RoActemra

Główne informacje

  • Nazwa własna:
  • RoActemra
  • Używać do:
  • Ludzie
  • Typ medycyny:
  • alopatycznych narkotyków

Dokumenty

Lokalizacja

  • Dostępne w:
  • RoActemra
    Unia Europejska
  • Język:
  • polski

Informacje terapeutyczne

  • Grupa terapeutyczna:
  • Leki immunosupresyjne,
  • Dziedzina terapeutyczna:
  • Zapalenie Stawów, Reumatoidalne Zapalenie Stawów, Młodzieńcze Reumatoidalne
  • Wskazania:
  • RoActemra, w połączeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany w leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującej reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) u dorosłych, którzy wcześniej nie zwracali się z MTX. leczenie umiarkowanego do ciężkiego aktywnym RZS u dorosłych pacjentów, którzy niedostatecznie reagują, lub którzy byli wrażliwi na wcześniejszej terapii jednym lub więcej modyfikuje anty-reumatyczne leki (dmards) lub czynnik martwicy nowotworu (TNF) antagoniści. U tych pacjentów, RoActemra może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX lub gdzie kontynuowała leczenie MTX jest nieodpowiednie. RoActemra wykazano, aby zmniejszyć szybkość progresji uszkodzenia stawów jak mierzy się promieniowanie x i ulepszać fizyczną funkcję w momencie powołania, w połączeniu z metotreksatem. RoActemra jest wskazany do leczenia гигантоклеточного артериита (HCA) u dorosłych pacjentów. RoActemra, w połączeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany w leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującej reumatoidalnego zapalenia
  • Podsumowanie produktu:
  • Revision: 26

Inne informacje

Status

  • Źródło:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Status autoryzacji:
  • Upoważniony
  • Numer pozwolenia:
  • EMEA/H/C/000955
  • Data autoryzacji:
  • 15-01-2009
  • Kod EMEA:
  • EMEA/H/C/000955
  • Ostatnia aktualizacja:
  • 19-12-2018

Sprawozdanie z oceny publicznego

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2017. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/524335/2017

EMEA/H/C/000955

Streszczenie EPAR dla ogółu społeczeństwa

RoActemra

tocilizumab

Niniejszy dokument jest streszczeniem Europejskiego Publicznego Sprawozdania Oceniającego (EPAR)

dotyczącego leku RoActemra. Wyjaśnia, jak Agencja oceniła lek w celu przyjęcia zaleceń w sprawie

przyznania pozwolenia na dopuszczenie produktu do obrotu w UE oraz warunków jego stosowania.

Jego celem nie jest zapewnienie praktycznej porady dotyczącej stosowania leku RoActemra.

W celu uzyskania praktycznych informacji na temat stosowania leku RoActemra należy zapoznać się z

ulotką dla pacjenta bądź skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.

Co to jest RoActemra i w jakim celu się go stosuje?

RoActemra to lek stosowany w leczeniu:

osób dorosłych z ciężką postacią reumatoidalnego zapalenia stawów, które uległo pogorszeniu i

których wcześniej nie leczono lekiem o nazwie metotreksat;

osób dorosłych z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do

ciężkiego, u których wcześniejsze leczenie modyfikującymi chorobę lekami przeciwreumatycznymi,

takimi jak metotreksat lub leki znane jako blokery czynnika martwicy nowotworu (TNF), nie

zadziałało prawidłowo lub nie było tolerowane przez pacjentów;

dzieci w wieku powyżej 2 lat z czynnym ogólnoustrojowym idiopatycznym młodzieńczym

zapaleniem stawów, u których inne leczenie [lekami przeciwzapalnymi zwanymi niesterydowymi

lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i kortykosteroidami] nie podziałało wystarczająco dobrze;

dzieci w wieku powyżej 2 lat z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem wielostawowym, u których

leczenie metotreksatem nie podziałało wystarczająco dobrze.

W takich warunkach produkt RoActemra stosuje się w skojarzeniu z metotreksatem, ale może być

stosowany w monoterapii u pacjentów, którzy nie mogą przyjmować metotreksatu.

Produkt RoActemra stosuje się także w leczeniu osób dorosłych z olbrzymiokomórkowym zapaleniem

tętnic - choroby, w której występuje obrzęk tętnic, zazwyczaj tętnic głowy.

RoActemra

EMA/524335/2017

Strona 2/4

Produkt zawiera substancję czynną tocilizumab.

Jak stosować produkt RoActemra?

Produkt RoActemra jest dostępny w postaci roztworu do wstrzykiwania podskórnego i koncentratu do

sporządzania roztworu do wlewu dożylnego. Sposób podawania produktu RoActemra, jego dawkowanie

i częstotliwość podawania zależą od choroby, w leczeniu której się go stosuje. Więcej informacji

znajduje się w ulotce dla pacjenta.

Lek RoActemra wydaje się wyłącznie z przepisu lekarza, a leczenie każdej choroby powinien

rozpoczynać lekarz doświadczony w jej rozpoznawaniu i leczeniu.

Jak działa produkt RoActemra?

Substancja czynna leku RoActemra, tocilizumab, jest przeciwciałem monoklonalnym. Przeciwciało

monoklonalne to typ białka, które zostało zaprojektowane w taki sposób, aby rozpoznawało określone

struktury docelowe (zwane antygenami) w organizmie i wiązało się z nimi. Tocilizumab wiąże się z

receptorem cząsteczki przekaźnikowej (cytokiny) w organizmie, zwanej interleukiną-6. Ta substancja

przekaźnikowa powoduje stan zapalny i występuje w wysokich stężeniach u pacjentów z

reumatoidalnym zapaleniem stawów, ogólnoustrojowym idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem

stawów, idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem wielostawowym i olbrzymiokomórkowym zapaleniem

tętnic. Zapobiegając łączeniu się interleukiny-6 z jej receptorami, tocilizumab zmniejsza stan zapalny i

inne objawy tych chorób.

Jakie korzyści ze stosowania produktu RoActemra zaobserwowano w

badaniach?

Reumatoidalne zapalenie stawów

W ciężkiej postaci reumatoidalnego zapalenia stawów nieleczonego wcześniej metotreksatem produkt

RoActemra podawany we wlewie oceniano w jednym badaniu głównym z udziałem 1162 pacjentów.

Produkt RoActemra w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem porównywano z placebo

(leczenie pozorowane) w skojarzeniu z metotreksatem. Po 6 miesiącach leczenia remisja (brak

objawów choroby) wystąpiła u 45% pacjentów przyjmujących produkt RoActemra w skojarzeniu z

metotreksatem (130 z 290) i u 39% pacjentów przyjmujących produkt RoActerma w monoterapii (113

z 292), w porównaniu z 15% pacjentów przyjmujących placebo z metotreksatem (43 z 287).

W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, gdzie

leczenie innymi lekami nie powiodło się, produkt RoActemra podawany we wlewie oceniano w pięciu

badaniach głównych z udziałem łącznie ponad 4 000 osób dorosłych. W trzech z tych badań produkt

RoActerma porównywano z placebo jako uzupełnienie nieprzynoszącego dostatecznej poprawy leczenia

lekami standardowo stosowanymi w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów u łącznie ponad 3000

pacjentów. Wyniki pokazały, że u pacjentów, u których dołączono do leczenia produkt RoActemra,

wystąpiło około czterokrotnie większe prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedzi w porównaniu z

pacjentami, którzy otrzymali placebo. W jednym z badań z udziałem 1196 pacjentów również

wykazano, że skojarzenie produktu RoActemra i metotreksatu opóźniało postęp uszkodzenia stawów i

poprawiało ich stan czynnościowy w okresie do dwóch lat, w porównaniu ze skojarzeniem placebo i

metotreksatu. W czwartym badaniu z udziałem 498 pacjentów z grupy pacjentów, u których nie

uzyskano dostatecznej odpowiedzi na leczenie blokerami TNF, u pacjentów, którzy przyjmowali produkt

RoActemra z metotreksatem, wystąpiło około dziewięciokrotne zwiększenie prawdopodobieństwa

uzyskania odpowiedzi w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali placebo w skojarzeniu z

RoActemra

EMA/524335/2017

Strona 3/4

metotreksatem. W piątym badaniu z udziałem 673 pacjentów wykazano, że u pacjentów stosujących

produkt RoActemra w monoterapii o wiele częściej występowała odpowiedź na leczenie niż u pacjentów

leczonych samym metotreksatem. Blisko 4 000 pacjentów z tych 5 badań wzięło ponadto udział w

badaniach nad skutkami długoterminowymi leczenia produktem RoActemra, a wyniki pokazały, że

reakcja na lek utrzymywała się przez co najmniej 2 lata.

Produkt RoActemra podawany we wstrzyknięciu podskórnym badano w dwóch badaniach z udziałem

1918 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u

których wcześniejsze leczenie modyfikującymi chorobę lekami przeciwreumatycznymi (DMARD) nie

przyniosło dostatecznej poprawy. W pierwszym badaniu produkt RoActerma był skuteczniejszy od

placebo w leczeniu objawów reumatoidalnego zapalenia stawów: po 6 miesiącach leczenia produktem

RoActemra na leczenie odpowiedziało 61% pacjentów w porównaniu z 32% w przypadku placebo. W

innym badaniu porównującym produkt RoActemra wstrzykiwany podskórnie z Roacterma podawanym

we wlewie wykazano, że produkt RoActemra podawany podskórnie nie był mniej skuteczny w

uzyskiwaniu odpowiedzi po 6 miesiącach.

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów

W ogólnoustrojowym idiopatycznym młodzieńczym zapaleniu stawów produkt RoActerma podawany we

wlewie porównywano z placebo w jednym badaniu głównym z udziałem 112 dzieci, u których leczenie

NLPZ i kortykosteroidami nie podziałało wystarczająco dobrze. W opisywanym badaniu 85% (64 z 75)

pacjentów leczonych produktem RoActemra odpowiedziało na leczenie i po 3 miesiącach nie miało już

gorączki, w porównaniu z 24% (9 z 37) pacjentów otrzymujących placebo.

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie wielostawowe

W młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu wielostawowym produkt RoActemra podawany we wlewie

porównywano z placebo w jednym badaniu głównym z udziałem 166 dzieci w wieku od 2 lat, które nie

mogły przyjmować metotreksatu lub u których nie podziałał on wystarczająco dobrze. W trakcie

badania pacjentom pozwolono na kontynuowanie leczenia metotreksatem. Po 4-6 miesiącach leczenia

nawrót objawów podczas leczenia wystąpił u 26% (21 z 82) pacjentów leczonych produktem

RoActemra, w porównaniu z 48% (39 z 81) pacjentów przyjmujących placebo.

Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic

W olbrzymiokomórkowym zapaleniu tętnic w jednym badaniu głównym z udziałem 251 osób dorosłych

stwierdzono, że produkt RoActemra podawany we wstrzyknięciu podskórnym wykazał większą

skuteczność niż placebo. Wszyscy pacjenci byli także leczeni kortykosteroidem, którego podawanie

wstrzymano po stopniowym obniżaniu dawki w ciągu 6-12 miesięcy. Po upływie jednego roku od

rozpoczęcia leczenia u 56% pacjentów, którym raz w tygodniu podawano produkt RoActemra, nie

wystąpiły objawy choroby, w porównaniu z 14% w przypadku pacjentów otrzymujących placebo.

Jakie ryzyko wiąże się ze stosowaniem produktu RoActemra?

Najczęstsze działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu RoActemra (mogące wystąpić u

nie więcej niż 1 na 10 osób) to: zakażenia górnych dróg oddechowych (zakażenia nosa i gardła),

zapalenie gardła i nosa, bóle głowy, nadciśnienie (wysokie ciśnienie krwi) oraz nieprawidłowe wyniki

prób wątrobowych. Najpoważniejsze działania niepożądane obejmują poważne zakażenia, powikłania

związane z zapaleniem uchyłków jelita (schorzenie jelit) i nadwrażliwość (alergia). Pełny wykaz działań

niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu RoActemra znajduje się w ulotce dla pacjenta.

RoActemra

EMA/524335/2017

Strona 4/4

Produktu RoActemra nie wolno stosować u pacjentów z czynną i poważną infekcją. Podczas leczenia

lekarze powinni prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem występowania zakażenia i ostrożnie

przepisywać lek RoActemra chorym z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami lub schorzeniami,

w przypadku których ryzyko zakażeń jest zwiększone, takimi jak zapalenie uchyłków jelita lub

cukrzyca. Pełny wykaz ograniczeń znajduje się w ulotce dla pacjenta.

Na jakiej podstawie zatwierdza się produkt RoActemra?

Badania wykazały, że produkt RoActemra skutecznie łagodzi objawy kilku stanów zapalnych.

Europejska Agencja Leków uznała, że korzyści płynące ze stosowania produktu RoActemra

przewyższają ryzyko, i zaleciła przyznanie pozwolenia na dopuszczenie leku do obrotu.

Jakie środki są podejmowane w celu zapewnienia bezpiecznego i

skutecznego stosowania produktu RoActemra?

Firma wytwarzająca produkt RoActemra musi dostarczyć wszystkim lekarzom, którzy przepisują ten

lek, pakiet edukacyjny zawierający ważne informacje w zakresie bezpiecznego i prawidłowego

stosowania produktu RoActemra. Pakiet będzie również zawierał kartę ostrzeżeń dla pacjenta i

najważniejsze informacje o bezpieczeństwie dla pacjenta.

W celu zapewnienia bezpiecznego i skutecznego stosowania leku RoActemra w charakterystyce

produktu leczniczego i ulotce dla pacjenta zawarto również zalecenia i środki ostrożności przeznaczone

dla personelu medycznego i pacjentów.

Inne informacje dotyczące produktu RoActemra:

W dniu 16 stycznia 2009 r. Komisja Europejska przyznała pozwolenie na dopuszczenie produktu

RoActemra do obrotu ważne w całej Unii Europejskiej.

Pełne sprawozdanie EPAR dotyczące produktu RoActemra znajduje się na stronie internetowej Agencji

pod adresem: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports.

W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących leczenia produktem RoActemra należy zapoznać

się z ulotką dla pacjenta (także część EPAR) bądź skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.

Data ostatniej aktualizacji: 09.2017.

Ulotkę dla pacjenta: substancji czynnych, wskazania, dawkowanie, interakcje, działania niepożądane, ciąża, laktacja

ANEKS I

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

RoActemra 20 mg/mL koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy mL koncentratu zawiera 20 mg tocilizumabu*

Każda fiolka zawiera 80 mg tocilizumabu* w 4 mL (20 mg/mL).

Każda fiolka zawiera 200 mg tocilizumabu* w 10 mL (20 mg/mL).

Każda fiolka zawiera 400 mg tocilizumabu* w 20 mL (20 mg/mL).

*humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 skierowane przeciwko receptorowi dla ludzkiej

interleukiny-6 (IL-6), wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) z zastosowaniem

technologii rekombinacji DNA.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda fiolka 80 mg zawiera 0,10 mmol (2,21 mg) sodu.

Każda fiolka 200 mg zawiera 0,20 mmol (4,43 mg) sodu.

Każda fiolka 400 mg zawiera 0,39 mmol (8,85 mg) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat).

Produkt ma postać przezroczystego do opalizującego roztworu, w kolorze od bezbarwnego do

bladożółtego.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

Produkt RoActemra, w skojarzeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany:

w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym, postępującym reumatoidalnym zapaleniem stawów

(RZS) o ciężkim nasileniu, nieleczonych dotychczas za pomocą MTX.

w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o nasileniu

umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub

nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi

modyfikującymi przebieg choroby (ang. DMARDs) lub inhibitorami czynnika martwicy

nowotworu (ang. anti-TNF).

Produkt RoActemra może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub

u pacjentów, u których kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana.

Wykazano, że produkt RoActemra zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów mierzonego

radiologicznie oraz powoduje poprawę sprawności fizycznej przy podawaniu łącznym

z metotreksatem.

Produkt RoActemra jest wskazany w leczeniu czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia

stawów o początku uogólnionym (uMIZS) u pacjentów w wieku co najmniej 2 lat, u których

stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi

(NLPZ) i kortykosteroidami systemowymi. Produkt RoActemra może być podawany w monoterapii

(w przypadku nietolerancji MTX oraz u pacjentów, u których leczenie MTX nie jest wskazane) lub w

skojarzeniu z MTX.

Produkt RoActemra w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) jest wskazany w leczeniu wielostawowego

młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (wMIZS; czynnik reumatoidalny pozytywny lub

negatywny oraz postać nielicznostawowa, rozszerzająca) u pacjentów w wieku co najmniej 2 lat,

u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie MTX. Produkt

RoActemra może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX lub u pacjentów,

u których kontynuowanie leczenia MTX nie jest wskazane.

Produkt leczniczy RoActemra jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiego lub zagrażającego

życiu zespołu uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS) indukowanego terapią

komórkami T zawierającymi chimeryczny receptor antygenowy (ang. chimeric antigen receptor,

CAR) u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 2 lat.

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu

reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów o początku

uogólnionym, wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów lub zespołu

uwalniania cytokin (CRS).

Wszyscy chorzy leczeni produktem RoActemra powinni otrzymać Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta.

Dawkowanie

Chorzy na RZS

Zalecana dawka wynosi 8 mg/kg masy ciała, podawana raz na cztery tygodnie.

Dla pacjentów z masą ciała powyżej 100 kg, nie zaleca się dawki większej niż 800 mg na infuzję

(patrz punkt 5.2).

W badaniach klinicznych nie oceniano dawek powyżej 1,2 g (patrz punkt 5.1).

Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).

Nieprawidłowe aktywności enzymów wątrobowych

Wartość laboratoryjna

Zalecane postępowanie

> 1 do 3 x górna

granica normy (GGN)

Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w

przypadkach, gdy jest to właściwe

W przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie

należy zmniejszyć dawkę produktu RoActemra do 4 mg/kg mc. lub

przejściowo przerwać jego podawanie do czasu powrotu do prawidłowych

wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub

aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)

W przypadkach, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala, można

ponownie podać produkt RoActemra w dawce 4 mg/kg mc. lub

8 mg/kg mc.

> 3 do 5 x GGN

(potwierdzone w

kolejnych

oznaczeniach, patrz

punkt 4.4).

Przejściowo przerwać podawanie produktu RoActemra do czasu, gdy

wartości osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami

podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGN

W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości > 3 x GGN

należy przerwać podawanie produktu RoActemra

> 5 x GGN

Przerwanie podawania produktu RoActemra

Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (

ang.

ANC)

Nie zaleca się rozpoczynać leczenia u pacjentów nieleczonych wcześniej produktem RoActemra

z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) poniżej 2 x 10

Wartość laboratoryjna

(liczba komórek x 10

Zalecane postępowanie

ANC > 1

Utrzymanie dotychczasowej dawki

ANC 0,5 do 1

Przejściowe przerwanie podawania produktu RoActemra

Gdy wartość ANC wzrośnie > 1 x 10

/ l , należy wznowić podawanie

produktu RoActemra w dawce 4 mg/kg mc., którą następnie można

zwiększyć do 8 mg/kg mc. w przypadku, gdy stan kliniczny pacjenta na to

pozwala.

ANC < 0,5

Przerwanie podawania produktu RoActemra

Mała liczba płytek krwi

Wartość laboratoryjna

(liczba komórek x 10

/μL)

Zalecane postępowanie

50 do 100

Przejściowe przerwanie podawania produktu RoActemra

Gdy liczba płytek krwi wzrośnie > 100 x 10

/μL, należy wznowić

podawanie produktu RoActemra w dawce 4 mg/kg mc., którą następnie

można zwiększyć do 8 mg/kg mc. w przypadku, gdy stan kliniczny

pacjenta na to pozwala.

< 50

Przerwanie podawania produktu RoActemra

Zespół uwalniania cytokin (CRS) (dorośli oraz dzieci i młodzież)

Zalecana dawka w leczeniu CRS jest podawana w 60-minutowym wlewie dożylnym i wynosi 8 mg/kg

u pacjentów o masie ciała większej lub równej 30 kg lub 12 mg/kg u pacjentów o masie ciała poniżej

30 kg. Produkt leczniczy RoActemra może być podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z

kortykosteroidami.

Przy braku klinicznej poprawy w zakresie przedmiotowych i podmiotowych objawów CRS po

podaniu pierwszej dawki, można podać maksymalnie 3 dodatkowe dawki produktu leczniczego

RoActemra. Odstęp pomiędzy kolejnymi dawkami powinien wynosić co najmniej 8 godzin. Dawki

przekraczające 800 mg na wlew nie są zalecane u pacjentów z CRS.

Pacjenci z ciężkim lub zagrażającym życiu CRS mają często cytopenie lub charakteryzują się

podwyższoną aktywnością AIAT lub AspAT z powodu zasadniczego procesu nowotworowego,

przebytej chemioterapii limfodeplecyjnej lub CRS.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci

Chorzy na uMIZS

Zalecana dawka u pacjentów powyżej 2 roku życia wynosi 8 mg/kg, podawana raz na dwa tygodnie

u pacjentów o masie ciała większej lub równej 30 kg, lub 12 mg/kg podawana raz na dwa tygodnie

u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg. Przed każdym podaniem należy obliczyć dawkę w oparciu

o masę ciała pacjenta. Dawka może być zmieniana wyłącznie w oparciu o stałe zmiany masy ciała

pacjenta wraz z upływem czasu.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności dożylnego stosowania produktu RoActemra u dzieci w

wieku poniżej 2 lat.

U pacjentów z uMIZS zaleca się przerwanie podawania tocilizumabu, jeśli wystąpią nieprawidłowe

wyniki badań laboratoryjnych wymienione w tabelach poniżej. Gdy jest to właściwe, dawka

przyjmowanego równolegle MTX i (lub) innych leków powinna zostać zmodyfikowana lub należy

zaprzestać ich podawania oraz należy przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny

sytuacji klinicznej. Jakkolwiek wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań

laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku

z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie lekarskiej danego

pacjenta.

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących enzymów wątrobowych

Wartość

laboratoryjna

Zalecane postępowanie

> 1 do 3 x

górna granica

normy (GGN)

Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w

przypadkach, gdy jest to właściwe

W przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie

należy przerwać podawanie produktu RoActemra do czasu powrotu do

prawidłowych wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub

aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)

> 3 do 5 x GGN

Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w

przypadkach, gdy jest to właściwe

Przejściowo przerwać podawanie produktu RoActemra do czasu, gdy

wartości osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami

podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGN

> 5 x GGN

Przerwanie podawania produktu RoActemra

Decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu u pacjenta uMIZS w

związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna

opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (

ang.

ANC)

Wartość laboratoryjna

(liczba komórek x 10

9

/l)

Zalecane postępowanie

ANC > 1

Utrzymanie dotychczasowej dawki

ANC 0,5 do 1

Przejściowe przerwanie podawania produktu RoActemra

Gdy wartość ANC wzrośnie > 1 x 10

/ L, należy wznowić

podawanie produktu RoActemra

ANC < 0,5

Przerwanie podawania produktu RoActemra

Decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu u pacjenta uMIZS

w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych

powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

Mała liczba płytek krwi

Wartość laboratoryjna

(liczba komórek x 10

3

/μL)

Zalecane postępowanie

50 do 100

Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w

przypadkach, gdy jest to właściwe

Przejściowe przerwanie podawania produktu RoActemra

Gdy liczba płytek krwi wzrośnie > 100 x 10

/μL, należy

wznowić podawanie produktu RoActemra

< 50

Przerwanie podawania produktu RoActemra

Decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu u pacjenta

uMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań

laboratoryjnych powinna opierać się na badaniu lekarskim

danego pacjenta.

Nie przeprowadzono badań nad zmniejszeniem dawki tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi

wynikami badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS.

Dostępne dane sugerują, że poprawa stanu klinicznego jest obserwowana w ciągu 6 tygodni od

rozpoczęcia leczenia produktem RoActemra. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie

żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację terapii.

Chorzy na wMIZS

Zalecana dawka u pacjentów powyżej 2 roku życia wynosi 8 mg/kg, podawana raz na 4 tygodnie

u pacjentów o masie ciała większej lub równej 30 kg, lub 10 mg/kg, podawana raz na 4 tygodnie

u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg. Przed każdym podaniem należy obliczyć dawkę w oparciu

o masę ciała pacjenta. Dawka może być zmieniana wyłącznie w oparciu o stałe zmiany masy ciała

pacjenta wraz z upływem czasu.

Nie ustalono profilu bezpieczeństwa i skuteczności dożylnego stosowania produktu RoActemra u

dzieci w wieku poniżej 2 lat.

U pacjentów z wMIZS zaleca się przerwanie podawania tocilizumabu, jeśli wystąpią nieprawidłowe

wyniki badań laboratoryjnych wymienione w tabelach poniżej. Gdy jest to właściwe, dawka

przyjmowanego równolegle MTX i (lub) innych leków powinna zostać zmodyfikowana lub należy

zaprzestać ich podawania oraz należy przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny

sytuacji klinicznej. Jakkolwiek wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań

laboratoryjnych u pacjentów z wMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku

z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie lekarskiej danego

pacjenta.

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących enzymów wątrobowych

Wartość

laboratoryjna

Zalecane postępowanie

> 1 do 3 x górna

granica normy

(GGN)

Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w

przypadkach, gdy jest to właściwe.

W przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie

należy przerwać podawanie produktu RoActemra do czasu powrotu do

prawidłowych wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)

lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).

> 3 do 5 x GGN

Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w

przypadkach, gdy jest to właściwe.

Przejściowo przerwać podawanie produktu RoActemra do czasu, gdy

wartości osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami

podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGN.

> 5 x GGN

Przerwanie podawania produktu RoActemra.

Decyzja o przerwaniu podawania produktu RoActemra u pacjenta z

wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych

powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (

ang.

ANC)

Wartość

laboratoryjna

(liczba komórek

x 10

9

/ l)

Zalecane postępowanie

ANC > 1

Utrzymanie dotychczasowej dawki

ANC 0,5 do 1

Przejściowe przerwanie podawania produktu RoActemra

Gdy wartość ANC wzrośnie do > 1 x 10

/ l należy wznowić podawanie

produktu RoActemra

ANC < 0,5

Przerwanie podawania produktu RoActemra

Decyzja o przerwaniu podawania produktu RoActemra u pacjenta z

wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych

powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

Mała liczba płytek krwi

Wartość laboratoryjna

(liczba komórek x

10

3

/

L)

Zalecane postępowanie

50 do 100

Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w

przypadkach, gdy jest to właściwe

Przejściowe przerwanie podawania produktu RoActemra

Gdy liczba płytek krwi wzrośnie do > 100 x 10

L, należy

wznowić podawanie produktu RoActemra

< 50

Przerwanie podawania produktu RoActemra.

Decyzja o przerwaniu podawania produktu RoActemra u

pacjenta z wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami

badań laboratoryjnych powinna opierać się na badaniu

lekarskim danego pacjenta.

Nie przeprowadzono badań nad zmniejszeniem dawki tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi

wynikami badań laboratoryjnych u pacjentów z wMIZS.

Dostępne dane sugerują, że poprawa stanu klinicznego jest obserwowana w ciągu 12 tygodni od

rozpoczęcia leczenia produktem RoActemra. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie

żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację leczenia.

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Osoby z zaburzoną czynnością nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek.

Produkt RoActemra nie został przebadany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu

umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy ściśle kontrolować czynność

nerek.

Osoby z zaburzoną czynnością wątroby

Produkt RoActemra nie został przebadany w grupie pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby.

Z tego względu podanie zaleceń dotyczących dawkowania jest niemożliwe.

Sposób podawania

Po rozcieńczeniu produkt RoActemra należy podawać chorym na RZS, uMIZS, wMIZS i CRS we

wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę.

Chorzy na RZS, uMIZS, wMIZS i CRS o masie ciała ≥ 30 kg

Produkt RoActemra należy rozcieńczyć do objętości 100 mL za pomocą jałowego, apirogennego

roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/mL (0,9 %) z zachowaniem zasad aseptyki.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Chorzy na uMIZS, wMIZS i CRS o masie ciała < 30 kg

Produkt RoActemra należy rozcieńczyć do końcowej objętości 50 mL za pomocą jałowego,

apirogennego roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) z zachowaniem

zasad aseptyki.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4).

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Identyfikowalność

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa i numer

serii podawanego produktu powinny zostać jasno zapisane (lub odnotowane) w dokumentacji

pacjenta.

Zakażenia

U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym produkt RoActemra, zgłaszano ciężkie

zakażenia, niekiedy zakończone zgonem (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane). Nie należy

rozpoczynać leczenia produktem RoActemra u chorych z czynnym zakażeniem (patrz punkt 4.3). Jeśli

w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie produktu RoActemra należy

przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie szczególnej

ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem RoActemra u pacjentów

z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami lub z chorobami

współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca i śródmiąższowa choroba płuc), które

mogą predysponować do zakażeń.

Zalecane jest zachowanie szczególnej czujności, w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego

zakażenia u chorych na RZS, uMIZS lub wMIZS o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, gdyż

dolegliwości i objawy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone, co jest związane ze

stłumieniem reakcji ostrej fazy. Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia,

należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C – reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne

oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia. Pacjentów (włączając młodsze dzieci z uMIZS

i wMIZS, które mają niższą zdolność komunikowania swoich objawów) oraz rodziców/opiekunów

pacjentów z uMIZS i wMIZS, należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów

wskazujących na zakażenie, niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu

klinicznego i zastosowania właściwego leczenia.

Gruźlica

Podobnie jak w przypadku innych terapii biologicznych, pacjenci chorzy na RZS, uMIZS i wMIZS,

przed rozpoczęciem podawania produktu RoActemra powinni zostać poddani badaniom

przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (TB). U pacjentów z utajoną gruźlicą

należy przed rozpoczęciem leczenia produktem RoActemra zastosować standardowe leczenie

przeciwprątkowe. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego

testu skórnego oraz testu gamma interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi,

zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub u pacjentów o obniżonej odporności.

Należy pouczyć pacjentów, aby zwrócili się do lekarza, jeśli w trakcie lub po terapii produktem

leczniczym RoActemra wystąpią objawy wskazujące na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel,

wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, niewielka gorączka).

Reaktywacja zakażenia wirusowego

W trakcie leczenia biologicznego chorych na RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia

wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z tocilizumabem nie

włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku

wirusowego zapalenia wątroby.

Powikłania zapalenia uchyłków jelita

Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków po

zastosowaniu produktu RoActemra u chorych na RZS (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną

ostrożność przy stosowaniu produktu RoActemra u pacjentów z owrzodzeniem jelita lub zapaleniem

uchyłków w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane

zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i (lub) niewyjaśniona zmiana w rytmie

wypróżnień z towarzyszącą gorączką powinni zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod

kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu

pokarmowego.

Reakcje nadwrażliwości

Opisywano ciężkie reakcje nadwrażliwości pozostające w związku z wlewem produktu RoActemra

(patrz punkt 4.8). Stopień nasilenia takich reakcji może być większy i mogą one stanowić potencjalne

zagrożenie dla życia pacjentów, u których uprzednio wystąpiła reakcja nadwrażliwości podczas

wcześniejszych wlewów, nawet jeżeli otrzymali oni w ramach premedykacji przed podaniem wlewu

steroidy i leki przeciwhistaminowe. Podczas podawania produktu RoActemra, odpowiednie leczenie

powinno być dostępne do natychmiastowego użycia na wypadek wystąpienia reakcji anafilaktycznej.

W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości/ciężkiej

reakcji związanej z wlewem, podawanie produktu RoActemra należy natychmiast przerwać i na stałe

odstawić.

Choroba wątroby w fazie czynnej i zaburzona czynność wątroby

W trakcie leczenia produktem RoActemra, zwłaszcza gdy jest on podawany równocześnie

z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych. Dlatego też

należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby

lub zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Zwiększona aktywność transaminaz wątrobowych

W badaniach klinicznych w trakcie leczenia produktem RoActemra zgłaszano często przejściowe lub

okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym

i umiarkowanym, bez progresji do uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Obserwowano częstsze

przypadki zwiększenia aktywności enzymów, gdy równocześnie z produktem RoActemra podawano

leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. MTX). W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć

wykonanie dodatkowych badań oceniających czynność wątroby, w tym oznaczenie stężenia

bilirubiny.

Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem RoActemra

u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej

(AspAT) > 1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się leczenia produktem RoActemra

pacjentów z wyjściową aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą > 5 x GGN.

U chorych na RZS aktywność AlAT i AspAT należy kontrolować co 4 do 8 tygodni przez pierwsze

6 miesięcy leczenia, a następnie co 12 tygodni. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w oparciu

o aktywności transaminaz - patrz punkt 4.2. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub

AspAT > 3–5 x GGN potwierdzonych w kolejnych oznaczeniach, należy czasowo przerwać leczenie

produktem RoActemra.

U pacjentów z uMIZS i wMIZS aktywność AlAT i AspAT należy kontrolować podczas drugiego

wlewu, a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej – patrz punkt 4.2.

Zaburzenia hematologiczne

W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem

odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Istnieje

zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF.

U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej produktu RoActemra, nie zaleca się rozpoczynania

leczenia, jeśli wartość ANC jest niższa od 2 x 10

/l. Należy zachować ostrożność, rozważając

rozpoczęcie leczenia produktem RoActemra u pacjentów z niską liczbą płytek krwi (np. liczba płytek

krwi poniżej 100 x 10

/μL). Nie zaleca się kontynuowania leczenia u pacjentów z ANC <0,5 x 10

lub liczbą płytek krwi < 50 x 10

/μL.

Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż

w badaniach klinicznych produktu RoActemra dotychczas nie stwierdzono jasnego związku pomiędzy

zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń.

U chorych na RZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować 4 do 8

tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia

dotyczące zmiany dawkowania w oparciu o bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych

(ANC) i liczbę płytek krwi - patrz punkt 4.2.

U pacjentów z uMIZS i wMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy

kontrolować podczas drugiego wlewu, a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej –

patrz punkt 4.2.

Parametry gospodarki lipidowej

U pacjentów leczonych tocilizumabem obserwowano zwiększone wartości parametrów gospodarki

lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL),

frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz triglicerydów (patrz punkt 4.8). U większości

pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone stężenia

cholesterolu całkowitego odpowiadały na terapię lekami obniżającymi stężenie lipidów.

U chorych na uMIZS, wMIZS i RZS ocenę parametrów lipidowych należy wykonać 4–8 tygodni po

rozpoczęciu leczenia produktem RoActemra. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować

się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi leczenia hiperlipidemii.

Zaburzenia neurologiczne

Lekarze powinni być szczególnie wyczuleni na objawy mogące wskazywać na nowopowstałe

ośrodkowe zaburzenia demielinizacyjne. W chwili obecnej nie jest znana zdolność produktu

RoActemra do powodowania ośrodkowej demielinizacji.

Złośliwe procesy nowotworowe

U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych.

Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu

nowotworowego.

Szczepienia

Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie należy podawać szczepionek

żywych i żywych o osłabionej zjadliwości (atenuowanych) podczas leczenia produktem RoActemra.

W randomizowanym badaniu otwartym, dorośli chorzy na RZS leczeni produktem RoActemra

i metotreksatem (MTX) uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23-walentną polisacharydową

szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką tężca, co było porównywalne do odpowiedzi

obserwowanej u pacjentów leczonych tylko MTX. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia

produktem RoActemra u wszystkich pacjentów, a w szczególności u chorych na uMIZS i wMIZS,

uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu szczepień zgodnie z aktualnymi

wytycznymi. Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia produktem

RoActemra powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do

stosowania środków immunosupresyjnych.

Ryzyko sercowo-naczyniowe

U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach

standardowej opieki medycznej należy u nich opanować

czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze,

hiperlipidemię).

Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF

Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu RoActemra w skojarzeniu

z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u pacjentów z RZS, uMIZS lub wMIZS. Nie

zaleca się podawania produktu RoActemra w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi.

Sód

Produkt leczniczy zawiera 1,17 mmola (lub 26,55 mg) sodu w maksymalnej dawce wynoszącej

1200 mg. Informację tę należy wziąć pod uwagę w przypadku podawania produktu pacjentom na

diecie ograniczającej spożywanie sodu. Dawki poniżej 1025 mg produktu RoActemra zawierają mniej

niż 1 mmol sodu (23 mg), czyli uznaje się je za „wolne od sodu”.

Dzieci i młodzież

Pacjenci z uMIZS

Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem zagrażającym życiu, które może

wystąpić u chorych na uMIZS. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tocilizumabu

u pacjentów w czasie epizodu czynnego zespołu aktywacji makrofagów.

4.5

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Równoczesne podanie pojedynczej dawki tocilizumabu wielkości 10 mg/kg mc. razem

z metotreksatem (MTX) w dawce 10–25 mg raz na tydzień nie miało klinicznie istotnego wpływu na

ekspozycję na MTX.

Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały wpływu metotreksatu (MTX), niesteroidowych

leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub glikokortykosteroidów na klirens tocilizumabu.

Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6,

które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak

tocilizumab, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem aktywności

CYP450.

Badania

in vitro

na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji

enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4. Tocilizumab normalizuje ekspresję tych

enzymów.

W badaniu u chorych na RZS po tygodniu od podania pojedynczej dawki tocilizumabu, stężenia

symwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57%, do poziomu porównywalnego lub nieznacznie

wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników.

Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem należy monitorować chorych przyjmujących leki,

których dawki dobiera się indywidualnie, a które są metabolizowane przez enzymy CYP4503 A4, 1A2

lub 2C9 (np. metyloprednizolon, deksametazon, (z możliwością wystąpienia zespołu odstawienia

sterydów), atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, warfaryna, fenprokumon, fenytoina,

cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększenie dawek poszczególnych

leków w celu utrzymania właściwego działania leczniczego. Ze względu na długi okres półtrwania

), wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tygodni po

zaprzestaniu podawania leku.

4.6

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem

RoActemra oraz do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania produktu RoActemra u kobiet

w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia spontanicznego

poronienia, śmierci zarodka/płodu przy podawaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne

ryzyko dla człowieka nie jest znane.

Nie należy stosować produktu RoActemra u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka kobiecego. Nie badano przenikania tocilizumabu

do mleka u zwierząt. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuacji lub

przerwaniu podawania produktu RoActemra należy podejmować mając na uwadze korzyści dla

dziecka karmionego piersią oraz korzyści leczenia produktem RoActemra dla pacjentki.

Płodność

Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność.

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt RoActemra ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych

i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8, zawroty głowy).

4.8

Działania niepożądane

Chorzy na RZS

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u ≥ 5 % chorych leczonych

tocilizumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD) należały zakażenia

górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nadciśnienie tętnicze

i zwiększenie aktywności AlAT.

Do najcięższych działań niepożądanych należały poważne zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków

jelita oraz reakcje nadwrażliwości.

Chorzy na RZS

Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu oceniono w 4 badaniach kontrolowanych placebo

(badania II, III, IV i V), w badaniu, w którym grupa kontrolna otrzymywała metotreksat (badanie I)

oraz w fazach przedłużonych tych badań (patrz punkt 5.1).

Okres badania kontrolowanego z podwójnie ślepą próbą wynosił 6 miesięcy w czterech badaniach

(badanie I, III, IV i V) oraz do 2 lat w jednym badaniu (badanie II). W kontrolowanych badaniach

z podwójnie ślepą próbą, 774 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 4 mg/kg mc.

w skojarzeniu z MTX, 1870 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu

z MTX lub innym lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (ang. DMARD),

a 288 chorych otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w monoterapii.

Analizą długookresowej ekspozycji na tocilizumab objęto populację wszystkich pacjentów, którzy

otrzymali co najmniej jedną dawkę tocilizumabu w okresie badania z podwójnie ślepą próbą lub

w otwartej fazie przedłużenia badania. Z całkowitej liczby 4009 pacjentów, 3577 było leczonych

tocilizumabem przez co najmniej 6 miesięcy, 3296 przez co najmniej 1 rok, 2806 przez co najmniej 2

lata, 1222 przez co najmniej 3 lata.

Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 przedstawiono według klasyfikacji układów

i narządów przyporządkowując je do następujących kategorii częstości występowania: bardzo często

(≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10) lub niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do

< 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania

działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1. Lista działań niepożądanych występujących u chorych na RZS otrzymujących tocilizumab

w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem lub innymi lekami z grupy DMARD w

okresach badań kontrolowanych z podwójnie ślepą próbą

MedDRA

Klasyfikacja układów

i narządów

Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Zakażenia i zarażenia

pasożytnicze

Zakażenie górnych

dróg oddechowych

Zapalenie podskórnej tkanki

łącznej, zapalenie płuc,

opryszczka wargowa,

półpasiec

Zapalenie uchyłków

jelita

Zaburzenia żołądka

i jelit

Ból brzucha, owrzodzenie

jamy ustnej, zapalenie błony

śluzowej żołądka

Zapalenie błony

śluzowej jamy ustnej,

wrzód żołądka

Zaburzenia skóry

i tkanki podskórnej

Wysypka, świąd,

pokrzywka

Zaburzenia układu

nerwowego

Ból głowy, zawroty głowy

Badania diagnostyczne

Zwiększenie aktywności

aminotransferaz

wątrobowych, zwiększenie

masy ciała, zwiększenie

stężenia bilirubiny

całkowitej*

Zaburzenia

naczyniowe

Nadciśnienie tętnicze

Zaburzenia krwi

i układu chłonnego

Leukopenia, neutropenia

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Hipercholesterolemia*

Hipertriglicerydemia

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Obrzęk obwodowy, reakcje

nadwrażliwości

Zaburzenia oka

Zapalenie spojówek

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

piersiowej

i śródpiersia

Kaszel, duszność

Zaburzenia nerek

Kamica nerkowa

Zaburzenia

endokrynologiczne

Niedoczynność

tarczycy

* Łącznie z przypadkami zbieranymi podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych (patrz tekst poniżej).

Zakażenia

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość wszystkich zgłoszonych

przypadków zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami

z grupy DMARD wynosiła 127 zdarzeń na 100 pacjentolat w porównaniu do 112 zdarzeń na 100

pacjentolat w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W populacji

z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas leczenia produktem

RoActemra wynosiła 108 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji.

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość ciężkich zakażeń podczas

stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami z grupy DMARD wynosiła 5,3

zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji

w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W badaniu, w trakcie

którego podawano leki w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 zdarzeń na 100

pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej tocilizumab i 1,5 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji

w grupie otrzymującej metotreksat.

W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość ciężkich zakażeń

(bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych) wynosiła 4,7 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji.

Zgłoszone ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały czynną gruźlicę płucną lub

pozapłucną, inwazyjne zakażenia płuc, w tym kandydozę, grzybicę kropidlakową, kokcydioidomikozę

i zakażenie pneumocystis jiroveci, zapalenie płuc, zapalenie podskórnej tkanki łącznej, półpasiec,

zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie uchyłków jelita, sepsę i bakteryjne zapalenie

stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń oportunistycznych.

Choroba śródmiąższowa płuc

Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń. Po wprowadzeniu leku do obrotu

zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenia płuc oraz zwłóknienia płuc),

z których niektóre były zakończone zgonem.

Perforacja przewodu pokarmowego

W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych, całkowita częstość perforacji przewodu

pokarmowego u leczonych tocilizumabem wynosiła 0,26 na 100 pacjentolat. W populacji

z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego

wynosiła 0,28 na 100 pacjentolat. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u leczonych

tocilizumabem pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita, włączając uogólnione

ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego odcinka przewodu pokarmowego, przetokę

i ropień.

Reakcje związane z infuzją

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zdarzenia niepożądane związane z infuzją

(wybrane zdarzenia występujące w ciągu 24 godzin od wlewu preparatu) zgłoszono u 6,9 % pacjentów

przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD i u 5,1 %

pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zdarzenia zgłaszane

podczas podawania wlewu dożylnego dotyczyły przede wszystkim epizodów nadciśnienia tętniczego;

zdarzenia zgłaszane w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania wlewu obejmowały ból głowy

i reakcje skórne (wysypka, pokrzywka). Zdarzenia te nie wymagały zmiany leczenia.

Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 8 na 4009 pacjentów, 0,2 %) była

kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. Klinicznie

istotne reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem tocilizumabu i wymagające przerwania

podawania leku zgłoszono ogółem u 56 na 4009 pacjentów (1,4 %) leczonych tocilizumabem

w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te zazwyczaj obserwowano

podczas drugiego do piątego wlewu dożylnego tocilizumabu (patrz punkt 4.4). W okresie po

dopuszczeniu do obrotu, zgłoszono wystąpienie reakcji anafilaktycznej zakończonej zgonem podczas

leczenia tocilizumabem (patrz punkt 4.4).

Immunogenność

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przebadano ogółem 2876 pacjentów pod

względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko tocilizumabowi. Przeciwciała przeciwko

tocilizumabowi stwierdzono u 46 pacjentów (1,6 %), z których w 6 przypadkach współwystępowała

medycznie istotna reakcja nadwrażliwości, która u 5 pacjentów stała się przyczyną trwałego

przerwania leczenia. U trzydziestu pacjentów (1,1 %) doszło do wytworzenia przeciwciał

neutralizujących.

Nieprawidłowości hematologiczne:

Granulocyty obojętnochłonne

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby granulocytów

obojętnochłonnych poniżej 1 x 10

/l wystąpiło u 3,4 % pacjentów otrzymujących tocilizumab

w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w porównaniu do < 0,1 % chorych

przyjmujących placebo razem z lekami z grupy DMARD. U około połowy pacjentów, u których ANC

wynosiła < 1 x 10

/l, zaburzenie to wystąpiło w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie

liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 10

/l zgłoszono u 0,3 % chorych otrzymujących

tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zgłaszano przypadki

zakażeń z neutropenią.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego

leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych

była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Płytki krwi

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej

100 x 10

/μL wystąpiło u 1,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc.

w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD w porównaniu do <1 % chorych przyjmujących placebo

razem z lekiem z grupy DMARD. Zmniejszeniom liczby płytek krwi nie towarzyszyły krwawienia.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego

leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi była zgodna z danymi,

które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki pancytopenii po dopuszczeniu leku do obrotu.

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przejściowe zwiększenie aktywności

AlAT/AspAT > 3 x górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 2,1 % pacjentów otrzymujących

tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9 % chorych przyjmujących metotreksat

i u 6,5 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z DMARD

w porównaniu do 1,5 % u chorych przyjmujących placebo w skojarzeniu z DMARD.

Dołączenie leków potencjalnie hepatotoksycznych (np. metotreksatu) do tocilizumabu podawanego

w monoterapii powodowało zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności enzymów

wątrobowych. Zwiększenie aktywności AlAT / AspAT > 5 x GGN stwierdzono u 0,7 % pacjentów

otrzymujących tocilizumab w monoterapii oraz u 1,4 % pacjentów przyjmujących tocilizumab

w skojarzeniu z DMARD, przy czym u większości z tych chorych na stałe przerwano leczenie

tocilizumabem. Opisywanym zwiększeniom aktywności nie towarzyszyło klinicznie istotne

zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej, ani objawy kliniczne zapalenia wątroby lub

uszkodzenia wątroby. W okresie kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą, częstość

występowania zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej powyżej górnej granicy normy, ocenionej

podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych wynosiła 6,2% u pacjentów

otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc w skojarzeniu z DMARD. Całkowita częstość

występowania zwiększenia stężenia bilirubiny pośredniej > 1 do 2 x GGN wynosiła 5,8%, natomiast

u 0,4% pacjentów odnotowano zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej > 2 x GGN.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego

leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT była zgodna

z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Parametry gospodarki lipidowej

W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych często zgłaszano zwiększenie wartości

parametrów gospodarki lipidowej obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, triglicerydów,

cholesterolu LDL, cholesterolu HDL. Podczas rutynowej oceny parametrów laboratoryjnych u około

24 % pacjentów przyjmujących produkt RoActemra w badaniach klinicznych obserwowano

utrzymujące się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ≥ 6,2 mmol/l, a u 15 % chorych

obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL ≥ 4,1 mmol/l. Zwiększone stężenia

parametrów lipidowych ulegały normalizacji po wdrożeniu leczenia obniżającego stężenia lipidów.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego

leczenia, rodzaj oraz częstość występowania zwiększonych wartości parametrów lipidowych była

zgodna z danymi uzyskanymi w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Złośliwe procesy nowotworowe

Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej częstości występowania nowotworów

złośliwych w następstwie ekspozycji na tocilizumab. Trwają długoterminowe badania oceniające

bezpieczeństwo tocilizumabu.

Reakcje skórne

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona po dopuszczeniu

produktu leczniczego do obrotu.

Pacjenci z uMIZS i wMIZS

Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu w populacji u dzieci i młodzieży z rozpoznaniem

wMIZS i uMIZS podsumowano poniżej. Ogólnie, rodzaj działań niepożądanych u chorych na wMIZS

i uMIZS były podobny do obserwowanych u chorych na RZS, patrz punkt 4.8.

Działania niepożądane u chorych na wMIZS i uMIZS leczonych tocilizumabem opisano poniżej

i przedstawiono w Tabeli 2 według klasyfikacji narządów i układów, przyporządkowując je do

następujących kategorii częstości występowania: bardzo częste (≥ 1/10); częste (≥ 1/100 do < 1/10)

lub niezbyt częste (≥ 1/1 000 do < 1/100).

Tabela 2. Lista działań niepożądanych występujących u chorych na uMIZS i pMIZS otrzymujących

tocilizumab w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem

MedDRA

Klasyfikacja

układów

i narządów

Zalecana

terminologia

Częstość

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Zakażenie górnych

dróg oddechowych

wMIZS, uMIZS

Zapalenie nosa

i gardła

wMIZS, uMIZS

Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności

wMIZS

Biegunka

wMIZS, uMIZS

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu

podania

Reakcje związane

z infuzją

wMIZS

, uMIZS

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy

wMIZS

uMIZS

Badania diagnostyczne

Zwiększenie

aktywności

aminotransferaz

wątrobowych

wMIZS

Neutropenia

(Zmniejszenie liczby

neutrofili)

uMIZS

wMIZS

Zmniejszenie liczby

płytek krwi

uMIZS

wMIZS

Zwiększenie stężenia

cholesterolu

uMIZS

wMIZS

1. Reakcje związane z infuzją u chorych na wMIZS obejmowały między innymi: ból głowy, nudności i niedociśnienie.

2. Reakcje związane z infuzją u chorych na uMIZS obejmowały między innymi: wysypkę, pokrzywkę, biegunkę, dyskomfort

w jamie brzusznej, ból stawów i ból głowy.

Chorzy na wMIZS

Profil bezpieczeństwa dożylnego stosowania produktu RoActemra u chorych na wMIZS oceniano w

grupie 188 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. Całkowita ekspozycja na lek wynosiła 184,4

pacjentolat. Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z wMIZS przedstawiono w

Tabeli 2. Działania niepożądane u chorych na wMIZS były zbliżone do obserwowanych u chorych na

RZS i uMIZS; patrz punkt 4.8. W porównaniu do populacji dorosłych chorych na RZS, działania

niepożądane takie jak: zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nudności oraz zmniejszenie liczby

neutrofili zgłaszano częściej u chorych na wMIZS. Zwiększone stężenie cholesterolu rzadziej

zgłaszano u chorych na wMIZS niż u dorosłych chorych na RZS.

Zakażenia

Częstość występowania zakażeń w populacji przyjmującej tocilizumab wynosiła 163,7 zdarzeń na 100

pacjentolat. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń należało zapalenie jamy nosowej i gardła oraz

zakażenia górnych dróg oddechowych. Wskaźnik ciężkich działań niepożądanych był liczbowo

wyższy w grupie pacjentów o masie ciała < 30 kg przyjmujących 10 mg/kg mc. tocilizumabu (12,2 na

100 pacjentolat) w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg przyjmujących 8 mg/kg mc.

tocilizumabu (4,0 na 100 pacjentolat). Częstość występowania zakażeń prowadzących do przerwania

leczenia była także liczbowo większa u pacjentów o masie ciała < 30 kg przyjmujących 10 mg/kg mc.

tocilizumabu (21,4%) w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg przyjmujących 8 mg/kg mc.

tocilizumabu (7,6%).

Reakcje związane z infuzją

U chorych na wMIZS reakcje związane z infuzją definiowano jako wszystkie zdarzenia występujące

w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu. W populacji leczonej tocilizumabem, u 11

pacjentów (5,9%) reakcje związane z infuzją wystąpiły podczas podawania wlewu, a u 38 pacjentów

(20,2%) wystąpiły one w ciągu 24 godzin od wlewu. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń

występujących w czasie wlewu należał ból głowy, nudności i niedociśnienie, natomiast w ciągu 24

godzin od wlewu najczęściej obserwowano zawroty głowy i niedociśnienie. Działania niepożądane

występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu były na ogół zbliżone do

obserwowanych u chorych na RZS i uMIZS; patrz punkt 4.8.

Nie zgłoszono żadnych klinicznie istotnych reakcji nadwrażliwości związanych ze stosowaniem

tocilizumabu i wymagających przerwania leczenia.

Immunogenność

U 1 pacjenta z grupy o masie ciała < 30 kg, przyjmującego dawkę 10 mg/kg mc. stwierdzono

przeciwciała przeciwko tocilizumabowi bez reakcji nadwrażliwości, co spowodowało wycofanie

pacjenta z uczestnictwa w badaniu.

Granulocyty obojętnochłonne

W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, u 3,7% pacjentów

wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 × 10

Płytki krwi

W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, u 1% pacjentów

wystąpiło zmniejszenie liczby płytek krwi do ≤ 50 × 10

/µL bez jednoczesnego krwawienia.

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, zwiększenie

aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło u odpowiednio 3,7% i < 1% pacjentów.

Parametry gospodarki lipidowej

W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w badaniu WA19977 z dożylnym podawaniem produktu

RoActemra u odpowiednio 3,4% i 10,4% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL

do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych, w

dowolnym czasie podczas stosowania leczenia badanego.

Chorzy na uMIZS

Profil bezpieczeństwa dożylnego stosowania produktu RoActemra u chorych na uMIZS oceniano w

grupie 112 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. W trwającej 12 tygodni fazie badania kontrolowanej

placebo z podwójnie ślepą próbą 75 pacjentów było leczonych tocilizumabem (8 mg/kg mc. lub

12 mg/kg mc. w zależności od masy ciała). Po 12 tygodniach terapii lub po przejściu na terapię

produktem RoActemra ze względu na zaostrzenie choroby, pacjenci byli leczeni w ramach otwartej

fazy przedłużenia badania.

Na ogół działania niepożądane u chorych na uMIZS i RZS były podobne, patrz punkt 4.8.

Częstość

występowania działań niepożądanych u chorych na uMIZS przedstawiono w Tabeli 2. W porównaniu

do populacji dorosłych chorych na RZS, działania niepożądane takie jak: zapalenie jamy nosowej i

gardła, obniżenie liczby neutrofili, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i biegunka

zgłaszano częściej u chorych na uMIZS.

Zwiększenie stężenia cholesterolu było zgłaszane rzadziej

u chorych na uMIZS niż u dorosłych chorych na RZS.

Zakażenia

W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo częstość wszystkich zakażeń wyniosła 344,7

zdarzeń na 100 pacjentolat w grupie pacjentów otrzymujących dożylnie produkt RoActemra oraz

287,0 zdarzeń na 100 pacjentolat w grupie placebo. W otwartej fazie przedłużenia badania (część II)

całkowita częstość zakażeń była podobna, tj. 306,6 zdarzeń na 100 pacjentolat.

W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo częstość wszystkich ciężkich zakażeń w grupie

pacjentów otrzymujących dożylnie produkt RoActemra wyniosła 11,5 na 100 pacjentolat. Po

pierwszym roku otwartej fazy przedłużenia badania całkowita częstość ciężkich zakażeń pozostała na

stałym poziomie 11,3 na 100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie zakażenia były podobne do

obserwowanych u chorych na RZS, przy czym dodatkowo stwierdzono ospę wietrzną i zapalenie ucha

środkowego.

Reakcje związane z infuzją

Reakcje związane z infuzją definiowano jako zdarzenia występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24

godzin od wlewu. W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo zdarzenia występujące podczas

wlewu stwierdzono u 4% pacjentów otrzymujących tocilizumab. Jedno zdarzenie (obrzęk

naczynioruchowy) zostało uznane za ciężkie i zagrażające życiu, a pacjenta wycofano z grupy

otrzymującej leczenie w ramach badania.

W czasie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 16% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab

i u 5,4% pacjentów z grupy placebo w ciągu 24 godzin po wlewie wystąpiły zdarzenia, które w grupie

otrzymującej tocilizumab obejmowały m.in. wysypkę, pokrzywkę, biegunkę, dyskomfort w

nadbrzuszu, bóle stawów i bóle głowy. Jedno z tych zdarzeń (pokrzywka), zostało uznane za ciężkie.

Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane ze stosowaniem tocilizumabu i wymagające

przerwania leczenia zgłoszono w 1 przypadku spośród 112 pacjentów (< 1%) leczonych

tocilizumabem w czasie badania kontrolowanego aż do otwartej fazy badania klinicznego włącznie.

Immunogenność

Na początku badania wszyscy pacjenci (112 osoby) byli badani pod kątem obecności przeciwciał

przeciw tocilizumabowi. Przeciwciała przeciw tocilizumabowi stwierdzono u 2 pacjentów, przy czym

u jednego z nich wystąpiła reakcja nadwrażliwości, która doprowadziła do wycofania pacjenta

z uczestnictwa w badaniu. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko tocilizumabowi może być

niedoszacowana w związku z interferencją tocilizumabu z metodą oznaczania i wyższymi stężeniami

tocilizumabu obserwowanymi u dzieci w porównaniu z dorosłymi pacjentami.

Granulocyty obojętnochłonne

W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 7%

pacjentów otrzymujących tocilizumab wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów

obojętnochłonnych poniżej 1 x 10

/l; w grupie placebo nie stwierdzono żadnych spadków.

W otwartej fazie przedłużenia badania, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej

1 x 10

/l wystąpiło u 15% pacjentów otrzymujących tocilizumab.

Płytki krwi

W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 3%

pacjentów otrzymujących placebo i u 1% pacjentów otrzymujących tocilizumab wystąpiło

zmniejszenie liczby płytek krwi do ≤ 100 x 10

/µL.

W otwartej fazie przedłużenia badania zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10

/μL wystąpiło

u 3% pacjentów otrzymujących tocilizumab i nie towarzyszyły temu krwawienia.

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej

badania, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 5 i 3%

pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab, a w grupie placebo u 0% pacjentów.

W otwartej fazie przedłużenia badania zwiększenie aktywności AlAT i AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło

odpowiednio u 12 i 4% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab.

Immunoglobulina G

Stężenia immunoglobuliny G (IgG) ulegają zmniejszeniu w trakcie leczenia. Spadek stężenia do

dolnej granicy normy wystąpił u 15 pacjentów w pewnym momencie badania.

Parametry gospodarki lipidowej

W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej (badanie

WA18221) odpowiednio u 13,4% i 33,3% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu

LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych, w

dowolnym momencie stosowania leczenia badanego.

W otwartej fazie przedłużenia badania (badanie WA18221) odpowiednio u 13,2% i 27,7% pacjentów

wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do

≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych, w dowolnym momencie stosowania leczenia badanego.

Pacjenci z CRS

Bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu w leczeniu CRS było oceniane w retrospektywnej analizie

danych z badań klinicznych, w których 51 pacjentów leczono tocilizumabem podawanym we wlewie

dożylnym w dawce 8 mg/kg (12 mg/kg u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg) z dodatkową wysoką

dawką kortykosteroidów lub bez dodatkowej wysokiej dawki kortykosteroidów, z powodu ciężkiego

lub zagrażającego życiu CRS indukowanego terapią z komórkami i T CAR. Mediana liczby podanych

dawek tocilizumabu wynosiła 1 (zakres: 1-4 dawek).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania

wymienionego w załączniku V.

4.9

Przedawkowanie

Dostępne dane dotyczące przedawkowania tocilizumabu są ograniczone. Zgłoszono jedno zdarzenie

przypadkowego przedawkowania, w którym chory ze szpiczakiem mnogim otrzymał pojedynczą

dawkę w wysokości 40 mg/kg mc. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych.

U zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę w wysokości do 28 mg/kg mc. nie

zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych, aczkolwiek wystąpiła neutropenia wymagająca

zmniejszenia dawki leczniczej.

Dzieci i młodzież

Nie odnotowano przypadku przedawkowania w populacji dzieci i młodzieży.

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin; kod ATC: L04AC07

Mechanizm działania

Tocilizumab wiąże się swoiście z receptorami IL-6, zarówno rozpuszczalnymi, jak i związanymi

z błonami komórkowymi (sIL-6R i mIL-6R). Wykazano, że tocilizumab hamuje przekazywanie

sygnału szlakiem pośredniczonym przez sIL-6R i mIL-6R. IL-6 jest plejotropową cytokiną prozapalną

produkowaną przez wiele różnych komórek, w tym limfocyty T i B, monocyty i fibroblasty. IL-6

bierze udział w różnorodnych procesach fizjologicznych takich jak aktywacja limfocytów T, indukcja

wydzielania immunoglobulin, indukcja wytwarzania białek ostrej fazy w wątrobie i stymulacja

hematopoezy. IL-6 odgrywa również rolę w patogenezie chorób, w tym chorób zapalnych,

osteoporozy i chorób nowotworowych.

Chorzy na RZS

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych nad stosowaniem tocilizumabu obserwowano szybkie zmniejszenie stężenia

białka C-reaktywnego (CRP), szybkości opadania krwinek czerwonych (OB) i stężenia osoczowego

amyloidu A (SAA). Zgodnie z działaniem na białka ostrej fazy, podawanie tocilizumabu wiązało się

ze zmniejszeniem liczby płytek krwi, przy czym zmniejszenie wartości tego parametru nie

przekraczało granic normy. Obserwowano zwiększenie stężenia hemoglobiny, co jest spowodowane

osłabieniem przez tocilizumab działania IL-6, stymulującej wytwarzanie hepcydyny, w wyniku czego

dochodzi do zwiększenia dostępności żelaza. U chorych leczonych tocilizumabem stężenie CRP

ulegało zmniejszeniu do wartości mieszczących się w granicach normy już w drugim tygodniu

leczenia i utrzymywało się na tym poziomie do końca trwania leczenia.

U zdrowych ochotników, którym podano tocilizumab w dawce od 2 do 28 mg/kg mc., 3 do 5 dni po

podaniu bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszyła się do najniższych

wartości. Następnie liczba granulocytów obojętnochłonnych zwiększyła się do wartości wyjściowych

w sposób zależny od dawki. U chorych na RZS zaobserwowano podobny sposób zmian liczby

granulocytów obojętnochłonnych po podaniu tocilizumabu (patrz punkt 4.8).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Skuteczność kliniczną tocilizumabu w zakresie łagodzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych

RZS oceniano w pięciu wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach, prowadzonych metodą

podwójnie ślepej próby. W badaniach I-V wzięli udział pacjenci w wieku ≥ 18 lat z czynnym RZS

rozpoznanym na podstawie kryteriów

American College of Rheumatology

(ACR) i u których

wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów.

W badaniu I tocilizumab podawano dożylnie raz na cztery tygodnie w monoterapii. W badaniach II,

III i V porównywano tocilizumab podawany dożylnie raz na cztery tygodnie w skojarzeniu

z metotreksatem do leczenia placebo z metotreksatem. W badaniu IV porównywano leczenie

tocilizumabem podawanym dożylnie raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z innym lekiem z grupy

DMARD do placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Pierwszorzędowym punktem

końcowym tych pięciu badań był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie według

kryteriów ACR 20 w 24. tygodniu.

W badaniu I wzięło udział 673 pacjentów, którzy nie byli leczeni metotreksatem w ciągu sześciu

miesięcy poprzedzających randomizację i u których nie zachodziła konieczność przerwania podawania

metotreksatu z powodu istotnych klinicznie działań toksycznych lub braku odpowiedzi na leczenie.

Większość (67 %) pacjentów nigdy wcześniej nie przyjmowała metotreksatu. Tocilizumab w dawce

8 mg/kg mc. podawano raz na cztery tygodnie w monoterapii. Grupa porównawcza otrzymywała

metotreksat raz na tydzień (dawki dobierane indywidualnie od 7,5 mg do maksymalnie 20 mg na

tydzień przez okres ośmiu tygodni).

Badanie II, trwające dwa lata, z zaplanowaną analizą wyników w 24., 52. i w 104. tygodniu, objęło

1196 pacjentów, u których stwierdzono niedostateczną odpowiedź kliniczną na metotreksat.

Tocilizumab w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano z zachowaniem zasad zaślepienia raz

na cztery tygodnie przez okres 52 tygodni w skojarzeniu ze stałą dawką metotreksatu (od 10 do 25 mg

na tydzień). Po 52. tygodniu, wszyscy pacjenci mieli możliwość leczenia tocilizumabem w dawce

8 mg/kg mc. w ramach badania otwartego. Z grupy pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do

grupy placebo + MTX i ukończyli badanie, 86% otrzymało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w

2. roku. Pierwszorzędowym punktem końcowym w 24. tygodniu badania był odsetek chorych, którzy

spełnili kryteria odpowiedzi na leczenie ACR 20. Oceniane w 52. i 104. tygodniu badania

współistniejące pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały zapobieganie uszkodzeniu stawów

i poprawę sprawności fizycznej.

W badaniu III wzięło udział 623 pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią kliniczną na metotreksat.

Chorym podawano tocilizumab raz na cztery tygodnie w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo,

w skojarzeniu z metotreksatem w stałej dawce (od 10 do 25 mg na tydzień).

Badanie IV objęło 1220 pacjentów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na stosowane

dotychczas leczenie przeciwreumatyczne obejmujące jeden lub więcej leków z grupy DMARD.

Chorym podawano tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. lub placebo raz na cztery tygodnie

w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w stałych dawkach.

W badaniu V wzięło udział 499 pacjentów z niedostateczną odpowiedzią kliniczną lub nietolerancją

jednego lub więcej leków z grupy inhibitorów TNF. Leczenie inhibitorem TNF przerwano przed

randomizacją. Tocilizumab w dawce 4 mg/kg mc. lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano raz na

cztery tygodnie w skojarzeniu ze stałymi dawkami metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień).

Odpowiedź kliniczna

We wszystkich badaniach, u chorych leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. stwierdzono po

6 miesiącach istotnie statystycznie większą częstość odpowiedzi na leczenie ACR 20, 50, 70

w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 3). W badaniu I, dowiedziono wyższości tocilizumabu

podawanego w dawce 8 mg/kg mc. od czynnego produktu porównawczego - metotreksatu.

Efekt leczenia u chorych był porównywalny niezależnie od obecności lub braku czynnika

reumatoidalnego w surowicy krwi, wieku, płci, rasy, liczby stosowanych wcześniej terapii i stopnia

zaawansowania choroby. Poprawa następowała szybko (już od drugiego tygodnia od rozpoczęcia

podawania), a odpowiedź na leczenie wzrastała wraz z czasem trwania terapii. W badaniach otwartych

będących przedłużeniem badań I - V obserwowano utrzymywanie się trwałej odpowiedzi na leczenie

przez ponad 3 lata.

We wszystkich badaniach u chorych leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. odnotowano

istotną poprawę we wszystkich parametrach oceny odpowiedzi ACR: liczba bolesnych i obrzękniętych

stawów; ocena ogólna w opinii pacjenta i lekarza; wskaźnik niepełnosprawności; ocena bólu i stężenie

CRP, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo i metotreksat lub inny lek z grupy

DMARD.

U pacjentów biorących udział w badaniach od I do V średnia wartość wskaźnika aktywności choroby

dla 28 stawów (DAS28) wynosiła wyjściowo 6,5-6,8. U chorych otrzymujących tocilizumab

stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie wyjściowych wartości wskaźnika DAS28 (średnia

poprawa) 3,1-3,4 w porównaniu do pacjentów w grupie kontrolnej (1,3-2,1). Odsetek pacjentów, u

których stwierdzono kliniczną remisję wg DAS28 (DAS28 < 2,6) po 24 tygodniach leczenia, był

istotnie wyższy wśród pacjentów otrzymujących tocilizumab (28 % - 34 %) w porównaniu do 1 % -

12 % wśród chorych z grup kontrolnych. W badaniu II, w 104. tyg. leczenia 65% pacjentów osiągnęło

wartość wskaźnika DAS28 < 2,6 w porównaniu do 48% w 52. tygodniu i 33 % w 24. tygodniu

leczenia.

W analizie zbiorczej badań II, III i IV odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź ACR 20, 50, 70

był istotnie wyższy (odpowiednio 59 % vs 50 %, 37 % vs 27 %, 18 % vs 11 %) w grupie otrzymującej

tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD, w porównaniu do grupy

leczonej tocilizumabem w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD (p < 0,03).

Podobnie odsetek pacjentów, u których stwierdzono remisję według wskaźnika aktywności choroby

DAS28 (DAS28 < 2,6) był istotnie wyższy (odpowiednio 31 % vs 16 %) wśród chorych

otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. z lekiem z grupy DMARD niż u chorych leczonych

tocilizumabem w dawce 4 mg/kg mc. z lekiem z grupy DMARD (p < 0,0001).

Tabela 3. Odpowiedzi ACR w badaniach kontrolowanych placebo / MTX / DMARDs (% pacjentów)

Badanie I

AMBITION

Badanie II

LITHE

Badanie III

OPTION

Badanie IV

TOWARD

Badanie V

RADIATE

Tydzień

TCZ

8 mg/kg

mc.

MTX

TCZ

8 mg/kg

mc.+

MTX

PBO +

MTX

TCZ

8 mg/kg

mc. + MTX

PBO

+

MTX

TCZ

8 mg/kg m

c. +

DMARD

PBO +

DMAR

D

TCZ

8 mg/kg

mc.

+ MTX

PBO +

MTX

N=

286

N=

284

N=

398

N=

393

N=

205

N=

204

N=

803

N=

413

N=

170

N=

158

ACR 20

70 %***

52 %

56 %***

27 %

59 %***

61 %***

24 %

50 %***

10 %

56 %***

25 %

ACR 50

44 %**

33 %

32 %***

10 %

44 %***

11 %

38 %***

29 %***

36 %***

10 %

ACR 70

28 %**

15 %

13 %***

22 %***

21 %***

12 %**

20 %***

TCZ

- tocilizumab

MTX

- metotreksat

PBO

- placebo

DMARD

- lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby

**

- p< 0,01, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

***

- p< 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

Duża odpowiedź kliniczna

Po 2 latach leczenia tocilizumabem w skojarzeniu z MTX, 14% pacjentów osiągnęło dużą odpowiedź

kliniczną (utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie wg kryteriów ACR70 przez co najmniej 24

tygodnie).

Odpowiedź radiologiczna

W badaniu II u pacjentów z niedostateczną odpowiedzią na leczenie metotreksatem oceniano

radiologicznie stopień zahamowania zmian strukturalnych stawów i wyrażano jako zmianę

w zmodyfikowanej skali Sharpa i jej składowych, liczby nadżerek i zwężeń szpar stawowych.

Zahamowanie niszczenia struktury stawu wykazano na podstawie istotnie mniejszej progresji

radiologicznej u chorych otrzymujących tocilizumab w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 4).

W przedłużonej otwartej fazie badania II zahamowanie progresji strukturalnego uszkodzenia stawów

u leczonych tocilizumabem w skojarzeniu z MTX utrzymywało się w drugim roku leczenia. Średnia

zmiana całkowitego wyniku w skali Sharpa w modyfikacji Genanta od wartości wyjściowej do 104.

tygodnia leczenia była istotnie niższa u chorych leczonych tocilizumabem 8 mg/kg mc. + MTX

(p<0,0001) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo + MTX.

Tabela 4. Średnia zmiana wyników radiologicznych w trakcie 52 tygodni w Badaniu II

PBO + MTX

(+TCZ od tygodnia 24)

N = 393

TCZ 8 mg/kg mc. + MTX

N = 398

Wartość wskaźnika

Sharp-Genant

1,13

0,29*

Wskaźnik nadżerek

0,71

0,17*

Wskaźnik JSN

0,42

0,12**

PB

- placebo

MTX

- metotreksat

TCZ

- tocilizumab

JSN

- zwężenie szpar stawowych

*

- p≤0,0001, TCZ vs. PBO+ MTX

**

- p<0,005,TCZ vs. PBO + MTX

Po 1 roku leczenia tocilizumabem w skojarzeniu z MTX, 85% pacjentów (n=348) nie miało progresji

strukturalnego uszkodzenia stawów, zdefiniowanej jako brak zmiany wyniku całkowitego w skali

Sharpa lub zmiana poniżej zera, w porównaniu do 67% pacjentów otrzymujących placebo + MTX

(n=290) (p

0,001). Wyniki te były spójne z uzyskanymi po 2. roku leczenia (83%; n=353). 93%

(n=271) pacjentów nie miało progresji między 52. a 104. tygodniem leczenia.

Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia

U chorych otrzymujących tocilizumab odnotowano poprawę we wszystkich kwestionariuszach

samooceny pacjentów (kwestionariusz oceny stanu zdrowia-wskaźnik niepełnosprawności –

HAQ-DI), krótki kwestionariusz SF-36 i kwestionariusz oceny funkcji w trakcie leczenia przewlekłej

choroby - FACIT). Statystycznie istotną poprawę w wynikach HAQ-DI obserwowano u chorych

leczonych produktem RoActemra w porównaniu do chorych otrzymujących DMARDs.

W przedłużonej otwartej fazie badania II, poprawa sprawności fizycznej utrzymywała się do 2. roku

leczenia. W 52. tygodniu, średnia zmiana wyniku HAQ-DI wynosiła -0,58 u leczonych tocilizumabem

8 mg/kg mc. + MTX w porównaniu do -0,39 w grupie placebo + MTX. Średnia zmiana wyniku

HAQ-DI utrzymywała się do 104. tygodnia w grupie otrzymującej tocilizumab 8 mg/kg mc. + MTX

(-0,61).

Stężenie hemoglobiny

W 24. tygodniu stosowania tocilizumabu obserwowano statystycznie istotne zwiększenie stężenia

hemoglobiny w porównaniu do DMARDs (p<0,0001). Zwiększenie średniego stężenia hemoglobiny

odnotowano w 2. tygodniu leczenia, przy czym wartości utrzymywały się w granicach normy przez

cały okres 24 tygodni.

Tocilizumab w porównaniu z adalimumabem w monoterapii

W 24-tygodniowym podwójnie zaślepionym badaniu VI (WA19924), które porównywało tocilizumab

w monoterapii do adalimumabu w monoterapii, wzięło udział 326 pacjentów z RZS, którzy nie

tolerowali MTX lub u których kontynuację leczenia MTX uznano za niewłaściwą (w tym osoby

z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX). Pacjentom z grupy przyjmującej tocilizumab

podawano tocilizumab we wlewie dożylnym (8 mg/kg mc.) co 4 tygodnie (q4w) oraz placebo we

wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie (q2w). Pacjentom z grupy przyjmującej adalimumab

podawano adalimumab we wstrzyknięciu podskórnym (40 mg) q2w oraz placebo we wlewie

dożylnym q4w.

W grupie przyjmującej tocilizumab obserwowano statystycznie istotny większy efekt terapeutyczny w

zakresie kontroli aktywności choroby do 24 tygodnia względem stanu początkowego dla

pierwszorzędowego punktu końcowego, tj. zmiany DAS28 oraz wszystkich drugorzędowych punktów

końcowych (Tabela 5).

Tabela 5. Dane dotyczące skuteczności z badania VI (WA19924)

ADA + Placebo (IV)

N = 162

TCZ + Placebo (SC)

N = 163

Wartość p

(a)

Pierwszorzędowy punkt końcowy – średnia zmiana po 24 tygodniach względem wartości początkowej

DAS28 (skorygowana średnia)

-1,8

-3,3

Różnica skorygowanej średniej (95% CI)

-1,5 (-1,8, -1,1)

<0,0001

Drugorzędowe punkty końcowe – odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie po 24 tygodniach

(b)

DAS28 < 2,6, n (%)

17 (10,5)

65 (39,9)

<0,0001

DAS28 ≤ 3,2, n (%)

32 (19,8)

84 (51,5)

<0,0001

Odpowiedź ACR20, n (%)

80 (49,4)

106 (65,0)

0,0038

Odpowiedź ACR50, n (%)

45 (27,8)

77 (47,2)

0,0002

Odpowiedź ACR70, n (%)

29 (17,9)

53 (32,5)

0,0023

a

wartość p jest skorygowana pod względem regionu i czasu trwania RZS dla wszystkich punktów końcowych i dodatkowo wartości

początkowej dla wszystkich ciągłych punktów końcowych.

b

Brakujące dane kwalifikowano do grupy braku odpowiedzi. Wielokrotność kontrolowano metodą Bonferroni-Holm

Ogólny profil działań niepożądanych tocilizumabu i adalimumabu był zbliżony. Odsetek pacjentów,

u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane, był zbliżony w obu grupach (tocilizumab 11,7%,

adalimumab 9,9%). Rodzaj działań niepożądanych występujących u chorych leczonych tocilizumabem

był spójny z wcześniej poznanym profilem bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu i działania

niepożądane były zgłaszane z podobną częstością w porównaniu do opisanych w Tabeli 1. Większą

częstość występowania zakażeń i zarażeń pasożytniczych zgłaszano u chorych leczonych

tocilizumabem (48% vs. 42%), bez różnic w częstości występowania ciężkich zakażeń (3.1%). Oba

leki badane powodowały takie same rodzaje zmian laboratoryjnych parametrów bezpieczeństwa

(spadek liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek, zwiększenie AlAT, AspAT oraz wzrost

poziomu lipidów), jednak wielkość zmian i częstość występowania istotnych nieprawidłowości były

większe w przypadku tocilizumabu w porównaniu z adalimumabem. U czterech (2,5%) pacjentów

z grupy przyjmującej tocilizumab i dwóch (1,2%) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab

wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. wg CTC.

U jedenastu (6,8%) pacjentów z grupy przyjmującej tocilizumab i pięciu (3,1%) pacjentów z grupy

przyjmującej adalimumab wystąpiło zwiększenie AlAT stopnia 2. lub wyższego wg CTC. Średnie

zwiększenie stężenia LDL względem wartości początkowej wynosiło 0,64 mmol/l (25 mg/dl)

u pacjentów przyjmujących tocilizumab oraz 0,19 mmol/l (7 mg/dl) u pacjentów przyjmujących

adalimumab. Profil bezpieczeństwa obserwowany w grupie przyjmującej tocilizumab był zbliżony do

dotychczas znanego profilu tocilizumabu; nie zaobserwowano żadnych nowych lub nieoczekiwanych

działań niepożądanych (patrz Tabela 1).

Osoby dotychczas nieleczone MTX, wczesne RZS

W trwającym przez 2 lata badaniu VII (WA19926), z planowaną po 52 tygodniach analizą wstępną,

uczestniczyło 1162 dorosłych pacjentów z czynnym RZS o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu we

wczesnym stadium choroby (średni czas trwania RZS ≤ 6 miesięcy), nieleczonych wcześniej za

pomocą MTX. Około 20% pacjentów było leczonych DMARD innym niż metotreksat. W ramach tego

badania przez 104 tygodnie oceniano skuteczność w zakresie łagodzenia objawów oraz hamowania

postępu uszkodzenia stawów leczenia skojarzonego za pomocą stosowanego dożylnie tocilizumabu

w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. co 4 tygodnie i MTX; tocilizumabu stosowanego dożylnie w monoterapii

w dawce 8 mg/kg mc. oraz metotreksatu w monoterapii., Pierwszorzędowym punktem końcowym

badania był odsetek pacjentów, którzy po 24 tygodniach osiągnęli remisję wg wskaźnika DAS28

(DAS28 < 2,6). W grupach otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. + MTX oraz

tocilizumab w monoterapii osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy u istotnie większego odsetka

pacjentów w porównaniu z grupą otrzymującą MTX w monoterapii. W grupie otrzymującej

tocilizumab 8 mg/kg mc. + MTX wykazano również statystycznie istotną przewagę pod względem

kluczowych drugorzędowych punktów końcowych. W grupie otrzymującej tocilizumab 8 mg/kg

w monoterapii uzyskano większą liczbę odpowiedzi na leczenie pod względem wszystkich

drugorzędowych punktów końcowych, w tym parametrów radiograficznych, w porównaniu z grupą

otrzymującą metotreksat w monoterapii. W ramach tego badania analizowano również parametry

remisji RZS wg definicji ACR/EULAR (wg zestawu kryteriów lub wg wskaźnika) jako z góry

określone eksploracyjne punkty końcowe. W grupach otrzymujących tocilizumab obserwowano

większe odsetki odpowiedzi. W Tabeli 6 przedstawiono wyniki badania VII.

Tabela 6.Wyniki badania VII (WA19926) dotyczące skuteczności u chorych na RZS we wczesnym

etapie choroby, nieleczonych uprzednio MTX.

TCZ

8 mg/kg mc. +

MTX

n=290

TCZ

8 mg/kg mc.

+ placebo

n=292

TCZ

4 mg/kg mc.

+ MTX

n=288

Placebo

+ MTX

n=287

Główny punkt końcowy

Remisja wg DAS28

Tydzień 24

n (%)

130 (44,8)***

113 (38,7)***

92 (31,9)

43 (15,0)

Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe

Remisja wg DAS28

Tydzień 52

n (%)

142 (49,0)***

115 (39,4)

98 (34,0)

56 (19,5)

Tydzień 24

ACR20, n (%)

216 (74,5)*

205 (70,2)

212 (73,6)

187 (65,2)

ACR50, n (%)

165 (56,9)**

139 (47,6)

138 (47,9)

124 (43,2)

ACR70, n (%)

112 (38,6)**

88 (30,1)

100 (34,7)

73 (25,4)

Tydzień 52

ACR20, n (%)

195 (67,2)*

184 (63,0)

181 (62,8)

164 (57,1)

ACR50, n (%)

162 (55,9)**

144 (49,3)

151 (52,4)

117 (40,8)

ACR70, n (%)

125 (43,1)**

105 (36,0)

107 (37,2)

83 (28,9)

Kwestionariusz HAQ-DI (średnia skorygowana

zmiana wobec wartości wyjściowej)

Tydzień 52

-0,81*

-0,67

-0,75

-0,64

Radiologiczne punkty końcowe (średnia zmiana wobec wartości wyjściowych)

Tydzień 52

mTSS

0,08***

0,26

0,42

1,14

Nadżerki

0,05**

0,15

0,25

0,63

0,03

0,11

0,17

0,51

Brak progresji radiologicznej n (%) (zmiana pod

względem mTSS o wartości ≤0 wobec wartości

wyjściowej)

226 (83)

226 (82)

211 (79)

194 (73)

Eksploracyjne punkty końcowe

Tydzień 24: Remisja wg kryteriów ACR/EULAR,

n (%)

47 (18,4)

38 (14,2)

43 (16,7)

25 (10,0)

Remisja wg wskaźnika ACR/EULAR, n (%)

73 (28,5)

60 (22,6)

58 (22,6)

41 (16,4)

Tydzień 52: Remisja wg kryteriów ACR/EULAR,

n (%)

59 (25,7)

43 (18,7)

48 (21,1)

34 (15,5)

Remisja wg wskaźnika ACR/EULAR, n (%)

83 (36,1)

69 (30,0)

66 (29,3)

49 (22,4)

mTSS

- zmodyfikowana skala Sharpa (ang. modified Total Sharp Score)

JSN

- zwężenie szpary stawowej (ang. Joints Space Narrowing)

W wszystkich przypadkach skuteczność leczenia porównywano wobec leczenia w schemacie placebo + MTX. ***p≤0,0001;

**p<0,001; *p<0,05;

‡p < 0,05 wobec placebo + MTX, jednak ten punkt końcowy miał charakter eksploracyjny (nie włączony do hierarchii testów

statystycznych, a zatem był kontrolowany pod względem liczebności)

Dzieci i młodzież

Chorzy na uMIZS

Skuteczność kliniczna

Skuteczność tocilizumabu w leczeniu czynnego uMIZS była oceniana w trwającym 12 tygodni

randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą

grup równoległych, z dwoma schematami badawczymi. Okres trwania choroby u pacjentów

włączonych do badania wynosił co najmniej 6 miesięcy, mieli oni aktywną postać choroby, bez

zaostrzeń wymagających zastosowania kortykosteroidów w dawce większej niż równoważnik dawki

0,5 mg/kg mc. prednizonu. Skuteczność leczenia zespołu aktywacji makrofagów nie była badana.

Pacjenci (leczeni MTX lub nie) zostali losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup (tocilizumab:

placebo = 2:1). 75 pacjentów otrzymywało wlewy tocilizumabu raz na dwa tygodnie, w dawce

8 mg/kg mc. w przypadku pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg lub w dawce 12 mg/kg mc. w przypadku

pacjentów o masie ciała < 30 kg, a 37 pacjentów zostało przypisanych do grupy otrzymującej placebo

we wlewach raz na dwa tygodnie. Stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów było dozwolone

od 6. tygodnia u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź ACR70 dla MIZS. Po 12 tygodniach lub

w czasie zamiany placebo na lek ze względu na zaostrzenie choroby, pacjenci byli leczeni w ramach

fazy otwartej przy dawkowaniu dostosowanym do masy ciała.

Odpowiedź kliniczna

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 12. tygodniu wystąpiła

poprawa zestawu kluczowych kryteriów ACR dla MIZS o co najmniej 30% (odpowiedź ACR30 dla

MIZS) przy braku gorączki (niezarejestrowanie temperatury ≥ 37.5°C przez poprzedzające 7 dni). Ten

punkt końcowy osiągnęło 85% (64/75) pacjentów leczonych tocilizumabem i 24,3% (9/37) pacjentów

leczonych placebo. Różnice te były wysoce istotne statystycznie (p< 0.0001).

Odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź ACR 30, 50, 70 i 90 dla MIZS przedstawiono

w tabeli 7.

Tabela 7. Częstości odpowiedzi ACR dla MIZS w 12. tygodniu (% pacjentów)

Odpowiedź

Tocilizumab

n = 75

Placebo

n = 37

ACR 30 dla MIZS

90,7%

24,3%

ACR 50 dla MIZS

85,3%

10,8%

ACR 70 dla MIZS

70,7%

8,1%

ACR 90 dla MIZS

37,3%

5,4%

p < 0,0001, tocilizumab vs. placebo

Działania ogólnoustrojowe

W grupie pacjentów otrzymujących tocilizumab, 85% osób, które na początku badania miały gorączkę

z powodu uMIZS, w 12. tygodniu nie miało już gorączki (niezarejestrowanie temperatury ≥ 37,5°C

w ciągu poprzedzających 14 dni) w porównaniu z grupą placebo 21% (p< 0,0001).

W zakresie skorygowanej średniej zmiany w wizualnej skali analogowej (VAS) bólu po 12 tygodniach

leczenia tocilizumabem uzyskano spadek o 41 punktów (w skali od 0 do 100), natomiast w grupie

placebo spadek o 1 punkt (p< 0,0001).

Stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidu

U pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź ACR70 dla MIZS, możliwe było zmniejszenie dawki

kortykosteroidów. U 17 (24%) pacjentów leczonych tocilizumabem i 1 (3%) pacjenta leczonego

placebo możliwe było zmniejszenie dawki kortykosteroidów o co najmniej 20% bez ponownego

zaostrzenia choroby, określonego jako brak poprawy ACR30 dla MIZS oraz bez wystąpienia objawów

ogólnoustrojowych do 12. tygodnia (p = 0,028). W wyniku zmniejszania dawki kortykosteroidów w

44. tygodniu, 44 pacjentów nie przyjmowało już doustnych kortykosteroidów, utrzymując

jednocześnie ten sam poziom odpowiedzi ACR dla MIZS.

Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia

W 12. tygodniu odsetek pacjentów leczonych tocilizumabem, którzy wykazywali minimalną

klinicznie istotną poprawę w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia dla dzieci – wskaźnik

niepełnosprawności

(definiowany jako spadek łącznej oceny dla danej osoby o ≥ 0,13), wyniósł 77%

i był istotnie wyższy niż u pacjentów leczonych placebo (19%; p < 0,0001).

Parametry laboratoryjne

Na początku badania 50 spośród 75 (67%) pacjentów leczonych tocilizumabem miało stężenie

hemoglobiny < DGN. U 40 (80%) spośród tych pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia

hemoglobiny do wartości prawidłowych w 12. tygodniu; w grupie pacjentów otrzymujących placebo

zwiększenie to wystąpiło u 2 z 29 (7%) pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny < DGN

(p < 0,0001).

Chorzy na wMIZS

Skuteczność kliniczna

Skuteczność tocilizumabu była oceniana w trzyczęściowym badaniu WA19977 obejmującym otwartą

fazę kontynuacji z udziałem dzieci z czynnym wMIZS. Część I składała się z trwającej 16 tygodni

fazy wstępnej leczenia tocilizumabem (n=188). Część II stanowiła 24-tygodniowa randomizowana,

podwójnie zaślepiona, kontrolowana placebo faza odstawienia leku (n=163). Część III była trwającą

64 tygodnie fazą otwartą badania. W części I pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg spełniający wymogi

kwalifikacji do badania przyjmowali tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. podawanej dożylnie co

4 tygodnie (4 dawki). Pacjenci o masie ciała < 30 kg zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy

przyjmującej tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. dożylnie co 4 tygodnie (4 dawki).

Pacjenci, którzy ukończyli Część I badania i u których po 16 tygodniach wystąpiła odpowiedź na

poziomie przynajmniej ACR30 dla MIZS względem stanu początkowego byli kwalifikowani do

włączenia do zaślepionej fazy odstawienia leku (Część II). W Części II, pacjentów zrandomizowano

do grupy przyjmującej tocilizumab (taka sama dawka jak w Części I) lub placebo w stosunku 1:1

i podzielono wg jednoczesnego stosowania MTX i kortykosteroidu. Każdy pacjent kontynuował

udział w Części II badania aż do 40. tygodnia lub do czasu spełnienia kryteriów zaostrzenia ACR30

dla MIZS (względem 16. tygodnia) i zakwalifikowania się do zakończenia leczenia tocilizumabem

(taka sama dawka jak w Części I).

Odpowiedź kliniczna

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów spełniających kryteria zaostrzenia

ACR30 dla MIZS w 40. tygodniu względem 16. tygodnia. Wystąpiło ono u 48,1% (39/81) pacjentów

przyjmujących placebo w porównaniu do 25,6% (21/82) pacjentów przyjmujących tocilizumab.

Różnica między tymi odsetkami była statystycznie istotna (p=0,0024).

Po zakończeniu Części I, odsetek pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi ACR 30/50/70/90 dla

MIZS wynosił odpowiednio 89,4%, 83,0%, 62,2% i 26,1%.

W tabeli 8 przedstawiono odsetki pacjentów uzyskujących odpowiedzi ACR 30/50/70 dla MIZS

w tygodniu 40, podczas fazy odstawienia leku (Część II), względem stanu początkowego. W analizie

statystycznej, pacjentów u których doszło do zaostrzenia choroby podczas Części II badania (którzy

otrzymali leczenie tocilizumabem) lub pacjentów wyłączonych z badania, zdefiniowano jako

nieodpowiadających na leczenie. W dodatkowych analizach obejmujących odpowiedzi na leczenie

ACR dla MIZS, uwzględniających dane z tygodnia 40, niezależnie od stanu zaostrzenia choroby,

wykazały, że do 40 tygodnia 95,1% pacjentów, którzy otrzymali stałe leczenie tocilizumabem uzyskali

odpowiedź ACR30 dla MIZS lub wyższą.

Tabela 8. Wskaźniki odpowiedzi ACR dla MIZS w 40. tygodniu względem stanu początkowego

(odsetek pacjentów).

Odpowiedź

Tocilizumab

N=82

Placebo

N=81

ACR 30

74,4%*

54,3%*

ACR 50

73,2%*

51,9%*

ACR 70

64,6%*

42,0%*

*p<0.01, tocilizumab vs. placebo

U pacjentów przyjmujących tocilizumab liczba stawów z czynnym procesem chorobowym istotnie

zmniejszyła się względem stanu początkowego w porównaniu do placebo (skorygowana średnia

zmiana -14,3 vs. -11,4, p=0,0435). Ogólna ocena aktywności choroby wg oceny lekarza, mierzona

w skali 0-100 mm, wykazała większe zmniejszenie aktywności choroby u leczonych tocilizumabem

w porównaniu do placebo (skorygowana średnia zmiana -45,2 mm vs. -35,2 mm, p=0,0031)

Skorygowana średnia zmiana nasilenia bólu wg VAS po 40 tygodniach leczenia tocilizumabem

wynosiła 32,4 mm w skali 0-100 mm, względem spadku wynoszącego 22,3 mm w grupie placebo

(różnica wysoce istotna statystycznie; p=0,0076).

Jak przedstawiono w Tabeli 9, częstość odpowiedzi ACR była liczbowo mniejsza u chorych wcześniej

leczonych lekami biologicznymi.

Tabela 9. Liczba i odsetek pacjentów spełniających kryteria zaostrzenia ACR30 dla MIZS w 40.

tygodniu oraz liczba i odsetek pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi ACR

30/50/70/90 w 40. tygodniu, z podziałem według wcześniejszego stosowania leków

biologicznych (populacja ITT – II część badania.)

Placebo

Tocilizumab

Stosowanie leków

biologicznych

Tak (N

23)

Nie (N

58)

Tak (N

27)

Nie (N

55)

Zaostrzenie wg ACR30 dla

MIZS

18 (78,3)

21 (36,2)

12 (44,4)

9 (16,4)

Odpowiedź ACR30 dla

MIZS

6 (26,1)

38 (65,5)

15 (55,6)

46 (83,6)

Odpowiedź ACR50 dla

MIZS

5 (21,7)

37 (63,8)

14 (51,9)

46 (83,6)

Odpowiedź ACR70 dla

MIZS

2 (8,7)

32 (55,2)

13 (48,1)

40 (72,7)

Odpowiedź ACR90 dla

MIZS

2 (8,7)

17 (29,3)

5 (18,5)

32 (58,2)

W grupie pacjentów leczonych tocilizumabem stwierdzono mniej zaostrzeń według kryteriów ACR30

dla MIZS oraz większe odsetki odpowiedzi w porównaniu do placebo, niezależnie od wcześniejszego

stosowania leków biologicznych.

Skuteczność produktu leczniczego RoActemra w leczeniu CRS była oceniana w retrospektywnej

analizie danych z badań klinicznych dotyczących terapii komórkami T CAR (tisagenlecleucel i

axicabtagene ciloleucel) w leczeniu złośliwych nowotworów krwi. Pacjentów, których można było

poddać ocenie leczono tocilizumabem w dawce 8 mg/kg (12 mg/kg w przypadku pacjentów o masie

ciała < 30 kg) z dodatkową wysoką dawką kortykosteroidów lub bez wysokiej dawki

kortykosteroidów ,z powodu ciężkiego lub zgrażającego życiu CRS; w analizie uwzględniono tylko

pierwszy epizod CRS. Populacja włączona do oceny skuteczności w kohorcie otrzymującej

tisagenlecleucel

obejmowała 28 mężczyzn i 23 kobiety (łącznie 51 pacjentów), których mediana wieku

wynosiła 17 lat (zakres: 3–68 lat). Mediana czasu od wystąpienia CRS do pierwszej dawki

tocilizumabu wynosiła 3 dni (zakres: 0–18 dni). Ustąpienie CRS zdefiniowano jako brak gorączki i

konieczności stosowania wazopresorów (leków zwężających naczynia krwionośne) przez co najmniej

24 godziny. Pacjentów uznawano za osoby odpowiadające na leczenie, jeśli CRS ustąpił w ciągu

14 dni od podania pierwszej dawki tocilizumabu, jeśli potrzebne były nie więcej niż 2 dawki produktu

leczniczego RoActemra oraz jeśli w leczeniu nie stosowano leków innych niż produkt leczniczy

RoActemra i kortykosteroidy. Trzydziestu dziewięciu pacjentów (76,5%; 95% CI: 62,5%–87,2%)

uzyskało odpowiedź. W niezależnej kohorcie liczącej 15 pacjentów (zakres: 9–75 lat) z CRS

indukowanym przez axicabtagene ciloleucel odpowiedź wystąpiła u 53% chorych.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek składania wyników badań produktu RoActemra we

wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zespołu uwalniania cytokin

indukowanego terapią komórkami T zawierającymi chimeryczny receptor antygenowy (ang. chimeric

antigen receptor, CAR).

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

Chorzy na RZS:

Podanie dożylne

Właściwości farmakokinetyczne tocilizumabu określono, stosując metody analizy farmakokinetyki

populacyjnej na podstawie zgromadzonych w bazie danych 3552 pacjentów z RZS, którzy

otrzymywali tocilizumab w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. w postaci trwającego godzinę wlewu dożylnego

podawanego co 4 tygodnie w okresie 24 tygodni, lub w dawce 162 mg podawanej podskórnie raz na

tydzień lub co drugi tydzień przez 24 tygodnie.

Następujące parametry (przewidywane średnie

odchylenie standardowe) zostały oszacowane dla

dawki 8 mg/kg mc. tocilizumabu podawanego co 4 tygodnie: powierzchnia pola pod krzywą w stanie

równowagi (AUC) = 38000

13000 h µg/mL, stężenie minimalne C

= 15,9

13,1

g/mL

i stężenie

maksymalne (C

) = 182

50,4 µg/mL, zaś współczynniki akumulacji dla AUC i C

były niskie

i wynosiły odpowiednio 1,32 oraz 1,09. Zgodnie z przewidywaniami opartymi na nieliniowym

klirensie niższych stężeń, współczynnik akumulacji był wyższy dla C

(2,49). Stan równowagi został

osiągnięty po pierwszym podaniu leku dla C

, oraz odpowiednio po 8 i 20 tygodniach dla AUC

. Wartości AUC, C

tocilizumabu zwiększały się wraz ze zwiększeniem masy ciała. Przy

masie ciała ≥ 100 kg przewidywane średnie (± SD) powierzchni pola pod krzywą w stanie równowagi

(AUC), C

dla tocilizumabu wynosiły odpowiednio: 50000 ± 16800 μgh/mL, 24,4 ±

17,5 μg/mL i 226 ± 50,3 μg/mL; były one większe od średnich wartości dla całej populacji pacjentów

(tzn. każdej masy ciała) wymienionych powyżej. Krzywa odpowiedzi na leczenie w zależności od

dawki tocilizumabu spłaszcza się przy większej ekspozycji. Skutkuje to mniejszym przyrostem

efektywności leczenia wraz zwiększaniem się stężenia tocilizumabu. U pacjentów otrzymujących

tocilizumab w dawce > 800 mg nie wykazano istotnej klinicznie poprawy skuteczności leczenia.

Dlatego nie zaleca się podawania tocilizumabu w dawce przekraczającej 800 mg na infuzję (patrz

punkt 4.2).

Dystrybucja

U chorych na RZS centralna objętość dystrybucji wynosiła 3,72 l, obwodowa objętość dystrybucji

wynosiła 3,35 l, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 7,07 l.

Eliminacja

Po podaniu dożylnym tocilizumab podlega dwufazowej eliminacji z krążenia. Całkowity klirens

tocilizumabu był zależny od stężenia i jest sumą klirensów liniowego i nieliniowego. Klirens liniowy

oceniano jako jeden z parametrów analizy farmakokinetyki populacyjnej, a jego wartość wyniosła

9,5 mL/h. W przypadku niskich stężeń tocilizumabu główną rolę odgrywa zależny od stężenia klirens

nieliniowy. Z chwilą, gdy dojdzie do wysycenia szlaku klirensu nieliniowego (co ma miejsce przy

wyższych stężeniach tocilizumabu), klirens staje się liniowy.

Okres półtrwania (t

) tocilizumabu jest zależny od stężenia. W stanie równowagi w przypadku dawki

8 mg/kg mc. podawanej co 4 tygodnie efektywny t

ulega zmniejszeniu wraz z malejącymi

stężeniami podczas przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami leku i wynosi od 18 do 6 dni.

Liniowość

Parametry farmakokinetyczne tocilizumabu nie zmieniały się w czasie. W przypadku dawek

4 i 8 mg/kg mc. podawanych raz na cztery tygodnie obserwowano większe niż proporcjonalne do

dawki zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) i stężenia C

. Stężenie maksymalne (C

rosło proporcjonalnie do dawki. W stanie równowagi przewidywane wartości AUC i C

były

odpowiednio 3,2 raza i 30 razy wyższe dla dawki 8 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 4 mg/kg mc.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby z niewydolnością nerek

: Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań nad wpływem

zaburzonej czynności nerek na farmakokinetykę tocilizumabu. U większości pacjentów objętych

analizą farmakokinetyki populacyjnej czynność nerek była prawidłowa lub nieznacznie zaburzona.

Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny wyliczony z równania Cockrofta-Gaulta

<80 mL/min i ≥ 50 mL/min) nie powodowały zmian w farmakokinetyce tocilizumabu.

Osoby z niewydolnością wątroby

: Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań nad wpływem

zaburzonej czynności wątroby na farmakokinetykę tocilizumabu.

Wiek, płeć i rasa:

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że u dorosłych chorych na RZS

czynniki takie jak wiek, płeć i rasa nie miały wpływu na farmakokinetykę tocilizumabu.

Chorzy na uMIZS

Farmakokinetyka tocilizumabu była określana na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki

z wykorzystaniem bazy danych od 140 chorych na uMIZS leczonych dawką 8 mg/kg mc. podawaną

dożylnie co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg), dawką 12 mg/kg mc. dożylnie podawaną co 2

tygodnie (pacjenci o masie ciała < 30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co tydzień (pacjenci o

masie ciała ≥ 30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co 10 dni lub co 2 tygodnie (pacjenci o

masie ciała poniżej 30 kg).

Tabela 10. Przewidywana średnia wartość ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie

stacjonarnym po dożylnym podaniu leku pacjentom z uMIZS

Parametr farmakokinetyczny

produktu RoActemra

8 mg/kg mc. Q2W ≥ 30 kg

12 mg/kg mc. Q2W poniżej 30 kg

(µg/mL)

256 ± 60,8

63,8

(µg/mL)

69,7 ± 29,1

68,4

30,0

średnie

(µg/mL)

119 ± 36,0

36,0

Skumulowane C

1,42

1,37

Skumulowane C

3,20

3,41

Skumulowane C

średnie

2,01

1,95

*τ = 2 tygodnie dla schematów podawania dożylnego

Po podaniu dożylnym około 90% stanu równowagi dynamicznej osiągano do tygodnia 8., zarówno w

schemacie dawkowania 12 mg/kg mc.(masa ciała < 30 kg), jak i 8 mg/kg mc. (masa ciała > 30 kg) w

Q2W.

U pacjentów z uMIZS centralna objętość dystrybucji wynosiła 1,87 l, a obwodowa objętość

dystrybucji wynosiła 2,14 l, w związku z czym objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła

4,01 l. Liniowy klirens leku oceniany jako parametr w farmakokinetycznej analizie populacji wynosił

5,7 mL/h.

Okres półtrwania tocilizumabu u chorych na uMIZS wynosi do 16 dni dla obu kategorii masy ciała

(8 mg/kg mc. dla masy ciała ≥ 30 kg lub 12 mg/kg mc. dla masy ciała < 30 kg) w 12. tygodniu

.

Chorzy na wMIZS

Farmakokinetyka tocilizumabu u pacjentów z wMIZS była opisywana na podstawie populacyjnej

analizy farmakokinetyki, obejmującej 237 pacjentów leczonych dawką 8 mg/kg mc. podawaną

dożylnie co 4 tygodnie (pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg), dawką 10 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 4

tygodnie (pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co 2 tygodnie

(pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg) lub dawką 162 mg podawaną podskórnie co 3 tygodnie (pacjenci o

masie ciała poniżej 30 kg).

Tabela 11. Przewidywana średnia wartość ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie

stacjonarnym po dożylnym podaniu leku pacjentom z wMIZS

Parametr farmakokinetyczny

produktu RoActemra

8 mg/kg mc. Q2W ≥ 30 kg

12 mg/kg mc. Q2W poniżej 30 kg

(µg/mL)

183 ± 42,3

24,8

Cmin (µg/mL)

6,55 ± 7,93

1,47

2,44

Cśrednie (µg/mL)

42,2 ± 13,4

31,6

7,84

Skumulowane C

1,04

1,01

Skumulowane C

2,22

1,43

Skumulowane C

średnie

1,16

1,05

*τ = 4 tygodnie dla schematów podawania dożylnego, odpowiednio 2 tygodnie lub 3 tygodnie dla dwóch schematów

podawania podskórnego

Po podaniu dożylnym około 90% stanu równowagi dynamicznej osiągano do tygodnia 12. w

przypadku dawki 10 mg/kg mc. (masa ciała < 30 kg) i do tygodnia 16. w przypadku dawki 8 mg/kg

mc. (masa ciała ≥ 30 kg).

Okres półtrwania tocilizumabu u chorych na wMIZS wynosi do 16 dni dla obu kategorii masy ciała

(8 mg/kg mc. dla masy ciała ≥ 30 kg lb 10 mg/kg mc. dla masy ciała < 30 kg) w stanie równowagi

podczas przerwy w dawkowaniu.

5.3

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych

dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności,

nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Nie przeprowadzono badań nad potencjalnym działaniem rakotwórczym ponieważ przeciwciała

monoklonalne IgG1 nie są uważane za wykazujące działanie karcynogenne.

Dostępne dane przedkliniczne wykazały wpływ IL-6 na progresję złośliwego procesu nowotworowego

i oporność na apoptozę różnych rodzajów raka. Wyniki te nie wskazują na względne ryzyko inicjacji

i progresji zmian nowotworowych podczas leczenia tocilizumabem. Ponadto, nie zaobserwowano

wystąpienia zmian o charakterze rozrostowym w 6-miesięcznych badaniach nad przewlekłą

toksycznością przeprowadzonych na małpach Cynomolgus, ani u myszy pozbawionych IL-6.

Dostępne dane przedkliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność.

Nie zaobserwowano wpływu na narządy hormonalnie czynne i wchodzące w skład układu

rozrodczego w przeprowadzonych na małpach badaniach nad toksycznością przewlekłą, jak również

nie stwierdzono zaburzeń zdolności reprodukcyjnych u myszy pozbawionych IL-6. Podawanie

tocilizumabu małpom Cynomolgus w okresie wczesnej ciąży nie wiązało się z bezpośrednim lub

pośrednim działaniem szkodliwym na przebieg ciąży lub rozwój zarodka. Jednakże, odnotowano

nieznaczne zwiększenie częstości poronień (śmierci embrionalno-płodowej) przy ekspozycji

ustrojowej na wysokie dawki (> 100 x narażenie u ludzi) w grupie, której podawano dawkę

w wysokości 50 mg/kg mc./dobę w porównaniu do placebo lub do innych – otrzymujących niższe

dawki – grup badanych. Pomimo iż IL-6 nie wydaje się być cytokiną o decydującym znaczeniu dla

wzrostu płodu lub dla immunologicznej kontroli matka-płód, to jednak nie można wykluczyć związku

obserwowanych zdarzeń z podawaniem tocilizumabu.

Leczenie mysim analogiem nie wywoływało toksyczności u młodych myszy. W szczególności nie

zaobserwowano zaburzeń dotyczących wzrostu szkieletu, funkcjonowania układu odpornościowego

i dojrzewania płciowego.

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Sacharoza

Polisorbat 80

Disodu fosforan dwunastowodny

Sodu diwodorofosforan dwuwodny

Woda do wstrzykiwań

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi poza wymienionymi

w punkcie 6.6.

6.3

Okres ważności

Fiolka nieotwierana:

30 miesięcy

Produkt rozcieńczony:

Sporządzony roztwór do infuzji po rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu do

wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9 %) zachowuje stabilność fizyko-chemiczną przez 24 godziny

w temperaturze 30ºC.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji powinien być użyty

bezpośrednio po pierwszym otwarciu i sporządzeniu roztworu. Jeśli produkt nie został użyty

natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiedzialny jest

użytkownik, przy czym przechowywanie nie powinno trwać dłużej niż 24 godziny w temperaturze

2°C do 8°C, chyba że roztwór został sporządzony w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach

z zachowaniem zasad aseptyki.

6.4

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Fiolki przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać.

Fiolkę(i) należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz

punkt 6.3.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt RoActemra jest dostarczany w fiolkach (szkło typu I) z korkiem (z gumy butylowej)

zawierających 4 mL, 10 mL lub 20 mL koncentratu. Opakowania zawierają 1 lub 4 fiolki.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Zalecenia dotyczące rozcieńczenia przed podaniem

Leki przeznaczone do podawania drogą pozajelitową powinny zostać ocenione wzrokowo przed

podaniem pod kątem występowania cząstek stałych lub przebarwień. Do rozcieńczenia nadaje się

wyłącznie roztwór przezroczysty do opalizującego, o kolorze od bezbarwnego do bladożółtego

i pozbawiony widocznych cząstek.

Chorzy na RZS i CRS (≥ 30 kg)

Z worka do infuzji pojemności 100 mL należy, z zachowaniem zasad aseptyki usunąć ilość jałowego,

apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/mL (0,9 %) równą objętości koncentratu

RoActemra potrzebnej na dawkę dla pacjenta. Potrzebną ilość koncentratu RoActemra

(0,4 mL/kg mc.) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do tego worka do infuzji o pojemności 100 mL.

Końcowa objętość powinna wynosić 100 mL. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić

worek do infuzji, unikając spienienia.

Dzieci i młodzież

Chorzy na uMIZS, wMIZS i CRS ≥ 30 kg

Z worka do infuzji o pojemności 100 mL należy z zachowaniem zasad aseptyki usunąć ilość jałowego,

apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/mL (0,9 %) równą objętości koncentratu

RoActemra wymaganej do uzyskania dawki dla pacjenta. Potrzebną ilość koncentratu RoActemra

0,4 mL/kg

) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do worka do infuzji o pojemności 100 mL. Końcowa

objętość powinna wynosić 100 mL. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do

infuzji, unikając spienienia.

Chorzy na uMIZS i CRS < 30 kg

Z worka do infuzji o pojemności 50 mL należy z zachowaniem zasad aseptyki usunąć ilość jałowego,

apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/mL (0,9 %) równą objętości koncentratu

RoActemra wymaganej do uzyskania dawki dla pacjenta. Potrzebną ilość koncentratu RoActemra

0,6 mL/kg

) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do tego worka do infuzji o pojemności 50 mL.

Końcowa objętość powinna wynosić 50 mL. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić

worek do infuzji, unikając spienienia.

Chorzy na wMIZS < 30 kg

Z worka do infuzji o pojemności 50 mL należy z zachowaniem zasad aseptyki usunąć ilość jałowego,

apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/mL (0,9 %) równą objętości koncentratu

RoActemra wymaganej do uzyskania dawki dla pacjenta. Potrzebną ilość koncentratu RoActemra

0,5 mL/kg

) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do worka do infuzji o pojemności 50 mL. Końcowa

objętość powinna wynosić 50 mL. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do

infuzji, unikając spienienia.

Produkt RoActemra jest przeznaczony tylko do jednorazowego użytku.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi

przepisami.

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Niemcy

8.

NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/492/001

EU/1/08/492/002

EU/1/08/492/003

EU/1/08/492/004

EU/1/08/492/005

EU/1/08/492/006

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16 stycznia 2009

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 25 września 2013

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji

Leków http://www.ema.europa.eu/

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

RoActemra 162 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce.

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda ampułko-strzykawka zawiera 162 mg tocilizumabu w 0,9 mL.

Tocilizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym

podklasy immunoglobuliny G1 (IgG1), skierowanym przeciwko ludzkim rozpuszczalnym, jak i

związanym z błonami komórkowymi receptorom interleukiny 6.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań (zastrzyk).

Bezbarwny lub lekko żółtawy roztwór.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

Produkt RoActemra, w skojarzeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany:

w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym, postępującym reumatoidalnym zapaleniem stawów

(RZS) o ciężkim nasileniu, nieleczonych dotychczas za pomocą MTX.

w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o nasileniu

umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub

nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi

modyfikującymi przebieg choroby (ang. DMARDs) lub inhibitorami czynnika martwicy

nowotworu (ang. anti-TNF).

U tych pacjentów produkt RoActemra może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji

metotreksatu lub w przypadku gdy kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana.

Wykazano, że produkt RoActemra zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów mierzonego

radiologicznie oraz powoduje poprawę sprawności fizycznej przy podawaniu łącznym

z metotreksatem.

Produkt RoActemra jest wskazany w leczeniu czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia

stawów o początku uogólnionym (uMIZS) u pacjentów w wieku 1 rok i starszych, u których

stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie niesteroidowymi lekami

przeciwzapalnymi (NLPZ) i kortykosteroidami systemowymi. Produkt RoActemra może być

podawany w monoterapii (w przypadku nietolerancji MTX oraz u pacjentów, u których leczenie MTX

nie jest wskazane) lub w skojarzeniu z MTX.

Produkt RoActemra w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) jest wskazany w leczeniu wielostawowego

młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (wMIZS; czynnik reumatoidalny pozytywny lub

negatywny oraz postać nielicznostawowa, rozszerzająca) u pacjentów w wieku co najmniej 2 lat, u

których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie MTX.

Produkt RoActemra może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub

u pacjentów, u których kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana.

Produkt RoActemra jest wskazany w leczeniu olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic (ang. GCA)

u dorosłych pacjentów.

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Tocilizumab w postaci podskórnej (s.c.) jest podawany za pomocą jednorazowej ampułko-strzykawki

i igły z systemem zabezpieczającym. Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza

doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu RZS, uMIZS, wMIZS i (lub) GCA. Pierwsze

wstrzyknięcie należy wykonać pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego. Pacjent

może samodzielnie wstrzykiwać sobie produkt RoActemra lub może to zrobić rodzic/opiekun pacjenta

tylko gdy lekarz stwierdzi, że jest to właściwe, a w razie konieczności pacjent lub rodzic/opiekun

wyrazi zgodę na obserwację medyczną i zostanie przeszkolony w zakresie właściwej techniki

wykonania wstrzyknięcia.

Pacjenci, którzy zmieniają leczenie z tocilizumabu w postaci dożylnej na formę podskórną powinni

podać pierwszą dawkę podskórną w terminie planowanej kolejnej dawki dożylnej, pod nadzorem

wykwalifikowanego fachowego personelu medycznego.

Wszyscy pacjenci leczeni produktem RoActemra powinni otrzymać Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta.

Powinna zostać oceniona możliwość samodzielnego, podskórnego podawania leku przez pacjenta lub

rodzica/opiekuna w domu oraz należy poinstruować pacjenta lub rodzica/opiekuna o konieczności

poinformowania lekarza przed podaniem kolejnej dawki, jeśli u pacjenta wystąpią objawy reakcji

alergicznej. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy ciężkiej reakcji alergicznej, powinien bezzwłocznie

skorzystać z pomocy lekarza (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Zalecana dawka wynosi 162 mg, podawane podskórnie raz w tygodniu.

Istnieją ograniczone dane dotyczące zmiany podawania produktu RoActemra z formy dożylnej na

podskórną w stałej dawce. Podawanie leku należy kontynuować w odstępach cotygodniowych.

Pacjenci, u których zmieniono sposób podawania z dożylnego na podskórny, muszą przyjąć pierwszą,

podawaną podskórnie dawkę zamiast zaplanowanej dawki dożylnej pod nadzorem

wykwalifikowanego fachowego personelu medycznego.

Zalecana dawka wynosi 162 mg podawane podskórnie raz w tygodniu w skojarzeniu z leczeniem

glikokortykosteroidami w malejących dawkach. Produkt RoActemra może być stosowany

w monoterapii po zakończeniu stosowania glikokortykosteroidów.

Produkt RoActemra w monoterapii nie powinien być stosowany w leczeniu ostrych nawrotów choroby

(patrz punkt 4.4).

W związku z przewlekłym charakterem GCA, leczenie trwające powyżej 52 tygodni powinno być

prowadzone w oparciu o aktywność choroby, ocenę lekarza i wybór pacjenta.

RZS i GCA

Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).

Nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych

Wartość

laboratoryjna

Zalecane postępowanie

> 1 do 3 x górna

granica normy

(GGN)

Należy zmodyfikować dawki podawanych równocześnie leków z grupy

DMARD (RZS) lub leków immunomodulujących (GCA) w przypadkach, gdy

jest to właściwe.

W przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie należy

zmniejszyć częstość podawania produktu RoActemra do jednej dawki co drugi

tydzień lub przerwać jego podawanie do czasu powrotu do prawidłowych

wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy

asparaginianowej (AspAT).

Należy wrócić do wykonywania iniekcji co tydzień lub co drugi tydzień, jeśli

jest to klinicznie uzasadnione.

> 3 do 5 x GGN

Należy przerwać podawanie produktu RoActemra do czasu, gdy wartości

transaminaz osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami

podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGN.

W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości > 3 x GGN

(potwierdzonych w powtórzonym badaniu, patrz punkt 4.4) należy przerwać

podawanie produktu RoActemra.

> 5 x GGN

Przerwanie podawania produktu RoActemra

Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC)

Nie zaleca się rozpoczynać leczenia u pacjentów nieleczonych wcześniej produktem RoActemra

z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) poniżej 2 x 10

Wartość

laboratoryjna

(liczba komórek x

Zalecane postępowanie

ANC > 1

Utrzymanie dotychczasowej dawki

ANC od 0,5 do 1

Przerwanie podawania produktu RoActemra

Gdy wartość ANC wzrośnie 1 x 10

/l, należy wznowić podawanie produktu

RoActemra co drugi tydzień i przejść do podawania cotygodniowego, gdy stan

kliniczny pacjenta na to pozwala.

ANC < 0,5

Przerwanie podawania produktu RoActemra

Mała liczba płytek krwi

Wartość

laboratoryjna

(liczba komórek x

/µL)

Zalecane postępowanie

od 50 do 100

Przerwanie podawania produktu RoActemra

Gdy liczba płytek krwi wzrośnie powyżej > 100 x 10

/μL, należy wznowić

podawanie produktu RoActemra co drugi tydzień i przejść do podawania

cotygodniowego, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala.

< 50

Przerwanie podawania produktu RoActemra

RZS i GCA

Pominięta dawka

Jeśli pacjent pominie dawkę produktu RoActemra podawanego cotygodniowo podskórnie w ciągu 7

dni od zaplanowanego dnia podania dawki, należy go pouczyć o konieczności przyjęcia leku

w kolejnym zaplanowanym dniu. Jeśli pacjent pominie dawkę leku RoActemra podawanego

podskórnie co drugi tydzień w ciągu 7 dni od dnia zaplanowanej dawki, należy go pouczyć

o konieczności natychmiastowego przyjęcia pominiętej dawki i przyjęcia kolejnej dawki leku

w kolejnym planowanym dniu.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Osoby z niewydolnością nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem

czynności nerek. Stosowanie produktu RoActemra nie było badane u pacjentów z zaburzeniem

czynności nerek o nasileniu ciężkim (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy ściśle kontrolować

czynność nerek.

Osoby z niewydolnością wątroby

Produkt RoActemra nie został przebadany w grupie pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby.

Z tego względu podanie zaleceń dotyczących dawkowania jest niemożliwe.

Dzieci

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego RoActemra

w postaci podskórnej u dzieci w wieku od urodzenia do mniej niż 1 rok. Dane nie są dostępne.

Dawka może być zmieniana wyłącznie w oparciu o konsekwentne zmiany masy ciała pacjenta wraz z

upływem czasu. Produkt RoActemra może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z MTX.

Chorzy na uMIZS

Zalecana dawka u pacjentów w wieku powyżej 1 roku życia wynosi 162 mg podawana podskórnie raz

na tydzień u pacjentów o masie ciała większej lub równej 30 kg, lub 162 mg podawana podskórnie raz

na 2 tygodnie u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg.

Masa ciała pacjentów musi wynosić minimum 10 kg w chwili otrzymania produktu RoActemra w

postaci podwanej podskórnie.

Pacjenci z wMIZS:

Zalecanym dawkowaniem u pacjentów w wieku powyżej 2 lat jest podskórne podanie dawki 162 mg

raz na 2 tygodnie pacjentom o masie ciała większej lub równej 30 kg lub podskórne podanie dawki

162 mg raz na 3 tygodnie pacjentom o masie ciała mniejszej niż 30 kg.

Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (uMIZS i wMIZS)

Gdy jest to właściwe, dawka przyjmowanego równolegle MTX i (lub) innych leków powinna zostać

zmodyfikowana lub należy zaprzestać ich podawania oraz należy przerwać podawanie tocilizumabu

do czasu uzyskania oceny sytuacji klinicznej. Ponieważ wiele współistniejących chorób może

wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS lub wMIZS, decyzja o przerwaniu

podawania tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna

opierać się na ocenie lekarskiej danego pacjenta.

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących enzymów wątrobowych

Wartość

laboratoryjna

Zalecane postępowanie

> 1 do 3 x GGN

Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX, w

przypadkach, gdy jest to właściwe.

W przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie

należy przerwać podawanie produktu RoActemra do czasu powrotu do

prawidłowych wartości aktywności AlAT lub AspAT.

> 3 x GGN do 5x

Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX, w

przypadkach, gdy jest to właściwe.

Należy przejściowo przerwać podawanie produktu RoActemra do czasu,

gdy wartości osiągną poziom < 3x GGN i postępować zgodnie z

zaleceniami podanymi powyżej dla >1 do 3x GGN.

> 5x GGN

Przerwanie podawania produktu RoActemra.

Decyzja o przerwaniu podawania produktu RoActemra u pacjenta z

uMIZS lub wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań

laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie medycznej danego

pacjenta.

Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (

ang.

ANC)

Wartość

laboratoryjna

(liczba komórek

x 10

9

/l)

Zalecane postępowanie

ANC > 1

Utrzymanie dotychczasowej dawki

ANC 0,5 do 1

Przejściowe przerwanie podawania produktu RoActemra

Gdy wartość ANC wzrośnie do > 1 x 10

/l należy wznowić podawanie

produktu RoActemra

ANC < 0,5

Przerwanie podawania produktu RoActemra

Decyzja o przerwaniu podawania produktu RoActemra u pacjenta z

uMIZS lub wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań

laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie medycznej danego

pacjenta.

Mała liczba płytek krwi

Wartość laboratoryjna

(liczba komórek x

10

3

/

L)

Zalecane postępowanie

50 do 100

Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w

przypadkach, gdy jest to właściwe.

Przejściowe przerwanie podawania produktu RoActemra.

Gdy liczba płytek krwi wzrośnie do > 100 x 10

L, należy

wznowić podawanie produktu RoActemra.

< 50

Przerwanie podawania produktu RoActemra.

Decyzja o przerwaniu podawania produktu RoActemra u

pacjenta z uMIZS lub wMIZS w związku z nieprawidłowymi

wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie

medycznej danego pacjenta.

Nie przeprowadzono badań nad zmniejszeniem częstości podawania dawki tocilizumabu w związku

z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS lub wMIZS.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność podskórnej postaci produktu RoActemra u dzieci z innymi

chorobami niż uMIZS lub wMIZS nie zostały ustalone.

Dostępne dane dotyczące postaci dożylnej sugerują, że poprawę kliniczną obserwuje się w czasie 12

tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem RoActemra. W przypadku pacjentów niewykazujących

w tym okresie żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację terapii.

Pominięta dawka

Jeśli pacjent z uMIZS pominie dawkę produktu RoActemra podawanego podskórnie raz w tygodniu i

upłynie nie więcej niż 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, powinien zostać poinstruowany

by przyjąć pominiętą dawkę w kolejnym zaplanowanym terminie. Jeśli pacjent pominie dawkę

produktu RoActemra podawanego podskórnie raz na 2 tygodnie i upłynie nie więcej niż 7 dni od dnia

zaplanowanej dawki, powinien zostać poinstruowany by jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, a

kolejną dawkę w następnym zaplanowanym terminie.

Jeśli pacjent z wMIZS pominie dawkę produktu RoActemra podawanego podskórnie i upłynie nie

więcej niż 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą

dawkę, a następnie przyjąć kolejną dawkę w pierwotnie planowanym terminie. Jeśli pacjent pominie

dawkę leku RoActemra podawanego podskórnie i upłynie więcej niż 7 dni od dnia zaplanowanej

dawki lub pacjent nie jest pewien, kiedy należy wstrzyknąć produkt RoActemra, powinien

skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.

Sposób podawania

Produkt RoActemra jest przeznaczony do stosowania podskórnego.

Po właściwym przeszkoleniu z zakresu techniki wstrzyknięć pacjenci mogą samodzielnie wstrzykiwać

sobie produkt RoActemra, jeśli ich lekarz uzna to za właściwe. Cała zawartość (0,9 mL)

ampułko-strzykawki musi być podana w iniekcji podskórnej. Zalecane obszary wstrzykiwania

(brzuch, udo i górna część ramienia) należy zmieniać, a zastrzyku nigdy nie należy wykonywać

w znamiona, blizny lub obszary, gdzie skóra jest wrażliwa, zasiniona, zaczerwieniona, twarda lub

uszkodzona.

Nie należy wstrząsać ampułko-strzykawką.

Dokładne instrukcje dotyczące podawania leku RoActemra w ampułko-strzykawce podano w ulotce

dołączonej do opakowania, patrz punkt 6.6.

4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4).

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt RoActemra w postaci do podawania podskórnego nie jest przeznaczony do podawania

dożylnego.

Produkt RoActemra w postaci do podwania podskórnego nie jest przeznaczony do podawania

dzieciom z uMIZS, których masa ciała wynosi mniej niż 10 kg.

Identyfikowalność

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych nazwa handlowa i numer

serii podawanego produktu powinny zostać jasno zapisane (lub odnotowane) w dokumentacji

pacjenta.

Zakażenia

U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym produkt RoActemra, zgłaszano ciężkie

zakażenia, niekiedy zakończone zgonem (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane). Nie należy

rozpoczynać leczenia produktem RoActemra u chorych z czynnym zakażeniem (patrz punkt 4.3). Jeśli

w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie produktu RoActemra należy

przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie szczególnej

ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem RoActemra u pacjentów

z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami bądź z chorobami

współistniejącymi tj. zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca oraz choroba śródmiąższowa płuc, które

mogą predysponować do zakażeń.

Zalecane jest zachowanie szczególnej czujności w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego

zakażenia u pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne takie jak RoActemra, , gdyż objawy i

symptomy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone z powodu stłumienia reakcji ostrej

fazy. Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie

tocilizumabu na białko C-reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz przedmiotowe i

podmiotowe objawy zakażenia. Pacjentów (w tym młodsze dzieci z uMIZS lub wMIZS, które mogą

mieć mniejszą zdolność komunikowania swoich objawów) oraz rodziców/opiekunów pacjentów z

uMIZS lub wMIZS należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów

wskazujących na zakażenie niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu

klinicznego i zastosowania właściwego leczenia.

Gruźlica

Podobnie jak w przypadku innych terapii biologicznych, wszyscy pacjenci przed rozpoczęciem

podawania produktu RoActemra powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku

występowania utajonej gruźlicy (TB). U pacjentów z utajoną gruźlicą należy przed rozpoczęciem

leczenia produktem RoActemra zastosować standardowe leczenie przeciwprątkowe. Lekarze powinni

pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma

interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych

lub u pacjentów o obniżonej odporności.

Należy pouczyć pacjentów, aby zwrócili się do lekarza, jeśli w trakcie lub po terapii produktem

leczniczym RoActemra wystąpią objawy wskazujące na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel,

wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, niewielka gorączka).

Reaktywacja zakażenia wirusowego

W trakcie leczenia biologicznego chorych na RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia

wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z produktem RoActemra

nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku

wirusowego zapalenia wątroby.

Powikłania zapalenia uchyłków jelita

Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków

u chorych leczonych produktem RoActemra (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną

ostrożność przy stosowaniu produktu RoActemra u pacjentów z owrzodzeniem jelita lub zapaleniem

uchyłków w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane

zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i (lub) niewyjaśniona zmiana w rytmie

wypróżnień z towarzyszącą gorączką powinni zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod

kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu

pokarmowego.

Reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji, w związku ze stosowaniem

produktu RoActemra (patrz punkt 4.8). Takie reakcje mogą mieć cięższy przebieg i potencjalnie

kończyć się zgonem w przypadku pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości podczas

wcześniejszego leczenia produktem RoActemra, nawet w przypadku zastosowania premedykacji z

użyciem leków steroidowych i przeciwhistaminowych. W przypadku wystąpienia reakcji

anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie

produktu RoActemra, rozpocząć odpowiednie leczenie i na stałe zrezygnować ze stosowania

tocilizumabu.

Czynna choroba wątroby i upośledzenie czynności wątroby

W trakcie leczenia produktem RoActemra, zwłaszcza gdy jest on podawany równocześnie

z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych. Dlatego też

należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby

lub zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Zwiększona aktywność transaminaz wątrobowych

W badaniach klinicznych w trakcie leczenia produktem RoActemra zgłaszano często przejściowe lub

okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym

i umiarkowanym, bez progresji do uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Obserwowano częstsze

przypadki zwiększenia aktywności enzymów, gdy równocześnie z produktem RoActemra podawano

leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. MTX). W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć

wykonanie dodatkowych badań oceniających czynność wątroby, w tym oznaczenie stężenia

bilirubiny.

Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem RoActemra

u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej

(AspAT) > 1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się leczenia produktem RoActemra

pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą > 5 x GGN.

U chorych na RZS i GCA aktywność AlAT i AspAT należy kontrolować co 4 do 8 tygodni przez

pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 12 tygodni. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki

w oparciu o aktywności transaminaz – patrz punkt 4.2. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT

lub AspAT > 3–5 x GGN należy przerwać terapię produktem RoActemra.

U pacjentów z uMIZS lub wMIZS aktywność AlAT i AspAT należy kontrolować podczas drugiego

podania leku a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia hematologiczne

W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem

odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Istnieje

zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF.

U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej produktu RoActemra, nie zaleca się rozpoczynania

leczenia, jeśli wartość ANC jest niższa od 2 x 10

/l. Należy zachować ostrożność, rozważając

rozpoczęcie leczenia produktem RoActemra u pacjentów z niską liczbą płytek krwi (tj. liczba płytek

krwi poniżej 100 x 10

/µL). Nie zaleca się kontynuowania leczenia u pacjentów z ANC <0,5 x 10

lub liczbą płytek krwi < 50 x 10

/µL.

Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż

w badaniach klinicznych produktu RoActemra dotychczas nie stwierdzono jasnego związku pomiędzy

zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń.

U chorych na RZS i GCA liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować

4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia

dotyczące zmiany dawkowania w oparciu o bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych

(ANC) i liczbę płytek krwi – patrz punkt 4.2.

U pacjentów z uMIZS lub wMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy

kontrolować podczas drugiego podania leku a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej

(patrz punkt 4.2).

Parametry gospodarki lipidowej

U chorych leczonych produktem RoActemra obserwowano zwiększone wartości parametrów

gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej

gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz trójglicerydów (patrz punkt 4.8). U

większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone

stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na leczenie lekami obniżającymi stężenie lipidów.

U wszystkich pacjentów ocenę parametrów lipidowych należy wykonać 4–8 tygodni po rozpoczęciu

leczenia produktem RoActemra. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się

przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi dotyczącymi leczenia hiperlipidemii.

Zaburzenia neurologiczne

Lekarze powinni być szczególnie wyczuleni na objawy mogące wskazywać na nowopowstałe

ośrodkowe zaburzenia demielinizacyjne. W chwili obecnej nie jest znana zdolność produktu

RoActemra do powodowania ośrodkowej demielinizacji.

Nowotwór złośliwy

U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych.

Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu

nowotworowego.

Szczepienia

Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie należy podawać szczepionek

żywych i żywych o osłabionej zjadliwości (atenuowanych) podczas leczenia produktem RoActemra.

W randomizowanym badaniu otwartym, dorośli chorzy na RZS leczeni produktem RoActemra

i metotreksatem (MTX) uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23-walentną polisacharydową

szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką tężca, co było porównywalne do odpowiedzi

obserwowanej u pacjentów leczonych tylko MTX. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia

produktem RoActemra u wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów należących do populacji

dzieci i młodzieży oraz w podeszłym wieku, uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji

programu szczepień, zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Przerwa między podaniem żywych

szczepionek a rozpoczęciem leczenia produktem RoActemra powinna być zgodna z aktualnymi

wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do stosowania środków immunosupresyjnych.

Ryzyko sercowo-naczyniowe

U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach

standardowej opieki medycznej należy u nich opanować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze,

hiperlipidemię).

Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF

Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu RoActemra w skojarzeniu

z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u chorych na RZS. Nie zaleca się podawania

leku RoActemra w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi.

Produkt RoActemra w monterapii nie powinien być stosowany w leczeniu ostrych nawrotów choroby,

ponieważ skuteczność w takich przypadkach nie została określona. Glikokortykosteroidy powinny być

stosowane zgodnie z oceną medyczną i zaleceniami dotyczącymi praktyki klinicznej.

uMIZS

Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem zagrażającym życiu, które może

wystąpić u chorych na uMIZS. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania produktu

RoActemra u pacjentów w czasie epizodu czynnego ZAM.

4.5

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Równoczesne podanie pojedynczej produktu RoActemra w dawce 10 mg/kg mc. razem

z metotreksatem (MTX) w dawce 10–25 mg raz na tydzień nie miało klinicznie istotnego wpływu na

ekspozycję na MTX.

Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały wpływu metotreksatu (MTX), niesteroidowych

leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub glikokortykosteroidów na klirens produktu RoActemra

u pacjentów z RZS. U pacjentów z GCA nie obserwowano wpływu skumulowanej dawki

kortykosteroidów na ekspozycję na produkt RoActemra.

Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6,

które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak

produkt RoActemra, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem

aktywności CYP450.

Badania

in vitro

na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji

enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4. Produkt RoActemra normalizuje ekspresję

tych enzymów.

W badaniu u chorych na RZS po tygodniu od podania pojedynczej dawki tocilizumabu poziomy

symwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57%, do poziomu porównywalnego lub nieznacznie

wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników.

Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem, należy monitorować chorych przyjmujących leki,

których dawki dobiera się indywidualnie, a które są metabolizowane przez enzymy CYP450 3A4, 1A2

lub 2C9 (np. metyloprednizolon, deksametazon, (z możliwością wystapienia zespołu odstawienia

sterydów), atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, fenprokumon, warfaryna, fenytoina,

cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększenie dawek poszczególnych

leków w celu utrzymania właściwego działania leczniczego. Ze względu na długi okres półtrwania

) wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tygodni po

zaprzestaniu podawania leku.

4.6

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem

RoActemra i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania produktu RoActemra u kobiet

w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko spontanicznego wystąpienia

poronienia, śmierci zarodka lub płodu przy podawaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne

ryzyko dla człowieka nie jest znane.

Nie należy stosować produktu RoActemra u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka kobiecego. Nie badano przenikania produktu

RoActemra do mleka u zwierząt. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź

kontynuacji lub przerwaniu podawania leku RoActemra należy podejmować, mając na uwadze

korzyści dla dziecka karmionego piersią oraz korzyści leczenia produktem RoActemra dla pacjentki.

Płodność

Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia produktem RoActemra na

płodność.

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt RoActemra ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych

i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8, zawroty głowy).

4.8

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa opiera się na danych pochodzących od 4510 pacjentów eksponowanych na

produkt RoActemra w badaniach klinicznych; większość z tych pacjentów uczestniczyła w badaniach

w RZS u dorosłych pacjentów (n=4009), natomiast pozostałe doświadczenia pochodzą z badań w

GCA (n=149), wMIZS (n=240) i uMIZS (n=112). Profil bezpieczeństwa produktu RoActemra w tych

wskazaniach pozostaje podobny i niezróżnicowany.

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: zakażenia górnych dróg oddechowych,

zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT.

Do najcięższych działań niepożądanych należały ciężkie zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków

jelita oraz reakcje nadwrażliwości.

Lista działań niepożądanych zebranych w tabelach

Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 przedstawiono według klasyfikacji układów

i narządów, przyporządkowując je do następujących kategorii częstości występowania: bardzo często

(≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do

< 1/1 000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy częstości występowania działania

niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1.

Lista działań niepożądanych występujących u chorych leczonych produktem RoActemra.

MedDRA

Klasyfikacja

układów i narządów

Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii

Bardzo częste

Częste

Niezbyt częste

Zaburzenia krwi

i układu chłonnego

Leukopenia,

Neutropenia

Zaburzenia

endokrynologiczne

Niedoczynność

tarczycy

Zaburzenia narządu

wzroku

Zapalenie spojówek

Zaburzenia żołądka

i jelit

Ból brzucha, owrzodzenie jamy

ustnej, zapalenie błony śluzowej

żołądka

Zapalenie błony

śluzowej jamy ustnej,

wrzód żołądka

Zaburzenia

ogólnoustrojowe

i odczyny w miejscu

podania leku

Reakcja

w miejscu

wstrzyknięcia

Obrzęki obwodowe, reakcje

nadwrażliwości

Zakażenia i zarażenia

pasożytnicze

Zakażenie

górnych dróg

oddechowych

Zapalenie podskórnej tkanki

łącznej, zapalenie płuc,

opryszczka wargowa, półpasiec

Zapalenie uchyłków

jelita

Badania laboratoryjne

Zwiększenie aktywności

aminotransferaz wątrobowych,

zwiększenie masy ciała,

zwiększenie bilirubiny

całkowitej*

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Hipercholeste-

rolemia*

Hipertrójglicerydemia

Zaburzenia układu

nerwowego

Ból głowy, zawroty głowy

Zaburzenia nerek

i dróg moczowych

Kamica nerkowa

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

piersiowej

i śródpiersia

Kaszel, duszność

Zaburzenia w obrębie

skóry i tkanki

podskórnej

Wysypka, świąd, pokrzywka

Zaburzenia naczyń

Nadciśnienie

* Obejmuje wzrost wykryty w czasie rutynowego monitorowania laboratoryjnego (patrz poniższy opis)

RZS

Podanie dożylne

Bezpieczeństwo stosowania produktu RoActemra oceniano w 5 kontrolowanych badaniach III fazy

prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i fazach przedłużonych tych badań.

Cała populacja kontrolna

obejmuje wszystkich pacjentów uczestniczących w fazach leczenia

prowadzono metodą podwójnie ślepej próby każdego badania głównego od randomizacji do pierwszej

zmiany w schemacie leczenia lub do upływu dwóch lat. Okres leczenia kontrolowanego

w 4 badaniach wynosił 6 miesięcy, a w 1 badaniu wynosił on do 2 lat. W kontrolowanych badaniach

prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby 774 pacjentów otrzymywało produkt RoActemra

w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX, 1870 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce

8 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX/innymi lekami z grupy DMARD, a 288 pacjentów otrzymywało

tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w monoterapii.

Cała populacja z ekspozycją na lek

obejmowała wszystkich pacjentów, którzy otrzymali przynajmniej

jedną dawkę produktu RoActemra w okresie leczenia kontrolowanego, prowadzonego metodą

podwójnie ślepej próby lub w otwartej fazie przedłużonej badań. Spośród 4009 pacjentów

stanowiących tę populację, 3577 otrzymywało leczenie przez co najmniej 6 miesięcy, 3296

otrzymywało leczenie przez co najmniej jeden rok; 2806 otrzymywało leczenie przez co najmniej

2 lata, a 1222 otrzymywało leczenie przez 3 lata.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość wszystkich zgłoszonych

przypadków zakażeń podczas stosowania produktu RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu

z lekami z grupy DMARD wynosiła 127 zdarzeń na 100 pacjentolat w porównaniu do 112 zdarzeń na

100 pacjentolat w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD.

W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas leczenia

produktem RoActemra wynosiła 108 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji.

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość ciężkich zakażeń podczas

stosowania produktu RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami z grupy DMARD wynosiła 5,3

zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji

w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W badaniu, w trakcie

którego podawano leki w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 zdarzeń na 100

pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej produkt RoActemra i 1,5 zdarzeń na 100 pacjentolat

ekspozycji w grupie otrzymującej metotreksat.

W całej populacji z ekspozycją na lek całkowita częstość ciężkich zakażeń wyniosła 4,7 zdarzeń na

100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały zapalenie

płuc, zapalenie podskórnej tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit,

zapalenie uchyłków jelita, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń

oportunistycznych.

Choroba śródmiąższowa płuc

Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń. Po wprowadzeniu leku do obrotu

zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenie płuc i zwłóknienie płuc), które

w niektórych przypadkach zakończyły się zgonem.

Perforacja przewodu pokarmowego

W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych całkowita częstość perforacji przewodu

pokarmowego u pacjentów leczonych produktem RoActemra wynosiła 0,26 na 100 pacjentolat. W

populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość perforacji przewodu

pokarmowego wynosiła 0,28 na 100 pacjentolat. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u

pacjentów leczonych produktem RoActemra pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia

uchyłków jelita, włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego

odcinka przewodu pokarmowego, przetokę i ropień.

Reakcje związane z infuzją

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zdarzenia niepożądane związane z infuzją

(wybrane zdarzenia występujące w ciągu 24 godzin od wlewu produktu) zgłoszono u 6,9% pacjentów

przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD i u 5,1%

pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zdarzenia zgłaszane

w trakcie podawania wlewu dożylnego obejmowały głównie epizody nadciśnienia; zdarzenia

zgłaszane w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania wlewu obejmowały ból głowy i reakcje

skórne (wysypka, pokrzywka). Zdarzenia te nie wymagały zmiany leczenia.

Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 6 na 3778 (0,2%)) była kilkakrotnie

wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. Klinicznie istotne

reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem produktu RoActemra i wymagające przerwania

podawania leku zgłoszono ogółem u 13 na 3778 pacjentów (0,3%) leczonych produktem RoActemra

w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te zazwyczaj obserwowano

podczas drugiego do piątego wlewu dożylnego tocilizumabu (patrz punkt 4.4). Po uzyskaniu

pozwolenia na dopuszczenie do obrotu zgłaszano występowanie śmiertelnych przypadków anafilaksji

w czasie leczenia z dożylnym podawaniem produktu RoActemra (patrz punkt 4.4).

Immunogenność

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przebadano ogółem 2876 pacjentów pod

względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko produktowi RoActemra. Przeciwciała

przeciwko produktowi RoActemra stwierdzono u 46 pacjentów (1,6%), z których w 6 przypadkach

współwystępowała medycznie istotna reakcja nadwrażliwości, która u 5 pacjentów stała się przyczyną

trwałego przerwania leczenia. U trzydziestu pacjentów (1,1%) doszło do wytworzenia przeciwciał

neutralizujących.

Nieprawidłowości hematologiczne:

Granulocyty obojętnochłonne

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby granulocytów

obojętnochłonnych poniżej 1 x 10

/l wystąpiło u 3,4% pacjentów otrzymujących produkt RoActemra

w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w porównaniu do < 0,1% chorych

przyjmujących placebo razem z lekami z grupy DMARD. U około połowy pacjentów, u których ANC

wynosiła < 1 x 10

/l, zaburzenie to wystąpiło w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie

liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 10

/l zgłoszono u 0,3% chorych otrzymujących

produkt RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zgłaszano

przypadki zakażeń z neutropenią.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego

leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych

była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Płytki krwi

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej

100 x 10

/µL

wystąpiło u 1,7% pacjentów otrzymujących produkt RoActemra w dawce 8 mg/kg mc.

w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD w porównaniu do < 1% chorych przyjmujących placebo

razem z lekiem z grupy DMARD. Zmniejszeniom liczby płytek krwi nie towarzyszyły krwawienia.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego

leczenia sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi były zgodne z danymi,

które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki pancytopenii po dopuszczeniu leku do obrotu.

Zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przejściowe zwiększenie aktywności

AlAT/AspAT > 3 x górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 2,1% pacjentów otrzymujących

produkt RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9% chorych przyjmujących metotreksat

i u 6,5% pacjentów otrzymujących produkt RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu

z DMARD w porównaniu do 1,5% u chorych przyjmujących placebo w skojarzeniu z DMARD.

Dołączenie leków potencjalnie hepatotoksycznych (np. metotreksatu) do produktu RoActemra

podawanego w monoterapii powodowało zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności

enzymów wątrobowych. Zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 5 x GGN stwierdzono u 0,7%

pacjentów otrzymujących produkt RoActemra w monoterapii oraz u 1,4% pacjentów przyjmujących

produkt RoActemra w skojarzeniu z DMARD, przy czym u większości z tych chorych na stałe

przerwano leczenie tocilizumabem. Opisywanym zwiększeniom aktywności nie towarzyszyło

klinicznie istotne zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej ani objawy kliniczne zapalenia

wątroby lub uszkodzenia wątroby. W okresie kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą,

częstość występowania zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej powyżej górnej granicy normy,

ocenionej podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych wynosiła 6,2% u

pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc w skojarzeniu z DMARD. Całkowita

częstość występowania zwiększenia stężenia bilirubiny pośredniej > 1 do 2 x GGN wynosiła 5,8%,

natomiast u 0,4% pacjentów odnotowano zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej > 2 x GGN.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego

leczenia sposób oraz częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT były zgodne

z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Parametry gospodarki lipidowej

W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych często zgłaszano zwiększenie wartości

parametrów gospodarki lipidowej obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, trójglicerydów,

cholesterolu LDL i (lub) cholesterolu HDL. Na podstawie rutynowego monitorowania laboratoryjnego

u około 24% pacjentów przyjmujących lek RoActemra w badaniach klinicznych obserwowano

utrzymujące się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ≥ 6,2 mmol/l, a u 15% chorych

obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL ≥ 4,1 mmol/l. Zwiększone stężenia

parametrów lipidowych ulegały normalizacji po wdrożeniu leczenia obniżającego stężenia lipidów.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego

leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonych wartości parametrów lipidowych była

zgodna z danymi uzyskanymi w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Złośliwe procesy nowotworowe

Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej częstości występowania nowotworów

złośliwych w następstwie ekspozycji na produkt RoActemra. Trwają długoterminowe badania

oceniające bezpieczeństwo tocilizumabu.

Reakcje skórne

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona po dopuszczeniu

produktu leczniczego do obrotu.

Stosowanie podskórne

Bezpieczeństwo podskórnie podawanego produktu RoActemra u chorych na RZS oceniano

w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu – SC-I.

SC-I było badaniem równoważności (non-inferiority) obejmującym 1262 chorych na RZS, służącym

ocenie skuteczności i bezpieczeństwa produktu RoActemra podawanego w dawce 162 mg co tydzień

w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. podawanej dożylnie. Wszyscy pacjenci otrzymali wcześniejsze

leczenie niebiologicznymi lekami DMARD. Bezpieczeństwo i immunogenność określone dla

produktu RoActemra podawanego podskórnie były spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa dla

produktu RoActemra podawanego dożylnie. Nie zaobserwowano nowych ani nieoczekiwanych

niepożądanych działań leku (patrz Tabela 1). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były częstsze w grupie

otrzymującej lek podskórnie w porównaniu z częstością reakcji w grupie otrzymującej lek dożylnie,

w której podawano podskórnie placebo.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

W trakcie 6-miesięcznego okresu kontrolowanego badania SC-I częstość występowania reakcji

w miejscu wstrzyknięcia wynosiła dla podawanego podskórnie, cotygodniowo produktu RoActemra

10,1% (64/631) i placebo (grupa leczona lekiem podawanym dożylnie) 2,4% (15/631). Reakcje w

miejscu wstrzyknięcia (jak rumień, świąd, ból i krwiak) miały nasilenie od łagodnego do

umiarkowanego. Większość z nich ustępowała bez leczenia i bez konieczności odstawienia leku.

Immunogenność

W badaniu SC-I ogółem 625 pacjentów otrzymujących produkt RoActemra w dawce 162 mg

tygodniowo przebadano pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko produktowi

RoActemra w przeciągu 6-miesięcznego okresu kontrolnego. U pięciu pacjentów (0,8%) wykryto

przeciwciała przeciwko produktowi RoActemra; u wszystkich tych pacjentów były obecne

przeciwciała neutralizujące przeciwko produktowi RoActemra. U jednego pacjenta (0,2%) wykryto

przeciwciało przeciwko izotypowi immunoglobuliny IgE.

W badaniu SC-II przebadano ogółem 1434 pacjentów otrzymujących co drugi tydzień 162 mg produkt

RoActemra pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko produktowi RoActemra w

przeciągu 6-miesięcznego okresu kontrolnego. U siedmiu pacjentów (1,6%) wykryto przeciwciała

przeciwko produktowi RoActemra; u sześciu (1,4%) z tych pacjentów były obecne przeciwciała

neutralizujące przeciwko produktowi RoActemra. U czterech pacjentów (0,9%) wykryto przeciwciało

przeciwko izotypowi immunoglobuliny IgE.

Nie zauważono zależności między wytwarzaniem przeciwciał a odpowiedzią na leczenie lub

działaniami niepożądanymi.

Nieprawidłowości hematologiczne:

Granulocyty obojętnochłonne

W czasie rutynowego monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej

badania klinicznego produktu RoActemra SC-I u 2,9% pacjentów w przypadku cotygodniowego

przyjmowania dawki podskórnie wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych

poniżej 1 x 10

Nie stwierdzono jednoznacznego powiązania pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów

obojętnochłonnych poniżej 1 x 10

/l a występowaniem ciężkich zakażeń.

Płytki krwi

W czasie rutynowego monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej

badania klinicznego produktu RoActemra SC-I u żadnego z pacjentów, w przypadku cotygodniowego

przyjmowania dawki podskórnie nie wystąpił spadek liczby płytek krwi ≤ 50 x 10

/μL.

Zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych

W czasie monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania

klinicznego produktu RoActemra SC-I w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki

podskórnie,

u odpowiednio 6,5% i 1,4% pacjentów wystąpił wzrost aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN.

Parametry gospodarki lipidowej

W czasie monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania

klinicznego SC-I z produktem RoActemra u 19% pacjentów w przypadku cotygodniowego

przyjmowania dawki podskórnie zarejestrowano trwałe podwyższenie stężenia cholesterolu

całkowitego > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), z czego u 9% pacjentów zarejestrowano trwałe podwyższenie

LDL do

4,1 mmol/l (160 mg/dl).

Stosowanie podskórne

uMIZS

Profil bezpieczeństwa stosowania produktu RoActemra w postaci podskórnej oceniano u 51 pacjentów

należących do populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) chorych na uMIZS. Działania

niepożądane obserwowane u pacjentów z uMIZS były na ogół podobne pod względem rodzaju do

działań obserwowanych u pacjentów z RZS (patrz punkt Działania niepożądane powyżej).

Zakażenia

Częstość występowania zakażeń u pacjentów z uMIZS leczonych produktem RoActemra w postaci

podskórnej była porównywalna, jak u pacjentów z uMIZS leczonych produktem RoActemra w postaci

dożylnej.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

W badaniu z podskórnym podaniem leku (badanie WA28118) łącznie u 41,2% (21/51) pacjentów z

uMIZS wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia po podskórnym podaniu produktu RoActemra.

Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był rumień, świąd, ból i obrzęk w miejscu

wstrzyknięcia. Większość zgłaszanych reakcji w miejscu wstrzyknięcia miała nasilenie stopnia 1.

i wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia były zgłaszane jako zdarzenia nieciężkie i żadna reakcja

w miejscu wstrzyknięcia nie wymagała zakończenia lub przerwania podawania leku.

Immunogenność

W badaniu z postacią podskórną (WA28118) u 46 z 51 (90,2%) pacjentów badanych na obecność

przeciwciał przeciwko tocilizumabowi przed rozpoczęciem leczenia dostępny był przynajmniej jeden

wynik badania przesiewowego po rozpoczęciu leczenia. U żadnego pacjenta nie doszło do rozwoju

przeciwciał przeciwko tocilizumabowi względem pomiaru wyjściowego.

Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych

W 52-tygodniowym otwartym badaniu z postacią podskórną (WA28118) zmniejszenie liczby

granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1 × 10

/l wystąpiło u 23,5% pacjentów

leczonych produktem RoActemra w postaci podskórnej. Zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości

poniżej 100 × 10

/µL wystąpiło u 2% pacjentów leczonych produktem RoActemra w postaci

podskórnej. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT

3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 9,8% i

4,0% pacjentów leczonych podskórną postacią produktu RoActemra.

Parametry gospodarki lipidowej

W 52-tygodniowym otwartym badaniu z postacią podskórną (WA28118) u 23,4% i 35,4% pacjentów

wystąpiło zwiększenie odpowiednio frakcji LDL cholesterolu do wartości

130 mg/dL oraz

cholesterolu całkowitego do wartości

200 mg/dL w pewnym momencie trwania badania w stosunku

do pomiaru początkowego.

Stosowanie podskórne

wMIZS

Profil bezpieczeństwa stosowania produktu RoActemra w postaci podskórnej oceniano także u 52

pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży chorych na wMIZS. Całkowita ekspozycja na

produkt RoActemra w populacji z wMIZS przyjmującej lek wynosiła 184,4 pacjentolat w przypadku

postaci dożylnej i 50,4 pacjentolat w przypadku postaci podskórnej tocilizumabu. Ogólnie, profil

bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z wMIZS był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa

produktu RoActemra z wyjątkiem reakcji w miejscu wstrzyknięcia (patrz Tabela 1). Reakcje w

miejscu wstrzyknięcia występowały częściej u pacjentów z wMIZS po otrzymaniu produktu

RoActemra we wstrzyknięciu podskórnym w porównaniu z dorosłymi pacjentami z RZS.

Zakażenia

W badaniu z podskórnym podawaniem produktu RoActemra częstość występowania zakażeń

u pacjentów z wMIZS leczonych produktem RoActemra w postaci podskórnej była porównywalna,

jak u pacjentów z wMIZS leczonych produktem RoActemra w postaci dożylnej.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Łącznie u 28,8% (15/52) pacjentów z wMIZS wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia po

podskórnym podaniu produktu RoActemra. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły u 44%

pacjentów o masie ciała

30 kg w porównaniu z 14,8% pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg.

Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był rumień, obrzęk, krwiak, ból i świąd. Wszystkie

reakcje w miejscu wstrzyknięcia były zgłaszane jako nieciężkie zdarzenia stopnia 1. i żadna reakcja

w miejscu wstrzyknięcia nie wymagała zakończenia lub przerwania podawania leku.

Immunogenność

W badaniu z postacią podskórną u 5,8% [3/52] pacjentów rozwinęły się przeciwciała neutralizujące

przeciwko tocilizumabowi bez wystąpienia ciężkiej lub klinicznie istotnej reakcji nadwrażliwości.

Jeden spośród tych 3 pacjentów wycofał udział w badaniu. Nie obserwowano korelacji pomiędzy

pojawieniem się przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych

Podczas rutynowego monitorowania wartości laboratoryjnych w populacji przyjmującej produkt

RoActemra zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1 × 10

wystąpiło u 15,4% pacjentów leczonych produktem RoActemra w postaci podskórnej. Zwiększenie

aktywności AlAT lub AspAT

3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 9,6% i 3,8% pacjentów leczonych

podskórną postacią produktu RoActemra. U żadnego z pacjentów leczonych produktem RoActemra

nie doszło do zmniejszenia liczby płytek krwi do wartości

50 × 10

Parametry gospodarki lipidowej

W badaniu z postacią podskórną u 14,3% i 12,8% pacjentów wystąpiło zwiększenie odpowiednio

frakcji LDL cholesterolu do wartości

130 mg/dL oraz cholesterolu całkowitego do wartości

mg/dL w pewnym momencie trwania badania w stosunku do pomiaru początkowego.

Stosowanie podskórne

Bezpieczeństwo podskórnego stosowania produktu RoActemra oceniano w jednym badaniu III fazy

(WA28119) z udziałem 251 pacjentów z GCA. Całkowity czas trwania wyrażony w liczbie pacjentolat

w populacji leczonej produktem RoActemra wyniósł 138,5 pacjentolat w 12-miesięcznej fazie badania

kontrolowanej placebo z podwójnie ślepą próbą. Ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany w

grupach przyjmujących produkt RoActemra był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu

RoActemra (patrz Tabela 1).

Zakażenia

Częstość występowania zakażeń/ciężkich zakażeń była wyważona pomiędzy grupą otrzymującą

produkt RoActemra raz na tydzień (200,2/ 9,7 zdarzeń na 100 pacjentolat), a grupą otrzymującą

placebo w skojarzeniu z 26-tygodniowym leczeniem prednizonem w malejących dawkach (156,0/ 4,2

zdarzenia na 100 pacjentolat) i grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 52-tygodniowym

leczeniem prednizonem w malejących dawkach (210,2/ 12,5 zdarzeń na 100 pacjentolat).

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

W grupie otrzymującej produkt RoActemra podskórnie raz w tygodniu, łącznie 6% (6/100) pacjentów

zgłaszało występowanie działania niepożądanego w miejscu podskórnego wstrzyknięcia leku. Żadna

z reakcji w miejscu wstrzyknięcia nie była zgłaszana jako ciężkie zdarzenie niepożądane lub zdarzenie

wymagające zakończenia leczenia.

Immunogenność

W grupie otrzymującej produkt RoActemra podskórnie raz w tygodniu u jednego pacjenta (1,1%,

1/95) pojawiły się przeciwciała neutralizujące przeciwko produktowi RoActemra, jednak nie były to

przeciwciała przeciwko izotypowi immunoglobuliny IgE. U tego pacjenta nie wystąpiła reakcja

nadwrażliwości, ani reakcja w miejscu wstrzyknięcia leku.

Nieprawidłowości hematologiczne:

Granulocyty obojętnochłonne

Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu

klinicznym z produktem RoActemra nastąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych

do wartości poniżej 1 × 10

/l u 4% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt RoActemra

raz w tygodniu. Takie zmniejszenie nie było obserwowane w żadnej z grup otrzymujących placebo

w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu.

Płytki krwi

Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu

klinicznym z produktem RoActemra u jednego pacjenta (1%, 1/100) z grupy otrzymującej podskórnie

produkt RoActemra raz w tygodniu wystąpiło pojedyncze przejściowe zmniejszenie liczby płytek krwi

do <100 × 10

L bez powiązanych z nim zdarzeń krwawienia. Zmniejszenie liczby płytek krwi do

wartości poniżej 100 × 10

L nie było obserwowane w żadnej z grup otrzymujących placebo

w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu.

Zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych

Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu

klinicznym z produktem RoActemra zwiększenie aktywności AlAT

3 x GGN wystąpiło u 3%

pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt RoActemra raz w tygodniu w porównaniu z 2%

pacjentów z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami

prednizonu oraz u żadnego pacjenta z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową

terapią malejącymi dawkami prednizonu. Zwiększenie aktywności AspAT > 3 GGN wystąpiło u 1%

pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt RoActemra raz w tygodniu w porównaniu

z żadnym pacjentem z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu.

Parametry gospodarki lipidowej

Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu

klinicznym z produktem RoActemra, u 34% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt

RoActemra raz w tygodniu wystąpiło trwałe zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego

> 6,2 mmol/l (240 mg/dl), przy czym u 15% pacjentów wystąpiło trwałe zwiększenie frakcji LDL do

4,1 mmol/l (160 mg/dl).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania

wymienionego w załączniku V.

4.9

Przedawkowanie

Dostępne dane dotyczące przedawkowania leku RoActemra są ograniczone. Zgłoszono jedno

zdarzenie przypadkowego przedawkowania, w którym chory ze szpiczakiem mnogim otrzymał

dożylnie pojedynczą dawkę w wysokości 40 mg/kg mc. Nie zaobserwowano żadnych działań

niepożądanych.

U zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę w wysokości do 28 mg/kg mc. nie

zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych, aczkolwiek wystąpiła neutropenia wymagająca

zmniejszenia dawki leczniczej.

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin; kod ATC: L04AC07.

Mechanizm działania

Tocilizumab wiąże się swoiście z receptorami IL-6, zarówno rozpuszczalnymi, jak i związanymi z

błonami komórkowymi (sIL-6R i mIL-6R). Wykazano, że tocilizumab hamuje przekazywanie sygnału

szlakiem pośredniczonym przez sIL-6R i mIL-6R. IL-6 jest plejotropową cytokiną prozapalną

produkowaną przez wiele różnych komórek, w tym limfocyty T i B, monocyty

i fibroblasty. IL-6 bierze udział w różnorodnych procesach fizjologicznych, takich jak aktywacja

limfocytów T, indukcja wydzielania immunoglobulin, indukcja wytwarzania białek ostrej fazy

w wątrobie i stymulacja hematopoezy. IL-6 odgrywa również rolę w patogenezie chorób, w tym

chorób zapalnych, osteoporozy i chorób nowotworowych.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu RoActemra obserwowano szybkie zmniejszenie

stężenia białka C-reaktywnego (CRP), szybkości opadania krwinek czerwonych (OB) i stężenia

surowiczego amyloidu A (SAA). Zgodnie z działaniem na białka ostrej fazy, podawanie produktu

RoActemra wiązało się ze zmniejszeniem liczby płytek krwi, przy czym zmniejszenie wartości tego

parametru nie przekraczało granic normy. Obserwowano zwiększenie stężenia hemoglobiny, co jest

spowodowane osłabieniem przez produkt RoActemra działania IL-6, stymulującej wytwarzanie

hepcydyny, w wyniku czego dochodzi do zwiększenia dostępności żelaza. U chorych leczonych

produktem RoActemra stężenie CRP ulegało zmniejszeniu do wartości mieszczących się w granicach

normy już w drugim tygodniu leczenia i utrzymywało się na tym samym poziomie do końca trwania

leczenia.

W badaniu klinicznym WA28119 w GCA obserwowano podobne szybkie zmniejszenie stężenia CRP

i OB, wraz z niewielkim zwiększeniem średniego stężenia hemoglobiny w erytrocytach. U zdrowych

ochotników, którym podano produkt RoActemra w dawce od 2 do 28 mg/kg mc. dożylnie i 81 do 162

mg podskórnie, 2 do 5 dni po podaniu bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych

zmniejszyła się do najniższych wartości. Następnie liczba granulocytów obojętnochłonnych

zwiększyła się do wartości wyjściowych w sposób zależny od dawki.

U pacjentów zaobserwowano podobny (jak u zdrowych badanych) spadek całkowitej liczby

granulocytów obojętnochłonnych po podaniu produktu RoActemra (patrz punkt 4.8).

Podanie dożylne

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczną produktu RoActemra w zakresie łagodzenia objawów przedmiotowych i

podmiotowych RZS oceniano w pięciu wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach

prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. W badaniach I–V wzięli udział pacjenci w wieku

lat z czynnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów American College of Rheumatology (ACR)

i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów.

W badaniu I produkt RoActemra podawano dożylnie co czwarty tydzień w monoterapii. W badaniach

II, III i V porównywano produkt RoActemra podawany dożylnie raz na cztery tygodnie w skojarzeniu

z metotreksatem do leczenia z placebo w skojarzeniu z metotreksatem. W badaniu IV porównywano

leczenie produktem RoActemra podawanym dożylnie co czwarty tydzień w skojarzeniu z innym

lekiem z grupy DMARD do leczenia placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD.

Pierwszorzędowym punktem końcowym tych pięciu badań był odsetek pacjentów, którzy uzyskali

odpowiedź na leczenie według kryteriów ACR 20 w 24. tygodniu.

W badaniu I wzięło udział 673 pacjentów, którzy nie byli leczeni metotreksatem w ciągu sześciu

miesięcy poprzedzających randomizację i u których nie zachodziła konieczność przerwania podawania

metotreksatu z powodu istotnych klinicznie działań toksycznych lub braku odpowiedzi na leczenie.

Większość (67%) pacjentów nigdy wcześniej nie przyjmowała metotreksatu. Produkt RoActemra

w dawce 8 mg/kg mc. podawano co czwarty tydzień w monoterapii. Grupa porównawcza

otrzymywała metotreksat raz na tydzień (dawki dobierane indywidualnie od 7,5 mg do maksymalnie

20 mg na tydzień przez okres ośmiu tygodni).

Badanie II, trwające dwa lata, z zaplanowaną analizą wyników w 24., 52. i w 104. tygodniu, objęło

1196 pacjentów, u których stwierdzono niedostateczną odpowiedź kliniczną na metotreksat. Produkt

RoActemra w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano z zachowaniem zasad zaślepienia raz

na cztery tygodnie przez okres 52 tygodni w skojarzeniu ze stałą dawką metotreksatu (od 10 do 25 mg

na tydzień). Po 52. tygodniu wszyscy pacjenci mieli możliwość leczenia produktem RoActemra

w dawce 8 mg/kg mc. w ramach badania otwartego. Z grupy pacjentów, którzy zostali

zrandomizowani do grupy placebo + metotreksat i ukończyli badanie, 86% otrzymało produkt

RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w 2. roku. Pierwszorzędowym punktem końcowym w 24. tygodniu

badania był odsetek chorych, którzy spełnili kryteria odpowiedzi na leczenie ACR 20. Oceniane w 52.

i 104. tygodniu badania współistniejące pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały zapobieganie

uszkodzeniu stawów i poprawę sprawności fizycznej.

W badaniu III wzięło udział 623 pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią kliniczną na metotreksat.

Chorym podawano produkt RoActemra raz na cztery tygodnie w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub

placebo, w skojarzeniu z metotreksatem w stałej dawce (od 10 do 25 mg na tydzień).

Badanie IV objęło 1220 pacjentów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na stosowane

dotychczas leczenie przeciwreumatyczne obejmujące jeden lub więcej leków z grupy DMARD.

Chorym podawano produkt RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. lub placebo raz na cztery tygodnie

w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w stałych dawkach.

W badaniu V wzięło udział 499 pacjentów z niedostateczną odpowiedzią kliniczną lub nietolerancją

jednego lub więcej leków z grupy inhibitorów TNF. Leczenie inhibitorem TNF przerwano przed

randomizacją. Produkt RoActemra w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano raz na cztery

tygodnie w skojarzeniu ze stałymi dawkami metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień).

Odpowiedź kliniczna

We wszystkich badaniach u chorych leczonych produktem RoActemra w dawce 8 mg/kg mc.

stwierdzono po 6 miesiącach istotnie statystycznie większą częstość odpowiedzi na leczenie ACR 20,

50, 70 w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 2). W badaniu I dowiedziono wyższości produktu

RoActemra podawanego w dawce 8 mg/kg mc. nad czynnym produktem porównawczym –

metotreksatem.

Efekt leczenia u chorych był porównywalny niezależnie od obecności lub braku czynnika

reumatoidalnego w surowicy krwi, wieku, płci, rasy, liczby stosowanych wcześniej terapii i stopnia

zaawansowania choroby. Poprawa następowała szybko (już od drugiego tygodnia od rozpoczęcia

podawania), a odpowiedź na leczenie wzrastała wraz z czasem trwania terapii. W badaniach otwartych

będących przedłużeniem badań I – V obserwowano utrzymywanie się trwałej odpowiedzi na leczenie

przez ponad 3 lata.

We wszystkich badaniach u chorych leczonych produktem RoActemra w dawce 8 mg/kg mc.

odnotowano istotną poprawę we wszystkich parametrach oceny odpowiedzi ACR: liczba bolesnych i

obrzękniętych stawów, ocena ogólna w opinii pacjenta i lekarza, wskaźnik niepełnosprawności, ocena

bólu i stężenie CRP w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo i metotreksat lub inny lek

z grupy DMARD.

U pacjentów biorących udział w badaniach od I do V średnia wartość wskaźnika aktywności choroby

dla 28 stawów (DAS28) wynosiła wyjściowo 6,5–6,8. U chorych otrzymujących produkt RoActemra

stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie wyjściowych wartości wskaźnika DAS28 (średnia

poprawa) 3,1–3,4 w porównaniu do pacjentów w grupie kontrolnej (1,3-2,1). Odsetek pacjentów,

u których stwierdzono kliniczną remisję wg DAS28 (DAS28 < 2,6) po 24 tygodniach leczenia, był

istotnie wyższy wśród pacjentów otrzymujących produkt RoActemra (28%–34%) w porównaniu do

1%–12% wśród chorych z grup kontrolnych. W badaniu II, w 104. tygodniu leczenia 65% pacjentów

osiągnęło wartość wskaźnika DAS28 < 2,6 w porównaniu do 48% w 52. tygodniu i 33% w 24.

tygodniu leczenia.

W analizie zbiorczej badań II, III i IV odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź ACR 20, 50, 70

był istotnie wyższy (odpowiednio 59% vs. 50%, 37% vs. 27%, 18% vs. 11%) w grupie otrzymującej

tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD, w porównaniu do grupy

leczonej tocilizumabem w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD (p < 0,03).

Podobnie odsetek pacjentów, u których stwierdzono remisję według wskaźnika aktywności choroby

DAS28 (DAS28 < 2,6), był istotnie wyższy (odpowiednio 31% vs. 16%) wśród chorych

otrzymujących produkt RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. z lekiem z grupy DMARD niż u chorych

leczonych produktem RoActemra w dawce 4 mg/kg mc. z lekiem z grupy DMARD (p < 0,0001).

Tabela 2.

Odpowiedzi ACR w badaniach kontrolowanych z udziałem placebo/metotreksatu/leków

DMARD (% pacjentów)

Badanie I

AMBITION

Badanie II

LITHE

Badanie III

OPTION

Badanie IV

TOWARD

Badanie V

RADIATE

Tydzi

TCZ

8 mg/kg

MTX

TCZ

8 mg/kg

+ MTX

PBO +

MTX

TCZ

8 mg/kg

+ MTX

PBO +

MTX

TCZ

8 mg/kg

+

DMARD

PBO +

DMARD

TCZ 8

mg/kg

+ MTX

PBO +

MTX

N =

286

N =

284

N =

398

N =

393

N =

205

N =

204

N =

803

N =

413

N =

170

N =

158

ACR 20

70%**

56%**

59%**

61%***

50%***

56%**

ACR 50

44%**

32%***

44%**

38%***

29%**

36%***

ACR 70

28%**

13%***

22%**

21%***

12%**

20%***

TCZ

– tocilizumab

MTX

– metotreksat

PBO

– placebo

DMARD

– lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby

**

– p < 0,01, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

***

– p < 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

Duża odpowiedź kliniczna

Po 2 latach leczenia produktem RoActemra w skojarzeniu z MTX 14% pacjentów osiągnęło dużą

odpowiedź kliniczną (utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie wg kryteriów ACR70 przez co

najmniej 24 tygodnie).

Odpowiedź radiologiczna

W badaniu II u pacjentów z niedostateczną odpowiedzią na leczenie metotreksatem oceniano

radiologicznie stopień zahamowania zmian strukturalnych stawów i wyrażano jako zmianę

w zmodyfikowanej skali Sharpa i jej składowych, liczby nadżerek i zwężeń szpar stawowych.

Zahamowanie niszczenia struktury stawu wykazano na podstawie istotnie mniejszej progresji

radiologicznej u chorych otrzymujących produkt RoActemra w porównaniu do grupy kontrolnej

(Tabela 3).

W przedłużonej otwartej fazie badania II zahamowanie progresji strukturalnego uszkodzenia stawów

u leczonych produktem RoActemra w skojarzeniu z metotreksatem utrzymywało się w drugim roku

leczenia. Średnia zmiana całkowitego wyniku w skali Sharpa w modyfikacji Genanta od wartości

wyjściowej do 104. tygodnia leczenia była istotnie niższa u chorych leczonych produktem RoActemra

w dawce 8 mg/kg mc. + MTX (p < 0,0001) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo +

MTX.

Tabela 3.

Średnia zmiana wyników radiologicznych w ciągu 52 tygodni w badaniu II

PBO + MTX

(+ TCZ od 24. tygodnia)

N = 393

TCZ 8 mg/kg mc.

+ MTX

N = 398

Wartość wskaźnika Sharp-

Genant

1,13

0,29*

Wskaźnik nadżerek

0,71

0,17*

Wskaźnik JSN

0,42

0,12*

PBO

– placebo

MTX

– metotreksat

TCZ

– tocilizumab

JSN

– Zwężenie szpar stawowych

*

– p ≤ 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX

**

– p < 0,005, TCZ vs. PBO + MTX

Po 1 roku leczenia produktem RoActemra w skojarzeniu z MTX 85% pacjentów (n = 348) nie miało

progresji strukturalnego uszkodzenia stawów, zdefiniowanej jako brak zmiany wyniku całkowitego w

skali Sharpa lub zmiana poniżej zera, w porównaniu do 67% pacjentów otrzymujących placebo +

MTX (n = 290) (p

0,001). Wyniki te były spójne z uzyskanymi po 2 roku leczenia (83%; n = 353).

93% (n = 271) pacjentów nie miało progresji między 52. a 104. tygodniem leczenia.

Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia

U chorych otrzymujących produkt RoActemra odnotowano poprawę we wszystkich

kwestionariuszach samooceny pacjentów (kwestionariusz oceny stanu zdrowia-wskaźnik

niepełnosprawności – HAQ-DI), krótki kwestionariusz SF-36 i kwestionariusz oceny funkcji w trakcie

leczenia przewlekłej choroby (FACIT). Statystycznie istotną poprawę w wynikach HAQ-DI

obserwowano u chorych leczonych lekiem RoActemra w porównaniu do chorych otrzymujących leki

z grupy DMARD. W otwartej fazie badania II poprawa sprawności fizycznej utrzymywała się do 2

roku leczenia. W 52. tygodniu średnia zmiana wyniku HAQ-DI wynosiła -0,58 u leczonych

produktem RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. + MTX w porównaniu do -0,39 w grupie placebo +

MTX. Średnia zmiana wyniku HAQ-DI utrzymywała się do 104. tygodnia w grupie otrzymującej

produkt RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. + MTX (-0,61).

Stężenie hemoglobiny

W 24. tygodniu stosowania produktu RoActemra obserwowano statystycznie istotne zwiększenie

stężenia hemoglobiny w porównaniu do pacjentów otrzymujących leki z grupy DMARD (p < 0,0001).

Zwiększenie średniego stężenia hemoglobiny odnotowano w 2. tygodniu leczenia, przy czym wartości

utrzymywały się w granicach normy przez cały okres 24 tygodni.

Produkt RoActemra vs. adalimumab w monoterapii

W 24-tygodniowym podwójnie zaślepionym badaniu VI (WA19924), które porównywało produkt

RoActemra w monoterapii z adalimumabem w monoterapii, wzięło udział 326 pacjentów z RZS,

którzy nie tolerowali MTX lub u których kontynuację leczenia MTX uznano za niewłaściwą (w tym

osoby z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX). Pacjentom z grupy przyjmującej produkt

RoActemra podawano RoActemra we wlewie dożylnym (8 mg/kg mc.) co 4 tygodnie (q4w) oraz

placebo we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie (q2w). Pacjentom z grupy przyjmującej

adalimumab podawano adalimumab we wstrzyknięciu podskórnym (40 mg) q2w oraz placebo we

wlewie dożylnym q4w.

W grupie przyjmującej produkt RoActemra obserwowano statystycznie istotny większy efekt

terapeutyczny w zakresie kontroli aktywności choroby do 24 tygodnia względem stanu początkowego

dla pierwszorzędowego punktu końcowego, tj. zmiany DAS28 oraz wszystkich drugorzędowych

punktów końcowych (Tabela 4).

Tabela 4.

Wyniki skuteczności dla badania VI (WA19924)

ADA + placebo

(dożylnie)

N = 162

TCZ + Placebo

(podskórnie)

N = 163

wartość p

Pierwszorzędowy punkt końcowy – średnia zmiana w stosunku do wartości

wyjściowych w 24. Tygodniu

DAS28 (średnia skorygowana)

-1,8

-3,3

Zmiana średniej skorygowanej

(95% CI)

-1,5 (-1,8; -1,1)

< 0,0001

Drugorzędowy punkt końcowy – procent osób reagujących na terapię w 24.

tygodniu

(b)

DAS28 < 2,6; n (%)

17 (10,5)

65 (39,9)

< 0,0001

DAS28 ≤ 3,2; n (%)

32 (19,8)

84 (51,5)

< 0,0001

Odpowiedź ACR20, n (%)

80 (49,4)

106 (65,0)

0,0038

Odpowiedź ACR50, n (%)

45 (27,8)

77 (47,2)

0,0002

Odpowiedź ACR70, n (%)

29 (17,9)

53 (32,5)

0,0023

a

– wartość p została skorygowana względem obszaru i czasu trwania RZS dla wszystkich punktów końcowych, a także

względem wartości wyjściowej dla wszystkich ciągłych punktów końcowych.

b

– w przypadku brakujących danych zastosowano kwalifikację do grupy braku odpowiedzi.

Mnogość kontrolowano za

pomocą metody Bonferroniego.-Holma-

Ogólny profil działań niepożądanych produktu RoActemra i adalimumabu był zbliżony. Odsetek

pacjentów, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane, był zbliżony w obu grupach

(RoActemra 11,7%, adalimumab 9,9%). Rodzaj działań niepożądanych występujących u chorych

leczonych produktem RoActemra był spójny z wcześniej poznanym profilem bezpieczeństwa

stosowania tocilizumabu i działania niepożądane były zgłaszane z podobną częstością w porównaniu

do opisanych w Tabeli 1. Większą częstość występowania zakażeń i zarażeń pasożytniczych zgłaszano

u chorych leczonych produktem RoActemra (48% vs. 42%), bez różnic w częstości występowania

ciężkich zakażeń (3.1%). Oba leki badane powodowały takie same rodzaje zmian laboratoryjnych

parametrów bezpieczeństwa (spadek liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek, zwiększenie

AlAT, AspAT oraz wzrost poziomu lipidów), jednak wielkość zmian i częstość występowania

istotnych nieprawidłowości były większe w przypadku produktu RoActemra w porównaniu

z adalimumabem. U czterech (2,5%) pacjentów z grupy przyjmującej produkt RoActemra i dwóch

(1,2%) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów

obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. wg CTC. U jedenastu (6,8%) pacjentów z grupy przyjmującej

produkt RoActemra i pięciu (3,1%) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło

zwiększenie AlAT stopnia 2. lub wyższego wg CTC. Średnie zwiększenie stężenia LDL względem

wartości początkowej wynosiło 0,64 mmol/l (25 mg/dl) u pacjentów przyjmujących produkt

RoActemra oraz 0,19 mmol/l (7 mg/dl) u pacjentów przyjmujących adalimumab. Profil

bezpieczeństwa obserwowany w grupie przyjmującej tocilizumab był zbliżony do dotychczas znanego

profilu produktu RoActemra; nie zaobserwowano żadnych nowych lub nieoczekiwanych działań

niepożądanych (patrz Tabela 1).

Stosowanie podskórne

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczną produktu RoActemra podawanego podskórnie w zakresie łagodzenia objawów

przedmiotowych i podmiotowych RZS oraz odpowiedzi radiologicznej oceniano w dwóch

wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach kontrolowanych prowadzonych metodą podwójnie

ślepej próby. Do udziału w badaniu I (SC-I) kwalifikowani byli pacjenci w wieku powyżej 18 lat

z czynnym umiarkowanym lub ciężkim RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów ACR i u których

wyjściowo stwierdzono co najmniej 4 bolesne i 4 obrzęknięte stawy. Wszyscy pacjenci otrzymali

wcześniejsze leczenie z zastosowaniem niebiologicznych leków DMARD. Do udziału w badaniu II

(SC-II) kwalifikowani byli pacjenci w wieku powyżej 18 lat z czynnym umiarkowanym lub ciężkim

RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów ACR i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8

bolesnych i 6 obrzękniętych stawów.

Przejście z postaci dożylnej, podawanej co 4 tygodnie w dawce 8 mg/kg mc. do podawanej podskórnie

raz w tygodniu dawki 162 mg zmienia ekspozycję pacjenta na lek. Zakres ekspozycji zmienia się wraz

z masą ciała pacjenta (wzrost u pacjentów o niskiej masie ciała i spadek u pacjentów o dużej masie

ciała), ale wynik kliniczny jest spójny z wynikiem obserwowanym u pacjentów leczonych lekiem

podawanym dożylnie.

Odpowiedź kliniczna

Badanie SC-I oceniało pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim RZS, u których stwierdzono

niewystarczającą odpowiedź kliniczną na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne, jednym

lub więcej lekami z grupy DMARD, gdzie u około 20% pacjentów w wywiadzie stwierdzono

niewystarczającą odpowiedź na leczenie przynajmniej jednym inhibitorem TNF. W badaniu SC-I

1262 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grup otrzymujących produkt

RoActemra w dawce 162 mg podskórnie raz w tygodniu lub produkt RoActemra w dawce

8 mg/kg mc. dożylnie podawany co cztery tygodnie w skojarzeniu z niebiologicznymi lekami z grupy

DMARD. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu była różnica odsetka pacjentów,

u których uzyskano odpowiedź na leczenie według kryterium ACR20 po 24 tygodniach. Wyniki

z badania SC-I pokazano w Tabeli 5.

Tabela 5.

Odpowiedzi ACR w badaniu SC-I w 24. tygodniu (% pacjentów)

SC-I

TCZ SC 162 mg co

tydzień

+ DMARD

N = 558

TCZ IV 8 mg/kg mc.

+ DMARD

N = 537

ACR20 w 24. tygodniu

69,4%

73,4%

Różnica ważona (95% CI)

-4,0 (-9,2; 1,2)

ACR50 w 24. tygodniu

47,0%

48,6%

Różnica ważona (95% CI)

-1,8 (-7,5; 4,0)

ACR70 w 24. tygodniu

24,0%

27,9%

Różnica ważona (95% CI)

-3,8 (-9,0; 1,3)

TCZ – tocilizumab

– populacja zgodnie z protokołem

U pacjentów w badaniu SC-I wartości wyjściowe średniego wskaźnika aktywności choroby (DAS28)

wynosiły 6,6 oraz 6,7, odpowiednio dla grup otrzymujących lek podskórnie i dożylnie. W 24.

tygodniu badania obserwowano znaczący spadek wskaźnika DAS28 od wartości początkowej (średnia

poprawa) do 3,5 w obu badanych grupach; podobny odsetek pacjentów w grupach otrzymujących lek

podskórnie (38,4%) i dożylnie (36,9%) osiągnął kliniczną remisję określoną na podstawie wskaźnika

DAS28 (DAS28 < 2,6).

Odpowiedź radiologiczna

Odpowiedź radiologiczną po podawanym podskórnie produkcie RoActemra oceniano

w wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby

z udziałem pacjentów z czynnym RZS (SC-II).W badaniu SC-II oceniano pacjentów z umiarkowanym

lub ciężkim RZS, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź kliniczną na stosowane

dotychczas leczenie przeciwreumatyczne, obejmujące jeden lub więcej leków z grupy DMARD, gdzie

u około 20% pacjentów w wywiadzie stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie

przynajmniej jednym inhibitorem TNF. Do udziału w badaniu kwalifikowani byli pacjenci w wieku

powyżej 18 lat z czynnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów ACR, u których wyjściowo

stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów. W badaniu SC-II 656 pacjentów

zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grup otrzymujących produkt RoActemra w dawce

162 mg podskórnie co drugi tydzień oraz placebo, w skojarzeniu z niebiologicznymi lekami z grupy

DMARD.

W badaniu SC-II zahamowanie uszkodzeń strukturalnych stawów oceniano radiologicznie i wyrażano

jako zmianę średniej wartości wskaźnika Sharpa w modyfikacji van der Heijde (mTSS) od wartości

wyjściowej. Zahamowanie niszczenia struktury stawu wykazano w 24. tygodniu. przy istotnym

zmniejszeniu progresji radiologicznej u chorych otrzymujących podskórnie produkt RoActemra

w porównaniu do placebo (wartość średnia mTSS 0,62 vs. 1,23, p = 0,0149; van Elteren). Wyniki te są

spójne z wynikami obserwowanymi w przypadku pacjentów leczonych produktem RoActemra

podawanym dożylnie.

W 24. tygodniu badania SC-II osiągnięto odsetki odpowiedzi ACR20 wynoszące 60,9%, ACR50

wynoszące 39,8% i ACR70 wynoszące 19,7% dla pacjentów leczonych produktem RoActemra

podawanym podskórnie co drugi tydzień, w porównaniu z grupa otrzymującą placebo, gdzie odsetki

odpowiedzi wynosiły: ACR20: 31,5%, ACR50: 12,3% i ACR70: 5,0%. Średnia wartość początkowa

wskaźnika DAS28 wynosiła 6,7 w grupie pacjentów otrzymujących lek podskórnie i 6,6 w grupie

otrzymującej placebo. W 24. tygodniu badania obserwowano znaczący spadek wskaźnika DAS28 od

wartości początkowej do 3,1 w grupie otrzymującej lek podskórnie i do 1,7 w grupie otrzymującej

placebo; odsetek pacjentów ze wskaźnikiem DAS28 < 2,6 wynosił 32,0% w grupie otrzymującej lek

podskórnie i 4,0% w grupie otrzymującej placebo.

Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia

W badaniu SC-I po 24. tygodniu średni spadek HAQ-DI od wartości początkowej wynosił 0,6 w obu

grupach – otrzymującej lek podskórnie i dożylnie. Odsetek pacjentów osiągających istotną kliniczne

poprawę wskaźnika HAQ-DI w 24. tygodniu badania (zmiana względem wartości początkowej o ≥ 0,3

jednostki) był porównywalny dla grupy otrzymującej lek podskórnie (65,2%) i dożylnie (67,4%),

z ważoną różnicą w proporcjach wynoszącą - 2,3% (95% CI - 8,1; 3,4). Dla SF-36 średnia zmiana

poziomu aktywności umysłowej od wartości początkowej w 24. tygodniu badania wyniosła 6,22 dla

grupy otrzymującej lek podskórnie i 6,54 dla grupy otrzymującej lek dożylnie; wynik dla zmiany

poziomu aktywności fizycznej był podobny i wyniósł odpowiednio 9,49 oraz 9,65.

W badaniu SC-II po 24. tygodniu średni spadek HAQ-DI od wartości początkowej był znacząco

wyższy dla pacjentów otrzymujących produkt RoActemra co drugi tydzień podskórnie (0,4) w

porównaniu

z grupą placebo (0,3). Odsetek pacjentów osiągających istotną kliniczne poprawę wskaźnika HAQ-DI

w 24. tygodniu badania (zmiana względem wartości początkowej o ≥ 0,3 jednostki) był wyższy dla

grupy otrzymującej produkt RoActemra podskórnie co drugi tydzień (58%) w porównaniu z grupą

placebo (46,8%). Wskaźnik SF-36 (średnia zmiana w poziomach aktywności umysłowej i fizycznej)

był znacząco wyższy dla grupy otrzymującej produkt RoActemra podskórnie (6,5 i 5,3) w porównaniu

z grupą placebo (3,8 i 2,9).

uMIZS

Stosowanie podskórne

Skuteczność kliniczna

Przeprowadzono 52-tygodniowe, otwarte, wieloośrodkowe badanie właściwości farmakokinetycznych

i farmakodynamicznych oraz bezpieczeństwa stosowania (WA28118) z udziałem populacji dzieci i

młodzieży chorych na uMIZS w wieku od 1 do 17 lat, w celu określenia odpowiedniej podskórnej

dawki produktu RoActemra umożliwiającej osiągnięcie porównywalnych parametrów

farmakokinetycznych i farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa stosowania, co schemat

leczenia dożylnego.

Pacjenci kwalifikujący się do badania otrzymywali produkt RoActemra w dawkach ustalanych na

podstawie masy ciała (mc.), zgodnie z którymi pacjenci ważący

30 kg (n=26) otrzymywali dawkę

162 mg produktu RoActemra podawaną co tydzień (QW), a pacjenci ważący mniej niż 30 kg (n=25)

otrzymywali dawkę 162 mg produktu RoActemra co 10 dni (Q10D; n=8) lub co 2 tygodnie (Q2W;

n=17) przez 52 tygodnie. Spośród tych 51 pacjentów 26 (51%) nie było wcześniej leczonych

produktem RoActemra, a 25 (49%) otrzymywało wcześniej produkt RoActemra dożylnie, po czym

zmienili oni leczenie na produkt RoActemra w postaci podskórnej w chwili rozpoczynania udziału w

badaniu.

Wyniki eksploracyjnej analizy skuteczności wykazały, że produkt RoActemra w postaci podskórnej

powodował poprawę wszystkich eksploracyjnych parametrów skuteczności, w tym wskaźnika

aktywności młodzieńczego zapalenia stawów (JADAS)-71 u pacjentów nieleczonych wcześniej

tocilizumabem oraz utrzymywał wartość wszystkich eksploracyjnych parametrów skuteczności u

pacjentów, którzy zmienili leczenie z postaci dożylnej na postać podskórną produktu RoActemra,

przez cały czas trwania badania w obu grupach względem masy ciała (poniżej 30 kg i

30 kg).

Pacjenci z wMIZS

Przeprowadzono 52-tygodniowe, otwarte, wieloośrodkowe badanie właściwości farmakokinetycznych

i farmakodynamicznych oraz bezpieczeństwa stosowania z udziałem populacji dzieci i młodzieży

chorych na wMIZS w wieku od 1 do 17 lat, aby określić odpowiednią podskórną dawkę produktu

RoActemra umożliwiającą osiągnięcie porównywalnych parametrów farmakokinetycznych

i farmakodynamicznych oraz bezpieczeństwa stosowania, co schemat leczenia dożylnego.

Pacjenci kwalifikujący się do badania otrzymywali tocilizumab w dawkach ustalanych na podstawie

masy ciała (mc.), zgodnie z którymi pacjenci ważący

30 kg (n=25) otrzymywali dawkę 162 mg

produktu RoActemra podawaną co 2 tygodnie (Q2W), a pacjenci ważący mniej niż 30 kg (n=27)

otrzymywali dawkę 162 mg produktu RoActemra co 3 tygodnie (Q3W) przez 52 tygodnie. Spośród

tych 52 pacjentów 37 (71%) nie było wcześniej leczonych produktem RoActemra, a 15 (29%)

otrzymywało wcześniej produkt RoActemra dożylnie, po czym zmienili oni leczenie na produkt

RoActemra w postaci podskórnej w chwili rozpoczynania udziału w badaniu.

Schematy dawkowania produktu RoActemra w postaci podskórnej podawania dawki 162 mg Q3W u

pacjentów ważących mniej niż 30 kg oraz dawki 162 mg Q2W u pacjentów ważących

30 kg skutkują

ekspozycją farmakokinetyczną oraz odpowiedziami farmakodynamicznymi podobnymi do tych

wyników uzyskanych w zaakceptownej postaci dożylnej produktu RoActemra w leczeniu wMIZS.

Wyniki eksploracyjnej analizy skuteczności wykazały, że produkt RoActemra w postaci podskórnej

powodował poprawę mediany wskaźnika aktywności młodzieńczego zapalenia stawów (JADAS)-71

u pacjentów nieleczonych wcześniej produktem RoActemra oraz utrzymywał medianę wartości

JADAS-71 u pacjentów, którzy zmienili leczenie z postaci dożylnej na postać podskórną produktu

RoActemra, przez cały czas trwania badania w obu grupach wyznaczonych ze względu na masę ciała

(poniżej 30 kg i

30 kg).

Stosowanie podskórne

Skuteczność kliniczna

Badanie WA28119 było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem III

fazy z podwójnie ślepą próbą oceniającym lepszą skuteczność (superiority), przeprowadzonym w celu

oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu RoActemra u pacjentów z GCA.

Dwustu pięćdziesięciu jeden (251) pacjentów z pierwszym wystąpieniem lub nawrotem GCA zostało

włączonych do badania i przydzielonych do jednego z czterech ramion leczenia. Badanie składało się

z 52-tygodniowego okresu leczenia zaślepionego (Część 1), po którym następowała 104-tygodniowa

otwarta faza przedłużenia badania (Część 2). Celem Części 2 była ocena długoterminowego

bezpieczeństwa i utrzymania skuteczności po 52 tygodniach leczenia produktem RoActemra, zbadanie

odsetka nawrotów i stopnia kontynuacji leczenia produktem RoActemra po upływie 52 tygodni oraz

sprawdzenie potencjalnego mniejszego zużycia steroidów w dłuższej perspektywie dzięki terapii

produktem RoActemra.

Dwie podskórne dawki produktu RoActemra (dawka 162 mg podawana co tydzień i dawka 162 mg

podawana co dwa tygodnie) były porównywane z dwiema różnymi grupami kontrolnymi stosującymi

placebo z randomizacją przeprowadzoną w stosunku 2:1:1:1.

Wszyscy pacjenci otrzymywali jako podstawowe leczenie glikokortykosteroidy (prednizon). Każda

z grup leczonych produktem RoActemra i jedna z grup otrzymujących placebo stosowała określony

wcześniej schemat stopniowego zmniejszania dawki prednizonu w okresie 26 tygodni, natomiast

druga grupa otrzymująca placebo stosowała określony wcześniej schemat stopniowego zmniejszania

dawki prednizonu w okresie 52 tygodni, co miało w większym stopniu odpowiadać standardowej

praktyce.

Okres przyjmowania glikokortykosteroidów podczas screeningu i przed włączeniem produktu

RoActemra (lub placebo) był porównywalny we wszystkich 4 grupach (patrz Tabela 6).

Tabela 6. Czas trwania leczenia kortykosteroidami podczas screeningu w badaniu WA28119

Placebo + 26-

tygodniowa

terapia

malejącymi

dawkami

prednizonu

N=50

Placebo + 52-

tygodniowa

terapia

malejącymi

dawkami

prednizonu

N=51

RoActemra 162 mg

SC co tydzień + 26-

tygodniowa terapia

malejącymi dawkami

prednizonu

N=100

RoActemra 162 mg

SC co dwa tygodnie +

26-

tygodniowa terapia

malejącymi dawkami

prednizonu

N=49

Czas trwania (dni)

Średnia (SD)

35,7 (11.5)

36,3 (12,5)

35,6 (13,2)

37,4 (14,4)

Mediana

42,0

41,0

41,0

42,0

Min - Max

6 - 63

12 – 82

1 - 87

9 - 87

W badaniu został osiągnięty pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności, oceniany na

podstawie odsetka pacjentów, którzy osiągnęli trwałą remisję w tygodniu 52. przy braku stosowania

steroidów, przyjmując produkt RoActemra w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi

dawkami prednizonu, w porównaniu z placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi

dawkami prednizonu (Tabela 7).

Osiągnięty został także najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy, również oparty na odsetku

pacjentów, którzy uzyskali trwałą remisję w tygodniu 52., porównujący tocilizumab w skojarzeniu

z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu z placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową

terapią malejącymi dawkami prednizonu (Tabela 7).

Statystycznie istotnie lepszy efekt leczenia na korzyść produktu RoActemra względem placebo

w osiągnięciu trwałej remisji bez stosowania steroidów w 52. tygodniu badania obserwowano podczas

leczenia produktem RoActemra w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami

prednizonu, w porównaniu z placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami

prednizonu, a także w porównaniu z placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi

dawkami prednizonu.

Odsetek pacjentów, którzy uzyskali trwałą remisję w tygodniu 52. został przedstawiony w Tabeli 7.

Drugorzędowe punkty końcowe

Ocena czasu do wystąpienia pierwszego zaostrzenia GCA wykazała istotnie mniejsze ryzyko

wystąpienia zaostrzenia w grupie otrzymującej podskórnie produkt RoActemra raz na tydzień

w porównaniu z grupą placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami

prednizonu oraz z grupą placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami

prednizonu, a także wykazała istotnie mniejsze ryzyko zaostrzenia w grupie otrzymującej podskórnie

produkt RoActemra co dwa tygodnie w porównaniu z grupą placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową

terapią prednizonem (przy porównaniu na poziomie istotności 0,01). Produkt RoActemra podawany

podskórnie raz w tygodniu powodował również klinicznie znaczące zmniejszenie ryzyka wystąpienia

zaostrzenia u pacjentów, którzy weszli do badania z nawracającym GCA, jak również u pacjentów

z pierwszym wystąpieniem choroby, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 26-

tygodniową terapią prednizonem (Tabela 7).

Skumulowana dawka glikokortykosteroidów

Skumulowana dawka prednizonu w tygodniu 52. była istotnie niższa w obydwu grupach

otrzymujących produkt RoActemra, w porównaniu z dwiema grupami placebo (Tabela 6).

W oddzielnej analizie pacjentów, którzy otrzymali doraźnie prednizon w leczeniu zaostrzenia GCA

w pierwszych 52 tygodniach, skumulowana dawka prednizonu była bardzo zróżnicowana. Mediana

dawek stosowanych doraźnie u pacjentów z grupy otrzymującej produkt RoActemra raz w tygodniu

i raz na dwa tygodnie wyniosła odpowiednio 3129,75 mg i 3847 mg. Obie te wartości były znacząco

niższe niż w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami

prednizonu i placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, które

wynosiły odpowiednio 4023,5 mg i 5389,5 mg.

Tabela 7. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu WA28119

Placebo +

26-tygodniowa

terapia

malejącymi

dawkami

prednizonu

n=50

Placebo +

52-tygodniowa

terapia

malejącymi

dawkami

prednizonu

n=51

RoActemra 162 mg SC

raz w tygodniu +

26-tygodniowa terapia

malejącymi dawkami

prednizonu

n=100

RoActemra 162 mg

SC co dwa tygodnie +

26-tygodniowa terapia

malejącymi dawkami

prednizonu

n=49

Pierwszorzędowy punkt końcowy

Trwała remisja (grupy przyjmujące tocilizumab w por. z placebo+26)

Pacjenci z odpowiedzią w tygodniu 52., n (%)

7 (14%)

9 (17,6%)

56 (56%)

26 (53,1%)

Nieskorygowana różnica w odsetkach

(99,5% CI)

42%*

(18,00; 66,00)

39,06%*

(12,46; 65,66)

Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy

Trwała remisja (grupy przyjmujące tocilizumab w por. z placebo+52)

Pacjenci z odpowiedzią w tygodniu 52., n (%)

7 (14%)

9 (17,6%)

56 (56%)

26 (53,1%)

Nieskorygowana różnica w odsetkach

(99,5% CI)

38,35%*

(17,89; 58,81)

35,41%**

(10,41 ;60,41)

Inne drugorzędowe punkty końcowe

Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (grupy tocilizumabu

w por. z placebo+26)

HR (99% CI)

Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (grupy tocilizumabu

w por. z placebo+52)

HR (99% CI)

Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (pacjenci z nawrotem;

grupy przyjmujące tocilizumab w por. z placebo+26) HR

(99% CI)

Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (pacjenci z nawrotem;

grupy tocilizumabu w por. z placebo + 52) HR (99% CI)

Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (pacjenci z

pierwszym wystąpieniem GCA; grupy przyjmujące

tocilizumab w por. z placebo +26) HR (99% CI)

Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (pacjenci z

pierwszym wystąpieniem GCA; grupy przyjmujące

tocilizumab w por. z placebo + 52) HR (99% CI)

0,23*

(0,11; 0,46)

0,39**

(0,18; 0,82)

0,23***

(0,09;0,61)

0,36

(0,13; 1,00)

0,25***

(0,09; 0,70)

0,44

(0,14; 1,32)

0,28**

(0,12; 0,66)

0,48

(0,20; 1,16)

0,42

(0,14; 1,28)

0,67

(0,21;2,10)

0,20***

(0,05; 0,76)

0,35

(0,09; 1,42)

Skumulowana dawka glikokortykosteroidów (mg)

mediana w tygodniu 52. (grupy tocilizumabu w

por. z placebo+26

mediana w tygodniu 52. (grupy tocilizumabu w

por. z placebo +52

3296,00

3817,50

1862,00*

1862,00*

1862,00*

1862,00*

Placebo +

26-tygodniowa

terapia

malejącymi

dawkami

prednizonu

n=50

Placebo +

52-tygodniowa

terapia

malejącymi

dawkami

prednizonu

n=51

RoActemra 162 mg SC

raz w tygodniu +

26-tygodniowa terapia

malejącymi dawkami

prednizonu

n=100

RoActemra 162 mg

SC co dwa tygodnie +

26-tygodniowa terapia

malejącymi dawkami

prednizonu

n=49

Eksploracyjne punkty końcowe

Roczny wskaźnik nawrotów, tydzień 52.

Średnia (SD)

1,74

(2,18)

1,30

(1,84)

0,41

(0,78)

0,67

(1,10)

* p<0,0001

** p<0,005 (próg istotności dla testów przewagi (superiority) w odniesieniu do pierwszorzędowego i najważniejszego

drugorzędowego punktu końcowego

***Opisowa wartość p <0,005

****

Zaostrzenie: nawrót objawów lub symptomów GCA i (lub) OB ≥ 30 mm/h – wymagane zwiększenie dawki

prednizonu

Remisja: brak zaostrzenia choroby i normalizacja CRP

Trwała remisja: remisja od 12 do 52 tygodnia – pacjenci muszą stosować się do określonego przez protokół schematu

redukcji dawek prednizonu

¹ analiza czasu (wyrażonego w dniach) pomiędzy remisją kliniczną a pierwszym zaostrzeniem choroby

wartości p są określane przy użyciu analizy Van Elterena dla danych nieparametrycznych

analizy statystyczne nie zostały przeprowadzone

N/A= Nie dotyczy

HR = Współczynnik ryzyka

CI = Przedział ufności

Wyniki w zakresie oceny jakości życia

W badaniu WA28119 wyniki kwestionariusza SF-36 zostały rozdzielone na sumaryczne wyniki

dotyczące stanu fizycznego i psychicznego (odpowiednio PCS i MCS). Średnia zmiana w PCS do

tygodnia 52. względem wartości wyjściowych była większa (wykazując większą poprawę) w grupach

stosujących produkt RoActemra raz w tygodniu i raz na dwa tygodnie (odpowiednio 4,10; 2,76) niż

w dwóch grupach placebo (placebo plus 26 tygodni prednizonu; -0,28, placebo plus 52 tygodnie

prednizonu; -1,49), chociaż tylko porównanie pomiędzy produktem RoActemra podawanym raz

w tygodniu w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, a grupą placebo

w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu (5,59; 99% CI: 8,6; 10,32)

wykazało statystycznie istotną różnicę (p=0,0024). W przypadku MCS średnia zmiana do tygodnia 52.

względem wartości wyjściowych zarówno w grupie otrzymującej produkt RoActemra raz w tygodniu,

jak i w grupie otrzymującej produkt RoActemra raz na dwa tygodnie (odpowiednio 7,28; 6,12) była

większa niż w grupie placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu

[2,84] (chociaż różnice nie były statystycznie istotne [p=0,0252 dla dawkowania raz w tygodniu,

p=0,1468 dla dawkowania raz na dwa tygodnie]) i były podobne do wyników uzyskanych w grupie

placebo plus 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu [6,67].

Globalna ocena aktywności choroby wg pacjenta była przeprowadzana w skali wzrokowo-analogowej

(VAS) 0-100mm. Średnia zmiana w globalnej ocenie pacjenta w skali VAS od stanu początkowego do

tygodnia 52. była mniejsza (wykazując większą poprawę) w grupach stosujących produkt RoActemra

raz w tygodniu i raz na dwa tygodnie [odpowiednio -19,0; -25,3], niż w obu grupach placebo [placebo

plus 26 tygodni -3,4, placebo plus 52 tygodnie -7,2], chociaż tylko grupa otrzymująca produkt

RoActemra co dwa tygodnie w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu

wykazywała statystycznie istotną różnicę w porównaniu z placebo [placebo plus 26-tygodniowa

terapia malejącymi dawkami prednizonu p=0,0059 i placebo plus 52-tygodniowa terapia malejącymi

dawkami prednizonu p=0,0081].

We wszystkich grupach obliczono zmiany w wyniku kwestionariusza FACIT-Fatigue od wartości

początkowych do tygodnia 52. Średnie [SD] wyniki zmian były następujące: RoActemra raz

w tygodniu plus 26 tygodni prednizonu 5,61 [10,115], RoActemra raz na dwa tygodnie plus 26

tygodni prednizonu 1,81 [8,836], placebo plus 26 tygodni prednizonu 0,26 [10,702] i placebo plus 52

tygodnie prednizonu -1,63 [6,753].

Zmiana w wynikach EQ5D od wartości wyjściowych do tygodnia 52. wyniosła 0,10 [0,198] w grupie

otrzymującej produkt RoActemra raz w tygodniu w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi

dawkami prednizonu, 0,05 [0,215] w grupie otrzymującej produkt RoActemra co dwa tygodnie

w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, 0,07 [0,293] w grupie

placebo plus 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu i -0,02 [0,159] w grupie placebo

plus 52-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu.

Wyższe wartości sygnalizują poprawę zarówno w kwestionariuszu FACIT-Fatigue, jak i EQ5D.

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę produktu RoActemra charakteryzuje nieliniowa eliminacja będąca połączeniem

klirensu liniowego i eliminacji opisanej równaniem Machaelisa-Menten. Nieliniowa część eliminacji

produktu RoActemra prowadzi do zwiększenia ekspozycji, w stopniu większym niż proporcjonalnym

do dawki. Parametry farmakokinetyczne produktu RoActemra nie zmieniają się w czasie. Z uwagi na

zależność klirensu całkowitego od stężenia produktu RoActemra w surowicy, okres półtrwania

produktu RoActemra jest również zależny od stężenia i różni się w zależności od stężenia w surowicy.

Analizy farmakokinetyki populacyjnej we wszystkich dotychczas przebadanych populacjach wskazują

na brak związku pomiędzy klirensem pozornym a obecnością przeciwciał przeciwlekowych.

Podanie dożylne

Właściwości farmakokinetyczne produktu RoActemra określono, stosując metody analizy

farmakokinetyki populacyjnej, na podstawie zgromadzonych w bazie danych 3552 pacjentów z RZS,

którzy otrzymywali produkt RoActemra w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. w postaci trwającego godzinę

wlewu dożylnego podawanego co 4 tygodnie, w okresie 24 tygodni lub w dawce 162 mg podawanej

podskórnie raz na tydzień lub co drugi tydzień przez 24 tygodnie.

Następujące parametry (przewidywane średnie

odchylenie standardowe) zostały oszacowane dla

dawki 8 mg/kg mc. produktu RoActemra podawanego co 4 tygodnie: powierzchnia pola pod krzywą

w stanie równowagi (AUC) = 38000

13000 h µg/mL, stężenie minimalne C

= 15,9

13,1

g/mL

stężenie maksymalne (C

) = 182

50,4 µg/mL, zaś współczynniki akumulacji dla AUC i C

były

niskie i wynosiły odpowiednio 1,32 oraz 1,09. Zgodnie z przewidywaniami opartymi na nieliniowym

klirensie niższych stężeń, współczynnik akumulacji był wyższy dla C

(2,49). Stan równowagi został

osiągnięty po pierwszym podaniu leku dla C

, oraz odpowiednio po 8 i 20 tygodniach dla AUC

. Wartości AUC, C

produktu RoActemra zwiększały się wraz ze zwiększeniem masy

ciała. Przy masie ciała ≥ 100 kg przewidywane średnie (± SD); powierzchni pola pod krzywą w stanie

równowagi (AUC), C

dla produktu RoActemra wynosiły odpowiednio: 50000 ±

16800 μgh/mL, 24,4 ± 17,5 μg/mL i 226 ± 50,3 μg/mL; były one większe od średnich wartości dla

całej populacji pacjentów (tzn. każdej masy ciała) wymienionych powyżej. Krzywa odpowiedzi na

leczenie w zależności od dawki tocilizumabu spłaszcza się przy większej ekspozycji. Skutkuje to

mniejszym przyrostem efektywności leczenia wraz zwiększaniem się stężenia produktu RoActemra. U

pacjentów otrzymujących produkt RoActemra w dawce > 800 mg nie wykazano istotnej klinicznie

poprawy skuteczności leczenia. Dlatego nie zaleca się podawania tocilizumabu w dawce

przekraczającej 800 mg na infuzję (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

U chorych na RZS centralna objętość dystrybucji wynosiła 3,72 l, obwodowa objętość dystrybucji

wynosiła 3,35 l, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 7,07 l.

Eliminacja

Po podaniu dożylnym produkt RoActemra podlega dwufazowej eliminacji z krążenia. Całkowity

klirens produktu RoActemra był zależny od stężenia i jest sumą klirensów liniowego i nieliniowego.

Klirens liniowy oceniano jako jeden z parametrów analizy farmakokinetyki populacyjnej, a jego

wartość wyniosła 9,5 mL/h. W przypadku niskich stężeń produktu RoActemra główną rolę odgrywa

zależny od stężenia klirens nieliniowy. Z chwilą gdy dojdzie do wysycenia szlaku klirensu

nieliniowego (co ma miejsce przy wyższych stężeniach produktu RoActemra), klirens staje się

liniowy.

Okres półtrwania (t

) produktu RoActemra jest zależny od stężenia. W stanie równowagi

w przypadku dawki 8 mg/kg mc. podawanej co 4 tygodnie efektywny t

ulega zmniejszeniu wraz

z malejącymi stężeniami podczas przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami leku i wynosi od 18 do 6

dni.

Liniowość

Parametry farmakokinetyczne produktu RoActemra nie zmieniały się w czasie. W przypadku dawek

4 i 8 mg/kg mc. podawanych raz na cztery tygodnie obserwowano większe niż proporcjonalne do

dawki zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) i stężenia C

. Stężenie maksymalne (C

rosło proporcjonalnie do dawki. W stanie równowagi przewidywane wartości AUC i C

były

odpowiednio 3,2 raza i 30 razy wyższe dla dawki 8 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 4 mg/kg mc.

Stosowanie podskórne

Właściwości farmakokinetyczne produktu RoActemra określono, stosując metody analizy

farmakokinetyki populacyjnej, na podstawie zgromadzonych w bazie danych 3552 pacjentów z RZS,

którzy otrzymywali tocilizumab podskórnie w dawce 162 mg co tydzień, 162 mg podskórnie co drugi

tydzień i 4 lub 8 mg/kg mc. dożylnie co 4 tygodnie, w okresie 24 tygodni.

Parametry farmakokinetyczne produktu RoActemra nie zmieniały się w czasie. Dla cotygodniowej

dawki 162 mg przewidywane średnie (± odchylenie standardowe) w stanie równowagi AUC

1week

oraz C

dla produktu RoActemra wynosiły odpowiednio 7970 ± 3432

gh/mL, 43,0 ± 19,8

g/mL i

49,8 ± 21,0

g/mL. Współczynniki akumulacji dla AUC, C

wyniosły odpowiednio 6,32, 6,30

i 5,27. Stan równowagi dla AUC, C

osiągnięto po 12 tygodniach.

Dla podawanej co drugi tydzień dawki 162 mg przewidywane średnie (± odchylenie standardowe) w

stanie równowagi AUC

2week

oraz C

dla produktu RoActemra wynosiły odpowiednio

3430 ± 2660

gh/mL, 5,7 ± 6,8

g/mL i 13,2 ± 8,8

g/mL. Współczynniki akumulacji dla AUC, C

wyniosły odpowiednio 2,67, 6,02 oraz 2,12. Stan równowagi dla AUC i C

osiągnięto po 12

tygodniach, a dla C

– po 10 tygodniach.

Wchłanianie

Po podaniu podskórnym leku chorym na RZS czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku we

krwi (t

) wynosił 2,8 dnia. Biodostępność w przypadku postaci leku podawanej podskórnie wyniosła

79%.

Eliminacja

W przypadku podawania podskórnego, zależny od stężenia jawny okres półtrwania t

wynosi do 13

dni dla dawki 162 mg podawanej co tydzień i 5 dni dla dawki 162 mg podawanej co drugi tydzień

pacjentom z RZS w stanie równowagi.

uMIZS

Stosowanie podskórne

Farmakokinetyka produktu RoActemra u pacjentów z uMIZS była określona na podstawie

populacyjnej analizy farmakokinetyki z wykorzystaniem danych od 140 chorych leczonych dawką

8 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg), dawką 12 mg/kg mc.

podawaną dożylnie co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg), dawką 162 mg podawaną

podskórnie co tydzień (pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co 10 dni

lub co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg).

Dostępne są ograniczone dane dotyczące ekspozycji na lek po podskórnym podaniu produktu

RoActemra pacjentom z uMIZS w wieku poniżej 2 lat o masie ciała mniejszej niż 10 kg.

Masa ciała pacjentów musi wynosić minimum 10 kg w chwili otrzymania produktu RoActemra w

postaci podawanej podskórnie (patrz punkt 4.2).

Tabela 8. Przewidywana średnia wartość ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie

stacjonarnym po podaniu podskórnym w uMIZS

Parametr farmakokinetyczny

produktu RoActemra

162 mg QW ≥ 30 kg

162 mg Q2W poniżej 30 kg

(µg/mL)

99,8 ± 46,2

134 ± 58,6

(µg/mL)

79,2 ± 35,6

65,9 ± 31,3

średnie

(µg/mL)

91,3 ± 40,4

101 ± 43,2

Skumulowane C

3,66

1,88

Skumulowane C

4,39

3,21

Skumulowane C

średnie

4,28

2,27

*τ = 1 tydzień lub 2 tygodnie dla dwóch schematów podawania podskórnego

Po podaniu podskórnym około 90% stanu stacjonarnego osiągano do tygodnia 12., zarówno w

schemacie dawkowania 162 mg QW, jak i Q2W.

Wchłanianie

Po podskórnym podaniu leku pacjentom z uMIZS, okres półtrwania wchłaniania wyniósł około 2 dni,

a biodostępność postaci podskórnej u pacjentów z uMIZS wyniosła 95%.

Dystrybucja

U dzieci i młodzieży z uMIZS, objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wyniosła 1,87 l,

objętość dystrybucji w kompartmencie obwodowym wyniosła 2,14 l, co w efekcie oznaczało objętość

dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 4,01 l.

Eliminacja

Całkowity klirens tocilizumabu był zależny od stężenia i jest on sumą klirensu liniowego

i nieliniowego. Klirens liniowy był szacowany jako parametr w analizie farmakokinetyki populacyjnej

i wyniósł 5,7 mL/h w populacji dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem

stawów o początku uogólnionym. Po podaniu podskórnym efektywny t

produktu RoActemra u

pacjentów z uMIZS wynosi do 14 dni zarówno dla schematu dawkowania 162 mg QW, jak i Q2W w

odstępie pomiędzy podaniem dawek w stanie stacjonarnym.

wMIZS

Stosowanie podskórne

Farmakokinetyka produktu RoActemra u pacjentów z wMIZS została opisana metodą analizy

farmakokinetyki populacyjnej, obejmującej 237 pacjentów leczonych dawką 8 mg/kg mc. podawaną

dożylnie co 4 tygodnie (pacjenci ważący

30 kg), 10 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 4 tygodnie

(pacjenci ważący poniżej 30 kg), 162 mg podawaną podskórnie co 2 tygodnie (pacjenci ważący

30 kg) lub 162 mg podawaną podskórnie co 3 tygodnie (pacjenci ważący poniżej 30 kg).

Tabela 9. Przewidywane średnie wartości

SD parametrów farmakokinetycznych w stanie

stacjonarnym po podskórnym podaniu dawki leku pacjentom z wMIZS

Parametr farmakokinetyczny

produktu RoActemra

162 mg Q2W

≥ 30 kg

162 mg Q3W

poniżej 30 kg

(µg/mL)

29,4 ± 13,5

75,5 ± 24,1

(µg/mL)

11,8 ± 7,08

18,4 ± 12,9

średnie

(µg/mL)

21,7 ± 10,4

45,5 ± 19,8

Skumulowane C

1,72

1,32

Skumulowane C

3,58

2,08

Skumulowane C

średnie

lub AUC

2,04

1,46

*τ = 4 tygodnie dla schematów dożylnych, 2 tygodnie lub 3 tygodnie odpowiednio dla dwóch schematów podskórnych

Po podaniu dożylnym około 90% stanu stacjonarnego osiągano do tygodnia 12. dla dawki 10 mg/kg

mc. (masa ciała < 30 kg) i do tygodnia 16. dla dawki 8 mg/kg mc. (masa ciała ≥ 30 kg). Po podaniu

podskórnym około 90% stanu stacjonarnego osiągano do tygodnia 12., zarówno w schemacie

dawkowania 162 mg Q2W, jak i Q3W.

Wchłanianie

Po podskórnym podaniu leku pacjentom z wMIZS, okres półtrwania wchłaniania wyniósł około 2 dni,

a biodostępność postaci podskórnej u pacjentów z wMIZS wyniosła 96%.

Dystrybucja

U dzieci i młodzieży z wMIZS, objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wyniosła 1,97 l,

objętość dystrybucji w kompartmencie obwodowym wyniosła 2,03 l, co w efekcie oznaczało objętość

dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 4,0 l.

Eliminacja

Analiza farmakokinetyczna populacji pacjentów z wMIZS wykazała zależność klirensu liniowego od

wielkości ciała, dlatego należy wziąć pod uwagę ustalenie dawkowania z uwzględnieniem masy ciała

(patrz Tabela 9).

Po podaniu podskórnym efektywny okres półtrwania t

produktu RoActemra u pacjentów z wMIZS

wynosi do 10 dni dla pacjentów o masie ciała < 30 kg (162 mg podskórnie Q3W) i do 7 dni dla

pacjentów o masie ciała >= 30 kg (162 mg podskórnie Q2W) podczas odstępu między dawkami w

stanie stacjonarnym. Po podaniu dożylnym tocilizumab podlega dwufazowej eliminacji z krążenia.

Całkowity klirens tocilizumabu był zależny od stężenia i jest on sumą klirensu liniowego

i nieliniowego. Klirens liniowy był szacowany jako parametr w analizie farmakokinetyki populacyjnej

i wyniósł 6,25 mL/h. Nieliniowy klirens zależny od stężenia odgrywa ważną rolę przy małych

stężeniach tocilizumabu. Po wysyceniu szlaku klirensu nieliniowego, przy większych stężeniach

tocilizumabu klirens zależy głównie od klirensu liniowego.

Stosowanie podskórne

Właściwości farmakokinetyczne produktu RoActemra u pacjentów z GCA określano za pomocą

modelu farmakokinetyki populacyjnej na podstawie zbioru danych pochodzących od 149 pacjentów

z GCA leczonych dawką 162 mg podawaną podskórnie raz w tygodniu lub dawką 162 mg podawaną

podskórnie raz na dwa tygodnie. Opracowany model miał taką samą strukturę jak model

farmakokinetyki populacyjnej opracowany wcześniej na podstawie danych pochodzących od

pacjentów z RZS (patrz Tabela 10).

Tabela

10.

Przewidywane

wartości

średnie

±

SD

parametrów

farmakokinetycznych

w

stanie

stacjonarnym po podskórnym podaniu dawki w GCA

Podanie podskórne

Parametr farmakokinetyczny tocilizumabu

162 mg co dwa

tygodnie

162 mg co tydzień

(µg/mL)

19,3 ± 12,8

73 ± 30,4

(µg/mL)

11,1 ± 10,3

68,1± 29,5

średnie

(µg/mL)

16,2 ± 11,8

71,3 ± 30,1

Skumulowane C

2,18

8,88

Skumulowane C

5,61

9,59

Skumulowane C

średnie

lub AUC

2,81

10,91

Profil w stanie stacjonarnym po podaniu dawek produktu RoActemra z częstością raz w tygodniu był

niemal płaski, z bardzo nieznacznymi wahaniami pomiędzy wartościami minimalnymi

i maksymalnymi, natomiast istotne wahania występowały dla dawki produktu RoActemra podawanej

raz na dwa tygodnie. Około 90% stanu stacjonarnego

(AUC

) było osiągane do tygodnia 14. w grupie

otrzymującej dawkę leku raz na dwa tygodnie i do tygodnia 17. w grupie otrzymującej dawkę leku raz

na tydzień.

Na podstawie obecnej charakterystyki właściwości farmakokinetycznych, do 50% większe stężenia

produktu RoActemra są notowane w tej populacji względem przeciętnych stężeń w dużym zbiorze

danych pochodzących od populacji z RZS. Przyczyny tych różnic są nieznane. Różnicom

farmakokinetycznym nie towarzyszą istotne różnice w parametrach farmakodynamicznych, dlatego

ich znaczenie kliniczne jest nieznane.

Wśród pacjentów z GCA większą ekspozycję obserwowano u pacjentów z niższą masą ciała. Dla

dawki tygodniowej 162 mg, średnie stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym było o 51% wyższe

u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg w porównaniu do pacjentów ważących od 60 do 100 kg.

Dla dawki 162 mg podawanej co dwa tygodnie, średnie stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym było

o 129% wyższe u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg w porównaniu do pacjentów ważących

od 60 do 100 kg. Dane dotyczące pacjentów o masie powyżej 100 kg są ograniczone (n=7).

Wchłanianie

Po podskórnym podaniu leku pacjentom z GCA okres półtrwania wchłaniania wyniósł około 4 dni.

Biodostępność leku w postaci podskórnej wyniosła 0,8. Mediana wartości T

wyniosła 3 dni po

podaniu dawki produktu RoActemra raz w tygodniu i 4,5 dnia po podaniu dawki tocilizumabu raz na

dwa tygodnie.

Dystrybucja

U pacjentów z GCA centralna objętość dystrybucji wynosiła 4,09 l, obwodowa objętość dystrybucji

wynosiła 3,37 l, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 7,46 l.

Eliminacja

Całkowity klirens produktu RoActemra był zależny od stężenia i jest on sumą klirensu liniowego

i klirensu nieliniowego. Klirens liniowy był szacowany jako jeden z parametrów w analizie

farmakokinetyki populacyjnej i wyniósł 6,7 mL/h u pacjentów z GCA.

U pacjentów z GCA w stanie stacjonarnym efektywny t ½ produktu RoActemra wahał się od 18,3 do

18,9 dni dla dawki 162 mg podawanej raz w tygodniu oraz od 4,2 do 7,9 dnia dla dawki 162 mg

podawanej raz na dwa tygodnie. Przy wysokich stężeniach w surowicy, gdy za klirens całkowity

produktu RoActemra odpowiada przeważnie klirens liniowy, efektywny t ½ wynoszący około 32 dni

został ustalony na podstawie szacunków parametru populacyjnego.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

: Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań nad wpływem zaburzonej

czynności nerek na farmakokinetykę produktu RoActemra. Większość pacjentów w analizie

farmakokinetyki w populacji badań z RZS i GCA charakteryzowała się normalną czynnością lub

łagodną niewydolnością nerek. Łagodne zaburzenia czynności nerek (szacunkowy klirens kreatyniny

wyliczony z równania Cockrofta-Gaulta) nie powodowały zmian w farmakokinetyce produktu

RoActemra.

U około jednej trzeciej pacjentów w badaniu z GCA występowały umiarkowane zaburzenia czynności

nerek przed przystąpieniem do badania (szacunkowy klirens kreatyniny: 30-59 mL/min). U tych

pacjentów nie odnotowano wpływu na ekspozycję na produkt RoActemra.

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami

czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby:

Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań nad wpływem

zaburzonej czynności wątroby na farmakokinetykę produktu RoActemra.

Wiek, płeć i rasa:

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że u chorych na RZS i GCA

czynniki, takie jak wiek, płeć i rasa, nie miały wpływu na farmakokinetykę produktu RoActemra.

Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej dotyczącej pacjentów z uMIZS i wMIZS potwierdziły,

że wielkość ciała jest jedyną współzmienną mającą dostrzegalny wpływ na farmakokinetykę produktu

RoActemra, włączając fazę eliminacji i absorbcji, dlatego należy wziąć pod uwagę ustalenie

dawkowania z uwzględnieniem masy ciała (patrz Tabele 8 i 9).

5.3

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych

dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności

oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój nie ujawniają występowania szczególnego

zagrożenia dla człowieka.

Nie przeprowadzono badań nad potencjalnym działaniem rakotwórczym, ponieważ przeciwciała

monoklonalne IgG1 nie są uważane za wykazujące działanie kancerogenne.

Dostępne dane przedkliniczne wykazały wpływ IL-6 na progresję złośliwego procesu nowotworowego

i oporność na apoptozę różnych rodzajów raka. Wyniki te nie wskazują na względne ryzyko inicjacji

i progresji zmian nowotworowych podczas leczenia produktem RoActemra. Ponadto nie

zaobserwowano wystąpienia zmian o charakterze rozrostowym w 6-miesięcznych badaniach nad

przewlekłą toksycznością przeprowadzonych na małpach Cynomolgus ani u myszy pozbawionych

IL-6.

Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia produktem RoActemra na

płodność. Nie zaobserwowano wpływu na narządy hormonalnie czynne i wchodzące w skład układu

rozrodczego w przeprowadzonych na małpach badaniach nad toksycznością przewlekłą, jak również

nie stwierdzono zaburzeń zdolności reprodukcyjnych u myszy pozbawionych IL-6. Podawanie

produktu RoActemra małpom Cynomolgus w okresie wczesnej ciąży nie wiązało się z bezpośrednim

ani pośrednim działaniem szkodliwym na przebieg ciąży lub rozwój zarodka. Jednakże odnotowano

nieznaczne zwiększenie częstości poronień lub śmierci embrionalno-płodowej przy ekspozycji

ustrojowej na wysokie dawki (> 100 x narażenie u ludzi) w grupie, której podawano dawkę

w wysokości 50 mg/kg mc./dobę w porównaniu do placebo lub do innych – otrzymujących niższe

dawki – grup badanych. Pomimo iż IL-6 nie wydaje się być cytokiną o decydującym znaczeniu dla

wzrostu płodu ani dla immunologicznej kontroli matka-płód, to jednak nie można wykluczyć związku

obserwowanych zdarzeń z podawaniem produktu RoActemra.

Leczenie mysim analogiem nie wywoływało toksyczności u młodych myszy. W szczególności nie

zaobserwowano zaburzeń dotyczących wzrostu szkieletu, funkcjonowania układu odpornościowego

i dojrzewania płciowego.

Niekliniczny profil bezpieczeństwa produktu RoActemra, uzyskany w badaniach na małpach

Cynomolgus, nie wykazywał różnic w przypadku dożylnego i podskórnego sposobu podawania.

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

L-histydyna

L-histydyny monochlorowodorek, monohydrat

L-arginina

L-argininy chlorowodorek

L-metionina

Polisorbat 80

Woda do wstrzykiwań

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Z powodu braku badań dotyczących niezgodności farmaceutycznych produktu leczniczego nie wolno

mieszać z innymi produktami leczniczymi.

6.3

Okres ważności

2 lata

Po wyjęciu z lodówki lek RoActemra musi zostać podany w ciągu 8 godzin i nie powinien być

przechowywany w temperaturze powyżej 30ºC.

6.4

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać.

Ampułko-strzykawki przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem

i wilgocią.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

0,9 mL roztworu w ampułko-strzykawce (szkło typu I) z zamontowaną igłą. Strzykawka jest

zamknięta sztywną osłoną igły (elastomerowe uszczelnienie z powłoką z polipropylenu) i

ogranicznikiem tłoka (guma butylowa pokryta fluorożywicą).

Wielkość opakowania to 4 ampułko-strzykawki lub opakowanie zbiorcze zawierające 12 (3

opakowania po 4) ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się

w obrocie.

6.6

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy RoActemra dostarczany jest w postaci jednorazowej ampułko-strzykawki

wyposażonej w zabezpieczenie igły. Po wyjęciu ampułko-strzykawki z lodówki należy pozwolić, by

ogrzała się do temperatury pokojowej (18°C do 28°C), odczekując przynajmniej 25–30 minut przed

wstrzyknięciem leku RoActemra. Nie należy wstrząsać ampułko-strzykawką. Zastrzyk musi być

wykonany w ciągu 5 minut po zdjęciu nakładki, aby zapobiec wysychaniu leku i zablokowaniu igły.

W przypadku niewykonania zastrzyku w ciągu 5 minut po zdjęciu nakładki, należy wyrzucić

ampułko-strzykawkę do pojemnika odpornego na przekłucia i użyć nowej ampułko-strzykawki.

Jeśli po wkłuciu igły nie jest możliwe naciśnięcie tłoczka strzykawki, należy wyrzucić ampułko-

strzykawkę do pojemnika odpornego na przekłucia i użyć nowej ampułko-strzykawki.

Nie używać leku, jeśli jest mętny lub zawiera cząstki stałe, posiada zabarwienie inne niż bezbarwne

lub lekko żółtawe lub jeśli którakolwiek część ampułko-strzykawki jest uszkodzona.

Dokładne instrukcje dotyczące podawania leku RoActemra w ampułko-strzykawce podano w ulotce

dołączonej do opakowania.

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny

z lokalnymi przepisami.

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Niemcy

8.

NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/492/007

EU/1/08/492/008

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16 stycznia 2009 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 25 września 2013

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

RoActemra 162 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym.

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 162 mg produktu leczniczego RoActemra

(tocilizumabu) w 0,9 mL.

Produkt RoActemra jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym podklasy

immunoglobuliny G1 (IgG1), skierowanym przeciwko ludzkim rozpuszczalnym, jak i związanym

z błonami komórkowymi receptorom interleukiny 6.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym (ACTPen).

Bezbarwny lub lekko żółtawy roztwór.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

Produkt RoActemra, w skojarzeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany:

w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym, postępującym reumatoidalnym zapaleniem stawów

(RZS) o ciężkim nasileniu, nieleczonych dotychczas za pomocą MTX.

w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o nasileniu

umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub

nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi

modyfikującymi przebieg choroby (ang. DMARDs) lub inhibitorami czynnika martwicy

nowotworu (ang. anti-TNF).

Produkt RoActemra może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub

u pacjentów, u których kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana.

Wykazano, że produkt RoActemra zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów mierzonego

radiologicznie oraz powoduje poprawę sprawności fizycznej przy podawaniu łącznym

z metotreksatem.

Produkt RoActemra jest wskazany w leczeniu olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic (ang. GCA)

u dorosłych pacjentów.

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu RZS

i (lub) GCA. Wszyscy pacjenci leczeni produktem RoActemra powinni otrzymać Kartę Ostrzegawczą

dla Pacjenta. Powinna zostać oceniona możliwość samodzielnego, podskórnego podawania leku przez

pacjenta w domu oraz należy poinstruować pacjenta o konieczności poinformowania lekarza, jeśli

wystąpią u niego objawy reakcji alergicznej przed przyjęciem kolejnej dawki. Jeśli u pacjenta

wystąpią objawy ciężkiej reakcji alergicznej, powinien bezzwłocznie skorzystać z pomocy lekarza

(patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Zalecana dawka wynosi 162 mg, podawane podskórnie raz w tygodniu.

Istnieją ograniczone dane dotyczące zmiany podawania produktu RoActemra z formy dożylnej na

podskórną w stałej dawce. Podawanie leku należy kontynuować w odstępach cotygodniowych.

Pacjenci, u których zmieniono sposób podawania z dożylnego na podskórny, muszą przyjąć pierwszą,

podawaną podskórnie dawkę zamiast zaplanowanej dawki dożylnej pod nadzorem

wykwalifikowanego fachowego personelu medycznego.

Zalecana dawka wynosi 162 mg podawane podskórnie raz w tygodniu w skojarzeniu z leczeniem

glikokortykosteroidami w malejących dawkach. Produkt RoActemra może być stosowany

w monoterapii po zakończeniu stosowania glikokortykosteroidów.

Produkt RoActemra w monoterapii nie powinien być stosowany w leczeniu ostrych nawrotów choroby

(patrz punkt 4.4).

W związku z przewlekłym charakterem GCA, leczenie trwające powyżej 52 tygodni powinno być

prowadzone w oparciu o aktywność choroby, ocenę lekarza i wybór pacjenta.

RZS i GCA

Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).

Nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych

Wartość

laboratoryjna

Zalecane postępowanie

> 1 do 3 x górna

granica normy

(GGN)

Należy zmodyfikować dawki podawanych równocześnie leków z grupy

DMARD (RZS) lub leków immunomodulujących (GCA) w przypadkach, gdy

jest to właściwe.

W przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie należy

zmniejszyć częstości podawania produktu RoActemra do jednej dawki co drugi

tydzień lub przerwać jego podawanie do czasu powrotu do prawidłowych

wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy

asparaginianowej (AspAT).

Należy wrócić do wykonywania iniekcji co tydzień lub co drugi tydzień, jeśli

jest to klinicznie uzasadnione.

> 3 do 5 x GGN

Należy przerwać podawanie produktu RoActemra do czasu, gdy wartości

transaminaz osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami

podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGN.

W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości > 3 x GGN

(potwierdzonych w powtórzonym badaniu, patrz punkt 4.4) należy przerwać

podawanie produktu RoActemra.

> 5 x GGN

Przerwanie podawania produktu RoActemra

Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC)

Nie zaleca się rozpoczynać leczenia u pacjentów nieleczonych wcześniej produktem RoActemra

z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) poniżej 2 x 10

Wartość

laboratoryjna

(liczba komórek x

Zalecane postępowanie

ANC > 1

Utrzymanie dotychczasowej dawki

ANC od 0,5 do 1

Przerwanie podawania produktu RoActemra

Gdy wartość ANC wzrośnie > 1 x 10

/l, należy wznowić podawanie produktu

RoActemra co drugi tydzień i przejść do podawania cotygodniowego, gdy stan

kliniczny pacjenta na to pozwala.

ANC < 0,5

Przerwanie podawania produktu RoActemra

Mała liczba płytek krwi

Wartość

laboratoryjna

(liczba komórek x

/µL)

Zalecane postępowanie

od 50 do 100

Przerwanie podawania produktu RoActemra

Gdy liczba płytek krwi wzrośnie powyżej > 100 x 10

/μL, należy wznowić

podawanie produktu RoActemra co drugi tydzień i przejść do podawania

cotygodniowego, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala.

< 50

Przerwanie podawania produktu RoActemra

Pominięta dawka

Jeśli pacjent pominie dawkę produktu RoActemra podawanego cotygodniowo podskórnie w ciągu 7

dni od zaplanowanego dnia podania dawki, należy go pouczyć o konieczności przyjęcia leku

w kolejnym zaplanowanym dniu. Jeśli pacjent pominie dawkę leku RoActemra podawanego

podskórnie co drugi tydzień w ciągu 7 dni od dnia zaplanowanej dawki, należy go pouczyć

o konieczności natychmiastowego przyjęcia pominiętej dawki i przyjęcia kolejnej dawki leku

w kolejnym planowanym dniu.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Osoby z niewydolnością nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem

czynności nerek. Stosowanie produktu RoActemra nie było badane u pacjentów z zaburzeniem

czynności nerek o nasileniu ciężkim (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy ściśle kontrolować

czynność nerek.

Osoby z niewydolnością wątroby

Produkt RoActemra nie został przebadany w grupie pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby.

Z tego względu podanie zaleceń dotyczących dawkowania jest niemożliwe.

Dzieci

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku RoActemra w postaci

podawanej podskórnie u dzieci od momentu narodzin do mniej niż 1 roku. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Produkt RoActemra jest przeznaczony do stosowania podskórnego.

Po właściwym przeszkoleniu z zakresu techniki wstrzyknięć pacjenci mogą samodzielnie wstrzykiwać

sobie produkt RoActemra, jeśli ich lekarz uzna to za właściwe. Cała zawartość (0,9 mL)

wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego musi być podana w iniekcji podskórnej. Zalecane

obszary wstrzykiwania (brzuch, udo i górna część ramienia) należy zmieniać, a zastrzyku nigdy nie

należy wykonywać w znamiona, blizny lub obszary, gdzie skóra jest wrażliwa, zasiniona,

zaczerwieniona, twarda lub uszkodzona.

Nie należy wstrząsać wstrzykiwaczem półautomatycznym napełnionym.

Dokładne instrukcje dotyczące podawania leku RoActemra we wstrzykiwaczu półautomatycznym

napełnionym podano w ulotce dołączonej do opakowania, patrz punkt 6.6.

4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4).

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt RoActemra w postaci do podawania podskórnego nie jest przeznaczony do podawania

dożylnego.

Identyfikowalność

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych nazwa handlowa i numer

serii podawanego produktu powinny zostać jasno zapisane (lub odnotowane) w dokumentacji

pacjenta.

Zakażenia

U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym produkt RoActemra, zgłaszano ciężkie

zakażenia, niekiedy zakończone zgonem (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane). Nie należy

rozpoczynać leczenia produktem RoActemra u chorych z czynnym zakażeniem (patrz punkt 4.3). Jeśli

w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie produktu RoActemra należy

przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie szczególnej

ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem RoActemra u pacjentów

z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami bądź z chorobami

współistniejącymi tj. zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca oraz choroba śródmiąższowa płuc, które

mogą predysponować do zakażeń.

Zalecane jest zachowanie szczególnej czujności w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego

zakażenia u pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne takie jak RoActemra, chorych na

umiarkowaną lub ciężką postać RZS lub GCA, gdyż objawy i symptomy kliniczne ostrego zapalenia

mogą być słabiej wyrażone z powodu stłumienia reakcji ostrej fazy. Oceniając pacjenta pod względem

możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie produktu RoActemra na białko

C-reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy

zakażenia. Pacjentów należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów

wskazujących na zakażenie niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu

klinicznego i zastosowania właściwego leczenia.

Gruźlica

Podobnie jak w przypadku innych terapii biologicznych, wszyscy pacjenci przed rozpoczęciem

podawania produktu RoActemra powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku

występowania utajonej gruźlicy (TB). U pacjentów z utajoną gruźlicą należy przed rozpoczęciem

leczenia produktem RoActemra zastosować standardowe leczenie przeciwprątkowe. Lekarze powinni

pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma

interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych

lub u pacjentów o obniżonej odporności.

Należy pouczyć pacjentów, aby zwrócili się do lekarza, jeśli w trakcie lub po terapii produktem

leczniczym RoActemra wystąpią objawy wskazujące na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel,

wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, niewielka gorączka).

Reaktywacja zakażenia wirusowego

W trakcie leczenia biologicznego chorych na RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia

wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z produktem RoActemra

nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku

wirusowego zapalenia wątroby.

Powikłania zapalenia uchyłków jelita

Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków

u chorych leczonych produktem RoActemra (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną

ostrożność przy stosowaniu produktu RoActemra u pacjentów z owrzodzeniem jelita lub zapaleniem

uchyłków w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane

zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i (lub) niewyjaśniona zmiana w rytmie

wypróżnień z towarzyszącą gorączką powinni zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod

kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu

pokarmowego.

Reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji, w związku ze stosowaniem

produktu RoActemra (patrz punkt 4.8). Takie reakcje mogą mieć cięższy przebieg i potencjalnie

kończyć się zgonem w przypadku pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości podczas

wcześniejszego leczenia produktem RoActemra, nawet w przypadku zastosowania premedykacji

z użyciem leków steroidowych i przeciwhistaminowych. W przypadku wystąpienia reakcji

anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie

produktu RoActemra, rozpocząć odpowiednie leczenie i na stałe zrezygnować ze stosowania produkt

RoActemra.

Czynna choroba wątroby i upośledzenie czynności wątroby

W trakcie leczenia produktem RoActemra, zwłaszcza gdy jest on podawany równocześnie

z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych. Dlatego też

należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby

lub zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Zwiększona aktywność transaminaz wątrobowych

W badaniach klinicznych w trakcie leczenia produktem RoActemra zgłaszano często przejściowe lub

okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym

i umiarkowanym, bez progresji do uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Obserwowano częstsze

przypadki zwiększenia aktywności enzymów, gdy równocześnie z produktem RoActemra podawano

leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. MTX). W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć

wykonanie dodatkowych badań oceniających czynność wątroby, w tym oznaczenie stężenia

bilirubiny.

Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem RoActemra

u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej

(AspAT) > 1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się leczenia produktem RoActemra

pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą > 5 x GGN.

U chorych na RZS i GCA aktywność AlAT i AspAT należy kontrolować co 4 do 8 tygodni przez

pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 12 tygodni. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki

w oparciu o aktywności transaminaz – patrz punkt 4.2. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT

lub AspAT > 3–5 x GGN należy przerwać terapię produktem RoActemra.

Zaburzenia hematologiczne

W trakcie stosowania leczenia skojarzonego produktem RoActemra w dawce 8 mg/kg mc.

z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi (patrz

punkt 4.8). Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych

inhibitorem TNF.

U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej produktu RoActemra, nie zaleca się rozpoczynania

leczenia, jeśli wartość ANC jest niższa od 2 x 10

/l. Należy zachować ostrożność, rozważając

rozpoczęcie leczenia produktem RoActemra u pacjentów z niską liczbą płytek krwi (tj. liczba płytek

krwi poniżej 100 x 10

/µL). Nie zaleca się kontynuowania leczenia u pacjentów z ANC <0,5 x 10

lub liczbą płytek krwi < 50 x 10

/µL.

Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż

w badaniach klinicznych produktu RoActemra dotychczas nie stwierdzono jasnego związku pomiędzy

zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń.

U chorych na RZS i GCA liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować

4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia

dotyczące zmiany dawkowania w oparciu o bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych

(ANC) i liczbę płytek krwi – patrz punkt 4.2.

Parametry gospodarki lipidowej

U chorych leczonych produktem RoActemra obserwowano zwiększone wartości parametrów

gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej

gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz trójglicerydów (patrz punkt 4.8).

U większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone

stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na leczenie lekami obniżającymi stężenie lipidów.

U pacjentów z RZS i GCA ocenę parametrów lipidowych należy wykonać 4–8 tygodni po rozpoczęciu

leczenia produktem RoActemra. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się

przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi dotyczącymi leczenia hiperlipidemii.

Zaburzenia neurologiczne

Lekarze powinni być szczególnie wyczuleni na objawy mogące wskazywać na nowopowstałe

ośrodkowe zaburzenia demielinizacyjne. W chwili obecnej nie jest znana zdolność produktu

RoActemra do powodowania ośrodkowej demielinizacji.

Nowotwór złośliwy

U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych.

Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu

nowotworowego.

Szczepienia

Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie należy podawać szczepionek

żywych i żywych o osłabionej zjadliwości (atenuowanych) podczas leczenia produktem RoActemra.

W randomizowanym badaniu otwartym, dorośli chorzy na RZS leczeni produktem RoActemra

i metotreksatem (MTX) uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23-walentną polisacharydową

szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką tężca, co było porównywalne do odpowiedzi

obserwowanej u pacjentów leczonych tylko MTX. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia

produktem RoActemra u wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku,

uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu szczepień, zgodnie z aktualnymi

wytycznymi. Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia produktem

RoActemra powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do

stosowania środków immunosupresyjnych.

Ryzyko sercowo-naczyniowe

U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach

standardowej opieki medycznej należy u nich opanować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze,

hiperlipidemię).

Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF

Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu RoActemra w skojarzeniu

z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u chorych na RZS. Nie zaleca się podawania

leku RoActemra w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi.

Produkt RoActemra w monoterapii nie powinien być stosowany w leczeniu ostrych nawrotów

choroby, ponieważ skuteczność w takich przypadkach nie została określona. Glikokortykosteroidy

powinny być stosowane zgodnie z oceną medyczną i zaleceniami dotyczącymi praktyki klinicznej.

4.5

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Równoczesne podanie pojedynczej dawki produktu RoActemra wynoszącej 10 mg/kg mc. razem

z metotreksatem (MTX) w dawce 10–25 mg raz na tydzień nie miało klinicznie istotnego wpływu na

ekspozycję na MTX.

Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały wpływu metotreksatu (MTX), niesteroidowych

leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub glikokortykosteroidów na klirens produktu RoActemra

u pacjentów z RZS. U pacjentów z GCA nie obserwowano wpływu skumulowanej dawki

kortykosteroidów na ekspozycję na produkt RoActemra.

Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6,

które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak

produkt RoActemra, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem

aktywności CYP450.

Badania

in vitro

na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji

enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4. Produkt RoActemra normalizuje ekspresję

tych enzymów.

W badaniu u chorych na RZS po tygodniu od podania pojedynczej dawki produktu RoActemra

poziomy symwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57%, do poziomu porównywalnego lub

nieznacznie wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników.

Rozpoczynając lub kończąc leczenie produktem RoActemra, należy monitorować chorych

przyjmujących leki, których dawki dobiera się indywidualnie, a które są metabolizowane przez

enzymy CYP450 3A4, 1A2 lub 2C9 (np. metyloprednizolon, deksametazon, (z możliwością

wystąpienia zespołu odstawienia sterydów), atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina,

fenprokumon, warfaryna, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne

zwiększenie dawek poszczególnych leków w celu utrzymania właściwego działania leczniczego. Ze

względu na długi okres półtrwania (t

) wpływ produktu RoActemra na aktywność enzymów CYP450

może utrzymywać się kilka tygodni po zaprzestaniu podawania leku.

4.6

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem

RoActemra i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania produktu RoActemra u kobiet

w ciąży. Badanie na zwierzętach wykazało zwiększone ryzyko spontanicznego wystąpienia

poronienia, śmierci zarodka lub płodu przy podawaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne

ryzyko dla człowieka nie jest znane.

Nie należy stosować produktu RoActemra u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy produkt RoActemra przenika do mleka kobiecego. Nie badano przenikania

produktu RoActemra do mleka u zwierząt. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią

bądź kontynuacji lub przerwaniu podawania leku RoActemra należy podejmować, mając na uwadze

korzyści dla dziecka karmionego piersią oraz korzyści leczenia produktem RoActemra dla pacjentki.

Płodność

Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia produktem RoActemra na

płodność.

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt RoActemra ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych

i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8, zawroty głowy).

4.8

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa opiera się na danych pochodzących od 4158 pacjentów eksponowanych na

produkt RoActemra w badaniach klinicznych; większość z tych pacjentów uczestniczyła w badaniach

w RZS (n=4009), natomiast pozostałe doświadczenia pochodzą z badań w GCA (n=149). Profil

bezpieczeństwa produktu RoActemra w tych wskazaniach pozostaje podobny i niezróżnicowany.

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: zakażenia górnych dróg oddechowych,

zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT.

Do najcięższych działań niepożądanych należały poważne zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków

jelita oraz reakcje nadwrażliwości.

Lista działań niepożądanych zebranych w tabelach

Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 przedstawiono według klasyfikacji narządów

i układów, przyporządkowując je do następujących kategorii częstości występowania: bardzo często

(≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do

< 1/1 000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy częstości występowania działania

niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1.

Lista działań niepożądanych występujących u chorych leczonych produktem RoActemra.

MedDRA

Klasyfikacja

układów i narządów

Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii

Bardzo częste

Częste

Niezbyt częste

Zaburzenia krwi

i układu chłonnego

Leukopenia,

Neutropenia

Zaburzenia

endokrynologiczne

Niedoczynność

tarczycy

Zaburzenia narządu

wzroku

Zapalenie spojówek

Zaburzenia żołądka

i jelit

Ból brzucha, owrzodzenie jamy

ustnej, zapalenie błony śluzowej

żołądka

Zapalenie błony

śluzowej jamy ustnej,

wrzód żołądka

Zaburzenia

ogólnoustrojowe

i odczyny w miejscu

podania leku

Obrzęki obwodowe, reakcje

nadwrażliwości, reakcja

w miejscu wstrzyknięcia

Zakażenia i zarażenia

pasożytnicze

Zakażenie

górnych dróg

oddechowych

Zapalenie podskórnej tkanki

łącznej, zapalenie płuc,

opryszczka wargowa, półpasiec

Zapalenie uchyłków

jelita

Badania laboratoryjne

Zwiększenie aktywności

aminotransferaz wątrobowych,

zwiększenie masy ciała,

zwiększenie bilirubiny

całkowitej*

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Hipercholeste-

rolemia*

Hipertrójglicerydemia

Zaburzenia układu

nerwowego

Ból głowy, zawroty głowy

Zaburzenia nerek

i dróg moczowych

Kamica nerkowa

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

piersiowej

i śródpiersia

Kaszel, duszność

Zaburzenia w obrębie

skóry i tkanki

podskórnej

Wysypka, świąd, pokrzywka

Zaburzenia naczyń

Nadciśnienie

* Obejmuje wzrost wykryty w czasie rutynowego monitorowania laboratoryjnego (patrz poniższy opis)

RZS

Podanie dożylne

Bezpieczeństwo stosowania produktu RoActemra oceniono w 4 badaniach kontrolowanych placebo

(badania II, III, IV i V), w 1 badaniu, w którym grupa kontrolna otrzymywała metotreksat (badanie I)

oraz w fazach przedłużonych tych badań (patrz punkt 5.1).

Okres badania kontrolowanego z podwójnie ślepą próbą wynosił 6 miesięcy w czterech badaniach

(badanie I, III, IV i V) oraz do 2 lat w jednym badaniu (badanie II). W kontrolowanych badaniach

z podwójnie ślepą próbą 774 pacjentów otrzymywało produkt RoActemra w dawce 4 mg/kg mc.

w skojarzeniu z MTX, 1870 pacjentów otrzymywało produkt RoActemra dawce 8 mg/kg mc.

w skojarzeniu z MTX lub innymi lekami DMARD, a 288 chorych otrzymywało produkt RoActemra

w dawce 8 mg/kg mc. w monoterapii.

Analizą długookresowej ekspozycji na produkt RoActemra objęto populację wszystkich pacjentów,

którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu RoActemra w okresie badania kontrolowanego

z podwójnie ślepą próbą lub w otwartej fazie przedłużenia badania. Z całkowitej liczby 4009

pacjentów w tej populacji 3577 otrzymywało leczenie przez co najmniej 6 miesięcy, 3296 – przez co

najmniej jeden rok, 2806 – przez co najmniej 2 lata, a 1222 – przez 3 lata.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość wszystkich zgłoszonych

przypadków zakażeń podczas stosowania produktu RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu

z lekami z grupy DMARD wynosiła 127 zdarzeń na 100 pacjentolat w porównaniu do 112 zdarzeń na

100 pacjentolat w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD.

W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas leczenia

produktem RoActemra wynosiła 108 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji.

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość ciężkich zakażeń podczas

stosowania produktu RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami z grupy DMARD wynosiła 5,3

zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji

w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W badaniu, w trakcie

którego podawano leki w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 zdarzeń na 100

pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej produkt RoActemra i 1,5 zdarzeń na 100 pacjentolat

ekspozycji w grupie otrzymującej metotreksat.

W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość ciężkich zakażeń

(bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych) wyniosła 4,7 zdarzeń na 100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie

zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały czynną gruźlicę, która może obejmować płuca

lub być zlokalizowana poza płucami, inwazyjne zakażenia płuc, w tym kandydozę, grzybicę

kropidlakową, kokcydioidomykozę i zakażenie

pneumocystis jirovecii

, zapalenie płuc, zapalenie

podskórnej tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie uchyłków

jelita, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń oportunistycznych.

Choroba śródmiąższowa płuc

Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń. Po wprowadzeniu leku do obrotu

zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenie płuc i zwłóknienie płuc), które

w niektórych przypadkach zakończyły się zgonem.

Perforacja przewodu pokarmowego

W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych całkowita częstość perforacji przewodu

pokarmowego u leczonych produktem RoActemra wynosiła 0,26 na 100 pacjentolat. W populacji

z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego

wynosiła 0,28 na 100 pacjentolat. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów

leczonych produktem RoActemra pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita,

włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego odcinka przewodu

pokarmowego, przetokę i ropień.

Reakcje związane z infuzją

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zdarzenia niepożądane związane z infuzją

(wybrane zdarzenia występujące podczas lub w ciągu 24 godzin od wlewu preparatu) zgłoszono

u 6,9% pacjentów przyjmujących produkt RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami

z grupy DMARD i u 5,1% pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy

DMARD. Zdarzenia zgłaszane w trakcie podawania wlewu dożylnego obejmowały głównie epizody

nadciśnienia; zdarzenia zgłaszane w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania wlewu obejmowały

ból głowy i reakcje skórne (wysypka, pokrzywka). Zdarzenia te nie wymagały zmiany leczenia.

Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 8 na 4009 pacjentów, 0,2%) była

kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. Klinicznie

istotne reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem produktu RoActemra i wymagające

przerwania podawania leku zgłoszono ogółem u 56 na 4009 pacjentów (1,4%) leczonych produktem

RoActemra w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te zazwyczaj

obserwowano podczas drugiego do piątego wlewu dożylnego produktu RoActemra (patrz punkt 4.4).

Po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu zgłaszano występowanie śmiertelnych

przypadków anafilaksji w czasie leczenia z dożylnym podawaniem produktu RoActemra (patrz punkt

4.4).

Immunogenność

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przebadano ogółem 2876 pacjentów pod

względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko produktowi RoActemra. Przeciwciała

przeciwko produktowi RoActemra stwierdzono u 46 pacjentów (1,6%), z których w 6 przypadkach

współwystępowała medycznie istotna reakcja nadwrażliwości, która u 5 pacjentów stała się przyczyną

trwałego przerwania leczenia. U trzydziestu pacjentów (1,1%) doszło do wytworzenia przeciwciał

neutralizujących.

Nieprawidłowości hematologiczne:

Granulocyty obojętnochłonne

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby granulocytów

obojętnochłonnych poniżej 1 x 10

/l wystąpiło u 3,4% pacjentów otrzymujących produkt RoActemra

w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w porównaniu do < 0,1% chorych

przyjmujących placebo razem z lekami z grupy DMARD. U około połowy pacjentów, u których ANC

wynosiła < 1 x 10

/l, zaburzenie to wystąpiło w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie

liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 10

/l zgłoszono u 0,3% chorych otrzymujących

produkt RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zgłaszano

przypadki zakażeń z neutropenią.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego

leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych

była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Płytki krwi

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej

100 x 10

/µL

wystąpiło u 1,7% pacjentów otrzymujących produkt RoActemra w dawce 8 mg/kg mc.

w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD w porównaniu do < 1% chorych przyjmujących placebo

razem z lekiem z grupy DMARD. Zmniejszeniom liczby płytek krwi nie towarzyszyły krwawienia.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego

leczenia sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi były zgodne z danymi,

które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki pancytopenii po dopuszczeniu leku do obrotu.

Zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przejściowe zwiększenie aktywności

AlAT/AspAT > 3 x górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 2,1% pacjentów otrzymujących

produkt RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9% chorych przyjmujących metotreksat

i u 6,5% pacjentów otrzymujących produkt RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu

z DMARD w porównaniu do 1,5% u chorych przyjmujących placebo w skojarzeniu z DMARD.

Dołączenie leków potencjalnie hepatotoksycznych (np. metotreksatu) do produktu RoActemra

podawanego w monoterapii powodowało zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności

enzymów wątrobowych. Zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 5 x GGN stwierdzono u 0,7%

pacjentów otrzymujących produkt RoActemra w monoterapii oraz u 1,4% pacjentów przyjmujących

produkt RoActemra w skojarzeniu z DMARD, przy czym u większości z tych chorych na stałe

przerwano leczenie produktem RoActemra. Opisywanym zwiększeniom aktywności nie towarzyszyło

klinicznie istotne zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej ani objawy kliniczne zapalenia

wątroby lub uszkodzenia wątroby. W okresie kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą,

częstość występowania zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej powyżej górnej granicy normy,

ocenionej podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych wynosiła 6,2%

u pacjentów otrzymujących produkt RoActemra w dawce 8 mg/kg mc w skojarzeniu z DMARD.

Całkowita częstość występowania zwiększenia stężenia bilirubiny pośredniej > 1 do 2 x GGN

wynosiła 5,8%, natomiast u 0,4% pacjentów odnotowano zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej

> 2 x GGN.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego

leczenia sposób oraz częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT były zgodne

z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Parametry gospodarki lipidowej

W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych często zgłaszano zwiększenie wartości

parametrów gospodarki lipidowej obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, trójglicerydów,

cholesterolu LDL i (lub) cholesterolu HDL. Na podstawie rutynowego monitorowania laboratoryjnego

u około 24% pacjentów przyjmujących lek RoActemra w badaniach klinicznych obserwowano

utrzymujące się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ≥ 6,2 mmol/l, a u 15% chorych

obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL ≥ 4,1 mmol/l. Zwiększone stężenia

parametrów lipidowych ulegały normalizacji po wdrożeniu leczenia obniżającego stężenia lipidów.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego

leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonych wartości parametrów lipidowych była

zgodna z danymi uzyskanymi w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Złośliwe procesy nowotworowe

Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej częstości występowania nowotworów

złośliwych w następstwie ekspozycji na produkt RoActemra. Trwają długoterminowe badania

oceniające bezpieczeństwo tocilizumabu.

Reakcje skórne

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona po dopuszczeniu

produktu leczniczego do obrotu.

Stosowanie podskórne

Bezpieczeństwo podskórnie podawanego produktu RoActemra u chorych na RZS oceniano

w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu – SC-I.

SC-I było badaniem równoważności (non-inferiority) obejmującym 1262 chorych na RZS, służącym

ocenie skuteczności i bezpieczeństwa produktu RoActemra podawanego w dawce 162 mg co tydzień

w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. podawanej dożylnie. Wszyscy pacjenci otrzymali wcześniejsze

leczenie niebiologicznymi lekami DMARD. Bezpieczeństwo i immunogenność określone dla

produktu RoActemra podawanego podskórnie były spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa dla

produktu RoActemra podawanego dożylnie. Nie zaobserwowano nowych ani nieoczekiwanych

niepożądanych działań leku (patrz Tabela 1). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były częstsze w grupie

otrzymującej lek podskórnie w porównaniu z częstością reakcji w grupie otrzymującej lek dożylnie,

w której podawano podskórnie placebo.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

W trakcie 6-miesięcznego okresu kontrolowanego badania SC-I częstości występowania reakcji

w miejscu wstrzyknięcia wynosiła dla podawanego podskórnie, cotygodniowo produktu RoActemra

10,1% (64/631) i placebo (grupa leczona lekiem podawanym dożylnie) 2,4% (15/631). Reakcje

w miejscu wstrzyknięcia (jak rumień, świąd, ból i krwiak) miały nasilenie od łagodnego do

umiarkowanego. Większość z nich ustępowała bez leczenia i bez konieczności odstawienia leku.

Immunogenność

W badaniu SC-I ogółem 625 pacjentów otrzymujących produkt RoActemra w dawce 162 mg

tygodniowo przebadano pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko produktowi

RoActemra w przeciągu 6-miesięcznego okresu kontrolnego. U pięciu pacjentów (0,8%) wykryto

przeciwciała przeciwko produktowi RoActemra; u wszystkich tych pacjentów były obecne

przeciwciała neutralizujące przeciwko produktowi RoActemra. U jednego pacjenta (0,2%) wykryto

przeciwciało przeciwko izotypowi immunoglobuliny IgE.

W badaniu SC-II przebadano ogółem 434 pacjentów otrzymujących co drugi tydzień 162 mg produktu

RoActemra pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko produktowi RoActemra

w przeciągu 6-miesięcznego okresu kontrolnego. U siedmiu pacjentów (1,6%) wykryto przeciwciała

przeciwko produktowi RoActemra; u sześciu (1,4%) z tych pacjentów były obecne przeciwciała

neutralizujące przeciwko produktowi RoActemra. U czterech pacjentów (0,9%) wykryto przeciwciało

przeciwko izotypowi immunoglobuliny IgE.

Nie zauważono zależności między wytwarzaniem przeciwciał a odpowiedzią na leczenie lub

działaniami niepożądanymi.

Nieprawidłowości hematologiczne:

Granulocyty obojętnochłonne

W czasie rutynowego monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej

badania klinicznego produktu RoActemra SC-I u 2,9% pacjentów w przypadku cotygodniowego

przyjmowania dawki podskórnie wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych

poniżej 1 x 10

Nie stwierdzono jednoznacznego powiązania pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów

obojętnochłonnych poniżej 1 x 10

/l a występowaniem ciężkich zakażeń.

Płytki krwi

W czasie rutynowego monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej

badania klinicznego produktu RoActemra SC-I u żadnego z pacjentów, w przypadku cotygodniowego

przyjmowania dawki podskórnie nie wystąpił spadek liczby płytek krwi ≤ 50 x 10

/μL.

Zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych

W czasie monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania

klinicznego produktu RoActemra SC-I w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki

podskórnie, u odpowiednio 6,5% i 1,4% pacjentów wystąpił wzrost aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3

x GGN.

Parametry gospodarki lipidowej

W czasie monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania

klinicznego SC-I z produktem RoActemra u 19% pacjentów w przypadku cotygodniowego

przyjmowania dawki podskórnie zarejestrowano trwałe podwyższenie stężenia cholesterolu

całkowitego > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), z czego u 9% pacjentów zarejestrowano trwałe podwyższenie

LDL do

4,1 mmol/l (160 mg/dl).

Stosowanie podskórne

Bezpieczeństwo podskórnego stosowania produktu RoActemra oceniano w jednym badaniu III fazy

(WA28119) z udziałem 251 pacjentów z GCA. Całkowity czas trwania wyrażony w liczbie pacjentolat

w populacji leczonej produktem RoActemra wyniósł 138,5 pacjentolat w 12-miesięcznej fazie badania

kontrolowanej placebo z podwójnie ślepą próbą. Ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany w

grupach przyjmujących produkt RoActemra był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu

RoActemra (patrz Tabela 1).

Zakażenia

Częstość występowania zakażeń/ciężkich zakażeń była wyważona pomiędzy grupą otrzymującą

produkt RoActemra raz na tydzień (200,2/ 9,7 zdarzeń na 100 pacjentolat), a grupą otrzymującą

placebo w skojarzeniu z 26-tygodniowym leczeniem prednizonem w malejących dawkach (156,0/ 4,2

zdarzenia na 100 pacjentolat) i grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 52-tygodniowym

leczeniem prednizonem w malejących dawkach (210,2/ 12,5 zdarzeń na 100 pacjentolat).

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

W grupie otrzymującej produkt RoActemra podskórnie raz w tygodniu, łącznie 6% (6/100) pacjentów

zgłaszało występowanie działania niepożądanego w miejscu podskórnego wstrzyknięcia leku. Żadna

z reakcji w miejscu wstrzyknięcia nie była zgłaszana jako ciężkie zdarzenie niepożądane lub zdarzenie

wymagające zakończenia leczenia.

Immunogenność

W grupie otrzymującej produkt RoActemra podskórnie raz w tygodniu u jednego pacjenta (1,1%,

1/95) pojawiły się przeciwciała neutralizujące przeciwko produktowi RoActemra, jednak nie były to

przeciwciała przeciwko izotypowi immunoglobuliny IgE. U tego pacjenta nie wystąpiła reakcja

nadwrażliwości, ani reakcja w miejscu wstrzyknięcia leku.

Nieprawidłowości hematologiczne:

Granulocyty obojętnochłonne

Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu

klinicznym z produktem RoActemra nastąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych

do wartości poniżej 1 × 10

/l u 4% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt RoActemra

raz w tygodniu. Takie zmniejszenie nie było obserwowane w żadnej z grup otrzymujących placebo

w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu.

Płytki krwi

Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu

klinicznym z produktem RoActemra u jednego pacjenta (1%, 1/100) z grupy otrzymującej podskórnie

produkt RoActemra raz w tygodniu wystąpiło pojedyncze przejściowe zmniejszenie liczby płytek krwi

do <100 × 10

L bez powiązanych z nim zdarzeń krwawienia. Zmniejszenie liczby płytek krwi do

wartości poniżej 100 × 10

L nie było obserwowane w żadnej z grup otrzymujących placebo

w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu.

Zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych

Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu

klinicznym z produktem RoActemra zwiększenie aktywności AlAT

3 x GGN wystąpiło u 3%

pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt RoActemra raz w tygodniu w porównaniu z 2%

pacjentów z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami

prednizonu oraz u żadnego pacjenta z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową

terapią malejącymi dawkami prednizonu. Zwiększenie aktywności AspAT > 3 GGN wystąpiło u 1%

pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt RoActemra raz w tygodniu w porównaniu

z żadnym pacjentem z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu.

Parametry gospodarki lipidowej

Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu

klinicznym z produktem RoActemra, u 34% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt

RoActemra raz w tygodniu wystąpiło trwałe zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego

> 6,2 mmol/l (240 mg/dL), przy czym u 15% pacjentów wystąpiło trwałe zwiększenie frakcji LDL do

4,1 mmol/l (160 mg/dL).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania

wymienionego w załączniku V.

4.9

Przedawkowanie

Dostępne dane dotyczące przedawkowania leku RoActemra są ograniczone. Zgłoszono jedno

zdarzenie przypadkowego przedawkowania, w którym chory ze szpiczakiem mnogim otrzymał

dożylnie pojedynczą dawkę w wysokości 40 mg/kg mc. Nie zaobserwowano żadnych działań

niepożądanych.

U zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę w wysokości do 28 mg/kg mc. nie

zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych, aczkolwiek wystąpiła neutropenia wymagająca

zmniejszenia dawki leczniczej.

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin; kod ATC: L04AC07.

Mechanizm działania

Produkt RoActemra wiąże się swoiście z receptorami IL-6, zarówno rozpuszczalnymi, jak

i związanymi z błonami komórkowymi (sIL-6R i mIL-6R). Wykazano, że produkt RoActemra hamuje

przekazywanie sygnału szlakiem pośredniczonym przez sIL-6R i mIL-6R. IL-6 jest plejotropową

cytokiną prozapalną produkowaną przez wiele różnych komórek, w tym limfocyty T i B, monocyty

i fibroblasty. IL-6 bierze udział w różnorodnych procesach fizjologicznych, takich jak aktywacja

limfocytów T, indukcja wydzielania immunoglobulin, indukcja wytwarzania białek ostrej fazy

w wątrobie i stymulacja hematopoezy. IL-6 odgrywa również rolę w patogenezie chorób, w tym

chorób zapalnych, osteoporozy i chorób nowotworowych.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu RoActemra w RZS obserwowano szybkie

zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP), szybkości opadania krwinek czerwonych (OB)

i stężenia surowiczego amyloidu A (SAA). Zgodnie z działaniem na białka ostrej fazy, podawanie

produktu RoActemra wiązało się ze zmniejszeniem liczby płytek krwi, przy czym zmniejszenie

wartości tego parametru nie przekraczało granic normy. Obserwowano zwiększenie stężenia

hemoglobiny, co jest spowodowane osłabieniem przez produkt RoActemra działania IL-6,

stymulującej wytwarzanie hepcydyny, w wyniku czego dochodzi do zwiększenia dostępności żelaza.

U chorych leczonych produktem RoActemra stężenie CRP ulegało zmniejszeniu do wartości

mieszczących się w granicach normy już w drugim tygodniu leczenia i utrzymywało się na tym

samym poziomie do końca trwania leczenia.

W badaniu klinicznym WA28119 w GCA obserwowano podobne szybkie zmniejszenie stężenia CRP

i OB, wraz z niewielkim zwiększeniem średniego stężenia hemoglobiny w erytrocytach. U zdrowych

ochotników, którym podano produkt RoActemra w dawce od 2 do 28 mg/kg mc. dożylnie i 81 do 162

mg podskórnie, 2 do 5 dni po podaniu bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych

zmniejszyła się do najniższych wartości. Następnie liczba granulocytów obojętnochłonnych

zwiększyła się do wartości wyjściowych w sposób zależny od dawki. U chorych zaobserwowano

podobny (jak u zdrowych badanych) spadek całkowitej liczby granulocytów obojętnochłonnych po

podaniu produktu RoActemra (patrz punkt 4.8).

Podanie dożylne

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczną produktu RoActemra w zakresie łagodzenia objawów przedmiotowych

i podmiotowych RZS oceniano w pięciu wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach

prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. W badaniach I–V wzięli udział pacjenci w wieku

lat z czynnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów American College of Rheumatology (ACR)

i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów.

W badaniu I produkt RoActemra podawano dożylnie co czwarty tydzień w monoterapii. W badaniach

II, III i V porównywano produkt RoActemra podawany dożylnie raz na cztery tygodnie w skojarzeniu

z metotreksatem do leczenia placebo z metotreksatem. W badaniu IV porównywano leczenie

produktem RoActemra podawanym dożylnie co czwarty tydzień w skojarzeniu z innym lekiem

z grupy DMARD do leczenia placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Pierwszorzędowym

punktem końcowym tych pięciu badań był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie

według kryteriów ACR 20 w 24. tygodniu.

W badaniu I wzięło udział 673 pacjentów, którzy nie byli leczeni metotreksatem w ciągu sześciu

miesięcy poprzedzających randomizację i u których nie zachodziła konieczność przerwania podawania

metotreksatu z powodu istotnych klinicznie działań toksycznych lub braku odpowiedzi na leczenie.

Większość (67%) pacjentów nigdy wcześniej nie przyjmowała metotreksatu. Produkt RoActemra

w dawce 8 mg/kg mc. podawano co czwarty tydzień w monoterapii. Grupa porównawcza

otrzymywała metotreksat raz na tydzień (dawki dobierane indywidualnie od 7,5 mg do maksymalnie

20 mg na tydzień przez okres ośmiu tygodni).

Badanie II, trwające dwa lata, z zaplanowaną analizą wyników w 24., 52. i w 104. tygodniu, objęło

1196 pacjentów, u których stwierdzono niedostateczną odpowiedź kliniczną na metotreksat. Produkt

RoActemra w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano z zachowaniem zasad zaślepienia raz

na cztery tygodnie przez okres 52 tygodni w skojarzeniu ze stałą dawką metotreksatu (od 10 do 25 mg

na tydzień). Po 52. tygodniu wszyscy pacjenci mieli możliwość leczenia produktem RoActemra

w dawce 8 mg/kg mc. w ramach badania otwartego. Z grupy pacjentów, którzy zostali

zrandomizowani do grupy placebo + metotreksat i ukończyli badanie, 86% otrzymało produkt

RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w 2. roku. Pierwszorzędowym punktem końcowym w 24. tygodniu

badania był odsetek chorych, którzy spełnili kryteria odpowiedzi na leczenie ACR 20. Oceniane w 52.

i 104. tygodniu badania współistniejące pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały zapobieganie

uszkodzeniu stawów i poprawę sprawności fizycznej.

W badaniu III wzięło udział 623 pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią kliniczną na metotreksat.

Chorym podawano produkt RoActemra raz na cztery tygodnie w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub

placebo, w skojarzeniu z metotreksatem w stałej dawce (od 10 do 25 mg na tydzień).

Badanie IV objęło 1220 pacjentów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na stosowane

dotychczas leczenie przeciwreumatyczne obejmujące jeden lub więcej leków z grupy DMARD.

Chorym podawano produkt RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. lub placebo raz na cztery tygodnie

w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w stałych dawkach.

W badaniu V wzięło udział 499 pacjentów z niedostateczną odpowiedzią kliniczną lub nietolerancją

jednego lub więcej leków z grupy inhibitorów TNF. Leczenie inhibitorem TNF przerwano przed

randomizacją. Produkt RoActemra w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano raz na cztery

tygodnie w skojarzeniu ze stałymi dawkami metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień).

Odpowiedź kliniczna

We wszystkich badaniach u chorych leczonych produktem RoActemra w dawce 8 mg/kg mc.

stwierdzono po 6 miesiącach istotnie statystycznie większą częstość odpowiedzi na leczenie ACR 20,

50, 70 w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 2). W badaniu I dowiedziono wyższości produktu

RoActemra podawanego w dawce 8 mg/kg mc. nad czynnym produktem porównawczym –

metotreksatem.

Efekt leczenia u chorych był porównywalny niezależnie od obecności lub braku czynnika

reumatoidalnego w surowicy krwi, wieku, płci, rasy, liczby stosowanych wcześniej terapii i stopnia

zaawansowania choroby. Poprawa następowała szybko (już od drugiego tygodnia od rozpoczęcia

podawania), a odpowiedź na leczenie wzrastała wraz z czasem trwania terapii. W trwających do tej

pory badaniach otwartych będących przedłużeniem badań I – V obserwowano utrzymywanie się

trwałej odpowiedzi na leczenie przez ponad 3 lata.

We wszystkich badaniach u chorych leczonych produktem RoActemra w dawce 8 mg/kg mc.

odnotowano istotną poprawę we wszystkich parametrach oceny odpowiedzi ACR: liczba bolesnych

i obrzękniętych stawów, ocena ogólna w opinii pacjenta i lekarza, wskaźnik niepełnosprawności,

ocena bólu i stężenie CRP w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo i metotreksat lub inny

lek z grupy DMARD.

U pacjentów biorących udział w badaniach od I do V średnia wartość wskaźnika aktywności choroby

dla 28 stawów (DAS28) wynosiła wyjściowo 6,5–6,8. U chorych otrzymujących produkt RoActemra

stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie wyjściowych wartości wskaźnika DAS28 (średnia

poprawa) 3,1–3,4 w porównaniu do pacjentów w grupie kontrolnej (1,3-2,1). Odsetek pacjentów,

u których stwierdzono kliniczną remisję wg DAS28 (DAS28 < 2,6) po 24 tygodniach leczenia, był

istotnie wyższy wśród pacjentów otrzymujących produkt RoActemra (28%–34%) w porównaniu do

1%–12% wśród chorych z grup kontrolnych. W badaniu II, w 104. tygodniu leczenia 65% pacjentów

osiągnęło wartość wskaźnika DAS28 < 2,6 w porównaniu do 48% w 52. tygodniu i 33% w 24.

tygodniu leczenia.

W analizie zbiorczej badań II, III i IV odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź ACR 20, 50, 70

był istotnie wyższy (odpowiednio 59% vs. 50%, 37% vs. 27%, 18% vs. 11%) w grupie otrzymującej

produkt RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD, w porównaniu

do grupy leczonej produktem RoActemra w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy

DMARD (p < 0,03). Podobnie odsetek pacjentów, u których stwierdzono remisję według wskaźnika

aktywności choroby DAS28 (DAS28 < 2,6), był istotnie wyższy (odpowiednio 31% vs. 16%) wśród

chorych otrzymujących produkt RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. z lekiem z grupy DMARD niż

u chorych leczonych produktem RoActemra w dawce 4 mg/kg mc. z lekiem z grupy DMARD (p <

0,0001).

Tabela 2.

Odpowiedzi ACR w badaniach kontrolowanych z udziałem placebo/metotreksatu/leków

DMARD (% pacjentów)

Badanie I

AMBITION

Badanie II

LITHE

Badanie III

OPTION

Badanie IV

TOWARD

Badanie V

RADIATE

Tydzi

TCZ

8 mg/kg

MTX

TCZ

8 mg/kg

+ MTX

PBO +

MTX

TCZ

8 mg/kg

+ MTX

PBO +

MTX

TCZ

8 mg/kg

+

DMARD

PBO +

DMARD

TCZ 8

mg/kg

+ MTX

PBO +

MTX

N =

286

N =

284

N =

398

N =

393

N =

205

N =

204

N =

803

N =

413

N =

170

N =

158

ACR 20

70%**

56%**

59%**

61%***

50%***

56%**

ACR 50

44%**

32%***

44%**

38%***

29%**

36%***

ACR 70

28%**

13%***

22%**

21%***

12%**

20%***

TCZ

– tocilizumab

MTX

– metotreksat

PBO

– placebo

DMARD

– lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby

**

– p < 0,01, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

***

– p < 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

Duża odpowiedź kliniczna

Po 2 latach leczenia produktem RoActemra w skojarzeniu z MTX 14% pacjentów osiągnęło dużą

odpowiedź kliniczną (utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie wg kryteriów ACR70 przez co

najmniej 24 tygodnie).

Odpowiedź radiologiczna

W badaniu II u pacjentów z niedostateczną odpowiedzią na leczenie metotreksatem oceniano

radiologicznie stopień zahamowania zmian strukturalnych stawów i wyrażano jako zmianę

w zmodyfikowanej skali Sharpa i jej składowych, liczby nadżerek i zwężeń szpar stawowych.

Zahamowanie niszczenia struktury stawu wykazano na podstawie istotnie mniejszej progresji

radiologicznej u chorych otrzymujących produkt RoActemra w porównaniu do grupy kontrolnej

(Tabela 3).

W przedłużonej otwartej fazie badania II zahamowanie progresji strukturalnego uszkodzenia stawów

u leczonych produktem RoActemra w skojarzeniu z metotreksatem utrzymywało się w drugim roku

leczenia. Średnia zmiana całkowitego wyniku w skali Sharpa w modyfikacji Genanta od wartości

wyjściowej do 104. tygodnia leczenia była istotnie niższa u chorych leczonych produktem RoActemra

w dawce 8 mg/kg mc. + MTX (p < 0,0001) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo +

MTX.

Tabela 3.

Średnia zmiana wyników radiologicznych w ciągu 52 tygodni w badaniu II

PBO + MTX

(+ TCZ od 24. tygodnia)

N = 393

TCZ 8 mg/kg mc.

+ MTX

N = 398

Wartość wskaźnika Sharp-

Genant

1,13

0,29*

Wskaźnik nadżerek

0,71

0,17*

Wskaźnik JSN

0,42

0,12*

PBO

– placebo

MTX

– metotreksat

TCZ

– tocilizumab

JSN

– Zwężenie szpar stawowych

*

– p ≤ 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX

**

– p < 0,005, TCZ vs. PBO + MTX

Po 1 roku leczenia produktem RoActemra w skojarzeniu z MTX 85% pacjentów (n = 348) nie miało

progresji strukturalnego uszkodzenia stawów, zdefiniowanej jako brak zmiany wyniku całkowitego

w skali Sharpa lub zmiana poniżej zera, w porównaniu do 67% pacjentów otrzymujących placebo +

MTX (n = 290) (p

0,001). Wyniki te były spójne z uzyskanymi po 2 roku leczenia (83%; n = 353).

93% (n = 271) pacjentów nie miało progresji między 52. a 104. tygodniem leczenia.

Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia

U chorych otrzymujących produkt RoActemra odnotowano poprawę we wszystkich

kwestionariuszach samooceny pacjentów (kwestionariusz oceny stanu zdrowia-wskaźnik

niepełnosprawności – HAQ-DI), krótki kwestionariusz SF-36 i kwestionariusz oceny funkcji w trakcie

leczenia przewlekłej choroby (FACIT). Statystycznie istotną poprawę w wynikach HAQ-DI

obserwowano u chorych leczonych lekiem RoActemra w porównaniu do chorych otrzymujących leki

z grupy DMARD. W otwartej fazie badania II poprawa sprawności fizycznej utrzymywała się do 2

roku leczenia. W 52. tygodniu średnia zmiana wyniku HAQ-DI wynosiła -0,58 u leczonych

produktem RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. + MTX w porównaniu do -0,39 w grupie placebo +

MTX. Średnia zmiana wyniku HAQ-DI utrzymywała się do 104. tygodnia w grupie otrzymującej

produkt RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. + MTX (-0,61).

Stężenie hemoglobiny

W 24. tygodniu stosowania produktu RoActemra obserwowano statystycznie istotne zwiększenie

stężenia hemoglobiny w porównaniu do pacjentów otrzymujących leki z grupy DMARD (p < 0,0001).

Zwiększenie średniego stężenia hemoglobiny odnotowano w 2. tygodniu leczenia, przy czym wartości

utrzymywały się w granicach normy przez cały okres 24 tygodni.

Tocilizumab vs. adalimumab w monoterapii

W 24-tygodniowym podwójnie zaślepionym badaniu VI (WA19924), które porównywało produkt

RoActemra w monoterapii z adalimumabem w monoterapii, wzięło udział 326 pacjentów z RZS,

którzy nie tolerowali MTX lub u których kontynuację leczenia MTX uznano za niewłaściwą (w tym

osoby z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX). Pacjentom z grupy przyjmującej produkt

RoActemra podawano RoActemra we wlewie dożylnym (8 mg/kg mc.) co 4 tygodnie (q4w) oraz

placebo we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie (q2w). Pacjentom z grupy przyjmującej

adalimumab podawano adalimumab we wstrzyknięciu podskórnym (40 mg) q2w oraz placebo we

wlewie dożylnym q4w.

W grupie przyjmującej produkt RoActemra obserwowano statystycznie istotny większy efekt

terapeutyczny w zakresie kontroli aktywności choroby do 24 tygodnia względem stanu początkowego

dla pierwszorzędowego punktu końcowego, tj. zmiany DAS28 oraz wszystkich drugorzędowych

punktów końcowych (Tabela 4).

Tabela 4.

Wyniki skuteczności dla badania VI (WA19924)

ADA + placebo

(dożylnie)

N = 162

TCZ + Placebo

(podskórnie)

N = 163

wartość p

Pierwszorzędowy punkt końcowy – średnia zmiana w stosunku do wartości

wyjściowych w 24. tygodniu

DAS28 (średnia skorygowana)

-1,8

-3,3

Zmiana średniej skorygowanej

(95% CI)

-1,5 (-1,8; -1,1)

< 0,0001

Drugorzędowy punkt końcowy – procent osób reagujących na terapię w 24.

tygodniu

(b)

DAS28 < 2,6; n (%)

17 (10,5)

65 (39,9)

< 0,0001

DAS28 ≤ 3,2; n (%)

32 (19,8)

84 (51,5)

< 0,0001

Odpowiedź ACR20, n (%)

80 (49,4)

106 (65,0)

0,0038

Odpowiedź ACR50, n (%)

45 (27,8)

77 (47,2)

0,0002

Odpowiedź ACR70, n (%)

29 (17,9)

53 (32,5)

0,0023

a

– wartość p została skorygowana względem obszaru i czasu trwania RZS dla wszystkich punktów końcowych, a także

względem wartości wyjściowej dla wszystkich ciągłych punktów końcowych.

b

– w przypadku brakujących danych zastosowano kwalifikację do grupy braku odpowiedzi.

Mnogość kontrolowano za

pomocą metody Bonferroniego-Holma-

Ogólny profil działań niepożądanych produktu RoActemra i adalimumabu był zbliżony. Odsetek

pacjentów, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane, był zbliżony w obu grupach

(RoActemra 11,7%, adalimumab 9,9%). Rodzaj działań niepożądanych występujących u chorych

leczonych produktem RoActemra był spójny z wcześniej poznanym profilem bezpieczeństwa

stosowania tocilizumabu i działania niepożądane były zgłaszane z podobną częstością w porównaniu

do opisanych w Tabeli 1. Większą częstość występowania zakażeń i zarażeń pasożytniczych zgłaszano

u chorych leczonych produktem RoActemra (48% vs. 42%), bez różnic w częstości występowania

ciężkich zakażeń (3.1%). Oba leki badane powodowały takie same rodzaje zmian laboratoryjnych

parametrów bezpieczeństwa (spadek liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek, zwiększenie

AlAT, AspAT oraz wzrost poziomu lipidów), jednak wielkość zmian i częstość występowania

istotnych nieprawidłowości były większe w przypadku produktu RoActemra w porównaniu

z adalimumabem. U czterech (2,5%) pacjentów z grupy przyjmującej produkt RoActemra i dwóch

(1,2%) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów

obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. wg CTC. U jedenastu (6,8%) pacjentów z grupy przyjmującej

produkt RoActemra i pięciu (3,1%) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło

zwiększenie AlAT stopnia 2. lub wyższego wg CTC. Średnie zwiększenie stężenia LDL względem

wartości początkowej wynosiło 0,64 mmol/l (25 mg/dl) u pacjentów przyjmujących produkt

RoActemra oraz 0,19 mmol/l (7 mg/dl) u pacjentów przyjmujących adalimumab. Profil

bezpieczeństwa obserwowany w grupie przyjmującej produkt RoActemra był zbliżony do dotychczas

znanego profilu produktu RoActemra; nie zaobserwowano żadnych nowych lub nieoczekiwanych

działań niepożądanych (patrz Tabela 1).

Stosowanie podskórne

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczną produktu RoActemra podawanego podskórnie w zakresie łagodzenia objawów

przedmiotowych i podmiotowych RZS oraz odpowiedzi radiologicznej oceniano w dwóch

wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach kontrolowanych prowadzonych metodą podwójnie

ślepej próby. Do udziału w badaniu I (SC-I) kwalifikowani byli pacjenci w wieku powyżej 18 lat

z czynnym umiarkowanym lub ciężkim RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów ACR i u których

wyjściowo stwierdzono co najmniej 4 bolesne i 4 obrzęknięte stawy. Wszyscy pacjenci otrzymali

wcześniejsze leczenie z zastosowaniem niebiologicznych leków DMARD. Do udziału w badaniu II

(SC-II) kwalifikowani byli pacjenci w wieku powyżej 18 lat z czynnym umiarkowanym lub ciężkim

RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów ACR i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8

bolesnych i 6 obrzękniętych stawów.

Przejście z postaci dożylnej, podawanej co 4 tygodnie w dawce 8 mg/kg mc. do podawanej podskórnie

raz w tygodniu dawki 162 mg zmienia ekspozycję pacjenta na lek. Zakres ekspozycji zmienia się wraz

z masą ciała pacjenta (wzrost u pacjentów o niskiej masie ciała i spadek u pacjentów o dużej masie

ciała), ale wynik kliniczny jest spójny z wynikiem obserwowanym u pacjentów leczonych lekiem

podawanym dożylnie.

Odpowiedź kliniczna

Badanie SC-I oceniało pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim czynnym RZS, u których stwierdzono

niewystarczającą odpowiedź kliniczną na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne, jednym

lub więcej lekami z grupy DMARD, gdzie u około 20% pacjentów w wywiadzie stwierdzono

niewystarczającą odpowiedź na leczenie przynajmniej jednym inhibitorem TNF. W badaniu SC-I

1262 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grup otrzymujących produkt

RoActemra w dawce 162 mg podskórnie raz w tygodniu lub produkt RoActemra w dawce

8 mg/kg mc. dożylnie podawany co cztery tygodnie w skojarzeniu z niebiologicznymi lekami z grupy

DMARD. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu była różnica odsetka pacjentów,

u których uzyskano odpowiedź na leczenie według kryterium ACR20 po 24 tygodniach. Wyniki

z badania SC-I pokazano w Tabeli 5.

Tabela 5.

Odpowiedzi ACR w badaniu SC-I w 24. tygodniu (% pacjentów)

SC-I

TCZ SC 162 mg co

tydzień

+ DMARD

N = 558

TCZ IV 8 mg/kg mc.

+ DMARD

N = 537

ACR20 w 24. tygodniu

69,4%

73,4%

Różnica ważona (95% CI)

-4,0 (-9,2; 1,2)

ACR50 w 24. tygodniu

47,0%

48,6%

Różnica ważona (95% CI)

-1,8 (-7,5; 4,0)

ACR70 w 24. tygodniu

24,0%

27,9%

Różnica ważona (95% CI)

-3,8 (-9,0; 1,3)

TCZ – tocilizumab

– populacja zgodnie z protokołem

U pacjentów w badaniu SC-I wartości wyjściowe średniego wskaźnika aktywności choroby (DAS28)

wynosiły 6,6 oraz 6,7, odpowiednio dla grup otrzymujących lek podskórnie i dożylnie. W 24.

tygodniu badania obserwowano znaczący spadek wskaźnika DAS28 od wartości początkowej (średnia

poprawa) do 3,5 w obu badanych grupach; podobny odsetek pacjentów w grupach otrzymujących lek

podskórnie (38,4%) i dożylnie (36,9%) osiągnął kliniczną remisję określoną na podstawie wskaźnika

DAS28 (DAS28 < 2,6).

Odpowiedź radiologiczna

Odpowiedź radiologiczną po podawanym podskórnie produkcie RoActemra oceniano

w wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby

z udziałem pacjentów z czynnym RZS (SC-II).W badaniu SC-II oceniano pacjentów z umiarkowanym

lub ciężkim RZS, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź kliniczną na stosowane

dotychczas leczenie przeciwreumatyczne, obejmujące jeden lub więcej leków z grupy DMARD, gdzie

u około 20% pacjentów w wywiadzie stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie

przynajmniej jednym inhibitorem TNF. Do udziału w badaniu kwalifikowani byli pacjenci w wieku

powyżej 18 lat z czynnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów ACR, u których wyjściowo

stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów. W badaniu SC-II 656 pacjentów

zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grup otrzymujących produkt RoActemra w dawce

162 mg podskórnie co drugi tydzień lub placebo, w skojarzeniu z niebiologicznymi lekami z grupy

DMARD.

W badaniu SC-II zahamowanie uszkodzeń strukturalnych stawów oceniano radiologicznie i wyrażano

jako zmianę średniej wartości wskaźnika Sharpa w modyfikacji van der Heijde (mTSS) od wartości

wyjściowej. Zahamowanie niszczenia struktury stawu wykazano w 24. tygodniu. przy istotnym

zmniejszeniu progresji radiologicznej u chorych otrzymujących podskórnie produkt RoActemra

w porównaniu do placebo (wartość średnia mTSS 0,62 vs. 1,23, p = 0,0149; van Elteren). Wyniki te są

spójne z wynikami obserwowanymi w przypadku pacjentów leczonych produktem RoActemra

podawanym dożylnie.

W 24. tygodniu badania SC-II osiągnięto odsetki odpowiedzi ACR20 wynoszące 60,9%, ACR50

wynoszące 39,8% i ACR70 wynoszące 19,7% dla pacjentów leczonych produktem RoActemra

podawanym podskórnie co drugi tydzień, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, gdzie odsetki

odpowiedzi wynosiły: ACR20: 31,5%, ACR50: 12,3% i ACR70: 5,0%. Średnia wartość początkowa

wskaźnika DAS28 wynosiła 6,7 w grupie pacjentów otrzymujących lek podskórnie i 6,6 w grupie

otrzymującej placebo. W 24. tygodniu badania obserwowano znaczący spadek wskaźnika DAS28 od

wartości początkowej do 3,1 w grupie otrzymującej lek podskórnie i do 1,7 w grupie otrzymującej

placebo; odsetek pacjentów ze wskaźnikiem DAS28 < 2,6 wynosił 32,0% w grupie otrzymującej lek

podskórnie i 4,0% w grupie otrzymującej placebo.

Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia

W badaniu SC-I po 24. tygodniu średni spadek HAQ-DI od wartości początkowej wynosił 0,6 w obu

grupach – otrzymującej lek podskórnie i dożylnie. Odsetek pacjentów osiągających istotną kliniczne

poprawę wskaźnika HAQ-DI w 24. tygodniu badania (zmiana względem wartości początkowej o ≥ 0,3

jednostki) był porównywalny dla grupy otrzymującej lek podskórnie (65,2%) i dożylnie (67,4%),

z ważoną różnicą w proporcjach wynoszącą - 2,3% (95% CI - 8,1; 3,4). Dla SF-36 średnia zmiana

poziomu aktywności umysłowej od wartości początkowej w 24. tygodniu badania wyniosła 6,22 dla

grupy otrzymującej lek podskórnie i 6,54 dla grupy otrzymującej lek dożylnie; wynik dla zmiany

poziomu aktywności fizycznej był podobny i wyniósł odpowiednio 9,49 oraz 9,65.

W badaniu SC-II po 24. tygodniu średni spadek HAQ-DI od wartości początkowej był znacząco

wyższy dla pacjentów otrzymujących produkt RoActemra co drugi tydzień podskórnie (0,4)

w porównaniu z grupą placebo (0,3). Odsetek pacjentów osiągających istotną kliniczne poprawę

wskaźnika HAQ-DI w 24. tygodniu badania (zmiana względem wartości początkowej o ≥ 0,3

jednostki) był wyższy dla grupy otrzymującej lek podskórnie co drugi tydzień (58%) w porównaniu

z grupą placebo (46,8%). Wskaźnik SF-36 (średnia zmiana w poziomach aktywności umysłowej

i fizycznej) był znacząco wyższy dla grupy otrzymującej produkt RoActemra podskórnie (6,5 i 5,3)

w porównaniu z grupą placebo (3,8 i 2,9).

Stosowanie podskórne

Skuteczność kliniczna

Badanie WA28119 było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem III

fazy z podwójnie ślepą próbą oceniającym lepszą skuteczność (superiority), przeprowadzonym w celu

oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu RoActemra u pacjentów z GCA.

Dwustu pięćdziesięciu jeden (251) pacjentów z pierwszym wystąpieniem lub nawrotem GCA zostało

włączonych do badania i przydzielonych do jednego z czterech ramion leczenia. Badanie składało się

z 52-tygodniowego okresu leczenia zaślepionego (Część 1), po którym następowała 104-tygodniowa

otwarta faza przedłużenia badania (Część 2). Celem Części 2 była ocena długoterminowego

bezpieczeństwa i utrzymania skuteczności po 52 tygodniach leczenia produktem RoActemra, zbadanie

odsetka nawrotów i stopnia kontynuacji leczenia produktem RoActemra po upływie 52 tygodni oraz

sprawdzenie potencjalnego mniejszego zużycia steroidów w dłuższej perspektywie dzięki terapii

produktem RoActemra.

Dwie podskórne dawki produktu RoActemra (dawka 162 mg podawana co tydzień i dawka 162 mg

podawana co dwa tygodnie) były porównywane z dwiema różnymi grupami kontrolnymi stosującymi

placebo z randomizacją przeprowadzoną w stosunku 2:1:1:1.

Wszyscy pacjenci otrzymywali jako podstawowe leczenie glikokortykosteroidy (prednizon). Każda

z grup leczonych produktem RoActemra i jedna z grup otrzymujących placebo stosowała określony

wcześniej schemat stopniowego zmniejszania dawki prednizonu w okresie 26 tygodni, natomiast

druga grupa otrzymująca placebo stosowała określony wcześniej schemat stopniowego zmniejszania

dawki prednizonu w okresie 52 tygodni, co miało w większym stopniu odpowiadać standardowej

praktyce.

Okres przyjmowania glikokortykosteroidów podczas screeningu i przed włączeniem produktu

RoActemra (lub placebo) był porównywalny we wszystkich 4 grupach (patrz Tabela 6).

Tabela 6. Czas trwania leczenia kortykosteroidami podczas screeningu w badaniu WA28119

Placebo + 26-

tygodniowa terapia

malejącymi

dawkami

prednizonu

N=50

Placebo + 52-

tygodniowa terapia

malejącymi

dawkami

prednizonu

N=51

RoActemra 162 mg

SC co tydzień + 26-

tygodniowa terapia

malejącymi dawkami

prednizonu

N=100

RoActemra 162 mg

SC co dwa tygodnie +

26-

tygodniowa terapia

malejącymi dawkami

prednizonu

N=49

Czas trwania (dni)

Średnia (SD)

35,7 (11.5)

36,3 (12,5)

35,6 (13,2)

37,4 (14,4)

Mediana

42,0

41,0

41,0

42,0

Min - Max

6 - 63

12 – 82

1 - 87

9 - 87

W badaniu został osiągnięty pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności, oceniany na

podstawie odsetka pacjentów, którzy osiągnęli trwałą remisję w tygodniu 52. przy braku stosowania

steroidów, przyjmując produkt RoActemra w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi

dawkami prednizonu, w porównaniu z placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi

dawkami prednizonu (Tabela 7).

Osiągnięty został także najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy, również oparty na odsetku

pacjentów, którzy uzyskali trwałą remisję w tygodniu 52., porównujący tocilizumab w skojarzeniu

z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu z placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową

terapią malejącymi dawkami prednizonu (Tabela 7).

Statystycznie istotnie lepszy efekt leczenia na korzyść produktu RoActemra względem placebo

w osiągnięciu trwałej remisji bez stosowania steroidów w 52. tygodniu badania obserwowano podczas

leczenia produktem RoActemra w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami

prednizonu, w porównaniu z placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami

prednizonu, a także w porównaniu z placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi

dawkami prednizonu.

Odsetek pacjentów, którzy uzyskali trwałą remisję w tygodniu 52. został przedstawiony w Tabeli 7.

Drugorzędowe punkty końcowe

Ocena czasu do wystąpienia pierwszego zaostrzenia GCA wykazała istotnie mniejsze ryzyko

wystąpienia zaostrzenia w grupie otrzymującej podskórnie produkt RoActemra raz na tydzień

w porównaniu z grupą placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami

prednizonu oraz z grupą placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami

prednizonu, a także wykazała istotnie mniejsze ryzyko zaostrzenia w grupie otrzymującej podskórnie

produkt RoActemra co dwa tygodnie w porównaniu z grupą placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową

terapią prednizonem (przy porównaniu na poziomie istotności 0,01). Produkt RoActemra podawany

podskórnie raz w tygodniu powodował również klinicznie znaczące zmniejszenie ryzyka wystąpienia

zaostrzenia u pacjentów, którzy weszli do badania z nawracającym GCA, jak również u pacjentów

z pierwszym wystąpieniem choroby, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 26-

tygodniową terapią prednizonem (Tabela 7).

Skumulowana dawka glikokortykosteroidów

Skumulowana dawka prednizonu w tygodniu 52. była istotnie niższa w obydwu grupach

otrzymujących produkt RoActemra, w porównaniu z dwiema grupami placebo (Tabela 6).

W oddzielnej analizie pacjentów, którzy otrzymali doraźnie prednizon w leczeniu zaostrzenia GCA

w pierwszych 52 tygodniach, skumulowana dawka prednizonu była bardzo zróżnicowana. Mediana

dawek stosowanych doraźnie u pacjentów z grupy otrzymującej produkt RoActemra raz w tygodniu

i raz na dwa tygodnie wyniosła odpowiednio 3129,75 mg i 3847 mg. Obie te wartości były znacząco

niższe niż w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami

prednizonu i placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, które

wynosiły odpowiednio 4023,5 mg i 5389,5 mg.

Tabela 7. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu WA28119

Placebo +

26-tygodniowa

terapia

malejącymi

dawkami

prednizonu

n=50

Placebo +

52-tygodniowa

terapia

malejącymi

dawkami

prednizonu

n=51

RoActemra 162 mg SC

raz w tygodniu +

26-tygodniowa terapia

malejącymi dawkami

prednizonu

n=100

RoActemra 162 mg

SC co dwa tygodnie +

26-tygodniowa terapia

malejącymi dawkami

prednizonu

n=49

Pierwszorzędowy punkt końcowy

Trwała remisja (grupy przyjmujące tocilizumab w por. z placebo+26)

Pacjenci z odpowiedzią w tygodniu 52., n (%)

7 (14%)

9 (17,6%)

56 (56%)

26 (53,1%)

Nieskorygowana różnica w odsetkach

(99,5% CI)

42%*

(18,00; 66,00)

39,06%*

(12,46; 65,66)

Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy

Trwała remisja (grupy przyjmujące tocilizumab w por. z placebo+52)

Pacjenci z odpowiedzią w tygodniu 52., n (%)

7 (14%)

9 (17,6%)

56 (56%)

26 (53,1%)

Nieskorygowana różnica w odsetkach

(99,5% CI)

38,35%*

(17,89; 58,81)

35,41%**

(10,41 ;60,41)

Inne drugorzędowe punkty końcowe

Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (grupy tocilizumabu

w por. z placebo+26)

HR (99% CI)

Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (grupy tocilizumabu

w por. z placebo+52)

HR (99% CI)

Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (pacjenci z nawrotem;

grupy przyjmujące tocilizumab w por. z placebo+26) HR

(99% CI)

Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (pacjenci z nawrotem;

grupy tocilizumabu w por. z placebo + 52) HR (99% CI)

Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (pacjenci z

pierwszym wystąpieniem GCA; grupy przyjmujące

tocilizumab w por. z placebo +26) HR (99% CI)

Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (pacjenci z

pierwszym wystąpieniem GCA; grupy przyjmujące

tocilizumab w por. z placebo + 52) HR (99% CI)

0,23*

(0,11; 0,46)

0,39**

(0,18; 0,82)

0,23***

(0,09;0,61)

0,36

(0,13; 1,00)

0,25***

(0,09; 0,70)

0,44

(0,14; 1,32)

0,28**

(0,12; 0,66)

0,48

(0,20; 1,16)

0,42

(0,14; 1,28)

0,67

(0,21;2,10)

0,20***

(0,05; 0,76)

0,35

(0,09; 1,42)

Skumulowana dawka glikokortykosteroidów (mg)

mediana w tygodniu 52. (grupy tocilizumabu w

por. z placebo+26

2

)

mediana w tygodniu 52. (grupy tocilizumabu w

por. z placebo +52

2

)

3296,00

3817,50

1862,00*

1862,00*

1862,00*

1862,00*

Placebo +

26-tygodniowa

terapia

malejącymi

dawkami

prednizonu

n=50

Placebo +

52-tygodniowa

terapia

malejącymi

dawkami

prednizonu

n=51

RoActemra 162 mg SC

raz w tygodniu +

26-tygodniowa terapia

malejącymi dawkami

prednizonu

n=100

RoActemra 162 mg

SC co dwa tygodnie +

26-tygodniowa terapia

malejącymi dawkami

prednizonu

n=49

Eksploracyjne punkty końcowe

Roczny wskaźnik nawrotów, tydzień 52.

Średnia (SD)

1,74

(2,18)

1,30

(1,84)

0,41

(0,78)

0,67

(1,10)

* p<0,0001

** p<0,005 (próg istotności dla testów przewagi (superiority) w odniesieniu do pierwszorzędowego i najważniejszego

drugorzędowego punktu końcowego

***Opisowa wartość p <0,005

****

Zaostrzenie: nawrót objawów lub symptomów GCA i (lub) OB ≥ 30 mm/h – wymagane zwiększenie dawki

prednizonu

Remisja: brak zaostrzenia choroby i normalizacja CRP

Trwała remisja: remisja od 12 do 52 tygodnia – pacjenci muszą stosować się do określonego przez protokół schematu

redukcji dawek prednizonu

¹ analiza czasu (wyrażonego w dniach) pomiędzy remisją kliniczną a pierwszym zaostrzeniem choroby

wartości p są określane przy użyciu analizy Van Elterena dla danych nieparametrycznych

analizy statystyczne nie zostały przeprowadzone

N/A= Nie dotyczy

HR = Współczynnik ryzyka

CI = Przedział ufności

Wyniki w zakresie oceny jakości życia

W badaniu WA28119 wyniki kwestionariusza SF-36 zostały rozdzielone na sumaryczne wyniki

dotyczące stanu fizycznego i psychicznego (odpowiednio PCS i MCS). Średnia zmiana w PCS do

tygodnia 52. względem wartości wyjściowych była większa (wykazując większą poprawę) w grupach

stosujących produkt RoActemra raz w tygodniu i raz na dwa tygodnie (odpowiednio 4,10; 2,76) niż

w dwóch grupach placebo (placebo plus 26 tygodni prednizonu; -0,28, placebo plus 52 tygodnie

prednizonu; -1,49), chociaż tylko porównanie pomiędzy produktem RoActemra podawanym raz

w tygodniu w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, a grupą placebo

w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu (5,59; 99% CI: 8,6; 10,32)

wykazało statystycznie istotną różnicę (p=0,0024). W przypadku MCS średnia zmiana do tygodnia 52.

względem wartości wyjściowych zarówno w grupie otrzymującej produkt RoActemra raz w tygodniu,

jak i w grupie otrzymującej produkt RoActemra raz na dwa tygodnie (odpowiednio 7,28; 6,12) była

większa niż w grupie placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu

[2,84] (chociaż różnice nie były statystycznie istotne [p=0,0252 dla dawkowania raz w tygodniu,

p=0,1468 dla dawkowania raz na dwa tygodnie]) i były podobne do wyników uzyskanych w grupie

placebo plus 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu [6,67].

Globalna ocena aktywności choroby wg pacjenta była przeprowadzana w skali wzrokowo-analogowej

(VAS) 0-100mm. Średnia zmiana w globalnej ocenie pacjenta w skali VAS od stanu początkowego do

tygodnia 52. była mniejsza (wykazując większą poprawę) w grupach stosujących produkt RoActemra

raz w tygodniu i raz na dwa tygodnie [odpowiednio -19,0; -25,3], niż w obu grupach placebo [placebo

plus 26 tygodni -3,4, placebo plus 52 tygodnie -7,2], chociaż tylko grupa otrzymująca produkt

RoActemra co dwa tygodnie w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu

wykazywała statystycznie istotną różnicę w porównaniu z placebo [placebo plus 26-tygodniowa

terapia malejącymi dawkami prednizonu p=0,0059 i placebo plus 52-tygodniowa terapia malejącymi

dawkami prednizonu p=0,0081].

We wszystkich grupach obliczono zmiany w wyniku kwestionariusza FACIT-Fatigue od wartości

początkowych do tygodnia 52. Średnie [SD] wyniki zmian były następujące: RoActemra raz

w tygodniu plus 26 tygodni prednizonu 5,61 [10,115], RoActemra raz na dwa tygodnie plus 26

tygodni prednizonu 1,81 [8,836], placebo plus 26 tygodni prednizonu 0,26 [10,702] i placebo plus 52

tygodnie prednizonu -1,63 [6,753].

Zmiana w wynikach EQ5D od wartości wyjściowych do tygodnia 52. wyniosła 0,10 [0,198] w grupie

otrzymującej produkt RoActemra raz w tygodniu w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi

dawkami prednizonu, 0,05 [0,215] w grupie otrzymującej produkt RoActemra co dwa tygodnie w

skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, 0,07 [0,293] w grupie placebo

plus 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu i -0,02 [0,159] w grupie placebo plus 52-

tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu.

Wyższe wartości sygnalizują poprawę zarówno w kwestionariuszu FACIT-Fatigue, jak i EQ5D.

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę produktu RoActemra charakteryzuje nieliniowa eliminacja będąca połączeniem

klirensu liniowego i eliminacji opisanej równaniem Machaelisa-Menten. Nieliniowa część eliminacji

produktu RoActemra prowadzi do zwiększenia ekspozycji, w stopniu większym niż proporcjonalnym

do dawki. Parametry farmakokinetyczne produktu RoActemra nie zmieniają się w czasie. Z uwagi na

zależność klirensu całkowitego od stężenia produktu RoActemra w surowicy, okres półtrwania

produktu RoActemra jest również zależny od stężenia i różni się w zależności od stężenia w surowicy.

Analizy farmakokinetyki populacyjnej we wszystkich dotychczas przebadanych populacjach wskazują

na brak związku pomiędzy klirensem pozornym a obecnością przeciwciał przeciwlekowych.

Podanie dożylne

Właściwości farmakokinetyczne produktu RoActemra określono, stosując metody analizy

farmakokinetyki populacyjnej, na podstawie zgromadzonych w bazie danych 3552 pacjentów z RZS,

którzy otrzymywali produkt RoActemra w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. w postaci trwającego godzinę

wlewu dożylnego podawanego co 4 tygodnie, w okresie 24 tygodni lub w dawce 162 mg podawanej

podskórnie raz na tydzień lub co drugi tydzień przez 24 tygodnie.

Następujące parametry (przewidywane średnie

odchylenie standardowe) zostały oszacowane dla

dawki 8 mg/kg mc. produktu RoActemra podawanego co 4 tygodnie: powierzchnia pola pod krzywą

w stanie równowagi (AUC) = 38000

13000 h µg/mL, stężenie minimalne C

= 15,9

13,1

g/mL

i stężenie maksymalne (C

) = 182

50,4 µg/mL, zaś współczynniki akumulacji dla AUC i C

były

niskie i wynosiły odpowiednio 1,32 oraz 1,09. Zgodnie z przewidywaniami opartymi na nieliniowym

klirensie niższych stężeń, współczynnik akumulacji był wyższy dla C

(2,49). Stan równowagi został

osiągnięty po pierwszym podaniu leku dla C

, oraz odpowiednio po 8 i 20 tygodniach dla AUC

. Wartości AUC, C

produktu RoActemra zwiększały się wraz ze zwiększeniem masy

ciała. Przy masie ciała ≥ 100 kg przewidywane średnie (± SD); powierzchni pola pod krzywą w stanie

równowagi (AUC), C

dla produktu RoActemra wynosiły odpowiednio: 50000 ±

16800 μgh/mL, 24,4 ± 17,5 μg/mL i 226 ± 50,3 μg/mL; były one większe od średnich wartości dla

całej populacji pacjentów (tzn. każdej masy ciała) wymienionych powyżej. Krzywa odpowiedzi na

leczenie w zależności od dawki produktu RoActemra spłaszcza się przy większej ekspozycji. Skutkuje

to mniejszym przyrostem efektywności leczenia wraz zwiększaniem się stężenia produktu RoActemra.

U pacjentów otrzymujących produkt RoActemra w dawce > 800 mg nie wykazano istotnej klinicznie

poprawy skuteczności leczenia. Dlatego nie zaleca się podawania produktu RoActemra w dawce

przekraczającej 800 mg na infuzję (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

U chorych na RZS centralna objętość dystrybucji wynosiła 3,72, obwodowa objętość dystrybucji

wynosiła 3,35, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 7,07.

Eliminacja

Po podaniu dożylnym produkt RoActemra podlega dwufazowej eliminacji z krążenia. Całkowity

klirens produktu RoActemra był zależny od stężenia i jest sumą klirensów liniowego i nieliniowego.

Klirens liniowy oceniano jako jeden z parametrów analizy farmakokinetyki populacyjnej, a jego

wartość wyniosła 9,5 mL/h. W przypadku niskich stężeń produktu RoActemra główną rolę odgrywa

zależny od stężenia klirens nieliniowy. Z chwilą gdy dojdzie do wysycenia szlaku klirensu

nieliniowego (co ma miejsce przy wyższych stężeniach produktu RoActemra), klirens staje się

liniowy. Okres półtrwania (t

) produktu RoActemra jest zależny od stężenia. W stanie równowagi

w przypadku dawki 8 mg/kg mc. podawanej co 4 tygodnie efektywny t

ulega zmniejszeniu wraz

z malejącymi stężeniami podczas przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami leku i wynosi od 18 do 6

dni.

Liniowość

Parametry farmakokinetyczne produktu RoActemra nie zmieniały się w czasie. W przypadku dawek

4 i 8 mg/kg mc. podawanych raz na cztery tygodnie obserwowano większe niż proporcjonalne do

dawki zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) i stężenia C

. Stężenie maksymalne (C

rosło proporcjonalnie do dawki. W stanie równowagi przewidywane wartości AUC i C

były

odpowiednio 3,2 raza i 30 razy wyższe dla dawki 8 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 4 mg/kg mc.

Stosowanie podskórne

Właściwości farmakokinetyczne produktu RoActemra określono, stosując metody analizy

farmakokinetyki populacyjnej, na podstawie zgromadzonych w bazie danych 3552 pacjentów z RZS,

którzy otrzymywali tocilizumab podskórnie w dawce 162 mg co tydzień, 162 mg podskórnie co drugi

tydzień i 4 lub 8 mg/kg mc. dożylnie co 4 tygodnie, w okresie 24 tygodni.

Parametry farmakokinetyczne produktu RoActemra nie zmieniały się w czasie. Dla cotygodniowej

dawki 162 mg przewidywane średnie (± odchylenie standardowe) w stanie równowagi AUC1week,

oraz C

dla produktu RoActemra wynosiły odpowiednio 7970 ± 3432

gh/mL, 43,0 ± 19,8

g/mL i 49,8 ± 21,0

g/mL. Współczynniki akumulacji dla AUC, C

wyniosły odpowiednio

6,32, 6,30 i 5,27. Stan równowagi dla AUC, C

osiągnięto po 12 tygodniach.

Dla podawanej co drugi tydzień dawki 162 mg przewidywane średnie (± odchylenie standardowe)

w stanie równowagi AUC2week, C

oraz C

dla produktu RoActemra wynosiły odpowiednio

3430 ± 2660

gh/mL, 5,7 ± 6,8

g/mL i 13,2 ± 8,8

g/mL. Współczynniki akumulacji dla AUC, C

wyniosły odpowiednio 2,67, 6,02 oraz 2,12. Stan równowagi dla AUC i C

osiągnięto po 12

tygodniach, a dla C

– po 10 tygodniach.

Wchłanianie

Po podaniu podskórnym leku chorym na RZS czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku we

krwi (t

) wynosił 2,8 dnia. Biodostępność w przypadku postaci leku podawanej podskórnie wyniosła

79%.

Eliminacja

Dla stanu równowagi, w przypadku podawania podskórnego, zależny od stężenia jawny okres

półtrwania t

wynosi do 12 dni dla dawki 162 mg podawanej co tydzień i 5 dni dla dawki 162 mg

podawanej co drugi tydzień pacjentom z RZS.

Stosowanie podskórne

Właściwości farmakokinetyczne produktu RoActemra u pacjentów z GCA określano za pomocą

modelu farmakokinetyki populacyjnej na podstawie zbioru danych pochodzących od 149 pacjentów

z GCA leczonych dawką 162 mg podawaną podskórnie raz w tygodniu lub dawką 162 mg podawaną

podskórnie raz na dwa tygodnie. Opracowany model miał taką samą strukturę jak model

farmakokinetyki populacyjnej opracowany wcześniej na podstawie danych pochodzących od

pacjentów z RZS (patrz Tabela 9).

Tabela

8.

Przewidywane

wartości

średnie

±

SD

parametrów

farmakokinetycznych

w

stanie

stacjonarnym po podskórnym podaniu dawki w GCA

Podanie podskórne

Parametr farmakokinetyczny tocilizumabu

162 mg co dwa

tygodnie

162 mg co tydzień

(µg/mL)

19,3 ± 12,8

73 ± 30,4

(µg/mL)

11,1 ± 10,3

68,1± 29,5

średnie

(µg/mL)

16,2 ± 11,8

71,3 ± 30,1

Skumulowane C

2,18

8,88

Skumulowane C

5,61

9,59

Skumulowane C

średnie

lub AUC

2,81

10,91

Profil w stanie stacjonarnym po podaniu dawek produktu RoActemra z częstością raz w tygodniu był

niemal płaski, z bardzo nieznacznymi wahaniami pomiędzy wartościami minimalnymi

i maksymalnymi, natomiast istotne wahania występowały dla dawki produktu RoActemra podawanej

raz na dwa tygodnie. Około 90% stanu stacjonarnego

(AUC

) było osiągane do tygodnia 14. w grupie

otrzymującej dawkę leku raz na dwa tygodnie i do tygodnia 17. w grupie otrzymującej dawkę leku raz

na tydzień.

Na podstawie obecnej charakterystyki właściwości farmakokinetycznych, do 50% większe stężenia

minimalne produktu RoActemra są notowane w tej populacji względem przeciętnych stężeń w dużym

zbiorze danych pochodzących od populacji z RZS. Przyczyny tych różnic są nieznane. Różnicom

farmakokinetycznym nie towarzyszą istotne różnice w parametrach farmakodynamicznych, dlatego

ich znaczenie kliniczne jest nieznane.

Wśród pacjentów z GCA większą ekspozycję obserwowano u pacjentów z niższą masą ciała. Dla

dawki tygodniowej 162 mg, średnie stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym było o 51% wyższe

u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg w porównaniu do pacjentów ważących od 60 do 100 kg.

Dla dawki 162 mg podawanej co dwa tygodnie, średnie stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym było

o 129% wyższe u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg w porównaniu do pacjentów ważących

od 60 do 100 kg. Dane dotyczące pacjentów o masie powyżej 100 kg są ograniczone (n=7).

Wchłanianie

Po podskórnym podaniu leku pacjentom z GCA okres półtrwania wchłaniania wyniósł około 4 dni.

Biodostępność leku w postaci podskórnej wyniosła 0,8. Mediana wartości T

wyniosła 3 dni po

podaniu dawki produktu RoActemra raz w tygodniu i 4,5 dnia po podaniu dawki tocilizumabu raz na

dwa tygodnie.

Dystrybucja

U pacjentów z GCA centralna objętość dystrybucji wynosiła 4,09 l, obwodowa objętość dystrybucji

wynosiła 3,37 l, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 7,46 l.

Eliminacja

Całkowity klirens produktu RoActemra był zależny od stężenia i jest on sumą klirensu liniowego

i klirensu nieliniowego. Klirens liniowy był szacowany jako jeden z parametrów w analizie

farmakokinetyki populacyjnej i wyniósł 6,7 mL/h u pacjentów z GCA.

U pacjentów z GCA w stanie stacjonarnym efektywny t ½ produktu RoActemra wahał się od 18,3 do

18,9 dni dla dawki 162 mg podawanej raz w tygodniu oraz od 4,2 do 7,9 dnia dla dawki 162 mg

podawanej raz na dwa tygodnie. Przy wysokich stężeniach w surowicy, gdy za klirens całkowity

produktu RoActemra odpowiada przeważnie klirens liniowy, efektywny t ½ wynoszący około 32 dni

został ustalony na podstawie szacunków parametru populacyjnego.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

: Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań nad wpływem zaburzonej

czynności nerek na farmakokinetykę produktu RoActemra. Większość pacjentów w analizie

farmakokinetyki w populacji badań z RZS i GCA charakteryzowała się normalną czynnością lub

łagodną niewydolnością nerek. Łagodne zaburzenia czynności nerek (szacunkowy klirens kreatyniny

wyliczony z równania Cockrofta-Gaulta) nie powodowały zmian w farmakokinetyce produktu

RoActemra.

U około jednej trzeciej pacjentów w badaniu z GCA występowały umiarkowane zaburzenia czynności

nerek przed przystąpieniem do badania (szacunkowy klirens kreatyniny: 30-59 mL/min). U tych

pacjentów nie odnotowano wpływu na ekspozycję na produkt RoActemra.

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami

czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby:

Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań nad wpływem

zaburzonej czynności wątroby na farmakokinetykę produktu RoActemra.

Wiek, płeć i rasa:

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że u chorych na RZS i GCA

czynniki, takie jak wiek, płeć i rasa, nie miały wpływu na farmakokinetykę produktu RoActemra.

5.3

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych

dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności

oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój nie ujawniają występowania szczególnego

zagrożenia dla człowieka.

Nie przeprowadzono badań nad potencjalnym działaniem rakotwórczym, ponieważ przeciwciała

monoklonalne IgG1 nie są uważane za wykazujące działanie kancerogenne.

Dostępne dane przedkliniczne wykazały wpływ IL-6 na progresję złośliwego procesu nowotworowego

i oporność na apoptozę różnych rodzajów raka. Wyniki te nie wskazują na względne ryzyko inicjacji

i progresji zmian nowotworowych podczas leczenia produktem RoActemra. Ponadto nie

zaobserwowano wystąpienia zmian o charakterze rozrostowym w 6-miesięcznych badaniach nad

przewlekłą toksycznością przeprowadzonych na małpach Cynomolgus ani u myszy pozbawionych

IL-6.

Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia produktem RoActemra na

płodność. Nie zaobserwowano wpływu na narządy hormonalnie czynne i wchodzące w skład układu

rozrodczego w przeprowadzonych na małpach badaniach nad toksycznością przewlekłą, jak również

nie stwierdzono zaburzeń zdolności reprodukcyjnych u myszy pozbawionych IL-6. Podawanie

produktu RoActemra małpom Cynomolgus w okresie wczesnej ciąży nie wiązało się z bezpośrednim

ani pośrednim działaniem szkodliwym na przebieg ciąży lub rozwój zarodka. Jednakże odnotowano

nieznaczne zwiększenie częstości poronień lub śmierci embrionalno-płodowej przy ekspozycji

ustrojowej na wysokie dawki (> 100 x narażenie u ludzi) w grupie, której podawano dawkę

w wysokości 50 mg/kg mc./dobę w porównaniu do placebo lub do innych – otrzymujących niższe

dawki – grup badanych. Pomimo iż IL-6 nie wydaje się być cytokiną o decydującym znaczeniu dla

wzrostu płodu ani dla immunologicznej kontroli matka-płód, to jednak nie można wykluczyć związku

obserwowanych zdarzeń z podawaniem produktu RoActemra.

Leczenie mysim analogiem nie wywoływało toksyczności u młodych myszy. W szczególności nie

zaobserwowano zaburzeń dotyczących wzrostu szkieletu, funkcjonowania układu odpornościowego

i dojrzewania płciowego.

Niekliniczny profil bezpieczeństwa produktu RoActemra, uzyskany w badaniach na małpach

Cynomolgus, nie wykazywał różnic w przypadku dożylnego i podskórnego sposobu podawania.

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

L-histydyna

L-histydyny monochlorowodorek, monohydrat

L-arginina

L-argininy chlorowodorek

L-metionina

Polisorbat 80

Woda do wstrzykiwań

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Z powodu braku badań dotyczących niezgodności farmaceutycznych produktu leczniczego nie wolno

mieszać z innymi produktami leczniczymi.

6.3

Okres ważności

2 lata

Po wyjęciu z lodówki lek RoActemra musi zostać podany w ciągu 8 godzin i nie powinien być

przechowywany w temperaturze powyżej 30ºC.

6.4

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać.

Wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu

ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

0,9 mL roztworu w ampułko-strzykawce (szkło typu I) z zamontowaną igłą, zawierającej 162 mg

produktu RoActemra, stanowiącej element wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego.

Strzykawka jest zamknięta sztywną osłoną igły (elastomerowe uszczelnienie z powłoką

z polipropylenu) i ogranicznikiem tłoka (guma butylowa pokryta fluorożywicą).

Wielkość opakowania to 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione

i

opakowanie zbiorcze

zawierające 12 (3 opakowania po 4) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy RoActemra dostarczany jest w postaci jednorazowego wstrzykiwacza

półautomatycznego napełnionego. Po wyjęciu wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego z

lodówki należy pozwolić, by ogrzał się on do temperatury pokojowej (18°C do 28°C), odczekując 45

minut przed wstrzyknięciem leku RoActemra. Nie należy wstrząsać wstrzykiwaczem. Zastrzyk musi

być rozpoczęty w ciągu 3 minut po zdjęciu nakładki, aby zapobiec wysychaniu leku i zablokowaniu

igły. W przypadku niewykonania zastrzyku w ciągu 3 minut po zdjęciu nakładki, należy wyrzucić

wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony do pojemnika odpornego na przekłucia i użyć nowego

wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego.

Jeśli po naciśnięciu przycisku aktywacyjnego fioletowy wskaźnik nie porusza się, należy wyrzucić

wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony do pojemnika odpornego na przekłucia.

Nie należy

podejmować prób ponownego użycia tego wstrzykiwacza. Nie należy powtarzać wstrzyknięcia przy

użyciu innego wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego. Należy zwrócić się do lekarza po

pomoc.

Nie używać leku, jeśli jest mętny lub zawiera cząstki stałe, posiada zabarwienie inne niż bezbarwne

lub lekko żółtawe lub jeśli którakolwiek część wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego

wydaje się uszkodzona.

Dokładne instrukcje dotyczące podawania leku RoActemra we wstrzykiwaczu półautomatycznym

napełnionym podano w ulotce dołączonej do opakowania.

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny

z lokalnymi przepisami.

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Niemcy

8.

NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/492/009

EU/1/08/492/010

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16 stycznia 2009 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 25 września 2013

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

ANEKS II

A.

WYTWÓRCA BIOLOGICZNEJ SUBSTANCJI CZYNNEJ

ORAZ WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE

SERII

B.

WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE

ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

C.

INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE

DOPUSZCZENIA DO OBROTU

D.

WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE

BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA

PRODUKTU LECZNICZEGO

A.

WYTWÓRCA BIOLOGICZNEJ SUBSTANCJI CZYNNEJ ORAZ WYTWÓRCA

ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórcy biologicznej substancji czynnej

Chugai Pharma Manufacturing Co., Ltd.

16-3 Kiyohara Kogyodanchi

Utsunomiya City

Tochigi, 321-3231

Japonia

Genentech Inc.

One Antibody Way

Oceanside

CA 92056

Stany Zjednoczone

Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Strasse 1

D-79639 Grenzach-Wyhlen

Niemcy

B.

WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

Produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza do zastrzeżonego stosowania (Patrz Aneks I:

Charakterystyka Produktu Leczniczego, punkt 4.2).

C.

INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

Okresowy raport o bezpieczeństwie

Podmiot odpowiedzialny będzie przedkładać okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowania

produktu zgodnie z wymogami określonymi w wykazie unijnych dat referencyjnych (ang. EURD list),

o którym mowa w art. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i który jest ogłaszany na europejskiej

stronie internetowej dotyczącej leków.

D.

WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I

SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP)

Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nad

bezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2

dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.

Uaktualniony RMP należy przedstawiać:

na żądanie Europejskiej Agencji Leków;

w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych

informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku

uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego

lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

Jeśli daty przedłożenia PSUR i aktualizacji RMP są zbliżone, raporty należy złożyć w tym samym

czasie.

Dodatkowe działania w celu minimalizacji ryzyka

Podmiot Odpowiedzialny (MAH) musi dostarczyć zestaw materiałów edukacyjnych odnoszących się

do wskazań RZS, uMIZS, wMIZS i GCA, wszystkim lekarzom, po których spodziewane jest

przepisywanie/używanie produktu RoActemra, zawierający elementy wymienione poniżej:

Zestaw informacji dla lekarza

Zestaw informacji dla pielęgniarki

Zestaw informacji dla pacjenta

Przed dystrybucją materiałów edukacyjnych Państwo Członkowskie jest zobligowane do ustalenia

zawartości i formatu materiałów edukacyjnych oraz planu dotyczącego ich komunikacji z

kompetentnymi narodowymi władzami.

Zestaw informacji dla lekarza powinien uwzględniać następujące kluczowe elementy:

Charakterystykę produktu leczniczego

Obliczenie dawki (chorzy na RZS, uMIZS i wMIZS), przygotowanie infuzji i częstość

podawania infuzji

Ryzyko ciężkich zakażeń

Produktu nie należy podawać pacjentom z czynnym zakażeniem lub jeśli

podejrzewa się występowanie zakażenia

Produkt może osłabiać dolegliwości i objawy ostrego zakażenia opóźniając

rozpoznanie

Ciężkie reakcje związane z wstrzyknięciem/infuzją i postępowanie w przypadku ich

wystąpienia

Ciężkie reakcje nadwrażliwości i postępowanie w przypadku ich wystąpienia

Ryzyko perforacji żołądkowo-jelitowych, szczególnie u pacjentów z zapaleniem uchyłków

lub wrzodami jelitowymi w wywiadzie

Zgłaszanie ciężkich działań niepożądanych

Zestaw informacji dla pacjenta (przekazywany pacjentowi przez wykwalifikowany personel

medyczny)

Rozpoznawanie zespołu aktywacji makrofagów u chorych na uMIZS

Zalecenia dotyczące konieczności przerwania leczenia u pacjentów z uMIZS i wMIZS

Zestaw informacji dla pielęgniarki powinien uwzględniać następujące kluczowe elementy:

Zapobieganie błędom medycznym i reakcjom związanych z wstrzyknięciem/infuzją

Przygotowanie wstrzyknięcia/infuzji

Częstość podawania infuzji

Obserwacja pacjenta pod względem występowania reakcji związanych z

wstrzyknięciem/infuzją

Zgłaszanie ciężkich działań niepożądanych

Zestaw informacji dla pacjenta powinien uwzględniać następujące kluczowe elementy:

Ulotkę dla pacjenta (z instrukcją użytkowania postaci podskórnych)

Kartę ostrzegawczą dla pacjenta

dla przedstawienia ryzyka rozwoju zakażeń, których przebieg w przypadku braku leczenia może

być ciężki. Oprócz tego mogą się pojawić ponownie niektóre wcześniejsze zakażenia.

dla przedstawienia ryzyka wystąpienia u pacjentów przyjmujących produkt RoActemra

powikłania uchyłkowatości jelit, którego przebieg przy braku leczenia może być poważny

dla przedstawienia ryzyka wystąpienia reakcji alergicznych.

ANEKS III

OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

TEKTUROWE PUDEŁKO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

RoActemra 20 mg/mL koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Tocilizumab

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)

1 fiolka zawiera 80 mg tocilizumabu.

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Polisorbat 80, sacharoza, disodu fosforan dwunastowodny, sodu diwodorofosforan dwuwodny i woda

do wstrzykiwań. Dokładna informacja znajduje się w ulotce dla pacjenta.

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

80 mg/4 mL

1 fiolka o pojemności 4 mL

4 fiolki o pojemności 4 mL

5.

SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA

Do infuzji dożylnej po rozcieńczeniu

Lek powinien być użyty bezpośrednio po sporządzeniu roztworu

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku

6.

OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci

7.

INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w lodówce

Nie zamrażać

Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI

WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Niemcy

12.

NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/492/001

EU/1/08/492/002

13.

NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14.

OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Zaakceptowano uzasadnienie braku informacji systemem Braille’a

17.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

<Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.>

18.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

TEKTUROWE PUDEŁKO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

RoActemra 20 mg/mL koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Tocilizumab

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)

1 fiolka zawiera 200 mg tocilizumabu.

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Polisorbat 80, sacharoza, disodu fosforan dwunastowodny, sodu diwodorofosforan dwuwodny i woda

do wstrzykiwań. Dokładna informacja znajduje się w ulotce dla pacjenta.

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

200 mg/10 mL

1 fiolka o pojemności 10 mL

4 fiolki o pojemności 10 mL

5.

SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA

Do infuzji dożylnej po rozcieńczeniu

Lek powinien być użyty bezpośrednio po sporządzeniu roztworu

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku

6.

OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci

7.

INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w lodówce

Nie zamrażać

Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI

WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Niemcy

12.

NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/492/003

EU/1/08/492/004

13.

NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14.

OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Zaakceptowano uzasadnienie braku informacji systemem Braille’a

17.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

<Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.>

18.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

TEKTUROWE PUDEŁKO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

RoActemra 20 mg/mL koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Tocilizumab

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)

1 fiolka zawiera 400 mg tocilizumabu.

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Polisorbat 80, sacharoza, disodu fosforan dwunastowodny, sodu diwodorofosforan dwuwodny i woda

do wstrzykiwań. Dokładna informacja znajduje się w ulotce dla pacjenta.

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

400 mg/20 mL

1 fiolka o pojemności 20 mL

4 fiolki o pojemności 20 mL

5.

SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA

Do infuzji dożylnej po rozcieńczeniu

Lek powinien być użyty bezpośrednio po sporządzeniu roztworu

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku

6.

OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci

7.

INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w lodówce

Nie zamrażać

Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI

WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Niemcy

12.

NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/492/005

EU/1/08/492/006

13.

NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14.

OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Zaakceptowano uzasadnienie braku informacji systemem Braille’a

17.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

<Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.>

18.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

OPAKOWANIE AMPUŁKO-STRZYKAWKI

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

RoActemra 162 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

Tocilizumab

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH)

1 ampułko-strzykawka zawiera 162 mg tocilizumabu.

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

L-histydyna, L-histydyny monochlorowodorek monohydrat, L-arginina, L-argininy chlorowodorek,

L–metionina, polisorbat 80, woda do wstrzykiwań.

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

4 ampułko-strzykawki

162 mg/0,9 mL

5.

SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA

Stosowanie podskórne

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku

6.

OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci

7.

INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

Przed użyciem ampułko-strzykawkę należy wyjąć z opakowania i umieścić w temperaturze pokojowej

na co najmniej 25–30 minut

8.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

Po wyjęciu z lodówki lek RoActemra musi zostać podany w ciągu 8 godzin i nie powinien być

przechowywany w temperaturze powyżej 30ºC

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C)

Nie zamrażać

Ampułko-strzykawkę należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed

światłem i wilgocią

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI

WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Niemcy

12.

NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/492/007

13.

NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14.

KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Produkt leczniczy wydawany na receptę

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

roactemra 162 mg

17.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

<Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.>

18.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

OPAKOWANIE AMPUŁKO-STRZYKAWKI (z Blue Box) – opakowanie zbiorcze

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

RoActemra 162 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

Tocilizumab

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH)

1 ampułko-strzykawka zawiera 162 mg tocilizumabu.

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

L-histydyna, L-histydyny monochlorowodorek monohydrat, L-arginina, L-argininy chlorowodorek,

L–metionina, polisorbat 80, woda do wstrzykiwań.

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

Opakowanie zbiorcze: 12 (3 opakowania po 4) ampułko-strzykawek

162 mg/0,9 mL

5.

SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA

Stosowanie podskórne

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku

6.

OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci

7.

INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

Przed użyciem ampułko-strzykawkę należy wyjąć z opakowania i umieścić w temperaturze pokojowej

na co najmniej 25–30 minut

8.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

Po wyjęciu z lodówki lek RoActemra musi zostać podany w ciągu 8 godzin i nie powinien być

przechowywany w temperaturze powyżej 30ºC

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C)

Nie zamrażać

Ampułko-strzykawkę należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed

światłem i wilgocią

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI

WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Niemcy

12.

NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/492/008

13.

NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14.

KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Produkt leczniczy wydawany na receptę

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

roactemra 162 mg

17.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

<Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.>

18.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

OPAKOWANIE AMPUŁKO-STRZYKAWKI (bez Blue Box) – opakowanie zbiorcze

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

RoActemra 162 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

Tocilizumab

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH)

1 ampułko-strzykawka zawiera 162 mg tocilizumabu.

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

L-histydyna, L-histydyny monochlorowodorek monohydrat, L-arginina, L-argininy chlorowodorek,

L–metionina, polisorbat 80, woda do wstrzykiwań.

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Roztwór do wstrzykiwać w ampułko-strzykawce

4 ampułko-strzykawki. Części składowe opakowania zbiorczego nie mogą być sprzedawane osobno.

162 mg/0,9 mL

5.

SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA

Stosowanie podskórne

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku

6.

OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci

7.

INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

Przed użyciem ampułko-strzykawkę należy wyjąć z opakowania i umieścić w temperaturze pokojowej

na co najmniej 25–30 minut

8.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

Po wyjęciu z lodówki lek RoActemra musi zostać podany w ciągu 8 godzin i nie powinien być

przechowywany w temperaturze powyżej 30ºC

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C)

Nie zamrażać

Ampułko-strzykawkę należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed

światłem i wilgocią

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI

WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Niemcy

12.

NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/492/008

13.

NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14.

KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Produkt leczniczy wydawany na receptę

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

roactemra 162 mg

17.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

<Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.>

18.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

OPAKOWANIE WSTRZYKIWACZA PÓŁAUTOMATYCZNEGO NAPEŁNIONEGO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

RoActemra 162 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym

Tocilizumab

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH)

1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 162 mg tocilizumabu.

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

L-histydyna, L-histydyny monochlorowodorek monohydrat, L-arginina, L-argininy chlorowodorek,

L–metionina, polisorbat 80, woda do wstrzykiwań.

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym, ACTPen

4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione

162 mg/0,9 mL

5.

SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA

Stosowanie podskórne

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku

6.

OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci

7.

INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

Przed użyciem wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony należy wyjąć z opakowania i umieścić

w temperaturze pokojowej na 45 minut

8.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

Po wyjęciu z lodówki lek RoActemra musi zostać podany w ciągu 8 godzin i nie powinien być

przechowywany w temperaturze powyżej 30ºC

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C)

Nie zamrażać

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym

w celu ochrony przed światłem i wilgocią

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI

WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Niemcy

12.

NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/492/009

13.

NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14.

KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Produkt leczniczy wydawany na receptę

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

roactemra 162 mg wstrzykiwacz

17.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

<Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.>

18.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

OPAKOWANIE WSTRZYKIWACZA PÓŁAUTOMATYCZNEGO NAPEŁNIONEGO

(Z BLUE BOX) – opakowanie zbiorcze

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

RoActemra 162 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym

Tocilizumab

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH)

1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 162 mg tocilizumabu.

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

L-histydyna, L-histydyny monochlorowodorek monohydrat, L-arginina, L-argininy chlorowodorek,

L–metionina, polisorbat 80, woda do wstrzykiwań.

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym, ACTPen

Opakowanie zbiorcze: 12 (3 opakowania po 4) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych

162 mg/0,9 mL

5.

SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA

Stosowanie podskórne

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku

6.

OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci

7.

INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

Przed użyciem wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony należy wyjąć z opakowania i umieścić

w temperaturze pokojowej na 45 minut

8.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

Po wyjęciu z lodówki lek RoActemra musi zostać podany w ciągu 8 godzin i nie powinien być

przechowywany w temperaturze powyżej 30ºC

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C)

Nie zamrażać

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym

w celu ochrony przed światłem i wilgocią

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI

WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Niemcy

12.

NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/492/010

13.

NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14.

KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Produkt leczniczy wydawany na receptę

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

roactemra 162 mg wstrzykiwacz

17.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

<Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.>

18.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

OPAKOWANIE WSTRZYKIWACZA PÓŁAUTOMATYCZNEGO NAPEŁNIONEGO (BEZ

BLUE BOX) – opakowanie zbiorcze

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

RoActemra 162 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym

Tocilizumab

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH)

1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 162 mg tocilizumabu.

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

L-histydyna, L-histydyny monochlorowodorek monohydrat, L-arginina, L-argininy chlorowodorek,

L–metionina, polisorbat 80, woda do wstrzykiwań.

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym, ACTPen

4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione. Części składowe opakowania zbiorczego nie mogą być

sprzedawane osobno.

162 mg/0,9 mL

5.

SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA

Stosowanie podskórne

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku

6.

OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci

7.

INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

Przed użyciem wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony należy wyjąć z opakowania i umieścić

w temperaturze pokojowej na 45 minut

8.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

Po wyjęciu z lodówki lek RoActemra musi zostać podany w ciągu 8 godzin i nie powinien być

przechowywany w temperaturze powyżej 30ºC

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C)

Nie zamrażać

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym

w celu ochrony przed światłem i wilgocią

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI

WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Niemcy

12.

NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/492/010

13.

NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14.

KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Produkt leczniczy wydawany na receptę

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

roactemra 162 mg wstrzykiwacz

17.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

<Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.>

18.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH

BEZPOŚREDNICH

FIOLKA

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA(I) PODANIA

RoActemra 20 mg/mL jałowy koncentrat

Tocilizumab

2.

SPOSÓB PODAWANIA

Infuzja iv.

3.

TERMIN WAŻNOŚCI

4.

NUMER SERII

5.

ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY

JEDNOSTEK

80 mg/4 mL

6.

INNE

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH

BEZPOŚREDNICH

FIOLKA

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA(I) PODANIA

RoActemra 20 mg/mL jałowy koncentrat

Tocilizumab

2.

SPOSÓB PODAWANIA

Infuzja iv.

3.

TERMIN WAŻNOŚCI

4.

NUMER SERII

5.

ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY

JEDNOSTEK

200 mg/10 mL

6.

INNE

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH

BEZPOŚREDNICH

FIOLKA

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA(I) PODANIA

RoActemra 20 mg/mL jałowy koncentrat

Tocilizumab

2.

SPOSÓB PODAWANIA

Infuzja iv.

3.

TERMIN WAŻNOŚCI

4.

NUMER SERII

5.

ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY

JEDNOSTEK

400 mg/20 mL

6.

INNE

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH

BEZPOŚREDNICH

ETYKIETA AMPUŁKO-STRZYKAWKI

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA (DROGI) PODANIA

RoActemra 162 mg zastrzyk

Tocilizumab

2.

SPOSÓB PODANIA

3.

TERMIN WAŻNOŚCI

4.

NUMER SERII

5.

ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY

JEDNOSTEK

162 mg/0,9 mL

6.

INNE

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH

BEZPOŚREDNICH

ETYKIETA WSTRZYKIWACZA PÓŁAUTOMATYCZNEGO NAPEŁNIONEGO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA (DROGI) PODANIA

RoActemra 162 mg zastrzyk

Tocilizumab

2.

SPOSÓB PODANIA

3.

TERMIN WAŻNOŚCI

4.

NUMER SERII

5.

ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY

JEDNOSTEK

162 mg/0,9 mL

6.

INNE

B. ULOTKA DLA PACJENTA

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika

RoActemra 20 mg/mL koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Tocilizumab

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona

informacje ważne dla pacjenta.

Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki.

Lek ten przepisano ściśle określonej osobie.

Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy

niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielegniarce.

Patrz punkt 4.

Oprócz tej ulotki pacjent otrzyma od lekarza

Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta

, która zawiera ważne

informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których chory powinien wiedzieć przed leczeniem i w trakcie

leczenia lekiem RoActemra.

Spis treści ulotki:

Co to jest lek RoActemra i w jakim celu się go stosuje

Informacje ważne przed zastosowaniem leku RoActemra

Jak stosować lek RoActemra

Możliwe działania niepożądane

Jak przechowywać lek RoActemra

Zawartość opakowania i inne informacje

1.

Co to jest lek RoActemra i w jakim celu się go stosuje

Lek RoActemra zawiera substancję czynną o nazwie tocilizumab. Jest to białko (przeciwciało

monoklonalne) otrzymywane z pewnych komórek układu odpornościowego, które blokuje działanie

konkretnego białka (cytokiny) - interleukiny-6. Białko to bierze udział w procesach zapalnych

w organizmie, a jego zablokowanie może zmniejszać stan zapalny. Lek RoActemra pomaga złagodzić

objawy takie jak ból i obrzęk stawów oraz może również poprawić sprawność pacjenta w radzeniu

sobie z codziennymi czynnościami. Lek RoActemra spowalnia postęp uszkodzenia chrząstki i kości

stawów spowodowany przez chorobę oraz powoduje poprawę zdolności pacjenta do wykonywania

codziennych aktywności.

Lek RoActemra stosuje się w leczeniu dorosłych

z czynnym, o nasileniu umiarkowanym do

ciężkiego, reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS), chorobą autoimmunologiczną, u których

wcześniejsze leczenie nie powiodło się. Lek RoActemra jest podawany zwykle w skojarzeniu

z metotreksatem. Lek RoActemra może być podawany również w monoterapii, jeżeli lekarz

prowadzący stwierdzi, że leczenie metotreksatem jest niewskazane.

Lek RoActemra może być również stosowany w leczeniu dorosłych nieotrzymujących

wcześniej leczenia metotreksatem, którzy mają czynne postępujące RZS o ciężkim nasileniu.

Lek RoActemra jest także stosowany w leczeniu

dzieci

w wieku co najmniej 2 lat

z czynnym

młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o początku uogólnionym (uMIZS)

. Jest to

choroba zapalna, która powoduje ból i obrzęki w obrębie co najmniej jednego stawu oraz

wywołuje gorączkę i wysypkę. Lek RoActemra jest stosowany w celu łagodzenia objawów

uMIZS w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem.

Lek RoActemra jest także stosowany w leczeniu

dzieci

w wieku co najmniej 2 lat

z czynnym

wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (wMIZS)

. Jest to choroba

zapalna, która powoduje ból i obrzęki w obrębie co najmniej jednego stawu. Lek RoActemra

stosuje się w celu łagodzenia objawów wMIZS w monoterapii lub w skojarzeniu

z metotreksatem.

Lek

RoActemra jest stosowany w leczeniu dorosłych i dzieci

w wieku co najmniej 2 lat

z

ciężkim lub zagrażającym życiu

zespołem uwalniania cytokin

(CRS)

, działaniem

niepożądanym u pacjentów leczonych terapiami wykorzystującymi limfocyty T zawierające

chimeryczny receptor antygenowy (CAR), które stosuje się w przypadku niektórych rodzajów

nowotworów.

2.

Informacje ważne przed zastosowaniem leku RoActemra

Kiedy nie stosować leku RoActemra

jeśli pacjent ma

uczulenie

na tocilizumab lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku

(wymienionych w punkcie 6).

jeśli u pacjenta występuje czynne, ciężkie zakażenie.

Jeśli któraś z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta, należy poinformować o tym lekarza lub

pielęgniarkę podającą lek.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem stosowania leku RoActemra należy omówić z lekarzem lub pielęgniarką:

Jeśli podczas podawania lub po podaniu leku u pacjenta wystąpiła

reakcja alergiczna

w postaci, np.: uczucia ściskania w klatce piersiowej, świszczącego oddechu, ciężkich

zawrotów głowy, obrzęku warg lub wysypki na skórze, należy

niezwłocznie powiadomić

o tym lekarza prowadzącego

Jeśli pacjent ma jakiekolwiek

zakażenie

, trwające krótko lub długo, lub gdy często powtarzają

się zakażenia.

Należy niezwłocznie powiadomić lekarza

o złym samopoczuciu. Lek

RoActemra może osłabiać zdolność organizmu do zwalczania zakażeń, co może spowodować

nasilenie toczącego się zakażenia lub zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia nowego

zakażenia.

Jeśli pacjent choruje na

gruźlicę

należy o tym powiadomić lekarza prowadzącego. Lekarz zbada

pacjenta pod kątem objawów gruźlicy przed rozpoczęciem podawania leku RoActemra. Jeśli

w trakcie lub po terapii wystąpią objawy gruźlicy (uporczywy kaszel, zmniejszenie masy ciała,

apatia, niewielka gorączka) lub objawy jakiegokolwiek innego zakażenia należy natychmiast

powiadomić lekarza.

Jeśli u pacjenta

występowały wrzody jelitowe

lub zapalenie uchyłków jelita

, należy o tym

powiadomić lekarza prowadzącego. Objawy tych schorzeń – to m.in.: ból brzucha i

niewyjaśnione zmiany w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką.

Jeśli u pacjenta stwierdzono

chorobę wątroby

, należy o tym powiadomić lekarza

prowadzącego. Lekarz może podjąć decyzję o wykonaniu badania krwi w celu sprawdzenia

czynności wątroby przed rozpoczęciem podawania leku RoActemra.

Jeśli pacjent (dorosły lub dziecko)

został niedawno zaszczepiony

lub planuje poddać się

szczepieniu, należy o tym powiadomić lekarza prowadzącego. Zaleca się, aby przed

rozpoczęciem leczenia lekiem RoActemra u wszystkich pacjentów, a w szczególności u dzieci,

uzupełnić wszystkie brakujące szczepienia. Niektórych rodzajów szczepionek nie należy

podawać w trakcie leczenia lekiem RoActemra.

Jeśli pacjent ma

chorobę nowotworową

, należy o tym powiadomić lekarza prowadzącego.

Lekarz zadecyduje, czy pacjent może, mimo to, nadal przyjmować lek RoActemra.

Jeśli u pacjenta występują

czynniki ryzyka chorób układu krążenia

, takie jak podwyższone

ciśnienie tętnicze krwi i podwyższone stężenie cholesterolu, należy o tym powiadomić lekarza

prowadzącego. Parametry te należy kontrolować w trakcie leczenia lekiem RoActemra.

Jeśli u pacjenta występują

zaburzenia czynności nerek

o nasileniu umiarkowanym lub

ciężkim, lekarz prowadzący będzie kontrolował stan pacjenta.

Jeśli pacjent ma uporczywe

bóle głowy.

Przed podaniem leku RoActemra i podczas terapii lekarz prowadzący będzie zlecać badania krwi, aby

sprawdzić, czy u pacjenta nie występuje niska liczba białych krwinek lub płytek krwi albo zwiększona

aktywność enzymów wątrobowych.

Dzieci i młodzież

Lek RoActemra nie jest zalecany do stosowania w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 2 lat.

Jeśli w przeszłości u dziecka wystąpił

zespół aktywacji makrofagów

(polegający na aktywacji

i niekontrolowanym namnażaniu się pewnych komórek krwi) należy zgłosić to lekarzowi. Lekarz

zadecyduje, czy pacjent mimo to może przyjmować lek RoActemra.

Lek RoActemra a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub

ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować (rodzice/opiekunowie powinni

powiedzieć lekarzowi o lekach, jakie przyjmuje dziecko, jeżeli jest pacjentem), w tym także leki

wydawane bez recepty. Lek RoActemra może zmieniać działanie innych leków, tak że może zajść

konieczność zmiany ich dawek. Pacjenci dorośli oraz rodzice/opiekunowie chorych na uMIZS

i wMIZS powinni

poinformować lekarza prowadzącego

o wszystkich przyjmowanych lekach

zawierających następujące substancje czynne:

metyloprednizolon, deksametazon – stosowane w celu zmniejszenia zapalenia

symwastatyna, atorwastatyna - stosowana w celu zmniejszenia

stężenia cholesterolu

antagoniści kanału wapniowego (np. amlodypina) – leki stosowane w leczeniu

podwyższonego

ciśnienia tętniczego krwi

teofilina - stosowana w leczeniu

astmy

warfaryna lub fenprokumon - stosowane jako

leki przeciwkrzepliwe

fenytoina - stosowana w leczeniu

drgawek

cyklosporyna - stosowana w celu

osłabienia układu odpornościowego

podczas przeszczepiania

narządów

benzodiazepiny (np. temazepam) – leki stosowane w celu

zmniejszenia lęku.

Z powodu braku badań klinicznych nie należy stosować leku RoActemra z innymi lekami

biologicznymi stosowanymi w leczeniu RZS i uMIZS lub wMIZS.

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność

Leku RoActemra nie należy stosować w czasie ciąży

, z wyjątkiem sytuacji, gdy jego podawanie jest

bezwzględnie konieczne. Jeśli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy

planuje mieć dziecko powinna poinformować lekarza prowadzącego.

Kobiety w wieku rozrodczym

powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia lekiem

RoActemra i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

Należy przerwać karmienie piersią

i poinformować lekarza,

jeśli pacjentka ma otrzymać lek

RoActemra.

Po zakończeniu leczenia należy odczekać co najmniej 3 miesiące przed rozpoczęciem

karmienia piersią. Nie wiadomo, czy lek RoActemra przenika do mleka matki.

Dostępne dotychczas dane niekliniczne nie wskazują na występowanie wpływu leczenia

tocilizumabem na płodność.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Lek RoActemra może powodować zawroty głowy. Pacjentom, u których występują zwroty głowy, nie

zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn.

Lek RoActemra zawiera sód

Lek RoActemra zawiera 26,55 mg sodu w dawce maksymalnej wynoszącej 1200 mg. Informację tę

należy wziąć pod uwagę w przypadku podawania leku pacjentom na diecie niskosodowej. Dawki leku

RoActemra poniżej 1025 mg zawierają mniej niż 23 mg, więc mogą być praktycznie traktowane jako

„wolne od sodu”.

3.

Jak stosować lek RoActemra

Lek RoActemra jest wydawany z przepisu lekarza do zastrzeżonego stosowania.

Lek RoActemra jest podawany

w postaci kroplówki dożylnej przez lekarza lub pielęgniarkę.

Lekarz lub pielęgniarka rozcieńczy roztwór, poda wlew i będzie obserwować pacjenta podczas wlewu

i po nim.

Dorośli chorzy na RZS

Zazwyczaj stosowana dawka leku RoActemra dla dorosłego pacjenta wynosi 8 mg na kg masy ciała.

W zależności od odpowiedzi na leczenie lekarz może zmniejszyć dawkę do 4 mg/kg mc., a następnie

z powrotem zwiększyć dawkę do 8 mg/kg mc., gdy jest to konieczne.

Lek RoActemra jest podawany pacjentom dorosłym raz na 4 tygodnie, w postaci wlewu kroplowego

do jednej z żył (wlew dożylny) przez okres jednej godziny.

Dzieci z uMIZS (w wieku 2 lat i starsze)

Prawidłowa dawka leku RoActemra zależy od masy ciała.

Dla osób ważących mniej niż 30 kg: dawka wynosi

12 mg

na każdy kilogram masy ciała.

Dla osób ważących 30 kg lub więcej: dawka wynosi

8 mg

na każdy kilogram masy ciała

Dawka ta jest obliczana w oparciu o masę ciała przed każdym podaniem.

Dzieciom z uMIZS lek RoActemra podaje się raz na 2 tygodnie poprzez zestaw do przetoczeń

dożylnych (wlew dożylny) przez okres jednej godziny.

Dzieci z wMIZS (w wieku 2 lat i starsze)

Prawidłowa dawka leku RoActemra zależy od masy ciała.

Dla osób ważących mniej niż 30 kg: dawka wynosi

10 mg

na każdy kilogram masy ciała.

Dla osób ważących 30 kg lub więcej: dawka wynosi

8 mg

na każdy kilogram masy ciała

Dawka ta jest obliczana w oparciu o masę ciała przed każdym podaniem.

Dzieciom z wMIZS lek RoActemra podaje się raz na 4 tygodnie poprzez zestaw do przetoczeń

dożylnych

(wlew dożylny) przez okres jednej godziny.

Pacjenci z CRS

Zazwyczaj dawka leku RoActemra wynosi

8 mg na kilogram masy ciała u osób o wadze co

najmniej 30 kg

Dawka wynosi

12 mg na kilogram masy ciała u osób ważących poniżej 30 kg

Lek RoActemra można podawać niezależnie lub w skojarzeniu z kortykosteroidami.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku RoActemra

Ponieważ lek RoActemra jest podawany przez lekarza lub pielęgniarkę, podanie większej niż zalecana

dawki leku jest mało prawdopodobne. Jednakże, jeśli pacjent jest zaniepokojony taką możliwością,

należy zwrócić się do lekarza prowadzącego.

Pominięcie zastosowania leku RoActemra

Ponieważ lek RoActemra jest podawany przez lekarza lub pielęgniarkę, pominięcie podania zalecanej

dawki leku jest mało prawdopodobne. Jednakże, jeśli pacjent jest zaniepokojony taką możliwością,

należy zwrócić się do lekarza prowadzącego lub pielęgniarki.

Przerwanie stosowania leku RoActemra

Nie należy przerywać przyjmowania leku RoActemra bez konsultacji z lekarzem.

W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem leku RoActemra, należy zwrócić się do lekarza lub

pielęgniarki.

4.

Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, RoActemra może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one

wystąpią. Działania niepożądane mogą wystąpić w ciągu co najmniej 3 miesięcy po otrzymaniu

ostatniej dawki leku RoActemra.

Możliwe ciężkie działania niepożądane: należy natychmiast zgłosić lekarzowi.

Są częste, mogą wystąpić u 1 na każde 10 leczonych osób

Objawy ciężkiego zakażenia:

gorączka i dreszcze

pęcherze w jamie ustnej lub na skórze

ból brzucha.

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z powyższych objawów należy poinformować lekarza

tak

szybko, jak to możliwe.

Działania niepożądane występujące bardzo często

Mogą wystąpić częściej niż u 1 na każde 10 leczonych osób

zakażenia górnych dróg oddechowych, z typowymi objawami takie jak kaszel, zatkany nos,

katar, ból gardła i ból głowy

wysokie stężenie tłuszczów (cholesterolu) we krwi.

Działania niepożądane występujące często

Mogą wystąpić u 1 na 10 leczonych osób

zakażenie płuc (zapalenie płuc)

półpasiec (zmiany spowodowane wirusem herpes zoster)

zmiany na wargach (opryszczka wargowa, zmiany spowodowane wirusem herpes simplex),

pęcherze

zakażenia skóry (zapalenie tkanki podskórnej) czasami z towarzyszącą gorączką i dreszczami

wysypka i świąd skóry, pokrzywka

reakcje alergiczne (nadwrażliwości)

zakażenie w obrębie oka (zapalenie spojówek)

ból głowy, zawroty głowy, wysokie ciśnienie tętnicze krwi

owrzodzenie jamy ustnej, ból brzucha

zatrzymanie wody w organizmie (obrzęki podudzi), zwiększenie masy ciała

kaszel, duszność

mała liczba białych krwinek w badaniach krwi (neutropenia, leukopenia)

nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (wzrost aktywności transaminaz

wątrobowych)

zwiększone stężenie bilirubiny w badaniach krwi.

Działania niepożądane występujące niezbyt często

Mogą wystąpić u 1 na 100 leczonych osób

zapalenie uchyłków jelita (gorączka, nudności, biegunka, zaparcia, ból brzucha)