Iblias

Główne informacje

  • Nazwa własna:
  • Iblias
  • Używać do:
  • Ludzie
  • Typ medycyny:
  • alopatycznych narkotyków

Dokumenty

Lokalizacja

  • Dostępne w:
  • Iblias
    Unia Europejska
  • Język:
  • polski

Informacje terapeutyczne

  • Grupa terapeutyczna:
  • ANTIHEMORRHAGICS, ,
  • Dziedzina terapeutyczna:
  • Hemofilia
  • Wskazania:
  • Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII). Iblias może być używany dla wszystkich grup wiekowych.
  • Podsumowanie produktu:
  • Revision: 4

Inne informacje

Status

  • Źródło:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Status autoryzacji:
  • Upoważniony
  • Numer pozwolenia:
  • EMEA/H/C/004147
  • Data autoryzacji:
  • 18-02-2016
  • Kod EMEA:
  • EMEA/H/C/004147
  • Ostatnia aktualizacja:
  • 08-01-2019

Sprawozdanie z oceny publicznego

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/226/2016

EMEA/H/C/004147

Streszczenie EPAR dla ogółu społeczeństwa

Iblias

oktokog alfa

Niniejszy dokument jest streszczeniem Europejskiego Publicznego Sprawozdania Oceniającego (EPAR)

dotyczącego produktu Iblias. Wyjaśnia, jak Agencja oceniła lek w celu przyjęcia zaleceń w sprawie

przyznania pozwolenia na dopuszczenie produktu do obrotu w UE oraz warunków jego stosowania.

Jego celem nie jest zapewnienie praktycznej porady dotyczącej stosowania produktu Iblias.

W celu uzyskania praktycznych informacji na temat stosowania leku Iblias należy zapoznać się z ulotką

dla pacjenta bądź skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.

Co to jest produkt Iblias i w jakim celu się go stosuje?

Iblias jest lekiem stosowanym w leczeniu i zapobieganiu krwawieniom u pacjentów z hemofilią A

(dziedziczne zaburzenie krzepnięcia krwi wynikające z braku białka krzepnięcia zwanego czynnikiem

VIII). Zawiera substancję czynną oktokog alfa, identyczną z ludzkim czynnikiem VIII.

Jak stosować produkt Iblias?

Lek Iblias jest dostępny jako proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Wstrzyknięcie jest podawane do żyły przez kilka minut. Dawka i częstość wstrzyknięć zależy od tego,

czy lek Iblias jest stosowany do leczenia krwawień lub do ich zapobiegania, ciężkości niedoboru

czynnika VIII u pacjenta, rozległości i lokalizacji krwawienia oraz stanu i masy ciała pacjenta.

Lek Iblias wydaje się wyłącznie z przepisu lekarza, a leczenie powinno zostać rozpoczęte pod nadzorem

lekarza mającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Więcej informacji znajduje się w charakterystyce

produktu leczniczego (także część EPAR).

Iblias

EMA/226/2016

Strona 2/3

Jak działa produkt Iblias?

U pacjentów z hemofilią A brakuje czynnika VIII, białka potrzebnego do prawidłowego krzepnięcia krwi,

w wyniku czego łatwo krwawią i mogą mieć takie problemy, jak krwawienia do stawów, mięśni i

narządów wewnętrznych. Substancja czynna leku Iblias, oktokog alfa, działa w organizmie w taki sam

sposób jak ludzki czynnik VIII. Zastępuje ona brakujący czynnik VIII, wspomagając w ten sposób

proces krzepnięcia krwi i zapewniając tymczasową kontrolę krwawienia.

Jakie korzyści ze stosowania produktu Iblias zaobserwowano w badaniach?

Skuteczność leku Iblias w profilaktyce i leczeniu krwawień wykazano w badaniu głównym z udziałem

62 pacjentów w wieku 12 lat i starszych z ciężką postacią hemofilii A, których leczono wcześniej innymi

produktami zawierającymi czynnik VIII. Obliczona liczba krwawień, które wystąpiły w trakcie leczenia

produktem Iblias, wynosiła średnio 3,8 na rok (w większości były to krwawienia dostawowe). Dla

porównania przed leczeniem tym produktem średnia liczba krwawień wynosiła 6,9 na rok.

Porównywalne wyniki obserwowano u pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie leku po

zakończeniu początkowego badania.

Około 70% incydentów krwotocznych, które wystąpiły, udało się opanować poprzez podanie

pojedynczego wstrzyknięcia produktu Iblias, a dalszych 15% zareagowało na drugie wstrzyknięcie;

odpowiedź uznano za dobrą lub bardzo dobrą w około 80% przypadków. U 12 pacjentów, którzy

wymagali poważnej operacji w trakcie badania, kontrola utraty krwi została również oceniona jako

dobra lub bardzo dobra przez prowadzących ich lekarzy.

W drugim badaniu wzięło udział 51 dzieci w wieku poniżej 12 lat leczonych wcześniej innymi

produktami zawierającymi czynnik VIII, u których również wystąpiło średnio 3,8 krwawienia na rok w

trakcie leczenia produktem Iblias (krwawienia były w większości związane z urazami). Odpowiedź na

leczenie uznano za dobrą lub bardzo dobrą w około 90% przypadków.

Dane z uzupełniającego badania również potwierdziły korzyści z leczenia profilaktycznego produktem

Iblias pod względem zmniejszenia liczby krwawień.

Jakie ryzyko wiąże się ze stosowaniem produktu Iblias?

Reakcje nadwrażliwości (alergiczne) występują niezbyt często w trakcie stosowania produktu Iblias,

w zakresie od 1 pacjenta na 1 000 do mniej niż 1 pacjenta na 100. Jeśli wystąpią, mogą obejmować:

obrzęk naczynioworuchowy (obrzęk tkanek pod skórą), pieczenie i kłucie w miejscu wstrzyknięcia,

dreszcze, nagłe zaczerwienienie twarzy, swędzącą wysypkę na całym ciele, ból głowy, pokrzywkę,

niedociśnienie (niskie ciśnienie krwi), ospałość, nudności (mdłości), niepokój ruchowy, częstoskurcz

(szybkie bicie serca), uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty i świszczący oddech.

W niektórych przypadkach reakcje te mogą być ciężkie.

U pacjentów mogą wytworzyć się przeciwciała przeciwko białkom chomika lub myszy; leku nie wolno

stosować u pacjent z nadwrażliwością (alergią) na oktokog alfa lub białka chomika lub myszy.

W przypadku leków zastępujących czynnik VIII istnieje także ryzyko, że u niektórych pacjentów

pojawią się inhibitory (przeciwciała) przeciwko czynnikowi VIII sprawiające, że lek przestanie działać

i nastąpi utrata kontroli krwawień.

Pełny wykaz działań niepożądanych oraz ograniczeń związanych ze stosowaniem produktu Iblias

znajduje się w ulotce dla pacjenta.

Iblias

EMA/226/2016

Strona 3/3

Na jakiej podstawie zatwierdza się produkt Iblias?

Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Agencji uznał, że korzyści ze

stosowania produktu Iblias przewyższają ryzyko, i zalecił jego dopuszczenie do stosowania w UE.

Wykazano, że lek Iblias jest skuteczny w profilaktyce i leczeniu krwawień, w tym w opanowywaniu

utraty krwi w trakcie operacji chirurgicznych. Można go stosować we wszystkich grupach wiekowych.

Jeśli chodzi o bezpieczeństwo, opisywane objawy są typowe dla produktu zawierającego czynnik VIII.

Badania, które są obecnie w toku, powinny dostarczyć dalszych dowodów skuteczności i

bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów nieleczonych wcześniej lekami zawierającymi czynnik VIII

i dalszych danych dotyczących jego długotrwałego stosowania u dzieci.

Jakie środki są podejmowane w celu zapewnienia bezpiecznego i

skutecznego stosowania produktu Iblias?

W celu zapewnienia możliwie najbezpieczniejszego stosowania produktu Iblias opracowano plan

zarządzania ryzykiem. W oparciu o ten plan w charakterystyce produktu leczniczego i ulotce dla

pacjenta dotyczących produktu Iblias zawarto informacje dotyczące bezpieczeństwa, w tym

odpowiednie środki ostrożności obowiązujące personel medyczny i pacjentów.

Więcej informacji znajduje się w streszczeniu planu zarządzania ryzykiem

Dodatkowo firma sprzedająca lek Iblias przeprowadzi badania, które ocenią bezpieczeństwo i

skuteczność jego stosowania u pacjentów, który byli wcześniej leczeni innymi produktami

zawierającymi czynnik VIII, i dostarczą dalszych dowodów bezpieczeństwa i skuteczności

długotrwałego stosowania tego leku u dzieci.

Inne informacje dotyczące produktu Iblias:

Pełne sprawozdanie EPAR i streszczenie planu zarządzania ryzykiem dotyczące produktu Iblias znajdują

się na stronie internetowej Agencji pod adresem:

ema.europa.eu/Find medicine/Human

medicines/European public assessment reports. W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących

leczenia produktem Iblias należy zapoznać się z ulotką dla pacjenta (także część EPAR) bądź

skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.

Ulotkę dla pacjenta: substancji czynnych, wskazania, dawkowanie, interakcje, działania niepożądane, ciąża, laktacja

B. ULOTKA DLA PACJENTA

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika

Iblias 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Iblias 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Iblias 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Iblias 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Iblias 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia VIII (oktokog alfa)

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie

zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Użytkownik leku też może w tym pomóc,

zgłaszając wszelkie działania niepożądane, które wystąpiły po zastosowaniu leku. Aby dowiedzieć się,

jak zgłaszać działania niepożądane – patrz punkt 4.

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona

informacje ważne dla pacjenta.

Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może

zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie sam

Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy

niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.

Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

Co to jest lek Iblias i w jakim celu się go stosuje

Informacje ważne przed zastosowaniem leku Iblias

Jak stosować lek Iblias

Możliwe działania niepożądane

Jak przechowywać lek Iblias

Zawartość opakowania i inne informacje

1.

Co to jest lek Iblias i w jakim celu się go stosuje

Iblias jest lekiem zawierającym jako substancję czynną rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia

krwi VIII, zwany także oktokog alfa. Iblias jest wytwarzany za pomocą technologii rekombinacji bez

dodatku jakichkolwiek białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie produkcyjnym.

Czynnik VIII jest białkiem naturalnie występującym we krwi, które przyczynia się do jej krzepnięcia.

Lek Iblias jest stosowany w leczeniu i zapobieganiu krwawieniom u dorosłych, młodzieży i dzieci w

każdym wieku, chorych na hemofilię A (wrodzony niedobór czynnika VIII).

2.

Informacje ważne przed zastosowaniem leku Iblias

Kiedy nie stosować

leku Iblias

jeśli pacjent m

a uczulenie na oktokog alfa lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku

(wymienionych w punkcie 6 i na końcu punktu 2).

jeśli pacjent ma uczulenie na białko mysie lub białko chomika.

Nie stosować leku Iblias, jeśli którykolwiek z powyższych punktów dotyczy pacjenta. W przypadku

wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem przed rozpoczęciem stosowania tego leku.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Należy zachować szczególną ostrożność stosując lek Iblias i zwrócić się do lekarza lub

farmaceuty jeśli:

u pacjenta wystąpi ucisk w klatce piersiowej, zawroty głowy (w tym także przy wstawaniu z

pozycji siedzącej lub leżącej), pokrzywka, swędząca wysypka (pokrzywka), świszczący oddech,

lub nudności lub zasłabnięcia. Mogą to być objawy rzadkiej, ciężkiej nagłej reakcji alergicznej

(reakcji anafilaktycznej) na lek Iblias. Po wystąpieniu powyższych objawów należy natychmiast

przerwać podawanie leku

i skontaktować się z lekarzem.

po podaniu zwykłej dawki leku Iblias krwawienie nie ustąpiło. Tworzenie inhibitorów

(przeciwciał) jest znanym powikłaniem, które może występować w trakcie leczenia

wszystkimi lekami zawierający

mi czynnik VIII. Inhibitory te, zwłaszcza przy wysokich

stężeniach, przerywają prawidłowe leczenie i pacjent będzie uważnie monitorowany pod

kątem wytwarzania tych inhibitorów. Jeżeli krwawienie u pacjenta nie jest prawidłowo

kontrolowane przy użyciu leku Iblias, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi

już wcześniej stwierdzano u pacjenta obecność inhibitorów czynnika VIII po podaniu innych

produktów. Jeśli pacjent zmienia preparat zawierający czynnik VIII na inny, istnieje ryzyko

ponownego pojawienia się inhibitora.

u pacjenta stwierdzono chorobę serca lub jeśli pacjent jest zagrożony wystąpieniem choroby

serca.

do podania leku Iblias wymagane będzie urządzenie do centralnego dostępu dożylnego (ang.

central venous access device,

CVAD). Pacjent może być narażony na ryzyko wystąpienia

powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakterii we krwi (bakteriemii) i

utworzenia się skrzepu krwi (zakrzepicy) w miejscu wprowadzenia cewnika.

Lek Iblias a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta

obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przy

jmować.

Dzieci i młodzież

Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą pacjentów w każdym wieku, dorosłych i dzieci.

Ciąża i karmienie piersią

Doświadczenia dotyczące stosowania produktów zawierających czynnik VIII podczas ciąży i

karmienia piersią nie są dostępne, ponieważ hemofilia A rzadko występuje u kobiet. Jeśli pacjentka

jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży, lub gdy planuje mieć dziecko,

powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku.

Nie jest prawdopodobne, aby lek Iblias wpływał na płodność u pacjentów lub pacjentek, ponieważ

substancja czynna występuje w sposób naturalny w organizmie.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy lub inne objawy wpływ

ające na zdolność koncentracji i

szybkość reakcji, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia tych

reakcji.

Lek Iblias zawiera sód

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy, że uznaje się go za „wolny od

sodu”.

Dokumentacja

Zaleca się, aby za każdym razem, gdy pacjent zastosuje lek Iblias odnotować nazwę i numer serii leku.

3.

Jak stosować lek Iblias

Terapia lekiem Iblias rozpocznie się pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z

hemofilią A. Ten lek należy zawsze stosować dokładnie tak, jak to opisano w ulotce dla pacjenta, lub

zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub

farmaceuty.

Leczenie krwawienia

Dawkę tego leku oraz częstość podawania, w celu osiągnięcia odpowiedniego poziomu aktywności

czynnika VIII we krwi, ustala lekarz. Lekarz powinien zawsze dostosowywać dawkę i częstość

podawania do potrzeb indywidualnego pacjenta. Ilość leku Iblias i częstość podawania leku zależą od

wielu czynników, takich jak:

masa ciała

stopień ciężkości hemofilii

miejsce krwawienia i jego nasilenie

występowanie inhibitorów i miana inhibitora

żądanego poziomu czynnika VIII.

Zapobieganie krwawieniom

W przypadku stosowania leku Iblias w zapobieganiu krwawieniom (profilaktyka) lekarz wyliczy

odpowiednią dawkę. Zwykle mieści się ona w granicach 20 do 40 j.m. oktokogu alfa na kg masy ciała,

wstrzy

kiwana dwa lub trzy razy w tygodniu. Jednak w niektórych przypadkach, zwłaszcza w

przypadku młodszych pacjentów, konieczne może być skrócenie odstępów między podaniami lub

podanie większych dawek.

Badania laboratoryjne

Stanowczo zaleca się wykonywanie badań laboratoryjnych osocza, wykonywanych w odpowiednich

odstępach czasu, w celu upewnienia się, że osiągnięto odpowiedni poziom czynnika VIII i poziom ten

utrzymuje się. Zwłaszcza w przypadku poważniejszych zabiegów chirurgicznych konieczne jest

dokładne monitorowanie leczenia zastępczego poprzez wykonanie analizy krzepnięcia.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Lek Iblias można stosować u dzieci w każdym wieku. U dzieci w wieku poniżej 12 lat mogą być

konieczne większe dawki lub częstsze wstrzyknięcia niż u dorosłych.

Pacjenci z inhibitorami

Pacjenci z potwierdzoną przez lekarza obecnością inhibitorów czynnika VIII mogą wymagać

podawania większych dawek leku Iblias w celu opanowania krwawienia. Jeśli taka dawka nie

spowoduje powstrzymania krwawienia, lekarz może rozważyć podanie inny

ch produktów.

Aby uzyskać więcej informacji na ten temat należy skontaktować się z lekarzem.

Nie należy zwiększać stosowanej dawki leku Iblias w celu opanowania krwawienia bez konsultacji

z lekarzem.

Czas trwania leczenia

Lekarz udzieli informacji z jaką częstością i przez jaki czas będzie podawany ten lek. Leczenie

hemofilii preparatem Iblias prowadzone jest zwykle do końca życia.

Jak podaje się lek Iblias

Lek ten należy podawać dożylnie w ciągu 2 do 5 minut w zależności od całkowitej objętości i stopnia

komfortu pacjenta i powinien być użyty w ciągu 3 godzin po przygotowaniu roztworu.

Jak przygotowuje się lek Iblias do podania

Należy używać tylko elementów, które są dostarczone w każdym opakowaniu tego leku. Jeśli nie

można użyć tych elementów, należy zwrócić się do lekarza. Jeśli którykolwiek z elementów

zawartych w opakowaniu jest otwarty lub uszkodzony, nie należy go używ

ać.

Przed podaniem należy przefiltrować rozpuszczony produkt w celu usunięcia z roztworu możliwych

cząstek stałych.

Filtrowania dokonuje się

używając łącznika Mix2Vial.

Leku tego

nie

wolno mieszać z innymi roztworami do infuzji. Nie używać roztworów zawierających

widzialne cząsteczki stałe lub mętnych. Należy dokładnie przestrzegać zaleceń lekarza oraz

postępować zgodnie ze

szczegółową instrukcją dotyczącą rozpuszczania i podawania, zawartą na

końcu ulotki.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Iblias

Nie zgłoszono przypadków przedawkowania rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

W przypadku zastosowania większej niż zalecana dawki leku Iblias należy powiedzieć o tym

lekarzowi.

Pominięcie zastosowania leku Iblias

Podać natychmiast kolejną dawkę i konty

nuować leczenie w regularnych odstępach czasowych,

zgodnie z zaleceniem lekarza.

Nie

należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania leku Iblias

Nie

przerywać stosowania leku Iblias bez konsultacji z lekarzem.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych z tym lekiem należy zwrócić się do lekarza

lub farmaceuty.

4.

Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Najpoważniejszymi

działaniami niepożądanymi są

reakcje alergiczne

lub wstrząs anafilaktyczny

(niezbyt częsta, ciężka reakcja alergiczna wpływająca na ciśnienie krwi i oddychanie). W przypadku

wystąpienia reakcji alergicznych lub anafilaktycznych należy

niezwłocznie przerwać

wstrzyknięcie/infuz

ję i skonsultować się z lekarzem.

Jeśli

podczas wstrzyknięcia/infuzji

wystąpi

którykolwiek z poniższych objawów może to być wczesne ostrzeżenie zapowiadające reakcje

alergiczne i anafilaktyczne:

ucisk w klatce piersiowej / ogólnie złe samopoczucie

zawroty głowy

łagodne niedociśnienie (łagodnie obniżone ciśnienie tętnicze, objawiające się jako

osłabienie podczas pionizacji)

nudności

W przypadku pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni czynnikiem VIII (ponad 150 dni leczenia),

przeciwciała blokujące (patrz punkt 2) mogą powstawać niezbyt często (u mniej niż 1 na 100

pacjentów). Jeżeli tak się stanie, lek może przestać odpowiednio działać i pacjent może doświadczyć

utrzymującego się krwawienia. W takim

przypadku należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Inne możliwe działania niepożądane:

Często

(mogą dotyczyć do 1 na 10 użytkowników):

powiększenie węzłów chłonnych (spuchnięcie pod skórą szyi, pach lub pachwin)

kołatanie serca (uczucie mocnego, szybkiego lub nieregularnego bicia serca)

szybkie bicie serca

ból lub dyskomfort brzucha

niestrawność

gorączka

ból lub dyskomfort w klatce piersiowej

miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia leku (np. krwawienie pod skórą, intensywny

świąd, obrzęk, uczucie pieczenia, przemijające zaczerwienienie)

ból głowy

zawroty głowy

problemy z zasypianiem

wysypka/swędząca wysypka

Niezbyt często

(mogą dotyczyć do 1 na 100 użytkowników):

reakcje alergiczne, w tym ciężka nagła reakcja alergiczna

zaburzenia smaku (dziwny smak)

pokrzywka (swędząca wysypka)

nagłe zaczerwienienie skóry (zaczerwienienie twarzy)

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione

w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do

„krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań

niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5.

Jak przechowywać lek Iblias

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Przechowywać w lodówce (2

C – 8

C). Nie zamrażać.

Przechowywać lek w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Lek ten może być przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25°C) przez okres do 12 miesięcy

pod warunkiem, że jest przechowywany w opakowaniu zewnętrznym. W przypadku przechowywania

tego leku w temperaturze pokojowej, ważność wygasa po upływie 12 miesięcy lub po upływie terminu

ważności, jeżeli jest on wcześniejszy.

Należy zanotować nowy termin ważności na opakowaniu zewnętrznym.

Nie

umieszczać w lodówce sporządzonego roztworu. Sporządzony roztwór musi być zużyty w ciągu

3 godzin.

Produkt przeznaczony

jest do zastosowania jednorazowego. Nieużyty roztwór należy zniszczyć.

Nie

stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykietach i pudełkach.

Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Nie

stosować tego leku, jeśli zauważy się cząstki lub zmętnienie roztworu.

Leków

nie

należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać

farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić

środowisko.

6.

Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Iblias

Proszek

Substancją

czynną

leku jest ludzki czynnik krzepnięcia VIII (oktokog alfa). Każda fiolka leku Iblias

zawiera nominalnie 250, 500, 1 000, 2 000 lub 3 000 j.m. oktokogu alfa.

Pozostałe

składniki to: sacharoza, histydyna, glicyna, sodu chlorek, wapnia chlorek, polisorbat 80

(patrz koniec punktu 2)

Rozpuszczalnik

Woda do wstrzykiwań.

Jak wygląda lek Iblias i co zawiera opakowanie

Iblias dostarczany jest w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

i jest suchym proszkiem lub bryłką barwy białej do lekko żółtej. Po odtworzeniu roztwór jest

przejrzysty.

Elementy do odtworzenia i podawania dostarczane są w każdym opakowaniu tego leku.

Podmiot odpowiedzialny

Bayer AG

51368 Leverkusen

Niemcy

Wytwórca

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee

51368 Leverkusen

Niemcy

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego

przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

België/Belgique/Belgien

CSL Behring N.V.

Tél/Tel: +32-(0) 15 28 89 20

Lietuva

CSL Behring GmbH

Tel: +49-(0)69-30584437

България

Novimed

Ltd.

Teл. + 359 2 850 86 17

Luxembourg/Luxemburg

CSL Behring N.V.

Tél/Tel: +32-(0) 15 28 89 20

Česká republika

CSL Behring s.r.o.

Tel: + 420 702 137 233

Magyarország

CSL Behring KFT

Tel: +36-1-213 4290

Danmark

CSL Behring AB

Tlf: +46-(0)8-54496670

Malta

AM Mangion Ltd.

Tel: +356 2397 6333

Deutschland

CSL Behring GmbH

Tel: +49-(0)69-30584437

Nederland

CSL Behring BV

Tel: +31-(0) 85 111 96 00

Eesti

CSL Behring GmbH

Tel: +49-(0)69-30584437

Norge

CSL Behring AB

Tlf: +46-(0)8-54496670

Ελλάδα

CSL Behring ΕΠΕ,

Τηλ: +30-210 7255 660

Österreich

CSL Behring GmbH

Tel: +43-(0)1-80101-2463

España

CSL Behring, S. A.

Tel: +34 93 367 1870

Polska

CSL Behring sp. z o.o

Tel. +48 22 213 22 65

France

CSL Behring S.A.

Tél: +33-(0)1-53585400

Portugal

CSL Behring, Lda.

Tel. +351-21-7826230

Hrvatska

PharmaSwiss d.o.o.

Tel: +385 (1) 631-1833

România

Prisum International Trading srl

Tel. +40 21 322 01 71

Ireland

CSL Behring UK Limited

Tel: +44 (0)1444 447405

Slovenija

MediSanus d.o.o.

Tel: +386 1 25 71 496

Ísland

CSL Behring AB

Simi: +46-(0)8-54496670

Slovenská republika

CSL Behring s.r.o.

Tel: +421 911 653 862

Italia

CSL Behring S.p.A.

Tel: +39-02-34964200

Suomi/Finland

CSL Behring AB

Puh/Tel: +46-(0)8-54496670

Κύπρος

CSL Behring ΕΠΕ,

Τηλ:

+30-210 7255 660

Sverige

CSL Behring AB

Tel: +46-(0)8-54496670

Latvija

CSL Behring GmbH

Tel: +49-(0)69-30584437

United Kingdom

CSL Behring UK Limited

Tel: +44 (0)1444 447405

Data ostatniej aktualizacji ulotki: {MM/RRRR}

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków

http://www.ema.europa.eu.

Szczegółowa instrukcja dotycząca rozpuszczania i podawania leku Iblias przy użyciu łącznika

Mix2Vial:

Dokładnie umyć ręce, używając mydła i ciepłej wody.

Ogrzać w rękach obydwie zamknięte fiolki do przyjemnej temperatury (nie przekraczać 37°C).

Przed otwarciem opakowania z urządzeniem Mix2Vial usunąć zrywane wieczka z fiolki

produktu i rozpuszczalnika oraz przetrzeć korki roztworem antyseptycznym i pozostawić do

wyschnięcia.

Otworzyć opakowanie z urządzeniem Mix2Vial, zdejmując nakrycie.

Nie

wyjmować urządzenia Mix2Vial z opakowania blistrowego!

Umieścić

fiolkę z rozpuszczalnikiem

na równej, czystej powierzchni i

przytrzymywać ją. Wziąć urządzenie Mix2Vial razem z opakowaniem

blistrowym i wcisnąć kolec znajdujący się na

niebieskim

końcu łącznika

prosto w dół

przez korek fiolki z rozpuszczalnikiem.

Ostrożnie zdjąć opakowanie blistrowe z zestawu Mix2Vial, trzymając je za

brzeg i ciągnąc je

pionowo

w górę. Upewnić się, że zdejmuje się tylko

opakowanie blistrowe, a nie zestaw Mix2Vial.

Umieścić

fiolkę z produktem

na równej, twardej powierzchni. Odwrócić

fiolkę z rozpuszczalnikiem i z przymocowanym zestawem Mix2Vial i

wcisnąć kolec znajdujący się na

przezroczystym

końcu łącznika

prosto w

dół

przez korek fiolki z produktem. Rozpuszczalnik automatycznie

przepłynie do fiolki z produktem.

Jedną ręką chwycić zestaw Mix2Vial po stronie, po której znajduje się fiolka

z produktem, a drugą ręką chwycić zestaw po stronie, po której znajduje się

fiolka z rozpuszczalnikiem. Ostrożnie rozkręcić zestaw w kierunku

przeciwnym do ruchu wskazówek zegara na dwie części. Wyrzucić fiolkę po

rozpuszczalniku z przymocowaną niebieską częścią zestawu Mix2Vial.

Delikatnie obracać fiolką z produktem i z przymocowaną przezroczystą

częścią łącznika aż do całkowitego rozpuszczenia substancji. Nie wstrząsać.

Przed podaniem sprawdzić roztwór wzrokowo pod kątem obecności cząstek

stałych i przebarwień. Nie używać roztworów zawierających widzialne

cząsteczki stałe lub mętnych.

Wciągnąć powietrze do pustej, jałowej strzykawki. Przy stojącej pionowo

fiolce z produktem podłączyć strzykawkę do złącza Luer Lock na

urządzeniu Mix2Vial, obracając ją zgodnie z kierunkiem ruchu wskazówek

zegara. Wstrzyknąć powietrze do fiolki z produktem.

Trzymając tłok strzykawki wciśnięty, odwrócić cały zestaw do góry dnem,

a następnie wciągnąć roztwór do strzykawki, powoli odciągając tłok.

Po przemieszczeniu roztworu do strzykawki silnie trzymać za cylinder

strzykawki (z tłokiem strzykawki skierowanym do dołu) i odłączyć od

strzykawki przezroczystą część łącznika Mix2Vial, odkręcając ją w kierunku

przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. Przytrzymać strzykawkę do góry i

nacisnąć tłok tak, aby wewnątrz nie było powietrza.

Założyć opaskę uciskową na rękę.

Określić miejsce wstrzyknięcia i oczyścić skórę za pomocą gazika nasączonego alkoholem.

Wkłuć się do żyły i zabezpieczyć zestaw do wkłucia dożylnego plastrem.

Odczekać, aż krew przepłynie do otwartego końca zestawu do wkłucia dożylnego, po czym

przymocować strzykawkę z roztworem. Upewnić się, że krew nie dostaje się do strzykawki.

Usunąć opaskę uciskową.

Podawać roztwór dożylnie przez 2 do 5 minut, kontrolując pozycję igły. Szybkość podawania

powinna być oparta na komforcie pacjenta, ale nie powinna przekraczać 2 ml na minutę.

Jeśli konieczne jest podanie kolejnej dawki, należy użyć nowej strzykawki z produktem

rozpuszczonym zgodnie z powyższym opisem.

Jeśli kolejna dawka nie jest przewidziana, usunąć zestaw do wkłucia dożylnego i strzykawkę.

W miejscu wkłucia silnie przycisnąć gazik przy wyprostowanym ramieniu przez około

2 minuty. Zastosować niewielki opatrunek uciskowy na miejsce wstrzyknięcia i rozważyć, czy

konieczny jest plaster.

Aneks IV

Wnioski naukowe

Wnioski naukowe

Leczenie wrodzonej hemofilii jest obecnie oparte na terapii substytucyjnej czynnikiem krzepnięcia

VIII (FVIII), stosowanym profilaktycznie lub w razie potrzeby. W terapii substytucyjnej FVIII

wykorzystywane są preparaty FVIII z dwóch szerokich klas, zawierające odpowiednio

osoczopochodny FVIII (pdFVIII) i rekombinowany FVIII (rFVIII). Do stosowania w krajach Unii

Europejskiej dopuszczono szeroką gamę preparatów pdFVIII i rFVIII.

Znaczącym powikłaniem leczenia FVIII jest pojawienie się alloprzeciwciał klasy IgG (tzw.

inhibitorów), które neutralizują aktywność FVIII, powodując utratę zdolności organizmu do

hamowania krwawień. Leczenie pacjentów, u których pojawiły się inhibitory,

wymaga ostrożnego

zindywidualizowanego postępowania. Może wystąpić oporność na leczenie.

Do pojawienia się inhibitorów może prowadzić leczenie zarówno pdFVIII, jak i rFVIII. Miano

inhibitorów, oznaczane metodą Bethesda w modyfikacji Nijmegen, określa się jako niskie, gdy wynosi

≥0.6 jednostek Bethesda (j.B.), i wysokie, gdy wynosi >5 j.B.

U osób z hemofilią A leczonych preparatami FVIII inhibitory pojawiają się głównie u pacjentów

wcześniej nieleczonych lub leczonych minimalnymi dawkami leków, u których pierwsza ekspozycja

na lek miała miejsce przed nie więcej niż 50 dniami. Prawdopodobieństwo pojawienia się inhibitorów

jest niższe u pacjentów wcześniej leczony

Znane czynniki ryzyka pojawienia się inhibitorów można podzielić na czynniki zależne od pacjenta i

zależne od leczenia:

Czynniki zależne od pacjenta obejmują rodzaj mutacji w genie F8, ciężkość przebiegu

hemofilii, pochodzenie etniczne, występowanie inhibitorów u członków rodziny oraz, być

może, profil HLA-DR (Human Leukocyte Antigen - antigen D related).

Czynniki zależne od leczenia obejmują intensywność ekspozycji na lek, liczbę dni ekspozycji,

przy czym leczenie podejmowane w razie potrzeby jest obarczone wyższym ryzykiem

pojawienia się inhibitorów niż leczenie profilaktyczne, zwłaszcza w kontekście sygnałów

niebezpieczeństwa takich jak uraz czy zabieg chirurgiczny; młody wiek w momencie

rozpoczęcia leczenia jest związany z wyższym ryzykiem.

Nie zostało dotychczas ustalone, czy różne rodzaje preparatów FVIII stosowane w leczeniu

substytucyjnym różnią się istotnie pod względem ryzyka pojawienia się inhibitorów. Występowanie

różnic między preparatami w obrębie każdej klasy FVIII, a co za tym idzie, różnic ry

zyka pojawienia

się inhibitorów między różnymi preparatami jest biologicznie możliwe. Klasa pdFVIII obejmuje

preparaty zawierające czynnik von Willebranda (VWF) oraz pozbawione tego czynnika, przy czym

preparaty zawierające VWF zawierają VWF w różnych stężeniach. Wyniki niektórych badań

eksperymentalnych wskazują, że VWF odgrywa rolę w ochronie epitopów FVIII przed rozpoznaniem

przez komórki prezentujące antygen, dzięki czemu zmniejsza ich immunogenność. Takie wnioski

pozostają jednak na razie w sferze teorii. Preparaty rFVIII nie zawierają VWF, jednak ta klasa

preparatów jest bardzo zróżnicowana, co jest spowodowane wykorzystywaniem różnych procesów

produkcji, w wyniku czego w ciągu ostatnich 20 lat wprowadzono do stosowania szeroką gamę

preparatów pochodzących od różnych producentów. Zróżnicowanie procesów produkcji (związane

m.in. z wykorzystywaniem w produkcji preparatów rFVIII różnych linii komórkowych) może

teoretycznie być przyczyną różnic immunogenności.

W czasopiśmie New England Journal of Medicine opublikowano wyniki przeprowadzonego w maju

2016 r. randomizowanego badania klinicznego o charakterze otwartej próby z grupą kontrolną, w

którym porównywano częstość pojawiania się inhibitorów u osób leczonych preparatami z obu klas

(pdFVIII i rFVIII)

. Badanie to, o nazwie SIPPET (ang. “Survey of Inhibitors in Plasma-Product

Exposed Toddlers” - badanie inhibitorów u uczących się chodzić dzieci leczonych preparatami

osoczopochodnymi), służyło ocenie względnego ryzyka pojawienia się inhibitorów u pacjentów

leczonych preparatami pdFVIII oraz rFVIII. W badaniu stwierdzono, że częstość pojawiania się

inhibitorów bez względu na miano u pacjentów leczonych preparatami rFVIII była o 87% wyższa niż

u leczonych preparatami pdFVIII (zawierającymi VWF) (współczynnik ryzyka 1,87, 95% CI 1,17-

2,96).

Dlatego w dniu 6 lipca 2016 r. niemiecki Instytut im. Paula Ehrlicha wszczął procedurę wyjaśniającą

na podstawie art. 31 dyrektywy 2001/83/WE, opartą na danych uzyskanych w ramach nadzoru nad

bezpieczeństwem farmakoterapii, i zwrócił się do PRAC z prośbą o ocenę wpływu wyników badania

SIPPET na pozwolenia na dopuszczenie do obrotu niektórych preparatów FVIII oraz o wydanie

zalecenia odnośnie do tego, czy stosowne pozwolenia na dopuszczenie do obrotu powinny zostać

utrzymane, zmienione, zawieszone czy unieważnione oraz czy należy wdrożyć jakiekolwiek sposoby

ograniczenia ryzyka. Procedura dotyczy kwestii ryzyka pojawienia się inhibitorów u pacjentów

wcześniej nieleczonych czynnikiem VIII.

W związku z niedawną publikacją wyników badania SIPPET zainteresowane podmioty

odpowiedzialne zostały r

ównież poproszone o dokonanie oceny potencjalnego wpływu tego badania i

innych istotnych danych o bezpieczeństwie dotyczących pojawiania się inhibitorów u wcześniej

nieleczonych pacjentów na pozwolenia na dopuszczenie do obrotu udostępnianych przez nie

preparatów FVIII, w tym o rozważenie sposobów ograniczenia ryzyka.

Poproszono także głównych autorów badania SIPPET o udzielenie odpowiedzi na listę pytań

dotyczących metod wykorzystanych w badaniu i wyników badania oraz o przedstawienie wniosków

na posiedzeniu plenarnym PRAC w lutym 2017 r. Informacje przedstawione przez głównych autorów

badania SIPPET w ramach procedury wyjaśniającej również zostały wzięte pod uwagę przez PRAC

podczas opracowywania wniosków.

Aspekty kliniczne

Opublikowane badania obserwacyjne

W udzielonych odpowiedziach podmioty odpowiedzialne powoływały się na pewną liczbę

opublikowanych wyników badań obserwacyjnych (m.in. badania CANAL, RODIN, FranceCoag,

UKHCDO), których celem była ocena możliwych różnic ryzyka pojawiania się inhibitorów u

pacjentów leczonych preparatami z klasy pdFVIII oraz rFVIII oraz możliwych różnic ryzyka

pojawiania się inhibitorów u osób leczonych różnymi preparatami z klasy rFVIII.

W cytowanych badaniach uzyskano zróżnicowane wyniki oraz są one obciążone ograniczeniami

typowymi dla badań obserwacyjnych, a w szczególności możliwością błędu selekcji. Ry

zyko

pojawienia się inhibitorów ma charakter wieloczynnikowy (nawet bez uwzględnienia teoretycznego

ryzyka związanego ze stosowaniem konkretnego preparatu), a takie badania nie zawsze pozwalają na

zebranie informacji o istotnych zmiennych towarzyszących i odpowiednią modyfikację analiz;

nieodmiennie istnieje w tym przypadku możliwość przeoczenia istotnego czynnika zakłócającego. Co

więcej, z czasem wprowadzano zmiany technologii procesu produkcji konkretnych preparatów i

zmiany schematów leczenia praktykowanych w różnych ośrodkach, w związku z czym analizowane

preparaty nie zawsze są porównywalne. Z tych wszystkich powodów kontrolowanie takich badań i

interpretacja ich wyników stanowią trudne wyzwanie.

F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J

Med. 2016 May 26;374(21):2054-64)

W badaniu CANAL

nie stwierdzono dowodów różnic między klasami preparatów FVIII, w tym

preparatami pdFVIII zawierającymi znaczne ilości czynnika von Willebranda; dla „istotnych

klinicznie” inhibitorów skorygowany współczynnik ryzyka wyniósł 0,7 (95% CI 0,4-1,1), a dla

inhibitorów o wysokim mianie (≥5 j.B.) – 0,8 (95% CI 0,4-1,3).

W badaniu RODIN/Pednet

również nie stwierdzono różnic ryzyka pojawienia się inhibitorów między

wszystkimi preparatami z klasy pdFVIII w porównaniu z wszystkimi preparatami klasy rFVIII; dla

„istotnych klinicznie” inhibitorów skorygowany współczynnik ryzyka wyniósł 0.96 (95% CI 0.62-

1.49), a dla inhibitorów o wysokim mianie (≥5 j.B./ml) – 0.95 (95% CI 0.56-1.61). Uzyskano jednak

dane wskazujące na zwiększone ryzyko pojawienia się inhibitorów (bez względu na miano i

inhibitorów o wysokim mianie) w przypadku rFVIII oktokog alfa II generacji (Kogenate FS/Helixate

NexGen) w porównaniu z rFVIII oktokog alfa III generacji (wyniki uzyskano wyłącznie na podstawie

danych dotyczących preparatu Advate).

Podobnie jak w badaniu RODIN/Pednet w badaniu UKHCDO stwierdzono istotnie zwiększone

ryzyko pojawienia się inhibitorów (bez względu na miano i inhibitorów o wysokim mianie) u osób

stosujących preparat Kogenate FS/Helixate NexGen ( rFVIII II generacji) w porównaniu z preparatem

Advate ( rFVIII III generacji), choć różnica stała się nieistotna statystycznie po wyłączeniu pacjentów

z Wlk. Brytanii (uwzględnionych także w badaniu RODIN/Pednet). Uzyskano także dane wskazujące

na zwiększone ryzyko u osób przyjmujących preparat Refacto AF ( kolejny preparat rFVIII III

generacji) w porównaniu z preparatem Advate, ale tylko w odniesieniu do występowania inhibitorów

bez względu na miano. Podobnie jak w badaniu UKHCDO w badaniu FranceCoag również nie

stwierdzono istotnego statystycznie wzrostu ryzyka związanego ze stosowaniem dowolnego preparatu

rFVIII w porównaniu z preparatem Advate po wyłączeniu (także w badaniu RODIN/Pednet)

pacjentów z Francji.

Wskazano, że przed wszczęciem omawianej procedury wyjaśniającej PRAC rozważał już wcześniej

plikacje badań RODIN/Pednet, UKHCDO i FranceCoag dla pozwoleń na dopuszczenie preparatów

FVIII do obrotu na terenie Unii Europejskiej. W 2013 r. PRAC doszedł do wniosku, że dane z badania

RODIN/Pednet nie były wystarczająco pełne, by można było na ich podstawie sformułować wniosek,

że stosowanie preparatu Kogenate FS/Helixate NexGen jest związane z podwyższonym w porównaniu

z innymi preparatami ryzykiem pojawienia się inhibitorów czynnika VIII. W 2016 r. PRAC

analizował wyniki metaanalizy wszystkich trzech wyżej wspomnianych badań (RODIN/Pednet,

UKHCDO, FranceCoag) i ponownie sformułował wniosek, że obecnie posiadane dane nie

potwierdzają podwyższonego ryzyka pojawienia się inhibitorów czynnika VIII u wcześniej

nieleczonych pacjentów przyjmujących preparat Kogenate FS/Helixate NexGen w porównaniu z

innymi preparatami rekombinowanego czynnika VIII.

Badania sponsorowane przez podmioty odpowiedzialne

Podmioty odpowiedzialne dostarczyły analizę występowania inhibitorów o niskim i wysokim mianie u

wcześniej nieleczonych pacjentów z ciężką postacią hemofilii A (FVIII < 1%) obejmującą wszystkie

badania kliniczne i obserwacyjne dotyczące ich produktów wraz z krytycznym omówieniem

ograniczeń tych badań.

Uwzględnione dane dotyczyły

bardzo szerokiego zakresu różnorodnych badań dotyczących różnych

produktów i przeprowadzonych w różnym czasie. Wiele z uwzględnionych badań to badania małe,

które nie służyły ocenie ryzyka występowania inhibitorów u wcześniej nieleczonych pacjentów z

ciężką postacią hemofilii A. Uczestników badań zazwyczaj nie dzielono na grupy, a uzyskane w nich

dane nie są odpowiednie do przeprowadzenia analiz porównawczych (między klasami pdFVIII i

rFVIII oraz w obrębie klasy rFVIII). Mimo wszystko ogólne szacunki częstości występowania

http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf

Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe

hemophilia A. N Engl J Med 2013; 368: 231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf

inhibitorów związanych ze stosowaniem poszczególnych preparatów opracowane na podstawie tych

badań są ogólnie zgodne z wynikami szeroko zakrojonych badań obserwacyjnych.

W większych i bardziej istotnych badaniach preparatów pdFVIII inhibitory (często nie podawano, czy

były to inhibitory o niskim czy wysokim mianie) obserwowano u 3,5-33% pacjentów (w większości

badań ten odsetek mieścił się w zakresie 10-25%). W wielu badaniach ujawniono jednak niewiele

informacji na temat metod, populacji pacjentów i typu inhibitorów, co uniemożliwia ocenę tych

informacji w świetle nowszych danych z opublikowanych prac. Dla większości preparatów rFVIII

dostępne są nowsze i bardziej istotne informacje z badań klinicznych z udziałem wcześniej

nieleczonych pacjentów. W tych badaniach częstość pojawiania się inhibitorów wynosiła od 15 do

38% w ocenie bez różnicowania inhibitorów oraz od 9 do 22,6% w przypadku inhibitorów o wysokim

mianie. Te wyniki mieszczą się w zakresie „bardzo często”.

PRAC analizował także wyniki cząstkowe z trwających badań: CSL (CRD019_5001) i Bayer

(Leopold KIDS, 13400, część B.), przekazane przez podmioty odpowiedzialne,

jak również sprawozdania z badań klinicznych i literaturę przedmiotu dotyczącą pojawiania się

inhibitorów

de novo

u osób wcześniej leczony

ch. Przeprowadzona analiza wykazała, że częstość

pojawiania się inhibitorów u osób wcześniej leczonych preparatami FVIII jest znacznie niższa niż u

pacjentów wcześniej nieleczonych. Z dostępnych danych wynika, że w wielu badaniach

wykorzystujących dane z rejestru EUHASS (Iorio A, 2017

; Fischer K, 2015

), częstość pojawiania

się inhibitorów można zaliczyć do kategorii „niezbyt często”.

Badanie SIPPET

Badanie SIPPET to randomizowane, wieloośrodkowe, wielonarodowe badanie metodą otwartej próby

oceniające częstość występowania neutralizujących alloprzeciwciał u pacjentów z ciężką postacią

wrodzonej hemofilii A (stężenie FVIII w osoczu <1%) leczonych koncentratami pdFVIII lub rFVIII.

W badaniu wzięli udział pacjenci spełniający warunki włączenia (wiek <6 lat, płeć męska, ciężka

postać hemofilii A, nieleczony wcześniej żadnym koncentratem FVIII lub po minimalnej ekspozycji

na preparaty składników krwi) z 42 ośrodków. Oceniane w badaniu zmienne główne i drugorzędowe

to, odpowiednio, ogólna częstość pojawiania się inhibitorów (≥0,4 j.B./ml) i częstość pojawiania się

inhibitorów o wysokim mianie (≥5 j.B./ml).

Inhibitory pojawiły się u 76 pacjentów, w tym u 50 stwierdzono wysokie miano inhibitorów (≥5 j.B.).

Inhibitory

stwierdzono u 29 z 125 pacjentów leczonych pdFVIII (u 20 stwierdzono wysokie miano

inhibitorów) oraz u 47 z 126 pacjentów leczonych rFVIII (u 30 pacjentów były to inhibitory o

wysokim mianie). Łączna częstość pojawiania się inhibitorów bez względu na miano u pacjentów

leczonych pdFVIII wyniosła 26,8% (95% przedział ufności [CI] 18,4-35,2), a u leczonych rFVIII

44,5% (95% CI 34,7-54,3); łączna częstość pojawiania się inhibitorów o wysokim mianie wyniosła

odpowiednio 18,6% (95% CI 11,2-26,0) i 28,4% (95% CI 19,6-37,2). W modelach regresji Coxa dla

głównego punktu końcowego, tj. pojawienia się inhibitorów bez względu na miano, leczenie rFVIII w

porównaniu z leczeniem pdFVIII było związane ze wzrostem występowania inhibitorów o 87%

(współczynnik ryzyka 1,87; 95% CI 1,17-2,96). Tę zależność stwierdzano konsekwentnie w analizie

wielu zmiennych. W przypadku inhibitorów o wysokim mianie współczynnik ryzyka wyniósł 1,69

(95% CI 0,96-2,98).

Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T,

Lassila R, Lissitchkov T, Mauser-Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1,

Pasi J, Peerlinck K, Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri A, Windyga J, Zanon E: Natural

history and clinical characteristics of inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series.

Haemophilia. 2017 Mar;23(2):255-263. doi: 10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15.

Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M;

EUHASS participants Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from

the European

HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-

75. doi: 10.1160/TH14-10-0826. Epub 2015 Jan 8.

Doraźne spotkanie grupy eksperckiej

PRAC analizował opinie wyrażone przez ekspertów na doraźnie zwołanym zebraniu. Grupa ekspercka

była zdania, że przeanalizowano dostępne źródła istotnych danych. Członkowie grupy byli zdania, że

ustalenie, czy istnieją klinicznie istotne różnice częstości pojawiania się inhibitorów u pacjentów

stosujących różne preparaty FVIII, wymaga uzyskania dalszych danych oraz że takie dane należy

zasadniczo gromadzić osobno dla różnych preparatów, ponieważ trudno będzie uogólniać dane na

temat immunogenności dla całych klas preparatów (tj. zawierających FVIII rekombinowany i

osoczopochodny).

Eksperci zgodzili się również, że stopień immunogenności różnych preparatów jest ogólnie

wystarczająco opisany w poprawkach do ChPL zaproponowanych przez PRAC, podkreślających

istotność kliniczną występowania inhibitorów (w szczególności inhibitorów o niskim mianie w

porównaniu z inhibitorami o wysokim mianie) oraz ustaloną częstość ich pojawiania się, tj. „

bardzo

często” u pacjentów wcześniej nieleczonych i „niezbyt często” u pacjentów wcześniej leczonych.

Ponadto eksperci przedstawili propozycje badań służących dalszej charakterystyce immunogennych

właściwości produktów medycznych zawierających czynnik VIII (np. badania mechanistyczne,

obserwacyjne).

Omówienie

PRAC wziął pod uwagę to, że jako badanie prospektywne z randomizacją badanie SIPPET było wolne

od wielu ograniczeń planu badania typowych dla przeprowadzonych dotychczas badań

obserwacyjnych i badań wykorzystujących dane z rejestrów oceniających ryzyko pojawiania się

inhibitorów u osób wcześniej nieleczonych. PRAC jest jednak zdania, że wyniki badania SIPPET są

obarczone niejasnościami, które uniemożliwiają sformułowanie wniosku, że u wcześniej nieleczonych

osób otrzymujących preparaty rFVIII oceniane w tym badaniu ryzyko pojawienia się inhibitorów jest

wyższe niż u takich osób leczonych preparatami pdFVIII. Występujące niejasności omówiono

szczegółowo poniżej:

Analiza z badania SIPPET nie pozwala na sformułowanie wniosków dotyczący

ch konkretnych

preparatów, ponieważ badanie dotyczyło jedynie niewielkiej liczby wybranych preparatów

FVIII. Plan badania i jego moc statystyczna nie pozwoliły na uzyskanie wystarczającej ilości

danych o poszczególnych preparatach, a co za tym idzie, wyciągnięcie jakichkolwiek

wniosków na temat ryzyka pojawienia się inhibitorów podczas leczenia określonymi

preparatami. W szczególności jedynie 13 pacjentów (10% grupy leczonej FVIII) przyjmowało

preparat rFVIII III generacji. Pomimo braku uzasadnionych dowodów na istnienie różnic

ryzyka pojawienia się inhibitorów u osób stosujących różne preparaty rFVIII, nie można

jednak całkowicie wykluczyć takiej możliwości, ponieważ takie preparaty tworzą

zróżnicowaną grupę leków różniących się składem i postacią użytkową. Z tego względu

odnoszenie wyników badania SIPPET do całej klasy preparatów rFVIII jest obciążone dużą

niepewnością - zwłaszcza w odniesieniu do niedawno dopuszczonych do stosowania

preparatów z tej klasy, których badanie SIPPET nie obejmowało.

Badanie SIPPET ma także ograniczenia metodologiczne; szczególnie dotyczą one wątpliwości,

zastosowany proces randomizacji (wielkość bloku = 2) mógł wprowadzić do badania błąd

selekcji.

Stwierdzono także odstępstwa od ostatecznej wersji protokołu i planu analizy statystycznej.

Zastrzeżenia do opracowania statystycznego danych obejmują m.in. brak opublikowanej

analizy pierwotnej przeprowadzonej zgodnie z ujawnionymi wcześniej kryteriami oraz fakt

przedwczesnego zakończenia badania po opublikowaniu sprawozdania z badania RODIN, z

którego wynikało, że stosowanie preparatu Kogenate FS może być związane ze zwiększonym

ryzykiem pojawienia się inhibitorów. Chociaż nie można było temu zapobiec, przedwczesne

zakończenie badania prowadzonego metodą otwartej próby budzi podejrzenie wystąpienia

tzw. błędu badacza i nieuzasadnionego wzrostu prawdopodobieństwa wykrycia

nieistniejącego wpływu podawania leku.

Schematy leczenia stosowane na terenie Unii Europejskiej różnią się od schematów

stosowanych w ramach badania SIPPET, toteż przydatność wyników badania dla praktyki

klinicznej w krajach UE (a w konsekwencji dla preparatów podawanych zgodnie z tymi

schematami) jest wątpliwa. Nie jest pewne, czy wyniki badania SIPPET można ekstrapolować

na ryzyko pojawienia inhibitorów u wcześniej nieleczonych pacjentów w warunkach aktualnej

praktyki klinicznej w krajach UE, ponieważ we wcześniejszych badaniach wskazywano na to,

że wybrana metoda i intensywność leczenia mogą być czynnikami ryzyka pojawienia się

inhibitorów. Co ważne, ChPL zatwierdzone na terenie UE nie obejmują jako zatwierdzonego

schematu dawkowania zmodyfikowanej profilaktyki (wg definicji przyjętej w badaniu

SIPPET), a wpływ możliwej zaniżonej reprezentacji innych nieujawnionych schematów tej

metody leczenia na wyniki badania SIPPET nie jest jasny. Dlatego też nadal nie ma pewności,

czy różnice ryzyka pojawienia się inhibitorów obserwowane w badaniu SIPPET ujawniłyby

się w populacjach pacjentów poddawanych rutynowemu leczeniu w innych krajach, gdzie

stosowana metoda leczenia (tj. pierwotna profilaktyka) jest inna niż w omawianym badaniu.

Tych niejasności nie wyjaśniają w pełni dodatkowe wyjaśnienia ze strony autorów badania

SIPPET.

Po przeanalizowaniu omówionych powyżej wyników badania SIPPET, opublikowanych prac oraz

wszystkich informacji dostarczonych przez podmioty odpowiedzialne oraz poglądów ekspertów

przedstawionych podczas doraźnego spotkania ekspertów PRAC doszedł do wniosku, że:

Pojawianie się inhibitorów to znane zagrożenie związane ze stosowaniem

zarówno preparatów

pdFVIII, jak i rFVIII. Chociaż w badaniach klinicznych niektórych preparatów stwierdzono

ograniczoną liczbę przypadków pojawienia się inhibitorów, były to zazwyczaj niewielkie

badania obciążone ograniczeniami metodologicznymi lub takie, które nie miały na celu oceny

tego ryzyka.

Preparaty FVIII to zróżnicowana grupa produktów, w związku z czym nie można wykluczyć

różnic częstości pojawiania się inhibitorów u pacjentów przyjmujących poszczególne

preparaty.

Choć wyniki pojedynczych badań wskazują na dużą rozpiętość częstości pojawiania się

inhibitorów u pacjentów leczonych różnymi preparatami, możliwość bezpośrednich porównań

wyników określonych badań jest ograniczona ze względu na zmienność w czasie stosowanych

metod badawczych i populacji pacjentów.

Badanie SIPPET nie służyło ocenie ry

zyka pojawienia się inhibitorów w trakcie leczenia

konkretnymi preparatami, a ponadto obejmowało niewielką liczbę preparatów FVIII. Ze

względu na zróżnicowanie badanych preparatów, odnoszenie wyników badań oceniających

badane działanie w całej klasie leków do poszczególnych preparatów budzi znaczne

wątpliwości. Dotyczy to szczególnie preparatów (w tym niedawno dopuszczonych do obrotu)

nieocenianych w takich badaniach.

PRAC zauważył także, że większość dotychczasowych badań oceniających różnice ryzyka

pojawienia się inhibitorów podczas leczenia preparatami FVIII należącymi do różnych klas

ma potencjalne ograniczenia metodologiczne, a na podstawie przeanalizowanych dostępnych

danych nie ma jasnych i spójnych dowodów potwierdzających istnienie różnic ryzyka

względnego między różnymi klasami preparatów FVIII. W szczególności wyniki badania

SIPPET oraz badań klinicznych pojedynczych preparatów i badań obserwacyjnych

wymienionych w odpowiedziach przedstawionych przez podmioty odpowiedzialne nie

wystarczają do potwierdzenia istnienia spójnych oraz klinicznie i statystycznie znaczących

różnic ryzyka pojawienia się inhibitorów u pacjentów leczonych preparatami z klas rFVIII i

pdFVIII.

W obliczu powyższych stwierdzeń PRAC zalecił wprowadzenie przedstawionych poniżej aktualizacji

punktów 4.4, 4.8 i 5.1 ChPL oraz punktów 2 i 4 ulotek dla pacjenta dla preparatów FVIII wskazanych

w leczeniu i profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika

VIII):

W punkcie 4.4 ChPL należy umieścić ostrzeżenie dotyczące znaczenia klinicznego

kontrolowania, czy u pacjentów nie pojawiają się inhibitory FVIII (w szczególności dotyczące

klinicznych konsekwencji pojawienia się inhibitorów o niskim i wysokim mianie).

W odniesieniu do punktów 4.8 i 5.1 ChPL PRAC stwierdził, że charakterystyki kilkunastu

preparatów FVIII zawierają odniesienia do danych z badań, które nie pozwalają na

sformułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących ryzyka pojawienia się inhibitorów

podczas stosowania konkretnego preparatu. Ponieważ z dostępnych danych wynika, że ryzyko

pojawienia się inhibitorów istnieje w przypadku stosowania wszystkich preparatów ludzkiego

czynnika krzepnięcia VIII, takie stwierdzenia należy usunąć. Z dostępnych danych wynika, że

częstość występowania inhibitorów FVIII mieści się w zakresie „bardzo często” u pacjentów

wcześniej nieleczonych preparatami FVIII i „niezbyt często” u pacjentów leczonych

wcześniej takimi preparatami. W związku z tym PRAC zaleca uwzględnienie tych zakresów

częstości w tekstach ChPL, o ile z danych uzyskanych dla konkretnego produktu nie wynika

inaczej. W przypadku preparatów, których ChPL zawierają w punkcie 4.2 następujące

stwierdzenie:

„<Wcześniej nieleczeni pacjenci Nie określono dotychczas bezpieczeństwa

stosowania i skuteczności produktu leczniczego {Nazwa (własna)} u wcześniej nieleczonych

pacjentów. Nie ma dostępnych danych. >

), nie należy podawać powyższych określeń

częstości pojawiania się inhibitorów u wcześniej nieleczony

ch pacjentówW punkcie 5.1

należy usunąć wszelkie odniesienia do badań dotyczących pojawiania się inhibitorów u

pacjentów wcześniej nieleczonych i leczonych, z wyjątkiem badań przeprowadzonych

zgodnie z przyjętym planem badań dzieci i młodzieży lub dostarczających uzasadnionych

dowodów na to, że inhibitory pojawiają się z częstością niższą niż

„bardzo często”

wcześniej nieleczonych pacjentów lub inną niż

„niezbyt często”

u pacjentów wcześniej

leczonych (zgodnie z treścią załączników do sprawozdania z oceny PRAC).

W nawiązaniu do oceny wszystkich odpowiedzi dotyczących produktu susoktokog alfa (Obizur)

udzielonych przez podmiot odpowiedzialny PRAC jest zdania, że wyniki niniejszej procedury

wyjaśniającej zgodnej z art. 31 nie mają zastosowania w przypadku produktu Obizur ze względu na

odmienne wskazania do jego stosowania (nabyta hemofilia A wywołana obecnością ham

ujących

przeciwciał przeciwko endogennemu FVIII) i inną populację docelową.

Stosunek korzyści do ryzyka

Na podstawie aktualnych wyników badania SIPPET, badań klinicznych pojedynczych preparatów i

badań obserwacyjnych wymienionych w odpowiedziach przedstawionych przez podmioty

odpowiedzialne oraz poglądów ekspertów przedstawionych podczas doraźnego spotkania ekspertów

PRAC zgodził się, że obecnie dostępne dane nie dostarczają jasnych i spójnych dowodów istnienia

klinicznie i statystycznie znaczących różnic ryzyka pojawienia się inhibitorów u pacjentów leczonych

preparatami z klas rFVIII i pdFVIII. Nie jest możliwe sformułowanie wniosków na temat ochronnej

roli VWF przed pojawianiem się inhibitorów.

Biorąc pod uwagę różnorodność preparatów FVIII, powyższe nie wyklucza stwierdzenia

zwiększonego ryzyka pojawiania się inhibitorów w trwających lub przyszłych badaniach

poszczególnych preparatów u osób wcześniej nieleczonych.

W badaniach pojedynczych preparatów wykazano dużą rozpiętość częstości pojawiania się

inhibitorów u wcześniej nieleczonych pacjentów stosujących różne preparaty FVIII, a badanie

SIPPET nie miało na celu oceny różnic między określonymi preparatami obu klas. Ze względu na

znaczne różnice metodologii badań i populacji pacjentów w czasie oraz niespójność wyników badań

PRAC stwierdził, że całość przedstawionych danych nie potwierdza tezy, że preparaty

rekombinowanego czynnika VIII jako klasa leków charakteryzują się większym ryzykiem pojawienia

inhibitorów niż klasa preparatów czynnika VIII uzyskanych z osocza.

PRAC stwierdził ponadto, że informacje o kilkunastu preparatach FVIII zawierają odniesienia do

danych z badań, które nie pozwalają na sformułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących

ryzyka pojawienia się inhibitorów podczas stosowania konkretnego preparatu. Ponieważ z dostępnych

danych wynika, że ryzyko pojawienia się inhibitorów istnieje w przypadku stosowania wszystkich

preparatów ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII, a częstość występowania inhibitorów FVIII mieści

się w zakresie „

bardzo często” u pacjentów wcześniej nieleczonych preparatami FVIII i „niezbyt

często” u pacjentów leczonych wcześniej takimi preparatami, PRAC zaleca uwzględnienie tych

zakresów częstości w tekstach ChPL, o ile z danych uzyskanych dla konkretnego produktu nie wynika

inaczej.

Wobec powyższego PRAC stwierdził, że stosunek korzyści do ryzyka w przypadku preparatów FVIII

wskazanych w leczeniu i profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem

czynnika VIII) pozostaje korzystny pod warunkiem wprowadzenia uzgodnionych zmian do informacji

o produktach (punkty 4.4, 4.8 i 5.1 ChPL).

Procedura ponownej oceny

Po przyjęciu zalecenia PRAC podczas posiedzenia w maju 2017 r. podmiot odpowiedzialny LFB

Biomedicaments wyraził brak akceptacji wstępnej rekomendacji PRAC.

Biorąc pod uwagę szczegółowe informacje przekazane przez podmiot odpowiedzialny, PRAC dokonał

nowej oceny dostępnych danych w ramach ich ponownej oceny.

Omówienie przez PRAC uzasadnienia ponownej oceny

Badanie SIPPET nie służyło ocenie ryzyka pojawienia się inhibitorów w trakcie leczenia konkretnymi

preparatami, a ponadto obejmowało niewielką liczbę preparatów FVIII. Ze względu na zróżnicowanie

badanych preparatów, odnoszenie wyników badań oceniających badane działanie w całej klasie leków

do poszczególnych preparatów budzi znaczne wątpliwości. Dotyczy to szczególnie preparatów (w tym

niedawno dopuszczonych do obrotu) nieocenianych w takich badaniach. Wyniki badania SIPPET oraz

badań klinicznych pojedynczych preparatów i badań obserwacyjnych nie wystarczają do

potwierdzenia istnienia spójny

ch oraz klinicznie i statystycznie znaczących różnic ryzyka pojawienia

się inhibitorów u pacjentów leczonych preparatami z klas rFVIII i pdFVIII.

Ogólnie PRAC podtrzymuje przedstawione wnioski o konieczności umieszczenia w punkcie 4.8 ChPL

znormalizowanych informacji na temat częstości pojawiania się inhibitorów u pacjentów wcześniej

nieleczonych i leczonych preparatami FVIII, o ile w wiarygodnych badaniach klinicznych

określonego produktu medycznego nie wykazano innego zakresu częstości (wyniki takich badań

należałoby streścić w punkcie 5.1).

Konsultacja z ekspertami

PRAC zwołał doraźne spotkanie ekspertów w celu omówienia niektórych aspektów, które

uwzględniono w szczegółowym uzasadnieniu przedstawionym przez LFB Biomedicaments.

Grupa ekspercka ogólnie poparła wstępne wnioski PRAC i zgodziła się, że przedstawiona propozycja

informacji o produkcie zapewnia odpowiedni poziom informacji wystarczający do przekazania

lekarzom przepisującym lek i pacjentom informacji o ryzyku pojawiania się inhibitorów. Nie zalecono

wdrożenia dodatkowych sposobów przekazania informacji na temat czynników ryzyka pojawiania się

inhibitorów poza informacją o produkcie ani dodatkowych sposobów minimalizacji ryzyka.

Grupa ekspercka zgodziła się także, że w ChPL nie należy umieszczać danych o częstości pojawiania

się inhibitorów u osób leczonych konkretnym preparatem, ponieważ dostępne badania nie mają mocy

statystycznej pozwalającej na sformułowanie precyzyjnych wniosków dotyczących całkowitej

częstości występowania inhibitorów w odniesieniu do każdego preparatu ani względnej częstości w

porównaniach między różnymi preparatami.

Eksperci podkreślali celowość zachęcania do współpracy między środowiskiem akademickim,

przemysłem farmaceutycznym i organami regulacyjnymi polegającej na gromadzeniu

zharmonizowanych danych za pośrednictwem rejestrów.

Wnioski PRAC

W nawiązaniu do oceny początkowej i procedury ponownej oceny, PRAC podtrzymuje przedstawiony

wniosek, że stosunek korzyści do ryzyka w przypadku produktów leczniczych zawierających ludzki

rekombinowany i osoczopochodny czynnik krzepnięcia VIII pozostaje korzystny pod warunkiem

wprowadzenia uzgodniony

ch zmian do informacji o produktach (punkty 4.4, 4.8 i 5.1 ChPL).

W dniu 1 września 2017 r. PRAC przyjął zalecenie, które zostało następnie rozpatrzone przez CHMP,

zgodnie z art. 107k dyrektywy 2001/83/WE.

Ogólne podsumowanie oceny naukowej PRAC

Zważywszy, że:

PRAC rozpatrzył procedurę na podstawie art. 31 dyrektywy 2001/83/WE opartą na danych

uzyskanych w ramach nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii dotyczących produktów

leczniczych zawierających osoczopochodny i rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII (patrz

aneks I i aneks A).

PRAC rozpatrzył całość dostarczonych danych na temat ryzyka pojawiania się inhibitorów w

odniesieniu do klas preparatów rekombinowanego i osoczopochodnego czynnika krzepnięcia

VIII u wcześniej nieleczonych pacjentów. Dane pochodziły z opublikowanych opracowań

(badanie SIPPET

6

), badań klinicznych pojedynczych preparatów i szerokiego zakresu badań

obserwacyjnych przedstawionych przez podmioty odpowiedzialne, w tym dużych

wieloośrodkowych badań kohortowych, materiałów dostarczonych przez właściwe organy

krajowe państw członkowskich UE oraz odpowiedzi przedstawionych przez autorów badania

SIPPET. PRAC rozważył także przedstawione przez LFB Biomedicaments uzasadnienie

złożonej przez ten podmiot prośby o ponowną ocenę zalecenia PRAC oraz poglądy wyrażone

podczas dwóch spotkań ekspertów 22 lutego i 3 sierpnia 2017 r.

PRAC zauważył, że badanie SIPPET nie służyło ocenie ryzyka pojawienia się inhibitorów w

trakcie leczenia konkretnymi preparatami, a ponadto obejmowało niewielką liczbę preparatów

FVIII. Ze względu na zróżnicowanie badanych preparatów odnoszenie wyników badań

oceniających badane działanie w całej klasie leków do poszczególnych preparatów budzi

znaczne wątpliwości. Dotyczy to szczególnie preparatów nieocenianych w takich badaniach.

PRAC uznał także, że dotychczasowe badania mają różne ograniczenia m

etodologiczne oraz że

na podstawie dostępnych danych ostatecznie nie można mówić o jasnych i spójnych

dowodach potwierdzających istnienie różnic ryzyka względnego między różnymi klasami

preparatów FVIII. W szczególności wyniki badania SIPPET oraz badań klinicznych

Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies

in Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64

pojedynczych preparatów i badań obserwacyjnych wymienionych w odpowiedziach

przedstawionych przez podmioty odpowiedzialne nie wystarczają do potwierdzenia istnienia

spójnych oraz klinicznie i statystycznie znaczących różnic ryzyka pojawienia się inhibitorów

u pacjentów leczonych preparatami z klas rFVIII i pdFVIII. Biorąc pod uwagę różnorodność

preparatów FVIII, powyższe nie wyklucza stwierdzenia zwiększonego ryzyka pojawiania się

inhibitorów w trwających lub przyszłych badaniach poszczególnych preparatów u osób

wcześniej nieleczonych.

PRAC stwierdził, że potwierdzono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania preparatów FVIII

wskazanych w leczeniu i profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym

niedoborem czynnika VIII). Na podstawie dostępnych danych PRAC uznał, że uzasadnione

jest wprowadzenie aktualizacji w tekstach ChPL preparatów FVIII: W punkcie 4.4 należy

umieścić ostrzeżenie dotyczące znaczenia klinicznego kontrolowania, czy u pacjentów nie

pojawiają się inhibitory FVIII. W odniesieniu do punktów 4.8 i 5.1 PRAC stwierdził, że

charakterystyki kilkunastu preparatów FVIII zawierają odniesienia do danych z badań, które

nie pozwalają na sformułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących ryzyka pojawienia

się inhibitorów podczas stosowania konkretnego preparatu. W informacjach o preparatach

FVIII nie należy uwzględniać wy

ników badań klinicznych o niewystarczającej wiarygodności

(np. obciążonych ograniczeniami metodologicznymi). PRAC zalecił wprowadzenie

odpowiednich zmian w informacjach o produktach. Ponadto, ponieważ z dostępnych danych

wynika, że ryzyko pojawienia się inhibitorów istnieje w przypadku stosowania wszystkich

preparatów ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII, a częstość występowania inhibitorów FVIII

mieści się w zakresie „bardzo często” u pacjentów wcześniej nieleczonych preparatami FVIII i

„niezbyt często” u pacjentów leczonych wcześniej takimi preparatami, PRAC zalecił

uwzględnienie tych zakresów częstości w informacjach o produktach, o ile z danych

uzyskanych dla konkretnego produktu nie wynika inaczej.

Z tego względu PRAC stwierdził, że stosunek korzyści do ryzyka w przypadku produktów

leczniczych zawierających ludzki rekombinowany i osoczopochodny czynnik krzepnięcia VIII

pozostaje korzystny, i zalecił wprowadzenie zmian do warunków pozwoleń na dopuszczenie do

obrotu.

Opinia CHMP

Po dokonaniu przeglądu zalecenia PRAC CHMP zgadza się z ogółem wniosków i podstaw do

wydanego zalecenia.

21-9-2018

Pending EC decision:  Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Pending EC decision: Jivi, damoctocog alfa pegol, Opinion date: 20-Sep-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

7-9-2018

Orphan designation:  Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa),  for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

Orphan designation: Recombinant human beta-glucuronidase (vestronidase alfa), for the: Treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome)

On 21 March 2012, orphan designation (EU/3/12/973) was granted by the European Commission to NDA Regulatory Science Ltd, United Kingdom, for recombinant human beta-glucuronidase for the treatment of mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome).

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Abseamed, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-7-2018

Pending EC decision:  Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Binocrit, epoetin alfa, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

24-7-2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP):    -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): -, Andexanet alfa, Therapeutic area: Other

Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal

29-6-2018

Pending EC decision:  Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Mepsevii, vestronidase alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

29-6-2018

Pending EC decision:  Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: Veyvondi, vonicog alfa, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

5-2-2019


Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Alprolix,eftrenonacog alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0296/2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Alprolix,eftrenonacog alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0296/2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Alprolix,eftrenonacog alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0296/2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

31-1-2019


Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): andexanet alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0243/2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): andexanet alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0243/2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): andexanet alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0243/2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

31-1-2019


Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Olipudase alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0258/2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Olipudase alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0258/2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Olipudase alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0258/2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

28-1-2019


Orphan designation: Pegylated B-domain-deleted sequence-modified recombinant human factor VIII (damoctocog alfa pegol), Treatment of haemophilia A, 23/02/2011, Positive

Orphan designation: Pegylated B-domain-deleted sequence-modified recombinant human factor VIII (damoctocog alfa pegol), Treatment of haemophilia A, 23/02/2011, Positive

Orphan designation: Pegylated B-domain-deleted sequence-modified recombinant human factor VIII (damoctocog alfa pegol), Treatment of haemophilia A, 23/02/2011, Positive

Europe - EMA - European Medicines Agency

28-1-2019


Human medicines European public assessment report (EPAR): Jivi, damoctocog alfa pegol, Hemophilia A, Date of authorisation: 22/11/2018, Status: Authorised

Human medicines European public assessment report (EPAR): Jivi, damoctocog alfa pegol, Hemophilia A, Date of authorisation: 22/11/2018, Status: Authorised

Human medicines European public assessment report (EPAR): Jivi, damoctocog alfa pegol, Hemophilia A, Date of authorisation: 22/11/2018, Status: Authorised

Europe - EMA - European Medicines Agency

28-1-2019


Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Ruconest,Conestat alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0343/2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Ruconest,Conestat alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0343/2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): Ruconest,Conestat alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0343/2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

16-1-2019

Ovaleap (Theramex Ireland Limited)

Ovaleap (Theramex Ireland Limited)

Ovaleap (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2019)189 of Wed, 16 Jan 2019 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/002608/T/0027

Europe -DG Health and Food Safety

10-1-2019

Strensiq (Alexion Europe SAS)

Strensiq (Alexion Europe SAS)

Strensiq (Active substance: asfotase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2019)69 of Thu, 10 Jan 2019

Europe -DG Health and Food Safety

27-12-2018

Vihuma (Octapharma AB)

Vihuma (Octapharma AB)

Vihuma (Active substance: simoctocog alfa) - Centralised - Variation - Commission Decision (2018)9196 of Thu, 27 Dec 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4459/X/6/G

Europe -DG Health and Food Safety

14-12-2018


Summary of opinion: Besremi,ropeginterferon alfa-2b,  13/12/2018,  Positive

Summary of opinion: Besremi,ropeginterferon alfa-2b, 13/12/2018, Positive

Summary of opinion: Besremi,ropeginterferon alfa-2b, 13/12/2018, Positive

Europe - EMA - European Medicines Agency

12-12-2018

Elocta (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

Elocta (Swedish Orphan Biovitrum AB (publ))

Elocta (Active substance: efmoroctocog alfa) - Centralised - Variation - Commission Decision (2018)8678 of Wed, 12 Dec 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3964/X/21

Europe -DG Health and Food Safety

28-11-2018


Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): vonicog alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0225/2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): vonicog alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0225/2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): vonicog alfa, decision type: , therapeutic area: , PIP number: P/0225/2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

26-11-2018

Jivi (Bayer AG)

Jivi (Bayer AG)

Jivi (Active substance: damoctocog alfa pegol) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)7987 of Mon, 26 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/004054/0000

Europe -DG Health and Food Safety

22-11-2018

Brineura (BioMarin International Limited)

Brineura (BioMarin International Limited)

Brineura (Active substance: cerliponase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7885 of Thu, 22 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

22-11-2018

NovoSeven (Novo Nordisk A/S)

NovoSeven (Novo Nordisk A/S)

NovoSeven (Active substance: Eptacog alfa (activated)) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)7877 of Thu, 22 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000074/II/0104

Europe -DG Health and Food Safety

21-11-2018

EU/3/10/726 (Pfizer Europe MA EEIG)

EU/3/10/726 (Pfizer Europe MA EEIG)

EU/3/10/726 (Active substance: Taliglucerase alfa) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)7830 of Wed, 21 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/OD/125/09/T/02

Europe -DG Health and Food Safety

14-11-2018

Caring for a loved one? Be prepared for any situation. 4 tips to help you keep you loved one safe:  http://www.fda.gov/caregivertips  #NationalFamilyCaregiversMonthpic.twitter.com/DpNpz8NCDe

Caring for a loved one? Be prepared for any situation. 4 tips to help you keep you loved one safe: http://www.fda.gov/caregivertips  #NationalFamilyCaregiversMonthpic.twitter.com/DpNpz8NCDe

Caring for a loved one? Be prepared for any situation. 4 tips to help you keep you loved one safe: http://www.fda.gov/caregivertips  #NationalFamilyCaregiversMonth pic.twitter.com/DpNpz8NCDe

FDA - U.S. Food and Drug Administration

12-11-2018

Ruconest (Pharming Group N.V.)

Ruconest (Pharming Group N.V.)

Ruconest (Active substance: Conestat alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7548 of Mon, 12 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

29-10-2018

Replagal (Shire Human Genetic Therapies AB)

Replagal (Shire Human Genetic Therapies AB)

Replagal (Active substance: Agalsidase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7250 of Mon, 29 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

PegIntron (Merck Sharp and Dohme B.V.)

PegIntron (Merck Sharp and Dohme B.V.)

PegIntron (Active substance: Peginterferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6484 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/280/T/135

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Vimizim (BioMarin International Limited)

Vimizim (BioMarin International Limited)

Vimizim (Active substance: elosulfase alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6491 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/002779/T/0026

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

ViraferonPeg (Merck Sharp and Dohme B.V.)

ViraferonPeg (Merck Sharp and Dohme B.V.)

ViraferonPeg (Active substance: Peginterferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6477 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/329/T/128

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

IntronA (Merck Sharp and Dohme B.V.)

IntronA (Merck Sharp and Dohme B.V.)

IntronA (Active substance: Interferon alfa-2b) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6487 of Tue, 02 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/281/T/116

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Alexion Europe SAS)

Kanuma (Active substance: sebelipase alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6245 of Mon, 24 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Merck Europe B.V.)

Ovitrelle (Active substance: Choriogonadotrophin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6220 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/320/T/75

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Hexal AG)

Epoetin alfa Hexal (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5857 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/726/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5856 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/725/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Medice Arzneimittel PUtter GmbH and Co KG)

Abseamed (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5860 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/727/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Baxalta Innovations GmbH)

VEYVONDI (Active substance: vonicog alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5866 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4454

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Ultragenyx Germany GmbH)

Mepsevii (Active substance: vestronidase alfa) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5714 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4438

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (BELPHARMA s.a.)

Beromun (Active substance: Tasonermin (Tumor Necrosis Factor alfa-1a)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5699 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/206/T/40

Europe -DG Health and Food Safety

27-8-2018

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Amgen Europe B.V.)

Aranesp (Active substance: darbepoetin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5707 of Mon, 27 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Merck Europe B.V.)

Luveris (Active substance: Lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5631 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000292/T/0077

Europe -DG Health and Food Safety

22-8-2018

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Merck Europe B.V.)

Pergoveris (Active substance: follitropin alfa / lutropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5629 of Wed, 22 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/000714/T/0059

Europe -DG Health and Food Safety

8-8-2018

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Merck Europe B.V.)

GONAL-f (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5445 of Wed, 08 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/71/T/140

Europe -DG Health and Food Safety

6-8-2018

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Pfizer Europe MA EEIG)

ReFacto AF (Active substance: Moroctocog alfa ) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)5374 of Mon, 06 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/232/T/146

Europe -DG Health and Food Safety

2-8-2018

EU/3/18/2046 (Italfarmaco S.p.A.)

EU/3/18/2046 (Italfarmaco S.p.A.)

EU/3/18/2046 (Active substance: Givinostat) - Orphan designation - Commission Decision (2018)5278 of Thu, 02 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/062/18

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Novo Nordisk A/S)

NovoEight (Active substance: turoctocog alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5093 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2719/II/23

Europe -DG Health and Food Safety

25-7-2018

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Gedeon Richter Plc.)

Bemfola (Active substance: follitropin alfa) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4989 of Wed, 25 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety