Voriconazole Actavis 200 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji

Polska - polski - URPL (Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych)

Kup teraz

Składnik aktywny:
Voriconazolum
Dostępny od:
Accotd Healthcare Polska Sp.z o.o.
Kod ATC:
J02AC03
INN (International Nazwa):
Voriconazolum
Dawkowanie:
200 mg
Forma farmaceutyczna:
proszek do sporządzania roztworu do infuzji
Podsumowanie produktu:
1 fiol. 200 mg, 5909991317003, Rp
Numer pozwolenia:
23763

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika

Voriconazole Actavis, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji

Voriconazolum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona

informacje ważne dla pacjenta.

Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może

zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy

niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub

pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

Co to jest lek Voriconazole Actavis i w jakim celu się go stosuje

Informacje ważne przed przyjęciem leku Voriconazole Actavis

Jak przyjmować lek Voriconazole Actavis

Możliwe działania niepożądane

Jak przechowywać lek Voriconazole Actavis

Zawartość opakowania i inne informacje

1.

Co to jest lek Voriconazole Actavis i w jakim celu się go stosuje

Lek Voriconazole Actavis jest lekiem przeciwgrzybiczym i zawiera substancję czynną —

worykonazol. Działa on zabijając grzyby wywołujące zakażenia lub hamując ich wzrost.

Jest on stosowany w leczeniu pacjentów (osób dorosłych i dzieci w wieku powyżej 2 lat) z:

inwazyjną aspergilozą (rodzaj zakażenia grzybiczego wywołanego przez grzyby z rodzaju

Aspergillus)

kandydemią (inny rodzaj zakażenia grzybiczego wywołanego przez grzyby z rodzaju Candida)

u pacjentów bez neutropenii (u których nie występuje zmniejszona liczba białych krwinek)

ciężkimi inwazyjnymi zakażeniami wywołanymi przez grzyby z rodzaju Candida opornymi na

flukonazol (inny lek przeciwgrzybiczy)

ciężkimi zakażeniami grzybiczymi wywołanymi przez grzyby z rodzaju Scedosporium lub

Fusarium (dwa różne rodzaje grzybów).

Lek Voriconazole Actavis jest wskazany do stosowania u pacjentów z postępującymi zakażeniami

grzybiczymi, mogącymi zagrażać życiu.

Stosuje się go również do zapobiegania zakażeniom grzybiczym u pacjentów obarczonych wysokim

ryzykiem po przeszczepieniu szpiku kostnego.

Ten lek powinien być stosowany wyłącznie pod nadzorem lekarza.

2.

Informacje ważne przed przyjęciem leku Voriconazole Actavis

Kiedy nie przyjmować leku Voriconazole Actavis:

jeśli pacjent ma uczulenie na worykonazol lub na hydroksypropylobetadeks, lub którykolwiek

z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).

Bardzo ważne jest, aby poinformować lekarza lub farmaceutę o wszystkich lekach stosowanych przez

pacjenta obecnie lub ostatnio, nawet tych, które są dostępne bez recepty, lub lekach roślinnych.

Nie stosować leku Voriconazole Actavis jednocześnie z żadnym z następujących leków:

terfenadyna (stosowana w leczeniu alergii)

astemizol (stosowany w leczeniu alergii)

cyzapryd (stosowany w zaburzeniach żołądkowych)

pimozyd (stosowany w leczeniu chorób psychicznych)

chinidyna (stosowana w zaburzeniach rytmu serca)

ryfampicyna (stosowana w leczeniu gruźlicy)

efawirenz (stosowany w leczeniu zakażenia HIV) w dawce 400 mg i większej, przyjmowanej

raz na dobę

karbamazepina (stosowana w leczeniu padaczki)

fenobarbital (stosowany w leczeniu ciężkiej bezsenności i padaczki)

alkaloidy sporyszu (np. ergotamina, dihydroergotamina; stosowane w leczeniu migreny)

syrolimus (stosowany u pacjentów po przeszczepieniu narządu)

rytonawir (stosowany w leczeniu zakażenia HIV) w dawce 400 mg i większej, przyjmowanej

dwa razy na dobę

ziele dziurawca zwyczajnego (lek ziołowy).

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Voriconazole Actavis należy omówić to z lekarzem,

farmaceutą lub pielęgniarką, jeśli:

u pacjenta wystąpiła w przeszłości reakcja alergiczna na inne leki z grupy azoli

pacjent ma lub miał kiedykolwiek chorobę wątroby; pacjentowi z chorą wątrobą lekarz może

przepisać mniejszą dawkę leku Voriconazole Actavis; lekarz powinien także kontrolować

czynność wątroby pacjenta stosującego Voriconazole Actavis, zlecając wykonanie

odpowiednich badań krwi

u pacjenta stwierdzono kardiomiopatię, nieregularną pracę serca, wolną częstość rytmu serca

lub nieprawidłowość w zapisie elektrokardiogramu (EKG) określaną jako „zespół wydłużonego

odstępu QTc”.

Podczas leczenia należy unikać narażenia na działanie światła słonecznego. Ważne jest osłanianie

obszarów skóry narażonych na działanie słońca, a także stosowanie kremów z filtrem o wysokim

wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF), gdyż może wystąpić zwiększona wrażliwość skóry na

promieniowanie UV. Te środki ostrożności mają również zastosowanie u dzieci.

W trakcie leczenia lekiem Voriconazole Actavis:

należy natychmiast powiadomić lekarza, jeśli wystąpią następujące objawy:

oparzenie słoneczne

wysypka skórna o ciężkim przebiegu lub pęcherze na skórze

ból kości.

Jeśli wystąpią opisane powyżej zaburzenia skóry, lekarz może skierować pacjenta do dermatologa,

który po konsultacji może zadecydować o konieczności regularnych wizyt. Istnieje niewielkie ryzyko

wystąpienia raka skóry podczas długotrwałego stosowania leku Voriconazole Actavis.

Lekarz powinien kontrolować czynność wątroby i nerek pacjenta za pomocą odpowiednich badań

krwi.

Dzieci i młodzież

Leku Voriconazole Actavis nie należy podawać dzieciom w wieku poniżej 2 lat.

Lek Voriconazole Actavis a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta

obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.

Niektóre leki przyjmowane jednocześnie z lekiem Voriconazole Actavis mogą zmieniać jego

działanie, jak również lek Voriconazole Actavis może wpływać na działanie innych leków.

Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje poniższy lek, ponieważ w miarę możliwości

należy unikać jego stosowania równocześnie z lekiem Voriconazole Actavis:

rytonawir (stosowany w leczeniu zakażenia wirusem HIV) w dawkach 100 mg, przyjmowanych

dwa razy na dobę.

Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z poniższych leków, ponieważ w

miarę możliwości należy unikać ich stosowania równocześnie z lekiem Voriconazole Actavis. Może

być również konieczna modyfikacja dawki worykonazolu:

ryfabutyna (stosowana w leczeniu gruźlicy); jeśli pacjent jest już leczony ryfabutyną, konieczne

będzie kontrolowanie morfologii krwi i obserwacja pod względem działań niepożądanych

związanych ze stosowaniem ryfabutyny

fenytoina (stosowana w leczeniu padaczki); jeśli pacjent jest już leczony fenytoiną, konieczne

będzie kontrolowanie stężenia fenytoiny we krwi w trakcie leczenia lekiem Voriconazole

Actavis, a także może być konieczna modyfikacja dawki.

Jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z poniższych leków, powinien powiedzieć o tym lekarzowi, gdyż

może być konieczna modyfikacja lub kontrolowanie dawkowania w celu upewnienia się, czy te leki

i (lub) lek Voriconazole Actavis nadal wywierają pożądane działanie:

warfaryna i inne leki przeciwzakrzepowe (np. fenprokumon, acenokumarol; stosowane w celu

zmniejszenia krzepliwości krwi)

cyklosporyna (stosowana u pacjentów po przeszczepieniu narządu)

takrolimus (stosowany u pacjentów po przeszczepieniu narządu)

pochodne sulfonylomocznika (np. tolbutamid, glipizyd i gliburyd; stosowane w leczeniu

cukrzycy)

statyny (np. atorwastatyna, symwastatyna; stosowane w celu zmniejszenia stężenia

cholesterolu)

benzodiazepiny (np. midazolam, triazolam; stosowane w ciężkiej bezsenności i stresie)

omeprazol (stosowany w leczeniu choroby wrzodowej)

doustne środki antykoncepcyjne (jeśli Voriconazole Actavis stosuje się jednocześnie

z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak

nudności lub zaburzenia miesiączkowania)

alkaloidy barwinka (np. winkrystyna i winblastyna; stosowane w leczeniu nowotworów)

indynawir i inne inhibitory proteazy HIV (stosowane w leczeniu zakażenia HIV)

nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (np. efawirenz, delawirdyna, newirapina;

stosowane w leczeniu zakażenia HIV) (niektórych dawek efawirenzu NIE można przyjmować

wraz z lekiem Voriconazole Actavis)

metadon (stosowany w leczeniu uzależnienia od heroiny)

alfentanyl, fentanyl i inne krótko działające opioidy, takie jak sufentanyl (leki przeciwbólowe

stosowane podczas zabiegów chirurgicznych)

oksykodon i inne długo działające opioidy, takie jak hydrokodon (stosowane w umiarkowanym

lub silnym bólu )

niesteroidowe leki przeciwzapalne (np. ibuprofen, diklofenak; stosowane w leczeniu bólu

i stanów zapalnych)

flukonazol (stosowany w leczeniu zakażeń grzybiczych)

ewerolimus (stosowany w leczeniu zaawansowanego raka nerki oraz u pacjentów po

przeszczepieniu narządu).

Ciąża i karmienie piersią

Nie stosować leku Voriconazole Actavis w okresie ciąży, chyba że lekarz zdecyduje inaczej. Kobiety

w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli podczas stosowania leku

Voriconazole Actavis pacjentka zajdzie w ciążę, powinna natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć

dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Lek Voriconazole Actavis może wywoływać niewyraźne widzenie oraz powodującą dyskomfort

nadwrażliwość na światło. Nie należy wówczas prowadzić pojazdów, używać narzędzi ani obsługiwać

maszyn. Jeśli takie zaburzenia wystąpią, należy skontaktować się z lekarzem.

Lek Voriconazole Actavis zawiera sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, tj. lek uznaje się za „wolny od sodu” .

3.

Jak przyjmować lek Voriconazole Actavis

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy

zwrócić się do lekarza.

Lekarz określi dawkę leku na podstawie masy ciała i rodzaju zakażenia.

Lekarz może zmienić zalecaną dawkę w zależności od stanu zdrowia pacjenta.

Dawkę zalecaną do stosowania u dorosłych (w tym u pacjentów w podeszłym wieku) przedstawiono

poniżej.

Podanie dożylne

Dawka w ciągu pierwszych

24 godzin

(dawka nasycająca)

6 mg/kg mc. co 12 godzin w ciągu

pierwszych 24 godzin

Dawka po pierwszych

24 godzinach

(dawka podtrzymująca)

4 mg/kg mc. dwa razy na dobę

W zależności od odpowiedzi na leczenie lekarz może zdecydować o zmniejszeniu dawki do 3 mg/kg

mc. dwa razy na dobę.

Jeśli u pacjenta występuje lekka lub umiarkowana marskość wątroby, lekarz może podjąć decyzję

o zmniejszeniu dawki leku.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dawkę zalecaną do stosowania u dzieci i młodzieży przedstawiono poniżej.

Podanie dożylne

Dzieci w wieku od 2 do

poniżej12 lat i młodzież w

wieku od 12 do 14 lat o

masie ciała poniżej 50 kg

Młodzież w wieku od 12

do 14 lat o masie ciała

50 kg lub więcej oraz

młodzież w wieku

powyżej 14 lat

Dawka w ciągu

pierwszych 24 godzin

(dawka nasycająca)

9 mg/kg mc. co 12 godzin

w ciągu pierwszych

24 godzin

6 mg/kg mc. co 12 godzin

w ciągu pierwszych

24 godzin

Dawka po pierwszych

24 godzinach

(dawka podtrzymująca)

8 mg/kg mc. dwa razy na

dobę

4 mg/kg mc. dwa razy na

dobę

W zależności od reakcji pacjenta na leczenie lekarz może zwiększyć lub zmniejszyć dawkę dobową.

Voriconazole Actavis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, będzie przed podaniem

rozpuszczony, a otrzymany roztwór rozcieńczony do odpowiedniego stężenia przez personel szpitala

(patrz informacje podane na końcu ulotki).

Lek będzie podawany w infuzji dożylnej (do żyły) z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc. na godzinę

przez 1 do 3 godzin.

Jeśli pacjent lub dziecko przyjmują Voriconazole Actavis w celu zapobiegania zakażeniom

grzybiczym, w przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem lekarz

prowadzący może przerwać podawanie leku Voriconazole Actavis.

Pominięcie przyjęcia leku Voriconazole Actavis

W związku z tym, że lek będzie podawany pod ścisłą kontrolą personelu medyczego, pominięcie

dawki wydaje się mało prawdopodobne. Jeśli jednak podejrzewa się, że pominięto dawkę leku, należy

zawsze poinformować o tym lekarza lub pielęgniarkę.

Przerwanie przyjmowania leku Voriconazole Actavis

Lek Voriconazole Actavis należy przyjmować tak długo, jak zaleci lekarz, jednak leczenie lekiem

Voriconazole Actavis proszek do sporządzania roztworu do infuzji nie powinno być dłuższe niż 6

miesięcy.

U pacjentów z osłabioną odpornością lub z ciężkimi zakażeniami może być konieczne długotrwałe

leczenie, aby zapobiec nawrotowi choroby. W przypadku poprawy klinicznej droga podania leku

może być zmieniona z dożylnej na doustną.

Jeśli o przerwaniu leczenia lekiem Voriconazole Actavis zdecyduje lekarz, pacjent nie powinien

odczuć skutków jego przerwania.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się

do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4.

Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Występujące działania niepożądane w większości przypadków są lekkie i przemijające. Jednak

niektóre z nich mogą być ciężkie i może być konieczna pomoc medyczna.

Ciężkie działania niepożądane — należy przerwać stosowanie leku Voriconazole Actavis

i natychmiast zwrócić się do lekarza

wysypka

żółtaczka, zmiany wyników badań krwi dotyczących czynności wątroby

zapalenie trzustki.

Inne działania niepożądane

Bardzo częste działania niepożądane (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów):

upośledzenie widzenia (zmiana w widzeniu w tym niewyraźne widzenie, zmiany widzenia

kolorów, nietolerancja na światło, daltonizm, zaburzenia oka, widzenie tęczowej obwódki

wokół źródła światła, ślepota nocna, oscylopsja, widzenie błysków, aura wzrokowa,

pogorszenie ostrości widzenia, jaskrawe widzenie, zwężenie pola widzenia, mroczki przed

oczami)

gorączka

wysypka

nudności, wymioty, biegunka

ból głowy

obrzęk kończyn

ból brzucha

trudności w oddychaniu

zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

Częste działania niepożądane (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 pacjentów):

zapalenie zatok, zapalenie dziąseł, dreszcze, osłabienie

mała liczba niektórych krwinek, w tym znaczne zmniejszenie liczby czerwonych krwinek

(czasem o podłożu immunologicznym) i (lub) białych krwinek (czasem przebiegające z

gorączką), mała liczba płytek krwi biorących udział w procesie krzepnięcia krwi

reakcja alergiczna lub nadmierna odpowiedź immunologiczna

małe stężenie cukru we krwi, małe stężenie potasu we krwi, małe stężenie sodu we krwi

niepokój, depresja, uczucie splątania, pobudzenie, bezsenność, omamy

drgawki, drżenie lub niekontrolowane ruchy mięśni, mrowienie lub nietypowe wrażenia

czuciowe skóry, wzrost napięcia mięśniowego, senność, zawroty głowy

krwawienie w oku

zaburzenia rytmu serca, w tym bardzo szybkie bicie serca, bardzo wolne bicie serca, omdlenia

niskie ciśnienie krwi, zapalenie żył (które może być związane z tworzeniem się zakrzepów)

trudności w oddychaniu o przebiegu ostrym, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy (ust, warg i

wokół oczu), zatrzymanie płynu w płucach

zaparcia, niestrawność, zapalenie warg

żółtaczka, zapalenie wątroby, uszkodzenie wątroby

wysypki mogące prowadzić do ciężkiej postaci pęcherzy oraz złuszczania się skóry

charakteryzującego się płaskim, czerwonym obszarem na skórze pokrytym małymi zlewającymi

się guzami, zaczerwienienie skóry

świąd

wypadanie włosów

ból pleców

niewydolność nerek, krew w moczu, zmiany w badaniach czynności nerek.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 100 pacjentów):

objawy grypopodobne, podrażnienie i zapalenie przewodu pokarmowego, zapalenie przewodu

pokarmowego wywołujące biegunkę związaną z przyjmowaniem antybiotyku, zapalenie naczyń

limfatycznych

zapalenie cienkiej tkanki wyściełającej wewnętrzną ściankę jamy brzusznej i obejmującej

narządy w jamie brzusznej

powiększenie węzłów chłonnych (czasami bolesne), niewydolność szpiku kostnego, zwiększona

liczba eozynofilów

zaburzenia czynności nadnerczy, niedoczynność gruczołu tarczycy

zaburzenia czynności mózgu, objawy jak w chorobie Parkinsona, uszkodzenia nerwów

powodujące zdrętwienia, ból, mrowienie lub uczucie pieczenia rąk lub stóp

zaburzenia równowagi lub koordynacji

obrzęk mózgu

podwójne widzenie, ciężkie choroby oczu, w tym: ból i zapalenie oczu i powiek, nieprawidłowe

ruchy gałek ocznych, uszkodzenie nerwu wzrokowego skutkujące zaburzeniami widzenia,

obrzęk tarczy nerwu wzrokowego

zmniejszona wrażliwość na dotyk

zaburzenia smaku

niedosłuch, dzwonienie w uszach, zawroty głowy

zapalenie niektórych narządów wewnętrznych — trzustki i dwunastnicy, obrzęk i zapalenie

języka

powiększenie wątroby, niewydolność wątroby, choroby pęcherzyka żółciowego, kamica

żółciowa

zapalenie stawów, zapalenie żył pod skórą (które może być związane z tworzeniem się

zakrzepów)

zapalenie nerek, białkomocz, uszkodzenie nerek

bardzo szybkie bicie serca lub pomijane uderzenia serca czasami z nieprawidłowymi impulsami

elektrycznymi

nieprawidłowy zapis w elektrokardiogramie (EKG)

zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi

skórne reakcje alergiczne (czasami ciężkie), w tym zagrażająca życiu wysypka pęcherzykowa

i owrzodzenie skóry i błon śluzowych, szczególnie w jamie ustnej, zapalenie skóry, pokrzywka,

oparzenie słoneczne lub ciężka reakcja skórna po ekspozycji na światło lub słońce,

zaczerwienienie i podrażnienie skóry, czerwone lub fioletowe przebarwienia skóry, które mogą

być powodowane przez małą liczbę płytek krwi, wyprysk

reakcja w miejscu podawania wlewu.

Rzadkie działania niepożądane (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów):

nadczynność tarczycy

pogorszenie czynności mózgu stanowiące ciężkie powikłanie choroby wątroby

uszkodzenie nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki, mimowolne ruchy gałek ocznych

reakcja nadwrażliwości na światło objawiająca się powstawaniem pęcherzy

choroba, w przebiegu której układ odpornościowy atakuje część obwodowego układu

nerwowego

zaburzenia rytmu serca lub zaburzenia przewodnictwa (czasami mogące zagrażać życiu)

zagrażająca życiu reakcja alergiczna

zaburzenia układu krzepnięcia

alergiczne reakcje skórne (czasami ciężkie), w tym szybko postępujący obrzęk skóry właściwej,

tkanki podskórnej, błony śluzowej oraz tkanek znajdujących się pod błoną śluzową, swędzące

lub bolesne obszary pogrubionej, zaczerwienionej skóry ze srebrzystymi łuskami, podrażnienie

skóry i błon śluzowych, zagrażająca życiu choroba powodująca oddzielanie się dużych

powierzchni naskórka, najbardziej zewnętrznej warstwy skóry, od niższych warstw skóry

skóra pokryta łuskami, czasem zgrubiałymi ostrymi wypustkami lub „rogami”.

Działania niepożądane o nieznanej częstości (częstość nie może być określona na podstawie

dostępnych danych):

piegi i pigmentowe plamy na skórze.

Inne istotne działania niepożądane, których częstość występowania nie jest znana, lecz których

wystąpienie należy niezwłocznie zgłosić lekarzowi:

rak skóry

zapalenie tkanki otaczającej kości

czerwone, łuszczące się plamy lub zmiany skórne w kształcie pierścienia, które mogą być

objawem choroby autoimmunologicznej określanej jako toczeń rumieniowaty skóry.

Podczas podawania worykonazolu we wlewie niezbyt często dochodziło do występowania reakcji

niepożądanych z tym związanych (m.in. uderzenia gorąca, gorączka, pocenie się, przyspieszenie

czynności serca oraz uczucie braku tchu). W razie wystąpienia tych objawów lekarz może

zadecydować o przerwaniu podawania leku we wlewie.

W związku ze znanym wpływem leku Voriconazole Actavis na wątrobę i nerki, lekarz powinien

kontrolować u pacjenta czynność tych narządów za pomocą odpowiednich badań krwi. Należy także

powiedzieć lekarzowi, jeśli wystąpią bóle brzucha lub zmiany konsystencji stolca.

U pacjentów leczonych długotrwale lekiem Voriconazole Actavis notowano przypadki raka skóry.

Oparzenia słoneczne lub ciężkie reakcje skórne w wyniku narażenia na działanie światła lub

promieniowania słonecznego częściej występowały u dzieci. Jeśli u pacjenta wystąpią zaburzenia

skóry, lekarz może skierować go do dermatologa, który po konsultacji może zadecydować

o konieczności regularnych kontroli. U dzieci obserwowano również częściej występujące

zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

W razie utrzymywania się lub uciążliwości któregokolwiek z tych działań niepożądanych należy

poinformować o tym lekarza.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione

w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane

można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów

Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów

Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301,

faks: +48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat

bezpieczeństwa stosowania leku.

5.

Jak przechowywać lek Voriconazole Actavis

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku oraz fiolce po

oznakowaniu ,,EXP’’. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Numer serii na

opakowaniu znajduje się po skrócie „Lot”.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu

ochrony przed światłem.

Koncentrat powstały po rozpuszczeniu leku Voriconazole Actavis należy użyć natychmiast, jednak w

razie potrzeby może być przechowywany do 24 godzin w temperaturze 2º–8°C (w lodówce) lub w

temperaturze pokojowej (15º–25°C). Przed podaniem koncentrat leku Voriconazole Actavis należy

rozcieńczyć zalecanym roztworem do infuzji (patrz informacje na końcu ulotki).

Po rozcieńczeniu roztwór może być przechowywany do 48 godzin w temperaturze 2º–8°C (w

lodówce) lub do 24 godzin w temperaturze 15º–25°C (temperatura pokojowa).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór należy użyć natychmiast.

W przeciwnym razie za czas i warunki jego przechowywania przed zastosowaniem odpowiada

użytkownik. Czas przechowywania prawidłowo nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze

od 2°C do 8°C, o ile przygotowanie roztworu (rozpuszczenie/rozcieńczenie ) miało miejsce w

kontrolowanych i potwierdzonych warunkach aseptycznych.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać

farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić

środowisko.

6.

Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Voriconazole Actavis

Substancją czynną leku jest worykonazol.

Pozostałe składniki to: hydroksypropylobetadeks, argininy chlorowodorek, sodu wodorotlenek

(do ustalenia pH), kwas solny stężony (do ustalenia pH).

Każda fiolka zawiera 200 mg worykonazolu, po rozpuszczeniu, zgodnie z zaleceniami, przez

farmaceutę szpitalnego lub pielęgniarkę stężenie worykonazolu wynosi 10 mg/ml (patrz: informacje

podane na końcu ulotki).

Jak wygląda lek Voriconazole Actavis i co zawiera opakowanie

Lek Voriconazole Actavis to biały lub prawie biały proszek do sporządzania roztworu do infuzji,

dostępny w szklanych fiolkach jednorazowego użytku o pojemności 30 ml.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca

Podmiot odpowiedzialny

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa

Polska

Wytwórca

Actavis Italy S.p.A.

Via Pasteur 10

20014 Nerviano (MI)

Włochy

S.C. Sindan-Pharma S.R.L.

11th Ion Mihalache Blvd.

011171 Bucharest 1

Rumunia

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:

Informacje dotyczące rozpuszczenia (przygotowania koncentratu) i rozcieńczenia:

Voriconazole Actavis, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, należy rozpuścić w 19 ml

wody do wstrzykiwań lub 19 ml 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu do wstrzykiwań w celu

otrzymania 20 ml klarownego koncentratu, zawierającego 10 mg/ml worykonazolu.

Fiolkę leku Voriconazole Actavis należy zniszczyć, jeśli w trakcie wprowadzania

rozpuszczalnika nie został on samoistnie zassany przez obecne w niej podciśnienie.

Aby zapewnić dokładne odmierzenie objętości (19 ml) wody do wstrzykiwań lub 9 mg/ml

(0,9%) chlorku sodu do wstrzykiwań, zaleca się stosowanie standardowych 20 ml

(nieautomatycznych) strzykawek.

W celu otrzymania roztworu do infuzji zawierającego 0,5 mg/ml do 5 mg/ml worykonazolu,

wymaganą objętość przygotowanego koncentratu należy dodać do zalecanego, zgodnego

roztworu do infuzji (patrz poniżej).

Produkt leczniczy przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia i wszelkie

niewykorzystane resztki roztworu należy usunąć. Należy stosować wyłącznie przezroczyste

roztwory bez cząstek stałych.

Wyłącznie do użytku dożylnego.

Informacje dotyczące sposobu przechowywania zawarte są w punkcie 5 „Jak przechowywać lek

Voriconazole Actavis”.

Wymagane objętości koncentratu Voriconazole Actavis 10 mg/ml

Objętość koncentratu Voriconazole Actavis (10 mg/ml) potrzebna do

przygotowania:

Masa

ciała

(kg)

Dawki

3 mg/kg mc.

(liczba fiolek)

Dawki

4 mg/kg mc.

(liczba fiolek)

Dawki

6 mg/kg mc.

(liczba fiolek)

Dawki

8 mg/kg mc.

(liczba fiolek)

Dawki

9 mg/kg mc.

(liczba fiolek)

4,0 ml (1)

8,0 ml (1)

9,0 ml (1)

6,0 ml (1)

12,0 ml (1)

13,5 ml (1)

8,0 ml (1)

16,0 ml (1)

18,0 ml (1)

10,0 ml (1)

20,0 ml (1)

22,5 ml (2)

9,0 ml (1)

12,0 ml (1)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

27,0 ml (2)

10,5 ml (1)

14,0 ml (1)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

31,5 ml (2)

12,0 ml (1)

16,0 ml (1)

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

36,0 ml (2)

13,5 ml (1)

18,0 ml (1)

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

40,5 ml (3)

15,0 ml (1)

20,0 ml (1)

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

45,0 ml (3)

16,5 ml (1)

22,0 ml (2)

33,0 ml (2)

44,0 ml (3)

49,5 ml (3)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

36,0 ml (2)

48,0 ml (3)

54,0 ml (3)

19,5 ml (1)

26,0 ml (2)

39,0 ml (2)

52,0 ml (3)

58,5 ml (3)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

42,0 ml (3)

22,5 ml (2)

30,0 ml (2)

45,0 ml (3)

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

48,0 ml (3)

25,5 ml (2)

34,0 ml (2)

51,0 ml (3)

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

54,0 ml (3)

28,5 ml (2)

38,0 ml (2)

57,0 ml (3)

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

60,0 ml (3)

Voriconazole Actavis jest niekonserwowanym, jałowym liofilizatem przeznaczonym do

jednorazowego użycia. Dlatego też, z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowany koncentrat

powinien być użyty natychmiast. Jeśli koncentrat nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki

przechowywania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Czas przechowywania koncentratu nie

powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8°C (w lodówce), o ile rozpuszczenia dokonano w

kontrolowanych i walidowanych jałowych warunkach.

Zgodne roztwory do infuzji:

Koncentrat można rozcieńczać w:

9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań

5% (50 mg/ml) roztworze glukozy i roztworze Ringera z mleczanami do infuzji dożylnych

5% (50 mg/ml) roztworze glukozy i 0,45% (4,5 mg/ml) roztworze chlorku sodu do infuzji dożylnych

5% (50 mg/ml) roztworze glukozy do infuzji dożylnych

5% (50 mg/ml) roztworze glukozy w roztworze chlorku potasu 20 mEq do infuzji dożylnych

5% (50 mg/ml) roztworze glukozy i 0,9% ( 9 mg/ml) roztworze chlorku sodu do infuzji dożylnych.

Zgodność leku Voriconazole Actavis z innymi roztworami niż wyżej wymienione (lub zamieszczone

w punkcie „Niezgodności” poniżej) nie jest znana.

Niezgodności:

Leku Voriconazole Actavis nie wolno podawać łącznie z innymi lekami w infuzji przez tę samą linię

infuzyjną lub dostęp dożylny. Dotyczy to także żywienia pozajelitowego.

Leku Voriconazole Actavis nie wolno podawać jednocześnie z jakimkolwiek produktem

krwiopochodnym.

Podawanie infuzji dożylnych do żywienia pozajelitowego może odbywać się jednocześnie

z lekiem Voriconazole Actavis, ale nie przez ten sam dostęp dożylny lub kaniulę.

Nie można stosować 4,2% (42 mg/ml) roztworu wodorowęglanu sodu do infuzji dożylnych do

rozcieńczania leku Voriconazole Actavis.

Po rozpuszczeniu wodą do wstrzykiwań nie wolno stosować leku Voriconazole Actavis w skojarzeniu

z 0,45% (4,5 mg/ml) roztworem chlorku sodu do infuzji oraz złożonym roztworem sodu mleczanu do

infuzji dożylnych ze względu na niskie stężenie osmolowe.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Voriconazole Actavis, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera 200 mg worykonazolu.

Po rozpuszczeniu proszku każdy ml roztworu zawiera 10 mg worykonazolu. Przygotowany roztwór

przed podaniem wymaga dalszego rozcieńczenia.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy uznaje się za ,,wolny

od sodu’’.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do sporządzania roztworu do infuzji.

Biały lub prawie biały liofilizowany proszek.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

Worykonazol, lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli o szerokim spektrum działania, jest wskazany

do stosowania u osób dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w poniższych wskazaniach:

leczenie inwazyjnej aspergilozy

leczenie kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii

leczenie ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych grzybami z rodzaju

Candida

(w tym

C. krusei

leczenia ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez szczepy

Scedosporium

spp.

Fusarium

spp.

Produkt leczniczy Voriconazole Actavis należy stosować przede wszystkim u pacjentów

z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami.

Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka po

allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT, ang. hematopoietic

stem cell transplantation).

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia worykonazolem oraz w jego trakcie należy monitorować i, w razie

konieczności, korygować zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia,

hipomagnezemia oraz hipokalcemia (patrz punkt 4.4)

Zaleca się podawanie produktu leczniczego Voriconazole Actavis z szybkością nie większą niż

3 mg/kg mc. na godzinę w ciągu od 1 do 3 godzin.

Mogą być dostępne inne dawki i postaci farmaceutyczne worykonazolu.

Leczenie

Dorośli

Leczenie należy rozpocząć od podania dożylnie lub doustnie dawki nasycającej produktu leczniczego

Voriconazole Actavis w określonym schemacie dawkowania, w celu uzyskania w 1. dniu stężeń w

osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. W związku z dużą dostępnością

biologiczną po podaniu doustnym (96%; patrz punkt 5.2) można zmienić drogę podawania z dożylnej

na doustną, jeśli jest to uzasadnione ze względów klinicznych.

Szczegółowe informacje na temat zaleceń dotyczących dawkowania przedstawiono w poniższej tabeli.

Podanie dożylne

Podanie doustne

Pacjenci o masie

ciała 40 kg

i większej

Pacjenci o masie

ciała poniżej 40 kg

Schemat podawania

dawki nasycającej

(w ciągu pierwszych

24 godzin)

6 mg/kg mc. co

12 godzin

400 mg co 12 godzin

200 mg co 12 godzin

Dawka

podtrzymująca

(po pierwszych

24 godzinach)

4 mg/kg mc. dwa

razy na dobę

200 mg dwa razy na

dobę

100 mg dwa razy na

dobę

Dotyczy to również pacjentów w wieku 15 lat i starszych.

Czas trwania leczenia

Czas trwania leczenia powinien być możliwie jak najkrótszy i zależy od klinicznej i mikologicznej

odpowiedzi pacjenta. Jeśli narażenie na produkt leczniczy Voriconazole Actavis jest długotrwałe,

przekracza 180 dni (6 miesięcy), należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka

(patrz punkty 4.4. i 5.1). Dane kliniczne umożliwiające określenie bezpieczeństwa stosowania

podawanego dożylnie hydroksypropylobetadeksu w leczeniu długotrwałym są ograniczone (patrz

punkt 5.2).

Dostosowanie dawkowania (dorośli)

Jeśli pacjent nie toleruje leczenia dożylnego w dawce 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, dawkę należy

zmniejszyć do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę.

Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć dawkę podtrzymującą

podawaną doustnie do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawkę

podawaną doustnie można zwiększyć do 150 mg dwa razy na dobę.

Jeśli pacjent nie toleruje leczenia w zwiększonych dawkach, dawkę doustną należy zmniejszać

stopniowo o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg

dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg).

W przypadku profilaktycznego stosowania produktu, patrz niżej.

Dzieci i młodzież

Dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) oraz młodzież z małą masą ciała (od 12 do 14 lat i <50 kg)

Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie same jak u dzieci, gdyż ich metabolizm

jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych.

Poniżej przedstawiono zalecany schemat dawkowania.

Podanie dożylne

Podanie doustne

Schemat podawania dawki

nasycającej (w ciągu

pierwszych 24 godzin)

9 mg/kg mc. co 12 godzin

Niezalecane

Dawka podtrzymująca

(po pierwszych

24 godzinach)

8 mg/kg mc. dwa razy na dobę

9 mg/kg mc. dwa razy na dobę

(maksymalna dawka 350 mg

dwa razy na dobę)

Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy

populacyjnej przeprowadzonej w grupie 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat

oraz u 26 pacjentów z niedoborem odporności w wieku od 12 do <17 lat.

Zaleca się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym podawanym dożylnie, a podanie doustne

należy rozważyć wyłącznie po uzyskaniu istotnej poprawy klinicznej. Należy zauważyć, że dożylne

podanie dawki 8 mg/kg mc. zapewnia około 2-krotnie większy ogólny wpływ worykonazolu na

organizm niż podana doustnie dawka 9 mg/kg mc.

Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i masie ciała

50 kg; w wieku od 15 do

17 lat niezależnie od masy ciała)

Worykonazol należy dawkować tak jak u dorosłych.

Dostosowanie dawkowania [dzieci (od 2 do <12 lat) oraz młodzież z małą masą ciała (od 12 do 14 lat

i masie ciała <50 kg)]

Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, dawkę dożylną można stopniowo

zwiększać o 1 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną należy stopniowo

zmniejszać o 1 mg/kg mc..

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania u dzieci w wieku od 2 do <12 lat

z niewydolnością wątroby lub nerek (patrz punkty 4.8 i 5.2).

Zapobieganie zakażeniom u dorosłych i dzieci

Stosowanie zapobiegawcze należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i możne trwać przez

maksymalnie 100 dni. Czas stosowania zapobiegawczego powinien być możliwie najkrótszy i zależeć

od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. invasive fungal infection),

określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się

immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. graft versus host

disease), stosowanie zapobiegawcze można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz

punkt 5.1).

Dawkowanie

Zalecany schemat dawkowania w stosowaniu zapobiegawczym jest taki sam, jak w przypadku

leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Należy zapoznać się z powyższymi tabelami

dotyczącymi leczenia.

Czas stosowania w zapobieganiu zakażeniom

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania worykonazolu w przypadku podawania przez czas dłuższy

niż 180 dni nie zostały odpowiednio ocenione w badaniach klinicznych.

W celu stosowania worykonazolu w zapobieganiu zakażeniom dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy)

należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4. i 5.1). Dane

kliniczne umożliwiające określenie bezpieczeństwa stosowania podawanego dożylnie

hydroksypropylobetadeksu w leczeniu długotrwałym są ograniczone (patrz punkt 5.2).

Poniższe zalecenia dotyczą zarówno stosowania w leczeniu, jak i w zapobieganiu zakażeniom

Dostosowanie dawkowania

Podczas stosowania zapobiegawczego nie zaleca się modyfikacji dawki w sytuacji braku skuteczności

lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. Jeśli wystąpią działania niepożądane

związane z leczeniem, należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie

alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Modyfikacja dawkowania w przypadku równoczesnego podawania z innymi lekami

Ryfabutynę lub fenytoinę można podawać równocześnie z worykonazolem, jeśli dożylna dawka

podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę, patrz

punkty 4.4 i 4.5.

Efawirenz można podawać równocześnie z worykonazolem, jeśli dawka podtrzymująca worykonazolu

zostanie zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, czyli

do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do początkowej

dawki efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min)

występuje kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej leku — hydroksypropylobetadeksu. U

tych pacjentów należy stosować doustną postać worykonazolu, chyba że ocena ryzyka i korzyści

uzasadnia podanie postaci dożylnej. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie kreatyniny

w surowicy, a w przypadku jego zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej

worykonazolu na doustną (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów, którzy nie są

poddawani hemodializie.

Worykonazol jest usuwany w trakcie hemodializy z klirensem wynoszącym 121 ml/min. Trwająca

4 godziny hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby konieczna była modyfikacja

dawkowania.

Substancja pomocnicza postaci dożylnej leku — hydroksypropylobetadeks — ulega hemodializie

z klirensem 37,5±24 ml/min.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby o nasileniu lekkim lub umiarkowanym (klasa A i B w skali Childa-

Pugha), otrzymujących worykonazol, zaleca się stosowanie standardowego schematu podawania

dawki nasycającej, jednak dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć o połowę (patrz punkt 5.2).

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą

marskością wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego

Voriconazole Actavis u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby

[aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT),

fosfatazy zasadowej (ALP) lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad 5-krotnie przekraczające górną

granicę normy].

Stosowanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości parametrów czynności wątroby oraz

z objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka, dlatego ten lek można podawać

pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wyłącznie w sytuacji, gdy korzyści z leczenia

przeważają nad ryzykiem. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy ściśle

kontrolować ze względu na toksyczność produktu leczniczego (patrz punkt 4.8).

Dzieci i młodzież

Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Voriconazole

Actavis u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dostępne obecnie dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1,

nie można jednak sformułować żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Dane kliniczne umożliwiające określenie bezpieczeństwa dożylnego stosowania

hydroksypropylobetadeksu u dzieci i młodzieży są ograniczone.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Voriconazole Actavis należy rozpuścić i rozcieńczyć (patrz punkt 6.6) przed

podaniem w postaci infuzji dożylnej. Produkt leczniczy nie jest przeznaczony do podawania w

szybkim wstrzyknięciu (bolus).

4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie z substratami enzymu CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem,

pimozydem lub chinidyną, ponieważ zwiększone stężenie tych substancji w osoczu może prowadzić

do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu

torsade de pointes

(patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, karbamazepiną i fenobarbitalem, ponieważ może to znacząco

zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie standardowych dawek worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz

na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz w tych dawkach powoduje istotne

zmniejszenie stężenia worykonazolu w osoczu u osób zdrowych. Worykonazol również znacząco

zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o mniejszych dawkach

przedstawiono w punkcie 4.4).

Jednoczesne stosowanie z rytonawirem w dużych dawkach (400 mg dwa razy na dobę i większych),

ponieważ rytonawir w tych dawkach znacząco zmniejsza stężenia worykonazolu w osoczu u osób

zdrowych (patrz punkt 4.5; informacje o mniejszych dawkach przedstawiono w punkcie 4.4).

Jednoczesne stosowanie z alkaloidami sporyszu (ergotaminą, dihydroergotaminą), będącymi

substratami enzymu CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie tych substancji w osoczu może

prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z syrolimusem, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać jego

stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5).

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Reakcje nadwrażliwości

Należy zachować ostrożność, przepisując produkt leczniczy Voriconazole Actavis pacjentom

z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli (patrz punkt 4.8).

Czas trwania leczenia

Leczenie w postaci dożylnej nie powinno przekraczać 6 miesięcy (patrz punkt 5.3).

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. Rzadko dochodziło do

wystąpienia zaburzeń rytmu typu

torsade de pointes

u pacjentów przyjmujących worykonazol,

obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia lekami kardiotoksycznymi,

kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne stosowanie leków, które mogą przyczyniać się do

wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi

czynnikami ryzyka, sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, takimi jak:

wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc;

kardiomiopatia, zwłaszcza z występującą jednocześnie niewydolnością serca;

bradykardia zatokowa;

objawowe zaburzenia rytmu serca;

równoczesne stosowanie produktów leczniczych o znanym wpływie na wydłużenie odstępu

QTc. Przed rozpoczęciem leczenia worykonazolem oraz w jego trakcie należy kontrolować i,

w razie konieczności, korygować zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia,

hipomagnezemia oraz hipokalcemia (patrz punkt 4.2). W grupie zdrowych ochotników

przeprowadzono badanie, w którym oceniono wpływ na odstęp QTc podania pojedynczej dawki

worykonazolu przekraczającej maksymalnie 4-krotnie zwykłą dawkę dobową. U żadnego

z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QTc powyżej istotnej klinicznie

wartości 500 ms (patrz punkt 5.1).

Reakcje związane z infuzją dożylną

Reakcje takie, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności, obserwowano podczas podawania

dożylnej postaci worykonazolu. W zależności od nasilenia objawów należy rozważyć przerwanie

leczenia (patrz punkt 4.8).

Hepatotoksyczność

Podczas badań klinicznych w czasie leczenia worykonazolem obserwowano niezbyt często przypadki

ciężkich zaburzeń czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą

niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki zaburzeń czynności wątroby obserwowano

głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu

krwiotwórczego). Wśród pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka wystąpiły

przemijające zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka. Zaburzenia

czynności wątroby najczęściej ustępowały po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.8).

Kontrolowanie czynności wątroby

Należy dokładnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Voriconazole

Actavis nie występują objawy hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować

ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności badania aktywności AspAT i AlAT) na

początku leczenia produktem leczniczym Voriconazole Actavis, a także co najmniej raz w tygodniu

w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy. Jeśli jednak

na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie będzie kontynuowane (patrz punkt 4.2),

badania kontrolne można wykonywać rzadziej, raz w miesiącu, o ile nie wystąpią zmiany w wynikach

badań czynności wątroby.

Jeśli nastąpi znaczne zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby, stosowanie produktu

leczniczego Voriconazole Actavis należy zakończyć, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści

do ryzyka uzasadnia kontynuowanie leczenia.

Należy kontrolować czynność wątroby zarówno u dzieci, jak i u dorosłych pacjentów.

Działania niepożądane dotyczące wzroku

Obserwowano przypadki długotrwałych działań niepożądanych dotyczących wzroku, w tym

niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8).

Działania niepożądane dotyczące czynności nerek

U ciężko chorych pacjentów leczonych produktem leczniczym Voriconazole Actavis obserwowano

ostrą niewydolność nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem zwykle leczeni są równocześnie

produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym i występują u nich choroby, które mogą

prowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8).

Kontrolowanie czynności nerek

Należy obserwować, czy u pacjenta nie wystąpią zaburzenia czynności nerek, w tym prowadzić

badania laboratoryjne, w szczególności oznaczenie stężenia kreatyniny w surowicy.

Kontrolowanie czynności trzustki

Pacjentów, szczególnie dzieci, obarczonych czynnikami ryzyka ostrego zapalenia trzustki (np.

niedawna chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych) należy uważnie

obserwować podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Actavis. W takiej sytuacji

klinicznej można rozważyć wykonanie badania aktywności amylazy lub lipazy w surowicy.

Działania niepożądane dotyczące skóry

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Voriconazole Actavis obserwowano skórne reakcje

złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona. Jeśli u pacjenta wystąpi wysypka, należy go

uważnie obserwować i przerwać leczenie produktem leczniczym Voriconazole Actavis, jeśli zmiany

chorobowe nasilają się.

Dodatkowo stosowanie produktu leczniczego Voriconazole Actavis związane było z występowaniem

fototoksyczności, w tym reakcji takich jak piegi, plamy barwnikowe soczewicowate, rogowacenie

słoneczne oraz pseudoporfiria. Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, unikali podczas

leczenia produktem leczniczym Voriconazole Actavis narażenia na bezpośrednie działanie światła

słonecznego, a także nosili odzież chroniącą przed światłem słonecznym i stosowali krem z filtrem o

wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF).

Leczenie długotrwałe

Jeśli narażenie jest długotrwałe (leczenie lub zapobieganie zakażeniom), przekraczające 180 dni

(6 miesięcy), konieczne jest przeprowadzenie dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego

należy rozważyć konieczność ograniczenia okresu narażenia na produkt leczniczy Voriconazole

Actavis (patrz punkty 4.2. i 5.1). Opisane poniżej ciężkie zdarzenia niepożądane zaobserwowano

w trakcie długotrwałego leczenia produktem Voriconazole Actavis.

Raka kolczystokomórkowego skóry (SCC, ang. squamous cell carcinoma) obserwowano u pacjentów,

z których niektórzy zgłaszali wcześniej wystąpienie reakcji fototoksyczności. Jeśli taka reakcja

wystąpi, należy skonsultować się z odpowiednimi specjalistami, a pacjenta skierować do dermatologa.

Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Voriconazole Actavis i zastosowanie alternatywnych

leków przeciwgrzybiczych. Jeśli mimo wystąpienia zmian chorobowych związanych z

fototoksycznością leczenie produktem leczniczym Voriconazole Actavis jest kontynuowane, należy

systematycznie

i regularnie wykonywać badanie dermatologiczne w celu umożliwienia wczesnego wykrycia

i rozpoczęcia leczenia zmian przednowotworowych. Jeśli stwierdzi się wystąpienie na skórze zmian

przednowotworowych lub raka kolczystokomórkowego, należy przerwać leczenie worykonazolem.

Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością

fosfatazy zasadowej obserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeśli u pacjenta wystąpią bóle

kostne oraz zmiany w obrazie radiologicznym wskazujące na zapalenie okostnej, po przeprowadzeniu

wielospecjalistycznej konsultacji należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności worykonazolu u pacjentów w wieku poniżej

dwóch lat (patrz punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany do stosowania u dzieci w wieku dwóch

lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano wyższy odsetek przypadków zwiększenia

aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Zarówno u dzieci, jak i osób dorosłych należy

kontrolować czynność wątroby. U dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub

bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku dostępność biologiczna po podaniu doustnym może być

ograniczona. W takim przypadku zaleca się dożylne podawanie worykonazolu.

U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksyczności jest większa. Ponieważ

odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej populacji pacjentów należy stosować

rygorystyczne środki ochrony przed działaniem światła. U dzieci, u których wystąpiły uszkodzenia

związane z fotostarzeniem skóry, takie jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca

oraz kontrole dermatologiczne nawet po zakończeniu leczenia.

Profilaktyka

W razie wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich

reakcji skórnych obejmujących fototoksyczność i raka kolczystokomórkowego, ciężkich lub

długotrwałych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie leczenia

worykonazolem i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.

Fenytoina (substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450)

Zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia fenytoiny podczas jej równoczesnego stosowania

z worykonazolem. Należy unikać równoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że

korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem (patrz punkt 4.5).

Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4)

Podczas równoczesnego stosowania worykonazolu z efawirenzem dawkę worykonazolu należy

zwiększyć do 400 mg co 12 godzin, a dawkę efawirenzu zmniejszyć do 300 mg co 24 godziny (patrz

punkty 4.2, 4.3 oraz 4.5).

Ryfabutyna (silny induktor cytochromu CYP450)

Podczas równoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu zaleca się uważne kontrolowanie

morfologii krwi oraz kontrolę pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych

związanych z ryfabutyną (np. zapalenia błony naczyniowej oka). Należy unikać równoczesnego

stosowania worykonazolu i ryfabutyny, chyba że korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem (patrz

punkt 4.5).

Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4)

Należy unikać równoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa

razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu (patrz

punkty 4.3 i 4.5).

Ewerolimus (substrat CYP3A4, substrat glikoproteiny P)

Nie zaleca się równoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ jest spodziewane,

że worykonazol będzie powodował istotne zwiększenie stężenia ewerolimusu. Obecnie brak

wystarczających danych umożliwiających określenie zaleceń dotyczących dawkowania w takiej

sytuacji (patrz punkt 4.5).

Metadon (substrat CYP3A4)

Podczas równoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste kontrole pacjenta pod

względem występowania działań niepożądanych i objawów toksyczności związanych z metadonem,

w tym wydłużenia odstępu QTc, ponieważ podczas równoczesnego stosowania z worykonazolem

zwiększa się stężenie metadonu. Może być konieczne zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).

Krótko działające opioidy (substraty CYP3A4)

Podczas równoczesnego stosowania z worykonazolem należy rozważyć zmniejszenie dawki

alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu

i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl) (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania

alfentanylu podczas równoczesnego stosowania z worykonazolem wydłuża się 4-krotnie,

a w opublikowanym niezależnym badaniu dotyczącym równoczesnego stosowania worykonazolu

i fentanylu wykazano, że zwiększa się wówczas średnia wartość AUC

0-∞

fentanylu, może być

konieczne częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych

związanych ze stosowaniem opioidów (w tym dłuższy okres kontrolowania czynności oddechowej).

Długo działające opioidy (substraty CYP3A4)

Podczas równoczesnego podawania z worykonazolem należy rozważyć zmniejszenie dawki

oksykodonu i innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np.

hydrokodonu). Może być konieczne częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania

działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów (patrz punkt 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)

Równoczesne podawanie drogą doustną worykonazolu i flukonazolu powodowało u osób zdrowych

istotne zwiększenie wartości C

oraz AUC

worykonazolu. Nie określono zmniejszonej dawki i (lub)

częstości podawania worykonazolu i flukonazolu, mogących wyeliminować to działanie. Jeśli

worykonazol jest stosowany bezpośrednio po flukonazolu, zaleca się kontrolowanie pacjenta pod

względem występowania działań niepożądanych związanych z worykonazolem (patrz punkt 4.5).

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy uznaje się za ,,wolny

od sodu’’.

4.5

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 cytochromu

P450, a także hamuje ich aktywność. Inhibitory i induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio

zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać

w osoczu stężenia substancji metabolizowanych przez te izoenzymy CYP450.

Jeśli nie wskazano inaczej, badania dotyczące interakcji między lekami były prowadzone u zdrowych

mężczyzn, u których uzyskiwano stan stacjonarny wielokrotnie podając doustnie worykonazol w

dawce 200 mg dwa razy na dobę (BID). Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji,

a także do innych dróg podawania leku.

Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących równocześnie produkty lecznicze

o znanym wpływie na wydłużenie odstępu QTc. Ponieważ istnieje również możliwość, że stosowanie

worykonazolu może zwiększać stężenia w osoczu substancji metabolizowanych przez izoenzymy

CYP3A4 (określonych leków przeciwhistaminowych, chinidyny, cyzaprydu, pimozydu), równoczesne

podawanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz poniżej oraz punkt 4.3).

Tabela interakcji

W poniższej tabeli wymieniono interakcje pomiędzy worykonazolem i innymi produktami

leczniczymi (dawkowanie raz na dobę oznaczono skrótem „QD”, dwa razy na dobę jako „BID”, trzy

razy na dobę skrótem „TID”, a nieokreśloną częstość dawkowania jako „ND”). Kierunek strzałki dla

każdego parametru farmakokinetycznego wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy

90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (↓), a

powyżej (↑). Gwiazdka (

) wskazuje interakcję dwukierunkową. Wartości AUC

, AUC

oraz AUC

0-∞

odzwierciedlają pole powierzchni pod krzywą pomiędzy kolejnymi dawkami, odpowiednio od

wartości zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar oraz od czasu zero do nieskończoności.

Interakcje w tabeli przedstawiono w następującej kolejności: jednoczesne stosowanie

przeciwwskazane, interakcje wymagające modyfikacji dawkowania oraz uważnej obserwacji

klinicznej i (lub) biologicznej, a na końcu leki, które nie wykazują istotnych interakcji

farmakokinetycznych, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii.

Produkt leczniczy

[mechanizm interakcji]

Interakcja

Zmiany średniej geometrycznej

(%)

Zalecenia dotyczące

równoczesnego stosowania

Astemizol, cyzapryd,

pimozyd, chinidyna i

terfenadyna

[substraty

CYP3A4]

Chociaż tego nie badano,

zwiększone stężenia tych

produktów leczniczych w osoczu

mogą prowadzić do wydłużenia

odstępu QTc i rzadko do

występowania zaburzeń rytmu

typu

torsade de pointes

Przeciwwskazane

(patrz punkt 4.3)

Karbamazepina oraz

długo działające

barbiturany (np.

fenobarbital,

metylofenobarbital)

[silne induktory CYP450]

Chociaż tego nie badano,

karbamazepina i długo działające

barbiturany prawdopodobnie

znacząco zmniejszają stężenie

worykonazolu w osoczu.

Przeciwwskazane

(patrz punkt 4.3)

Efawirenz

(nienukleozydowy

inhibitor odwrotnej

transkryptazy)

[induktor CYP450;

inhibitor i substrat

CYP3A4]

Efawirenz 400 mg QD

stosowany równocześnie

z worykonazolem 200 mg

Efawirenz 300 mg QD

stosowany równocześnie

z worykonazolem 400 mg

efawirenzu ↑ 38%

efawirenzu ↑ 44%

worykonazolu ↓ 61%

worykonazolu ↓ 77%

W porównaniu z efawirenzem

600 mg QD

efawirenzu ↔

efawirenzu ↑ 17%

W porównaniu z worykonazolem

200 mg BID

worykonazolu ↑ 23%

worykonazolu ↓ 7%

Stosowanie standardowych dawek

worykonazolu z efawirenzem

w dawkach 400 mg QD lub

większych jest

przeciwwskazane

(patrz punkt 4.3).

Worykonazol można podawać

równocześnie z efawirenzem, jeśli

zwiększy się dawkę podtrzymującą

worykonazolu do 400 mg BID

i zmniejszy dawkę efawirenzu do

300 mg QD. Po zakończeniu

leczenia worykonazolem należy

powrócić do początkowej dawki

efawirenzu (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Alkaloidy sporyszu (np.

ergotamina

i dihydroergotamina)

[substraty CYP3A4]

Chociaż tego nie badano,

worykonazol może zwiększać

stężenia alkaloidów sporyszu w

osoczu i prowadzić do zatrucia

sporyszem.

Przeciwwskazane

(patrz punkt 4.3)

Ryfabutyna

[silny induktor CYP450]

300 mg QD

300 mg QD (stosowane

równocześnie

z worykonazolem 350 mg

BID)

300 mg QD (stosowane

równocześnie z

worykonazolem 400 mg

BID)

worykonazolu ↓ 69%

worykonazolu ↓ 78%

W porównaniu z worykonazolem

200 mg BID

worykonazolu ↓ 4%

worykonazolu ↓ 32%

ryfabutyny ↑ 195%

ryfabutyny ↑ 331%

W porównaniu z worykonazolem

200 mg BID

worykonazolu ↑ 104%

worykonazolu ↑ 87%

Należy unikać równoczesnego

stosowania worykonazolu i

ryfabutyny, chyba że korzyści z

leczenia przeważają nad ryzykiem.

Dawkę podtrzymującą worykonazolu

można zwiększyć do 5 mg/kg mc.

podawanych dożylnie BID lub

z 200 mg do 350 mg podawanych

doustnie BID (lub ze 100 mg do

200 mg podawane doustnie BID

u pacjentów o masie ciała poniżej

40 kg) (patrz punkt 4.2). Podczas

równoczesnego podawania

ryfabutyny i worykonazolu zaleca się

uważne kontrolowanie morfologii

krwi oraz obserwację pacjenta pod

względem działań niepożądanych

związanych z ryfabutyną (np.

zapalenia błony naczyniowej oka).

Ryfampicyna (600 mg

[silny induktor CYP450]

worykonazolu ↓ 93%

worykonazolu ↓ 96%

Przeciwwskazane

(patrz punkt 4.3)

Rytonawir (inhibitor

proteazy)

[silny induktor CYP450;

inhibitor i substrat

CYP3A4]

Duża dawka (400 mg

BID)

Mała dawka (100 mg

BID)

i AUC

rytonawiru ↔

worykonazolu

worykonazolu

rytonawiru

rytonawiru

worykonazolu ↓ 24%

worykonazolu ↓ 39%

Równoczesne podawanie

worykonazolu i rytonawiru w dużych

dawkach (400 mg BID i większych)

jest

przeciwwskazane

(patrz

punkt 4.3).

Należy unikać równoczesnego

podawania worykonazolu i

rytonawiru w małej dawce (100 mg

BID), chyba że ocena stosunku

korzyści do ryzyka uzasadnia

stosowanie worykonazolu.

Ziele dziurawca

zwyczajnego

[induktor cytochromu

P450; induktor

glikoproteiny P]

300 mg TID (stosowane

równocześnie

z pojedynczą dawką

worykonazolu 400 mg)

W niezależnym opublikowanym

badaniu

0-∞

worykonazolu ↓ 59%

Przeciwwskazane

(patrz punkt 4.3)

Ewerolimus

[substrat CYP3A4,

substrat glikoproteiny P]

Chociaż tego nie badano,

worykonazol może istotnie

zwiększać stężenia ewerolimusu

w osoczu.

Nie zaleca się równoczesnego

podawania worykonazolu i

ewerolimusu, ponieważ worykonazol

będzie prawdopodobnie powodował

istotne zwiększenie stężenia

ewerolimusu (patrz punkt 4.4).

Flukonazol (200 mg QD)

[inhibitor CYP2C9,

CYP2C19 i CYP3A4]

worykonazolu

worykonazolu

flukonazolu ND

flukonazolu ND

Nie ustalono, czy zmniejszenie dawki

i (lub) częstości dawkowania

worykonazolu i flukonazolu

wyeliminuje ten wpływ. Jeśli

worykonazol jest podawany

bezpośrednio po zastosowaniu

flukonazolu, zaleca się obserwację

pacjenta pod względem działań

niepożądanych związanych

z worykonazolem

Fenytoina

[substrat CYP2C9 i silny

induktor CYP450]

300 mg QD

300 mg QD (stosowane

równocześnie z

worykonazolem 400 mg

BID)

worykonazolu ↓ 49%

worykonazolu ↓ 69%

fenytoiny ↑ 67%

fenytoiny ↑ 81%

W porównaniu z worykonazolem

200 mg BID

worykonazolu ↑ 34%

worykonazolu ↑ 39%

Należy unikać równoczesnego

stosowania worykonazolu

i fenytoiny, chyba że korzyści

z leczenia przeważają nad ryzykiem.

Zaleca się uważne kontrolowanie

stężenia fenytoiny w osoczu.

Fenytoinę można podawać

równocześnie z worykonazolem, jeśli

zwiększy się dawkę podtrzymującą

worykonazolu do 5 mg/kg mc.

podawanych dożylnie BID lub

z 200 mg do 400 mg podawanych

doustnie BID (lub ze 100 mg do

200 mg podawanych doustnie BID

u pacjentów o masie ciała poniżej

40 kg) (patrz punkt 4.2).

Leki przeciwzakrzepowe

Warfaryna (pojedyncza

dawka 30 mg stosowana

równocześnie z

worykonazolem 300 mg

BID)

[substrat CYP2C9]

Inne doustne pochodne

kumaryny (np.

fenprokumon,

acenokumarol)

[substraty CYP2C9 i

CYP3A4]

Maksymalne wydłużenie czasu

protrombinowego było około

2-krotne

Chociaż tego nie badano,

worykonazol może zwiększać

stężenia pochodnych kumaryny

w osoczu, co może prowadzić do

wydłużenia czasu

protrombinowego.

Zaleca się uważne kontrolowanie

czasu protrombinowego oraz

wyników badań innych parametrów

krzepnięcia, a także odpowiednie

dostosowanie dawki leków

przeciwzakrzepowych.

Benzodiazepiny (np.

midazolam, triazolam,

alprazolam)

[substraty CYP3A4]

Chociaż tego nie badano,

worykonazol może zwiększać

stężenia w osoczu benzodiazepin,

które są metabolizowane przez

enzym CYP3A4, i prowadzić do

przedłużenia działania

uspokajającego.

Należy rozważyć zmniejszenie dawki

benzodiazepin.

Leki immunosupresyjne

[substraty CYP3A4]

Syrolimus (pojedyncza

dawka 2 mg)

Cyklosporyna

(u pacjentów w stanie

stabilnym po

przeszczepieniu nerki,

leczonych długotrwale

cyklosporyną)

Takrolimus (pojedyncza

dawka 0,1 mg/kg mc.)

W niezależnym opublikowanym

badaniu

syrolimusu ↑ 6,6-krotnie

0-∞

syrolimusu ↑ 11-krotnie

cyklosporyny ↑ 13%

cyklosporyny ↑ 70%

takrolimusu ↑ 117%

takrolimusu ↑ 221%

Równoczesne podawanie

worykonazolu i syrolimusu jest

przeciwwskazane

(patrz punkt 4.3).

Podczas rozpoczynania leczenia

worykonazolem u pacjentów

przyjmujących już cyklosporynę

zaleca się zmniejszenie dawki

cyklosporyny o połowę i uważne

kontrolowanie jej stężenia.

Podwyższone stężenia cyklosporyny

wiązały się z nefrotoksycznością.

Po zakończeniu leczenia

worykonazolem należy uważnie

kontrolować stężenie cyklosporyny

i w razie konieczności zwiększyć jej

dawkę.

Podczas rozpoczynania leczenia

worykonazolem u pacjentów

przyjmujących już takrolimus zaleca

się zmniejszenie dawki takrolimusu

do jednej trzeciej początkowej dawki

i uważne kontrolowanie jego

stężenia. Podwyższone stężenia

takrolimusu wiązały się z

nefrotoksycznością. Po zakończeniu

leczenia worykonazolem należy

uważnie kontrolować stężenie

takrolimusu i w razie konieczności

zwiększyć jego dawkę.

Długo działające opioidy

Należy rozważyć zmniejszenie dawki

[substraty CYP3A4]

Oksykodon (pojedyncza

dawka 10 mg)

W niezależnym opublikowanym

badaniu

oksykodonu ↑ 1,7-krotnie

0-∞

oksykodonu ↑ 3,6-krotnie

oksykodonu i innych długo

działających opioidów

metabolizowanych przez CYP3A4

(np. hydrokodonu). Może być

konieczne częste obserwowanie

pacjenta pod względem działań

niepożądanych związanych ze

stosowaniem opioidów.

Metadon (32–100 mg

[substrat CYP3A4]

R-metadonu (czynnego) ↑

R-metadonu (czynnego) ↑

S-metadonu ↑ 65%

S-metadonu ↑ 103%

Zaleca się częste obserwowanie

pacjenta pod względem działań

niepożądanych i objawów

toksyczności związanych

z metadonem, w tym wydłużenia

odstępu QTc. Może być konieczne

zmniejszenie dawki metadonu.

Niesteroidowe leki

przeciwzapalne (NLPZ)

[substraty CYP2C9]

Ibuprofen (pojedyncza

dawka 400 mg)

Diklofenak (pojedyncza

dawka 50 mg)

S-ibuprofenu ↑ 20%

0-∞

S-ibuprofenu ↑ 100%

diklofenaku ↑ 114%

0-∞

diklofenaku ↑ 78%

Zaleca się częste obserwowanie

pacjenta pod względem działań

niepożądanych i objawów

toksyczności związanych z NLPZ.

Może być konieczne zmniejszenie

dawki NLPZ.

Omeprazol (40 mg QD)

[inhibitor CYP2C19;

substrat CYP2C19

i CYP3A4]

omeprazolu

116%

omeprazolu

280%

worykonazolu

worykonazolu ↑ 41%

Worykonazol może także

hamować metabolizm innych

inhibitorów pompy protonowej,

które są substratami enzymu

CYP2C19, a przez to powodować

zwiększenie stężeń w osoczu tych

produktów leczniczych.

Nie zaleca się modyfikacji dawki

worykonazolu.

Podczas rozpoczynania leczenia

worykonazolem u pacjentów

przyjmujących już omeprazol

w dawkach wynoszących 40 mg

i większych zaleca się zmniejszenie

dawki omeprazolu o połowę.

Doustne środki

antykoncepcyjne

[substrat CYP3A4;

inhibitor CYP2C19]

Noretysteron +

etynyloestradiol

(1 mg + 0,035 mg QD)

etynyloestradiolu ↑ 36%

etynyloestradiolu ↑ 61%

noretysteronu ↑ 15%

noretysteronu ↑ 53%

worykonazolu ↑ 14%

worykonazolu ↑ 46%

Poza obserwacją pacjenta pod

względem działań niepożądanych

worykonazolu zaleca się

prowadzenie obserwacji pod

względem działań niepożądanych

związanych z doustnymi środkami

antykoncepcyjnymi.

Krótko działające opioidy

[substraty CYP3A4]

Alfentanyl (pojedyncza

dawka 20 μg/kg mc.

równocześnie

z naloksonem)

Fentanyl (pojedyncza

dawka 5 μg/kg mc.)

W niezależnym opublikowanym

badaniu

0-∞

alfentanylu ↑ 6-krotnie

W niezależnym opublikowanym

badaniu

0-∞

fentanylu ↑ 1,34-krotnie

Należy rozważyć zmniejszenie dawki

alfentanylu, fentanylu i innych krótko

działających opioidów o budowie

zbliżonej do alfentanylu

i metabolizowanych przez enzym

CYP3A4 (np. sufentanylu). Zaleca

się rozszerzone i częste

kontrolowanie pacjenta pod

względem depresji układu

oddechowego oraz innych działań

niepożądanych związanych ze

stosowaniem opioidów.

Statyny (np. lowastatyna)

[substraty CYP3A4]

Chociaż tego nie badano,

worykonazol może zwiększać

stężenia w osoczu statyn, które są

metabolizowane przez enzym

CYP3A4, i prowadzić do

rabdomiolizy.

Należy rozważyć zmniejszenie dawki

statyn.

Pochodne

sulfonylomocznika

(np. tolbutamid, glipizyd,

gliburyd)

[substraty CYP2C9]

Chociaż tego nie badano,

worykonazol może zwiększać

stężenia pochodnych

sulfonylomocznika w osoczu

i powodować hipoglikemię.

Zaleca się uważne kontrolowanie

stężenia glukozy we krwi. Należy

rozważyć zmniejszenie dawki

pochodnych sulfonylomocznika.

Alkaloidy barwinka

(np. winkrystyna

i winblastyna)

[substraty CYP3A4]

Chociaż tego nie badano,

worykonazol może zwiększać

stężenia alkaloidów barwinka w

osoczu i prowadzić do

wystąpienia neurotoksyczności.

Należy rozważyć zmniejszenie dawki

alkaloidów barwinka.

Inne inhibitory proteazy

HIV (np. sakwinawir,

amprenawir i nelfinawir)

[substraty i inhibitory

CYP3A4]

Nie przeprowadzono badań

klinicznych. W badaniach

in vitro

wykazano, że worykonazol może

hamować metabolizm inhibitorów

proteazy wirusa HIV, a inhibitory

proteazy wirusa HIV mogą

również hamować metabolizm

worykonazolu.

Może być konieczna modyfikacja

dawki, a także uważna obserwacja,

czy u pacjenta nie wystąpiły

jakiekolwiek objawy toksyczności

i (lub) braku skuteczności leku, oraz

konieczność dostosowania dawki.

Inne nienukleozydowe

inhibitory odwrotnej

transkryptazy (NNRTI)

(np. delawirdyna,

newirapina)

[substraty CYP3A4;

inhibitory lub induktory

CYP450]

Nie przeprowadzono badań

klinicznych. W badaniach

in vitro

wykazano, że NNRTI mogą

hamować metabolizm

worykonazolu, a worykonazol

może hamować metabolizm

NNRTI. Wyniki dotyczące

wpływu efawirenzu na

metabolizm worykonazolu

pozwalają przypuszczać,

że NNRTI mogą indukować

metabolizm worykonazolu.

Może być konieczna uważna

obserwacja, czy u pacjenta nie

wystąpiły jakiekolwiek objawy

toksyczności i (lub) brak

skuteczności leku, a także

konieczność modyfikacji dawki.

Cymetydyna (400 mg

BID)

[niespecyficzny inhibitor

CYP450 i lek

zwiększający pH soku

żołądkowego]

worykonazolu ↑ 18%

worykonazolu ↑ 23%

Nie ma konieczności modyfikacji

dawki

Digoksyna (0,25 mg QD)

[substrat glikoproteiny P]

digoksyny ↔

digoksyny ↔

Nie ma konieczności modyfikacji

dawki

Indynawir (800 mg TID)

[inhibitor i substrat

CYP3A4]

indynawiru ↔

indynawiru ↔

worykonazolu ↔

worykonazolu ↔

Nie ma konieczności modyfikacji

dawki

Antybiotyki makrolidowe

Erytromycyna (1 g BID)

[inhibitor CYP3A4]

Azytromycyna (500 mg

oraz AUC

worykonazolu ↔

oraz AUC

worykonazolu ↔

Wpływ worykonazolu na

Nie ma konieczności modyfikacji

dawki

erytromycynę

i azytromycynę nie jest znany.

Kwas mykofenolowy

(pojedyncza dawka 1 g)

[substrat UDP-

glukuronylotransferazy]

kwasu mykofenolowego ↔

kwasu mykofenolowego ↔

Nie ma konieczności modyfikacji

dawki

Prednizolon (pojedyncza

dawka 60 mg)

[substrat CYP3A4]

prednizolonu ↑ 11%

0-∞

prednizolonu ↑ 34%

Nie ma konieczności modyfikacji

dawki

Ranitydyna (150 mg BID)

[lek zwiększający pH soku

żołądkowego]

oraz AUC

worykonazolu ↔

Nie ma konieczności modyfikacji

dawki

4.6

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie są dostępne wystarczające dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Voriconazole Actavis

u kobiet w ciąży.

W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie

dla ludzi nie jest znane.

Produktu leczniczego Voriconazole Actavis nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba że

potencjalne korzyści dla matki wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym

Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, konieczne jest, aby w trakcie leczenia stosowała skuteczną

metodę antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie badano dotychczas przenikania worykonazolu do mleka ludzkiego. W momencie rozpoczęcia

leczenia produktem leczniczym Voriconazole Actavis należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

W badaniach prowadzonych na zwierzętach nie obserwowano negatywnego wpływu na płodność

samców i samic szczura (patrz punkt 5.3).

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Voriconazole Actavis wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym

niewyraźne widzenie, zmienioną (wzmocnioną) percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt.

W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów, pacjent powinien unikać wykonywania

czynności mogących nieść zagrożenie, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.

4.8

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych pacjentów opiera się na zintegrowanej bazie danych

dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych

pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo 270 dorosłych pacjentów w badaniach

dotyczących zastosowania zapobiegawczego. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą

pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z

kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią lub aspergilozą

bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników.

Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były zaburzenia widzenia, gorączka,

wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki badań

czynności wątroby, niewydolność oddechowa i ból brzucha.

Działania niepożądane miały zasadniczo nasilenie od lekkiego do umiarkowanego. Nie obserwowano

klinicznie istotnych różnic podczas analizy danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku

w zależności od wieku, rasy i płci.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Ponieważ większość badań była prowadzona metodą otwartej próby, w poniższej tabeli przedstawiono

działania niepożądane występujące z dowolnej przyczyny u 1873 dorosłych w połączonych badaniach

działania leczniczego (1603) i badaniach dotyczących zastosowania profilaktycznego (270), grupując

je według klasyfikacji układów i narządów.

Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często

(≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo

rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione

zgodnie z malejącym nasileniem.

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem.

Klasyfikacja

układów

i narządów

Bardzo często

(

1/10)

Często

1/100 do <1/10

Niezbyt często

1/1000 do <1/100

Rzadko

1/10000 do <1/1000

Częstość nieznana

(nie może być

określona na

podstawie

dostępnych danych)

Zakażenia

i zarażenia

pasożytnicze

Zapalenie zatok

Rzekomobłoniaste

zapalenie okrężnicy

Nowotwory

łagodne, złośliwe

i nieokreślone

(w tym torbiele

i polipy)

kolczystokomórkowy

skóry*

Zaburzenia krwi

i układu chłonnego

Agranulocytoza

pancytopenia,

małopłytkowość

leukopenia,

niedokrwistość

Niewydolność

szpiku kostnego,

limfadenopatia,

eozynofilia

Rozsiane krzepnięcie

wewnątrznaczyniowe

Zaburzenia układu

immunologicznego

Nadwrażliwość

Reakcja

rzekomoanafilaktyczna

Zaburzenia

endokrynologiczne

Niedoczynność

nadnerczy,

niedoczynność

tarczycy

Nadczynność tarczycy

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Obrzęk

obwodowy

Hipoglikemia,

hipokaliemia,

hiponatremia

Zaburzenia

psychiczne

Depresja, omamy,

lęk, bezsenność,

pobudzenie,

uczucie splątania

Zaburzenia układu

nerwowego

Ból głowy

Drgawki,

omdlenie, drżenie,

wzmożone

napięcie

mięśniowe

parestezje,

Obrzęk mózgu,

encefalopatia

zaburzenia

pozapiramidowe

neuropatia

obwodowa, ataksja,

Encefalopatia

wątrobowa, zespół

Guillaina-Barrégo,

oczopląs

senność, zawroty

głowy

hipoestezja,

zaburzenia smaku

Zaburzenia oka

Upośledzenie

widzenia

Krwotok do

siatkówki

Zaburzenia

dotyczące nerwu

wzrokowego

obrzęk tarczy

nerwu

wzrokowego

napad

przymusowego

patrzenia z rotacją

gałek, podwójne

widzenie, zapalenie

twardówki,

zapalenie brzegów

powiek

Zanik nerwu

wzrokowego,

zmętnienie rogówki

Zaburzenia ucha

i błędnika

Niedosłuch,

zawroty głowy,

szumy uszne

Zaburzenia serca

Nadkomorowe

zaburzenia rytmu,

tachykardia,

bradykardia

Migotanie komór,

ekstrasystolia

komorowa,

częstoskurcz

komorowy,

wydłużenie odstępu

QT w EKG,

częstoskurcz

nadkomorowy

Zaburzenia rytmu typu

torsade de pointes

całkowity blok

przedsionkowo-

komorowy, blok odnogi

pęczka Hisa, rytm

węzłowy

Zaburzenia

naczyniowe

Niedociśnienie,

zapalenie żył

Zakrzepowe

zapalenie żył,

zapalenie naczyń

chłonnych

Zaburzenia układu

oddechowego,

klatki piersiowej

i śródpiersia

Niewydolność

oddechowa

Zespół ostrej

niewydolności

oddechowej,

obrzęk płuc

Zaburzenia żołądka

i jelit

Biegunka,

wymioty, ból

brzucha,

nudności

Zapalenie warg,

niestrawność,

zaparcia, zapalenie

dziąseł

Zapalenie

otrzewnej,

zapalenie trzustki,

obrzęk języka,

zapalenie

dwunastnicy,

zapalenie żołądka,

zapalenie języka

Zaburzenia wątroby

i dróg żółciowych

Nieprawidłowe

wyniki badań

czynności

wątroby

Żółtaczka,

żółtaczka

cholestatyczna,

zapalenie

wątroby

Niewydolność

wątroby,

hepatomegalia,

zapalenie

pęcherzyka

żółciowego, kamica

żółciowa

Zaburzenia skóry

i tkanki podskórnej

Wysypka

Złuszczające

zapalenie skóry,

łysienie, wysypka

plamisto-

grudkowa, świąd,

rumień

Zespół Stevensa-

Johnsona, objawy

fototoksyczności,

plamica,

pokrzywka,

alergiczne

zapalenie skóry,

wysypka grudkowa,

wysypka plamista,

wyprysk

Toksyczna rozpływna

martwica naskórka,

obrzęk

naczynioruchowy,

rogowacenie

słoneczne*,

pseudoporfiria, rumień

wielopostaciowy,

łuszczyca, wysypka

polekowa

Toczeń rumieniowaty

skórny*, piegi*, plamy

barwnikowe

soczewicowate*

Zaburzenia

Ból pleców

Zapalenie stawów

Zapalenie okostnej*

mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

Zaburzenia nerek

i dróg moczowych

Ostra

niewydolność

nerek, krwiomocz

Martwica cewek

nerkowych,

białkomocz,

zapalenie nerek

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Gorączka

Ból w klatce

piersiowej, obrzęk

twarzy

, astenia,

dreszcze

Reakcja w miejscu

wlewu, objawy

grypopodobne

Badania

diagnostyczne

Podwyższone

stężenie kreatyniny

we krwi

Podwyższone

stężenie mocznika

we krwi,

podwyższone

stężenie

cholesterolu we

krwi

Zdarzenia niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia.

W tym immunologiczna plamica małopłytkowa.

W tym sztywność karku i tężyczka.

W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna oraz encefalopatia metaboliczna.

W tym akatyzja i parkinsonizm.

Patrz „Upośledzenie widzenia” w punkcie 4.8.

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano długotrwałe zapalenie nerwu wzrokowego. Patrz punkt

4.4.

Patrz punkt 4.4.

W tym duszność oraz duszność wysiłkowa.

W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby

oraz hepatotoksyczność.

W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk ust.

Opis wybranych działań niepożądanych

Upośledzenie widzenia

W badaniach klinicznych bardzo często obserwowano Upośledzenie widzenia (w tym niewyraźne

widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsję, daltonizm, widzenie na niebiesko,

zaburzenia dotyczące oczu, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła, ślepotę nocną,

oscylopsję, fotopsję, mroczek iskrzący, pogorszenie ostrości widzenia, jaskrawe widzenie, zaburzenia

pola widzenia, męty w ciele szklistym oraz widzenie na żółto) podczas leczenia worykonazolem.

Upośledzenie widzenia jest przemijające i całkowicie odwracalne, w większości ustępuje samoistnie w

ciągu 60 minut. Nie zaobserwowano istotnego klinicznie długoterminowego wpływu na wzrok.

Stwierdzono tendencję do zmniejszania nasilenia po podaniu wielokrotnych dawek worykonazolu.

Upośledzenie widzenia zasadniczo miało lekkie nasilenie, rzadko prowadziło do przerwania leczenia i

nie wiązało się z żadnymi długotrwałymi następstwami. Występowanie upośledzenia widzenia może

wiązać się z większymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami.

Mechanizm działania nie jest znany, chociaż miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej

w siatkówce. W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu oceniającym wpływ

worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali

elektroretinogramu (ERG). W badaniu ERG dokonuje się pomiaru impulsów elektrycznych

w siatkówce. Zmiany w badaniu ERG nie pogłębiały się podczas trwającego 29 dni leczenia

worykonazolem i w pełni ustępowały po odstawieniu leku.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano długotrwałe działania niepożądane

dotyczące wzroku (patrz punkt 4.4).

Reakcje skórne

W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem występowały bardzo

często, jednak z reguły dotyczyły pacjentów z ciężką chorobą podstawową i otrzymujących

równocześnie kilka innych produktów leczniczych. Wysypka w większości przypadków była lekka

lub umiarkowana. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Voriconazole Actavis obserwowano

ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (niezbyt często), toksyczne martwicze

oddzielanie się naskórka (rzadko) i rumień wielopostaciowy (rzadko).

Jeśli u pacjenta wystąpi wysypka, należy go uważnie obserwować i przerwać leczenie produktem

leczniczym Voriconazole Actavis, jeśli zmiany nasilają się. Obserwowano reakcje nadwrażliwości na

światło, takie jak piegi, plamy barwnikowe soczewicowate oraz rogowacenie słoneczne, szczególnie

podczas leczenia długotrwałego (patrz punkt 4.4).

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Voriconazole Actavis przez dłuższy czas obserwowano

przypadki wystąpienia raka kolczystokomórkowego skóry. Mechanizm rozwoju tej choroby nie został

ustalony (patrz punkt 4.4).

Badania czynności wątroby

Całkowita częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 x GGN (niekoniecznie

stanowiącej zdarzenie niepożądane) w programie badań klinicznych worykonazolu, łącznie w

badaniach dotyczących zastosowań terapeutycznych oraz profilaktycznych, wynosiła 18% (319/1768)

u osób dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży otrzymujących worykonazol.

Nieprawidłowości w wynikach badań czynności wątroby mogą być związane z większymi stężeniami

w osoczu i (lub) większymi dawkami. Większość nieprawidłowych wyników badań czynności

wątroby wracała do wartości prawidłowych w trakcie leczenia, w części przypadków bez konieczności

modyfikacji dawki leku, w innych natomiast po zmniejszeniu dawki aż do odstawienia leku włącznie.

Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową wiązało się z

występowaniem ciężkiej hepatotoksyczności. Obejmowała ona przypadki żółtaczki i zapalenia

wątroby oraz niewydolności wątroby prowadzącej do zgonu (patrz punkt 4.4).

Reakcje związane z infuzją dożylną

U zdrowych osób podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu występowały reakcje typu

anafilaktoidalnego, takie jak: uderzenia gorąca, gorączka, pocenie się, tachykardia, uczucie ucisku

w klatce piersiowej, duszność, omdlenia, nudności, świąd i wysypka. Objawy te występowały

bezpośrednio po rozpoczęciu infuzji (patrz punkt 4.4).

Zapobieganie zakażeniom

W wieloośrodkowym badaniu porównawczym prowadzonym metodą otwartej próby, porównującym

stosowanie worykonazolu i itrakonazolu w ramach profilaktyki pierwotnej u osób dorosłych i

młodzieży poddawanych allogenicznemu przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych,

bez uprzedniego potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego, częstość

trwałego przerwania leczenia worykonazolem z powodu działań niepożądanych wyniosła 39,3%

w porównaniu z częstością na poziomie 39,6% w grupie otrzymującej itrakonazol. Wynikające

z leczenia działania niepożądane dotyczące wątroby skutkowały trwałym przerwaniem podawania

leku badanego u 50 uczestników (21,4%) leczonych worykonazolem i u 18 uczestników (7,1%)

otrzymujących itrakonazol.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu przebadano w grupie 288 dzieci w wieku od 2 do <12 lat

(169) i w wieku od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w ramach badań dotyczących

zastosowań profilaktycznych (183) oraz zastosowań terapeutycznych (105) w badaniach klinicznych.

Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu badano również w grupie kolejnych 158 dzieci w wieku od

2 do <12 lat w ramach programów związanych z podawaniem produktu leczniczego ze względów

humanitarnych przed dopuszczeniem go do obrotu (ang.

compassionate use

). Ogółem profil

bezpieczeństwa worykonazolu u dzieci był zbliżony do obserwowanego u dorosłych. Jednak

w populacji dzieci i młodzieży obserwowano trend w kierunku wyższej częstości występowania

zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, zgłaszanej jako zdarzenie niepożądane w badaniach

klinicznych w porównaniu z pacjentami dorosłymi (14,2% przypadków zwiększenia aktywności

transaminaz u dzieci i młodzieży w porównaniu z 5,3% u pacjentów dorosłych). Dane uzyskane

w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu świadczą o tym, że w populacji dzieci

i młodzieży reakcje skórne (zwłaszcza rumień) mogą występować częściej niż u dorosłych.

U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu

z podawaniem produktu leczniczego ze względów humanitarnych przed dopuszczeniem go do obrotu,

odnotowano następujące działania niepożądane (w przypadku których nie można wykluczyć związku

z leczeniem worykonazolem): reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1),

zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów

wątrobowych (1), wysypka (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Po wprowadzeniu produktu

leczniczego do obrotu obserwowano przypadki zapalenia trzustki u dzieci i młodzieży.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,

tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9

Przedawkowanie

W badaniach klinicznych stwierdzono trzy przypadki przypadkowego przedawkowania. Wszystkie

dotyczyły dzieci, które otrzymały nie więcej niż pięciokrotność zalecanej dożylnej dawki

worykonazolu. Zaobserwowano jeden przypadek działania niepożądanego w postaci światłowstrętu

utrzymującego się przez 10 minut.

Nie jest znane antidotum na worykonazol.

Worykonazol jest usuwany w trakcie hemodializy z klirensem wynoszącym 121 ml/min. Substancja

pomocnicza postaci dożylnej, hydroksypropylobetadeks, ulega hemodializie z klirensem

37,5±24 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może wspomóc eliminację

worykonazolu i hydroksypropylobetadeksu z organizmu.

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu, kod

ATC J02A C03

Mechanizm działania

Worykonazol to lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli. Główny mechanizm działania worykonazolu

opiera się na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, kluczowego

etapu biosyntezy ergosteroli w komórkach grzybów. Nagromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest

skorelowane z następującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może

warunkować przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest

bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków.

Zależności farmakokinetyczne/farmakodynamiczne

W 10 badaniach dotyczących zastosowania terapeutycznego mediany średnich i maksymalnych stężeń

w osoczu u poszczególnych uczestników w ramach badań wyniosły odpowiednio 2425 ng/ml (rozstęp

ćwiartkowy od 1193 ng/ml do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp ćwiartkowy od 2027 ng/ml do

6302 ng/ml). W badaniach dotyczących zastosowań terapeutycznych nie stwierdzono dodatniego

powiązania pomiędzy średnim, maksymalnym i minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu

a skutecznością leku. Tej zależności nie oceniano w badaniach dotyczących zastosowań

profilaktycznych.

Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały dodatnie

powiązanie pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu a nieprawidłowościami w wynikach badań

czynności wątroby i zaburzeniami widzenia. Nie przeprowadzono badań dotyczących dostosowania

dawki w zastosowaniach profilaktycznych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W warunkach

in vitro

worykonazol wykazuje szeroki zakres działania przeciwgrzybiczego. Silnie

działa na gatunki

Candida

(w tym szczepy

C. krusei

oporne na flukonazol oraz oporne szczepy

C. glabrata

C. albicans

), a także działa grzybobójczo na wszystkie przebadane gatunki

Aspergillus

Dodatkowo worykonazol wykazuje w warunkach

in

vitro

działanie grzybobójcze w stosunku do

pojawiających się patogenów grzybiczych, w tym

Scedosporium

Fusarium,

które wykazują

ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze.

Skuteczność kliniczna, definiowana jako uzyskanie odpowiedzi częściowej lub całkowitej, została

wykazana wobec szczepów

Aspergillus spp

., w tym

A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger,

A. nidulans,

Candida spp

,

w tym

C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis

C. tropicalis

oraz niektórych szczepów

C. dubliniensis, C. inconspicua

C. guilliermondii, Scedosporium spp

w tym

S.

apiospermum, S. prolificans,

oraz

Fusarium spp

Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą lub częściową

odpowiedzią) należały pojedyncze przypadki zakażeń szczepami

Alternaria spp

Blastomyces

dermatitidis

Blastoschizomyces

capitatus

Cladosporium spp

Coccidioides immitis

Conidiobolus

coronatus

Cryptococcus neoformans

Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera

Fonsecaea

pedrosoi

Madurella mycetomatis

Paecilomyces

lilacinus

Penicillium spp

., w tym

P. marneffei

Phialophora richardsiae

Scopulariopsis brevicaulis

Trichosporon spp

., w tym

T. beigelii

W badaniach

in vitro

wykazano działanie leku na izolowane klinicznie szczepy

Acremonium spp

Alternaria spp

Bipolaris spp., Cladophialophora spp

Histoplasma capsulatum

. Wzrost większości

tych szczepów był hamowany przez worykonazol w stężeniach

mieszczących się w zakresie

0,05–2 μg/ml.

W warunkach

in vitro

wykazano działanie przeciwko następującym patogenom, jednak jego znaczenie

kliniczne nie jest znane:

Curvularia spp

Sporothrix spp

Stężenia graniczne

W celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego przed rozpoczęciem leczenia należy

pobrać materiał na posiew i do wykonania innych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych

i histopatologicznych). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych

badań. Jednak po uzyskaniu wyników badań należy odpowiednio dostosować leczenie mające na celu

eliminację zakażenia.

Do gatunków najczęściej wywołujących zakażenia u ludzi należą

C. albicans, C. parapsilosis,

C. tropicalis, C. glabrata

C. krusei

. Zwykle w ich przypadku minimalne stężenie hamujące

(ang. minimal inhibitory concentration, MIC) worykonazolu jest mniejsze niż 1 mg/l.

Jednak działanie worykonazolu w warunkach

in vitro

na poszczególne gatunki z rodzaju

Candida

jest jednorodne. Szczególnie w przypadku szczepów

C. glabrata

wartości MIC worykonazolu

w przypadku szczepów opornych na flukonazol są proporcjonalnie większe niż w przypadku

szczepów wrażliwych na flukonazol. Z tego względu należy dołożyć wszelkich starań, aby

przyporządkować wyizolowany szczep

Candida

do konkretnego gatunku. Jeśli możliwe jest

określenie wrażliwości na leki przeciwgrzybicze, uzyskane wartości MIC można zinterpretować

z wykorzystaniem kryteriów

stężeń granicznych opracowanych przez Europejski Komitet ds.

Oznaczania Lekowrażliwości (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing,

EUCAST).

Stężenia graniczne wg EUCAST

Gatunki Candida

Wartość graniczna MIC [mg/l]

≤W (wrażliwy)

>O (oporny)

Candida albicans

1

0,125

0,125

Candida tropicalis

1

0,125

0,125

Candida parapsilosis

1

0,125

0,125

Candida glabrata

2

dane niewystarczające

Candida krusei

3

dane niewystarczające

Inne szczepy Candida spp.

4

dane niewystarczające

1

Szczepy z wartościami MIC powyżej wartości granicznej charakterystycznej dla

drobnoustrojów wrażliwych na lek (W) są rzadkie lub nie były dotychczas notowane.

Dla każdego z wyizolowanych szczepów należy powtórzyć identyfikację i badanie

wrażliwości mikrobiologicznej, a jeśli wynik się potwierdzi, przesłać ten szczep do

laboratorium referencyjnego.

2

W badaniach klinicznych odpowiedź na leczenie worykonazolem u pacjentów z

zakażeniami wywoływanymi przez grzyby z gatunku

C. glabrata

była o 21% mniejsza

niż w przypadku zakażeń powodowanych przez grzyby z gatunku

C. albicans,

C. parapsilosis i C. tropicalis.

W badaniach

in vitro

wykazano niewielki wzrost

oporności

C. glabrata

na worykonazol.

3

W badaniach klinicznych odpowiedź na leczenie worykonazolem u pacjentów z

zakażeniami wywoływanymi przez grzyby z gatunku

C. krusei

była zbliżona do

obserwowanej u pacjentów z

C. albicans, C. parapsilosis i C. tropicalis.

Ponieważ

jednak EUCAST dysponował jedynie 9 przypadkami na potrzeby analizy, brak

wystarczających dowodów, aby wyznaczyć stężenie graniczne dla

C. krusei

4

EUCAST nie określił dla worykonazolu stężeń granicznych niezależnych od gatunku.

Doświadczenie kliniczne

W tym punkcie za zadowalający wynik końcowy uznano całkowitą lub częściową odpowiedź na

leczenie.

Zakażenia wywoływane przez grzyby z rodzaju

Aspergillus

— skuteczność leczenia aspergilozy u

pacjentów ze złym rokowaniem

Worykonazol wykazuje w warunkach

in vitro

działanie grzybobójcze na szczepy

Aspergillus spp

Skuteczność i wydłużenie czasu przeżycia podczas stosowania worykonazolu w porównaniu z

konwencjonalnym leczeniem amfoterycyną B w przypadku pierwotnego leczenia ostrej inwazyjnej

aspergilozy wykazano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą

otwartej próby i obejmującym 277 pacjentów z osłabioną odpornością leczonych przez 12 tygodni.

Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez

pierwsze 24 godziny, a następnie w dawce podtrzymującej wynoszącej 4 mg/kg mc. co 12 godzin

przez co najmniej 7 dni. Następnie możliwa była zmiana drogi podania doustną w dawce 200 mg co

12 godzin. Mediana czasu trwania leczenia worykonazolem podawanym dożylnie wynosiła 10 dni

(zakres 2–85 dni). Mediana czasu trwania leczenia worykonazolem podawanym doustnie po

wcześniejszym leczeniu dożylnym wynosiła 76 dni (zakres 2–232 dni).

Zadowalającą odpowiedź ogólną (całkowite lub częściowe ustąpienie wszystkich związanych z

zakażeniem objawów, w tym stwierdzanych w badaniu radiologicznym lub bronchoskopowym,

występujących w punkcie początkowym) obserwowano u 53% pacjentów leczonych worykonazolem i

u 31% pacjentów przyjmujących produkt porównawczy. Wskaźnik 84-dniowy przeżycia pacjentów

leczonych worykonazolem był statystycznie istotnie wyższy niż pacjentów leczonych produktem

porównawczym. Wykazano również istotne statystycznie i klinicznie korzyści wynikające ze

stosowania worykonazolu, zarówno w ocenie czasu do wystąpienia zgonu, jak i czasu do przerwania

leczenia z powodu toksyczności.

W tym badaniu potwierdzono wyniki z wcześniejszego prospektywnego badania, w którym

obserwowano poprawę u pacjentów obarczonych czynnikami ryzyka niekorzystnego rokowania,

w tym chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi, a szczególnie zakażenia mózgu (zwykle

związane z prawie 100% śmiertelnością).

Badania te obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianej u

pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego i narządów miąższowych, z nowotworami układu

krwiotwórczego, rakiem i AIDS.

Kandydemia u pacjentów bez neutropenii

W porównawczym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby wykazano skuteczność

worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii w porównaniu ze schematem leczenia

obejmującym amfoterycynę B, po której podawano flukonazol. Do udziału w badaniu

zakwalifikowano 370 pacjentów (w wieku powyżej 12 lat) bez neutropenii i z udokumentowaną

kandydemią, spośród których 248 było leczonych worykonazolem. U 9 pacjentów z grupy leczonej

worykonazolem i u 5 z grupy otrzymującej amfoterycynę B, a następnie flukonazol, potwierdzono

również w badaniu mikologicznym zakażenie tkanek głębokich. Z udziału w tym badaniu wykluczono

pacjentów z niewydolnością nerek. Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 15 dni w obu grupach

terapeutycznych. W analizie podstawowej pozytywną odpowiedź ocenianą przez komisję ds.

opracowywania danych (DRC, ang. Data Review Committee), której członkowie nie wiedzieli o

zastosowanym leczeniu, definiowano jako ustąpienie lub poprawę wszystkich klinicznych objawów

przedmiotowych i podmiotowych zakażenia, w tym eradykację szczepu

Candida

z krwi oraz

zakażonych tkanek głębokich po 12 tygodniach od zakończenia leczenia (EOT, ang. end of therapy).

Pacjentów, którzy nie zostali poddani ocenie po 12 tygodniach od zakończenia leczenia, uwzględniono

w grupie z niepowodzeniem leczenia. W tej analizie pozytywną odpowiedź zaobserwowano u 41%

pacjentów w obu badanych grupach.

W analizie wtórnej, w której wykorzystano oceny DRC z ostatniego punktu czasowego możliwego do

oceny (EOT lub 2, 6 bądź 12 tygodni po EOT), odsetek pozytywnych odpowiedzi na leczenie w

grupie leczonej worykonazolem i w grupie leczonej amfoterycyną B, po której podawano flukonazol,

wyniósł odpowiednio 65% i 71%.

W poniższej tabeli przedstawiono przeprowadzoną przez badacza ocenę zadowalających wyników

końcowych w każdym z tych punktów czasowych.

Punkt czasowy

Worykonazol

(n = 248)

Amfoterycyna B→ flukonazol

(n = 122)

178 (72%)

88 (72%)

2 tygodnie po

125 (50%)

62 (51%)

6 tygodni po

104 (42%)

55 (45%)

12 tygodni po

104 (42%)

51 (42%)

Ciężkie, oporne na leczenie zakażenia

Candida

Badanie obejmowało 55 pacjentów z ciężkimi, opornymi, ogólnoustrojowymi zakażeniami

Candida

(w tym z kandydemią, a także rozsianymi i innymi inwazyjnymi kandydozami), u których

wcześniejsze leczenie przeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, było nieskuteczne. Pozytywną

odpowiedź na leczenie obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową). W zakażeniach

gatunkami opornymi na flukonazol innymi niż

C. albicans

zadowalający wynik leczenia

zaobserwowano u 3/3 pacjentów zakażonych

C. krusei

(odpowiedzi całkowite) i 6/8 pacjentów

zakażonych

C. glabrata

(5 odpowiedzi całkowitych, 1 odpowiedzi częściowa). Dane dotyczące

skuteczności klinicznej były poparte ograniczonymi danymi na temat wrażliwości ocenionych

patogenów.

Zakażenia

Scedosporium

Fusarium

Skuteczność worykonazolu wykazano w odniesieniu do następujących rzadkich patogenów

grzybiczych:

Scedosporium spp

. Pozytywną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 16

(u 6 całkowitą, u 10 częściową) z 28 pacjentów zakażonych

S. apiospermum

oraz u 2 (częściową)

spośród 7 pacjentów zakażonych

S.

prolificans

. Dodatkowo pozytywną odpowiedź zaobserwowano u

1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym drobnoustrojem, w tym

Scedosporium spp

Fusarium spp

. U 7 z 17 pacjentów leczenie worykonazolem okazało się skuteczne (3 przypadki

odpowiedzi całkowitej, 4 — odpowiedzi częściowej). Spośród tych 7 pacjentów u 3 występowało

zakażenie gałki ocznej, u 1 zakażenie zatok, a u 3 pacjentów — zakażenie rozsiane. U czterech

dodatkowych pacjentów z fuzariozą występowało zakażenie wywołane przez kilka drobnoustrojów.

U dwóch z nich zaobserwowano zadowalający wynik leczenia.

Większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wymienionych wyżej rzadkich zakażeń

nie tolerowała wcześniejszego leczenia przeciwgrzybiczego lub była na nie oporna.

Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych IFI (ang.

Invasive Fungal Infections

) —

skuteczność u osób poddawanych HSCT (ang.

Hematopoietic Stem Cell Transplantation

) bez

uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczegoW

wieloośrodkowym badaniu porównawczym prowadzonym metodą otwartej próby porównano

stosowanie worykonazolu i itrakonazolu w profilaktyce pierwotnej u osób dorosłych i młodzieży

poddawanych allogenicznemu przeszczepieniu komórek hematopoetycznych szpiku kostnego (HSCT)

bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego.

Powodzenie leczenia definiowano jako możliwość kontynuacji podawania leku badanego w ramach

profilaktyki przez 100 dni po zabiegu HSCT (bez przerw trwających ponad 14 dni), a także przeżycie

bez wystąpienia potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez

180 dni po zabiegu HSCT. W zmodyfikowanej grupie wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym

leczeniem (MITT, ang. modified intent-to-treat) uwzględniono 465 pacjentów poddawanych

zabiegowi allogenicznego HSCT, spośród których 45% miało ostrą białaczkę szpikową (AML, ang.

acute myeloid leukemia). Wśród wszystkich pacjentów 58% stanowiły osoby poddawane leczeniu

mieloablacyjnemu. Podawanie leku badanego w ramach stosowania profilaktycznego rozpoczęto

niezwłocznie po zabiegu HSCT: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, natomiast 241 —

itrakonazol. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego z użyciem leku badanego w grupie

MITT wyniosła 96 dni w przypadku worykonazolu oraz 68 dni w przypadku itrakonazolu.

W poniższej tabeli przedstawiono współczynniki skuteczności leczenia oraz inne drugorzędowe

punkty końcowe.

Punkty końcowe badania

Worykonazol

n = 224

Itrakonazol

n = 241

Różnica w odsetkach

i 95% przedział

ufności (CI)

Wartość

p

Powodzenie leczenia

w dniu 180.

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4% (7,7%, 25,1%)

0,0002

Powodzenie leczenia

w dniu 100.

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%, 24,2%)

0,0006

Ukończenie co najmniej

100 dni stosowania

profilaktycznego leku

badanego

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6% (5,6%, 23,5%)

0,0015

Przeżycie do 180. dnia

184 (82,1%)

197 (81,7%)

0,4% (-6,6%, 7,4%)

0,9107

Wystąpienie

potwierdzonego lub

prawdopodobnego IFI do

180. dnia

3 (1,3%)

5 (2,1%)

-0,7% (-3,1%, 1,6%)

0,5390

Wystąpienie

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8% (-2,8%, 1,3%)

0,4589

potwierdzonego lub

prawdopodobnego IFI do

100. dnia

Wystąpienie

potwierdzonego lub

prawdopodobnego IFI

podczas stosowania leku

badanego

3 (1,2%)

-1,2% (-2,6%, 0,2%)

0,0813

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania.

Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności oraz wartość p uzyskane po zastosowaniu korekty

z uwzględnieniem randomizacji.

W poniższej tabeli przedstawiono częstość przypadków rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego

(IFI) do dnia 180. oraz pierwszorzędowy punkt końcowy badania, który stanowi powodzenie leczenia

profilaktycznego w 180. dniu, odpowiednio w przypadku pacjentów z ostrą białaczką szpikową

(AML) oraz leczonych schematami mieloablacyjnymi:

Ostra białaczka szpikowa

Punkty końcowe badania

Worykonazol

(n = 98)

Itrakonazol

(n = 109)

Różnica w odsetkach

i 95% przedział ufności

(CI)

Wystąpienie IFI —

dzień 180.

1 (1,0%)

2 (1,8%)

-0,8 (-4,0%, 2,4%)

Powodzenie leczenia w

dniu 180.

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7% (1,7%, 27,7%)

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania.

Przedstawiono wartości uzyskane z wykorzystaniem 5% marginesu co najmniej równoważności.

Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności uzyskane po zastosowaniu korekty z uwzględnieniem

randomizacji.

Schematy leczenia mieloablacyjnego

Punkty końcowe badania

Worykonazol

(n = 125)

Itrakonazol

(n = 143)

Różnica w odsetkach

i 95% przedział ufności (CI)

Wystąpienie IFI —

dzień 180.

2 (1,6%)

3 (2,1%)

-0,5% (-3,7%, 2,7%)

Powodzenie leczenia w

dniu 180.

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%, 31,7%)

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania.

Przedstawiono wartości uzyskane z wykorzystaniem 5% marginesu co najmniej równoważności.

Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności uzyskany po zastosowaniu korekty z

uwzględnieniem randomizacji.

Profilaktyka wtórna IFI — skuteczność u pacjentów poddawanych zabiegowi HSCT z potwierdzonym

lub prawdopodobnym IFI w wywiadzie

W ramach wieloośrodkowego, nieporównawczego badania prowadzonego metodą otwartej próby

oceniono stosowanie worykonazolu jako profilaktyki wtórnej w przypadku dorosłych pacjentów

poddawanych zabiegowi allogenicznego HSCT z potwierdzonym lub prawdopodobnym IFI

w wywiadzie. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek przypadków potwierdzonego lub

prawdopodobnego IFI w ciągu pierwszego roku po zabiegu HSCT. W grupie MITT uwzględniono

40 pacjentów z IFI w wywiadzie, w tym 31 z aspergilozą, 5 z kandydozą i 4 z innymi inwazyjnymi

zakażeniami grzybiczymi. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego leku badanego

w grupie MITT wyniosła 95,5 dnia.

Potwierdzone lub prawdopodobne IFI rozwinęło się w przypadku 7,5% (3/40) pacjentów w ciągu

pierwszego roku po zabiegu HSCT. Były to: jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek

scedosporiozy (u obu pacjentów nawrót wcześniejszego IFI) oraz jeden przypadek zygomikozy.

Odsetek przeżycia w 180. dniu wyniósł 80,0% (32/40), a po 1 roku — 70,0% (28/40).

Czas trwania leczenia

W badaniach klinicznych 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż 12 tygodni, z czego

164 pacjentów przyjmowało ten lek przez ponad 6 miesięcy.

Dzieci i młodzież

53 dzieci w wieku od 2 do <18 lat leczono worykonazolem w ramach dwóch prospektywnych,

otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badań klinicznych. Do jednego badania włączono

31 pacjentów z możliwą, prawdopodobną lub rozpoznaną inwazyjną aspergilozą (IA, ang. invasive

aspergillosis), spośród których 14 miało rozpoznaną lub prawdopodobną IA i zostało uwzględnionych

w analizach skuteczności w grupie MITT. Do drugiego badania włączono 22 pacjentów z inwazyjną

kandydozą, w tym kandydemią (ICC, ang. invasive candidiasis incl. candidaemia) i kandydozą

przełyku (EC, ang. esophageal candidiasis), wymagających leczenia pierwszego rzutu lub terapii

ratunkowej, spośród których 17 zostało uwzględnionych w analizach skuteczności w grupie MITT.

U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie po 6 tygodniach wyniósł 64,3% (9/14), przy czym

całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 40% (2/5) u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 77,8%

(7/9) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat. U pacjentów z ICC całkowity odsetek odpowiedzi na

leczenie w momencie zakończenia terapii (EOT, ang. End of treatment) wyniósł 85,7% (6/7), a dla

pacjentów z EC — 70% (7/10). Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICC i EC łącznie)

wyniósł 88,9% (8/9) u dzieci w wieku od 2 do <12 lat i 62,5% (5/8) u dzieci w wieku od 12 do <18

lat.

Badania kliniczne oceniające wpływ na odstęp QTc

W grupie zdrowych ochotników przeprowadzono randomizowane badanie typu cross-over

prowadzone z grupą kontrolną otrzymującą placebo, obejmujące podanie pojedynczej dawki w celu

oceny wpływu na odstęp QTc trzech podawanych doustnie dawek worykonazolu oraz ketokonazolu.

Skorygowana względem placebo wartość średnia maksymalnego wydłużenia odstępu QTc w stosunku

do punktu początkowego po podaniu worykonazolu w dawce 800 mg, 1200 mg oraz 1600 mg

wyniosła odpowiednio 5,1 ms, 4,8 ms oraz 8,2 ms i 7,0 ms po zastosowaniu ketokonazolu w dawce

800 mg.

U żadnego uczestnika w którejkolwiek z grup nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc wynoszącego

60 ms względem punktu początkowego. U żadnego z uczestników badania wydłużenie odstępu QTc

nie przekroczyło istotnej klinicznie wartości progowej 500 ms.

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

Ogólne właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę worykonazolu określono u osób zdrowych, w szczególnych grupach pacjentów oraz

u pozostałych pacjentów. Podczas doustnego podawania worykonazolu w dawce 200 mg lub 300 mg

dwa razy na dobę przez 14 dni pacjentom obarczonym ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z

nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości

farmakokinetyczne (charakterystyczne dla szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i

nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi leku

obserwowanymi u osób zdrowych.

Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Wraz ze

zwiększaniem dawki obserwuje się większy od proporcjonalnego wzrost narażenia. Szacuje się, że

przeciętnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg dwa razy na dobę do 300 mg dwa razy na dobę

prowadzi do 2,5-krotnego wzrostu narażenia (AUC

). Doustna dawka podtrzymująca wynosząca

200 mg (lub 100 mg u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) skutkuje narażeniem na worykonazol

zbliżonym do uzyskiwanego po podaniu dawki dożylnej 3 mg/kg mc. Doustna dawka podtrzymująca

wynosząca 300 mg (lub 150 mg u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) skutkuje narażeniem na

worykonazol zbliżonym do uzyskiwanego po podaniu dawki dożylnej 4 mg/kg mc. Podczas

stosowania zalecanych schematów podawania dożylnej lub doustnej dawki nasycającej, stężenia w

osoczu zbliżone do stanu stacjonarnego są osiągane w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu dawki.

W wyniku wielokrotnego podawania worykonazolu dwa razy na dobę bez zastosowania dawki

nasycającej, u większości pacjentów dochodzi do jego kumulacji i osiągnięcia stężeń w osoczu

w stanie stacjonarnym w okresie 6 dni.

Dane dotyczące długotrwałego bezpieczeństwa stosowania hydroksypropylobetadeksu u ludzi są

ograniczone do 21 dni (250 mg/kg mc. na dobę).

Wchłanianie

Worykonazol po podaniu doustnym jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany, a maksymalne

stężenia w osoczu (C

) są osiągane po 1–2 godzinach. Szacuje się, że całkowita dostępność

biologiczna worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Jeśli kilka dawek worykonazolu

zostanie podanych wraz z posiłkami bogatymi w tłuszcze, wartości C

i AUC

zmniejszą się

odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH soku żołądkowego nie wpływają na wchłanianie

worykonazolu.

Dystrybucja

Szacuje się, że objętość dystrybucji worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje

na jego dobre przenikanie do tkanek. Szacuje się, że wiązanie z białkami osocza wynosi 58%.

W badaniach płynu mózgowo-rdzeniowego przeprowadzonych u ośmiu pacjentów, leczonych

w ramach programu z podawaniem produktu leczniczego ze względów humanitarnych przed

dopuszczeniem go do obrotu, we wszystkich przypadkach wykazano wykrywalne stężenia

worykonazolu.

Metabolizm

W badaniach

in vitro

wykazano, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy CYP2C19,

CYP2C9 i CYP3A4 wątrobowego cytochromu P450.

Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest duża.

Wyniki badań

in vivo

wskazują, że istotną rolę w metabolizmie worykonazolu odgrywa

enzym CYP2C19. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15–20%

populacji azjatyckiej mogą stanowić osoby o powolnym metabolizmie. W rasie kaukaskiej i czarnej

osoby o powolnym metabolizmie stanowią 3–5% populacji. W badaniach przeprowadzonych

u zdrowych osób rasy kaukaskiej i Japończyków wykazano, że w przypadku osób o powolnym

metabolizmie narażenie na worykonazol (AUC

) jest średnio 4-krotnie wyższe niż u osób

z homozygotycznym fenotypem szybkiego metabolizmu. U szybko metabolizujących

heterozygotycznych osób narażenie na worykonazol jest średnio 2-krotnie większe niż u osób

homozygotycznych szybko metabolizujących. Podstawowym metabolitem worykonazolu jest

N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych radioaktywnie metabolitów w osoczu.

Wykazuje on tylko śladowe właściwości przeciwgrzybicze i nie ma znaczenia dla ogólnej

skuteczności worykonazolu.

Eliminacja

Worykonazol jest eliminowany poprzez metabolizm wątrobowy i tylko mniej niż 2% niezmienionego

leku jest wydalane z moczem.

Po zastosowaniu znakowanej radioaktywnie dawki worykonazolu stwierdzono, że w moczu

odzyskiwane jest około 80% radioaktywności po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po

wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana

w ciągu pierwszych 96 godzin, zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym.

Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin

po podaniu doustnie dawki 200 mg.

Ze względu na nieliniową farmakokinetykę okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji nie jest

przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć

W badaniu dotyczącym wielokrotnego podawania dawek doustnych wartości C

oraz AUC

u młodych, zdrowych kobiet były odpowiednio o 83% i 113% większe niż u zdrowych, młodych

mężczyzn (18–45 lat)

.

W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy

wartościami C

oraz AUC

u zdrowych kobiet i mężczyzn w podeszłym wieku (≥65 lat).

W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa

i stężenia worykonazolu obserwowane w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Z tego powodu

nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na płeć.

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu dotyczącym wielokrotnego podawania dawek doustnych wartości C

oraz AUC

w przypadku zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥65 lat) były odpowiednio o 61% i 86%

wyższe niż u zdrowych, młodych mężczyzn (18-45 lat). Nie zaobserwowano istotnych różnic

pomiędzy wartościami C

oraz AUC

u zdrowych kobiet w podeszłym wieku (≥65 lat) i zdrowych,

młodych kobiet (18–45 lat).

W badaniach dotyczących zastosowań terapeutycznych nie dostosowywano dawkowania ze względu

na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem. Profil

bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, dlatego nie

ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Zalecane dawki w przypadku dzieci i młodzieży ustalono na podstawie populacyjnej analizy

farmakokinetycznej danych uzyskanych od 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2

do <12 lat oraz od 26-osobowej grupy młodzieży z niedoborem odporności w wieku od 12 do <17 lat.

W 3 badaniach farmakokinetycznych w grupie dzieci i młodzieży oceniono wielokrotne podanie

dożylne dawek wynoszących 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc, 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa

razy na dobę oraz wielokrotne podanie doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej)

dawek wynoszących 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. i 200 mg dwa razy na dobę. W jednym badaniu

farmakokinetycznym u młodzieży oceniono dawki nasycające obejmujące dożylne podanie 6 mg/kg

mc. dwa razy na dobę w 1. dniu, a następnie 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz doustne podanie

tabletek 300 mg dwa razy na dobę. W grupie dzieci i młodzieży zaobserwowano większą zmienność

międzyosobniczą niż u pacjentów dorosłych.

Porównanie danych farmakokinetycznych z populacji dzieci i młodzieży oraz populacji osób

dorosłych wskazało, że przewidywane całkowite narażenie (AUC

) u dzieci po dożylnym podaniu

dawki nasycającej 9 mg/kg mc. było porównywalne do uzyskiwanego u osób dorosłych po dożylnym

podaniu dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywane całkowite narażenie u dzieci po dożylnym

podaniu dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę było porównywalne do

uzyskiwanego u osób dorosłych po dożylnym podaniu odpowiednio dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc.

Przewidywane całkowite narażenie u dzieci po doustnym podaniu dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc.

(maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę było porównywalne do uzyskiwanego u osób dorosłych po

doustnym podaniu 200 mg dwa razy na dobę. Dożylne podanie dawki 8 mg/kg mc. będzie skutkowało

prawie 2-krotnie większym narażeniem na worykonazol niż w przypadku doustnego podania dawki

9 mg/kg mc.

Większa dawka podtrzymująca podawana dożylnie u dzieci i młodzieży związana jest ze

zwiększonym wydalaniem, wynikającym z większego stosunku masy wątroby do masy ciała niż u

osób dorosłych. Jednak u dzieci i młodzieży z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w

stosunku do wieku, dostępność biologiczna po podaniu doustnym może być ograniczona. W takim

przypadku zaleca się dożylne podawanie worykonazolu.

Narażenie na worykonazol u większości pacjentów z grupy młodzieży było porównywalne do

narażenia u dorosłych stosujących te same schematy dawkowania. Jednak u niektórych młodych

pacjentów z tej grupy, o małej masie ciała, obserwowano niższe narażenie na worykonazol niż

u dorosłych. Jest prawdopodobne, że ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej

zbliżony do dzieci niż młodzieży/osób dorosłych. Na podstawie populacyjnej analizy

farmakokinetycznej ustalono, że pacjenci w wieku 12–14 lat o masie ciała nieprzekraczającej 50 kg

powinni otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności nerek

W badaniu oceniającym doustne podanie pojedynczej dawki leku (200 mg) pacjentom z prawidłową

czynnością nerek i z lekkim (klirens kreatyniny 41–60 ml/min) do ciężkiego (klirens kreatyniny

<20 ml/min) zaburzeniem czynności nerek farmakokinetyka worykonazolu nie była istotnie zmieniona

na skutek zaburzenia czynności nerek. Stopień wiązania worykonazolu z białkami osocza był podobny

u pacjentów z różnym stopniem nasilenia zaburzenia czynności nerek. Patrz zalecenia dotyczące

dawkowania i monitorowania w punktach 4.2 i 4.4.

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek okres półtrwania hydroksypropylobetadeksu, substancji

pomocniczej w produkcie leczniczym Voriconazole Actavis, wynosi 1–2 godzin i nie wykazuje

kumulacji po podaniu kolejnych dawek dobowych. U zdrowych uczestników oraz u pacjentów z

niewydolnością nerek (od łagodnej do ciężkiej), większość (> 85%) dawki hydroksypropylobetadeksu

wynoszącej 8 g była wydalana z moczem. U pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką

niewydolnością nerek, okresy półtrwania były wydłużone w stosunku do wartości prawidłowych

odpowiednio dwu-, cztero- i sześciokrotnie. U tych pacjentów kolejne infuzje mogą prowadzić do

kumulacji hydroksypropylobetadeksu, aż do uzyskania stanu nasycenia. Hydroksypropylobetadeks jest

usuwany przez hemodializę z klirensem wynoszącym 37,5±24 ml/min.

Zaburzenie czynności wątroby

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg) wartość AUC była o 233% większa u pacjentów

z lekką do umiarkowanej (stopień A i B w skali Childa-Pugha) marskością wątroby w porównaniu

z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Zaburzenie czynności wątroby nie miało wpływu na

stopień wiązania worykonazolu z białkami.

W badaniu obejmującym wielokrotne podanie dawek doustnych wartość AUC

u pacjentów

z umiarkowaną marskością wątroby (stopień B w skali Childa-Pugha) otrzymujących dawkę

podtrzymującą wynoszącą 100 mg dwa razy na dobę, była zbliżona do wartości u pacjentów

z prawidłową czynnością wątroby, otrzymujących dawkę 200 mg dwa razy na dobę. Brak dostępnych

danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (stopień C w skali

Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

5.3

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazano, że narządem

docelowym jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków

przeciwgrzybiczych, już przy narażeniu na stężenie w osoczu podobnym do uzyskiwanego u ludzi po

podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także

niewielkie zmiany w nadnerczach. W konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących

bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniono szczególnego

zagrożenia dla ludzi.

W badaniach dotyczących wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol wywierał teratogenny

wpływ u szczurów oraz toksyczny wpływ na płód u królików po takim samym narażeniu

ogólnoustrojowym jak uzyskiwane u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. W przeprowadzonym

na szczurach badaniu dotyczącym wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy worykonazol po

narażeniu mniejszym niż uzyskiwane u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych powodował

wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się

umieralność matek i zmniejszała przeżywalność potomstwa w okresie okołoporodowym. Wpływ na

przebieg porodu prawdopodobnie zależy od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany

ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest on zbliżony do obserwowanego w przypadku innych

leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Podawanie worykonazolu nie wywoływało zaburzenia

płodności u samców i samic szczura po narażeniu ogólnoustrojowym zbliżonym do uzyskiwanego u

ludzi po podaniu dawek terapeutycznych.

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Hydroksypropylobetadeks

Argininy chlorowodorek

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

Kwas solny stężony (do ustalenia pH)

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Produktu leczniczego Voriconazole Actavis nie wolno podawać razem z innymi lekami w infuzji

przez tę samą linię infuzyjną lub dostęp dożylny. Po zakończeniu infuzji produktu leczniczego

Voriconazole Actavis dostęp dożylny może być wykorzystany do podania innych dożylnych

produktów leczniczych.

Po rozpuszczeniu wodą do wstrzykiwań nie wolno stosować produktu leczniczego Voriconazole

Actavis w skojarzeniu z 0,45% (4,5 mg/ml) roztworem chlorku sodu do infuzji oraz złożonym

roztworem sodu mleczanu do infuzji dożylnych ze względu na niskie stężenie osmolowe.

Produkty krwiopochodne i krótkotrwałe infuzje stężonych roztworów elektrolitów: przed

rozpoczęciem leczenia worykonazolem należy wyrównać zaburzenia elektrolitowe, takie jak

hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Produktu Voriconazole

Actavis nie wolno podawać jednocześnie z jakimkolwiek produktem krwiopochodnym ani z

krótkotrwałą infuzją stężonego roztworu elektrolitów, nawet jeśli podawane są przez dwie oddzielne

linie infuzyjne.

Całkowite żywienie pozajelitowe: podczas stosowania produktu leczniczego Voriconazole Actavis

nie

jest konieczne przerwanie żywienia pozajelitowego (ang. total parenteral nutrition, TPN), ale należy je

podawać przez oddzielny dostęp dożylny. W razie stosowania cewnika wieloświatłowego żywienie

pozajelitowe należy podawać przez inny port niż używany do podawania produktu leczniczego

Voriconazole Actavis. Do rozcieńczania produktu leczniczego Voriconazole Actavis nie wolno

stosować 4,2% (42 mg/ml) roztworu wodorowęglanu sodu. Zgodność z roztworami o innych

stężeniach nie jest znana.

Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem

produktów wymienionych w punkcie 6.6.

6.3

Okres ważności

Przed otwarciem: 2 lata

Roztwór po rozpuszczeniu (koncentrat)

Wykazano, że koncentraty otrzymane za pomocą 19,0 ml wody do wstrzykiwań lub 19,0 ml 0,9% (9

mg/ml) roztworu chlorku sodu do infuzji są stabilne pod względem chemicznym i fizycznym przez 24

godziny w temperaturze pokojowej (15º–25ºC) lub w lodówce (w temperaturze 2º–8°C).

Roztwór do infuzji po rozcieńczeniu

Wykazano, że roztwory rozcieńczone do 0,5 mg/ml oraz do 5 mg/ml za pomocą płynów

wymienionych w punkcie 6.6 są stabilne pod względem chemicznym i fizycznym przez 24 godziny w

temperaturze pokojowej (15º–25ºC) lub przez 48 godzin w lodówce (w temperaturze 2º–8°C).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór należy użyć natychmiast. W

przeciwnym razie za czas i warunki jego przechowywania przed zastosowaniem odpowiada

użytkownik. Czas przechowywania prawidłowo nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze

od 2°C do 8°C, o ile przygotowanie roztworu (rozpuszczenie/rozcieńczenie) miało miejsce w

kontrolowanych i potwierdzonych warunkach aseptycznych.

6.4

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu

ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania po rozpuszczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka o pojemności 30 ml ze szkła bezbarwnego typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej z

aluminiowym uszczelnieniem i plastikową nakładką (zamknięcie typu

flip-off

) w tekturowym pudełku.

6.6

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie

z lokalnymi przepisami.

Proszek należy rozpuścić w 19 ml wody do wstrzykiwań albo w 19 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu sodu

chlorku do infuzji w celu otrzymania 20 ml przejrzystego koncentratu zawierającego 10 mg/ml

worykonazolu. Jeśli próżnia w fiolce nie spowodowała wprowadzenia rozcieńczalnika do środka,

fiolkę zawierającą produktu leczniczy Voriconazole Actavis należy usunąć. W celu odmierzenia

dokładnej objętości (19,0 ml) wody do wstrzykiwań lub 0,9% (9 mg/ml) roztworu sodu chlorku do

infuzji zaleca się zastosowanie standardowej (nieautomatycznej) strzykawki o pojemności 20 ml.

Produkt leczniczy przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia i wszelkie niewykorzystane

resztki roztworu należy usunąć. Należy stosować wyłącznie przezroczyste roztwory, bez cząstek

stałych.

W celu podania produktu leczniczego należy dodać wymaganą objętość otrzymanego koncentratu do

zalecanego roztworu do infuzji (patrz niżej). Stężenie końcowe worykonazolu w roztworze wynosi

0,5–5 mg/ml.

Wymagane objętości koncentratu Voriconazole Actavis 10 mg/ml

Masa ciała

(kg)

Objętość koncentratu Voriconazole Actavis (10 mg/ml) potrzebna do

przygotowania:

Dawki

3 mg/kg mc.

(liczba fiolek)

Dawki

4 mg/kg mc.

(liczba fiolek)

Dawki

6 mg/kg mc.

(liczba fiolek)

Dawki

8 mg/kg mc.

(liczba fiolek)

Dawki

9 mg/kg mc.

(liczba fiolek)

4,0 ml (1)

8,0 ml (1)

9,0 ml (1)

6,0 ml (1)

12,0 ml (1)

13,5 ml (1)

8,0 ml (1)

16,0 ml (1)

18,0 ml (1)

10.0 ml (1)

20,0 ml (1)

22,5 ml (2)

9,0 ml (1)

12,0 ml (1)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

27,0 ml (2)

10,5 ml (1)

14,0 ml (1)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

31,5 ml (2)

12,0 ml (1)

16,0 ml (1)

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

36,0 ml (2)

13,5 ml (1)

18,0 ml (1)

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

40,5 ml (3)

15,0 ml (1)

20,0 ml (1)

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

45,0 ml (3)

16,5 ml (1)

22,0 ml (2)

33,0 ml (2)

44,0 ml (3)

49,5 ml (3)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

36,0 ml (2)

48,0 ml (3)

54,0 ml (3)

19,5 ml (1)

26,0 ml (2)

39,0 ml (2)

52,0 ml (3)

58,5 ml (3)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

42,0 ml (3)

22,5 ml (2)

30,0 ml (2)

45,0 ml (3)

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

48,0 ml (3)

25,5 ml (2)

34,0 ml (2)

51,0 ml (3)

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

54,0 ml (3)

28,5 ml (2)

38,0 ml (2)

57,0 ml (3)

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

60,0 ml (3)

Przygotowany koncentrat można rozcieńczyć, stosując:

0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań

5% (50 mg/ml) roztwór glukozy i mleczanowy roztwór Ringera do infuzji dożylnych

5% (50 mg/ml) roztwór glukozy i 0,45% (4,5 mg/ml) roztwór chlorku sodu do infuzji dożylnych

5% (50 mg/ml) roztwór glukozy do infuzji dożylnych

5% (50 mg/ml) roztwór glukozy w 20 mEq roztworze chlorku potasu do infuzji dożylnych

5% (50 mg/ml) roztwór glukozy i 0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do infuzji dożylnych

Zgodność worykonazolu z rozcieńczalnikami innymi niż wymienione wyżej lub w punkcie 6.2 nie jest

znana.

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa

Polska

8.

NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

23763

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22.02.2017

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Podobne produkty

Wyszukaj powiadomienia związane z tym produktem

Udostępnij tę informację