Mulpleo (previously Lusutrombopag Shionogi)

Unia Europejska - polski - EMA (European Medicines Agency)

Kup teraz

Składnik aktywny:
Lusutrombopag
Dostępny od:
Shionogi B.V.
Kod ATC:
B02BX
INN (International Nazwa):
lusutrombopag
Grupa terapeutyczna:
Antihemorrhagics,
Dziedzina terapeutyczna:
Małopłytkowość
Wskazania:
Mulpleo jest wskazany w leczeniu ciężkiej małopłytkowości u dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby, poddawanych inwazyjne zabiegi.
Podsumowanie produktu:
Revision: 4
Status autoryzacji:
Upoważniony
Numer pozwolenia:
EMEA/H/C/004720
Data autoryzacji:
2019-02-18
Kod EMEA:
EMEA/H/C/004720

Dokumenty w innych językach

Ulotkę dla pacjenta Ulotkę dla pacjenta - bułgarski
Ulotkę dla pacjenta Ulotkę dla pacjenta - hiszpański
Ulotkę dla pacjenta Ulotkę dla pacjenta - niemiecki
Ulotkę dla pacjenta Ulotkę dla pacjenta - estoński
Ulotkę dla pacjenta Ulotkę dla pacjenta - angielski
Ulotkę dla pacjenta Ulotkę dla pacjenta - francuski
Ulotkę dla pacjenta Ulotkę dla pacjenta - łotewski
Ulotkę dla pacjenta Ulotkę dla pacjenta - węgierski
Ulotkę dla pacjenta Ulotkę dla pacjenta - maltański
Ulotkę dla pacjenta Ulotkę dla pacjenta - niderlandzki
Ulotkę dla pacjenta Ulotkę dla pacjenta - portugalski
Ulotkę dla pacjenta Ulotkę dla pacjenta - rumuński
Ulotkę dla pacjenta Ulotkę dla pacjenta - słowacki
Ulotkę dla pacjenta Ulotkę dla pacjenta - słoweński
Ulotkę dla pacjenta Ulotkę dla pacjenta - norweski (bokmål)
Ulotkę dla pacjenta Ulotkę dla pacjenta - islandzki
Ulotkę dla pacjenta Ulotkę dla pacjenta - chorwacki

B. ULOTKA DLA PACJENTA

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Mulpleo 3 mg tabletki powlekane

lusutrombopag

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie

zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Użytkownik leku też może w tym pomóc,

zgłaszając wszelkie działania niepożądane, które wystąpiły po zastosowaniu leku. Aby dowiedzieć się,

jak zgłaszać działania niepożądane – patrz punkt 4.

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona

informacje ważne dla pacjenta.

Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może

zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy

niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub

pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

Co to jest lek Mulpleo i w jakim celu się go stosuje

Informacje ważne przed przyjęciem leku Mulpleo

Jak przyjmować lek Mulpleo

Możliwe działania niepożądane

Jak przechowywać lek Mulpleo

Zawartość opakowania i inne informacje

1.

Co to jest lek Mulpleo i w jakim celu się go stosuje

Lek Mulpleo zawiera substancję czynną

lusutrombopag

, należącą do grupy leków nazywanych

agonistami receptora trombopoetyny

. Lek pomaga w zwiększeniu liczby

płytek krwi

we krwi pacjenta.

Płytki krwi to elementy krwi, które przyczyniają się do krzepnięcia krwi, a zatem zapobiegają

krwawieniom.

Lek Mulpleo stosuje się w celu

zmniejszenia ryzyka krwawienia w czasie operacji i innych

zabiegów

(w tym ekstrakcji zębów i endoskopii). Podaje się go dorosłym, u których występuje niska

liczba płytek krwi z powodu przewlekłej choroby wątroby.

2.

Informacje ważne przed przyjęciem leku Mulpleo

Kiedy nie przyjmować leku Mulpleo:

-

jeśli pacjent ma uczulenie

na lusutrombopag lub którykolwiek z pozostałych składników

tego leku (wymienionych w punkcie 6 w części „

Co zawiera lek Mulpleo

”).

Jeśli powyższa sytuacja dotyczy pacjenta, nie należy przyjmować leku Mulpleo i należy

zwrócić się do lekarza

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Należy powiedzieć lekarzowi:

-

jeśli pacjent jest narażony na ryzyko wystąpienia zakrzepów

w żyłach lub tętnicach lub

jeśli wystąpiły u niego zakrzepy w przeszłości;

-

jeśli pacjent cierpi na ciężką chorobę wątroby;

-

jeśli pacjent ma usuniętą śledzionę;

-

jeśli pacjent jest leczony interferonem.

Jeśli dowolna z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta, przed rozpoczęciem przyjmowania leku

Mulpleo należy

skontaktować się z lekarzem

Objawy zakrzepu

należy zwracać uwagę na dowolne z poniższych objawów:

obrzęk

ból

rozgrzanie

zaczerwienienie

lub tkliwość

nogi

nagła duszność

, zwłaszcza jeśli występuje z ostrym bólem w klatce piersiowej i przyspieszeniem

oddechu;

ból brzucha

, obrzmienie brzucha, krew w stolcu.

W przypadku zauważenia dowolnych z tych objawów

należy uzyskać natychmiastową

pomoc lekarską

Dzieci i młodzież

Nie należy podawać tego leku dzieciom i młodzieży poniżej 18. roku życia, gdyż lek ten nie był

badany u dzieci i młodzieży.

Lek Mulpleo a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub

ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

Ciąża i karmienie piersią

Nie należy przyjmować leku Mulpleo

w okresie ciąży, o ile lekarz wyraźnie tego nie zaleci. Wpływ

leku Mulpleo w okresie ciąży nie jest znany.

Jeśli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza, że może być w ciąży, lub gdy planuje mieć

dziecko,

powinna poradzić się lekarza

Przyjmując lek Mulpleo, należy

stosować skuteczne metody antykoncepcji

Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę

podczas leczenia lekiem Mulpleo, powinna

natychmiast

poinformować o tym lekarza.

Nie należy karmić piersią w czasie leczenia

lekiem Mulpleo, ponieważ nie wiadomo, czy lek

przenika do mleka.

→ Jeśli pacjentka już karmi piersią

, powinna natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Lek Mulpleo nie ma znanego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Lek Mulpleo zawiera sód

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, czyli że lek uznaje się za „wolny od sodu”.

3.

Jak przyjmować lek Mulpleo

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie

wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Zalecana dawka:

należy przyjmować jedną tabletkę o tej samej porze raz dziennie, każdego dnia,

tylko przez siedem dni. Tabletkę należy połykać w całości, popijając płynem. Tabletki nie należy żuć,

dzielić ani kruszyć. Można ją przyjmować z posiłkiem lub między posiłkami.

Leczenie rozpoczyna się co najmniej 8 dni przez wykonaniem operacji lub zabiegu. Nie wolno

zmieniać dawki ani schematu dawkowania leku Mulpleo, chyba że zaleci to lekarz lub farmaceuta.

