Enalapril + Lercanidipina Ratiopharm 20 mg + 10 mg Comprimido revestido por película

Portugal - português - INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde)

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Ingredientes ativos:
Enalapril + Lercanidipina
Disponível em:
Ratiopharm - Comércio e Indústria de Produtos Farmacêuticos, Lda.
Código ATC:
C09BB02
DCI (Denominação Comum Internacional):
Enalapril + Lercanidipina
Dosagem:
20 mg + 10 mg
Forma farmacêutica:
Comprimido revestido por película
Composição:
Lercanidipina, cloridrato 10 mg ; Enalapril, maleato 20 mg
Via de administração:
Via oral
Classe:
3.4.2.1 - Inibidores da enzima de conversão da angiotensina3.4.3
Tipo de prescrição:
MSRM Medicamento sujeito a receita médica
Grupo terapêutico:
Genérico
Área terapêutica:
enalapril and lercanidipine
Indicações terapêuticas:
Duração do Tratamento: Longa Duração
Resumo do produto:
Blister 56 unidade(s) Comercializado Número de Registo: 5635768 CNPEM: 50116347 CHNM: 10093210 Grupo Homogéneo: Enalapril + Lercanidipina | A101 | Oral | 20 mg + 10 mg | [21-60] unidades; Blister 14 unidade(s) Não Comercializado Número de Registo: 5635750 CNPEM: 50116320 CHNM: 10093210 Grupo Homogéneo: Enalapril + Lercanidipina | A101 | Oral | 20 mg + 10 mg | [1-20] unidades
Status de autorização:
Autorizado
Número de autorização:
PT/H/1174/002/DC
Data de autorização:
2015-01-30

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APROVADO EM

15-09-2017

INFARMED

Folheto informativo: Informação para o utilizador

Enalapril + Lercanidipina ratiopharm 20 mg + 10 mg comprimidos revestidos por

película

Maleato de enalapril + cloridrato de lercanidipina

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar este medicamento,

pois contém informação importante para si.

Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.

Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O

medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de

doença.

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não

indicados neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Ver secção 4.

O que contém este folheto:

1. O que é Enalapril + Lercanidipina ratiopharm e para que é utilizado

2. O que precisa de saber antes de tomar Enalapril + Lercanidipina ratiopharm

3. Como tomar Enalapril + Lercanidipina ratiopharm

4. Efeitos secundários possíveis

5. Como conservar Enalapril + Lercanidipina ratiopharm

6. Conteúdo da embalagem e outras informações

1. O que é Enalapril + Lercanidipina ratiopharm e para que é utilizado

Enalapril + Lercanidipina ratiopharm é uma associação fixa de um inibidor da ECA

(enalapril) e um bloqueador dos canais de cálcio (lercanidipina), dois fármacos que

baixam a tensão arterial.

Enalapril + Lercanidipina ratiopharm é utilizado para tratar a tensão arterial elevada

(hipertensão)

doentes

adultos

estão

tomar

atualmente

enalapril

lercanidipina em comprimidos separadamente.

2. O que precisa de saber antes de tomar Enalapril + Lercanidipina ratiopharm

NÃO tome Enalapril + Lercanidipina ratiopharm

Se tem alergia ao enalapril ou à lercanidipina ou a qualquer outro componente deste

medicamento (indicados na secção 6).

Se alguma vez teve uma reacção alérgica a um tipo de medicamento semelhante ao

Enalapril + Lercanidipina ratiopharm, isto é, medicamentos denominados inibidores

da ECA ou bloqueadores dos canais de cálcio.

Se teve alguma vez inchaço da face, lábios, boca, língua ou garganta que causou

dificuldade em engolir ou respirar (angioedema) depois de tomar um tipo de

medicamento chamado de inibidores da ECA, ou quando o motivo não era conhecido

ou era hereditário.

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Se tem mais de três meses de gravidez (também é preferível não tomar Enalapril +

Lercanidipina ratiopharm no início da gravidez – ver secção “Gravidez”).

Se sofre de determinadas doenças cardíacas:

- Obstrução do fluxo de sangue para fora do coração, incluindo um estreitamento da

válvula aórtica no seu coração.

- Insuficiência cardíaca não tratada.

- Desconforto no peito que ocorre em repouso ou se se agravar ou ocorrer com mais

frequência (angina instável).

- No espaço de um mês de um ataque cardíaco.

- Se tem problemas graves a nível do rim, ou se faz diálise.

- Se tem problemas graves ao nível do fígado.

- Se está a tomar medicamentos que são inibidores do metabolismo hepático, tais

como:

- Antifúngicos (p. ex. cetoconazol, itraconazol).

- Antibióticos macrólidos (p. ex. eritromicina, troleandomicina).

Antivíricos

ritonavir)

(ver

“Outros

medicamentos

Enalapril

Lercanidipina”).

está

tomar

outro

medicamento

chamado

ciclosporina

(utilizada

após

transplantes para evitar a rejeição de órgãos).

- Com toranja ou sumo de toranja.

Advertências e precauções

Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Enalapril + Lercanidipina

ratiopharm:

- Se tem pressão arterial baixa (pode notar isto como sensação de desmaio ou

tonturas, especialmente quando está de pé).

- Se esteve doente (vómitos abundantes) ou teve diarreia recentemente.

- Se estiver numa dieta restrita de sal.

- Se tiver problemas cardíacos.

- Se tem uma doença que envolve os vasos sanguíneos do cérebro.

- Se

tem problemas nos rins (incluindo transplante renal).

- Se tem problemas no fígado.

- Se tem um problema de sangue, como diminuição de glóbulos brancos

(leucopenia, agranulocitose), baixa contagem de plaquetas (trombocitopenia) ou

diminuição do número de glóbulos vermelhos (anemia).

- Se sofre de doenças vasculares do colagéneo (por exemplo lupus eritematoso,

artrite reumatoide ou esclerodermia).

- Se é um doente de raça negra, deve estar consciente de que os doentes de raça

negra tem um risco aumentado de reações alérgicas com inchaço da face, lábios,

língua ou garganta com dificuldade em engolir ou respirar quando tomam inibidores

da ECA.

- Se tem diabetes.

- Se desenvolver uma tosse seca persistente.

- Se está a tomar suplementos de potássio, agentes poupadores de potássio ou

substitutos do sal contendo potássio.

- Se está a tomar algum dos seguintes medicamentos para tratar a tensão arterial

elevada:

- um antagonista dos recetores da angiotensina II (ARA) (também conhecidos como

sartans – por exemplo valsartan, telmisartan, irbesartan), em particular se tiver

problemas nos rins relacionados com diabetes.

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- aliscireno

- Se estiver a tomar alguns dos seguintes medicamentos, o risco de angioedema

(inchaço rápido sob a pele em zonas como a garganta) é acrescido;

sirolimus,

everolimus

outros

medicamentos

pertencem

classe

inibidores de mTOR (utilizados para evitar a rejeição de órgãos transplantados).

O seu médico deverá verificar a sua função renal, tensão arterial e a quantidade de

eletrólitos (por exemplo, o potássio) no seu sangue em intervalos regulares.

também

informação

título

“Não

tome

Enalapril

Lecarnidipina

ratiopharm:”.

Se está prestes a ser sujeito a qualquer procedimento.

Se estiver prestes a ser sujeito a qualquer uma das seguintes situações, informe o

seu médico que está a tomar Enalapril + Lercanidipina ratiopharm:

qualquer cirurgia ou receber anestésicos (mesmo no dentista).

um tratamento para remover o colesterol do sangue chamado "aférese de LDL"

um tratamento de dessensibilização, para diminuir o efeito de qualquer alergia a

picadas de abelhas ou vespas.

Deve informar o seu médico se pensa que está (ou pode vir a ficar) grávida ou a

amamentar (ver secção sobre gravidez, aleitamento e fertilidade).

Crianças e adolescentes

Não dê este medicamento a crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos,

uma vez que não existe informação sobre se funciona e se é seguro.

Outros medicamentos e Enalapril + Lercanidipina ratiopharm

Enalapril

Lercanidipina

ratiopharm

não

deve

tomado

certos

medicamentos.

Informe

médico

farmacêutico

estiver

tomar,

tiver

tomado

recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos

obtidos

receita

médica.

Isto

porque

quando

Enalapril

Lercanidipina

ratiopharm é tomado em simultâneo com certos medicamentos, o efeito de Enalapril

+ Lercanidipina ratiopharm ou do outro medicamento pode ser alterado, ou certos

efeitos secundários podem ocorrer com maior frequência.

Em particular, informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar algum dos

seguintes medicamentos:

medicamentos que contenham potássio (incluindo substitutos de sal dietéticos)

outros medicamentos que reduzem a pressão arterial, tais como bloqueadores dos

receptores da angiotensina II, diuréticos ou um medicamento chamado alisireno

outros medicamentos que podem aumentar o potássio no seu organismo (como a

heparina, e cotrimoxazol também conhecido como trimetoprim/sulfametoxazol)

lítio (um medicamento utilizado para tratar um certo tipo de depressão)

medicamentos para a depressão chamados "antidepressivos tricíclicos"

medicamentos para problemas mentais chamados "antipsicóticos"

fármacos

anti-inflamatórios

não

esteróides,

incluindo

inibidores

COX-2

(medicamentos que reduzem a inflamação e podem ser utilizados para aliviar a dor)

certos medicamentos para dor ou artrite, incluindo terapêutica de ouro

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certos medicamentos contra a tosse e gripe e medicamentos para redução do peso

que podem conter agente do tipo simpaticomimético

medicamentos para diabetes (incluindo antidiabéticos orais e insulina) astemizol ou

terfenadina (medicamentos para alergias)

amiodarona ou quinidina (medicamentos para tratar um batimento cardíaco rápido)

fenitoína ou carbamazepina (medicamentos para epilepsia)

rifampicina (um medicamento para o tratamento da tuberculose)

digoxina (um medicamento para tratar problemas cardíacos)

midazolam (um medicamento que ajuda a dormir)

betabloqueadores (medicamentos para tratar a tensão arterial elevada e problemas

cardíacos)

cimetidina (um medicamento para úlceras e azia chamada cimetidina em doses

diárias de mais de 800 mg).

medicamentos utilizados com maior frequência para evitar a rejeição de órgãos

transplantados

(sirolimus, everolimus e outros medicamentos que pertencem à classe dos inibidores

de mTOR).

Consulte a secção “Advertências e precauções”.

O seu médico pode necessitar de alterar a sua dose e/ou tomar outras precauções:

Se está a tomar um antagonista dos recetores da angiotensina II (ARA) ou aliscireno

(ver também informações sob os títulos “Não tome Enalapril + Lercanidipina

ratiopharm” e “Advertências e precauções”).

Enalapril + Lercanidipina ratiopharm com alimentos, bebidas e álcool

Enalapril + Lercanidipina ratiopharm deve ser tomado pelo menos 15 minutos antes

de uma refeição.

O álcool pode potenciar o efeito de Enalapril + Lercanidipina ratiopharm. Portanto,

não é aconselhável consumir álcool ou limitar estritamente a ingestão de álcool.

Enalapril + Lercanidipina ratiopharm não deve ser tomado com toranja ou sumo de

toranja.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Gravidez e fertilidade

Tem de informar o seu médico se pensa que está (ou pode vir a estar) grávida.

Enalapril + Lercanidipina ratiopharm não está recomendado em mulheres que

possam vir a estar grávidas e no início da gravidez e NÃO deve ser tomado após o

terceiro mês de gravidez, uma vez que pode ser gravemente prejudicial para o bebé

se utilizado após o terceiro mês de gravidez.

Aleitamento

Deverá informar o seu médico de que se encontra a amamentar ou que pretende

iniciar

aleitamento.

Não

recomendado

aleitamento

recém-nascidos

(primeiras semanas após o nascimento), e especialmente de bebés prematuros,

enquanto a mãe toma Enalapril + Lercanidipina ratiopharm. No caso de uma criança

mais velha, o seu médico deverá aconselhá-la sobre os benefícios e riscos de tomar

Enalapril + Lercanidipina ratiopharm enquanto amamenta, comparativamente com

outros medicamentos.

Condução de veículos e utilização de máquinas

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Se sentir tonturas, fraqueza, cansaço ou sonolência durante o tratamento com este

medicamento, NÃO deverá conduzir veículos nem utilizar máquinas.

3. Como tomar Enalapril + Lercanidipina ratiopharm

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico. Fale com o seu

médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Adultos: A não ser que o seu médico tenha prescrito de forma diferente, a dose

recomendada é de um comprimido por dia, à mesma hora em cada dia. O

comprimido deve ser tomado de preferência de manhã, pelo menos 15 minutos

antes do pequeno-almoço. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com água.

Doentes com problemas renais / idosos: a dose de medicamento será decidida pelo

seu médico e será baseada na eficácia dos seus rins.

Se tomar mais Enalapril + Lercanidipina ratiopharm do que deveria

Se tomou mais do que deveria, fale com o seu médico ou dirija-se ao hospital

imediatamente. Leve a embalagem do medicamento consigo.

Tomar mais do que a dose correta pode causar uma descida acentuada da tensão

arterial e fazer o seu coração poder bater de modo irregular ou mais rápido.

Caso se tenha esquecido de tomar Enalapril + Lercanidipina ratiopharm

Caso se tenha esquecido de tomar o seu comprimido, não tome o comprimido que se

esqueceu de tomar.

Tome a dose seguinte como habitualmente.

NÃO tome uma dose a dobrar para compensar a dose esquecida.

Se parar de tomar Enalapril + Lercanidipina ratiopharm

Não pare de tomar o seu medicamento a menos que o seu médico lhe diga.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu

médico ou farmacêutico.

4. Efeitos secundários possíveis

Como todos os medicamentos, Enalapril + Lercanidipina ratiopharm pode causar

efeitos secundários, embora estes não se manifestem em todas as pessoas. Podem

ocorrer os seguintes efeitos secundários com este medicamento:

Alguns efeitos secundários podem ser graves.

algum

seguintes

efeitos

secundários

ocorrer,

informe

médico

imediatamente:

Reacções alérgicas com inchaço do rosto, lábios, língua ou garganta que podem

causar dificuldade em respirar ou engolir;

Quando começar a tomar Enalapril + Lercanidipinaratiopharm pode sentir-se fraco

ou tonto ou ter visão turva; esta situação é causado por uma descida súbita da

pressão arterial e se isso acontecer, vai ajudar deitar-se. Se estiver preocupado, fale

com o seu médico.

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Efeitos secundários observados com Enalapril + Lercanidipina ratiopharm

Frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas)

Tosse, tonturas, dor de cabeça.

Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas)

Alterações nos valores sanguíneos, tais como um menor número de plaquetas

sanguíneas, aumento do nível de potássio no sangue, nervosismo (ansiedade),

tonturas ao levantar-se, vertigem, batimentos cardíacos acelerados, batimentos

cardíacos rápidos ou irregulares (palpitações), vermelhidão repentina do rosto,

pescoço ou parte superior do tórax (rubor), baixa pressão arterial, dor abdominal,

obstipação,

sensação

enjoo

(náuseas),

níveis

mais

elevados

enzimas

hepáticas, vermelhidão da pele, dor nas articulações, aumento do número de vezes

urina,

sensação

fraqueza,

cansaço,

sensação

calor,

Inchaço

tornozelos.

Raros (podem afetar até 1 em 1000 pessoas)

Anemia, reacções alérgicas, zumbido nos ouvidos (), desmaios, garganta seca, dor

de garganta, indigestão, sensação salgada na língua, diarreia, boca seca, inchaço

das gengivas, reacção alérgica com inchaço da face, lábios, língua ou garganta com

dificuldade em engolir ou respirar, erupção cutânea, urticária, levantar-se à noite

para urinar, produzindo grandes quantidades de urina, impotência.

Efeitos secundários adicionais observados com enalapril ou lercanidipina isolados

Enalapril

Muito frequentes (afetam mais de 1 em 10 pessoas)

Visão turva

Frequentes (afetam menos de 1 em 10 pessoas)

Depressão, dor no peito, alterações no ritmo cardíaco, angina, falta de ar, alteração

do paladar, aumento dos níveis de creatinina no sangue (geralmente detectado por

um teste).

Pouco frequentes (afectam menos de 1 em 100 pessoas)

Anemia (incluindo aplástica e hemolítica), diminuição repentina da pressão arterial,

confusão, insónia ou sonolência, sensação de formigueiro ou insensibilidade da pele,

ataque cardíaco (possivelmente devido a pressão arterial muito baixa em certos

doentes de alto risco, incluindo aqueles com problemas no fluxo de sangue no

coração ou no cérebro), acidente vascular cerebral (possivelmente devido a pressão

arterial muito baixa em doentes de alto risco), corrimento nasal, dor de garganta e

rouquidão, asma, movimento lento dos alimentos através do intestino, inflamação do

pâncreas, irritação do estômago (irritações gástricas), úlcera, anorexia, aumento da

transpiração, prurido ou urticária, queda de cabelo, diminuição da função renal ,

insuficiência renal, nível elevado de proteínas na urina (medido através de uma

análise), cãibras musculares, sensação geral de mal-estar , temperatura alta(febre),

baixo nível de açúcar ou sódio no sangue, nível elevado de uréia no sangue (todos

medidos através de um exame de sangue).

Raros (afetam menos de 1 em 1000 pessoas)

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Alterações nos valores sanguíneos, tais como um menor número de glóbulos

brancos, depressão da medula óssea, doenças auto-imunes, sonhos agitados ou

problemas de sono, fenômeno de Raynaud (onde as mãos e os pés podem ficar

muito

frios

brancos

devido

diminuição

fluxo

sanguíneo),

infiltrados

pulmonares, inflamação do nariz, pneumonia, problemas hepáticos, tais como função

hepática reduzida, inflamação do fígado, icterícia (amarelecimento da pele ou dos

olhos), níveis mais elevados de bilirrubina (medido num exame de sangue), eritema

multiforme

(manchas

vermelhas

diferentes

formas

pele),

síndrome

Stevens-Johnson (uma situação grave da pele, que apresenta vermelhidão e

descamação da pele, bolhas ou feridas , ou separação da camada superior da pele

das camadas inferiores), menor quantidade de urina produzida , aumento das

glândulas mamárias em homens.

Muito raros (afetam menos de 1 em 10000 pessoas)

Edema do intestino (angioedema intestinal).

Lercanidipina

Raros (afectam menos de 1 em 1000 pessoas)

Angina de peito (dor no peito devido à falta de sangue para o coração), vômitos,

azia, dor muscular.

Muito raros (afetam menos de 1 em 10000 pessoas)

Dor no peito

Os doentes com angina de peito pré-existente podem referir aumento da frequência,

duração ou gravidade dos ataques cardíacos com o grupo de medicamentos ao qual

pertence a lercanidipina. Podem ser observados casos isolados de ataque cardíaco.

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos

secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

Pode pedir ao seu médico ou farmacêutico mais informações sobre os efeitos

secundários. Ambos têm uma lista mais completa de efeitos secundários.

Comunicação de efeitos secundários

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não

indicados neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Também poderá

comunicar

efeitos

secundários

diretamente

através

sistema

nacional

notificação mencionado abaixo. Ao comunicar efeitos secundários, estará a ajudar a

fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

INFARMED, I.P.

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos

Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53

1749-004 Lisboa

Tel: +351 21 798 73 73

Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita)

Fax: +351 21 798 73 97

Sítio da internet:

http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage

E-mail:

farmacovigilancia@infarmed.pt

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5. Como conservar Enalapril + Lercanidipina ratiopharm

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no blister e na

embalagem exterior, após VAL. O prazo de validade corresponde ao último dia do

mês indicado.

Não conservar acima de 25ºC.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico.

Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza.

Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.

6. Conteúdo da embalagem e outras informações

Qual a composição de Enalapril + Lercanidipina ratiopharm

As substâncias ativas são o maleato de enalapril e o cloridrato de lercanidipina.

Cada comprimido revestido por película contém 20 mg de maleato de enalapril e 10

mg de cloridrato de lercanidipina.

Os outros componentes são:

Núcleo do comprimido: Celulose microcristalina, bicarbonato de sódio, amido de

milho

pré-gelificado,

carboximetilamido

sódico

(tipo

sílica

coloidal

anidra,

estearato de magnésio.

Revestimento: Hipromelose, macrogol 6000, talco, dióxido de titânio (E171), óxido

de ferro amarelo (E172).

Qual o aspeto de Enalapril + Lercanidipina ratiopharm e conteúdo da embalagem

Os comprimidos de Enalapril + Lercanidipina ratiopharm 20 mg + 10 mg são

ligeiramente

amarelos

amarelados,

redondos,

biconvexos,

comprimidos

revestidos por película.

Enalapril + Lercanidipina ratiopharm 20 mg + 10 mg apresenta-se em embalagens

contendo 14, 28, 30, 50, 56 e 100 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

ratiopharm - Comércio e Indústria de Produtos Farmacêuticos, Lda.

Lagoas Park, Edifício 5A, Piso 2

2740-245 Porto Salvo

Portugal

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INFARMED

Fabricante

TEVA Gyógyszergyár Zrt.

Debrecen, Pallagi út 13,

H-4042

Hungria

TEVA PHARMA S.L.U.

C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica,

Zaragoza 50016

Espanha

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Straße 3,

Blaubeuren 89143

Alemanha

Este

medicamento

encontra-se

autorizado

Estados

Membros

Espaço

Económico Europeu (EEE) sob as seguintes denominações:

Portugal:

Enalapril + Lercanidipina ratiopharm

Espanha:

Enalapril/Lercanidipino ratiopharm 10/10 mg comprimidos recubiertos

con película EFG

Enalapril/Lercanidipino ratiopharm 20/10 mg comprimidos recubiertos

con película EFG

Áustria:

Enalapril/Lercanidipin ratiopharm 10 mg/10 mg Filmtabletten

Enalapril/Lercanidipin ratiopharm 20 mg/10 mg Filmtabletten

Este folheto foi revisto pela última vez em

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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Enalapril + Lercanidipina ratiopharm 20 mg + 10 mg comprimidos revestidos por

película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 20 mg de maleato de enalapril e 10

mg de cloridrato de lercanidipina.

Para lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película

Comprimidos

revestidos

película

ligeiramente

amarelos

amarelados,

redondos, biconvexos.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento da hipertensão essencial em doentes cuja pressão arterial não é

adequadamente controlada com enalapril 20 mg administrado isoladamente.

A associação fixa de Enalapril + Lercanidipina ratiopharm 20 mg + 10 mg não está

indicada no tratamento inicial da hipertensão.

4.2 Posologia e modo de administração

Nos doentes cuja pressão arterial não esteja adequadamente controlada pelo

tratamento com enalapril 20 mg isoladamente poder-se-á titular a dose até à dose

mais elevada de enalapril em monoterapia ou mudar o tratamento para Enalapril +

Lercanidipina ratiopharm 20 mg + 10 mg.

Recomenda-se a titulação individual da dose com os componentes. Quando for

clinicamente apropriado, pode ser considerada a mudança direta da monoterapia

para a associação de dose fixa.

Posologia

A dose recomendada é de um comprimido uma vez ao dia, pelo menos 15 minutos

antes da refeição.

Doentes idosos:

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INFARMED

A dose a administrar depende da função renal do doente (ver “Utilização em doentes

com compromisso renal”).

Doentes com compromisso renal:

Enalapril + Lercanidipina ratiopharm 20 mg + 10 mg está contraindicado em doentes

com disfunção renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min.) ou em doentes a

fazer hemodiálise (ver secções 4.3 e 4.4). É necessária precaução particular no início

do tratamento de doentes com disfunção renal ligeiro a moderado.

Doentes com afeção hepática:

Enalapril + Lercanidipina ratiopharm 20 mg + 10 mg está contraindicado em caso de

disfunção hepática grave. É necessária precaução especial no início do tratamento de

doentes com disfunção hepática ligeira a moderada.

População pediátrica:

Não há uma utilização relevante de Enalapril + Lercanidipina ratiopharm 20 mg + 10

mg na população pediátrica na indicação de hipertensão.

Modo de administração

Precauções a tomar antes de manusear ou administrar o medicamento:

- O tratamento deve ser administrado preferencialmente de manhã pelo menos 15

minutos antes do pequeno almoço.

- Este medicamento não deve ser administrado com sumo de toranja (ver secções

4.3 e 4.5).

4.3 Contraindicações

Enalapril + Lercanidipina ratiopharm 20 mg + 10 mg não deve ser tomado em caso

Hipersensibilidade

substâncias

ativas

qualquer

excipientes

mencionados na secção 6.1..

Hipersensibilidade

qualquer

inibidor

qualquer

di-hidropiridina

bloqueadora

canais

cálcio

qualquer

outro

componente

deste

medicamento. História de angioedema associado à terapêutica com inibidores da

ECA.

Angioedema hereditário ou idiopático.

Segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secções 4.4 e 4.6).

Associação com produtos contendo aliscireno em doentes com diabetes mellitus ou

insuficiência renal (TFG <60 ml / min / 1,73 m2) (ver secções 4.5 e 5.1).

Obstrução do fluxo ventricular esquerdo, incluindo estenose aórtica.

Insuficiência cardíaca congestiva não tratada.

Angina de peito instável.

No período de 1 mês após um enfarte do miocárdio.

Compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min), incluindo doentes

a fazer

hemodiálise.

Afeção hepática grave.

Coadministração com:

Inibidores potentes do CYP3A4 (ver secção 4.5)

Ciclosporina (ver secção 4.5).

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Sumo de toranja (ver secção 4.5).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Hipotensão sintomática

A hipotensão sintomática é raramente observada em doentes hipertensos sem

complicações. Em doentes hipertensos medicados com enalapril, a hipotensão é mais

frequentemente observada caso o doente esteja em depleção de volume, i.e., com

terapêutica diurética, restrição de sal, diálise ou vómitos (ver secção 4.5). Em

doentes com insuficiência cardíaca, com ou sem compromisso renal associado, foi

observada hipotensão sintomática. Esta situação tem uma maior probabilidade de

ocorrência em doentes com graus mais graves de insuficiência cardíaca, como

reflexo de doses elevadas de diuréticos da ansa, hiponatremia ou disfunção renal.

Nestes doentes, a terapêutica deve ser iniciada sob supervisão médica e os doentes

devem ser seguidos de perto sempre que a dose de enalapril e/ou diurético é

ajustada. Estas considerações podem ser aplicadas em doentes com isquemia

cardíaca ou doença cerebrovascular nos quais uma descida acentuada na pressão

arterial pode resultar num enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral.

Caso ocorra hipotensão, o doente deve ser colocado em posição supina e, se

necessário, deve ser-lhe administrada uma perfusão intravenosa de soro fisiológico.

Uma resposta hipotensora transitória não é contraindicação para a toma de mais

doses, que podem ser administradas normalmente, sem dificuldade, logo que a

pressão arterial tenha aumentado após expansão de volume.

Em alguns doentes com insuficiência cardíaca que tenham pressão arterial normal ou

baixa, pode ocorrer um abaixamento adicional da pressão arterial sistémica com o

enalapril.

Este

efeito

pode

antecipado

normalmente não

razão

para

descontinuar

tratamento.

hipotensão

tornar

sintomática

pode

necessário reduzir a dose e/ou descontinuar o diurético e/ou enalapril.

Doença do nódulo sinusal

É necessária precaução na administração de lercanidipina em caso de doença do

nódulo sinusal (sem pacemaker).

Insuficiência ventricular esquerda e doença isquémica cardíaca

Apesar dos estudos hemodinâmicos controlados não terem alteração da função

ventricular, deve ser tomada precaução durante o tratamento de doentes com

insuficiência ventricular esquerda com os bloqueadores dos canais de cálcio. Foi

sugerido que doentes com doença cardíaca isquémica mostravam um elevado risco

cardiovascular quando sob tratamento com algumas di-hidropiridinas de curta

duração. Apesar da lercanidipina ser de longa duração, é necessária precaução

nestes doentes.

Em situações raras, algumas di-hidropiridinas podem causar dor pré-cordial ou

angina de peito. Muito raramente, os doentes com angina de peito pré-existente

podem ter um aumento da frequência, duração ou gravidade dos ataques. Podem ser

observados casos isolados de enfarte do miocárdio (ver secção 4.8.).

APROVADO EM

15-09-2017

INFARMED

Utilização em caso de compromisso da função renal

São necessárias precauções especiais com o enalapril quando se inicia o tratamento

em doentes com compromisso ligeiro a moderado da função renal. A monitorização

regular do potássio sérico e da creatinina fazem parte da prática clínica normal

destes doentes.

Foram relatados casos de insuficiência renal associados à utilização de enalapril,

principalmente

doentes

com insuficiência

cardíaca

grave

doença

renal

subjacente, incluindo estenose arterial renal. A insuficiência renal, quando associada

tratamento

enalapril,

normalmente

reversível,

identificada

rapidamente e apropriadamente tratada.

Alguns

doentes

hipertensos

doença

renal

aparentemente

pré-existente,

desenvolveram aumento da uremia e da creatinina sérica quando o enalapril foi

administrado concomitantemente com um diurético. Poderá ser necessária uma

redução da dose de enalapril e/ou suspensão do diurético. Esta situação deve

aumentar a possibilidade de estenose subjacente da artéria renal (ver secção 4.4,

Hipertensão Renovascular).

Hipertensão renovascular

Existe um risco aumentado de hipotensão e insuficiência renal quando os doentes

com estenose arterial renal bilateral ou estenose da artéria renal em rim único

funcionante são tratados com inibidores da ECA. A diminuição da função renal pode

ocorrer apenas com alterações ligeiras na creatinina sérica. Nestes doentes, a

terapêutica deve ser iniciada com doses baixas, sob uma supervisão médica rigorosa

e um ajuste cuidadoso da dose e monitorização da função renal.

Transplante renal

Não existe qualquer experiência relativamente à administração de lercanidipina ou

de enalapril em doentes que tenham sido sujeitos a transplante renal. Deste modo

não se recomenda o tratamento com Enalapril + Lercanidipina ratiopharm 20 mg +

10 mg.

Insuficiência hepática

O efeito anti-hipertensor da lercanidipina pode ser potenciado em doentes com

disfunção hepática.

Os inibidores da ECA têm sido raramente associados a uma síndrome que se inicia

com icterícia colestática ou hepatite e progride para necrose hepática fulminante (por

vezes fatal). O mecanismo desta síndrome não é conhecido. Os doentes sob

tratamento com inibidores da ECA que desenvolvam icterícia ou um aumento

acentuado das enzimas hepáticas devem deixar de tomar o inibidor da ECA e receber

umacompanhamento médico apropriado.

Neutropenia/agranulocitose

doentes

tratados

inibidores

ECA,

foram

registados

casos

neutropenia/agranulocitose,

trombocitopenia

anemia.

neutropenia

ocorre

APROVADO EM

15-09-2017

INFARMED

raramente em doentes com função renal normal e sem outras complicações. O

enalapril deve ser utilizado com extrema precaução em doentes com doença vascular

colagénica,

terapêutica

imunossupressora,

tratamento

alopurinol

procaínamida

combinação

vários

destes

fatores

risco,

especialmente

houver

disfunção

renal

preexistente.

Alguns

destes

doentes

desenvolveram infeções graves que, em alguns casos, não responderam a uma

terapêutica

antibiótica

intensiva.

enalapril

utilizado

nestes

doentes,

recomenda-se a monitorização periódica do número de glóbulos brancos e os

doentes devem ser instruídos no sentido de reportarem quaisquer sinais de infeção.

Hipersensibilidade/edema angioneurótico

Têm sido notificados casos de edema angioneurótico da face, extremidades, lábios,

língua, glote e/ou laringe em doentes tratados com inibidores da ECA, incluindo

enalapril. Esta situação pode ocorrer em qualquer momento durante o tratamento.

Nestes casos, o tratamento com enalapril deverá ser imediatamente suspenso e deve

ser instituída uma monitorização adequada para garantir a resolução completa dos

sintomas antes de conceder alta ao doente. Mesmo nos casos em que o inchaço se

limitou à língua, sem compromisso respiratório, os doentes podem necessitar de

observação

prolongada,

tratamento,

anti-histamínicos

corticosteróides pode não ser suficiente.

Muito raramente, foram notificadas mortes devido a angioedema associado com

edema da laringe ou língua. Doentes com envolvimento da língua, glote ou laringe

têm maior probabilidade de apresentar obstrução das vias aéreas, especialmente

aqueles

histórico

cirurgia

vias

respiratórias.

Sempre

haja

envolvimento

língua,

glote

laringe,

susceptíveis

provocar

obstrução

respiratória, deverá instituir-se de imediato uma terapêutica adequada que pode

incluir a administração, por via subcutânea, de uma solução de adrenalina a 1:1 000

(0,3 ml a 0,5 ml) e/ou medidas que assegurem a adequada ventilação.

Verificou-se que os doentes de raça negra que tomam inibidores da ECA têm uma

incidência superior de angioedema em comparação com os que não são de raça

negra.

Doentes com antecedentes de angioedema não relacionado com a administração de

um inibidor da ECA, podem correr maior risco de angioedema quando tomam um

inibidor da ECA (ver também secção 4.3).

Reações anafiláticas durante a dessensibilização Hymenoptera

Raramente,

doentes

faziam

tratamento

inibidores

durante

dessensibilização com veneno de Hymenoptera tiveram reacções do tipo anafiláctico

que envolveram risco de vida. Estas reacções foram evitadas através da interrupção

temporária do tratamento com os inibidores ECA antes de cada dessensibilização.

Reações anafiláticas durante a aferese de LDL

Raramente, doentes que faziam tratamento com inibidores ECA durante aférese das

lipoproteínas de baixa densidade (LDL) com sulfato de dextrano, tiveram reacções do

tipo anafiláctico que envolveram risco de vida. Estas reacções foram evitadas através

da interrupção temporária do tratamento com os inibidores ECA antes de cada

aférese.

APROVADO EM

15-09-2017

INFARMED

Hipoglicémia

Os doentes diabéticos tratados com agentes antidiabéticos orais ou insulina e que

estão a iniciar tratamento com um inibidor da ECA devem ser informados da

necessidade

monitorizarem

cuidadosamente

hipoglicemia,

principalmente

durante o primeiro mês de utilização concomitante (ver secção 4.5).

Tosse

Foi notificada tosse com o uso de inibidores ECA. Caracteristicamente, a tosse não é

produtiva, é persistente e desaparece depois da suspensão da terapêutica. A tosse

induzida por inibidores ECA deve ser considerada como parte do diagnóstico

diferencial da tosse.

Cirurgia/anestesia

Em doentes submetidos a grande cirurgia, ou durante a anestesia com agentes que

produzam hipotensão, o enalapril bloqueia a formação de angiotensina II, secundária

à libertação compensatória de renina. Se ocorrer hipotensão, e for considerada

devida a este mecanismo, poderá ser corrigida por expansão de volume.

Hipercaliemia

Foram observados aumentos no potássio sérico em doentes tratados com inibidores

ECA, incluindo o enalapril. Os factores de risco de desenvolver hipercaliémia incluem

os que apresentam insuficiência renal, agravamento da função renal, idade (> 70

anos), diabetes mellitus, intercorrências, particularmente desidratação, insuficiência

cardíaca

aguda,

acidose

metabólica

utilização

concomitante

diuréticos

poupadores de potássio (por exemplo espironolactona, eplerenona, triamtereno ou

amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio, ou os

doentes a tomarem outros fármacos associados com aumentos do potássio sérico

(por exemplo, heparina). O uso de suplementos de potássio, diuréticos poupadores

de potássio ou de substitutos do sal contendo potássio principalmente em doentes

com função renal diminuída, pode levar a um aumento significativo do potássio

sérico. A hipercaliémia pode causar arritmias graves, por vezes fatais. Se o uso

concomitante de enalapril e qualquer um dos agentes acima mencionados for

considerado apropriado, eles devem ser usados com precaução e com monitorização

frequente do potássio sérico. (ver secção 4.5).

Lítio

Não é geralmente recomendada a associação de lítio e de enalapril (ver secção 4.5).

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos

recetores

angiotensina

aliscireno

aumenta

risco

hipotensão,

hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo

bloqueio do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos

recetores da angiotensina II ou aliscireno, é portanto, não recomendado (ver secções

4.5 e 5.1).

APROVADO EM

15-09-2017

INFARMED

Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta

só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma

monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem

ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

Indutores de CYP3A4

Os indutores de CYP3A4 como os anticonvulsivantes (ex: fenitoína, carbamazepina)

e a rifampicina podem reduzir os níveis séricos de lercanidipina, pelo que a eficácia

do medicamento pode ser inferior à esperada (ver secção 4.5).

Diferenças étnicas

Tal como acontece com outros inibidores da ECA, o enalapril é aparentemente menos

eficaz na redução da pressão arterial em pessoas de raça negra comparativamente

com os de raça não negra, possivelmente devido ao facto dos níveis plasmáticos de

renina serem frequentemente mais baixos na população negra hipertensa.

Gravidez

Enalapril + Lercanidipina ratiopharm 20 mg + 10 mg não está recomendado durante

a gravidez.

Os inibidores da ECA, como o enalapril, não devem ser iniciados durante a gravidez.

A não ser que a terapêutica continuada com inibidores da ECA seja considerada

essencial, as doentes que planeiam engravidar devem mudar para tratamentos com

anti-hipertensores alternativos que tenham um perfil de segurança estabelecido para

utilização durante a gravidez. Quando a gravidez for diagnosticada, o tratamento

com inibidores da ECA deve ser imediatamente interrompido e, se apropriado, deve

ser iniciada uma terapêutica alternativa (ver secções 4.3 e 4.6).

O uso de lercanidipina também não é recomendado durante a gravidez ou em

mulheres que possam vir a engravidar (ver secção 4.6).

Aleitamento

Não está recomendado o uso de Enalapril + Lercanidipina ratiopharm 20 mg + 10

mg durante o aleitamento (ver secção 4.6).

População pediátrica

A segurança e eficácia desta associação não foram demonstradas em estudos

controlados realizados em crianças.

Álcool

O consumo de álcool deve ser evitado pois pode potenciar o efeito de anti-

hipertensores vasodilatadores (ver secção 4.5).

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

O efeito anti-hipertensor do Enalapril + Lercanidipina ratiopharm 20 mg + 10 mg

pode ser potenciado por outros anti-hipertensores, tais como os diuréticos, β-

bloqueadores, α-bloqueadores e outras substâncias.

Adicionalmente, as seguintes interações foram observadas com um ou o outro

constituinte da associação:

APROVADO EM

15-09-2017

INFARMED

Maleato de enalapril

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema

renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) através do uso combinado de inibidores da

ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a

uma maior frequência de efeitos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e

função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o

uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).

Diuréticos poupadores de potássio ou suplementos de potássio

Os inibidores da ECA atenuam a perda de potássio induzida pelos diuréticos. Os

diuréticos poupadores de potássio (ex: espironolactona, eplerenona, triamtereno ou

amiloride), suplementos de potássio ou substitutos de sal contendo potássio podem

levar a aumentos significativos no potássio sérico. Se o uso concomitante está

indicado devido a hipocaliemia demonstrada, devem ser utilizados com precaução e

a monitorização de potássio sérico deve ser feita frequentemente (ver secção 4.4).

Diuréticos (tiazídicos ou diuréticos da ansa)

Tratamento prévio com doses elevadas de diuréticos pode causar depleção de

volume e risco de hipotensão quando se inicia a terapêutica com enalapril (ver

secção 4.4). Os efeitos hipotensores podem ser reduzidos pela suspensão do

diurético, pelo aumento do volume ou ingestão de sal ou pela iniciação de uma

terapêutica com uma dose baixa de enalapril.

Outros fármacos anti-hipertensores

A utilização concomitante destes fármacos pode aumentar os efeitos hipotensores do

enalapril. A utilização concomitante com a nitroglicerina e outros nitratos, ou outros

vasodilatadores, pode provocar uma redução adicional da pressão arterial.

Lítio

Foram relatados casos de aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio e

efeitos tóxicos durante a administração concomitante de lítio com inibidores da ECA.

O uso concomitante de diuréticos tiazídicos pode aumentar as concentrações séricas

de lítio e aumentar o risco de toxicidade do lítio com inibidores da ECA. O uso de

enalapril com o lítio não é recomendado mas, se a associação provar ser necessária,

deverá ser feita uma monitorização cuidadosa dos níveis séricos de lítio (ver secção

4.4).

Antidepressivos tricíclicos/Antipsicóticos/ Anestésicos/Narcóticos

A utilização concomitante de alguns medicamentos anestésicos, antidepressivos

tricíclicos e antipsicóticos com os inibidores ECA pode provocar uma redução

adicional da pressão arterial (ver 4.4).

Medicamentos

anti-inflamatórios

não-esteróides

(AINEs)

incluindo

Inibidores

Selectivos da Ciclooxigenase-2 (COX-2)

Medicamentos

anti-inflamatórios

não-esteróides

(AINEs),

incluindo

inibidores

selectivos da ciclooxigenase-2 (inibidores da COX-2) podem reduzir o efeito de

outros

medicamentos

diuréticos

anti-hipertensores.

Portanto,

efeito

anti-

APROVADO EM

15-09-2017

INFARMED

hipertensor dos antagonistas dos receptores da angiotensina II ou inibidores ECA

pode ser atenuado por AINEs, incluindo inibidores selectivos COX-2.

A administração concomitante de AINEs (incluindo inibidores da COX-2) e de

antagonistas dos receptores da angiotensina II ou inibidores ECA exercem um efeito

aditivo no aumento do potássio sérico e podem provocar uma deterioração da função

renal.

Normalmente

estes

efeitos

são

reversíveis.

Pode

ocorrer

raramente

insuficiência

renal

aguda,

especialmente

doentes

função

renal

comprometida (tais como os doentes idosos ou que estão com depleção do volume,

incluindo

aqueles

tratamento

diurético).

Portanto

associação

deve

administrada com precaução em doentes com função renal comprometida. Os

doentes

devem

adequadamente

hidratados

deve

considerada

monitorização da função renal após o início da terapêutica concomitante e depois

periodicamente.

Ouro

Reacções

nitritóides

sintomas

incluem

rubor

facial,

náuseas,

vómitos

hipotensão) têm sido raramente detectadas em pacientes sob terapêutica com ouro

injectável (aurotiomalato de sódio) eterapêutica concomitante com inibidores ECA,

incluindo enalapril.

Simpaticomiméticos

Os simpaticomiméticos podem reduzir o efeito anti-hipertensor dos inibidores ECA.

Antidiabéticos

Estudos epidemiológicos sugerem que a administração concomitante de inibidores

ECA e medicamentos antidiabéticos (insulinas, fármacos antidiabéticos orais) podem

potenciar o efeito de diminuição da glicémia com risco de hipoglicémia. Este

fenómeno é mais provável durante as primeiras semanas de tratamento combinado

e em doentes com insuficiência renal (ver secções 4.4 e 4.8).

Álcool

O álcool aumenta o efeito hipotensor dos inibidores da ECA.

Ácido acetilsalicílico, trombolíticos e bloqueadores beta

O enalapril pode ser administrado de forma segura concomitantemente com o ácido

acetilsalicílico (em doses para cardiologia), trombolíticos e bloqueadores beta.

Lercanidipina

Inibidores de CYP3A4

Como a lercanidipina é metabolizada pela enzima CYP3A4, os inibidores e indutores

da CYP3A4 administrados concomitantemente podem interagir com o metabolismo e

excreção da lercanidipina.

A coadministração de lercanidipina com inibidores potentes da CYP3A4 (p. ex.:

cetoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicina, troleandomicina) está contraindicada

(ver secção 4.3).

Um estudo de interação com um inibidor potente da CYP3A4, o cetoconazol, mostrou

um aumento considerável dos níveis plasmáticos da lercanidipina (um aumento de

APROVADO EM

15-09-2017

INFARMED

15 vezes na área sob a curva de concentração do fármaco – tempo, AUC, e um

aumento de 8 vezes na Cmax do eutómero S-lercanidipina).

Ciclosporina

A ciclosporina e a lercanidipina não devem ser administradas conjuntamente (ver

secção 4.3).

Foram observados aumentos das concentrações plasmáticas de ambos os fármacos

após administração concomitante. Um estudo com voluntários jovens saudáveis

mostrou que, quando a ciclosporina foi administrada 3 horas após a toma de

lercanidipina,

níveis

plasmáticos

lercanidipina

não

sofreram

alteração,

enquanto a AUC da ciclosporina aumentou 27%. Contudo, a coadministração de

lercanidipina

ciclosporina

provocou

aumento

vezes

níveis

plasmáticos de lercanidipina e um aumento de 21% na AUC da ciclosporina.

Sumo de toranja

A lercanidipina não deve ser tomada com sumo de toranja (ver secção 4.3).

Tal como acontece com outras di-hidropiridinas, o metabolismo da lercanidipina pode

ser inibido pela ingestão de sumo de toranja, com o consequente aumento da

biodisponibilidade sistémica da lercanidipina e um aumento do efeito hipotensor.

Álcool

O consumo de álcool deve ser evitado pois pode potenciar o efeito de anti-

hipertensores vasodilatadores (ver secção 4.4).

Substratos da CYP3A4

Devem tomar-se precauções quando a lercanidipina for prescrita concomitantemente

com outros substratos da CYP3A4, tais como terfenadina, astemizol, fármacos

antiarrítmicos da classe III, como, por exemplo, a amiodarona e a quinidina.

Indutores da CYP3A4

coadministração

lercanidipina

indutores

CYP3A4,

tais

como

anticonvulsivantes

ex.:

fenitoína,

carbamazepina)

rifampicina

deve

abordada com precaução, dado que o efeito anti-hipertensor da lercanidipina pode

ser diminuído. Por conseguinte, a pressão arterial deve ser monitorizada mais

frequentemente do que o habitual.

Digoxina

A coadministração de 20 mg de lercanidipina em doentes submetidos a tratamento

crónico

ß-metildigoxina

não

revelou

qualquer

evidência

interação

farmacocinética. Voluntários saudáveis tratados com digoxina após a administração

de 20 mg de lercanidipina, apresentaram um aumento médio de 33% na Cmax da

digoxina, mas nem a AUC nem a depuração renal foram significativamente alteradas.

Doentes

submetidos

tratamento

concomitante

digoxina

devem

APROVADO EM

15-09-2017

INFARMED

cuidadosamente monitorizados relativamente a sinais clínicos de toxicidade pela

digoxina.

Midazolam

Com a administração oral concomitante de 20 mg de midazolam a voluntários

idosos, verificou-se um aumento da absorção da lercanidipina (em aproximadamente

40%) e uma diminuição da sua velocidade de absorção (atraso na tmax de 1,75 para

3 horas). As concentrações de midazolam não sofreram modificações.

Metoprolol

Quando a lercanidipina foi coadministrada com metoprolol, um bloqueador beta

eliminado principalmente pelo fígado, a biodisponibilidade do metoprolol não foi

alterada, enquanto que a biodisponibilidade da lercanidipina foi reduzida em 50%.

Este efeito pode dever-se à redução no fluxo sanguíneo hepático causada pelos

bloqueadores beta e pode, consequentemente, ocorrer com outros fármacos da

mesma classe.

Não obstante, a lercanidipina pode ser administrada com segurança conjuntamente

com fármacos bloqueadores dos recetores beta-adrenérgicos.

Cimetidina

A administração simultânea de 800 mg por dia de cimetidina não causa modificações

significativas

níveis

plasmáticos

lercanidipina,

porém

são

necessárias

precauções com doses mais elevadas dado que a biodisponibilidade da lercanidipina

e, consequentemente, o seu efeito hipotensor podem ser aumentados.

Fluoxetina

Um estudo de interação com a fluoxetina (um inibidor da CYP2D6 e da CYP3A4),

conduzido em voluntários saudáveis com 65 ± 7 anos (média ± d.p.) de idade, não

demonstrou

modificação

clinicamente

relevante

farmacocinética

lercanidipina.

Sinvastatina

Quando uma dose de 20 mg de lercanidipina foi reiteradamente coadministrada com

40 mg de sinvastatina, a AUC da lercanidipina não foi significativamente alterada,

enquanto a AUC da sinvastatina aumentou 56% e a do seu principal metabolito

ativo, o ß-hidroxiácido, aumentou 28%. É improvável que tais alterações tenham

relevância

clínica.

Nenhuma

interação

esperada

quando

lercanidipina

administrada de manhã e a sinvastatina à noite, tal como indicado para este

fármaco.

Varfarina

A coadministração de 20 mg de lercanidipina a voluntários saudáveis em jejum não

alterou a farmacocinética da varfarina.

População pediátrica

Estudos de interacção só foram realizados em adultos.

APROVADO EM

15-09-2017

INFARMED

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Enalapril

A utilização de inibidores da ECA (enalapril) não é recomendada durante o primeiro

trimestre de gravidez (ver secção 4.4). A utilização de inibidores da ECA (enalapril)

está contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secções

4.3 e 4.4).

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após exposição aos

inibidores da ECA durante o primeiro trimestre da gravidez não foi conclusiva; no

entanto, um pequeno aumento no risco não pode ser excluído. A menos que a

continuação da terapêutica com inibidores da ECA seja considerada essencial, as

doentes

planeiam

engravidar

devem

mudar

para

terapêutica

anti-

hipertensora alternativa que tenha um perfil de segurança bem estabelecido para ser

utilizada na gravidez. Quando a gravidez for diagnosticada, deve ser imediatamente

interrompido o tratamento com inibidores da ECA e, se apropriado, deve ser iniciada

uma terapêutica alternativa.

Uma exposição prolongada aos inibidores da ECA durante o segundo e terceiro

trimestres induz fetotoxicidade humana (função renal diminuída, oligohidrâmnios,

atraso

ossificação

crânio)

toxicidade

neonatal

(insuficiência

renal,

hipotensão,

hipercaliemia)

(ver

secção

5.3).

Observou-se

ocorrência

oligohidrâmnio materno, presumivelmente por diminuição da função renal fetal,

podendo resultar em encortamento dos membros, deformações craniofaciais e

desenvolvimento

pulmonar

hipoplásico.

caso

havido

exposição

inibidores da ECA a partir do segundo trimestre de gravidez, recomendam-se

exames de ultrassonografia à função renal e ao crânio. Os recém-nascidos cujas

mães tenham tomado inibidores da ECA devem ser cuidadosamente observados

relativamente a hipotensão (ver secções 4.3 e 4.4).

Lercanidipina

Estudos em animais com lercanidipina não demonstraram efeitos teratogénicos, mas

estes foram observados com outros compostos di-hidropiridinicos.

Não estão disponíveis dados clínicos de exposição durante a gravidez com a

lercanidipina, pelo que a sua utilização não é recomendada durante a gravidez ou em

mulheres

potencial

para

engravidar,

menos

seja

utilizada

contracepção eficaz.

Lercanidipina e enalapril em associação

Não há ou existe uma quantidade limitada de dados da utilização de Enalapril +

Lercanidipina ratiopharm 20 mg + 10 mg em mulheres grávidas. Os estudos com

animais são insuficientes em relação à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Enalapril + Lercanidipina ratiopharm 20 mg + 10 mg não deve ser utilizado no

segundo e terceiro trimestres da gravidez. Não é recomendado no primeiro trimestre

de gravidez e em mulheres em idade fértil que não utilizam contracepção.

APROVADO EM

15-09-2017

INFARMED

Amamentação

Enalapril

Os dados farmacocinéticos são limitados e demonstraram concentrações muito

baixas no leite materno (ver secção 5.2). Embora estas concentrações pareçam ser

clinicamente irrelevantes, a utilização de enalapril durante o aleitamento não está

recomendada para recém-nascidos prematuros e durante as primeiras semanas após

o parto, devido ao risco hipotético de efeitos cardiovasculares e renais, e também

porque não há suficiente experiência clínica. No caso de uma criança mais velha, a

utilização

enalapril

pode

considerada

mãe

amamentar,

este

tratamento for necessário para a mãe e os efeitos adversos forem monitorizados na

criança.

Lercanidipina

A excreção de lercanidipina no leite materno é desconhecida.

Lercanidipina e enalapril em associação

Consequentemente, Enalapril + Lercanidipina ratiopharm 20 mg + 10 mg não deve

ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

Em alguns doentes tratados com bloqueadores dos canais de cálcio foram relatados

casos de alterações bioquímicas reversíveis na cabeça dos espermatozoides, que

poderão comprometer a fecundação. Em casos de insucesso repetido de fertilizações

vitro

nenhuma

outra

explicação

pode

encontrada,

deve

considerada a possibilidade da sua causa ser a utilização de bloqueadores dos canais

de cálcio.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Enalapril

Lercanidipina

ratiopharm

apenas

ligeira

influência

capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, é recomendada precaução

pois podem ocorrer tonturas, astenia, fadiga e, em casos raros, sonolência. (ver

secção 4.8).

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A segurança do enalapril + lercanidipina foi avaliada em cinco estudos clínicos

controlados em dupla ocultação e em duas fases de extensão abertas de longo

prazo. No total, 1.141 doentes receberam enalapril + lercanidipina numa dose de 10

mg +10 mg, 20 mg+10 mg e 20 mg+20 mg.

efeitos

indesejáveis

observados

terapêutica

combinação

foram

semelhantes aos já observados com um ou outro dos constituintes administrados

isoladamente. As reacções adversas mais frequentemente notificadas durante o

tratamento com enalapril + lercanidipina foram tosse (4,03%), tonturas (1,67%) e

cefaleia (1,67%).

APROVADO EM

15-09-2017

INFARMED

Tabela resumo das reações adversas

Na tabela abaixo, as reacções adversas notificadas em estudos clínicos com enalapril

+ lercanidipina 10 mg + 10 mg, 20 mg + 10 mg e 20 mg + 20 mg e para as quais

existe uma relação causal razoável estão listadas por:

Classes de Sistemas de Órgãos MedRA e frequência: muito frequentes (>1/10),

frequentes

(≥1/100

<1/10),

pouco

frequentes

(≥1/1000

<1/100),

raros

(≥1/1000

<1/1000),

muito

raros

(<1/10000)

desconhecida

(não

pode

calculada a partir dos dados disponíveis).

Doenças do sangue e do Sistema linfático

Pouco frequentes:

Trombocitopénia

Raros:

Diminuição da hemoglobina

Doenças do sistema imunitário

Raros:

Hipersensibilidade

Doenças do metabolismo e da nutrição

Pouco frequentes:

Hipercaliemia

Perturbações do foro psiquiátrico

Pouco frequentes:

Ansiedade

Doenças do sistema nervoso

Frequentes:

Tonturas, dor de cabeça

Pouco frequentes:

Tonturas posturais

Afeções do ouvido e do labirinto

Pouco frequentes:

Vertigens

Raros:

Acufenos

Cardiopatias

Pouco frequentes:

Taquicardia, palpitações

Vasculopatias

Pouco frequentes:

Rubor, hipotensão

Raros:

Colapso circulatório

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Frequentes:

Tosse

Raros:

Garganta seca, dor orofaríngea

Doenças gastrointestinais

Pouco frequentes:

Dor abdominal, obstipação, náuseas

Raros:

Dispepsia, edema labial, alterações da língua, diarréia, boca

seca, gengivite

Afeções hepatobiliares

APROVADO EM

15-09-2017

INFARMED

Pouco frequentes:

Aumento de ALT, aumento de AST

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Pouco frequentes:

Eritema

Raros:

Angioedema, edema da face, dermatite, erupção cutânea,

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Pouco frequentes:

Artralgia

Doenças renais e urinárias

Pouco frequentes:

Poliaquiúria

Raros:

Nocturia, poliúria

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Raros:

Disfunção eréctil

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Pouco frequentes:

Astenia, fadiga, sensação de calor, edema periférico

Os efeitos indesejáveis que ocorrem num único doente são reportados sob a

frequência rara.

Informação adicional sobre os componentes individuais.

As reacções adversas notificadas com um dos componentes individuais (enalapril ou

lercanidipina) podem ser potenciais efeitos indesejáveis com enalapril / lercanidipina,

mesmo se não forem observados em ensaios clínicos ou durante o período pós-

comercialização.

Enalapril isoladamente

De entre as reações adversas notificadas para o enalapril estão:

Doenças do sangue e do sistema linfático:

Pouco frequentes: anemia (incluindo formas aplástica e hemolítica)

Raros:

neutropenia,

diminuição

hemoglobina,

diminuição

hematócrito,

trombocitopenia, agranulocitose, depressão medular, pancitopenia, linfadenopatia,

doenças auto-imunes

Doenças endócrinas

Desconhecidos: Síndrome de secreção inadequada de hormona antidiurética (SIADH)

Doenças do metabolismo e da nutrição

Pouco frequentes: hipoglicémia (ver 4.4)

Doenças do sistema nervoso e do foro psiquiátrico

Frequentes: cefaleia, depressão

Pouco frequentes: confusão, sonolência, insónia, nervosismo, parestesia, vertigens

APROVADO EM

15-09-2017

INFARMED

Raras: sonhos agitados, distúrbios do sono

Afecções oculares

Muito frequentes: visão turva

Cardiopatias e vasculopatias:

Muito frequentes: tonturas

Frequentes: hipotensão (incluindo hipotensão ortostática), síncope, dor no peito,

alterações do ritmo, angina de peito, taquicárdia

Pouco frequentes: hipotensão ortostática, palpitações, enfarte do miocárdio ou

acidente vascular cerebral*, possivelmente secundário a hipotensão excessiva em

doentes de alto risco (ver secção 4.4)

Raras: doença de Raynaud

* As taxas de incidência foram comparáveis às dos grupos placebo e controlo activo

nos ensaios clínicos.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:

Muito frequentes: tosse

Frequentes: dispneia

Pouco frequentes: rinorreia, dor de garganta e rouquidão, broncospasmo/asma

Raros: infiltração pulmonar, rinite, alveolite alérgica/pneumonia eosinófila

Doenças gastrointestinais:

Muito frequentes: náuseas

Frequentes: diarreia, dor abdominal, alteração do paladar

Pouco

frequentes:

ileus,

pancreatite,

vómitos,

dispepsia,

obstipação,

anorexia,

irritação gástrica, boca seca, úlcera péptica

Raros: estomatite/úlceração aftosa, glossite

Muito raros: angioedema intestinal

Afeções hepatobiliares:

Raros:

insuficiência

hepática,

hepatite

hepatocelular

colestática,

hepatite

incluindo necrose, colestase (incluindo icterícia)

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:

Frequentes:

exantema,

hipersensibilidade/edema

angioneurótico:

reportado

edema angioneurótico da face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe (ver

secção 4.4)

Pouco frequentes: diaforese, prurido, urticária, alopecia

Raros: eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliativa,

necrólise epidérmica tóxica, pênfigo, eritrodermia

Foi relatado um complexo de sintomas que pode incluir um ou mais dos seguintes

sintomas: febre, serosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, ANA positivos,

aumento da VS, eosinofilia e leucocitose. Podem ocorrer casos de erupção cutânea,

fotossensibilidade ou outras manifestações dermatológicas.

Doenças renais e urinárias:

Pouco frequentes: disfunção renal, insuficiência renal, proteinúria

Raros: oligúria

Doenças dos órgãos genitais e da mama:

Pouco frequentes: impotência

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Raros: ginecomastia

Perturbações gerais e alterações no local de administração:

Muito frequentes: astenia

Frequentes: fadiga

Pouco frequentes: cãibras musculares, rubor, acufenos, mal-estar, febre

Exames complementares de diagnóstico:

Frequentes: hipercaliémia, aumento da creatinina sérica

Pouco frequentes: aumento da urémia, hiponatrémia

Raras: aumento das enzimas hepáticas, aumento da bilirubina sérica

Lercanidipina isoladamente

As reações adversas que foram relatadas mais frequentemente em ensaios clínicos

controlados foram cefaleias, tonturas, edema periférico, taquicardia, palpitações e

rubor, cada uma ocorrendo em menos de 1% dos doentes.

Doenças do sistema imunitário

Muito raros: hipersensibilidade

Perturbações do foro psiquiátrico

Raros: sonolência

Doenças do sistema nervoso

Pouco frequentes: cefaleias, tonturas

Cardiopatias

Pouco frequentes: taquicardia, palpitações

Raros: angina de peito

Vasculopatias

Pouco frequentes: rubor

Muito raros: síncope

Doenças gastrintestinais

Raros: náuseas, dispepsia, diarreia, dor abdominal, vómitos.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Raros: erupção cutânea

Afeções musculosqueléticas e do tecido conjuntivo

Raros: mialgia

Doenças renais e urinárias

Raros: poliúria

Perturbações gerais e alterações do local de administração

Pouco frequentes: edema periférico

Raros: astenia, fadiga

De notificações espontâneas em experiência após comercialização, foram muito

raramente relatadas

APROVADO EM

15-09-2017

INFARMED

(<1/10000)

seguintes

reações

adversas:

hipertrofia

gengival,

aumentos

reversíveis dos níveis séricos das transaminases hepáticas, hipotensão, frequência

urinária e dor no peito.

Algumas di-hidropiridinas podem, raramente, provocar dor pré-cordial localizada ou

angina de peito. Muito raramente, os doentes com angina de peito pré-existente

podem ter um aumento da frequência, da duração ou da gravidade das crises

anginosas. Podem ocorrer casos isolados de enfarte do miocárdio.

A lercanidipina não parece estar relacionada com qualquer efeito adverso a nível da

glicemia ou dos níveis séricos lipídicos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é

importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-

risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer

suspeitas

reações

adversas

através

sistema

nacional

notificação

mencionado abaixo:

INFARMED, I.P.

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos

Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53

1749-004 Lisboa

Tel: +351 21 798 73 73

Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita)

Fax: +351 21 798 73 97

Sítio da internet:

http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage

E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

4.9 Sobredosagem

Na experiência pós-comercialização, foram reportados alguns casos de overdose

intencional com administração de enalapril / lercanidipina em doses de 100 a 1000

mg cada que requerem hospitalização. Os sintomas reportados (diminuição sistólica

da pressão arterial, bradicardia, agitação, sonolência e dor no flanco) também

podem ser devidos à administração concomitante de doses elevadas de outros

fármacos (por exemplo, betabloqueadores).

Sintomas de sobredosagem com enalapril e lercanidipina isolados:

Os sintomas mais prováveis de sobredosagem reportados até à data são hipotensão

grave,

(começando

cerca

seis

horas

após

ingestão

comprimidos),

concomitante com o bloqueio do sistema renina-angiotensina e estupor. Os sintomas

associados à sobredosagem de inibidores da ECA podem incluir choque circulatório,

alterações eletrolíticas, insuficiência renal, hiperventilação, taquicardia, palpitações,

bradicardia,

tontura,

ansiedade

tosse.

Foram

reportados

níveis

séricos

enalaprilato 100 e 200 vezes superiores aos geralmente observados após ingestão

doses terapêuticas de 300 mg e 440 mg de enalapril, respectivamente.

Tal como com outras di-hidropiridinas, pode-se esperar que a sobredosagem com

lercanidipina cause vasodilatação periférica excessiva com hipotensão marcada e

taquicardia reflexa

APROVADO EM

15-09-2017

INFARMED

Tratamento de casos de sobredosagem com enalapril e lercanidipina isoladamente

O tratamento recomendado na sobredosagem com enalapril é de uma perfusão

intravenosa de soro fisiológico. Se ocorrer hipotensão, o doente deverá ser colocado

na posição de choque. Se disponível, pode também considerar-se o tratamento com

uma perfusão de angiotensina II e/ou catecolaminas. Se os comprimidos tiverem

sido ingeridos recentemente, devem ser tomadas medidas para eliminar o maleato

de enalapril (ex: vómitos, lavagem gástrica, administração de adsorventes ou sulfato

de sódio). O enalaprilato pode ser removido da circulação através da hemodiálise

(ver secção 4.4). Está indicada a terapêutica com pacemakers em casos de

bradicardia resistente à terapêutica. Sinais vitais, eletrólitos séricos e creatinina

devem ser continuamente monitorizados.

Com lercanidipina no caso de hipotensão grave, bradicardia e inconsciência, o

suporte cardiovascular pode ser útil, com atropina intravenosa para combater a

bradicardia.

Tendo em consideração a ação farmacológica prolongada da lercanidipina, o estado

cardiovascular dos doentes que tomaram uma sobredose deve ser monitorizado pelo

menos 24 horas. Não existe informação sobre o valor da diálise. Uma vez que o

fármaco é altamente lipofílico, é pouco provável que os níveis plasmáticos sejam

indicativos da duração da fase de risco. A diálise pode não ser eficaz.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 3.4.2.1 – Aparelho cardiovascular. Antihipertensores.

Modificadores do eixo renina-angiotensina. Inibidores da enzima de conversão da

angiotensina, 3.4.3 – Aparelho cardiovascular. Antihipertensores. Bloqueadores da

entrada do cálcio, código ATC: C09BB02

Enalapril + lercanidipina ratiopharm 20 mg + 10 mg é uma associação fixa de um

inibidor da ECA (enalapril) e de um bloqueador dos canais de cálcio (lercanidipina)

dois compostos anti-hipertensivos com mecanismo de ação complementar para

controle da pressão arterial em doentes com hipertensão essencial.

Enalapril

O maleato de enalapril é o sal do enalapril, um derivado com dois aminoácidos L-

alanina e L-prolina. A enzima de conversão da angiotensina (ECA) é uma peptidil

dipeptidase que catalisa a conversão da angiotensina I no agente vasopressor

angiotensina II. Após a absorção o enalapril é hidrolisado em enalaprilato que inibe a

ECA. A inibição da ECA resulta numa diminuição das concentrações plasmáticas de

angiotensina II, o que origina um aumento da atividade da renina no plasma (devido

à retirada do efeito feedback negativo da libertação de renina) e uma diminuição da

secreção de aldosterona.

Uma vez que a ECA é idêntica à quininase II, o enalapril pode também inibir a

degradação da bradiquinina, um potente péptido vasodepressor. No entanto, o papel

deste mecanismo nos efeitos terapêuticos do enalapril ainda não está esclarecido.

APROVADO EM

15-09-2017

INFARMED

Apesar

mecanismo

pelo

qual

enalapril

reduz

pressão

arterial

estar

primariamente atribuído à supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona, o

enalapril é anti-hipertensor mesmo em doentes com baixos níveis de renina.

A administração de enalapril a doentes hipertensos reduz tanto a pressão arterial

supina como a de posição levantada sem um aumento da frequência cardíaca.

Não é frequente a hipotensão postural sintomática. Em alguns doentes a redução da

pressão

arterial

para

níveis

óptimos

pode

necessitar

várias

semanas

terapêutica. A interrupção abrupta de enalapril não está associada a um rápido

aumento da pressão arterial.

A inibição efetiva da atividade da ECA ocorre normalmente 2 a 4 horas após

administração oral de uma dose única de enalapril. O início do efeito anti-hipertensor

foi observado ao fim de uma hora com um máximo de redução da pressão arterial

observado 4 a 6 horas após a administração. A duração de ação está relacionada

dose,

doses

recomendadas,

efeitos

anti-hipertensor

hemodinâmico persistiram durante pelo menos 24 horas.

Nos estudos hemodinâmicos em doentes com hipertensão essencial, verificou-se que

a redução da pressão arterial era acompanhada por uma redução da resistência

arterial

periférica

aumento

débito

cardíaco

variação

fraca

inexistente da frequência cardíaca. Após a administração de enalapril verificou-se um

aumento do fluxo sanguíneo renal; a taxa de filtração glomerular permaneceu

inalterada. Não houve evidência de uma retenção de sódio ou água. Contudo, em

doentes com taxas de filtração glomerular baixas antes do tratamento, as taxas

apresentaram-se habitualmente aumentadas.

Em estudos clínicos de curta duração em doentes diabéticos e não diabéticos com

doença renal, foram verificadas diminuições na albuminúria, na excreção urinária de

IgG e na proteinúria total, após a administração de enalapril.

Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONgoing Telmisartan

Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D

(“The

Veterans

Affairs

Nephropathy

Diabetes”))

têm

examinado

associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina

O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular

ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão

de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes

mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados

renais e/ou cardiovasculares e mortalidade,

enquanto foi

observado um

risco

aumentado

hipercaliemia,

insuficiência

renal

aguda

e/ou

hipotensão,

comparação

monoterapia.

Dadas

suas

propriedades

farmacodinâmicas

semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA

e antagonistas dos recetores da angiotensina II.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem

assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and

Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de

aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos

recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal

APROVADO EM

15-09-2017

INFARMED

crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a

um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente

vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado

com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos

acontecimentos

adversos

graves

interesse

(hipercaliemia,

hipotensão

disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com

aliscireno que no grupo tratado com placebo.

Lercanidipina

A lercanidipina é um antagonista do cálcio do grupo das di-hidropiridinas e inibe o

fluxo transmembranar do cálcio para o músculo cardíaco e o músculo liso. O

mecanismo

ação

antihipertensor

baseia-se

efeito

relaxante

direto

músculo liso vascular, levando a uma redução da resistência total periférica. Apesar

da sua semi-vida plasmática farmacocinética curta, a lercanidipina é dotada de uma

actividade anti-hipertensiva prolongada devido ao seu grande coeficiente de partição

membranar, e não apresenta efeitos inotrópicos negativos devido à sua elevada

seletividade vascular.

Dado que a vasodilatação produzida pela lercanidipina tem um início de ação

gradual, raramente se observa nos doentes hipertensos uma hipotensão aguda com

taquicardia reflexa.

Como com outras 1,4-di-hidropiridinas assimétricas, a atividade anti-hipertensora da

lercanidipina é principalmente devida ao enantiómero S.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Não foram observadas interações farmacocinéticas na administração concomitante

de enalapril com lercanidipina.

Farmacocinética do enalapril

Absorção

O enalapril administrado por via oral é rapidamente absorvido, com a concentração

plasmática máxima a ocorrer ao fim de uma hora. Com base em dados de

recuperação urinária, a extensão da absorção oral do enalapril administrado na

forma de maleato é de aproximadamente 60%. A absorção oral de enalapril não é

afetada pela presença de alimentos no trato gastrointestinal.

Distribuição

Após absorção oral, o enalapril é rapidamente absorvido e extensamente hidrolisado

em enaprilato, um potente inibidor da enzima de conversão da angiotensina. Os

picos de concentração do enaprilato ocorrem 3 a 4 horas após a administração de

uma dose oral de maleato de enalapril. A semivida efetiva para acumulação de

enalapril após doses múltiplas de enalapril oral é de 11 horas. Em indivíduos com

função renal normal, concentrações séricas no estado estacionário de enaprilato

foram atingidas após 4 dias de tratamento.

No intervalo de concentrações que são terapeuticamente relevantes, a ligação do

enalapril às proteínas plasmáticas humanas não ultrapassa os 60%.

APROVADO EM

15-09-2017

INFARMED

Biotransformação

Para além da conversão em enalaprilato, não existe evidência de metabolização

significativa do enalapril.

Eliminação

A excreção do enalaprilato é principalmente renal. Os principais componentes na

urina são o enalaprilato, cerca de 40% da dose e o enalapril inalterado (cerca de

20%).

Compromisso renal

A exposição ao enalapril e ao enalaprilato está aumentada em doentes com

insuficiência

renal.

doentes

insuficiência

renal

ligeira

moderada

(depuração

creatinina

40-60

ml/min),

estado

equilíbrio

enalaprilato foi aproximadamente duas vezes superior à dos doentes com função

renal normal após a administração de 5 mg uma vez ao dia. Em situações de

insuficiência renal grave (depuração da creatinina ≤ 30 ml/min) a AUC aumentou

cerca de 8 vezes. A semivida efetiva do enalaprilato após doses repetidas de maleato

de enalapril é prolongada com este nível de insuficiência renal e o tempo para atingir

o estado de equilíbrio aumenta (ver secção 4.2).

O enalaprilato pode ser removido da circulação geral por hemodiálise. A depuração

por diálise é de 62 ml/min.

Aleitamento

Após uma dose oral única de 20 mg administrada a cinco mulheres no pós-parto, a

média da concentração máxima de enalapril no leite materno foi de 1,7 µg/l

(intervalo

0,54-5,9

mg/l),

horas

após

administração.

média

concentração máxima de enalaprilato foi de 1,7 µg/l (intervalo de 1,2 a 2.3 µg/l); os

picos ocorreram em vários momentos durante o período de 24 horas. Utilizando os

dados das concentrações máximas no leite materno, estima-se que a ingestão

máxima de enalapril por um bebé alimentado exclusivamente com leite materno seja

de cerca de 0,16% da dose materna ajustada ao peso. Uma mulher que esteve a

tomar diariamente 10 mg de enalapril por via oral, durante 11 meses, atingiu

concentrações máximas de enalapril no leite materno de 2 mg/l, 4 horas após a

administração e concentrações máximas de enalaprilato de 0,75 mg/l, cerca de 9

horas após a administração. As quantidades totais de enalapril e enalaprilato

medidas no leite materno durante o período de 24 horas foram de 1,44 µg/l e de

0,63 µg/l, respetivamente. Não foram detetados níveis de enalaprilato no leite

materno 4 horas após a administração de uma dose única de 5 mg de enalapril

(<0,2 µg/l) numa mãe e de uma dose única de 10 mg em duas mães; os níveis de

enalapril não foram determinados.

Farmacocinética da lercanidipina

Absorção

APROVADO EM

15-09-2017

INFARMED

A lercanidipina é completamente absorvida após administração oral e os níveis

plasmáticos máximos, ocorrem cerca de 1,5 - 3 horas após a administração.

Os dois enantiómeros da lercanidipina apresentam perfis de concentração plasmática

similares: o tempo para se atingir a concentração plasmática máxima é o mesmo, a

concentração plasmática máxima e a AUC são, em média, 1,2 vezes mais elevadas

para o enantiómero S. As semividas de eliminação dos dois enantiómeros são

essencialmente

idênticas.

Não

observou

interconversão

vivo

dois

enantiómeros.

Devido a um elevado metabolismo de primeira passagem, a biodisponibilidade

absoluta da lercanidipina oral é de cerca de 10% em doentes que não estão em

jejum. Contudo, a biodisponibilidade após a ingestão em voluntários saudáveis em

jejum é reduzida em 1/3.

A biodisponibilidade oral da lercanidipina aumenta 4 vezes quando esta é ingerida

até 2 horas após uma refeição rica em gordura. Deste modo, o fármaco deve ser

tomado antes das refeições.

Distribuição

A distribuição do plasma para os tecidos e órgãos é rápida e extensa.

O grau de ligação da lercanidipina às proteínas plasmáticas é superior a 98%. Uma

vez que os níveis de proteínas plasmáticas estão reduzidos em doentes com

disfunção hepática ou renal grave, a fração livre do fármaco pode estar aumentada.

Biotransformação

A lercanidipina é extensamente metabolizada pela CYP3A4; não é detetado o

fármaco não

modificado

urina

fezes.

lercadinipina

convertida

predominantemente em metabolitos inativos e cerca de 50% da dose é excretada na

urina.

Testes

vitro

microssomas

fígado

humano

demonstraram

lercanidipina apresenta um certo grau de inibição da CYP3A4 e da CYP2D6, em

concentrações 160 e 40 vezes superiores às concentrações plasmáticas máximas

após uma dose de 20 mg.

Os estudos de interação em voluntários humanos demonstraram igualmente que a

lercanidipina não alterou os níveis plasmáticos de midazolam, um substrato típico da

CYP3A4, nem do metoprolol, um substrato típico do CYP2D6. Consequentemente, a

inibição da biotransformação de fármacos metabolizados pelo CYP3A4 e CYP2D6 não

é previsível com doses terapêuticas de lercanidipina.

Eliminação

A eliminação processa-se essencialmente por biotransformação.

O tempo de semivida médio de eliminação terminal é de 8-10 horas e, devido à sua

elevada ligação aos lípidos da membrana, a atividade terapêutica dura 24 horas. Não

se observou acumulação durante a administração repetida.

APROVADO EM

15-09-2017

INFARMED

Linearidade/não linearidade

A administração oral de lercanidipina origina níveis plasmáticos de lercanidipina que

não são diretamente proporcionais à dose (cinética não linear). Após 10, 20 ou 40

mg, as concentrações plasmáticas máximas observadas encontravam-se num rácio

de 1:3:8 e as áreas sob as curvas de concentração plasmática-tempo no rácio de

1:4:18,

sugerindo

saturação

progressiva

metabolismo

primeira

passagem. Em conformidade, a biodisponibilidade aumenta com o aumento da dose.

Informação adicional em populações especiais

Em doentes idosos e em doentes com disfunção renal ligeira a moderada ou

compromisso

hepático

ligeiro

moderado,

verificou-se

comportamento

farmacocinético da lercanidipina era similar ao observado na população geral de

doentes; doentes com disfunção renal grave ou doentes dependentes de diálise

apresentavam níveis mais elevados do fármaco (cerca de 70%). Em doentes com

compromisso hepático moderado a grave, é provável que a biodisponibilidade

sistémica da lercanidipina seja aumentada, dado que, normalmente, o fármaco é

extensamente metabolizado no fígado.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Associação enalapril + lercanidipina

A toxicidade potencial da associação fixa de enalapril e lercanidipina foi estudada em

ratos após administração oral até 3 meses e em dois estudos de genotoxicidade. A

associação não alterou o perfil toxicológico dos dois componentes individuais.

Está disponível a seguinte informação para cada um dos componentes individuais,

enalapril e lercanidipina.

Enalapril

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo

estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida,

genotoxicidade e potencial carcinogénico.

Estudos de toxicidade reprodutiva sugerem que o enalapril não tem efeitos na

fertilidade e na capacidade reprodutiva em ratos e não é teratogénico. Num estudo

em que ratos fêmea foram tratados antes da conceção e durante a gestação ocorreu

um aumento na incidência de mortes das crias durante a lactação. O composto

demonstrou atravessar a placenta, e é excretado no leite materno. Os inibidores da

enzima de conversão da angiotensina, como classe, demonstraram induzir efeitos

adversos na fase final do desenvolvimento fetal, resultando em mortes fetais e

efeitos congénitos, principalmente a nível do crânio. Foram também relatados casos

de fetotoxicidade, atrasos no crescimento intrauterino e canal arterial patente. Estas

anomalias no desenvolvimento estão parcialmente imputadas a uma ação direta dos

inibidores da ECA no sistema renina-angiotensina fetal e parcialmente a uma

isquemia resultante de hipotensão materna e diminuição no fluxo sanguíneo feto-

placentário e aporte de oxigénio/nutrientes para o feto.

Lercanidipina

APROVADO EM

15-09-2017

INFARMED

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano com base em

estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida,

genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade para a reprodução.

Os efeitos relevantes que foram observados em estudos a longo termo em ratos e

cães estavam relacionados, direta ou indiretamente, com os efeitos conhecidos de

doses elevadas dos antagonistas do cálcio, refletindo predominantemente uma

atividade farmacodinâmica exagerada.

Em ratos, a fertilidade e capacidade reprodutora geral não foram afetadas pelo

tratamento com lercanidipina, mas doses elevadas conduziram a perdas pré e pós

implantação e atrasos no desenvolvimento fetal. Não foram evidenciados quaisquer

efeitos teratogénicos em ratos e coelhos, mas outras di-hidropiridinas mostraram

teratogenicidade em animais. A lercanidipina induziu distocia quando administrada

em dose elevada (12 mg/kg/dia) durante o parto.

A distribuição de lercanidipina e/ou os seus metabolitos em animais em gestação e a

sua excreção no leite materno não foram investigadas.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido:

Celulose microcristalina

Bicarbonato de sódio

Amido de milho pré-gelificado

Carboximetilamido sódico (tipo A)

Sílica coloidal anidra

Estearato de magnésio

Revestimento por película:

Hipromelose

Macrogol 6000

Talco

Dióxido de titânio (E171)

Óxido de ferro amarelo (E172)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

2 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25ºC.

APROVADO EM

15-09-2017

INFARMED

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de poliamida/alumínio/PVC-alumínio..

Embalagens com 14, 28, 30, 50, 56 e 100 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo

com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

ratiopharm - Comércio e Indústria de Produtos Farmacêuticos, Lda.

Lagoas Park, Edifício 5A, Piso 2

2740-245 Porto Salvo

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização:

Data da última renovação:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Leia o documento completo

APROVADO EM

24-06-2016

INFARMED

Relatório Público de Avaliação

Discussão Científica

Enalapril + Lercanidipina Pentafarma

Enalapril + Lercanidipina

15/H/0170/001-002

APROVADO EM

24-06-2016

INFARMED

INTRODUÇÃO

A Pentafarma - Sociedade Técnico-Medicinal, S.A. submeteu um pedido de Autorização

de Introdução no Mercado para os medicamentos Enalapril + Lercanidipina Pentafarma 10

mg + 10 mg comprimidos revestidos por película e Enalapril + Lercanidipina Pentafarma

20 mg + 10 mg comprimidos revestidos por película contendo Enalapril e Lercanidipina.

Enalapril + Lercanidipina Pentafarma 10 mg + 10 mg comprimidos revestidos por película

está indicado no tratamento de hipertensão arterial em doentes que não responderam

adequadamente ao tratamento com lercanidipina 10 mg administrada isoladamente.

A associação fixa de Enalapril + Lercanidipina Pentafarma 10 mg + 10 mg não está

indicada no tratamento inicial da hipertensão.

Enalapril + Lercanidipina Pentafarma 20 mg + 10 mg comprimidos revestidos por película

está indicado no tratamento da hipertensão arterial em doentes que não responderam

adequadamente ao tratamento com enalapril 20 mg administrado isoladamente.

A associação fixa de Enalapril + Lercanidipina Pentafarma 20 mg + 10 mg não está

indicada no tratamento inicial da hipertensão.

Estes pedidos de Autorização de Introdução no Mercado refere-se aos medicamentos que

reclamam ser essencialmente similares aos medicamentos de referência Zanipress 10 mg +

10 mg comprimidos revestidos por película e Zanipress 20 mg + 10 mg comprimidos

revestidos por película comercializados pela Recordati Industria Chimica e Farmacêutica

S.p.A. e que estão autorizados na Alemanha desde 26 de julho de 2006.

A Autorização de Introdução no Mercado foi concedida a xxxxxxxx (a completar após

devolução pelo CD) com base no artigo 19ºdo Decreto-Lei n.º 176/2006, de 30 de agosto.

Este tipo de pedido de Autorização de Introdução no Mercado refere-se a informação que

se encontra nas partes farmacológica, toxicológica e clínica do dossier de pedido de

Autorização de Introdução no Mercado do medicamento de referência. Um medicamento

de referência é um medicamento autorizado e comercializado com base num dossier

completo, isto é, num dossier que incluí informação química, biológica, farmacêutica,

farmacológica, toxicológica e clínica completas. Esta informação não está na sua totalidade

disponível para o domínio público. Sendo assim, a autorização de medicamentos genéricos

só é possível quando finda o período de proteção de dados do medicamento de referência.

Para este tipo de pedido, tem que ser demonstrado que o perfil farmacocinético do

medicamento é similar ao perfil farmacocinético do medicamento de referência. Este

medicamento genérico pode ser usado em alternativa ao seu medicamento de referência.

Apresentação de teste de legibilidade

O Folheto Informativo foi avaliado através de um teste para a comprovação da legibilidade

em conformidade com os requisitos do artigo 107ºdo Decreto-lei nº 176/2006 de 30 de

agosto. Os resultados do teste demonstram que o Folheto Informativo preenche os

requisitos da legibilidade tal com o estabelecido na legislação e Guidelines aplicáveis.

Aspetos de qualidade

Introdução

APROVADO EM

24-06-2016

INFARMED

Enalapril + Lercanidipina Pentafarma 10 mg + 10 mg comprimidos revestidos por película

e Enalapril + Lercanidipina Pentafarma 20 mg + 10 mg comprimidos revestidos por

película contêm como substâncias ativas Enalapril, maleato e Lercanidipina, cloridrato.

Enalapril + Lercanidipina Pentafarma 10 mg + 10 mg comprimidos revestidos por película

apresenta-se como comprimido branco ou quase branco, redondo, biconvexo e revestido

por película.

Enalapril + Lercanidipina Pentafarma 20 mg + 10 mg comprimidos revestidos por película

apresenta-se como comprimido amarelo claro ou amarelado, redondo, biconvexo e

revestido por película.

Os medicamentos, cuja forma farmacêutica é comprimido revestido por película são

acondicionados em blisters de Poliamida/Alumínio/PVC-Alumínio.

Os excipientes de Enalapril + Lercanidipina Pentafarma 10 mg + 10 mg comprimidos

revestidos por película são:

Núcleo:

Hidrogenocarbonato de sódio

Celulose microcristalina

Amido pré-gelatinizado

Carboximetilamido sódico

Sílica coloidal anidra

Estearato de magnésio

Revestimento:

Hipromelose

Macrogol 6000

Talco

Dióxido de titânio (E171)

Os excipientes de Enalapril + Lercanidipina Pentafarma 20 mg + 10 mg comprimidos

revestidos por película são:

Núcleo

Hidrogenocarbonato de sódio

Celulose microcristalina

Amido pré-gelatinizado

Carboximetilamido sódico

Sílica coloidal anidra

Estearato de magnésio

Revestimento:

Hipromelose

Macrogol 6000

Talco

Dióxido de titânio (E171)

Óxido de ferro amarelo (E172)

Substância Ativa

A substância ativa Enalapril, maleato encontra-se em conformidade com os requisitos

regulamentares europeus em vigor e é uma substância ativa conhecida que está descrita na

APROVADO EM

24-06-2016

INFARMED

Farmacopeia Europeia (Ph. Eur.). A Ph. Eur é um livro oficial (farmacopeia) no qual os

métodos de análise das substâncias e respetivas especificações se encontram descritos

pelas autoridades da União Europeia.

A substância ativa Lercanidipina, cloridrato encontra-se em conformidade com os

requisitos regulamentares europeus em vigor.

A substância ativa Enalapril, maleato é um pó cristalino branco ou quase branco. A sua

forma molecular é C

e a sua massa molecular 492.52 g/mol.

A substância ativa Lercanidipina, cloridrato é um pó amarelo. A sua forma molecular é

C36H41N3O6.HCl e a sua massa molecular 648.19 g/mol.

As especificações estabelecidas para a substância ativa enalapril, maleato são consideradas

adequadas para controlar a qualidade e cumprir os requisitos da monografia da Ph. Eur e

especificações internas do fabricante (outras monografias). Foi fornecida documentação

relativa à análise de lotes que demonstra a conformidade com as especificações para 3 lotes

para cada dosagem de escala de produção.

As especificações estabelecidas para a substância ativa lercanidipina, cloridrato são

consideradas adequadas para controlar a qualidade e cumprir as especificações internas do

fabricante (outras monografias). Foi fornecida documentação relativa à análise de lotes que

demonstra a conformidade com as especificações para 3 lotes para cada dosagem de escala

de produção.

Medicamento

O desenvolvimento do medicamento foi descrito, a escolha dos excipientes foi justificada e

as suas funções devidamente explicadas. Os excipientes usados são bem conhecidos e

seguros nas concentrações propostas. Todos os excipientes estão de acordo com os

requerimentos presentes nas monografias da Ph.Eur. relevantes. Todos os excipientes, com

excepção do corante, estão descritos na Farmacopeia Europeia. Os fornecedores de

estearato de magnésio apresentaram declarações relativas à minimização do risco de

transmissão de encefalopatias espongiformes (BSE/TSE) que foram consideradas

aceitáveis.

As especificações do medicamento apresentadas cobrem apropriadamente os parâmetros

para cada dosagem deste medicamento. Foram apresentados os resultados de validação dos

métodos analíticos. As análises de lote foram realizadas em 3 lotes para cada uma das

dosagens. Os resultados da análise dos lotes mostram que o produto acabado cumpre as

especificações propostas.

As condições utilizadas nos ensaios de estabilidade estão de acordo com a norma

orientadora internacional (ICH) relativa a estes estudos. Os testes de controlo e

especificações para o medicamento estão adequadamente preparados.

O prazo de validade de 2 anos e as condições de armazenamento (Não conservar acima de

25ºC) para o medicamento são considerados aceitáveis.

aspetos PRÉ-CLÍNICOS

APROVADO EM

24-06-2016

INFARMED

Enalapril + Lercanidipina Pentafarma 10 mg + 10 mg comprimidos revestidos por película

é uma formulação genérica do medicamento Zanipress 10 mg + 10 mg comprimidos

revestidos por película que está disponível no mercado Europeu.

Enalapril + Lercanidipina Pentafarma 20 mg + 10 mg comprimidos revestidos por película

é uma formulação genérica do medicamento Zanipress 20 mg + 10 mg que que está

disponível no mercado Europeu.

Não foi apresentada nova documentação pré-clínica pelo que não foi elaborada a respetiva

avaliação. Tal é considerado aceitável para este tipo de pedido.

aspetos clinicos

O requerente preparou dados de farmacocinética em estudos de bioequivalência como

suporte aos pedidos de Autorização de Introdução no Mercado.

Para os pedidos de Autorização de Introdução no Mercado para os medicamentos Enalapril

+ Lercanidipina Pentafarma 10 mg + 10 mg comprimidos revestidos por película e

Enalapril + Lercanidipina Pentafarma 20 mg + 10 mg comprimidos revestidos por película

foi apresentado os seguintes estudos de bioequivalência:

Código do protocolo: ENALAL1U13EU

A Single-Dose, Replicate, Comparative Bioavailability Study of Two Formulations of

Enalapril/Lercanidipine 10 mg/10 mg Film-Coated Tablets under Fasting Conditions

Código do protocolo: ENALAL2U13EU

A Single-Dose, Replicate, Comparative Bioavailability Study of Two Formulations of

Enalapril/Lercanidipine 20 mg/10 mg Film-Coated Tablets under Fasting Conditions

Plano de Farmacovigilância

O INFARMED, IP considera o Resumo do Sistema de Farmacovigilância fornecido no

pedido de Autorização de Introdução no Mercado aceitável de acordo com a nova

legislação para a farmacovigilância aplicada na União Europeia (UE), que substituiu

volume 9 das Regras que regem os medicamentos na União Europeia.

Plano de Gestão de Risco

O plano de Gestão de Risco foi apresentado pelo titular.

Conclusões, Avaliação da relação benefício/risco e recomendações

O processo avaliado apresenta dados de qualidade, segurança e eficácia adequados.

Assim, foi possível concluir que a relação benefício/risco para este medicamento é

comparável à relação benefício/risco atribuída ao medicamento de referência.

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