Gladexa 30 mg Cápsula de libertação modificada

Portugal - português - INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde)

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Ingredientes ativos:
Dexlansoprazol
Disponível em:
Takeda - Farmacêuticos Portugal, Lda.
Código ATC:
A02BC06
DCI (Denominação Comum Internacional):
Dexlansoprazol
Dosagem:
30 mg
Forma farmacêutica:
Cápsula de libertação modificada
Composição:
Dexlansoprazol 30 mg
Via de administração:
Via oral
Classe:
6.2.2.3 - Inibidores da bomba de protões
Tipo de prescrição:
MSRM Medicamento sujeito a receita médica
Grupo terapêutico:
N/A
Área terapêutica:
dexlansoprazole
Indicações terapêuticas:
Duração do Tratamento: Longa Duração
Resumo do produto:
Blister 14 unidade(s) Não Comercializado Número de Registo: 5644208 CNPEM: 50152920 CHNM: 10117870 Grupo Homogéneo: N/A; Blister 28 unidade(s) Não Comercializado Número de Registo: 5644216 CNPEM: 50152939 CHNM: 10117870 Grupo Homogéneo: N/A; Blister 56 unidade(s) Não Comercializado Número de Registo: 5644224 CNPEM: 50152947 CHNM: 10117870 Grupo Homogéneo: N/A; Blister 98 unidade(s) Não Comercializado Número de Registo: 5644232 CNPEM: 50152955 CHNM: 10117870 Grupo Homogéneo: N/A
Status de autorização:
Autorizado
Número de autorização:
PT/H/0858/001/DC
Data de autorização:
2015-03-31

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APROVADO EM

05-06-2019

INFARMED

Folheto informativo: Informação para o doente

Gladexa 30 mg cápsulas de libertação modificada

Gladexa 60 mg cápsulas de libertação modificada

Dexlansoprazol

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar este medicamento,

pois contém informação importante para si.

Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.

Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

- Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O

medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de

doença.

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não

indicados neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Ver secção 4.

O que contém este folheto:

1. O que é Gladexa e para que é utilizado

2. O que precisa de saber antes de tomar Gladexa

3. Como tomar Gladexa

4. Efeitos secundários possíveis

5. Como conservar Gladexa

6. Conteúdo da embalagem e outras informações

1. O que é Gladexa e para que é utilizado

Gladexa contém a substância ativa dexlansoprazol, um inibidor da bomba de protões

(IBP).

Os IBP reduzem a quantidade de ácido que o estômago produz.

Gladexa é utilizado em adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos

para o seguinte:

- Tratamento da esofagite de refluxo erosiva [inflamação com danos no revestimento

do esófago (canal que conduz os alimentos)]

- Manutenção da esofagite de refluxo erosiva curada e manutenção do alívio da azia

- Tratamento a curto prazo da azia e da regurgitação ácida associadas a doença de

refluxo gastroesofágico (DRGE) não erosiva sintomática. A DRGE é uma doença em

que o ácido do estômago sai do estômago e se desloca para cima para o esófago

(refluxo ácido).

Ao reduzir a quantidade de ácido do estômago, Gladexa pode curar os danos

causados no esófago e aliviar os sintomas que se podem manifestar com esses

problemas e impedi-los de voltar.

2. O que precisa de saber antes de tomar Gladexa

Não tome Gladexa:

alergia

dexlansoprazol

qualquer

outro

componente

deste

medicamento (indicados na secção 6).

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Advertências e precauções

Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar ou enquanto estiver a tomar

Gladexa:

- se tem problemas de fígado. O médico pode ter de ajustar a sua dosagem.

- se tem problemas de estômago. O seu médico pode efetuar um exame adicional

chamado endoscopia (em que uma câmara muito pequena é introduzida pelo

esófago para ver o seu estômago), que pode ajudar a excluir causas mais graves dos

seus sintomas.

- se toma um inibidor da bomba de protões como Gladexa, especialmente durante

um período de tempo superior a um ano, pode aumentar ligeiramente o risco de

fratura da anca, do pulso ou da coluna. Informe o seu médico se tem osteoporose ou

se está a tomar corticosteroides (que podem aumentar o risco de osteoporose).

- se toma Gladexa há muito tempo (há mais de 1 ano). O seu médico irá

provavelmente mantê-lo sob vigilância regular para poder verificar se se encontra

bem. Informe o seu médico se notar sintomas novos ou se quaisquer dos seus

sintomas se agravarem.

toma

outros medicamentos

como

digoxina

(utilizados no

tratamento

problemas do coração) ou diuréticos ("comprimidos que aumentam a produção de

urina"). O seu médico irá provavelmente monitorizar periodicamente os níveis de

magnésio no seu sangue.

- se tiver níveis baixos de vitamina B12 ou fatores de risco para a redução dos níveis

de vitamina B12 e receber tratamento prolongado com Gladexa. Tal como todos os

fármacos de redução de ácido, Gladexa pode originar uma redução da absorção de

vitamina B12.

- se já teve reações na pele após tratamento com um medicamento similar a

Gladexa que reduza a acidez do estômago.

- No caso de sofrer uma erupção na pele, especialmente em áreas da pele expostas

ao sol, fale com o seu médico o mais cedo possível, dado que poderá ter necessidade

de interromper o seu tratamento com Gladexa. Lembre-se de mencionar igualmente

quaisquer outros efeitos adversos, tal como dores nas articulações.

- Se está previsto fazer uma análise específica ao sangue (Cromogranina A)

Crianças

Não administrar este medicamento a crianças com idade inferior a 12 anos.

Outros medicamentos e Gladexa

Informe o seu médico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente, ou se vier a

tomar outros medicamentos. O dexlansoprazol pode afetar a forma como alguns

medicamentos atuam. Igualmente, alguns medicamentos podem afetar a forma

como o dexlansoprazol atua.

Fale com o seu médico antes de tomar Gladexa se estiver a tomar qualquer um dos

seguintes medicamentos:

- inibidores da protease do VIH, tais como o atazanavir ou o nelfinavir (para tratar a

infeção pelo VIH)

- cetoconazol, itraconazol, rifampicina (para o tratamento de infeções)

- erlotinib (para o tratamento do cancro)

- digoxina (para o tratamento de problemas do coração)

- tacrolímus (para prevenir a rejeição de transplantes)

- fluvoxamina (para o tratamento da depressão e de outras doenças psiquiátricas)

- varfarina (para prevenir a trombose)

- antiácidos (para o tratamento da azia ou da regurgitação ácida)

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- sucralfato (para o tratamento de úlceras)

- hipericão (Hypericum perforatum) (para o tratamento da depressão ligeira)

- metotrexato (para o tratamento do cancro)

Gravidez e amamentação

Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar,

consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Em doentes a tomar Gladexa ocorrem, por vezes, efeitos secundários como tonturas,

vertigens, fadiga e perturbações na visão. Se tiver efeitos secundários como estes

deve ter cuidado, porque a sua capacidade de reação pode estar diminuída.

Você é o responsável por decidir se está em condições de conduzir veículos a motor

ou realizar outras tarefas que requerem uma concentração aumentada. A utilização

de medicamentos, devido aos seus efeitos ou efeitos secundários, é um dos fatores

que pode reduzir a sua capacidade para efetuar estas tarefas com segurança.

Noutras secções pode encontrar descrições destes efeitos.

Leia toda a informação deste folheto informativo a título de orientação.

Consulte o seu médico se tiver alguma dúvida.

Gladexa contém sacarose

Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte-o

antes de tomar este medicamento.

3. Como tomar Gladexa

Tome

este

medicamento

exatamente

como

indicado

pelo

médico

farmacêutico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Engula as cápsulas inteiras com um copo de água. Pode tomar as cápsulas com ou

sem alimentos. Se tiver dificuldade em engolir as cápsulas de Gladexa inteiras, pode

abri-las e polvilhar o conteúdo sobre uma colher de sopa de puré de maçã (por

exemplo, compota de maçã). Certifique-se de que engole imediatamente a mistura

de maçã. Não mastigue a mistura. Não guarde para utilizar mais tarde.

A dose recomendada para adultos é:

- Tratamento da esofagite de refluxo erosiva: tome 60 mg uma vez por dia, durante

4 semanas. O seu médico pode prescrever-lhe 4 semanas adicionais de tratamento.

- Manutenção da esofagite de refluxo erosiva curada e manutenção do alívio da azia

em doentes em que é necessária uma supressão ácida prolongada: tome 30 mg uma

vez por dia durante um período de tempo máximo de 6 meses.

- Tratamento da azia e da regurgitação ácida associadas a doença de refluxo

gastroesofágico (DRGE) não erosiva sintomática: tome 30 mg uma vez por dia,

durante 4 semanas no máximo.

A dose recomendada para adolescentes com idades entre 12 e 17 anos é a seguinte:

- Tratamento da esofagite de refluxo erosiva: tome 60 mg uma vez por dia durante

4 semanas. O seu médico pode prescrever um período de tratamento adicional de 4

semanas.

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INFARMED

- Manutenção da esofagite de refluxo erosiva curada e manutenção do alívio da azia

em doentes em que é necessária uma supressão ácida prolongada: tome 30 mg uma

vez por dia. O seu médico irá definir o tempo total de tratamento.

- Tratamento da azia e da regurgitação ácida associadas a doença de refluxo

gastroesofágico (DRGE) não erosiva sintomática: tome 30 mg uma vez por dia

durante um período de até 4 semanas.

Doentes idosos e doentes com problemas de fígado: o seu médico pode prescrever-

lhe uma dose mais baixa.

O seu médico aconselhá-lo-á sobre durante quanto tempo deve tomar Gladexa.

Se necessário, o seu médico poderá dizer-lhe para tomar uma dose diferente.

Se tomar mais Gladexa do que deveria

Se tomar acidentalmente várias cápsulas (sobredosagem), ou se outra pessoa tomar

várias doses do seu medicamento ao mesmo tempo, fale imediatamente com um

médico.

Os sintomas seguintes foram comunicados em doentes que tomaram doses elevadas

de dexlansoprazol:

- tensão arterial alta, afrontamentos, contusões, dores de garganta e perda de peso.

Caso se tenha esquecido de tomar Gladexa

Se se esqueceu de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar, a menos que

esteja próximo da hora de tomar a próxima dose. Se isto acontecer, salte a dose em

falta e tome a dose seguinte normalmente. Não tome uma dose a dobrar para

compensar uma dose que se esqueceu de tomar.

Se parar de tomar Gladexa

Não pare o tratamento mais cedo porque se sente melhor. O seu problema pode não

estar completamente resolvido e pode voltar se não completar o tratamento. Fale

com o seu médico antes de parar este tratamento.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu

médico ou farmacêutico.

4. Efeitos secundários possíveis

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários,

embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Nos estudos clínicos, os efeitos secundários associados ao tratamento com Gladexa

foram maioritariamente ligeiros ou moderados.

Se tiver quaisquer dos efeitos secundários seguintes, pare de tomar estas cápsulas e

informe imediatamente o seu médico ou contacte o serviço de urgência do hospital

mais próximo:

- hipersensibilidade ou reações alérgicas graves (frequência desconhecida) como

erupção da pele, inchaço da face, aperto na garganta, dificuldade em respirar

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- choque anafilático ou reação alérgica grave e súbita (frequência desconhecida) com

sintomas como falta de ar, confusão, palidez, erupções da pele graves, aperto na

garganta, fraqueza, dificuldade em respirar e inconsciência

Os efeitos secundários comunicados com mais frequência (frequentes – podem

afetar até 1 em 10 pessoas) foram:

- diarreia, dor abdominal, dor de cabeça, sensação de enjoo (náuseas), mal-estar

abdominal, gases (flatulência), obstipação e pólipos benignos no estômago.

Alguns doentes sentiram os seguintes efeitos secundários com Gladexa:

Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas):

- dificuldade em adormecer

- depressão

- tonturas

- alterações do paladar

- tensão arterial alta

- afrontamentos

- tosse

- vómitos

- boca seca

- teste da função hepática anormal

- urticária (erupção na pele com comichão)

- comichão

- erupção da pele

- sensação de fraqueza

- alterações do apetite

- fratura da anca, do pulso ou da coluna

Raros (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas):

- alucinações (ouvir vozes ou sons)

- convulsão

- formigueiro ou dormência

- perturbação na visão

- sensação de tonturas

- infeções por leveduras

Desconhecido (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis):

- número reduzido de glóbulos vermelhos. Isto pode causar palidez, fraqueza,

intolerância à atividade física, tonturas, fadiga e confusão

- contusões ou hemorragias causadas por um número de plaquetas anormalmente

baixo de causa desconhecida

- reações da pele graves

- visão turva

- surdez

- hepatite causada por medicamentos (com sintomas como perda de apetite, dor de

cabeça, náusea, fadiga, febre, iterícia, fezes pálidas ou cor de argila, urina escura)

- erupções da pele, possivelmente acompanhadas de dores nas articulações

- Se está a tomar Gladexa há mais de três meses, é possível que os níveis de

magnésio do seu sangue desçam. Os níveis baixos de magnésio podem manifestar-

se como fadiga, contrações musculares involuntárias, desorientação, convulsões,

tonturas, frequência cardíaca aumentada. Se tiver quaisquer destes sintomas,

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informe imediatamente o seu médico. Os níveis baixos de magnésio podem conduzir

a uma redução dos níveis de potássio e de cálcio no sangue. O seu médico pode

decidir fazer análises regulares ao sangue para controlar os seus níveis de magnésio.

- Alucinações visuais

Comunicação de efeitos secundários

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não

indicados neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Também poderá

comunicar efeitos secundários diretamente ao INFARMED, I.P. através dos contactos

abaixo.

comunicar

efeitos

secundários,

estará

ajudar

fornecer

mais

informações sobre a segurança deste medicamento.

INFARMED, I.P.

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos

Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53

1749-004 Lisboa

Tel.: +351 21 798 73 73

Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita)

Fax: + 351 21 798 73 97

Sítio da internet:

http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage

E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

5. Como conservar Gladexa

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no blister e na

embalagem, após VAL. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês

indicado.

Não conservar acima de 25

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico.

Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza.

Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.

6. Conteúdo da embalagem e outras informações

Qual a composição de Gladexa

A substância ativa é dexlansoprazol. Cada cápsula de libertação modificada contém

30 mg ou 60 mg de dexlansoprazol.

Os outros componentes (excipientes) são:

- Conteúdo das cápsulas: Sílica coloidal anidra, hidroxipropilcelulose, hipromelose,

hidroxipropilcelulose de baixa substituição, carbonato de magnésio pesado, dispersão

a 30% de copolimero de ácido metacrílico e acrilato de etilo (1:1) (unidades de ácido

metacrílico, unidades de acrilato de etilo, laurilsulfato de sódio, polissorbato 80),

copolímero

ácido

metacrílico-metilmetacrilato

(1:1),

copolímero

ácido

metacrílico-metilmetacrilato (1:2), macrogol 8000, polissorbato 80, sacarose (ver

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secção 2 “Gladexa contém sacarose”), esferas de açúcar (sacarose, amido de milho),

talco, dióxido de titânio (E171), citrato trietílico

- Invólucro da cápsula de 30 mg: Carragenina (E407), dióxido de titânio (E171),

hipromelose, cloreto de potássio, água purificada, indigotina (E132), óxido de ferro

negro (E172)

- Invólucro da cápsula de 60 mg: Carragenina (E407), dióxido de titânio (E171),

hipromelose, cloreto de potássio, água purificada, indigotina (E132)

- Tinta de impressão: Óxido de ferro vermelho (E172), óxido de ferro amarelo

(E172), indigotina (E132), cera de carnaúba, goma laca, mono-oleato de glicerol

Qual o aspeto de Gladexa e conteúdo da embalagem

Gladexa é uma cápsula de libertação modificada.

- Cada cápsula de 30 mg (tamanho 3) é opaca com tampa azul e corpo cinzento,

com “TAP” gravado na tampa e “30” no corpo.

- Cada cápsula de 60 mg (tamanho 2) é opaca com tampa e corpo de cor azul, com

“TAP” gravado na tampa e “60” no corpo.

As cápsulas são fornecidas em embalagens blister de plástico-alumínio contendo 14,

28, 56 ou 98 cápsulas de Gladexa 30 mg ou 14 ou 28 cápsulas de Gladexa 60 mg.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Takeda – Farmacêuticos Portugal, Lda.

Av.ª da Torre de Belém, nº 19 – R/C Esq.,

1400-342 Lisboa

Portugal

Fabricantes

Delpharm Novara S.r.l.

Via Crosa, 86

28065 - Cerano (NO)

Itália

Takeda Oranienburg GmbH

Lehnitzstrasse 70-98

16515 – Oranienburg, Brandeburg

Alemanha

Este

medicamento

encontra-se

autorizado

Estados

Membros

Espaço

Económico Europeu (EEE) com os seguintes denominações:

Alemanha, Lituânia, Polónia: Dexilant

Portugal: Gladexa

Este folheto foi revisto pela última vez em

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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Gladexa 30 mg cápsulas de libertação modificada

Gladexa 60 mg cápsulas de libertação modificada

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 30 mg de dexlansoprazol.

Cada cápsula contém 60 mg de dexlansoprazol.

Excipientes com efeito conhecido:

Cada cápsula de libertação modificada de 30 mg contém 68 mg de sacarose.

Cada cápsula de libertação modificada de 60 mg contém 76 mg de sacarose.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsulas de libertação modificada

Cada cápsula de 30 mg (tamanho 3) é opaca com tampa azul e corpo cinzento, com

“TAP” gravado na tampa e “30” no corpo.

Cada cápsula de 60 mg (tamanho 2) é opaca com tampa e corpo de cor azul, com

“TAP” gravado na tampa e “60” no corpo.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Gladexa é indicado em adultos e em adolescentes com idade entre 12 e 17 anos para

o seguinte:

Tratamento da esofagite de refluxo erosiva

Manutenção da esofagite de refluxo erosiva curada e manutenção do alívio da azia

Tratamento a curto prazo da azia e da regurgitação ácida associadas a doença de

refluxo gastroesofágico (DRGE) não erosiva sintomática

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

- Tratamento da esofagite de refluxo erosiva

Adultos e adolescentes com idades entre 12 e 17 anos - A dose recomendada é de

60 mg, uma vez por dia, durante 4 semanas. Para os doentes que, neste período de

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tempo, não estejam completamente curados, o tratamento pode ser continuado com

a mesma dose durante mais 4 semanas.

- Manutenção da esofagite de refluxo erosiva curada e manutenção do alívio da azia

Adultos - A dose recomendada é de 30 mg uma vez por dia durante um período de

tempo máximo de 6 meses em doentes em que é necessária uma supressão ácida

prolongada.

Adolescentes com idade entre 12 e 17 anos - A dose recomendada é de 30 mg uma

vez por dia. A evidência atual não suporta um período de tempo específico de

tratamento. A decisão deve ser tomada pelo médico caso a caso.

- Doença de refluxo gastroesofágico (DRGE) não erosiva sintomática

Adultos e adolescentes com idades entre 12 e 17 anos - A dose recomendada é de

30 mg, uma vez por dia, por um período de tempo máximo de 4 semanas.

Populações especiais

Doentes idosos

Dependendo das necessidades individuais, pode ser necessário ajustar a dose nos

idosos devido a uma redução da depuração do dexlansoprazol. Nos idosos, a dose

diária de 60 mg não deve ser excedida, a não ser que haja indicações clínicas

evidentes (ver secção 5.2).

Compromisso renal

Não é necessário um ajuste da dose em doentes com compromisso renal (ver secção

5.2).

Compromisso hepático

Não é necessário um ajuste da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro.

doentes

compromisso

hepático

moderado

devem

observados

regularmente, devendo ser considerada uma dose diária máxima de 30 mg. Não

foram realizados estudos em doentes com compromisso hepático grave (ver secções

4.4 e 5.2), pelo que não se recomenda a utilização de dexlansoprazol nestes

doentes.

População pediátrica

Adolescentes com idade entre 12 e 17 anos

Tratamento da esofagite de refluxo erosiva

A posologia de Gladexa em adolescentes com idades entre 12 e 17 anos é a mesma

que em adultos.

Manutenção da esofagite de refluxo erosiva curada e manutenção do alívio da azia

A dose de Gladexa em adolescentes com idades entre 12 a 17 anos é a mesma que

em adultos.

Doença de refluxo gastroesofágico (DRGE) não erosiva sintomática

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A posologia de Gladexa em adolescentes com idades entre 12 e 17 anos é a mesma

que em adultos.

Crianças com idade inferior a 12 anos de idade

A segurança e eficácia de Gladexa em crianças com idade inferior a 12 anos não

foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Via oral.

As cápsulas devem ser deglutidas inteiras com líquido. Podem ser tomadas com ou

sem alimentos (ver secção 5.2).

As cápsulas também podem ser abertas e os grânulos misturados com uma colher de

sopa

puré

maçã

para

administração.

Após

preparação

mistura,

medicamento deve ser administrado imediatamente.

Os grânulos não devem ser mastigados.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados

na secção 6.1.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Deve ser excluída a possibilidade de tumor gástrico maligno ao utilizar Gladexa,

porque o dexlansoprazol pode mascarar os sintomas e retardar o diagnóstico.

A administração concomitante de dexlansoprazol não é recomendada com inibidores

da protease do VIH para os quais a absorção é dependente do pH ácido intragástrico,

tais como o atazanavir ou o nelfinavir, devido a uma redução significativa na sua

biodisponibilidade (ver secção 4.5).

O dexlansoprazol deve ser utilizado com precaução em doentes com disfunção

hepática

moderada.

dexlansoprazol

não

recomendado

para

doentes

compromisso hepático grave (ver secções 4.2 e 5.2).

A redução da acidez gástrica por qualquer motivo, incluindo inibidores da bomba de

protões (IBP) como o dexlansoprazol, aumenta a contagem gástrica de bactérias

normalmente presentes no trato gastrointestinal. O tratamento com IBP pode

conduzir

ligeiro

aumento

risco

infeções

gastrointestinais,

como

Salmonella, Campylobacter e Clostridium difficile.

Uma vez que os dados de segurança são limitados nos doentes em tratamento há

mais de 1 ano, o tratamento deve ser revisto regularmente e efetuar-se uma

avaliação risco/benefício cuidadosa nestes doentes.

notificada

hipomagnesemia

grave

doentes

tratados

como

dexlansoprazol durante pelo menos três meses, na maioria dos casos durante um

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11-10-2019

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ano. Podem ocorrer manifestações graves de hipomagnesemia como fadiga, delírio,

convulsões, tonturas e arritmia ventricular, embora estas possam iniciar-se de forma

insidiosa

passar

despercebidas.

maioria

doentes

afetados,

hipomagnesemia melhorou após a reposição de magnésio e a descontinuação do IBP.

Para os doentes cujo tratamento se prevê que seja prolongado ou que tomam IBP

com digoxina ou medicamentos que possam causar hipomagnesemia (por exemplo,

diuréticos), os profissionais de saúde devem considerar a medição dos níveis de

magnésio antes de iniciarem o tratamento com IBP e periodicamente durante o

tratamento.

Influência na absorção de vitamina B12

O dexlansoprazol, tal como todos os medicamentos bloqueadores de ácido, pode

reduzir a absorção de vitamina B12 (cianocobalamina) devido a hipocloridria ou

acloridria. Tal deve ser considerado em doentes com reservas corporais reduzidas ou

fatores

risco

para

absorção

reduzida

vitamina

terapêutica

prolongada ou caso se observem os respetivos sintomas clínicos.

Foram notificados casos muitos raros de colite em doentes a tomar lansoprazol.

Podem esperar-se efeitos semelhantes com o dexlansoprazol. Assim, no caso de

diarreia grave e/ou persistente, deve considerar-se a descontinuação da terapêutica.

Os inibidores da bomba de protões, especialmente se utilizados em doses elevadas e

durante períodos prolongados (>1 ano), podem aumentar moderadamente o risco de

fratura da anca, do pulso e da coluna, predominantemente nos idosos ou na

presença de outros fatores de risco reconhecidos. Estudos observacionais sugerem

que os inibidores da bomba de protões podem aumentar o risco geral de fratura em

10 a 40%. Parte deste aumento pode dever-se a outros fatores de risco. Os doentes

com risco de osteoporose devem ser tratados de acordo com as normas clínicas

orientadoras em vigor e devem ingerir uma quantidade adequada de vitamina D e

cálcio.

Quando administrado juntamente com IBP, foram notificados casos de aumento dos

níveis de metotrexato em alguns doentes. Na administração de metotrexato em

doses

elevadas,

pode

necessário

considerar

interrupção

temporária

dexlansoprazol.

Como Gladexa contém sacarose, os doentes com problemas hereditários raros de

intolerância

frutose,

absorção

glucose-galactose

insuficiência

sacarose-isomaltase não devem tomar este medicamento.

Lúpus eritematoso cutâneo subagudo (LECS)

Os inibidores da bomba de protões são associados a casos muito pouco frequentes

de LECS. Se ocorrerem lesões, designadamente em áreas da pele expostas ao sol, e

quando acompanhadas de artralgia, o doente deve procurar imediatamente ajuda

médica e o profissional de saúde deve considerar a interrupção do tratamento com

Gladexa. A ocorrência de LECS após um tratamento prévio com um inibidor da

bomba de protões pode aumentar o risco de LECS com outros inibidores da bomba

de protões.

Interferência com testes laboratoriais

APROVADO EM

11-10-2019

INFARMED

Um nível aumentado de Cromogranina A (CgA) pode interferir com as análises para

pesquisa de tumores neuroendócrinos. Para evitar essa interferência, o tratamento

com Gladexa deve ser interrompido durante pelo menos 5 dias antes das medições

de CgA (ver secção 5.1). Se os níveis de CgA e gastrina não tiverem regressado ao

intervalo de referência após a medição inicial, as medições devem ser repetidas 14

dias após a cessação do tratamento com o inibidor da bomba de protões.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

Efeitos de outros medicamentos no dexlansoprazol

Foi demonstrado que o CYP2C19 e o CYP3A4 estão envolvidos no metabolismo do

dexlansoprazol.

Medicamentos que inibem o CYP2C19

Os inibidores do CYP2C19 (como a fluvoxamina) aumentariam muito provavelmente

a exposição sistémica do dexlansoprazol.

Medicamentos que induzem o CYP2C19 e o CYP3A4

Indutores enzimáticos que afetam o CYP2C19 e o CYP3A4 como a rifampicina e o

hipericão (Hypericum perforatum) podem reduzir as concentrações plasmáticas do

dexlansoprazol.

Outros

Sucralfato/antiácidos

O sucralfato e os antiácidos podem reduzir a biodisponibilidade do dexlansoprazol.

Assim, o dexlansoprazol deve ser tomado pelo menos 1 hora após a administração

destes medicamentos.

Efeitos do dexlansoprazol noutros medicamentos

Medicamentos com absorção dependente do pH

O dexlansoprazol pode interferir com a absorção de medicamentos para os quais o

pH gástrico é crítico em termos de biodisponibilidade.

Inibidores da protease do VIH

A administração concomitante de dexlansoprazol não é recomendada com inibidores

da protease do VIH para os quais a absorção é dependente do pH ácido intragástrico,

tais como o atazanavir ou o nelfinavir, devido a uma redução significativa na sua

biodisponibilidade (ver secção 4.4).

Cetoconazol, itraconazol e erlotinib

absorção

do cetoconazol, itraconazol

erlotinib no

trato

gastrointestinal

aumentada pela presença de ácido gástrico. A administração de dexlansoprazol pode

resultar em concentrações subterapêuticas de cetoconazol, itraconazol e erlotinib e a

associação deve ser evitada.

APROVADO EM

11-10-2019

INFARMED

Digoxina

A administração concomitante de dexlansoprazol e digoxina pode levar a um

aumento dos níveis plasmáticos da digoxina. Os níveis plasmáticos da digoxina

devem assim ser monitorizados e a dose de digoxina ajustada se necessário, quando

o tratamento com dexlansoprazol é iniciado ou terminado.

Medicamentos metabolizados pelas enzimas P450

Estudos in vitro demonstraram que não é provável que Gladexa iniba as isoformas

do CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 ou 3A4. Assim sendo, não são de

esperar interações clinicamente relevantes com medicamentos metabolizados por

estas enzimas do CYP. Além disso, estudos in vivo demonstraram que Gladexa não

teve impacto na farmacocinética da fenitoína (substrato do CYP2C9) ou teofilina

(substrato do CYP1A2) administradas concomitantemente. Os genótipos do CYP1A2

dos indivíduos no estudo de interação medicamentosa com teofilina não foram

determinados. Embora estudos in vitro demonstrassem que Gladexa tem potencial

para

inibir

CYP2C19,

estudo

interação

medicamentosa

vivo

principalmente em metabolizadores extensos e intermédios do CYP2C19 demonstrou

que Gladexa não afeta a farmacocinética do diazepam (substrato do CYP2C19).

Tacrolímus

A administração concomitante com dexlansoprazol pode aumentar as concentrações

plasmáticas de tacrolímus (um substrato do CYP3A e da P-glicoproteína [P-gp]),

especialmente nos doentes transplantados que são metabolizadores intermédios ou

fracos do CYP2C19. Aconselha-se a monitorização das concentrações plasmáticas de

tacrolímus

quando

inicia

termina

tratamento

concomitante

dexlansoprazol.

Varfarina

Num estudo, a administração concomitante de Gladexa e varfarina não resultou em

diferenças significativas na farmacocinética da varfarina ou na Razão Normalizada

Internacional (INR) em comparação com a administração de varfarina com placebo.

No entanto, houve relatos de aumento da INR e do tempo de protrombina em

doentes a receberem IBP e varfarina concomitantemente. Os doentes tratados com

varfarina

concomitantemente

podem

precisar

monitorizados

relativamente aos aumentos da INR e do tempo de protrombina, especialmente

quando se inicia ou termina o tratamento concomitante.

Clopidogrel

Um estudo demonstrou que a administração concomitante de dexlansoprazol (60 mg

uma vez por dia) e 75 mg de clopidogrel a voluntários saudáveis resultou numa

redução

exposição

metabolito

ativo

clopidogrel

(redução

aproximadamente 9% na AUC e 27% na Cmax). A administração concomitante de

dexlansoprazol

não

teve

nenhum

efeito

clinicamente

significativo

farmacodinâmica do clopidogrel. Não é necessário nenhum ajuste da dose do

clopidogrel quando administrado com uma dose aprovada de Gladexa.

Metotrexato

Relatos de casos, estudos de farmacocinética da população publicados e análises

retrospetivas sugerem que a administração concomitante de IBP e metotrexato

(principalmente

numa

dose

elevada;

informação

sobre

prescrição

APROVADO EM

11-10-2019

INFARMED

metotrexato) pode aumentar e prolongar os níveis séricos do metotrexato e/ou do

metabolito

hidroximetotrexato,

conduzindo

possivelmente

toxicidade

metotrexato. Portanto, em contextos em que o metotrexato é utilizado em doses

elevadas,

pode

necessário

considerar

suspensão

temporária

dexlansoprazol. No entanto, não foram realizados estudos formais de interação

medicamentosa sobre o metotrexato em doses elevadas com IBP.

Medicamentos transportados pela glicoproteína P

Observou-se que o lansoprazol inibe a proteína transportadora, P-gp in vitro. Podem

esperar-se efeitos semelhantes com o dexlansoprazol. A relevância clínica deste

facto é desconhecida.

Outros

Não

foram

demonstradas

quaisquer

interações

clinicamente

significativas

dexlansoprazol com os fármacos anti-inflamatórios não esteroides, embora não

tenham sido realizados estudos de interação formais.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de dexlansoprazol em mulheres grávidas é

limitada ou inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos

ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Como medida

de precaução, é preferível evitar a utilização de Gladexa durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se o dexlansoprazol é excretado no leite materno humano. Os

estudos em animais revelaram excreção de lansoprazol no leite.

Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. Tem de ser

tomada

decisão

sobre

descontinuação

amamentação

descontinuação/abstenção

terapêutica

tendo

conta

benefício

amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Não houve provas de alteração da fertilidade após a administração de lansoprazol em

estudos em animais (ver secção 5.3). Podem esperar-se resultados semelhantes com

o dexlansoprazol.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Podem ocorrer reações adversas como tonturas, vertigens, perturbações visuais e

sonolência (ver secção 4.8). Nestas condições, a capacidade de reação pode ser

reduzida.

4.8 Efeitos indesejáveis

APROVADO EM

11-10-2019

INFARMED

Resumo do perfil de segurança

Adultos

Gladexa em doses de 30, 60 ou 90 mg foi avaliado relativamente à segurança em

estudos clínicos em doentes tratados durante 1 ano no máximo. Nestes estudos

clínicos, as reações adversas associadas ao tratamento com Gladexa foram na sua

maioria ligeiras ou moderadas, com uma incidência geral semelhante ao placebo e ao

lansoprazol. As reações adversas notificadas com mais frequência foram diarreia, dor

abdominal, cefaleia, náuseas, mal-estar abdominal, flatulência e obstipação. A

incidência destas reações adversas não foi afetada pelo género, idade ou etnia.

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas notificadas para Gladexa (30 mg, 60 mg ou 90 mg) nos estudos

clínicos e na experiência pós-comercialização estão indicadas abaixo, por termo

preferencial MedDRA, por classes de sistemas de órgãos e frequência absoluta. As

frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a

< 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);

muito raros (< 1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados

disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de

gravidade dentro de cada classe de frequência.

Classe

sistema

órgãos

Frequentes

Pouco

frequentes

Raros

Desconhecido

Doenças

sangue

sistema linfático

Anemia

hemolítica

autoimune1,2

Púrpura

trombocitopénica

idiopática2

Doenças

sistema

imunitário

Reação

anafilática2

Hipersensibilidad

e1,2

Choque

anafilático2

Doenças

metabolismo

da nutrição

Hipomagnesemia

[ver

Advertências

precauções

especiais

utilização (4.4)]

Afeções

musculosqueléti

tecidos

conjuntivos

Fratura da anca,

do pulso ou da

coluna

(ver

secção 4.4)

Perturbações do

foro psiquiátrico

Insónia

Depressão

Alucinações

auditivas

Alucinações

visuais

APROVADO EM

11-10-2019

INFARMED

Classe

sistema

órgãos

Frequentes

Pouco

frequentes

Raros

Desconhecido

Doenças

sistema nervoso

Cefaleia

Tonturas

Alterações

paladar

Convulsões

Parestesia

Afeções oculares

Perturbação

visual

Visão turva2

Afeções

ouvido

labirinto

Vertigens

Surdez2

Vasculopatias

Hipertensão

Afrontamentos

Doenças

respiratórias,

torácicas

mediastino

Tosse

Doenças

gastrointestinais

Diarreia1

Dor abdominal1

Náuseas

Mal-estar

abdominal

Flatulência

Obstipação

Pólipos

glândulas

fúndicas

(benignos)

Vómitos

Boca seca

Candidíase

Afeções

hepatobiliares

Teste da função

hepática

anormal

Hepatite

farmacoinduzida2

Afeções

tecidos cutâneos

e subcutâneos

Urticária

Prurido

Erupção cutânea

Lúpus

eritematoso

cutâneo

subagudo – LECS

(ver secção 4.4)

Síndrome

Stevens-

Johnson2

Necrólise

epidérmica

tóxica2

Perturbações

gerais

alterações

local

administração

Astenia

Alterações

apetite

1 ver secção “Descrição das reações adversas selecionadas”

2 reações adversas que foram observadas durante o período de pós-aprovação do

dexlansoprazol (como estas reações são comunicadas voluntariamente com base

APROVADO EM

11-10-2019

INFARMED

numa população de tamanho incerto, a frequência não pode ser estimada a partir

dos dados disponíveis)

Descrição das reações adversas selecionadas

Diarreia e dor abdominal

Nos estudos clínicos de Fase 3, a reação adversa notificada com mais frequência foi a

diarreia (excluindo a diarreia infeciosa), sendo que a maioria dos casos não foi

grave.

modo

geral,

poucos

indivíduos

(2,4%)

descontinuaram

prematuramente

devido

reação

adversa

enquanto

estavam

fazer

terapêutica com dexlansoprazol. As reações adversas mais frequentes (≥ 0,5%) que

conduziram à descontinuação prematura foram a diarreia e as dores gastrointestinais

e abdominais. O aparecimento inicial de diarreia e dor abdominal foi independente da

duração da exposição e a maioria destes acontecimentos foi de gravidade ligeira a

moderada. Não se observaram tendências aparentemente relacionadas com a dose

nas doses de dexlansoprazol relativamente à incidência destes acontecimentos.

Hipersensibilidade

Ocorreram casos de reações de hipersensibilidade graves notificados no período pós-

comercialização.

reações

hipersensibilidade

foram

notificadas

mais

frequência nas mulheres (74%). A maioria dos casos graves foi tratada com

esteroides e/ou anti-histamínicos e com a interrupção do medicamento. Foram

notificadas reações graves de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e de necrólise

epidérmica tóxica (TEN) num pequeno número de doentes.

Anemia hemolítica

Foram notificados poucos casos graves de anemia hemolítica pós-comercialização

após cerca de quatro a sete meses de terapêutica com 60 mg de dexlansoprazol.

População pediátrica

O perfil de segurança para adolescentes com idades entre 12 e 17 anos é

semelhante

adultos.

estudos

clínicos

realizados

doentes

adolescentes, a única reação adversa que ocorreu em mais que um doente foi dor

abdominal. As reações adversas adicionais, ocorridas cada uma delas num doente,

incluíram diarreia, urticária, boca seca e dor de cabeça.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é

importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-

risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer

suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

INFARMED, I.P.

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos

Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53

1749-004 Lisboa

Tel.: +351 21 798 73 73

Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita)

Fax: + 351 21 798 73 97

Sítio da internet:

http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage

E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

Leia o documento completo

APROVADO EM

31-03-2015

INFARMED

Summary Public Assessment Report

Non-generics

Gladexa

(Dexlansoprazole)

PT/H/859/001-002/DC

APROVADO EM

31-03-2015

INFARMED

Summary Public Assessment Report

Non-Generics

Gladexa

Dexlansoprazole 30 mg and 60 mg, modified-release capsules, hard

This is a summary of the public assessment report (PAR) for Gladexa. It explains how

Gladexa was assessed and its authorisation recommended as well as its conditions of

use. It is not intended to provide practical advice on how to use Gladexa.

For practical information about using Gladexa patients should read the package leaflet

or contact their doctor or pharmacist.

What is Gladexa and what is it used for?

These

decentralized

applications

concern

hybrid

version

Ogasto

capsules

(lansoprazole), under the name

Gladexa modified-release capsules, hard (PT/H/0859/01-02/DC)

Lansoprazole is available for clinical use and marketed since more than 10 years in

most countries worldwide. The brand product is marketed under various names

throughout the EU.

Dexlansoprazole is the R-enantiomer of lansoprazole, a PPI first approved in France in

1990, which is used to treat a variety of acid-related gastrointestinal disorders,

including

symptomatic

gastro-oesophageal

reflux

disease

(GORD)

erosive

oesophagitis (EE). After oral administration of lansoprazole, dexlansoprazole is the

predominant circulating enantiomer, representing approximately 85% of the plasma

AUC.

Takeda holds several marketing authorisations for the racemate lansoprazole in the

EEA. The originator product is OGAST 15 mg/30 mg gastro-resistant capsules first

authorised in France, with Laboratoires Takeda as the MAH.

For these hybrid applications, according to Module 1 information, the differences

compared to this reference medicinal product are:

changes in the active substance(s)

change in therapeutic indications

change in pharmaceutical form

change in strength (quantitative change to the active

substance)

bioequivalence cannot be demonstrated through

bioavailability studies.

The company has provided additional data to demonstrate the safety and efficacy of

Gladexa regarding these differences from the reference medicine.

reference

medicine

Gladexa

Portugal

Ogasto

Lusomedicamenta - Sociedade Técnica Farmacêutica, S.A.

Gladexa is used in adults for the following:

APROVADO EM

31-03-2015

INFARMED

Treatment of erosive reflux oesophagitis (inflammation with damage to the lining

of the oesophagus (food pipe))

Maintenance of healed erosive reflux oesophagitis and maintenance of relief of

heartburn

Short-term treatment of heartburn and acid regurgitation associated with

symptomatic non-erosive gastro-oesophageal reflux disease (GORD). GORD is a

condition where stomach acid leaks out of the stomach and comes up into the

oesophagus (acid reflux).

By reducing the amount of stomach acid Gladexa can heal the damage of the

oesophagus and relieve symptoms that can happen with the above conditions and stop

them from coming back.

How does Gladexa work?

Gladexa contains the active substance dexlansoprazole, which is a proton pump

inhibitor (PPI).

PPIs reduce the amount of acid that your stomach makes.

How is Gladexa used?

The pharmaceutical form of Gladexa is modified-release capsules, hard and the route

of administration is oral.

Please read section 3 of the PL for detailed information on dosing recommendations,

the route of administration, and the duration of treatment.

The medicine can only be obtained with a prescription.

What are the possible side effects from Gladexa?

For the full list of all side effects reported with Gladexa, see section 4 of the package

leaflet.

For the full list of restrictions, see the package leaflet.

Why is Gladexa approved?

The Infarmed, I.P. decided that Gladexa, benefits are greater than its risks and

recommended that it be approved for use.

What measures are being taken to ensure the safe and effective use of Gladexa?

A risk management plan - Version 2.0, 19-08-2013 - has been developed to ensure

that Gladexa is used as safely as possible. Based on this plan, safety information has

been included in the summary of product characteristics and the package leaflet for

Gladexa,

including

appropriate

precautions

followed

healthcare

professionals and patients.

Known side effects are continuously monitored. Furthermore new safety signals

reported by patients/healthcare professionals will be monitored continuously as well.

Other information about Gladexa

The marketing authorisation for Gladexa was granted on 31-03-2015

The full PAR for Gladexa can be found on the website www.infarmed.pt/infomed

. For

more information about treatment with Gladexa read the package leaflet or contact

your doctor or pharmacist.

APROVADO EM

31-03-2015

INFARMED

Public Assessment Report

Scientific discussion

Gladexa

(Dexlansoprazole)

PT/H/858/001-002/DC

This module reflects the scientific discussion for the approval of Gladexa. The

procedure was finalised at 06-09-2013. For information on changes after this

date please refer to the module ‘Update’.

APROVADO EM

31-03-2015

INFARMED

Introduction

Based on the review of the quality, safety and efficacy data, the Member States have

agreed

granting

marketing

authorisation for

Gladexa

30 mg

modified-release capsules, hard, from Takeda - Farmacêuticos Portugal, Lda.

Gladexa is indicated in adults for the following:

Treatment of erosive reflux oesophagitis

Maintenance of healed erosive reflux oesophagitis and maintenance of relief of

heartburn

Short-term treatment of heartburn and acid regurgitation associated with

symptomatic non-erosive gastro-oesophageal reflux disease (GORD)

Posology

Treatment of erosive reflux oesophagitis

The recommended dose is 60 mg once daily for 4 weeks. In patients not fully

healed within this time, the treatment may be continued at the same dose for

another 4 weeks.

Maintenance of healed erosive reflux oesophagitis and maintenance of relief of

heartburn

The recommended dose is 30 mg once daily for up to 6 months in patients where

prolonged acid suppression is needed.

Symptomatic non-erosive gastro-oesophageal reflux disease (GORD)

The recommended dose is 30 mg once daily for up to 4 weeks.

The marketing authorization was granted on 31-03-2015 based on Directive

2001/83/EC article 10.3 (hybrid application) and the Marketing Authorisation Holder is

Takeda - Farmacêuticos Portugal, Lda.

Quality aspects

Introduction

The Pharmaceutical form is modified-release capsules, hard

30 mg

Each 30 mg capsule (size 3) is opaque with a blue cap and a grey body with “TAP”

imprinted on the cap and “30” on the body.

60 mg

Each 60 mg capsule (size 2) is opaque with a blue cap and body with “TAP” imprinted

on the cap and “60” on the body.

The other excipients are:

Capsule

content:

Silica

colloidal

anhydrous,

hydroxypropyl

cellulose,

hypromellose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, magnesium carbonate

heavy, methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer (1:1) dispersion 30 per

cent

(methacrylic

acid

units,

ethyl

acrylate

units,

sodium

laurilsulfate,

polysorbate 80), methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer (1:1),

APROVADO EM

31-03-2015

INFARMED

methacrylic

acid-methyl

methacrylate

copolymer

(1:2),

macrogol

8000,

polysorbate 80, sucrose (see section 2 “Tradename contains sucrose”), sugar

spheres (sucrose, corn starch), talc, titanium dioxide (E171), triethyl citrate

Capsule

shell

30 mg:

Carrageenan

(E407),

titanium

dioxide

(E171),

hypromellose, potassium chloride, water purified, indigotine (E132), iron

oxide black (E172)

Capsule

shell

60 mg:

Carrageenan

(E407),

titanium

dioxide

(E171),

hypromellose, potassium chloride, water purified, indigotine (E132)

Printing ink: Iron oxide red (E172), iron oxide yellow (E172), indigotine

(E132), carnauba wax, shellac, glycerol mono-oleate

Contents of the pack

capsules

supplied

plastic-aluminium

blister

packs

containing 14

28 capsules of either Gladexa30 mg or Gladexa 60 mg.

Drug Substance

Nomenclature

INN name: Dexlansoprazole

Chemical name: (+)-2-[(R)-{[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-

yl]methyl}sulfinyl]-1H- benzimidazole

Structure

Stereochemistry

Dexlansoprazole is the (R)-enantiomer of lansoprazole.

Summary of General Properties

Hygroscopicity: Non-hygroscopic

Polymorphism: No evidence of polymorphism

Chiral centers: one

The chemical-pharmaceutical documentation and Quality Overall Summary in relation

to dexlansoprazole are of sufficient quality in view of the present European regulatory

requirements.

The control tests and specifications for drug substance product are adequately drawn

APROVADO EM

31-03-2015

INFARMED

Stability studies have been performed with the drug substance. No significant changes

in any parameters were observed. The proposed retest period of 36 months is

justified.

Medicinal Product

The development of the product has been described, the choice of excipients is

justified and their functions explained.

product

specifications

cover

appropriate

parameters

this

dosage

form.

Validations of the analytical methods have been presented. Batch analysis has been

performed on 35 batches (including both strengths). The batch analysis results show

that the finished products meet the specifications proposed.

The conditions used in the stability studies are according to the ICH stability guideline.

The control tests and specifications for drug product are adequately drawn up.

The proposed shelf-life of 36 months when stored below 25ºC for the drug product

packed in PVC/PE/polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) - aluminium blister packs is

considered acceptable.

Non-clinical aspects

Dexlansoprazole is the R-enantiomer of lansoprazole, an approved racemic drug. The

strategy for the nonclinical development of dexlansoprazole modified release capsules

(MR) was to bridge nonclinical studies on dexlansoprazole (the R-enantiomer) to

pharmacology and toxicology studies performed for registration of lansoprazole (the

racemate).

4-week

study

rats

demonstrated

that

when

racemic

lansoprazole

administered

orally,

approximately

of the

systemic

exposure

dexlansoprazole rather than S lansoprazole. All 3 test articles (dexlansoprazole, S

lansoprazole and the racemic mixture) caused similar effects, such as increased

stomach weights, eosinophilia of gastric chief cells, vacuolation of gastric parietal cells,

hepatocyte hypertrophy, increased activities of certain hepatic metabolic enzymes,

decreased hematopoietic activity in either the bone marrow or spleen, mild changes in

clinical pathology parameters, and decreased thymus and pituitary weights. The

results with lansoprazole at 150 mg/kg/day in this study were consistent with those in

an earlier 4-week rat study of lansoprazole.

The 13-week studies of dexlansoprazole in rats and dogs were designed to elucidate

dose responses with this enantiomer and compare the highest dose with a similar dose

of lansoprazole. In rats, the principal effects of both dexlansoprazole and lansoprazole

were on the stomach (increased weights and increased eosinophilia of chief cells on

histological examination) and liver (increased weights and hypertrophy of centrilobular

hepatocytes). Thymus weights were decreased with both compounds but histological

changes were not observed in this organ. Minor clinical pathology perturbations also

occurred

but it is

acceptable

consider

that

they

minor

toxicological

significance.

changes

associated

with

mg/kg/day

lansoprazole

were

essentially the same as those in an earlier 13 week rat study. The NOAEL of

dexlansoprazole was 15 mg/kg/day. The types of stomach changes that occurred with

dexlansoprazole and lansoprazole are pharmacologically mediated effects and are

similar to the effects of other PPIs such as omeprazol. The liver effects could reflect

induction of metabolic enzymes, which was demonstrated in the 4 week rat study.

Thymic weight decrease was also observed in earlier rat studies of lansoprazole,

prompting an immunotoxicity study. According to the applicant the lansoprazole

immunotoxicity study showed no adverse effects.

APROVADO EM

31-03-2015

INFARMED

In dogs, dexlansoprazole and lansoprazole caused vomiting and changes in fecal

consistency early in the 13-week study. There were no other consistent clinical signs.

The stomach was the principal target organ. Stomach weights were increased at 50

mg/kg/day of both test articles and in the 15 mg/kg/day dexlansoprazole group.

Stomach wall thickening was observed at necropsy in the same groups. Histological

findings in the stomach were those associated with the pharmacological action of PPIs

in this species, ie, vacuolation and/or necrosis of parietal cells. The incidence and

severity of these changes were dosage-related. Similar changes occurred in earlier

studies in which dogs were administered lansoprazole at 50 mg/kg/day for 13 weeks

or 1 year without progressing to more serious lesions.

The dogs administered 15 or 50 mg/kg/day of dexlansoprazole or 50 mg/kg/day of

lansoprazole for 13 weeks had a low incidence of bile accumulation in hepatic bile

canaliculi. This finding was not associated with alterations of clinical chemistry

indicative of liver malfunction. No liver changes occurred in dogs administered 50

mg/kg/day of lansoprazole for 1 year, indicating that continued dosing of lansoprazole

at this dosage did not lead to chronic liver damage or disease.

Rabbit

selected

species

testing

embryo-fetal

toxicity

dexlansoprazole because it was the most sensitive species in earlier studies with

lansoprazole. In a lansoprazole rat teratology study, the NOAELs were 15 mg/kg/day

for dams and 50 mg/kg/day for fetuses, while in a rabbit teratology study, the NOAELs

were 10 mg/kg/day for both dams and fetuses. In the dexlansoprazole rabbit

teratology

study,

there

were

substantive

differences

effects

dexlansoprazole and the lansoprazole comparator at 30 mg/kg/day when each was

administered to pregnant females during the period of fetal organogenesis. Dams

treated at this dosage with either compound exhibited reduced food consumption,

reduced fecal volume, and reduced body weights during much of the treatment period.

Dexlansoprazole caused no adverse effects on reproductive parameters and was not

associated with any fetal abnormalities. The incidence of unossified talus, a minor

skeletal variation, was significantly increased with both test articles at 30 mg/kg/day.

For embryo-fetal development, the NOAEL was 10 mg/kg/day.

The Ames bacterial mutagenicity study was conducted to comply with a Japanese

regulatory requirement regarding the safety of workers producing dexlansoprazole in

manufacturing plants. The initial Ames study with dexlansoprazole showed weak

positive responses in Salmonella typhimurium strains TA1535 (with and without S9

metabolism) and TA98 without S9 (2- to 5-fold increases in revertants compared to

the negative controls). The subsequent Ames studies with dexlansoprazole were

conducted to better understand the positive outcome. A confirmatory study with

dexlansoprazole gave similar results as the initial study except that TA1535 was

negative in the presence of S9. Positive outcomes also occurred with multiple lots of

dexlansoprazole suggesting that a mutagenic contaminant was not responsible. The

addition of certain antioxidants (ascorbic acid or glutathione) or exogenous proteins to

the growth medium eliminated the positive outcome. The negative outcome in the

presence of the antioxidants suggested that oxidation of the dexlansoprazole or some

other factor contributed to the positive outcome under standard conditions. The

negative outcome in the presence of the exogenous proteins fetal bovine serum or

heat-treated

suggested

that

protein

binding

might

decrease

potential

mutagenic effect in vivo. Diminished positive responses with increased pH (greater

than 7.2) of the incubation medium could be explained by the known increased

stability of dexlansoprazole at higher pH values and/or diminished responsiveness of

the bacteria. The elimination of positive responses in these hypothesis-testing studies

indicates that the mutagenic effect of dexlansoprazole is so weak as to be easily

affected by subtle changes in the test conditions and, thus, should not be biologically

significant in vivo. Racemic lansoprazole was not positive in the Ames assay in 1986.

However, in a recent study both dexlansoprazole and lansoprazole were positive in the

Ames test. One other currently marketed PPI, rabeprazole, was positive in the Ames

test.

Dexlansoprazole slightly increased the number of structural chromosome aberrations

in Chinese hamster lung cells at cytotoxic concentrations, but the increases were

APROVADO EM

31-03-2015

INFARMED

judged

applicant

inconclusive

(equivocal) and

this is

considered

acceptable from a toxicological standpoint. Racemic lansoprazole was positive in the

human lymphocyte chromosomal aberration study. Four approved PPIs (lansoprazole,

omeprazole, esomeprazole and pantoprazole) were positive in one or more type of

chromosome aberration assay. According to published product labeling, all PPIs

currently marketed are positive in one or more genotoxicity assays. Positive outcomes

in nonclinical genetic toxicity studies do not appear to indicate a human health risk in

this therapeutic class of drugs given the safety profiles seen with long-term use of

PPIs.

The in vivo mouse micronucleus study with dexlansoprazole was clearly negative, ie,

dexlansoprazole did not cause an increased percentage of micronuclei in immature

erythrocytes at dosages up to 1000 mg/kg/day for 2 days. The next highest dose

tested, 2000 mg/kg, was fatal and could not be evaluated. Systemic exposure (Cmax

and AUC) at 1000 mg/kg/day was very high.

Ecotoxicity/environmental risk assessment (ERA)

Dexlansoprazole is the R-enantiomer of lansoprazole indicated for the treatment of

heartburn

regurgitation

associated

with

symptomatic

non-erosive

gastro-

oesophageal reflux disease (GORD). The maximal daily dose is of 60 mg. In rat

carcinogenicity studies Leydig cell hyperplasia and benign Leydig cell tumours in the

testes were observed. Similarly, dexlansoprazole was positive in the Ames test and in

vitro

chromosome

aberration

test

using

Chinese

hamster

lung

cells.

However,

reproduction studies revealed no evidence of impaired fertility or harm to the fetus

due to this active substance. The clinical relevance of these findings is unknown.

assessor

agreed

with

applicant

that

risk

bioaccumulation

dexlansoprazole

unlikely

occur.

readily

biodegradability

dexlansoprazole has been demonstrated. However more information of fate and

behaviour

water

sediment

systems

necessary

risk

assessment

conclusion. Furthermore a hazard quotient will be concluded as soon as the applicant

presents new values for PEC.

The applicant committed to perform an assessment from the point of view of use of

this product for the last years or to refine the Fpen based on current published

epidemiological data and presented a commitment taking into account the deadline for

the adsorption/desorption study.

Clinical aspects

Pharmacokinetics

Overall, pharmacokinetic studies allow the following conclusions:

Food significantly increases the bioavailability of dexlansoprazole in this modified

release formulation, both for rate and extent of absorption (T-P104-069).

another

study

(T-P106-146)

extent

effect

food

pharmacokinetics of dexlansoprazole was slightly less than the effect observed in

the previous study. Although an increase in dexlansoprazole plasma exposure was

observed following the administration of dexlansoprazole MR under various fed

conditions compared to the fasted state, overall, the PD parameters evaluated

(intragastric pH and percentage of time that intragastric pH exceeded 4 over the

total

24-hour

postdose

interval)

suggest

there

were

clinically

relevant

differences between the fasting (reference) regimen and the various fed regimens.

APROVADO EM

31-03-2015

INFARMED

In study T-P107-164 the bioavailability of dexlansoprazole was not affected when

dexlansoprazole MR was administered at various times of the day (30 minutes

before a meal or snack) indicating that dexlansoprazole MR can be taken before any

meal or the evening snack of the day.

Study T-P106-148 showed no differences between two administration options

(dexlansoprazole MR granules sprinkled over 1 tablespoon of applesauce or as an

intact

capsule)

equivalent

rate

extent

absorption

dexlansoprazole.

Clinical efficacy

Dexlansoprazole is the R-enantiomer of lansoprazole, a proton pump inhibitor with a

chiral center and two enantiomers: S-lansoprazole and R-lansoprazole. After oral

administration of lansoprazole, the R-lansoprazole is the predominant circulating

enantiomer, representing approximately 85% of the plasma AUC. As so, it is expected,

a priori, that clinical profile of dexlansoprazole should not differ significantly from that

racemic

mixture,

lansoprazole.

order

support

approval

dexlansoprazole as

a new, innovator, drug, the

applicant presents

complete

development program.

The dexlansoprazole clinical program included 6 pivotal phase 3 randomized,

controlled studies to evaluate the efficacy and safety of dexlansoprazole MR for each

indication:

- 2 healing of EE studies, T-EE04-084 and T-EE04-085.

- 2 maintenance of healed EE studies, T-EE04-086 and T-EE05-135.

- 2 symptomatic non-erosive GORD studies, T-GD05-137 and T-GD04-082.

Additionally, one supportive on healing EE and 3 supportive studies on non -erosive

GERD were also presented.

All pivotal studies were phase 3, prospective, randomised, double blinded, 3 arms

group, placebo or active controlled, multicentre trials. Studies were well designed,

with good quality data. More than 5000 subjects were randomized. Statistical methods

and analyses were correctly detailed and justified and are in accordance with EMEA

“Note for guidance on statistical principles for clinical trials” (CPMP/ICH/363/96).

All studies were conducted in accordance with the clinical protocols, International

Conference

Harmonisation

Technical

Requirements

Registration

Pharmaceuticals for Human Use (ICH) E6 Good Clinical Practice (GCP) guidelines, US

Food and Drug Administration (FDA) GCP regulations, the ethical principles stated in

the Declaration of Helsinki, and all applicable local regulations.

Globally the studies are in accordance with EMEA “Clinical guideline on the evaluation

drugs

treatment

gastroesophageal

reflux

disease”

(EMEA/CHMP/EWP/342691/2009). However some deviations from this guideline were

observed because trials were done between 2005 and 2007, before EMEA guideline

has been published (2009). The sponsor justifies in detail all incongruences detected,

and presents supportive data on specific issues.

The studies conducted to evaluate healing of erosive esophagitis were not placebo

controlled since there is approved therapy for this condition and it was considered

unethical to use placebo in those patients. The control arm for those studies was the

racemic mixture product, lansoprazole, which is approved for the treatment of erosive

esophagitis.

Those

studies

were

designed

non-inferiority

trials.

studies

conducted for the remaining proposed indications included a placebo arm and were

designed to show superiority to placebo.

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