Jeśli pacjent cierpi na ciężką chorobę wątroby

, przed rozpoczęciem przyjmowania leku Mulpleo

powinien poinformować o tym lekarza.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Mulpleo

W przypadku przyjęcia większej niż zalecana dawki leku Mulpleo należy natychmiast skontaktować

się z lekarzem. Jeśli to możliwe, należy pokazać mu opakowanie leku lub tę ulotkę. Pacjent może być

obserwowany pod kątem działań niepożądanych związanych z nadmierną liczbą płytek krwi, takich

jak zakrzepy (patrz punkt 2 „

Ostrzeżenia i środki ostrożności

” i punkt 4 „

Możliwe działania

niepożądane

”).

Pominięcie przyjęcia tabletki

Jeśli pacjent pominął dawkę leku Mulpleo, powinien ją zażyć tego samego dnia, od razu gdy sobie

o tym przypomni.

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki.

Przerwanie przyjmowania leku Mulpleo

Nie należy przerywać przyjmowania leku Mulpleo bez konsultacji z lekarzem. Leku Mulpleo nie

należy przyjmować przez więcej niż 7 dni.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się

do lekarza lub farmaceuty.

4.

Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Wyższe ryzyko powstawania zakrzepów

Niektóre osoby, w tym pacjenci z chorobą wątroby, mogą być narażone na wyższe ryzyko

powstawania zakrzepów, a leki takie jak Mulpleo mogą nasilić ten problem.

Objawy zakrzepu

należy zwracać uwagę na dowolne z poniższych objawów:

obrzęk

ból

rozgrzanie

zaczerwienienie

lub tkliwość

nogi

nagła duszność

, zwłaszcza jeśli występuje z ostrym bólem w klatce piersiowej i przyspieszeniem

oddechu;

ból brzucha

, obrzmienie brzucha, krew w stolcu.

W przypadku zauważenia dowolnych z tych objawów

należy uzyskać natychmiastową pomoc

lekarską

Często występujące działania niepożądane

(mogą występować maksymalnie u 1 osoby na 10)

Ból głowy

Nudności

Obecność zakrzepu w wątrobie (zakrzepica żyły wrotnej).

Wysypka.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione

w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane

można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat

bezpieczeństwa stosowania leku.

5.

Jak przechowywać lek Mulpleo

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrach po:

„Termin ważności (EXP)”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać

farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić

środowisko.

6.

Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Mulpleo

Substancją czynną leku jest lusutrombopag. Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg

lusutrombopagu.

Pozostałe składniki to:

Rdzeń tabletki:

mannitol, celuloza mikrokrystaliczna, magnezu tlenek, sodu laurylosiarczan,

hydroksypropyloceluloza, karmeloza wapniowa i magnezu stearynian

Otoczka tabletki:

hypromeloza, tytanu dwutlenek, trietylu cytrynian, talk i żelaza tlenek

czerwony (E172)

Jak wygląda lek Mulpleo i co zawiera opakowanie

Tabletki powlekane Mulpleo 3 mg są jasnoczerwonymi, okrągłymi tabletkami powlekanymi

o średnicy 7 mm z wytłoczonym znakiem handlowymi Shionogi powyżej kodu

identyfikacyjnego „551” z jednej strony i mocą tabletki „3” wytłoczoną z drugiej strony.

Lek Mulpleo jest dostępny w aluminiowych blistrach w pudełku tekturowym zawierającym 7 tabletek

powlekanych.

Podmiot odpowiedzialny

Shionogi B.V.

Kingsfordweg 151,

1043GR Amsterdam

Holandia

Wytwórca

Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) B.V.

Appelhof 13

Oudehaske

8465RX

Holandia

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego

przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

AT, BE, BG, CY, CZ, DK, EE, IE, EL, FI, FR, HR, HU, IE, IS, LT,

LU, LV, MT, NL, NO, PL, PT, RO, SE, SI, SK

Shionogi B.V Tel/Tel./Teл./Tlf/Tél/Puh/Sími/Τηλ:

+31 (0) 207038327

contact@shionogi.eu

DE

Shionogi GmbH

Tel: +49 (0)89 2109 3049

kontakt@shionogi.eu

ES

Shionogi SLU

Tel: +34 911 239 258

contacta@shionogi.eu

UK

Shionogi B.V.

Tel: +44 (0)20 3053 4190

contact@shionogi.eu

IT

Shionogi Srl

Tel: +39 06 94 805 118

contattaci@shionogi.eu

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

Inne źródła informacji

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków

http://www.ema.europa.eu

ANEKS I

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie

zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu

medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak

zgłaszać działania niepożądane – patrz punkt 4.8.

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Mulpleo 3 mg tabletki powlekane

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg lusutrombopagu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Jasnoczerwone, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 7,0 mm z wytłoczonym znakiem handlowym

Shionogi powyżej kodu identyfikacyjnego „551” z jednej strony i mocą tabletki „3” wytłoczoną

z drugiej strony.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Mulpleo jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiej małopłytkowości

u dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby poddawanych inwazyjnym zabiegom (patrz

punkt 5.1).

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka wynosi 3 mg lusutrombopagu raz na dobę przez 7 dni.

Zabieg należy przeprowadzić w 9. dniu od rozpoczęcia leczenia lusutrombopagiem lub później. Przed

zabiegiem należy oznaczyć liczbę płytek krwi.

Pominięcie dawki

W razie pominięcia dawki należy zażyć produkt leczniczy tak szybko, jak to możliwe. Nie należy

stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Czas trwania leczenia

Produktu leczniczego Mulpleo nie należy przyjmować dłużej niż przez 7 dni.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).

Upośledzenie czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek (patrz punkt

5.2).

Upośledzenie czynności wątroby

Z uwagi na ograniczone dane nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu

leczniczego Mulpleo u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby (klasa C w skali

Childa-Pugha) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u tych pacjentów.

Leczenie lusutrombopagiem należy rozpoczynać u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności

wątroby wyłącznie, jeśli spodziewane korzyści przewyższają oczekiwane ryzyko (patrz punkty 4.4 i

5.2). Dostosowywanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnym (klasa A w skali Childa-

Pugha) lub umiarkowanym (klasa B w skali Childa-Pugha) upośledzeniem wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lusutrombopagu u dzieci i młodzieży

(w wieku < 18 lat). Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Mulpleo jest przeznaczony do podania doustnego. Tabletkę powlekaną należy

przyjmować raz na dobę, popijając ją płynem. Należy ją połykać w całości i nie wolno jej żuć, dzielić

ani kruszyć. Można ją przyjmować z posiłkiem lub bez.

