Avandia

Główne informacje

  • Nazwa własna:
  • Avandia
  • Używać do:
  • Ludzie
  • Typ medycyny:
  • alopatycznych narkotyków

Dokumenty

Lokalizacja

  • Dostępne w:
  • Avandia
    Unia Europejska
  • Język:
  • polski

Informacje terapeutyczne

  • Grupa terapeutyczna:
  • Leki stosowane w cukrzycy,
  • Dziedzina terapeutyczna:
  • Diabetes Mellitus, Type 2
  • Wskazania:
  • Rosiglitazone jest wskazany w leczeniu cukrzycy typu 2:w monoterapii u pacjentów (zwłaszcza u pacjentów z nadwagą) niewłaściwie kontrolowanej diety i ćwiczeń fizycznych, dla których metformina jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub intoleranceas podwójnej terapii doustnej w skojarzeniu z metforminą u pacjentów (zwłaszcza u pacjentów z nadmierną masą ciała) z niewystarczającym poziomem kontroli glikemii, mimo maksymalne tolerowane dawki w monoterapii metforminą-w sulfonylomocznika, tylko u pacjentów, którzy pokazują nietolerancji metformina lub których metformina jest przeciwwskazane, z niewystarczającą kontrolą glikemii, pomimo interferonem z sulphonylureaas potrójna doustna terapia w połączeniu z metforminę i pochodne sulfonylomocznika u pacjentów (zwłaszcza u pacjentów z nadmierną masą ciała) z niewystarczającą kontrolą glikemii pomimo podwójnej terapii doustnej (patrz punkt 4.
  • Podsumowanie produktu:
  • Revision: 23

Inne informacje

Status

  • Źródło:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Status autoryzacji:
  • Wycofane
  • Numer pozwolenia:
  • EMEA/H/C/000268
  • Data autoryzacji:
  • 11-07-2000
  • Kod EMEA:
  • EMEA/H/C/000268
  • Ostatnia aktualizacja:
  • 18-01-2019

Sprawozdanie z oceny publicznego

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2010. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/230001/2010

EMEA/H/C/268

Streszczenie EPAR dla ogółu społeczeństwa

Avandia

rozyglitazon

Niniejszy dokument jest streszczeniem Europejskiego Publicznego Sprawozdania Oceniającego (EPAR)

dotyczącego preparatu Avandia. Wyjaśnia, jak Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u

Ludzi (CHMP) ocenił lek w celu ustalenia opinii, na podstawie której przyznano pozwolenie na

dopuszczenie preparatu Avandia do obrotu, oraz zaleceń w sprawie warunków stosowania preparatu.

Co to jest Avandia?

Avandia jest lekiem zawierającym substancję czynną rozyglitazon. Preparat jest dostępny w postaci

tabletek (różowe: 2 mg; pomarańczowe: 4 mg; czerwono-brązowe: 8 mg).

W jakim celu stosuje się preparat Avandia?

Preparat Avandia stosuje się u osób dorosłych z cukrzycą typu 2, w szczególności u osób z nadwagą.

Preparat stosuje się w połączeniu z dietą i ćwiczeniami fizycznymi.

Preparat Avandia stosuje się w monoterapii w leczeniu pacjentów, u których stosowanie metforminy

(inny lek przeciwcukrzycowy) nie jest wskazane.

Preparat Avandia można także stosować w skojarzeniu z metforminą u pacjentów, u których

stosowanie samej metforminy nie zapewnia zadowalającej kontroli choroby, bądź w skojarzeniu z

pochodną sulfonylomocznika (inny lek przeciwcukrzycowy), gdy metformina nie jest odpowiednia

(„terapia podwójna”).

Preparat Avandia można także stosować w skojarzeniu zarówno z metforminą, jak i pochodną

sulfonylomocznika w leczeniu pacjentów, u których stosowanie podwójnej terapii doustnej nie

zapewnia wystarczającej kontroli choroby („terapia potrójna”).

Lek wydaje się wyłącznie z przepisu lekarza.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Jak stosować preparat Avandia?

Zalecana dawka początkowa preparatu Avandia wynosi 4 mg na dobę podawane w dawce pojedynczej

lub w dwóch dawkach po 2 mg. Jeżeli wystąpi potrzeba skuteczniejszej kontroli poziomu glukozy we

krwi, po ośmiu tygodniach może być konieczne zwiększenie dawki do 8 mg. Z uwagi na zagrożenie

zatrzymania płynów należy jednakże zachować ostrożność przy podawaniu preparatu pacjentom

przyjmującym jednocześnie pochodną sulfonylomocznika. Tabletki należy połykać w całości, popijając

je wodą.

Jak działa preparat Avandia?

Cukrzyca typu 2 jest chorobą, w której trzustka nie wytwarza wystarczającej ilości insuliny do

kontrolowania stężenia glukozy we krwi lub w której organizm nie jest w stanie skutecznie wykorzystać

insuliny. Substancja czynna preparatu Avandia, rozyglitazon, uwrażliwia komórki (tkanki tłuszczowej,

mięśni i wątroby) na działanie insuliny, co oznacza, że organizm lepiej wykorzystuje wytwarzaną

insulinę, i w rezultacie przyczynia się do obniżenia poziomu glukozy we krwi, co pomaga w kontroli

cukrzycy typu 2.

Jak badano preparat Avandia?

Preparat Avandia, stosowany w monoterapii, porównywano w badaniach do placebo (leczenie obojętne),

metforminy lub glibenklamidu (pochodna sulfonylomocznika). Preparat badano na pacjentach, którzy

stosowali już jeden inny lek przeciwcukrzycowy (metforminę albo pochodną sulfonylomocznika), lub

którzy już przyjmowali w skojarzeniu dwa leki przeciwcukrzycowe (metforminę i pochodną

sulfonylomocznika). W badaniach tych dokonano pomiaru poziomu substancji zwanej hemoglobiną

glikozylowaną (HbA1c) we krwi, co pozwala określić, na ile skutecznie jest kontrolowany poziom

glukozy we krwi.

Jakie korzyści ze stosowania preparatu Avandia zaobserwowano w

badaniach?

Preparat Avandia stosowany w monoterapii był skuteczniejszy od placebo pod względem obniżania

poziomu HbA1c. Skojarzenie z innymi lekami przeciwcukrzycowymi było związane z dodatkowym

spadkiem poziomu HbA1c, co wskazuje na dalszą redukcję poziomu glukozy we krwi.

Jakie ryzyko wiąże się ze stosowaniem preparatu Avandia?

Najczęstsze działania niepożądane związane ze stosowaniem preparatu Avandia (obserwowane u 1-10

pacjentów na 100) to: niedokrwistość (niska liczba krwinek czerwonych), obrzęk (opuchnięcie) oraz

hipercholesterolemia (wysoki poziom cholesterolu we krwi), hipertrójglicerydemia (wysoki poziom

trójglicerydów we krwi, rodzaj tłuszczu), hiperlipemia (wysoki poziom tłuszczów we krwi), przyrost

masy ciała, zwiększony apetyt, niedokrwienie mięśnia sercowego (zmniejszony dopływ tlenu do

mięśnia sercowego), zaparcia, złamania kości i hipoglikemia (niski poziom glukozy we krwi). Jeżeli

preparat Avandia stosuje się w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, mogą występować

inne działania niepożądane. Lekarze powinni prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem

zatrzymywania płynów, ponieważ może to prowadzić do niewydolności serca (niezdolność serca do

pompowania wystarczającej ilości krwi w organizmie). Pełny wykaz działań niepożądanych związanych

ze stosowaniem preparatu Avandia znajduje się w ulotce dla pacjenta.

Preparatu Avandia nie należy stosować u osób, u których może występować nadwrażliwość (uczulenie)

na rozyglitazon lub którykolwiek składnik preparatu. Preparatu nie należy stosować u pacjentów

Avandia

EMA/230001/2010

Strona 2/3

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Avandia

EMA/230001/2010

Strona 3/3

z niewydolnością serca, chorobami wątroby, ostrym zespołem wieńcowym, takim jak dławica piersiowa

(rodzaj ostrego bólu w klatce piersiowej o zmiennym natężeniu) lub niektóre rodzaje zawału mięśnia

sercowego, ani też u pacjentów z powikłaniami cukrzycy (kwasica ketonowa lub stan przedśpiączkowy

w cukrzycy).

Dawki preparatu Avandia mogą wymagać dostosowania w przypadku równoczesnego podawania

niektórych innych leków, takich jak gemfibrozil lub ryfampicyna. Pełny wykaz tych leków znajduje się w

ulotce dla pacjenta.

Na jakiej podstawie zatwierdzono preparat Avandia?

CHMP uznał, że korzyści płynące ze stosowania preparatu Avandia przewyższają ryzyko i zalecił

przyznanie pozwolenia na dopuszczenie preparatu do obrotu.

Inne informacje dotyczące preparatu Avandia:

W dniu 11 lipca 2000 r. Komisja Europejska przyznała firmie SmithKline Beecham Ltd. pozwolenie na

dopuszczenie preparatu Avandia do obrotu ważne w całej Unii Europejskiej. Po 10 latach pozwolenie na

dopuszczenie do obrotu przedłużono na kolejnych pięć lat.

Pełne sprawozdanie EPAR dotyczące preparatu Avandia znajduje się tutaj. W celu uzyskania

dodatkowych informacji na temat leczenia preparatem Avandia należy zapoznać się z ulotką dla

pacjenta (także części EPAR) bądź skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.

Data ostatniej aktualizacji: 05-2010.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Ulotkę dla pacjenta: substancji czynnych, wskazania, dawkowanie, interakcje, działania niepożądane, ciąża, laktacja

ANEKS I

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDIA 2 mg tabletki powlekane

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH

Każda tabletka zawiera maleinian rozyglitazonu w ilości odpowiadającej 2 mg rozyglitazonu.

Substancja pomocnicza

Zawiera laktozę (około 108 mg).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Różowe tabletki powlekane z wytłoczonym napisem „GSK” na jednej stronie i „2” na drugiej stronie.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

Rozyglitazon jest wskazany w leczeniu cukrzycy typu 2:

w monoterapii

u pacjentów (szczególnie pacjentów z nadwagą), u których nie można wystarczająco

kontrolować glikemii za pomocą diety i ćwiczeń fizycznych, i nie można stosować metforminy

ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję

w dwulekowej terapii doustnej z:

metforminą u pacjentów (szczególnie pacjentów z nadwagą), u których glikemia nie jest

wystarczająco kontrolowana, mimo stosowania w monoterapii maksymalnych tolerowanych

dawek metforminy

pochodnymi sulfonylomocznika, tylko u pacjentów z nietolerancją metforminy lub u tych, u

których stosowanie metforminy jest przeciwwskazane, u których glikemia nie jest

wystarczająco kontrolowana, mimo stosowania w monoterapii pochodnych sulfonylomocznika

w trzylekowej terapii doustnej z:

metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika, u pacjentów (szczególnie pacjentów z nadwagą),

u których glikemia nie jest wystarczająco kontrolowana mimo stosowania dwulekowej terapii

doustnej (patrz punkt 4.4).

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie rozyglitazonem zazwyczaj rozpoczyna się od dawki 4 mg/dobę. Dawka może być

zwiększona do 8 mg/dobę po ośmiu tygodniach, jeżeli konieczna jest lepsza kontrola glikemii. U

pacjentów otrzymujących rozyglitazon w skojarzeniu z pochod

nymi sulfonylomocznika należy

zachować ostrożność podczas zwiększania dawki rozyglitazonu do 8 mg na dobę i przeprowadzić

wcześniej staranną ocenę kliniczną, uwzględniającą ryzyko działań niepożądanych związanych z

zatrzymaniem płynów (patrz punkt 4.4 i 4.8).

Rozyglitazon może być stosowany raz lub dwa razy na dobę.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Rozyglitazon może być zażywany razem z pokarmem lub bez pokarmu.

Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4 Zatrzymanie płynów i niewydolność krążenia)

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku.

Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4 Zatrzymanie płynów i niewydolność krążenia)

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek.

Dostępne dane dotyczące pacjentów z ciężką niewydolnością nerek są ograniczone (klirens kreatyniny

< 30 ml/min) i dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania rozyglitazonu u tych

pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie należy stosować rozyglitazonu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie ma danych dotyczących stosowania rozyglitazonu u pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Istnieją

jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania rozyglitazonu w monoterapii u dzieci w wieku od 10

do 17 lat (patrz punkt 5.1 i 5.2). Dostępne dane nie potwierdzają skuteczności leku w populacji

dziecięcej, dlatego też jego stosowanie w tej grupie wiekowej nie jest zalecane.

4.3

Przeciwwskazania

Stosowanie rozyglitazonu jest przeciwwskazane u pacjentów:

ze stwierdzoną nadwrażliwością na rozyglitazon lub jakąkolwiek substancję pomocniczą

z niewydolnością krążenia lub niewydolnością krążenia w wywiadzie (klasa I do IV wg NYHA)

z ostrym zespołem wieńcowym (niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego bez

uniesienia odcinka ST w elektrokardiogramie (NSTEMI) i zawał mięśnia sercowego z

uniesieniem odcinka ST w elektrokardiogramie (STEMI) (patrz punkt 4.4))

z zaburzeniami czynności wątroby

z kwasicą ketonową lub stanem przedśpiączkowym, związanymi z cukrzycą.

4.4

Specjalne ostrz

eżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zatrzymanie płynów i niewydolność krążenia

Tiazolidynodiony mogą powodować zatrzymanie płynów, które może nasilać lub przyspieszać

wystąpienie objawów zastoinowej niewydolności serca. Rozyglitazon może powodować zależne od

dawki zatrzymanie płynów. Należy indywidualnie oceniać możliwy udział zatrzymania płynów w

zwiększeniu masy ciała, ponieważ bardzo rzadko

odnotowywano szybkie i znaczne zwiększenie masy

ciała będące wynikiem zatrzymania płynów. U wszystkich pacjentów, zwłaszcza pacjentów

otrzymujących jednocześnie insulinę lub pochodne sulfonylomocznika, u osób ze zwiększonym

ryzykiem niewydolności serca i ze zmniejszoną rezerwą sercową, należy monitorować

przedmiotowe i

podmiotowe działania niepożądane związane z za

trzymaniem płynów, w tym zwiększenie masy ciała i

objawy niewydolności serca. Zwiększony nadzór zalecany jest w grupie pacjentów otrzymujących

rozyglitazon w skojarzeniu z metforminą i insuliną. Podawanie rozyglitazonu należy przerwać, jeżeli

wystąpią jakiekolwiek objawy pogorszenia wydolności serca.

Niewydolność krążenia występowała również częściej u pacjentów z niewydolnością krążenia w

wywiadzie; obrzęki i niewydolność krążenia występowały także częściej u pacjentów w podeszłym

wieku oraz u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek. Należy zachować

ostrożność u osób w wieku powyżej 75 lat ze względu na ograniczone dane dotycz

ące tej grupy

pacjentów. Ponieważ niest

eroidowe leki przeciwzapalne oraz rozyglitazon mogą powodować

zatrzymanie płynów, jednoczesne ich podawanie może zwiększać ryzyko wystąpienia obrzęków.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Leczenie skojarzone z insuliną

U pacjentów, którzy podczas badań klinicznych otrzymywali rozyglitazon w skojarzeniu z insuliną

stwierdzono zwiększoną częstość występowania niewydolności serca. Stosowanie insuliny, jak i

rozyglitazonu powoduje zatrzymanie płynów; jednoczesne stosowanie obu leków może zwiększać

ryzyko obrzęków, jak również ryzyko choroby niedokrwiennej serca. Dodawanie insuliny do

prowadzonej terapii rozyglitazonem powinno być stosowane tylko w wyjątkowych przypadkach i

zawsze pod ścisłym nadzorem.

Niedokrwienie mięśnia sercowego

Retrospektywna analiza danych zebranych z 42 krótkoterminowych badań klinicznych wykazała, że

leczenie rozyglitazonem może wiązać się ze zwiększeniem ryzyka incydentów niedokrwienia mięśnia

sercowego. Jednakże oceniane łącznie, wszystkie dostępne dane dotyczące ryzyka niedokrwienia

mięśnia sercowego, są niejednoznaczne (patrz punkt 4.8). Dane z badań klinicznych, dotyczące

pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i/lub chorobą tętnic obwodowych, są ograniczone. Dlatego

też w ramach środków ostroż

ności nie zaleca się stosowania rozyglitazonu w tych grupach, zwłaszcza

u pacjentów z objawami niedokrwienia mięśnia sercowego.

Ostry zespół wieńcowy (OZW)

Pacjenci z OZW nie uczestniczyli w kontrolowanych badaniach klinicznych z rozyglitazonem. Ze

względu na potencjalne wystąpienie niewydolności serca u tych pacjentów, nie należy rozpoczynać

leczenia rozyglitazonem u osób z ostrym incydentem wieńcowym, zaś leczenie wcześniej rozpoczęte

należy przerwać w ostrej fazie choroby (patrz punkt 4.3).

Monitorowanie czynności wątroby

Od czasu wprowadzenia rozyglitazonu do obrotu rzadko zgłaszano wystąpienie zaburzeń czynności

komórek wątrobowych (patrz punkt 4.8). Doświadczenie w stosowaniu rozyglitazonu u osób ze

zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych (aktywność AlAT większa 2,5 raza niż górna

granica normy) jest ograniczone. Z tego powodu u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia

rozyglitazonem należy skontrolować aktywność enzymów wątrobowych, a następnie kontrolować

okresowo oceniając stan kliniczny. Nie należy rozpoczynać leczenia rozyglitazonem

u pacjentów z

początkowo zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych (aktywność AlAT większa 2,5 raza niż

górna granica normy) albo innymi objawami choroby wątroby. Jeżeli w czasie leczenia

rozyglitazonem aktywność AlAT jest większa trzy razy niż górna granica normy, należy niezwłocznie

oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Jeżeli aktywność AlAT 3 razy większa niż górna

granica normy utrzymuje się, należy przerwać leczenie. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy zaburzeń

czynności wątroby, takie jak: z niewyjaśnionej przyczyny nudności, wymioty, bóle brzucha, uczucie

zmęczenia, jadłowstręt i/lub ciemne zabarwienie moczu, należy sprawdzić aktywność enzymów

wątrobowych. Decyzję co do kontynuowania leczenia rozyglitazonem należy

podjąć na podstawie

oceny klinicznej, oczekując na wyniki badań laboratoryjnych. Jeżeli stwierdza się wystąpienie

żółtaczki, podawanie leku należy przerwać.

Zaburzenia oka

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia lub pogorszenia przebiegu

cukrzycowego obrzęku plamki żółtej z pogorszeniem ostrości wzroku, które stwierdzano u osób

przyjmujących tiazolidynodiony, w tym również rozyglitazon. U wielu spośród tych pacjentów

stwierdzano jednocześnie obrzęki obwodowe. Nie wiadomo, czy istnieje bezpośredni związek

pomiędzy przyjmowaniem rozyglitazonu i obrzękiem plamki żółtej, jednakże lekarze powinni być

świadomi, że u pacjentów zgłaszających zaburzenia ostrości wzroku przyczyną może być obrzęk

plamki żółtej i należy wówczas rozważyć konsultację okulistyczn

Zwięks

zenie masy ciała

W badaniach klinicznych z rozyglitazonem stwierdzano zależne od dawki zwiększenie masy ciała,

które było większe, jeśli lek stosowano w skojarzeniu z insuliną. Z tego względu masę ciała należy

ściśle monitorować, ponieważ jej zwiększenie może być spowodowane zatrzymaniem płynów, które z

kolei może wiązać się z niewydolnością serca.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Niedokrwistość

Leczenie rozyglitazonem wiąże się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. U

pacjentów z małym stężeniem hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia istnieje zwiększone ryzyko

wystąpienia niedokrwistości podczas leczenia rozyglitazonem.

Hipoglikemia

Pacjenci otrzymujący rozyglitazon w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną

mogą być narażeni na zależną od dawki hipoglikemię. Może być wówczas konieczny zwiększony

nadzór nad pacjentem i zmniejszenie dawki leków stosowanych w terapii skojarzonej.

Trzylekowa terapia doustna

Stosowanie rozyglitazonu w trzylekowej terapii doustnej w połączeniu z metforminą lub pochodnymi

sulfonylomocznika może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem retencji płynów i niewydolności serca,

jak również z hipoglikemią (patrz punkt 4.8). Zalecane jest bardziej wnikliwe monitorowanie pacjenta

i może być konieczne dostosowanie dawki pochodnych sulfonylomocznika. Podejmując decyzję o

rozpoczęciu trzylekowej terapii doustnej należy wziąć pod uwagę zmian

ę leczenia na insulinę.

Z

aburzenia kości

W długoterminowych badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie ryzyka złamań kości u

pacjentów przyjmujących rozyglitazon, zwłaszcza u kobiet (patrz punkt 4.8). Większość złamań

dotyczyła kończyn górnych oraz odcinków dystalnych kończyn dolnych. U kobiet zwiększoną

częstość tych incydentów stwierdzono po pierwszym roku terapii oraz w czasie długotrwałego

leczenia. U pacjentów leczonych rozyglitazonem, w szczególności u kobiet, należy brać pod uwagę

ryzyko złamań.

Inne

Kobiety w wieku przedmenopauzalnym otrzymywały rozyglitazon podczas badań klinicznych. Mimo

iż w badaniach przedklinicznych stwierdzono zachwianie równowagi hormonalnej (patrz punkt 5.3),

nie zaobserwowano jednak istotnych działań niepożądanych związanych z zaburzeniami

miesiączkowania. W wyniku poprawy wrażliwości na insulinę może dochodzić do wznowienia

owulacji u pacjentek, u których brak owulacji spowodowany był oporno

ścią na insulinę. Pacjentki

należy poinfo

rmować o ryzyku zajścia w ciążę. Jeżeli pacjentka pragnie zajść w ciążę lub jeżeli jest w

ciąży, leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.6).

Rozyglitazon należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens

kreatyniny < 30 ml/min).

Rozyglitazon należy stosować ostrożnie podczas jednoczesnego podawania inhibitorów CYP2C8 (np.

gemfibrozyl) lub induktorów CYP2C8 (np. ryfampicyna). Należy dokładnie monitorować stan

kontroli glikemii. Należy rozważyć dostosowanie dawki rozyglitazonu w zakresie zalecanego

dawkowania lub zmianę sposobu leczenia cukrzycy (patrz punkt 4.5).

Tabletki preparatu AVANDIA zawierają laktozę i dlatego nie należy ich stosować u pacjentów z

rzadkimi zaburzeniami związanymi z wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem Lapp laktazy lub

zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

W badaniach

in vitro

wykazano, że rozyglitazon met

abolizowany jest głównie przez CYP2C8,

natomiast CYP2C9 stanowi jedynie jego dodatkową ścieżkę metaboliczną.

Jednoczesne stosowanie rozyglitazonu z gemfibrozylem (inhibitor CYP2C8) prowadziło do

dwukrotnego zwiększenia stężenia rozyglitazonu w osoczu. Ze względu na możliwość zwiększenia

ryzyka niepożądanych reakcji zależnych od dawki, może być konieczne zmniejszenie dawki

rozyglitazonu. Należy rozważyć konieczność dokładnego monitorowania stanu kontroli glikemii

(patrz punkt 4.4).

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Jednoczesne stosowanie rozyglitazonu z ryfampicyną (induktor CYP2C8) prowadziło do 66%

zmniejszenia stężenia rozyglitazonu w osoczu. Nie można wykluczyć, że inne induktory (np.

fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, preparaty dziurawca) mogą również mieć wpływ na

ekspozycję na rozyglitazon. Może zaistnieć potrzeba zwiększenia dawki rozyglitazonu.

Należy

rozważyć konieczność dokładnego monitorowania stanu kontroli glikemii (patrz punkt 4.4).

Nie przewiduje się wystąpienia klinicznie istotnych interakcji z substratami lub inhibitorami CYP2C9.

Jednoczesne stosowanie innych doustnych leków przeciwcukrzycowych takich jak metformina,

glibenklamid czy akarboza, nie prowadziło do wystąpienia klinicznie istotnych interakcji

farmakokinetycznych z rozyglitazonem. Umiarkowane spożywanie alkoholu, podczas stosowania

rozyglitazonu, nie ma wpływu na kontrolę glikemii.

Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania rozyglitazonu z

digoksyną, substratem CYP2C9 – warfaryną, substratami CYP3A4 - nifedypiną, etynyloestradiolem

czy noretyndronem.

4.6

Ciąża i laktacja

Istnieją dane wskazujące, że rozyglitazon przenika przez barierę łożyskową u ludzi; jego obecność

stwierdzano w tkankach płodu. Brak jest wystarczają

cych danych dotyczących stosowania

rozyglitazonu u ko

biet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję

(patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Rozyglitazonu nie należy

stosować w okresie ciąży.

Rozyglitazon został wykryty w mleku zwierząt eksperymentalnych. Nie wiadomo czy karmienie

piersią spowoduje narażenie niemowlęcia na działanie rozyglitazonu. Dlatego rozyglitazonu nie

należy stosować u kobiet karmiących piersią.

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń

mechanicznych w ruchu

Stosowanie preparatu AVANDIA nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia

pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8

Działania niepożądane

Dane pochodzące z badań klinicznych

Wymienione poniżej działania niepożądane dla każdego schematu leczenia przedstawiono z

podzia

łem na układy narzą

dowe oraz bezwzględną częstość występowania. W przypadku działań

niepożądanych zależnych od dawki kategorie częstości występowania dotyczą większej dawki

rozyglitazonu. Kategorie te nie uwzględniają innych czynników, takich jak różny czas trwania

poszczególnych badań, warunków przed ich rozpoczęciem i wyjściowej charakterystyki pacjentów.

Kategorie częstości występowania działań niepożądanych ustalone na podstawie badań klinicznych

nie muszą odpowiadać częstości ich występowania w codziennej praktyce klinicznej. Częstość

określono jako: bardzo często ≥ 1/10; często ≥ 1/100, <1/10; i niezbyt często ≥ 1/1000, <1/100.

Tabela 1 zawiera listę działań niepożądanych, sporządzo

ną na podstawie przeglądu badań klinicznych,

w których uczestniczyło ponad 5000 pacjentów leczonych rozyglitazonem.. Dla każdego z układów i

narządów działania niepożądane przedstawiono wg zmniejszającej się częstości ich występowania w

monoterapii rozyglitazonem. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania

niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych, stwierdzonych podczas badań

klinicznych

Działanie

niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych dla danego schematu

leczenia

RSG

RSG + MET

RSG + SU

RSG +MET

+SU

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość

często

często

często

często

Leukopenia

często

Małopłytkowość

często

Granulocytopenia

często

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Hipercholesterolemia

często

często

często

często

Hipertriglicerydemia

często

często

Hiperlipidemia

często

często

często

często

Zwiększenie masy

ciała

często

często

często

często

Zwiększenie łaknienia

często

niezbyt często

Hipoglikemia

często

bardzo często

bardzo często

Zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy*

często

często

Bóle głowy*

często

Zaburzenia serca

Niewydolność serca

często

często

często

Niedokrwienie serca

często

często

często

często

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Zaparcia

często

często

często

często

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości

Złamania kości

często

często

często

Bóle mięśniowe*

często

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Obrzęki

często

często

bardzo często

bardzo często

RSG – rozyglitazon w monoterapii; RSG + MET – rozyglitazon w skojarzeniu z metforminą; RSG +

SU - rozyglitazon w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika; RSG + MET + SU - rozyglitazon w

skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika

*Kategorię częstości występowania tych działań niepożądanych w grupach pacjentów otrzymujących

placebo w badaniach klinicznych określono jako „często”.

Hipercholesterolemię zgłaszano u do 5,3% pacjentów otrzymujących rozyglitazon (w monoterapii,

dwulekowej lub trzylekowej terapii doustnej). Podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego było

związane ze zwiększeniem stężenia zarówno LDL jak i HDL, jednakże stosunek stężenia całkowitego

cholesterolu do HDL nie ulegał zmianie lub ulegał poprawie w trakcie badań długotrwałych. Ogólnie

zwiększenie tych stężeń było łagodne do umiarkowanego i zwykle nie wymagało przerwania leczenia.

Podczas dodawania rozyglitazonu do leczenia opartego na stosowaniu pochodnych

sulfonylomocznika (w terapii dwulekowej i trzylekowej) stwierdzano zwiększenie częstości

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

występowania niewydolności serca, nasilającej się bardziej w przypadku stosowania 8 mg

rozyglitazonu w porównaniu do stosowania 4 mg rozyglitazonu (całkowita dawka dobowa). Częstość

występowania niewydolności serca w trakcie trzylekowej terapii doustnej wynosiła 1,4% w głównym

badaniu przeprowadzonym z użyciem podwójnie ślepej próby, w porównaniu do 0,4% w dwulekowej

terapii metforminą z pochodnymi sulfonylomocznika. Częstość występowania niewydolności serca

podczas terapii skojarzonej z insuliną (rozyglitazon dodawany do już prowadzonego leczenia insuliną)

wynosiła 2,4%, zaś podczas stosowania samej insuliny – 1,1%. Ponadto u pacjentów z zastoinową

niewydolnością serca w klasie I-II wg klasyfikacji NYHA, uczestniczących w kontrolowanym

placebo, trwającym jeden rok badaniu klinicznym, stwierdzono pogorszenie lub możliwość

pogorszenia wydolności serca u 6,4% pacjentów leczonych rozyglitazonem, w porównaniu do 3,5%

pacjentów, którzy otrzymywali placebo.

Podczas retrospektywnej analizy danych z 42 krótkoterminowych badań klinicznych, całkowita

częstość występowania zdarzeń typowych dla niedokrwienia serca, była większa u pacjentów

otrzymujących rozyglitazon (2,00%) niż w grupach kontrolnych, w których stosowano inne leki lub

placebo (1,53%) [Współczynnik ryzyka (HR) 1,30 (1,004 – 1,69 z przedziałem ufności (CI) 95%)].

Ryzyko było zwiększone, gdy rozyglitazon dodawano do terapii insuliną oraz u pacjentów

przyjmujących azotany z powodu rozpoznanej choroby niedokrwiennej serca. W aktualizacji tej

retrospektywnej analizy uwzględniono wyniki kolejnych dziesięciu badań, które spełniały

odpowiednie kryteria, lecz w czasie tworzenia pierwotnego opracowania były niedostępne. Całkowita

częstość incydentów typowych dla niedokrwienia mięśnia sercowego w grupach pacjentów

otrzymujących rozyglitazon (2,21%) nie różniła się w sposób statystycznie znamienny od grup, w

których stosowano inne schematy leczenia lub placebo (2,08%) [HR 1,098 (95% CI 0,809 – 1,354)].

W prospektywnym badaniu oceniającym wpływ terapii na układ sercowo-naczyniowy (średni czas

obserwacji 5,5 roku), częstość występowania incydentów, będących pierwotnym punktem końcowym,

takich jak zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub konieczno

ść hospitalizacji, była podobna u

pacjentów otrzy

mujących rozyglitazon i w grupie pacjentów otrzymujących inne aktywne leczenie

[HR 0,99 (95% CI 0,85 – 1,16)]. W dwóch innych długoterminowych, prospektywnych,

randomizowanych i kontrolowanych badaniach klinicznych (9620 pacjentów, czas trwania każdego z

badań >3 lat), w których porównywano rozyglitazon z niektórymi innymi zarejestrowanymi,

doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub placebo, nie potwierdzono ani nie wykluczono

potencjalnego ryzyka niedokrwienia mięśnia sercowego. Oceniane łącznie, dostępne dane dotyczące

ryzyka niedokrwienia mięśnia sercowego są niejednoznaczne.

W długoterminowych badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie ryzyka złamań kości u

pacjentów przyjmujących rozyglitazon, zwłaszcza u kobiet. W badaniu, w którym stosowano

monoterapię, częstość występowania złamań u kobiet przyjmujących rozyglitazon wynosiła 9,3% (2,7

na 100 pacjento-lat) vs 5,1% (1,5 na 100 pacjento-lat) w grupie leczonej metforminą lub 3,5% (1,3 na

100 pacjento-lat) w grupie leczonej glibenklamidem. W innym długoterminowym badaniu

stwierdzono zwiększenie częstości złamań kości u osób przyjmujących rozyglitazon w terapii

skojarzonej w porównaniu do aktywnego leczenia w grupie kontrolnej [8,3% vs 5,3%, współczynnik

ryzyka 1,57 (95% CI 1,26 – 1,97)]. U kobiet ryzyko złamań w porównaniu z grupą kontrolną [11,5%

vs 6,3%, współczynnik ryzyka 1,82 (95% CI 1,37 – 2,41)] okazało się większe niż u mężczyzn w

porównaniu z grupą kontrolną [5,3% vs 4,3%, współczynnik ryzyka 1,23 (95% CI 0,85 – 1,77)]. W

celu określenia, czy w dłuższej obserwacji zwiększone jest ryzyko złamań kości u mężczyzn,

konieczne są

dodatkowe dane. Większość złamań dotyczyła kończyn górnych oraz odcinków

dystalnych kończyn dolnych (patrz punkt 4.4)

W badaniach klinicznych z rozyglitazonem, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby,

częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT, większej trzy razy niż górna granica normy,

była taka sama jak w przypadku placebo (0,2%), i mniejsza niż w przypadku leków porównawczych

(0,5% metformina i(lub) pochodne sulfonylomocznika). Częstość występowania wszystkich zdarzeń

niepożądanych dotyczących wątroby i dróg żółciowych była <1,5% niezależnie od grupy leczonej i

porównywalna z placebo.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu

W uzupełnieniu danych, pochodzących z badań klinicznych, w tabeli 2 przedstawiono działania

niepożądane zgłaszane podczas terapii rozyglitazonem już po jego wprowadzeniu do obrotu. Częstość

występowania określono jako: rzadko ≥1/10 000, <1/1000 i bardzo rzadko <1/10 000, łącznie z

pojedynczymi przypadkami).

Tabela 2. Częstość występowania działań niepożądanych po wprowadzeniu leku do obrotu

Działanie niepożądane

Częstość występowania

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Szybkie i znaczne zwiększenie masy ciała

bardzo rzadko

Zaburzenia układu immunologicznego

(patrz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej)

Reakcje anafilaktyczne

bardzo rzadko

Zaburzenia oka

Obrzęk plamki żółtej

rzadko

Zaburzenia serca

Zastoinowa niewydolność serca / obrzęk płuc

rzadko

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia czynności wątroby objawiające się głównie zwiększeniem

aktywności enzymów wątrobowych

rzadko

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

(patrz Zaburzenia układu immunologicznego)

Obrzęk naczynioruchowy

bardzo rzadko

Reakcje skórne (np. pokrzywka, świąd, wysypka)

bardzo rzadko

Zgłaszano rzadkie przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i niewydolności

komórek wątroby. W bardzo rzadkich przypadkach dochodziło następnie do zgonu.

4.9

Przedawkowanie

Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania u ludzi. W badaniach klinicznych

przeprowadzonych na ochotnikach rozyglitazon podawany był w pojedynczej dawce doustnej

sięgającej 20 mg i był dobrze tolerowany.

W przypadku przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w zależności od

stanu klinicznego pacjenta. Rozyglitazon silnie wiąże się z białkami i nie jest usuwany drogą

hemodializy.

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: doustne leki przeciwcukrzycowe, pochodne tiazolidynodionu,

kod ATC: A10 BG 02

Rozyglitazon jest selektywnym agonistą jądrowego receptora PPAR

(aktywowany przez proliferatory

peroksysomów receptor gamma) i należy do leków przeciwcukrzycowych z grupy tiazolidynodionów.

Zmniejsza glikemię poprzez zmniejszanie insulinooporności w komórkach tkanki tłuszczowej, mięśni

szkieletowych i wątroby.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Dane przedkliniczne

Hipoglikemizujące działanie rozyglitazonu wykazano w wielu badaniach przeprowadzonych na

modelach cukrzycy typu 2 u zwierząt. Dodatkowo rozyglitazon umożliwiał zachowanie czynności

komórek β trzustki, czego dowodem jest zwiększenie całkowitej masy wysp trzustkowych i zawartości

w nich insuliny, oraz zapobiegał rozwojowi hiperglikemii „z odbicia” w doświadczalnych modelach

cukrzycy typu 2, u zwierząt. Rozyglitazon nie pobudzał trzustkowego wydzielania insuliny ani nie

wywoływał hipoglikemii u myszy i szczurów. Główny metabolit (para-hydroksysiarczan)

charakteryzujący się wysokim powinowactwem do rozpuszczalnego ludzkiego receptora PPAR

wykazywał względnie silne działanie w teście oceny tolerancji glukozy u otyłych myszy. Znaczenie

kliniczne tego spostrzeżenia nie zostało w pełni wyjaśnione.

Dane uzyskane w badaniach klinicznych

Działanie hipoglikemizujące rozyglitazonu rozwija się stopniowo, a zbliżone do maksymalnego

zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (ang. fasting plasma glucose - FPG) uzyskuje się po

około 8 tygodniach leczenia. Poprawa kontroli glikemii jest związana ze zmniejszeniem glikemii

zarówno na czczo jak i po posiłku.

Podawanie rozyglitazonu wiązało się ze zwięks

zeniem masy ciała. W badaniach mechanistycznych

wykazano, że zwiększenie masy ciała wynikało głównie z przyrostu podskórnej tkanki tłuszczowej

oraz zmniejszenia ilości tłuszczu trzewnego i jego zawartości w wątrobie.

Zgodnie z mechanizmem działania rozyglitazon powodował zmniejszenie oporności na insulinę oraz

poprawiał czynność komórek β trzustki. Poprawa kontroli glikemii wiązała się również ze znacznym

zmniejszeniem stężenia wolnych kwasów tłuszczowych. W następstwie różnych, ale uzupełniających

się mechanizmów działania, dwulekowa terapia doustna rozyglitazonem z pochodnymi

sulfonylomocznika lub metforminą prowadziła do sumowania się wpływu tych leków na kontrolę

glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2.

W badaniach prowadzonych maksymalnie przez 3 lata, podawanie rozyglitazonu raz lub dwa razy na

dobę prowadziło do długotrwałej poprawy kontroli glikemii (FPG i HbA1c). Bardziej nasilone

działanie hipoglikemizują

ce obserwowano u otyłych

pacjentów. Nie prowadzono badań dotyczących

końcowej oceny wyników stosowania rozyglitazonu, dlatego też nie wykazano odległych korzyści

związanych z lepszą kontrolą glikemii.

Przeprowadzono badanie kliniczne z leczeniem w grupie kontrolnej (rozyglitazon w dawce do 8 mg na

dobę lub metformina do 2000 mg na dobę), trwające 24 tygodnie, w którym uczestniczyło 197 dzieci

(w wieku 10-17 lat) z cukrzycą typu 2. Poprawa wartości HbA1c w stosunku do wartości

początkowych była znamienna statystycznie tylko w grupie otrzymującej metforminę. Nie wykazano

równoważności rozyglitazonu w porównaniu z metforminą. Podczas leczenia rozyglitazonem dzieci

nie stwierdzono nowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania, w porównaniu z danymi

dotyczącymi bezpieczeństwa stosowania rozyglitazonu u pacjentów dorosłych z cukrzycą typu 2. Nie

ma danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa długotrwałego leczenia u dzieci.

Badanie ADOPT (ang.

A Diabetes Outcome Progression Trial

- ADOPT) było wieloośrodkowym,

kontrolowanym badaniem prowadzonym na zasadzie podwójnie ślepej próby, trwającym 4-6 lat

(średnio 4 lata), w którym porównywano rozyglitazon (w dawce od 4 do 8 mg/dobę) z metforminą (w

dawce od 500 do 2000

mg/dobę) i glibenklamidem (w dawce od 2,5 do 15 mg/dobę) w grupie 4351

wcześniej nieleczonych farmakologicznie pacjentów z rozpoznaną (w czasie

3 lat) cukrzycą typu 2.

Podczas trwania badania (do 72 miesięcy leczenia) stosowanie rozyglitazonu znamiennie zmniejszało

ryzyko niepowodzenia monoterapii (FPG > 10,0 mmol/l) o 63% względem glibenklamidu (HR 0,37,

CI 0,30-0,45) i o 32% względem metforminy (HR 0,68, CI 0,55-0,85). Oznacza to, że skumulowana

częstość niepowodzenia terapii wynosiła 10,3% w grupie pacjentów otrzymujących rozyglitazon,

14,8% w grupie pacjentów otrzymujących metforminę i 23,3% w grupie pacjentów otrzymujących

glibenklamid. Odsetek pacjentów, u których badanie przerwano z przyczyn innych, niż niepowodzenie

monoterapii, wynosił odpowiednio 43% w grupie pacjentów otrzymujących rozyglitazon, 47% w

grupie pacjentów otrzymujących glibenklamid i 42% w grupie pacjentów otrzymujących metforminę.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Wpływ tych wyników na postęp choroby oraz na powikłania mikronaczyniowe i makronaczyniowe

nie został określony (patrz punkt 4.8). Działania niepożądane nie odbiegały od znanego profilu działań

niepożądanych wszystkich stosowanych w tym badaniu leków; dotyczyło to również stopniowego

zwiększania się masy ciała podczas terapii rozyglitazonem. Dodatkowo stwierdzono zwiększenie

częstości występowania złamań kości u kobiet przyjmujących rozyglitazon (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Badanie RECORD (ang. Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia

in Diabetes) było dużym (4447 pacjentów), otwartym, prospektywnym i kontrolowanym badaniem

klinicznym (średni czas obserwacji 5,5 roku), w którym uczestniczyli pacjenci z cukrzycą typu 2

nieskutecznie kontrolowaną leczeniem metforminą lub pochodną sulfonylomocznika. Pacjentów tych

przydzielano losowo do grup, w których do terapii dołączano rozyglitazon lub metforminę albo

pochodną sulfonylomocznika. Średni czas trwania cukrzycy u tych pacjentów wynosił około 7 lat.

Weryfikowanym, pierwotnym punktem końcowym badania była hospitalizacja z przyczyn sercowo-

naczyniowych (z uwzględnieniem hospitalizacji z powodu niewydolności serca) lub zgon z przyczyn

sercowo-naczyniowych. Średnie dawki leków stosowanych na końcu badania przedstawiono w

poniższej tabeli:

Pr

zydzielone losowo leczenie

Średnia (SD) dawka na końcu przydzielonej terapii

Rozyglitazon (z pochodną

sulfonylomocznika lub metforminą)

6,7 (1,9) mg

Pochodna sulfonylomocznika (dodawana

do metforminy)

Glimepiryd*

3,6 (1,8) mg

Metformina (dodawana do pochodnej

sulfonylomocznika)

1995,5 (682,6) mg

* Odpowiednie dawki innych pochodnych sulfonylomocznika (glibenklamidu i gliklazydu),

zapewniające podobną skuteczność (tj. połowa maksymalnej dawki dobowej).

† Pacjenci, którzy przyjmowali przydzielone leczenie w skojarzeniu z właściwie stosowanym

leczeniem wcześniejszym, dla których zgromadzone dane mogły być poddane analizie.

Nie stwierdzono różnic w występowaniu weryfikowanego, pierwotnego punktu końcowego w grupie

rozyglitazonu (321/2220) w porównaniu z aktywnym leczeniem w grupie kontrolnej (323/2227) (HR

0,99, CI 0,85-1,16), co było jednoznaczne z osiągnięciem wstępnie przyjętego kryterium

równoważności (non-inferiority) 1,20 (p = 0,02 dla kryterium non-inferiority). Wartości określające

ryzyko względne i przedział ufności dla drugorzędowych punktów końcowych badania były

następujące: śmiertelność ogólna (HR 0,86, CI 0,68-1,08), ciężki incydent sercowo-naczyniowy

(MACE - Major Adverse Cardiac Events) (HR 0,93, CI 0,74-1,15), zgon z przyczyn sercowo-

naczyniowych (HR 0,84, CI 0,59-1,18), świeży zawał mięśnia sercowego (HR 1,14, CI 0,80-1,63) i

udar mózgowy (HR 0,72, CI 0,49-1,06). W badaniu dodatkowym (sub-study) stwierdzono, że pod

względem zmniejszania stężenia HbA1c, stosowanie rozyglitazonu w terapii dwulekowej przez 18

miesię

cy jest nie gorsze, niż leczenie skojarzone m

etforminą i pochodną sulfonylomocznika. Po pięciu

latach, w ostatecznej analizie pacjentów przydzielonych losowo do terapii dwulekowej, uśrednione

stężenie HbA1c względem wartości początkowych u osób otrzymujących rozyglitazon dodany do

metforminy zmniejszyło się o 0,14%, podczas gdy w grupie otrzymującej pochodną

sufonylomocznika dodaną do metforminy zwiększyło się o 0,17% (p=0,0083 dla różnicy pomiędzy

terapiami). Stwierdzono istotne zwiększenie częstości występowania niewydolności serca (w tym

również przypadków zakończonych zgonem) (HR 2,10, CI 1,35-3,27) i złamań kości (współczynnik

ryzyka 1,57, CI 1,26-1,97) dla terapii zawierających rozyglitazon, w porównaniu z aktywnym

leczeniem w grupie kontrolnej (patrz punkt 4.4 i 4.8). Z powodów związanych z układem sercowo-

naczyniowym leczenie przerwano łącznie u 564 pacjentów, z czego u 12,3% grupie pacjentów

przyjmujących rozyglitazon i u 13% u pacjentów w grupie kontrolnej; wartości te odpowiadają 7,2%

pacjento/lat dla chorych, którzy z tego powodu nie uczestniczyli w obserwacji incydentów sercowo-

naczyniowych oraz 2,0% pacjento/lat dla obserwacji w kierunku śmiertelności.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Całkowita biodostępność rozyglitazonu po doustnym podaniu zarówno dawki 4 mg, jak i 8 mg wynosi

około 99%. Maksymalne stężenie leku w osoczu występuje po około 1 godzinie po podaniu. W

zakresie dawek terapeutycznych stężenia leku w osoczu są w przybliżeniu proporcjonalne do

stosowanych dawek.

Podawanie rozyglitazonu z pokarmem nie wpływa na całkowitą ekspozycję na lek (AUC), chociaż

stwierdzono niewielkie obniżenie C

(o około 20% do 28%) i opóźnienie t

(do około 1,75 h) w

porównaniu do podawania na czczo. Te niewielkie zmiany nie mają znaczenia klinicznego, dlatego

podawanie rozyglitazonu może być całkowicie niezależne od spożywania posiłków. Podwyższone pH

w żołądku nie wpływa na wchłanianie rozyglitazonu.

Dystrybucja

U zdrowych ochotników wykazano, że całkowita objętość dystrybucji rozyglitazonu wynosi około 14

litrów. Stopień wiązania rozyglitazonu z białkami osocza jest wysoki (około 99,8%) i niezależny od

stężenia lub wieku. Stopień wiązania głównego metabolitu (para-hydroksysiarczanu) z białkami

osocza jest bardzo wysoki (> 99,99%).

Metabolizm

Metabolizm rozyglitazonu jest wydajny, rozyglitazon nie jest wydalany w postaci niezmienionej.

Główne drogi metabolizmu to N-demetylacja i hydroksylacja, po których następuje sprzężenie z

siarczanem i kwasem glukuronowym. Udział głównego metabolitu (para-hydroksysiarczanu) w

ogólnej przeciwcukrzycowej aktywności rozyglitazonu nie został u ludzi dokładnie poznany i nie

można wykluczyć, że metabolit odgrywa rolę w działaniu leku. Nie ma to jednakż

e znaczenia w

aspekcie bezpieczeństwa st

osowania leku w docelowej populacji lub szczególnych populacjach,

ponieważ niewydolność wątroby stanowi przeciwwskazanie, a w badaniach klinicznych III fazy

uczestniczyło wielu pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych

zaburzeniami czynności nerek.

W badaniach

in vitro

wykazano, że rozyglitazon metabolizowany jest głównie przez CYP2C8, z

niewielkim udziałem CYP2C9.

Ponieważ w warunkach

in vitro

nie dochodzi do znamiennego hamowania przez rozyglitazon

aktywności enzymów CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A lub 4A, prawdopodobieństwo wystąpienia

istotnych klinicznie interakcji metabolicznych z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy

cytochromu P450 jest niewielkie. Rozyglitazon

in vitro

umiarkowanie hamował aktywność CYP2C8

18 μM) oraz słabo CYP2C9 (IC

50 μM) (patrz punkt 4.5). Badanie

in vivo

interakcji z

warfaryną wykazało, że rozyglitazon nie wchodzi w interakcje z substratami CYP2C9

in vivo

Eliminacja

Całkowity osoczowy klirens rozyglitazonu wynosi około 3 l/h, a okres półtrwania w końcowej fazie

eliminacji około 3 do 4 godzin. Nie ma danych wskazujących, że może dochodzić do niespodziewanej

kumulacji rozyglitazonu w ustroju podczas podawania raz lub dwa razy na dobę. Główną drogą

eliminacji jest wydalanie z moczem, przy czym około dwóch trzecich dawki jest eliminowane w ten

sposób, natomiast z kałem wydalane jest około 25 % dawki. Ani z moczem, ani z kałem lek nie jest

wydalany w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji znacznika

radioaktywnego wynosi około 130 godzin, co oznacza, że eliminacja metabolitów jest bardzo

powolna. Podczas wielokrotnego stosowania leku należy spodziewać się kumulacji jego metabolitów

w osoczu, a zwłaszcza głównego metabolitu (para-hydroksysiarczanu), dla którego przewidywana jest

kumulacja 8-krotna.

Szczególne populacje

Płeć: W zbiorczej analizie populacyjnych danych farmakokinetycznych nie stwierdzono

występowania istotnych różnic w farmakokinetyce rozyglitazonu pomiędzy mężczyznami i kobietami.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Pacjenci w podeszłym wieku: W zbiorczej analizie populacyjnych danych farmakokinetycznych nie

stwierdzono, aby wiek miał istotny wpływ na farmakokinetykę rozyglitazonu.

Dzieci i młodzież: Analiza farmakokinetyki w populacji 96 pacjentów w wieku od 10 do 18 lat i z

masą ciała od 35 kg do 178 kg pozwala przypuszczać, że średnie wartości CL/F (klirens

całkowity/biodostępność) u dzieci i dorosłych są podobne. Indywidualne wartości CL/F w populacji

dziecięcej zawierały się w takim samym zakresie, jak u osób dorosłych. Wydaje się, że wartości CL/F

są niezależne od wieku, lecz w populacji dziecięcej zwiększają się wraz ze wzrostem masy ciała

pacjenta.

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z marskością wątroby, z umiarkowanymi zaburzeniami

czynności wątroby (Child-Pugh B), wartości C

i AUC niezwiązanego leku były 2 i 3 razy wyższe

niż u zwykłych pacjentów. Międzyosobnicza zmienność była bardzo duża, obejmowała 7-krotną

różnicę AUC niezwiązanego leku pomiędzy pacjentami.

Niewydolność nerek: Nie ma klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce rozyglitazonu u

pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek przewlekle

dializowanych.

5.3

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U zwierząt doświadczalnych obserwowano następujące działania niepożądane, które mogą mieć

znaczenie kliniczne: zwiększenie całkowitej objętości osocza z jednoczesnym obniżeniem parametrów

czerwonych krwinek oraz zwiększeniem masy mięśnia sercowego. Obserwowano również

zwiększenie masy wątroby, aktywności AlAT (wyłącznie u psów) oraz ilości tkanki tłuszczowej.

Podobne działania obserwowano podczas stosowania innych

tiazolidynodionów.

W badaniach toksycznego wpływu na rozrodczość, podawanie rozyglitazonu szczurom w połowie

ciąży powiązane było z obumieraniem płodów oraz opóźnieniem rozwoju płodów. Ponadto

rozyglitazon hamował syntezę estradiolu i progesteronu przez jajniki oraz zmniejszał stężenie tych

hormonów, prowadząc tym samym do zaburzenia cyklów rujowych i(lub) miesiączkowych i zaburzeń

płodności (patrz punkt 4.4).

W badaniach przeprowadzonych na zwierzęcym modelu rodzinnej polipowatości gruczolakowej (ang.

familial adenomatous polyposis - FAP) podawanie rozyglitazonu w dawce 200 razy przekraczającej

dawkę farmakologicznie czynną prowadziło do zwiększenia zmian nowotworowych w obrębie jelita

grubego. Znaczenie tego spostrzeżenia nie jest znane, jednakże w badaniach

in vitro

wykazano, że

rozyglitazon przyczyniał się do zwiększonego różnicowania oraz cofania się zmian mutagennych w

ludzkich komórkach raka okrężnicy. Ponadto nie wykazano genotoksyczności rozyglitazonu w

zestawie badań

in vivo

in vitro

. Nie stwierdzono także wystę

powania przypadków nowotworów

okrężnicy w badaniach na zwierzę

tach, w których dwóm gatunkom gryzoni podawano rozyglitazon

przez całe życie.

6.

DANE FARMACEUTYCZNE:

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Glikolan sodowy skrobi (Typ A)

hypromeloza

celuloza mikrokrystaliczna

laktoza jednowodna

stearynian magnezu.

Otoczka tabletki

(róż Opadry OY-L-24802)

:

Hypromeloza 6cP

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Dwutlenek tytanu E171

Makrogol 3000

Laktoza jednowodna

Trójoctan glicerolu

Czerwony tlenek żelaza E172.

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3

Okres trwałości

2 lata

6.4

Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

Nieprzezroczyste blistry (PCW/aluminium). 56, 112, 168 lub 180 tabletek powlekanych lub 56

tabletek powlekanych, blistry podzielne na dawki pojedyncze.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6

Środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z

lokalnymi przepisami.

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Wielka Brytania.

8.

NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/00/137/002-004, EU/1/00/137/013, EU/1/00/137/016

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia: 11 lipca 2000

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 11 lipca 2005

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegół

owa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji

Leków (EMA) http://www.ema.

europa.eu

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDIA 4 mg tabletki powlekane

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH

Każda tabletka zawiera maleinian rozyglitazonu w ilości odpowiadającej 4 mg rozyglitazonu.

Substancja pomocnicza

Zawiera laktozę (około 105 mg).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Pomarańczowe tabletki powlekane z wytłoczonym napisem „GSK” na jednej stronie i „4” na drugiej

stronie.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

Rozyglitazon jest wskazany w leczeniu cukrzycy typu 2:

w monoterapii

u pacjentów (szczególnie pacjentów z nadwagą), u których nie można wystarczająco

kontrolować glikemii za pomocą diety i ćwiczeń fizycznych, i nie można stosować metforminy

ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję

w dwulekowej terapii doustnej z:

metforminą u pacjentów (szczególnie pacjentów z nadwagą), u których glikemia nie jest

wystarczająco kontrolowana, mimo stosowania w monoterapii maksymalnych tolerowanych

dawek metforminy

pochodnymi sulfonylomocznika, tylko u pacjentów z nietolerancją metforminy lub u tych, u

których stosowanie metforminy jest przeciwwskazane, u których glikemia nie jest

wystarczająco kontrolowana, mimo stosowania w monoterapii pochodnych sulfonylomocznika

w trzylekowej terapii doustnej z:

metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika, u pacjentów (szczególnie pacjentów z nadwagą),

u których glikemia nie jest wystarczająco kontrolowana mimo stosowania dwulekowej terapii

doustnej (patrz punkt 4.4).

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie rozyglitazonem zazwyczaj rozpoczyna się od dawki 4 mg/dobę. Dawka może być

zwiększona do 8 mg/dobę po ośmiu tygodniach, jeżeli konieczna jest lepsza kontrola glikemii. U

pacjentów otrzymujących rozyglitazon w skojarzeniu z pochod

nymi sulfonylomocznika należy

zachować ostrożność podczas zwiększania dawki rozyglitazonu do 8 mg na dobę i przeprowadzić

wcześniej staranną ocenę kliniczną, uwzględniającą ryzyko działań niepożądanych związanych z

zatrzymaniem płynów (patrz punkt 4.4 i 4.8).

Rozyglitazon może być stosowany raz lub dwa razy na dobę.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Rozyglitazon może być zażywany razem z pokarmem lub bez pokarmu.

Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4 Zatrzymanie płynów i niewydolność krążenia)

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku.

Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4 Zatrzymanie płynów i niewydolność krążenia)

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek.

Dostępne dane dotyczące pacjentów z ciężką niewydolnością nerek są ograniczone (klirens kreatyniny

< 30 ml/min) i dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania rozyglitazonu u tych

pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie należy stosować rozyglitazonu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie ma danych dotyczących stosowania rozyglitazonu u pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Istnieją

jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania rozyglitazonu w monoterapii u dzieci w wieku od 10

do 17 lat (patrz punkt 5.1 i 5.2). Dostępne dane nie potwierdzają skuteczności leku w populacji

dziecięcej, dlatego też jego stosowanie w tej grupie wiekowej nie jest zalecane.

4.3

Przeciwwskazania

Stosowanie rozyglitazonu jest przeciwwskazane u pacjentów:

ze stwierdzoną nadwrażliwością na rozyglitazon lub jakąkolwiek substancję pomocniczą

z niewydolnością krążenia lub niewydolnością krążenia w wywiadzie (klasa I do IV wg NYHA)

z ostrym zespołem wieńcowym (niestabilna dusznica bolesna , zawał mięśnia sercowego bez

uniesienia odcinka ST w elektrokardiogramie (NSTEMI) i zawał mięśnia sercowego z

uniesieniem odcinka ST w elektrokardiogramie (STEMI) (patrz punkt 4.4))

z zaburzeniami czynności wątroby

z kwasicą ketonową lub stanem przedśpiączkowym, związanymi z cukrzycą

4.4

Specjalne ostrz

eżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zatrzymanie płynów i niewydolność krążenia

Tiazolidynodiony mogą powodować zatrzymanie płynów, które może nasilać lub przyspieszać

wystąpienie objawów zastoinowej niewydolności serca. Rozyglitazon może powodować zależne od

dawki zatrzymanie płynów. Należy indywidualnie oceniać możliwy udział zatrzymania płynów w

zwiększeniu masy ciała, ponieważ bardzo rzadko

odnotowywano szybkie i znaczne zwiększenie masy

ciała będące wynikiem zatrzymania płynów. U wszystkich pacjentów, zwłaszcza pacjentów

otrzymujących jednocześnie insulinę lub pochodne sulfonylomocznika, u osób ze zwiększonym

ryzykiem niewydolności serca i ze zmniejszoną rezerwą sercową, należy monitorować przedmiotowe i

podmiotowe działania niepożądane związane z za

trzymaniem płynów, w tym zwiększenie masy ciała i

objawy niewydolności serca. Zwiększony nadzór zalecany jest w grupie pacjentów otrzymujących

rozyglitazon w skojarzeniu z metforminą i insuliną. Podawanie rozyglitazonu należy przerwać, jeżeli

wystąpią jakiekolwiek objawy pogorszenia wydolności serca.

Niewydolność krążenia występowała również częściej u pacjentów z niewydolnością krążenia w

wywiadzie; obrzęki i niewydolność krążenia występowały także częściej u pacjentów w podeszłym

wieku oraz u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek. Należy zachować

ostrożność u osób w wieku powyżej 75 lat ze względu na ograniczone dane dotycz

ące tej grupy

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

pacjentów. Ponieważ niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz rozyglitazon mogą powodować

zatrzymanie płynów, jednoczesne ich podawanie może zwiększać ryzyko wystąpienia obrzęków.

Leczenie skojarzone z insuliną

U pacjentów, którzy podczas badań klinicznych otrzymywali rozyglitazon w skojarzeniu z insuliną

stwierdzono zwiększoną częstość występowania niewydolności serca. Stosowanie insuliny, jak i

rozyglitazonu powoduje zatrzymanie płynów; jednoczesne stosowanie obu leków może zwiększać

ryzyko obrzęków, jak również ryzyko choroby niedokrwiennej serca. Dodawanie insuliny do

prowadzonej terapii rozyglitazonem powinno być stosowane tylko w wyjątkowych przypadkach i

zawsze pod ścisłym nadzorem.

Niedokrwienie mięśnia sercowego

Retrospektywna analiza danych zebranych z 42 krótkoterminowych badań klinicznych wykazała, że

leczenie rozyglitazonem może wiązać się ze zwiększeniem ryzyka incydentów niedokrwienia mięśnia

sercowego. Jednakże oceniane łącznie, wszystkie dostępne dane dotyczące ryzyka niedokrwienia

mięśnia sercowego, są niejednoznaczne (patrz punkt 4.8). Dane z badań kliniczn

ych, dotyczące

pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i/lub chorobą tętnic obwodowych, są ograniczone. Dlatego

też w ramach środków ostrożności nie zaleca się stosowania rozyglitazonu w tych grupach, zwłaszcza

u pacjentów z objawami niedokrwienia mięśnia sercowego.

Ostry zespół wieńcowy (OZW)

Pacjenci z OZW nie uczestniczyli w kontrolowanych badaniach klinicznych z rozyglitazonem. Ze

względu na potencjalne wystąpienie niewydolności serca u tych pacjentów, nie należy rozpoczynać

leczenia rozyglitazonem u osób z ostrym incydentem wieńcowym, zaś leczenie wcześniej rozpoczęte

należy przerwać w ostrej fazie choroby (patrz punkt 4.3).

Monitorowanie czynności wątroby

Od czasu wprowadzenia rozyglitazonu do obrotu rzadko zgłaszano wystąpienie zaburzeń czynności

komórek wątrobowych (patrz punkt 4.8). Doświadczenie w stosowaniu rozyglitazonu u osób ze

zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych (aktywność AlAT wię

ksza 2,5 raza niż górna

granica normy) jest ograni

czone. Z tego powodu u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia

rozyglitazonem należy skontrolować aktywność enzymów wątrobowych, a następnie kontrolować ją

okresowo oceniając stan kliniczny. Nie należy rozpoczynać leczenia rozyglitazonem u pacjentów z

początkowo zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych (aktywność AlAT większa 2,5 raza niż

górna granica normy) albo innymi objawami choroby wątroby. Jeżeli w czasie leczenia

rozyglitazonem aktywność AlAT jest większa trzy razy niż górna granica normy, należy niezwłocznie

oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Jeżeli aktywność AlAT 3 razy większa niż górna

granica normy utrzymuje się, należy przerwać leczenie. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy zaburzeń

czynności wątroby, takie jak: z niewyjaśnionej przyczyny nudności, wymioty, bóle brzucha, uczucie

zmęczenia, jadłowstr

ęt i/lub ciemne zabarwienie moczu, należy sprawdzić aktywność enzymów

wątrobowych. Decyzję co do kontynuowania leczenia rozyglitazonem należy podjąć na podstawie

oceny klinicznej, oczekując na wyniki badań laboratoryjnych. Jeżeli stwierdza się wystąpienie

żółtaczki, podawanie leku należy przerwać.

Zaburzenia oka

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia lub pogorszenia przebiegu

cukrzycowego obrzęku plamki żółtej z pogorszeniem ostrości wzroku, które stwierdzano u osób

przyjmujących tiazolidynodiony, w tym również rozyglitazon. U wielu spośród tych pacjentów

stwierdzano jednocześnie obrzęki obwodowe. Nie wiadomo, czy istnieje bezpośredni związek

pomiędzy przyjmowaniem rozyglitazonu i obrzękiem plamki żółtej, jednakże lekarze powinni być

świadomi, że u pacjentów zgłaszających zaburzenia ostrości wzroku przyczyną moż

e być obrzęk

plamki żółtej i należ

y wówczas rozważyć konsultację okulistyczną.

Zwiększenie masy ciała

W badaniach klinicznych z rozyglitazonem stwierdzano zależne od dawki zwiększenie masy ciała,

które było większe, jeśli lek stosowano w skojarzeniu z insuliną. Z tego względu masę ciała należy

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

ściśle monitorować, ponieważ jej zwiększenie może być spowodowane zatrzymaniem płynów, które z

kolei może wiązać się z niewydolnością serca.

Niedokrwistość

Leczenie rozyglitazonem wiąże się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. U

pacjentów z małym stężeniem hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia istnieje zwiększone ryzyko

wystąpienia niedokrwistości podczas leczenia rozyglitazonem.

Hipoglikemia

Pacjenci otrzymujący rozyglitazon w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną

mogą być narażeni na zależną od dawki hipoglikemię. Może być wówczas konieczny zwiększony

nadzór nad pacjentem i zmniejszenie dawki leków stosowanych w terapii skojarzonej.

Trzylekowa terapia doustna

Stosowanie rozyglitazonu w trzylekowej terapii doustnej w połączeniu z metforminą lub pochodnymi

sulfonylomocznika może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem retencji p

łynów i niewydolności

serca,

jak również z hipoglikemią (patrz punkt 4.8). Zalecane jest bardziej wnikliwe monitorowanie pacjenta

i może być konieczne dostosowanie dawki pochodnych sulfonylomocznika. Podejmując decyzję o

rozpoczęciu trzylekowej terapii doustnej należy wziąć pod uwagę zmianę leczenia na insulinę.

Zaburzenia kości

W długoterminowych badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie ryzyka złamań kości u

pacjentów przyjmujących rozyglitazon, zwłaszcza u kobiet (patrz punkt 4.8). Większość złamań

dotyczyła kończyn górnych oraz odcinków dystalnych kończyn dolnych. U kobiet zwiększoną

częstość tych incydentów stwierdzono po pierwszym roku terapii oraz w czasie długotrwałego

leczenia. U pacjentów leczonych rozyglitazonem, w szczególności u kobiet, należy brać pod uwagę

ryzyko złamań.

Inne

Kobiety w wieku przedmenopauzalnym otrzymywały rozyglitazon podczas badań

klinicznych. Mimo

iż w badaniach przedklinicznyc

h stwierdzono zachwianie równowagi hormonalnej (patrz punkt 5.3),

nie zaobserwowano jednak istotnych działań niepożądanych związanych z zaburzeniami

miesiączkowania. W wyniku poprawy wrażliwości na insulinę może dochodzić do wznowienia

owulacji u pacjentek, u których brak owulacji spowodowany był opornością na insulinę. Pacjentki

należy poinformować o ryzyku zajścia w ciążę. Jeżeli pacjentka pragnie zajść w ciążę lub jeżeli jest w

ciąży, leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.6).

Rozyglitazon należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens

kreatyniny < 30 ml/min).

Rozyglitazon należy stosować ostrożnie podczas jednoczesnego podawania inhibitorów CYP2C8 (np.

gemfibrozyl) lub induktorów CYP2C8 (np. ryfampicyna). Należy dokładnie monitorować stan

kontroli glikemii. Należy rozważyć dostosowanie dawki rozyglitazonu w zakresie zalecanego

dawkowania lub zmianę sposobu leczenia cukrzyc

y (patrz punkt 4.5).

Tabletki preparatu AVANDIA zawierają laktozę i dlatego nie należy ich stosować u pacjentów z

rzadkimi zaburzeniami związanymi z wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem Lapp laktazy lub

zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

W badaniach

in vitro

wykazano, że rozyglitazon metabolizowany jest głównie przez CYP2C8,

natomiast CYP2C9 stanowi jedynie jego dodatkową ścieżkę metaboliczną.

Jednoczesne stosowanie rozyglitazonu z gemfibrozylem (inhibitor CYP2C8) prowadziło do

dwukrotnego zwiększenia stężenia rozyglitazonu w osoczu. Ze względu na możliwość zwiększenia

ryzyka niepożądanych reakcji zależnych od dawki, może być konieczne zmniejszenie dawki

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

rozyglitazonu. Należy rozważyć konieczność dokładnego monitorowania stanu kontroli glikemii

(patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie rozyglitazonu z ryfampicyną (induktor CYP2C8) prowadziło do 66%

zmniejszenia stężenia rozyglitazonu w osoczu. Nie można wykluczyć, że inne induktory (np.

fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, preparaty dziurawca) mogą również mieć wpływ na

ekspozycję na rozyglitazon. Może zaistnieć potrzeba zwiększenia dawki rozyglitazonu.

Należy

rozważyć konieczność dokładnego monitorowania stanu kontroli glikemii (patrz punkt 4.4).

Nie przewiduje się wystąpienia klinicznie istotnych interakcji z substratami lub inhibitorami CYP2C9.

Jednoczesne stosowanie innych doustnych leków przeciwcukrzycowych takich jak metformina,

glibenklamid czy akarboza, nie prowadziło do wystąpienia klinicznie istotnych interakcji

farmakokinetycznych z rozyglitazonem. Umiarkowane spożywanie alkoholu, podczas stosowania

rozyglitazonu, nie ma wpływu na kontrolę glikemii.

Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania rozyglitazonu z

digoksyną, substratem CYP2C9 – warfaryną, substratami CYP3A4 - nifedypiną, etynyloestradiolem

czy noretyndronem.

4.6

Ciąża i laktacja

Istnieją dane wskazujące, ż

e rozyglitazon przenika przez barierę łożyskową

u ludzi; jego obecność

stwierdzano w tkankach płodu. Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania

rozyglitazonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję

(patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Rozyglitazonu nie należy

stosować w okresie ciąży.

Rozyglitazon został wykryty w mleku zwierząt eksperymentalnych. Nie wiadomo czy karmienie

piersią spowoduje narażenie niemowlęcia na działanie rozyglitazonu. Dlatego rozyglitazonu nie

należy stosować u kobiet karmiących piersią.

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń

mechanicznych w ruchu

Stosowanie preparatu AVANDIA nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia

pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8

Działania niepożądane

Dane pochodzą

ce z badań klinicznych

ienione poniżej działania niepożądane dla każdego schematu leczenia przedstawiono z

podziałem na układy narządowe oraz bezwzględną częstość występowania. W przypadku działań

niepożądanych zależnych od dawki kategorie częstości występowania dotyczą większej dawki

rozyglitazonu. Kategorie te nie uwzględniają innych czynników, takich jak różny czas trwania

poszczególnych badań, warunków przed ich rozpoczęciem i wyjściowej charakterystyki pacjentów.

Kategorie częstości występowania działań niepożądanych ustalone na podstawie badań klinicznych

nie muszą odpowiadać częstości ich występowania w codziennej praktyce klinicznej. Częstość

określono jako: bardzo często ≥ 1/10; czę

sto ≥ 1/100, <1/10; i niezbyt często ≥ 1/1000

, <1/100.

Tabela 1 zawiera listę działań niepożądanych, sporządzoną na podstawie przeglądu badań klinicznych,

w których uczestniczyło ponad 5000 pacjentów leczonych rozyglitazonem. Dla każdego z układów i

narządów działania niepożądane przedstawiono wg zmniejszającej się częstości ich występowania w

monoterapii rozyglitazonem. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania

niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych, stwierdzonych podczas badań

klinicznych

Działanie

niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych dla danego schematu

leczenia

RSG

RSG + MET

RSG + SU

RSG +MET

+SU

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość

często

często

często

często

Leukopenia

często

Małopłytkowość

często

Granulocytopenia

często

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Hipercholesterolemia

często

często

często

często

Hipertriglicerydemia

często

często

Hiperlipidemia

często

często

często

często

Zwiększenie masy

ciała

często

często

często

często

Zwiększenie łaknienia

często

niezbyt często

Hipoglikemia

często

bardzo często

bardzo często

Zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy*

często

często

Bóle głowy*

często

Zaburzenia serca

Niewydolność serca

często

często

często

Niedokrwienie serca

często

często

często

często

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Zaparcia

często

często

często

często

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości

Złamania kości

często

często

często

Bóle mięśniowe*

często

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Obrzęki

często

często

bardzo często

bardzo często

RSG – rozyglitazon w monoterapii; RSG + MET – rozyglitazon w skojarzeniu z metforminą; RSG +

SU - rozyglitazon w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika; RSG + MET + SU - rozyglitazon w

skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika

*Kategorię częstości występowania tych działań niepożądanych w grupach pacjentów otrzymujących

placebo w badaniach klinicznych określono jako „często”.

Hipercholesterolemię zgłaszano u do 5,3% pacjentów otrzymujących rozyglitazon (w monoterapii,

dwulekowej lub trzylekowej terapii doustnej). Podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego było

związane ze zwiększeniem stężenia zarówno LDL jak i HDL, jednakże stosunek stężenia całkowitego

cholesterolu do HDL nie ulegał zmianie lub ulegał poprawie w trakcie badań długotrwałych. Ogólnie

zwiększenie tych stężeń było łagodne do umiarkowanego i zwykle nie wymagało przerwania leczenia.

Podczas dodawania rozyglitazonu do leczenia opartego na stosowaniu pochodnych

sulfonylomocznika (w terapii dwulekowej i trzylekowej) stwierdzano zwiększenie częstości

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

występowania niewydolności serca, nasilającej się bardziej w przypadku stosowania 8 mg

rozyglitazonu w porównaniu do stosowania 4 mg rozyglitazonu (całkowita dawka dobowa). Częstość

występowania niewydolności serca w trakcie trzylekowej terapii doustnej wynosiła 1,4% w głównym

badaniu przeprowadzonym z użyciem podwójnie ślepej próby, w porównaniu do 0,4% w dwulekowej

terapii metforminą z pochodnymi sulfonylomocznika. Częstość występowania niewydolności serca

podczas terapii skojarzonej z insuliną (rozyglitazon dodawany do już prowadzonego leczenia insuliną)

wynosiła 2,4%, zaś podczas stosowania samej insuliny – 1,1%. Ponadto u pacjentów z zastoinową

niewydolnością serca w klasie I-II wg klasyfikacji NYHA, uczestniczących w kontrolowanym

placebo, trwającym jeden rok badaniu klinicznym, stwierdzono pogorszenie lub możliwość

pogorszenia wydolności serca u 6,4% pacjentów leczonych rozyglitazonem, w porównaniu do 3,5%

pacjentów, którzy otrzymywali placebo.

Podczas retrospektywnej analizy danych z 42 krótkoterminowych badań klinicznych, całkowita

częstość występowania zdarzeń typowych dla niedokrwienia serca, była większa u pacjentów

otrzymujących rozyglitazon (2,00%) niż w grupach kontrolnych, w których stosowano inne leki lub

placebo (1,53%) [Współczynnik ryzyka (HR) 1,30 (1,004 – 1,69 z przedziałem ufności (CI) 95%)].

Ryzyko było zwiększone, gdy rozyglitazon dodawano do terapii insuliną oraz u pacjentów

przyjmujących azotany z powodu rozpoznanej choroby niedokrwiennej serca. W aktualizacji tej

retrospektywnej analizy uwzględniono wyniki kolejnych dziesięciu badań, które spełniały

odpowiednie kryteria, lecz w czasie tworzenia pierwotnego opracowania były niedostępne. Całkowita

częstość incydentów typowych dla niedokrwienia mięśnia sercowego w grupach pacjentów

otrzymujących rozyglitazon (2,21%) nie różniła się w sposób statystycznie znamienny od grup, w

których stosowano inne schematy leczenia lub placebo (2,08%) [HR 1,098 (95% CI 0,809 – 1,354)].

W prospektywnym badaniu oceniającym wpływ terapii na układ sercowo-naczyniowy (średni czas

obserwacji 5,5 roku), częstość występowania incydentów, będących pierwotnym punktem końcowym,

takich jak zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub konieczno

ść hospitalizacji, była podobna u

pacjentów otrzy

mujących rozyglitazon i w grupie pacjentów otrzymujących inne aktywne leczenie

[HR 0,99 (95% CI 0,85 – 1,16)]. W dwóch innych długoterminowych, prospektywnych,

randomizowanych i kontrolowanych badaniach klinicznych (9620 pacjentów, czas trwania każdego z

badań >3 lat), w których porównywano rozyglitazon z niektórymi innymi zarejestrowanymi,

doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub placebo, nie potwierdzono ani nie wykluczono

potencjalnego ryzyka niedokrwienia mięśnia sercowego. Oceniane łącznie, dostępne dane dotyczące

ryzyka niedokrwienia mięśnia sercowego są niejednoznaczne.

W długoterminowych badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie ryzyka złamań kości u

pacjentów przyjmujących rozyglitazon, zwłaszcza u kobiet. W badaniu, w którym stosowano

monoterapię, częstość występowania złamań u kobiet przyjmujących rozyglitazon wynosiła 9,3% (2,7

na 100 pacjento-lat) vs 5,1% (1,5 na 100 pacjento-lat) w grupie leczonej metforminą lub 3,5% (1,3 na

100 pacjento-lat) w grupie leczonej glibenklamidem. W innym długoterminowym badaniu

stwierdzono zwiększenie częstości złamań kości u osób przyjmujących rozyglitazon w terapii

skojarzonej w porównaniu do aktywnego leczenia w grupie kontrolnej [8,3% vs 5,3%, współczynnik

ryzyka 1,57 (95% CI 1,26 – 1,97)]. U kobiet ryzyko złamań w porównaniu z grupą kontrolną [11,5%

vs 6,3%, współczynnik ryzyka 1,82 (95% CI 1,37 – 2,41)] okazało się większe niż u mężczyzn w

porównaniu z grupą kontrolną [5,3% vs 4,3%, współczynnik ryzyka 1,23 (95% CI 0,85 – 1,77)]. W

celu określenia, czy w dłuższej obserwacji zwiększone jest ryzyko złamań kości u mężczyzn,

konieczne są

dodatkowe dane. Większość złamań dotyczyła kończyn górnych oraz odcinków

dystalnych kończyn dolnych (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych z rozyglitazonem, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby

częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT, większej trzy razy niż górna granica normy,

była taka sama jak w przypadku placebo (0,2%), i mniejsza niż w przypadku leków porównawczych

(0,5% metformina i(lub) pochodne sulfonylomocznika). Częstość występowania wszystkich zdarzeń

niepożądanych dotyczących wątroby i dróg żółciowych była <1,5% niezależnie od grupy leczonej i

porównywalna z placebo.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu

W uzupełnieniu danych, pochodzących z badań klinicznych, w tabeli 2 przedstawiono działania

niepożądane zgłaszane podczas terapii rozyglitazonem już po jego wprowadzeniu do obrotu. Częstość

występowania określono jako: rzadko ≥ 1/10 000, < 1/1000 i bardzo rzadko < 1/10 000, łącznie z

pojedynczymi przypadkami).

Tabela 2. Częstość występowania działań niepożądanych po wprowadzeniu leku do obrotu

Działanie niepożądane

Częstość występowania

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Szybkie i znaczne zwiększenie masy ciała

bardzo rzadko

Zaburzenia układu immunologicznego

(patrz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej)

Reakcje anafilaktyczne

bardzo rzadko

Zaburzenia oka

Obrzęk plamki żółtej

rzadko

Zaburzenia serca

Zastoinowa niewydolność serca / obrzęk płuc

rzadko

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia czynności wątroby objawiające się głównie zwiększeniem

aktywności enzymów wątrobowych

rzadko

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

(patrz Zaburzenia układu immunologicznego)

Obrzęk naczynioruchowy

bardzo rzadko

Reakcje skórne (np. pokrzywka, świąd, wysypka)

bardzo rzadko

Zgłaszano rzadkie przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i niewydolności

komórek wątroby. W bardzo rzadkich przypadkach dochodziło następnie do zgonu.

4.9

Przedawkowanie

Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania u ludzi. W badaniach klinicznych

przeprowadzonych na ochotnikach rozyglitazon podawany był w pojedynczej dawce doustnej

sięgającej 20 mg i był dobrze tolerowany.

W przypadku przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w zależności od

stanu klinicznego pacjenta. Rozyglitazon silnie wiąże się z białkami i nie jest usuwany drogą

hemodializy.

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: doustne leki przeciwcukrzycowe, pochodne tiazolidynodionu,

kod ATC: A10 BG 02

Rozyglitazon jest selektywnym agonistą jądrowego receptora PPAR

(aktywowany przez proliferatory

peroksysomów receptor gamma) i należy do leków przeciwcukrzycowych z grupy tiazolidynodionów.

Zmniejsza glikemię poprzez zmniejszanie insulinooporności w komórkach tkanki tłuszczowej, mięśni

szkieletowych i wątroby.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Dane przedkliniczne

Hipoglikemizujące działanie rozyglitazonu wykazano w wielu badaniach przeprowadzonych na

modelach cukrzycy typu 2. u zwierząt. Dodatkowo rozyglitazon umożliwiał zachowanie czynności

komórek β trzustki, czego dowodem jest zwiększenie całkowitej masy wysp trzustkowych i zawartości

w nich insuliny, oraz zapobiegał rozwojowi hiperglikemii „z odbicia” w doświadczalnych modelach

cukrzycy typu 2. u zwierząt. Rozyglitazon nie pobudzał trzustkowego wydzielania insuliny ani nie

wywoływał hipoglikemii u myszy i szczurów. Główny metabolit (para-hydroksysiarczan)

charakteryzujący się wysokim powinowactwem do rozpuszczalnego ludzkiego receptora PPAR

wykazywał względnie silne działanie w teście oceny tolerancji glukozy u otyłych myszy. Znaczenie

kliniczne tego spostrzeżenia nie zostało w pełni wyjaśnione.

Dane uzyskane w badaniach klinicznych

Działanie hipoglikemizujące rozyglitazonu rozwija się stopniowo, a zbliżone do maksymalnego

zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (ang. fasting plasma glucose - FPG) uzyskuje się po

około 8 tygodniach leczenia. Poprawa kontroli glikemii jest związana ze zmniejszeniem glikemii

zarówno na czczo jak i po posiłku.

Podawanie rozyglitazonu wiązało się ze zwięks

zeniem masy ciała. W badaniach mechanistycznych

wykazano, że zwiększenie masy ciała wynikało głównie z przyrostu podskórnej tkanki tłuszczowej

oraz zmniejszenia ilości tłuszczu trzewnego i jego zawartości w wątrobie.

Zgodnie z mechanizmem działania rozyglitazon powodował zmniejszenie oporności na insulinę oraz

poprawiał czynność komórek β trzustki. Poprawa kontroli glikemii wiązała się również ze znacznym

zmniejszeniem stężenia wolnych kwasów tłuszczowych. W następstwie różnych, ale uzupełniających

się mechanizmów działania, dwulekowa terapia doustna rozyglitazonem z pochodnymi

sulfonylomocznika lub metforminą prowadziła do sumowania się wpływu tych leków na kontrolę

glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2.

W badaniach prowadzonych maksymalnie przez 3 lata, podawanie rozyglitazonu raz lub dwa razy na

dobę prowadziło do długotrwałej poprawy kontroli glikemii (FPG i HbA1c). Bardziej nasilone

działanie hipoglikemizują

ce obserwowano u otyłych

pacjentów. Nie prowadzono badań dotyczących

końcowej oceny wyników stosowania rozyglitazonu, dlatego też nie wykazano odległych korzyści

związanych z lepszą kontrolą glikemii.

Przeprowadzono badanie kliniczne z leczeniem w grupie kontrolnej (rozyglitazon w dawce do 8 mg na

dobę lub metformina do 2000 mg na dobę), trwające 24 tygodnie, w którym uczestniczyło 197 dzieci

(w wieku 10-17 lat) z cukrzycą typu 2. Poprawa wartości HbA1c w stosunku do wartości

początkowych była znamienna statystycznie tylko w grupie otrzymującej metforminę. Nie wykazano

równoważności rozyglitazonu w porównaniu z metforminą. Podczas leczenia rozyglitazonem dzieci

nie stwierdzono nowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania, w porównaniu z danymi

dotyczącymi bezpieczeństwa stosowania rozyglitazonu u pacjentów dorosłych z cukrzycą typu 2. Nie

ma danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa długotrwałego leczenia u dzieci.

Badanie ADOPT (ang.

A Diabetes Outcome Progression Trial -

ADOPT) było wieloośrodkowym,

kontrolowanym badaniem prowadzonym na zasadzie podwójnie ślepej próby, trwającym 4-6 lat

(średnio 4 lata), w którym porównywano rozyglitazon (w dawce od 4 do 8 mg/dobę) z metforminą (w

dawce od 500 do 2000

mg/dobę) i glibenklamidem (w dawce od 2,5 do 15 mg/dobę) w grupie 4351

wcześniej nieleczonych farmakologicznie pacjentów z rozpoznaną (w czasie

3 lat) cukrzycą typu 2.

Podczas trwania badania (do 72 miesięcy leczenia) stosowanie rozyglitazonu znamiennie zmniejszało

ryzyko niepowodzenia monoterapii (FPG > 10,0 mmol/l) o 63% względem glibenklamidu (HR 0,37,

CI 0,30-0,45) i o 32% względem metforminy (HR 0,68, CI 0,55-0,85). Oznacza to, że skumulowana

częstość niepowodzenia terapii wynosiła 10,3% w grupie pacjentów otrzymujących rozyglitazon,

14,8% w grupie pacjentów otrzymujących metforminę i 23,3% w grupie pacjentów otrzymujących

glibenklamid. Odsetek pacjentów, u których badanie przerwano z przyczyn innych, niż niepowodzenie

monoterapii, wynosił odpowiednio 43% w grupie pacjentów otrzymujących rozyglitazon, 47% w

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

grupie pacjentów otrzymujących glibenklamid i 42% w grupie pacjentów otrzymujących metforminę.

Wpływ tych wyników na postęp choroby oraz na powikłania mikronaczyniowe i makronaczyniowe

nie został określony (patrz punkt 4.8). Działania niepożądane nie odbiegały od znanego profilu działań

niepożądanych wszystkich stosowanych w tym badaniu leków; dotyczyło to również stopniowego

zwiększania się masy ciała podczas terapii rozyglitazonem. Dodatkowo stwierdzono zwiększenie

częstości występowania złamań kości u kobiet przyjmujących rozyglitazon (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Badanie RECORD (ang. Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia

in Diabetes) było dużym (4447 pacjentów), otwartym, prospektywnym i kontrolowanym badaniem

klinicznym (średni czas obserwacji 5,5 roku), w którym uczestniczyli pacjenci z cukrzycą typu 2

nieskutecznie kontrolowaną leczeniem metforminą lub pochodną sulfonylomocznika. Pacjentów tych

przydzielano losowo do grup, w których do terapii dołączano rozyglitazon lub metforminę albo

pochodną sulfonylomocznika. Średni czas trwania cukrzycy u tych pacjentów wynosił około 7 lat.

Weryfikowanym, pierwotnym punktem końcowym badania była hospitalizacja z przyczyn sercowo-

naczyniowych (z uwzględnieniem hospitalizacji z powodu niewydolności serca) lub zgon z przy

czyn

sercowo-naczyniowych. Średnie dawki leków stosowanych na końcu badania przedstawiono w

poniższej tabeli:

Przydzielone losowo leczenie

Średnia (SD) dawka na końcu przydzielonej terapii

Rozyglitazon (z pochodną

sulfonylomocznika lub metforminą)

6,7 (1,9) mg

Pochodna sulfonylomocznika (dodawana

do metforminy)

Glimepiryd*

3,6 (1,8) mg

Metformina (dodawana do pochodnej

sulfonylomocznika)

1995,5 (682,6) mg

* Odpowiednie dawki innych pochodnych sulfonylomocznika (glibenklamidu i gliklazydu),

zapewniające podobną skuteczność (tj. połowa maksymalnej dawki dobowej).

† Pacjenci, którzy przyjmowali przydzielone leczenie w skojarzeniu z właściwie stosowanym

leczeniem wcześniejszym, dla których zgromadzone dane mogły być poddane analizie.

Nie stwierdzono różnic w występowaniu weryfikowanego, pierwotnego punktu końcowego w grupie

rozyglitazonu (321/2220) w porównaniu z aktywnym leczeniem w grupie kontrolnej (323/2227) (HR

0,99, CI 0,85-1,16), co było jednoznaczne z osiągnięciem wstępnie przyjętego kryterium

równoważności (non-inferiority) 1,20 (p = 0,02 dla kryterium non-inferiority). Wartości określające

ryzyko względne i przedział ufności dla drugorzędowych punktów końcowych badania były

następujące: śmiertelność ogólna (HR 0,86, CI 0,68-1,08), ciężki incydent sercowo-naczyniowy

(MACE - Major Adverse Cardiac Events) (HR 0,93, CI 0,74-1,15), zgon z przyczyn sercowo-

naczyniowych (HR 0,84, CI 0,59-1,18), świeży zawał mięśnia sercowego (HR 1,14, CI 0,80-1,63) i

udar mózgowy (HR 0,72, CI 0,49-1,06). W badaniu dodatkowym (sub-study) stwierdzono, że pod

względem zmniejszania stężenia HbA1c, stosowanie rozyglitazonu w terapii dwulekowej przez 18

miesięcy jest nie gorsze, niż leczenie skojarzone metforminą i pochodną sulfon

ylomocznika. Po pięciu

latach, w ostatecznej analizie pacjentów przydzielonych losowo do terapii dwulekowej, uśrednione

stężenie HbA1c względem wartości początkowych u osób otrzymujących rozyglitazon dodany do

metforminy zmniejszyło się o 0,14%, podczas gdy w grupie otrzymującej pochodną

sufonylomocznika dodaną do metforminy zwiększyło się o 0,17% (p=0,0083 dla różnicy pomiędzy

terapiami). Stwierdzono istotne zwiększenie częstości występowania niewydolności serca (w tym

również przypadków zakończonych zgonem) (HR 2,10, CI 1,35-3,27) i złamań kości (współczynnik

ryzyka 1,57, CI 1,26-1,97) dla terapii zawierających rozyglitazon, w porównaniu z aktywnym

leczeniem w grupie kontrolnej (patrz punkt 4.4 i 4.8). Z powodów związanych z układem sercowo-

naczyniowym leczenie przerwano łącznie u 564 pacjentów, z czego u 12,3% grupie pacjentów

przyjmujących rozyglitazon i u 13% u pacjentów w grupie kontrolnej; wartości te odpowiadają 7,2%

pacjento/lat dla chorych, którzy z tego powodu nie uczestniczyli w obserwacji incydentów sercowo-

naczyniowych oraz 2,0% pacjento/lat dla obserwacji w kierunku śmiertelności.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Całkowita biodostępność rozyglitazonu po doustnym podaniu zarówno dawki 4 mg, jak i 8 mg wynosi

około 99%. Maksymalne stężenie leku w osoczu występuje po około 1 godzinie po podaniu. W

zakresie dawek terapeutycznych stężenia leku w osoczu są w przybliżeniu proporcjonalne do

stosowanych dawek.

Podawanie rozyglitazonu z pokarmem nie wpływa na całkowitą ekspozycję na lek (AUC), chociaż

stwierdzono niewielkie obniżenie C

(o około 20% do 28%) i opóźnienie t

(do około 1,75 h) w

porównaniu do podawania na czczo. Te niewielkie zmiany nie mają znaczenia klinicznego, dlatego

podawanie rozyglitazonu może być całkowicie niezależne od spożywania posiłków. Podwyższone pH

w żołądku nie wpływa na wchłanianie rozyglitazonu.

Dystrybucja

U zdrowych ochotników wykazano, że całkowita objętość dystrybucji rozyglitazonu wynosi około 14

litrów. Stopień wiązania rozyglitazonu z białkami osocza jest wysoki (około 99,8%) i niezależny od

stężenia lub wieku. Stopień wiązania głównego metabolitu (para-hydroksysiarczanu) z białkami

osocza jest bardzo wysoki (> 99,99%).

Metabolizm

Metabolizm rozyglitazonu jest wydajny, rozyglitazon nie jest wydalany w postaci niezmienionej.

Główne drogi metabolizmu to N-demetylacja i hydroksylacja, po których następuje sprzężenie z

siarczanem i kwasem glukuronowym. Udział głównego metabolitu (para-hydroksysiarczanu) w

ogólnej przeciwcukrzycowej aktywności rozyglitazonu nie został u ludzi dokładnie poznany i nie

można wykluczyć, że metabolit odgrywa rolę w działaniu leku. Nie ma to jednakż

e znaczenia w

aspekcie bezpieczeństwa st

osowania leku w docelowej populacji lub szczególnych populacjach,

ponieważ niewydolność wątroby stanowi przeciwwskazanie, a w badaniach klinicznych III fazy

uczestniczyło wielu pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych

zaburzeniami czynności nerek.

W badaniach

in vitro

wykazano, że rozyglitazon metabolizowany jest głównie przez CYP2C8, z

niewielkim udziałem CYP2C9.

Ponieważ w warunkach

in vitro

nie dochodzi do znamiennego hamowania przez rozyglitazon

aktywności enzymów CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A lub 4A, prawdopodobieństwo wystąpienia

istotnych klinicznie interakcji metabolicznych z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy

cytochromu P450 jest niewielkie. Rozyglitazon

in vitro

umiarkowanie hamował aktywność CYP2C8

18 μM) oraz słabo CYP2C9 (IC

50 μM) (patrz punkt 4.5). Badanie

in vivo

interakcji z

warfaryną wykazało, że rozyglitazon nie wchodzi w interakcje z substratami CYP2C9

in vivo

Eliminacja

Całkowity osoczowy klirens rozyglitazonu wynosi około 3 l/h, a okres półtrwania w końcowej fazie

eliminacji około 3 do 4 godzin. Nie ma danych wskazujących, że może dochodzić do niespodziewanej

kumulacji rozyglitazonu w ustroju podczas podawania raz lub dwa razy na dobę. Główną drogą

eliminacji jest wydalanie z moczem, przy czym około dwóch trzecich dawki jest eliminowane w ten

sposób, natomiast z kałem wydalane jest około 25 % dawki. Ani z moczem, ani z kałem lek nie jest

wydalany w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji znacznika

radioaktywnego wynosi około 130 godzin, co oznacza, że eliminacja metabolitów jest bardzo

powolna. Podczas wielokrotnego stosowania leku należy spodziewać się kumulacji jego metabolitów

w osoczu, a zwłaszcza głównego metabolitu (para-hydroksysiarczanu), dla którego przewidywana jest

kumulacja 8-krotna.

Szczególne populacje

Płeć: W zbiorczej analizie populacyjnych danych farmakokinetycznych nie stwierdzono

występowania istotnych różnic w farmakokinetyce rozyglitazonu pomiędzy mężczyznami i kobietami.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Pacjenci w podeszłym wieku: W zbiorczej analizie populacyjnych danych farmakokinetycznych nie

stwierdzono, aby wiek miał istotny wpływ na farmakokinetykę rozyglitazonu.

Dzieci i młodzież: Analiza farmakokinetyki w populacji 96 pacjentów w wieku od 10 do 18 lat i z

masą ciała od 35 kg do 178 kg pozwala przypuszczać, że średnie wartości CL/F (klirens

całkowity/biodostępność) u dzieci i dorosłych są podobne. Indywidualne wartości CL/F w populacji

dziecięcej zawierały się w takim samym zakresie, jak u osób dorosłych. Wydaje się, że wartości CL/F

są niezależne od wieku, lecz w populacji dziecięcej zwiększają się wraz ze wzrostem masy ciała

pacjenta.

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z marskością wątroby, z umiarkowanymi zaburzeniami

czynności wątroby (Child-Pugh B), wartości C

i AUC niezwiązanego leku były 2 i 3 razy wyższe

niż u zwykłych pacjentów. Międzyosobnicza zmienność była bardzo duża, obejmowała 7-krotną

różnicę AUC niezwiązanego leku pomiędzy pacjentami.

Niewydolność nerek: Nie ma klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce rozyglitazonu u

pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek przewlekle

dializowanych.

5.3

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U zwierząt doświadczalnych obserwowano następujące działania niepożądane, które mogą mieć

znaczenie kliniczne: zwiększenie całkowitej objętości osocza z jednoczesnym obniżeniem parametrów

czerwonych krwinek oraz zwiększeniem masy mięśnia sercowego. Obserwowano również

zwiększenie masy wątroby, aktywności AlAT (wyłącznie u psów) oraz ilości tkanki tłuszczowej.

Podobne działania obserwowano podczas stosowania innych

tiazolidynodionów.

W badaniach toksycznego wpływu na rozrodczość, podawanie rozyglitazonu szczurom w połowie

ciąży powiązane było z obumieraniem płodów oraz opóźnieniem rozwoju płodów. Ponadto

rozyglitazon hamował syntezę estradiolu i progesteronu przez jajniki oraz zmniejszał stężenie tych

hormonów, prowadząc tym samym do zaburzenia cyklów rujowych i(lub) miesiączkowych i zaburzeń

płodności (patrz punkt 4.4).

W badaniach przeprowadzonych na zwierzęcym modelu rodzinnej polipowatości gruczolakowej (ang.

familial adenomatous polyposis - FAP) podawanie rozyglitazonu w dawce 200 razy przekraczającej

dawkę farmakologicznie czynną prowadziło do zwiększenia zmian nowotworowych w obrębie jelita

grubego. Znaczenie tego spostrzeżenia nie jest znane, jednakże w badaniach

in vitro

wykazano, że

rozyglitazon przyczyniał się do zwiększonego różnicowania oraz cofania się zmian mutagennych w

ludzkich komórkach raka okrężnicy. Ponadto nie wykazano genotoksyczności rozyglitazonu w

zestawie badań

in vivo

in vitro

. Nie stwierdzono także wystę

powania przypadków nowotworów

okrężnicy w badaniach na zwierzę

tach, w których dwóm gatunkom gryzoni podawano rozyglitazon

przez całe życie.

6.

DANE FARMACEUTYCZNE:

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Glikolan sodowy skrobi (Typ A)

hypromeloza

celuloza mikrokrystaliczna

laktoza jednowodna

stearynian magnezu.

Otoczka tabletki

(oranż Opadry OY-L-23028)

:

Hypromeloza

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Dwutlenek tytanu E171

Makrogol 3000

Talk oczyszczony

Laktoza jednowodna

trójoctan glicerolu

Żółty tlenek żelaza E172

Czerwony tlenek żelaza E172.

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3

Okres trwałości

2 lata

6.4

Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

Nieprzezroczyste blistry (PCW/aluminium). 7, 28, 56, 84, 90 lub 112 tabletek powlekanych lub 56

tabletek powlekanych, blistry podzielne na dawki pojedyncze.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6

Środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z

lokalnymi przepisami.

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Wielka Brytania.

8.

NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/00/137/005-009, EU/1/00/137/014, EU/1/00/137/017

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia: 11 lipca 2000

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 11 lipca 2005

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚ

CIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAK

TERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji

Leków (EMA) http://www.ema.europa.eu

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDIA 8 mg tabletki powlekane

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH

Każda tabletka zawiera maleinian rozyglitazonu w ilości odpowiadającej 8 mg rozyglitazonu.

Substancja pomocnicza

Zawiera laktozę (około 209 mg).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Czerwonobrązowe tabletki powlekane z wytłoczonym napisem „GSK” na jednej stronie i „8” na

drugiej stronie.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

Rozyglitazon jest wskazany w leczeniu cukrzycy typu 2:

w monoterapii

u pacjentów (szczególnie pacjentów z nadwagą), u których nie można wystarczająco

kontrolować glikemii za pomocą diety i ćwiczeń fizycznych, i nie można stosować metforminy

ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję

w dwulekowej terapii doustnej z:

metforminą u pacjentów (szczególnie pacjentów z nadwagą), u których glikemia nie jest

wystarczająco kontrolowana, mimo stosowania w monoterapii maksymalnych tolerowanych

dawek metforminy

pochodnymi sulfonylomocznika, tylko u pacjentów z nietolerancją metforminy lub u tych, u

których stosowanie metforminy jest przeciwwskazane, u których glikemia nie jest

wystarczająco kontrolowana, mimo stosowania w monoterapii pochodnych sulfonylomocznika

w trzylekowej terapii doustnej z:

metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika, u pacjentów (szczególnie pacjentów z nadwagą),

u których glikemia nie jest wystarczająco kontrolowana mimo stosowania dwulekowej terapii

doustnej (patrz punkt 4.4).

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie rozyglitazonem zazwyczaj rozpoczyna się od dawki 4 mg/dobę. Dawka może być

zwiększona do 8 mg/dobę po ośmiu tygodniach, jeżeli konieczna jest lepsza kontrola glikemii. U

pacjentów otrzymujących rozyglitazon w skojarzeniu z pochod

nymi sulfonylomocznika należy

zachować ostrożność podczas zwiększania dawki rozyglitazonu do 8 mg na dobę i przeprowadzić

wcześniej staranną ocenę kliniczną, uwzględniającą ryzyko działań niepożądanych związanych z

zatrzymaniem płynów (patrz punkt 4.4 i 4.8).

Rozyglitazon może być stosowany raz lub dwa razy na dobę.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Rozyglitazon może być zażywany razem z pokarmem lub bez pokarmu.

Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4 Zatrzymanie płynów i niewydolność krążenia)

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku.

Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4 Zatrzymanie płynów i niewydolność krążenia)

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek.

Dostępne dane dotyczące pacjentów z ciężką niewydolnością nerek są ograniczone (klirens kreatyniny

< 30 ml/min) i dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania rozyglitazonu u tych

pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie należy stosować rozyglitazonu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie ma danych dotyczących stosowania rozyglitazonu u pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Istnieją

jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania rozyglitazonu w monoterapii u dzieci w wieku od 10

do 17 lat (patrz punkt 5.1 i 5.2). Dostępne dane nie potwierdzają skuteczności leku w populacji

dziecięcej, dlatego też jego stosowanie w tej grupie wiekowej nie jest zalecane.

4.3

Przeciwwskazania

Stosowanie rozyglitazonu jest przeciwwskazane u pacjentów:

ze stwierdzoną nadwrażliwością na rozyglitazon lub jakąkolwiek substancję pomocniczą

z niewydolnością krążenia lub niewydolnością krążenia w wywiadzie (klasa I do IV wg NYHA)

z ostrym zespołem wieńcowym (niestabilna dusznica bolesna , zawał mięśnia sercowego bez

uniesienia odcinka ST w elektrokardiogramie (NSTEMI) i zawał mięśnia sercowego z

uniesieniem odcinka ST w elektrokardiogramie (STEMI) (patrz punkt 4.4))

z zaburzeniami czynności wątroby

z kwasicą ketonową lub stanem przedśpiączkowym, związanymi z cukrzycą

4.4

Specjalne ostrz

eżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zatrzymanie płynów i niewydolność krążenia

Tiazolidynodiony mogą powodować zatrzymanie płynów, które może nasilać lub przyspieszać

wystąpienie objawów zastoinowej niewydolności serca. Rozyglitazon może powodować zależne od

dawki zatrzymanie płynów. Należy indywidualnie oceniać możliwy udział zatrzymania płynów w

zwiększeniu masy ciała, ponieważ bardzo rzadko

odnotowywano szybkie i znaczne zwiększenie masy

ciała będące wynikiem zatrzymania płynów. U wszystkich pacjentów, zwłaszcza pacjentów

otrzymujących jednocześnie insulinę lub pochodne sulfonylomocznika, u osób ze zwiększonym

ryzykiem niewydolności serca i ze zmniejszoną rezerwą sercową, należy monitorować przedmiotowe i

podmiotowe działania niepożądane związane z za

trzymaniem płynów, w tym zwiększenie masy ciała i

objawy niewydolności serca. Zwiększony nadzór zalecany jest w grupie pacjentów otrzymujących

rozyglitazon w skojarzeniu z metforminą i insuliną. Podawanie rozyglitazonu należy przerwać, jeżeli

wystąpią jakiekolwiek objawy pogorszenia wydolności serca.

Niewydolność krążenia występowała również częściej u pacjentów z niewydolnością krążenia w

wywiadzie; obrzęki i niewydolność krążenia występowały także częściej u pacjentów w podeszłym

wieku oraz u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek. Należy zachować

ostrożność u osób w wieku powyżej 75 lat ze względu na ograniczone dane dotycz

ące tej grupy

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

pacjentów. Ponieważ niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz rozyglitazon mogą powodować

zatrzymanie płynów, jednoczesne ich podawanie może zwiększać ryzyko wystąpienia obrzęków.

Leczenie skojarzone z insuliną

U pacjentów, którzy podczas badań klinicznych otrzymywali rozyglitazon w skojarzeniu z insuliną

stwierdzono zwiększoną częstość występowania niewydolności serca. Stosowanie insuliny, jak i

rozyglitazonu powoduje zatrzymanie płynów; jednoczesne stosowanie obu leków może zwiększać

ryzyko obrzęków, jak również ryzyko choroby niedokrwiennej serca. Dodawanie insuliny do

prowadzonej terapii rozyglitazonem powinno być stosowane tylko w wyjątkowych przypadkach i

zawsze pod ścisłym nadzorem.

Niedokrwienie mięśnia sercowego

Retrospektywna analiza danych zebranych z 42 krótkoterminowych badań klinicznych wykazała, że

leczenie rozyglitazonem może wiązać się ze zwiększeniem ryzyka incydentów niedokrwienia mięśnia

sercowego. Jednakże oceniane łącznie, wszystkie dostępne dane dotyczące ryzyka niedokrwienia

mięśnia sercowego, są niejednoznaczne (patrz punkt 4.8). Dane z badań kliniczn

ych, dotyczące

pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i/lub chorobą tętnic obwodowych, są ograniczone. Dlatego

też w ramach środków ostrożności nie zaleca się stosowania rozyglitazonu w tych grupach, zwłaszcza

u pacjentów z objawami niedokrwienia mięśnia sercowego.

Ostry zespół wieńcowy (OZW)

Pacjenci z OZW nie uczestniczyli w kontrolowanych badaniach klinicznych z rozyglitazonem. Ze

względu na potencjalne wystąpienie niewydolności serca u tych pacjentów, nie należy rozpoczynać

leczenia rozyglitazonem u osób z ostrym incydentem wieńcowym, zaś leczenie wcześniej rozpoczęte

należy przerwać w ostrej fazie choroby (patrz punkt 4.3).

Monitorowanie czynności wątroby

Od czasu wprowadzenia rozyglitazonu do obrotu rzadko zgłaszano wystąpienie zaburzeń czynności

komórek wątrobowych (patrz punkt 4.8). Doświadczenie w stosowaniu rozyglitazonu u osób ze

zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych (aktywność AlAT wię

ksza 2,5 raza niż górna

granica normy) jest ograni

czone. Z tego powodu u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia

rozyglitazonem należy skontrolować aktywność enzymów wątrobowych, a następnie kontrolować ją

okresowo oceniając stan kliniczny. Nie należy rozpoczynać leczenia rozyglitazonem u pacjentów z

początkowo zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych (aktywność AlAT większa 2,5 raza niż

górna granica normy) albo innymi objawami choroby wątroby. Jeżeli w czasie leczenia

rozyglitazonem aktywność AlAT jest większa trzy razy niż górna granica normy, należy niezwłocznie

oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Jeżeli aktywność AlAT 3 razy większa niż górna

granica normy utrzymuje się, należy przerwać leczenie. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy zaburzeń

czynności wątroby, takie jak: z niewyjaśnionej przyczyny nudności, wymioty, bóle brzucha, uczucie

zmęczenia, jadłowstr

ęt i/lub ciemne zabarwienie moczu, należy sprawdzić aktywność enzymów

wątrobowych. Decyzję co do kontynuowania leczenia rozyglitazonem należy podjąć na podstawie

oceny klinicznej, oczekując na wyniki badań laboratoryjnych. Jeżeli stwierdza się wystąpienie

żółtaczki, podawanie leku należy przerwać.

Zaburzenia oka

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia lub pogorszenia przebiegu

cukrzycowego obrzęku plamki żółtej z pogorszeniem ostrości wzroku, które stwierdzano u osób

przyjmujących tiazolidynodiony, w tym również rozyglitazon. U wielu spośród tych pacjentów

stwierdzano jednocześnie obrzęki obwodowe. Nie wiadomo, czy istnieje bezpośredni związek

pomiędzy przyjmowaniem rozyglitazonu i obrzękiem plamki żółtej, jednakże lekarze powinni być

świadomi, że u pacjentów zgłaszających zaburzenia ostrości wzroku przyczyną moż

e być obrzęk

plamki żółtej i należ

y wówczas rozważyć konsultację okulistyczną.

Zwiększenie masy ciała

W badaniach klinicznych z rozyglitazonem stwierdzano zależne od dawki zwiększenie masy ciała,

które było większe, jeśli lek stosowano w skojarzeniu z insuliną. Z tego względu masę ciała należy

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

ściśle monitorować, ponieważ jej zwiększenie może być spowodowane zatrzymaniem płynów, które z

kolei może wiązać się z niewydolnością serca.

Niedokrwistość

Leczenie rozyglitazonem wiąże się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. U

pacjentów z małym stężeniem hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia istnieje zwiększone ryzyko

wystąpienia niedokrwistości podczas leczenia rozyglitazonem.

Hipoglikemia

Pacjenci otrzymujący rozyglitazon w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną

mogą być narażeni na zależną od dawki hipoglikemię. Może być wówczas konieczny zwiększony

nadzór nad pacjentem i zmniejszenie dawki leków stosowanych w terapii skojarzonej.

Trzylekowa terapia doustna

Stosowanie rozyglitazonu w trzylekowej terapii doustnej w połączeniu z metforminą lub pochodnymi

sulfonylomocznika może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem retencji p

łynów i niewydolności

serca,

jak również z hipoglikemią (patrz punkt 4.8). Zalecane jest bardziej wnikliwe monitorowanie pacjenta

i może być konieczne dostosowanie dawki pochodnych sulfonylomocznika. Podejmując decyzję o

rozpoczęciu trzylekowej terapii doustnej należy wziąć pod uwagę zmianę leczenia na insulinę.

Zaburzenia kości

W długoterminowych badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie ryzyka złamań kości u

pacjentów przyjmujących rozyglitazon, zwłaszcza u kobiet (patrz punkt 4.8). Większość złamań

dotyczyła kończyn górnych oraz odcinków dystalnych kończyn dolnych. U kobiet zwiększoną

częstość tych incydentów stwierdzono po pierwszym roku terapii oraz w czasie długotrwałego

leczenia. U pacjentów leczonych rozyglitazonem, w szczególności u kobiet, należy brać pod uwagę

ryzyko złamań.

Inne

Kobiety w wieku przedmenopauzalnym otrzymywały rozyglitazon podczas badań

klinicznych. Mimo

iż w badaniach przedklinicznyc

h stwierdzono zachwianie równowagi hormonalnej (patrz punkt 5.3),

nie zaobserwowano jednak istotnych działań niepożądanych związanych z zaburzeniami

miesiączkowania. W wyniku poprawy wrażliwości na insulinę może dochodzić do wznowienia

owulacji u pacjentek, u których brak owulacji spowodowany był opornością na insulinę. Pacjentki

należy poinformować o ryzyku zajścia w ciążę. Jeżeli pacjentka pragnie zajść w ciążę lub jeżeli jest w

ciąży, leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.6).

Rozyglitazon należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens

kreatyniny < 30 ml/min).

Rozyglitazon należy stosować ostrożnie podczas jednoczesnego podawania inhibitorów CYP2C8 (np.

gemfibrozyl) lub induktorów CYP2C8 (np. ryfampicyna). Należy dokładnie monitorować stan

kontroli glikemii. Należy rozważyć dostosowanie dawki rozyglitazonu w zakresie zalecanego

dawkowania lub zmianę sposobu leczenia cukrzyc

y (patrz punkt 4.5).

Tabletki preparatu AVANDIA zawierają laktozę i dlatego nie należy ich stosować u pacjentów z

rzadkimi zaburzeniami związanymi z wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem Lapp laktazy lub

zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

W badaniach

in vitro

wykazano, że rozyglitazon metabolizowany jest głównie przez CYP2C8,

natomiast CYP2C9 stanowi jedynie jego dodatkową ścieżkę metaboliczną.

Jednoczesne stosowanie rozyglitazonu z gemfibrozylem (inhibitor CYP2C8) prowadziło do

dwukrotnego zwiększenia stężenia rozyglitazonu w osoczu. Ze względu na możliwość zwiększenia

ryzyka niepożądanych reakcji zależnych od dawki, może być konieczne zmniejszenie dawki

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

rozyglitazonu. Należy rozważyć konieczność dokładnego monitorowania stanu kontroli glikemii

(patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie rozyglitazonu z ryfampicyną (induktor CYP2C8) prowadziło do 66%

zmniejszenia stężenia rozyglitazonu w osoczu. Nie można wykluczyć, że inne induktory (np.

fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, preparaty dziurawca) mogą również mieć wpływ na

ekspozycję na rozyglitazon. Może zaistnieć potrzeba zwiększenia dawki rozyglitazonu.

Należy

rozważyć konieczność dokładnego monitorowania stanu kontroli glikemii (patrz punkt 4.4).

Nie przewiduje się wystąpienia klinicznie istotnych interakcji z substratami lub inhibitorami CYP2C9.

Jednoczesne stosowanie innych doustnych leków przeciwcukrzycowych takich jak metformina,

glibenklamid czy akarboza, nie prowadziło do wystąpienia klinicznie istotnych interakcji

farmakokinetycznych z rozyglitazonem. Umiarkowane spożywanie alkoholu, podczas stosowania

rozyglitazonu, nie ma wpływu na kontrolę glikemii.

Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania rozyglitazonu z

digoksyną, substratem CYP2C9 – warfaryną, substratami CYP3A4 - nifedypiną, etynyloestradiolem

czy noretyndronem.

4.6

Ciąża i laktacja

Istnieją dane wskazujące, ż

e rozyglitazon przenika przez barierę łożyskową

u ludzi; jego obecność

stwierdzano w tkankach płodu. Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania

rozyglitazonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję

(patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Rozyglitazonu nie należy

stosować w okresie ciąży.

Rozyglitazon został wykryty w mleku zwierząt eksperymentalnych. Nie wiadomo czy karmienie

piersią spowoduje narażenie niemowlęcia na działanie rozyglitazonu. Dlatego rozyglitazonu nie

należy stosować u kobiet karmiących piersią.

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń

mechanicznych w ruchu

Stosowanie preparatu AVANDIA nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia

pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8

Działania niepożądane

Dane pochodzą

ce z badań klinicznych

ienione poniżej działania niepożądane dla każdego schematu przedstawiono z podziałem na

układy narządowe oraz bezwzględną częstość występowania. W przypadku działań niepożądanych

zależnych od dawki kategorie częstości występowania dotyczą większej dawki rozyglitazonu.

Kategorie te nie uwzględniają innych czynników, takich jak różny czas trwania poszczególnych

badań, warunków przed ich rozpoczęciem i wyjściowej charakterystyki pacjentów. Kategorie

częstości występowania działań niepożądanych ustalone na podstawie badań klinicznych nie muszą

odpowiadać częstości ich występowania w codziennej praktyce klinicznej. Częstość określono jako:

bardzo często ≥ 1/10; czę

sto ≥ 1/100, <1/10; i niezbyt często ≥ 1/1000, <1/1

Tabela 1 zawiera listę działań niepożądanych, sporządzoną na podstawie przeglądu badań klinicznych,

w których uczestniczyło ponad 5000 pacjentów leczonych rozyglitazonem. Dla każdego z układów i

narządów działania niepożądane przedstawiono wg zmniejszającej się częstości ich występowania w

monoterapii rozyglitazonem. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania

niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych, stwierdzonych podczas badań

klinicznych

Działanie

niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych dla danego schematu

leczenia

RSG

RSG + MET

RSG + SU

RSG +MET

+SU

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość

często

często

często

często

Leukopenia

często

Małopłytkowość

często

Granulocytopenia

często

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Hipercholesterolemia

często

często

często

często

Hipertriglicerydemia

często

często

Hiperlipidemia

często

często

często

często

Zwiększenie masy

ciała

często

często

często

często

Zwiększenie łaknienia

często

niezbyt często

Hipoglikemia

często

bardzo często

bardzo często

Zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy*

często

często

Bóle głowy*

często

Zaburzenia serca

Niewydolność serca

często

często

często

Niedokrwienie serca

często

często

często

często

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Zaparcia

często

często

często

często

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości

Złamania kości

często

często

często

Bóle mięśniowe*

często

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Obrzęki

często

często

bardzo często

bardzo często

RSG – rozyglitazon w monoterapii; RSG + MET – rozyglitazon w skojarzeniu z metforminą; RSG +

SU - rozyglitazon w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika; RSG + MET + SU - rozyglitazon w

skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika

*Kategorię częstości występowania tych działań niepożądanych w grupach pacjentów otrzymujących

placebo w badaniach klinicznych określono jako „często”.

Hipercholesterolemię zgłaszano u do 5,3% pacjentów otrzymujących rozyglitazon (w monoterapii,

dwulekowej lub trzylekowej terapii doustnej). Podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego było

związane ze zwiększeniem stężenia zarówno LDL jak i HDL, jednakże stosunek stężenia całkowitego

cholesterolu do HDL nie ulegał zmianie lub ulegał poprawie w trakcie badań długotrwałych. Ogólnie

zwiększenie tych stężeń było łagodne do umiarkowanego i zwykle nie wymagało przerwania leczenia.

Podczas dodawania rozyglitazonu do leczenia opartego na stosowaniu pochodnych

sulfonylomocznika (w terapii dwulekowej i trzylekowej) stwierdzano zwiększenie częstości

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

występowania niewydolności serca, nasilającej się bardziej w przypadku stosowania 8 mg

rozyglitazonu w porównaniu do stosowania 4 mg rozyglitazonu (całkowita dawka dobowa). Częstość

występowania niewydolności serca w trakcie trzylekowej terapii doustnej wynosiła 1,4% w głównym

badaniu przeprowadzonym z użyciem podwójnie ślepej próby, w porównaniu do 0,4% w dwulekowej

terapii metforminą z pochodnymi sulfonylomocznika. Częstość występowania niewydolności serca

podczas terapii skojarzonej z insuliną (rozyglitazon dodawany do już prowadzonego leczenia insuliną)

wynosiła 2,4%, zaś podczas stosowania samej insuliny – 1,1%. Ponadto u pacjentów z zastoinową

niewydolnością serca w klasie I-II wg klasyfikacji NYHA, uczestniczących w kontrolowanym

placebo, trwającym jeden rok badaniu klinicznym, stwierdzono pogorszenie lub możliwość

pogorszenia wydolności serca u 6,4% pacjentów leczonych rozyglitazonem, w porównaniu do 3,5%

pacjentów, którzy otrzymywali placebo.

Podczas retrospektywnej analizy danych z 42 krótkoterminowych badań klinicznych, całkowita

częstość występowania zdarzeń typowych dla niedokrwienia serca, była większa u pacjentów

otrzymujących rozyglitazon (2,00%) niż w grupach kontrolnych, w których stosowano inne leki lub

placebo (1,53%) [Współczynnik ryzyka (HR) 1,30 (1,004 – 1,69 z przedziałem ufności (CI) 95%)].

Ryzyko było zwiększone, gdy rozyglitazon dodawano do terapii insuliną oraz u pacjentów

przyjmujących azotany z powodu rozpoznanej choroby niedokrwiennej serca. W aktualizacji tej

retrospektywnej analizy uwzględniono wyniki kolejnych dziesięciu badań, które spełniały

odpowiednie kryteria, lecz w czasie tworzenia pierwotnego opracowania były niedostępne. Całkowita

częstość incydentów typowych dla niedokrwienia mięśnia sercowego w grupach pacjentów

otrzymujących rozyglitazon (2,21%) nie różniła się w sposób statystycznie znamienny od grup, w

których stosowano inne schematy leczenia lub placebo (2,08%) [HR 1,098 (95% CI 0,809 – 1,354)].

W prospektywnym badaniu oceniającym wpływ terapii na układ sercowo-naczyniowy (średni czas

obserwacji 5,5 roku), częstość występowania incydentów, będących pierwotnym punktem końcowym,

takich jak zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub konieczno

ść hospitalizacji, była podobna u

pacjentów otrzy

mujących rozyglitazon i w grupie pacjentów otrzymujących inne aktywne leczenie

[HR 0,99 (95% CI 0,85 – 1,16)]. W dwóch innych długoterminowych, prospektywnych,

randomizowanych i kontrolowanych badaniach klinicznych (9620 pacjentów, czas trwania każdego z

badań >3 lat), w których porównywano rozyglitazon z niektórymi innymi zarejestrowanymi,

doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub placebo, nie potwierdzono ani nie wykluczono

potencjalnego ryzyka niedokrwienia mięśnia sercowego. Oceniane łącznie, dostępne dane dotyczące

ryzyka niedokrwienia mięśnia sercowego są niejednoznaczne.

W długoterminowych badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie ryzyka złamań kości u

pacjentów przyjmujących rozyglitazon, zwłaszcza u kobiet. W badaniu, w którym stosowano

monoterapię, częstość występowania złamań u kobiet przyjmujących rozyglitazon wynosiła 9,3% (2,7

na 100 pacjento-lat) vs 5,1% (1,5 na 100 pacjento-lat) w grupie leczonej metforminą lub 3,5% (1,3 na

100 pacjento-lat) w grupie leczonej glibenklamidem. W innym długoterminowym badaniu

stwierdzono zwiększenie częstości złamań kości u osób przyjmujących rozyglitazon w terapii

skojarzonej w porównaniu do aktywnego leczenia w grupie kontrolnej [8,3% vs 5,3%, współczynnik

ryzyka 1,57 (95% CI 1,26 – 1,97)]. U kobiet ryzyko złamań w porównaniu z grupą kontrolną [11,5%

vs 6,3%, współczynnik ryzyka 1,82 (95% CI 1,37 – 2,41)] okazało się większe niż u mężczyzn w

porównaniu z grupą kontrolną [5,3% vs 4,3%, współczynnik ryzyka 1,23 (95% CI 0,85 – 1,77)]. W

celu określenia, czy w dłuższej obserwacji zwiększone jest ryzyko złamań kości u mężczyzn,

konieczne są

dodatkowe dane. Większość złamań dotyczyła kończyn górnych oraz odcinków

dystalnych kończyn dolnych (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych z rozyglitazonem, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby

częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT, większej trzy razy niż górna granica normy,

była taka sama jak w przypadku placebo (0,2%), i mniejsza niż w przypadku leków porównawczych

(0,5% metformina i(lub) pochodne sulfonylomocznika). Częstość występowania wszystkich zdarzeń

niepożądanych dotyczących wątroby i dróg żółciowych była <1,5% niezależnie od grupy leczonej i

porównywalna z placebo.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu

W uzupełnieniu danych, pochodzących z badań klinicznych, w tabeli 2 przedstawiono działania

niepożądane zgłaszane podczas terapii rozyglitazonem już po jego wprowadzeniu do obrotu. Częstość

występowania określono jako: rzadko ≥ 1/10 000, < 1/1000 i bardzo rzadko < 1/10 000, łącznie z

pojedynczymi przypadkami).

Tabela 2. Częstość występowania działań niepożądanych po wprowadzeniu leku do obrotu

Działanie niepożądane

Częstość występowania

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Szybkie i znaczne zwiększenie masy ciała

bardzo rzadko

Zaburzenia układu immunologicznego

(patrz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej)

Reakcje anafilaktyczne

bardzo rzadko

Zaburzenia oka

Obrzęk plamki żółtej

rzadko

Zaburzenia serca

Zastoinowa niewydolność serca / obrzęk płuc

rzadko

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia czynności wątroby objawiające się głównie zwiększeniem

aktywności enzymów wątrobowych

rzadko

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

(patrz Zaburzenia układu immunologicznego)

Obrzęk naczynioruchowy

bardzo rzadko

Reakcje skórne (np. pokrzywka, świąd, wysypka)

bardzo rzadko

Zgłaszano rzadkie przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i niewydolności

komórek wątroby. W bardzo rzadkich przypadkach dochodziło następnie do zgonu.

4.9

Przedawkowanie

Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania u ludzi. W badaniach klinicznych

przeprowadzonych na ochotnikach rozyglitazon podawany był w pojedynczej dawce doustnej

sięgającej 20 mg i był dobrze tolerowany.

W przypadku przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w zależności od

stanu klinicznego pacjenta. Rozyglitazon silnie wiąże się z białkami i nie jest usuwany drogą

hemodializy.

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: doustne leki przeciwcukrzycowe, pochodne tiazolidynodionu,

kod ATC: A10 BG 02

Rozyglitazon jest selektywnym agonistą jądrowego receptora PPAR

(aktywowany przez proliferatory

peroksysomów receptor gamma) i należy do leków przeciwcukrzycowych z grupy tiazolidynodionów.

Zmniejsza glikemię poprzez zmniejszanie insulinooporności w komórkach tkanki tłuszczowej, mięśni

szkieletowych i wątroby.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Dane przedkliniczne

Hipoglikemizujące działanie rozyglitazonu wykazano w wielu badaniach przeprowadzonych na

modelach cukrzycy typu 2. u zwierząt. Dodatkowo rozyglitazon umożliwiał zachowanie czynności

komórek β trzustki, czego dowodem jest zwiększenie całkowitej masy wysp trzustkowych i zawartości

w nich insuliny, oraz zapobiegał rozwojowi hiperglikemii „z odbicia” w doświadczalnych modelach

cukrzycy typu 2. u zwierząt. Rozyglitazon nie pobudzał trzustkowego wydzielania insuliny ani nie

wywoływał hipoglikemii u myszy i szczurów. Główny metabolit (para-hydroksysiarczan)

charakteryzujący się wysokim powinowactwem do rozpuszczalnego ludzkiego receptora PPAR

wykazywał względnie silne działanie w teście oceny tolerancji glukozy u otyłych myszy. Znaczenie

kliniczne tego spostrzeżenia nie zostało w pełni wyjaśnione.

Dane uzyskane w badaniach klinicznych

Działanie hipoglikemizujące rozyglitazonu rozwija się stopniowo, a zbliżone do maksymalnego

zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (ang. fasting plasma glucose - FPG) uzyskuje się po

około 8 tygodniach leczenia. Poprawa kontroli glikemii jest związana ze zmniejszeniem glikemii

zarówno na czczo jak i po posiłku.

Podawanie rozyglitazonu wiązało się ze zwięks

zeniem masy ciała. W badaniach mechanistycznych

wykazano, że zwiększenie masy ciała wynikało głównie z przyrostu podskórnej tkanki tłuszczowej

oraz zmniejszenia ilości tłuszczu trzewnego i jego zawartości w wątrobie.

Zgodnie z mechanizmem działania rozyglitazon powodował zmniejszenie oporności na insulinę oraz

poprawiał czynność komórek β trzustki. Poprawa kontroli glikemii wiązała się również ze znacznym

zmniejszeniem stężenia wolnych kwasów tłuszczowych. W następstwie różnych, ale uzupełniających

się mechanizmów działania, dwulekowa terapia doustna rozyglitazonem z pochodnymi

sulfonylomocznika lub metforminą prowadziła do sumowania się wpływu tych leków na kontrolę

glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2.

W badaniach prowadzonych maksymalnie przez 3 lata, podawanie rozyglitazonu raz lub dwa razy na

dobę prowadziło do długotrwałej poprawy kontroli glikemii (FPG i HbA1c). Bardziej nasilone

działanie hipoglikemizują

ce obserwowano u otyłych

pacjentów. Nie prowadzono badań dotyczących

końcowej oceny wyników stosowania rozyglitazonu, dlatego też nie wykazano odległych korzyści

związanych z lepszą kontrolą glikemii.

Przeprowadzono badanie kliniczne z leczeniem w grupie kontrolnej (rozyglitazon w dawce do 8 mg na

dobę lub metformina do 2000 mg na dobę), trwające 24 tygodnie, w którym uczestniczyło 197 dzieci

(w wieku 10-17 lat) z cukrzycą typu 2. Poprawa wartości HbA1c w stosunku do wartości

początkowych była znamienna statystycznie tylko w grupie otrzymującej metforminę. Nie wykazano

równoważności rozyglitazonu w porównaniu z metforminą. Podczas leczenia rozyglitazonem dzieci

nie stwierdzono nowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania, w porównaniu z danymi

dotyczącymi bezpieczeństwa stosowania rozyglitazonu u pacjentów dorosłych z cukrzycą typu 2. Nie

ma danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa długotrwałego leczenia u dzieci.

Badanie ADOPT (ang

. A Diabetes Outcome Progression Trial -

ADOPT) było wieloośrodkowym,

kontrolowanym badaniem prowadzonym na zasadzie podwójnie ślepej próby, trwającym 4-6 lat

(średnio 4 lata), w którym porównywano rozyglitazon (w dawce od 4 do 8 mg/dobę) z metforminą (w

dawce od 500 do 2000

mg/dobę) i glibenklamidem (w dawce od 2,5 do 15 mg/dobę) w grupie 4351

wcześniej nieleczonych farmakologicznie pacjentów z rozpoznaną (w czasie

3 lat) cukrzycą typu 2.

Podczas trwania badania (do 72 miesięcy leczenia) stosowanie rozyglitazonu znamiennie zmniejszało

ryzyko niepowodzenia monoterapii (FPG > 10,0 mmol/l) o 63% względem glibenklamidu (HR 0,37,

CI 0,30-0,45) i o 32% względem metforminy (HR 0,68, CI 0,55-0,85). Oznacza to, że skumulowana

częstość niepowodzenia terapii wynosiła 10,3% w grupie pacjentów otrzymujących rozyglitazon,

14,8% w grupie pacjentów otrzymujących metforminę i 23,3% w grupie pacjentów otrzymujących

glibenklamid. Odsetek pacjentów, u których badanie przerwano z przyczyn innych, niż niepowodzenie

monoterapii, wynosił odpowiednio 43% w grupie pacjentów otrzymujących rozyglitazon, 47% w

grupie pacjentów otrzymujących glibenklamid i 42% w grupie pacjentów otrzymujących metforminę.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Wpływ tych wyników na postęp choroby oraz na powikłania mikronaczyniowe i makronaczyniowe

nie został określony (patrz punkt 4.8). Działania niepożądane nie odbiegały od znanego profilu działań

niepożądanych wszystkich stosowanych w tym badaniu leków; dotyczyło to również stopniowego

zwiększania się masy ciała podczas terapii rozyglitazonem. Dodatkowo stwierdzono zwiększenie

częstości występowania złamań kości u kobiet przyjmujących rozyglitazon (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Badanie RECORD (ang. Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia

in Diabetes) było dużym (4447 pacjentów), otwartym, prospektywnym i kontrolowanym badaniem

klinicznym (średni czas obserwacji 5,5 roku), w którym uczestniczyli pacjenci z cukrzycą typu 2

nieskutecznie kontrolowaną leczeniem metforminą lub pochodną sulfonylomocznika. Pacjentów tych

przydzielano losowo do grup, w których do terapii dołączano rozyglitazon lub metforminę albo

pochodną sulfonylomocznika. Średni czas trwania cukrzycy u tych pacjentów wynosił około 7 lat.

Weryfikowanym, pierwotnym punktem końcowym badania była hospitalizacja z przyczyn sercowo-

naczyniowych (z uwzględnieniem hospitalizacji z powodu niewydolności serca) lub zgon z przyczyn

sercowo-naczyniowych. Średnie dawki leków stosowanych na końcu badania przedstawiono w

poniższej tabeli:

Przydzielone losowo leczenie

Średnia (SD) dawka na końcu przydzielonej terapii

Rozyglitazon (z pochodną

sulfonylomocznika lub metforminą)

6,7 (1,9) mg

Pochodna sulfonylomocznika (dodawana

do metforminy)

Glimepiryd*

3,6 (1,8) mg

Metformina (dodawana do pochodnej

sulfonylomocznika)

1995,5 (682,6) mg

* Odpowiednie dawki innych pochodnych sulfonylomocznika (glibenklamidu i gliklazydu),

zapewniające podobną skuteczność (tj. połowa maksymalnej dawki dobowej).

† Pacjenci, którzy przyjmowali przydzielone leczenie w skojarzeniu z właściwie stosowanym

leczeniem wcześniejszym, dla których zgromadzone dane mogły być poddane analizie.

Nie stwierdzono różnic w występowaniu weryfikowanego, pierwotnego punktu końcowego w grupie

rozyglitazonu (321/2220) w porównaniu z aktywnym leczeniem w grupie kontrolnej (323/2227) (HR

0,99, CI 0,85-1,16), co było jednoznaczne z osiągnięciem wstępnie przyjętego kryterium

równoważności (non-inferiority) 1,20 (p = 0,02 dla kryterium non-inferiority). Wartości określające

ryzyko względne i przedział ufności dla drugorzędowych punktów końcowych badania były

następujące: śmiertelność ogólna (HR 0,86, CI 0,68-1,08), ciężki incydent sercowo-naczyniowy

(MACE - Major Adverse Cardiac Events) (HR 0,93, CI 0,74-1,15), zgon z przyczyn sercowo-

naczyniowych (HR 0,84, CI 0,59-1,18), świeży zawał mięśnia sercowego (HR 1,14, CI 0,80-1,63) i

udar mózgowy (HR 0,72, CI 0,49-1,06). W badaniu dodatkowym (sub-study) stwierdzono, że pod

względem zmniejszania stężenia HbA1c, stosowanie rozyglitazonu w terapii dwulekowej przez 18

miesię

cy jest nie gorsze, niż leczenie skojarzone m

etforminą i pochodną sulfonylomocznika. Po pięciu

latach, w ostatecznej analizie pacjentów przydzielonych losowo do terapii dwulekowej, uśrednione

stężenie HbA1c względem wartości początkowych u osób otrzymujących rozyglitazon dodany do

metforminy zmniejszyło się o 0,14%, podczas gdy w grupie otrzymującej pochodną

sufonylomocznika dodaną do metforminy zwiększyło się o 0,17% (p=0,0083 dla różnicy pomiędzy

terapiami). Stwierdzono istotne zwiększenie częstości występowania niewydolności serca (w tym

również przypadków zakończonych zgonem) (HR 2,10, CI 1,35-3,27) i złamań kości (współczynnik

ryzyka 1,57, CI 1,26-1,97) dla terapii zawierających rozyglitazon, w porównaniu z aktywnym

leczeniem w grupie kontrolnej (patrz punkt 4.4 i 4.8). Z powodów związanych z układem sercowo-

naczyniowym leczenie przerwano łącznie u 564 pacjentów, z czego u 12,3% grupie pacjentów

przyjmujących rozyglitazon i u 13% u pacjentów w grupie kontrolnej; wartości te odpowiadają 7,2%

pacjento/lat dla chorych, którzy z tego powodu nie uczestniczyli w obserwacji incydentów sercowo-

naczyniowych oraz 2,0% pacjento/lat dla obserwacji w kierunku śmiertelności.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Całkowita biodostępność rozyglitazonu po doustnym podaniu zarówno dawki 4 mg, jak i 8 mg wynosi

około 99%. Maksymalne stężenie leku w osoczu występuje po około 1 godzinie po podaniu. W

zakresie dawek terapeutycznych stężenia leku w osoczu są w przybliżeniu proporcjonalne do

stosowanych dawek.

Podawanie rozyglitazonu z pokarmem nie wpływa na całkowitą ekspozycję na lek (AUC), chociaż

stwierdzono niewielkie obniżenie C

(o około 20% do 28%) i opóźnienie t

(do około 1,75 h) w

porównaniu do podawania na czczo. Te niewielkie zmiany nie mają znaczenia klinicznego, dlatego

podawanie rozyglitazonu może być całkowicie niezależne od spożywania posiłków. Podwyższone pH

w żołądku nie wpływa na wchłanianie rozyglitazonu.

Dystrybucja

U zdrowych ochotników wykazano, że całkowita objętość dystrybucji rozyglitazonu wynosi około 14

litrów. Stopień wiązania rozyglitazonu z białkami osocza jest wysoki (około 99,8%) i niezależny od

stężenia lub wieku. Stopień wiązania głównego metabolitu (para-hydroksysiarczanu) z białkami

osocza jest bardzo wysoki (> 99,99%).

Metabolizm

Metabolizm rozyglitazonu jest wydajny, rozyglitazon nie jest wydalany w postaci niezmienionej.

Główne drogi metabolizmu to N-demetylacja i hydroksylacja, po których następuje sprzężenie z

siarczanem i kwasem glukuronowym. Udział głównego metabolitu (para-hydroksysiarczanu) w

ogólnej przeciwcukrzycowej aktywności rozyglitazonu nie został u ludzi dokładnie poznany i nie

można wykluczyć, że metabolit odgrywa rolę w działaniu leku. Nie ma to jednakż

e znaczenia w

aspekcie bezpieczeństwa st

osowania leku w docelowej populacji lub szczególnych populacjach,

ponieważ niewydolność wątroby stanowi przeciwwskazanie, a w badaniach klinicznych III fazy

uczestniczyło wielu pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych

zaburzeniami czynności nerek.

W badaniach

in vitro

wykazano, że rozyglitazon metabolizowany jest głównie przez CYP2C8, z

niewielkim udziałem CYP2C9.

Ponieważ w warunkach

in vitro

nie dochodzi do znamiennego hamowania przez rozyglitazon

aktywności enzymów CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A lub 4A, prawdopodobieństwo wystąpienia

istotnych klinicznie interakcji metabolicznych z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy

cytochromu P450 jest niewielkie. Rozyglitazon

in vitro

umiarkowanie hamował aktywność CYP2C8

18 μM) oraz słabo CYP2C9 (IC

50 μM) (patrz punkt 4.5). Badanie

in vivo

interakcji z

warfaryną wykazało, że rozyglitazon nie wchodzi w interakcje z substratami CYP2C9

in vivo

Eliminacja

Całkowity osoczowy klirens rozyglitazonu wynosi około 3 l/h, a okres półtrwania w końcowej fazie

eliminacji około 3 do 4 godzin. Nie ma danych wskazujących, że może dochodzić do niespodziewanej

kumulacji rozyglitazonu w ustroju podczas podawania raz lub dwa razy na dobę. Główną drogą

eliminacji jest wydalanie z moczem, przy czym około dwóch trzecich dawki jest eliminowane w ten

sposób, natomiast z kałem wydalane jest około 25 % dawki. Ani z moczem, ani z kałem lek nie jest

wydalany w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji znacznika

radioaktywnego wynosi około 130 godzin, co oznacza, że eliminacja metabolitów jest bardzo

powolna. Podczas wielokrotnego stosowania leku należy spodziewać się kumulacji jego metabolitów

w osoczu, a zwłaszcza głównego metabolitu (para-hydroksysiarczanu), dla którego przewidywana jest

kumulacja 8-krotna.

Szczególne populacje

Płeć: W zbiorczej analizie populacyjnych danych farmakokinetycznych nie stwierdzono

występowania istotnych różnic w farmakokinetyce rozyglitazonu pomiędzy mężczyznami i kobietami.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Pacjenci w podeszłym wieku: W zbiorczej analizie populacyjnych danych farmakokinetycznych nie

stwierdzono, aby wiek miał istotny wpływ na farmakokinetykę rozyglitazonu.

Dzieci i młodzież: Analiza farmakokinetyki w populacji 96 pacjentów w wieku od 10 do 18 lat i z

masą ciała od 35 kg do 178 kg pozwala przypuszczać, że średnie wartości CL/F (klirens

całkowity/biodostępność) u dzieci i dorosłych są podobne. Indywidualne wartości CL/F w populacji

dziecięcej zawierały się w takim samym zakresie, jak u osób dorosłych. Wydaje się, że wartości CL/F

są niezależne od wieku, lecz w populacji dziecięcej zwiększają się wraz ze wzrostem masy ciała

pacjenta.

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z marskością wątroby, z umiarkowanymi zaburzeniami

czynności wątroby (Child-Pugh B), wartości C

i AUC niezwiązanego leku były 2 i 3 razy wyższe

niż u zwykłych pacjentów. Międzyosobnicza zmienność była bardzo duża, obejmowała 7-krotną

różnicę AUC niezwiązanego leku pomiędzy pacjentami.

Niewydolność nerek: Nie ma klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce rozyglitazonu u

pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek przewlekle

dializowanych.

5.3

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U zwierząt doświadczalnych obserwowano następujące działania niepożądane, które mogą mieć

znaczenie kliniczne: zwiększenie całkowitej objętości osocza z jednoczesnym obniżeniem parametrów

czerwonych krwinek oraz zwiększeniem masy mięśnia sercowego. Obserwowano również

zwiększenie masy wątroby, aktywności AlAT (wyłącznie u psów) oraz ilości tkanki tłuszczowej.

Podobne działania obserwowano podczas stosowania innych

tiazolidynodionów.

W badaniach toksycznego wpływu na rozrodczość, podawanie rozyglitazonu szczurom w połowie

ciąży powiązane było z obumieraniem płodów oraz opóźnieniem rozwoju płodów. Ponadto

rozyglitazon hamował syntezę estradiolu i progesteronu przez jajniki oraz zmniejszał stężenie tych

hormonów, prowadząc tym samym do zaburzenia cyklów rujowych i(lub) miesiączkowych i zaburzeń

płodności (patrz punkt 4.4).

W badaniach przeprowadzonych na zwierzęcym modelu rodzinnej polipowatości gruczolakowej (ang.

familial adenomatous polyposis - FAP) podawanie rozyglitazonu w dawce 200 razy przekraczającej

dawkę farmakologicznie czynną prowadziło do zwiększenia zmian nowotworowych w obrębie jelita

grubego. Znaczenie tego spostrzeżenia nie jest znane, jednakże w badaniach

in vitro

wykazano, że

rozyglitazon przyczyniał się do zwiększonego różnicowania oraz cofania się zmian mutagennych w

ludzkich komórkach raka okrężnicy. Ponadto nie wykazano genotoksyczności rozyglitazonu w

zestawie badań

in vivo

in vitro

. Nie stwierdzono także wystę

powania przypadków nowotworów

okrężnicy w badaniach na zwierzę

tach, w których dwóm gatunkom gryzoni podawano rozyglitazon

przez całe życie.

6.

DANE FARMACEUTYCZNE:

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Glikolan sodowy skrobi (Typ A)

hypromeloza

celuloza mikrokrystaliczna

laktoza jednowodna

stearynian magnezu.

Otoczka tabletki

(róż Opadry OY-L-24803)

:

Hypromeloza 6cP

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Dwutlenek tytanu E171

Makrogol 3000

lLaktoza jednowodna

Trójoctan glicerolu

Czerwony tlenek żelaza E172.

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3

Okres trwałości

2 lata

6.4

Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

Nieprzezroczyste blistry (PCW/aluminium). 7, 28, 84, 90 lub 112 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6

Środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z

lokalnymi przepisami.

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Wielka Brytania.

8.

NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/00/137/010-012, EU/1/00/137/015, EU/1/00/137/018

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia: 11 lipca 2000

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 11 lipca 2005

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji

Leków (EMA) http://www.ema.europa.eu

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

ANEKS II

A.

WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE

SERII

B.

WARUNKI POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

A.

WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii

Glaxo Wellcome Production

Z.I. Du Terras

53100 Mayenne

Francja

Glaxo Wellcome S.A.

Avenida de Extremadura 3

09400 Aranda de Duero

Burgos

Hiszpania

Wydrukowana ulotka dla pacjenta musi zawierać nazwę i adres wytwórcy odpowiedzialnego za

zwolnienie danej serii produktu leczniczego.

B.

WARUNKI POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Produkt leczniczy wydawany na receptę.

WARUNKI LUB OGRANICZENIA W ODNIESIENIU DO BEZPIECZNEGO I

SKUTECZNEGO UŻYWANIA PRODUKTÓW LECZNICZYCH

Nie dotyczy.

INNE WARUNKI

System nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii

Przed wprowadzeniem produktu do obrotu i w czasie gdy produkt będzie w obrocie, podmiot

odpowiedzialny musi zapewnić gotowość i działanie systemu monitorowania bezpieczeństwa,

opisanego w wersji 7.2, przedstawionej w Module 1.8.1. wniosku o dopuszczenie do obrotu.

Plan Zarządzania Ryzykiem

Podmiot odpowiedzialny zobowiązuje się do przeprowadzenia badań i dodatkowych działań w ramach

nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, zgodnie z Planem Monitorowania Bezpieczeństwa

opisanym w wersji 4 Planu Zarządzania Ryzykiem, przedstawionej w Module 1.8.2. wniosku o

dopuszczenie do obrotu, z uwzględnieniem wszystkich późniejszych zmian uzgodnionych z CHMP.

Zgodnie z wytycznymi CHMP dotyczącymi systemów zarządzania ryzykiem dla produktów

leczniczych stosowanych u ludzi, zaktualizowany Plan Zarządzania Ryzykiem należy złożyć w tym

samym czasie, co kolejny okresowy raport o bezpieczeństwie (PSUR).

Ponadto zaktualizowany Plan Zarządzania Ryzykiem należy złożyć

W przypadku uzyskania nowych informacji, które mogą mieć wpływ na aktualną specyfikację

dotyczącą bezpieczeństwa, plan monitorowania bezpieczeństwa terapii lub czynności

związane z minimalizacją ryzyka

W ciągu 60 dni od uzyskania ważnej informacji dotyczącej monitorowania bezpieczeństwa

terapii lub minimalizacji ryzyka

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Na żądanie EMEA

Okresowe Raporty o Bezpieczeństwie Produktu Leczniczego (PSUR)

Po przedłużeniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu podmiot odpowiedzialny będzie przedkładał

PSURy corocznie, o ile CHMP nie zdecyduje inaczej.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

ANEKS III

OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

PUDEŁKO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDIA 2 mg tabletki powlekane

rozyglitazon

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH)

Każda tabletka zawiera maleinian rozyglitazonu w ilości odpowiadającej 2 mg rozyglitazonu

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Lek zawiera laktozę, dodatkowe informacje patrz ulotka

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

56 tabletek powlekanych

112 tabletek powlekanych

168 tabletek powlekanych

180 tabletek powlekanych

56 tabletek powlekanych, blistry podzielne na dawki pojedyncze

5.

SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA

Do podania doustnego

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

Stosować zgodnie z zaleceniami lekarza

6.

OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci

7.

INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI

WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex TW8 9GS

Wielka Brytania

12.

NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/00/137/002 56 tabletek

EU/1/00/137/003 112 tabletek

EU/1/00/137/013 168 tabletek

EU/1/00/137/016 180 tabletek

EU/1/00/137/004 56 tabletek, blistry podzielne na dawki pojedyncze

13.

NUMER SERII

Nr serii

14.

KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Lek wydawany na receptę.

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA BRAJLEM

avandia 2 mg

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH

FOLIOWYCH

BLISTRY

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDIA 2 mg tabletki

rozyglitazon

2.

NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

SmithKline Beecham Ltd

3.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności

4.

NUMER SERII

Nr serii

5.

INNE

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

PUDEŁKO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDIA 4 mg tabletki powlekane

rozyglitazon

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH)

Każda tabletka zawiera maleinian rozyglitazonu w ilości odpowiadającej 4 mg rozyglitazonu

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Lek zawiera laktozę, dodatkowe informacje patrz ulotka

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

7 tabletek powlekanych

28 tabletek powlekanych

56 tabletek powlekanych

84 tabletki powlekane

90 tabletek powlekanych

112 tabletek powlekanych

56 tabletek powlekanych, blistry podzielne na dawki pojedyncze

5.

SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA

Do podania doustnego

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

Stosować zgodnie z zaleceniami lekarza

6.

OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci

7.

INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI

WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex TW8 9GS

Wielka Brytania

12.

NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/00/137/005 7 tabletek

EU/1/00/137/006 28 tabletek

EU/1/00/137/007 56 tabletek

EU/1/00/137/014 84 tabletki

EU/1/00/137/017 90 tabletek

EU/1/00/137/008 112 tabletek

EU/1/00/137/009 56 tabletek, blistry podzielne na dawki pojedyncze

13.

NUMER SERII

Nr serii

14.

KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Lek wydawany na receptę.

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA BRAJLEM

avandia 4 mg

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH

FOLIOWYCH

BLISTRY

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDIA 4 mg tabletki

rozyglitazon

2.

NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

SmithKline Beecham Ltd

3.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności

4.

NUMER SERII

Nr serii

5.

INNE

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

PUDEŁKO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDIA 8 mg tabletki powlekane

rozyglitazon

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH)

Każda tabletka zawiera maleinian rozyglitazonu w ilości odpowiadającej 8 mg rozyglitazonu

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Lek zawiera laktozę, dodatkowe informacje patrz ulotka

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

7 tabletek powlekanych

28 tabletek powlekanych

84 tabletki powlekane

90 tabletek powlekanych

112 tabletek powlekanych

5.

SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA

Do podania doustnego

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

Stosować zgodnie z zaleceniami lekarza

6.

OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci

7.

INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI

WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex TW8 9GS

Wielka Brytania

12.

NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/00/137/010 7 tabletek

EU/1/00/137/011 28 tabletek

EU/1/00/137/015 84 tabletki

EU/1/00/137/018 90 tabletek

EU/1/00/137/012 112 tabletek

13.

NUMER SERII

Nr serii

14.

KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Lek wydawany na receptę

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA BRAJLEM

avandia 8 mg

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH

FOLIOWYCH

BLISTRY

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDIA 8 mg tabletki

rozyglitazon

2.

NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

SmithKline Beecham Ltd

3.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności

4.

NUMER SERII

Nr serii

5.

INNE

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

B. ULOTKA DLA PACJENTA

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA

AVANDIA 2 mg, tabletki powlekane

AVANDIA 4 mg, tabletki powlekane

AVANDIA 8 mg, tabletki powlekane

rozyglitazon

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

Należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty, gdy potrzebna jest rada lub dodatkowa

informacja.

Lek ten został przepisany ściśle określonej osobie i nie należy go przekazywać innym, gdyż

może im zaszkodzić, nawet jeśli objawy ich choroby są takie same.

Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy

niepożądane nie wymienione w ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę.

Spis treści ulotki:

1.

Co to jest lek Avandia i w jakim celu się go stosuje

2.

Informacje ważne przed

zastosowaniem leku Avandia

3.

Jak stosować lek Avandia

4.

Możliwe działania niepożądane

5.

Jak przechowywać lek Avandia

6.

Inne informacje

1.

CO TO JEST LEK AVANDIA I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE

Lek Avandia jest stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2.

U pacjentów z cukrzycą typu 2.

wytwarzanie insuliny (hormonu kontrolującego stężenie glukozy we krwi) jest niewystarczające, albo

reakcja na insulinę wytwarzaną przez organizm jest nieprawidłowa. Lek Avandia powoduje, że

organizm lepiej wykorzystuje wytwarzaną przez siebie insulinę, co pomaga zmniejszyć stężenie

glukozy we krwi do prawidłowych wartości.

Lek Avandia może być podawany sam lub w skojarzeniu z innymi lekami stosowanym w leczeniu

cukrzycy (takimi jak metformina lub pochodne sulfonylomocznika).

2.

INFORMACJE WAŻNE PRZED ZASTOSOWANIEM LEKU AVANDIA

Dla uzyskania właściwej kontroli cukrzycy ważne jest zarówno przyjmowanie leku Avandia, jak i

przestrzeganie zaleceń lekarza dotyczących diety i stylu życia.

Kiedy nie stosować leku Avandia:

jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie

nadwrażliwość

) na rozyglitazon lub którykolwiek

z pozostałych składników leku Avandia

(wymienionych w punkcie 6)

jeśli u pacjenta wystąpił zawał serca lub ciężka postać dławicy piersiowej

, która była

leczona w szpitalu

jeśli u pacjenta występuje

lub występowała w przeszłości

niewydolność serca

jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby

jeśli u pacjenta wystąpiła cukrzycowa kwasica ketonowa

(powikłanie cukrzycy

powodujące szybką utratę masy ciała, nudności lub wymioty)

Należy skonsultować się z lekarzem,

jeśli pacjent przypuszcza, że występują u niego te

okoliczności.

Do tego czasu nie należy przyjmować leku Avandia.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Avandia

Lek Avandia nie jest zalecany do stosowania u osób w wieku poniżej 18 lat

, ponieważ nie

wykazano skuteczności leku u dzieci.

Jeśli u pacjenta stwierdzono dławicę piersiową

(ból w klatce piersiowej) lub chorobę naczyń

obwodowych (zmniejszenie dopływu krwi do nóg):

Należy skonsultować się z lekarzem,

ponieważ lek Avandia może być nieodpowiednim lekiem

dla tego pacjenta.

Stany, na które należy zwrócić uwagę

Lek Avandia i inne leki stosowane w leczeniu cukrzycy mogą spowodować pogorszenie niektórych

istniejących zaburzeń, albo wywołać ciężkie działania niepożądane. Podczas stosowania leku Avandia

należy zwrócić uwagę na pewne objawy, aby zmniejszyć ryzyko powikłań.

Patrz „Stany, na które

należy zwrócić uwagę” w punkcie 4.

Możliwy powrót owulacji

U kobiet z niepłodnością

spowodowaną chorobą jajników (taką jak

zespół policystycznych jajników

po rozpoczęciu stosowania leku Avandia może dojść do powrotu owulacji. Pacjentki, których to

dotyczy powinny stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby zapobiec nieplanowanej ciąży

patrz „Ciąża i karmienie piersią” dalej w punkcie 2).

Stosowanie leku Avandia z innymi lekami

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich przyjmowanych aktualnie lub ostatnio

lekach oraz o rozpoczęciu stosowania nowych leków. Dotyczy to również preparatów ziołowych i

leków, które wydawane są bez recepty.

W przypadku niektórych leków istnieje szczególne prawdopodobieństwo wpływu na stężenie glukozy

we krwi:

gemfibrozyl (stosowany w celu

zmniejszenia stężenia cholesterolu

ryfampicyna (stosowana w leczeniu

gruźlicy

i innych infekcji)

Należy powiadomić lekarza lub farmaceutę w przypadku stosowania któregoś z tych

leków.

Lekarz zaleci kontrolę stężenia glukozy

we krwi i może zalecić zmianę dawki leku

Avandia.

Ciąża i karmienie piersią

Stosowanie leku Avandia w czasie ciąży nie jest zalecane.

Jeśli pacjentka jest w ciąży lub

przypuszcza, że może być w ciąży, należy poinformować o tym lekarza.

Nie należy karmić piersią

podczas stosowania leku Avandia. Składniki leku mogą przedostać się

do mleka i mogą zaszkodzić dziecku.

Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn

Lek nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Lek Avandia zawiera laktozę

Tabletki leku Avandia zawierają niewielką ilość laktozy. Pacjenci z nietolerancją laktozy lub z

rzadkimi zaburzeniami związanymi z wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu

Lappa lub zespołem złego wch

łaniania glukozy-

galaktozy

nie powinni przyjmować tego leku

3.

JAK STOSOWAĆ LEK AVANDIA

Zawsze lek Avandia należy stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. Nie należy stosować dawki

większej niż zalecona przez lekarza. W przypadku wątpliwości należy ponownie skontaktować się

lekarzem lub farmaceutą.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Ile tabletek należy przyjmować

Zwykle stosowana początkowa dawka

to 4 mg na dobę. Dawka ta może być przyjmowana w postaci

jednej tabletki 4 mg raz na dobę lub w postaci jednej tabletki 2 mg dwa razy na dobę.

Po około 8 tygodniach lekarz może zalecić zwiększenie dawki. Maksymalna dawka leku Avandia

wynosi 8 mg na dobę.

Jak przyjmować lek

Tabletki należy połykać popijając wodą.

Lek Avandia można przyjmować zarówno w czasie

posiłku jak i niezależnie od posiłku.

Tabletki należy przyjmować każdego dnia mniej więcej o tej samej porze. Należy przestrzegać zaleceń

lekarza dotyczących diety.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Avandia

W przypadku zażycia zbyt dużej ilości tabletek należy zasięgnąć porady lekarza lub farmaceuty.

Pominięcie zastosowania leku Avandia

Nie należy stosować dawk

i podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Należy przyjąć kolejną

dawkę leku o zwykłej porze.

Nie należy przerywać stosowania leku Avandia

Lek Avandia należy stosować tak długo jak zalecił to lekarz. W przypadku zaprzestania stosowania

leku Avandia, stężenie glukozy we krwi nie będzie kontrolowane i stan zdrowia może ulec

pogorszeniu. Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli pacjent chce przerwać stosowanie leku.

4.

MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

Jak każdy lek, Avandia może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Stany, na które należy zwrócić uwagę

Reakcje alergiczne:

Występują bardzo rzadko u osób stosujących lek Avandia. Objawy obejmują:

wypukłą, swędzącą wysypkę

pokrzywkę

obrzęk, czasami twarzy lub ust (

obrzęk naczynioruchowy

), powodujący trudności w oddychaniu

zapaść.

Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem,

jeśli wystąpi którykolwiek z tych

objawów.

Należy przerwać stosowanie leku Avandia.

Zatrzymanie płynów i niewydolność serca:

Lek Avandia może spowodować zatrzymanie wody w

organizmie (

zatrzymanie płynów

), które prowadzi do obrzęków i zwiększenia masy ciała. Nadmiar

płynu w organizmie może powodować pogorszenie istniejących chorób serca lub prowadzić do

niewydolności serca. Jest to bardziej prawdopodobne, jeśli pacjent stosuje również inne leki

przeciwcukrzycowe (takie jak insulina), jeśli u pacjenta występuje choroba nerek, lub jeśli pacjent jest

w wieku powyżej 65 lat.

Należ

y regularnie kontrolować masę ciała; w prz

ypadku szybkiego jej

zwiększenia należy skontaktować się z lekarzem.

Objawy niewydolności serca obejmują:

skrócony oddech, budzenie się w nocy ze skróconym oddechem

łatwe męczenie się podczas niewielkich wysiłków fizycznych takich jak chodzenie

szybkie zwiększenie masy ciała

obrzęki wokół kostek lub obrzęki stóp.

Należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem,

jeśli wystąpią którekolwiek z tych

objawów – zarówno jeśli wystąpią po raz pierwszy, jak również gdy nastąpi nasilenie objawów

już występujących.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Zmniejszenie stężenia glukozy we krwi

hipoglikemia

): Jeśli pacjent stosuje lek Avandia z innymi

lekami przeciwcukrzycowymi, to zwiększa się prawdopodobieństwo zmniejszenia stężenia glukozy

we krwi poniżej granicy normy. Wczesne objawy zmniejszenia stężenia glukozy we krwi to:

drżenie, pocenie się, omdlenie

nerwowość, kołatanie serca

głód.

Objawy mogą się nasilać, prowadząc do stanu splątania i utraty przytomności.

Należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem,

jeśli wystąpią którekolwiek z tych

objawów. Może być konieczne zmniejszenie dawek stosowanych leków.

Choroby wątroby:

Przed rozpoczęciem stosowania leku Avandia lekarz zaleci wykonanie badania

krwi w celu oceny czynności wątroby. Badania te mogą być powtarzane co pewien czas. Następujące

objawy mogą świadczyć o chorobie wątroby:

nudności i wymioty

ból brzucha

utrata łaknienia

ciemne zabarwienie moczu.

Należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem,

jeśli wystąpią takie objawy.

Choroby oczu:

U osób z cukrzycą może wystąpić obrzęk siatkówki w tylnej części oka, który może

powodować niewyraźne widzenie (

obrzęk plamki żółtej

). U pacjentów stosujących lek Avandia lub

podo

bne leki rzadko występował obrzęk plamki żółtej, albo dochodziło do pogorszenia obrzęku już

istniejącego.

Należy omówić z lekarzem

wszelkie obawy dotyczące wzroku

.

Złamania kości:

U pacjentów z cukrzycą mogą wystąpić złamania kości. Ryzyko może być większe u

pacjentów, zwłaszcza kobiet, przyjmujących lek Avandia dłużej niż rok. Najczęściej występują

złamania kości stóp, dłoni lub ramion.

Częste działania niepożądane

Mogą wystąpić

nie częściej niż u 1 na 10

pacjentów:

ból w klatce piersiowej (

dławica piersiowa

złamania kości

zmniejszenie liczby komórek krwi (

niedokrwistość

niewielkie zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwię

kszenie stężenia tłuszczów we

krwi

zwiększenie masy ciała, zwiększenie łaknienia

zaparcia

obrzęki spowodowane zatrzymaniem wody

Rzadkie działania niepożądane

Mogą wystąpić

nie częściej niż u 1 na 1000

pacjentów:

nagromadzenie płynu w płucach (

obrzęk płuc

) powodujące skrócenie oddechu

niewydolność serca

obrzęk siatkówki w tylnej części oka (

obrzęk plamki żółtej

nieprawidłowe funkcjonowanie wątroby (

zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Bardzo

rzadkie działania niepożądane

Mogą wystąpić

nie częściej niż u 1 na 10 000

pacjentów:

reakcje alergiczne

szybkie i znaczne zwiększenie masy ciała spowodowane zatrzymaniem płynów

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Należy powiadomić lekarza lub farmaceutę,

jeżeli którykolwiek z wymienionych objawów

niepożądanych nasili się lub stanie się dokuczliwy, albo jeżeli wystąpią jakiekolwiek objawy

niepożądane nie wymienione w ulotce.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

5.

JAK PRZECHOWYWAĆ LEK AVANDIA

Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.

Nie stosować leku Avandia po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

Jeśli pacjentowi pozostaną niepotrzebne tabletki, nie należy wyrzucać ich do kanalizacji lub

domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę co zrobić z lekami, których się już nie

potrzebuje. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6.

INNE INFORMACJE

Co zawiera lek Avandia

Substancją czynną leku jest rozyglitazon. Tabletki leku Avandia dostępne są w różnych dawkach.

Każda tabletka zawiera odpowiednio: 2 mg, 4 mg lub 8 mg rozyglitazonu.

Inne składniki leku to: glikolan sodowy skrobi (Typ A), hypromeloza, hypromeloza 6cP, celuloza

mikrokrystaliczna, laktoza jednowodna, magnezu stearynian, tytanu dwutlenek (E171),

makrogol 3000, trójoctan glicerolu i żelaza tlenek czerwony (E172). Tabletki 4 mg zawierają

dodatkowo talk oczyszczony i żelaza tlenek żółty (E172).

Jak wygląda lek Avandia i co zawiera opakowanie

Avandia 2 mg

ma postać

różowych tabletek powlekanych, oznaczonych „GSK” na jednej stronie i

„2” na drugiej. Tabletki dostarczane są w opakowaniach zawierających po 56, 112, 168 lub 180

tabletek powlekanych w blistrach, oraz po 56 tabletek powlekanych w blistrach podzielnych na dawki

pojedyncze.

Avandia 4 mg

ma postać pomarańczowych tabletek powlekanych, oznaczonych „GSK” na jednej

stronie i „4” na drugiej. Tabletki dostarczane są w opakowaniach zawierających po 7, 28, 56, 84, 90

lub 112 tabletek powlekanych w blistrach, oraz po 56 tabletek powlekanych w blistrach podzielnych

na dawki pojedyncze.

Avandia 8 mg

ma postać czerwonobrązowych tabletek powlekanych, oznaczonych „GSK” na jednej

stronie i „8” na drugiej. Tabletki dostarczane są w opakowaniach zawierających po 7, 28, 84, 90 lub

112 tabletek powlekanych w blistrach.

Nie wszystkie rodzaje opakowań i nie wszystkie dawki leku muszą znajdować się w obrocie w danym

kraju.

Podmiot odpowiedzialny:

SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford,

Middlesex, TW8 9GS, Wielka Brytania.

Wytwórca:

Glaxo Wellcome Production, ZI du Terras, 53100 Mayenne, Francja.

Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Hiszpania.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu

odpowiedzialnego

.

België/Belgique/Belgien

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

gsk.czmail@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline Malta

Tel: + 356 21 238131

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

dk-info@gsk.com

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)30 6938100

nlinfo@gsk.com

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

produkt.info@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Eesti

GlaxoSmithKline Eesti OÜ

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska

GSK Commercial Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel: + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda

Tel: + 351 21 412 95 00

FI.PT@gsk.com

France

Laboratoire GlaxoSmithKline

Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

Tel: + 4021 3028 208

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

medical.x.si@gsk.com

Ísland

GlaxoSmithKline ehf.

Sími: + 354 5

30 3700

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11

recepcia.sk@gsk.com

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A.

Tel: + 39 (0)45 9218 111

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline Cyprus Ltd

Τηλ: + 357 22 39 70 00

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 67312687

lv-epasts@gsk.com

United Kingdom

GlaxoSmithKline UK

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

Data zatwierdzenia ulotki:

Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji ds.

Produktów Leczniczych (EMA) http://www.ema.europa.eu

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu