Kogenate Bayer

Główne informacje

  • Nazwa własna:
  • Kogenate Bayer
  • Używać do:
  • Ludzie
  • Typ medycyny:
  • alopatycznych narkotyków

Dokumenty

Lokalizacja

  • Dostępne w:
  • Kogenate Bayer
    Unia Europejska
  • Język:
  • polski

Informacje terapeutyczne

  • Grupa terapeutyczna:
  • Przeciwłuczkowe
  • Dziedzina terapeutyczna:
  • Hemofilia
  • Wskazania:
  • Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII). Ten lek nie zawiera czynnika von Willebranda i dlatego nie zaznaczono w Willebranda .
  • Podsumowanie produktu:
  • Revision: 30

Inne informacje

Status

  • Źródło:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Status autoryzacji:
  • Upoważniony
  • Numer pozwolenia:
  • EMEA/H/C/000275
  • Data autoryzacji:
  • 04-08-2000
  • Kod EMEA:
  • EMEA/H/C/000275
  • Ostatnia aktualizacja:
  • 08-01-2019

Sprawozdanie z oceny publicznego

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

© European Medicines Agency, 2017. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/654024/2017

EMEA/H/C/000275

Streszczenie EPAR dla ogółu społeczeństwa

Kogenate Bayer

oktokog alfa

Niniejszy dokument jest streszczeniem Europejskiego Publicznego Sprawozdania Oceniającego (EPAR)

dotyczącego leku Kogenate Bayer. Wyjaśnia, jak Agencja oceniła lek w celu przyjęcia zaleceń w

sprawie przyznania pozwolenia na dopuszczenie produktu do obrotu w UE oraz warunków jego

stosowania. Jego celem nie jest zapewnienie praktycznej porady dotyczącej stosowania leku Kogenate

Bayer.

W celu uzyskania praktycznych informacji na temat stosowania leku Kogenate Bayer należy zapoznać

się z ulotką dla pacjenta bądź skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.

Co to jest produkt Kogenate Bayer i w jakim celu się go stosuje?

Kogenate Bayer jest lekiem stosowanym w leczeniu krwawień i w zapobieganiu krwawieniom u

pacjentów w każdym wieku z hemofilią A (dziedziczne zaburzenie krzepnięcia krwi wynikające z braku

czynnika VIII). Lek zawiera substancję czynną oktokog alfa (ludzki czynnik krzepnięcia VIII).

Jak stosować produkt Kogenate Bayer?

Lek Kogenate Bayer wydaje się wyłącznie z przepisu lekarza, a leczenie powinien rozpoczynać lekarz z

doświadczeniem w leczeniu hemofilii.

Kogenate Bayer jest dostępny w postaci proszku i rozpuszczalnika, które miesza się ze sobą w celu

sporządzania roztworu do wstrzyknięcia lub do wlewu dożylnego. Dawka i czas trwania leczenia zależą

od tego, czy lek jest stosowany do leczenia krwawień, czy do zapobiegania krwawieniom w trakcie

zabiegu chirurgicznego, a także od poziomu czynnika VIII u pacjenta, nasilenia hemofilii, rozległości i

lokalizacji krwawienia oraz stanu i masy ciała pacjenta. Jeżeli Kogenate Bayer ma być podawany ciągle

w postaci wlewu dożylnego, dawka może wymagać dostosowania. Produkt Kogenate Bayer

przeznaczony jest do krótkotrwałego lub długotrwałego stosowania.

Kogenate Bayer

EMA/654024/2017

Page 2/3

Po odpowiednim przeszkoleniu pacjenci lub osoby opiekujące się nimi mogą podawać lek Kogenate

Bayer samodzielnie w domu. Więcej informacji znajduje się w ulotce dla pacjenta.

Jak działa produkt Kogenate Bayer?

Substancja czynna leku Kogenate Bayer, oktokog alfa (ludzki czynnik krzepnięcia VIII), to substancja

przyczyniająca się do krzepnięcia krwi. U pacjentów z hemofilią A występuje niedobór czynnika VIII, co

powoduje problemy z krzepnięciem krwi takie jak krwawienia w stawach, mięśniach i narządach

wewnętrznych. Lek Kogenate Bayer stosuje się do korekty braku czynnika VIII przez jego uzupełnienie,

co pozwala na tymczasowe kontrolowanie zaburzeń krzepnięcia.

Oktokog alfa jest wytwarzany za pomocą metody znanej jako technika rekombinacji DNA: jest on

wytwarzany przez komórki, do których wprowadzono gen (DNA) umożliwiający im jego produkcję.

Jakie korzyści ze stosowania produktu Kogenate Bayer zaobserwowano w

badaniach?

Lek Kogenate Bayer jest podobny do innego leku wcześniej dopuszczonego do obrotu w Unii

Europejskiej (UE) pod nazwą Kogenate, ale jest on wytwarzany inną metodą, przez co nie zawiera

białek ludzkich. Z tego względu lek Kogenate Bayer porównywano z produktem Kogenate w celu

wykazania równoważności obu leków.

Lek Kogenate Bayer podawany we wstrzyknięciu dożylnym przebadano u 66 pacjentów uprzednio

leczonych rekombinowanym ludzkim czynnikiem krzepnięcia VIII i u 61 wcześniej nieleczonych dzieci.

Głównym kryterium oceny skuteczności w badaniach była liczba zabiegów wymaganych do zatrzymania

każdego nowego krwawienia. U wcześniej leczonych pacjentów ogółem w przypadku 95% krwawień

wystąpiła odpowiedź na jedno lub dwa wstrzyknięcia dożylne leku Kogenate Bayer. U wcześniej

nieleczonych pacjentów w przypadku około 90% epizodów krwawienia wystąpiła odpowiedź na leczenie

jednym lub dwoma wstrzyknięciami dożylnymi.

Lek Kogenate Bayer podawany w ciągłym wlewie dożylnym badano także u 15 pacjentów z hemofilią A

poddanych poważnym zabiegom chirurgicznym. Głównym kryterium oceny skuteczności była dokonana

przez lekarza ocena stopnia zatrzymania krwawienia. Zatrzymanie krwawienia oceniono jako

„doskonałe” u wszystkich 15 pacjentów.

U niektórych pacjentów mogą wytworzyć się inhibitory czynnika VIII, będące przeciwciałami (białkami),

które organizm wytwarza przeciwko czynnikowi VIII i które mogą spowodować brak działania leku i

utratę kontroli nad krwawieniem. Kogenate Bayer podawany w wysokich dawkach badano w celu

sprawdzenia skuteczności usuwania z krwi przeciwciał przeciw czynnikowi VIII (proces zwany indukcją

tolerancji immunologicznej), aby utrzymać skuteczność leczenia czynnikiem VIII. W danych

przekazanych na temat indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z inhibitorami wykazano, że

niektórzy pacjenci odnoszą korzyści z dużych dawek, a inhibitor może zostać wyeliminowany, jednak

danych tych nie uznano za wystarczające do zatwierdzenia leku specjalnie do tego stosowania.

Jakie ryzyko wiąże się ze stosowaniem produktu Kogenate Bayer?

Zgłaszano reakcje nadwrażliwości (alergiczne) związane z lekami zastępującymi czynnik VIII, które

mogą w niektórych przypadkach być poważne. Reakcje nadwrażliwości na skórze (swędzenie,

pokrzywka i wysypka) mogą występować często (u około 1–10 pacjentów na 100), ale silna reakcja

alergiczna występuje rzadko (u około 1–10 pacjentów na 10 000).

W przypadku leków zastępujących czynnik VIII istnieje ryzyko, że u niektórych pacjentów pojawią się

inhibitory (przeciwciała) przeciwko czynnikowi VIII sprawiające, że lek przestanie działać i nastąpi

Kogenate Bayer

EMA/654024/2017

Page 3/3

utrata kontroli krwawień. W takich przypadkach należy skontaktować się ze specjalistycznym

ośrodkiem zajmującym się leczeniem hemofilii.

Pełny wykaz działań niepożądanych i ograniczeń związanych ze stosowaniem leku Kogenate Bayer

znajduje się w ulotce dla pacjenta. Leku Kogenate Bayer nie wolno stosować u osób, u których

występuje nadwrażliwość (alergia) na ludzki czynnik krzepnięcia VIII, na białko myszy lub chomików

lub na którykolwiek składnik leku.

Na jakiej podstawie zatwierdza się produkt Kogenate Bayer?

Agencja uznała, że korzyści płynące ze stosowania produktu Kogenate Bayer przewyższają ryzyko, i

zaleciła przyznanie pozwolenia na dopuszczenie go do obrotu. Agencja uznała, że wykazano, iż lek

Kogenate Bayer jest skuteczny w leczeniu krwawień i zapobieganiu im u pacjentów z hemofilią A i ma

dopuszczalny profil bezpieczeństwa.

Jakie środki są podejmowane w celu zapewnienia bezpiecznego i

skutecznego stosowania produktu Kogenate Bayer?

W celu zapewnienia bezpiecznego i skutecznego stosowania leku Kogenate Bayer w charakterystyce

produktu leczniczego i ulotce dla pacjenta zawarto zalecenia i środki ostrożności przeznaczone dla

personelu medycznego i pacjentów.

Inne informacje dotyczące produktu Kogenate Bayer

W dniu 4 sierpnia 2000 r. Komisja Europejska przyznała pozwolenie na dopuszczenie produktu

Kogenate Bayer do obrotu ważne w całej Unii Europejskiej.

Pełne sprawozdanie EPAR dotyczące produktu Kogenate Bayer znajduje się na stronie internetowej

Agencji: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports

. W celu

uzyskania dodatkowych informacji dotyczących leczenia produktem Kogenate Bayer należy zapoznać

się z ulotką dla pacjenta (także część EPAR) bądź skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.

Data ostatniej aktualizacji: 10.2017.

Ulotkę dla pacjenta: substancji czynnych, wskazania, dawkowanie, interakcje, działania niepożądane, ciąża, laktacja

B. ULOTKA DLA PACJENTA

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika

KOGENATE Bayer 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do

wstrzykiwań

KOGENATE Bayer 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do

wstrzykiwań

KOGENATE Bayer 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do

wstrzykiwań

KOGENATE Bayer 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do

wstrzykiwań

KOGENATE Bayer 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do

wstrzykiwań

Rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII (oktokog alfa)

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona

informacje ważne dla pacjenta.

Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

Należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty w razie jakichkolwiek wątpliwości.

Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może

zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane

niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

Co to jest lek KOGENATE Bayer i w jakim celu się go stosuje

Informacje ważne przed zastosowaniem leku KOGENATE Bayer

Jak stosować lek KOGENATE Bayer

Możliwe działania niepożądane

Jak przechowywać lek KOGENATE Bayer

Zawartość opakowania i inne informacje

1.

Co to jest lek KOGENATE Bayer i w jakim celu się go stosuje

KOGENATE Bayer zawiera jako substancję czynną rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia krwi

VIII (oktokog alfa).

Lek KOGENATE Bayer jest stosowany w leczeniu i profilaktyce krwawień u dorosłych, młodzieży i

dzieci w każdym wieku, chorych na hemofilię A (wrodzony niedobór czynnika VIII).

Preparat nie zawiera czynnika von Willebranda i z tego powodu nie jest stosowany w leczeniu

choroby von Willebranda.

2.

Informacje ważne przed zastosowaniem leku KOGENATE Bayer

Kiedy nie stosować leku KOGENATE Bayer

jeśli pacjent ma uczulenie na oktokog alfa lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku

(wymienione w punkcie 6 i na końcu punktu 2).

jeśli pacjent ma uczulenie na białko mysie lub białko chomika.

W przypadku wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Należy zachować szczególną ostrożność stosując lek KOGENATE Bayer i skonsultować się z

lekarzem lub farmaceutą jeśli:

u pacjenta wystąpi ucisk w klatce piersiowej, zawroty głowy, nudności lub zasłabnięcia, a

także uczucie zawrotów głowy po przyjęciu postawy stojącej, może to oznaczać wystąpienie

rzadkiej, ciężkiej nagłej reakcji alergicznej (tak zwanej reakcji anafilaktycznej) na ten lek. Po

wystąpieniu powyższych objawów należy natychmiast przerwać podawanie leku i

skontaktować się z lekarzem.

po podaniu zwykłej dawki tego leku krwawienie nie ustąpiło. Tworzenie inhibitorów

(przeciwciał) jest znanym powikłaniem, które może występować w trakcie leczenia

wszystkimi lekami zawierającymi czynnik VIII. Inhibitory te, zwłaszcza przy wysokich

stężeniach, przerywają prawidłowe leczenie i pacjent będzie uważnie monitorowany pod

kątem wytwarzania tych inhibitorów. Jeżeli krwawienie u pacjenta nie jest prawidłowo

kontrolowane przy użyciu leku KOGENATE Bayer, należy natychmiast powiedzieć o tym

lekarzowi.

już wcześniej stwierdzano u pacjenta obecność inhibitorów czynnika VIII, po zmianie

preparatu na inny, zawierający czynnik VIII, istnieje ryzyko ponownego pojawienia się

inhibitora.

u pacjenta stwierdzono chorobę serca lub jeśli pacjent jest zagrożony wystąpieniem choroby

serca.

do podania leku KOGENATE Bayer wymagane będzie urządzenie do centralnego dostępu

dożylnego (ang. central venous access device, CVAD), gdyż istnieje ryzyko wystąpienia

powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakterii we krwi (bakteriemii) i

utworzenia się skrzepu krwi (zakrzepicy) w miejscu wprowadzenia cewnika.