4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Powikłania zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe

Pacjenci z przewlekłą chorobą wątroby narażeni są na ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej i zakrzepicy

żyły krezkowej. Ryzyko to może wzrosnąć w przypadku inwazyjnego zabiegu. Wiedza

o występowaniu powikłań zakrzepowo-zatorowych i zakrzepowych w przypadku stosowania

agonistów receptora trombopoetyny (TPO) opiera się na mechanizmie działania związanym ze

wzrostem liczby płytek krwi. Należy zachować ostrożność w odniesieniu do incydentów zakrzepowo-

zatorowych, także po inwazyjnych zabiegach i po zakończeniu leczenia, niezależnie od liczby płytek

krwi. U pacjentów z powikłaniami zakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi, obecnością takich

powikłań w wywiadzie, brakiem przepływu krwi w kierunku wątroby w głównym pniu żyły wrotnej

lub u pacjentów z wrodzoną koagulopatią ryzyko incydentów zakrzepowych lub zakrzepowo-

zatorowych może być wyższe. U pacjentów tych podczas leczenia lusutrombopagiem należy

prowadzić monitorowanie parametrów klinicznych.

Ciężkie upośledzenie czynności wątroby

Dane na temat stosowania lusutrombopagu u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby

(klasa C w skali Childa-Pugha) są ograniczone (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów lusutrombopag

można stosować wyłącznie, jeśli spodziewane korzyści przewyższają oczekiwane ryzyko (patrz

punkty 4.2 i 5.2).

Ze względu na niestabilny stan zdrowia tych pacjentów należy ich wspierać zgodnie z praktyką

kliniczną przez monitorowanie w kierunku wczesnych oznak nasilenia lub pojawienia się nowych

objawów encefalopatii wątrobowej, wodobrzusza oraz ryzyka zakrzepów lub krwawień,

monitorowanie czynności wątroby, badania krzepliwości i, w razie potrzeby, obrazowanie układu

naczyniowego żyły wrotnej. Ponadto, chociaż nie jest konieczne dostosowanie dawki u tych osób,

liczbę płytek należy oznaczać co najmniej raz po upływie około 5 dni od pierwszej dawki, a następnie

według potrzeb. W przypadku gdy liczba płytek osiągnie poziom ≥ 50 000/µl w wyniku zwiększenia

o 20 000 µl w stosunku do wartości wyjściowej, należy podjąć właściwe środki zaradcze, takie jak

przerwanie leczenia lusutrombopagiem.

Stosowanie u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby poddawanych inwazyjnym zabiegom

Lusutrombopag powinien być stosowany, kiedy ryzyko krwawienia zostanie uznane za wysokie na

podstawie wyników klinicznych badań laboratoryjnych, takich jak liczba płytek krwi oraz parametry

dotyczące układu krzepnięcia i fibrynolizy, klinicznych objawów podmiotowych oraz rodzaju

inwazyjnego zabiegu. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania lusutrombopagu

w przypadku jego podawania przed laparotomią, torakotomią, operacją na otwartym sercu,

kraniotomią lub wycięciem narządów.

Ponowne leczenie

Dane na temat stosowania lusutrombopagu u pacjentów wcześniej leczonych lusutrombopagiem są

ograniczone.

Stosowanie u pacjentów po splenektomii

Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania lusutrombopagu u pacjentów po

splenektomii. U pacjentów po splenektomii leczonych lusutrombopagiem należy dokładnie

monitorować liczbę płytek krwi.

Równoczesne podawanie z produktami zawierającymi interferon

Stwierdzono, że produkty zawierające interferon obniżają liczbę płytek krwi, dlatego należy to

uwzględnić w przypadku podawania lusutrombopagu równocześnie z produktami zawierającymi

interferon.

Pacjenci z masą ciała < 45 kg

Dane na temat stosowania lusutrombopagu u pacjentów o masie ciała < 45 kg są ograniczone. Liczbę

płytek krwi należy oznaczać co najmniej raz po upływie około 5 dni od pierwszej dawki, a następnie

według potrzeb. W przypadku gdy liczba płytek osiągnie poziom ≥ 50 000/µl w wyniku zwiększenia

o 20 000 µl w stosunku do wartości wyjściowej, należy podjąć właściwe środki zaradcze, takie jak

przerwanie leczenia lusutrombopagiem.

4.5

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inhibitory P-gp i BCRP

Lusutrombopag jest substratem P-gp i BCRP, lecz nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3 i OCT1.

W badaniu klinicznym interakcji międzylekowych jednoczesne podawanie cyklosporyny, podwójnego

inhibitora P-gp i BCRP, powodowało zwiększenie wartości C

i AUC

lusutrombopagu o ok. 20%

w porównaniu z sytuacją podawania samego lusutrombopagu. Chociaż nie można wykluczyć wpływu

potencjalnych interakcji z inhibitorami P-gp lub BCRP, nie jest zalecane dostosowywanie zalecanej

dawki klinicznej 3 mg u dorosłych.

4.6

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja

Produkt leczniczy Mulpleo należy stosować razem z antykoncepcją (patrz podpunkt „Ciąża”

i punkt 5.3).

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lusutrombopagu u kobiet

w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są

niewystarczające (patrz punkt 5.3).

Lusutrombopag nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym

niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lusutrombopag lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na

zwierzętach wykazały, że lusutrombopag przenika do mleka samic szczura w okresie laktacji (patrz

punkt 5.3). Dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Produktu

leczniczego Mulpleo nie należy podawać kobietom karmiącym piersią, gdyż stwierdzono jego

przenikanie do mleka u zwierząt.

Płodność

Lusutrombopag nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów w dawkach przekraczających

odpowiednio do 176 i 252 razy wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na AUC

u samców i samic (patrz punkt 5.3).

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lusutrombopag nie ma znanego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy (4,7%, 8/171 pacjentów w grupie

otrzymującej lusutrombopag, 3,5%, 6/170 pacjentów w grupie placebo), nudności (2,3%, 4/171

pacjentów w grupie otrzymującej lusutrombopag; 4,1%, 7/170 pacjentów w grupie placebo),

zakrzepica żyły wrotnej (1,2%, 2/171 pacjentów w grupie otrzymującej lusutrombopag, 1,2%, 2/170

pacjentów w grupie placebo) i wysypka (1,2%, 2/171 pacjentów w grupie otrzymującej

lusutrombopag; 0%, 0/170 pacjentów w grupie placebo).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane lusutrombopagu w dawce 3 mg podawanej raz na dobę przez okres do 7 dni

w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej

próby u pacjentów z małopłytkowością i przewlekłą chorobą wątroby poddawanych inwazyjnemu

zabiegowi (M0626, M0631 i M0634; N = 171) wymieniono w tabeli 1, zgodnie z klasyfikacją

układów i narządów MedDRA.

Tabela 1

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów

Działanie niepożądane - często

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy

Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zakrzepica żyły wrotnej

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wysypka

Kategorie częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100),

rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).

Opis wybranych działań niepożądanych

Powikłania zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe

Zgłaszano przypadki zakrzepicy żyły wrotnej w randomizowanych, kontrolowanych placebo

badaniach III fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawki 3 mg

lusutrombopagu podawanej raz na dobę przez okres do 7 dni (1,2%, 2/171 pacjentów); częstość

występowania była porównywalna do obserwowanej w grupie placebo (1,2%, 2/170 pacjentów);

zgłoszono jeden przypadek zakrzepicy komorowej serca (0,6%, 1/171) tylko w grupie otrzymującej

lusutrombopag. W badaniu fazy IIb u jednego pacjenta zgłoszono zakrzepicę żyły wrotnej jako

zdarzenie niepożądane zaistniałe w trakcie leczenia (ang.

treatment-emergent adverse event

, TEAE)

w grupach otrzymujących lusutrombopag w dawkach 2 mg i 4 mg. U jednego pacjenta w grupie

otrzymującej lusutrombopag w dawce 4 mg zgłoszono zakrzepicę żyły krezkowej jako TEAE;

u dwóch pacjentów w grupie placebo zgłoszono zakrzepicę żyły krezkowej jako TEAE (patrz

punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania

wymienionego w załączniku V.

4.9

Przedawkowanie

Przedawkowanie może indukować nadmierny wzrost liczy płytek krwi, prowadząc następnie do stanu

medycznego mogącego skutkować incydentami zakrzepowymi i zakrzepowo-zatorowymi. Nie istnieje

swoiste antidotum w przypadku przedawkowania lusutrombopagu. Należy często mierzyć liczbę

płytek krwi i dokładnie obserwować stan pacjentów. Jako że odsetek wiązania się lusutrombopagu

z białkami w surowicy jest wysoki, nie uważa się, by hemodializa była skuteczna.

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwkrwotoczne, inne leki hemostatyczne działające ogólnie,

kod ATC: B02BX07

Mechanizm działania

Lusutrombopag to agonista receptora TPO czynny po podaniu doustnym. Lusutrombopag działa na

krwiotwórcze komórki macierzyste oraz na domenę przezbłonową ludzkich receptorów TPO

ulegających ekspresji w megakariocytach, stymulując proliferację i różnicowanie megakariocytów za

pośrednictwem podobnego szlaku przekazywania sygnałów skutkującego nasilaniem wytwarzania do

szlaku wykorzystywanego przez endogenną TPO, czego skutkiem jest trombocytopoeza.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane placebo badania III fazy prowadzone metodą

podwójnie ślepej próby oceniające stosowanie lusutrombopagu w porównaniu z placebo

u uczestników z małopłytkowością (liczba płytek krwi < 50 000/µl) i przewlekłą chorobą wątroby

(klasa A i B w skali Childa-Pugha) poddawanych planowym inwazyjnym zabiegom (w tym

laparotomii, torakotomii, kraniotomii, operacji na otwartym sercu, resekcji narządu lub częściowej

resekcji narządu) w Japonii (M0631 (L-PLUS 1)) oraz w wielu krajach (M0634 (L-PLUS 2)).

Uczestników przydzielono w drodze randomizacji w stosunku 1:1 do grup otrzymujących

lusutrombopag w dawce 3 mg lub placebo. Randomizację prowadzono ze stratyfikacją według liczby

płytek krwi w czasie badań przesiewowych/na początku badania oraz w czasie pierwotnego zabiegu

inwazyjnego. Lek badany podawano doustnie przez okres do 7 dni. W dniach 5–7 liczbę płytek krwi

mierzono przed podaniem leku badanego. Podawanie leku badanego przerywano, gdy liczba płytek

krwi wynosiła ≥ 50 000/µl, jeśli dodatkowo zaobserwowano jej wzrost o ≥ 20 000/µl w stosunku do

początku badania.

Inwazyjny zabieg przeprowadzano między dniem 9. a 14.

W badaniu M0631 96 uczestnikom podawano lusutrombopag lub placebo raz na dobę:

48 uczestnikom w grupie otrzymującej lusutrombopag i 48 uczestnikom w grupie placebo. Ośmiu

uczestników leczonych lusutrombopagiem oraz 2 otrzymujących placebo poddano mniej niż 7 dniom

leczenia, gdyż spełnili oni kryterium odpowiedzi przed dniem 7. Wśród 48 uczestników w grupie

otrzymującej lusutrombopag 40 otrzymywało lusutrombopag przez 7 dni, 4 przez 6 dni, 1 przez 5 dni,

a 3 przez 4 dni. Wśród 48 uczestników w grupie placebo 46 było leczonych przez 7 dni, a 2 przez

4 dni.

W badaniu M0634 215 uczestników przydzielono w drodze randomizacji: 108 do grupy otrzymującej

lusutrombopag w dawce 3 mg i 107 do grupy placebo. Jeden uczestnik w grupie otrzymującej

lusutrombopag wycofał się z udziału w badaniu przed otrzymaniem leku badanego. W grupie

otrzymującej lusutrombopag 73/107 uczestników (68,2%) otrzymywało lek badany przez 7 dni.

Wśród pozostałych uczestników w grupie otrzymującej lusutrombopag 15, 8 i 11 otrzymywało lek

badany odpowiednio przez 4, 5 i 6 dni. W grupie placebo 94/107 uczestników (87,9%) otrzymywało

lek badany przez 7 dni. Wśród pozostałych uczestników w grupie otrzymującej placebo 5, 4

i 4 otrzymywało lek badany odpowiednio przez 4, 5 i 6 dni.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania M0631 był odsetek uczestników, którzy nie

wymagali przetoczenia płytek krwi (tzn. osiągnięto u nich liczbę płytek krwi > 50 000/µl) przed

pierwotnym zabiegiem inwazyjnym. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania M0634 był

odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi (tzn. osiągnięto u nich liczbę

płytek krwi > 50 000/µl) przed pierwotnym zabiegiem inwazyjnym ani leczenia doraźnego w związku

z krwawieniem od randomizacji do końca 7-dniowego okresu po pierwotnym zabiegu inwazyjnym.

Aby możliwe było ogólne porównanie wyników badań M0631 i M0634, przedstawionych

w tabelach 2–5, dane z badania M0631 ponownie przeanalizowano w odniesieniu do

pierwszorzędowego punktu końcowego badania M0634. Odsetek uczestników, którzy nie wymagali

przetoczenia płytek krwi przed pierwotnym zabiegiem inwazyjnym ani leczenia doraźnego w związku

z krwawieniem od randomizacji do końca 7-dniowego okresu po pierwotnym zabiegu inwazyjnym był

statystycznie istotnie wyższy w grupie otrzymującej lusutrombopag niż w grupie placebo w przypadku

analiz pojedynczych badań i analizy zbiorczej (tabela 2).

Tabela 2 Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi ani leczenia

doraźnego

Badanie M0631

Badanie M0634

Ogółem

LUSU 3 mg

N = 49

Placebo

N = 48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebo

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebo

N = 155

Odsetek uczestników [a]

75,5%

12,5%

64,8%

29,0%

68,2%

23,9%

(liczba uczestników)

(37)

(70)

(31)

(107)

(37)

Porównanie z placebo

[b]: Różnica odsetka

(95% CI)

61,8

(46,4–77,2)

36,6

(24,6–48,5)

44,4

(34,9–54,0)

p-wartość

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

LUSU = lusutrombopag.

Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi przed pierwotnym zabiegiem

inwazyjnym ani leczenia doraźnego (w tym przetoczenia płytek krwi) w związku z krwawieniem od

randomizacji do końca 7-dniowego okresu po pierwotnym zabiegu inwazyjnym. Dodatkowo do uczestników,

którzy faktycznie otrzymali przetoczenie płytek krwi, uczestników, których nie poddano zabiegowi

inwazyjnemu niezależnie od przyczyny, również uznawano za poddanych przetoczeniu płytek krwi.

Test Cochrana-Mantela-Haenszela z zastosowaniem początkowej liczby płytek krwi jako warstwę.

W analizie danych zbiorczych badanie dodano jako warstwę. p-wartość oraz przedział ufności obliczono metodą

Walda.

Najważniejszymi drugorzędowymi punktami końcowymi w badaniach M0631 i M0634 były:

Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi w czasie trwania badania (od

dnia 1. do dnia 35.)

Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi w czasie badania był istotnie

wyższy w grupach otrzymujących lusutrombopag w pojedynczych badaniach oraz w zbiorczej grupie

otrzymującej lusutrombopag (badania M0631 i M0634) w porównaniu z placebo (tabela 3).

Tabela 3

Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi w czasie

trwania badania (od dnia 1. do dnia 35.)

Badanie M0631

Badanie M0634

Ogółem

LUSU 3 mg

N = 49

Placebo

N = 48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebo

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebo

N = 155

Odsetek uczestników [a]

77,6%

12,5%

63,0%

29,0%

67,5%

23,9%

(liczba uczestników)

(38)

(68)

(31)

(106)

(37)

Porównanie z placebo

[b]: Różnica odsetka

(95% CI)

63,8

(48,7–78,9)

34,7

(22,6–46,8)

43,8

(34,2–53,4)

p-wartość

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

[a] Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi w czasie trwania badania (tzn. od dnia 1.

do dnia 35.). Dodatkowo do uczestników, którzy faktycznie otrzymali przetoczenie płytek krwi, uczestników,

których nie poddano zabiegowi inwazyjnemu niezależnie od przyczyny, również uznawano za poddanych

przetoczeniu płytek krwi.

[b] Test Cochrana-Mantela-Haenszela z zastosowaniem początkowej liczby płytek krwi jako warstwę.

W analizie danych zbiorczych badanie dodano jako warstwę. p-wartość oraz przedział ufności obliczono metodą

Walda.

Odsetek osób wykazujących odpowiedź

Odsetek uczestników, którzy spełnili kryterium odpowiedzi w czasie badania (zdefiniowane jako

wzrost liczby płytek krwi do ≥ 50,000/μl przy wzroście o ≥ 20 000/μl od początku badania) był

istotnie wyższy w grupach otrzymujących lusutrombopag w pojedynczych badaniach oraz w zbiorczej

grupie otrzymującej lusutrombopag (badania M0631 i M0634) w porównaniu z placebo (tabela 4).

Tabela 4

Odsetek osób wykazujących odpowiedź

Badanie M0631

Badanie M0634

Ogółem

LUSU 3 mg

N = 49

Placebo

N = 48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebo

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebo

N = 155

Odsetek uczestników [a]

75,5%

6,3%

64,8%

13,1%

68,2%

11,0%

(liczba uczestników)

(37)

(70)

(14)

(107)

(17)

Porównanie z placebo

[b]: Różnica odsetka

(95% CI)

68,4

(54,4–82,3)

51,7

(41,1–62,4)

56,9

(48,4–65,4)

p-wartość

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

Osobę wykazującą odpowiedź definiowano jako uczestnika, u którego osiągnięto liczbę płytek krwi

≥ 50 000/μl przy wzroście od początku badania o ≥ 20 000/μl. Uczestnika uznawano za osobę niewykazującą

odpowiedzi, jeśli spełnił on kryterium odpowiedzi dopiero po przetoczeniu płytek krwi.

Test Cochrana-Mantela-Haenszela z zastosowaniem początkowej liczby płytek krwi jako warstwę.

W analizie danych zbiorczych badanie dodano jako warstwę. p-wartość oraz przedział ufności obliczono metodą

Walda.

Czas trwania wzrostu liczby płytek krwi do ≥ 50 000/μl

Czas trwania wzrostu liczby płytek krwi do ≥ 50 000/µl w badaniach M0631 i M0634 oraz

w zbiorczej grupie otrzymującej lusutrombopag (badania M0631 i M0634) był istotnie wyższy

w porównaniu z placebo (tabela 5).

Tabela 5

Czas trwania wzrostu liczby płytek krwi do ≥ 50 000/μl

Badanie M0631

Badanie M0634

Ogółem

LUSU 3 mg

N = 49

Placebo

N = 48

LUSU 3 mg

N = 108

Placebo

N = 107

LUSU 3 mg

N = 157

Placebo

N = 155

Ogółem

- Mediana (dni)

21,1

15,1

17,3

- (Q1, Q3)

(13,7–25,5)

(0,0–11,3)

(6,6–23,9)

(0,0–9,2)

(9,7–24,4)

(0,0–9,5)

- p-wartość [a]

0,0197

0,0002

< 0,0001

LUSU = lusutrombopag; Q1 = 25. percentyl; Q3 = 75. percentyl.

p-wartość obliczano za pomocą testu van Elterena z zastosowaniem przetoczenia lub braku przetoczenia

płytek krwi jako warstwy. W analizie danych zbiorczych badanie dodano jako warstwę.

Zależność liczby płytek krwi od czasu

Średnia (zakres) maksymalna liczba płytek krwi u uczestników niepoddanych przetoczeniu krwi

w grupie otrzymującej lusutrombopag w badaniach M0631 i M0634 wynosiła odpowiednio 90 200

(59 000–145 000)/µl oraz 86 900 (25 000–219 000)/µl, natomiast mediana (zakres) czasu do

osiągnięcia maksymalnej liczby płytek krwi wynosiła odpowiednio 14,0 (6–28) dni i 12,0 (5–35) dni,

przy czym spodziewany jest późniejszy spadek liczby płytek krwi.

Zależność liczby płytek krwi od czasu u leczonych lusutrombopagiem uczestników niepoddanych

przetoczeniu płytek krwi oraz otrzymujących placebo uczestników poddanych przetoczeniu płytek

krwi w badaniach M0631 i M0634 przedstawiono na rycinie 1.

Rycina 1

Profile zależności liczby płytek krwi od czasu w badaniach III fazy u uczestników

z małopłytkowością i przewlekłą chorobą wątroby (leczeni lusutrombopagiem

uczestnicy niepoddani przetoczeniu płytek krwi oraz otrzymujący placebo uczestnicy

poddani przetoczeniu płytek krwi)

Badanie III fazy M0631

Liczba płytek krwi (*10

4

/μl)

10,0

Początek

badania

Dzień

Grupa terapeutyczna

Lusutrombopag 3 mg

Placebo

Badanie III fazy M0634

Liczba płytek krwi (*10

4

/μl)

10,0

Początek

badania

Dzień

Grupa terapeutyczna

Lusutrombopag 3 mg

Placebo

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

W badaniu M0634 3 pacjentów z chorobą wątroby klasy C w skali Childa-Pugha zostało błędnie

włączonych do badania (wszyscy byli w grupie otrzymującej lusutrombopag). Wszyscy troje

otrzymali 7 dni leczenia lusutrombopagiem. Uzyskane w ten sposób ograniczone dane sugerowały, że

w tej subpopulacji nie występuje nieprawidłowy model wzrostu liczby płytek krwi.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego

Mulpleo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży,

patrz punkt 4.2).

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Maksymalne stężenie lusutrombopagu wchłanianego po podaniu doustnym występuje po 6–

8 godzinach od podania. Współczynnik akumulacji C

i AUC wynosi w przybliżeniu 2 przy

dawkach wielokrotnych podawanych raz na dobę i wydaje się, że stan stacjonarny stężenia

lusutrombopagu w osoczu jest osiągany po 5. dniu. Farmakokinetyka lusutrombopagu była podobna

u zdrowych uczestników oraz w populacji osób z przewlekłą chorobą wątroby. Parametry

farmakokinetyczne u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6.

Parametry farmakokinetyczne lusutrombopagu po podawaniu dawki 3 mg raz

na dobę pacjentom z małopłytkowością i przewlekłą chorobą wątroby (badanie M0634)

(ng/ml)

0-τ

(ng·h/ml)

CL/F (l/h)

157 (34,7)

5,95 (2,03–7,85)

2737 (36,1)

1,10 (36,1)

n = 9.

Średnia geometryczna (procentowy współczynnik zmienności) inna niż odnosząca się do T

, która stanowi

medianę (zakres).

Interakcje z jedzeniem

Ani jedzenie (w tym dieta bogata w tłuszcze i wysokokaloryczna), ani jednoczesne podawanie

z wapniem nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę lusutrombopagu.

Dystrybucja

Stopień wiązania z białkami osocza wynosi ≥ 99,9%. Średnia (procentowy współczynnik zmienności)

pozorna objętość dystrybucji w końcowej fazie eliminacji lusutrombopagu u zdrowych dorosłych

uczestników (n = 16) wynosiła 39,5 l (23,5%).

U szczurów wyniki wskazywały, że lusutrombopag i jego metabolity przenikają do płodu przez

łożysko.

Metabolizm

Lusutrombopag jest substratem P-gp i BCRP, lecz nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3 ani

OCT1. W badaniu równowagi masy u ludzi z zastosowaniem [

C]-lusutrombopagu lusutrombopag

w niezmienionej postaci (97% radioaktywności w osoczu) stanowił główny związek obecny

w krążeniu, natomiast metabolity, takie jak postać deheskylowana, kwas karboksylowy poddany

β-oksydacji, koniugat tauryny kwasu karboksylowego poddanego β-oksydacji oraz acyloglukoronid,

odpowiadały za mniej niż 2,6% radioaktywności wykrytej w osoczu. W stolcu składniki wykazujące

radioaktywność obejmowały niezmienioną postać lusutrombopagu (16% podanej dawki

radioaktywnej) oraz metabolity związane z β-oksydacją (35% podanej dawki radioaktywnej), co

sugeruje, że lusutrombopag jest najpierw metabolizowany na drodze ω-oksydacji, a następnie na

drodze β-oksydacji O-heksylowego łańcucha bocznego. W badaniach

in vitro

wykazano, że enzymy

z grupy CYP4, w tym CYP4A11 i częściowo CYP3A4, brały udział w ω-oksydacji z wytworzeniem

6-hydroksylowanej postaci lusutrombopagu. W praktyce klinicznej nie zgłaszano interakcji z innymi

lekami na drodze hamowania lub indukcji dowolnych enzymów z grupy CYP4A. Dlatego mało

prawdopodobne jest, by inhibitory enzymów z grupy CYP4A, w tym CYP4A11, wpływały na

farmakokinetykę lusutrombopagu.

Lusutrombopag wykazuje niski potencjał hamowania enzymów z grupy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6,

2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4/5) oraz indukowania zarówno enzymów z grupy CYP (CYP1A2, 2C9

i 3A4), jak i enzymów z grupy UGT (UGT1A2, 1A6 i 2B7). Lusutrombopag wykazuje także niski

potencjał hamowania P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1,

MATE2-K i BSEP. Nie uważa się, by lusutrombopag wpływał na farmakokinetykę jednocześnie

podawanych produktów leczniczych będących substratami tych enzymów lub transporterów.

Eliminacja

Lusutrombopag u ludzi był wydalany głównie ze stolcem (w przybliżeniu 83% ze stolcem i 1%

z moczem).

Średnia geometryczna t

(procentowy współczynnik zmienności) wynosiła 38,3 h (18,7%) po

podaniu wielokrotnym dawki 3 mg lusutrombopagu.

Liniowość lub nieliniowość

Wartości zarówno C

, jak i AUC lusutrombopagu wzrastają proporcjonalnie do dawki w zakresie

dawek w przypadku wielokrotnej dawki doustnej 0,25–4 mg podawanej raz na dobę u pacjentów

z przewlekłą chorobą wątroby.

Zależności farmakokinetyczne w poszczególnych populacjach

Wiek, płeć i rasa

W analizie farmakokinetyki populacyjnej z zastosowaniem wartości stężeń lusutrombopagu w osoczu

z badań klinicznych dotyczących lusutrombopagu nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku,

płci ani rasy na farmakokinetykę lusutrombopagu.

Dzieci i młodzież

Nie uzyskano danych farmakokinetycznych dotyczących dzieci.

Upośledzenie czynności nerek

Lusutrombopag jest rzadko wydalany z moczem (w około 1%). W analizie farmakokinetyki

populacyjnej z zastosowaniem wartości stężeń lusutrombopagu w osoczu z badań klinicznych

dotyczących lusutrombopagu nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu czynności nerek na

farmakokinetykę lusutrombopagu.

Upośledzenie czynności wątroby

Należy się spodziewać, że łagodne i umiarkowane upośledzenie czynności wątroby (łagodne: klasa A

w skali Childa-Pugha; umiarkowane: klasa B w skali Childa-Pugha) będzie miało niewielki wpływ na

farmakokinetykę lusutrombopagu. Różnice farmakokinetyki pojedynczej dawki 0,75 mg

lusutrombopagu były względnie niewielkie zarówno u uczestników z łagodnym upośledzeniem

czynności wątroby, jak i uczestników z umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby

w porównaniu z dopasowaną grupą kontrolną osób zdrowych. Stosunek wartości AUC względem

dopasowanej grupy kontrolnej osób zdrowych wynosił 1,05 u uczestników z łagodnym upośledzeniem

czynności wątroby oraz 1,20 u uczestników z umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby.

Zakresy obserwowanych wartości C

i AUC

0-τ

nakładały się wśród pacjentów z klasą A, B i C

w skali Childa-Pugha. Wartości C

i AUC

0-τ

u wszystkich pacjentów z klasą C w skali Childa-Pugha

nie przekraczały maksymalnych wartości obserwowanych w przypadku klasy A i B w skali Childa-

Pugha. Ze względu na ograniczone dane nie należy stosować lusutrombopagu u pacjentów z klasą C

w skali Childa-Pugha, chyba że spodziewane korzyści przewyższają oczekiwane ryzyko.

5.3

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Lusutrombopag nie stymuluje wytwarzania płytek krwi w gatunkach używanych do celów badań

toksykologicznych z powodu wyjątkowej specyficzności ludzkiego receptora TPO. Zatem dane

z badań toksykologicznych na tych zwierzętach nie wykazują potencjalnych działań niepożądanych

związanych z nasilonym działaniem farmakologicznym u ludzi.

W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było

wystarczające większe niż maksymalna ekspozycja występująca u ludzi, co wskazuje na niewielkie

znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

U szczurów lusutrombopag i jego metabolity przenikały do mleka, a stężenie związków w mleku

spadało wraz z ich stężeniem w osoczu.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Do głównych wyników dotyczących toksyczności związanej z podawaniem lusutrombopagu należały

wydłużenie czasu protrombinowego (ang.

prothrombin time

, PT) oraz czasu częściowej

tromboplastyny po aktywacji (ang.

activated partial thromboplastin time

, APTT) (u szczurów),

zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej

(AspAT) w osoczu (u szczurów i psów), toksyczny wpływ na nadnercza (u szczurów i psów), zmiany

na skórze i w przedżołądku (u szczurów) oraz toksyczny wpływ na nerki (u szczurów).

Wysoka dawka (10 mg/kg mc./dobę) i długotrwałe stosowanie (8 tygodni) lusutrombopagu wiążą się

z potencjalnym ryzykiem włóknienia szpiku kostnego za pośrednictwem ludzkiego receptora TPO, za

czym przemawiają wyniki badania u myszy TPOR-Ki/Shi z chimeryczną ludzką domeną

przezbłonową receptora TPO wstawionego do mysiego receptora TPO metodą

knock-in

Działanie rakotwórcze

Lusutrombopag nie wykazał działania rakotwórczego u myszy w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę

w przypadku samców i samic (dawka przekraczająca co najmniej 45 razy wartości klinicznej

ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na AUC) ani u szczurów w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę

w przypadku samców i 2 mg/kg mc./dobę w przypadku samic (dawka przekraczająca odpowiednio 49

i 30 razy wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na AUC).

Działanie mutagenne

Lusutrombopag nie wykazywał genotoksycznego działania w badaniu mutacji powrotnych

w komórkach bakteryjnych, badaniu aberracji chromosomowych prowadzonym na hodowli komórek

płuca chomika chińskiego ani w mikrojądrowym badaniu

in vivo

z zastosowaniem komórek szpiku

kostnego myszy.

Płodność

Lusutrombopag nie wpływał na płodność samców ani samic i wczesny rozwój zarodków

u szczurów w dawkach do 100 mg/kg mc./dobę (przekraczających odpowiednio 176 i 252 razy

wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na AUC).

Rozwój zarodka i płodu

Nie wykazano teratogennego działania lusutrombopagu u szczurów i królików odpowiednio w dawce

do 80 mg/kg mc./dobę i 1000 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono wpływu na żywotność płodów ani

rozwój zarodka i płodu u królików w dawkach do 1000 mg/kg mc./dobę (przekraczających 161 razy

wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na AUC). U szczurów obserwowano

następujące działania niepożądane lusutrombopagu wpływające na wzrost wewnątrzmaciczny płodów

i morfologię kośćca: zahamowanie wzrostu wewnątrzmacicznego płodów (niska masa ciała płodów

i spadek liczby skostniałych segmentów mostka) przy dawce 80 mg/kg mc./dobę, wysoka częstość

występowania krótkich nadliczbowych żeber w okolicy szyjnej przy dawce 40 mg/kg mc./dobę

i wyższej oraz wysoka częstość występowania krótkich nadliczbowych żeber w okolicy piersiowo-

lędźwiowej przy dawce 4 mg/kg mc./dobę i wyższej. Zahamowanie wzrostu wewnątrzmacicznego,

a także obecność żeber w okolicy szyjnej stwierdzano przy dawkach 40 mg/kg mc./dobę lub wyższych

charakteryzujących się toksycznym działaniem na matkę. Tymczasem występowanie krótkich

nadliczbowych żeber w okolicy piersiowo-lędźwiowej obserwowano w dawkach nietoksycznych dla

matki. Zmiany te odnotowano także u młodych z pokolenia F1 w 4. dniu po urodzeniu przy dawce

12,5 mg/kg mc./dobę lub wyższej w badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego. Jednak u dojrzałych

zwierząt z pokolenia F1 nie stwierdzono w pełni wykształconych ani krótkich nadliczbowych żeber

w okolicy piersiowo-lędźwiowej. Na podstawie tych wyników oszacowano, że poziom niewywołujący

dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang.

no observed adverse effect level

, NOAEL) jest

bliski 4 mg/kg mc./dobę w badaniu rozwoju zarodków i płodów u szczurów (dawka przekraczająca

23 razy wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na AUC).

Rozwój przed- i pourodzeniowy

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego na szczurach otrzymujących dawki do

40 mg/kg mc./dobę zaobserwowano następujące działania niepożądane lusutrombopagu wpływające

na rozwój pourodzeniowy przy dawce 40 mg/kg mc./dobę: wydłużenie okresu ciąży u samic szczura,

niska żywotność przed odstawieniem od sutka, opóźniony wzrost pourodzeniowy, np. opóźnione

wystąpienie ujemnej geotaksji lub opóźnione otwarcie powiek, niska masa ciała młodych, niski

wskaźnik płodności u samic, tendencja w kierunku niskiej liczby ciałek żółtych lub implantacji

zarodków oraz tendencja w kierunku podwyższonego odsetka utraty zarodków przed implantacją,

a także nieprawidłowe objawy kliniczne, takie jak wyraźne pierścienie na ogonie po odstawieniu od

sutka. Nie stwierdzono wpływu na ciążę, poród ani laktację u matek z pokolenia F0 ani na rozwój

pourodzeniowy u młodych z pokolenia F1 w dawkach do 12,5 mg/kg mc./dobę (przekraczających

89 razy wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na AUC).

