Adoport 0.5 mg Cápsula

Portugal - português - INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde)

Compre agora

Ingredientes ativos:
Tacrolímus
Disponível em:
Sandoz Farmacêutica, Lda.
Código ATC:
L04AD02
DCI (Denominação Comum Internacional):
Tacrolimus
Dosagem:
0.5 mg
Forma farmacêutica:
Cápsula
Composição:
Tacrolímus, mono-hidratado 0.511 mg
Via de administração:
Via oral
Unidades em pacote:
Blister - 20 unidade(s)
Classe:
16.3 - Imunomoduladores
Tipo de prescrição:
MSRM restrita - Alínea c) Medicamento destinado a tratamento ambulatório, mas a sua utilização pode produzir efeitos secundários
Grupo terapêutico:
Genérico
Área terapêutica:
tacrolimus
Indicações terapêuticas:
Duração do Tratamento: Longa Duração
Resumo do produto:
Blister 30 unidade(s) Comercializado Número de Registo: 5253802 CNPEM: 50025406 CHNM: 10067232 Grupo Homogéneo: N/A; Blister 20 unidade(s) Não Comercializado Número de Registo: 5253778 CNPEM: 50025392 CHNM: 10067232 Grupo Homogéneo: N/A
Status de autorização:
Autorizado
Número de autorização:
NL/H/1340/001/DC
Data de autorização:
2009-12-17

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

Folheto informativo: Informação para o doente

Adoport 0,5 mg cápsulas

Adoport 1 mg cápsulas

Adoport 5 mg cápsulas

Tacrolímus

O que contém este folheto:

O que é Adoport e para que é utilizado

O que precisa de saber antes de tomar Adoport

Como tomar Adoport

Efeitos secundários possíveis

Como conservar Adoport

Conteúdo da embalagem e outras informações

O que é Adoport e para que é utilizado

O Adoport contém a substância ativa tacrolímus. Este medicamento pertence a um

grupo de medicamentos chamados imunossupressores.

Após o transplante (por exemplo, fígado, rim, coração) o seu sistema imunitário tem

tendência a rejeitar o novo órgão.

Adoport é usado para controlar esta resposta imunológica permitindo-lhe aceitar o

órgão transplantado.

Também lhe pode ser administrado Adoport para evitar a rejeição do fígado, rim,

coração ou outro órgão transplantado ou se o tratamento anterior que lhe foi

indicado, não foi capaz de controlar a sua resposta imunológica após o transplante.

Adoport é utilizado em adultos.

O que precisa de saber antes de tomar Adoport

Não tome Adoport:

alergia

(hipersensibilidade)

tacrolímus

qualquer

outro

componente deste medicamento (indicados na secção 6).

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar

este medicamento, pois contém informação importante para si..

Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.

Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a

outros. O medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que

apresentem os mesmos sinais de doença.

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos

secundários não indicados neste folheto, fale com o seu médico ou

farmacêutico. Ver secção 4.

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

Se tem alergia (hipersensibilidade) a qualquer antibiótico pertencente ao

subgrupo dos antibióticos macrólidos (por exemplo, eritromicina, claritromicina e

josamicina).

Advertências e precauções

Informe o seu médico se alguma das seguintes situações se aplica a si:

se está a tomar algum dos medicamentos mencionados em “Outros medicamentos e

Adoport”.

se tem ou já teve problemas de fígado

se tem diarreia que dura há mais de um dia

se sentir uma forte dor abdominal acompanhada ou não por outros sintomas, tais como

arrepios, febre, náuseas ou vómitos

se tem uma alteração da atividade elétrica do seu coração, denominada “.“prolongamento

do intervalo QT)

O seu médico poderá ter de ajustar a sua dose de Adoport.

Deve manter contacto regular com o seu médico. Ocasionalmente, o seu médico

pode necessitar de efetuar alguns testes ao sangue, à urina, ao coração e aos olhos

para decidir qua a dose correta de Adoport.

Limite a sua exposição à luz solar e à luz UV enquanto estiver a tomar Adoport. Isto

porque os imunossupressores podem aumentar o risco de cancro da pele. Utilize

vestuário protetor adequado e um protetor solar com um alto fator de proteção

solar.

Crianças e adolescentes

O uso de Adoport em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não é

recomendado.

Outros medicamentos e Adoport

Informe

médico

farmacêutico

estiver

tomar,

tiver

tomado

recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos

obtidos sem receita médica ou produtos à base de plantas.

Não se recomenda que Adoport seja tomado com ciclosporina (outro medicamento

utilizado para evitar a rejeição de um órgão transplantado).

A quantidade de Adoport no sangue pode ser alterada pela toma de outros

medicamentos, e a quantidade de outros medicamentos no sangue pode ser alterada

por tomar Adoport, o que pode requerer a interrupção, um aumento ou uma

diminuição da dose de Adoport.

Em especial, deve informar o seu médico se está a tomar ou tomou recentemente

medicamentos com substâncias ativas como:

medicamentos antifúngicos e antibióticos (especialmente os chamados antibióticos

macrólidos) usados no tratamento de infeções, por exemplo cetoconazol, fluconazol,

itraconazol,

voriconazol,

clotrimazol,

eritromicina,

claritromicina,

josamicina

rifampicina

inibidores da protease VIH (como por exemplo, o ritonavir, nelfinavir, saquinavir),

usados no tratamento da infeção do VIH

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

inibidores de protease do VHC (por exemplo, telaprevir, boceprevir), usados no

tratamento de infeções da hepatite C

medicamentos para a úlcera de estômago e refluxo ácido (por exemplo, omeprazol,

lansoprazol ou cimetidina)

antieméticos, usados para tratar náuseas e vómitos (por exemplo, metoclopramida)

hidróxido de alumínio e magnésio (antiácido) ou cisaprida, usados no tratamento da

azia

pílula contracetiva oral ou outros tratamentos hormonais com etinilestradiol ou

tratamentos hormonais com danazol

medicamentos

para

hipertensão

para

problemas

cardíacos,

tais

como,

nifedipina, nicardipina, diltiazem e verapamil

medicamentos

antiarrítmicos

(amiodarona)

usados

para

controlar

arritmias

(batimento irregular do coração)

medicamentos chamados “estatinas” usados para o tratamento de colesterol e

triglicéridos elevados

os medicamentos antiepiléticos fenitoína ou fenobarbital

os corticosteroides prednisolona e metilprednisolona, que pertencem à classe dos

corticosteroides utilizados para tratar inflamações ou suprimir o sistema imunitário

(por exemplo, na rejeição de transplantes)

o antidepressivo nefazodona

preparações à base de plantas contendo hipericão (Hypericum perforatum) ou

extratos de Shisandra sphenanthera.

Informe o seu médico se estiver a tomar ou tiver necessidade de tomar ibuprofeno

(usado para tratar a febre, inflamação e dor), anfotericina B (utilizada para tratar as

infeções

bacterianas),

antivirais

(utilizados

para

tratar

infeções

virais,

exemplo, aciclovir). Estes podem agravar problemas nos rins ou no sistema nervoso

central, quando tomados em conjunto com Adoport.

O seu médico também necessita de saber se está a tomar suplementos de potássio

ou certos diuréticos utilizados para a insuficiência cardíaca, hipertensão e doenças

renais (por exemplo amilorida, triamtereno ou espironolactona), anti-inflamatórios

não esteroides (AINES, por exemplo ibuprofeno) usados para a febre, inflamação e

dor, anticoagulantes (diluidores do sangue), ou medicação oral para tratamento de

diabetes, conjuntamente com Adoport.

Se necessita de tomar qualquer vacina, por favor informe antecipadamente o seu

médico.

Adoport com alimentos e bebidas

Deve evitar comer toranja ou beber sumo de toranja durante o tratamento com

Adoport, uma vez que pode afetar a sua quantidade no sangue.

Gravidez e amamentação

Se está grávida, se pensa que pode estar grávida ou planeia engravidar, consulte o

seu médico antes de tomar este medicamento.

Adoport passa para o leite materno. Deste modo, não deve amamentar enquanto

estiver a utilizar Adoport.

Condução de veículos e utilização de máquinas

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

Não conduza ou utilize quaisquer ferramentas ou máquinas se sentir tonturas ou

sono, ou se tiver problemas de visão após tomar Adoport. Estes efeitos são

observados mais frequentemente se também consumir álcool.

Adoport contém lactose e lecitina (soja)

Adoport contém lactose (açúcar do leite). Se foi informado pelo seu médico que tem

intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.

Como tomar Adoport

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico. Fale com o seu

médico ou farmacêutico se tiver dúvidas. Este medicamento só lhe deve ser prescrito

por um médico com experiência no tratamento de doentes transplantados.

Certifique-se que recebe o mesmo medicamento de tacrolímus sempre que recebe a

sua prescrição, a não ser que o seu especialista em transplantação tenha concordado

em mudar o seu medicamento.

Este medicamento deve ser tomado duas vezes por dia. Se a aparência deste

medicamento não é a habitual, ou se a instrução relativamente à posologia mudou,

fale com o seu médico ou farmacêutico com a maior brevidade possível para ter a

certeza que está a tomar o medicamento correto.

A dose inicial para prevenir a rejeição do seu órgão transplantado será determinada

pelo seu médico através de cálculos tendo em conta o seu peso corporal. Geralmente

as doses iniciais logo após a transplantação estão dentro do intervalo de 0,075 –

0,30 mg por Kg de peso corporal por dia dependendo do órgão transplantado

Quando se trata a rejeição poderão ser utilizadas as mesmas doses.

dose

depende

condição

geral

outros

medicamentos

imunossupressores

esteja

tomar.

médico

irá

requerer

exames

sanguíneos periódicos para definir a dose correta e para a ajustar de quando em

quando. O seu médico irá normalmente reduzir a dose de Adoport quando a sua

condição estabilizar. O seu médico informá-lo-á exatamente de quantas cápsulas

tem de tomar.

Vai ter de tomar Adoport todos os dias, enquanto precisar de imunossupressão para

prevenir a rejeição do seu órgão transplantado. Deve manter um contacto regular

com o seu médico.

Adoport é administrado duas vezes por dia, normalmente de manhã e à noite. Deve

tomar Adoport com o estomago vazio ou pelo menos 1 hora antes da refeição ou 2 a

3 horas depois da refeição.

As cápsulas devem ser engolidas inteiras com um copo de água.

Tome as cápsulas imediatamente a seguir a retirá-las do blister.

Evite comer toranja ou beber sumo de toranja enquanto está tomar Adoport.

Não ingira o exsicante contido na embalagem de alumínio.

Se tomar mais Adoport do que deveria

Se tomou acidentalmente mais Adoport do que deveria, consulte o seu médico ou

contacte imediatamente o serviço de urgência do hospital mais próximo.

Caso se tenha esquecido de tomar Adoport

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

Se se esqueceu de tomar as cápsulas de Adoport, espere até à hora da próxima

dose, e continue como antes. Não tome uma dose a dobrar para compensar a dose

que se esqueceu de tomar.

Se parar de tomar Adoport

A interrupção do tratamento com Adoport poderá aumentar o risco de rejeição do

seu órgão transplantado. Não pare o tratamento a não ser que o seu médico lhe

tenha dito para o fazer.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu

médico ou farmacêutico.

Efeitos secundários possíveis

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários

embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Adoport reduz o mecanismo de defesa do seu organismo de modo a parar a rejeição

do seu órgão transplantado. Consequentemente, o seu corpo não estará nas

condições normais para combater as infeções. Deste modo, se estiver a tomar

Adoport poderá estar mais propenso a ter infeções do que o normal.

Podem ocorrer efeitos secundários graves incluindo reações alérgicas e anafiláticas.

Foram notificados tumores benignos e malignos após o tratamento como resultado

da imunossupressão.

Foram relatados casos de aplasia eritroide pura (uma redução muito grave nas

contagens de glóbulos vermelhos), agranulocitose (um número gravemente reduzido

de glóbulos brancos acompanhado com úlceras na boca, febre e infeção) e anemia

hemolítica (diminuição do número de glóbulos vermelhos devido a colapso anormal).

Os efeitos secundários listados abaixo podem também ocorrer após tomar Adoport:

Efeitos secundários muito frequentes (podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas):

Aumento de açúcar no sangue, diabetes mellitus, aumento de potássio no sangue

Dificuldade em dormir

Tremores, dores de cabeça

Aumento da pressão arterial

Alterações nos testes da função hepática

Diarreia, náuseas

Problemas renais

Efeitos secundários frequentes (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas):

Redução do número de células do sangue (plaquetas, glóbulos vermelhos ou

brancos), aumento do número de glóbulos brancos, alterações no número de

glóbulos vermelhos (observados nas análises ao sangue)

Redução de magnésio, fosfato, potássio, cálcio ou sódio no sangue, hipervolémia,

aumento do ácido úrico ou lípidos no sangue, diminuição do apetite, aumento da

acidez do sangue, outras alterações nos sais sanguíneos (observadas nas análises ao

sangue)

Sintomas de ansiedade, confusão e desorientação, depressão, alterações de humor,

pesadelos, alucinações, distúrbios mentais

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

Convulsões,

perturbações

consciência,

formigueiro

dormência

(por

vezes

doloroso) das mãos e pés, tonturas, habilidade para a escrita comprometida,

distúrbios do sistema nervoso

Visão enevoada, aumento da sensibilidade à luz, perturbações visuais

Zumbidos nos ouvidos

Diminuição do fluxo sanguíneo nos vasos cardíacos, aumento da frequência cardíaca

Hemorragia, bloqueio completo ou parcial dos vasos sanguíneos, diminuição da

pressão arterial

Falta de ar, alterações no tecido do pulmão, acumulação de líquido à volta do

pulmão, inflamação da faringe, tosse, sintomas gripais

Problemas de estômago tais como inflamações ou úlceras que causam dor abdominal

ou diarreia, hemorragias no estômago, inflamações ou úlceras na boca, acumulação

de líquidos no abdómen, vómitos, dor abdominal, indigestão, prisão de ventre,

flatulência, inchaço, fezes moles

Doenças do canal biliar, amarelecimento da pele devido a problemas de fígado,

danos nos tecidos do fígado e inflamação do fígado

Prurido, erupção cutânea, perda de cabelo, acne, aumento da sudação

Dor nas articulações, nos membros ou nas costas, espasmos musculares

Funcionamento insuficiente dos rins, produção de urina reduzida, dor ao urinar ou

insuficiência urinária

Fraqueza geral, febre, acumulação de fluidos no corpo, dor e desconforto, aumento

sanguíneo da enzima fosfatase alcalina, aumento de peso, problemas na perceção da

temperatura corporal

Funcionamento insuficiente do órgão transplantado

Efeitos secundários pouco frequentes (podem afetar até 1 em cada 100 pessoas):

Alterações na coagulação sanguínea, redução do número de todas as células

sanguíneas (observadas nas análises ao sangue)

Desidratação, incapacidade de urinar

Diminuição de proteínas ou açúcar no sangue, aumento do fosfato no sangue,

aumento da enzima lactato desidrogenase

Coma, hemorragias cerebrais, AVC, paralisia, distúrbios cerebrais, perturbações na

fala e discurso, problemas de memória

Turvação na lente do olho

Audição comprometida

Frequência

cardíaca

irregular,

paragem

batimento

cardíaco,

redução

desempenho do seu coração, doença no músculo do coração, aumento do músculo

do coração, batimento cardíaco mais forte, eletrocardiograma alterado, frequência

cardíaca e pulso alterados

Coágulo sanguíneo numa veia de um membro, choque

Dificuldade em respirar, distúrbios do trato respiratório, asma

Obstrução do intestino, aumento do nível sanguíneo da enzima amilase, refluxo do

conteúdo do estômago para a garganta, atraso no esvaziamento gástrico

Inflamação da pele, sensação de queimadura à luz solar

Perturbações nas articulações

Dor menstrual e hemorragia menstrual anormal

Falha de alguns órgãos, sintomas de gripe, aumento da sensibilidade ao calor e ao

frio, sensação de pressão torácica, sensação nervosa, sensação anormal, diminuição

de peso.

Efeitos secundários raros (podem afetar até 1 em cada 1000 pessoas):

Pequenas hemorragias na pele devido a coágulos sanguíneos

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

Aumento da rigidez muscular

Cegueira

Surdez

Acumulação de fluidos à volta do coração

Dificuldade respiratória aguda

Formação de quistos no pâncreas

Problemas com o fluxo sanguíneo no fígado

Aumento de cabelo

Doença grave com formação de bolhas na pele, olhos e genitais

Sede, queda, sensação de pressão no seu peito, diminuição da mobilidade, úlcera.

Efeitos secundários muito raros (podem afetar até 1 em cada 10.000 pessoas):

Fraqueza muscular

Alteração do ecocardiograma (exame ao coração)

Insuficiência hepática, estreitamento do ducto biliar

Dor ao urinar com sangue na urina

Aumento do tecido adiposo.

Comunicação de efeitos secundários

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não

indicados neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Também poderá

comunicar efeitos secundários diretamente ao Infarmed I.P. através dos contactos

abaixo.

comunicar

efeitos

secundários,

estará

ajudar

fornecer

mais

informações sobre a segurança deste medicamento.

INFARMED, I.P.

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos

Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53

1749-004 Lisboa

Tel: +351 21 798 73 73

Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita)

Fax: + 351 21 798 73 97

Sítio

internet:

http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage

E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

Como conservar Adoport

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no rótulo, após

VAL. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Utilize todas as cápsulas no prazo de 12 meses após abertura do invólucro de

alumínio que envolve o blister. Não conservar acima de 25°C após abertura do

invólucro de alumínio.

Tome a cápsula imediatamente após retirá-la do blister.

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

Não conservar acima de 30°C. Conservar na embalagem de origem para proteger da

humidade.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico.

Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza.

Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.

Conteúdo da embalagem e outras informações

Qual a composição de Adoport

A substância ativa é o tacrolímus. Cada cápsula contém, 0,5 mg, 1 mg ou 5 mg de

tacrolímus (sob a forma mono-hidratada).

Os outros componentes são:

Conteúdo da cápsula: lactose mono-hidratada, hipromelose (E464), croscarmelose

sódica (E468) e estearato de magnésio (E572).

Cápsulas de gelatina:

Adoport, 0,5 mg, cápsulas: gelatina, dióxido de titânio (E 171), laurilsulfato de sódio,

laurato de sorbitano e óxido de ferro amarelo (E 172).

Adoport, 1 mg, cápsulas: gelatina, dióxido de titânio (E 171), laurilsulfato de sódio,

laurato de sorbitano, óxido de ferro amarelo (E 172), óxido de ferro vermelho (E

172) e óxido de ferro negro (E 172).

Adoport, 5 mg, cápsulas: gelatina, dióxido de titânio (E 171), laurilsulfato de sódio,

laurato de sorbitano e óxido de ferro vermelho (E 172).

Qual o aspeto de Adoport e conteúdo da embalagem

Adoport 0,5 mg são cápsulas com corpo de cor branca opaca e cabeça marfim,

contendo pó branco a esbranquiçado (comprimento: 14,5 mm).

Adoport 1 mg são cápsulas com corpo de cor branca opaca e cabeça castanha clara,

contendo pó branco a esbranquiçado (comprimento: 14,5 mm).

Adoport 5 mg são cápsulas com corpo de cor branca opaca e cabeça laranja,

contendo pó branco a esbranquiçado (comprimento: 15,8 mm).

Adoport é embalado em blisters de PVC/PE/PVdC/Alumínio dentro de um invólucro de

alumínio, que inclui um exsicante que protege as cápsulas da humidade. O exsicante

não deve ser ingerido.

Embalagens de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 e 100 cápsulas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Sandoz Farmacêutica, Lda.

Avenida Professor Doutor Cavaco Silva, nº 10E

Taguspark, 2740-255 Porto Salvo

Portugal

Fabricantes

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1526 Ljubljana

eEslovénia

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1

Sachsen-Anhalt, 39179 Barleben

Alemanha

Lek Pharmaceuticals d.d.

Trimlini 2D

9220 Lendava

Eslovénia

S.C. Sandoz, S.R.L.

Str. Livezeni nr. 7A

Târgu Mureş 540472

Roménia

Lek S.A.

ul. Domaniewska 50 C

02-672 Warszawa

Polónia

Este

medicamento

encontra-se

autorizado

Estados

Membros

Espaço

Económico Europeu (EEE) sob as seguintes denominações:

Holanda

Adport 0,75 mg, capsules, hard

Adport 2 mg, capsules, hard

Áustria

Tacrolimus Sandoz 2 mg - Hartkapseln

Bélgica

Adoport 0,75 mg harde capsules

Adoport 2 mg harde capsules

República

Checa

Tacrolimus Sandoz 0,75 mg

Tacrolimus Sandoz 2 mg

Alemanha

Crilomus 0,75mg

Crilomus 2mg

Dinamarca

Adport

Espanha

Adoport 2 mg cápsulas duras EFG

Finlândia

Adport

França

ADOPORT 2 mg, gélule

Itália

ADOPORT

Noruega

Adport

Portugal

Adoport

Suécia

Adport

Eslovénia

Adoport 0,75 mg trde capsule

Adoport 2 mg trde kapsule

Reino Unido

Adoport 0.75mg Capsules, hard

Adoport 2 mg Capsules, hard

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

Este folheto foi revisto pela última vez em 03/2017.

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

NOME DO MEDICAMENTO

Adoport 0,5 mg cápsulas

Adoport 1 mg cápsulas

Adoport 5 mg cápsulas

COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Adoport 0,5 mg cápsulas

Cada cápsula contém 0,5 mg de tacrolímus (como tacrolímus mono-hidratado).

Adoport 1 mg cápsulas

Cada cápsula contém 1 mg de tacrolímus (como tacrolímus mono-hidratado).

Adoport 5 mg cápsulas

Cada cápsula contém 5 mg de tacrolímus (como tacrolímus mono-hidratado).

Excipiente com efeito conhecido:

Adoport 0,5 mg cápsulas

Cada cápsula contém 48,5 mg de lactose mono-hidratada

Adoport 1 mg cápsulas

Cada cápsula contém 47,4 mg de lactose mono-hidratada.

Adoport 5 mg cápsulas

Cada cápsula contém 236,9 mg de lactose mono-hidratada.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula.

Adoport 0,5 mg cápsulas

Cápsulas

gelatina

branca

opaca

marfim

contendo

branco

esbranquiçado (comprimento: 14,5 mm).

Adoport 1 mg cápsulas

Cápsulas de gelatina de cor branca opaca e castanha clara contendo pó branco a

esbranquiçado (comprimento: 14,5 mm).

Adoport 5 mg cápsulas

Cápsulas

gelatina

branca

opaca

laranja

contendo

branco

esbranquiçado (comprimento: 15,8 mm).

INFORMAÇÕES CLÍNICAS

Indicações terapêuticas

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

Profilaxia da rejeição do transplante nos recetores do transplante alogénico de

fígado, rim ou coração.

Tratamento da rejeição do transplante alogénico resistente às terapêuticas com

outros medicamentos imunossupressores.

Posologia e modo de administração

A terapêutica com tacrolímus requer uma monitorização cuidadosa por pessoal

adequadamente equipado e qualificado.

Somente médicos com experiência na terapêutica imunossupressora e no controlo de

doentes transplantados devem prescrever este medicamento, bem como fazer

alterações na terapêutica imunossupressora prescrita inicialmente.

A troca inadvertida, involuntária ou não vigiada das formulações de libertação

imediata ou prolongada de tacrolímus não é segura. Isto pode levar à rejeição do

enxerto ou ao aumento da incidência de efeitos secundários, incluindo a sub- ou

sobreimunossupressão, devido a diferenças clinicamente relevantes na exposição

sistémica ao tacrolímus. Os doentes devem ser mantidos com uma única formulação

tacrolímus

correspondente

regime

posológico

diário;

alterações

formulação ou no regime posológico só podem ser feitas sob a apertada supervisão

de um especialista em transplantação (ver secções 4.4 e 4.8). Após a conversão

para qualquer formulação alternativa, deve efetuar-se a monitorização terapêutica

do fármaco e os ajustes de dose para assegurar que a exposição sistémica do

tacrolímus é mantida.

Considerações gerais

As doses iniciais recomendadas a seguir referidas são apenas orientadoras. A dose

de tacrolímus deve ser baseada em primeiro lugar na avaliação clínica da rejeição e

tolerabilidade

cada

doente,

auxiliada

pela

monitorização

parâmetros

sanguíneos (ver recomendações sobre a concentração pretendida no sangue total).

Se os sinais clínicos de rejeição forem aparentes, deve ser considerada a alteração

do regime imunossupressor.

O tacrolímus pode ser administrado por via intravenosa ou oral. Em geral, a

administração pode iniciar-se por via oral; se necessário, em doentes com entubação

nasogástrica pode administrar-se o conteúdo das cápsulas suspenso em água.

rotina,

tacrolímus

administrado

conjuntamente

outros

agentes

imunossupressores no período pós-operatório inicial. A dose de tacrolímus pode

variar, dependendo do regime imunossupressor escolhido.

Modo de administração

Recomenda-se que a dose oral diária seja administrada em duas tomas divididas (p.

ex.: de manhã e à noite). As cápsulas devem ser tomadas imediatamente a seguir a

serem retiradas do blister. Os doentes devem ser aconselhados a não engolir o

exsicante. As cápsulas devem ser engolidas com um líquido (de preferência água).

Geralmente, as cápsulas devem ser administradas com o estômago vazio ou pelo

menos 1 hora antes ou 2 – 3 horas após as refeições, para que seja atingida a

absorção máxima (ver secção 5.2).

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

Duração do tratamento

De modo a suprimir a rejeição do órgão transplantado, deve ser mantida a

imunossupressão; consequentemente não pode ser estabelecido qualquer limite

quanto à duração da terapêutica oral.

Posologias recomendadas - Transplantação hepática

Profilaxia da rejeição do transplante - adultos

terapêutica

oral

tacrolímus

pode

iniciar-se

doses

0,10-0,20

mg/kg/dia, divididas em duas tomas (por exemplo, de manhã e à noite). A

administração pode iniciar-se aproximadamente 12 horas após a conclusão da

cirurgia.

Se a administração não puder ser feita por via oral, devido ao estado clínico do

doente, deve ser iniciada a terapêutica intravenosa com 0,01-0,05 mg/kg/dia, por

perfusão contínua de 24 horas.

Profilaxia da rejeição do transplante – crianças

Deve ser administrada por via oral uma dose inicial de 0,30 mg/kg/dia, dividida em

duas tomas (por exemplo, de manhã e à noite). Se o estado clínico do doente for

impeditivo da terapêutica oral, deve então ser administrada uma dose intravenosa

inicial de 0,05 mg/kg/dia em perfusão contínua de 24 horas.

Ajustes posológicos durante o período pós-transplante em adultos e crianças

Normalmente, no período pós-transplante, as doses de tacrolímus são reduzidas. Em

alguns casos é possível descontinuar a terapêutica imunossupressora concomitante,

baseando-se o tratamento com tacrolímus em monoterapia. A melhoria do estado do

doente no pós-transplante pode alterar a farmacocinética do tacrolímus, podendo ser

necessários ajustes adicionais da dose.

Terapêutica de rejeição – adultos e crianças

aumento

doses

tacrolímus,

terapêutica

suplementar

corticosteroides e a introdução de curtos períodos terapêuticos com anticorpos

mono/policlonais têm sido os métodos utilizados para controlar os episódios de

rejeição. Se forem detetados sinais de toxicidade (por exemplo, reações adversas

pronunciadas - ver secção 4.8), a dose de tacrolímus poderá necessitar de ser

reduzida.

Na conversão para tacrolímus, o tratamento deve iniciar-se com a dose oral

recomendada para a imunossupressão primária.

Para informação sobre a conversão da ciclosporina para tacrolímus, ver no final desta

secção “Ajustes posológicos em populações específicas de doentes”.

Posologias recomendadas - Transplantação renal

Profilaxia da rejeição do transplante – adultos

terapêutica

oral

tacrolímus

deve

iniciar-se

dose

0,20-0,30

mg/kg/dia,

dividida

duas tomas

(por

exemplo,

manhã

à noite).

administração deve ser iniciada dentro das 24 horas após a conclusão da cirurgia.

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

Se a administração não puder ser por via oral, devido ao estado clínico do doente,

deve ser iniciada a terapêutica intravenosa com 0,05-0,10 mg/kg/dia em perfusão

contínua de 24 horas.

Profilaxia da rejeição do transplante - crianças

A administração da dose oral inicial de 0,30 mg/kg/dia deve ser dividida em duas

tomas (por exemplo, de manhã e à noite). Se a administração não puder ser por via

oral, devido ao estado clínico do doente, deve ser iniciada a terapêutica intravenosa

com 0,075-0,100 mg/kg/dia em perfusão contínua de 24 horas.

Ajustes posológicos durante o período pós-transplante em adultos e crianças

Normalmente, no período pós-transplante, as doses de tacrolímus são reduzidas. Em

alguns casos é possível descontinuar a terapêutica imunossupressora concomitante,

baseando-se o tratamento com tacrolímus em dupla terapia. A melhoria do estado

do doente no pós-transplante pode alterar a farmacocinética do tacrolímus, podendo

ser necessário ajustamento adicional da dose.

Terapêutica de rejeição – adultos e crianças

aumento

doses

tacrolímus,

terapêutica

suplementar

corticosteroides e a introdução de curtos períodos terapêuticos com anticorpos

mono/policlonais têm sido os métodos utilizados para controlar os episódios de

rejeição. Se forem detetados sinais de toxicidade (por exemplo, reações adversas

pronunciadas - ver secção 4.8), a dose de tacrolímus poderá necessitar de ser

reduzida.

Na conversão para tacrolímus, o tratamento deve iniciar-se com a dose oral

recomendada para a imunossupressão primária.

Para informação sobre a conversão da ciclosporina para tacrolímus, ver no final desta

secção “Ajustes posológicos em populações específicas de doentes”.

Posologias recomendadas - Transplantação cardíaca

Profilaxia da rejeição do transplante – adultos

O tacrolímus pode ser usado com indução de anticorpos (permitido no caso do atraso

do início da terapêutica com tacrolímus) ou alternativamente sem indução de

anticorpos em doentes clinicamente estáveis.

Após a indução de anticorpos, a terapêutica oral com tacrolímus deve iniciar-se com

a dose de 0,075 mg/kg/dia, dividida em duas tomas (por exemplo, de manhã e à

noite). A administração deve ser iniciada dentro dos 5 dias após a conclusão da

cirurgia assim que a condição clínica do doente estabilizar. Se a administração não

puder ser por via oral, devido ao estado clínico do doente, deve ser iniciada a

terapêutica intravenosa com 0,01-0,02 mg/kg/dia em perfusão contínua de 24

horas.

Foi publicada uma estratégia alternativa em que o tacrolímus oral foi administrado

dentro de 12 horas após a transplantação. Esta abordagem foi reservada para

doentes sem disfunção de órgãos (por exemplo: disfunção renal). Neste caso, foi

usada uma dose inicial de 2 a 4 mg de tacrolímus por dia em combinação com

micofenolato de mofetil e corticosteroides ou em combinação com sirolimus e

corticosteroides.

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

Profilaxia da rejeição do transplante - crianças

tacrolímus

sido

administrado

indução

anticorpos

transplantação cardíaca em crianças.

Em doentes sem indução de anticorpos, se a terapêutica com tacrolímus é iniciada

por via intravenosa, a dose inicial recomendada é de 0,03 – 0,05 mg/kg/dia, em

perfusão contínua de 24 horas até atingir uma concentração no sangue total de

tacrolímus de 15 – 25 ng/ml. Os doentes devem passar à terapêutica oral assim que

for clinicamente praticável. A primeira dose da terapêutica oral deve ser de 0,30

mg/kg/dia

iniciando-se

horas

após

descontinuação

terapêutica

intravenosa.

Após a indução de anticorpos, se a terapêutica com tacrolímus for iniciada por via

oral, a dose inicial recomendada é de 0,10 – 0,30 mg/kg/dia dividida em duas tomas

(por exemplo, de manhã e à noite).

Ajustes posológicos durante o período pós-transplante em adultos e crianças

Normalmente, no período pós-transplante, as doses de tacrolímus são reduzidas. A

melhoria do estado do doente no pós-transplante pode alterar a farmacocinética do

tacrolímus, podendo ser necessário ajustes adicionais da dose.

Terapêutica de rejeição – adultos e crianças

aumento

doses

tacrolímus,

terapêutica

suplementar

corticosteroides e a introdução de curtos períodos terapêuticos com anticorpos

mono/policlonais, têm sido os métodos utilizados para controlar os episódios de

rejeição.

Em doentes adultos convertidos para tacrolímus, deve ser administrada uma dose

oral inicial de 0,15 mg/kg/dia dividida em duas tomas (por exemplo, de manhã e à

noite).

Em doentes pediátricos convertidos para tacrolímus, deve ser administrada uma

dose oral inicial de 0,20 – 0,30 mg/kg/dia, dividida em duas tomas (por exemplo, de

manhã e à noite).

Para informação sobre a conversão da ciclosporina para tacrolímus, ver no final desta

secção “Ajustes posológicos em populações específicas de doentes”.

Posologias recomendadas – Terapêutica de rejeição, outros transplantes alogénicos

As posologias recomendadas para os transplantes de pulmão, pâncreas e intestino

são baseadas em dados limitados de estudos clínicos prospetivos. O tacrolímus tem

sido usado numa dose oral inicial de 0,10 – 0,15 mg/kg/dia no caso de transplante

de pulmão, 0,2 mg/kg/dia no caso de transplante de pâncreas e 0,3 mg/kg/dia no

caso de transplante intestinal.

Ajustes posológicos em populações específicas de doentes

Doentes com compromisso hepático

Nos doentes com compromisso hepático grave, poderá ser necessária uma redução

da dose, de modo a manter os níveis sanguíneos mínimos dentro do intervalo

recomendado.

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

Doentes com compromisso renal

Uma vez que a farmacocinética do tacrolímus não é afetada pela função renal, não

deverá ser necessário qualquer ajuste da dose. No entanto, devido ao potencial

nefrotóxico do tacrolímus, recomenda-se a monitorização cuidada da função renal

(incluindo as concentrações de creatinina séricas periódicas, a determinação da

depuração da creatinina e a monitorização da excreção urinária).

População pediátrica

De um modo geral, os doentes pediátricos necessitam de doses 1½ a 2 vezes

superiores às doses para os adultos, para atingirem níveis sanguíneos similares.

Doentes idosos

Atualmente não existem provas indicativas de que a posologia deva ser ajustada nos

idosos.

Conversão de ciclosporina

Há que tomar as devidas precauções quando os doentes submetidos a uma

terapêutica à base de ciclosporina são convertidos para uma terapêutica à base de

tacrolímus (ver secções 4.4 e 4.5). A terapêutica com tacrolímus deve ser iniciada

após avaliação das concentrações séricas de ciclosporina e do estado clínico do

doente. A administração do fármaco deverá ser retardada na presença de níveis

sanguíneos elevados de ciclosporina. Na prática, a terapêutica com tacrolímus tem

sido iniciada 12 a 24 horas após a descontinuação da ciclosporina. A monitorização

dos níveis sanguíneos de ciclosporina deve continuar a ser feita após a conversão,

uma vez que a depuração da ciclosporina pode ser afetada.

Recomendações sobre a concentração pretendida no sangue total

A administração deve ser baseada em primeiro lugar na avaliação clínica da rejeição

e tolerabilidade de cada doente.

Como

auxílio

para

otimizar

doseamento,

existem

vários imunoensaios

para

determinar

concentrações

tacrolímus

sangue

total,

incluindo

imunodoseamento enzimático de micropartículas (MEIA - microparticle enzyme

immunoassay) semiautomático. A comparação entre os valores das concentrações

publicadas na literatura e os valores individuais encontrados na prática clínica deve

ser feita com cuidado e com conhecimento dos métodos de doseamento utilizados.

Na prática clínica corrente, os níveis sanguíneos totais são monitorizados usando

métodos de imunodoseamento.

Os níveis sanguíneos mínimos de tacrolímus devem ser monitorizados durante a fase

inicial do período de pós-transplantação. Quando administrado oralmente, os níveis

sanguíneos mínimos devem ser determinados aproximadamente 12 horas após a

administração,

imediatamente

antes

próxima

toma.

frequência

monitorização dos níveis sanguíneos deve basear-se nas necessidades clínicas. Como

o tacrolímus é um medicamento com uma depuração baixa, os ajustes do regime

posológico podem levar alguns dias até as alterações nos níveis sanguíneos serem

aparentes.

níveis

sanguíneos

mínimos

devem

monitorizados

aproximadamente duas vezes por semana, durante a fase inicial do período pós-

transplante e depois, periodicamente, durante a terapêutica de manutenção. Os

níveis mínimos sanguíneos de tacrolímus também devem ser monitorizados após o

ajuste

posológico,

alterações

regime

imunossupressor,

seguir

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

coadministração de substâncias que possam alterar as concentrações totais de

tacrolímus no sangue (ver secção 4.5).

A análise de um estudo clínico sugere que a maioria dos doentes pode ser controlada

com êxito desde que os níveis sanguíneos mínimos de tacrolímus se mantenham

abaixo dos 20 ng/ml. Na interpretação dos níveis no sangue total é necessário ter

em consideração o estado clínico do doente.

Na prática clínica, os níveis mínimos no sangue total têm-se situado por norma entre

5 e 20 ng/ml nos recetores de transplantes hepáticos e entre 10 e 20 ng/ml nos

recetores

transplantes

renais

coração,

fase

inicial

período

pós-

transplante.

Subsequentemente,

durante

terapêutica

manutenção,

concentrações sanguíneas têm sido mantidas, de um modo geral, entre 5 e 15

ng/ml, nos recetores de transplantes hepáticos, renais e cardíacos.

Contraindicações

Hipersensibilidade ao tacrolímus ou a outros macrólidos.

Hipersensibilidade a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1.

Advertências e precauções especiais de utilização

Foram observados erros de medicação, incluindo a troca inadvertida, involuntária ou

não vigiada das formulações de libertação imediata ou prolongada de tacrolímus.

Isto levou a acontecimentos adversos graves, incluindo rejeição do órgão, ou outros

efeitos secundários que podem ser uma consequência de uma sub- ou sobre-

exposição ao tacrolímus. Os doentes devem ser mantidos com uma única formulação

tacrolímus

correspondente

regime

posológico

diário;

alterações

formulação ou no regime só podem suceder sob a apertada supervisão de um

especialista em transplantação (ver secções 4.2 e 4.8).

Durante o período pós-transplante inicial, a monitorização dos parâmetros a seguir

referidos deve ser feita como rotina: determinações de tensão arterial, ECG, estado

neurológico e visual, glicemia em jejum, eletrólitos (particularmente potássio), testes

da função hepática e renal, parâmetros hematológicos, valores de coagulação e

proteínas plasmáticas. Caso sejam observadas alterações clinicamente relevantes, há

que considerar o ajuste da terapêutica imunossupressora.

Substâncias com potencial para interação

Quando

substâncias

potencial

interação

(ver

secção

4.5)

particularmente, inibidores fortes do CYP3A4 (tais como telaprevir, boceprevir,

ritonavir, cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) ou

indutores do CYP3A4 (tais como a rifampicina, rifabutina) - são combinados com

tacrolímus, os níveis sanguíneos de tacrolímus devem ser monitorizados, para

ajustar a dose de tacrolimus conforme necessário, de modo a manter uma exposição

semelhante a tacrolímus.

Deve ser evitada a toma concomitante com tacrolímus de preparações ervanárias

contendo hipericão (Hypericum perforatum) ou de quaisquer outras preparações

ervanárias, devido ao risco de interações que originam a diminuição da concentração

sanguínea de tacrolímus e a redução do efeito clínico do tacrolímus ou a um aumento

da concentração sanguínea de tacrolímus e toxicidade por tacrolímus (ver secção

4.5).

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

A administração concomitante de ciclosporina e tacrolímus deve ser evitada e é

necessário cuidado quando é administrado o tacrolímus a doentes que receberam

previamente ciclosporina (ver secções 4.2 e 4.5).

Deve evitar-se a administração de doses elevadas de potássio ou de diuréticos

poupadores de potássio (ver secção 4.5).

Certas combinações de tacrolímus com fármacos conhecidos por terem efeitos

nefrotóxicos ou neurotóxicos podem aumentar o risco destes efeitos (ver secção

4.5).

Vacinação

Os imunossupressores podem afetar a resposta à vacinação e as vacinas durante o

tratamento com tacrolimus podem ser menos eficazes. A utilização de vacinas vivas

atenuadas deve ser evitada.

Doenças gastrointestinais

Foram notificados casos de perfuração gastrointestinal em doentes tratados com

tacrolímus. Como a perfuração gastrointestinal é um acontecimento clinicamente

importante que pode levar a uma condição de risco de vida ou grave, devem ser

considerados tratamentos adequados imediatamente após a ocorrência de sintomas

ou sinais suspeitos.

Como os níveis de tacrolimus no sangue podem variar significativamente durante

episódios de diarreia, é recomendada uma monitorização adicional da concentração

de tacrolimus durante episódios de diarreia.

Cardiopatias

Em raras ocasiões foi observada hipertrofia ventricular ou hipertrofia do septo,

reportadas como cardiomiopatias. A maioria dos casos foi reversível, tendo ocorrido

essencialmente nas crianças com concentrações sanguíneas mínimas de tacrolímus

muito superiores aos níveis máximos recomendados. Outros fatores para os quais foi

observado que o risco destas situações clínicas está aumentado incluem a pré-

existência de doença cardíaca, o uso de corticosteroides, hipertensão, disfunção

renal ou hepática, infeções, sobrecarga de fluidos e edema. Consequentemente, os

doentes de alto risco, particularmente crianças e aqueles que recebem terapêutica

imunossupressora

doses

elevadas,

devem

monitorizados

utilizando-se

métodos

como

ecocardiografia

pré

pós-transplante

(por

exemplo,

inicialmente aos três meses e depois aos 9-12 meses). Se se desenvolverem

anomalias, deve ser considerada a redução da dose da terapia com tacrolímus, ou a

mudança de tratamento para outro agente imunossupressor. O tacrolímus pode

prolongar o intervalo QT e pode causar Torsades de Pointes. Devem ser tomadas

precauções em doentes com fatores de risco de prolongamento do intervalo QT,

incluindo doentes com história pessoal ou familiar de prolongamento do intervalo QT,

insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias e anomalias eletrolíticas. Também

devem ser tomadas precauções em doentes diagnosticados ou com suspeita de

terem

Síndrome

Longo

Congénito

prolongamento

intervalo

adquirido, ou em doentes a tomar concomitantemente medicamentos conhecidos por

prolongar o intervalo QT, que induzam anomalias eletrolíticas ou que se saiba que

aumentem a exposição ao tacrolímus (ver secção 4.5).

Afeções linfoproliferativas e malignidade

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

Está descrito que os doentes tratados com tacrolímus desenvolveram perturbações

linfoproliferativas associadas ao Vírus de Epstein-Barr (EBV) (ver secção 4.8). Os

doentes que mudaram para a terapêutica com Tacrolímus não devem receber

concomitantemente tratamento anti-linfocitário. Foi descrito que crianças muito

jovens

(<

anos)

EBV-VCA-negativas

apresentam

risco

acrescido

desenvolvimento de perturbações linfoproliferativas. Por conseguinte, neste grupo de

doentes, a serologia EBV-VCA deve ser determinada antes do início da terapêutica

com tacrolímus. Durante o tratamento, recomenda-se monitorização cuidada com

EVB-PCR. O EBV-PCR positivo pode persistir durante alguns meses e não é por si só

indicativo de doença linfoproliferativa ou linfoma.

Tal como para outros agentes imunossupressores, a exposição à luz solar e luz UV

deve ser limitada através do uso de roupas protetoras e de protetor solar com fator

de proteção elevado, devido ao risco potencial de lesões cutâneas malignas.

Tal como para os outros compostos imunossupressores potentes, o risco de cancro

secundário é desconhecido (ver secção 4.8).

Síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES)

Foi notificado o desenvolvimento da síndrome de encefalopatia posterior reversível

(PRES) em doentes tratados com tacrolímus. Deverá ser realizado um exame

radiológico (por exemplo Ressonância Magnética), se os doentes a tomar tacrolímus

apresentarem sintomas indicativos de PRES, tais como: cefaleias, estado mental

alterado,

ataques

perturbações

visuais.

Caso

seja

diagnosticado

PRES,

recomendado um controlo adequado da pressão sanguínea e dos ataques, bem como

a descontinuação imediata do tacrolímus. Após tomada das medidas apropriadas, a

maior parte dos doentes recuperam completamente.

Infeções oportunistas

Os doentes tratados com imunossupressores, incluindo tacrolímus apresentam risco

aumentado

para

infeções

oportunistas

(bacterianas,

fúngicas,

virais

protozoários). Entre estas situações encontram-se a nefropatia associada ao vírus BK

e a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC. Estas

infeções estão frequentemente relacionadas com elevada carga imunossupressora

total e podem originar condições graves ou fatais que os médicos devem considerar

num diagnóstico diferencial em doentes com função renal em deterioração ou

sintomas neurológicos.

Aplasia Eritroide Pura

Têm sido reportados casos de aplasia eritroide pura (AEP) em doentes tratados com

tacrolimus.

Todos os doentes relataram fatores de risco para AEP, como infeção por parvovírus

B19, doença subjacente ou medicações concomitantes associados à AEP.

Excipientes

Como este medicamento contém lactose, deve-se ter especial atenção a doentes

com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase

de Lapp ou má absorção de glucose-galactose.

Interações medicamentosas e outras formas de interação

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

Interações metabólicas

tacrolímus

disponível

sistemicamente

é metabolizado

via hepática

pelo

CYP3A4. Existe também evidência de metabolismo gastrintestinal pelo CYP3A4 na

parede

intestinal.

concomitante

medicamentos

fitoterapêuticos

reconhecidamente inibidores ou indutores do CYP3A4 pode afetar o metabolismo do

tacrolímus e, consequentemente, aumentar ou diminuir os níveis sanguíneos de

tacrolímus. Deste modo, é recomendada a monitorização apertada dos níveis

sanguíneos de tacrolímus, bem como do prolongamento do intervalo QT (com ECG),

da função renal e outros efeitos secundários, sempre que substâncias com potencial

para alterar o metabolismo da CYP3A são usadas concomitantemente, e suspender

ou ajustar de modo apropriado a dose de tacrolímus de modo a manter uma

exposição semelhante de tacrolímus (ver secções 4.2 e 4.4).

Inibidores do metabolismo

Foi demonstrado clinicamente que as seguintes substâncias aumentam os níveis

sanguíneos de tacrolímus:

Foram observadas interações fortes com os antifúngicos cetoconazol, fluconazol,

itraconazol e voriconazol, com o antibiótico macrólido eritromicina, inibidores da

protease

(por

exemplo,

ritonavir,

nelfinavir,

saquinavir)

inibidores

protease do VHC (por exemplo, telaprevir, boceprevir). O uso concomitante destas

substâncias pode requerer a diminuição das doses de tacrolímus em praticamente

todos os doentes.

Interações mais fracas foram observadas com clotrimazol, claritromicina, josamicina,

nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamilo, danazol, etinilestradiol, omeprazol e

nefazodona

fitoterápicos

(Chineses)

contenham

extratos

Schisandra

sphenanthera.

Estudos in vitro, demonstram que as substâncias a seguir indicadas são potenciais

inibidores

metabolismo

tacrolímus:

bromocriptina,

cortisona,

dapsona,

ergotamina, gestodeno, lidocaína, mefenitoína,, miconazol, midazolam, nilvadipina,

noretisterona, quinidina, tamoxifeno, troleandomicina.

O sumo de toranja tem sido relacionado com o aumento dos níveis sanguíneos de

tacrolímus pelo que deverá ser evitado.

O lansoprazol e a ciclosporina podem inibir potencialmente o metabolismo do

tacrolimus mediado pelo CYP3A4 e, assim, aumentar as concentrações de tacrolímus

no sangue total.

Outras interações que potencialmente levam ao aumento dos níveis sanguíneos de

tacrolímus

tacrolímus

liga-se

fortemente

proteínas

plasmáticas.

Devem

ter-se

consideração possíveis interações com outros medicamentos com conhecida elevada

afinidade para as proteínas plasmáticas (por exemplo, AINEs, anticoagulantes orais

ou antidiabéticos orais).

Outras

potenciais

interações

podem

aumentar

exposição

sistémica

tacrolímus incluem o agente procinético metoclopramida, a cimetidina e o hidróxido

de alumínio e magnésio.

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

Indutores do metabolismo

As substâncias a seguir indicadas demonstraram diminuir clinicamente os níveis

sanguíneos de tacrolímus:

Fortes

interações

foram

observadas

rifampicina,

fenitoína

hipericão

(Hypericum perforatum) que podem requerer o aumento das doses de tacrolímus em

praticamente

todos

doentes.

Foram

também

reportadas

interações

clínicas

relevantes com o fenobarbital. As doses de manutenção com corticosteroides

demonstraram reduzir os níveis sanguíneos de tacrolímus.

Doses

elevadas

prednisolona

metilprednisolona,

administradas

para

tratamento da rejeição aguda, têm o potencial de aumentar ou diminuir os níveis

sanguíneos de tacrolímus.

carbamazepina,

metamizol

isoniazida

têm

potencial

para

diminuir

concentrações de tacrolímus.

Efeito do tacrolímus no metabolismo de outros medicamentos

O tacrolímus é um conhecido inibidor do CYP3A4; deste modo, o uso concomitante

de tacrolímus com medicamentos que sejam metabolizados pelo CYP3A4 pode afetar

o metabolismo de tais medicamentos.

A semivida da ciclosporina é prolongada quando administrada concomitantemente

com tacrolímus. Além disso, podem ocorrer efeitos nefrotóxicos sinérgicos/aditivos.

Por estas razões, não é recomendada a administração combinada de ciclosporina e

tacrolímus devendo ser tomadas as devidas precauções aquando da administração

de tacrolímus a doentes previamente submetidos a terapêutica com ciclosporina (ver

secções 4.2 e 4.4).

O tacrolímus demonstrou aumentar os níveis sanguíneos de fenitoína.

Como o tacrolímus pode reduzir a depuração de contracetivos esteroides levando a

um aumento da exposição à hormona, devem ser tomadas precauções especiais

antes da decisão sobre qualquer medida contracetiva.

O conhecimento disponível sobre a interação entre o tacrolímus e as estatinas é

limitado. Os dados disponíveis sugerem que a farmacocinética das estatinas não

sofre alteração pela coadministração de tacrolímus.

Dados em animais demonstraram que o tacrolímus pode diminuir potencialmente a

depuração e aumentar a semivida do pentobarbital e da fenazona.

Outras interações que originaram efeitos clínicos prejudiciais

O uso concomitante de tacrolímus com medicamentos com efeitos nefrotóxicos ou

neurotóxicos

conhecidos

poderá

aumentar

estes

efeitos

(por

exemplo,

aminoglicósidos,

inibidores

girase,

vancomicina,

sulfametoxazol

trimetoprim, os AINEs, o ganciclovir ou o aciclovir).

Foi observado aumento da nefrotoxidade após a administração de anfotericina B e

ibuprofeno conjuntamente com tacrolímus.

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

Como o tratamento com tacrolímus pode estar associado com hipercaliemia, ou

aumentar a hipercaliemia pré-existente, deve evitar-se a administração de doses

elevadas de potássio, ou de diuréticos poupadores de potássio (por exemplo,

amilorida, triamtereno e espironolactona) (ver secção 4.4).

Os imunossupressores podem afetar a resposta à vacinação e as vacinas poderão ter

menor eficácia durante o tratamento com tacrolímus. Deve ser evitado o uso de

vacinas de vírus vivos atenuados (ver secção 4.4).

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Dados em seres humanos demonstram que o tacrolímus pode atravessar a placenta.

Dados limitados de recetores de órgãos transplantados demonstram não existir

evidência de aumento do risco de efeitos adversos durante e após a gravidez sob

tratamento com tacrolímus comparado com outros fármacos imunossupressores. No

entanto têm sido reportados casos de aborto espontâneo Até à data, não estão

disponíveis

outros

dados

epidemiológicos

relevantes.

Quando

tratamento

necessário, o tacrolímus pode ser considerado em mulheres grávidas quando não

existir uma alternativa mais segura e quando o benefício esperado justifique o

potencial risco para o feto. No caso de exposição in utero, é recomendada a

monitorização do recém-nascido para potenciais efeitos adversos do tacrolímus (em

particular os efeitos nos rins). Existe risco de parto prematuro (<37 semanas) assim

como

hipercaliemia

recém-nascido,

que,

entanto,

normaliza

espontaneamente.

Em ratos e coelhos, tacrolímus causou toxicidade embriofetal em doses com

toxicidade materna demonstrada (ver secção 5.3).

Amamentação

Dados em seres humanos demonstram que o tacrolímus é excretado no leite

materno. Como não é possível excluir os efeitos prejudiciais do fármaco no recém-

nascido,

mulheres

submetidas

terapêutica

tacrolímus

não

devem

amamentar.

Fertilidade

Observou-se um efeito negativo de tacrolímus na fertilidade masculina de ratos na

forma de contagem reduzida de espermatozoides e reduzida mobilidade (ver secção

5.3).

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O tacrolímus pode causar perturbações visuais e neurológicas. Este efeito poderá ser

aumentado se tacrolímus for administrado em associação com álcool.

Efeitos indesejáveis

perfil

reações

adversas

medicamentosas

associado

agentes

imunossupressores é muitas vezes difícil de estabelecer devido à doença subjacente

e ao uso concomitante de múltiplas medicações.

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

Muitas das reações adversas medicamentosas abaixo indicadas são reversíveis e/ou

respondem

redução

dose.

comparação

intravenoso,

administração oral parece estar associada com uma menor incidência de reações

adversas medicamentosas.

Lista de acontecimentos adversos

As reações adversas abaixo são listadas por ordem decrescente de frequência de

ocorrência: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100, < 1/10); pouco

frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muito raros (<

1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Infeções e infestações

Tal como é bem conhecido para outros agentes imunossupressores potentes, os

doentes submetidos a terapêutica com tacrolímus apresentam frequentemente um

risco aumentado para infeções (virais, bacterianas, fúngicas, por protozoários). A

evolução de infeções pré-existentes pode ser agravada. Podem ocorrer infeções

generalizadas e localizadas.

Foram notificados casos de nefropatia associada ao vírus BK, bem como casos de

leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC, em doentes

tratados com agentes imunossupressores, incluindo tacrolímus.

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo quistos e pólipos)

doentes

submetidos

terapêutica

imunossupressora

apresentam

risco

aumentado no que se refere ao desenvolvimento de doenças malignas. Foram

descritos

tanto

neoplasmas

benignos

como

neoplasmas

malignos,

incluindo

perturbações linfoproliferativas associadas a EBV e doenças malignas de pele, em

associação com o tratamento com o tacrolímus.

Doenças do sangue e do sistema linfático

frequentes:

anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitose, análises anormais

de eritrócitos

pouco frequentes:

coagulopatias, análises anormais de coagulação e hemorragia,

pancitopenia, neutropenia

raros:

púrpura trombótica trombocitopénica, hipoprotrombinemia

desconhecido:

aplasia

eritroide

pura,

agranulocitose,

anemia

hemolítica.

Doenças do sistema imunitário

Foram descritas reações alérgicas e do tipo anafilático em doentes submetidos a

terapêutica com tacrolímus (ver secção 4.4).

Doenças endócrinas

raros:

hirsutismo

Doenças do metabolismo e nutrição

muito frequentes:

estados hiperglicémicos, diabetes mellitus, hipercaliemia

frequentes:

hipomagnesemia,

hipofosfatemia,

hipocaliemia,

hipocalcemia,

hiponatremia,

hipervolemia,

hiperuricemia,

diminuição

apetite,

acidoses

metabólicas,

hiperlipidemia,

hipercolesterolémia,

hipertrigliceridemia,

outras

alterações eletrolíticas

pouco frequentes:

desidratação, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, hipoglicemia

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

Perturbações do foro psiquiátrico

muito frequentes:

insónia

frequentes:

sintomas de ansiedade, confusão e desorientação, depressão, estado

depressivo, perturbações e distúrbios do estado de espírito, pesadelos, alucinações,

distúrbios mentais

pouco frequentes:

distúrbios psicóticos

Doenças do sistema nervoso

muito frequentes:

tremores, cefaleias

frequentes:

convulsões, perturbações da consciência, parestesias e disestesias,

neuropatias periféricas, tonturas, dificuldade de escrever, distúrbios do sistema

nervoso

pouco frequentes:

coma, hemorragias do sistema nervoso central e acidentes

cerebrovasculares, paralisia e paresia, encefalopatia, perturbações na fala e discurso,

amnésia

raros:

hipertonia

muito raros:

miastenia

Afeções oculares

frequentes:

visão enevoada, fotofobia, perturbações visuais

pouco frequentes:

cataratas

raros:

cegueira

Afeções do ouvido e do labirinto

frequentes:

acufenos

pouco frequentes:

hipoacusia

raros:

surdez neurosensorial

muito raros:

audição debilitada

Cardiopatias

frequentes:

perturbações isquémicas da artéria coronária, taquicardia

pouco frequentes:

arritmia ventricular e paragem cardíaca, insuficiência cardíaca,

cardiomiopatias, hipertrofia ventricular, arritmias supraventriculares, palpitações

raros:

efusão pericárdica

muito raros:

Torsades de Pointes

Vasculopatias

muito frequentes:

hipertensão

frequentes:

hemorragia,

episódios

tromboembólicos

isquémicos,

distúrbios

vasculares periféricos, distúrbios vasculares hipotensivos

pouco frequentes:

enfarte, trombose venosa profunda dos membros, choque

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

frequentes:

dispneia,

alterações

parênquima

pulmão,

efusão

pleural,

faringite, tosse, congestão e inflamação nasais

pouco frequentes:

falha respiratória, distúrbios do trato respiratório, asma

raros:

síndrome de dificuldade respiratória aguda

Doenças gastrointestinais

muito frequentes:

diarreia, náuseas

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

frequentes:

condições

inflamatórias

gastrointestinais,

perfuração

ulceração

gastrointestinais,

hemorragia

gastrointestinal,

estomatite

ulceração,

ascite,

vómitos, dor gastrointestinal e abdominal, sinais e sintomas dispépticos, obstipação,

flatulência, inchaço e distensão, fezes moles, sinais e sintomas gastrointestinais

pouco frequentes:

íleo paralítico, pancreatite crónica e aguda, doença do refluxo

gastroesofágico, esvaziamento gástrico comprometido

raros:

sub-íleo, pseudoquistos pancreáticos

Afeções hepatobiliares

frequentes:

colestase e icterícia, dano hepatocelular e hepatite, colangite

raros:

trombose arterial hepática, doença hepática venoclusiva

muito raros:

compromisso hepático, estenose do ducto biliar

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

frequentes:

prurido, exantema, alopecia, acne, aumento da sudação

pouco frequentes:

dermatite, fotossensibilidade

raros:

necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)

muito raros:

síndrome de Stevens-Johnson

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

frequentes:

artralgia, espasmos musculares, dor nos membros, dor de

costas

pouco frequentes:

perturbações nas articulações

raros:

diminuição da mobilidade

Doenças renais e urinárias

muito frequentes:

compromisso renal

frequentes:

falência renal, falência renal aguda, oligúria, necrose renal tubular,

nefropatia tóxica, distúrbios urinários, sintomas uretrais e da bexiga

pouco frequentes:

anúria, síndrome urémico hemolítico

muito raros:

nefropatia, cistite hemorrágica

Doenças dos órgãos genitais e da mama

pouco frequentes:

dismenorreia e hemorragia uterina

Perturbações gerais e alterações no local de administração

frequentes:

astenia, febre, edema, dor e desconforto, problemas na perceção da

temperatura corporal

pouco frequentes:

falha de múltiplos órgãos, sintomas de gripe, intolerância à

temperatura, sensação de pressão torácica, sensação nervosa, sensação anormal

raros:

sede, queda, opressão no peito, úlcera

muito raros:

aumento do tecido adiposo

Exames complementares de diagnóstico

frequentes:

alterações das enzimas hepáticas e da função hepática, aumento da

fosfatase alcalina, aumento de peso

pouco frequentes

aumento da amilase, anomalias no ECG, anomalias na taxa

cardíaca e pulso, diminuição de peso, aumento da lactato desidrogenase.

muito raros:

alteração do ecocardiograma, prolongamento QT no eletrocardiograma

Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações:

frequentes:

disfunção primária do transplante

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

Foram observados erros de medicação, incluindo a troca inadvertida, involuntária ou

não vigiada das formulações de libertação imediata ou prolongada de tacrolímus. Foi

notificado um número de casos associados à rejeição do órgão (a frequência não

pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é

importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-

risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer

suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos,

Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53

1749-004 Lisboa

Tel: +351 21 798 73 73

Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita)

Fax: + 351 21 798 73 97

Sítio

internet:

http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage

E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt.

Sobredosagem

A experiência com casos de sobredosagem é limitada. Foram descritos diversos

casos de sobredosagem acidental; os sintomas incluíram tremor, cefaleias, náuseas

e vómitos, infeções, urticária, letargia, aumento do azoto da ureia no sangue e

concentrações elevadas de creatinina sérica e aumento dos níveis da alanina

aminotransferase.

Não existe qualquer antídoto específico para a terapêutica com tacrolímus. Caso

ocorra sobredosagem, devem ser postas em prática medidas de suporte gerais e

seguido o tratamento sintomático.

Com base no seu peso molecular elevado, fraca solubilidade na água e a forte

ligação aos eritrócitos e às proteínas plasmáticas, pode prever-se que o tacrolímus

não será dialisável. Em casos isolados de doentes com níveis plasmáticos muito

elevados, a hemofiltração ou a diafiltração, foi eficaz na redução de concentrações

tóxicas. Nos casos de intoxicação oral, poderá ser útil a lavagem gástrica e/ou o uso

de adsorventes (como o carvão ativado), se usada logo após a toma.

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo

farmacoterapêutico:

16.3.

Medicamentos

antineoplásicos

imunomodeladores. Imunomodeladores. ATC: L04AD02

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

A nível molecular, os efeitos do tacrolímus parecem ser mediados pela ligação a uma

proteína citosólica (FKBP12), responsável pela acumulação intracelular do composto.

complexo

FKBP12-tacrolímus

liga-se

forma

específica

competitiva

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

calcineurina,

inibindo-a,

conduzindo

inibição

cálcio-dependente

vias

transdução do sinal das células T, prevenindo desse modo a transcrição de um

discreto conjunto de genes de linfoquina.

O tacrolímus é um agente imunossupressor altamente potente e demonstrou a sua

atividade tanto em experiências in vitro como in vivo.

Em particular, o tacrolímus inibe a formação de linfócitos citotóxicos que são

principalmente responsáveis pela rejeição de transplantes. O tacrolímus suprime a

ativação das células T e a proliferação das células B induzida pelas células T-Helper,

assim como a formação de linfoquinas (como as interleuquinas-2, -3 e o interferão γ)

e a expressão dos recetores da interleuquina-2.

Resultados de dados publicados em transplantação primária de outros órgãos

A terapêutica com tacrolímus tem evoluído, sendo hoje um medicamento aceite na

imunossupressão primária após a transplantação do pâncreas, pulmão ou intestino.

estudos

prospetivos

publicados,

tacrolímus

investigado

como

imunossupressor primário em aproximadamente 175 doentes após transplante de

pulmão, 475 doentes após transplante do pâncreas e 630 doentes após transplante

de intestino. Em geral, o perfil de segurança do tacrolímus nestes estudos publicados

assemelha-se ao reportado em estudos de grande dimensão, onde o tacrolímus foi

usado como tratamento primário na transplantação de fígado, rim e coração. Os

resultados de eficácia em cada indicação obtidos nos estudos de maior dimensão

encontram-se resumidos seguidamente.

Transplantação pulmonar

A análise interina de um estudo multicêntrico recente avaliou 110 doentes que foram

aleatorizados na proporção de 1:1 para tacrolímus ou ciclosporina. O tacrolímus foi

iniciado como perfusão intravenosa contínua numa dose de 0,01 a 0,03 mg/kg/dia e

o tacrolímus oral foi administrado numa dose de 0,05 a 0,3 mg/kg/dia. Foi reportada

durante o primeiro ano após a transplantação uma menor incidência de episódios de

rejeição aguda em doentes tratados com tacrolímus – versus ciclosporina (11,5%

versus

22,6%)

menor

incidência

rejeição

crónica,

síndrome

bronquiolite obliterante foi notificada dentro do primeiro ano após transplantação

(em valores de 2,86% versus 8,57%). A taxa de sobrevivência de doentes no

primeiro ano foi de 80,8% no grupo tratado com tacrolímus e de 83% no grupo

tratado com ciclosporina (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004;Abstract 22).

Outro estudo aleatorizado incluiu 66 doentes com tacrolímus versus 67 doentes com

ciclosporina. O tacrolímus foi iniciado como perfusão intravenosa contínua numa

dose de 0,025 mg/kg/dia e o tacrolímus oral foi administrado numa dose de 0,15

mg/kg/dia com os subsequentes ajustes de dose para a concentração mínima

pretendida de 10 a 20 ng/ml. A sobrevivência de doentes no primeiro ano foi de 83%

no grupo tratado com tacrolímus e de 71% no grupo tratado com ciclosporina e no

segundo ano a taxa de sobrevivência foi de 76% e 66%, respetivamente. Os

episódios de rejeição aguda por 100 doentes-dia foram numericamente inferiores no

grupo do tacrolímus (0,85 episódios) do que no grupo da ciclosporina (1,09

episódios). Ocorreu bronquiolite obliterante em 21,7% dos doentes no grupo tratado

com tacrolímus comparado com 38,0% dos doentes tratados com ciclosporina

(p=0,025). O número de doentes tratados com ciclosporina (n=13) que necessitou

de conversão para tacrolímus foi significativamente superior aos doentes tratados

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

com tacrolímus convertidos para ciclosporina (n=2) (p=0.02) (Keenan et al., Ann

Thoracic Surg 1995;60:580).

Num estudo adicional em dois centros, 26 doentes foram aleatorizados para o

tacrolímus versus 24 doentes para a ciclosporina. O tacrolímus foi iniciado com a

perfusão intravenosa contínua numa dose de 0,05 mg/kg/dia e o tacrolímus oral foi

administrado numa dose de 0,1 a 0,3 mg/kg/dia com os subsequentes ajustes de

dose para a concentração mínima pretendida de 12 a 15 ng/ml. As taxas de

sobrevivência de doentes no primeiro ano foram de 73,1% para o tacrolímus versus

79,2% no grupo da ciclosporina. A ausência de rejeição aguda foi superior no grupo

do tacrolímus aos 6 meses (57,7% versus 45,8%) e após um ano da transplantação

pulmonar

(50%

versus

33,3%)

(Treede

al.,

Heart

Lung

Transplant

2001;20:511).

Os três estudos demonstraram taxas de sobrevivência semelhantes. A incidência de

rejeição aguda foi numericamente inferior com o tacrolímus nos três estudos e um

dos estudos relatou uma incidência significativamente inferior da síndrome de

bronquiolite obliterante com o tacrolímus.

Transplantação pancreática

Um estudo multicêntrico incluiu 205 doentes submetidos ao transplante simultâneo

de pâncreas e rim, os quais foram aleatorizados para tacrolímus (n=103) ou

ciclosporina (n=102). A dose inicial por dose protocolo de tacrolímus foi de 0,2

mg/kg/dia com os subsequentes ajustes de dose para a concentração mínima

pretendida de 8 a 15 ng/ml no quinto dia e 5 a 10 ng/ml após o sexto mês. A

sobrevivência do enxerto de pâncreas ao fim de 1 ano foi significativamente superior

com o tacrolímus: 91,3% versus 74,5% com a ciclosporina (p<0,0005), enquanto

que a taxa de sobrevivência do transplante renal foi semelhante em ambos os

grupos. No total 34 doentes mudaram o tratamento de ciclosporina para tacrolímus,

enquanto

apenas

doentes

tratados

tacrolímus

necessitaram

terapêutica alternativa (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221).

Transplantação intestinal

Experiência clínica publicada de um centro no uso de tacrolímus para o tratamento

primário após a transplantação intestinal demonstrou que a taxa de sobrevivência

actuarial

doentes

apenas

intestino,

fígado

intestino

multivisceral) a receber tacrolímus e prednisolona foi de 75% no primeiro ano, 54%

ao fim de 5 anos e 42% ao fim de 10 anos. Nos anos iniciais, a dose oral de

tacrolímus foi de 0,3 mg/kg/dia. Os resultados melhoraram continuamente com o

aumento da experiência ao longo de 11 anos.

A variedade de inovações, tais como as técnicas para a deteção precoce de infeções

por Epstein-Barr (EBV) e CMV, aumento da medula óssea, o uso auxiliar do

antagonista da interleucina-2, o daclizumab, doses iniciais baixas de tacrolímus com

níveis mínimos de 10 a 15 ng/ml, e mais recentemente a irradiação de transplante

alogénico, contribuíram para melhorar os resultados nesta indicação ao longo do

tempo (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

homem,

tacrolímus

demonstrou

ser capaz

absorvido

pelo

trato

gastrintestinal. Após a administração oral de tacrolímus cápsulas, o pico das

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

concentrações

máximas

(Cmax)

tacrolímus

sangue

são

atingidas

aproximadamente 1 a 3 horas. Em alguns doentes, o tacrolímus parece ser absorvido

continuamente por um período prolongado de tempo, estabelecendo um perfil de

absorção

relativamente

plano.

biodisponibilidade

oral

média

tacrolímus

encontra-se no intervalo de 20% – 25%.

Após administração oral (0,30 mg/kg/dia), em doentes submetidos a transplante

hepático, as concentrações de tacrolímus no estado estacionário foram atingidas em

3 dias, na maioria dos doentes.

Em indivíduos saudáveis, Adoport cápsulas 0.5 mg, 1 mg e 5 mg demonstraram ser

bioequivalentes, quando administradas em doses equivalentes.

A velocidade e extensão de absorção do tacrolímus são superiores em jejum. A

presença de alimentos diminui a velocidade e a extensão da absorção do tacrolímus

e o efeito é mais notório após uma refeição de elevado teor lipídico. O efeito de uma

refeição com elevado teor de hidratos de carbono é menos pronunciado.

Em doentes submetidos a transplante hepático e que se encontram em condições

estáveis, a biodisponibilidade oral de tacrolímus diminuiu quando foi administrado

após uma refeição de teor lipídico moderado (34% de calorias). Foram evidentes

diminuições da AUC (27%) e da Cmax (50%) e um aumento de tmax (173%) no

sangue total.

Num estudo realizado em doentes renais transplantados e que se encontram em

condições estáveis aos quais foi administrado tacrolímus imediatamente após a

ingestão de um pequeno-almoço continental padrão, o efeito na biodisponibilidade

oral foi menos pronunciado. Foi evidente a diminuição da AUC (de 2 a 12%) e da

Cmax (de 15 a 38%) e o aumento da tmax (de 38% a 80%) no sangue total.

O fluxo biliar não influencia a absorção de tacrolímus.

Existe uma forte correlação entre a AUC e os níveis mínimos no sangue total, no

estado estacionário. A monitorização dos níveis no sangue total constitui uma boa

estimativa da exposição sistémica.

Distribuição e eliminação

No homem, a distribuição de tacrolímus após perfusão intravenosa pode ser descrita

como bifásica.

Na circulação sistémica, o tacrolímus liga-se fortemente aos eritrócitos, o que resulta

numa

taxa

distribuição

concentrações

sangue

total/plasma

aproximadamente 20:1. No plasma, o tacrolímus liga-se fortemente às proteínas

plasmáticas (> 98,8%), principalmente à albumina sérica e à glicoproteína ácida α-1.

O tacrolímus é extensamente distribuído no organismo. O volume de distribuição no

estado estacionário baseado nas concentrações plasmáticas, é de aproximadamente

1.300

(nos

indivíduos

saudáveis).

Dados

correspondentes

baseados

concentrações no sangue total foram em média 47,6 litros.

O tacrolímus é uma substância com uma depuração baixa. Nos indivíduos saudáveis,

a depuração total média no organismo, calculada a partir das concentrações no

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

sangue total, foi de 2,25 l/h. Nos doentes adultos submetidos a transplantes

hepáticos, renais e cardíacos, foram observados valores de 4,1 l/h, 6,7 l/h e 3,9 l/h,

respetivamente. As crianças recetoras de transplantes hepáticos apresentaram uma

depuração total média no organismo cerca de duas vezes superior à dos adultos

submetidos a transplante hepático. Fatores tais como baixos níveis de hematócrito e

proteínas, que resultam num aumento da fração não ligada do tacrolímus, ou

metabolismo aumentado induzido por corticosteroides, são considerados como sendo

responsáveis pelas taxas de depuração superiores observadas após o transplante.

A semivida do tacrolímus é longa e variável. Nos indivíduos saudáveis, a semivida

média no sangue total é de aproximadamente 43 horas. Nos doentes submetidos a

transplantes hepáticos, tanto adultos como crianças, é em média de 11,7 e de 12,4

horas,

respetivamente,

comparativamente com

15,6 horas

observadas nos

recetores

adultos

transplantes

renais.

Taxas

depuração

aumentadas

contribuem para a menor semivida observada nos recetores de transplantes.

Metabolismo e biotransformação

O tacrolímus é largamente metabolizado no fígado, primariamente pelo citocromo

P450- 3A4. O tacrolímus é também consideravelmente metabolizado na parede do

intestino. Existem vários metabolitos identificados. Apenas um demonstrou ter

atividade imunossupressora in vitro semelhante ao tacrolímus. Os outros metabolitos

têm

apenas

atividade

imunossupressora

fraca

não

possuem

atividade

imunossupressora. Na circulação sistémica está presente apenas um dos metabolitos

inativos em baixas concentrações. Deste modo, os metabolitos não contribuem para

a atividade farmacológica do tacrolímus.

Excreção

Após administração intravenosa e oral de tacrolímus marcado com C14, a maior

parte

radioatividade

eliminada

fezes.

Aproximadamente

radioatividade foi eliminada na urina. Menos de 1% de tacrolímus inalterado foi

detetado na urina e nas fezes, indicando que o tacrolímus é quase completamente

metabolizado antes da eliminação: a bílis foi a principal via de eliminação.

Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de toxicidade realizados em ratos e babuínos, os rins e o pâncreas foram

os principais órgãos afetados. Nos ratos, o tacrolímus causou efeitos tóxicos no

sistema nervoso e nos olhos. Foram observados efeitos cardiotóxicos reversíveis em

coelhos após a administração intravenosa de tacrolímus.

Quando o tacrolímus é administrado por via intravenosa em perfusão rápida/injeção

em bolus numa dose de 0,1 a 1,0 mg/kg, observou-se o prolongamento do intervalo

algumas

espécies

animais.

concentrações

sanguíneas

máximas

alcançadas com estas doses foram superiores a 150 ng/mL, o que é mais do que seis

vezes superior às concentrações máximas médias observadas com tacrolímus em

transplantes clínicos.

Foi observada toxicidade embriofetal em ratos e coelhos e limitada a doses que

causaram toxicidade significativa nas progenitoras. Em ratos, verificou-se que a

função reprodutiva feminina incluindo o nascimento se encontrava debilitada em

dosagens tóxicas e a descendência apresentava peso à nascença, viabilidade e

crescimento reduzidos.

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

Foi observado um efeito negativo do tacrolímus na fertilidade masculina de ratos na

forma de contagem reduzida de espermatozoides e na sua mobilidade.

INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.

Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula

Hipromelose (E464)

Lactose mono-hidratada

Croscarmelose sódica (E468)

Estearato de magnésio (E572)

Revestimento da cápsula

Adoport 0,5 mg cápsulas

Gelatina

Dióxido de titânio (E 171)

Laurilsulfato de sódio

Laurato de sorbitano

Óxido de ferro amarelo (E 172).

Adoport 1 mg cápsulas

Gelatina

Dióxido de titânio (E 171)

Laurilsulfato de sódio

Laurato de sorbitano

Óxido de ferro amarelo (E 172)

Óxido de ferro vermelho (E 172)

Óxido de ferro negro (E 172).

Adoport 5 mg cápsulas

Gelatina

Dióxido de titânio (E 171)

Laurilsulfato de sódio

Laurato de sorbitano

Óxido de ferro vermelho (E 172).

Incompatibilidades

O tacrolimus não é compatível com o PVC. Tubos, seringas e outros equipamentos

utilizados para preparar ou administrar a suspensão do conteúdo da cápsula de

tacrolímus não devem conter PVC.

Prazo de validade

2 anos.

Após abertura do invólucro de alumínio: 12 meses. Não conservar acima de 25°C.

Precauções especiais de conservação

APROVADO EM

15-03-2017

INFARMED

Não conservar acima de 30°C. Conservar na embalagem de origem para proteger da

humidade.

Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de PVC/PE/PVdC/Alumínio com exsicante em invólucro de alumínio.

Adoport

Blister de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 e 100 cápsulas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo

com as exigências locais.

TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Sandoz Farmacêutica, Lda.

Avenida Professor Doutor Cavaco Silva, n.º 10E, Taguspark

2740-255 Porto Salvo

Portugal

NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Registo n.º 5253778 no Infarmed: Embalagem de 0,5 mg x 20 cápsulas

Registo n.º 5253802 no Infarmed: Embalagem de 0,5 mg x 30 cápsulas

Registo n.º 5253810 no Infarmed: Embalagem de 1 mg x 20 cápsulas

Registo n.º 5253828 no Infarmed: Embalagem de 1 mg x 60 cápsulas

Registo n.º 5253836 no Infarmed: Embalagem de 5 mg x 30 cápsulas

DATA

PRIMEIRA

AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO

AUTORIZAÇÃO

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data de Autorização: 17 de Dezembro de 2009

DATA DA REVISÃO DO TEXTO

27 de março de 2017

Produtos Similares

Pesquisar alertas relacionados a este produto

Ver histórico de documentos

Compartilhe esta informação