Darunavir Teva 300 mg Comprimido revestido por película

Portugal - português - INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde)

Compre agora

Ingredientes ativos:
Darunavir
Disponível em:
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Código ATC:
J05AE10
DCI (Denominação Comum Internacional):
Darunavir
Dosagem:
300 mg
Forma farmacêutica:
Comprimido revestido por película
Composição:
Darunavir 300 mg
Via de administração:
Via oral
Tipo de prescrição:
MSRM restrita - Alínea c)
Grupo terapêutico:
1.3.1.1 Inibidores da protease
Área terapêutica:
darunavir
Resumo do produto:
5698832 - Frasco 120 unidade(s) - Tipo de embalagem: FechadaPrazo de validade: 2 Ano(s)Condições: Não necessita de precauções especiais - Não comercializado - 10081560 - 50112112
Status de autorização:
Revogado (10 de Dezembro de 2018)
Número de autorização:
DE/H/4338/002/DC
Data de autorização:
2016-12-27

Leia o documento completo

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Folheto informativo: Informação para o utilizador

Darunavir Teva 300 mg comprimidos revestidos por película

darunavir

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar este medicamento,

pois contém informação importante para si.

Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.

Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O

medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de

doença.

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não

indicados neste folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Ver

secção 4.

O que contém este folheto:

1. O que é Darunavir Teva e para que é utilizado

2. O que precisa de saber antes de tomar Darunavir Teva

3. Como tomar Darunavir Teva

4. Efeitos secundários possíveis

5. Como conservar Darunavir Teva

6. Conteúdo da embalagem e outras informações

1. O que é Darunavir Teva e para que é utilizado

O que é Darunavir Teva?

Darunavir

Teva

contém

substância

ativa

darunavir.

Darunavir

Teva

medicamento antirretroviral, utilizado no tratamento da infeção pelo Vírus da

Imunodeficiência

Humana

(VIH).

Pertence

grupo

medicamentos

denominados inibidores da protease. Darunavir Teva atua reduzindo a quantidade de

VIH presente no seu corpo. Desta forma, irá melhorar o seu sistema imunológico e

reduzir o risco de desenvolvimento de doenças associadas à infeção pelo VIH.

Para que é utilizado?

Darunavir Teva é utilizado no tratamento de adultos infetados pelo VIH que já

utilizaram outros medicamentos antirretrovirais e crianças com

idade igual ou

superior a 3 anos de idade e com, pelo menos 15 quilogramas de peso corporal,

infetadas pelo VIH.

Darunavir Teva deve ser administrado em associação com uma dose baixa de

ritonavir e outros medicamentos anti-VIH. O seu médico falará consigo sobre qual

será a associação de medicamentos melhor para o seu caso.

2. O que precisa de saber antes de tomar Darunavir Teva

Não tome Darunavir Teva:

- se tem alergia ao darunavir, a qualquer outro componente deste medicamento

(indicados na secção 6) ou ao ritonavir.

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

- se tem problemas de fígado graves. Pergunte ao seu médico se não tem a certeza

sobre a gravidade do seu problema de fígado. Alguns testes adicionais poderão ser

necessários.

Não combine Darunavir Teva com qualquer um dos seguintes medicamentos

Se estiver a utilizar qualquer um destes medicamentos consulte o seu médico sobre

a possibilidade de mudar para outro medicamento.

Medicamento

Ação do medicamento

Avanafil

para tratamento da disfunção erétil

Astemizol ou terfenadina

para tratamento dos sintomas de alergia

Triazolam e midazolam oral (tomado pela

boca)

para

ajudar

dormir

e/ou

aliviar

ansiedade

Cisaprida

para tratamento de algumas perturbações

gástricas

Colchicina (se tem problemas nos rins e/ou

para tratamento da gota

Pimozida, quetiapina ou sertindol

para

tratamento

perturbações

psiquiátricas

Alcaloides da ergotamina, como ergotamina,

hidroergotamina,

ergometrina

metilergonovina

para tratamento da enxaqueca e dores de

cabeça

Amiodarona,

bepridilo,

drodenarona,

quinidina,

ranolazina e lidocaína sistémica

para

tratamento

certas

doenças

coração, por

exemplo: batimento cardíaco anormal

Lovastatina e sinvastatina

para baixar os níveis de colesterol

Rifampicina

para o tratamento de algumas infeções como

a tuberculose

medicamento

associação

lopinavir/ritonavir

este

medicamento

anti-VIH

pertence

mesma

Alfuzosina

para tratamento da próstata aumentada

Sildenafil

para tratamento da pressão arterial elevada

circulação pulmonar

Ticagrelor

para

ajudar

impedir

agregação

plaquetas

no tratamento de doentes com história de

ataque cardíaco

Não utilize Darunavir Teva em combinação com medicamentos que contenham

hipericão (Hipericum perforatum).

Advertências e precauções

Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de tomar Darunavir Teva.

Darunavir Teva não é uma cura para a infeção pelo VIH. Poderá continuar a

transmitir o VIH enquanto toma este medicamento, apesar de se reduzir o risco com

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

terapêutica

antirretroviral

eficaz.

Converse

médico

sobre

precauções necessárias para evitar que infete outras pessoas.

Os indivíduos que tomam Darunavir Teva podem continuar a desenvolver infeções ou

outras doenças associadas à infeção por VIH. Deve manter um contacto regular com

o seu médico.

Os indivíduos a tomar Darunavir Teva podem desenvolver uma erupção na pele.

Pouco frequentemente uma erupção na pele pode tornar-se grave ou potencialmente

fatal. Contacte, por favor, o seu médico sempre que desenvolver uma erupção na

pele.

As erupções na pele (geralmente ligeiras ou moderadas) podem ocorrer mais

frequentemente nos doentes a tomar Darunavir Teva e raltegravir (para infeção por

VIH) do que nos doentes a tomar estes medicamentos separadamente.

Darunavir Teva foi apenas administrado a um número limitado de doentes com idade

igual ou superior a 65 anos. Se pertence a este grupo etário, por favor fale com o

seu médico para saber se pode utilizar Darunavir Teva.

Informe o seu médico sobre a sua situação ANTES e DURANTE o seu tratamento

Assegure-se que revê os pontos a seguir referidos e informe o seu médico se algum

é aplicável à sua situação.

- Informe o seu médico se já teve problemas de fígado, incluindo hepatite B ou C. O

seu médico poderá avaliar o grau de gravidade da sua doença hepática antes de

decidir se pode tomar Darunavir Teva.

- Informe o seu médico se tem diabetes. Darunavir Teva pode aumentar os níveis de

açúcar no sangue.

Informe imediatamente o seu médico se apresentar quaisquer sintomas de infeção

(por exemplo, aumento dos nódulos linfáticos e febre). Alguns doentes com infeção

pelo VIH avançada e antecedentes de uma infeção oportunista, podem desenvolver

sinais e sintomas de inflamação resultantes de uma infeção anterior logo após iniciar

um tratamento anti-VIH. Pensa-se que estes sintomas são devidos a uma melhoria

da resposta imunológica do organismo, que permite ao organismo combater as

infeções que se encontrem eventualmente presentes sem sintomas óbvios.

- Adicionalmente às infeções oportunistas, as doenças autoimunes (uma situação

que ocorre quando o sistema imunitário ataca tecidos corporais saudáveis) também

podem ocorrer depois de começar a tomar os medicamentos para o tratamento da

sua infeção pelo VIH. As doenças autoimunes podem ocorrer muitos meses após o

início do tratamento. Se notar quaisquer sintomas de infeção ou outros sintomas

como fraqueza muscular, fraqueza a começar nas mãos e nos pés e dirigindo-se em

direção ao tronco, palpitações, tremores ou hiperatividade, informe o seu médico

imediatamente para procurar o tratamento necessário.

- Informe o seu médico se tem hemofilia. Darunavir Teva, pode aumentar o risco de

hemorragia.

- Informe o seu médico se é alérgico a sulfonamidas (ex.: utilizadas para tratar

certas infeções).

- Informe o seu médico se notar alguns problemas musculoesqueléticos. Alguns

doentes que tomam terapêutica antirretroviral combinada podem desenvolver uma

doença nos ossos denominada osteonecrose (morte do tecido ósseo causada por

uma perda de fornecimento de sangue aos ossos). Alguns dos muitos fatores de

risco para o desenvolvimento desta doença poderão ser, entre outros, a duração da

terapêutica antirretroviral combinada, utilização de corticosteróides, consumo de

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

álcool, imunodepressão grave e índice de massa corporal elevado. Os sinais da

osteonecrose são rigidez nas articulações, sensação dolorosa e dores (especialmente

na anca, joelho e ombro) ou dificuldade nos movimentos. Se notar qualquer destes

sintomas, por favor informe o seu médico.

Utilização em crianças e adolescentes

Darunavir Teva não é para ser tomado por crianças com menos de 3 anos de idade

ou com peso inferior a 15 quilogramas.

Outros medicamentos e Darunavir Teva

Informe

médico

farmacêutico

estiver

tomar,

tiver

tomado

recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.

Existem alguns medicamentos que não poderá combinar com Darunavir Teva. Estes

são mencionados acima no título “Não combine Darunavir Teva com qualquer um dos

seguintes medicamentos”.

Na maioria dos casos, Darunavir Teva pode ser combinado com medicamentos anti-

VIH,

pertencentes

outra

classe

medicamentos

[por

exemplo:

NRTIs

(nucleosídeos

inibidores

transcriptase

reversa),

NNRTIs

(não

nucleosídeos

inibidores da transcriptase reversa), antagonistas doCCR5 e IFs (inibidores da

fusão)].

A associação de Darunavir Teva com ritonavir não foi testada com todos os IPs

(inibidores da protease) e não deve ser utilizado com outros IPs do VIH. Em alguns

casos, pode ser necessário alterar a dose de outros medicamentos. Assim, informe

sempre

médico

está

tomar

outro

medicamento

anti-VIH

siga

cuidadosamente as suas instruções sobre que medicamentos podem ser associados.

Os efeitos de Darunavir Teva podem ser reduzidos se utilizar qualquer um dos

seguintes produtos. Informe o seu médico se está a tomar:

- Fenobarbital, fenitoína (para prevenir convulsões)

- Dexametasona (corticosteróide)

- Efavirenz (infeção pelo VIH)

- Telaprevir, boceprevir (infeção pelo vírus da hepatite C)

- Rifapentina, rifabutina (medicamentos para tratamento de algumas infeções como

a tuberculose)

- Saquinavir (infeção pelo VIH)

Os efeitos de outros medicamentos podem ser afetados pelo tratamento com

Darunavir Teva. Informe o seu médico se está a tomar:

- Amlodipina, diltiazem, disopiramida, carvedilol, felodipina, flecainida, metoprolol,

mexiletina, nifedipina, nicardipina, propafenona, timolol, verapamil (para doenças do

coração), uma vez que o efeito terapêutico ou os efeitos secundários destes

medicamentos podem ser aumentados.

Apibaxano,

dabigatrano

etexilato,

rivaroxabano,

varfarina

(para

reduzir

coagulação do sangue), uma vez que o efeito terapêutico ou os efeitos secundários

deste medicamento podem estar alterados; o seu médico pode ter necessidade de

analisar o seu sangue.

Contracetivos hormonais

base

estrogénios e

terapêutica

hormonal

substituição. Darunavir Teva pode reduzir a sua eficácia. Quando utilizado para

controlo da natalidade são recomendados métodos contracetivos não hormonais

alternativos.

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

- Atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina (para baixar os níveis de colesterol).

Pode observar-se um aumento do risco de alterações do tecido muscular. O seu

médico avaliará qual o regime mais adequado para baixar os níveis de colesterol

para a sua situação específica.

- Claritromicina (antibiótico).

- Ciclosporina, everolímus, tacrolímus, sirolímus (para tratamento do seu sistema

imunológico) uma vez que o efeito terapêutico ou os efeitos secundários destes

medicamentos podem ser aumentados. O seu médico poderá pretender submetê-lo a

alguns testes adicionais.

- Fluticasona, budesonida (para controlar a asma). A sua utilização deve ter lugar

apenas após avaliação clínica e cuidadosamente vigiada pelo seu médico quanto aos

efeitos secundários dos corticosteróides.

Buprenorfina/naloxona

(medicamentos

para

tratamento

dependência

opiáceos)

- Salmeterol (medicamento para tratar a asma)

- Arteméter/lumefantrina (uma combinação de medicamentos para o tratamento da

malária)

- Dasatinib, everolímus, nilotinib, vinblastina, vincristina (para tratamento do cancro)

- Prednisona (corticosteróide)

- Sildenafil, tadalafil, vardenafil (para a disfunção erétil ou para tratar um problema

do coração e pulmões chamado hipertensão arterial pulmonar).

Poderá ser necessário alterar a dose de outros medicamentos, uma vez que os

efeitos terapêuticos ou os efeitos secundários destes medicamentos ou de Darunavir

Teva podem ser influenciados quando associados.

Informe o seu médico se está a utilizar:

Alfentanilo

(analgésico

injetável

forte

curta

duração

utilizado

procedimentos cirúrgicos)

- Digoxina (para tratar certas doenças do coração)

- Claritromicina (antibiótico)

- Cetoconazol, itraconazol, posaconazol, clotrimazol (para tratar infeções fúngicas).

O voriconazol deve apenas ser tomado após avaliação clínica.

- Rifabutina (contra infeções bacterianas)

- Sildenafil, vardenafil, tadalafil (para a disfunção erétil ou pressão arterial elevada

na circulação pulmonar)

Amitriptilina,

desipramina,

imipramina,

nortriptilina,

paroxetina,

sertralina,

trazodona (para tratamento da depressão e ansiedade)

- Maraviroc (para tratar a infeção pelo VIH)

- Metadona (para tratar a dependência opióide)

- Carbamazepina (para prevenir as convulsões ou para o tratamento de certos tipos

de dor neuropática)

- Colchicina (para tratar a gota)

- Bosentano (para tratar a pressão arterial elevada na circulação pulmonar)

- Buspirona, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam que não é

tomado oralmente, zolpidem (agente sedativo)

- Risperidona, tioridazina (para tratar condições psiquiátricas).

Esta não é uma lista completa de medicamentos. Informe o seu médico sobre todos

os medicamentos que está a tomar.

Darunavir Teva com alimentos e bebidas

Ver a secção 3 “Como tomar Darunavir Teva”.

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Gravidez e amamentação

Informe imediatamente o seu médico se está grávida ou a amamentar. Grávidas ou

mães a amamentarnão devem tomar Darunavir Teva, a não ser se especificamente

recomendado pelo médico. É recomendado que as mães infetadas pelo VIH não

amamentem os filhos devido à possibilidade do seu bebé ser infetado pelo VIH

através do leite materno e devido aos efeitos desconhecidos do medicamento no seu

bebé.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Não conduza nem utilize quaisquer máquinas caso sinta tonturas após tomar

Darunavir Teva.

3. Como tomar Darunavir Teva

Utilize este medicamento exatamente como está descritoneste folheto, ou de acordo

com as indicações do seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Fale com o seu

médico, farmacêutico ou enfermeiro se tiver dúvidas. Mesmo que se sinta melhor,

não deixe de tomar Darunavir Teva e ritonavir sem falar com o seu médico.

Após o início do tratamento, a dose ou a forma de dosagem não devem ser alteradas

ou o tratamento não deve ser interrompido sem indicação do seu médico.

Dose

para

adultos

não

tenham

tomado

anteriormente

medicamentos

antirretrovirais (o seu médico determinará a dose)

Necessitará de uma dose diferente de Darunavir Teva que não pode ser administrada

estes

comprimidos

miligramas.

Encontram-se

disponíveis

outras

dosagens de Darunavir Teva.

Dose

para

adultos

tenham

tomado

anteriormente

medicamentos

antirretrovirais (o seu médico determinará a dose)

A dose é:

- 600 miligramas de Darunavir Teva (2 comprimidos de 300 miligramas de Darunavir

Teva ou 1 comprimido de 600 miligramas de Darunavir Teva) em conjunto com 100

miligramas de ritonavir, duas vezes por dia. OU

- 800 miligramas de Darunavir Teva (2 comprimidos de 400 miligramas de Darunavir

Teva) em conjunto com 100 miligramas de ritonavir uma vez por dia. Darunavir Teva

comprimidos de 400 miligramas são usados apenas para obter o regime de dose

diária de 800 miligramas.

Por favor, fale com o seu médico para saber qual a dose mais indicada para si.

Instruções para os adultos

- Tome sempre Darunavir Teva em conjunto com ritonavir. Darunavir Teva não atua

adequadamente sem ritonavir.

- De manhã tome dois comprimidos de 300 miligramas de Darunavir Teva com 100

miligramas de ritonavir.

- À noite tome dois comprimidos de 300 miligramas de Darunavir Teva com 100

miligramas de ritonavir.

- Tome Darunavir Teva com alimentos. Darunavir Teva não atua adequadamente

sem alimentos. O tipo de alimentos não é importante.

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

- Engula os comprimidos com uma bebida, por exemplo, água ou leite.

- Darunavir Teva comprimidos de 150 mg foi desenvolvido para utilização nas

crianças, mas também podem ser utilizados nos adultos nalguns casos.

Dose para crianças com idade igual ou superior a 3 anos que pesem pelo menos 15

quilogramas, que não tenham tomado medicamentos antirretrovirais anteriormente

(o médico da sua criança determinará a dose)

O médico irá determinar qual a dose diária correta com base no peso da criança (ver

tabela abaixo).

Esta dose não deve exceder a dose recomendada para o adulto, que é de 800

miligramas de Darunavir Teva em associação com 100 miligramas de ritonavir, uma

vez por dia.

O médico informá-lo-á sobre a quantidade de Darunavir Teva comprimidos e a

quantidade de ritonavir

(cápsulas, comprimidos ou solução) que a criança deverá

tomar.

Peso

Uma dose de Darunavir Teva é

Uma dose de ritonavir

entre 15 e 30 quilogramas

600 miligramas

100 miligramas

entre 30 e 40 quilogramas

675 miligramas

100 miligramas

mais de 40 quilogramas

800 miligramas

100 miligramas

solução oral de ritonavir: 80 miligramas por mililitro.

(Não aplicável a Estados-Membro que registaram todas as dosagens)

Este medicamento não está disponível em todas as dosagens. Portanto, não é

possível

administrar

doses

Outros

produtos

comercializados

darunavir podem ser utilizados para administrar esta dose.

Dose para crianças com idade igual ou superior a 3 anos que pesem pelo menos 15

quilogramas, que tenham tomado medicamentos antirretrovirais anteriormente (o

médico da sua criança determinará a dose)

O médico irá determinar qual a dose correta com base no peso da criança (ver tabela

abaixo). O médico irá determinar qual a dose mais apropriada para a criança, se

uma vez por dia, se duas vezes por dia. Esta dose não deve exceder a dose

recomendada para o adulto, que é de 600 miligramas de Darunavir Teva em

associação com 100 miligramas de ritonavir, duas vezes por dia, ou 800 miligramas

de Darunavir Teva em associação com 100 miligramas de ritonavir, uma vez por dia.

O médico informá-lo-á de quantos comprimidos de Darunavir Teva e qual a

quantidade de ritonavir (cápsulas, comprimidos ou solução) que a criança deverá

tomar. Estão disponíveis comprimidos com dosagem mais baixa e o seu médico

poderá prescrever uma determinada associação de comprimidos, de modo a obter o

regime de doses adequado.

Dose duas vezes por dia

Peso

Uma dose é

entre 15 e 30 quilogramas

375 miligramas de Darunavir Teva + 50 miligramas de

ritonavir duas vezes por dia

entre 30 e 40 quilogramas

450 miligramas de Darunavir Teva + 60 miligramas de

ritonavir duas vezes por dia

mais de 40 quilogramas *

600 miligramas de Darunavir Teva + 100 miligramas de

ritonavir duas vezes por dia

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Peso

Uma dose de Darunavir Teva é

Uma dose de ritonavir

a

é

entre 15 e 30 quilogramas

600 miligramas

100 miligramas

entre 30 e 40 quilogramas

675 miligramas

100 miligramas

mais de 40 quilogramas

800 miligramas

100 miligramas

* Para crianças com idade igual ou superior a 12 anos que pesem pelo menos 40

quilogramas, o médico da sua criança irá determinar se uma dose diária pode ser

utilizada. Esta administração não pode ser efetuada com estes comprimidos de 300

mg. Encontram-se disponíveis outras dosagens de Darunavir Teva.

Dose uma vez por dia

solução oral de ritonavir: 80 miligramas por mililitro

(Não aplicável a Estados-Membro que registaram todas as dosagens)

Este medicamento não está disponível em todas as dosagens. Portanto, não é

possível administrar doses de 375 mg e 675 mg. Outros produtos comercializados

com darunavir podem ser utilizados para administrar estas doses.

Instruções para as crianças

- A criança tem de tomar sempre Darunavir Teva em conjunto com ritonavir.

Darunavir Teva não atua adequadamente sem o ritonavir.

- A criança deve tomar as doses apropriadas de Darunavir Teva e ritonavir, duas

vezes por dia ou uma vez por dia. Se Darunavir Teva for prescrito duas vezes por

dia, a criança deve tomar uma dose de manhã e uma dose à noite. O médico da sua

criança irá determinar qual o regime de dose mais apropriado para a sua criança.

- A criança deve tomar Darunavir Teva com alimentos. Darunavir Teva não atua

adequadamente sem alimentos. O tipo de alimento não é importante.

- A criança deve engolir os comprimidos com uma bebida, por exemplo, água ou

leite.

Se tomar mais Darunavir Teva do que deveria

Contacte imediatamente o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Caso se tenha esquecido de tomar Darunavir Teva

Caso se recorde no período de 6 horas deverá tomar os comprimidos imediatamente.

Tome sempre o medicamento com ritonavir e com alimentos. Caso se recorde após 6

horas, não tome a dose que se esqueceu e tome as doses seguintes conforme

habitual. Não tome uma dose a dobrar para compensar a dose que se esqueceu de

tomar.

Não pare de tomar Darunavir Teva sem falar previamente com o seu médico

A terapêutica para o VIH poderá aumentar a sua sensação de bem-estar. Não deixe

de tomar

Darunavir Teva mesmo que se sinta melhor. Fale primeiro com o seu médico.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu

médico, farmacêutico ou enfermeiro.

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

4. Efeitos secundários possíveis

Durante a terapêutica para o VIH pode haver um aumento do peso e dos níveis de

lípidos e glucose no sangue. Isto está em parte associado a uma recuperação da

saúde e do estilo de vida e, no caso dos lípidos no sangue, por vezes aos próprios

medicamentos para o VIH. O seu médico irá realizar testes para determinar estas

alterações.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários,

embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Informe o seu médico se desenvolver qualquer dos seguintes efeitos secundários.

Foram notificados problemas de fígado que podem ocasionalmente ser graves. O seu

médico deverá pedir-lhe análises ao sangue antes de iniciar Darunavir Teva. Se tiver

infeção crónica por hepatite B ou C, o seu médico deverá pedir-lhe análises ao

sangue mais frequentemente, visto que tem uma probabilidade mais elevada de

desenvolver problemas de fígado. Fale com o seu médico acerca dos sinais e

sintomas dos problemas de fígado. Estes podem incluir coloração amarelada da pele

ou da zona branca dos olhos, urina escura (da cor do chá), fezes de cor clara

(movimentos dos intestinos), náuseas, vómitos, perda de apetite, ou dor, sensação

dolorosa ou sensibilidade do lado direito por baixo das costelas.

Erupção

pele

(mais

frequentemente

quando

utilizado

associação

raltegravir), comichão. A erupção na pele é geralmente ligeira a moderada. A

erupção na pele pode também ser um sintoma de uma situação rara grave. Portanto,

é importante contactar o seu médico se desenvolver erupção na pele. O seu médico

irá aconselhar sobre como lidar com os seus sintomas ou se deve interromper o

tratamento com Darunavir Teva.

Outros

efeitos

secundários

graves

clinicamente

relevantes

incluem

diabetes

(frequente) e inflamação do pâncreas (pouco frequente).

Efeitos secundários muito frequentes (podem afetar mais de 1 em 10 utilizadores)

- diarreia.

Efeitos secundários frequentes (podem afetar até 1 em 10 utilizadores)

- vómitos, náuseas, dor ou distensão abdominal, dispepsia, flatulência

- dor de cabeça, cansaço, tonturas, sonolência, dormência, formigueiro ou dor nas

mãos ou pés, falta de força, dificuldade em adormecer

Efeitos secundários pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 utilizadores)

- dor no peito, alterações no eletrocardiograma, batimento rápido do coração

- sensibilidade da pele diminuída ou anormal, sensação de picadas, falta de atenção,

perda de memória, problemas com o seu equilíbrio

- dificuldade em respirar, tosse, hemorragia no nariz, irritação da garganta.

- inflamação do estômago ou boca, azia, vontade de vomitar, boca seca, desconforto

do abdómen, prisão de ventre, arroto

- insuficiência renal, pedras no rim, dificuldade em urinar, perda frequente ou

excessiva de urina, às vezes de noite

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

- urticária, inchaço grave da pele e outros tecidos (mais frequentemente dos lábios

ou dos olhos), eczema, transpiração excessiva, suores noturnos, perda de cabelo,

acne, pele descamativa, coloração das unhas

- dor muscular, cãibras ou fraqueza muscular, dor nas extremidades, osteoporose

- diminuição da função da glândula tiroideia. Isto pode ser observado nas análises

sanguíneas.

- pressão arterial elevada, afrontamentos

- olhos vermelhos ou secos

- febre, inchaço dos membros inferiores devido a retenção de líquidos, mal-estar,

irritabilidade, dor

- sintomas de infeção, herpes simplex

- disfunção erétil, aumento mamário

- problemas do sono, sonolência, depressão, ansiedade, sonhos agitados, diminuição

do desejo sexual

Efeitos secundários raros (podem afetar até 1 em 1000 utilizadores)

- uma reação chamada DRESS [erupção grave na pele, que pode ser acompanhada

de febre, cansaço, inchaço da face ou gânglios linfáticos, aumento dos eosinófilos

(um tipo de glóbulos brancos),efeitos no fígado, rins ou pulmões]

- ataque cardíaco, batimento do coração lento, palpitações

- perturbação visual

- arrepios, sensação de mal estar

- sensação de confusão ou desorientação, alteração do humor, agitação

- desmaio, convulsões epiléticas, alterações ou perda de paladar

- úlceras na boca, vomitar sangue, inflamação dos lábios, lábios secos, língua

saburrosa

- corrimento nasal

- lesões na pele, pele seca

- rigidez nos músculos ou articulações, dor nas articulações com ou sem inflamação

- alterações em alguns dos seus valores bioquímicos ou das células sanguíneas.

Estas podem ser observadas nos resultados das análises ao sangue e/ou urina. O

seu médico irá explicá-las. Exemplos incluem o aumento de alguns glóbulos brancos.

Alguns efeitos secundários são típicos de medicamentos anti-VIH da mesma família

que Darunavir Teva. Estes são:

- dor, sensibilidade ou fraqueza muscular. Em casos raros, estas perturbações

musculares foram graves.

Comunicação de efeitos secundários

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não

indicados neste folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Também

poderá comunicar efeitos secundários diretamente através dos contactos abaixo. Ao

comunicar efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a

segurança deste medicamento:

INFARMED, I.P.

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos

Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53

1749-004 Lisboa

Tel.: +351 21 798 73 73

Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita)

Fax: + 351 21 798 73 97

Sítio da internet:

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage

E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

5. Como conservar Darunavir Teva

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem

exterior, blister e no frasco, após VAL. O prazo de validade corresponde ao último dia

do mês indicado.

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico.

Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza.

Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.

6. Conteúdo da embalagem e outras informações

Qual a composição de Darunavir Teva

- A substância ativa é darunavir. Cada comprimido contém 300 miligramas de

darunavir.

- Os outros componentes são

Núcleo do comprimido: celulose microcristalina, sílica coloidal anidra, crospovidona e

estearato de magnésio.

Revestimento do comprimido: álcool poli (vinílico) parcialmente hidrolisado, dióxido

de titânio (E171), macrogol 3350, talco, óxido de ferro amarelo (E172) e óxido de

ferro vermelho (E172).

Qual o aspeto de Darunavir Teva e conteúdo da embalagem

Darunavir Teva 300 mg apresenta-se sob a forma de comprimidos laranja revestidos

por película, de forma oval, com uma ranhura numa das faces, à esquerda da qual se

encontra a gravação “300”, e lisos na outra face, com dimensões de cerca de 17,0

mm x 8,4 mm.

O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

Darunavir Teva 300 mg encontra-se disponível em embalagens com blisters de 20,

20x1, 60, 60x1, 200, 200x1, 240 ou 240x1 comprimidos revestidos por película e em

frascos de HDPE contendo 120 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Teva Pharma – Produtos Farmacêuticos, Lda.

Lagoas Park

Edifício 5 A, Piso 2

2740-245 Porto Salvo

Portugal

Fabricante

PLIVA Hrvatska d.o.o. (PLIVA Croatia Ltd.)

Prilaz baruna Filipovica 25, Zagreb

1000, Croácia

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Straße 3, Blaubeuren

89143 Alemanha

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5, Haarlem

2031 GA, Holanda

Teva Operations Poland Sp. z.o.o

ul. Mogilska 80., Krakow

31-546, Polónia

Este

medicamento

encontra-se

autorizado

Estados

Membros

Espaço

Económico Europeu EEE sob as seguintes denominações:

Bélgica

Darunavir

Teva

filmomhulde

tabletten/comprimés

pelliculés/Filmtabletten

Chipre

Darunavir/Teva 300 mg Επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιοδισκία

Alemanha

Darunavir-ratiopharm 300 mg Filmtabletten

Dinamarca

Darunavir Teva

Estónia

Darunavir Teva

Grécia

Darunavir/Teva 300 mg Επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιοδισκία

Espanha

Teva 600 mg comprimidos recubiertos con película EFG

França

DARUNAVIR TEVA 300 mg comprimé pelliculé

Croácia

Darunavir Pliva 300 mg filmom obložene tablete

Itália

DARUNAVIR TEVA

Polónia

Darunavir Teva

Portugal

Darunavir Teva

Este folheto foi revisto pela última vez em

Leia o documento completo

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Darunavir Teva 150 mg comprimidos revestidos por película

Darunavir Teva 300 mg comprimidos revestidos por película

Darunavir Teva 600 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 150 mg de darunavir

Cada comprimido revestido por película contém 300 mg de darunavir

Cada comprimido revestido por película contém 600 mg de darunavir

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Darunavir Teva 150 mg são comprimidos brancos revestidos por película, de forma oval,

com uma ranhura numa das faces, à esquerda da qual se encontra a gravação “150”, e a

outra face lisa, com dimensões de cerca de 12,6-13,1 mm x 6,3-6,8 mm.

O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

Darunavir Teva 300 mg são comprimidos laranja revestidos por película, de forma oval,

com uma ranhura numa das faces, à esquerda da qual se encontra a gravação “300”, e a

outra face lisa, com dimensões de cerca de 16,9-17,4 mm x 8,2-8,7 mm.

O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

Darunavir Teva 600 mg são comprimidos laranja revestidos por película, de forma oval,

com uma ranhura numa das faces, à esquerda da qual se encontra a gravação “600”, e a

outra face lisa, com dimensões de cerca de 21,4-21,9 mm x 10,4-10,9 mm.

O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Darunavir

Teva,

coadministrado

dose

baixa

ritonavir

indicado,

associação com outros medicamentos antirretrovirais, no tratamento de doentes com

infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH-1).

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

(150 mg)

Darunavir Teva 150

mg comprimidos pode ser usado para obter regimes de dose

adequados (ver secção 4.2):

· Para o tratamento da infeção pelo VIH-1 em doentes adultos previamente submetidos a

terapêutica antirretroviral (TAR), incluindo aqueles com extensa experiência terapêutica.

· Para o tratamento da infeção pelo VIH-1 em doentes pediátricos a partir dos 3 anos de

idade e com pelo menos 15 kg de peso corporal.

Quando

opta

iniciar

tratamento

Darunavir

Teva,

administrado

associação com uma dose baixa de ritonavir, deve prestar-se particular atenção à história

terapêutica de cada doente e aos padrões de mutações associados aos diferentes fármacos.

Os testes genotípicos ou fenotípicos (quando disponíveis) e a história terapêutica devem

orientar a utilização de Darunavir Teva.

(300 mg)

Darunavir Teva 300

mg comprimidos pode ser usado para obter regimes de dose

adequados (ver secção 4.2): Para o tratamento da infeção pelo VIH-1 em doentes adultos

previamente

submetidos

terapêutica

antirretroviral

(TAR),

incluindo

aqueles

extensa experiência terapêutica. Para o tratamento da infeção pelo VIH-1 em doentes

pediátricos a partir dos 3 anos de idade e com pelo menos 15 kg de peso corporal.

Quando

opta

iniciar

tratamento

Darunavir

Teva,

administrado

associação com uma dose baixa de ritonavir, deve prestar-se particular atenção à história

terapêutica de cada doente e aos padrões de mutações associados aos diferentes fármacos.

Os testes genotípicos ou fenotípicos (quando disponíveis) e a história terapêutica devem

orientar a utilização de Darunavir Teva.

(600 mg)

Darunavir Teva 600

mg comprimidos pode ser usado para obter regimes de dose

adequados (ver secção 4.2):

Para o tratamento da infeção pelo VIH-1 em doentes adultos previamente submetidos a

terapêutica antirretroviral (TAR), incluindo aqueles com extensa experiência terapêutica.

Para o tratamento da infeção pelo VIH-1 em doentes pediátricos a partir dos 3 anos de

idade e com pelo menos 15 kg de peso corporal.

Quando

opta

iniciar

tratamento

Darunavir

Teva,

administrado

associação com uma dose baixa de ritonavir, deve prestar-se particular atenção à história

terapêutica de cada doente e aos padrões de mutações associados aos diferentes fármacos.

Os testes genotípicos ou fenotípicos (quando disponíveis) e a história terapêutica devem

orientar a utilização de Darunavir Teva.

4.2 Posologia e modo de administração

A terapêutica deve ser iniciada por um prestador de cuidados de saúde com experiência

no tratamento da infeção pelo VIH. Após o início da terapêutica com Darunavir Teva, os

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

doentes

devem

aconselhados

não

alterar

dose,

forma

dosagem

descontinuar o tratamento sem indicação do prestador de cuidados de saúde.

Posologia

Darunavir

Teva

deve

sempre

administrado

oralmente

dose

baixa

ritonavir como potenciador farmacocinético, e em associação com outros medicamentos

antirretrovirais. Dever-se-á, consequentemente, consultar o Resumo das Características

do Medicamento do ritonavir antes de instituir a terapêutica com Darunavir Teva.

(150mg)

Doentes adultos previamente submetidos a TAR

O regime de dose recomendado é de 600 mg duas vezes por dia, tomado com ritonavir

100 mg duas vezes por dia, com alimentos. Darunavir Teva 150 mg comprimidos pode

ser utilizado para obter regimes de dose de 600 mg, duas vezes por dia.

A utilização de comprimidos de 150 mg, para atingir a dose recomendada é apropriada

quando existe dificuldade em engolir os comprimidos de 300 mg ou 600 mg.

Uma dose de 800 mg, uma vez por dia, administrada com cobicistate 150 mg uma vez por

dia, ou com ritonavir 100 mg uma vez por dia, tomada com alimentos pode ser utilizada

em doentes previamente expostos a medicamentos antirretrovirais mas sem mutações

associadas

resistência

darunavir

(DRV-MARs)*

apresentem

valores

plasmáticos de ARN do VIH-1< 100.000 cópias/ml e número de células CD4+

células x 10

/l (ver Resumo das Características do Medicamento de Darunavir Teva 400

mg comprimidos).

* DVR-MARs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

Doentes adultos sem TAR prévia

Para recomendação de doses em doentes sem TAR prévia consultar o Resumo das

Características do

Medicamento de Darunavir Teva 400 mg comprimidos revestidos por película.

Doentes pediátricos sem TAR prévia (idade dos 3 aos 17 anos e com pelo menos 15 kg

de peso)

A dose recomendada de Darunavir Teva e ritonavir em doentes pediátricos, em função do

peso corporal, é fornecida na tabela abaixo.

Dose recomendada de Darunavir Teva comprimidos e ritonavir para o tratamento de doentes

pediátricos (dos 3 aos 17 anos) sem TAR prévia

Peso corporal (kg)

Dose

15 kg - < 30 kg

600 mg de Darunavir Teva/100 mg de ritonavir, uma vez por

30 kg - < 40 kg

675 mg de Darunavir Teva/100 mg de ritonavir, uma vez por

40 kg

800 mg de Darunavir Teva/100 mg, de ritonavir uma vez por

solução oral de ritonavir: 80 mg/ml

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

(Não aplicável a Estados-Membro que registaram todas as dosagens)

Este medicamento não está disponível em todas as dosagens. Portanto, não é possível

administrar doses de 675 mg. Outros produtos comercializados com darunavir podem ser

utilizados para administrar esta dose.

Doentes pediátricos submetidos previamente a TAR (idade dos 3 aos 17 anos e com pelo

menos 15 kg de peso corporal)

Darunavir Teva, duas vezes por dia, administrado com ritonavir e com alimentos é

usualmente

recomendado.

Um regime de dose diária de Darunavir Teva com ritonavir, tomado com alimentos, pode

ser utilizado em doentes previamente expostos a medicamentos antirretrovirais, mas sem

mutações associadas à resistência ao darunavir (DRV MARs)* e que apresentem valores

plasmáticos de ARN do VIH

<100.000 cópias/ml e número de linfócitos CD4+ ³ 100

células x10

* DVR-MARs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e

L89V.

A dose recomendada de Darunavir Teva e ritonavir em doentes pediátricos, em função do

peso corporal, é fornecida na tabela abaixo. A dose recomendada de Darunavir Teva com

uma dose baixa de ritonavir não deve ser superior à dose recomendada no adulto (600

/100 mg, duas vezes por dia ou 800/100 mg, uma vez por dia).

Dose recomendada para o tratamento em doentes pediátricos submetidos previamente a TAR (3

a 17 anos de idade) para Darunavir Teva comprimidos e ritonavir

Peso corporal (kg)

Dose

(uma

alimentos)

Dose

(duas

vezes

alimentos)

15 kg - < 30 kg

600 mg de Darunavir Teva/100

mg de ritonavir uma vez por dia

375 mg de Darunavir Teva/50 mg de

ritonavir duas vezes por dia

30 kg - < 40 kg

675 mg de Darunavir Teva/100

mg de ritonavir uma vez por dia

450 mg de Darunavir Teva/60 mg de

ritonavir duas vezes por dia

40 kg

800 mg de Darunavir Teva/100

mg de ritonavir uma vez por

600 mg de Darunavir Teva/100 mg de

ritonavir duas vezes por dia

solução oral de ritonavir: 80 mg/ml

(Não aplicável a Estados-Membro que registaram todas as dosagens)

Este medicamento não está disponível em todas as dosagens. Portanto, não é possível

administrar doses de 375 mg e 675 mg. Outros produtos comercializados com darunavir

podem ser utilizados para administrar estas doses.

Nos doentes pediátricos com experiência prévia de TAR, é recomendada a realização de

um teste genotípico. No entanto, quando a realização do teste genotípico do VIH não é

possível, é recomendado um regime posológico de darunavir /ritonavir uma vez por dia,

para os doentes pediátricos sem experiência com inibidores da protease do VIH, e é

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

recomendado um regime posológico de duas vezes por dia, para os doentes pediátricos

com experiência prévia com inibidores da protease do VIH.

Aconselhamento relativo à omissão de doses

Caso uma dose única diária de Darunavir Teva e/ou ritonavir tenha sido omissa, durante

o período de 6 horas após a hora em que habitualmente é tomado, deve recomendar-se ao

doente que tome a dose prescrita de Darunavir Teva e ritonavir, com alimentos, o mais

cedo possível. Se o doente apenas verificou que não tomou a dose habitual ultrapassado o

período das 6 horas em relação à hora recomendada da toma, o doente não deve tomar a

dose omissa, e deve prosseguir com o esquema posológico normal.

Esta recomendação baseia-se na semivida de 15 horas do darunavir na presença de

ritonavir e no intervalo de administração recomendado de aproximadamente 12 horas.

(300 mg)

Doentes adultos previamente submetidos a TAR

O regime de dose recomendado é de 600 mg duas vezes por dia, tomado com ritonavir

100 mg duas vezes por dia, com alimentos. Darunavir Teva 300 mg comprimidos pode

ser utilizado para obter regimes de dose de 600 mg, duas vezes por dia.

A utilização de comprimidos de 150 mg, para atingir a dose recomendada é apropriada

quando existe dificuldade em engolir os comprimidos de 300 mg.

Uma dose de 800 mg, uma vez por dia, administrada com cobicistate 150 mg uma vez por

dia, ou com ritonavir 100 mg uma vez por dia, tomada com alimentos pode ser utilizada

em doentes previamente expostos a medicamentos antirretrovirais mas sem mutações

associadas

resistência

darunavir

(DRV-MARs)*

apresentem

valores

plasmáticos de ARN do VIH-1< 100.000 cópias/ml e número de células CD4+

células x 10

/l (ver Resumo das Características do Medicamento de Darunavir Teva 400

mg comprimidos).

* DVR-MARs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

Doentes adultos sem TAR prévia

Para recomendação de doses em doentes sem TAR prévia consultar o Resumo das

Características do

Medicamento de Darunavir Teva 400 mg comprimidos revestidos por película.

Doentes pediátricos sem TAR prévia (idade dos 3 aos 17 anos e com pelo menos 15 kg

de peso)

A dose recomendada de Darunavir Teva e ritonavir em doentes pediátricos, em função do

peso corporal, é fornecida na tabela abaixo.

Dose recomendada de Darunavir Teva comprimidos e ritonavir para o tratamento de doentes

pediátricos (dos 3 aos 17 anos) sem TAR prévia

Peso corporal (kg)

Dose

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

15 kg - < 30 kg

600 mg de Darunavir Teva/100 mg de ritonavir, uma vez por

30 kg - < 40 kg

675 mg de Darunavir Teva/100 mg de ritonavir, uma vez por

40 kg

800 mg de Darunavir Teva/100 mg, de ritonavir uma vez por

solução oral de ritonavir: 80 mg/ml

(Não aplicável a Estados-Membro que registaram todas as dosagens)

Este medicamento não está disponível em todas as dosagens. Portanto, não é possível

administrar doses de 675 mg. Outros produtos comercializados com darunavir podem ser

utilizados para administrar esta dose.

Doentes pediátricos submetidos previamente a TAR (idade dos 3 aos 17 anos e com pelo

menos 15 kg de peso corporal)

Darunavir Teva, duas vezes por dia, administrado com ritonavir e com alimentos é

usualmente

recomendado.

Um regime de dose diária de Darunavir Teva com ritonavir, tomado com alimentos, pode

ser utilizado em doentes previamente expostos a medicamentos antirretrovirais, mas sem

mutações associadas à resistência ao darunavir (DRV MARs)* e que apresentem valores

plasmáticos de ARN do VIH

<100.000 cópias/ml e número de células CD4+ ³ 100 células

* DVR-MARs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e

L89V.

A dose recomendada de Darunavir Teva com uma dose baixa de ritonavir para doentes

pediátricos, baseia-se no peso corporal. A dose do adulto de Darunavir Teva /ritonavir

(600 /100 mg, duas vezes por dia ou 800/100 mg, uma vez por dia) pode ser utilizada em

doentes pediátricos com peso igual ou superior a 40 kg.

Dose recomendada para o tratamento em doentes pediátricos submetidos previamente a TAR (3

a 17 anos de idade) para Darunavir Teva comprimidos e ritonavir

Peso corporal (kg)

Dose

(uma

alimentos)

Dose

(duas

vezes

alimentos)

15 kg - < 30 kg

600 mg de Darunavir Teva/100

mg de ritonavir uma vez por dia

375 mg de Darunavir Teva/50 mg de

ritonavir duas vezes por dia

30 kg - < 40 kg

675 mg de Darunavir Teva/100

mg de ritonavir uma vez por dia

450 mg de Darunavir Teva/60 mg de

ritonavir duas vezes por dia

40 kg

Darunavir

Teva/100 mg de ritonavir uma

vez por dia

600 mg de Darunavir Teva/100 mg de

ritonavir duas vezes por dia

solução oral de ritonavir: 80 mg/ml

(Não aplicável a Estados-Membro que registaram todas as dosagens)

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Este medicamento não está disponível em todas as dosagens. Portanto, não é possível

administrar doses de 375 mg e 675 mg. Outros produtos comercializados com darunavir

podem ser utilizados para administrar estas doses.

Nos doentes pediátricos com experiência prévia de TAR, é recomendada a realização de

um teste genotípico. No entanto, quando a realização do teste genotípico do VIH não é

possível, é recomendado um regime posológico de darunavir /ritonavir uma vez por dia,

para os doentes pediátricos sem experiência com inibidores da protease do VIH, e é

recomendado um regime posológico de duas vezes por dia, para os doentes pediátricos

com experiência prévia com inibidores da protease do VIH.

Aconselhamento relativo à omissão de doses

Caso uma dose única diária de Darunavir Teva e/ou ritonavir tenha sido omissa, durante

o período 6 horas após a hora em que habitualmente é tomado, deve recomendar-se ao

doente que tome a dose prescrita de Darunavir Teva e ritonavir, com alimentos, o mais

cedo possível. Se o doente apenas verificou que não tomou a dose habitual ultrapassado o

período das 6 horas em relação à hora recomendada da toma, o doente não deve tomar a

dose omissa, e deve prosseguir com o esquema posológico normal.

Esta recomendação baseia-se na semivida de 15 horas do darunavir na presença de

ritonavir e no intervalo de administração recomendado de aproximadamente 12 horas.

(600 mg)

Doentes adultos previamente submetidos a TAR

O regime de dose recomendado é de 600 mg duas vezes por dia, tomado com ritonavir

100 mg duas vezes por dia, com alimentos. Darunavir Teva 600 mg comprimidos pode

ser utilizado para obter regimes de dose de 600 mg, duas vezes por dia.

A utilização de comprimidos de 150 mg, para atingir a dose recomendada é apropriada

quando existe dificuldade em engolir os comprimidos de 600 mg.

Uma dose de 800 mg, uma vez por dia, administrada com cobicistate 150 mg uma vez por

dia, ou com ritonavir 100 mg uma vez por dia, tomada com alimentos pode ser utilizada

em doentes previamente expostos a medicamentos antirretrovirais mas sem mutações

associadas

resistência

darunavir

(DRV-MARs)*

apresentem

valores

plasmáticos de ARN do VIH-1< 100.000 cópias/ml e número de células CD4+

células x 10

/l (ver Resumo das Características do Medicamento de Darunavir Teva 400

mg comprimidos).

* DVR-MARs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

Doentes adultos sem TAR prévia

Para recomendação de doses em doentes sem TAR prévia consultar o Resumo das

Características do Medicamento de Darunavir Teva 400 mg comprimidos revestidos por

película.

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Doentes pediátricos sem TAR prévia (idade dos 3 aos 17 anos e com pelo menos 15 kg

de peso)

A dose recomendada de Darunavir Teva e ritonavir em doentes pediátricos, em função do

peso corporal, é fornecida na tabela abaixo.

Dose recomendada de Darunavir Teva comprimidos e ritonavir para o tratamento de doentes

pediátricos (dos 3 aos 17 anos) sem TAR prévia

Peso corporal (kg)

Dose

15 kg - < 30 kg

600 mg de Darunavir Teva/100 mg de ritonavir, uma vez por

30 kg - < 40 kg

675 mg de Darunavir Teva/100 mg de ritonavir, uma vez por

40 kg

800 mg de Darunavir Teva/100 mg, de ritonavir uma vez por

solução oral de ritonavir: 80 mg/ml

(Não aplicável a Estados-Membro que registaram todas as dosagens)

Este medicamento não está disponível em todas as dosagens. Portanto, não é possível

administrar doses de 675 mg. Outros produtos comercializados com darunavir podem ser

utilizados para administrar esta dose.

Doentes pediátricos submetidos previamente a TAR (idade dos 3 aos 17 anos e com pelo

menos 15 kg de peso corporal)

Darunavir Teva, duas vezes por dia, administrado com ritonavir e com alimentos é

usualmente

recomendado.

Um regime de dose diária de Darunavir Teva com ritonavir, tomado com alimentos, pode

ser utilizado em doentes previamente expostos a medicamentos antirretrovirais, mas sem

mutações associadas à resistência ao darunavir (DRV MARs)* e que apresentem valores

plasmáticos de ARN do VIH

<100.000 cópias/ml e número de células CD4+ ³ 100 células

* DVR-MARs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e

L89V.

A dose recomendada de Darunavir Teva com uma dose baixa de ritonavir para doentes

pediátricos, baseia-se no peso corporal e não deve exceder a dose recomendada para o

adulto (600 /100 mg, duas vezes por dia ou 800/100 mg, uma vez por dia).

Dose recomendada para o tratamento em doentes pediátricos submetidos previamente a TAR (3

a 17 anos de idade) para Darunavir Teva comprimidos e ritonavir

Peso corporal (kg)

Dose

(uma

alimentos)

Dose

(duas

vezes

alimentos)

15 kg - < 30 kg

600 mg de Darunavir Teva/100

mg de ritonavir

375 mg de Darunavir Teva/50 mg de

ritonavir

30 kg - < 40 kg

675 mg de Darunavir Teva/100

mg de ritonavir

450 mg de Darunavir Teva/60 mg de

ritonavir

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

40 kg

Darunavir

Teva/100 mg de ritonavir

600 mg de Darunavir Teva/100 mg de

ritonavir

solução oral de ritonavir: 80 mg/ml

(Não aplicável a Estados-Membro que registaram todas as dosagens)

Este medicamento não está disponível em todas as dosagens. Portanto, não é possível

administrar doses de 375 mg e 675 mg. Outros produtos comercializados com darunavir

podem ser utilizados para administrar estas doses.

Nos doentes pediátricos com experiência prévia de TAR, é recomendada a realização de

um teste genotípico. No entanto, quando a realização do teste genotípico do VIH não é

possível, é recomendado um regime posológico de darunavir /ritonavir uma vez por dia,

para os doentes pediátricos sem experiência com inibidores da protease do VIH, e é

recomendado um regime posológico de duas vezes por dia, para os doentes pediátricos

com experiência prévia com inibidores da protease do VIH.

Aconselhamento relativo à omissão de doses

Caso uma dose única diária de Darunavir Teva e/ou ritonavir tenha sido omissa, durante

o período 6 horas após a hora em que habitualmente é tomado, deve recomendar-se ao

doente que tome a dose prescrita de Darunavir Teva e ritonavir, com alimentos, o mais

cedo possível. Se o doente apenas verificou que não tomou a dose habitual ultrapassado o

período das 6 horas em relação à hora recomendada da toma, o doente não deve tomar a

dose omissa, e deve prosseguir com o esquema posológico normal.

Esta recomendação baseia-se na semivida de 15 horas do darunavir na presença de

ritonavir e no intervalo de administração recomendado de aproximadamente 12 horas.

Populações especiais

Idosos

A informação disponível nesta população é limitada e, portanto, Darunavir Teva deve ser

utilizado com precaução neste grupo etário (ver secções 4.4 e 5.2).

Compromisso hepático

O darunavir é metabolizado pelo sistema hepático. Não é recomendado efetuar ajustes na

posologia em doentes com insuficiência hepática ligeira (Classe A de Child-Pugh) ou

moderada (Classe B de Child-Pugh), no entanto, Darunavir Teva deve ser utilizado com

precaução nestes doentes. Não existem dados de farmacocinética disponíveis em doentes

com insuficiência hepática grave. A insuficiência hepática grave pode provocar um

aumento da exposição ao darunavir e um agravamento do seu perfil de segurança. Assim,

Darunavir Teva não deve ser utilizado em doentes com insuficiência hepática grave

(Classe C de Child-Pugh) (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2).

Compromisso renal

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Não é necessário efetuar ajustes posológicos em doentes com insuficiência renal (ver

secções 4.4 e 5.2).

População pediátrica

Darunavir/ritonavir não deve ser utilizado em crianças com peso corporal inferior a 15

Kg, dado que a dose para esta população não foi estabelecida num número suficiente de

doentes (ver secção 5.1).

Darunavir/ritonavir não deve ser utilizado em crianças com idade inferior a 3 anos,

devido a questões de segurança (ver secções 4.4 e 5.3).

Foram determinadas exposições a darunavir em adolescentes sem tratamento prévio com

idades entre os 12 e 17 anos, com peso corporal de, pelo menos, 40 kg, a receber

darunavir 800 mg, uma vez por dia, tendo sido observado que se situam dentro do

intervalo terapêutico, conforme estabelecido para os adultos a receberem darunavir 800

mg, uma vez por dia. Consequentemente, que Darunavir Teva uma vez ao dia, também

foi registado para utilização em adultos submetidos previamente a tratamento que não

tenham desenvolvido mutações associadas a resistência ao darunavir (DRV-MARs)* e

que apresentem valores

plasmáticos de ARN do VIH-1 < 100.000 cópias/ml e número de

células CD4+

100 células x

/l, aplica-se a mesma indicação de Darunavir Teva, uma

vez por dia, às crianças submetidas previamente a tratamento com idades entre os 3 e 17

anos, com peso corporal de, pelo menos, 15 kg.

* DVR-MARs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

Gravidez e pós-parto

Não é necessário ajuste de dose de darunavir/ritonavir durante a gravidez e pós-parto. O

darunavir deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o potencial benefício justificar

o potencial risco (ver secções

4.4, 4.6 e 5.2).

Modo de administração

Os doentes devem ser instruídos a tomar Darunavir Teva com uma dose baixa de

ritonavir até 30 minutos após terem terminado a refeição. O tipo de alimentos não afeta a

exposição a darunavir (ver secções 4.4, 4.5 e 5.2).

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na

secção 6.1.

Doentes com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh).

A associação terapêutica de rifampicina e darunavir concomitante com uma dose baixa de

ritonavir

(ver secção 4.5).

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

A coadministração com a associação de lopinavir/ritonavir (ver secção 4.5).

A coadministração com produtos à base de plantas contendo erva de S. João (Hypericum

perforatum) (ver secção 4.5).

administração

simultânea

darunavir

dose

baixa

ritonavir,

substâncias ativas cuja depuração está altamente dependente do CYP3A e para as quais

as elevadas concentrações plasmáticas estão associadas a acontecimentos graves e/ou

potencialmente fatais. Estas substâncias ativas incluem por exemplo:

alfuzosina (antagonista adrenérgico alfa-1)

amiodarona,

bepridilo,

dronedarona,

quinidina,

ranolazina,

lidocaína

sistémica

(antiarrítmicos/anti-anginosos)

astemizol, terfenadina (anti-histamínicos)

colchicina,

quando

utilizado

doentes

insuficiência

hepática

e/ou

renal

(antigotoso) (ver secção 4.5)

derivados

ergotamina

(ex.

di-hidroergotamina,

ergometrina,

ergotamina,

metilergonovina)

cisaprida (agente da motilidade gastrointestinal)

pimozida, quetiapina, sertindol (antipsicóticos/neurolépticos) (ver secção 4.5)

triazolam,

midazolam

administrados

oral

(sedativos/hipnóticos)

(para

midazolam administrado por via parentérica, ver precaução na secção 4.5)

sildenafil - quando utilizado para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar,

avanafil (inibidores da PDE-5)

sinvastatina e lovastatina (inibidores da HMG-CoA reductase) (ver secção 4.5)

ticagrelor (inibidor de agregação plaquetária) (ver secção 4.5).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Embora uma supressão vírica eficaz com terapêutica antirretroviral tenha provado reduzir

substancialmente o risco de transmissão sexual, a existência de um risco residual não

pode ser excluída. Para prevenir a transmissão devem ser tomadas precauções de acordo

com as orientações nacionais.

Aconselha-se a avaliação regular da resposta virológica. No caso de falta ou perda da

resposta virológica, devem ser realizados testes de resistência.

Darunavir só deve ser utilizado em associação com uma dose baixa de ritonavir como

potenciador da farmacocinética (ver secção 5.2).

O aumento da dose de ritonavir em relação ao que é recomendado na secção 4.2, não

afetou significativamente as concentrações de darunavir e não é recomendado.

Darunavir liga-se predominantemente à a

glicoproteína ácida. Esta ligação à proteína é

dependente

concentração

indicativa

saturação

ligação.

Portanto,

deslocamento da proteína de medicamentos altamente ligados à a

glicoproteína ácida

não pode ser excluído (ver secção 4.5).

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Doentes previamente tratados com TAR – dose única diária

Darunavir utilizado em combinação com cobicistate ou uma baixa dose de ritonavir,

uma vez por dia, utilizado em doentes previamente tratados com TAR não deve ser usado

em doentes com uma ou mais mutações associadas à resistência ao darunavir (DRV-

MARs) ou ARN VIH-1

100.000 cópias/ml ou número de células CD4+ < 100 células x

(ver

secção

4.2).

Associações

terapêuticas

base

otimizadas

(TBOs)

diferentes de

2 ITRNs não foram estudadas nesta população. Os dados disponíveis para

doentes com VIH-1 de outros subtipos que não o B são limitados (ver secção 5.1).

População pediátrica

Não é recomendada a utilização de Darunavir em doentes pediátricos com menos de 3

anos de idade ou com menos de 15 kg de peso corporal (ver secções 4.2 e 5.3).

Gravidez

O Darunavir deve ser usado durante a gravidez apenas se o potencial benefício justificar

potencial

risco.

Aconselha-se

precaução

mulheres

grávidas

tratamento

concomitante que possa diminuir ainda mais a exposição a darunavir (ver secção 4.5 e

5.2).

Idosos

Dada a informação limitada disponível sobre a utilização de darunavir em doentes com

idade igual ou superior a 65 anos, recomenda-se precaução na administração de darunavir

em doentes idosos, considerando a maior frequência de casos de redução da função

hepática e de doenças ou outras terapêuticas concomitantes (ver secções 4.2 e 5.2).

Reações cutâneas graves

Durante o programa de desenvolvimento clínico (N=3.063), têm sido relatadas em 0,4%

doentes,

reações

cutâneas

graves

podem

acompanhadas

febre

e/ou

aumento das transaminases. Raramente (< 0,1%) têm sido notificados casos de DRESS

(Erupção Cutânea com Eosinofilia e Sintomas Sistémicos) e de síndrome de Steven-

Johnson e,

durante

experiência

pós-

comercialização,

foram

reportados

casos

necrose

epidérmica

tóxica

pustulose

exantemática

aguda

generalizada.

Darunavir/ritonavir deve ser imediatamente descontinuado se se desenvolverem sinais ou

sintomas de reações cutâneas graves. Estes podem incluir, mas não estão limitados a,

erupção cutânea grave ou erupção cutânea acompanhada de febre, mal-estar geral, fadiga,

dores musculares ou das articulações, vesículas, lesões orais, conjuntivite, hepatite e/ou

eosinofilia.

Em doentes já previamente submetidos a terapêutica, a erupção cutânea ocorreu mais

frequentemente

doentes

tratados

regimes

contendo

darunavir

raltegravir

comparativamente aos doentes que foram tratados com darunavir sem raltegravir ou com

raltegravir sem darunavir (ver secção 4.8).

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

darunavir

contém

grupo

sulfonamida.

Darunavir

deve

utilizado

precaução em doentes com alergia à sulfonamida.

Hepatotoxicidade

Têm sido relatados casos de hepatite induzida por fármacos (p. ex. hepatite aguda,

hepatite citolítica) com darunavir. Durante o programa de desenvolvimento clínico de

darunavir (N=3.063), foram notificados casos de hepatite em 0,5% dos doentes a receber

terapêutica antirretroviral combinada com darunavir /ritonavir. Os doentes com disfunção

hepática pré-existente, incluindo hepatite B ou C crónica ativa, têm um risco aumentado

para

alterações

função

hepática,

incluindo

reações

adversas

hepáticas

graves

potencialmente fatais. Em caso de terapêutica antiviral concomitante para hepatite B ou

C, por favor consulte as informações relevantes relativas a estes medicamentos.

Devem ser realizadas análises laboratoriais apropriadas antes do início da terapêutica

com darunavir/ritonavir e os doentes devem ser monitorizados durante o tratamento.

Deve

ser considerada a

monitorização do aumento de AST/ALT nos doentes com

hepatite crónica subjacente, cirrose, ou em doentes que apresentem valores elevados das

transaminases

antes

tratamento,

especialmente

durante

primeiros

meses

tratamento com darunavir/ritonavir.

Se houver evidência de aparecimento ou agravamento de disfunção hepática (incluindo

aumento

clinicamente

significativo

enzimas

hepáticas

e/ou

sintomas

tais

como

fadiga, anorexia, náusea, icterícia, urina escura, sensibilidade no fígado, hepatomegalia)

em doentes a tomar darunavir/ritonavir, a interrupção ou suspensão do tratamento deve

ser imediatamente considerada.

Doentes com situações clínicas co-existentes

Compromisso hepático

A segurança e eficácia de darunavir não foram estabelecidas em doentes com alterações

hepáticas graves subjacentes, pelo que o darunavir está contraindicado em doentes com

insuficiência hepática grave. Devido a um aumento das concentrações plasmáticas de

darunavir não ligado, o darunavir deve ser utilizado com precaução em doentes com

insuficiência hepática ligeira a moderada (ver secções 4.2, 4.3 e 5.2).

Compromisso renal

Não

são

necessárias

precauções

especiais

ajustes

dose

doentes

insuficiência renal. Uma vez que o darunavir e o ritonavir apresentam uma elevada

ligação às proteínas plasmáticas, é improvável que sejam significativamente eliminados

por hemodiálise ou por diálise peritoneal. Portanto, não são necessárias precauções

especiais nem ajustes de dose nestes doentes (ver secções 4.2 e 5.2).

Doentes hemofílicos

Tem sido notificado um aumento de casos de hemorragia, incluindo hematomas cutâneos

espontâneos e hemartrose, em doentes com hemofilia tipo A e B tratados com IPs. Em

alguns doentes foi administrado adicionalmente fator VIII. Em mais de metade dos casos

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

notificados, o tratamento com IPs foi mantido ou reinstituído quando houve suspensão da

terapêutica. Tem sido sugerida a existência de uma relação causal, embora o mecanismo

de ação não se encontre esclarecido. Os doentes hemofílicos deverão, portanto, estar

alertados para a possibilidade de se verificar um aumento de hemorragias.

Peso e parâmetros metabólicos

Durante a terapêutica antirretroviral pode ocorrer um aumento do peso e dos níveis de

lípidos e glucose no sangue. Estas alterações podem estar em parte associadas ao controlo

da doença e ao estilo de vida. Para os lípidos, existe em alguns casos evidência de um

efeito do tratamento, enquanto para o aumento do peso não existe uma evidência forte

que o relacione com um tratamento em particular. Para a monitorização dos lípidos e

glucose no sangue é feita referência às orientações estabelecidas para o tratamento do

VIH. As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo clinicamente apropriado.

Osteonecrose

Embora

etiologia

seja

considerada

multifatorial

(incluindo

utilização

corticosteroides, consumo de bebidas alcoólicas, imunodepressão grave, índice de massa

corporal elevado), foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes

doença

avançada

e/ou

exposição

longa

duração

terapêutica

antirretroviral

combinada

(TARC).

doentes

devem

aconselhados

procurar

aconselhamento médico se apresentarem mal-estar e dores nas articulações, rigidez nas

articulações ou dificuldade nos movimentos.

Síndrome inflamatória de reconstituição imune

Em doentes com infeção pelo VIH com imunodepressão grave aquando do início da

terapêutica

antirretroviral

combinada

(TARC),

poder-se-á

desenvolver

reação

inflamatória

agentes

patogénicos

oportunistas

fase

assintomática

residual

provocando situações clínicas graves ou agravamento dos sintomas. Tipicamente, estas

reações têm sido observadas nas primeiras semanas ou meses após a instituição da

terapêutica

antirretroviral

combinada.

São

exemplos

relevantes

retinite

citomegalovírus, as infeções sistémicas ou localizadas a micobactérias e a pneumonia

causada

pelo

Pneumocystis

jirovecii

(anteriormente

conhecido

como

Pneumocystis

carinii). Deve proceder-se à avaliação de quaisquer sintomas inflamatórios e à instituição

de terapêutica, quando necessário. Adicionalmente, foi observada a reativação de herpes

simplex e herpes zoster, em ensaios clínicos com darunavir administrado em associação

com uma dose baixa de ritonavir.

Doenças autoimunes (tal como a Doença de Graves), também têm sido descritas como

tendo ocorrido no contexto de reativação imunitária; no entanto, o tempo de início

descrito é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o início

do tratamento (ver secção 4.8).

Interações medicamentosas

Vários estudos de interação foram realizados com darunavir em doses inferiores às

recomendadas.

efeitos

coadministração

medicamentos

podem

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

consequentemente ser subestimados e a monitorização clínica da segurança pode estar

indicada. Para informação completa sobre interações com outros medicamentos ver a

secção 4.5.

(150 mg)

A associação de efavirenz com darunavir/ritonavir 800/100 mg, uma vez por dia, pode

resultar numa C

sub-ótima de darunavir. Se o efavirenz for utilizado em associação

com darunavir /ritonavir, deve ser usado um regime de darunavir/ritonavir 600/100 mg,

duas

vezes

dia.

Consultar

Resumo

Características

Medicamento

Darunavir Teva 300 mg ou 600 mg comprimidos revestidos por película (ver secção 4.5).

(300 mg)

A associação de efavirenz com darunavir/ritonavir 800/100 mg, uma vez por dia, pode

resultar numa C

sub-ótima de darunavir. Se o efavirenz for utilizado em associação

com darunavir /ritonavir, deve ser usado um regime de darunavir/ritonavir 600/100 mg,

duas

vezes

dia.

Consultar

Resumo

Características

Medicamento

Darunavir Teva 150 mg ou 600 mg comprimidos revestidos por película (ver secção 4.5).

(600 mg)

A associação de efavirenz com darunavir/ritonavir 800/100 mg, uma vez por dia, pode

resultar numa C

sub-ótima de darunavir. Se o efavirenz for utilizado em associação

com darunavir /ritonavir, deve ser usado um regime de darunavir/ritonavir 600/100 mg,

duas

vezes

dia.

Consultar

Resumo

Características

Medicamento

Darunavir Teva 150 mg ou 300 mg comprimidos revestidos por película (ver secção 4.5).

Interações medicamentosas fatais ou que coloquem a vida em perigo têm sido notificadas

em doentes tratados com colchicina e fortes inibidores do CYP3A e da glicoproteína-P

(gp-P; ver secções 4.3 e 4.5).

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

darunavir

ritonavir

são

inibidores

CYP3A,

CYP2D6

gp-P.

coadministração

darunavir

ritonavir

fármacos

são

principalmente

metabolizados pelo CYP3A e/ou CYP2D6 ou transportados pela gp-P poderá induzir o

aumento da exposição sistémica aos referidos fármacos, o que poderá potenciar ou

prolongar os respetivos efeitos terapêuticos e reações adversas.

Darunavir coadministrado com uma dose baixa de ritonavir não deve ser associado com

medicamentos cuja depuração seja altamente dependente do CYP3A e para os quais a

elevação das concentrações plasmáticas está associada a acontecimentos graves e/ou

potencialmente fatais (margem terapêutica estreita) (ver secção 4.3).

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

O efeito global no aumento da farmacocinética pelo ritonavir foi de aproximadamente 14

vezes na exposição sistémica de darunavir quando foi administrada, por via oral, uma

dose única de 600 mg de darunavir em associação com 100 mg de ritonavir duas vezes

por dia. Portanto, Darunavir Teva só pode ser administrado em associação com uma dose

baixa de ritonavir como potenciador farmacocinético (ver secções 4.4 e 5.2).

O perfil de interação do darunavir pode variar dependendo se é utilizado o ritonavir ou o

cobicistate

como

fármacos

indutores.

recomendações

dadas

para

utilização

concomitante de darunavir e outros medicamentos podem por isso variar dependendo se

darunavir é potenciado com ritonavir ou com cobicistate (ver secções 4.3 e 4.4), e é

também necessária precaução durante os primeiros tempos de tratamento se se substituir

o fármaco potenciador de ritonavir para cobicistate (ver secção 4.4).

Um estudo clínico que utilizou uma grande quantidade de medicamentos metabolizados

pelos citocromos CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 demonstrou um aumento na atividade

CYP2C9

CYP2C19

inibição

atividade

CYP2D6

presença

darunavir/ritonavir, o que pode ser atribuído à presença de dose baixa de ritonavir. A

administração

concomitante

darunavir

ritonavir

medicamentos

são

metabolizados

principalmente

pelo

CYP2D6

(tais

como

flecainida,

propafenona,

metoprolol),

pode

resultar

aumento

concentrações

plasmáticas

destes

medicamentos, que pode aumentar ou prolongar os seus efeitos terapêuticos e reações

adversas. A administração concomitante de darunavir e ritonavir e medicamentos que são

principalmente metabolizados pelo CYP2C9 (como a varfarina) e CYP2C19 (como a

metadona), pode resultar numa diminuição da exposição sistémica a esses medicamentos,

que pode diminuir ou encurtar os seus efeitos terapêuticos.

Embora o efeito no CYP2C8 tenha sido apenas estudado in vitro, a administração

concomitante de darunavir e ritonavir e medicamentos principalmente metabolizados pelo

CYP2C8

(tais

como,

paclitaxel,

rosiglitazona,

repaglinida),

pode

resultar

numa

diminuição na exposição sistémica a tais medicamentos, o que pode diminuir ou encurtar

os seus efeitos terapêuticos.

Medicamentos que afetam a exposição ao darunavir/ritonavir

darunavir

ritonavir

são

metabolizados

pelo

CYP3A.

expectável

medicamentos que induzem a atividade do CYP3A aumentem a depuração do darunavir e

do ritonavir, o que resulta na diminuição das concentrações plasmáticas do darunavir e do

ritonavir (ex.: rifampicina, erva de S. João, lopinavir).

A administração concomitante de darunavir e ritonavir com outros medicamentos que

inibem o CYP3A pode diminuir a depuração de darunavir e de ritonavir, o que pode

resultar

aumento

concentrações

plasmáticas

darunavir

ritonavir

(ex.:

indinavir,

azóis

sistémicos

como

cetoconazol

clotrimazol).

Estas

interacções

encontram-se descritas na tabela de interações abaixo.

Tabela de interações

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Interações entre darunavir/ritonavir e medicamentos antirretrovirais e não-antirretrovirais

estão descritos na tabela abaixo (não determinado como “ND”). A direção da seta para

cada parâmetro farmacocinético é baseada num intervalo de confiança de 90% da relação

geométrica média, sendo dentro (

), abaixo (

) e acima (

) do intervalo de 80-125%.

Vários estudos de interação (indicados com

na tabela abaixo) foram realizados com

doses mais baixas de darunavir do que as recomendadas ou com um diferente regime

posológico (ver secção 4.2 Posologia). Os efeitos nos medicamentos coadministrados

podem, assim, estar subestimados, podendo estar indicada a monitorização clínica de

segurança.

INTERAÇÕES E DOSES RECOMENDADAS COM OUTROS MEDICAMENTOS

Medicamentos por áreas

terapêuticas

Interação

alteração geométrica média (%)

Recomendações para

coadministração

ANTIRRETROVIRAIS PARA O VIH

Inibidores da transferência de cadeia da Integrase

Dolutegravir

dolutegravir AUC

dolutegravir C

38% dolutegravir

máx

11% darunavir

* Utilizando comparações de estudo

cruzadas para dados farmacocinéticos

históricos

Darunavir coadministrado com

doses

baixas

ritonavir

dolutegravir pode ser utilizado

sem ajuste de dose.

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Elvitegravir

elvitegravir AUC

elvitegravir C

elvitegravir C

máx

darunavir AUC

darunavir C

darunavir C

máx

Quando

darunavir

coadministrado

doses

baixas de ritonavir (600/100 mg

duas vezes por dia) é utilizado

combinação

elvitegravir,

dose

elvitegravir deve ser de 150 mg

uma vez por dia.

farmacocinética

recomendações

posológicas

para outras doses de darunavir

elvitegravir/cobicistate

ainda não foram estabelecidas.

Portanto, a coadministração de

darunavir com uma dose baixa

de ritonavir, em doses diferentes

de 600/100 mg, duas vezes por

dia,

elvitegravir

não

são

recomendadas.

coadministração

darunavir

com dose baixa de ritonavir e

elvitegravir,

presença

cobicistate, não é recomendada.

Raltegravir

Alguns ensaios clínicos sugerem que

raltegravir

pode

provocar

redução moderada das concentrações

plasmáticas de darunavir.

Atualmente,

efeito

raltegravir

concentrações

plasmáticas

darunavir

não

parece

clinicamente

relevante.

Darunavir

coadministrado

doses

baixas de ritonavir e raltegravir

pode ser utilizado sem ajustes

Nucleo(s/t)ídeos inibidores da transcriptase reversa (NRTIs)

Didanosina

400 mg uma vez por dia

didanosina AUC

didanosina

didanosina

máx

darunavir

darunavir C

darunavir C

máx

Darunavir coadministrado com

doses

baixas

ritonavir

didanosina

pode

utilizado,

sem ajustes posológicos.

didanosina

para

administrada

estômago

vazio,

isso

deve

administrada 1 hora antes ou 2

horas depois da

administração

darunavir/ritonavir

alimentos.

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Fumarato

tenofovir

disoproxil

300 mg, uma vez por

tenofovir AUC

tenofovir C

tenofovir C

máx

darunavir AUC

darunavir C

darunavir C

máx

tenofovir

resultado

efeito

transporte MDR-1 nos túbulos renais)

monitorização

função

renal

pode

estar

indicada

quando

darunavir

coadministrado

doses

baixas

ritonavir

administrado em conjunto com

tenofovir,

particularmente

doentes

doença

renal

sistémica,

doentes

medicados com nefrotóxicos.

Abacavir

Emtricitabina

Lamivudina

Estavudina

Zidovudina

Não

estudado.

base

diferentes

vias

eliminação

outros

NRTIs,

zidovudina,

emtricitabina, estavudina, lamivudina,

são

essencialmente

excretados

por via renal, e abacavir para os quais

o metabolismo não é mediado pelo

CYP450,

não

previsível

ocorrência

interações

medicamentosas entre estes fármacos

darunavir

coadministrado

doses baixas de ritonavir .

Darunavir coadministrado com

doses baixas de ritonavir pode

utilizado

este

NRTI

sem ajuste posológico.

Não- nucleo(s/t)ídeos inibidores da transcriptase reversa (NNRTIs)

Efavirenz

600 mg, uma vez por

efavirenz AUC

efavirenz C

efavirenz C

máx

darunavir AUC

darunavir C

darunavir C

máx

efavirenz resultado da inibição de

CYP3A4)

darunavir resultado da indução de

CYP3A4)

Está

indicada

monitorização

clínica

para

toxicidade

sistema

nervoso

central,

associada

aumento

exposição ao efavirenz quando

darunavir

associado

dose

baixa

ritonavir

coadministrado com efavirenz.

A associação de efavirenz com

darunavir/ritonavir 800/100 mg,

uma vez por dia, pode resultar

numa

subótima

darunavir.

efavirenz

utilizado

associação

darunavir/ritonavir,

deve

usado

regime

darunavir/ritonavir 600/100 mg,

duas vezes por dia (ver secção

4.4).

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Etravirina

100 mg, duas vezes

por dia

etravirina AUC

etravirina

etravirina

máx

32% darunavir AUC

darunavir C

darunavir C

máx

darunavir

coadministrado

dose

baixa

ritonavir e 200 mg de etravirina,

duas

vezes

dia,

pode

utilizada

ajustes

posológicos.

Nevirapina

200 mg, duas vezes

por dia

nevirapina AUC

nevirapina C

nevirapina C

máx

darunavir:

concentrações

foram

consistentes com os dados existentes

nevirapina resultado da inibição de

darunavir,

coadministrado

com doses baixas de ritonavir, e

nevirapina

pode

utilizado

sem ajustes posológicos.

Rilpivirina

150 mg, uma vez por

rilpivirina AUC

130%

rilpivirina C

178% rilpivirina

máx

darunavir

darunavir

darunavir

máx

Darunavir coadministrado com

doses

baixas

ritonavir

rilpivirina podem ser utilizados

sem ajustes posológicos.

Inibidores da Protease (IPs) do VIH – sem coadministração adicional de uma dose baixa de

ritonavir

Atazanavir

300 mg, uma vez por

atazanavir AUC

atazanavir C

atazanavir C

máx

darunavir AUC

darunavir C

darunavir C

máx

Atazanavir:

comparação

atazanavir/ritonavir 300/100 mg, uma

vez por dia vs. atazanavir 300 mg,

uma vez por

associação

darunavir/ritonavir 400/100 mg, duas

vezes por dia.

Darunavir:

comparação

darunavir/ritonavir 400/100 mg, duas

vezes

darunavir/ritonavir

darunavir

coadministrado

dose

baixa

ritonavir e atazanavir pode ser

usado sem ajustes posológicos.

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Indinavir

800 mg, duas vezes

por dia

indinavir AUC

indinavir C

125%

indinavir C

máx

darunavir AUC

darunavir C

darunavir C

máx

Indinavir:

comparação

indinavir/ritonavir

800/100 mg, duas vezes por dia vs.

indinavir/darunavir/ritonavir

800/400/100 mg, duas vezes por dia.

Darunavir:

comparação

darunavir/ritonavir 400/100 mg, duas

Quando

utilizado

coadministração com darunavir

associado com uma dose baixa

ritonavir,

casos

intolerância, pode ser necessário

um ajuste da dose de indinavir

de 800 mg, duas vezes por dia,

para

duas

vezes

dia.

Saquinavir

1.000 mg, duas vezes

por dia

darunavir AUC

darunavir C

darunavir C

máx

saquinavir AUC

saquinavir C

saquinavir C

máx

Saquinavir:

comparação

saquinavir/ritonavir

1.000/100

duas

vezes

saquinavir/darunavir/ritonavir

1.000/400/100

duas

vezes

dia.

Darunavir:

comparação

darunavir/ritonavir 400/100 mg duas

vezes por dia vs. darunavir/ritonavir

400/100 mg

em associação com saquinavir 1.000

Não

recomenda

coadministração

darunavir,

associado com uma dose baixa

de ritonavir, com saquinavir.

Inibidores da Protease (IPs) do VIH – com coadministração de uma dose baixa de ritonavir

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg, duas vezes

por dia

Lopinavir/ritonavir

533/133,3 mg, duas vezes

por dia

lopinavir AUC

lopinavir

lopinavir

máx

2% darunavir AUC

darunavir

darunavir

máx

lopinavir

lopinavir

lopinavir

máx

11% darunavir AUC

darunavir

darunavir

máx

baseado nos valores de dose não

normalizados

Devido

diminuição

40% na exposição de darunavir

(AUC),

não

estabeleceram

doses de associação adequadas.

Assim,

está

contraindicada

utilização

concomitante

darunavir

coadministrado

doses

baixas

ritonavir

medicamento

associação

lopinavir/ritonavir

(ver

secção

4.3).

ANTAGONISTAS DOS RECETORES CCR5

Maraviroc

150 mg, duas vezes

por dia

maraviroc AUC

305%

maraviroc Cmin ND

maraviroc Cmáx

129%

concentrações

darunavir/ritonavir

foram

consistentes

dados

existentes

A dose de maraviroc deve ser

de 150 mg, duas vezes por dia

quando

coadministrado

darunavir com uma dose baixa

de ritonavir.

ANESTÉSICOS

Alfentanilo

Não foi estudado. O metabolismo do

alfentanilo é mediado via CYP3A, e

como

pode

inibido

pelo

darunavir coadministrado com doses

baixas de ritonavir.

concomitante

darunavir com uma dose baixa

de ritonavir pode requerer uma

redução da dose de alfentanilo e

monitorização para os riscos de

depressão

respiratória

prolongada ou retardada.

ANTIANGINOSOS/ANTIARRÍTMICOS

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Disopiramida

Flecainida

Mexiletina

Propafenona

Amiodarona

Bepridilo

Dronedarona

Lidocaína (sistémica)

Quinidina

Ranolazina

Não foi estudado. É expectável que

darunavir aumente as concentrações

plasmáticas destes antiarrítmicos.

(Inibição do CYP3A).

recomendada

precaução

monitorização da concentração

terapêutica,

disponível,

quando estes antiarrítmicos são

administrados

concomitantemente

darunavir com uma dose baixa

de ritonavir.

Darunavir coadministrado com

doses

baixas

ritonavir

amiodarona,

bepridilo,

dronedarona,

lidocaína

sistémica,

quinidina,

ranolazina

contraindicado.

(ver secção 4.3).

Digoxina

0,4 mg dose única

digoxina AUC

digoxina Cmin ND

digoxina Cmáx

digoxina

resultado

provável

inibição

da gp-P)

Como

digoxina

margem

terapêutica

estreita,

recomenda-se

prescrever

inicialmente a dose mais baixa

caso

digoxina

administrada

doentes

terapêutica

darunavir/ritonavir.

dose

digoxina

deve

cuidadosamente titulada, a fim

obter

efeito

clínico

desejado, enquanto se avalia o

ANTIBIÓTICOS

Claritromicina

500 mg , duas vezes

por dia

claritromicina AUC

claritromicina Cmin

174%

claritromicina Cmáx

#darunavir AUC

#darunavir Cmin

#darunavir Cmáx

Não se detetaram concentrações do

metabolito

14-OH-claritromicina,

quando

associado

darunavir/ritonavir.

claritromicina resultado da inibição

Deve ter-se precaução quando a

claritromicina

associada

darunavir

coadministrado

doses baixas de ritonavir.

ANTICOAGULANTES

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Apixabano

Etexilato de dabigatrano

Rivaroxabano

Não foi estudado. A coadministração

darunavir

estes

anticoagulantes

pode

aumentar

concentração

anticoagulante.

(Inibição CYP3A e/ou da gp-P)

administração

concomitante

darunavir

coadministrado

com doses baixas de ritonavir e

estes

anticoagulantes

não

recomendada.

Varfarina

Não foi estudado. As concentrações

varfarina

poderão

afetadas

quando

coadministrada

darunavir coadministrado com doses

baixas de ritonavir.

Recomenda-se monitorização do

Quociente

Internacional

Normalizado

(INR)

quando

varfarina

associada

darunavir

coadministrado

doses baixas de ritonavir.

ANTICONVULSIVANTES

Fenobarbital

Fenitoína

Não foi estudado.

esperado

que o

fenobarbital

fenitoína diminuam as concentrações

plasmáticas do darunavir.

(Indução das enzimas CYP450)

Darunavir

coadministrado

uma dose baixa de ritonavir não

deve ser utilizado em associação

com estes medicamentos.

Carbamazepina

200 mg,

duas vezes por dia

carbamazepina AUC

carbamazepina Cmin

carbamazepina Cmáx

darunavir AUC

darunavir Cmin

darunavir Cmáx

Não

são

necessários

ajustes

dose

darunavir/ritonavir.

houver

necessidade

associar

darunavir/ritonavir

carbamazepina,

doentes

devem

monitorizados

para

potenciais

acontecimentos

adversos

relacionados

carbamazepina. As concentrações

carbamazepina

devem

monitorizadas e a sua dose deve

titulada

para

resposta

adequada.

base

nestes

resultados,

pode

necessário

reduzir a dose de carbamazepina

em 25% a 50%, na presença de

darunavir/ritonavir.

ANTIDEPRESSIVOS

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Paroxetina

20 mg uma vez por dia

Sertraline

50 mg once daily

Amitriptilina

Desipramina

Imipramina

Nortriptilina

paroxetina AUC

paroxetina Cmin

paroxetina Cmáx

#darunavir AUC

#darunavir C min

#darunavir C máx

sertralina AUC

sertralina Cmin

sertralina Cmáx

#darunavir AUC

#darunavir C min

#darunavir C máx

utilização

concomitante

darunavir coadministrado com doses

baixas

ritonavir

estes

antidepressivos

pode

aumentar

concentrações do antidepressivo.

(Inibição CYP2D6 e/ou da CYP3A)

antidepressivos

são

coadministrados

darunavir

com baixas doses de ritonavir, a

abordagem recomendada é uma

titulação

dose

antidepressivo

base

numa

avaliação

clínica

resposta

antidepressiva.

Além

disso,

doentes a fazer uma dose estável

destes

antidepressivos,

iniciaram

tratamento

darunavir com doses baixas de

ritonavir

devem

monitorizados

para

resposta

antidepressiva.

Recomenda-se

monitorização

clínica

pode

necessário

ajuste de dose do antidepressivo

caso estes antidepressivos sejam

utilizados

darunavir

baixas doses de ritonavir.

ANTIFÚNGICOS

Voriconazol

Não foi estudado. O ritonavir pode

diminuir

concentrações

plasmáticas do voriconazol.

(Indução das enzimas CYP450 pelo

ritonavir)

Voriconazol

não

deve

administrado em conjunto com

darunavir

coadministrado

doses baixas de ritonavir, exceto

avaliação

relação

benefício/risco

justificar

utilização de voriconazol.

Cetoconazol

200 mg, duas vezes

por dia

cetoconazol AUC

212%

cetoconazol Cmin

868%

cetoconazol Cmáx

111%

#darunavir AUC

#darunavir Cmin

#darunavir Cmáx

(Inibição do CYP3A)

Recomenda-se

monitorização

clínica

precaução

quando

associado

darunavir

coadministrado

doses

baixas de ritonavir.

Quando

coadministração

cetoconazol é necessária, a dose

diária de cetoconazol não deve

exceder 200 mg.

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Posaconazol

Não

estudado.

Darunavir

pode

aumentar

concentrações

plasmáticas de antifúngicos (inibição

gp-P)

posaconazol

pode

aumentar

concentrações

darunavir.

(Inibição do CYP3A)

Recomenda-se

precaução

monitorização clínica.

Itraconazol

Não

estudado.

utilização

sistémica concomitante de itraconazol

darunavir

coadministrado

doses

baixas

ritonavir

pode

aumentar

concentrações

plasmáticas

darunavir.

Simultaneamente,

concentrações

plasmáticas

itraconazol

podem

aumentar por associação ao darunavir

coadministrado com doses baixas de

ritonavir.

(Inibição do CYP3A)

Recomenda-se

monitorização

clínica

precaução.

Quando

associação é necessária, a dose

diária

itraconazol

não

deve

exceder 200 mg.

Clotrimazol

Não

estudado.

utilização

sistémica

concomitante

clotrimazol

darunavir

coadministrado com doses baixas de

ritonavir,

pode

aumentar

concentrações

plasmáticas

darunavir.

darunavir

(usando um modelo farmacocinético

populacional).

Recomenda-se

monitorização

clínica

precaução

quando

coadministração de clotrimazol é

necessária.

MEDICAMENTOS ANTIGOTA

Colquicina

Não

estudado.

utilização

concomitante

colquicina

darunavir coadministrado com doses

baixas de ritonavir pode aumentar a

exposição à colquicina.

Recomenda-se uma redução da

dose

colquicina

interrupção

tratamento

colquicina

doentes

função renal ou hepática normal,

necessitarem

tratamento

darunavir

coadministrado

com doses baixas de ritonavir. A

associação

colquicina

darunavir

coadministrado

doses

baixas

ritonavir

contraindicada em doentes com

compromisso renal ou hepático

(ver secção 4.4).

ANTIMALÁRICOS

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Arteméter/

Lumefantrina

80/480 mg, 6 doses em

0, 8, 24, 36, 48 e 60 horas

arteméter AUC

arteméter Cmin

arteméter Cmáx

dihidroartemisinina AUC

dihidroartemisinina Cmin

dihidroartemisinina Cmáx

lumefantrina AUC

175%

lumefantrina Cmin

126%

lumefantrina Cmáx

darunavir AUC

darunavir Cmin

darunavir Cmáx

A combinação de darunavir com

arteméter/lumefantrina

pode

usada

ajustes

dose;

contudo, devido ao aumento da

exposição

lumefantrina,

combinação

deve

utilizada

com precaução.

ANTIMICOBACTERIANOS

Rifampicina

Rifapentina

Não foi estudado. A rifapentina e a

rifampicina são indutores potentes do

CYP3A4

demonstrado

provocam uma diminuição acentuada

nas concentrações de outros inibidores

da protease, o que pode resultar em

falência virológica e desenvolvimento

de resistências. (indutor das enzimas

CYP450).

Durante

tentativas

para

ultrapassar

diminuição

exposição através do aumento da dose

de outros inibidores da protease com

ritonavir, verificou-se uma frequência

elevada

reações

hepáticas

rifampicina.

A combinação de rifapentina e

darunavir coadministrado com

doses baixas de ritonavir

não

está recomendada.

A associação de rifampicina e

darunavir coadministrado com

doses baixas de ritonavir está

contraindicada (ver secção 4.3).

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Rifabutina

150 mg, uma vez em

dias alternados,

rifabutina AUC**

rifabutina Cmin**

rifabutina Cmáx **

darunavir AUC

darunavir Cmin

darunavir Cmáx

Soma

moléculas

ativas

rifabutina (metabolitos da família da

substância

ativa

metabolito

Odesacetilo)

O ensaio de interação demonstrou uma

exposição

sistémica

diária

comparável, para a rifabutina, entre o

tratamento com 300 mg, uma vez por

dia, sozinho e com 150 mg, uma vez

dias

alternados,

associação

com darunavir/ritonavir (600/100 mg,

duas vezes por dia) com um aumento

cerca

vezes

exposição

diária

metabolito

ativo

25-O-

desacetilo-rifabutina. Para além disso,

a AUC da soma de todas as moléculas

ativas

rifabutina

(metabolitos

família

substância

ativa

metabolito 25-O-desacetilo) aumentou

vezes,

enquanto

máx

permaneceu comparável.

Faltam

ainda

dados

comparação

com uma dose de referência de 150

mg uma vez por dia.

(A rifabutina é um indutor e substrato

CYP3A).

Quando

darunavir

coadministrado

ritonavir

coadministrado

rifabutina (150 mg uma vez em dias

alternados) foi observado um aumento

na exposição sistémica de darunavir.

redução

dose

rifabutina

para

dose

habitual de 300 mg/dia (isto é,

rifabutina a 150 mg uma vez

dias

alternados)

aumento da monitorização dos

acontecimentos

adversos

relacionados

rifabutina

justifica-se

doentes

tratamento

associação.

caso

problemas

segurança,

deve

considerado

aumento

adicional do intervalo entre as

doses

para

rifabutina

e/ou

monitorização

níveis

rifabutina.

tratamento

adequado

tuberculose

doentes

infetados pelo VIH, deve ter-se

consideração

normas

orientadoras oficiais.

base

perfil

segurança

darunavir/ritonavir,

este

aumento

exposição

darunavir

presença

rifabutina

não

implica

ajuste

posológico

para

darunavir/ritonavir.

base

modelos

farmacocinéticos, esta redução

dose

também

aplicável

doentes

receberem

outras

doses

rifabutina que não sejam a de

300 mg/dia.

ANTINEOPLÁSICOS

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastina

Vincristina

Everolimus

Não foi estudado. É expectável que

darunavir

aumente

concentrações

plasmáticas destes

antineoplásicos.

(inibição do CYP3A)

As concentrações destes

medicamentos podem ser

aumentadas,

quando

administrados

concomitantemente

darunavir/com doses baixas de

ritonavir, resultando num

potencial

aumento

acontecimentos adversos

habitualmente

associados

estes

agentes antineoplásicos.

Recomenda-se precaução na

associação

destes

agentes

antineoplásicos com darunavir

coadministrado

doses

baixas de ritonavir.

A utilização concomitante de

everolímus

darunavir

coadministrado

doses

baixas

ritonavir

não

recomendada.

ANTIPLAQUETÁRIOS

Ticagrelor

Não foi estudado. A coadministração

darunavir

coadministrado

doses baixas de ritonavir pode levar a

um aumento substancial da exposição

ao ticagrelor.

A administração concomitante

darunavir coadministrado com

doses baixas de ritonavir com

ticagrelor é contraindicada.

Recomenda-se a utilização de

outros antiplaquetários não

afetados

pela

inibição

indução

(ex.:

prasugrel).

ANTIPSICÓTICOS/NEUROLÉPTICOS

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Quetiapina

Devido à

inibição do CYP3A pelo

darunavir, é expectável um aumento

concentrações

antipsicóticos/neurolépticos.

administração

concomitante

de darunavir com doses baixas

ritonavir

quetiapina

está

contraindicada

pois

pode

aumentar

toxicidade

relacionada

quetiapina.

concentrações

aumentadas

de quetiapina podem

levar ao

coma.

Risperidona

Tioridazina

Pimozida

Sertindol

Não foi estudado. É expectável que

darunavir aumente as concentrações

plasmáticas destes antipsicóticos.

(inibição do CYP2D6 e/ou da gp-P)

Pode

necessária

redução

dose

destes

medicamentos,

quando

administrados

darunavir

coadministrado

doses

baixas de ritonavir.

administração

concomitante

darunavir

coadministrado

com doses baixas de ritonavir

com pimozida ou sertindol está

contraindicada.

-BLOQUEADORES

Carvedilol

Metoprolol

Timolol

Não foi estudado. É expectável que o

darunavir aumente as concentrações

plasmáticas destes

- bloqueadores.

(inibição do CYP2D6)

Recomenda-se

monitorização

clínica

quando

darunavir

coadministrado

bloqueadores.

Deve

considerada uma dose menor de

-bloqueador.

BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO

Amlodipina

Diltiazem

Felodipina

Nicardipina

Nifedipina

Verapamil

Não foi estudado. É expectável que

darunavir coadministrado com doses

baixas

ritonavir

aumente

concentrações

plasmáticas

destes

bloqueadores dos canais de cálcio.

(inibição do CYP3A e/ou CYP2D6).

Recomenda-se

monitorização

efeitos

terapêuticos

reações adversas quando estes

medicamentos

são

administrados

concomitantemente

darunavir com doses baixas de

ritonavir.

CORTICOSTERÓIDES

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Fluticasona

Budesonida

ensaio

clínico

administrado

ritonavir

cápsulas, duas vezes por dia, com 50

propionato

fluticasona

intranasal,

vezes

dia,

indivíduos saudáveis, durante 7 dias,

concentrações

plasmáticas

propionato

fluticasona

aumentaram

significativamente,

enquanto

níveis

intrínsecos

cortisol diminuíram aproximadamente

86% (IC 90%, 82-89%). Quando a

fluticasona

inalada,

esperado

aumento

seus

efeitos.

Efeitos

sistémicos

corticosteroides,

incluindo a síndrome de Cushing ou

supressão

suprarrenal,

foram

notificados

doentes

receber

ritonavir

fluticasona

inalada

administrada

intranasal;

pode

ocorrer

outros

corticosteroides

metabolizados

P4503A,

como

exemplo,

budesonida.

Não

são

ainda

conhecidos os efeitos do aumento da

exposição

sistémica

fluticasona,

nos níveis plasmáticos do ritonavir.

administração

concomitante

darunavir

coadministrado

com doses baixas de ritonavir e

estes

glucocorticoides

não

recomendada,

exceto

potencial

benefício

tratamento for superior ao risco

efeitos

sistémicos

corticosteroides.

Deve

considerar-se a redução de dose

destes

glucocorticoides,

rigorosa

vigilância

seus

efeitos

locais

sistémicos

mudança

para

glucocorticoide

não

seja

substrato

CYP3A

(por

exemplo

beclometasona).

Adicionalmente,

caso

suspensão

terapêutica

glucocorticoide,

deve

efetuada

redução

progressiva

dose,

período mais prolongado

Dexametasona

(sistémica)

Não

estudado.

dexametasona

pode

diminuir

concentrações

plasmáticas de darunavir.

(Indução do CYP3A)

A dexametasona sistémica deve

utilizada

precaução

quando

administrada

associação

darunavir

coadministrado

doses

baixas de ritonavir.

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Prednisona

Não

estudado.

Darunavir

pode

aumentar

concentrações

plasmáticas de prednisona.

(Inibição do CYP3A)

administração

concomitante

de darunavir com doses baixas

de ritonavir e prednisona pode

aumentar

risco

desenvolvimento

efeitos

corticosteróides

sistémicos,

incluindo Síndrome de Cushing

supressão

suprarrenal.

Recomenda-se

monitorização

clínica

quando

darunavir

doses

baixas

ritonavir

coadministrado

corticosteróides.

ANTAGONISTAS DOS RECETORES DA ENDOTELINA

Bosentano

Não

estudado.

utilização

concomitante

bosentano

darunavir coadministrado com doses

baixas de ritonavir pode aumentar as

concentrações

plasmáticas

bosentano.

Quando

administrado

concomitantemente

darunavir

doses

baixas

ritonavir,

tolerabilidade

doentes ao bosentano deve ser

monitorizada.

ANTIVÍRICOS DE AÇÃO DIRETA SOBRE O VÍRUS DA HEPATITE C (VHC)

Inibidores da protease NS3-4A

Telaprevir

750 mg, de 8 em 8 horas

telaprevir AUC

telaprevir

telaprevir

máx

darunavir

darunavir

darunavir C

máx

Não

recomendado

concomitante

darunavir

coadministrado

doses

baixas de ritonavir e telaprevir.

Boceprevir

três

vezes

boceprevir AUC

boceprevir C

35% boceprevir

máx

25% darunavir AUC

darunavir

darunavir

máx

Não

recomendada

coadministração

darunavir

com doses baixas de ritonavir e

boceprevir.

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Simeprevir

simeprevir AUC

159%

simeprevir C

358% simeprevir

máx

79% darunavir AUC

darunavir

darunavir

máx

A dose de simeprevir neste estudo de

interação

quando

coadministrado em combinação com

o darunavir/ritonavir, em comparação

com 150 mg no grupo de tratamento

somente com simeprevir.

Não

recomendada

coadministração

darunavir

com doses baixas de ritonavir e

simeprevir.

PRODUTOS À BASE DE PLANTAS

Erva de S. João

(Hypericum perforatum)

Não foi estudado. É expectável que a

erva

João

diminua

concentrações

plasmáticas

darunavir e ritonavir.

(Indução do CYP450)

Darunavir coadministrado com

doses

baixas

ritonavir

não

deve

utilizado

concomitantemente

produtos que contenham erva de

S. João (Hypericum perforatum)

(ver secção 4.3). Se um doente

estiver a tomar erva de S.

João,

deve

interromper

administração

possível,

verifique

carga

viral.

exposição

darunavir

também

exposição

ritonavir)

pode

aumentar

interromper a administração da

erva de S. João. O efeito indutor

pode

persistir

durante

pelo

menos

semanas

após

interrupção do tratamento com a

erva de S. João.

INIBIDORES DA HMG-COA REDUTASE

Lovastatina

Sinvastatina

Não foi estudado. É expectável que a

lovastatina

sinvastatina

apresentem

aumentos

significativos

concentrações

plasmáticas

quando

coadministradas

darunavir coadministrado com doses

baixas de ritonavir.

(Inibição do CYP3A)

aumento

concentrações

plasmáticas

lovastatina

sinvastatina

poderá

causar

miopatia,

incluindo

rabdomiólise. É contraindicada

utilização

concomitante

darunavir

coadministrado

doses baixas de ritonavir com

lovastatina

sinvastatina

(ver

secção 4.3).

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Atorvastatina

10 mg, uma vez por dia

atorvastatina AUC

3-4 vezes

atorvastatina Cmin

5.5-10 vezes

atorvastatina Cmáx

2 vezes

#darunavir

Quando se pretende administrar

atorvastatina

darunavir

coadministrado

doses

baixas de ritonavir, recomenda-

se iniciar o tratamento com uma

dose de atorvastatina de 10 mg,

dia.

dose

atorvastatina

poderá

gradualmente

aumentada

função da resposta clínica.

Pravastatina

40 mg dose única

pravastatina AUC

pravastatina C

pravastatina C

máx

aumento

até

vezes

verificado num subgrupo

limitado de

indivíduos

Quando é necessário administrar

pravastatina

darunavir

coadministrado

doses

baixas de ritonavir recomenda-

se iniciar com a dose mais baixa

de pravastatina e titular até ao

efeito

clínico

desejável,

enquanto

monitoriza

segurança.

Rosuvastatina

10 mg uma vez por dia

rosuvastatina AUC

rosuvastatina

máx

144%

baseado em resultados publicados

Quando

necessário

administrar

rosuvastatina

darunavir

coadministrado

doses

baixas

ritonavir

recomenda-se

iniciar

dose

mais

baixa

rosuvastatina

titular

até

efeito

clínico

desejável,

enquanto

monitoriza

segurança.

ANTAGONISTAS DO RECETOR- H

Ranitidina

150 mg, duas vezes por

darunavir AUC

danuravir Cmin

danuravir Cmáx

Darunavir coadministrado com

doses baixas de ritonavir pode

coadministrado

antagonistas do recetor-H2 sem

necessidade

ajustes

posológicos.

IMUNOSSUPRESSORES

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Ciclosporina

Sirolímus

Tacrolímus

Everolímus

Não foi estudado. A exposição a estes

imunossupressores aumentará quando

estes

fármacos

são

coadministrados

darunavir

coadministrado

doses baixas de ritonavir.

(inibição do CYP3A)

Deve

proceder-se

monitorização

níveis

terapêuticos

fármaco

imunossupressor

quando

ocorrer coadministração.

administração

concomitante

everolímus

darunavir

coadministrado

doses

baixas

ritonavir

não

está

recomendada.

BETA AGONISTAS INALADOS

Salmeterol

Não

estudado.

utilização

concomitante

salmeterol

darunavir coadministrado com doses

baixas de ritonavir pode aumentar a

concentração

plasmática

salmeterol.

Não

recomendado

concomitante

salmeterol

darunavir

coadministrado

doses

baixas

ritonavir.

combinação

salmeterol

pode

resultar

aumento

risco

acontecimentos

adversos

cardiovasculares,

incluindo

prolongamento

intervalo

palpitações

taquicardia sinusal.

ANALGÉSICOS NARCÓTICOS / TRATAMENTO DA DEPENDÊNCIA A OPIÁCEOS

Metadona

Dose

individual

intervalo de 55 mg a

150 mg, uma vez por dia

R (-) metadona AUC

R (-) metadona C

R (-) metadona C

máx

Não são necessários ajustes na

dose de metadona, quando for

iniciada a coadministração com

darunavir/ritonavir.

Contudo,

poderá ser necessário aumentar

a dose de metadona quando a

administração

concomitante

tiver uma duração

mais

longa

devido

indução

metabolismo

pelo

ritonavir.

Assim,

recomenda-se

monitorização clínica, uma vez

terapêutica

manutenção poderá ter que ser

ajustada para alguns doentes.

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Buprenorfina/naloxona

mg–16/4

vez por dia

buprenorfina AUC

buprenorfina

buprenorfina

máx

norbuprenorfina AUC

norbuprenorfina C

norbuprenorfina C

máx

naloxona AUC

naloxona C

naloxona

máx

Não

estabelecida

relevância

clínica

aumento

parâmetros

farmacocinéticos

norbuprenorfina.

ajuste

posológico

buprenorfina

poderá

não

necessário

quando

coadministrada

darunavir/ritonavir,

recomendada

monitorização clínica cuidadosa

sinais

toxicidade

opiáceos.

CONTRACETIVOS CONTENDO ESTROGÉNIOS

Etinilestradiol

Noretisterona

35 mg/1 mg, uma vez por

etinilestradiol AUC

etinilestradiol

etinilestradiol

máx

noretisterona

noretisterona

noretisterona C

máx

São

recomendadas

medidas

contracetivas

alternativas

adicionais

quando

coadministram

contracetivos

contendo

estrogénios

darunavir

doses

baixas

ritonavir.

Doentes

utilizar

estrogénios

como

terapêutica

hormonal de substituição devem

ser monitorizados para deteção

sinais

deficiência

estrogénios.

INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE DE TIPO 5 (PDE-5)

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Para

tratamento

disfunção erétil

Avanafil

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

Num ensaio de interação#, observou-

exposição

sistémica

comparável

sildenafil

após

administração de uma dose única de

100 mg de sildenafil em monoterapia

e de uma dose única de 25 mg de

sildenafil

coadministrada

darunavir

dose

baixa

ritonavir.

combinação

avanafil

darunavir com doses baixas de

ritonavir

está

contraindicada

(ver secção 4.3). Recomenda-se

precaução

utilizar

outros

inibidores

PDE-5,

para

tratamento da disfunção erétil,

concomitantemente

darunavir

coadministrado

doses baixas de ritonavir. Caso

esteja

indicada

utilização

concomitante

darunavir

coadministrado

doses

baixas

ritonavir,

sildenafil,

vardenafil

tadalafil,

recomenda-se

administração

sildenafil

numa dose única máxima de 25

horas,

vardenafil

numa dose única máxima de 2,5

dose

horas

tadalafil

numa

dose

única

máxima de 10 mg em 72 horas.

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Para

tratamento

hipertensão

arterial

pulmonar

Sildenafil

Tadalafil

Não

estudado.

utilização

sildenafil

tadalafil

para

tratamento

hipertensão

arterial

pulmonar

concomitantemente

darunavir coadministrado com doses

baixas de ritonavir, pode aumentar a

concentração plasmática de sildenafil

ou tadalafil.

Não foi estabelecida uma dose

segura

eficaz

sildenafil

para

tratamento

hipertensão

arterial

pulmonar

coadministrado com darunavir e

doses

baixas

ritonavir.

um potencial para o aumento de

acontecimentos

adversos

associados

sildenafil

(incluindo perturbações visuais,

hipotensão, ereção prolongada e

síncope).

Portanto,

contraindicada

coadministração

de darunavir e doses baixas de

ritonavir

sildenafil,

quando

usado

para

tratamento

hipertensão

arterial

pulmonar

(ver

secção

4.3).

Não

recomendada a coadministração

de tadalafil, para o tratamento

hipertensão

arterial

pulmonar,

darunavir

doses baixas de ritonavir.

INIBIDORES DA BOMBA DE PROTÕES

Omeprazol

20 mg, uma vez por dia

darunavir AUC

darunavir C

darunavir C

máx

Darunavir coadministrado com

doses baixas de ritonavir, pode

coadministrado

inibidores da bomba de protões

necessidade

ajustes

posológicos.

SEDATIVOS/HIPNÓTICOS

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Buspirona

Clorazepato

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Triazolam

Zoldipem

Midazolam

Não

estudado.

sedativos

/hipnóticos

são

extensivamente

metabolizados

pelo

CYP3A.

coadministração

darunavir/ritonavir

pode

causar

aumento

significativo

concentração destes medicamentos.

base

dados

para

outros

inibidores do CYP3A, é expectável

que as concentrações plasmáticas de

midazolam

sejam

significativamente

superiores

quando

midazolam

administrado

oral

darunavir coadministrado com doses

baixas de ritonavir.

midazolam

parentérico

coadministrado

darunavir

coadministrado com doses baixas de

ritonavir,

pode

causar

grande

aumento

concentração

desta

benzodiazepina.

dados

utilização

concomitante

midazolam

parentérico

outros

inibidores

protease

sugerem

possível aumento de 3- 4 vezes nos

níveis plasmáticos de midazolam.

Recomenda-se

monitorização

clínica

quando

darunavir

administrado

concomitantemente

estes

sedativos/hipnóticos,

devendo

ser considerada uma dose mais

baixa

destes

sedativos/hipnóticos.

administração

concomitante

darunavir

dose

baixa de ritonavir e triazolam é

contraindicada.

administração

concomitante

darunavir

dose

baixa

ritonavir

midazolam

oral

contraindicada

(ver

secção

4.3);

portanto,

recomenda-se

precaução

quando

darunavir

com uma dose baixa de ritonavir

coadministrado

midazolam parentérico.

Se o midazolam parentérico for

administrado

concomitantemente

darunavir

coadministrado

doses

baixas

ritonavir,

deve

realizado

numa

unidade de cuidados intensivos

(UCI)

condições

equivalentes,

assegurem

monitorização clínica rigorosa e

atenção médica apropriada em

Não foi estabelecida a eficácia e segurança da utilização de darunavir com 100

mg de ritonavir e qualquer outro IP do

VIH (por ex.: (fos)amprenavir, nelfinavir e

tipranavir) em doentes com VIH. De acordo com as atuais normas orientadoras de

tratamento,

não

geralmente

recomendado

duplo

tratamento

inibidores

protease.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Gravidez

Regra geral, quando se decide utilizar um agente antirretroviral para o tratamento de uma

infeção pelo VIH em mulheres grávidas e consequentemente, para reduzir o risco de

transmissão vertical do VIH para o recém-nascido, os dados em animais, bem como a

experiência clínica em mulheres grávidas devem ser tidos em consideração.

Não existem estudos adequados e bem controlados sobre a evolução da gravidez com

darunavir na mulher grávida. Os estudos realizados em animais não indicam efeitos

nefastos diretos no que diz respeito à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal,

parto ou desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3).

Darunavir, coadministrado com uma dose baixa de ritonavir só deve ser utilizado durante

a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco.

Amamentação

Desconhece-se se darunavir é excretado no leite humano. Os estudos realizados no rato

demonstraram que darunavir é excretado no leite e em doses elevadas (1.000 mg/kg/dia)

causaram toxicidade. Devido ao potencial para a transmissão de VIH e o potencial para

reações adversas em lactentes amamentados, as mães deverão ser aconselhadas a não

amamentar, em nenhuma circunstância se estiverem a ser tratadas com darunavir.

Fertilidade

Não estão disponíveis dados em humanos sobre o efeito de darunavir na fertilidade. Não

foi demonstrado qualquer efeito do tratamento com darunavir sobre o acasalamento ou a

fertilidade em ratos (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A influência de darunavir em associação com ritonavir sobre a capacidade de conduzir e

utilizar máquinas é nula ou desprezável. Foram, no entanto, referidos casos de tonturas

em alguns doentes durante o tratamento com regimes contendo darunavir, coadministrado

com uma dose baixa de ritonavir, pelo que se deverá ter presente este facto ao avaliar a

capacidade do doente conduzir e utilizar máquinas (ver secção 4.8).

4.8 Efeitos indesejáveis

Sumário do perfil de segurança

Durante

programa

desenvolvimento

clínico

(N=2.613

indivíduos

previamente

tratados que iniciaram a terapêutica com darunavir/ritonavir 600/100 mg, duas vezes por

dia), 51,3% dos

indivíduos tiveram

pelo

menos uma reação adversa. O tempo de

tratamento total médio foi 95,3 semanas. As reações adversas mais frequentemente

relatadas nos ensaios clínicos e como notificações espontâneas são diarreia, náuseas,

erupção cutânea, cefaleia e vómitos. As reações adversas graves mais frequentes são

insuficiência renal aguda, enfarte do miocárdio, síndrome inflamatória de reativação

imunológica, trombocitopenia, osteonecrose, diarreia, hepatite e pirexia.

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Na análise às 96 semanas, o perfil de segurança de darunavir/ritonavir 800/100 mg, uma

vez por dia em

indivíduos

não submetidos a

tratamento prévio

foi semelhante ao

observado

para

darunavir/ritonavir

600/100

duas

vezes

indivíduos

previamente tratados, exceto para os casos de náusea, que

foram observados

mais

frequentemente em indivíduos não submetidos a tratamento prévio. Tal foi devido aos

casos de náusea de intensidade ligeira. Não foram identificadas novas questões de

segurança na análise às 192 semanas em indivíduos não submetidos a tratamento prévio,

nos quais a duração média de tratamento de darunavir/ritonavir 800/100 mg, uma vez por

dia, foi de 162,5 semanas.

Tabela de reações adversas

As reações adversas estão listadas por classes de sistemas de órgãos (CSO) e categoria de

frequência. As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade

dentro de cada categoria de frequência. As categorias de frequências são definidas da

seguinte forma: muito frequentes (³ 1/10), frequentes (³ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes

(³ 1/1.000 a < 1/100), raros (³ 1/10.000 a < 1/1.000) e desconhecidos (a frequência não

pode ser determinada a partir dos dados disponíveis).

Reações adversas em ensaios clínicos e pós-comercialização

Classe de sistemas de órgãos segundo a base de

dados MedDRA

Categoria de frequência

Reação adversa

Infeções e infestações

Pouco frequentes

herpes simplex

Doenças do sangue e do sistema linfático

Pouco frequentes

Raros

trombocitopenia,

neutropenia,

anemia,

leucopenia

aumento do número de eosinófilos

Doenças do sistema imunitário

Pouco frequentes

síndrome

inflamatória

reativação

imunológica,

hipersensibilidade

medicamento)

Doenças endócrinas

Pouco frequentes

hipotiroidismo, aumento dos níveis sanguíneos

da hormona estimuladora da tiróide

Doenças do metabolismo e da nutrição

Frequentes

Pouco frequentes

diabetes

mellitus,

hipertrigliceridemia,

hipercolesterolemia, hiperlipidemia

gota, anorexia, diminuição do apetite, perda de

peso,

aumento

peso,

hiperglicemia,

resistência

insulina,

diminuição

lipoproteína de densidade elevada, aumento do

apetite,

polidipsia,

aumento

níveis

sanguíneos da desidrogenase láctica

Perturbações do foro psiquiátrico

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

insónias

depressão, desorientação, ansiedade, alterações

sono,

sonhos

agitados,

pesadelos,

diminuição da líbido

estado

confusão,

alteração

humor,

agitação

Doenças do sistema nervoso

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

cefaleias, neuropatia periférica, tonturas

letargia,

parestesia,

hipostesia,

disgeusia,

perturbação

atenção,

diminuição

memória, sonolência

síncope, convulsões, ageusia, perturbação do

ritmo de sono

Afeções oculares

Pouco frequentes

Raros

hiperemia conjuntival, olho seco

perturbação visual

Afeções do ouvido e do labirinto

Pouco frequentes

vertigens

Cardiopatias

Pouco frequentes

Raros

enfarte

miocárdio,

angina

peito,

prolongamento do intervalo QT, taquicardia

enfarte

agudo

miocárdio,

bradicardia

sinusal, palpitações

Vasculopatias

Pouco frequentes

hipertensão, afrontamento

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Pouco frequentes

Raros

dispneia, tosse, epistaxis, irritação na garganta

rinorreia

Doenças gastrointestinais

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Muito frequentes

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

diarreia

vómitos, náuseas, dor abdominal, aumento da

amilase

sanguínea,

dispepsia,

distensão

abdominal, flatulência

pancreatite,

gastrite,

doença

refluxo

gastroesofágico, estomatite aftosa, vontade de

vomitar,

boca

seca,

desconforto

abdominal,

obstipação,

aumento

lipase,

eructação,

disestesia oral

estomatite, hematemeses, queilite, lábio seco,

língua saburrosa

Afeções hepatobiliares

Frequentes

Pouco frequentes

aumento da alanina aminotransferase

hepatite, hepatite citolítica, esteatose hepática,

hepatomegalia,

aumento

transaminases,

aumento

aspartato

aminotransferase,

aumento dos níveis sanguíneos da bilirrubina,

aumento

níveis

sanguíneos

fosfatase

alcalina, aumento da gama-glutamiltransferase

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Desconhecidos

erupção

cutânea

(incluindo

erupção

cutânea

macular,

maculopapular,

papular,

erupção

cutânea eritematosa e pruriginosa), prurido

angioedema,

erupção

cutânea

generalizada,

dermatite alérgica, urticária, eczema, eritema,

hiperhidrose, sudorese noturna, alopécia, acne,

pele seca, pigmentação ungueal

DRESS, síndrome de Stevens-Johnson, eritema

multiforme,

dermatite,

dermatite

seborreica,

lesão da pele, xerodermia

necrólise

epidérmica

tóxica,

pustulose

exantematosa aguda generalizada

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Pouco frequentes

Raros

mialgia,

osteonecrose,

espasmos

musculares,

fraqueza

muscular,

artralgia,

extremidades,

osteoporose,

aumento

creatinafosfoquinase sanguínea

rigidez

musculosquelética,

artrite,

rigidez

articular

Doenças renais e urinárias

Pouco frequentes

Raros

insuficiência renal aguda, insuficiência renal,

nefrolitíase, aumento da creatinina sanguínea,

proteinúria,

bilirrubinúria,

disúria,

noctúria,

polaquiúria

diminuição da depuração renal da creatinina

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Pouco frequentes

disfunção erétil, ginecomastia

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

astenia, fadiga

pirexia, dor no peito, edema periférico, mal-

estar, sentir-se quente, irritabilidade, dor

calafrios, sensação anormal, xerose

Descrição de reações adversas selecionadas

Erupção cutânea

Em ensaios clínicos, os casos de erupção cutânea foram maioritariamente ligeiros a

moderados,

ocorrendo

frequentemente

longo

primeiras

quatro

semanas

tratamento e resolvendo-se com a continuação do tratamento. Nos casos de reações

cutâneas graves ver a respetiva advertência na secção 4.4.

Durante o programa de desenvolvimento clínico de raltegravir em doentes previamente

submetidos a terapêutica, a erupção cutânea, independentemente da causalidade, foi mais

frequentemente

observada

regimes

contendo

darunavir/ritonavir

raltegravir

comparativamente com aqueles que continham darunavir /ritonavir sem raltegravir ou

raltegravir sem darunavir/ritonavir. A erupção cutânea considerada pelo investigador

como estando relacionada com o medicamento ocorreu em taxas semelhantes. As taxas

de erupção cutânea ajustadas pela exposição (todas as causalidades) foram de 10,9, 4,2 e

3,8 por 100 doentes-ano (DA), respetivamente; e para as erupções cutâneas relacionadas

com o medicamento foram de 2,4, 1,1 e 2,3 por 100 doentes-ano, respetivamente. As

erupções cutâneas observadas em ensaios clínicos foram ligeiras a moderadas, em termos

de gravidade, e não resultaram na descontinuação da terapêutica (ver secção 4.4).

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Parâmetros metabólicos

O peso e os níveis de lípidos e glucose no sangue podem aumentar durante a terapêutica

antirretroviral (ver secção 4.4).

Alterações musculoesqueléticas

Têm

sido

referidos

casos

aumento

CPK,

mialgia,

miosite

raramente,

rabdomiólise

durante

utilização

inibidores

protease,

particularmente

associação com ITRNs.

Foram descritos casos de osteonecrose, particularmente em doentes com fatores de risco

reconhecidos, infecção pelo VIH em estadio avançado ou exposição de longa duração à

terapêutica

antirretroviral

combinada (TARC). Desconhece-se a

frequência (ver

secção 4.4).

Síndrome inflamatória de reativação imunológica

Em doentes com infeção pelo VIH com défice imunológico grave na altura da instituição

da terapêutica antirretroviral combinada (TARC) poder-se-á desenvolver uma reação

inflamatória a infeções oportunistas residuais ou assintomáticas. Doenças autoimunes (tal

como a Doença de Graves), também têm sido descritas; no entanto, o tempo de início

descrito é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o início

do tratamento. (ver secção 4.4).

Hemorragia em doentes hemofílicos

Têm

sido

notificados

casos

aumento

espontâneo

hemorragias

doentes

hemofílicos que tomam antirretrovirais inibidores da protease (ver secção 4.4).

População pediátrica

A avaliação da segurança em doentes pediátricos é baseada nos dados de segurança de

uma análise de 48 semanas de três ensaios de Fase II. Foram avaliadas as seguintes

populações de doentes (ver secção 5.1):

80 doentes pediátricos infectados com VIH-1 previamente submetidos a TAR,

com idades entre os 6 e os 17 anos e com, pelo menos, 20 kg de peso corporal, que

receberam tratamento com darunavir comprimidos com uma baixa dose de ritonavir, duas

vezes por dia, em associação com outros agentes antirretrovirais.

21 doentes pediátricos infectados com VIH-1 previamente submetidos a TAR,

com idades entre os 3 e < 6 anos e com 10 kg a < 20 kg (16 participantes com 15 kg a <

20 kg), que receberam tratamento com darunavir suspensão oral com uma baixa dose de

ritonavir, duas vezes por dia, em associação com outros agentes antirretrovirais.

12 doentes pediátricos infetados pelo VIH-1 sem TAR prévia, com idades entre os

12 e os 17 anos e com, pelo menos, 40 kg de peso corporal, que receberam tratamento

com darunavir comprimidos com uma baixa dose de ritonavir, uma vez por dia, em

associação com outros agentes antirretrovirais (ver secção 5.1).

No geral, o perfil de segurança nestes doentes pediátricos foi semelhante ao observado na

população adulta.

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Outras populações especiais

Doentes coinfetados pelo vírus da hepatite B e/ou hepatite C

De entre 1.968 doentes previamente submetidos a terapêutica tratados com darunavir,

coadministrado com ritonavir, 600/100 mg, duas vezes por dia, 236 doentes estavam

coinfetados com hepatite B ou C. Os doentes coinfetados têm maior probabilidade de ter

elevação das transaminases hepáticas, quer no início, quer durante o tratamento, do que

os doentes sem hepatite viral crónica (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é

importante. Esta permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do

medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de

reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado abaixo:

INFARMED, I.P.

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos

Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53

1749-004 Lisboa

Tel.: +351 21 798 73 73

Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita)

Fax: + 351 21 798 73 97

Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage

E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

4.9 Sobredosagem

experiência

humana

sobredosagem

aguda

darunavir

administrado

associação com uma dose baixa de ritonavir é limitada. Têm sido administradas a

voluntários saudáveis, doses únicas até 3.200 mg da solução oral de darunavir em

monoterapia e até 1.600 mg da formulação em comprimidos de darunavir em associação

com ritonavir, sem que se registassem reações sintomáticas adversas.

Não existe antídoto específico para a sobredosagem com darunavir. O tratamento da

sobredosagem

darunavir

consiste

medidas

gerais

suporte,

incluindo

monitorização dos sinais

vitais

e observação do estado clínico do doente. Quando

indicado, deve procurar eliminar-se a substância ativa não absorvida por emese.

Pode também administrar-se carvão ativado para ajudar à eliminação da substância ativa

não absorvida. Uma vez que o darunavir apresenta uma elevada ligação às proteínas, é

improvável que a diálise seja benéfica na eliminação de uma quantidade considerável da

substância ativa.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Grupo farmacoterapêutico: 1.3.1.1 – Antivirais para administração sistémica, inibidores

da protease, código ATC: J05AE10.

Mecanismo de ação

O darunavir é um inibidor da dimerização e da atividade catalítica da protease do VIH-1

Inibe

seletivamente

clivagem

poliproteínas

Gag-

codificadas do VIH, em células infetadas pelo vírus, prevenindo assim a formação de

partículas víricas infeciosas maduras.

Atividade antiviral in vitro

O darunavir demonstra atividade contra estirpes laboratoriais e isolados clínicos de VIH-

1 e estirpes laboratoriais de VIH-2 em linhas de linfócitos T com infeção aguda, células

mononucleares

sangue

periférico

humano

monócitos/macrófagos

humanos,

apresentando valores medianos de CE

entre 1,2 e 8,5 nM (0,7 a 5,0 ng/ml). O darunavir

demonstra atividade antiviral in vitro contra um amplo painel de isolados primários de

VIH-1 do grupo M (A, B, C, D, E, F, G) e do grupo O, apresentando valores de CE

compreendidos entre < 0,1 e 4,3 nM.

Estes valores de CE

são muito inferiores a 50% dos limites da concentração de

toxicidade celular de 87 µM a > 100 µM.

Resistência

A seleção in vitro de vírus resistentes ao darunavir, a partir de estirpes do tipo selvagem

do VIH-1, foi prolongada (> 3 anos). Os vírus selecionados não conseguiram crescer em

presença de concentrações de darunavir superiores a 400 nM. Os vírus selecionados

nestas condições e que apresentavam menor suscetibilidade ao darunavir (limites: 23 – 50

vezes),

continham

substituições

aminoácidos

gene

protease.

suscetibilidade diminuída ao darunavir dos vírus emergentes na experiência de seleção

não pode ser explicada pelo aparecimento dessas mutações da protease.

Os dados de ensaios clínicos obtidos a partir de doentes previamente submetidos a TAR

(ensaio TITAN e a análise agrupada dos ensaios POWER 1, 2, e 3 e DUET 1 e 2)

revelaram que a resposta virológica a darunavir administrado em associação com uma

dose baixa de ritonavir estava diminuída, quando 3 ou mais MARs ao darunavir (V11I,

V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V e L89V) estavam presentes no

nível basal ou quando estas mutações se desenvolviam durante o tratamento.

O aumento dos valores da CE

(FC) de darunavir no nível basal foi associado a uma

diminuição da resposta virológica.

Foram

identificados

limites clínicos

inferiores e

superiores de 10 e 40. Os isolados com valores iniciais de FC

10 são suscetíveis;

isolados com FC > 10 até 40 diminuíram a suscetibilidade; isolados com FC > 40 são

resistentes (ver resultados clínicos).

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Isolados virais de doentes a receber darunavir/ritonavir 600/100 mg, duas vezes por dia,

apresentaram

falência

virológica

devido

recaída

eram

suscetíveis

tipranavir no nível basal, permaneceram suscetíveis ao tipranavir após o tratamento na

grande maioria dos casos.

As taxas mais reduzidas de desenvolvimento de resistência ao VIH são observadas em

doentes sem tratamento prévio com TAR, tratados pela primeira vez com darunavir em

associação com outras TARs.

A tabela abaixo mostra a evolução das mutações e a perda de suscetibilidade aos IPs, em

situações de falência virológica no objetivo final, nos ensaios ARTEMIS, ODIN e

TITAN.

ARTEMIS

Semana 192

ODIN

Semana 48

TITAN

Semana 48

Darunavir/

ritonavir

800/100 mg uma

vez por dia

N=343

Darunavir/

ritonavir

800/100 mg uma

vez por dia

N=294

Darunavir/

ritonavir

600/100 mg duas

vezes por dia

N=296

Darunavir/

ritonavir

600/100

duas

vezes por dia

N=298

Número

total

falências

virológicas

n (%)

Recaídas

Indivíduos

nunca

tiveram

55 (16,0%)

39 (11,4%)

16 (4,7%)

65 (22,1%)

11 (3,7%)

54 (18,4%)

54 (18,2%)

11 (3,7%)

43 (14,5%)

31 (10,4%)

16 (5,4%)

15 (5,0%)

Número de

indivíduos com falência virológica e genótipos emparelhados no nível

basal/

objetivo final desenvolvendo mutações

no objetivo final, n/N

Mutações

primárias

(major) IP

IP MARs

0/43

4/43

1/60

7/60

0/42

4/42

6/28

10/28

Número de indivíduos com falência virológica e fenótipos emparelhados no nível basal/ objetivo

final, revelando

perda de suscetibilidade aos IPs no objetivo final, comparativamente ao nível basal, n/N

darunavir

amprenavir

atazanavir

indinavir

lopinavir

saquinavir

tipranavir

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

1/58

1/58

2/56

2/57

1/58

0/56

0/58

0/41

0/40

0/40

0/40

0/40

0/40

0/41

3/26

0/22

0/22

1/24

0/23

0/22

1/25

Algoritmo TLOVR não-FV censurada baseado no ARN do VIH-1 < 50 cópias/ml,

exceto para TITAN (ARN do VIH-1 < 400 cópias/ml)

Listas IAS-USA

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Resistência cruzada

A FC do darunavir foi menor que 10 para 90% de 3.309 isolados clínicos resistentes ao

amprenavir,

atazanavir,

indinavir,

lopinavir,

nelfinavir,

ritonavir,

saquinavir

e/ou

tipranavir, demonstrando que os vírus resistentes à maioria dos IPs continuam a ser

sensíveis ao darunavir.

falências

virológicas

ensaio

ARTEMIS

não

foram

observadas

resistências

cruzadas com outros IPs.

Resultados clínicos

Doentes adultos

Para

resultados

ensaios

clínicos

doentes

tratamento

prévio

TAR,

consultar o Resumo das Características do Medicamento de Darunavir Teva 400 mg

comprimidos revestidos por película.

A eficácia de Darunavir 600 mg, duas vezes por dia, administrado em associação com

100 mg de ritonavir duas vezes por dia, em doentes com TAR prévia

A evidência da eficácia de darunavir administrado em associação com ritonavir (600/100

mg duas vezes por dia) em doentes previamente submetidos a TAR baseia-se na análise

às 96 semanas do ensaio de fase III TITAN, em doentes previamente submetidos a TAR,

sem terapêutica prévia com lopinavir, na análise às 48 semanas do ensaio de fase III

ODIN em doentes previamente submetidos a TAR, sem DRV-MARs, e na análise dos

dados às 96 semanas dos ensaios de fase IIb, POWER 1 e 2 em doentes previamente

submetidos a TAR, com elevados níveis de resistências aos IPs.

TITAN é um ensaio aleatorizado, controlado, aberto de fase III, que compara darunavir

administrado em associação com ritonavir (600/100 mg, duas vezes por dia) versus

lopinavir/ritonavir (400/100 mg, duas vezes por dia) em doentes adultos infetados pelo

VIH-1 previamente submetidos a TAR, sem tratamento prévio com lopinavir. Ambos os

braços utilizaram um regime de suporte otimizado (OBR), consistindo em pelo menos 2

medicamentos antirretrovirais (NRTIs com ou sem NNRTIs).

O quadro seguinte apresenta os dados de eficácia da análise às 48 semanas do ensaio

TITAN.

TITAN

Resultados

Darunavir/ritonavir

600/100

duas

vezes

N=298

Lopinavir/ritonavi

400/100 mg, duas

vezes

N=297

Diferença no tratamento

diferença)

ARN do VIH-1< 50 cópias/ml

70,8% (211)

60,3% (179)

10,5%

(2,9; 18,1)

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Média da variação do número de

células

CD4+

relação

valores iniciais (x 10

Imputações de acordo com o algoritmo TLOVR

Baseada numa aproximação normal da diferença na % de resposta

NC=F

Às 48 semanas, foi demonstrada não-inferioridade (na margem de não-inferioridade

predefinida de

12%) na resposta virológica ao tratamento de darunavir/ritonavir, definida como a

percentagem de doentes com níveis plasmáticos de ARN VIH-1 < 400 e < 50 cópias/ml,

em ambas as populações IDT e EP. Estes resultados foram confirmados na análise às 96

semanas do ensaio TITAN, em que no braço de darunavir/ritonavir 60,4% dos doentes

tiveram

<

cópias/ml

semanas,

comparação

55,2%

braço

lopinavir/ritonavir [diferença: 5,2%, IC 95% (-2,8;13,1)].

ODIN é um ensaio aleatorizado, aberto, de fase III, que compara duranavir/ritonavir

800/100 mg, uma vez por dia, versus darunavir/ritonavir 600/100 mg, duas vezes por dia,

em doentes infetados com VIH-1 previamente submetidos a TAR, em que o teste

diagnóstico de resistência genotípica

revela não existir MARs ao darunavir (por exemplo V11I, V32I, L33F, I47V, I50V,

I54M, I54L,

T74P, L76V, I84V, L89V), e ARN do VIH-1 > 1.000 cópias/ml, no nível basal. A análise

de eficácia é baseada nas 48 semanas de tratamento (ver tabela abaixo). Ambos os grupos

utilizaram um regime de suporte otimizado (OBR) de

2 NRTIs.

ODIN

Resultados

darunavir/ritonavir

800/100

mg, uma

por dia + OBR

N=294

darunavir/ritonavir

600/100 mg, duas vezes

por dia + OBR

N=296

Diferença

tratamento

diferença)

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

ARN do

VIH-1< 50 cópias/ml

Valores

iniciais

ARN do VIH-1

(cópias/ml)

< 100.000

100.000

Valores

iniciais

número

células

CD4+ (x 10

< 100

Com subtipo VIH-1

Tipo B Tipo AE Tipo C

72,1% (212)

77,6% (198/255)

35,9% (14/39)

75,1% (184/245)

57,1% (28/49)

70,4% (126/179)

70,9% (210)

73,2% (194/265)

51,6% (16/31)

72,5% (187/258)

60,5% (23/38)

64,3% (128/199)

1,2% (-6,1; 8,5)

4,4% (-3,0; 11,9)

-15,7% (-39,2; 7,7)

2,6% (-5,1; 10,3)

-3,4% (-24,5; 17,8)

6,1% (-3,4; 15,6)

Média

variação do

número

células

CD4+

em relação aos

valores

iniciais

(-25; 16)

Imputações de acordo com o algoritmo TLOVR

Baseada numa aproximação normal da diferença na % de resposta

Subtipos A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, e CRF06_CPX

Diferença das médias

Última observação feita no seguimento da imputação

Às 48 semanas, a resposta virológica, definida como a percentagem de doentes com

níveis

plasmáticos

VIH-1

<

cópias/ml,

tratamento

darunavir/ritonavir 800/100 mg, uma vez por dia, demonstrou não-inferioridade (na

margem

não-inferioridade

predefinida

12%),

quando

comparado

darunavir/ritonavir 600/100 mg, duas vezes por dia, em ambas as populações IDT e EP.

O darunavir/ritonavir 800/100 mg, uma vez por dia, em doentes previamente submetidos

a TAR, não deve ser usado em doentes com uma ou mais mutações associadas à

resistência ao darunavir (DRV- MARs) ou ARN de VIH-1

100.000 cópias/ml ou

número de células CD4+ < 100 células x 10

/l (ver secção 4.2 e 4.4). Dados limitados

estão disponíveis para doentes com VIH de subtipo diferente de B.

O POWER 1 e o POWER 2 são ensaios aleatorizados, controlados, que comparam

darunavir administrado em associação com ritonavir (600/100 mg, duas vezes por dia)

com um grupo controlo a receber um regime de IP(s) selecionado pelo investigador em

doentes

infetados

pelo

VIH-1,

falharam

previamente

mais

regime

contendo 1 IP. Um OBR consistindo em, pelo menos, 2 NRTIs com ou sem enfuvirtida

(ENF) foi usado em ambos os ensaios.

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

A tabela a seguir apresenta os dados de eficácia das análises realizadas às 48 semanas e

às 96 semanas, dos ensaios agrupados POWER 1 e POWER 2.

Dados agrupados do POWER 1 e do POWER 2

Semana

Semana

Resultados

Darunavir/

ritonavir

600/100

duas vezes por

n=131

Controlo

n=124

Diferença entre

tratamentos

Darunavir/

ritonavir

600/100

duas vezes por

n=131

Controlo

n=124

Diferença

entre

tratamentos

ARN de VIH-1

< 50 cópias/ml

45,0% (59)

11,3%

(14)

33,7%

(23,4%;

44,1%)

38,9% (51)

8,9%

(11)

30,1%

(20,1; 40,0)

Alteração

média

número

células

CD4+

relação

valores iniciais

(x 10

(57; 114)

(83,9;

153,4)

Imputações de acordo com o algoritmo TLOVR

Imputação a LOCF

Intervalos de confiança de 95%.

A análise dos dados durante 96 semanas de tratamento nos ensaios POWER mostrou

eficácia antirretroviral e benefício imunológico mantido.

Dos 59 doentes que responderam com supressão viral completa (< 50 cópias/ml) na

semana 48, 47 doentes (80% dos que responderam na semana 48) continuavam com

supressão virológica completa na semana 96.

Genótipo ou fenótipo iniciais e resultados virológicos

O genótipo e a FC do darunavir no nível basal (mudança na suscetibilidade relativa para

referência) demonstraram ser fatores preditivos do resultado virológico.

Proporção (%) de doentes com resposta (ARN do VIH-1 < 50 cópias/ml à semana 24) a

darunavir administrado em associação com ritonavir (600/100 mg, duas vezes por dia)

segundo genótipo inicial

e valores iniciais da FC do darunavir e pela utilização de

enfuvirtida (ENF): Segundo a análise dos ensaios POWER e DUET.

Número de mutações no nível basal

FC DRV no nível basal

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Resposta (ARN do

VIH-1 < 50 cópias/

ml à semana 24)

%, n/N

Todos

intervalos

³ 4

Todos

intervalos

£ 10

10-40

> 40

Todos os doentes

455/1,014

359/66

67/172

20/171

455/1,014

364/65

59/203

9/118

Doentes

utilização de e com

experiência

prévia

com ENF

290/741

238/47

35/120

10/135

290/741

244/47

25/147

5/94

Doentes

utilização de e sem

experiência

prévia

com ENF

165/273

121/18

32/52

10/36

165/273

120/18

34/56

4/24

Número de mutações da lista de mutações associadas com uma diminuição da

resposta a darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V,

I84V ou L89V)

variação da EC

“Doentes sem utilização de/com experiência prévia com ENF”, são doentes que

não utilizaram ENF ou que utilizaram ENF, mas não pela primeira vez

“Indivíduos com utilização e sem experiência prévia com ENF”, são doentes que

utilizaram ENF pela primeira vez

Doentes pediátricos

Para obter os resultados dos ensaios clínicos realizados em doentes pediátricos sem TAR

prévia

idades

entre

anos,

Resumo

Características

Medicamento de Darunavir Teva 400 mg comprimidos revestidos por película.

Doentes pediátricos submetidos previamente a TAR com idades entre 6 e < 18 anos e

com peso corporal de pelo menos 20 kg

O estudo DELPHI é um ensaio aberto de Fase II que avalia a farmacocinética, segurança,

tolerabilidade e eficácia de darunavir com uma baixa dose de ritonavir, em 80 doentes

pediátricos com idades entre os 6 e os 17 anos e com, pelo menos, 20 kg de peso

corporal, infetados por VIH-1 e sujeitos previamente a TAR. Estes doentes receberam

tratamento com darunavir/ritonavir, duas

vezes por dia, em associação com outros

agentes antirretrovirais (ver secção 4.2 para recomendações de dose por peso corporal). A

resposta virológica foi definida como uma diminuição da carga viral plasmática, ARN do

VIH, de pelo menos 1,0 log

em relação aos valores no nível basal.

Neste estudo, os doentes que estiveram em risco de descontinuar o tratamento devido à

intolerância

solução

oral

ritonavir

(por

exemplo,

aversão

sabor)

foram

autorizados a trocar para a formulação das cápsulas. Dos 44 doentes que estavam a tomar

a solução oral de ritonavir, 27 trocaram para a formulação de 100 mg cápsulas e

ultrapassaram a dose de ritonavir com base no peso corporal sem alterações observadas

na segurança.

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

DELPHI

Resultados à semana 48

Darunavir/ritonavir

N=80

ARN do VIH < 50 cópias/ml

47,5% (38)

Alteração média do número de células

CD4+ em relação aos valores no nível

basal

Imputações de acordo com o algoritmo TLOVR.

Aos doentes que não completaram o tratamento é imputada falência: aos doentes

que suspenderam prematuramente o tratamento é imputada uma alteração igual a 0.

De acordo com o algoritmo TLOVR falência não virológica censurada, 24 (30,0%)

doentes

tiveram

falência

virológica

quais

(21,3%)

doentes

tiveram

recaída

virológica e 7 (8,8%) doentes foram não respondedores.

Doentes pediátricos submetidos previamente a TAR com idades entre 3 e < 6 anos

A farmacocinética, segurança, tolerabilidade e eficácia de darunavir/ritonavir duas vezes

por dia em combinação com outros agentes antirretrovirais em 21 doentes pediátricos

previamente submetidos a

TAR para o VIH-1, com idades entre os 3 e < 6 anos e com, 10 Kg a < 20 Kg de peso

corporal, foi avaliada num ensaio aberto de Fase II, ARIEL. Os doentes receberam um

regime de tratamento baseado no seu peso corporal, duas vezes por dia, os doentes com

10 Kg a < 15 Kg receberam darunavir/rtv, 25/3 mg/kg, duas vezes por dia, e doentes com

15 Kg a < 20 Kg receberam darunavir/rtv, 375/50 mg, duas vezes por dia. Na semana 48,

resposta

virológica,

definida

como

percentagem

doentes

carga

viral

plasmática < 50 cópias/ml de ARN do VIH, foi avaliada em 16 doentes pediátricos, com

15 Kg

a <20

e em 5 doentes pediátricos com 10

Kg a < 15

Kg, a receber

darunavir/ritonavir em combinação com outros agentes antirretrovirais (ver secção 4.2

para recomendações de dose por peso corporal).

ARIEL

Resultados à semana 48

Darunavir/ritonavir

10 Kg a < 15 Kg

15 Kg a < 20 Kg

N=16

ARN do VIH < 50 cópias/ml

80,0% (4)

81,3% (13)

Alteração da percentagem de

células

CD4+

relação

valores do nível basal

Alteração média do número de

células

CD4+

relação

valores no nível basal

Imputações de acordo com o algoritmo TLOVR.

NC=F

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Os dados de eficácia em doentes pediátricos com peso inferior a 15 Kg são limitados e

não pode ser feita uma recomendação de dose.

Gravidez e pós-parto

Darunavir/ritonavir (600/100 mg duas vezes por dia ou 800/100 mg uma vez por dia) em

combinação com um regime de base foi avaliado num ensaio clinico com 34 mulheres

grávidas (17 em cada braço) durante o segundo e terceiro trimestre de gravidez, e pós-

parto. A resposta virológica foi preservada ao longo do período do estudo em ambos os

braços. Não ocorreram transmissões de mãe para filho nos recém nascidos dos 29

indivíduos que permaneceram com tratamento antirretrovírico durante o parto.

Não foram identificados novos acontecimentos de segurança clinicamente relevantes em

comparação com o perfil de segurança já conhecido de darunavir/ritonavir em adultos

infetados pelo VIH-1 (ver secções 4.2, 4.4 e 5.2).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Avaliaram-se

propriedades

farmacocinéticas

darunavir,

coadministrado

ritonavir,

voluntários

saudáveis

adultos

doentes

infetados

VIH-1.

exposição ao darunavir foi maior nos doentes infetados por VIH-1 do que em indivíduos

saudáveis. O aumento da exposição ao darunavir em doentes

infetados por VIH-1

comparativamente com indivíduos saudáveis poderá ser explicado pela presença de

concentrações mais elevadas da

glicoproteína ácida (AGPA) em doentes com infeção

VIH-1,

resultando

numa

maior

ligação

darunavir

plasmática,

consequentemente, em maiores concentrações plasmáticas.

O darunavir é metabolizado principalmente pelo CYP3A. O ritonavir inibe o CYP3A,

aumentando, assim, consideravelmente as concentrações plasmáticas do darunavir.

Absorção

darunavir

rapidamente

absorvido

após

administração

oral.

concentração

plasmática

máxima

darunavir,

presença

dose

baixa

ritonavir,

geralmente atingida no período de 2,5-4,0 horas.

A biodisponibilidade oral absoluta de uma dose única de 600 mg de darunavir em

monoterapia foi de aproximadamente 37%, aumentando para cerca de 82% na presença

duas

vezes

dia,

ritonavir.

efeito

global

potenciação

farmacocinética pelo ritonavir traduziu-se por um aumento de cerca de 14 vezes na

exposição sistémica ao darunavir quando se administrou por via oral uma dose única de

600 mg de darunavir, em associação com ritonavir numa dose de 100 mg, duas vezes por

dia (ver secção 4.4).

Quando administrado sem alimentos, a biodisponibilidade relativa do darunavir em

presença de uma dose baixa de ritonavir é 30% inferior à registada quando o fármaco é

administrado com alimentos. Consequentemente, o darunavir comprimidos deve ser

tomado com ritonavir com alimentos. O tipo de alimentos não afeta a exposição ao

darunavir.

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Distribuição

A ligação do darunavir às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 95%. O darunavir

liga-se principalmente à

glicoproteína ácida plasmática.

Após administração intravenosa, o volume de distribuição de darunavir em monoterapia

foi de 88,1 ± 59,0 l (Média ± DP) e aumentou para 131 ± 49,9 l (média ± DP), na

presença de 100 mg de ritonavir, administrado duas vezes ao dia.

Biotransformação

As experiências in vitro com microssomas hepáticos humanos (MHHs) indicam que o

darunavir sofre principalmente um metabolismo oxidativo. O darunavir é amplamente

metabolizado

pelo

sistema

hepático

quase

exclusivamente

pela

isoenzima

CYP3A4. Um ensaio realizado com

C-darunavir em voluntários saudáveis revelou que

a maioria da radioatividade presente no plasma após uma dose única de 400/100 mg de

darunavir com ritonavir foi devida ao fármaco original. Foram identificados pelo menos 3

metabolitos oxidativos de darunavir em humanos; todos estes metabolitos revelaram uma

atividade pelo menos 10 vezes inferior à atividade do darunavir contra o VIH de tipo

selvagem.

Eliminação

Após a administração de uma dose de 400/100 mg de

C-darunavir com ritonavir, foram

recuperados nas fezes e urina, respetivamente, cerca de 79,5% e 13,9% da dose de

darunavir administrada. O darunavir inalterado correspondeu a cerca de 41,2% e 7,7% da

dose

administrada,

detetada

fezes

urina,

respetivamente.

semivida

eliminação terminal do darunavir foi de aproximadamente 15 horas quando associado ao

ritonavir.

A depuração intravenosa do darunavir em monoterapia (150 mg) e em presença de uma

dose baixa de ritonavir foi de 32,8 l/h e 5,9 l/h, respetivamente.

Populações Especiais

População pediátrica

A farmacocinética de darunavir em associação com ritonavir administrado duas vezes por

dia em 74 doentes pediátricos sujeitos previamente a TAR, com idades entre os 6 e os 17

anos e com, pelo menos, 20 kg de peso corporal demonstrou que as doses administradas

de darunavir/ritonavir com base no peso corporal resultaram em exposições a darunavir

comparáveis às observadas em adultos com as doses de darunavir/ritonavir 600/100 mg,

duas vezes por dia (ver secção 4.2).

A farmacocinética de darunavir em combinação com ritonavir administrado duas vezes

por dia em 14 doentes pediátricos previamente submetidos a TAR, com idades entre os 3

e < 6 anos e com, pelo menos, 15 kg a < 20 kg de peso corporal, mostrou que doses

baseadas

peso

corporal

resultaram

numa

exposição

darunavir

comparável

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

alcançada em adultos a receber darunavir/ritonavir 600/100 mg, duas vezes ao dia (ver

secção 4.2).

A farmacocinética do darunavir em combinação com ritonavir administrado uma vez por

dia em 12 doentes pediátricos sem TAR prévia, com idades entre os 12 e < 18 anos e com

peso corporal de, pelo menos, 40 kg mostrou que darunavir/ritonavir 800/100 mg, uma

vez por dia, originou uma exposição de darunavir comparável à atingida nos adultos que

receberam darunavir/ritonavir 800/100 mg, uma vez por dia. Assim, pode ser utilizada a

mesma dose diária, de uma vez por dia, nos adolescentes previamente tratados com

idades entre os 12 e <18 anos e com peso corporal de, pelo menos, 40 kg sem mutações

associadas

resistência

darunavir

(DRV-MARs)*

apresentem

valores

plasmáticos de ARN do VIH-1 < 100.000 cópias/ml e número de células CD4+

células x 10

/l (ver secção 4.2).

* DVR-MARs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e

L89V.

A farmacocinética do darunavir em combinação com ritonavir administrado uma vez por

dia em 10 doentes pediátricos com experiência prévia em TAR, com idades entre os 3 e <

6 anos e com peso corporal de, pelo menos, 14 a < 20 kg, mostrou que doses em função

do peso corporal, originaram uma exposição de darunavir comparável à atingida nos

adultos que receberam darunavir/ritonavir 800/100 mg, uma vez por dia (ver secção 4.2).

Além disso, o modelo farmacocinético e a simulação de exposições a darunavir em

doentes pediátricos, em idades compreendidas entre os 3 e <18 anos, confirmaram as

exposições

darunavir

conforme

observado

estudos

clínicos

permitiram

identificação dos regimes posológicos de darunavir/ritonavir, uma vez por dia, em função

do peso corporal, para doentes pediátricos com, pelo menos, 15 kg de peso corporal, quer

sem experiência prévia em TAR ou com experiência prévia em TAR sem DRV MARs* e

que apresentem valores plasmáticos de ARN do VIH <100.000 cópias/ml e número de

células

CD4+ ³ 100 células x10

/l (ver secção 4.2).

* DVR-MARs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e

L89V.

Idosos

Uma análise farmacocinética da população em doentes infetados por VIH revelou que a

farmacocinética de darunavir não apresenta diferenças consideráveis nos limites etários

avaliados (18 a 75 anos) de doentes com infeção por VIH (n=12, idade ³ 65) (ver secção

4.4). Contudo, os dados disponíveis em doentes com mais de 65 anos de idade são

limitados.

Sexo

Uma análise farmacocinética da população revelou que a exposição ao darunavir é

ligeiramente superior (16,8%) nas mulheres com infeção por VIH do que nos homens.

Esta diferença não é clinicamente relevante.

Compromisso renal

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Os resultados de um estudo de balanço de massas realizado com

C-darunavir com

ritonavir revelaram que cerca de 7,7% da dose administrada de darunavir são excretados

na urina sob a forma inalterada.

Embora o darunavir não tenha sido estudado em doentes com compromisso renal, uma

análise farmacocinética da população revelou que a farmacocinética do darunavir não foi

significativamente afetada nos doentes com compromisso renal moderado (ClCr entre 30-

60 ml/min., n=20) infetados por VIH (ver secções 4.2 e 4.4).

Compromisso hepático

O darunavir é essencialmente metabolizado e eliminado pelo fígado. Num estudo de dose

múltipla com darunavir administrado em associação com ritonavir (600/100 mg) duas

vezes ao dia, foi demonstrado que as concentrações plasmáticas totais de darunavir em

indivíduos com compromisso hepático ligeiro (Classe A de Child-Pugh, n=8) e moderado

(Classe B de Child-Pugh, n=8), foram comparáveis com os parâmetros de indivíduos

saudáveis. No entanto, as concentrações de darunavir não ligado foram aproximadamente

55% (Classe

A de

Child-Pugh) e 100% (Classe B de Child-Pugh)

mais

elevadas,

respetivamente.

Desconhece-se

importância

clínica

deste

aumento,

portanto,

deve

utilizar-se darunavir com cuidado em tais doentes. O efeito do compromisso hepático

grave na farmacocinética do darunavir não foi estudado (ver secções 4.2, 4.3 e 4.4).

Gravidez e pós-parto

A exposição a darunavir total e ritonavir após a toma de darunavir/ritonavir 600/100 mg

duas vezes por dia e darunavir 800/100 mg uma ver por dia como parte de um regime

antirretrovírico foi geralmente mais baixa durante a gravidez em comparação com o pós-

parto. Contudo, para darunavir não ligado (i.e. livre), os parâmetros farmacocinéticos

foram menos reduzidos durante a gravidez em comparação com o pós-parto, devido a um

aumento da fração não ligada de darunavir durante a gravidez em comparação com o pós-

parto.

Resultados farmacocinéticos de darunavir total após administração de darunavir/ritonavir

600/100 mg duas vezes por dia como parte de um regime antirretrovírico, durante o segundo

trimestre de gravidez, o terceiro trimestre de gravidez e o pós-parto

Farmacocinética

darunavir total (média

± DP)

Segundo

trimestre

gravidez (n=11)

Terceiro

trimestre

gravidez (n=11)

Pós-parto

(6-12 semanas) (n=11)

máx

, ng/ml

4.601 ± 1.125

5.111 ± 1.517

6.499 ± 2.411

, ng.h/ml

38.950 ± 10.010

43.700 ± 16.400

55.300 ± 27.020

, ng/ml

1.980 ± 839,9

2.498 ± 1.193

2.711 ± 2.268

n=10 paraAUC

excluindo o valor de C

abaixo de LLOQ, n=10 para referência

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

Resultados farmacocinéticos de darunavir total após administração de darunavir/ritonavir

800/100 mg uma vez por dia como parte de um regime antirretrovírico, durante o segundo

trimestre de gravidez, o terceiro trimestre de gravidez e o pós-parto

Farmacocinética

darunavir total (média

± DP)

Segundo

trimestre

gravidez

(n=16)

Terceiro

trimestre

gravidez

(n=14)

Pós-parto

(6-12 semanas) (n=15)

máx

, ng/ml

4.988 ± 1.551

5.138 ± 1.243

7.445 ± 1.674

, ng.h/ml

61.303 ± 16.232

60.439 ± 14.052

94.529 ± 28.572

, ng/ml

1.193 ± 509

1.098 ± 609

1.572 ± 1.108

n=12 para o pós-parto, n=15 para o segundo trimestre e n=14 para o terceiro trimestre

Em mulheres a receber darunavir/ritonavir 600/100 duas vezes por dia durante o segundo

trimestre de gravidez, os valores médios intraindividuais de C

máx

, AUC

para

darunavir total foram 28%, 24% e 17% inferiores, respetivamente, em comparação com o

pós-parto; durante o terceiro trimestre de gravidez, os valores de C

máx

, AUC

para darunavir total foram 19%, 17% inferiores e 2% superiores, respetivamente, em

comparação com o pós-parto.

Em mulheres a receber darunavir/ritonavir 800/100 mg uma vez por dia durante o

segundo trimestre de gravidez, os valores médios intraindividuais de C

máx

, AUC

para darunavir total

foram 34%, 34% e 32%

inferiores, respetivamente, em

comparação com o pós-parto; durante o terceiro trimestre de gravidez, os valores de

máx

para

darunavir

total

foram

31%,

inferiores,

respetivamente, em comparação com pós-parto.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Foram efetuados estudos de toxicologia animal com níveis de exposição até aos níveis de

exposição clínicos, utilizando darunavir em monoterapia, no ratinho, rato e cão, e em

associação com ritonavir em ratos e cães.

Nos estudos de toxicologia de dose repetida realizados em ratinhos, ratos e cães, o

tratamento com darunavir exerceu apenas efeitos limitados. Nos roedores, os órgãos alvo

identificados foram o sistema hematopoiético, o sistema de coagulação sanguínea, o

fígado e a tiróide. Foi observada uma redução variável, mas limitada, dos parâmetros

relacionados

eritrócitos,

para

além

aumento

tempo

parcial

tromboplastina ativada.

Foram observadas alterações no fígado (hipertrofia dos hepatócitos, vacuolação, aumento

das enzimas hepáticas) e na tiróide (hipertrofia folicular). No rato, a associação de

darunavir com ritonavir conduziu a um pequeno aumento do efeito nos parâmetros da

série eritróide, fígado e tiróide e aumento na incidência de fibrose dos ilhéus pancreáticos

(apenas em ratos machos), quando comparado com o tratamento com darunavir em

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

monoterapia. No cão, não foram identificados achados de toxicidade major ou órgãos

alvo até exposições equivalentes à exposição clínica correspondente à dose recomendada.

Num estudo efetuado em ratos, o número de corpos luteínicos e implantações diminuíram

presença

toxicidade

materna.

Contudo,

não

observaram

efeitos

sobre

acasalamento ou fertilidade durante o tratamento com darunavir em doses máximas de

1.000 mg/kg/dia e com níveis de exposição inferiores (AUC – 0,5 vezes) aos registados

no homem na dose clinicamente recomendada. Até aos mesmos níveis posológicos, não

se detetou teratogenicidade no rato e no coelho tratados com darunavir em monoterapia

nem no ratinho tratado em associação com ritonavir. Os níveis de exposição foram

inferiores aos registados com a dose clínica recomendada no homem. Uma avaliação do

desenvolvimento pré- e pós-natal no rato revelou que o darunavir, com e sem ritonavir,

provocou uma redução transitória do aumento de peso corporal das crias pré-desmame e

houve um pequeno atraso na abertura dos olhos e ouvidos. O darunavir em associação

com ritonavir provocou uma redução do número de cachorros que demonstraram resposta

15ºdia

aleitamento

reduziu

sobrevivência

cachorros,

período

aleitamento. Estes efeitos podem ser secundários à exposição dos cachorros ao fármaco,

via leite e/ou toxicidade materna. A administração do darunavir em monoterapia ou em

associação com ritonavir

não afetou as funções após desmame. Foi observado um

aumento

mortalidade

convulsões,

alguns

ratos

juvenis

receberam

darunavir até aos 23 a 26 dias de idade. As exposições no plasma, fígado e cérebro foram

consideravelmente maiores do que em ratos adultos após doses comparáveis em mg/kg

entre os 5 e 11 dias de idade. Após o dia 23 de idade, a exposição foi comparável à dos

ratos adultos. O aumento de exposição foi provável, pelo menos em parte, devido à

imaturidade

sistema

enzimático

metabolizante

fármacos

ratos

juvenis.

Nenhuma mortalidade relacionada com o tratamento foi observada em ratos juvenis que

receberam doses de 1.000 mg/kg de darunavir (dose única) no dia 26 de idade ou com a

dose de 500 mg/kg (dose repetida) do dia 23 ao dia 50 de idade e as exposições e perfis

de toxicidade foram comparáveis aos observados em ratos adultos.

Darunavir com dose baixa de ritonavir não deve ser utilizado em doentes pediátricos com

menos de 3 anos de idade, devido a incertezas nos graus de desenvolvimento da barreira

hematoencefálica e das enzimas hepáticas no ser humano.

O potencial de carcinogenicidade do darunavir foi avaliado através da administração por

intubação oral em ratinhos e ratos até 104 semanas. Foram administradas doses diárias de

150, 450 e 1.000 mg/kg aos ratinhos e de 50, 150 e 500 mg/kg aos ratos. Foram

observados

aumentos,

relacionados

dose,

incidências

adenomas

carcinomas hepatocelulares em machos e fêmeas de ambas as espécies. Verificou-se a

ocorrência

adenomas

células

foliculares

tiróide

ratos

machos.

administração de darunavir não provocou um aumento estatisticamente significativo na

incidência de qualquer outro neoplasma benigno ou maligno em ratinhos ou ratos. Os

tumores hepatocelulares e da tiróide observados em roedores são considerados de pouca

relevância para o Homem. A administração repetida de darunavir em ratos causou

indução das enzimas hepáticas microssomais e aumentou a eliminação da hormona da

tiróide, o que predispõe os ratos, mas não o Homem, a neoplasmas da tiróide. Nas doses

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

testadas mais elevadas, as exposições sistémicas ao darunavir (baseadas na AUC) foram

entre 0,4 e 0,7 vezes (ratinhos) e 0,7 e 1 vez (ratos) em relação às observadas no Homem,

nas doses terapêuticas recomendadas.

Foram observadas alterações renais nos ratinhos (nefrose) e ratos (nefropatia crónica

progressiva), após 2 anos de administração de darunavir a exposições iguais ou inferiores

à do Homem.

O darunavir não foi mutagénico ou genotóxico na bateria de ensaios in vitro e in vivo,

incluindo o ensaio de mutação reversa bacteriana (Ames), aberração cromossómica em

linfócitos humanos e no teste do micronúcleo in vivo no ratinho.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Celulose microcristalina

Sílica coloidal anidra

Crospovidona

Estearato de magnésio

(150 mg) Revestimento do comprimido

Álcool poli (vinílico) parcialmente hidrolisado

Dióxido de Titânio (E171)

Macrogol 3350

Talco

(300 mg e 600 mg) Revestimento do comprimido

Álcool poli (vinílico) parcialmente hidrolisado

Dióxido de Titânio (E171)

Macrogol 3350

Talco

Óxido de ferro amarelo (E172)

Óxido de ferro vermelho (E172)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

2 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Disponível em:

Embalagens com blisters alumínio-alumínio (PVC/Alu/OPA) contendo 20, 20x1, 60,

60x1, 200, 200x1, 240 ou 240x1 comprimidos revestidos por película

Embalagens com blisters transparentes PVC/ACLAR/PVC - Alu contendo 20, 20x1, 60,

60x1, 200, 200x1, 240 ou 240x1 comprimidos revestidos por película

Embalagens com blisters transparentes PVC/ACLAR/PVDC/PVC - Alu contendo 20,

20x1, 60, 60x1, 200, 200x1, 240 ou 240x1 comprimidos revestidos por película

150 mg comprimidos revestidos por película:

Frascos brancos de HDPE com fecho resistente à abertura por crianças e agente exsicante

contendo 60, 180 (60x3) ou 240 comprimidos revestidos por película.

300 mg comprimidos revestidos por película:

Frascos brancos de HDPE com fecho resistente à abertura por crianças e agente exsicante

contendo 120 comprimidos revestidos por película.

600 mg comprimidos revestidos por película:

Frascos brancos de HDPE com fecho resistente à abertura por crianças e agente exsicante

contendo 60, 180 (60x3) e 200 comprimidos revestidos por película.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as

exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Teva Pharma – Produtos Farmacêuticos Lda.

Lagoas Park

Edifício 5 A, Piso 2

2740-245 Porto Salvo

Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

APROVADO EM

27-12-2016

INFARMED

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Produtos Similares

Pesquisar alertas relacionados a este produto

Ver histórico de documentos

Compartilhe esta informação