Equoral

Główne informacje

  • Nazwa własna:
  • Equoral 100 mg kapsułki elastyczne
  • Dawkowanie:
  • 100 mg
  • Forma farmaceutyczna:
  • kapsułki elastyczne
  • Używać do:
  • Ludzie
  • Typ medycyny:
  • alopatycznych narkotyków

Dokumenty

Lokalizacja

  • Dostępne w:
  • Equoral 100 mg kapsułki elastyczne
    Polska
  • Język:
  • polski

Informacje terapeutyczne

  • Podsumowanie produktu:
  • 50 kaps., 5909990946624, Rp

Inne informacje

Status

  • Źródło:
  • Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
  • Numer pozwolenia:
  • 09466
  • Ostatnia aktualizacja:
  • 17-03-2018

Charakterystyka produktu leczniczego: interakcje, dawkowanie, skutki uboczne

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Equoral, 25 mg, kapsułki elastyczne

Equoral, 50 mg, kapsułki elastyczne

Equoral, 100 mg, kapsułki elastyczne

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka zawiera 25 mg cyklosporyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Etanol: 39,9 mg/kapsułkę. Equoral kapsułki elastyczne zawierają 18,8% (w stosunku objętościowym)

etanolu (14,9% w stosunku wagowo-objętościowym).

Makrogologlicerolu stearynian uwodorniony: 73,7 mg / kapsułkę.

Sorbitol 70% (niekrystalizujący): 8,6 mg / kapsułkę.

Każda kapsułka zawiera 50 mg cyklosporyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Etanol: 79,8 mg/kapsułkę. Equoral kapsułki elastyczne zawierają 18,8% (w stosunku objętościowym)

etanolu (14,9% w stosunku wagowo-objętościowym).

Makrogologlicerolu stearynian uwodorniony: 147,4 mg / kapsułkę.

Sorbitol 70% (niekrystalizujący): 20,20 mg / kapsułkę.

Każda kapsułka zawiera 100 mg cyklosporyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Etanol: 159,6 mg/kapsułkę. Equoral kapsułki elastyczne zawierają 18,8% (w stosunku objętościowym)

etanolu (14,9% w stosunku wagowo-objętościowym).

Makrogologlicerolu stearynian uwodorniony: 294,7 mg / kapsułkę.

Sorbitol 70% (niekrystalizujący): 28,70 mg / kapsułkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka elastyczna

Equoral 25 mg: żelatynowe kapsułki elastyczne, owalne, o rozmiarze 12,5 x 8 mm, koloru żółtego,

zawierające żółtawą do żółtawobrązowej oleistej cieczy. Każda kapsułka oznaczona jest "klepsydrą" i

napisem "25 mg".

Equoral 50 mg: żelatynowe kapsułki elastyczne, wydłużonego kształtu, o rozmiarze 21 x 8 mm, w

kolorze

żółtej

ochry,

zawierającą

żółtawą

żółtawobrązowej

oleistej

cieczy.

Każda

kapsułka

oznaczona jest "klepsydrą" i napisem "50 mg".

Equoral 100 mg: żelatynowe kapsułki elastyczne, wydłużonego kształtu, o rozmiarze 26 x 8 mm, w

kolorze

brązowym,

zawierającą

żółtawą

żółtawobrązowej

oleistej

cieczy.

Każda

kapsułka

oznaczona jest "klepsydrą" i napisem "100 mg".

Po otwarciu opakowania blistrowego odczuwa się charakterystyczny zapach.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

Przeszczepianie

Przeszczepianie narządów miąższowych

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po przeszczepieniu narządów miąższowych.

Leczenie komórkowego odrzucania przeszczepu u pacjentów uprzednio otrzymujących inne leki

immunosupresyjne.

Przeszczepianie szpiku

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po allogenicznej transplantacji szpiku i transplantacji komórek

macierzystych.

Zapobieganie lub leczenie choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD, ang. graft-versus-host

disease).

Wskazania pozatransplantacyjne

Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka

Leczenie zagrażającego utratą wzroku, zapalenia błony naczyniowej pośredniego lub tylnego odcinka

oka pochodzenia niezakaźnego, gdy leczenie konwencjonalne było nieskuteczne lub powodowało

nieakceptowalne działania niepożądane.

Leczenie zapalenia błony naczyniowej oka w chorobie Behçeta z nawracającymi reakcjami zapalnymi,

obejmującymi siatkówkę u pacjentów bez objawów neurologicznych.

Zespół nerczycowy

Steroidozależny i steroidooporny zespół nerczycowy, wywołany przez pierwotne choroby kłębuszków

nerkowych, takie jak nefropatie z minimalnymi zmianami, ogniskowe i segmentowe stwardnienie

kłębuszków lub błoniaste zapalenie kłębuszków nerkowych.

Produkt leczniczy Eqouoral może być stosowany do wywołania remisji i jej utrzymania. Może też być

użyty do podtrzymania remisji wywołanej steroidami, co pozwala na odstawienie steroidów.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Leczenie ciężkiego, czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów.

Łuszczyca

Leczenie ciężkiej łuszczycy u pacjentów, u których konwencjonalne leczenie jest nieskuteczne lub

niewskazane.

Atopowe zapalenie skóry

Produkt leczniczy Equoral jest wskazany u pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry, u

których konieczne jest leczenie ogólne.

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Podane zakresy dawek dla podania doustnego mają służyć wyłącznie jako wskazówki.

Dobowe dawki produktu leczniczego Equoral należy podawać w dwóch dawkach podzielonych,

rozłożonych w równych odstępach w ciągu doby. Zaleca się, by produkt leczniczy Equoral był

przyjmowany według stałego planu w odniesieniu do pory dnia i posiłków.

Produkt leczniczy Equoral może być przepisywany wyłącznie przez lub w ścisłej współpracy z

lekarzem posiadającym doświadczenie w prowadzeniu terapii immunosupresyjnej i (lub)

przeszczepianiu narządów.

Przeszczepianie

Przeszczepianie narządów miąższowych.

Leczenie produktem leczniczym Equoral należy rozpocząć w ciągu 12 godzin przed transplantacją,

dawką od 10 do 15 mg/kg mc. podaną w 2 dawkach podzielonych. Dawka ta powinna być stosowana

przez 1 do 2 tygodni po operacji jako dawka dobowa i powinna ona być stopniowo zmniejszana,

odpowiednio do stężenia cyklosporyny we krwi zgodnie z lokalnymi immunosupresyjnymi

przepisami, aż do osiągnięcia zalecanej dawki podtrzymującej wynoszącej około 2 do 6 mg/kg mc. na

dobę podawanej w 2 dawkach podzielonych.

Jeżeli produkt leczniczy Equoral jest podawany razem z innymi lekami immunosupresyjnymi (np. z

kortykosteroidami lub jako składnik leczenia trzema lub czterema produktami leczniczymi), mogą być

stosowane mniejsze dawki (np. 3 do 6 mg/kg mc. na dobę w początkowym okresie leczenia, podawane

w 2 dawkach podzielonych).

Przeszczepianie szpiku

Pierwszą dawkę należy podać w dniu poprzedzającym transplantację. W większości przypadków

zaleca się zastosowanie w tym celu produktu leczniczego Equoral w postaci koncentratu do

sporządzania roztworu do infuzji. Zalecana dawka wynosi 3 do 5 mg/kg mc. na dobę. Tę dawkę należy

podawać w infuzjach dożylnych w czasie do 2 tygodni bezpośrednio po transplantacji, a następnie

zaleca się doustne leczenie podtrzymujące produktem leczniczym Equoral w dawce około 12,5 mg/kg

mc. na dobę, podawanej w 2 dawkach podzielonych.

Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące (i najlepiej przez 6

miesięcy), następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę aż do odstawienia produktu w rok po

transplantacji.

Jeżeli produkt leczniczy Equoral jest podawany od początku leczenia, to zaleca się dawkę od 12,5 do

15 mg/kg mc. na dobę, podawaną w 2 dawkach podzielonych, zaczynając od dnia poprzedzającego

transplantację.

Stosowanie większych dawek produktu leczniczego Equoral lub dożylne podanie produktu

leczniczego Equoral może być konieczne w przypadku zaburzeń żołądka i jelit, które mogą

zmniejszyć wchłanianie.

U niektórych pacjentów, po przerwaniu podawania cyklosporyny może wystąpić choroba przeszczep

przeciw gospodarzowi (GVHD), jednak zwykle ustępuje ona po ponownym podaniu cyklosporyny. W

takich przypadkach należy podać początkowo doustną dawkę uderzeniową wynoszącą 10 do 12,5

mg/kg mc., a następnie codziennie podawać doustną dawkę podtrzymującą w wysokości, która

wcześniej dawała zadowalające wyniki. W leczeniu łagodnej, przewlekłej GVHD należy stosować

małe dawki produktu leczniczego Equoral.

Wskazania pozatransplantacyjne

Podczas stosowania produktu leczniczego Equoral w którymkolwiek z podanych wskazań

pozatransplantacyjnych, należy przestrzegać następujących zasad ogólnych:

Przed rozpoczęciem leczenia należy w sposób wiarygodny określić czynność nerek, w co najmniej

dwóch pomiarach. U dorosłych do oszacowania czynności nerek można wykorzystać szacowany

wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR, ang. estimated glomerular filtration rate) obliczany za

pomocą wzoru MDRD, a u dzieci i młodzieży do obliczania eGFR należy użyć odpowiedniego wzoru.

Produkt leczniczy Equoral może zaburzać czynność nerek, dlatego konieczna jest częsta kontrola ich

czynności. Jeżeli wartość eGFR zmniejszy się o ponad 25% poniżej wartości początkowej w więcej

niż jednym oznaczeniu, to należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Equoral o 25 do 50%. Jeśli

zmniejszenie wartości eGFR przekracza 35% względem stanu początkowego, należy rozważyć dalsze

zmniejszenie dawki produktu leczniczego Equoral . Zalecenia te obowiązują nawet, jeżeli stężenie

kreatyniny mieści się w zakresie normy laboratoryjnej. Jeśli zmniejszenie dawki nie spowoduje

poprawy wartości eGFR w ciągu jednego miesiąca, leczenie produktem leczniczym Equoral należy

przerwać (patrz punkt 4.4).

Konieczna jest regularna kontrola ciśnienia tętniczego krwi.

Oznaczenie stężenia bilirubiny i parametrów pozwalających ocenić czynność wątroby jest konieczne

przed rozpoczęciem leczenia, a w trakcie terapii zaleca się ścisłe monitorowanie tych wartości.

Oznaczenie surowiczego stężenia lipidów, potasu, magnezu i kwasu moczowego jest zalecane przed

rozpoczęciem leczenia i okresowo w czasie jego trwania.

We wskazaniach pozatransplantacyjnych okazjonalne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi

może być istotne, np. w sytuacji, gdy produkt leczniczy Equoral jest stosowany jednocześnie z

substancjami mogącymi wpływać na farmakokinetykę cyklosporyny lub w przypadku nietypowej

odpowiedzi klinicznej (np. braku skuteczności lub zwiększonej nietolerancji leku w postaci zaburzeń

czynności nerek).

Prawidłową drogą podania jest podanie doustne. W przypadku stosowania koncentratu do

sporządzania roztworu do infuzji należy zachować staranność w podaniu odpowiedniej dawki dożylnej

będącej odpowiednikiem dawki doustnej. Zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w

stosowaniu cyklosporyny.

Całkowita dawka dobowa nie może nigdy nie może być większa niż 5 mg/kg mc., z wyjątkiem

pacjentów z endogennym zapaleniem błony naczyniowej oka zagrażającym utratą wzroku i dzieci z

zespołem nerczycowym.

W leczeniu podtrzymującym należy indywidualnie określić najmniejszą skuteczną, dobrze tolerowaną

dawkę leku.

U pacjentów, u których po upływie określonego czasu (szczegółowe informacje, patrz niżej) nie

nastąpi wystarczająca odpowiedź na leczenie lub podawanie dawki skutecznej będzie niezgodne z

ustalonymi wskazówkami dotyczącymi bezpieczeństwa, leczenie produktem leczniczym Equoral

należy przerwać.

Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka

Do wywołania remisji zalecana jest dawka początkowa 5 mg/kg mc. na dobę, podawana doustnie w 2

dawkach podzielonych aż do uzyskania remisji czynnego zapalenia błony naczyniowej oka i poprawy

ostrości widzenia. W opornych przypadkach dawkę można zwiększyć na ograniczony czas do 7

mg/kg mc. na dobę.

Aby osiągnąć początkową remisję lub zapobiec zaostrzeniom stanów zapalnych gałki ocznej można

dodatkowo podawać kortykosteroidy układowe w dawkach dobowych 0,2 do 0,6 mg/kg mc.

prednizonu lub równoważną dawkę odpowiednika, jeśli leczenie samym produktem leczniczym

Equoral nie jest wystarczające. Po 3 miesiącach dawkę kortykosteroidów można stopniowo

zmniejszyć do wielkości odpowiadającej najmniejszej skutecznej dawce.

W leczeniu podtrzymującym dawkę należy powoli zmniejszać do najmniejszej skutecznej. W okresie

remisji nie powinna być ona większa niż 5 mg/kg mc. na dobę.

Przed podaniem leków immunosupresyjnych należy wykluczyć zakaźne przyczyny zapalenia błony

naczyniowej oka.

Zespół nerczycowy

Aby wywołać remisję, zalecaną dawkę dobową należy podawać w 2 podzielonych dawkach

doustnych.

Jeśli czynność nerek (z wyjątkiem białkomoczu) jest prawidłowa, zaleca się następujące dawki

dobowe:

dorośli: 5 mg/kg mc.

dzieci: 6 mg/kg mc.

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek dawka początkowa nie powinna być większa niż 2,5

mg/kg mc. na dobę.

Jeżeli działanie produktu leczniczego Equoral stosowanego w monoterapii nie jest zadowalające,

zaleca się dołączenie małych dawek doustnych kortykosteroidów, szczególnie u pacjentów opornych

na steroidy.

Czas do uzyskania poprawy waha się od 3 do 6 miesięcy w zależności od rodzaju glomerulopatii.

Jeżeli po tym czasie nie obserwuje się poprawy, należy przerwać podawanie produktu leczniczego

Equoral .

Dawki należy dostosowywać indywidualnie, zależnie od ich skuteczności (wielkość białkomoczu) i

bezpieczeństwa stosowania, ale nie powinny one być większe niż 5 mg/kg mc. na dobę u dorosłych i 6

mg/kg mc. na dobę u dzieci.

W leczeniu podtrzymującym dawkę należy powoli zmniejszać do najmniejszej skutecznej.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Przez pierwsze 6 tygodni leczenia zaleca się dawkę 3 mg/kg mc. na dobę, doustnie w 2 dawkach

podzielonych. Jeżeli efekt jest niewystarczający, dawkę można stopniowo zwiększać do granic

indywidualnej tolerancji, ale nie powyżej 5 mg/kg mc. na dobę. W celu osiągnięcia pełnej

skuteczności może być potrzebne stosowanie produktu leczniczego Equoral przez okres do 12

tygodni.

W leczeniu podtrzymującym dawkę należy dobrać indywidualnie uzyskując najmniejszą dawkę

skuteczną, zgodnie z tolerancją.

Produkt leczniczy Equoral można podawać jednocześnie z małymi dawkami kortykosteroidów i (lub)

niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Equoral

można również podawać w połączeniu z małą dawką tygodniową metotreksatu u pacjentów, u których

nie udaje się osiągnąć zadowalającej poprawy po stosowaniu samego metotreksatu. Dawka

początkowa produktu leczniczego Equoral wynosi wtedy 2,5 mg/kg mc. na dobę podawana w 2

dawkach podzielonych. Należy wziąć pod uwagę możliwość zwiększania dawki w zależności od

tolerancji leku.

Łuszczyca

Leczenie produktem leczniczym Equoral powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w

rozpoznawaniu i leczeniu łuszczycy. Z powodu różnorodnego przebiegu tej choroby, dawka musi być

ustalona indywidualnie. W celu wywołania remisji zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg/kg mc.

na dobę, doustnie w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli po miesiącu nie ma poprawy, dawkę można

stopniowo zwiększać, nie przekraczając 5 mg/kg mc. na dobę. Leczenie należy przerwać, jeżeli

stosując dawkę 5 mg/kg mc. na dobę nie można osiągnąć w ciągu 6 tygodni wystarczającej

skuteczności lub jeżeli dawka skuteczna nie jest uważana za bezpieczną (patrz punkt 4.4).

Początkowa dawka 5 mg/kg mc. na dobę jest uzasadniona u pacjentów, których stan wymaga szybkiej

poprawy. Po osiągnięciu zadowalającej poprawy można przerwać podawanie produktu leczniczego

Equoral , a w przypadku nawrotu choroby ponownie zastosować produkt w skutecznej poprzednio

dawce. U niektórych pacjentów może być konieczne kontynuowanie leczenia podtrzymującego.

W leczeniu podtrzymującym dawkę należy ustalić indywidualnie, aby uzyskać najmniejszą skuteczną

dawkę leku. Nie powinna ona być większa niż 5 mg/kg mc. na dobę.

Atopowe zapalenie skóry

Leczenie produktem leczniczym Equoral powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych

w rozpoznawaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Z powodu różnorodnego przebiegu tej

choroby, dawka musi być ustalona indywidualnie. Zalecany zakres dawek wynosi od 2,5 do 5 mg/kg

mc. na dobę, podawanych doustnie w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli dawka początkowa 2,5 mg/kg

mc. na dobę nie pozwala osiągnąć zadowalającej poprawy w ciągu 2 tygodni leczenia, można ją

szybko zwiększyć do dawki maksymalnej 5 mg/kg mc. na dobę. W bardzo ciężkich przypadkach,

uzyskanie szybkiej i odpowiedniej kontroli choroby jest bardziej prawdopodobne po podaniu dawki

początkowej 5 mg/kg mc. na dobę. Po osiągnięciu zadowalającej poprawy, dawkę należy stopniowo

zmniejszać i jeżeli to możliwe, przerwać podawanie produktu leczniczego Equoral . W przypadku

nawrotu choroby można zastosować ponowne leczenie produktem leczniczym Equoral .

Chociaż 8 tygodniowy cykl leczenia może wystarczyć do uzyskania całkowitego ustąpienia zmian,

wykazano, że leczenie przez okres do 1 roku jest skuteczne i dobrze tolerowane pod warunkiem

przestrzegania zaleceń monitorowania.

Zmiana z leczenia oryginalnym produktem leczniczym cyklosporyny na Equoral

Dostępne dane wskazują, że po zmianie z leczenia oryginalnym produktem leczniczym cyklosporyny

na Equoral w stosunku 1:1, najmniejsze stężenia cyklosporyny we krwi pełnej są porównywalne.

Jednak u wielu pacjentów mogą wystąpić większe stężenia maksymalne (C

) oraz zwiększone

narażenie na substancję czynną (AUC). U niewielkiego odsetka pacjentów zmiany te są bardziej

nasilone i mogą mieć znaczenie kliniczne. Ponadto, wchłanianie cyklosporyny z produktu leczniczego

Equoral charakteryzuje się mniejszą zmiennością, a związek pomiędzy minimalnymi stężeniami

cyklosporyny i narażeniem (AUC) jest silniejszy niż w przypadku oryginalnego produktu leczniczego

cyklosporyny..

Ponieważ zmiana z leczenia oryginalnym produktem leczniczym cyklosporyny na Equoral może

spowodować zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę, należy przestrzegać następujących zasad:

U pacjentów po transplantacji leczenie produktem leczniczym Equoral należy rozpoczynać podając tę

samą dawkę dobową, jaką stosowano wcześniej podając oryginalny produkt leczniczy cyklosporyny .

Minimalne stężenia cyklosporyny we krwi pełnej powinny być monitorowane początkowo w ciągu 4

do 7 dni po zmianie na leczenie produktem leczniczym Equoral . Ponadto, w ciągu pierwszych 2

miesięcy po zmianie leczenia należy monitorować kliniczne parametry bezpieczeństwa, takie jak

czynność nerek i ciśnienie krwi. Jeśli minimalne stężenia cyklosporyny wykroczą poza zakres

wartości terapeutycznych i (lub) nastąpi pogorszenie klinicznych parametrów bezpieczeństwa, należy

odpowiednio zmodyfikować dawkowanie.

U pacjentów leczonych we wskazaniach pozatransplantacyjnych, leczenie produktem leczniczym

Equoral należy rozpoczynać podając tę samą dawkę dobową, jaką stosowano podając oryginalny

produkt leczniczy cyklosporyny. Po 2, 4 i 8 tygodniach od zmiany leczenia należy skontrolować

czynność nerek i ciśnienie krwi. Jeśli ciśnienie krwi znacznie przekroczy wartości sprzed zmiany

leczenia lub, jeśli podczas co najmniej dwóch pomiarów eGFR zmniejszy się o ponad 25% poniżej

wartości oznaczanych przed leczeniem oryginalnym produktem leczniczym cyklosporyny, dawkę leku

należy zmniejszyć (patrz także „Dodatkowe środki ostrożności” w punkcie 4.4). W przypadku

niespodziewanych objawów toksyczności lub nieskuteczności cyklosporyny, należy również

kontrolować minimalne stężenia we krwi.

Zmiana leczenia między doustnymi postaciami cyklosporyny

Zmiana leczenia z jednego doustnego produktu cyklosporyny na inny powinna odbywać się z

zachowaniem ostrożności i pod nadzorem lekarza, w tym z monitorowaniem stężenia cyklosporyny

we krwi u pacjentów po transplantacji.

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wszystkie wskazania

Cyklosporyna jest w stopniu minimalnym wydalana przez nerki, a zaburzenia czynności nerek nie

mają dużego wpływu na jej farmakokinetykę (patrz punkt 5.2). Jednak ze względu na możliwe

działania nefrotoksyczne (patrz punkt 4.8), zaleca się uważne monitorowanie czynności nerek (patrz

punkt 4.4).

Wskazania pozatransplantacyjne

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie powinni otrzymywać cyklosporyny, z wyjątkiem

pacjentów leczonych z powodu zespołu nerczycowego (patrz podpunkt dotyczący dodatkowych

środków ostrożności we wskazaniach pozatransplantacyjnych w punkcie 4.4). U pacjentów z zespołem

nerczycowym i zaburzeniami czynności nerek dawka początkowa nie powinna być większa niż

2,5 mg/kg mc. na dobę.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Cyklosporyna jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę. U pacjentów z zaburzeniami czynności

wątroby może wystąpić około 2 do 3-krotne zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę. Może zajść

konieczność zmniejszenia dawki leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, aby

utrzymać stężenia leku we krwi w zalecanym zakresie wartości docelowych (patrz punkty 4.4 i 5.2) i

zaleca się monitorowanie stężeń cyklosporyny we krwi aż do ich stabilizacji.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych uczestniczyły dzieci w wieku od 1. roku życia. W kilku badaniach u dzieci i

młodzieży było konieczne podanie większych dawek cyklosporyny na kg masy ciała niż te stosowane

u osób dorosłych i były one tolerowane.

Nie ma zaleceń do stosowania produktu leczniczego Equoral u dzieci we wskazaniach

pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego (patrz punkt 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi)

Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego Equoral u pacjentów w podeszłym wieku jest

ograniczone.

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujących

cyklosporynę, pacjenci w wieku co najmniej 65 lat mieli większą skłonność do występowania

nadciśnienia skurczowego w czasie trwania terapii oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w

surowicy do wartości ≥50% powyżej wartości wyjściowych po 3 do 4 miesiącach leczenia.

Należy zawsze zachować ostrożność ustalając dawkę dla osób w wieku podeszłym, zazwyczaj

zaczynając od dawek z dolnego zakresu terapeutycznego, ze względu na częstsze występowanie

gorszej czynności wątroby, nerek lub serca, a także chorób współistniejących lub konieczności

przyjmowania innych leków oraz zwiększoną podatność na zakażenia.

Sposób podawania

Podanie doustne

Kapsułki Equoral należy połykać w całości.

4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1.

Leczenie skojarzone z produktami zawierającymi Hypericum perforatum (ziele dziurawca) (patrz

punkt 4.5).

Leczenie skojarzone z lekami będącymi substratami dla transportera wielolekowego glikoproteiny P

lub białek transportujących aniony organiczne (OATP) oraz z lekami zawierającymi np. bozentan,

eteksylan dabigatranu i aliskiren (patrz punkt 4.5), których zwiększone stężenie w osoczu jest

związane z występowaniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń.

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadzór medyczny

Produkt leczniczy Equoral może być przepisywany tylko przez lekarzy mających doświadczenie w

leczeniu immunosupresyjnym, którzy mogą zapewnić właściwą obserwację podczas leczenia, w tym

regularne pełne badanie lekarskie, pomiar ciśnienia tętniczego krwi i kontrolę laboratoryjnych

parametrów, na podstawie których określa się bezpieczeństwo stosowania. Pacjenci po transplantacji

powinni być w okresie leczenia cyklosporyną prowadzeni przez ośrodki mające możliwość wykonania

odpowiednich badań laboratoryjnych oraz zapewnienia odpowiedniej interwencji medycznej. Lekarz

odpowiedzialny za leczenie podtrzymujące powinien otrzymać pełną informację potrzebną do

obserwacji pooperacyjnej.

Chłoniaki i inne nowotwory złośliwe

Tak jak inne leki immunosupresyjne, cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków i innych

nowotworów złośliwych, szczególnie nowotworów skóry. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka jest

związane ze stopniem i czasem trwania immunosupresji, a nie z zastosowaniem konkretnego leku.

Dlatego zaleca się ostrożność w czasie stosowania wielolekowych schematów leczenia

immunosupresyjnego (w tym cyklosporyny). Mogą one prowadzić do rozwoju chorób

limfoproliferacyjnych i guzów narządów miąższowych. W niektórych przypadkach zakończyły się one

zgonem.

Ze względu na ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych skóry, pacjenci leczeni produktem

leczniczym Equoral, w szczególności pacjenci z łuszczycą lub atopowym zapaleniem skóry, powinni

być poinformowani o konieczności unikania ekspozycji na światło słoneczne bez stosowania filtrów

ochronnych oraz na promieniowanie UVB lub fotochemioterapię PUVA.

Zakażenia

Tak jak inne leki immunosupresyjne, cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju różnych zakażeń

bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych i wirusowych. Często są one wywoływane przez

drobnoustroje oportunistyczne. U pacjentów przyjmujących cyklosporynę obserwowano uaktywnione

zakażenia utajonymi wirusami polioma, które mogą prowadzić do związanej z nimi nefropatii (PVAN,

ang. polyomavirus-associated nephropathy), szczególnie nefropatii związanej z zakażeniem wirusem

BK (BKVN, ang. BK virus nephropathy), czy związanej z zakażeniem wirusem JC postępującej

wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML, ang. progressive mulitpcal leukoencephalopathy).

Zdarzenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i powinny

być uwzględniane w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi z

pogarszającą się czynnością nerek czy objawami neurologicznymi. Raportowano, że takie zakażenia

mogą być ciężkie i (lub) prowadzić do zgonu pacjenta. Należy zastosować skuteczne metody

zapobiegawcze i lecznicze, szczególnie u pacjentów, u których stosuje się długotrwale wielolekową

immunosupresję.

Toksyczne działanie na nerki

Częstym i potencjalnie ciężkim powikłaniem leczenia produktem leczniczym Equoral może być

zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika. Wymienione zmiany czynnościowe są zależne od dawki i

początkowo są odwracalne, ustępując zwykle po zmniejszeniu dawki. W czasie długotrwałego

leczenia u niektórych pacjentów mogą wystąpić zmiany strukturalne w nerkach (np. zwłóknienie

śródmiąższowe), które u biorców przeszczepów nerkowych należy odróżniać od zmian

wywoływanych przez przewlekłą reakcję odrzucania. Z tego względu konieczne jest częste

kontrolowanie czynności nerek, zgodnie z lokalnymi wytycznymi obowiązującymi dla danego

wskazania (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Toksyczne działanie na wątrobę

Produkt leczniczy Equoral może także powodować zależne od dawki i przemijające zwiększenie

stężenia bilirubiny w surowicy, a niekiedy też aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8).

Zgłaszano raporty na życzenie oraz spontaniczne, dotyczące toksycznego działania na wątrobę i

uszkodzenia wątroby, w tym cholestazę, żółtaczkę, zapalenie oraz niewydolność wątroby, u pacjentów

leczonych cyklosporyną. Większość raportów dotyczyła pacjentów z istotnymi chorobami

współistniejącymi, chorobami podstawowymi i innymi czynnikami zakłócającymi, w tym

powikłaniami infekcyjnymi oraz stosujących jednocześnie leki o potencjalnym działaniu toksycznym

na wątrobę. W niektórych przypadkach, głównie u pacjentów po przeszczepieniu, odnotowano zgony

(patrz punkt 4.8). Należy dokładnie monitorować parametry określające czynność wątroby, a ich

nieprawidłowe wartości mogą powodować konieczność zmniejszenia dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi)

U pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek powinna być kontrolowana ze szczególną uwagą.

Monitorowanie stężenia cyklosporyny (patrz punkt 4.2)

Gdy produkt leczniczy Equoral jest stosowany u pacjentów po przeszczepieniu, ważnym parametrem

bezpieczeństwa jest rutynowe monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi. Do monitorowania

stężenia cyklosporyny we krwi pełnej najlepiej stosować swoiste przeciwciało monoklonalne

(określające stężenie leku w postaci niezmienionej). Można też zastosować metodę HPLC, za pomocą,

której można również oznaczyć lek w postaci niezmienionej. Jeżeli pomiarów dokonuje się w osoczu

lub surowicy, to należy postępować według standardowych protokołów separacji surowicy/osocza

(czas i temperatura). Aby zapewnić dawkowanie powodujące odpowiednią immunosupresję u biorców

przeszczepów wątroby, w początkowym okresie monitorowania należy stosować swoiste przeciwciało

monoklonalne albo wykonywać równoległe pomiary, stosując swoiste i nieswoiste przeciwciało

monoklonalne.

U pacjentów leczonych we wskazaniach pozatransplantacyjnych zaleca się okazjonalne

monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, np. wtedy, gdy produkt leczniczy Equoral jest

podawany jednocześnie z substancjami mogącymi wpływać na farmakokinetykę cyklosporyny lub w

przypadku nietypowej odpowiedzi klinicznej (np. braku skuteczności lub zwiększonej nietolerancji

leku jak w przypadku zaburzeń czynności nerek).

Należy pamiętać, że stężenie cyklosporyny we krwi, osoczu lub surowicy jest tylko jednym z wielu

czynników wpływających na stan kliniczny pacjenta. Dlatego wyniki powinny służyć tylko jako

wskazówka do ustalania dawkowania w zależności od innych parametrów klinicznych i

laboratoryjnych.

Nadciśnienie

W czasie leczenia produktem leczniczym Equoral należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze

krwi. W przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego należy zastosować odpowiednie leczenie

obniżające ciśnienie. Należy preferować środki przeciwnadciśnieniowe, które nie mają wpływu na

farmakokinetykę cyklosporyny, np. izradypina (patrz punkt 4.5).

Zwiększenie stężenia lipidów we krwi

Przed leczeniem oraz po zakończeniu pierwszego miesiąca leczenia wskazane jest oznaczenie stężenia

lipidów, ponieważ donoszono, że Equoral może w rzadkich przypadkach powodować przemijające,

nieznaczne zwiększenie ich stężenia we krwi. W razie stwierdzenia zwiększenia stężenia lipidów

należy rozważyć ograniczenie spożycia tłuszczów i jeżeli to wskazane, zmniejszenie dawki

cyklosporyny.

Hiperkaliemia

Cyklosporyna zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami

czynności nerek. Należy również zachować ostrożność podając cyklosporynę z lekami

oszczędzającymi potas (np. lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, lekami z grupy inhibitorów

konwertazy angiotensyny, lekami z grupy antagonistów receptora angiotensyny II) lub lekami

zawierającymi potas oraz u pacjentów stosujących dietę o dużej zawartości potasu. W takich

przypadkach zaleca się kontrolę stężenia potasu.

Hipomagnezemia

Cyklosporyna zwiększa klirens magnezu. Może to prowadzić do objawowej hipomagnezemii,

szczególnie w okresie okołotransplantacyjnym. Dlatego w tym okresie zaleca się badanie stężenia

magnezu w surowicy, szczególnie w przypadku wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych

objawów neurologicznych. Jeśli będzie to konieczne, należy zastosować suplementację magnezu.

Duże stężenie kwasu moczowego we krwi

W czasie leczenia pacjentów ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego we krwi należy zachować

ostrożność.

Żywe szczepionki atenuowane

Podczas leczenia cyklosporyną skuteczność szczepień może być zmniejszona. Nie należy podawać

pacjentom żywych szczepionek atenuowanych (patrz punkt 4.5).

Interakcje

Należy zachować ostrożność podając cyklosporynę jednocześnie z lekami mogącymi powodować

znaczne zwiększenie lub zmniejszenie stężenia cyklosporyny w osoczu poprzez zahamowanie lub

indukcję CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P (patrz punkt 4.5).

Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia nefrotoksyczności podczas rozpoczynania leczenia

cyklosporyną razem z substancjami czynnymi zwiększającymi stężenie cyklosporyny lub z

substancjami wykazującymi synergiczne działanie nefrotoksyczne (patrz punkt 4.5).

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu (patrz punkt 4.5).

Cyklosporyna jest inhibitorem CYP3A4, transportera wielolekowego glikoproteiny P oraz białek

transportujących aniony organiczne (OATP) i może zwiększać osoczowe stężenia innych podawanych

jednocześnie leków będących substratami tego enzymu i (lub) transportera. Należy zachować

ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z takimi lekami i należy unikać

jednoczesnego podawania tych leków (patrz punkt 4.5). Cyklosporyna zwiększa narażenie na

inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny). Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną

dawkowanie statyn należy zmniejszyć oraz należy unikać jednoczesnego stosowania pewnych statyn,

zgodnie z zaleceniami ich wytwórców. Leczenie statynami należy czasowo wstrzymać lub przerwać u

pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami miopatii oraz u pacjentów z czynnikami

ryzyka predysponującymi do ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym z niewydolnością nerek w

następstwie rozpadu mięśni prążkowanych (patrz punkt 4.5).

Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i lerkanidypiny, pole pod krzywą AUC lerkanidypiny

zwiększyło się trzykrotnie, a AUC cyklosporyny zwiększyło się o 21%. Dlatego należy unikać

jednoczesnego leczenia skojarzonego cyklosporyną i lerkanidypiną. Podawanie cyklosporyny po 3

godzinach od podania lerkanidypiny nie spowodowało żadnej zmiany w AUC lerkanidypiny, ale AUC

cyklosporyny zwiększyło się o 27%. Z tego względu takie leczenie skojarzone należy stosować z

zachowaniem ostrożności, zachowując odstęp co najmniej 3 godzin.

Szczególne substancje pomocnicze: Makrogologlicerolu stearynian uwodorniony

Produkt leczniczy Equoral zawiera makrogologlicerolu stearynian uwodorniony, który może

powodować dolegliwości ze strony żołądka i biegunkę.

Szczególne substancje pomocnicze: etanol

Produkt leczniczy Equoral zawiera 18,8% obj. etanolu. Dawka 500 mg produktu leczniczego Equoral

zawiera 798 mg etanolu, co odpowiada prawie 20 ml piwa (5%)lub 8,3 ml wina (12%). Może to być

szkodliwe dla pacjentów z chorobą alkoholową i powinno być brane pod uwagę u pacjentek w ciąży

lub kobiet karmiących piersią, u pacjentów z chorobami wątroby lub padaczką oraz w sytuacji, gdy lek

ma być podany dziecku.

Szczególne substancje pomocnicze: sorbitol

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy nie powinni

przyjmować tego leku ze względu na obecność sorbitolu.

Dodatkowe środki ostrożności we wskazaniach pozatransplantacyjnych

Nie należy podawać cyklosporyny pacjentom z zaburzeniem czynności nerek (z wyjątkiem pacjentów

z zespołem nerczycowym z dopuszczalnym stopniem uszkodzenia nerek), niewyrównanym

nadciśnieniem tętniczym, trudnymi do opanowania zakażeniami oraz wszelkimi nowotworami

złośliwymi.

Przed rozpoczęciem leczenia należy wiarygodnie ocenić początkową czynność nerek, wykonując co

najmniej dwa oznaczenia eGFR. Czynność nerek należy oceniać często przez cały czas trwania

leczenia, co pozwoli na dostosowanie dawek leku (patrz punkt 4.2).

Dodatkowe środki ostrożności w endogennym zapaleniu błony naczyniowej oka

Produkt leczniczy Equoral należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z

neurologicznym zespołem Behçeta. Należy uważnie monitorować stan neurologiczny tych pacjentów.

Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego Equoral u dzieci w endogennym zapaleniu błony

naczyniowej oka jest ograniczone.

Dodatkowe środki ostrożności w zespole nerczycowym

Pacjenci z nieprawidłową wyjściową czynnością nerek powinni otrzymywać początkowo dawkę 2,5

g/kg mc. na dobę i muszą być bardzo starannie obserwowani.

Ze względu na zmiany czynności nerek wywołane przez zespół nerczycowy, u niektórych pacjentów

mogą wystąpić trudności w wykryciu zaburzeń czynności nerek wywołanych przez Equoral .

Wyjaśnia to występowanie rzadkich przypadków zmian strukturalnych nerek, związanych z leczeniem

produktem leczniczym Equoral , bez zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy. Należy rozważyć

wykonanie biopsji nerek u pacjentów ze steroidozależną nefropatią zmian minimalnych,

otrzymujących Equoral przez ponad rok.

U pacjentów z zespołem nerczycowym leczonych lekami immunosupresyjnymi (w tym

cyklosporyną), opisywano niekiedy występowanie nowotworów złośliwych (w tym ziarnicy

złośliwej).

Dodatkowe środki ostrożności w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Po 6 miesiącach leczenia, czynność nerek należy oceniać co 4 do 8 tygodni w zależności od

stabilności choroby, przyjmowanych równocześnie innych leków i współistniejących chorób.

Oznaczanie stężenia kreatyniny powinno być częstsze w przypadku zwiększenia dawki produktu

leczniczego Equoral lub jeżeli rozpoczęto równoczesne leczenie niesteroidowym lekiem

przeciwzapalnym albo zwiększono dawkowanie niesteroidowego leku przeciwzapalnego.

Przerwanie leczenia produktem leczniczym Equoral może być także konieczne, jeżeli nie można

opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego, rozwijającego się w czasie stosowania

produktu leczniczego Equoral .

Podobnie jak w przypadkach innego długotrwałego leczenia immunosupresyjnego, należy pamiętać o

zwiększonym ryzyku chorób limfoproliferacyjnych. Należy zachować szczególną ostrożność podczas

stosowania produktu leczniczego Equoral w połączeniu z metotreksatem z uwagi na synergiczne

toksyczne działanie na nerki.

Dodatkowe środki ostrożności w łuszczycy

Przerwanie leczenia jest zalecane, jeżeli nie udaje się opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia

tętniczego krwi, rozwijającego się w czasie stosowania produktu leczniczego Equoral .

Pacjenci w podeszłym wieku powinni być leczeni tylko w przypadku łuszczycy powodującej

inwalidztwo, przy czym należy szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek.

Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego Equoral u dzieci z łuszczycą jest ograniczone.

W łuszczycy leczonej cyklosporyną, jak też w przypadkach łuszczycy leczonej konwencjonalną

terapią immunosupresyjną, obserwowano rozwój nowotworów złośliwych (szczególnie skóry).

Dlatego przed leczeniem produktem leczniczym Equoral należy wykonać biopsję zmian skórnych

nietypowych dla łuszczycy, lecz podejrzewanych, że są zmianami nowotworowymi lub stanami

przedrakowymi. Pacjenci ze złośliwymi nowotworami skóry lub stanami przedrakowymi skóry

powinni być leczeni produktem leczniczym Equoral tylko po odpowiednim leczeniu tych zmian i

jeżeli nie istnieje inna możliwość skutecznego leczenia łuszczycy. U kilku pacjentów z łuszczycą

leczonych produktem Equoral rozwinęły się choroby limfoproliferacyjne, które reagowały na szybkie

przerwanie leczenia.

Pacjenci stosujący Equoral nie powinni być jednocześnie poddawani działaniu promieniowania UVB

lub fotochemioterapii (PUVA).

Dodatkowe środki ostrożności w atopowym zapaleniu skóry

Przerwanie leczenia jest zalecane, jeżeli nie udaje się opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia

tętniczego krwi, rozwijającego się w czasie stosowania produktu leczniczego Equoral .

Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego Equoral u dzieci w atopowym zapaleniu skóry

jest ograniczone.

Pacjenci w podeszłym wieku powinni być leczeni tylko w przypadku atopowego zapalenia skóry

powodującego inwalidztwo, przy czym należy szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek.

Łagodne, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych jest zwykle związane z nagłym rzutem

atopowego zapalenia skóry i zanika spontanicznie albo na skutek ogólnej poprawy stanu pacjenta.

Powiększenie węzłów chłonnych, które występuje w trakcie leczenia cyklosporyną, powinno być stale

kontrolowane.

Jeżeli powiększenie węzłów chłonnych utrzymuje się mimo poprawy stanu pacjenta, należy wykonać

biopsję w celu wykluczenia obecności chłoniaka.

W przypadku obecności czynnego zakażenia wirusem opryszczki należy je wyleczyć przed

rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Equoral . Jeżeli wystąpi ono w czasie leczenia, nie ma

konieczności odstawienia leku, chyba że infekcja jest ciężka.

Zakażenia skóry gronkowcem złocistym (Staphylococcus aureus) nie są bezwzględnym

przeciwwskazaniem do stosowania produktu leczniczego Equoral , ale powinny być kontrolowane za

pomocą odpowiednich leków przeciwbakteryjnych. Należy unikać doustnego podawania

erytromycyny, ponieważ może ona zwiększać stężenie cyklosporyny we krwi (patrz punkt 4.5). Jeżeli

nie istnieje możliwość alternatywnego leczenia, zaleca się dokładne monitorowanie stężenia

cyklosporyny we krwi, czynności nerek i działań niepożądanych spowodowanych stosowaniem

cyklosporyny.

Pacjenci stosujący Equoral nie powinni być jednocześnie poddawani działaniu promieniowania UVB

lub fotochemioterapii (PUVA).

Stosowanie u dzieci i młodzieży we wskazaniach pozatransplantacyjnych

Nie ma wystarczającego doświadczenia ze stosowaniem produktu leczniczego Equoral , z wyjątkiem

leczenia zespołu nerczycowego. Nie można zalecać stosowania leku u dzieci w wieku poniżej 16 lat

we wskazaniach pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego.

4.5

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje z lekami

Spośród wielu leków, co do których donoszono, że wchodzą w interakcje z cyklosporyną, poniżej

wymieniono te, z którymi interakcje są wystarczająco udokumentowane i uważane za istotne z

klinicznego punktu widzenia.

Różne związki mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie cyklosporyny w osoczu lub krwi pełnej,

zwykle poprzez zahamowanie lub indukcję enzymów biorących udział w metabolizmie cyklosporyny,

zwłaszcza CYP3A4.Cyklosporyna jest również inhibitorem CYP3A4, transportera wielolekowego,

glikoproteiny P oraz białek transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion transporter

proteins) i może zwiększać osoczowe stężenia innych podawanych jednocześnie leków będących

substratami tego enzymu i (lub) transporterów.

Produkty lecznicze, o których wiadomo, że zmniejszają lub zwiększają biodostępność cyklosporyny:

U pacjentów leczonych ze wskazań transplantacyjnych należy często oznaczać stężenie cyklosporyny i

w razie konieczności dostosować dawkowanie cyklosporyny, zwłaszcza w chwili wprowadzania lub

odstawiania jednocześnie stosowanego leku. U pacjentów leczonych ze wskazań

pozatransplantacyjnych związek pomiędzy stężeniem we krwi a rezultatem działania klinicznego nie

został tak dobrze ustalony. W przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których

wiadomo, że zwiększają stężenie cyklosporyny częsta ocena czynności nerek i uważne monitorowanie

pacjenta w kierunku działań niepożądanych związanych z leczeniem cyklosporyną może być bardziej

odpowiednie niż pomiary stężenia cyklosporyny we krwi.

Leki, które powodują zmniejszenie stężenia cyklosporyny

Należy spodziewać się, że wszystkie induktory CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P będą zmniejszać

stężenia cyklosporyny. Przykładami leków, które zmniejszają stężenie cyklosporyny są:

barbiturany, karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, nafcylina, sulfadymidyna podawana dożylnie,

probukol, orlistat, Hypericum perforatum (ziele dziurawca), tyklopidyna, sulfinpyrazon, terbinafina,

bozentan.

Produktów zawierających Hypericum perforatum (ziele dziurawca) nie wolno stosować jednocześnie z

produktem leczniczym Equoral z uwagi na ryzyko zmniejszenia stężenia cyklosporyny we krwi i w

rezultacie osłabione działanie leku (patrz punkt 4.3).

Ryfampicyna indukuje jelitowy i wątrobowy metabolizm cyklosporyny. Może zajść konieczność 3 do

5-krotnego zwiększenia dawki cyklosporyny podczas jednoczesnego stosowania.

Oktreotyd zmniejsza dostępność cyklosporyny po podaniu doustnym i może zajść konieczność

zwiększenia dawki cyklosporyny o 50% lub zmiany na podawanie dożylne.

Leki, które powodują zwiększenie stężenia cyklosporyny

Wszystkie inhibitory CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P mogą spowodować zwiększenie stężenia

cyklosporyny. Przykładami są:

nikardypina, metoklopramid, doustne środki antykoncepcyjne, metyloprednizolon (duże dawki),

allopurynol, kwas cholowy i jego pochodne, leki z grupy inhibitorów proteazy, imatynib, kolchicyna,

nefazodon.

Antybiotyki makrolidowe: erytromycyna może 4 do 7-krotnie zwiększać ekspozycję

(AUC)cyklosporyny powodując niekiedy toksyczne działanie na nerki. Istnieją doniesienia, że

klarytromycyna podwaja ekspozycję (AUC )cyklosporyny. Azytromycyna zwiększa stężenie

cyklosporyny o około 20%.

Antybiotyki azolowe: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i worykonazol mogą ponad dwukrotnie

zwiększać ekspozycję (AUC) cyklosporyny.

Werapamil zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi od 2 do 3 razy.

Jednoczesne podawanie telaprewiru spowodowało około 4,64-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC)

na cyklosporynę znormalizowanej względem dawki.

Amiodaron znacznie zwiększa stężenie cyklosporyny w osoczu, jednocześnie ze zwiększaniem

stężenia kreatyniny w surowicy. Interakcja ta może występować przez dłuższy czas po odstawieniu

amiodaronu, z uwagi na jego bardzo długi okres półtrwania (około 50 dni).

Zgłaszano, że danazol zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi o około 50%.

Diltiazem (w dawkach 90 mg/dobę) może zwiększać stężenie cyklosporyny w osoczu nawet o 50%.

Imatynib może zwiększać ekspozycję (AUC) i Cmax cyklosporyny o około 20%.

Interakcje z żywnością

Donoszono, że jednoczesne spożycie grejpfruta lub soku grejpfrutowego zwiększa biodostępność

cyklosporyny

Skojarzenia ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia nefrotoksyczności

Należy zachować ostrożność w czasie równoczesnego stosowania cyklosporyny z innymi lekami

mającymi działanie nefrotoksyczne, takimi jak: aminoglikozydy (w tym gentamycyna i tobramycyna),

amfoterycyna B, cyprofloksacyna, wankomycyna, trimetoprym (+sulfametoksazol), pochodne kwasu

fibrynowego (np. bezafibrat, fenofibrat), niesteroidowe leki przeciwzapalne (w tym diklofenak,

naproksen, sulindak), melfalan, antagoniści receptora histaminowego H2 (np. cymetydyna,

ranitydyna), metotreksat (patrz punkt 4.4).

Podczas jednoczesnego podawania leku mogącego wywierać synergiczne działanie toksyczne na nerki

należy prowadzić ścisłą kontrolę czynności nerek. Jeśli dojdzie do istotnych zaburzeń czynności

nerek, należy zmniejszyć dawkę jednocześnie podawanego produktu leczniczego lub rozważyć

zastosowanie innego leczenia.

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu ze względu na ryzyko

toksycznego wpływu na nerki i interakcji farmakokinetycznych za pośrednictwem CYP3A4 i (lub) P-

gp (patrz punkt 4.4).

Wpływ cyklosporyny na inne leki

Cyklosporyna jest inhibitorem CYP3A4, transportera wielolekowego glikoproteiny P (P-gp) i białek

transportujących aniony organiczne (OATP). Jednoczesne podawanie leków będących substratami

CYP3A4, P-gp i OATP z cyklosporyną może zwiększać osoczowe stężenie jednocześnie stosowanych

leków, będących substratami tego enzymu i (lub) transportera.

Poniżej wymieniono część przykładów:

Cyklosporyna może zmniejszać klirens digoksyny, kolchicyny, inhibitorów reduktazy HMG-CoA

(statyn) i etopozydu. Jeśli którykolwiek z tych leków jest podawany jednocześnie z cyklosporyną

konieczne jest prowadzenie ścisłej obserwacji klinicznej pozwalającej na wczesne wykrycie

toksycznego wpływu produktów leczniczych, a w konsekwencji zmniejszenie ich dawki lub

odstawienie leków. Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną dawkowanie statyn należy

zmniejszyć i należy unikać jednoczesnego stosowania pewnych statyn zgodnie z zaleceniami ich

wytwórców. Zmiany w narażeniu na często stosowane statyny występujące pod wpływem

cyklosporyny podsumowano w Tabeli 1. Leczenie statynami należy czasowo wstrzymać lub

całkowicie przerwać u pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami miopatii lub u

pacjentów z czynnikami ryzyka predysponującymi ich do ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym z

niewydolnością nerek w wyniku rozpadu mięśni prążkowanych.

Tabela 1 Podsumowanie zmian (AUC) często stosowanych statyn pod wpływem cyklosporyny

Statyna

Dostępne dawki

Wielokrotność (AUC) po

zastosowaniu

z

cyklosporyną

Atorwastatyna

10-80 mg

8-10

Symwastatyna

10-80 mg

Fluwastatyna

20-80 mg

Lowastatyna

20-40 mg

Prawastatyna

20-80 mg

5-10

Rozuwastatyna

5-40 mg

5-10

Pitawastatyna

1-4 mg

Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym podawaniu cyklosporyny razem z lerkanidypiną (patrz punkt

4.4).

W następstwie jednoczesnego podawania cyklosporyny i aliskirenu, będącego substratem P-gp, C

aliskirenu zwiększyło się około 2,5 razy, a AUC około 5-krotnie. Jednakże profil farmakokinetyki

cyklosporyny nie został istotnie zmieniony. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i

aliskirenu (patrz punkt 4.3).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu ze względu na hamujące działanie

cyklosporyny na P-gp (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne podawanie nifedypiny z cyklosporyną może powodować nasilenie przerostu dziąseł w

porównaniu z przerostem obserwowanym po podaniu samej cyklosporyny.

Jednoczesne podawanie diklofenaku i cyklosporyny powoduje istotne statystycznie zwiększenie

biodostępności diklofenaku. Możliwym następstwem może być odwracalne zaburzenie czynności

nerek. Zwiększenie biodostępności diklofenaku jest najprawdopodobniej spowodowane

zmniejszeniem dużego efektu pierwszego przejścia. Jeśli wraz z cyklosporyną podaje się

niesteroidowe leki przeciwzapalne o małym efekcie pierwszego przejścia (np. kwas

acetylosalicylowy), to nie należy spodziewać się zwiększenia ich biodostępności.

W badaniach z zastosowaniem ewerolimusu lub syrolimusu w skojarzeniu z pełnymi dawkami

cyklosporyny w postaci mikroemulsji obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy.

Efekt ten zazwyczaj przemijał po zmniejszeniu dawki cyklosporyny. Ewerolimus i syrolimus

wywierają nieznaczny wpływ na farmakokinetykę cyklosporyny. Jednoczesne podawanie

cyklosporyny powoduje istotne zwiększenie stężenia ewerolimusu i syrolimusu we krwi.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków oszczędzających potas (np.

moczopędnych oszczędzających potas, z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny, z grupy

antagonistów receptora angiotensyny II) lub leków zawierających potas, ponieważ może to prowadzić

do znaczącego zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi (patrz punkt 4.4).

Cyklosporyna może zwiększać stężenie repaglinidu w osoczu, tym samym powodując zwiększenie

ryzyka hipoglikemii.

Jednoczesne podawanie bozentanu i cyklosporyny zdrowym ochotnikom powoduje kilkakrotne

zwiększenie narażenia na bozentan i obserwowano 35% zmniejszenie narażenia na cyklosporynę.

Jednoczesne podawanie cyklosporyny i bozentanu nie jest zalecane (patrz wyżej podpunkt „Leki,

które powodują zmniejszenie stężenia cyklosporyny” oraz punkt 4.3).

Podawanie wielokrotnych dawek ambrisentanu i cyklosporyny zdrowym ochotnikom spowodowało

około 2-krotne zwiększenie ekspozycji na ambrisentan, natomiast zwiększenie ekspozycji na

cyklosporynę wzrosło marginalne (około 10%).

Znamienne zwiększenie ekspozycji na antybiotyki antracyklinowe (np. doksorubicynę, mitoksantron,

daunorubicynę) obserwowano u pacjentów onkologicznych otrzymujących jednocześnie dożylne

leczenie antybiotykami antracyklinowymi i bardzo dużymi dawkami cyklosporyny.

Podczas leczenia cyklosporyną szczepienie może być mniej skuteczne i należy unikać stosowania

żywych szczepionek atenuowanych.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzono tylko u osób dorosłych.

4.6

Płodność, ciąża i laktacja

Ciąża

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję szczurów i królików.

Doświadczenie kliniczne w stosowaniu cyklosporyny u kobiet w ciąży jest ograniczone. Kobiety w

ciąży poddane terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządów, w tym leczeniu cyklosporyną

lub terapii innymi lekami w skojarzeniu z cyklosporyną, są narażone na ryzyko przedwczesnego

porodu (< 37. tygodnia).

Dostępne są ograniczone dane dotyczące dzieci narażonych na działanie cyklosporyny in utero, z

obserwacji trwającej maksymalnie do wieku około 7 lat. Czynność nerek i ciśnienie krwi u tych dzieci

były prawidłowe.

Brak jednak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań z udziałem kobiet w ciąży i dlatego,

cyklosporyny nie należy stosować w czasie ciąży, chyba, że możliwe korzyści wynikające z terapii

cyklosporyną dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

U kobiet w ciąży należy również wziąć pod uwagę zawartość etanolu w produkcie leczniczym Equoral

(patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią

Cyklosporyna przenika do mleka matki. U kobiet karmiących piersią należy również wziąć pod uwagę

zawartość etanolu w produkcie leczniczym Equoral (patrz punkt 4.4). Matki otrzymujące leczenie

produktem leczniczym Equoral nie powinny karmić piersią, z uwagi na ryzyko poważnych działań

niepożądanych produktu leczniczego Equoral u noworodków/niemowląt karmionych piersią. Należy

podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie leku biorąc pod uwagę

korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Dane dotyczące wpływu produktu leczniczego Equoral na płodność ludzi są ograniczone (patrz punkt

5.3).

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie ma danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Equoral na zdolność prowadzenia

pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

4.8

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najważniejszych działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych i związanych z

podawaniem cyklosporyny należą zaburzenia czynności nerek, drżenie, nadmierne owłosienie,

nadciśnienie, biegunka, jadłowstręt, nudności i wymioty.

Liczne działania niepożądane związane ze stosowaniem cyklosporyny są zależne od dawki i reagują

na jej zmniejszenie. Ogólne spektrum działań niepożądanych obserwowanych po podaniu

cyklosporyny z powodu różnych wskazań jest zasadniczo takie samo. Jednakże występują różnice w

częstości ich występowania i nasileniu. U pacjentów po zabiegach transplantacji w wyniku

zastosowania dużej dawki początkowej i długotrwałego leczenia podtrzymującego, działania

niepożądane są częstsze i zwykle bardziej nasilone niż u pacjentów leczonych cyklosporyną z powodu

innych wskazań.

Po podaniu dożylnym obserwowano reakcje rzekomoanafilaktyczne (patrz punkt 4.4).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Pacjenci otrzymujący leczenie immunosupresyjne cyklosporyną lub innymi lekami w skojarzeniu

z cyklosporyną narażeni są na zwiększone ryzyko zakażeń (wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych,

pasożytniczych) (patrz punkt 4.4). Mogą wystąpić zarówno zakażenia miejscowe, jak i uogólnione.

Może również dojść do nasilenia istniejących zakażeń poliomawirusem, które może prowadzić do

związanej z nim nefropatii (PVAN) czy uaktywnienia wirusa JC, związanego z postępującą

wieloogniskową leukoencefalopatią (PML). Zgłaszano zakażenia ciężkie i (lub) ze skutkiem

śmiertelnym.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Pacjenci poddani leczeniu immunosupresyjnemu, w tym leczeniu cyklosporyną i innymi lekami w

skojarzeniu z cyklosporyną, są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków lub chorób

limfoproliferacyjnych jak również innych nowotworów złośliwych, szczególnie nowotworów skóry.

Częstość występowania nowotworów zwiększa się wraz z intensywnością i czasem trwania terapii

(patrz punkt 4.4). Niektóre nowotwory mogą zakończyć się zgonem.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych z badań klinicznych

Działania niepożądane z badań klinicznych (Tabela 1) zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją

układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane

leku zostały wymienione według częstości ich występowania, poczynając od najczęstszych. W obrębie

każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane leku zostały wymienione

zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, poszczególne grupy o określonej częstości

każdego działania niepożądanego leku ustalono na podstawie następującej konwencji (CIOMS III):

bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1 000, <1/100); rzadko (≥1/10 000,

<1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na

podstawie dostępnych danych).

Tabela 1: Działania niepożądane leku występujące w badaniach klinicznych

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często

Leukopenia

Niezbyt często

Małopłytkowość, niedokrwistość

Rzadko

Zespół hemolityczno-mocznicowy,

mikroangiopatyczna niedokrwistość

hemolityczna

Częstość nieznana*

Mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowa

plamica małopłytkowa

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często

Hiperlipidemia

Często

Hiperglikemia, jadłowstręt, hiperurykemia,

hiperkaliemia, hipomagnezemia

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często

Drżenie, bóle głowy

Często

Drgawki, parestezje

Niezbyt często

Przedmiotowe i podmiotowe objawy

encefalopatii, w tym zespołu odwracalnej tylnej

encefalopatii (PRES), takie jak drgawki,

splątanie, dezorientacja, zmniejszona

reaktywność, pobudzenie, bezsenność,

zaburzenia widzenia, ślepota korowa, śpiączka,

niedowład i ataksja móżdżkowa

Rzadko

Polineuropatia ruchowa

Bardzo rzadko

Obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, w tym tarcza

zastoinowa z możliwymi zaburzeniami widzenia

w następstwie zwiększonego ciśnienia

wewnątrzczaszkowego niespowodowanego

obecnością guza

Częstość nieznana*

Migrena

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często

Nadciśnienie tętnicze

Często

Uderzenia krwi do głowy

Zaburzenia żołądka i jelit

Często

Nudności, wymioty, dyskomfort/ból brzucha,

biegunka, przerost dziąseł,

wrzód trawienny

Rzadko

Zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często

Nieprawidłowa czynność wątroby (patrz punkt

4.4)

Częstość nieznana *

Toksyczny wpływ na wątrobę i uszkodzenie

wątroby, w tym cholestaza, żółtaczka, zapalenie

wątroby i niewydolność wątroby, niekiedy ze

skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często

Hirsutyzm

Często

Trądzik, nadmierne owłosienie

Niezbyt często

Wysypki alergiczne

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki

łącznej

Często

Mialgia, kurcze mięśni

Rzadko

Osłabienie mięśni, miopatia

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Bardzo często

Zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Rzadko

Zaburzenia miesiączkowania, ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często

Gorączka, uczucie zmęczenia

Niezbyt często

Obrzęki, zwiększenie masy ciała

* Zdarzenia niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, gdy częstość

występowania działania niepożądanego jest nieznana z powodu braku możliwości określenia populacji

wszystkich pacjentów stosujących lek.

Inne działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Zgłaszano raporty na życzenie oraz spontaniczne, dotyczące toksycznego działania na wątrobę i

uszkodzenia wątroby, w tym cholestazę, żółtaczkę, zapalenie oraz niewydolność wątroby, u pacjentów

leczonych cyklosporyną. Większość raportów dotyczyła pacjentów z istotnymi chorobami

współistniejącymi, chorobami podstawowymi i innymi czynnikami zakłócającymi, w tym

powikłaniami infekcyjnymi oraz stosujących jednocześnie leki o potencjalnym działaniu toksycznym

na wątrobę. W niektórych przypadkach, głównie u pacjentów po przeszczepieniu, odnotowano zgony

(patrz punkt 4.4).

Ostre i przewlekłe działanie toksyczne na nerki

Pacjenci otrzymujący schematy leczenia z zastosowaniem inhibitora kalcyneuryny (CNI), w tym

cyklosporynę i schematy leczenia zawierające cyklosporynę podlegają zwiększonemu ryzyku ostrej

lub przewlekłej nefrotoksyczności. Istnieją doniesienia z badań klinicznych oraz z okresu po

wprowadzeniu leku do obrotu związane ze stosowaniem produktu leczniczego Equoral . W

przypadkach ostrej nefrotoksyczności zgłaszano zaburzenia homeostazy jonowej, takie jak

hiperkaliemia, hipomagnezemia i hiperurykemia. Zgłoszenia dotyczące przewlekłych zmian

morfologicznych obejmowały zwyrodnienie szkliste tętniczek, zanik kanalików i zwłóknienie

śródmiąższowe (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych uczestniczyły dzieci w wieku od 1. roku życia, stosujące standardowe

dawkowanie cyklosporyny, a profil bezpieczeństwa był porównywalny do profilu u osób dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

e-mail: ndl@urpl.gov.pl.

4.9

Przedawkowanie

Wartość LD

dla cyklosporyny podanej doustnie wynosi 2329 mg/kg u myszy, 1480 mg/kg u

szczurów i > 1000 mg/kg u królików. Wartość LD

dla cyklosporyny podanej dożylnie wynosi 148

mg/kg mc. u myszy, 104 mg/kg mc. u szczurów oraz 46 mg/kg mc. u królików.

Objawy

Doświadczenie związane z ostrym przedawkowaniem cyklosporyny jest ograniczone. Doustne dawki

cyklosporyny wynoszące do 10 g (około 150 mg/kg mc.) były tolerowane ze stosunkowo niewielkimi

skutkami klinicznymi, takimi jak wymioty, senność, bole głowy, tachykardia oraz, u kilkorga

pacjentów z umiarkowanie ciężkim, odwracalnym zaburzeniem czynności nerek. Ciężkie objawy

zatrucia odnotowano po przypadkowym pozajelitowym przedawkowaniu cyklosporyny u

wcześniaków.

Leczenie

We wszystkich przypadkach przedawkowania należy stosować ogólne leczenie podtrzymujące i

objawowe. W ciągu kilku godzin od przedawkowania doustnego korzystne może być wywołanie

wymiotów i płukanie żołądka. Cyklosporyna nie jest w dużym stopniu usuwana z ustroju podczas

dializy, nie daje się jej też usunąć przez podanie węgla aktywowanego

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inhibitory kalcyneuryny

Kod ATC: L04AD01

Cyklosporyna (znana również jako cyklosporyna A) jest cyklicznym polipeptydem złożonym z 11

aminokwasów. Jest ona silnym środkiem immunosupresyjnym, który u zwierząt przedłuża

utrzymywanie się allogenicznych przeszczepów skóry, serca, nerek, trzustki, szpiku, jelita cienkiego i

płuc. Z badań wynika, że cyklosporyna hamuje rozwój odczynów odporności komórkowej, w tym

reakcji na alloprzeszczep, opóźnionej nadwrażliwości skórnej, doświadczalnego alergicznego

zapalenia mózgu i rdzenia, zapalenia stawów wywołanego przez adiuwant Freund’a, reakcji

przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), a także hamuje wytwarzanie przeciwciał zależne od

limfocytów T. Na poziomie komórkowym hamuje wytwarzanie i uwalnianie limfokin, w tym

interleukiny 2 (czynnika wzrostu limfocytów T, TCGF). Wydaje się, że cyklosporyna blokuje

limfocyty w stanie spoczynku w fazie G

lub G

cyklu komórkowego i hamuje stymulowane przez

antygen uwalnianie limfokin przez pobudzone limfocyty T.

Ze wszystkich dostępnych dowodów wynika, że cyklosporyna działa swoiście i odwracalnie na

limfocyty. W odróżnieniu od leków cytostatycznych nie tłumi czynności krwiotwórczej i nie wpływa

na czynność fagocytów.

Przeszczepianie narządów i szpiku u ludzi wykonywano z powodzeniem stosując cyklosporynę w celu

zapobiegania i leczenia reakcji odrzucania oraz GVHD. Cyklosporyna była z powodzeniem stosowana

u pacjentów po przeszczepieniu wątroby zarówno u HCV (HCV, ang. Hepatitis C Virus) pozytywnych

jak i negatywnych. Korzyści z leczenia cyklosporyną wykazano także w różnych stanach

chorobowych, o których wiadomo lub uważa się, że są pochodzenia autoimmunologicznego.

Dzieci i młodzież: Wykazano skuteczność cyklosporyny w zespole nerczycowym zależnym od

steroidów.

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po doustnym podaniu cyklosporyny maksymalne stężenia cyklosporyny we krwi są osiągane w ciągu

1-2 godzin. Bezwzględna dostępność biologiczna cyklosporyny po doustnym podaniu cyklosporyny

wynosi 20 do 50%. Gdy cyklosporyna była podawana wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem wartości

AUC i C

zmniejszyły się o około 13 i 33%. Zależność pomiędzy podaną dawką a ekspozycja na

cyklosporynę (AUC) jest liniowa w zakresie dawek terapeutycznych. Zmienność między pacjentami i

zmienność wewnątrzosobnicza dotycząca AUC i C

wynosi około 10-20%. Produkt leczniczy w

postaci roztworu i kapsułek elastycznych zawierający cyklosporynę jest biorównoważny.

Podawanie produktu leczniczego Equoral powoduje zwiększenie C

o 59% oraz zwiększenie

dostępności biologicznej o około 29% w porównaniu z oryginalnym produktem cyklosporyny.

Dostępne dane wskazują, że po zmianie leczenia z oryginalnego produktu cyklosporyny w postaci

kapsułek elastycznych na produkt leczniczy Equoral w postaci kapsułek elastycznych w stosunku 1:1,

minimalne stężenia we krwi pełnej są porównywalne i mieszczą się w żądanym zakresie stężeń

terapeutycznych. Podawanie produktu leczniczego Equoral poprawia liniowość dawki w odniesieniu

do pola pod krzywą (AUCB). Equoral zapewnia bardziej stabilny profil wchłaniania przy mniejszym

wpływie jednocześnie spożywanych posiłków lub rytmu dobowego niż oryginalny produkt

cyklosporyny.

Dystrybucja

Cyklosporyna ulega dystrybucji głównie do tkanek poza krwią, a średnia pozorna objętość dystrybucji

wynosi 3,5 l/kg. We krwi, 33 do 47% znajduje się w osoczu, 4 do 9% w limfocytach, 5 do 12% w

granulocytach i 41 do 58% w krwinkach czerwonych. W osoczu około 90% cyklosporyny jest

związane z białkami, głównie z lipoproteinami.

Metabolizm

Cyklosporyna jest w znacznym stopniu metabolizowana do ok. 15 metabolitów. Metabolizm zachodzi

głównie w wątrobie za pośrednictwem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), a główne szlaki

metaboliczne to mono- i dihydroksylacja oraz N-demetylacja w różnych miejscach cząsteczki.

Wszystkie zidentyfikowane do tej pory metabolity zawierają nienaruszoną strukturę peptydową

związku macierzystego; niektóre z nich wywierają słabe działanie immunosupresyjne (o nasileniu

stanowiącym maksymalnie jedną dziesiątą działania leku w postaci niezmienionej).

Eliminacja

Eliminacja następuje głównie z żółcią, a jedynie 6% dawki podanej doustnie wydalane jest w moczu;

tylko 0,1% wydalana jest w moczu w postaci niezmienionej.

Istnieje duża zmienność w dostępnych danych dotyczących okresu półtrwania cyklosporyny w fazie

eliminacji, w zależności od zastosowanej metody oznaczania i badanej populacji. Okres półtrwania w

fazie eliminacji mieści się w zakresie od 6,3 godz. u zdrowych ochotników do 20,4 godz. u pacjentów

z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Okres połowicznej eliminacji u pacjentów

po transplantacji nerki wyniósł około 11 godzin, mieszcząc się w przedziale od 4 do 25 godzin.

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W badaniu z udziałem pacjentów z krańcową niewydolnością nerek, klirens układowy stanowił około

dwie trzecie średniego klirensu układowego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mniej niż

1% podanej dawki jest usuwane za pomocą dializy.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić około 2- do 3-krotne zwiększenie

AUC cyklosporyny. W badaniu z udziałem pacjentów z ciężką chorobą wątroby i marskością wątroby

potwierdzoną w biopsji okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 20,4 godz. (zakres od 10,8 do

48,0 godz.) w porównaniu z 7,4 do 11,0 godz. u osób zdrowych.

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne pochodzące od dzieci i młodzieży, którym podawano cyklosporynę są

bardzo ograniczone. U 15 pacjentów w wieku 3-16 lat po przeszczepieniu nerki klirens cyklosporyny z

krwi pełnej po dożylnym podaniu cyklosporyny wyniósł 10,6±3,7 ml/min/kg mc. (oznaczanie metodą

radioimmunologiczną - RIA Cyclo-trac). W badaniu z udziałem 7 pacjentów w wieku 2-16 lat po

przeszczepieniu nerki klirens cyklosporyny wahał się od 9,8 do 15,5 ml/min/kg mc. U 9 pacjentów w

wieku 0,65-6 lat po przeszczepieniu wątroby klirens wyniósł 9,3±5,4 ml/min/kg mc (oznaczanie

metodą HPLC). W porównaniu z populacją pacjentów dorosłych po przeszczepieniu, różnice w

biodostępności pomiędzy cyklosporynę w postaci doustnej w pediatrii są porównywalne do

obserwowanych u osób dorosłych.

5.3

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Cyklosporyna nie wykazywała działania mutagennego ani teratogennego w standardowych układach

testów po podaniu doustnym (szczurom w dawce do 17 mg/kg mc. i królikom w dawce do 30 mg/kg

mc. na dobę doustnie). Na poziomie dawek toksycznych (u szczurów 30 mg/kg mc., a u królików 100

mg/kg mc. na dobę doustnie), cyklosporyna miała działanie toksyczne na zarodek i płód, co miało

wyraz w zwiększonej śmiertelności potomstwa w okresie przed- i pourodzeniowym, zmniejszonej

masie ciała płodów oraz związanymi z tym faktem opóźnieniami rozwoju kośćca.

W dwóch opublikowanych badaniach naukowych, króliki narażone na działanie cyklosporyny in utero

(10 mg/kg mc. na dobę podskórnie) wykazywały zmniejszoną liczbę nefronów, hipertrofię nerek,

układowe nadciśnienie i postępującą niewydolność nerek do wieku 35 tygodni. U płodów ciężarnych

samic szczura, które otrzymywały 12 mg/kg mc. na dobę cyklosporyny dożylnie (dwukrotność

zalecanej dawki dożylnej u ludzi) obserwowano zwiększoną częstość występowania ubytku przegrody

międzykomorowej.

Wyników tych nie uzyskano u innych gatunków, a ich znaczenie dla ludzi nie jest znane. Nie

wykazano zaburzeń płodności w badaniach na szczurach obu płci.

Cyklosporynę badano w szeregu testów in vitro i in vivo w celu wykrycia działania genotoksycznego,

nie stwierdzając dowodów na klinicznie istotne działania mutagenne.

Badania działania rakotwórczego wykonano na samcach i samicach szczurów i myszy. W 78-

tygodniowym badaniu u myszy, w dawkach 1, 4 i 16 mg/kg/dobę, wykazano istotną statystycznie

tendencję występowania chłoniaków limfocytowych u samic, a u samców otrzymujących pośrednią

dawkę liczba przypadków nowotworów z komórek wątrobowych istotnie przekroczyła wartość

kontrolną. W 24-miesięcznym badaniu wykonanym na szczurach z zastosowaniem dawek 0,5; 2 i 8

mg/kg mc. na dobę częstość występowania gruczolaków z komórek wysp trzustkowych (Langerhansa)

była istotnie większa po podaniu małej dawki niż wartości kontrolne. Czestość występowania

nowotworów z komórek wątrobowych i gruczolaków z komórek wysp trzustkowych nie była zależna

od dawki.

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki:

Etanol bezwodny

Estry roślinnych nienasyconych kwasów tłuszczowych i poliglicerolu (n=3)

Estry roślinnych nienasyconych kwasów tłuszczowych i poliglicerolu (n=10)

Makrogologlicerolu stearynian uwodorniony

D,L-(alfa) tokoferol

Skład kapsułki

Żelatyna

Glicerol 85%

Sorbitol niekrystalizujący

Żelaza tlenek

Tytanu dwutlenek

Glicyna

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3

Okres ważności

3 lata

6.4

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C, w zamkniętym oryginalnym opakowaniu.

Nie przechowywać w lodówce, nie zamrażać.

Kapsułki należy pozostawić w blistrze do czasu użycia. Po otwarciu opakowania blistrowego odczuwa

się charakterystyczny zapach. Jest to prawidłowe i nie oznacza, że kapsułki nie nadają się do użytku.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Al/Al, w tekturowym pudełku wraz z ulotką dla pacjenta.

Wielkość opakowania: 50 kapsułek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z

lokalnymi przepisami.

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

ul. Emilii Plater 53

00-113 Warszawa, Polska

8. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Equoral 25 mg – Pozwolenie nr: 9464

Equoral 50 mg – Pozwolenie nr: 9465

Equoral 100 mg – Pozwolenie nr: 9466

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Equoral 25 mg :

23.07.2002 r.; 26.06.2007 r.; 10.07.2008 r.; 23.03.2009 r., 01.08.2012

Equoral 50 mg:

23.07.2002 r.; 26.06.2007 r.; 10.07.2008 r.; 23.03.2009 r. , 01.08.2012

Equoral 100 mg:

23.07.2002 r.; 26.06.2007 r.; 10.07.2008 r.; 23.03.2009 r. , 01.08.2012

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO