – polietileno de alta densidade) contendo 120 comprimidos.

6.6

Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais de eliminação.

7.

TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Alemanha

8.

NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/96/026/002

9.

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 4 de outubro de 1996

Data da última renovação: 4 de outubro de 2006

10.

DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência

Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

Leia o documento completo

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

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Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/165191/2018

EMEA/H/C/000113

Invirase (saquinavir)

Um resumo sobre o Invirase e porque está autorizado na UE

O que é o Invirase e para que é utilizado?

O Invirase é utilizado no tratamento de adultos infetados com o vírus da imunodeficiência humana tipo

1 (VIH-1), o vírus que causa a síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA). O Invirase apenas deve

ser utilizado em associação com ritonavir (outro medicamento antivírico) e outros medicamentos

antivíricos.

O Invirase contém a substância ativa saquinavir.

Como se utiliza o Invirase?

O Invirase só pode ser obtido mediante receita médica e o tratamento deve ser iniciado por um médico

experiente no tratamento da infeção pelo VIH.

O Invirase está disponível na forma de cápsulas (200 mg) e de comprimidos (500 mg). Nos doentes já

a tomar medicamentos para o VIH, a dose recomendada de Invirase é de 1000 mg com

ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia. Nos doentes que não estão a tomar medicamentos para o VIH, o

Invirase deve ser iniciado numa dose de 500 mg duas vezes ao dia com ritonavir 100 mg, duas vezes

ao dia nos primeiros 7 dias de tratamento, em associação com outros medicamentos para o VIH. Após

7 dias, a dose recomendada de Invirase é de 1000 mg duas vezes ao dia com ritonavir 100 mg duas

vezes ao dia em associação com outros medicamentos para o VIH.

Para mais informações sobre a utilização do Invirase, consulte o Folheto Informativo ou contacte um

médico ou farmacêutico.

Como funciona o Invirase?

A substância ativa do Invirase, o saquinavir, é um inibidor da protease. Bloqueia a protease, uma

enzima que está envolvida na reprodução do VIH. Quando esta enzima é bloqueada, o vírus não se

reproduz normalmente, o que retarda a propagação da infeção. O ritonavir é outro inibidor da protease,

sendo utilizado como «potenciador». Abranda a velocidade de metabolização do saquinavir,

aumentando os seus níveis no sangue. Isto permite o tratamento eficaz ao mesmo tempo que evita

uma dose superior de saquinavir. O Invirase, tomado em associação com outros medicamentos para o

VIH, reduz a carga viral (a quantidade de VIH no sangue), mantendo-a a um nível baixo. O Invirase não

Invirase (saquinavir)

EMA/165191/2018

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cura a infeção pelo VIH nem a SIDA, mas pode retardar os danos causados no sistema imunitário e o

desenvolvimento de infeções e doenças associadas à SIDA.

Quais os benefícios demonstrados por Invirase durante os estudos?

O Invirase demonstrou ser eficaz no tratamento da infeção pelo VIH em seis estudos principais que

incluíram um total de 1576 doentes.

Nos primeiros quatro estudos, o Invirase em associação com outros medicamentos para o VIH, mas

sem ritonavir, reduziu a carga viral e melhorou o sistema imunitário.

Dois outros estudos que incluíram 656 doentes compararam o Invirase com indinavir ou lopinavir

(outros medicamentos para o VIH). Os medicamentos foram administrados em associação com ritonavir

e dois outros medicamentos para o VIH. Estes estudos mediram a carga viral após 48 semanas. O

Invirase em associação com ritonavir foi tão eficaz quanto o indinavir, mas mais eficaz do que o

lopinavir na redução da carga viral para menos de 50 cópias/ml.

Quais são os riscos associados ao Invirase?

Os efeitos secundários mais frequentes associados ao Invirase em associação com ritonavir (que podem

afetar mais de 1 doente em cada 10) são diarreia, náuseas (enjoo), aumento dos níveis das enzimas

hepáticas, de colesterol e de triglicéridos (um tipo de gordura) no sangue, e diminuição do nível de

plaquetas no sangue (componentes que promovem a coagulação do sangue). Para a lista completa dos

efeitos secundários do Invirase, consulte o Folheto Informativo.

O Invirase é contraindicado em doentes que sofram de doença hepática grave, prolongamento do

intervalo QT (uma alteração da atividade elétrica do coração), níveis alterados de eletrólitos no sangue

(especialmente níveis baixos de potássio), bradicardia (frequência cardíaca reduzida) ou insuficiência

cardíaca (o coração não funciona tão bem como deveria). É ainda contraindicado em doentes que

tenham tido arritmia cardíaca (ritmo cardíaco instável). Também não pode ser utilizado em doentes que

estejam a tomar um dos medicamentos seguintes, que podem causar efeitos secundários nocivos se

tomados com o Invirase:

medicamentos que possam causar prolongamento do intervalo QT ou prolongamento do intervalo

PR (outro tipo de alteração da atividade cardíaca);

midazolam por via oral, triazolam (utilizados para diminuir a ansiedade ou a dificuldade em

adormecer);

sinvastatina, lovastatina (utilizadas para reduzir o colesterol);

alcaloides da cravagem do centeio, tais como ergotamina, di-idroergotamina, ergonovina e

metilergonovina (utilizadas para o tratamento das enxaquecas);

rifampicina (utilizada para o tratamento da tuberculose);

lurasidona, quetiapina (utilizadas para tratar doenças psiquiátricas como a esquizofrenia).

Para a lista completa de restrições de utilização, consulte o Folheto Informativo.

Porque está o Invirase autorizado na UE?

A Agência Europeia de Medicamentos concluiu que os benefícios do Invirase são superiores aos seus

riscos e o medicamento pode ser autorizado para utilização na UE.

Invirase (saquinavir)

EMA/165191/2018

Página 3/3

Que medidas estão a ser adotadas para garantir a utilização segura e eficaz

do Invirase?

No Resumo das Características do Medicamento e no Folheto Informativo foram incluídas

recomendações e precauções a observar pelos profissionais de saúde e pelos doentes para a utilização

segura e eficaz do Invirase.

Tal como para todos os medicamentos, os dados sobre a utilização do Invirase são continuamente

monitorizados. Os efeitos secundários comunicados com o Invirase são cuidadosamente avaliados e

são tomadas todas as medidas necessárias para proteger os doentes.

Outras informações sobre o Invirase

Em 4 de Outubro de 1996, o Invirase recebeu uma Autorização de Introdução no Mercado, válida para

toda a União Europeia.

Mais informações sobre o Invirase podem ser encontradas no sítio da internet da

Agência: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports

Este resumo foi atualizado pela última vez em 03-2018.

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