Fototoksyczność

Nie stwierdzono potencjalnego działania fototoksycznego lusutrombopagu w badaniu fototoksycznego

wpływu na skórę prowadzonym na bezwłosych myszach w dawkach do 500 mg/kg mc. (96,3 µg/ml)

(przekraczających 613 razy wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na C

[0,157 µg/ml])

Ocena ryzyka dla środowiska

Badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że lusutrombopag może być uznany za substancję

bardzo trwałą, wykazującą silną zdolność do bioakumulacji i toksyczną dla środowiska.

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Mannitol

Celuloza mikrokrystaliczna

Magnezu tlenek

Laurylosiarczan sodu

Hydroksypropyloceluloza

Karmeloza wapniowa

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek

Trietylu cytrynian

Talk

Żelaza tlenek czerwony (E172)

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3

Okres ważności

3 lata.

6.4

Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

Blister wykonany z OPA/folii aluminiowej/folii PVC z aluminiową folią pokrywającą, ulegającą

perforacji przy wyciskaniu tabletki z opakowania, umieszczony w pudełku kartonowym. Każde

pudełko zawiera 7 tabletek powlekanych.

6.6

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ten produkt leczniczy może stanowić ryzyko dla środowiska (patrz punkt 5.3).

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie

z lokalnymi przepisami.

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Shionogi B.V.

Kingsfordweg 151,

1043GR Amsterdam

Holandia

8.

NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/18/1348

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

02/2019

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/553072/2019

EMEA/H/C/004720

Mulpleo

(lusutrombopag)

Przegląd wiedzy na temat leku Mulpleo i uzasadnienie udzielenia pozwolenia

na dopuszczenie do obrotu w UE

Czym jest lek Mulpleo i w jakim celu się go stosuje

Mulpleo jest lekiem stosowanym w zapobieganiu nadmiernemu krwawieniu u osób dorosłych z

małopłytkowością spowodowaną przewlekłą chorobą wątroby. U pacjentów z małopłytkowością

występuje zmniejszona liczba płytek krwi (składników krwi uczestniczących w procesach krzepnięcia),

w wyniku czego mogą występować nadmierne krwawienia.

Lek jest przeznaczony do stosowania u pacjentów poddawanych zabiegom inwazyjnym (zabieg

medyczny związany z rozcięciem lub nakłuciem skóry lub wprowadzaniem narzędzi do wnętrza

organizmu).

Substancją czynną zawartą w leku Mulpleo jest lusutrombopag.

Jak stosować lek Mulpleo

Mulpleo jest dostępny w postaci tabletek 3 mg. Lek wydawany na receptę.

Stosowanie leku Mulpleo należy rozpoczynać co najmniej 8 dni przed planowanym zabiegiem. Zalecana

dawka to 1 tabletka na dobę przez 7 dni.

Więcej informacji o sposobie stosowania leku Mulpleo znajduje się w Ulotce dla pacjenta lub udzieli ich

lekarz lub farmaceuta.

Jak działa lek Mulpleo

Wytwarzanie płytek krwi w organizmie jest stymulowane przez hormon o nazwie trombopoetyna, który

przyłącza się do odpowiednich receptorów (celów) w szpiku kostnym. Lusutrombopag, substancja

czynna leku Mulpleo, przyłącza się do tych samych receptorów co trombopoetyna, pomagając w ten

sposób w zwiększeniu liczby płytek krwi.

ek wcześniej znany pod nazwą Lusutrombopag Shionogi.

Mulpleo0F (lusutrombopag)

EMA/553072/2019

Strona 2/2

Korzyści ze stosowania leku Mulpleo wykazane w badaniach

W dwóch badaniach głównych z udziałem osób dorosłych z niską liczbą płytek krwi spowodowaną

długotrwałą chorobą wątroby lek Mulpleo zwiększał liczbę płytek przed zabiegiem inwazyjnym i

zmniejszał potrzebę przetoczenia krwi.

W pierwszym z tych badań, przeprowadzonym na grupie 96 osób dorosłych, stwierdzono, że 79%

pacjentów przyjmujących Mulpleo nie wymagało przetoczenia płytek krwi przed zabiegiem, natomiast

w grupie otrzymującej placebo (leczenie pozorowane) takich pacjentów było 13%. W drugim badaniu z

udziałem 215 osób dorosłych odsetek pacjentów niewymagających przetoczenia płytek krwi przed

zabiegiem wyniósł 65% wśród przyjmujących Mulpleo i 29% wśród przyjmujących placebo.

Ryzyko związane ze stosowaniem leku Mulpleo

Działania niepożądane obserwowane w badaniach z udziałem pacjentów przyjmujących lek Mulpleo to:

bóle głowy, nudności (mdłości), zakrzepica żyły wrotnej („zatkanie” naczynia, którym krew płynie z

jelit do wątroby) oraz wysypka. Podobne objawy wystąpiły u osób przyjmujących placebo.

Więcej informacji na temat działań niepożądanych i ograniczeń związanych ze stosowaniem leku

Mulpleo znajduje się w ulotce dla pacjenta.

Podstawy dopuszczenia do obrotu leku Mulpleo w UE

W badaniach wykazano, że lek Mulpleo zwiększa liczbę płytek krwi, dzięki czemu zmniejsza się ryzyko

wystąpienia nadmiernych krwawień w trakcie inwazyjnych zabiegów medycznych lub po nich oraz

konieczność przetoczenia płytek krwi. Obserwowane w badaniach klinicznych działania niepożądane są

uznawane za wynikające z ogólnego stanu zdrowia pacjentów i charakteru zabiegu inwazyjnego, z

powodu którego stosowano lek Mulpleo.

Europejska Agencja Leków (EMA) uznała, że korzyści płynące ze stosowania leku Mulpleo przewyższają

ryzyko i może on być dopuszczony do obrotu w UE.

Środki podejmowane w celu zapewnienia bezpiecznego i skutecznego

stosowania leku Mulpleo

W celu zapewnienia bezpiecznego i skutecznego stosowania leku Mulpleo w Charakterystyce Produktu

Leczniczego i Ulotce dla pacjenta zawarto zalecenia i środki ostrożności przeznaczone dla personelu

medycznego i pacjentów.

Tak jak w przypadku wszystkich leków, dane o stosowaniu leku Mulpleo są stale monitorowane.

Zgłaszane działania niepożądane leku Mulpleo są starannie oceniane i podejmowane są wszystkie

czynności konieczne do ochrony pacjentów.

Inne informacje dotyczące leku Mulpleo

Lek Mulpleo otrzymał pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, ważne w całej UE od dnia 18 lutego 2019

Dalsze informacje na temat leku Mulpleo znajdują się na stronie internetowej Agencji pod

adresem: ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/mulpleo

Data ostatniej aktualizacji: 10.2019.

Podobne produkty

Wyszukaj powiadomienia związane z tym produktem

Udostępnij tę informację