Enviage

União Europeia - português - EMA (European Medicines Agency)

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Ingredientes ativos:
Aliskiren
Disponível em:
Novartis Europharm Ltd.
Código ATC:
C09XA02
DCI (Denominação Comum Internacional):
aliskiren
Grupo terapêutico:
Agentes que atuam no sistema renina-angiotensina
Área terapêutica:
Hipertensão
Indicações terapêuticas:
Tratamento da hipertensão essencial.
Resumo do produto:
Revision: 4
Status de autorização:
Retirado
Número de autorização:
EMEA/H/C/000850
Data de autorização:
2007-08-22
Código EMEA:
EMEA/H/C/000850

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B. FOLHETO INFORMATIVO

Medicamento já não autorizado

FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR

Enviage 150 mg comprimidos revestidos por película

Aliscireno

Leia atentamente este folheto antes de tomar este medicamento.

Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.

Caso ainda tenha dúvidas, fale com

o seu médico ou farmacêutico.

Este m

edicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes

prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não

mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

Neste folheto:

O que é Enviage e para que é utilizado

Antes de tomar Enviage

Como tomar Enviage

Efeitos secundários possíveis

Como conservar Enviage

Outras informações

1.

O QUE É ENVIAGE E PARA QUE É UTILIZADO

Enviage pertence a uma nova classe de medicamentos denom

inada inibidores da renina. Enviage ajuda

a baixar a pressão arterial. Os inibidores da renina reduzem a quantidade de angiotensina II que o

organismo pode produzir. A angiotensina II provoca constrição dos vasos sanguíneos, o que aumenta a

pressão arterial. Reduzindo a quantidade de angiotensina II facilita-se o relaxamento dos vasos

sanguíneos o que reduz a pressão arterial.

A hipertensão arterial aumenta a sobrecarga do coração e artérias. Se mantida durante um período

prolongado, pode danificar os vasos sanguíneos no cér

ebro, coração e rins, e pode resultar em acidente

vascular cerebral (AVC), insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio (ataque cardíaco) ou

insuficiência renal. Reduzir a pressão arterial para valores normais reduz o risco de desenvolvimento

destas doenças.

2.

ANTES DE TOMAR ENVIAGE

Não tome Enviage

se tem alergia (hipersensibilidade) ao aliscireno ou a qualquer outro com

ponente de Enviage. Se

pensa que pode ser alérgico consulte o seu médico.

se já apresentou angioedema (dificuldade em respirar ou engolir, ou inchaço da face, mãos e

pés, olhos, lábios e/ou língua), quando tomou aliscireno.

durante os últimos seis meses de gravidez ou se estiver a amamentar, ver secção Gravidez e

aleitamento.

se estiver a tomar ciclosporina (um medicamento utilizado no transplante para prevenir a

rejeição do orgão ou noutras situações, p ex. artrite reumatóide ou dermatite atópica) ou

verapamilo (um medicamento utilizado para baixar a pressão arterial, corrigir o ritmo cardíaco

ou tratar a angina de peito) ou quinidina (um medicamento para corrigir o ritmo cardíaco).

Medicamento já não autorizado

Tome especial cuidado com Enviage

se estiver a tomar um diurético (um medicamento que aumenta a quantidade de urina

produzida).

se sofrer de doença renal.

se apresentar angioedem

a (dificuldade em respirar ou engolir, ou inchaço da face, mãos e pés,

olhos lábios e/ou língua).

Se alguma destas situações se aplica a si, consulte o seu m

édico antes de tomar Enviage.

Enviage não é recomendado em crianças e adolescentes.

Não existem recomendações especiais relativas à dose para doentes com 65 anos de idade ou mais.

Ao tomar Enviage com outros medicamentos

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tom

ar ou tiver tomado recentemente outros

medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.

O seu médico pode ter necessidade de alterar a sua dose e/ou tomar outras precauções se estiver a

ar um dos seguintes medicamentos:

medicamentos que aumentam a quantidade de potássio no sangue. Este incluem diuréticos

poupadores de potássio, suplementos de potássio.

furosemida, um medicamento pertencente ao grupo dos diuréticos, que são usados para

aumentar a quantidade de urina produzida.

cetoconazol, um medicamento utilizado para tratamento de infecções fúngicas.

alguns tipos de analgésicos denom

inados anti-inflamatórios não esteróides (AINEs).

Ao tomar Enviage com alimentos e bebidas

Deve tomar Enviage uma vez por dia, com uma refeição ligeira, de preferência todos os dias à mesma

hora. Não deve tom

ar Enviage com sumo de toranja.

Gravidez e aleitamento

Não tome Enviage se estiver grávida. É importante consultar im

ediatamente o seu médico se pensa

estar grávida ou se planeia engravidar. Não amamente se estiver a tomar Enviage.

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Pode sentir tonturas e isso pode afectar a sua capacidade de concentração. Antes de conduzir um

veículo ou utilizar m

áquinas ou efectuar outras actividades que requeiram concentração, deve

conhecer a sua reacção ao efeito de Enviage.

3.

COMO TOMAR ENVIAGE

Tome Enviage sempre de acordo com as indicações do médico. Fale com o seu médico ou

farm

acêutico se tiver dúvidas.

Os doentes com hipertensão arterial, na maioria dos casos, não sentem

quaisquer sintomas da doença.

Muitos podem sentir-se bem. É muito importante que tome este medicamento exactamente como o seu

médico lhe recomenda, de modo a obter os melhores resultados e reduzir o risco de efeitos

secundários. Consulte o seu médico mesmo que se esteja a sentir bem.

A dose inicial habitual é de um comprimido de 150 mg, uma vez por dia.

Dependendo da forma como responde ao tratamento, o seu médico poderá prescrever uma dose

superior de 300 m

g, uma vez por dia. O seu médico poderá prescrever Enviage em associação com

outro medicamento utilizado para tratar a hipertensão.

Medicamento já não autorizado

Modo de administração

Recomenda-se tomar os comprimidos com um pouco de água. Deve tomar Enviage uma vez por dia,

com uma refeição ligeira, de preferência todos os dias à mesma hora. Não deve tomar Enviage com

sumo de toranja.

Se tomar mais Enviage do que deveria

Se acidentalmente tomou demasiados comprimidos, contacte imediatamente o seu médico.

Pode necessitar de cuidados médicos.

Caso se tenha esquecido de tomar Enviage

Caso se tenha esquecido de tomar uma dose de Enviage, tome-a assim que se lembrar e a dose

seguinte à hora a que a deveria tom

ar. No entanto, se se lembrar quase à hora em que deveria tomar a

dose seguinte tome apenas essa. Não tome uma dose a dobrar para compensar um comprimido que se

esqueceu de tomar.

4.

EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS

Como todos os medicamentos, Enviage pode causar efeitos secundários, no entanto. estes não se

anifestam em todas as pessoas.

Frequentes (que afectam menos de 1 em 10 doentes

): diarreia.

Pouco frequentes (que afectam menos de 1 em 100 doentes):

erupção cutânea.

Raros (afectam menos de 1 em 1.000 doentes):

angioedema (dificuldade em respirar ou engolir, ou

inchaço da face, mãos e pés, olhos, lábios e/ou língua).

Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis): problemas renais

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não

encionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

5.

COMO CONSERVAR ENVIAGE

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

Não utilize Enviage após o prazo de validade impresso na em

balagem exterior e no blister. O prazo de

validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Não conservar acima de 30°C.

Conservar na embalagem de origem para proteger da hum

idade.

6.

OUTRAS INFORMAÇÕES

Qual a composição de Enviage

A substância activa é aliscireno (com

o hemifumarato) 150 mg.

Os outros com

ponentes são crospovidona, hipromelose, estearato de magnésio, macrogol,

celulose microcristalina, povidona, sílica coloidal anidra, talco, dióxido de titânio (E 171),

óxido de ferro negro (E 172), óxido de ferro vermelho (E 172).

Qual o aspecto de Enviage e conteúdo da embalagem

Enviage 150 mg é um comprimido côr-de-rosa claro, biconvexo, redondo, com impressão “IL” numa

face e “NVR” na outra face.

Enviage está disponível em embalagens contendo 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 ou

280 com

primidos. Embalagens múltiplas contendo 84 (3x28), 98 (2x49) ou 280 (20x14) comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Medicamento já não autorizado

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Reino Unido

Fabricante

Novartis Farma S.p.A.

Via Provinciale Schito 131

I-80058 Torre Annunziata/NA

Itália

Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular

da Autorização de Introdução no Mercado:

België/Belgique/Belgien

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma GmbH

Tél/Tel: +49 911 273 0

България

Novartis Pharma Services Inc.

Тел.: +359 2 489 98 28

Magyarország

Novartis Hungária Kft. Pharma

Tel.: +36 1 457 65 00

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Malta

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +356 2298 3217

Danmark

Novartis Healthcare A/S

Tlf: +45 39 16 84 00

Nederland

Novartis Pharma B.V.

Tel: +31 26 37 82 111

Deutschland

Novartis Pharma GmbH

Tel: +49 911 273 0

Norge

Novartis Norge AS

Tlf: +47 23 05 20 00

Eesti

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +372 60 62 400

Österreich

Novartis Pharma GmbH

Tel: +43 1 86 6570

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Τηλ: +30 210 281 17 12

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 550 8888

España

Novartis Farmacéutica, S.A.

Tel: +34 93 306 42 00

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.

Tel: +351 21 000 8600

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

România

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +40 21 31299 01

Ireland

Novartis Ireland Limited

Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +386 1 300 75 77

Medicamento já não autorizado

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5542 5439

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11

Κύπρος

Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ

Τηλ: +357 22 690 690

Sverige

Novartis Sverige AB

Tel: +46 8 732 32 00

Latvija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +371 7 887 070

United Kingdom

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.

Tel: +44 1276 698370

Lietuva

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +370 5 269 16 50

Este folheto foi aprovado pela última vez em {

MM/AAAA

}

Medicamento já não autorizado

FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR

Enviage 300 mg comprimidos revestidos por película

Aliscireno

Leia atentamente este folheto antes de tomar este medicamento.

Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.

Caso ainda tenha dúvidas, fale com

o seu médico ou farmacêutico.

Este m

edicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes

prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não

mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

Neste folheto:

O que é Enviage e para que é utilizado

Antes de tomar Enviage

Como tomar Enviage

Efeitos secundários possíveis

Como conservar Enviage

Outras informações

1.

O QUE É ENVIAGE E PARA QUE É UTILIZADO

Enviage pertence a uma nova classe de medicamentos denom

inada inibidores da renina. Enviage ajuda

a baixar a pressão arterial. Os inibidores da renina reduzem a quantidade de angiotensina II que o

organismo pode produzir. A angiotensina II provoca constrição dos vasos sanguíneos, o que aumenta a

pressão arterial. Reduzindo a quantidade de angiotensina II facilita-se o relaxamento dos vasos

sanguíneos o que reduz a pressão arterial.

A hipertensão arterial aumenta a sobrecarga do coração e artérias. Se mantida durante um período

prolongado, pode danificar os vasos sanguíneos no cér

ebro, coração e rins, e pode resultar em acidente

vascular cerebral (AVC), insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio (ataque cardíaco) ou

compromisso renal. Reduzir a pressão arterial para valores normais reduz o risco de desenvolvimento

destas doenças.

2.

ANTES DE TOMAR ENVIAGE

Não tome Enviage

se tem alergia (hipersensibilidade) ao aliscireno ou a qualquer outro com

ponente de Enviage. Se

pensa que pode ser alérgico consulte o seu médico.

se já apresentou angioedema (dificuldade em respirar ou engolir, ou inchaço da face, mãos e

pés, olhos, lábios e/ou língua), quando tomou aliscireno.

durante os últimos seis meses de gravidez ou se estiver a amamentar, ver secção Gravidez e

aleitamento.

se estiver a tomar ciclosporina (um medicamento utilizado no transplante para prevenir a

rejeição do orgão ou noutras situações, p ex. artrite reumatóide ou dermatite atópica) ou

verapamilo (um medicamento utilizado para baixar a pressão arterial, corrigir o ritmo cardíaco

ou tratar a angina de peito) ou quinidina (um medicamento para corrigir o ritmo cardíaco).

Medicamento já não autorizado

Tome especial cuidado com Enviage

se estiver a tomar um diurético (um medicamento que aumenta a quantidade de urina

produzida).

se sofrer de doença renal.

se apresentar angioedem

a (dificuldade em respirar ou engolir, ou inchaço da face, mãos e pés,

olhos lábios e/ou língua).

Se alguma destas situações se aplica a si, consulte o seu m

édico antes de tomar Enviage.

Enviage não é recomendado em crianças e adolescentes.

Não existem recomendações especiais relativas à dose para doentes com 65 anos de idade ou mais.

Ao tomar Enviage com outros medicamentos

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tom

ar ou tiver tomado recentemente outros

medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.

O seu médico pode ter necessidade de alterar a sua dose e/ou tomar outras precauções se estiver a

ar um dos seguintes medicamentos:

medicamentos que aumentam a quantidade de potássio no sangue. Este incluem diuréticos

poupadores de potássio, suplementos de potássio.

furosemida, um medicamento pertencente ao grupo dos diuréticos, que são usados para

aumentar a quantidade de urina produzida.

cetoconazol, um medicamento utilizado para tratamento de infecções fúngicas.

alguns tipos de analgésicos denom

inados anti-inflamatórios não esteróides (AINEs).

Ao tomar Enviage com alimentos e bebidas

Deve tomar Enviage uma vez por dia, com uma refeição ligeira, de preferência todos os dias à mesma

hora. Não deve tom

ar Enviage com sumo de toranja.

Gravidez e aleitamento

Não tome Enviage se estiver grávida. É importante consultar im

ediatamente o seu médico se pensa

estar grávida ou se planeia engravidar. Não amamente se estiver a tomar Enviage.

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Pode sentir tonturas e isso pode afectar a sua capacidade de concentração. Antes de conduzir um

veículo ou utilizar m

áquinas ou efectuar outras actividades que requeiram concentração, deve

conhecer a sua reacção ao efeito de Enviage.

3.

COMO TOMAR ENVIAGE

Tome Enviage sempre de acordo com as indicações do médico. Fale com o seu médico ou

farm

acêutico se tiver dúvidas.

Os doentes com hipertensão arterial, na maioria dos casos, não sentem

quaisquer sintomas da doença.

Muitos podem sentir-se bem. É muito importante que tome este medicamento exactamente como o seu

médico lhe recomenda, de modo a obter os melhores resultados e reduzir o risco de efeitos

secundários. Consulte o seu médico mesmo que se esteja a sentir bem.

A dose inicial habitual é de um comprimido de 150 mg, uma vez por dia.

Dependendo da forma como responde ao tratamento, o seu médico poderá prescrever uma dose

superior de 300 m

g, uma vez por dia. O seu médico poderá prescrever Enviage em associação com

outro medicamento utilizado para tratar a hipertensão.

Medicamento já não autorizado

Modo de administração

Recomenda-se tomar os comprimidos com um pouco de água. Deve tomar Enviage uma vez por dia,

com uma refeição ligeira, de preferência todos os dias à mesma hora. Não deve tomar Enviage com

sumo de toranja.

Se tomar mais Enviage do que deveria

Se acidentalmente tomou demasiados comprimidos, contacte imediatamente o seu médico.

Pode necessitar de cuidados médicos.

Caso se tenha esquecido de tomar Enviage

Caso se tenha esquecido de tomar uma dose de Enviage, tome-a assim que se lembrar e a dose

seguinte à hora a que a deveria tom

ar. No entanto, se se lembrar quase à hora em que deveria tomar a

dose seguinte tome apenas essa. Não tome uma dose a dobrar para compensar um comprimido que se

esqueceu de tomar.

4.

EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS

Como todos os medicamentos, Enviage pode causar efeitos secundários, no entanto. estes não se

anifestam em todas as pessoas.

Frequentes (que afectam menos de 1 em 10 doentes

): diarreia.

Pouco frequentes (que afectam menos de 1 em 100 doentes):

erupção cutânea.

Raros (afectam menos de 1 em 1.000 doentes):

angioedema (dificuldade em respirar ou engolir, ou

inchaço da face, mãos e pés, olhos, lábios e/ou língua).

Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis): problemas renais

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não

encionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

5.

COMO CONSERVAR ENVIAGE

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

Não utilize Enviage após o prazo de validade impresso na em

balagem exterior. O prazo de validade

corresponde ao último dia do mês indicado.

Não conservar acima de 30°C.

Conservar na embalagem de origem para proteger da hum

idade.

6.

OUTRAS INFORMAÇÕES

Qual a composição de Enviage

A substância activa é aliscireno (com

o hemifumarato) 300 mg.

Os outros com

ponentes são crospovidona, hipromelose, estearato de magnésio, macrogol,

celulose microcristalina, povidona, sílica coloidal anidra, talco, dióxido de titânio (E 171),

óxido de ferro negro (E 172), óxido de ferro vermelho (E 172).

Qual o aspecto de Enviage e conteúdo da embalagem

Enviage 300 mg é um comprimido vermelho claro, biconvexo, ovaloide, com impressão “IU” numa

face e “NVR” na outra face.

Enviage está disponível em embalagens contendo 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 ou

280 com

primidos. Embalagens múltiplas contendo 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) ou 280 (20x14)

comprimidos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Medicamento já não autorizado

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Reino Unido

Fabricante

Novartis Farma S.p.A.

Via Provinciale Schito 131

I-80058 Torre Annunziata/NA

Itália

Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular

da Autorização de Introdução no Mercado:

België/Belgique/Belgien

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma GmbH

Tél/Tel: +49 911 273 0

България

Novartis Pharma Services Inc.

Тел.: +359 2 489 98 28

Magyarország

Novartis Hungária Kft. Pharma

Tel.: +36 1 457 65 00

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Malta

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +356 2298 3217

Danmark

Novartis Healthcare A/S

Tlf: +45 39 16 84 00

Nederland

Novartis Pharma B.V.

Tel: +31 26 37 82 111

Deutschland

Novartis Pharma GmbH

Tel: +49 911 273 0

Norge

Novartis Norge AS

Tlf: +47 23 05 20 00

Eesti

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +372 60 62 400

Österreich

Novartis Pharma GmbH

Tel: +43 1 86 6570

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Τηλ: +30 210 281 17 12

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 550 8888

España

Novartis Farmacéutica, S.A.

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Medicamento já não autorizado

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ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Medicamento já não autorizado

1.

NOME DO MEDICAMENTO

Enviage 150 mg comprimidos revestidos por película

2.

COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 150 m

g de aliscireno (como hemifumarato).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.

FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película

Comprimido cor-de-rosa claro, biconvexo, redondo, com impressão “IL” numa face e “NVR” na outra

face.

4.

INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1

Indicações terapêuticas

Tratamento da hipertensão essencial.

4.2

Posologia e modo de administração

A dose recomendada de Enviage é de 150 mg uma vez por dia. Em doentes cuja pressão arterial não

esteja adequadam

ente controlada, a dose pode ser aumentada até 300 mg uma vez por dia.

O efeito anti-hipertensivo substancial ocorre 2 semanas (85-90%

) após o início da terapêutica com

150 mg uma vez por dia.

Enviage pode ser administrado isoladamente ou em

associação com outros agentes anti-

hipertensores.(ver secções 4.4 e 5.1)

Enviage deve ser tomado, com uma refeição ligeira uma vez por dia, de preferência todos os dias à

esma hora. Enviage não deve ser tomado com sumo de toranja.

Compromisso renal

Não é necessário ajuste posológico da dose inicial em

doentes com compromisso renal ligeiro a grave

(ver secções 4.4 e 5.2).

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste posológico da dose inicial em

doentes com compromisso hepático ligeiro a

grave (ver secção 5.2).

Idosos (mais de 65 anos)

Não é necessário ajuste da dose inicial em doentes idosos.

Doentes pediátricos (menos de 18 anos)

Enviage não é recomendado em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, devido à

ausência de dados de segurança e eficácia (ver secção 5.2).

Medicamento já não autorizado

4.3

Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

História de angioedema com aliscireno.

Segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secção 4.6).

O uso concomitante de aliscireno com ciclosporina, um

inibidor muito potente da glicoproteína-P

(gp-P), e outros inibidores potentes da gp-P (quinidina, verapamilo) é contra-indicado (ver secção

4.5).

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

Os doentes a tomar outros medicamentos inibidores do sistema renina-angiotensina (SRA), e/ou

doentes com

função renal diminuida e/ou

diabetes mellitus

têm risco acrescido de hipercaliemia

durante a terapêutica com aliscireno.

O aliscireno deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave

(New York Heart Association [NYHA] classes funcionais III-IV).

Em caso de diarreia grave e persistente, deve interrom

per-se a terapêutica com Enviage.

Angioedema

Tal como com outros agentes com acção sobre o sistem

a renina-angiotensina, foi notificado

angioedema em doentes tratados com aliscireno. Se ocorrer angioedema, a terapêutica com Enviage

deve ser imediatamente interrompida e deve ser inciada terapêutica adequada e monitorização até à

resolução total e permanente dos sinais e dos sintomas. Se a língua, a glote ou a laringe tiverem sido

afectadas deve ser administrada adrenalina. Além disso, devem ser tomadas medidas para assegurar

que as vias respiratórias do doente se encontram desobstruídas.

Doentes com deplecção de sódio e/ou volume

Nos doentes com depleção grave de sódio e/ou de volum

e (por exemplo, os doentes tratados com

doses elevadas de diuréticos) pode ocorrer hipotensão sintomática após o início da terapêutica com

Enviage. Este problema deve ser corrigido antes de iniciar o tratamento com Enviage, ou o tratamento

deve ser iniciado sob supervisão médica adequada.

Compromisso renal

Enviage não foi investigado em ensaios clínicos com

doentes hipertensos com compromisso renal

grave (creatinina sérica ≥ 150

mol/l ou 1,70 mg/dl nas mulheres, e ≥ 177

mol/l ou 2,00 mg/dl nos

homens, e /ou taxa de filtração glomerular (TFG) estimada < 30 ml/min), história de diálise, síndrome

nefrítico ou hipertensão renovascular. Deve ser tomada precaução em doentes hipertensos com

compromisso renal grave, devido à ausência de dados de segurança de Enviage.

Tal como com outros agentes com acção sobre o sistema renina-angiotensina, deve ter-se precaução

quando o aliscireno é administrado na presença de condições que predisponham a disfunção renal tais

como hipovolemia (por ex.: devido a hemorragia, diarreia grave prolongada, vómitos prolongados,

etc.) doença cardíaca, doença hepática ou doença renal. Foi notificada insuficiência renal aguda,

reversível após interrupção da terapêutica, em doentes de risco a tomar aliscireno durante a

experiência pós-comercialização. Caso se observem quaisquer sinais de insuficiência renal, a

administração de aliscireno deve ser imediatamente interrompida.

Estenose da artéria renal

Não estão disponíveis dados clínicos controlados sobre a utilização de Enviage em

doentes com

estenose unilateral ou bilateral da artéria renal ou com estenose em caso de rim único. No entanto, tal

como com outros agentes com acção sobre o sistema renina-angiotensina, existe um risco acrescido de

Medicamento já não autorizado

insuficiência renal, incluindo insuficiência renal aguda quando doentes com estenose da artéria renal

são tratados com aliscireno. Assim, deve ter-se precaução nestes doentes. Se ocorrer insuficiência

renal o tratamento deve ser interrompido.

Inibidores moderados da gp-P

A co-administração de aliscireno 300 mg com cetoconazol 200 m

g resultou num aumento de 76% na

AUC do aliscireno mas espera-se que inibibidores da gp-P tais como o cetoconazol possam aumentar

as concentrações nos tecidos mais do que as concentrações plasmáticas. Assim, recomenda-se

precaução ao administrar aliscireno com inibidores moderados da gp-P tais como o cetoconazol (ver

secção 4.5).

4.5

Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Enviage não tem interacções conhecidas clinicam

ente relevantes com outros medicamentos

normalmente usados para tratar a hipertensão ou a diabetes.

Substâncias que foram investigadas em estudos clínicos de farmacocinética incluiram acenocumarol,

atenolol, celecoxib, pioglitazona, alopurinol, m

ononitrato-5-isossorbido, ramipril e hidroclorotiazida.

Não foram identificadas interacções.

A co-administração de aliscireno quer com valsartan (↓28%), metformina (↓28%), amlodipina (↑29%)

quer com cimetidina (↑19%) resultou numa variação da C

ou AUC de Enviage entre 20% e 30%.

Quando administrado com atorvastatina, o estado estacionário da AUC de Enviage e a C

aumentaram em 50%.A co-administração de Enviage não teve impacto significativo sobre a

farmacocinética da atorvastatina, valsartan, metformina ou amlodipina. Consequentemente, não é

necessário ajuste de dose de Enviage ou destes medicamentos co-administrados.

A biodisponibilidade da digoxina pode ser ligeiramente reduzida por Enviage.

Dados preliminares sugerem que o irbesartan pode diminuir a AUC e C

de Enviage.

Em estudos com animais, demonstrou-se que a glicoproteína-P (gp-P) é um

determinante principal da

biodisponibilidade de Enviage. Desta forma, indutores de gp-P (hipericão, rifampicina) podem

diminuir a biodisponibilidade de Enviage.

Interacções com o CYP450

O aliscireno não inibe as isoenzimas CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A). O

aliscireno não induz a CYP3A4. Assim

não se espera que o aliscireno afecte a exposição sistémica de

substâncias que inibam, induzam ou sejam metabolizadas por estas enzimas. O aliscireno é pouco

metabolizado pelas enzimas do citocromo P450. Assim, não são de esperar interacções devidas a

inibição ou indução das isoenzimas do citocromo CYP450. No entanto, os inibidores CYP3A4

também afectam frequentemente a gp-P.Pode portanto esperar-se um aumento da exposição ao

aliscireno durante a co-administração de inibidores CYP3A4 que também inibem a gp-P (ver abaixo

interacções com a glicoproteína-P).

Interacções com a glicoproteína-P

Identificou-se MDR1/ Mdr1a/1b (gp-P) como sendo o principal sistema de efluxo envolvido na

absorção intestinal e excreção biliar de aliscireno nos estudos pré-clínicos. Indutores da gp-P

(hipericão, rifam

picina) podem portanto diminuir a biodisponibilidade de Enviage. Apesar de não ter

sido estudado para o aliscireno, sabe-se que a gp-P também controla a absorção pelos tecidos de uma

variedade de substratos e inbidores da gp-P e pode aumentar as razões de concentração dos tecidos

para o plasma. Assim, os inibidores da gp-P podem aumentar os níveis nos tecidos mais do que no

plasma. O potencial para interacções medicamentosas no ponto de absorção de gp-P irá depender do

grau de inibição deste transportador.

Medicamento já não autorizado

Substratos da gp-P ou inibidores fracos

Não se observaram interacções relevantes com atenolol, digoxina, am

lodipina ou cimetidina. Quando

administrado com atorvastatina (80 mg), a AUC e C

na fase estacionária de aliscireno (300 mg)

aumentaram em 50%.

Inibidores moderados da gp-P

A co-administração de cetoconazol (200 mg) com aliscireno (300 m

g) resultou num aumento de 80%

nos níveis plasmáticos de aliscireno (AUC e C

). Os estudos pré-clínicos indicam que a

co-administração de aliscireno e cetoconazol aumenta a absorção gastrointestinal do aliscireno e reduz

a excreção biliar. Espera-se que a variação dos níveis plasmáticos de aliscireno na presença de

cetoconazol se encontre dentro dos limites que seriam atingidos se a dose de aliscireno fosse

duplicada; doses de aliscireno até 600 mg, ou duas vezes a dose terapêutica máxima recomendada,

foram bem toleradas em ensaios clínicos controlados. Além disso, espera-se que os inibidores da gp-P

aumentem mais as concentrações nos tecidos do que as concentrações plasmáticas. Assim, deve ter-se

precaução ao administrar aliscireno com cetoconazol ou outros inibidores moderados da gp-P

(itraconazol, claritromicina, telitromicina,, eritromicina, amiodarona).

Inibidores potentes da gp-P

Um estudo de interacção medicamentosa com administração única em indivíduos saudáveis

onstrou que a ciclosporina (200 e 600 mg) aumenta a C

de 75 mg de aliscireno

aproximadamente 2,5 vezes e a AUC aproximadamente 5 vezes. O aumento pode ser maior com doses

superiores de aliscireno. Assim, o uso concomitante de aliscireno e inibidores potentes da gp-P é

contra-indicado (ver secção 4.3).

Furosemida

Quando o aliscireno foi administrado com furosemida, a AUC e a C

da furosemida foram reduzidas

em 28% e 49%, respectivamente. É portanto recomendável que os efeitos sejam monitorizados quando

se inicia ou se ajusta a terapêutica com furosemida, para evitar a possível subutilização em situações

clínicas de sobrecarga de volume.

Anti-inflamatórios não esteróides (AINEs)

Tal como com outros agentes com acção sobre o sistema renina-angiotensina, os AINEs podem

reduzir o efeito anti-hipertensor do aliscireno. Em alguns doentes com

compromisso da função renal

(doentes desidratados ou doentes idosos), o aliscireno administrado simultaneamente com os AINEs

pode resultar em deterioração adicional da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda,

que é geralmente reversível. Assim, a associação de aliscireno com um AINE requer precaução

sobretudo em doentes idosos.

Potássio e diuréticos poupadores de potássio

Com base na experiência com a utilização de outras substâncias que afectam o sistema

renina-angiotensina, o uso concom

itante de diuréticos poupadores de potássio, suplementos de

potássio, substitutos do sal contendo potássio ou outras substâncias que possam aumentar os níveis de

potássio sérico (por exemplo heparina) podem levar a aumentos da caliemia. Aconselha-se prudência,

caso a co-medicação seja considerada necessária.

Sumo de toranja

Devido à ausência de dados não se pode excluir uma potencial interacção entre sum

o de toranja e

aliscireno. Enviage não deve ser tomado com sumo de toranja.

Varfarina

Os efeitos de Enviage sobre a farmacocinética da varfarina não foram

avaliados.

Ingestão de alimentos

Refeições com elevado teor de gordura demonstraram

reduzir substancialmente a absorção de

Enviage.

Medicamento já não autorizado

4.6

Gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de Enviage em

mulheres grávidas. O aliscireno não

foi teratogénico em ratos e coelhos (ver secção 5.3). Outras substâncias com acção directa sobre o

SRA estiveram, no entanto, associadas a malformações fetais graves e nados-mortos. Tal como para

qualquer outro medicamento que actue directamente no SRA, Enviage não deve ser utilizado durante o

primeiro trimestre de gravidez ou em mulheres que planeiem engravidar e é contra-indicado durante o

segundo e terceiro trimestres (ver secção 4.3). Os profissionais de saúde que prescrevem quaisquer

agentes com acção sobre o SRA devem aconselhar as mulheres com potencial de engravidar sobre o

risco potencial destes agentes durante a gravidez. Desta forma, se for detectada gravidez durante a

terapêutica, Enviage deve ser interrompido.

Lactação

Desconhece-se se o aliscireno é excretado no leite materno. Enviage foi excretado no leite de ratos

lactantes. A sua utilização não é portanto recom

endada em mulheres a amamentar.

4.7

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar m

áquinas. No entanto, ao

conduzir veículos ou manusear máquinas há que ter em conta que, sob o efeito de terapêutica anti-

hipertensiva podem, ocasionalmente, ocorrer tonturas ou alteração da capacidade de concentração. Os

efeitos de Enviage sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são desprezíveis.

4.8

Efeitos indesejáveis

A segurança de Enviage foi avaliada em mais de 7.800 doentes, incluindo 2.300 tratados durante m

de 6 meses, e mais de 1.200 durante mais de 1 ano. A incidência de reacções adversas não demonstrou

estar relacionada com o sexo, a idade, o índice de massa corporal, a raça ou a etnia. O tratamento com

Enviage resultou numa incidência global de reacções adversas semelhante à do placebo até 300 mg.

As reacções adversas foram geralmente de natureza ligeira e transitória e apenas raramente foi

necessária interrupção do tratamento. A reacção adversa mais comum foi diarreia.

A incidência de tosse foi semelhante no placebo (0,6%) e em

doentes tratados com Enviage (0,9%).

Os efeitos indesejáveis (Quadro 1) são apresentados por ordem decrescente de frequência, utilizando a

seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes

(≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000), incluindo relatos isolados.

Dentro de cada ocorrência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de

gravidade.

Quadro 1

Doenças gastrointestinais

Frequentes:

Diarreia

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Pouco frequentes:

Exantema

Raros:

Angioedema

Observou-se angioedema durante a terapêutica com Enviage. Em ensaios clínicos controlados, o

angioedem

a ocorreu raramente durante a terapêutica com Enviage com taxas comparáveis às do

tratamento com placebo ou hidroclorotiazida. Foram também notificados casos de angioedema durante

a experiência pós-comercialização (frequência desconhecida). Na eventualidade de quaisquer sinais

sugestivos de reacção alérgica (em particular dificuldade em respirar ou engolir, ou edema da face,

extremidades, olhos, lábios e/ou língua) os doentes devem interromper o tratamento e contactar o

médico (ver secção 4.4).

Medicamento já não autorizado

Resultados laboratoriais

Em ensaios clínicos controlados, a administração de Enviage raram

ente esteve associada a alterações

dos parâmetros laboratoriais normais. Em ensaios clínicos com doentes hipertensos, Enviage não teve

efeitos clinicamente importantes no colesterol total, colesterol HDL, trigliceridos em jejum, glucose

em jejum ou ácido úrico.

Hemoglobina e hematócrito

: observaram

-se reduções ligeiras da hemoglobina e hematócrito (reduções

médias de aproximadamente 0,05 mmol/l e 0,16% de volume, respectivamente). Nenhum doente

interrompeu a terapêutica devido a anemia. Este efeito é também observado com outros agentes com

acção sobre o sistema renina-angiotensina, tais como inibidores da enzima conversora da angiotensina

(IECA) e antagonistas dos receptores da angiotensina II (ARA-II).

Potássio sérico

: aum

entos no potássio sérico foram ligeiros e raros em doentes com hipertensão

essencial tratados apenas com Enviage (0,9% comparativamente com 0,6% com placebo). No entanto,

num estudo onde o Enviage foi usado em associação com um IECA numa população diabética, os

aumentos de potássio sérico foram mais frequentes (5,5%). Assim, como sucede com qualquer outro

agente com acção sobre o sistema SRA, recomenda-se a monitorização regular dos electrólitos e da

função renal em doentes com

diabetes mellitus

, doença renal, ou insuficiência cardíaca.

Durante a experiência pós-comercialização, foi notificada disfunção renal e casos de insuficiência

renal aguda em

doentes de risco (ver secção 4.4).

4.9

Sobredosagem

Os dados disponíveis relacionados com

sobredosagem em humanos são limitados. As manifestações

mais prováveis de sobredosagem seriam hipotensão, relacionada com o efeito anti-hipertensivo do

aliscireno. Se ocorrer hipotensão sintomática deve iniciar-se terapêutica de suporte.

5.

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: inibidor da renina, código ATC: C09XA02

O aliscireno é um inibidor directo, activo por via oral, não-péptido, potente e selectivo da renina

ana.

Ao inibir a enzima renina, o aliscireno inibe o SRA no ponto de activação, bloqueando a conversão do

angiotensinogénio em

angiotensina I e reduzindo os níveis de angiotensina I e angiotensina II.

Enquanto outros agentes com acção sobre o SRA (IECA e antagonistas dos receptores da angiotensina

II (ARA II)) originam um aumento compensatório da actividade da renina plasmática (ARP), a

terapêutica com aliscireno reduz a ARP em doentes hipertensos entre 50 a 80%. Reduções

semelhantes foram observadas quando o aliscireno foi associado a outros agentes anti-hipertensivos.

Actualmente desconhecem-se as implicações clínicas das diferenças no efeito sobre a ARP.

Hipertensão

Em doentes hipertensos, a administração única diária de Enviage nas doses de 150 mg e de 300 mg,

produziu reduções relacionadas com

a dose, tanto na pressão sistólica como na pressão diastólica, que

se mantiveram durante todo o intervalo de 24 horas (mantendo o benefício na madrugada), com uma

relação vale-pico média para resposta diastólica até 98%, para a dose de 300 mg. 85 a 90% do efeito

máximo na redução da pressão arterial foi observado após 2 semanas. O efeito de redução da pressão

arterial manteve-se durante um tratamento prolongado e independentemente da idade, sexo, índice de

massa corporal e etnia. Enviage foi estudado em 1.864 doentes com idade igual ou superior a 65 anos,

e em 426 doentes com 75 anos de idade ou mais.

Medicamento já não autorizado

Os estudos com Enviage em monoterapia demonstraram efeito na redução da pressão arterial,

comparativamente com outras classes de agentes anti-hipertensivos incluindo IECA e ARA-II.

Quando comparado com um diurético (hidroclorotiazida - HCTZ), Enviage 300 mg reduziu a pressão

arterial sistólica/diastólica em 17,0/12,3 mmHg, comparativamente com 14,4/10,5 mmHg obtidos com

a HCTZ na dose de 25 mg, após 12 semanas de tratamento. Em doentes diabéticos hipertensos,

Enviage em monoterapia foi seguro e eficaz.

Estudos com terapêuticas de associação estão disponíveis para Enviage associado ao diurético -

hidroclorotiazida, ao IECA - ram

ipril, ao bloqueador dos canais de cálcio – amlodipina, ao antagonista

dos receptores da angiotensina - valsartan, e ao bloqueador dos receptores beta-adrenéricos – atenolol.

Estas associações foram bem toleradas. Enviage provocou um efeito aditivo na redução da pressão

arterial quando associado a hidroclorotiazida e a ramipril Em doentes que não responderam

adequadamente a 5 mg do bloqueador dos canais de cálcio amlodipina, a associação de Enviage

150 mg teve um efeito na redução da pressão arterial semelhante ao obtido através do aumento da dose

de amlodipina para 10 mg, mas teve uma incidência menor de edema (aliscireno 150 mg/amlodipina

5 mg, 2,1% vs. amlodipina 10 mg, 11,2%).

Enviage em associação com o antagonista dos receptores da angiotensina, valsartan, demonstrou um

efeito anti-hipertensivo aditivo num

estudo especificamente desenhado para investigar o efeito da

associação terapêutica.

Em doentes obesos hipertensos, que não responderam adequadamente à terapêutica com 25 mg de

HCTZ, a associação de Enviage 300 mg originou uma redução adicional da pressão arterial, que foi

comparável à associação de irbesartan 300 mg ou amlodipina 10 mg. Em doentes diabéticos

hipertensos, Enviage produziu redução adicional da pressão arterial quando associado a ramipril,

enquanto que a associação de Enviage e ramipril teve uma menor incidência de tosse (1,8%) do que o

ramipril (4,7%).

Não houve evidência de hipotensão após a primeira dose nem

de efeitos sobre a frequência cardíaca

em doentes tratados em ensaios clínicos controlados. Foi raramente observada hipotensão marcada

(0,1%) em doentes com hipertensão não complicada, tratados com Enviage em monoterapia. A

hipotensão foi também pouco frequente (< 1%) durante a terapêutica associada com outros agentes

antihipertensivos. Com a interrupção do tratamento, a pressão arterial voltou gradualmente aos valores

basais após algumas semanas, sem evidência de efeito de

rebound

na pressão arterial ou APR.

Num estudo de 3 meses em 302 doentes com insuficiência cardíaca ligeira estável, todos a receber

terapêutica padrão para insuficiência cardíaca estável a adição de Enviage 150 m

g foi bem tolerada.

Os níveis de peptídeo natriurético tipo-B (BNP) foram reduzidos em 25% no grupo de Enviage

comparativamente com o placebo. No entanto, desconhece-se o significado clínico desta redução.

Num estudo de 6 meses em 599 doentes com hipertensão, diabetes

mellitus

tipo 2, e nefropatia, todos

a receber losartan 100 m

g e terapêutica antihipertensiva optimizada inicial, a adição de Enviage

300 mg atingiu uma redução de 20%

versus

placebo na relação albumina creatinina urinária (UACR),

isto é de 58 mg/mmol para 46 mg/mmol. A proporção de doentes que obteve uma redução na UACR

de pelo menos 50% dos valores basais ao

endpoint

foi de 24,7% e 12,5% para Enviage e placebo,

respectivamente. A relevância clínica de uma redução na UACR não está estabelecida na ausência de

um efeito na pressão arterial. Enviage não afectou a concentração sérica da creatinina mas foi

associada a um aumento da frequência (4,2% vs. 1,9% para placebo) da concentração sérica de

potássio

6,0 mmol/l apesar de não ter tido significado estatístico.

São ainda desconhecidos os efeitos benéficos de Enviage na mortalidade e morbilidade

cardiovasculares e na lesão de órgão-alvo.

Electrofisiologia cardíaca

Não foram relatadas alterações do intervalo QT num

ensaio aleatorizado, sob dupla ocultação,

controlado com placebo e com fármaco activo, utilizando electrocardiograma convencional e de

Holter.

Medicamento já não autorizado

5.2

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após absorção oral, o pico de concentração plasmática de aliscireno atinge-se após 1-3 horas. A

biodisponibilidade absoluta de aliscireno é aproxim

adamente 2-3%. Refeições com elevado teor de

gordura reduzem a C

em 85% e a AUC em 70%. O estado estacionário das concentrações

plasmáticas é atingido em 5-7 dias após administração única diária e os níveis estacionários são

aproximadamente 2 vezes maiores do que a dose inicial.

Distribuição

Após administração intravenosa, o volume médio de distribuição no estado estacionário é de

aproxim

adamente 135 litros, indicando que o aliscireno se distribui extensamente pelo espaço

extravascular. A ligação às proteínas plasmáticas do aliscireno é moderada (47-51%) e independente

da concentração.

Metabolismo e eliminação

A semi-vida média é de cerca de 40 horas (intervalo entre 34-41 horas). O aliscireno é eliminado

principalm

ente como composto inalterado nas fezes (78%). Aproximadamente 1,4% da dose oral total

é metabolizada. A enzima responsável por este metabolismo é a CYP3A4. Aproximadamente 0,6% da

dose é recuperada na urina após administração oral. Após administração intravenosa, a depuração

plasmática média é de aproximadamente 9 l/h.

Linearidade/não linearidade

O aumento da exposição ao aliscireno foi superior ao aum

ento proporcional da dose. Após

administração única de doses de 75 a 600 mg, a duplicação da dose resulta num aumento da AUC e

de ~2,3 e 2,6-vezes, respectivamente. No estado estacionário a não linearidade pode ser mais

pronunciada. Os mecanismos responsáveis pela não linearidade não foram identificados. Um

mecanismo possível é a saturação dos veículos no ponto de absorção ou na via de eliminação

hepatobiliar.

Características nos doentes

O aliscireno é um tratamento anti-hipertensivo de toma única diária eficaz em adultos,

independentem

ente do sexo, idade, índice de massa corporal e etnia.

A AUC é 50% superior nos idosos (> 65 anos) do que nos jovens. O sexo, o peso e a etnia não têm

influência clinicamente relevante sobre a farmacocinética do aliscireno.

A farmacocinética do aliscireno foi estudada em doentes com

diferentes graus de compromisso renal.

A AUC e C

relativas de aliscireno em indivíduos com compromisso renal variou entre 0,8 a 2 vezes

relativamente aos níveis em indivíduos saudáveis, após administração de uma dose única e no estado

estacionário. Estas alterações observadas não estiveram relacionadas com a gravidade do compromisso

renal. Não é necessário ajuste da dose inicial de Enviage em doentes com compromisso renal ligeiro a

grave no entanto, deve ter-se especial cuidado em doentes com compromisso renal grave.

A farmacocinética de aliscireno não foi significativam

ente afectada em doentes com compromisso

hepático ligeiro a grave. Consequentemente não é necessário ajuste da dose inicial de aliscireno em

doentes com compromisso hepático ligeiro a grave.

5.3

Dados de segurança pré-clínica

O potencial carcinogénico foi avaliado num estudo de 2 anos, realizado em ratos, e num estudo de 6

eses, realizado em ratinhos transgénicos. Não foi observado potencial carcinogénico. Um adenoma

do cólon e um adenocarcinoma do cego registados em ratos, aos quais foi administrada uma dose de

1.500 mg/kg/dia, não tiveram significado estatístico. Apesar de o aliscireno ter conhecido potencial

irritativo, as margens de segurança obtidas no Homem na dose de 300 mg durante um estudo em

Medicamento já não autorizado

voluntários saudáveis foram consideradas adequados a 9-11 vezes com base nas concentrações fecais

ou 6 vezes com base nas concentrações na mucosa, comparativamente com 250 mg/kg/dia no estudo

de carcinogenicidade em ratos.

O aliscireno não revelou qualquer potencial mutagénico nos estudos de mutagenicidade

in vitro

in

vivo

. Os estudos incluiram análises

in vitro

em bactérias e células de mamíferos e testes

in vivo

ratos.

Os estudos de toxicidade reprodutiva com aliscireno não revelaram qualquer evidência de toxicidade

embrio-fetal ou teratogenicidade com doses até 600 mg/kg/dia, em ratos, ou 100 mg/kg/dia, em

coelhos. A fertilidade, o desenvolvimento pré-natal e pós-natal não foram afectados em ratos com

doses até 250 mg/kg/dia. As doses em ratos e coelhos originaram exposições sistémicas de 1 a 4 e

5 vezes superiores, respectivamente, à dose máxima recomendada em humanos (300 mg).

Os estudos farmacológicos de segurança não revelaram

quaisquer efeitos sobre a função nervosa

central, respiratória ou cardiovascular. Os resultados durante os estudos de toxicidade repetida em

animais foram consistentes com o conhecido potencial de irritação local ou os efeitos farmacológicos

esperados do aliscireno.

6.

INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.

Lista dos excipientes

Crospovidona

Estearato de magnésio

Celulose microcristalina

Povidona

Silica coloidal anidra

Hipromelose

Macrogol

Talco

Óxido de ferro negro (E 172)

Óxido de ferro vermelho (E 172)

Dióxido de titânio (E 171)

6.2

Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3

Prazo de validade

2 anos

6.4

Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C. Conservar na embalagem

de origem para proteger da humidade.

6.5

Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de PA/Alu/PVC.

Embalagens contendo 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 ou 280 com

primidos.

Embalagens múltiplas contendo 84 (3x28), 98 (2x49) ou 280 (20x14) com

primidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Medicamento já não autorizado

6.6

Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem

ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.

TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Reino Unido

8.

NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/07/406/001-010

9.

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

22.08.2007

10.

DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Medicamento já não autorizado

1.

NOME DO MEDICAMENTO

Enviage 300 mg comprimidos revestidos por película

2.

COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 300 m

g de aliscireno (como hemifumarato).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.

FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película

Comprimido vermelho claro, biconvexo, ovaloide, com impressão “IU” numa face e “NVR” na outra

face.

4.

INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1

Indicações terapêuticas

Tratamento da hipertensão essencial.

4.2

Posologia e modo de administração

A dose recomendada de Enviage é de 150 mg uma vez por dia. Em doentes cuja pressão arterial não

esteja adequadam

ente controlada, a dose pode ser aumentada até 300 mg uma vez por dia.

O efeito anti-hipertensivo substancial ocorre 2 semanas (85-90%

) após o início da terapêutica com

150 mg uma vez por dia.

Enviage pode ser administrado isoladamente ou em

associação com outros agentes anti-

hipertensores.(ver secções 4.4 e 5.1)

Enviage deve ser tomado, com uma refeição ligeira uma vez por dia, de preferência todos os dias à

esma hora. Enviage não deve ser tomado com sumo de toranja.

Compromisso renal

Não é necessário ajuste posológico da dose inicial em

doentes com compromisso renal ligeiro a grave

(ver secções 4.4 e 5.2).

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste posológico da dose inicial em

doentes com compromisso hepático ligeiro a

grave (ver secção 5.2).

Idosos (mais de 65 anos)

Não é necessário ajuste da dose inicial em doentes idosos.

Doentes pediátricos (menos de 18 anos)

Enviage não é recomendado em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, devido à

ausência de dados de segurança e eficácia (ver secção 5.2).

Medicamento já não autorizado

4.3

Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

História de angioedema com aliscireno.

Segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secção 4.6).

O uso concomitante de aliscireno com ciclosporina, um

inibidor muito potente da glicoproteína-P

(gp-P), e outros inibidores potentes da gp-P (quinidina, verapamilo) é contra-indicado (ver secção

4.5).

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

Os doentes a tomar outros medicamentos inibidores do sistema renina-angiotensina (SRA), e/ou

doentes com

função renal diminuida e/ou

diabetes mellitus

têm risco acrescido de hipercaliemia

durante a terapêutica com aliscireno.

O aliscireno deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave

(New York Heart Association [NYHA] classes funcionais III-IV).

Em caso de diarreia grave e persistente, deve interrom

per-se a terapêutica com Enviage.

Angioedema

Tal como com outros agentes com acção sobre o sistem

a renina-angiotensina, foi notificado

angioedema em doentes tratados com aliscireno. Se ocorrer angioedema, a terapêutica com Enviage

deve ser imediatamente interrompida e deve ser inciada terapêutica adequada e monitorização até à

resolução total e permanente dos sinais e dos sintomas. Se a língua, a glote ou a laringe tiverem sido

afectadas deve ser administrada adrenalina. Além disso, devem ser tomadas medidas para assegurar

que as vias respiratórias do doente se encontram desobstruídas.

Doentes com deplecção de sódio e/ou volume

Nos doentes com depleção grave de sódio e/ou de volum

e (por exemplo, os doentes tratados com

doses elevadas de diuréticos) pode ocorrer hipotensão sintomática após o início da terapêutica com

Enviage. Este problema deve ser corrigido antes de iniciar o tratamento com Enviage, ou o tratamento

deve ser iniciado sob supervisão médica adequada.

Compromisso renal

Enviage não foi investigado em ensaios clínicos com

doentes hipertensos com compromisso renal

grave (creatinina sérica ≥ 150

mol/l ou 1,70 mg/dl nas mulheres, e ≥ 177

mol/l ou 2,00 mg/dl nos

homens, e /ou taxa de filtração glomerular (TFG) estimada < 30 ml/min), história de diálise, síndrome

nefrítico ou hipertensão renovascular. Deve ser tomada precaução em doentes hipertensos com

compromisso renal grave, devido à ausência de dados de segurança de Enviage.

Tal como com outros agentes com acção sobre o sistem

a renina-angiotensina, deve ter-se precaução

quando o aliscireno é administrado na presença de condições que predisponham a disfunção renal tais

como hipovolemia (por ex.: devido a hemorragia, diarreia grave prolongada, vómitos prolongados,

etc.) doença cardíaca, doença hepática ou doença renal. Foi notificada insuficiência renal aguda,

reversível após interrupção da terapêutica, em doentes de risco a tomar aliscireno durante a

experiência pós-comercialização. Caso se observem quaisquer sinais de insuficiência renal, a

administração de aliscireno deve ser imediatamente interrompida.

Estenose da artéria renal

Não estão disponíveis dados clínicos controlados sobre a utilização de Enviage em

doentes com

estenose unilateral ou bilateral da artéria renal ou com estenose em caso de rim único. No entanto, tal

como com outros agentes com acção sobre o sistema renina-angiotensina, existe um risco acrescido de

Medicamento já não autorizado

insuficiência renal, incluindo insuficiência renal aguda quando doentes com estenose da artéria renal

são tratados com aliscireno. Assim, deve ter-se precaução nestes doentes. Se ocorrer insuficiência

renal o tratamento deve ser interrompido.

Inibidores moderados da gp-P

A co-administração de aliscireno 300 mg com cetoconazol 200 m

g resultou num aumento de 76% na

AUC do aliscireno mas espera-se que inibibidores da gp-P tais como o cetoconazol possam aumentar

as concentrações nos tecidos mais do que as concentrações plasmáticas. Assim, recomenda-se

precaução ao administrar aliscireno com inibidores moderados da gp-P tais como o cetoconazol (ver

secção 4.5).

4.5

Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Enviage não tem interacções conhecidas clinicam

ente relevantes com outros medicamentos

normalmente usados para tratar a hipertensão ou a diabetes.

Substâncias que foram investigadas em estudos clínicos de farmacocinética incluiram acenocumarol,

atenolol, celecoxib, pioglitazona, alopurinol, m

ononitrato-5-isossorbido, ramipril e hidroclorotiazida.

Não foram identificadas interacções.

A co-administração de aliscireno quer com valsartan (↓28%), metformina (↓28%), amlodipina (↑29%)

quer com cimetidina (↑19%) resultou numa variação da C

ou AUC de Enviage entre 20% e 30%.

Quando administrado com atorvastatina, o estado estacionário da AUC de Enviage e a C

aumentaram em 50%.A co-administração de Enviage não teve impacto significativo sobre a

farmacocinética da atorvastatina, valsartan, metformina ou amlodipina. Consequentemente, não é

necessário ajuste de dose de Enviage ou destes medicamentos co-administrados.

A biodisponibilidade da digoxina pode ser ligeiramente reduzida por Enviage.

Dados preliminares sugerem que o irbesartan pode diminuir a AUC e C

de Enviage.

Em estudos com animais, demonstrou-se que a glicoproteína-P (gp-P) é um

determinante principal da

biodisponibilidade de Enviage. Desta forma, indutores de gp-P (hipericão, rifampicina) podem

diminuir a biodisponibilidade de Enviage.

Interacções com o CYP450

O aliscireno não inibe as isoenzimas CYP450 (CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,

CYP2E1 e CYP3A). O aliscireno não induz a CYP3A4. Assim

não se espera que o aliscireno afecte a

exposição sistémica de substâncias inibam, induzam ou sejam metabolizados por estas enzimas. O

aliscireno é pouco metabolizado pelas enzimas do citocromo P450. Assim, não são de esperar

interacções devidas a inibição ou indução das isoenzimas do citocromo CYP450. No entanto, os

inibidores CYP3A4 também afectam frequentemente a gp-P.Pode portanto esperar-se um aumento da

exposição ao aliscireno durante a co-administração de inibidores CYP3A4 que também inibem a gp-P

(ver abaixo interacções com a glicoproteína-P).

Interacções com a glicoproteína-P

Identificou-se MDR1/ Mdr1a/1b (gp-P) como sendo o principal sistema de efluxo envolvido na

absorção intestinal e excreção biliar de aliscireno nos estudos pré-clínicos. Indutores da gp-P

(hipericão, rifam

picina) podem portanto diminuir a biodisponibilidade de Enviage. Apesar de não ter

sido estudado para o aliscireno, sabe-se que a gp-P também controla a absorção pelos tecidos de uma

variedade de substratos e inbidores da gp-P e pode aumentar as razões de concentração dos tecidos

para o plasma. Assim, os inibidores da gp-P podem aumentar os níveis nos tecidos mais do que no

plasma. O potencial para interacções medicamentosas no ponto de absorção de gp-P irá depender do

grau de inibição deste transportador.

Medicamento já não autorizado

Substratos da gp-P ou inibidores fracos

Não se observaram interacções relevantes com atenolol, digoxina, am

lodipina ou cimetidina. Quando

administrado com atorvastatina (80 mg), a AUC e C

na fase estacionária de aliscireno (300 mg)

aumentaram em 50%.

Inibidores moderados da gp-P

A co-administração de cetoconazol (200 mg) com aliscireno (300 m

g) resultou num aumento de 80%

nos níveis plasmáticos de aliscireno (AUC e C

). Os estudos pré-clínicos indicam que a

co-administração de aliscireno e cetoconazol aumenta a absorção gastrointestinal do aliscireno e reduz

a excreção biliar. Espera-se que a variação dos níveis plasmáticos de aliscireno na presença de

cetoconazol se encontre dentro dos limites que seriam atingidos se a dose de aliscireno fosse

duplicada; doses de aliscireno até 600 mg, ou duas vezes a dose terapêutica máxima recomendada,

foram bem toleradas em ensaios clínicos controlados. Além disso, espera-se que os inibidores da gp-P

aumentem mais as concentrações nos tecidos do que as concentrações plasmáticas. Assim, deve ter-se

precaução ao administrar aliscireno com cetoconazol ou outros inibidores moderados da gp-P

(itraconazol, claritromicina, telitromicina,, eritromicina, amiodarona).

Inibidores potentes da gp-P

Um estudo de interacção medicamentosa com administração única em indivíduos saudáveis

onstrou que a ciclosporina (200 e 600 mg) aumenta a C

de 75 mg de aliscireno

aproximadamente 2,5 vezes e a AUC aproximadamente 5 vezes. O aumento pode ser maior com doses

superiores de aliscireno. Assim, o uso concomitante de aliscireno e inibidores potentes da gp-P é

contra-indicado (ver secção 4.3).

Furosemida

Quando o aliscireno foi administrado com furosemida, a AUC e a C

da furosemida foram reduzidas

em 28% e 49%, respectivamente. É portanto recomendável que os efeitos sejam monitorizados quando

se inicia ou se ajusta a terapêutica com furosemida, para evitar a possível subutilização em situações

clínicas de sobrecarga de volume.

Anti-inflamatórios não esteróides (AINEs)

Tal como com outros agentes com acção sobre o sistema renina-angiotensina, os AINEs podem

reduzir o efeito anti-hipertensor do aliscireno. Em alguns doentes com

compromisso da função renal

(doentes desidratados ou doentes idosos), o aliscireno administrado simultaneamente com os AINEs

pode resultar em deterioração adicional da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda,

que é geralmente reversível. Assim, a associação de aliscireno com um AINE requer precaução

sobretudo em doentes idosos.

Potássio e diuréticos poupadores de potássio

Com base na experiência com a utilização de outras substâncias que afectam o sistema

renina-angiotensina, o uso concom

itante de diuréticos poupadores de potássio, suplementos de

potássio, substitutos do sal contendo potássio ou outras substâncias que possam aumentar os níveis de

potássio sérico (por exemplo heparina) podem levar a aumentos da caliemia. Aconselha-se prudência,

caso a co-medicação seja considerada necessária.

Sumo de toranja

Devido à ausência de dados não se pode excluir uma potencial interacção entre sum

o de toranja e

aliscireno. Enviage não deve ser tomado com sumo de toranja.

Varfarina

Os efeitos de Enviage sobre a farmacocinética da varfarina não foram

avaliados.

Ingestão de alimentos

Refeições com elevado teor de gordura demonstraram

reduzir substancialmente a absorção de

Enviage.

Medicamento já não autorizado

4.6

Gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de Enviage em

mulheres grávidas. O aliscireno não

foi teratogénico em ratos e coelhos (ver secção 5.3). Outras substâncias com acção directa sobre o

SRA estiveram, no entanto, associadas a malformações fetais graves e nados-mortos. Tal como para

qualquer outro medicamento que actue directamente no SRA, Enviage não deve ser utilizado durante o

primeiro trimestre de gravidez ou em mulheres que planeiem engravidar e é contra-indicado durante o

segundo e terceiro trimestres (ver secção 4.3). Os profissionais de saúde que prescrevem quaisquer

agentes com acção sobre o SRA devem aconselhar as mulheres com potencial de engravidar sobre o

risco potencial destes agentes durante a gravidez. Desta forma, se for detectada gravidez durante a

terapêutica, Enviage deve ser interrompido.

Lactação

Desconhece-se se o aliscireno é excretado no leite materno. Enviage foi excretado no leite de ratos

lactantes. A sua utilização não é portanto recom

endada em mulheres a amamentar.

4.7

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar m

áquinas. No entanto, ao

conduzir veículos ou manusear máquinas há que ter em conta que, sob o efeito de terapêutica anti-

hipertensiva podem, ocasionalmente, ocorrer tonturas ou alteração da capacidade de concentração. Os

efeitos de Enviage sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são desprezíveis.

4.8

Efeitos indesejáveis

A segurança de Enviage foi avaliada em mais de 7.800 doentes, incluindo 2.300 tratados durante m

de 6 meses, e mais de 1.200 durante mais de 1 ano. A incidência de reacções adversas não demonstrou

estar relacionada com o sexo, a idade, o índice de massa corporal, a raça ou a etnia. O tratamento com

Enviage resultou numa incidência global de reacções adversas semelhante à do placebo até 300 mg.

As reacções adversas foram geralmente de natureza ligeira e transitória e apenas raramente foi

necessária interrupção do tratamento. A reacção adversa mais comum foi diarreia.

A incidência de tosse foi semelhante no placebo (0,6%) e em

doentes tratados com Enviage (0,9%).

Os efeitos indesejáveis (Quadro 1) são apresentados por ordem decrescente de frequência, utilizando a

seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes

(≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000), incluindo relatos isolados.

Dentro de cada ocorrência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de

gravidade.

Quadro 1

Doenças gastrointestinais

Frequentes:

Diarreia

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Pouco frequentes:

Exantema

Raros:

Angioedema

Observou-se angioedema durante a terapêutica com Enviage. Em ensaios clínicos controlados, o

angioedem

a ocorreu raramente durante a terapêutica com Enviage com taxas comparáveis às do

tratamento com placebo ou hidroclorotiazida. Foram também notificados casos de angioedema durante

a experiência pós-comercialização (frequência desconhecida). Na eventualidade de quaisquer sinais

sugestivos de reacção alérgica (em particular dificuldade em respirar ou engolir, ou edema da face,

extremidades, olhos, lábios e/ou língua) os doentes devem interromper o tratamento e contactar o

médico (ver secção 4.4).

Medicamento já não autorizado

Resultados laboratoriais

Em ensaios clínicos controlados, a administração de Enviage raram

ente esteve associada a alterações

dos parâmetros laboratoriais normais. Em ensaios clínicos com doentes hipertensos, Enviage não teve

efeitos clinicamente importantes no colesterol total, colesterol HDL, trigliceridos em jejum, glucose

em jejum ou ácido úrico.

Hemoglobina e hematócrito

: observaram

-se reduções ligeiras da hemoglobina e hematócrito (reduções

médias de aproximadamente 0,05 mmol/l e 0,16% de volume, respectivamente). Nenhum doente

interrompeu a terapêutica devido a anemia. Este efeito é também observado com outros agentes com

acção sobre o sistema renina-angiotensina, tais como inibidores da enzima conversora da angiotensina

(IECA) e antagonistas dos receptores da angiotensina II (ARA-II).

Potássio sérico

: aum

entos no potássio sérico foram ligeiros e raros em doentes com hipertensão

essencial tratados apenas com Enviage (0,9% comparativamente com 0,6% com placebo). No entanto,

num estudo onde o Enviage foi usado em associação com um IECA numa população diabética, os

aumentos de potássio sérico foram mais frequentes (5,5%). Assim, como sucede com qualquer outro

agente com acção sobre o sistema SRA, recomenda-se a monitorização regular dos electrólitos e da

função renal em doentes com

diabetes mellitus

, doença renal, ou insuficiência cardíaca.

Durante a experiência pós-comercialização, foi notificada disfunção renal e casos de insuficiência

renal aguda em

doentes de risco (ver secção 4.4).

4.9

Sobredosagem

Os dados disponíveis relacionados com

sobredosagem em humanos são limitados. As manifestações

mais prováveis de sobredosagem seriam hipotensão, relacionada com o efeito anti-hipertensivo do

aliscireno. Se ocorrer hipotensão sintomática deve iniciar-se terapêutica de suporte.

5.

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: inibidor da renina, código ATC: C09XA02

O aliscireno é um inibidor directo, activo por via oral, não-péptido, potente e selectivo da renina

ana.

Ao inibir a enzima renina, o aliscireno inibe o SRA no ponto de activação, bloqueando a conversão do

angiotensinogénio em

angiotensina I e reduzindo os níveis de angiotensina I e angiotensina II.

Enquanto outros agentes com acção sobre o SRA (IECA e antagonistas dos receptores da angiotensina

II (ARA II)) originam um aumento compensatório da actividade da renina plasmática (ARP), a

terapêutica com aliscireno reduz a ARP em doentes hipertensos entre 50 a 80%. Reduções

semelhantes foram observadas quando o aliscireno foi associado a outros agentes anti-hipertensivos.

Actualmente desconhecem-se as implicações clínicas das diferenças no efeito sobre a ARP.

Hipertensão

Em doentes hipertensos, a administração única diária de Enviage nas doses de 150 mg e de 300 mg,

produziu reduções relacionadas com

a dose, tanto na pressão sistólica como na pressão diastólica, que

se mantiveram durante todo o intervalo de 24 horas (mantendo o benefício na madrugada), com uma

relação vale-pico média para resposta diastólica até 98%, para a dose de 300 mg. 85 a 90% do efeito

máximo na redução da pressão arterial foi observado após 2 semanas. O efeito de redução da pressão

arterial manteve-se durante um tratamento prolongado e independentemente da idade, sexo, índice de

massa corporal e etnia. Enviage foi estudado em 1.864 doentes com idade igual ou superior a 65 anos,

e em 426 doentes com 75 anos de idade ou mais.

Medicamento já não autorizado

Os estudos com Enviage em monoterapia demonstraram efeito na redução da pressão arterial,

comparativamente com outras classes de agentes anti-hipertensivos incluindo IECA e ARA-II.

Quando comparado com um diurético (hidroclorotiazida - HCTZ), Enviage 300 mg reduziu a pressão

arterial sistólica/diastólica em 17,0/12,3 mmHg, comparativamente com 14,4/10,5 mmHg obtidos com

a HCTZ na dose de 25 mg, após 12 semanas de tratamento. Em doentes diabéticos hipertensos,

Enviage em monoterapia foi seguro e eficaz.

Estudos com terapêuticas de associação estão disponíveis para Enviage associado ao diurético -

hidroclorotiazida, ao IECA - ram

ipril, ao bloqueador dos canais de cálcio – amlodipina, ao antagonista

dos receptores da angiotensina - valsartan, e ao bloqueador dos receptores beta-adrenéricos – atenolol.

Estas associações foram bem toleradas. Enviage provocou um efeito aditivo na redução da pressão

arterial quando associado a hidroclorotiazida e a ramipril Em doentes que não responderam

adequadamente a 5 mg do bloqueador dos canais de cálcio amlodipina, a associação de Enviage

150 mg teve um efeito na redução da pressão arterial semelhante ao obtido através do aumento da dose

de amlodipina para 10 mg, mas teve uma incidência menor de edema (aliscireno 150 mg/amlodipina

5 mg, 2,1% vs. amlodipina 10 mg, 11,2%).

Enviage em associação com o antagonista dos receptores da angiotensina, valsartan, demonstrou um

efeito anti-hipertensivo aditivo num

estudo especificamente desenhado para investigar o efeito da

associação terapêutica.

Em doentes obesos hipertensos, que não responderam adequadamente à terapêutica com 25 mg de

HCTZ, a associação de Enviage 300 mg originou uma redução adicional da pressão arterial, que foi

comparável à associação de irbesartan 300 mg ou amlodipina 10 mg. Em doentes diabéticos

hipertensos, Enviage produziu redução adicional da pressão arterial quando associado a ramipril,

enquanto que a associação de Enviage e ramipril teve uma menor incidência de tosse (1,8%) do que o

ramipril (4,7%).

Não houve evidência de hipotensão após a primeira dose nem

de efeitos sobre a frequência cardíaca

em doentes tratados em ensaios clínicos controlados. Foi raramente observada hipotensão marcada

(0,1%) em doentes com hipertensão não complicada, tratados com Enviage em monoterapia. A

hipotensão foi também pouco frequente (< 1%) durante a terapêutica associada com outros agentes

antihipertensivos. Com a interrupção do tratamento, a pressão arterial voltou gradualmente aos valores

basais após algumas semanas, sem evidência de efeito de

rebound

na pressão arterial ou APR.

Num estudo de 3 meses em 302 doentes com insuficiência cardíaca ligeira estável, todos a receber

terapêutica padrão para insuficiência cardíaca estável a adição de Enviage 150 m

g foi bem tolerada.

Os níveis de peptídeo natriurético tipo-B (BNP) foram reduzidos em 25% no grupo de Enviage

comparativamente com o placebo. No entanto, desconhece-se o significado clínico desta redução.

Num estudo de 6 meses em 599 doentes com hipertensão, diabetes

mellitus

tipo 2, e nefropatia, todos

a receber losartan 100 m

g e terapêutica antihipertensiva optimizada inicial, a adição de Enviage

300 mg atingiu uma redução de 20%

versus

placebo na relação albumina creatinina urinária (UACR),

isto é de 58 mg/mmol para 46 mg/mmol. A proporção de doentes que obteve uma redução na UACR

de pelo menos 50% dos valores basais ao

endpoint

foi de 24,7% e 12,5% para Enviage e placebo,

respectivamente. A relevância clínica de uma redução na UACR não está estabelecida na ausência de

um efeito na pressão arterial. Enviage não afectou a concentração sérica da creatinina mas foi

associada a um aumento da frequência (4,2% vs. 1,9% para placebo) da concentração sérica de

potássio

6,0 mmol/l apesar de não ter tido significado estatístico.

São ainda desconhecidos os efeitos benéficos de Enviage na mortalidade e morbilidade

cardiovasculares e na lesão de órgão-alvo.

Electrofisiologia cardíaca

Não foram relatadas alterações do intervalo QT num

ensaio aleatorizado, sob dupla ocultação,

controlado com placebo e com fármaco activo, utilizando electrocardiograma convencional e de

Holter.

Medicamento já não autorizado

5.2

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após absorção oral, o pico de concentração plasmática de aliscireno atinge-se após 1-3 horas. A

biodisponibilidade absoluta de aliscireno é aproxim

adamente 2-3%. Refeições com elevado teor de

gordura reduzem a C

em 85% e a AUC em 70%. O estado estacionário das concentrações

plasmáticas é atingido em 5-7 dias após administração única diária e os níveis estacionários são

aproximadamente 2 vezes maiores do que a dose inicial.

Distribuição

Após administração intravenosa, o volume médio de distribuição no estado estacionário é de

aproxim

adamente 135 litros, indicando que o aliscireno se distribui extensamente pelo espaço

extravascular. A ligação às proteínas plasmáticas do aliscireno é moderada (47-51%) e independente

da concentração.

Metabolismo e eliminação

A semi-vida média é de cerca de 40 horas (intervalo entre 34-41 horas). O aliscireno é eliminado

principalm

ente como composto inalterado nas fezes (78%). Aproximadamente 1,4% da dose oral total

é metabolizada. A enzima responsável por este metabolismo é a CYP3A4. Aproximadamente 0,6% da

dose é recuperada na urina após administração oral. Após administração intravenosa, a depuração

plasmática média é de aproximadamente 9 l/h.

Linearidade/não linearidade

O aumento da exposição ao aliscireno foi superior ao aum

ento proporcional da dose. Após

administração única de doses de 75 a 600 mg, a duplicação da dose resulta num aumento da AUC e

de ~2,3 e 2,6-vezes, respectivamente. No estado estacionário a não linearidade pode ser mais

pronunciada. Os mecanismos responsáveis pela não linearidade não foram identificados. Um

mecanismo possível é a saturação dos veículos no ponto de absorção ou na via de eliminação

hepatobiliar.

Características nos doentes

O aliscireno é um tratamento anti-hipertensivo de toma única diária eficaz em adultos,

independentem

ente do sexo, idade, índice de massa corporal e etnia.

A AUC é 50% superior nos idosos (> 65 anos) do que nos jovens. O sexo, o peso e a etnia não têm

influência clinicamente relevante sobre a farmacocinética do aliscireno.

A farmacocinética do aliscireno foi estudada em doentes com

diferentes graus de compromisso renal.

A AUC e C

relativas de aliscireno em indivíduos com compromisso renal variou entre 0,8 a 2 vezes

relativamente aos níveis em indivíduos saudáveis, após administração de uma dose única e no estado

estacionário. Estas alterações observadas não estiveram relacionadas com a gravidade da compromisso

renal. Não é necessário ajuste da dose inicial de Enviage em doentes com compromisso renal ligeiro a

grave no entanto, deve ter-se especial cuidado em doentes com compromisso renal grave.

A farmacocinética de aliscireno não foi significativam

ente afectada em doentes com compromisso

hepático ligeiro a grave. Consequentemente não é necessário ajuste da dose inicial de aliscireno em

doentes com compromisso hepático ligeiro a grave.

5.3

Dados de segurança pré-clínica

O potencial carcinogénico foi avaliado num estudo de 2 anos, realizado em ratos, e num estudo de 6

eses, realizado em ratinhos transgénicos. Não foi observado potencial carcinogénico. Um adenoma

do cólon e um adenocarcinoma do cego registados em ratos, aos quais foi administrada uma dose de

1.500 mg/kg/dia, não tiveram significado estatístico. Apesar de o aliscireno ter conhecido potencial

irritativo, as margens de segurança obtidas no Homem na dose de 300 mg durante um estudo em

Medicamento já não autorizado

voluntários saudáveis foram consideradas adequados a 9-11 vezes com base nas concentrações fecais

ou 6 vezes com base nas concentrações na mucosa, comparativamente com 250 mg/kg/dia no estudo

de carcinogenicidade em ratos.

O aliscireno não revelou qualquer potencial mutagénico nos estudos de mutagenicidade

in vitro

in

vivo

. Os estudos incluiram análises

in vitro

em bactérias e células de mamíferos e testes

in vivo

ratos.

Os estudos de toxicidade reprodutiva com aliscireno não revelaram qualquer evidência de toxicidade

embrio-fetal ou teratogenicidade com doses até 600 mg/kg/dia, em ratos, ou 100 mg/kg/dia, em

coelhos. A fertilidade, o desenvolvimento pré-natal e pós-natal não foram afectados em ratos com

doses até 250 mg/kg/dia. As doses em ratos e coelhos originaram exposições sistémicas de 1 a 4 e

5 vezes superiores, respectivamente, à dose máxima recomendada em humanos (300 mg).

Os estudos farmacológicos de segurança não revelaram

quaisquer efeitos sobre a função nervosa

central, respiratória ou cardiovascular. Os resultados durante os estudos de toxicidade repetida em

animais foram consistentes com o conhecido potencial de irritação local ou os efeitos farmacológicos

esperados do aliscireno.

6.

INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.

Lista dos excipientes

Crospovidona

Estearato de magnésio

Celulose microcristalina

Povidona

Silica coloidal anidra

Hipromelose

Macrogol

Talco

Óxido de ferro negro (E 172)

Óxido de ferro vermelho (E 172)

Dióxido de titânio (E 171)

6.2

Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3

Prazo de validade

2 anos

6.4

Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C. Conservar na embalagem

de origem para proteger da humidade.

6.5

Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de PA/Alu/PVC.

Embalagens contendo 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 ou 280 com

primidos.

Embalagens múltiplas contendo 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) ou 280 (20x14) com

primidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Medicamento já não autorizado

6.6

Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem

ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.

TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Reino Unido

8.

NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/07/406/011-020

9.

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

22.08.2007

10.

DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Medicamento já não autorizado

Leia o documento completo

European Medicines Agency

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK

Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16

E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu

European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMEA/H/C/850

RELATÓRIO PÚBLICO EUROPEU DE AVALIAÇÃO (EPAR)

ENVIAGE

Resumo do EPAR destinado ao público

Este documento é um resumo do Relatório Público Europeu de Avaliação (EPAR). O seu

objectivo é explicar o modo como o Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP)

avaliou os estudos realizados, a fim de emitir recomendações sobre as condições de utilização do

medicamento.

Se necessitar de informação adicional sobre a sua doença ou o tratamento, leia o Folheto

Informativo (também parte do EPAR) ou contacte o seu médico ou farmacêutico. Se quiser obter

mais informação sobre os fundamentos das recomendações do CHMP, leia a Discussão

Científica (também parte do EPAR).

O que é o Enviage?

O Enviage é um medicamento que contém a substância activa aliscireno. Está disponível na forma de

comprimidos (cor-de-rosa e redondos: 150 mg; vermelhos e ovais: 300 mg).

Para que é utilizado o Enviage?

O Enviage é utilizado para tratar a hipertensão essencial (tensão alta). “Essencial” significa que não foi

encontrada uma causa específica para a hipertensão.

O medicamento só pode ser obtido mediante receita médica.

Como se utiliza o Enviage?

A dose recomendada de Enviage é de 150 mg uma vez por dia, tomados isoladamente ou em

associação com outros medicamentos para a hipertensão. O Enviage deve ser tomado com uma

refeição ligeira, de preferência todos os dias à mesma hora. O Enviage não deve ser tomado com sumo

de toranja. A dose do Enviage pode ser aumentada até aos 300 mg uma vez por dia em pacientes cuja

pressão arterial não esteja adequadamente controlada. O Enviage não é recomendado para utilização

em pacientes com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia neste

grupo.

Como funciona o Enviage?

A substância activa do Enviage, o aliscireno, é um inibidor da renina. Bloqueia a actividade de uma

enzima humana denominada renina, que está envolvida na produção de uma substância denominada

angiotensina I, no organismo. A angiotensina I é convertida na hormona angiotensina II, um

vasoconstritor potente (substância que estreita os vasos sanguíneos). Ao bloquear a produção de

angiotensina I, os níveis de angiotensina I e angiotensina II reduzem-se. Tal provoca a vasodilatação

(alargamento dos vasos sanguíneos), o que reduz a pressão arterial. Isto diminui os riscos associados à

pressão arterial elevada, nomeadamente o risco de ocorrência de acidente vascular cerebral.

Como foi estudado o Enviage?

Os efeitos do Enviage foram testados em modelos experimentais antes de serem estudados em seres

humanos.

Medicamento já não autorizado

O Enviage foi estudado em 14 estudos principais que envolveram mais de 10 000 pacientes com

hipertensão essencial. Treze destes estudos incluíram pacientes com hipertensão ligeira a moderada e

um estudo incluiu pacientes com hipertensão grave. Em cinco dos estudos, os efeitos do Enviage

tomado isoladamente foram comparados com os de um placebo (tratamento simulado). O Enviage,

tomado isoladamente ou em associação com outros medicamentos, foi também comparado com outros

medicamentos para a hipertensão. Os estudos de associações de medicamentos investigaram o Enviage

utilizado em associação com um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ramipril), um

bloqueador do receptor da angiotensina (valsartan), um bloqueador beta (atenolol), um bloqueador dos

canais de cálcio (amlodipina) e um diurético (hidroclorotiazida). Estes estudos tiveram uma duração

de seis a 52 semanas, tendo o principal parâmetro de eficácia sido a alteração na pressão arterial

diastólica (na fase de descanso do batimento cardíaco) ou sistólica (quando as câmaras do coração se

contraem). A pressão arterial foi medida em “milímetros de mercúrio” (mmHg).

Qual o benefício demonstrado pelo Enviage durante os estudos?

O Enviage tomado isoladamente foi mais eficaz do que o placebo e tão eficaz como os tratamentos

comparadores na redução da pressão sanguínea. Quando os resultados dos cinco estudos que

compararam o Enviage tomado isoladamente com um placebo foram observados em conjunto, os

pacientes com idades inferiores a 65 anos apresentaram uma redução média na pressão sanguínea

diastólica de 9,0 mmHg após oito semanas de tratamento com 150 mg de Enviage, a partir de valores

iniciais médios de 99,4 mmHg no início do estudo. Esta redução foi comparada com uma redução de

5,8 mmHg a partir de valores iniciais médios de 99,3 mmHg no grupo de pacientes que recebeu

placebo.

As reduções mais significativas foram observadas em pacientes com idades superiores a 65 anos e nos

que tomaram doses superiores de Enviage. O Enviage reduziu igualmente a pressão arterial em

pacientes com diabetes e em pacientes com excesso de peso. Os efeitos do medicamento mantiveram-

se durante até um ano em dois dos estudos.

Os estudos demonstraram também que o Enviage, quando tomado em associação com outros

medicamentos (em especial a hidroclorotiazida), pode produzir decréscimos adicionais na pressão

sanguínea em comparação com os produzidos pelos mesmos medicamentos quando tomados sem

Enviage.

Qual é o risco associado ao Enviage?

O efeito secundário mais comum associado ao Enviage (observado em 1 a 10 em cada 100 pacientes)

é a diarreia. Para a lista completa dos efeitos secundários comunicados relativamente ao Enviage,

consulte o Folheto Informativo.

O Enviage não deve ser utilizado em pessoas que possam ser hipersensíveis (alérgicas) ao aliscireno

ou a qualquer outro componente do medicamento. Não deve ser utilizado em pacientes que tenham

tido angioedema (inchaço sob a pele) aquando de administrações anteriores de aliscireno, ou em

mulheres que tenham ultrapassado o terceiro mês de gravidez. A sua utilização durante os primeiros

três meses da gravidez e em mulheres que planeiam engravidar não é recomendada. O Enviage

também não deve ser utilizado em associação com a ciclosporina (um medicamento que reduz a

actividade do sistema imunitário), a quinidina (utilizada para corrigir alterações dos batimentos

cardíacos) ou o verapamil (utilizado para tratar problemas cardíacos).

Por que foi o Enviage aprovado?

O Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) concluiu que os benefícios do Enviage são

superiores aos seus riscos no tratamento da hipertensão essencial. O Comité recomendou a concessão

de uma autorização de introdução no mercado para o Enviage.

Outras informações sobre o Enviage

Em 22 de Agosto de 2007, a Comissão Europeia concedeu à Novartis Europharm Limited uma

Autorização de Introdução no Mercado, válida para toda a União Europeia, para o medicamento

Enviage.

O EPAR completo sobre o Enviage pode ser consultado aqui

Este resumo foi actualizado pela última vez em 04-2009.

Medicamento já não autorizado

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