Lekarz może zlecić wykonanie badań w celu upewnienia się, że aktualnie stosowana dawka tego leku

zapewnia odpowiedni poziom czynnika VIII.

Inne leki i KOGENATE Bayer

Interakcje z innymi lekami nie są znane. Należy jednak powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o

wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje

przyjmować.

Dzieci i młodzież

Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą każdej grupy wiekowej pacjentów, dorosłych i

dzieci.

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność

Nie ma doświadczenia dotyczącego wpływu na płodność i stosowania leku KOGENATE Bayer

podczas ciąży i karmienia piersią. Dlatego w ciąży i w okresie karmienia piersią lub gdy istnieje

podejrzenie, że kobieta jest w ciąży, lub gdy planuje ciążę, przed zastosowaniem tego leku należy

poradzić się lekarza.

Jest mało prawdopodobne, aby lek KOGENATE Bayer miał wpływ na płodność mężczyzn lub kobiet,

gdyż substancja aktywna występuje naturalnie w organizmie.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Nie zaobserwowano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Lek KOGENATE Bayer zawiera sód

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w fiolce, tak więc uznaje się go za „wolny od sodu”.

Dokumentacja

Zaleca się, aby w każdym przypadku stosowania leku KOGENATE Bayer, odnotować nazwę i numer

serii produktu.

3.

Jak stosować lek KOGENATE Bayer

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z opisem w ulotce dla pacjenta lub zgodnie według wskazań

lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub

pielęgniarki.

Leczenie krwawienia

Dawkę tego leku oraz częstość podawania, w celu osiągnięcia odpowiedniej aktywności czynnika VIII

we krwi, ustala lekarz. Lekarz powinien zawsze dostosowywać ilość i częstość podawania tego leku

do potrzeb indywidualnego pacjenta. Dawka leku KOGENATE Bayer i częstość jego podawania

zależą od wielu czynników, takich jak:

masa ciała,

stopień ciężkości hemofilii,

miejsce krwawienia i jego nasilenie,

występowanie inhibitorów i miana inhibitora

żądanego poziomu czynnika VIII.

Zapobieganie krwawieniom

W przypadku stosowania leku KOGENATE Bayer w zapobieganiu krwawieniom (profilaktyka)

lekarz wyliczy odpowiednią dawkę. Zwykle mieści się ona w granicach 20 do 40 j.m. oktokogu alfa

na kg masy ciała, podawana co 2 do 3 dni. Jednak w niektórych przypadkach, zwłaszcza w przypadku

młodszych pacjentów, konieczne może być skrócenie odstępów między podaniami lub podanie

większych dawek.

Badania laboratoryjne

Stanowczo zaleca się wykonywanie badań laboratoryjnych osocza, wykonywanych w odpowiednich

odstępach czasu, w celu upewnienia się, że osiągnięto odpowiedni poziom czynnika VIII i poziom ten

utrzymuje się. Zwłaszcza w przypadku poważniejszych zabiegów chirurgicznych konieczne jest

dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez wykonanie analizy krzepnięcia.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

KOGENATE Bayer może być stosowany u dzieci w każdym wieku.

Nieopanowane krwawienie

Jeżeli pomimo pozornie prawidłowej dawki utrzymuje się krwawienie lub pożądany poziom czynnika

VIII w osoczu nie został osiągnięty, możliwe jest wytworzenie przez pacjenta inhibitorów czynnika

VIII. Musi być to sprawdzone przez doświadczonego lekarza.

W przypadku odczucia, że efekt działania tego leku jest zbyt silny lub zbyt słaby, należy skonsultować

się z lekarzem.

Pacjenci z inhibitorami

Pacjenci z potwierdzoną przez lekarza obecnością inhibitorów czynnika VIII mogą wymagać

podawania większych dawek tego leku niż poprzednio w celu opanowania krwawienia. Jeśli taka

dawka nie spowoduje powstrzymania krwawienia, lekarz może rozważyć podanie dodatkowych

produktów, koncentratu czynnika VIIa lub koncentratu zespołu (aktywowanej) protrombiny.

Takie leczenie musi być zlecone przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z hemofilią A.

Aby uzyskać więcej informacji na ten temat należy skontaktować się z lekarzem.

Nie należy zwiększać stosowanej dawki tego leku w celu opanowania krwawienia bez konsultacji

z lekarzem.

Czas trwania leczenia

Lekarz udzieli informacji w jakiej dawce i z jaką częstością będzie podawany ten lek.

Leczenie substytucyjne preparatem KOGENATE Bayer prowadzone jest zwykle do końca życia.

Jak jest podawany lek KOGENATE Bayer

Lek ten przeznaczony jest do podawania dożylnego w ciągu 2 do 5 minut, zależnie od całkowitej

objętości leku i stopnia komfortu pacjenta, i powinien być podany w ciągu 3 godzin po przygotowaniu

roztworu.

Jak przygotować do podania lek KOGENATE Bayer

Należy używać tylko elemenów, które są dostarczone w opakowaniu z tym lekiem (fiolka z proszkiem

z systemem Bio-Set, ampułko-strzykawka zawierająca rozpuszczalnik i zestaw do wkłucia do żyły).

Jeśli nie można użyć tych elementów, należy zwrócić się do lekarza. Jeśli którykolwiek z elementów

zawartych w opakowaniu jest otwarty lub uszkodzony, nie należy go używać.

Przed podaniem należy przefiltrować rozpuszczony produkt w celu usunięcia z roztworu możliwych

cząstek stałych. Filtrowania można dokonać stosując się do punktów dotyczących rozpuszczania i

(lub) podawania, opisanych poniżej. Do podania zastosować załączony do produktu zestaw do

wkłucia do żyły, ponieważ zawiera on wbudowany filtr. Jeśli nie można zastosować załączonego

zestawu do wkłucia do żyły, należy użyć oddzielnego filtra, zgodnie z instrukcjami pielęgniarki lub

lekarza.

Załączonego do produktu zestawu do wkłucia do żyły nie używać do pobierania krwi, ponieważ

zawiera on wbudowany filtr. Jeśli przed podaniem infuzji musi być pobrana krew, należy użyć

zestawu bez filtra, a następnie podać lek KOGENATE Bayer przez filtr do wstrzykiwań. W razie

pytań dotyczących leku KOGENATE Bayer i kompatybilnych oddzielnych filtrów, należy zwrócić się

do lekarza.

Leku tego nie wolno mieszać z innymi roztworami do infuzji. Nie należy używać roztworów z

widocznymi cząstkami stałymi lub mętnych. Należy dokładnie przestrzegać zaleceń lekarza oraz

postępować zgodnie ze szczegółowymi instrukcjami dotyczącymi rozpuszczania i podawania leku

zamieszczonymi na końcu niniejszej ulotki.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku KOGENATE Bayer

Nie zgłoszono przypadków przedawkowania rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

W przypadku zastosowania większej niż zalecana dawki preparatu KOGENATE Bayer należy

poinformować lekarza.

Pominięcie zastosowania leku KOGENATE Bayer

Podać natychmiast kolejną dawkę i kontynuować leczenie w regularnych odstępach czasowych,

zgodnie z zaleceniem lekarza.

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania leku KOGENATE Bayer

Nie przerywać stosowania KOGENATE Bayer bez konsultacji z lekarzem.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się

do lekarza lub farmaceuty.

4.

Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi są reakcje nadwrażliwości lub wstrząs

anafilaktyczny (rzadkie działanie niepożądane).

W przypadku wystąpienia reakcji alergicznych lub anafilaktycznych należy niezwłocznie przerwać

wstrzyknięcie/infuzję. Należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem.

W przypadku dzieci nieleczonych wcześniej lekami zawierającymi czynnik VIII, przeciwciała

blokujące (patrz punkt 2) mogą powstawać bardzo często (więcej niż 1 na 10 pacjentów). Jednak u

pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni czynnikiem VIII (ponad 150 dni leczenia), ryzyko jest

niezbyt częste (mniej niż 1 na 100 pacjentów). Jeżeli tak się stanie, leki pacjenta mogą przestać działać

prawidłowo i u pacjenta może wystąpić utrzymujące się krwawienie. Jeżeli tak się stanie, należy

natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Inne możliwe działania niepożądane:

Często (mogą dotyczyć do 1 na 10 użytkowników):

wysypka/swędząca wysypka

miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia leku (np. uczucie pieczenia, przemijające

zaczerwienienie)

Rzadko (mogą dotyczyć do 1 na 1 000 użytkowników):

reakcje nadwrażliwości, w tym ciężka nagła reakcja alergiczna (co może obejmować wysypkę,

nudności, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, dreszcze, nagłe zaczerwienienie twarzy, ból

głowy, ospałość, świszczący oddech lub trudności z oddychaniem, niepokój ruchowy,

częstoskurcz, mrowienie lub wstrząs anafilaktyczny, np. ucisk w klatce piersiowej/ogólne

poczucie choroby, zawroty głowy i nudności oraz łagodne obniżenie ciśnienia tętniczego,

mogące dawać uczucie osłabienia po przyjęciu pozycji stojącej)

gorączka

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):

zaburzenia smaku (dziwny smak)

Wystąpienie któregokolwiek z poniższych objawów podczas wstrzyknięcia/infuzji:

ucisk w klatce piersiowej/ogólne poczucie choroby,

zawroty głowy,

łagodne niedociśnienie (łagodnie obniżone ciśnienie tętnicze, objawiające się jako osłabienie

podczas pionizacji),

nudności,

może stanowić wczesny objaw ostrzegawczy reakcji nadwrażliwości i uczuleniowej. W przypadku

wystąpienia reakcji nadwrażliwości lub anafilaktycznej należy natychmiast wstrzymać

wstrzyknięcie/infuzję oraz niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.

Reakcje nadwrażliwości

W czasie trwania badań klinicznych u żadnego z pacjentów nie powstały przeciwciała w znaczącym

klinicznie mianie przeciwko białkom mysiemu i chomiczemu obecnym w preparacie w śladowych

ilościach. Istnieje możliwość wystąpienia reakcji alergicznej na substancje zawarte w tym leku, np.

śladowe ilości białka mysiego lub chomiczego, u niektórych predysponowanych pacjentów.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy

niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane

można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat

bezpieczeństwa stosowania leku.

5.

Jak przechowywać lek KOGENATE Bayer

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Przechowywać w lodówce (2

C – 8

C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolki i ampułko-strzykawki w

opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Przed upływem terminu ważności podanego na etykiecie lek ten może być przechowywany w

opakowaniu zewnętrznym w temperaturze pokojowej (do 25°C) przez okres do 12 miesięcy. W tym

przypadku, termin ważności tego leku upływa z końcem 12 miesiąca lub terminem ważności na fiolce

z produktem, w zależności, która data jest wcześniejsza. Należy zanotować nowy termin ważności na

opakowaniu zewnętrznym.

Nie umieszczać w lodówce sporządzonego roztworu. Sporządzony roztwór musi być zużyty w ciągu

3 godzin. Produkt przeznaczony jest do zastosowania jednorazowego. Nieużyty roztwór należy

zniszczyć.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykietach i pudełkach.

Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się cząstki lub zmętnienie roztworu.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać

farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić

środowisko.

6.

Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek KOGENATE Bayer

Proszek

Substancją czynną leku jest ludzki czynnik krzepnięcia VIII (oktokog alfa) wytwarzany metodą

rekombinacji DNA. Każda fiolka leku KOGENATE Bayer zawiera nominalnie 250, 500, 1000, 2000

lub 3000 j.m. oktokogu alfa.

Pozostałe składniki to: glicyna, sodu chlorek, wapnia chlorek, histydyna, polisorbat 80 i sacharoza

(patrz koniec punktu 2).

Rozpuszczalnik

Woda do wstrzykiwań.

Jak wygląda lek KOGENATE Bayer i co zawiera opakowanie

KOGENATE Bayer dostarczany jest w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu

do wstrzykiwań i jest suchym proszkiem lub bryłką barwy białej do lekko żółtej. Ampułko-

strzykawka zawiera wodę do wstrzykiwań, przeznaczoną do rozpuszczenia zawartości fiolki. Po

odtworzeniu roztwór jest przejrzysty. Urządzenia do odtworzenia i podawania dostarczane są w

każdym opakowaniu tego leku.

Każde opakowanie leku KOGENATE Bayer zawiera fiolkę z systemem do transferu Bio-Set oraz

ampułko-strzykawkę z osobnym prętem tłoka, a także zestaw do wkłucia do żyły (do wstrzyknięcia do

żyły), dwa gaziki nasączone alkoholem, dwa suche gaziki i dwa plastry.

Podmiot odpowiedzialny

Bayer AG

51368 Leverkusen

Niemcy

Wytwórca

Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.

Via delle Groane 126

20024 Garbagnate Milanese (MI)

Włochy

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego

przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego.

België/Belgique/Belgien

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Lietuva

UAB Bayer

Tel. +37 05 23 36 868

България

Байер България ЕООД

Tел.: 359 02 81 401 01

Luxembourg/Luxemburg

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Česká republika

Bayer s.r.o.

Tel: +420 266 101 111

Magyarország

Bayer Hungária KFT

Tel:+36 14 87-41 00

Danmark

Bayer A/S

Tlf: +45 45 23 50 00

Malta

Alfred Gera and Sons Ltd.

Tel: +35 621 44 62 05

Deutschland

Bayer Vital GmbH

Tel: +49 (0)214-30 513 48

Nederland

Bayer B.V.

Tel: +31-(0)297-28 06 66

Eesti

Bayer OÜ

Tel: +372 655 8565

Norge

Bayer AS

Tlf: +47 23 13 05 00

Ελλάδα

Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ

Τηλ: +30-210-61 87 500

Österreich

Bayer Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43-(0)1-711 46-0

España

Bayer Hispania S.L.

Tel: +34-93-495 65 00

Polska

Bayer Sp. z o.o.

Tel: +48 22 572 35 00

France

Bayer HealthCare

Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54

Portugal

Bayer Portugal, Lda.

Tel: +351 21 416 42 00

Hrvatska

Bayer d.o.o.

Tel: +385-(0)1-6599 900

România

SC Bayer SRL

Tel: +40 21 529 59 00

Ireland

Bayer Limited

Tel: +353 1 2999313

Slovenija

Bayer d. o. o.

Tel: +386 (0)1 58 14 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Bayer spol. s r.o.

Tel. +421 2 59 21 31 11

Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39 02 397 81

Suomi/Finland

Bayer Oy

Puh/Tel: +358- 20 785 21

Κύπρος

NOVAGEM Limited

Tηλ: +357 22 48 38 58

Sverige

Bayer AB

Tel: +46 (0) 8 580 223 00

Latvija

SIA Bayer

Tel: +371 67 84 55 63

United Kingdom

Bayer plc

Tel: +44-(0)118 206 3000

Data ostatniej aktualizacji ulotki: {MM/RRRR}

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków

http://www.ema.europa.eu

Szczegółowe instrukcje dotyczące rozpuszczania i podawania leku KOGENATE Bayer z użyciem

fiolki i systemu Bio-Set.

1. Dokładnie umyć ręce używając mydła i ciepłej wody. Roztwór musi być przygotowany na czystej

i suchej powierzchni.

Ogrzać w rękach zamknięte fiolki z proszkiem i strzykawkę z rozpuszczalnikiem aż do momentu,

gdy będą tak ciepłe jak ręce. Materiał nie powinien mieć większej temperatury niż temperatura

ciała (nie przekraczać 37°C).

Usunąć z fiolki z proszkiem kapturek ochronny poprzez delikatne, powtarzane

kilkakrotnie, ruchy okrężne, pociągając jednocześnie ku górze. Usunąć ze

strzykawki zatyczkę przytwierdzoną do białej nasadki (A).

Delikatnie nakręcić strzykawkę na fiolkę z proszkiem (B).

Postawić fiolkę na sztywnej powierzchni przeciwpoślizgowej, trzymając ją

stabilnie w jednej ręce. Następnie silnie wcisnąć kciukiem i palcem

wskazującym (C) płytkę na końcu strzykawki do chwili osiągnięcia przez

płytkę górnej krawędzi systemu Bio-Set.

Oznacza to uaktywnienie systemu (D).

Połączyć pręt tłoczka ze strzykawką poprzez wkręcenie go w gumowy tłoczek

(E).

Wstrzyknąć rozpuszczalnik do fiolki zawierającej proszek poprzez powolne

wciśnięcie tłoczka strzykawki (F).

Rozpuścić proszek przez delikatne obracanie fiolką (G). Nie wstrząsać fiolki!

Przed użyciem upewnić się, że proszek uległ całkowitemu rozpuszczeniu.

Przed podaniem sprawdzić roztwór wzrokowo pod kątem obecności cząstek

stałych i przebarwień. Nie używać roztworów zawierających widzialne

cząsteczki stałe lub mętnych.

Odwrócić fiolkę/strzykawkę i przemieścić roztwór do strzykawki, odciągając

tłoczek powoli i równomiernie (H). Upewnić się, że cała zawartość fiolki

została wciągnięta do strzykawki. Skierować strzykawkę do góry i nacisnąć

tłok tak, aby wewnątrz nie pozostało powietrze.

10. Założyć opaskę uciskową. Określić miejsce wstrzyknięcia, oczyścić skórę za pomocą gazika

nasączonego alkoholem i przygotować miejsce wkłucia zgodnie z zasadami antyseptyki, zgodnie

z zaleceniem lekarza. Wkłuć się do żyły i zabezpieczyć zestaw do wkłucia dożylnego plastrem.

11. Odkręcić strzykawkę w celu odłączenia fiolki (I).

12. Przymocować strzykawkę do zestawu do wkłucia, przykręcając ją zgodnie z

kierunkiem ruchu wskazówek zegara. Upewnić się, że krew nie dostaje się do

strzykawki (J).

13. Usunąć opaskę uciskową!

14. Podawać roztwór dożylnie przez 2 do 5 minut, kontrolując pozycję igły. Szybkość podawania

powinna być oparta na stopniu komfortu pacjenta, ale nie powinna przekraczać 2 ml na minutę.

15. Jeśli konieczne jest podanie kolejnej dawki, odłączyć strzykawkę ruchem przeciwnym do

kierunku wskazówek zegara. Rozpuścić żądaną ilość produktu powtarzając punkty 2.-9.,

używając nowej strzykawki i podłączyć ją do zestawu do wkłucia dożylnego.

16. Jeśli kolejna dawka nie jest przewidziana, usunąć zestaw do wkłucia dożylnego i strzykawkę.

Ponad miejscem wkłucia silnie przycisnąć gazik przy wyprostowanym ramieniu przez około 2

minuty. Zastosować niewielki opatrunek uciskowy na ranę i rozważyć zastosowanie plastra.

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika

KOGENATE Bayer 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do

wstrzykiwań

KOGENATE Bayer 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do

wstrzykiwań

KOGENATE Bayer 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do

wstrzykiwań

KOGENATE Bayer 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do

wstrzykiwań

KOGENATE Bayer 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do

wstrzykiwań

Rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII (oktokog alfa)

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona

informacje ważne dla pacjenta.

Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

Należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty w razie jakichkolwiek wątpliwości.

Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może

zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane

niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

Co to jest lek KOGENATE Bayer i w jakim celu się go stosuje

Informacje ważne przed zastosowaniem leku KOGENATE Bayer

Jak stosować lek KOGENATE Bayer

Możliwe działania niepożądane

Jak przechowywać lek KOGENATE Bayer

Zawartość opakowania i inne informacje

1.

Co to jest lek KOGENATE Bayer i w jakim celu się go stosuje

KOGENATE Bayer zawiera jako substancję czynną rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia krwi

VIII (oktokog alfa).

Lek KOGENATE Bayer jest stosowany w leczeniu i profilaktyce krwawień u dorosłych, młodzieży i

dzieci w każdym wieku, chorych na hemofilię A (wrodzony niedobór czynnika VIII).

Preparat nie zawiera czynnika von Willebranda i z tego powodu nie jest stosowany w leczeniu

choroby von Willebranda.

2.

Informacje ważne przed zastosowaniem leku KOGENATE Bayer

Kiedy nie stosować leku KOGENATE Bayer

jeśli pacjent ma uczulenie na oktokog alfa lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku

(wymienione w punkcie 6 i na końcu punktu 2).

jeśli pacjent ma uczulenie na białko mysie lub białko chomika.

W przypadku wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Należy zachować szczególną ostrożność stosując lek KOGENATE Bayer i skonsultować się z

lekarzem lub farmaceutą jeśli:

u pacjenta wystąpi ucisk w klatce piersiowej, zawroty głowy, nudności lub zasłabnięcia, a także

uczucie zawrotów głowy po przyjęciu postawy stojącej, może to oznaczać wystąpienie rzadkiej,

ciężkiej nagłej reakcji alergicznej (tak zwanej reakcji anafilaktycznej) na ten lek. Po

wystąpieniu powyższych objawów należy natychmiast przerwać podawanie leku i

skontaktować się z lekarzem.

po podaniu zwykłej dawki tego leku krwawienie nie ustąpiło. Tworzenie inhibitorów

(przeciwciał) jest znanym powikłaniem, które może występować w trakcie leczenia wszystkimi

lekami zawierającymi czynnik VIII. Inhibitory te, zwłaszcza przy wysokich stężeniach,

przerywają prawidłowe leczenie i pacjent będzie uważnie monitorowany pod kątem

wytwarzania tych inhibitorów. Jeżeli krwawienie u pacjenta nie jest prawidłowo kontrolowane

przy użyciu leku KOGENATE Bayer, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi.

już wcześniej stwierdzano u pacjenta obecność inhibitorów czynnika VIII, po zmianie preparatu

na inny, zawierający czynnik VIII, istnieje ryzyko ponownego pojawienia się inhibitora.

u pacjenta stwierdzono chorobę serca lub jeśli pacjent jest zagrożony wystąpieniem choroby

serca.

do podania leku KOGENATE Bayer wymagane będzie urządzenie do centralnego dostępu

dożylnego (ang. central venous access device, CVAD), gdyż istnieje ryzyko wystąpienia

powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakterii we krwi (bakteriemii) i

utworzenia się skrzepu krwi (zakrzepicy) w miejscu wprowadzenia cewnika.

Lekarz może zlecić wykonanie badań w celu upewnienia się, że aktualnie stosowana dawka tego leku

zapewnia odpowiedni poziom czynnika VIII.

Inne leki i KOGENATE Bayer

Interakcje z innymi lekami nie są znane. Należy jednak powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o

wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje

przyjmować.

Dzieci i młodzież

Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą każdej grupy wiekowej pacjentów, dorosłych i

dzieci.

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność

Nie ma doświadczenia dotyczącego wpływu na płodność i stosowania leku KOGENATE Bayer

podczas ciąży i karmienia piersią. Dlatego w ciąży i w okresie karmienia piersią lub gdy istnieje

podejrzenie, że kobieta jest w ciąży, lub gdy planuje ciążę, przed zastosowaniem tego leku należy

poradzić się lekarza.

Jest mało prawdopodobne, aby lek KOGENATE Bayer miał wpływ na płodność mężczyzn lub kobiet,

gdyż substancja aktywna występuje naturalnie w organizmie.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Nie zaobserwowano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Lek KOGENATE Bayer zawiera sód

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w fiolce, tak więc uznaje się go za „wolny od sodu”.

Dokumentacja

Zaleca się, aby w każdym przypadku stosowania leku KOGENATE Bayer, odnotować nazwę i numer

serii produktu.

3.

Jak stosować lek KOGENATE Bayer

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z opisem w ulotce dla pacjenta lub zgodnie według wskazań

lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub

pielęgniarki.

Leczenie krwawienia

Dawkę tego leku oraz częstość podawania, w celu osiągnięcia odpowiedniej aktywności czynnika VIII

we krwi, ustala lekarz. Lekarz powinien zawsze dostosowywać ilość i częstość podawania tego leku

do potrzeb indywidualnego pacjenta. Dawka leku KOGENATE Bayer i częstość jego podawania

zależą od wielu czynników, takich jak:

masa ciała,

stopień ciężkości hemofilii,

miejsce krwawienia i jego nasilenie,

występowanie inhibitorów i miana inhibitora

żądanego poziomu czynnika VIII.

Zapobieganie krwawieniom

W przypadku stosowania leku KOGENATE Bayer w zapobieganiu krwawieniom (profilaktyka)

lekarz wyliczy odpowiednią dawkę. Zwykle mieści się ona w granicach 20 do 40 j.m. oktokogu alfa

na kg masy ciała, podawana co 2 do 3 dni. Jednak w niektórych przypadkach, zwłaszcza w przypadku

młodszych pacjentów, konieczne może być skrócenie odstępów między podaniami lub podanie

większych dawek.

Badania laboratoryjne

Stanowczo zaleca się wykonywanie badań laboratoryjnych osocza, wykonywanych w odpowiednich

odstępach czasu, w celu upewnienia się, że osiągnięto odpowiedni poziom czynnika VIII i poziom ten

utrzymuje się. Zwłaszcza w przypadku poważniejszych zabiegów chirurgicznych konieczne jest

dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez wykonanie analizy krzepnięcia.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

KOGENATE Bayer może być stosowany u dzieci w każdym wieku.

Nieopanowane krwawienie

Jeżeli pomimo pozornie prawidłowej dawki utrzymuje się krwawienie lub pożądany poziom czynnika

VIII w osoczu nie został osiągnięty, możliwe jest wytworzenie przez pacjenta inhibitorów czynnika

VIII. Musi być to sprawdzone przez doświadczonego lekarza.

W przypadku odczucia, że efekt działania tego leku jest zbyt silny lub zbyt słaby, należy skonsultować

się z lekarzem.

Pacjenci z inhibitorami

Pacjenci z potwierdzoną przez lekarza obecnością inhibitorów czynnika VIII mogą wymagać

podawania większych dawek tego leku niż poprzednio w celu opanowania krwawienia. Jeśli taka

dawka nie spowoduje powstrzymania krwawienia, lekarz może rozważyć podanie dodatkowych

produktów, koncentratu czynnika VIIa lub koncentratu zespołu (aktywowanej) protrombiny.

Takie leczenie musi być zlecone przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z hemofilią A.

Aby uzyskać więcej informacji na ten temat należy skontaktować się z lekarzem.

Nie należy zwiększać stosowanej dawki tego leku w celu opanowania krwawienia bez konsultacji

z lekarzem.

Czas trwania leczenia

Lekarz udzieli informacji w jakiej dawce i z jaką częstością będzie podawany ten lek.

Leczenie substytucyjne preparatem KOGENATE Bayer prowadzone jest zwykle do końca życia.

Jak jest podawany lek KOGENATE Bayer

Lek ten przeznaczony jest do podawania dożylnego w ciągu 2 do 5 minut, zależnie od całkowitej

objętości leku i stopnia komfortu pacjenta, i powinien być podany w ciągu 3 godzin po przygotowaniu

roztworu.

Jak przygotować do podania lek KOGENATE Bayer

Należy używać tylko elementów dostarczonych w opakowaniu z tym lekiem (łącznik fiolki,

ampułko-strzykawka zawierająca rozpuszczalnik i zestaw do wkłucia dożylnego). Jeśli nie można

użyć tych elementów, należy zwrócić się do lekarza. Jeśli którykolwiek z elementów zawartych w

opakowaniu jest otwarty lub uszkodzony, nie należy go używać.

Przed podaniem należy przefiltrować rozpuszczony produkt w celu usunięcia z roztworu możliwych

cząstek stałych. Filtrowania dokonuje się przy użyciu łącznika fiolki.

Zestawu do nakłucia żyły nie należy używać do pobierania krwi, ponieważ posiada on wbudowany

filtr.

Leku tego nie wolno mieszać z innymi roztworami do infuzji. Nie należy używać roztworów z

widocznymi cząstkami stałymi lub mętnych. Należy dokładnie przestrzegać zaleceń lekarza oraz

postępować zgodnie ze szczegółowymi instrukcjami dotyczącymi rozpuszczania i podawania leku

zamieszczonymi na końcu niniejszej ulotki.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku KOGENATE Bayer

Nie zgłoszono przypadków przedawkowania rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

W przypadku zastosowania większej niż zalecana dawki preparatu KOGENATE Bayer należy

poinformować lekarza.

Pominięcie zastosowania leku KOGENATE Bayer

Podać natychmiast kolejną dawkę i kontynuować leczenie w regularnych odstępach czasowych,

zgodnie z zaleceniem lekarza.

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania leku KOGENATE Bayer

Nie przerywać stosowania KOGENATE Bayer bez konsultacji z lekarzem.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się

do lekarza lub farmaceuty.

4.

Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi są reakcje nadwrażliwości lub wstrząs

anafilaktyczny (rzadkie działanie niepożądane).

W przypadku wystąpienia reakcji alergicznych lub anafilaktycznych należy niezwłocznie przerwać

wstrzyknięcie/infuzję. Należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem.

W przypadku dzieci nieleczonych wcześniej lekami zawierającymi czynnik VIII, przeciwciała

blokujące (patrz punkt 2) mogą powstawać bardzo często (więcej niż 1 na 10 pacjentów). Jednak u

pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni czynnikiem VIII (ponad 150 dni leczenia), ryzyko jest

niezbyt częste (mniej niż 1 na 100 pacjentów). Jeżeli tak się stanie, leki pacjenta mogą przestać działać

prawidłowo i u pacjenta może wystąpić utrzymujące się krwawienie. Jeżeli tak się stanie, należy

natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Inne możliwe działania niepożądane:

Często (mogą dotyczyć do 1 na 10 użytkowników):

wysypka/swędząca wysypka

miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia leku (np. uczucie pieczenia, przemijające

zaczerwienienie)

Rzadko (mogą dotyczyć do 1 na 1 000 użytkowników):

reakcje nadwrażliwości, w tym ciężka nagła reakcja alergiczna (co może obejmować wysypkę,

nudności, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, dreszcze, nagłe zaczerwienienie twarzy, ból

głowy, ospałość, świszczący oddech lub trudności z oddychaniem, niepokój ruchowy,

częstoskurcz, mrowienie lub wstrząs anafilaktyczny, np. ucisk w klatce piersiowej/ogólne

poczucie choroby, zawroty głowy i nudności oraz łagodne obniżenie ciśnienia tętniczego,

mogące dawać uczucie osłabienia po przyjęciu pozycji stojącej)

gorączka

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):

zaburzenia smaku (dziwny smak)

Wystąpienie któregokolwiek z poniższych objawów podczas wstrzyknięcia/infuzji:

ucisk w klatce piersiowej/ogólne poczucie choroby,

zawroty głowy,

łagodne niedociśnienie (łagodnie obniżone ciśnienie tętnicze, objawiające się jako osłabienie

podczas pionizacji),

nudności,

może stanowić wczesny objaw ostrzegawczy reakcji nadwrażliwości i uczuleniowej. W przypadku

wystąpienia reakcji nadwrażliwości lub anafilaktycznej należy natychmiast wstrzymać

wstrzyknięcie/infuzję oraz niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.

Reakcje nadwrażliwości

W czasie trwania badań klinicznych u żadnego z pacjentów nie powstały przeciwciała w znaczącym

klinicznie mianie przeciwko białkom mysiemu i chomiczemu obecnym w preparacie w śladowych

ilościach. Istnieje możliwość wystąpienia reakcji alergicznej na substancje zawarte w tym leku, np.

śladowe ilości białka mysiego lub chomiczego, u niektórych predysponowanych pacjentów.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy

niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane

można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat

bezpieczeństwa stosowania leku.

5.

Jak przechowywać lek KOGENATE Bayer

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Przechowywać w lodówce (2

C – 8

C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolki i ampułko-strzykawki w

opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Przed upływem terminu ważności podanego na etykiecie lek ten może być przechowywany w

opakowaniu zewnętrznym w temperaturze pokojowej (do 25°C) przez okres do 12 miesięcy. W tym

przypadku, termin ważności tego leku upływa z końcem 12 miesiąca lub terminem ważności na fiolce

z produktem, w zależności, która data jest wcześniejsza. Należy zanotować nowy termin ważności na

opakowaniu zewnętrznym.

Nie umieszczać w lodówce sporządzonego roztworu. Sporządzony roztwór musi być zużyty w ciągu

3 godzin. Produkt przeznaczony jest do zastosowania jednorazowego. Nieużyty roztwór należy

zniszczyć.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykietach i pudełkach.

Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się cząstki lub zmętnienie roztworu.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać

farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić

środowisko.

6.

Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek KOGENATE Bayer

Proszek

Substancją czynną leku jest ludzki czynnik krzepnięcia VIII (oktokog alfa) wytwarzany metodą

rekombinacji DNA. Każda fiolka leku KOGENATE Bayer zawiera nominalnie 250, 500, 1000, 2000

lub 3000 j.m. oktokogu alfa.

Pozostałe składniki to: glicyna, sodu chlorek, wapnia chlorek, histydyna, polisorbat 80 i sacharoza

(patrz koniec punktu 2).

Rozpuszczalnik

Woda do wstrzykiwań.

Jak wygląda lek KOGENATE Bayer i co zawiera opakowanie

KOGENATE Bayer dostarczany jest w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu

do wstrzykiwań i jest suchym proszkiem lub bryłką barwy białej do lekko żółtej. Ampułko-

strzykawka zawiera wodę do wstrzykiwań, przeznaczoną do rozpuszczenia zawartości fiolki.Po

odtworzeniu roztwór jest przejrzysty. Urządzenia do odtworzenia i podawania dostarczane są w

każdym opakowaniu tego leku.

Każde opakowanie leku KOGENATE Bayer zawiera fiolkę oraz ampułko-strzykawkę z osobnym

prętem tłoka, a także łącznik fiolki, zestaw do wstrzyknięcia dożylnego (do wstrzyknięcia do żyły),

dwa gaziki nasączone alkoholem, dwa suche gaziki i dwa plastry.

Podmiot odpowiedzialny

Bayer AG

51368 Leverkusen

Niemcy

Wytwórca

Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.

Via delle Groane 126

20024 Garbagnate Milanese (MI)

Włochy

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego

przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego.

België/Belgique/Belgien

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Lietuva

UAB Bayer

Tel. +37 05 23 36 868

България

Байер България ЕООД

Tел.: 359 02 81 401 01

Luxembourg/Luxemburg

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Česká republika

Bayer s.r.o.

Tel: +420 266 101 111

Magyarország

Bayer Hungária KFT

Tel:+36 14 87-41 00

Danmark

Bayer A/S

Tlf: +45 45 23 50 00

Malta

Alfred Gera and Sons Ltd.

Tel: +35 621 44 62 05

Deutschland

Bayer Vital GmbH

Tel: +49 (0)214-30 513 48

Nederland

Bayer B.V.

Tel: +31-(0)297-28 06 66

Eesti

Bayer OÜ

Tel: +372 655 8565

Norge

Bayer AS

Tlf: +47 23 13 05 00

Ελλάδα

Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ

Τηλ: +30-210-61 87 500

Österreich

Bayer Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43-(0)1-711 46-0

España

Bayer Hispania S.L.

Tel: +34-93-495 65 00

Polska

Bayer Sp. z o.o.

Tel: +48 22 572 35 00

France

Bayer HealthCare

Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54

Portugal

Bayer Portugal, Lda.

Tel: +351 21 416 42 00

Hrvatska

Bayer d.o.o.

Tel: +385-(0)1-6599 900

România

SC Bayer SRL

Tel: +40 21 529 59 00

Ireland

Bayer Limited

Tel: +353 1 2999313

Slovenija

Bayer d. o. o.

Tel: +386 (0)1 58 14 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Bayer spol. s r.o.

Tel. +421 2 59 21 31 11

Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39 02 397 81

Suomi/Finland

Bayer Oy

Puh/Tel: +358- 20 785 21

Κύπρος

NOVAGEM Limited

Tηλ: +357 22 48 38 58

Sverige

Bayer AB

Tel: +46 (0) 8 580 223 00

Latvija

SIA Bayer

Tel: +371 67 84 55 63

United Kingdom

Bayer plc

Tel: +44-(0)118 206 3000

Data ostatniej aktualizacji ulotki: {MM/RRRR}

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków

http://www.ema.europa.eu

Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania i podawania leku KOGENATE Bayer z

użyciem fiolki i łącznika.

Dokładnie umyć ręce używając mydła i ciepłej wody.

Ogrzać w rękach zamkniętą fiolkę z proszkiem i strzykawkę do przyjaznej temperatury (nie

większej niż 37°C).

Usunąć z fiolki kapturek ochronny (A), a następnie oczyścić gumowy korek

na fiolce gazikiem nasączonym alkoholem i pozostawić do wyschnięcia

przed użyciem.

Postawić fiolkę z produktem na twardej, stabilnej powierzchni. Zdjąć

papierową osłonkę z plastikowego opakowania łącznika fiolki. Nie

wyjmować łącznika z plastikowego opakowania. Trzymając opakowanie

łącznika, umieścić go na fiolce i mocno wcisnąć w dół (B). Łącznik zamknie

się na kapturku fiolki. Na tym etapie nie usuwać jeszcze opakowania

łącznika.

Trzymając pionowo strzykawkę z wodą do wstrzykiwań, chwycić pręt tłoka

jak na schemacie i przytwierdzić do strzykawki poprzez wkręcenie go

zgodnie z ruchem wskazówek zegara w korek (C).

Trzymając strzykawkę za zbiorniczek, odłamać jej końcówkę (D). Nie

dotykać ręką ani żadną inną powierzchnią końcówki strzykawki. Odłożyć

strzykawkę na bok do późniejszego użycia.

Teraz zdjąć i wyrzucić opakowanie adaptera (E).

Połączyć strzykawkę z łącznikiem fiolki, obracając ją zgodnie z ruchem

wskazówek zegara (F).

Wstrzyknąć rozpuszczalnik powoli wciskając tłok strzykawki (G).

Obracać fiolką delikatnie, aż cały proszek się rozpuści (H). Nie wstrząsać

fiolki! Przed użyciem upewnić się, że proszek uległ całkowitemu

rozpuszczeniu. Przed podaniem sprawdzić roztwór wzrokowo pod kątem

obecności cząstek stałych i przebarwień. Nie używać roztworów

zawierających widzialne cząsteczki stałe lub mętnych.

Trzymać fiolkę ponad adapterem fiolki i strzykawką (I). Napełnić

strzykawkę, odciągając powoli i gładko tłoczek. Upewnić się, że cała

zawartość fiolki została naciągnięta do strzykawki. Skierować strzykawkę do

góry i nacisnąć tłok tak, aby wewnątrz nie pozostało powietrze.

Założyć opaskę uciskową na rękę.

Określić miejsce wstrzyknięcia, oczyścić skórę za pomocą gazika nasączonego alkoholem i

przygotować miejsce wkłucia zgodnie z zasadami antyseptyki, zgodnie z zaleceniem lekarza.

Nakłuć żyłę i unieruchomić zestaw do wkłucia dożylnego plastrem.

Trzymając łącznik fiolki nieruchomo, zdjąć strzykawkę z łącznika fiolki

(łącznik powinien pozostać połączony z fiolką). Połączyć strzykawkę z

zestawem do wkłucia dożylnego i upewnić się, że do strzykawki nie dostaje

się krew (J).

Zdjąć opaskę uciskową.

Podawać roztwór dożylnie przez 2 do 5 minut, kontrolując pozycję igły. Szybkość podawania

powinna być oparta na stopniu komfortu pacjenta, ale nie powinna przekraczać 2 ml na minutę.

Jeśli konieczne jest podanie kolejnej dawki, użyć nowej strzykawki, przygotowując preparat

zgodnie z powyższą instrukcją.

Jeśli kolejna dawka nie jest konieczna, usuń zestaw do wkłucia dożylnego i strzykawkę. Ponad

miejscem wkłucia przy wyprostowanym ramieniu przez około 2 minuty mocno przyciskać

gazik. Na koniec założyć niewielki opatrunek uciskowy na ranę i rozważyć zastosowanie

plastra.

Aneks IV

Wnioski naukowe

Wnioski naukowe

Leczenie wrodzonej hemofilii jest obecnie oparte na terapii substytucyjnej czynnikiem krzepnięcia

VIII (FVIII), stosowanym profilaktycznie lub w razie potrzeby. W terapii substytucyjnej FVIII

wykorzystywane są preparaty FVIII z dwóch szerokich klas, zawierające odpowiednio

osoczopochodny FVIII (pdFVIII) i rekombinowany FVIII (rFVIII). Do stosowania w krajach Unii

Europejskiej dopuszczono szeroką gamę preparatów pdFVIII i rFVIII.

Znaczącym powikłaniem leczenia FVIII jest pojawienie się alloprzeciwciał klasy IgG (tzw.

inhibitorów), które neutralizują aktywność FVIII, powodując utratę zdolności organizmu do

hamowania krwawień. Leczenie pacjentów, u których pojawiły się inhibitory, wymaga ostrożnego

zindywidualizowanego postępowania. Może wystąpić oporność na leczenie.

Do pojawienia się inhibitorów może prowadzić leczenie zarówno pdFVIII, jak i rFVIII. Miano

inhibitorów, oznaczane metodą Bethesda w modyfikacji Nijmegen, określa się jako niskie, gdy

wynosi ≥0.6 jednostek Bethesda (j.B.), i wysokie, gdy wynosi >5 j.B.

U osób z hemofilią A leczonych preparatami FVIII inhibitory pojawiają się głównie u pacjentów

wcześniej nieleczonych lub leczonych minimalnymi dawkami leków, u których pierwsza ekspozycja

na lek miała miejsce przed nie więcej niż 50 dniami. Prawdopodobieństwo pojawienia się

inhibitorów jest niższe u pacjentów wcześniej leczonych.

Znane czynniki ryzyka pojawienia się inhibitorów można podzielić na czynniki zależne od pacjenta i

zależne od leczenia:

Czynniki zależne od pacjenta obejmują rodzaj mutacji w genie F8, ciężkość przebiegu

hemofilii, pochodzenie etniczne, występowanie inhibitorów u członków rodziny oraz, być

może, profil HLA-DR (Human Leukocyte Antigen - antigen D related).

Czynniki zależne od leczenia obejmują intensywność ekspozycji na lek, liczbę dni ekspozycji,

przy czym leczenie podejmowane w razie potrzeby jest obarczone wyższym ryzykiem

pojawienia się inhibitorów niż leczenie profilaktyczne, zwłaszcza w kontekście sygnałów

niebezpieczeństwa takich jak uraz czy zabieg chirurgiczny; młody wiek w momencie

rozpoczęcia leczenia jest związany z wyższym ryzykiem.

Nie zostało dotychczas ustalone, czy różne rodzaje preparatów FVIII stosowane w leczeniu

substytucyjnym różnią się istotnie pod względem ryzyka pojawienia się inhibitorów. Występowanie

różnic między preparatami w obrębie każdej klasy FVIII, a co za tym idzie, różnic ryzyka

pojawienia się inhibitorów między różnymi preparatami jest biologicznie możliwe. Klasa pdFVIII

obejmuje preparaty zawierające czynnik von Willebranda (VWF) oraz pozbawione tego czynnika,

przy czym preparaty zawierające VWF zawierają VWF w różnych stężeniach. Wyniki niektórych

badań eksperymentalnych wskazują, że VWF odgrywa rolę w ochronie epitopów FVIII przed

rozpoznaniem przez komórki prezentujące antygen, dzięki czemu zmniejsza ich immunogenność.

Takie wnioski pozostają jednak na razie w sferze teorii. Preparaty rFVIII nie zawierają VWF, jednak

ta klasa preparatów jest bardzo zróżnicowana, co jest spowodowane wykorzystywaniem różnych

procesów produkcji, w wyniku czego w ciągu ostatnich 20 lat wprowadzono do stosowania szeroką

gamę preparatów pochodzących od różnych producentów. Zróżnicowanie procesów produkcji

(związane m.in. z wykorzystywaniem w produkcji preparatów rFVIII różnych linii komórkowych)

może teoretycznie być przyczyną różnic immunogenności.

W czasopiśmie New England Journal of Medicine opublikowano wyniki przeprowadzonego w maju

2016 r. randomizowanego badania klinicznego o charakterze otwartej próby z grupą kontrolną, w

którym porównywano częstość pojawiania się inhibitorów u osób leczonych preparatami z obu klas

(pdFVIII i rFVIII)

. Badanie to, o nazwie SIPPET (ang. “Survey of Inhibitors in Plasma-Product

Exposed Toddlers” - badanie inhibitorów u uczących się chodzić dzieci leczonych preparatami

osoczopochodnymi), służyło ocenie względnego ryzyka pojawienia się inhibitorów u pacjentów

leczonych preparatami pdFVIII oraz rFVIII. W badaniu stwierdzono, że częstość pojawiania się

inhibitorów bez względu na miano u pacjentów leczonych preparatami rFVIII była o 87% wyższa

niż u leczonych preparatami pdFVIII (zawierającymi VWF) (współczynnik ryzyka 1,87, 95% CI

1,17-2,96).

Dlatego w dniu 6 lipca 2016 r. niemiecki Instytut im. Paula Ehrlicha wszczął procedurę

wyjaśniającą na podstawie art. 31 dyrektywy 2001/83/WE, opartą na danych uzyskanych w

ramach nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, i zwrócił się do PRAC z prośbą o ocenę

wpływu wyników badania SIPPET na pozwolenia na dopuszczenie do obrotu niektórych preparatów

FVIII oraz o wydanie zalecenia odnośnie do tego, czy stosowne pozwolenia na dopuszczenie do

obrotu powinny zostać utrzymane, zmienione, zawieszone czy unieważnione oraz czy należy

wdrożyć jakiekolwiek sposoby ograniczenia ryzyka. Procedura dotyczy kwestii ryzyka pojawienia

się inhibitorów u pacjentów wcześniej nieleczonych czynnikiem VIII.

W związku z niedawną publikacją wyników badania SIPPET zainteresowane podmioty

odpowiedzialne zostały również poproszone o dokonanie oceny potencjalnego wpływu tego badania

i innych istotnych danych o bezpieczeństwie dotyczących pojawiania się inhibitorów u wcześniej

nieleczonych pacjentów na pozwolenia na dopuszczenie do obrotu udostępnianych przez nie

preparatów FVIII, w tym o rozważenie sposobów ograniczenia ryzyka.

Poproszono także głównych autorów badania SIPPET o udzielenie odpowiedzi na listę pytań

dotyczących metod wykorzystanych w badaniu i wyników badania oraz o przedstawienie wniosków

na posiedzeniu plenarnym PRAC w lutym 2017 r. Informacje przedstawione przez głównych

autorów badania SIPPET w ramach procedury wyjaśniającej również zostały wzięte pod uwagę

przez PRAC podczas opracowywania wniosków.

Aspekty kliniczne

Opublikowane badania obserwacyjne

W udzielonych odpowiedziach podmioty odpowiedzialne powoływały się na pewną liczbę

opublikowanych wyników badań obserwacyjnych (m.in. badania CANAL, RODIN, FranceCoag,

UKHCDO), których celem była ocena możliwych różnic ryzyka pojawiania się inhibitorów u

pacjentów leczonych preparatami z klasy pdFVIII oraz rFVIII oraz możliwych różnic ryzyka

pojawiania się inhibitorów u osób leczonych różnymi preparatami z klasy rFVIII.

W cytowanych badaniach uzyskano zróżnicowane wyniki oraz są one obciążone ograniczeniami

typowymi dla badań obserwacyjnych, a w szczególności możliwością błędu selekcji. Ryzyko

pojawienia się inhibitorów ma charakter wieloczynnikowy (nawet bez uwzględnienia teoretycznego

ryzyka związanego ze stosowaniem konkretnego preparatu), a takie badania nie zawsze pozwalają

na zebranie informacji o istotnych zmiennych towarzyszących i odpowiednią modyfikację analiz;

nieodmiennie istnieje w tym przypadku możliwość przeoczenia istotnego czynnika zakłócającego.

Co więcej, z czasem wprowadzano zmiany technologii procesu produkcji konkretnych preparatów i

zmiany schematów leczenia praktykowanych w różnych ośrodkach, w związku z czym analizowane

preparaty nie zawsze są porównywalne. Z tych wszystkich powodów kontrolowanie takich badań i

interpretacja ich wyników stanowią trudne wyzwanie.

F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J

Med. 2016 May 26;374(21):2054-64)

W badaniu CANAL

nie stwierdzono dowodów różnic między klasami preparatów FVIII, w tym

preparatami pdFVIII zawierającymi znaczne ilości czynnika von Willebranda; dla „istotnych

klinicznie” inhibitorów skorygowany współczynnik ryzyka wyniósł 0,7 (95% CI 0,4-1,1), a dla

inhibitorów o wysokim mianie (≥5 j.B.) – 0,8 (95% CI 0,4-1,3).

W badaniu RODIN/Pednet

również nie stwierdzono różnic ryzyka pojawienia się inhibitorów między

wszystkimi preparatami z klasy pdFVIII w porównaniu z wszystkimi preparatami klasy rFVIII; dla

„istotnych klinicznie” inhibitorów skorygowany współczynnik ryzyka wyniósł 0.96 (95% CI 0.62-

1.49), a dla inhibitorów o wysokim mianie (≥5 j.B./ml) – 0.95 (95% CI 0.56-1.61). Uzyskano

jednak dane wskazujące na zwiększone ryzyko pojawienia się inhibitorów (bez względu na miano i

inhibitorów o wysokim mianie) w przypadku rFVIII oktokog alfa II generacji (Kogenate FS/Helixate

NexGen) w porównaniu z rFVIII oktokog alfa III generacji (wyniki uzyskano wyłącznie na podstawie

danych dotyczących preparatu Advate).

Podobnie jak w badaniu RODIN/Pednet w badaniu UKHCDO stwierdzono istotnie zwiększone ryzyko

pojawienia się inhibitorów (bez względu na miano i inhibitorów o wysokim mianie) u osób

stosujących preparat Kogenate FS/Helixate NexGen ( rFVIII II generacji) w porównaniu z

preparatem Advate ( rFVIII III generacji), choć różnica stała się nieistotna statystycznie po

wyłączeniu pacjentów z Wlk. Brytanii (uwzględnionych także w badaniu RODIN/Pednet). Uzyskano

także dane wskazujące na zwiększone ryzyko u osób przyjmujących preparat Refacto AF ( kolejny

preparat rFVIII III generacji) w porównaniu z preparatem Advate, ale tylko w odniesieniu do

występowania inhibitorów bez względu na miano. Podobnie jak w badaniu UKHCDO w badaniu

FranceCoag również nie stwierdzono istotnego statystycznie wzrostu ryzyka związanego ze

stosowaniem dowolnego preparatu rFVIII w porównaniu z preparatem Advate po wyłączeniu (także

w badaniu RODIN/Pednet) pacjentów z Francji.

Wskazano, że przed wszczęciem omawianej procedury wyjaśniającej PRAC rozważał już wcześniej

implikacje badań RODIN/Pednet, UKHCDO i FranceCoag dla pozwoleń na dopuszczenie preparatów

FVIII do obrotu na terenie Unii Europejskiej. W 2013 r. PRAC doszedł do wniosku, że dane z

badania RODIN/Pednet nie były wystarczająco pełne, by można było na ich podstawie sformułować

wniosek, że stosowanie preparatu Kogenate FS/Helixate NexGen jest związane z podwyższonym w

porównaniu z innymi preparatami ryzykiem pojawienia się inhibitorów czynnika VIII. W 2016 r.

PRAC analizował wyniki metaanalizy wszystkich trzech wyżej wspomnianych badań

(RODIN/Pednet, UKHCDO, FranceCoag) i ponownie sformułował wniosek, że obecnie posiadane

dane nie potwierdzają podwyższonego ryzyka pojawienia się inhibitorów czynnika VIII u wcześniej

nieleczonych pacjentów przyjmujących preparat Kogenate FS/Helixate NexGen w porównaniu z

innymi preparatami rekombinowanego czynnika VIII.

Badania sponsorowane przez podmioty odpowiedzialne

Podmioty odpowiedzialne dostarczyły analizę występowania inhibitorów o niskim i wysokim mianie

u wcześniej nieleczonych pacjentów z ciężką postacią hemofilii A (FVIII < 1%) obejmującą

wszystkie badania kliniczne i obserwacyjne dotyczące ich produktów wraz z krytycznym

omówieniem ograniczeń tych badań.

Uwzględnione dane dotyczyły bardzo szerokiego zakresu różnorodnych badań dotyczących różnych

produktów i przeprowadzonych w różnym czasie. Wiele z uwzględnionych badań to badania małe,

które nie służyły ocenie ryzyka występowania inhibitorów u wcześniej nieleczonych pacjentów z

ciężką postacią hemofilii A. Uczestników badań zazwyczaj nie dzielono na grupy, a uzyskane w nich

dane nie są odpowiednie do przeprowadzenia analiz porównawczych (między klasami pdFVIII i

rFVIII oraz w obrębie klasy rFVIII). Mimo wszystko ogólne szacunki częstości występowania

http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf

Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe

hemophilia A. N Engl J Med 2013; 368: 231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf

inhibitorów związanych ze stosowaniem poszczególnych preparatów opracowane na podstawie tych

badań są ogólnie zgodne z wynikami szeroko zakrojonych badań obserwacyjnych.

W większych i bardziej istotnych badaniach preparatów pdFVIII inhibitory (często nie podawano,

czy były to inhibitory o niskim czy wysokim mianie) obserwowano u 3,5-33% pacjentów (w

większości badań ten odsetek mieścił się w zakresie 10-25%). W wielu badaniach ujawniono

jednak niewiele informacji na temat metod, populacji pacjentów i typu inhibitorów, co uniemożliwia

ocenę tych informacji w świetle nowszych danych z opublikowanych prac. Dla większości

preparatów rFVIII dostępne są nowsze i bardziej istotne informacje z badań klinicznych z udziałem

wcześniej nieleczonych pacjentów. W tych badaniach częstość pojawiania się inhibitorów wynosiła

od 15 do 38% w ocenie bez różnicowania inhibitorów oraz od 9 do 22,6% w przypadku inhibitorów

o wysokim mianie. Te wyniki mieszczą się w zakresie „bardzo często”.

PRAC analizował także wyniki cząstkowe z trwających badań: CSL (CRD019_5001) i Bayer (Leopold

KIDS, 13400, część B.), przekazane przez podmioty odpowiedzialne,

jak również sprawozdania z badań klinicznych i literaturę przedmiotu dotyczącą pojawiania się

inhibitorów de novo u osób wcześniej leczonych. Przeprowadzona analiza wykazała, że częstość

pojawiania się inhibitorów u osób wcześniej leczonych preparatami FVIII jest znacznie niższa niż u

pacjentów wcześniej nieleczonych. Z dostępnych danych wynika, że w wielu badaniach

wykorzystujących dane z rejestru EUHASS (Iorio A, 2017

; Fischer K, 2015

), częstość pojawiania

się inhibitorów można zaliczyć do kategorii „niezbyt często”.

Badanie SIPPET

Badanie SIPPET to randomizowane, wieloośrodkowe, wielonarodowe badanie metodą otwartej

próby oceniające częstość występowania neutralizujących alloprzeciwciał u pacjentów z ciężką

postacią wrodzonej hemofilii A (stężenie FVIII w osoczu <1%) leczonych koncentratami pdFVIII lub

rFVIII. W badaniu wzięli udział pacjenci spełniający warunki włączenia (wiek <6 lat, płeć męska,

ciężka postać hemofilii A, nieleczony wcześniej żadnym koncentratem FVIII lub po minimalnej

ekspozycji na preparaty składników krwi) z 42 ośrodków. Oceniane w badaniu zmienne główne i

drugorzędowe to, odpowiednio, ogólna częstość pojawiania się inhibitorów (≥0,4 j.B./ml) i częstość

pojawiania się inhibitorów o wysokim mianie (≥5 j.B./ml).

Inhibitory pojawiły się u 76 pacjentów, w tym u 50 stwierdzono wysokie miano inhibitorów (≥5

j.B.). Inhibitory stwierdzono u 29 z 125 pacjentów leczonych pdFVIII (u 20 stwierdzono wysokie

miano inhibitorów) oraz u 47 z 126 pacjentów leczonych rFVIII (u 30 pacjentów były to inhibitory o

wysokim mianie). Łączna częstość pojawiania się inhibitorów bez względu na miano u pacjentów

leczonych pdFVIII wyniosła 26,8% (95% przedział ufności [CI] 18,4-35,2), a u leczonych rFVIII

44,5% (95% CI 34,7-54,3); łączna częstość pojawiania się inhibitorów o wysokim mianie wyniosła

odpowiednio 18,6% (95% CI 11,2-26,0) i 28,4% (95% CI 19,6-37,2). W modelach regresji Coxa

dla głównego punktu końcowego, tj. pojawienia się inhibitorów bez względu na miano, leczenie

rFVIII w porównaniu z leczeniem pdFVIII było związane ze wzrostem występowania inhibitorów o

87% (współczynnik ryzyka 1,87; 95% CI 1,17-2,96). Tę zależność stwierdzano konsekwentnie w

analizie wielu zmiennych. W przypadku inhibitorów o wysokim mianie współczynnik ryzyka wyniósł

1,69 (95% CI 0,96-2,98).

Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T,

Lassila R, Lissitchkov T, Mauser-Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1,

Pasi J, Peerlinck K, Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri A, Windyga J, Zanon E: Natural

history and clinical characteristics of inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series.

Haemophilia. 2017 Mar;23(2):255-263. doi: 10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15.

Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M;

EUHASS participants Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from

the European

HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-

75. doi: 10.1160/TH14-10-0826. Epub 2015 Jan 8.

Doraźne spotkanie grupy eksperckiej

PRAC analizował opinie wyrażone przez ekspertów na doraźnie zwołanym zebraniu. Grupa

ekspercka była zdania, że przeanalizowano dostępne źródła istotnych danych. Członkowie grupy

byli zdania, że ustalenie, czy istnieją klinicznie istotne różnice częstości pojawiania się inhibitorów

u pacjentów stosujących różne preparaty FVIII, wymaga uzyskania dalszych danych oraz że takie

dane należy zasadniczo gromadzić osobno dla różnych preparatów, ponieważ trudno będzie

uogólniać dane na temat immunogenności dla całych klas preparatów (tj. zawierających FVIII

rekombinowany i osoczopochodny).

Eksperci zgodzili się również, że stopień immunogenności różnych preparatów jest ogólnie

wystarczająco opisany w poprawkach do ChPL zaproponowanych przez PRAC, podkreślających

istotność kliniczną występowania inhibitorów (w szczególności inhibitorów o niskim mianie w

porównaniu z inhibitorami o wysokim mianie) oraz ustaloną częstość ich pojawiania się, tj. „bardzo

często” u pacjentów wcześniej nieleczonych i „niezbyt często” u pacjentów wcześniej leczonych.

Ponadto eksperci przedstawili propozycje badań służących dalszej charakterystyce immunogennych

właściwości produktów medycznych zawierających czynnik VIII (np. badania mechanistyczne,

obserwacyjne).

Omówienie

PRAC wziął pod uwagę to, że jako badanie prospektywne z randomizacją badanie SIPPET było

wolne od wielu ograniczeń planu badania typowych dla przeprowadzonych dotychczas badań

obserwacyjnych i badań wykorzystujących dane z rejestrów oceniających ryzyko pojawiania się

inhibitorów u osób wcześniej nieleczonych. PRAC jest jednak zdania, że wyniki badania SIPPET są

obarczone niejasnościami, które uniemożliwiają sformułowanie wniosku, że u wcześniej

nieleczonych osób otrzymujących preparaty rFVIII oceniane w tym badaniu ryzyko pojawienia się

inhibitorów jest wyższe niż u takich osób leczonych preparatami pdFVIII. Występujące niejasności

omówiono szczegółowo poniżej:

Analiza z badania SIPPET nie pozwala na sformułowanie wniosków dotyczących konkretnych

preparatów, ponieważ badanie dotyczyło jedynie niewielkiej liczby wybranych preparatów

FVIII. Plan badania i jego moc statystyczna nie pozwoliły na uzyskanie wystarczającej ilości

danych o poszczególnych preparatach, a co za tym idzie, wyciągnięcie jakichkolwiek

wniosków na temat ryzyka pojawienia się inhibitorów podczas leczenia określonymi

preparatami. W szczególności jedynie 13 pacjentów (10% grupy leczonej FVIII)

przyjmowało preparat rFVIII III generacji. Pomimo braku uzasadnionych dowodów na

istnienie różnic ryzyka pojawienia się inhibitorów u osób stosujących różne preparaty

rFVIII, nie można jednak całkowicie wykluczyć takiej możliwości, ponieważ takie preparaty

tworzą zróżnicowaną grupę leków różniących się składem i postacią użytkową. Z tego

względu odnoszenie wyników badania SIPPET do całej klasy preparatów rFVIII jest

obciążone dużą niepewnością - zwłaszcza w odniesieniu do niedawno dopuszczonych do

stosowania preparatów z tej klasy, których badanie SIPPET nie obejmowało.

Badanie SIPPET ma także ograniczenia metodologiczne; szczególnie dotyczą one wątpliwości,

czy zastosowany proces randomizacji (wielkość bloku = 2) mógł wprowadzić do badania

błąd selekcji.

Stwierdzono także odstępstwa od ostatecznej wersji protokołu i planu analizy statystycznej.

Zastrzeżenia do opracowania statystycznego danych obejmują m.in. brak opublikowanej

analizy pierwotnej przeprowadzonej zgodnie z ujawnionymi wcześniej kryteriami oraz fakt

przedwczesnego zakończenia badania po opublikowaniu sprawozdania z badania RODIN, z

którego wynikało, że stosowanie preparatu Kogenate FS może być związane ze

zwiększonym ryzykiem pojawienia się inhibitorów. Chociaż nie można było temu zapobiec,

przedwczesne zakończenie badania prowadzonego metodą otwartej próby budzi

podejrzenie wystąpienia tzw. błędu badacza i nieuzasadnionego wzrostu

prawdopodobieństwa wykrycia nieistniejącego wpływu podawania leku.

Schematy leczenia stosowane na terenie Unii Europejskiej różnią się od schematów

stosowanych w ramach badania SIPPET, toteż przydatność wyników badania dla praktyki

klinicznej w krajach UE (a w konsekwencji dla preparatów podawanych zgodnie z tymi

schematami) jest wątpliwa. Nie jest pewne, czy wyniki badania SIPPET można

ekstrapolować na ryzyko pojawienia inhibitorów u wcześniej nieleczonych pacjentów w

warunkach aktualnej praktyki klinicznej w krajach UE, ponieważ we wcześniejszych

badaniach wskazywano na to, że wybrana metoda i intensywność leczenia mogą być

czynnikami ryzyka pojawienia się inhibitorów. Co ważne, ChPL zatwierdzone na terenie UE

nie obejmują jako zatwierdzonego schematu dawkowania zmodyfikowanej profilaktyki (wg

definicji przyjętej w badaniu SIPPET), a wpływ możliwej zaniżonej reprezentacji innych

nieujawnionych schematów tej metody leczenia na wyniki badania SIPPET nie jest jasny.

Dlatego też nadal nie ma pewności, czy różnice ryzyka pojawienia się inhibitorów

obserwowane w badaniu SIPPET ujawniłyby się w populacjach pacjentów poddawanych

rutynowemu leczeniu w innych krajach, gdzie stosowana metoda leczenia (tj. pierwotna

profilaktyka) jest inna niż w omawianym badaniu. Tych niejasności nie wyjaśniają w pełni

dodatkowe wyjaśnienia ze strony autorów badania SIPPET.

Po przeanalizowaniu omówionych powyżej wyników badania SIPPET, opublikowanych prac oraz

wszystkich informacji dostarczonych przez podmioty odpowiedzialne oraz poglądów ekspertów

przedstawionych podczas doraźnego spotkania ekspertów PRAC doszedł do wniosku, że:

Pojawianie się inhibitorów to znane zagrożenie związane ze stosowaniem zarówno

preparatów pdFVIII, jak i rFVIII. Chociaż w badaniach klinicznych niektórych preparatów

stwierdzono ograniczoną liczbę przypadków pojawienia się inhibitorów, były to zazwyczaj

niewielkie badania obciążone ograniczeniami metodologicznymi lub takie, które nie miały

na celu oceny tego ryzyka.

Preparaty FVIII to zróżnicowana grupa produktów, w związku z czym nie można wykluczyć

różnic częstości pojawiania się inhibitorów u pacjentów przyjmujących poszczególne

preparaty.

Choć wyniki pojedynczych badań wskazują na dużą rozpiętość częstości pojawiania się

inhibitorów u pacjentów leczonych różnymi preparatami, możliwość bezpośrednich

porównań wyników określonych badań jest ograniczona ze względu na zmienność w czasie

stosowanych metod badawczych i populacji pacjentów.

Badanie SIPPET nie służyło ocenie ryzyka pojawienia się inhibitorów w trakcie leczenia

konkretnymi preparatami, a ponadto obejmowało niewielką liczbę preparatów FVIII. Ze

względu na zróżnicowanie badanych preparatów, odnoszenie wyników badań oceniających

badane działanie w całej klasie leków do poszczególnych preparatów budzi znaczne

wątpliwości. Dotyczy to szczególnie preparatów (w tym niedawno dopuszczonych do

obrotu) nieocenianych w takich badaniach.

PRAC zauważył także, że większość dotychczasowych badań oceniających różnice ryzyka

pojawienia się inhibitorów podczas leczenia preparatami FVIII należącymi do różnych klas

ma potencjalne ograniczenia metodologiczne, a na podstawie przeanalizowanych

dostępnych danych nie ma jasnych i spójnych dowodów potwierdzających istnienie różnic

ryzyka względnego między różnymi klasami preparatów FVIII. W szczególności wyniki

badania SIPPET oraz badań klinicznych pojedynczych preparatów i badań obserwacyjnych

wymienionych w odpowiedziach przedstawionych przez podmioty odpowiedzialne nie

wystarczają do potwierdzenia istnienia spójnych oraz klinicznie i statystycznie znaczących

różnic ryzyka pojawienia się inhibitorów u pacjentów leczonych preparatami z klas rFVIII i

pdFVIII.

W obliczu powyższych stwierdzeń PRAC zalecił wprowadzenie przedstawionych poniżej aktualizacji

punktów 4.4, 4.8 i 5.1 ChPL oraz punktów 2 i 4 ulotek dla pacjenta dla preparatów FVIII

wskazanych w leczeniu i profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem

czynnika VIII):

W punkcie 4.4 ChPL należy umieścić ostrzeżenie dotyczące znaczenia klinicznego

kontrolowania, czy u pacjentów nie pojawiają się inhibitory FVIII (w szczególności

dotyczące klinicznych konsekwencji pojawienia się inhibitorów o niskim i wysokim mianie).

W odniesieniu do punktów 4.8 i 5.1 ChPL PRAC stwierdził, że charakterystyki kilkunastu

preparatów FVIII zawierają odniesienia do danych z badań, które nie pozwalają na

sformułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących ryzyka pojawienia się inhibitorów

podczas stosowania konkretnego preparatu. Ponieważ z dostępnych danych wynika, że

ryzyko pojawienia się inhibitorów istnieje w przypadku stosowania wszystkich preparatów

ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII, takie stwierdzenia należy usunąć. Z dostępnych

danych wynika, że częstość występowania inhibitorów FVIII mieści się w zakresie „bardzo

często” u pacjentów wcześniej nieleczonych preparatami FVIII i „niezbyt często” u

pacjentów leczonych wcześniej takimi preparatami. W związku z tym PRAC zaleca

uwzględnienie tych zakresów częstości w tekstach ChPL, o ile z danych uzyskanych dla

konkretnego produktu nie wynika inaczej. W przypadku preparatów, których ChPL

zawierają w punkcie 4.2 następujące stwierdzenie: „<Wcześniej nieleczeni pacjenci Nie

określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego

{Nazwa (własna)} u wcześniej nieleczonych pacjentów. Nie ma dostępnych danych. >), nie

należy podawać powyższych określeń częstości pojawiania się inhibitorów u wcześniej

nieleczonych pacjentówW punkcie 5.1 należy usunąć wszelkie odniesienia do badań

dotyczących pojawiania się inhibitorów u pacjentów wcześniej nieleczonych i leczonych, z

wyjątkiem badań przeprowadzonych zgodnie z przyjętym planem badań dzieci i młodzieży

lub dostarczających uzasadnionych dowodów na to, że inhibitory pojawiają się z częstością

niższą niż „bardzo często” u wcześniej nieleczonych pacjentów lub inną niż „niezbyt często”

u pacjentów wcześniej leczonych (zgodnie z treścią załączników do sprawozdania z oceny

PRAC).

W nawiązaniu do oceny wszystkich odpowiedzi dotyczących produktu susoktokog alfa (Obizur)

udzielonych przez podmiot odpowiedzialny PRAC jest zdania, że wyniki niniejszej procedury

wyjaśniającej zgodnej z art. 31 nie mają zastosowania w przypadku produktu Obizur ze względu na

odmienne wskazania do jego stosowania (nabyta hemofilia A wywołana obecnością hamujących

przeciwciał przeciwko endogennemu FVIII) i inną populację docelową.

Stosunek korzyści do ryzyka

Na podstawie aktualnych wyników badania SIPPET, badań klinicznych pojedynczych preparatów i

badań obserwacyjnych wymienionych w odpowiedziach przedstawionych przez podmioty

odpowiedzialne oraz poglądów ekspertów przedstawionych podczas doraźnego spotkania ekspertów

PRAC zgodził się, że obecnie dostępne dane nie dostarczają jasnych i spójnych dowodów istnienia

klinicznie i statystycznie znaczących różnic ryzyka pojawienia się inhibitorów u pacjentów

leczonych preparatami z klas rFVIII i pdFVIII. Nie jest możliwe sformułowanie wniosków na temat

ochronnej roli VWF przed pojawianiem się inhibitorów.

Biorąc pod uwagę różnorodność preparatów FVIII, powyższe nie wyklucza stwierdzenia

zwiększonego ryzyka pojawiania się inhibitorów w trwających lub przyszłych badaniach

poszczególnych preparatów u osób wcześniej nieleczonych.

W badaniach pojedynczych preparatów wykazano dużą rozpiętość częstości pojawiania się

inhibitorów u wcześniej nieleczonych pacjentów stosujących różne preparaty FVIII, a badanie

SIPPET nie miało na celu oceny różnic między określonymi preparatami obu klas. Ze względu na

znaczne różnice metodologii badań i populacji pacjentów w czasie oraz niespójność wyników badań

PRAC stwierdził, że całość przedstawionych danych nie potwierdza tezy, że preparaty

rekombinowanego czynnika VIII jako klasa leków charakteryzują się większym ryzykiem

pojawienia inhibitorów niż klasa preparatów czynnika VIII uzyskanych z osocza.

PRAC stwierdził ponadto, że informacje o kilkunastu preparatach FVIII zawierają odniesienia do

danych z badań, które nie pozwalają na sformułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących

ryzyka pojawienia się inhibitorów podczas stosowania konkretnego preparatu. Ponieważ z

dostępnych danych wynika, że ryzyko pojawienia się inhibitorów istnieje w przypadku stosowania

wszystkich preparatów ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII, a częstość występowania inhibitorów

FVIII mieści się w zakresie „bardzo często” u pacjentów wcześniej nieleczonych preparatami FVIII i

„niezbyt często” u pacjentów leczonych wcześniej takimi preparatami, PRAC zaleca uwzględnienie

tych zakresów częstości w tekstach ChPL, o ile z danych uzyskanych dla konkretnego produktu nie

wynika inaczej.

Wobec powyższego PRAC stwierdził, że stosunek korzyści do ryzyka w przypadku preparatów FVIII

wskazanych w leczeniu i profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem

czynnika VIII) pozostaje korzystny pod warunkiem wprowadzenia uzgodnionych zmian do

informacji o produktach (punkty 4.4, 4.8 i 5.1 ChPL).

Procedura ponownej oceny

Po przyjęciu zalecenia PRAC podczas posiedzenia w maju 2017 r. podmiot odpowiedzialny LFB

Biomedicaments wyraził brak akceptacji wstępnej rekomendacji PRAC.

Biorąc pod uwagę szczegółowe informacje przekazane przez podmiot odpowiedzialny, PRAC

dokonał nowej oceny dostępnych danych w ramach ich ponownej oceny.

Omówienie przez PRAC uzasadnienia ponownej oceny

Badanie SIPPET nie służyło ocenie ryzyka pojawienia się inhibitorów w trakcie leczenia konkretnymi

preparatami, a ponadto obejmowało niewielką liczbę preparatów FVIII. Ze względu na

zróżnicowanie badanych preparatów, odnoszenie wyników badań oceniających badane działanie w

całej klasie leków do poszczególnych preparatów budzi znaczne wątpliwości. Dotyczy to szczególnie

preparatów (w tym niedawno dopuszczonych do obrotu) nieocenianych w takich badaniach. Wyniki

badania SIPPET oraz badań klinicznych pojedynczych preparatów i badań obserwacyjnych nie

wystarczają do potwierdzenia istnienia spójnych oraz klinicznie i statystycznie znaczących różnic

ryzyka pojawienia się inhibitorów u pacjentów leczonych preparatami z klas rFVIII i pdFVIII.

Ogólnie PRAC podtrzymuje przedstawione wnioski o konieczności umieszczenia w punkcie 4.8 ChPL

znormalizowanych informacji na temat częstości pojawiania się inhibitorów u pacjentów wcześniej

nieleczonych i leczonych preparatami FVIII, o ile w wiarygodnych badaniach klinicznych

określonego produktu medycznego nie wykazano innego zakresu częstości (wyniki takich badań

należałoby streścić w punkcie 5.1).

Konsultacja z ekspertami

PRAC zwołał doraźne spotkanie ekspertów w celu omówienia niektórych aspektów, które

uwzględniono w szczegółowym uzasadnieniu przedstawionym przez LFB Biomedicaments.

Grupa ekspercka ogólnie poparła wstępne wnioski PRAC i zgodziła się, że przedstawiona propozycja

informacji o produkcie zapewnia odpowiedni poziom informacji wystarczający do przekazania

lekarzom przepisującym lek i pacjentom informacji o ryzyku pojawiania się inhibitorów. Nie

zalecono wdrożenia dodatkowych sposobów przekazania informacji na temat czynników ryzyka

pojawiania się inhibitorów poza informacją o produkcie ani dodatkowych sposobów minimalizacji

ryzyka.

Grupa ekspercka zgodziła się także, że w ChPL nie należy umieszczać danych o częstości

pojawiania się inhibitorów u osób leczonych konkretnym preparatem, ponieważ dostępne badania

nie mają mocy statystycznej pozwalającej na sformułowanie precyzyjnych wniosków dotyczących

całkowitej częstości występowania inhibitorów w odniesieniu do każdego preparatu ani względnej

częstości w porównaniach między różnymi preparatami.

Eksperci podkreślali celowość zachęcania do współpracy między środowiskiem akademickim,

przemysłem farmaceutycznym i organami regulacyjnymi polegającej na gromadzeniu

zharmonizowanych danych za pośrednictwem rejestrów.

Wnioski PRAC

W nawiązaniu do oceny początkowej i procedury ponownej oceny, PRAC podtrzymuje

przedstawiony wniosek, że stosunek korzyści do ryzyka w przypadku produktów leczniczych

zawierających ludzki rekombinowany i osoczopochodny czynnik krzepnięcia VIII pozostaje

korzystny pod warunkiem wprowadzenia uzgodnionych zmian do informacji o produktach (punkty

4.4, 4.8 i 5.1 ChPL).

W dniu 1 września 2017 r. PRAC przyjął zalecenie, które zostało następnie rozpatrzone przez

CHMP, zgodnie z art. 107k dyrektywy 2001/83/WE.

Ogólne podsumowanie oceny naukowej PRAC

Zważywszy, że:

PRAC rozpatrzył procedurę na podstawie art. 31 dyrektywy 2001/83/WE opartą na danych

uzyskanych w ramach nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii dotyczących

produktów leczniczych zawierających osoczopochodny i rekombinowany czynnik

krzepnięcia VIII (patrz aneks I i aneks A).

PRAC rozpatrzył całość dostarczonych danych na temat ryzyka pojawiania się inhibitorów w

odniesieniu do klas preparatów rekombinowanego i osoczopochodnego czynnika

krzepnięcia VIII u wcześniej nieleczonych pacjentów. Dane pochodziły z opublikowanych

opracowań (badanie SIPPET

6

), badań klinicznych pojedynczych preparatów i szerokiego

zakresu badań obserwacyjnych przedstawionych przez podmioty odpowiedzialne, w tym

dużych wieloośrodkowych badań kohortowych, materiałów dostarczonych przez właściwe

organy krajowe państw członkowskich UE oraz odpowiedzi przedstawionych przez autorów

badania SIPPET. PRAC rozważył także przedstawione przez LFB Biomedicaments

uzasadnienie złożonej przez ten podmiot prośby o ponowną ocenę zalecenia PRAC oraz

poglądy wyrażone podczas dwóch spotkań ekspertów 22 lutego i 3 sierpnia 2017 r.

PRAC zauważył, że badanie SIPPET nie służyło ocenie ryzyka pojawienia się inhibitorów w

trakcie leczenia konkretnymi preparatami, a ponadto obejmowało niewielką liczbę

preparatów FVIII. Ze względu na zróżnicowanie badanych preparatów odnoszenie wyników

badań oceniających badane działanie w całej klasie leków do poszczególnych preparatów

budzi znaczne wątpliwości. Dotyczy to szczególnie preparatów nieocenianych w takich

badaniach.

PRAC uznał także, że dotychczasowe badania mają różne ograniczenia metodologiczne oraz

że na podstawie dostępnych danych ostatecznie nie można mówić o jasnych i spójnych

Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies

in Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64

dowodach potwierdzających istnienie różnic ryzyka względnego między różnymi klasami

preparatów FVIII. W szczególności wyniki badania SIPPET oraz badań klinicznych

pojedynczych preparatów i badań obserwacyjnych wymienionych w odpowiedziach

przedstawionych przez podmioty odpowiedzialne nie wystarczają do potwierdzenia istnienia

spójnych oraz klinicznie i statystycznie znaczących różnic ryzyka pojawienia się inhibitorów

u pacjentów leczonych preparatami z klas rFVIII i pdFVIII. Biorąc pod uwagę różnorodność

preparatów FVIII, powyższe nie wyklucza stwierdzenia zwiększonego ryzyka pojawiania się

inhibitorów w trwających lub przyszłych badaniach poszczególnych preparatów u osób

wcześniej nieleczonych.

PRAC stwierdził, że potwierdzono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania preparatów FVIII

wskazanych w leczeniu i profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym

niedoborem czynnika VIII). Na podstawie dostępnych danych PRAC uznał, że uzasadnione

jest wprowadzenie aktualizacji w tekstach ChPL preparatów FVIII: W punkcie 4.4 należy

umieścić ostrzeżenie dotyczące znaczenia klinicznego kontrolowania, czy u pacjentów nie

pojawiają się inhibitory FVIII. W odniesieniu do punktów 4.8 i 5.1 PRAC stwierdził, że

charakterystyki kilkunastu preparatów FVIII zawierają odniesienia do danych z badań,

które nie pozwalają na sformułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących ryzyka

pojawienia się inhibitorów podczas stosowania konkretnego preparatu. W informacjach o

preparatach FVIII nie należy uwzględniać wyników badań klinicznych o niewystarczającej

wiarygodności (np. obciążonych ograniczeniami metodologicznymi). PRAC zalecił

wprowadzenie odpowiednich zmian w informacjach o produktach. Ponadto, ponieważ z

dostępnych danych wynika, że ryzyko pojawienia się inhibitorów istnieje w przypadku

stosowania wszystkich preparatów ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII, a częstość

występowania inhibitorów FVIII mieści się w zakresie „bardzo często” u pacjentów

wcześniej nieleczonych preparatami FVIII i „niezbyt często” u pacjentów leczonych

wcześniej takimi preparatami, PRAC zalecił uwzględnienie tych zakresów częstości w

informacjach o produktach, o ile z danych uzyskanych dla konkretnego produktu nie

wynika inaczej.

Z tego względu PRAC stwierdził, że stosunek korzyści do ryzyka w przypadku produktów

leczniczych zawierających ludzki rekombinowany i osoczopochodny czynnik krzepnięcia VIII

pozostaje korzystny, i zalecił wprowadzenie zmian do warunków pozwoleń na dopuszczenie do

obrotu.

Opinia CHMP

Po dokonaniu przeglądu zalecenia PRAC CHMP zgadza się z ogółem wniosków i podstaw do

wydanego zalecenia.

21-9-2018

Pending EC decision:  Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Pending EC decision: Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

7-9-2018

Orphan designation:  Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa),  for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

Orphan designation: Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa), for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

On 21 March 2012, orphan designation (EU/3/12/973) was granted by the European Commission to NDA Regulatory Science Ltd, United Kingdom, for recombinant human beta-glucuronidase for the treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome).

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

24-7-2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP):    -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal

29-6-2018

Pending EC decision:  Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

29-6-2018

Pending EC decision:  Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

5-2-2019


Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Alprolix,eftrenonacog alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0296/2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Alprolix,eftrenonacog alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0296/2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Alprolix,eftrenonacog alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0296/2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

31-1-2019


Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): andexanet alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0243/2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): andexanet alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0243/2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): andexanet alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0243/2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

31-1-2019


Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Olipudase alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0258/2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Olipudase alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0258/2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Olipudase alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0258/2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

28-1-2019


Orphan designation: Pegylated B-domain-deleted sequence-modified recombinant human factor VIII (damoctocog alfa pegol), Treatment of haemophilia A, 23/02/2011, Positive

Orphan designation: Pegylated B-domain-deleted sequence-modified recombinant human factor VIII (damoctocog alfa pegol), Treatment of haemophilia A, 23/02/2011, Positive

Orphan designation: Pegylated B-domain-deleted sequence-modified recombinant human factor VIII (damoctocog alfa pegol), Treatment of haemophilia A, 23/02/2011, Positive

Europe - EMA - European Medicines Agency

28-1-2019


Human medicines European public assessment report (EPAR): Jivi, damoctocog alfa pegol, Hemophilia A, Date of authorisation: 22/11/2018, Status: Authorised

Human medicines European public assessment report (EPAR): Jivi, damoctocog alfa pegol, Hemophilia A, Date of authorisation: 22/11/2018, Status: Authorised

Human medicines European public assessment report (EPAR): Jivi, damoctocog alfa pegol, Hemophilia A, Date of authorisation: 22/11/2018, Status: Authorised

Europe - EMA - European Medicines Agency

28-1-2019


Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Ruconest,Conestat alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0343/2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Ruconest,Conestat alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0343/2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Ruconest,Conestat alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0343/2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

16-1-2019

Ovaleap (Theramex Ireland Limited)

Ovaleap (Theramex Ireland Limited)

Ovaleap (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2019)189 of Wed, 16 Jan 2019 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/002608/T/0027

Europe -DG Health and Food Safety

10-1-2019

Strensiq (Alexion Europe SAS)

Strensiq (Alexion Europe SAS)

Strensiq (Active substance: asfotase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2019)69 of Thu, 10 Jan 2019

Europe -DG Health and Food Safety

27-12-2018

Vihuma (Octapharma AB)

Vihuma (Octapharma AB)

Vihuma (Active substance: simoctocog alfa) - Centralised - Variation - Commission Decision (2018)9196 of Thu, 27 Dec 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4459/X/6/G

Europe -DG Health and Food Safety

14-12-2018


Summary of opinion: Besremi,ropeginterferon alfa-2b,  13/12/2018,  Positive

Summary of opinion: Besremi,ropeginterferon alfa-2b, 13/12/2018, Positive

Summary of opinion: Besremi,ropeginterferon alfa-2b, 13/12/2018, Positive

Europe - EMA - European Medicines Agency

12-12-2018

Elocta (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

Elocta (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

Elocta (Active substance: efmoroctocog alfa) - Centralised - Variation - Commission Decision (2018)8678 of Wed, 12 Dec 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3964/X/21

Europe -DG Health and Food Safety

28-11-2018


Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): vonicog alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0225/2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): vonicog alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0225/2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): vonicog alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0225/2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

26-11-2018

Jivi (Bayer AG)

Jivi (Bayer AG)

Jivi (Active substance: damoctocog alfa pegol) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)7987 of Mon, 26 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/004054/0000

Europe -DG Health and Food Safety

22-11-2018

Brineura (BioMarin International Limited)

Brineura (BioMarin International Limited)

Brineura (Active substance: cerliponase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7885 of Thu, 22 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

22-11-2018

NovoSeven (Novo Nordisk A/S)

NovoSeven (Novo Nordisk A/S)

NovoSeven (Active substance: Eptacog alfa (activated)) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)7877 of Thu, 22 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000074/II/0104

Europe -DG Health and Food Safety

21-11-2018

EU/3/10/726 (Pfizer Europe MA EEIG)

EU/3/10/726 (Pfizer Europe MA EEIG)

EU/3/10/726 (Active substance: Taliglucerase alfa) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)7830 of Wed, 21 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/OD/125/09/T/02

Europe -DG Health and Food Safety

14-11-2018

Caring for a loved one? Be prepared for any situation. 4 tips to help you keep you loved one safe:  http://www.fda.gov/caregivertips  #NationalFamilyCaregiversMonthpic.twitter.com/DpNpz8NCDe

Caring for a loved one? Be prepared for any situation. 4 tips to help you keep you loved one safe: http://www.fda.gov/caregivertips  #NationalFamilyCaregiversMonthpic.twitter.com/DpNpz8NCDe

Caring for a loved one? Be prepared for any situation. 4 tips to help you keep you loved one safe: http://www.fda.gov/caregivertips  #NationalFamilyCaregiversMonth pic.twitter.com/DpNpz8NCDe

FDA - U.S. Food and Drug Administration

12-11-2018

Ruconest (Pharming Group N.V.)

Ruconest (Pharming Group N.V.)

Ruconest (Active substance: Conestat alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7548 of Mon, 12 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

29-10-2018

Replagal (Shire Human Genetic Therapies AB)

Replagal (Shire Human Genetic Therapies AB)

Replagal (Active substance: Agalsidase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7250 of Mon, 29 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

PegIntron (Merck Sharp and Dohme B.V.)

PegIntron (Merck Sharp and Dohme B.V.)

PegIntron (Active substance: Peginterferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6484 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/280/T/135

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Vimizim (BioMarin International Limited)

Vimizim (BioMarin International Limited)

Vimizim (Active substance: elosulfase alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6491 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/002779/T/0026

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

ViraferonPeg (Merck Sharp and Dohme B.V.)

ViraferonPeg (Merck Sharp and Dohme B.V.)

ViraferonPeg (Active substance: Peginterferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6477 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/329/T/128

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

IntronA (Merck Sharp and Dohme B.V.)

IntronA (Merck Sharp and Dohme B.V.)

IntronA (Active substance: Interferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6487 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/281/T/116

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Active substance: sebelipase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6245 of Mon, 24 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Active substance: Choriogonadotrophin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6220 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/320/T/75

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5857 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/726/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5856 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/725/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5860 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/727/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Active substance: vonicog alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5866 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4454

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Active substance: vestronidase alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5714 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4438

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (Active substance: Tasonermin (Tumor Necrosis Factor alfa-1a)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5699 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/206/T/40

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Active substance: darbepoetin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5707 of Mon, 27 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Active substance: Lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5631 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000292/T/0077

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Active substance: follitropin alfa / lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5629 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000714/T/0059

Europe -DG Health and Food Safety

8-8-2018

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5445 of Wed, 08 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/71/T/140

Europe -DG Health and Food Safety

6-8-2018

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Active substance: Moroctocog alfa ) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5374 of Mon, 06 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/232/T/146

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Active substance: turoctocog alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5093 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2719/II/23

Europe -DG Health and Food Safety

25-7-2018

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Active substance: follitropin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4989 of Wed, 25 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Pfizer Limited)

BeneFIX (Active substance: Nonacog alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3778 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety