Advagraf

União Europeia - português - EMA (European Medicines Agency)

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Ingredientes ativos:
tacrolimus
Disponível em:
Astellas Pharma Europe B.V.
Código ATC:
L04AD02
DCI (Denominação Comum Internacional):
tacrolimus
Grupo terapêutico:
Imunossupressores
Área terapêutica:
Rejeição de enxerto
Indicações terapêuticas:
Profilaxia da rejeição do transplante em receptores adultos de aloenxertos renais ou hepáticos. Tratamento da rejeição de aloenxerto resistente ao tratamento com outros medicamentos imunossupressores em pacientes adultos.
Resumo do produto:
Revision: 21
Status de autorização:
Autorizado
Número de autorização:
EMEA/H/C/000712
Data de autorização:
2007-04-23
Código EMEA:
EMEA/H/C/000712

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B. FOLHETO INFORMATIVO

Folheto informativo: Informação para o doente

Advagraf 0,5 mg cápsulas de libertação prolongada

Advagraf 1 mg cápsulas de libertação prolongada

Advagraf 3 mg cápsulas de libertação prolongada

Advagraf 5 mg cápsulas de libertação prolongada

Tacrolímus

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar este medicamento, pois contém

informação importante para si.

Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.

Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O medicamento pode

ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doença.

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados

neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Ver secção 4.

O que contém este folheto:

O que é Advagraf e para que é utilizado

O que precisa de saber antes de tomar Advagraf

Como tomar Advagraf

Efeitos secundários possíveis

Como conservar Advagraf

Conteúdo da embalagem e outras informações

1.

O que é Advagraf e para que é utilizado

O Advagraf contém a substância ativa tacrolímus. É um imunossupressor. Após ser submetido a um

transplante (fígado, rim), o seu sistema imunológico irá tentar rejeitar o novo órgão. O Advagraf é usado

para controlar a resposta imunitária do seu corpo, habilitando-o a aceitar o órgão transplantado.

Também lhe pode ser administrado Advagraf quando estiver a ocorrer uma rejeição do fígado, rim,

coração ou

outro

órgão

transplantado,

nas situações

tratamento, que

estava

a fazer

anteriormente, não foi capaz de controlar a sua resposta imunitária após o transplante.

O Advagraf é usado em adultos.

2.

O que precisa de saber antes de tomar Advagraf

Não tome Advagraf

se tem alergia (hipersensibilidade) ao tacrolímus ou a qualquer outro componente de Advagraf

(indicados na secção 6).

se tem alergia ao sirolímus ou a qualquer antibiótico macrólido (por exemplo, eritromicina,

claritromicina, josamicina).

Advertências e precauções

O Prograf e Advagraf contêm ambos a mesma substância ativa, o tacrolímus. No entanto, Advagraf é

tomado uma vez por dia, enquanto que o Prograf é tomado duas vezes por dia. Isto deve-se ao facto

das cápsulas do Advagraf permitirem a libertação prolongada de tacrolímus (libertação mais lenta ao

longo de um maior período de tempo). O Advagraf e Prograf não podem ser trocados entre si.

Informe o seu médico se alguma das seguintes situações se aplica a si:

se está a tomar algum medicamento mencionado abaixo em “Outros medicamentos e

Advagraf”

se tem ou teve problemas de fígado

se tem diarreia durante mais de um dia

se sentir uma forte dor abdominal acompanhada ou não por outros sintomas, como por

exemplo arrepios, febre, náuseas ou vómitos

se tem uma alteração da atividade elétrica do coração chamada "prolongamento do intervalo

QT"

Informe imediatamente o seu médico se durante o tratamento vir a experienciar:

problemas na visão tais como visão turva, alteração na visão das cores, dificuldade em focar ou se o

seu campo de visão se tornar mais restrito.

O seu médico pode necessitar de ajustar a sua dose de Advagraf.

Deve manter-se em contacto regular com o seu médico. De vez em quando, o seu médico pode

precisar de efetuar testes ao sangue, à urina, ao coração e aos olhos para ajustar a dose correta de

Advagraf.

Deve limitar a sua exposição ao sol e à luz UV (ultravioleta) enquanto está a tomar Advagraf. Isto

porque os imunossupressores podem aumentar o risco de cancro da pele. Use vestuário protetor

adequado e use um protetor solar com um alto fator de proteção solar.

Crianças e adolescentes

O uso de Advagraf não é recomendado a crianças e adolescentes com menos de 18 anos.

Outros medicamentos e Advagraf

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente, ou se vier a

tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica e produtos à base de

plantas.

Não é recomendado que o Advagraf seja tomado com ciclosporina (outro medicamento utilizado para

a prevenção da rejeição de órgãos transplantados).

A quantidade de Advagraf no sangue pode ser alterada pela toma de outros medicamentos, e a

quantidade de outros medicamentos no sangue pode ser alterada por tomar Advagraf, o que pode

requerer a suspensão, um aumento ou uma diminuição da dose de Advagraf. Em especial, deve

informar o seu médico se está a tomar ou tomou recentemente medicamentos como:

medicamentos antifúngicos e antibióticos, especialmente os chamados antibióticos macrólidos,

usados no tratamento de infeções, por exemplo, cetoconazol, fluconazol, itraconazol,

voriconazol, clotrimazol, e isavuconazol, eritromicina, claritromicina, josamicina e rifampicina

letermovir, usado para prevenir a doença causada pelo CMV (citomegalovírus humano)

inibidores da protease do VIH (como por exemplo, o ritonavir, nelfinavir, saquinavir), o

medicamento indutor cobicistat e medicamentos associados, usados no tratamento da infeção do

inibidores de protease do VHC (por exemplo, telaprevir, boceprevir, e a combinação

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir com ou sem dasabusvir), usado no tratamento de infeções da

hepatite C

nilotinib e imatinib (usados para tratar alguns tipos de cancro)

ácido micofenólico, usado na supressão do sistema imunitário para prevenir a rejeição de

transplantes

medicamentos para a úlcera de estômago ou refluxo ácido (por exemplo, omeprazol, lansoprazol

ou cimetidina)

antieméticos, usados para tratar náuseas e vómitos (por exemplo, metoclopramida)

cisaprida ou o antiácido hidróxido de alumínio e magnésio, usado no tratamento da azia

pílula contracetiva ou outros tratamentos hormonais com etinilestradiol, tratamentos hormonais

com danazol

medicamentos usados no tratamento da pressão arterial elevada ou problemas cardíacos (por

exemplo, nifedipina, nicardipina, diltiazem e verapamil)

medicamentos antiarrítmicos (a amiodarona) usados para o tratamento de arritmias (batimento

irregular do coração)

medicamentos chamados “estatinas” usados para o tratamento de colesterol e triglicéridos

elevados

fenitoína ou fenobarbital, usados no tratamento de epilepsia

os corticosteroides prednisolona e metilprednisolona, pertencentes à classe dos corticosteroides

usados para tratar inflamações ou para suprimir o sistema imunitário (por exemplo, na rejeição

do transplante)

nefazodona, usado no tratamento da depressão

Preparações à base de plantas contendo hipericão (

Hypericum perforatum

) ou extratos de

Schisandra sphenanthera

Informe o seu médico se está a tomar ou se necessita de tomar ibuprofeno (usado para tratar a febre,

inflamação e dor), anfotericina B (usada para tratar infeções bacterianas) ou antivirais (usados para

tratar infeções virais por exemplo, aciclovir). Estes podem piorar os problemas no rim ou no sistema

nervoso quando tomados conjuntamente com Advagraf.

O seu médico também necessita de saber se, enquanto está a tomar Advagraf, está também a tomar

suplementos de potássio ou certos diuréticos usados para a insuficiência cardíaca, hipertensão ou

doença renal (por exemplo, amilorida, triamtereno ou espironolactona), certos medicamentos anti-

inflamatórios não esteroides (conhecidos por AINES, por exemplo, ibuprofeno) usados para a febre,

inflamação e dor, anticoagulantes (para diluir o sangue), ou medicamentos orais para a diabetes.

Se necessita de tomar qualquer vacina, por favor informe antecipadamente o seu médico.

Advagraf com alimentos e bebidas

Evitar comer toranja (e também o seu sumo) durante o tratamento com Advagraf pois esta pode afetar

os seus níveis no sangue.

Gravidez e amamentação

Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico

ou farmacêutico antes de tomar este medicamento.

O Advagraf passa para o leite materno. Deste modo, não deve amamentar enquanto estiver a tomar

Advagraf.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Não conduza e não utilize quaisquer ferramentas ou máquinas se sentir tonturas ou sono, ou se tiver

problemas de visão após tomar Advagraf. Estes efeitos são mais frequentes se também beber álcool.

Advagraf contém lactose, sódio e lecitina (soja)

O Advagraf contém lactose (açúcar do leite). Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a

alguns açúcares, contacte o seu médico antes de tomar este medicamento.

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por cápusla, isto é, essencialmente

“isento de sódio”.

A tinta de impressão usada nas cápsulas de Advagraf contém lecitina de soja. Se é alérgico ao

amendoim ou à soja, informe o seu médico para determinar se deverá ou não usar este medicamento.

3.

Como tomar Advagraf

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico. Fale com o seu médico ou

farmacêutico se tiver dúvidas. Este medicamento deve apenas ser-lhe prescrito por um médico com

experiência no tratamento de doentes transplantados.

Certifique-se que recebe o mesmo medicamento de tacrolímus sempre que recebe a sua prescrição, a

não ser que o seu especialista em transplantação tenha concordado em mudar para um medicamento

diferente contendo tacrolímus. Este medicamento deve ser tomado uma vez por dia. Se a aparência

deste medicamento não é a habitual, ou se a instrução relativamente à posologia mudou, fale com o

seu médico ou farmacêutico com a maior brevidade possível para ter a certeza que está a tomar o

medicamento correto.

A dose inicial para prevenir a rejeição do seu órgão transplantado será determinada pelo seu médico,

calculada de acordo com o seu peso corporal. Por norma, as doses diárias iniciais logo após a

transplantação estão dentro do intervalo

0,10 – 0,30 mg por kg de peso corporal por dia

dependendo do órgão transplantado. No tratamento da rejeição, podem ser usadas as mesmas doses.

A sua dose depende do seu estado geral e de outros medicamentos imunossupressores que esteja a

tomar.

Após o início do seu tratamento com Advagraf o seu médico irá pedir frequentemente análises ao

sangue de forma a estabelecer a dosagem correta. Após isto, o seu médico irá pedir análises ao sangue

regularmente para definir a dose correta e para a ajustar de vez quando. Quando a sua condição

estabilizar, normalmente o seu médico irá reduzir a dose de Advagraf. O seu médico irá dizer-lhe

exatamente quantas cápsulas tem de tomar.

Irá necessitar de tomar Advagraf todos os dias enquanto precisar de imunossupressão para prevenir a

rejeição do seu órgão transplantado. Deve manter contacto regular com o seu médico.

O Advagraf é tomado oralmente uma vez por dia de manhã. Tome Advagraf com o estômago vazio ou

2 a 3 horas depois de uma refeição. Espere pelo menos uma hora até à próxima refeição. Tome as

cápsulas imediamente após retirá-las do blister. As cápsulas devem ser engolidas

inteiras

com um

copo de água. Não ingira a saqueta com exsicante contida dentro da bolsa de alumínio.

Se tomar mais Advagraf do que deveria

Se tomar acidentalmente mais Advagraf do que deveria, contacte imediatamente o seu médico ou o

serviço de urgência do hospital mais próximo.

Caso se tenha esquecido de tomar Advagraf

Se se esqueceu de tomar as cápsulas de Advagraf de manhã, tome-as assim que possível no mesmo

dia. Não tome uma dose a dobrar na manhã seguinte.

Se parar de tomar Advagraf

Parar o tratamento com Advagraf poderá aumentar o risco de rejeição do seu órgão transplantado. Não

pare o tratamento a não ser que o seu médico lhe tenha dito para o fazer.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou

farmacêutico.

4.

Efeitos secundários possíveis

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, embora estes não se

manifestem em todas as pessoas.

O Advagraf reduz os mecanismos de defesa próprios do seu organismo (sistema imunitário), que não

estará nas condições normais para combater infeções. Assim, enquanto está a tomar Advagraf poderá

estar mais propenso a ter infeções.

Podem ocorrer efeitos graves incluindo reações alérgicas e anafiláticas. Foram notificados tumores

benignos e malignos após o tratamento com Advagraf.

Foram notificados casos de aplasia eritrocitária pura (uma redução muito grave na contagem das

células vermelhas no sangue), agranulocitose (uma redução muito acentuada do número das células

brancas do sangue), anemia hemolítica (redução do número de células vermelhas do sangue por

destruição anormal das mesmas) e neutropenia febril (uma redução do número de glóbulos brancos

que combatem a infeção, acompanhado por febre). Não se sabe exatamente com que frequência

ocorrem estes efeitos adversos.

Efeitos secundários muito frequentes (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas):

Aumento de açúcar no sangue, diabetes mellitus, aumento de potássio no sangue

Dificuldade em dormir

Tremores, dores de cabeça

Aumento da tensão arterial

Testes da função hepática alterados

Diarreia, náuseas

Problemas renais

Efeitos secundários frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas)

Redução do número de células do sangue (plaquetas, glóbulos vermelhos ou brancos) aumento

do número de glóbulos brancos, alterações no número de glóbulos vermelhos (observados nas

análises ao sangue)

Redução de magnésio, fosfato, potássio, cálcio ou sódio no sangue, sobrecarga de fluidos,

aumento do ácido úrico ou de lípidos no sangue, diminuição do apetite, aumento da acidez do

sangue, outras alterações nos sais sanguíneos (observados nas análises ao sangue)

Sintomas de ansiedade, confusão e desorientação, depressão, alterações de humor, pesadelos,

alucinações, perturbações mentais

Desmaios, perturbações da consciência, formigueiro e adormecimento (por vezes doloroso) nas

mãos e pés, tonturas, perturbação na capacidade de escrever, doenças do sistema nervoso

Visão turva, aumento da sensibilidade à luz, perturbações oculares

Zumbidos nos ouvidos

Diminuição do fluxo sanguíneo nos vasos cardíacos, aumento da frequência cardíaca

Hemorragia, bloqueio completo ou parcial dos vasos sanguíneos, diminuição da tensão arterial

Falta de ar, alteração dos tecidos respiratórios no pulmão, acumulação de líquido à volta do

pulmão, inflamação da faringe, tosse, sintomas gripais

Problemas de estômago tais como inflamação ou úlcera causando dor abdominal ou diarreia,

hemorragias no estômago, inflamação ou úlcera na boca, acumulação de líquidos no abdómen,

vómitos, dor abdominal, indigestão, obstipação, gases, inchaço, fezes moles

Perturbações no ducto biliar, pele amarelada devido a problemas no fígado, lesão no tecido

hepático e inflamação do fígado

Comichão, erupção na pele, perda de cabelo, acne, aumento da transpiração

Dor nas articulações, nos membros, nas costas e nos pés, espasmos musculares

Funcionamento insuficiente dos rins, diminuição da produção de urina, dor ou dificuldade em

urinar

Fraqueza geral, febre, acumulação de fluidos no corpo, dor e desconforto, aumento da enzima

fosfatase alcalina no sangue, aumento de peso, problemas na perceção da temperatura corporal

Funcionamento insuficiente do seu órgão transplantado

Efeitos secundários pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas):

Alterações na coagulação sanguínea, redução do número de todos os tipos de células sanguíneas

(observados nas análises ao sangue)

Desidratação, incapacidade de urinar

Resultados das análises ao sangue anormais: redução das proteínas ou açúcar, aumento da

fosfatase, aumento da enzima lactato desidrogenase

Coma, hemorragias no cérebro, AVC (acidente vascular cerebral), paralisia, lesões no cérebro,

anomalias da fala e da comunicação, problemas de memória

Cataratas (opacificação da lente do olho), deficiência na audição

Frequência cardíaca irregular, paragem do batimento cardíaco, redução do desempenho do seu

coração, doença no músculo do coração, aumento do músculo do coração, batimento cardíaco

mais forte, eletrocardiograma alterado, frequência cardíaca e pulso alterados

Coágulo sanguíneo numa veia de um membro, choque

Dificuldade em respirar, doenças das vias respiratórias, asma

Obstrução do intestino, aumento do nível sanguíneo da enzima amilase, refluxo do conteúdo do

estômago para a garganta, atraso no esvaziamento do estômago

Inflamação da pele, sensação de queimadura à luz solar

Perturbações nas articulações

Dor menstrual e hemorragia menstrual anormal

Falência de múltiplos órgãos, sintomas de tipo gripal, aumento da sensibilidade ao calor e ao

frio, sensação de pressão no seu peito, sensação nervosa, sensação anormal, diminuição de peso

Efeitos secundários raros (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas):

Pequenas hemorragias na pele devido a coágulos sanguíneos

Aumento da rigidez muscular

Cegueira, surdez

Acumulação de fluidos à volta do coração

Dificuldade respiratória aguda

Formação de quistos no pâncreas

Problemas com o fluxo sanguíneo no fígado

Doença grave com borbulhas na pele, boca, olhos e genitais, aumento de pilosidade

Sede, queda, sensação de pressão no peito, diminuição da mobilidade, úlcera

Efeitos secundários muito raros (podem afetar até 1 em 10.000 pessoas):

Fraqueza muscular

Alteração do ecocardiograma

Insuficiência do fígado

Dor ao urinar com sangue na urina

Aumento do tecido adiposo

Efeitos secundários desconhecidos (a frequência não pode ser calculada com os dados disponíveis):

Anormalidades no nervo ótico (neuropatia ótica)

Comunicação de efeitos secundários

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste

folheto, fale com o médico ou farmacêutico. Também poderá comunicar efeitos secundários

diretamente através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. Ao comunicar

efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer informações sobre a segurança deste medicamento.

5.

Como conservar Advagraf

Manter fora da vista e do alcance das crianças.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior, após VAL. O

prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado. Tome todas as cápsulas dentro de um

ano após a abertura da bolsa de alumínio.

Conserve na embalagem de origem para proteger da humidade.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu

farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger

o ambiente.

6.

Conteúdo da embalagem e outras informações

Qual a composição de Advagraf

A substância ativa é o tacrolímus.

Cada cápsula de Advagraf 0,5 mg contém 0,5 mg de tacrolímus (como mono-hidrato).

Cada cápsula de Advagraf 1 mg contém 1 mg de tacrolímus (como mono-hidrato).

Cada cápsula de Advagraf 3 mg contém 3 mg de tacrolímus (como mono-hidrato).

Cada cápsula de Advagraf 5 mg contém 5 mg de tacrolímus (como mono-hidrato).

Os outros componentes são:

Conteúdo da cápsula

: Hipromelose, etilcelulose, lactose, estearato de magnésio.

Revestimento da cápsula

: Dióxido de titânio (E171), óxido de ferro amarelo (E172), óxido de

ferro vermelho (E172), lauril sulfato de sódio, gelatina.

Tinta de impressão

: Goma laca, lecitina (soja), simeticone, óxido de ferro vermelho (E172) e

hidroxipropilcelulose.

Qual o aspeto de Advagraf e conteúdo da embalagem

O Advagraf 0,5 mg cápsulas de libertação prolongada apresenta-se como cápsulas duras de gelatina

gravadas a vermelho com “0,5 mg” na parte amarela e “

647” na parte laranja, contendo pó branco.

O Advagraf 0,5 mg é fornecido em blisters ou blisters destacáveis para dose unitária contendo 10

cápsulas dentro de uma bolsa protetora de alumínio, incluindo um exsicante. Estão disponíveis

embalagens de 30, 50 e 100 cápsulas de libertação prolongada em blisters ou embalagens de 30x1,

50x1 e 100x1 cápsulas de libertação prolongada em blisters destacáveis para dose unitária.

O Advagraf 1 mg cápsulas de libertação prolongada apresenta-se como cápsulas duras de gelatina

gravadas a vermelho com “1 mg” na parte branca e “

677” na parte laranja, contendo pó branco.

O Advagraf 1 mg é fornecido em blisters ou blisters destacáveis para dose unitária contendo 10

cápsulas dentro de uma bolsa protetora de alumínio, incluindo um exsicante. Estão disponíveis

embalagens de 30, 50, 60 e 100 cápsulas de libertação prolongada em blisters ou embalagens de 30x1,

50x1, 60x1 e 100x1 cápsulas de libertação prolongada em blisters destacáveis para dose unitária.

O Advagraf 3 mg cápsulas de libertação prolongada apresenta-se como cápsulas duras de gelatina

gravadas a vermelho com “3 mg” na parte laranja e “

637” na parte laranja, contendo pó branco.

O Advagraf 3 mg é fornecido em blisters ou blisters destacáveis para dose unitária contendo 10

cápsulas dentro de uma bolsa protetora de alumínio, incluindo um exsicante. Estão disponíveis

embalagens de 30, 50 e 100 cápsulas de libertação prolongada em blisters ou embalagens de 30x1,

50x1 e 100x1 cápsulas de libertação prolongada em blisters destacáveis para dose unitária.

O Advagraf 5 mg cápsulas de libertação prolongada apresenta-se como cápsulas duras de gelatina

gravadas a vermelho com “5 mg” na parte vermelha e “

687” na parte laranja, contendo pó branco.

O Advagraf 5 mg é fornecido em blisters ou blisters destacáveis para dose unitária contendo 10

cápsulas dentro de uma bolsa protetora de alumínio, incluindo um exsicante. Estão disponíveis

embalagens de 30, 50 e 100 cápsulas de libertação prolongada em blisters ou embalagens de 30x1,

50x1 e 100x1 cápsulas de libertação prolongada em blisters destacáveis para dose unitária.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante

Titular de AIM:

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Países Baixos

Fabricante:

Astellas Ireland Co. Ltd.

Killorglin, County Kerry, V93FC86

Irlanda

Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular

da Autorização de Introdução no Mercado:

België/Belgique/Belgien

Astellas Pharma B.V. Branch

Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

Lietuva

Biocodex UAB

Tel.: +370 37 408 681

Faks.: +370 37 408 682

България

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Tel: + 351 21 4401320

România

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Ireland

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Tel: +386 (0) 14011 400

Ísland

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Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

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Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência

Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/

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ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1.

NOME DO MEDICAMENTO

Advagraf 0,5 mg cápsulas de libertação prolongada

Advagraf 1 mg cápsulas de libertação prolongada

Advagraf 3 mg cápsulas de libertação prolongada

Advagraf 5 mg cápsulas de libertação prolongada

2.

COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Advagraf 0,5 mg cápsulas de libertação prolongada

Cada cápsula de libertação prolongada contém 0,5 mg de tacrolímus (como mono-hidrato).

Excipientes com efeito conhecido: Cada cápsula contém 51,09 mg de lactose.

Cada cápsula contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg).

A tinta de impressão utilizada para marcar a cápsula contém quantidades mínimas de lecitina de

soja (0,48% da composição total da tinta de impressão).

Advagraf 1 mg cápsulas de libertação prolongada

Cada cápsula de libertação prolongada contém 1 mg de tacrolímus (como mono-hidrato).

Excipientes com efeito conhecido: Cada cápsula contém 102,17 mg de lactose.

Cada cápsula contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg).

A tinta de impressão utilizada para marcar a cápsula contém quantidades mínimas de lecitina de

soja (0,48% da composição total da tinta de impressão).

Advagraf 3 mg cápsulas de libertação prolongada

Cada cápsula de libertação prolongada contém 3 mg de tacrolímus (como mono-hidrato).

Excipientes com efeito conhecido: Cada cápsula contém 306,52 mg de lactose.

Cada cápsula contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg).

A tinta de impressão utilizada para marcar a cápsula contém quantidades mínimas de lecitina de

soja (0,48% da composição total da tinta de impressão).

Advagraf 5 mg cápsulas de libertação prolongada

Cada cápsula de libertação prolongada contém 5 mg de tacrolímus (como mono-hidrato).

Excipientes com efeito conhecido: Cada cápsula contém 510,9 mg de lactose.

Cada cápsula contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg).

A tinta de impressão utilizada para marcar a cápsula contém quantidades mínimas de lecitina de

soja (0,48% da composição total da tinta de impressão).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.

FORMA FARMACÊUTICA

Cápsulas de libertação prolongada.

Advagraf 0,5 mg cápsulas de libertação prolongada

Cápsulas de gelatina gravadas a vermelho com “0,5 mg” na zona amarela da cápsula e “

647” na zona

laranja da cápsula, contendo pó branco.

Advagraf 1 mg cápsulas de libertação prolongada

Cápsulas de gelatina gravadas a vermelho com “1 mg” na zona branca da cápsula e “

677” na zona

laranja da cápsula, contendo pó branco.

Advagraf 3 mg cápsulas de libertação prolongada

Cápsulas de gelatina gravadas a vermelho com “3 mg” na zona laranja da cápsula e “

637” na zona

laranja da cápsula, contendo pó branco.

Advagraf 5 mg cápsulas de libertação prolongada

Cápsulas de gelatina gravadas a vermelho com “5 mg” na zona vermelha acinzentada da cápsula e “

687” na zona laranja da cápsula, contendo pó branco.

4.

INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1

Indicações terapêuticas

Profilaxia da rejeição do transplante alogénico de fígado ou rim em recetores adultos.

Tratamento da rejeição do transplante alogénico resistente às terapêuticas com outros medicamentos

imunossupressores em doentes adultos.

4.2

Posologia e modo de administração

Advagraf é uma formulação oral de tacrolímus de toma única diária. A terapêutica com Advagraf

requer uma monitorização cuidadosa por pessoal adequadamente equipado e qualificado. Apenas,

médicos com experiência na terapêutica imunossupressora e no controlo de doentes transplantados,

devem prescrever este medicamento, assim como iniciar alterações na terapêutica imunossupressora.

Diferentes formulações orais de tacrolímus não devem ser substituídas sem supervisão médica.

A troca inadvertida, involuntária ou não vigiada entre diferentes formulações orais de tacrolímus com

diferentes características de libertação não é segura. Isto pode levar a uma rejeição do enxerto ou ao

aumento da incidência de reações adversas, incluindo a sub- ou sobreimunossupressão, devido a

diferenças clinicamente relevantes na exposição sistémica ao tacrolímus. Os doentes devem ser

mantidos com uma única formulação de tacrolímus com o correspondente regime posológico diário;

só devem ocorrer alterações na formulação ou no regime posológico sob apertada supervisão de um

especialista em transplantação (ver secções 4.4 e 4.8). Após a conversão para qualquer formulação

alternativa, deve efetuar-se a monitorização terapêutica do fármaco e ajustes na dose para assegurar

que a exposição sistémica de tacrolímus é mantida.

Posologia

As doses iniciais recomendadas, abaixo apresentadas são apenas orientadoras. O Advagraf é

administrado por rotina em conjugação com outros agentes imunossupressores no período pós-

operatório inicial. A dose pode variar consoante o regime imunossupressor escolhido. A dosagem de

Advagraf deve ser baseada em primeiro lugar na avaliação clínica da rejeição e tolerabilidade de cada

doente, com o auxílio da monitorização dos parâmetros sanguíneos (ver “Monitorização terapêutica do

fármaco”). Se os sinais clínicos de rejeição forem evidentes, deve ser considerada a alteração do

regime imunossupressor.

Em doentes com transplante renal e hepático

de novo

a AUC

0-24

de tacrolímus com o Advagraf no Dia

1 foi inferior 30% e 50% respetivamente, quando comparado com as cápsulas de libertação imediata

(Prograf) em doses equivalentes. No Dia 4, os níveis de exposição sistémica medidos pelos níveis

mínimos são similares para as duas formulações nos doentes com transplante de rim e fígado. É

recomendada uma monitorização cuidadosa e frequente dos níveis mínimos de tacrolímus com o

Advagraf durante as primeiras duas semanas após o transplante de forma a garantir a exposição

adequada ao medicamento no período imediato pós-transplante. Como o tacrolímus é uma substância

com uma depuração plasmática baixa, os ajustes na dose de Advagraf podem levar vários dias até que

seja atingido o estado estacionário.

De modo a suprimir a rejeição do órgão transplantado, deve ser mantida a imunossupressão;

consequentemente, não pode ser estabelecido qualquer limite quanto à duração da terapêutica oral.

Profilaxia da rejeição do transplante renal

A terapêutica com Advagraf deve iniciar-se com a dose de 0,20-0,30 mg/kg/dia, administrada uma vez

por dia de manhã. A administração deve ser iniciada dentro das 24 horas após a conclusão da cirurgia.

Normalmente, no período pós-transplante, as doses de Advagraf são reduzidas. Em alguns casos é

possível descontinuar a terapêutica imunossupressora concomitante, passando utilizar-se o Advagraf

em monoterapia. As alterações pós-transplante do estado do doente podem alterar a farmacocinética de

tacrolímus, podendo ser necessários ajustes adicionais da dose.

Profilaxia da rejeição do transplante hepático

A terapêutica com Advagraf deve iniciar-se com doses de 0,10-0,20 mg/kg/dia, administrada uma vez

por dia de manhã. A administração deve ser iniciada aproximadamente 12 a 18 horas após a conclusão

da cirurgia. Normalmente, no período pós-transplante, as doses de Advagraf são reduzidas. Em alguns

casos é possível descontinuar a terapêutica imunossupressora concomitante, passando a utilizar–se o

Advagraf em monoterapia. A melhoria do estado do doente no pós-transplante pode alterar a

farmacocinética de tacrolímus, podendo ser necessários ajustes adicionais da dose.

Conversão de doentes tratados com Prograf para Advagraf

Os doentes com transplante alogénico mantidos com uma dosagem de duas vezes por dia de Prograf

cápsulas, requerendo conversão para o Advagraf uma vez por dia, devem ser convertidos numa base

de 1:1 (mg:mg) da dose diária total. O Advagraf deve ser administrado de manhã.

Em doentes estáveis que fizeram a conversão de Prograf cápsulas (duas vezes por dia) para Advagraf

(uma vez por dia) numa base de 1:1 (mg:mg) da dose diária total, a exposição sistémica ao tacrolímus

(AUC

0-24

) para o Advagraf foi aproximadamente 10% inferior em relação ao Prograf. A relação entre

os níveis mínimos de tacrolímus (C

) e exposição sistémica (AUC

0-24

) do Advagraf é semelhante à do

Prograf. Na conversão de Prograf cápsulas para Advagraf, os níveis mínimos de tacrolímus devem ser

medidos antes da conversão e até duas semanas após a conversão. Após a conversão, os níveis

mínimos de tacrolímus devem ser monitorizados e, se necessário, devem ser feitos ajustes na dose de

modo a manter uma exposição sistémica semelhante. Deverão ser feitos ajustes na dose para garantir

que é mantida uma exposição sistémica similar.

Conversão de ciclosporina para tacrolímus

Devem ser tomadas as devidas precauções quando os doentes submetidos a uma terapêutica à base de

ciclosporina são convertidos para uma terapêutica à base de tacrolímus (ver secção 4.4 e 4.5). Não é

recomendada a administração combinada de ciclosporina e tacrolímus. A terapêutica com Advagraf

deve ser iniciada após avaliação das concentrações séricas de ciclosporina e do estado clínico do

doente. A administração do fármaco deverá ser retardada na presença de níveis sanguíneos elevados

de ciclosporina. Na prática, a terapêutica com tacrolímus tem sido iniciada 12 a 24 horas após a

descontinuação da ciclosporina. A monitorização dos níveis sanguíneos de ciclosporina deve continuar

a ser feita após a conversão, uma vez que a depuração plasmática da ciclosporina pode ser afetada.

Terapêutica de rejeição do aloenxerto

O aumento das doses de tacrolímus, uma terapêutica suplementar com corticosteroides e a introdução

de curtos períodos terapêuticos com anticorpos mono/policlonais, são medidas que têm sido utilizadas

para controlar os episódios de rejeição. Se se verificarem sinais de toxicidade tais como reações

adversas graves (ver secção 4.8), a dose de Advagraf poderá ter de ser reduzida.

Tratamento da rejeição do aloenxerto após transplantação renal e hepática

Para conversão de outros imunossupressores para o Advagraf uma vez por dia, o tratamento deve

iniciar-se com a dose oral inicial recomendada para a transplantação renal e hepática respetivamente,

para a profilaxia da rejeição do transplante.

Tratamento da rejeição do aloenxerto após transplantação cardíaca

Em doentes adultos convertidos para Advagraf, deve ser administrada uma dose inicial de 0,15

mg/kg/dia uma vez por dia de manhã.

Tratamento da rejeição do aloenxerto após transplante de outros órgãos

Embora não exista experiência clínica com Advagraf em doentes sujeitos a transplantes pulmonar,

pancreático ou intestinal, o Prograf tem sido usado em doentes com transplante pulmonar numa dose

oral inicial de 0,10-0,15 mg/kg/dia, em doentes com transplante pancreático numa dose oral inicial de

0,2 mg/kg/dia e na transplantação intestinal numa dose inicial de 0,3 mg/kg/dia.

Monitorização terapêutica do fármaco

A dosagem deve ser baseada em primeiro lugar na avaliação clínica da rejeição e da tolerabilidade de

cada doente, auxiliada pela monitorização da concentração mínima de tacrolímus no sangue total.

Como auxílio para otimizar a dosagem, existem vários imunoensaios disponíveis para determinar as

concentrações de tacrolímus no sangue total. A comparação entre os valores das concentrações

publicadas na literatura e os valores individuais

encontrados na prática clínica deve ser feita com

cuidado e com conhecimento dos métodos de doseamento utilizados. Na prática clínica corrente, os

níveis sanguíneos totais são monitorizados usando métodos de imunodoseamento. A relação entre os

níveis mínimos de tacrolímus (C

) e a exposição sistémica (AUC

0-24

) é semelhante entre as duas

formulações Advagraf e Prograf.

Os níveis sanguíneos mínimos de tacrolímus devem ser monitorizados durante o período de pós-

transplantação. Os níveis sanguíneos mínimos de tacrolímus devem ser determinados

aproximadamente 24 horas após a administração de Advagraf, imediatamente antes da próxima toma.

É recomendada uma monitorização frequente dos níveis mínimos nas duas semanas iniciais após o

transplante, seguida de uma monitorização periódica durante a terapêutica de manutenção. Os níveis

mínimos de tacrolímus no sangue devem também ser cuidadosamente monitorizados após a conversão

de Prograf para Advagraf, ajustes posológicos, alterações no regime imunossupressor, ou

coadministração de substâncias que possam alterar as concentrações de tacrolímus no sangue total (ver

secção 4.5). A frequência da monitorização dos níveis sanguíneos deve basear-se nas necessidades

clínicas. Como o tacrolímus é uma substância com uma depuração plasmática baixa, após os ajustes

do regime posológico de Advagraf, pode levar alguns dias até que seja alcançado o estado estacionário

desejado.

Os dados dos estudos clínicos sugerem que a maioria dos doentes pode ser controlada com êxito se os

níveis sanguíneos mínimos de tacrolímus se mantiverem abaixo dos 20 ng/ml. Na interpretação dos

níveis no sangue total é necessário ter em consideração o estado clínico do doente. Na prática clínica,

na fase inicial do período pós-transplante, os níveis mínimos no sangue total têm-se situado por norma

entre 5 e 20 ng/ml nos recetores de transplantes hepáticos e entre 10 e 20 ng/ml nos recetores de

transplante renal e cardíaco. Durante a terapêutica de manutenção subsequente, as concentrações

sanguíneas encontram-se por norma entre o intervalo de 5 a 15 ng/ml, nos recetores de transplante

hepático, renal e cardíaco.

Populações especiais

Compromisso hepático

Pode ser necessária uma redução da dose em doentes com afeção hepática grave, de modo a manter os

níveis sanguíneos mínimos de tacrolímus dentro do intervalo recomendado.

Compromisso renal

Uma vez que a farmacocinética de tacrolímus

não é afetada pela função renal (ver secção 5.2), não é

necessário ajuste da dose. No entanto, devido ao potencial nefrotóxico de tacrolímus, recomenda-se a

monitorização cuidada da função renal (incluindo a avaliação seriada da concentração de creatinina

sérica, a determinação da depuração plasmática da creatinina e a monitorização do débito de urina).

Raça

Em comparação com os caucasianos, os doentes negros poderão necessitar de doses mais elevadas de

tacrolímus de forma a atingir níveis mínimos semelhantes.

Género

Não existe evidência que indique que doentes do sexo masculino e feminino necessitem de doses

diferentes para atingir níveis mínimos semelhantes.

População idosa

Não existe evidência atualmente disponível que indique que a dosagem deve ser ajustada na população

idosa.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Advagraf em crianças com idade inferior a 18 anos não foram ainda

estabelecidas. Os dados disponíveis são limitados, mas não pode ser feita qualquer recomendação

posológica.

Modo de administração

O Advagraf é uma formulação oral de tacrolímus de toma única diária. Recomenda-se que a dose oral

diária de Advagraf seja administrada uma vez por dia de manhã. As cápsulas de libertação prolongada

de Advagraf devem ser tomadas imediatamente a seguir a serem retiradas do blister. Os doentes

devem ser avisados para não ingerirem o exsicante. As cápsulas devem ser engolidas

inteiras

com um

líquido (de preferência água). Por norma, o Advagraf deve ser administrado com o estômago vazio ou

pelo menos 1 hora antes ou 2 a 3 horas após as refeições, para que seja atingida a absorção máxima

(ver secção 5.2). Se o doente se esqueceu de tomar a dose de manhã, essa dose deverá ser tomada

assim que possível no mesmo dia. Não deverá ser tomada uma dose dupla na manhã seguinte.

Nos doentes impossibilitados de tomar a medicação oral durante o período imediatamente após o

transplante, a terapêutica com tacrolímus pode ser iniciada por via intravenosa (ver Resumo das

Características do Medicamento Prograf 5 mg/ml concentrado para solução para perfusão), numa dose

de aproximadamente 1/5 da dose oral recomendada para a indicação correspondente.

4.3

Contraindicações

Hipersensibilidade a tacrolímus ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Hipersensibilidade a outros macrólidos.

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

Observaram-se erros de medicação, incluindo a troca inadvertida, involuntária ou não vigiada das

formulações de libertação imediata ou prolongada de tacrolímus. Isto levou a reações adversas graves,

incluindo rejeição do órgão, ou outras reações adversas que podem ser uma consequência de uma sub-

ou sobreexposição ao tacrolímus. Os doentes devem ser mantidos com uma única formulação de

tacrolímus com o correspondente regime posológico diário; alterações na formulação ou no regime só

podem suceder sob a apertada supervisão de um especialista em transplantação (ver secções 4.2 e 4.8).

Não é recomendado o uso de Advagraf em crianças com menos de 18 anos uma vez que existem dados

limitados de segurança e/ou eficácia.

Para o tratamento de rejeição de aloenxerto resistente ao tratamento com outros medicamentos

imunossupressores em doentes adultos, ainda não se encontram disponíveis dados clínicos para a

formulação de libertação prolongada do Advagraf.

Para a profilaxia da rejeição do transplante em recetores adultos de aloenxerto de coração, ainda não se

encontram disponíveis os dados clínicos para o Advagraf.

Durante o período pós-transplante inicial, a monitorização dos parâmetros a seguir referidos deve ser

feita por rotina: tensão arterial, ECG, visão e estado neurológico, glicemia em jejum, eletrólitos

(particularmente potássio), testes da função hepática e renal, parâmetros hematológicos, valores de

coagulação e determinação das proteínas plasmáticas. Caso sejam observadas alterações clinicamente

relevantes, deve considerar-se o ajuste da terapêutica imunossupressora.

Quando substâncias com um potencial para interação (ver secção 4.5) – particularmente, inibidores

fortes do CYP3A4 (tais como telaprevir, boceprevir, ritonavir, cetoconazol, voriconazol, itraconazol,

telitromicina ou claritromicina) ou indutores do CYP3A4 (tais como a rifampicina ou rifabutina) – são

combinados com tacrolímus, os níveis sanguíneos de tacrolímus devem ser monitorizados, para ajustar

a dose de tacrolímus conforme apropriado para manter uma exposição de tacrolímus semelhante.

Deve ser evitada a toma concomitante de Advagraf com preparações à base de plantas contendo

hipericão (

Hypericum perforatum

) ou outras preparações à base de plantas, devido ao risco de

interações que originam uma diminuição da concentração sanguínea de tacrolímus e redução clinica

do efeito de tacrolímus ou um aumento da concentração sanguínea de tacrolímus e risco de toxicidade

(ver secção 4.5).

A administração concomitante de ciclosporina e tacrolímus deve ser evitada e é necessário cuidado

quando o tacrolímus é administrado a doentes que receberam previamente ciclosporina (ver secção 4.2

e 4.5).

Deve evitar-se a administração de doses elevadas de potássio ou de diuréticos poupadores de potássio

(ver secção 4.5).

Certas combinações de tacrolímus com fármacos conhecidos por terem efeitos nefrotóxicos ou

neurotóxicos podem aumentar o risco desses efeitos (ver secção 4.5).

Os imunossupressores podem afetar a resposta à vacinação e as vacinas poderão ter menor eficácia

durante o tratamento com o tacrolímus. Deve ser evitado o uso de vacinas de vírus vivos atenuados.

Doenças gastrointestinais

Foram notificados casos de perfuração gastrointestinal em doentes tratados com tacrolímus. A

perfuração gastrointestinal é um acontecimento clinicamente relevante que pode levar a uma condição

grave ou de risco de vida, pelo que devem considerar-se os tratamentos adequados imediatamente após

a ocorrência de sinais ou sintomas suspeitos.

Uma vez que os níveis de tacrolímus no sangue podem variar significativamente durante episódios de

diarreia, é recomendada a monitorização adicional da concentração de tacrolímus durante episódios de

diarreia.

Doenças cardíacas

Observaram-se casos raros de hipertrofia ventricular ou hipertrofia do septo, notificadas como

cardiomiopatias, em doentes tratados com Prograf, podendo também ocorrer com Advagraf. A maioria

dos casos foi reversível, tendo ocorrido com concentrações sanguíneas mínimas de tacrolímus muito

superiores aos níveis máximos recomendados. Observou-se que outros fatores aumentam o risco

destas situações clínicas, incluindo a existência prévia de doença cardíaca, o uso de corticosteroides,

hipertensão, disfunção renal ou hepática, infeções, sobrecarga de líquidos e edema.

Consequentemente, os doentes de alto risco submetidos a terapêutica imunossupressora com doses

elevadas, devem ser monitorizados utilizando-se métodos como ecocardiografia ou ECG no pré- e

pós-transplante (por exemplo, inicialmente aos 3 meses e depois aos 9-12 meses). Se se

desenvolverem anomalias, deve ser considerada a redução da dose de Advagraf, ou a alteração de

tratamento para outro agente imunossupressor. O tacrolímus pode prolongar o intervalo QT e pode

provocar

Torsades de Pointes

. Devem ser tomadas precauções em doentes com fatores de risco de

prolongamento do intervalo QT, incluindo doentes com história pessoal ou familiar de prolongamento

do intervalo QT, insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias e anomalias electrolíticas. Também

devem ser tomadas precauções em doentes diagnosticados ou com suspeita de terem Síndrome do

segmento QT Longo Congénito ou prolongamento do intervalo QT adquirido, ou em doentes a tomar

concomitantemente medicamentos que prolonguem o intervalo QT, que induzam anomalias

eletrolíticas ou que aumentem a exposição ao tacrolímus (ver secção 4.5).

Afeções linfoproliferativas e malignidade

Existem registos de doentes tratados com tacrolímus que desenvolveram afeções linfoproliferativas

associadas ao Vírus de Epstein-Barr (EBV) (ver secção 4.8). A combinação de imunossupressores tais

como anticorpos anti-linfócitos (por exemplo, basiliximab, daclizumab) administrados

concomitantemente aumenta o risco de afeções linfoproliferativas associadas ao EBV. Os doentes com

EBV-Antigénio da Cápside Viral (VCA)-negativo foram registados como tendo um risco aumentado

de desenvolverem afeções linfoproliferativas. Deste modo, neste grupo de doentes, deve ser verificada

a serologia EBV-VCA antes de iniciar o tratamento com Advagraf. Durante o tratamento, é

recomendada uma monitorização cuidadosa através de EBV-PCR. O EBV-PCR positivo poderá

persistir por vários meses e não é por si só indicativo de doença linfoproliferativa ou linfoma.

Tal como para os outros compostos imunossupressores potentes, o risco de cancro secundário é

desconhecido (ver secção 4.8).

Tal como para outros agentes imunossupressores, a exposição à luz solar e luz UV deve ser limitada

através do uso de roupas protetoras e de protetor solar com fator de proteção elevado, devido ao risco

potencial de alterações cutâneas malignas.

Infeções, incluindo infeções oportunistas

Os doentes tratados com imunossupressores, incluindo Advagraf, apresentam risco aumentado para

infeções, incluindo infeções oportunistas (bacterianas, fúngicas, virais e protozoárias), tais como

nefropatia associada ao vírus BK e a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao

vírus JC. Os doentes apresentam igualmente um risco acrescido para infeções hepáticas virais (por

exemplo, reativação da hepatite B e C e infeção

de novo

, bem como hepatite E, que podem tornar-se

crónicas). Estas infeções estão frequentemente relacionadas com elevada carga imunossupressora total

e podem originar condições graves ou fatais que os médicos devem considerar num diagnóstico

diferencial em doentes imunodeprimidos com função hepática ou renal em deterioração ou sintomas

neurológicos. A prevenção e a gestão devem ser feitas de acordo com orientações clínicas adequadas.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES)

Foi notificado o desenvolvimento de síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES) em

doentes tratados com tacrolímus. Deverá ser realizado um exame radiológico (por exemplo

Imagiologia de Ressonância Magnética), se os doentes a tomar tacrolímus apresentarem sintomas

indicativos de PRES, tais como: cefaleias, estado mental alterado, crises convulsivas e perturbações

visuais. Caso seja diagnosticado PRES, é recomendado um controlo adequado da pressão sanguínea e

das crises convulsivas, bem como a descontinuação imediata de tacrolímus. Depois de terem sido

tomadas as medidas apropriadas, a maior parte dos doentes recuperam completamente.

Afeções oculares

Foram notificadas afeções oculares, por vezes progredindo para perda de visão em doentes tratados

com tacrolímus. Alguns casos notificados evoluíram para resolução após a alteração para terapêutica

imunossupressora alternativa. Os doentes devem ser aconselhados a comunicar alterações na acuidade

visual, alterações na visão cromática, visão turva ou alteração no campo visual e, nesses casos,

recomenda-se a avaliação imediata e referenciação para um oftalmologista, se adequado.

Aplasia eritrocitária pura

Foram notificados casos de aplasia eritrocitária pura (AEP) em doentes tratados com tacrolímus.

Todos os doentes apresentavam fatores de risco para a AEP, como a infeção por parvovírus B19,

doença subjacente ou medicação concomitante associada à AEP.

Populações especiais

Existe pouca experiência em doentes não caucasianos e doentes com risco imunológico elevado (por

exemplo: retransplantações, evidência de anticorpos reativos ao painel (ARP)).

Pode ser necessária a redução da dose em doentes com afeção hepática grave (ver secção 4.2).

Excipientes

As cápsulas de Advagraf contêm lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância

à galactose, deficiência em Lapp lactase ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este

medicamento.

A tinta de impressão utilizada para marcar as cápsulas de Advagraf contém lecitina de soja. Em

doentes que são hipersensíveis ao amendoim ou soja, deve ser ponderado o risco e gravidade da

hipersensibilidade contra o benefício de usar Advagraf.

4.5

Interações medicamentosas e outras formas de interação

O tacrolímus disponível sistemicamente é metabolizado por via hepática pelo CYP3A4. Existe

também evidência de metabolismo gastrointestinal pelo CYP3A4 na parede intestinal. O uso

concomitante de substâncias reconhecidamente inibidoras ou indutoras do CYP3A4 pode afetar o

metabolismo de tacrolímus e, consequentemente, aumentar ou diminuir os níveis sanguíneos de

tacrolímus.

Recomenda-se fortemente uma monitorização apertada dos níveis sanguíneos de tacrolímus, bem

como, de prolongamento do intervalo QT (com ECG), da função renal e outros efeitos secundários,

sempre que sejam usadas concomitantemente substâncias com potencial para alterar o metabolismo do

CYP3A4, ou que de outro modo influenciem os níveis sanguíneos de tacrolímus, e suspender ou

ajustar a dose de tacrolímus de modo apropriado para manter uma exposição semelhante de tacrolímus

(ver secção 4.2 e 4.4).

Inibidores do CYP3A4 que potencialmente levam ao aumento dos níveis sanguíneos de tacrolímus

Foi demonstrado clinicamente que as seguintes substâncias aumentam os níveis sanguíneos de

tacrolímus:

Observaram-se interações fortes com antifúngicos como o cetoconazol, fluconazol, itraconazol,

voriconazol e isavuconazol, com o antibiótico macrólido eritromicina, com inibidores da protease do

VIH (p.ex: ritonavir, nelfinavir, saquinavir), inibidores da protease do VHC (p.ex: telaprevir,

boceprevir, e a combinação de ombitasvir e paritaprevir com ritonavir, quando usados com ou sem

dasabuvir), ou o antiviral para CMV letermovir, o indutor farmacocinético cobicistat, e os inibidores

da tirosina cinase nilotinib e imatinib. O uso concomitante destas substâncias pode requerer a

diminuição das doses de tacrolímus em praticamente todos os doentes. Estudos farmacocinéticos

indicaram que o aumento dos níveis sanguíneos é principalmente resultante de um aumento da

biodisponibilidade oral de tacrolímus devido à inibição do metabolismo gastrointestinal. O efeito na

depuração hepática é menos pronunciado.

Observaram-se interações mais fracas com clotrimazol, claritromicina, josamicina, nifedipina,

nicardipina, diltiazem, verapamilo, amiodarona, danazol, etinilestradiol, omeprazol, nefazodona e

produtos à base de plantas (chinesas) contendo extratos de

Schisandra sphenanthera

As substâncias a seguir indicadas são potenciais inibidoras

in vitro

do metabolismo de tacrolímus:

bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocaína, mefenitoína, miconazol,

midazolam, nilvadipina, noretindrona, quinidina, tamoxifeno e (triacetil) oleandomicina.

O sumo de toranja tem sido relacionado com o aumento dos níveis sanguíneos de tacrolímus pelo que

deverá ser evitado.

O lansoprazol e a ciclosporina podem potencialmente inibir o metabolismo de tacrolímus mediado

pelo CYP3A4 e assim aumentar as concentrações de tacrolímus no sangue total.

Outras interações que potencialmente levam ao aumento dos níveis sanguíneos de tacrolímus

O tacrolímus liga-se fortemente às proteínas plasmáticas. Devem ter-se em consideração possíveis

interações com outros medicamentos com conhecida elevada afinidade para as proteínas plasmáticas

(p.ex: AINEs, anticoagulantes orais ou antidiabéticos orais).

Outras potenciais interações que podem aumentar a exposição sistémica de tacrolímus incluem os

agentes procinéticos (como a metoclopramida e a cisaprida), a cimetidina e o hidróxido de alumínio e

magnésio.

Indutores do CYP3A4 que potencialmente levam à diminuição dos níveis sanguíneos de tacrolímus

Foi demonstrado clinicamente que as seguintes substâncias diminuem os níveis sanguíneos de

tacrolímus:

Observaram-se interações fortes com rifampicina, fenitoína e hipericão (

Hypericum perforatum

), o

que pode requerer o aumento das doses de tacrolímus em praticamente todos os doentes. Foram

também observadas interações clinicamente significativas com o fenobarbital. As doses de

manutenção com corticosteroides demonstraram reduzir os níveis sanguíneos de tacrolímus.

Doses elevadas de prednisolona ou metilprednisolona administradas para o tratamento da rejeição

aguda têm o potencial de aumentar ou diminuir os níveis sanguíneos de tacrolímus.

A carbamazepina, metamizol e isoniazida têm potencial para diminuir as concentrações de tacrolímus.

Efeito de tacrolímus no metabolismo de outros medicamentos

O tacrolímus é um conhecido inibidor do CYP3A4; deste modo, o uso concomitante de tacrolímus

com medicamentos que sejam metabolizados pelo CYP3A4 pode afetar o metabolismo desses

medicamentos.

A semivida da ciclosporina é prolongada quando administrada concomitantemente com tacrolímus.

Além disso, podem ocorrer efeitos nefrotóxicos sinérgicos/aditivos. Por estas razões, não é

recomendada a administração combinada de ciclosporina e tacrolímus devendo ser tomadas as devidas

precauções aquando da administração de tacrolímus a doentes previamente submetidos a terapêutica

com ciclosporina. (ver secção 4.2 e 4.4).

O tacrolímus demonstrou aumentar os níveis sanguíneos de fenitoína.

Como o tacrolímus pode reduzir a depuração de contracetivos esteroides, levando a um aumento da

exposição hormonal, devem ser tomadas precauções especiais antes da decisão sobre qualquer medida

contracetiva.

O conhecimento disponível sobre a interação entre o tacrolímus e estatinas é limitado. Os dados

clínicos sugerem que a farmacocinética das estatinas não sofre grande alteração pela coadministração

de tacrolímus.

Dados em animais demonstraram que o tacrolímus pode potencialmente diminuir a depuração e

aumentar a semivida do pentobarbital e da antipirina.

Ácido micofenólico. Recomenda-se precaução ao alterar a terapêutica combinada com ciclosporina,

que interfere com a circulação entero-hepática do ácido micofenólico, para tacrolímus, que é

desprovido deste efeito, uma vez que tal pode resultar em alterações da exposição ao ácido

micofenólico. Fármacos que interferem no ciclo entero-hepático do ácido micofenólico têm potencial

para reduzir o seu nível plasmático e a eficácia do ácido micofenólico. A monitorização sérica do

ácido micofenólico deve ser recomendada quando se substitui a toma de ciclosporina por tacrolímus e

vice-versa.

Outras interações que originam efeitos clínicos prejudiciais

O uso concomitante de tacrolímus com medicamentos conhecidos por terem efeitos nefrotóxicos ou

neurotóxicos pode potenciar esses efeitos (p. ex.: os aminoglicosidos, os inibidores da girase, a

vancomicina, o cotrimoxazol, os AINEs, o ganciclovir ou o aciclovir).

Observou-se um aumento da nefrotoxidade após a administração de anfotericina B e ibuprofeno

conjuntamente com tacrolímus.

Como o tratamento com tacrolímus pode estar associado a hipercaliemia, ou pode aumentar a

hipercaliemia pré-existente, deve evitar-se a administração de doses elevadas de potássio, ou de

diuréticos poupadores de potássio (p. ex.: amilorida, triamtereno e espironolactona) (ver secção 4.4).

Os imunossupressores podem afetar a resposta à vacinação e as vacinas poderão ter menor eficácia

durante o tratamento com o tacrolímus. Deve ser evitado o uso de vacinas de vírus vivos atenuados

(ver secção 4.4).

4.6

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Dados em seres humanos demonstram que o tacrolímus atravessa a placenta. Dados limitados de

recetores de transplante de órgãos demonstram não existir evidência de aumento do risco de

acontecimentos adversos durante e após a gravidez sob tratamento com tacrolímus comparando com

Leia o documento completo

European Medicines Agency

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EMEA/H/C/712

RELATÓRIO PÚBLICO EUROPEU DE AVALIAÇÃO (EPAR)

ADVAGRAF

Resumo do EPAR destinado ao público

Este documento é um resumo do Relatório Público Europeu de Avaliação (EPAR). O seu

objectivo é explicar o modo como o Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP)

avaliou os estudos realizados, a fim de emitir recomendações sobre as condições de utilização do

medicamento.

Se necessitar de informação adicional sobre a sua doença ou o tratamento, leia o Folheto

Informativo (também parte do EPAR) ou contacte o seu médico ou farmacêutico. Se quiser obter

mais informação sobre os fundamentos das recomendações do CHMP, leia a Discussão

Científica (também parte do EPAR).

O que é o Advagraf?

O Advagraf é um medicamento que contém a substância activa tacrolimus. Está disponível na forma

de cápsulas de libertação prolongada contendo 0,5 mg de tacrolimus (cor amarela e laranja), 1 mg (cor

branca e laranja) e 5 mg (cor vermelho-acinzentada e laranja). Libertação prolongada significa que o

tacrolimus é libertado lentamente da cápsula, ao longo de algumas horas.

Para que é utilizado o Advagraf?

O Advagraf é utilizado em doentes adultos que tenham recebido um transplante do rim ou do fígado,

para prevenir a rejeição (quando o sistema imunitário ataca o órgão transplantado). O Advagraf pode

também ser utilizado no tratamento da rejeição do transplante de órgãos em doentes adultos, quando

outros medicamentos imunossupressores não são eficazes.

O medicamento só pode ser obtido mediante receita médica.

Como se utiliza o Advagraf?

O tratamento com Advagraf apenas deve ser prescrito por médicos com experiência no tratamento de

doentes transplantados.

O Advagraf destina-se a um tratamento de longo prazo. As doses são calculadas com base no peso do

doente. Os médicos devem monitorizar os níveis de tacrolimus no sangue, de modo a verificar que se

mantêm nos intervalos predefinidos.

Na prevenção da rejeição, a dose de Advagraf depende do tipo de transplante que o doente tenha

recebido. No transplante de rim, a dose inicial é de 0,20 a 0,30 mg por quilograma de peso corporal.

No transplante de fígado, a dose inicial é de 0,10 a 0,20 mg por quilograma de peso corporal. No

tratamento da rejeição, podem ser utilizadas as mesmas doses para os transplantes de rim e de fígado;

as doses iniciais para outros tipos de transplante (coração, pulmão, pâncreas e intestino) são de 0,10 a

0,30 mg/kg.

O Advagraf é administrado uma vez por dia, de manhã, pelo menos uma hora antes ou duas a três

horas depois da ingestão de alimentos.

Como funciona o Advagraf?

O tacrolimus, a substância activa do Advagraf, é um agente imunossupressor. Isto significa que reduz

a actividade do sistema imunitário (as defesas naturais do organismo). O tacrolimus actua sobre

algumas células especiais do sistema imunitário, chamadas células T, que são as principais

responsáveis pelo ataque ao órgão transplantado (rejeição do órgão).

O tacrolimus é utilizado desde meados da década de 1990. Na União Europeia (UE), encontra-se

disponível em cápsulas com a designação de Prograf ou Prograft (dependendo do país). O Advagraf é

muito semelhante ao Prograf/Prograft, porém, devido a uma alteração da forma como o medicamento

é produzido, a substância activa é libertada mais lentamente da cápsula do que no caso do

Prograf/Prograft. Isto permite que o Advagraf seja administrado uma vez por dia, enquanto que o

Prograf/Prograft é administrado duas vezes por dia. Isto pode ajudar os doentes a cumprir o seu

tratamento.

Como foi estudado o Advagraf?

Uma vez que o tacrolimus e o Prograf/Prograft já foram utilizados na UE, a empresa apresentou os

resultados de estudos efectuados sobre o Prograf/Prograft, bem como dados publicados em literatura

científica. Apresentou também os resultados de um estudo clínico em 668 doentes com transplante de

rim, no qual a utilização do Advagraf foi comparada com a utilização de Prograf/Prograft ou de

ciclosporina (um outro medicamento imunossupressor utilizado na prevenção da rejeição). Os doentes

receberam também micofenolato mofetil (um outro medicamento utilizado na prevenção da rejeição).

O principal parâmetro de eficácia foi o número de doentes nos quais o transplante falhou (avaliado

observando, por exemplo, a necessidade de repetição do transplante ou do regresso à diálise) após um

ano de tratamento. Foram ainda efectuados outros estudos de menor duração, em 119 doentes com

transplante de rim e 129 doentes com transplante de fígado, nos quais se observou a forma como o

Advagraf é absorvido pelo organismo em comparação com o Prograf/Prograft.

Qual o benefício demonstrado pelo Advagraf durante os estudos?

O Advagraf demonstrou uma eficácia semelhante a ambos os medicamentos de comparação. Após um

ano, 14% dos doentes que receberam Advagraf tinham sofrido falência do órgão. As percentagens

foram de 15% de doentes tratados com Prograf/Prograft e 17% de doentes tratados com ciclosporina.

Os estudos mais curtos em doentes com transplantes de rim e de fígado demonstraram que o Advagraf

e o Prograf/Prograft são absorvidos de forma comparável pelo organismo.

Qual é o risco associado ao Advagraf?

Os efeitos secundários mais frequentes associados ao Advagraf (observados em mais de 1 em cada 10

doentes) são tremor, dores de cabeça, náusea (enjoo), diarreia, problemas de rins, hiperglicemia

(níveis de glicose elevados no sangue), diabetes, hipercaliemia (níveis de potássio elevados no

sangue), hipertensão (tensão alta) e insónia (dificuldade em dormir). Para a lista completa dos efeitos

secundários comunicados relativamente ao Advagraf, consulte o Folheto Informativo.

O Advagraf não deve ser utilizado em pessoas que possam ser hipersensíveis (alérgicas) ao tacrolimus,

a antibióticos macrólidos (como a eritromicina) ou a qualquer outro dos seus componentes.

Os doentes e os médicos devem ser cuidadosos quando outros medicamentos (incluindo alguns

medicamentos à base de plantas) são tomados ao mesmo tempo que o Advagraf, já que poderão ter de

ajustar a dose de Advagraf ou do medicamento que está a ser tomado concomitantemente. Para mais

pormenores, consulte o Folheto Informativo.

Por que foi aprovado o Advagraf?

O Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) concluiu que os benefícios do Advagraf são

superiores aos seus riscos na profilaxia da rejeição de transplante alogénico de fígado ou rim em

receptores adultos e no tratamento da rejeição do transplante alogénico resistente às terapêuticas com

outros medicamentos imunossupressores em doentes adultos. O Comité recomendou a concessão de

uma Autorização de Introdução no Mercado para o Advagraf.

Outras informações sobre o Advagraf

Em 23 de Abril de 2007, a Comissão Europeia concedeu à Astellas Pharma Europe B.V.

Autorização de Introdução no Mercado, válida para toda a União Europeia, para o medicamento

Advagraf.

O EPAR completo sobre o Advagraf pode ser consultado aqui

EMEA 2008

EMEA 2008

Este resumo foi actualizado pela última vez em 02-2008.

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