Avandamet

Główne informacje

  • Nazwa własna:
  • Avandamet
  • Używać do:
  • Ludzie
  • Typ medycyny:
  • alopatycznych narkotyków

Dokumenty

Lokalizacja

  • Dostępne w:
  • Avandamet
    Unia Europejska
  • Język:
  • polski

Informacje terapeutyczne

  • Grupa terapeutyczna:
  • Leki stosowane w cukrzycy,
  • Dziedzina terapeutyczna:
  • Diabetes Mellitus, Type 2
  • Wskazania:
  • Przeciwko grypie jest pokazana w leczeniu cukrzycy typu 2 u pacjentów, zwłaszcza u pacjentów z nadwagą, którzy nie są w stanie zapewnić wystarczającej kontroli glikemii w ich maksymalnej tolerowanej dawki doustne metformina w pojedynkę. w potrójnym doustnej terapii lekami sulfonylomocznika u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii pomimo podwójnej terapii doustnej z maksymalnej tolerowanej dawki sulfonylomocznika z metforminą i (patrz punkt 4.
  • Podsumowanie produktu:
  • Revision: 16

Inne informacje

Status

  • Źródło:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Status autoryzacji:
  • Wycofane
  • Numer pozwolenia:
  • EMEA/H/C/000522
  • Data autoryzacji:
  • 20-10-2003
  • Kod EMEA:
  • EMEA/H/C/000522
  • Ostatnia aktualizacja:
  • 18-01-2019

Sprawozdanie z oceny publicznego

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2010. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/122219/2010

EMEA/H/C/522

Streszczenie EPAR dla ogółu społeczeństwa

Avandamet

rozyglitazon i chlorowodorek metforminy

Niniejszy dokument jest streszczeniem Europejskiego Publicznego Sprawozdania Oceniającego (EPAR)

dotyczącego preparatu Avandamet. Wyjaśnia, jak Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u

Ludzi (CHMP) ocenił lek w celu ustalenia opinii, na podstawie której przyznano pozwolenie na

dopuszczenie preparatu Avandamet do obrotu, oraz zaleceń w sprawie warunków stosowania preparatu.

Co to jest Avandamet?

Preparat Avandamet jest lekiem zawierającym dwie substancje czynne: rozyglitazon i chlorowodorek

metforminy. Preparat jest dostępny w postaci tabletek (żółte: 1 mg rozyglitazonu i 500 mg

chlorowodorku metforminy oraz 2 mg rozyglitazonu i 1000 mg chlorowodorku metforminy;

jasnoróżowe: 2 mg rozyglitazonu i 500 mg chlorowodorku metforminy; różowe: 4 mg rozyglitazonu i

1000 mg chlorowodorku metforminy).

W jakim celu stosuje się Avandamet?

Preparat Avandamet stosuje się u pacjentów z cukrzycą typu 2, w szczególności u osób z nadwagą.

Preparat Avandamet stosuje się w leczeniu pacjentów, u których stosowanie samej metforminy (lek

przeciwcukrzycowy) w maksymalnej możliwej dawce nie zapewnia zadowalającej kontroli choroby

(terapia podwójna).

Preparat Avandamet można także stosować w połączeniu z pochodną sulfonylomocznika (inny rodzaj

leku przeciwcukrzycowego) u pacjentów, u których stosowanie metforminy i pochodnej

sulfonylomocznika w maksymalnej możliwej dawce nie zapewnia zadowalającej kontroli choroby

(terapia potrójna).

Lek jest dostępny wyłącznie na receptę.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Jak stosować Avandamet?

Zalecana dawka początkowa preparatu Avandamet wynosi 4 mg rozyglitazonu i 2000 mg

chlorowodorku metforminy na dobę, podawane w dwóch oddzielnych dawkach: jako dwie tabletki

1 mg/500 mg lub jako jedna tabletka 2 mg/1000 mg. Jeżeli po ośmiu tygodniach wystąpi potrzeba

skuteczniejszej kontroli poziomu glukozy we krwi, może być konieczne zwiększenie dawki rozyglitazonu

do 8 mg. Z uwagi na zagrożenie zatrzymania płynów należy jednakże zachować ostrożność przy

podawaniu preparatu pacjentom przyjmującym jednocześnie pochodną sulfonylomocznika.

Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 8 mg/2 000 mg. Można rozważyć możliwość dodania i

dostosowania dawki rozyglitazonu do metforminy przed zmianą leczenia na stosowanie preparatu

Avandamet.

W terapii potrójnej, przy rozpoczęciu leczenia pacjentów przyjmujących już metmorfinę i pochodną

sulfonylomocznika, preparat Avandamet podaje się następująco: pacjent otrzymuje 4 mg rozyglitazonu

na dobę i taką samą dawkę metmorfiny jak poprzednio. Jeżeli pacjent stosuje już terapię potrójną,

preparat Avandamet podaje się, aby utrzymać dawki rozyglitazonu i metmorfiny na takim samym

poziomie jak poprzednio.

Przyjmowanie preparatu Avandamet podczas posiłku lub bezpośrednio po posiłku może zmniejszyć

ewentualne problemy dotyczące przewodu pokarmowego powodowane przez metforminę.

Jak działa Avandamet?

Cukrzyca typu 2 jest chorobą, w której trzustka nie wytwarza wystarczającej ilości insuliny do

kontrolowania stężenia glukozy we krwi lub w której organizm nie jest w stanie skutecznie

wykorzystywać insuliny. Preparat Avandamet zawiera dwie substancje czynne, które charakteryzują się

różnym mechanizmem działania.

Rozyglitazon zwiększa wrażliwość komórek (tkanki tłuszczowej, mięśni i wątroby) na działanie

insuliny, co oznacza, że organizm lepiej wykorzystuje wytwarzaną insulinę.

Metformina działa głównie przez hamowanie produkcji glukozy i zmniejszanie jej absorpcji w

jelitach.

W wyniku działania obu substancji czynnych poziom glukozy we krwi ulega zmniejszeniu, co pomaga w

kontrolowaniu cukrzycy typu 2.

Rozyglitazon jest dopuszczony do obrotu w Unii Europejskiej (UE) od 2000 r. pod nazwą Avandia do

stosowania z metforminą u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których stosowanie samej metforminy nie

zapewnia zadowalającej kontroli choroby.

Jak badano Avandamet?

Skuteczność preparatu Avandamet wykazano na podstawie badań nad preparatem Avandia

przyjmowanym w skojarzeniu z metforminą w osobnych tabletkach. Przeprowadzono także badanie

porównujące skutki dodania rozyglitazonu lub placebo (leczenie obojętne) do metforminy.

W terapii potrójnej, w jednym badaniu u 1202 pacjentów, u których stężenie glukozy we krwi nie było

kontrolowane w wystarczającym stopniu, oceniano skutek dodania rozyglitazonu do pochodnej

sulfonylomocznika (glibenklamidu) i metmorfiny.

W badaniach tych dokonano pomiaru poziomu substancji zwanej hemoglobiną glikozylowaną (HbA1c)

we krwi, co pozwala określić, na ile skutecznie jest kontrolowany poziom glukozy we krwi.

Avandamet

EMA/122219/2010

Strona 2/3

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Avandamet

EMA/122219/2010

Strona 3/3

Jakie korzyści ze stosowania preparatu Avandamet zaobserwowano w

badaniach?

Preparat Avandamet był skuteczniejszy od samej metforminy i od placebo pod względem obniżania

poziomu HbA1c. Dodanie rozyglitazonu do leczenia metmorfiną i pochodną sulfonylomocznika

przyczynia się do niewielkiego, lecz istotnego dodatkowego obniżenia poziomu HbA1c.

Jakie ryzyko wiąże się ze stosowaniem preparatu Avandamet?

Najczęstsze działania niepożądane związane z przyjmowaniem preparatu Avandamet (obserwowane u

więcej niż 1 pacjenta na 10) to objawy żołądkowo-jelitowe (takie jak nudności (mdłości), wymioty,

biegunka, ból brzucha i utrata apetytu). Pełny wykaz działań niepożądanych związanych ze stosowanie

preparatu Avandamet znajduje się w ulotce dla pacjenta.

Preparatu Avandamet nie należy podawać osobom, u których może występować nadwrażliwość

(uczulenie) na rozyglitazon, metforminę lub którykolwiek składnik preparatu. Preparatu nie należy

stosować u pacjentów z niewydolnością serca (niezdolność serca do pompowania wystarczającej ilości

krwi w organizmie), ostrym zespołem wieńcowym, takim jak dławica piersiowa (rodzaj ostrego bólu

serca o zmiennym natężeniu) lub którzy przeszli niektóre rodzaje ataku serca, u pacjentów z

chorobami mogącymi wpływać na dopływ tlenu do tkanek (jak schorzenia płuc lub serca, przebyty

niedawno atak serca lub szok), u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, z ostrym

zakażeniem alkoholowym (nadmierne spożycie alkoholu), z alkoholizmem lub też z powikłaniami

cukrzycy (kwasica ketonowa lub śpiączka cukrzycowa).

Dawki preparatu Avandamet mogą wymagać dostosowania w przypadku równoczesnego podawania

niektórych innych leków, takich jak gemfibrozil lub ryfampicyna. Pełny wykaz tych leków znajduje się w

ulotce dla pacjenta.

Na jakiej podstawie zatwierdzono Avandamet?

CHMP uznał, że korzyści płynące ze stosowania preparatu Avandamet przewyższają ryzyko, i zalecił

przyznanie pozwolenia na dopuszczenie preparatu do obrotu.

Inne informacje dotyczące preparatu Avandamet:

W dniu 20 października 2003 r. Komisja Europejska przyznała firmie SmithKline Beecham Ltd.

pozwolenie na dopuszczenie preparatu Avandamet do obrotu, ważne w całej Unii Europejskiej. Po

pięciu latach pozwolenie na dopuszczenie do obrotu przedłużono na kolejnych pięć lat.

Pełne sprawozdanie EPAR dotyczące preparatu Avandamet znajduje się tutaj. Dodatkowe informacje o

leczeniu preparatem Avandamet znajdują się w ulotce dla pacjenta (także części EPAR).

Data ostatniej aktualizacji: 03-2010.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Ulotkę dla pacjenta: substancji czynnych, wskazania, dawkowanie, interakcje, działania niepożądane, ciąża, laktacja

ANEKS I

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDAMET 1 mg/500 mg tabletki powlekane

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH

Każda tabletka zawiera 1 mg rozyglitazonu (w postaci maleinianu rozyglitazonu) i 500 mg

chlorowodorku metforminy (co odpowiada 390 mg wolnej metforminy).

Substancje pomocnicze:

Każda tabletka zawiera laktozę (około 6 mg).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Żółte tabletki powlekane oznaczone „gsk” na jednej stronie i „1/500” na drugiej.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

AVANDAMET wskazany jest do leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2, w szczególności pacjentów z

nadwagą:

nie uzyskujących właściwej kontroli glikemii podczas stosowania maksymalnych tolerowanych

doustnych dawek samej metforminy.

w trzylekowej terapii doustnej u pacjentów, u których glikemia nie jest wystarczająco

kontrolowana mimo stosowania w dwulekowej terapii doustnej maksymalnych tolerowanych

dawek metforminy i pochodnej sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4).

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie preparatem AVANDAMET zazwyczaj rozpoczyna się od dawki 4 mg/dobę rozyglitazonu

plus 2000 mg/dobę chlorowodorku metforminy.

Dawka rozyglitazonu może być zwiększona do 8 mg/dobę po 8 tygodniach, jeżeli konieczna jest

lepsza kontrola glikemii. Maksymalna zalecana dobowa dawka preparatu AVANDAMET wynosi

8 mg rozyglitazonu plus 2000 mg chlorowodorku metforminy.

Całkowitą dobową dawkę produktu leczniczego AVANDAMET należy podawać w dwóch dawkach

podzielonych.

Można rozważyć możliwość ustalenia dawki rozyglitazonu (dodanego do optymalnej dawki

metforminy) przed zmianą leczenia na stosowanie preparatu AVANDAMET.

Kiedy jest to klinicznie uzasadnione można rozważyć zamianę monoterapii metforminą na leczenie

preparatem AVANDAMET.

Przyjmowanie preparatu AVANDAMET z jedzeniem lub tuż po jedzeniu może zmniejszyć objawy

żołądkowo-jelitowe związane z metforminą.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Trzylekowa terapia doustna (rozyglitazon, metformina i pochodna sulfonylomocznika) - patrz punkt

Pacjenci otrzymujący metforminę i pochodną sulfonylomocznika: w razie potrzeby można

rozpocząć podawanie preparatu AVANDAMET w postaci zawierającej rozyglitazon w dawce

4 mg/dobę oraz dotychczas stosowaną dawkę metforminy. Podczas zwiększania dawki

rozyglitazonu do 8 mg na dobę należy zachować ostrożność i przeprowadzić wcześniej staranną

ocenę kliniczną, uwzględniającą ryzyko działań niepożądanych związanych z zatrzymaniem

płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Pacjenci, u których już stosowana jest trzylekowa terapia doustna: w razie potrzeby preparatem

AVANDAMET można zastąpić rozyglitazon i metforminę w dotychczas stosowanych dawkach.

Jeśli lekarz uzna to za właściwe, w celu uproszczenia terapii można zastosować AVANDAMET

zastępując nim dotychczasowe dawki rozyglitazonu i metforminy stosowane w dwulekowej lub

trzylekowej terapii doustnej.

Pacjenci w podeszłym wieku

Ze względu na to, że metformina jest wydalana przez nerki, a pacjenci w podeszłym wieku mają

tendencję do osłabienia czynności nerek, należy regularnie monitorować czynność nerek u pacjentów

w podeszłym wieku stosujących AVANDAMET (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie należy stosować preparatu AVANDAMET u pacjentów z niewydolnością nerek lub z

zaburzeniami czynności nerek tzn. stężeniem kreatyniny w surowicy > 135

mol/l u mężczyzn i

> 110

mol/l u kobiet i/lub klirensem kreatyniny < 70 ml/min (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania preparatu AVANDAMET u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze

względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku w tej grupie

pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2).

4.3

Przeciwwskazania

AVANDAMET jest przeciwwskazany u pacjentów z:

nadwrażliwością na rozyglitazon, chlorowodorek metforminy lub jakąkolwiek substancję

pomocniczą

niewydolnością krążenia lub niewydolnością krążenia w wywiadzie (stopień I do IV wg New

York Heart Association - NYHA)

z ostrym zespołem wieńcowym (niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego bez

uniesienia odcinka ST w elektrokardiogramie (NSTEMI) i zawał mięśnia sercowego z

uniesieniem odcinka ST w elektrokardiogramie (STEMI) (patrz punkt 4.4))

ostrą lub przewlekłą chorobą, która może prowadzić do hipoksji tkankowej, taką jak:

niewydolność krążenia lub niewydolność oddechowa

świeży zawał mięśnia sercowego

wstrząs

zaburzeniami czynności wątroby

ostrym zatruciem alkoholem, alkoholizmem (patrz punkt 4.4)

cukrzycową kwasicą ketonową lub cukrzycowym stanem przedśpiączkowym

niewydolnością nerek lub zaburzeniami czynności nerek tzn. stężenie kreatyniny w surowicy

> 135

mol/l u mężczyzn i > 110

mol/l u kobiet i/lub klirens kreatyniny < 70 ml/min (patrz

punkt 4.4).

ostrymi stanami, które mogą wpłynąć na czynność nerek, takimi jak:

odwodnienie

ostre zakażenie

wstrząs

donaczyniowe stosowanie jodowych środków kontrastowych (patrz punkt 4.4).

laktacją.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kwasica mleczanowa

Kwasica mleczanowa to bardzo rzadkie, ale poważne metaboliczne powikłanie, które może wystąpić

na skutek kumulacji metforminy. Zgłaszane przypadki kwasicy mleczanowej u pacjentów stosujących

metforminę wystąpiły głównie u pacjentów z cukrzycą ze znaczną niewydolnością nerek. Częstość

występowania kwasicy mleczanowej może i powinna być zmniejszana przez ocenę innych

związanych z nią czynników ryzyka, takich jak słabo kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe

głodzenie, nadmierne spożywanie alkoholu, niewydolność wątroby i stany związane z hipoksją.

Rozpoznanie:

Kwasica mleczanowa charakteryzuje się kwasiczą dusznością, bólem brzucha i hipotermią z następczą

śpiączką. Laboratoryjnymi cechami diagnostycznymi są: obniżone pH krwi, poziomy mleczanów w

osoczu powyżej 5 mmol/l i zwiększona luka anionowa oraz stosunek mleczan/pirogronian. Je

śli

podejrzewa się kwasicę metaboliczną

, należy zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym i poddać

pacjenta natychmiastowej hospitalizacji (patrz punkt 4.9).

Czynność nerek

Ze względu na to, że metformina jest wydalana przez nerki, należy regularnie określać stężenie

kreatyniny w surowicy:

co najmniej jeden raz w roku u pacjentów z prawidłową czynnością nerek

co najmniej dwa do czterech razy w roku u pacjentów z poziomami kreatyniny w górnych

granicach normy i u pacjentów w podeszłym wieku.

Osłabienie czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku jest częste i bezobjawowe. Należy

zachować szczególną ostrożność w sytuacjach, w których może dochodzić do upośledzenia czynności

nerek, na przykład podczas rozpoczynania leczenia przeciwnadciśnieniowego lub moczopędnego, albo

podczas rozpoczynania leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.

Zatrzymanie płynów i niewydolność krążenia

Tiazolidynodiony mogą powodować zatrzymanie płynów, które może nasilać lub przyspieszać

wystąpienie objawów zastoinowej niewydolności serca. Rozyglitazon może powodować zależne od

dawki zatrzymanie płynów. Należy indywidualnie oceniać możliwy udział zatrzymania płynów w

zwiększeniu masy ciała, ponieważ bardzo rzadko

odnotowywano szybkie i znaczne zwiększenie masy

ciała, będące wynikiem zatrzymania płynów. U wszystkich pacjentów, zwłaszcza u pacjentów

otrzymujących jednocześnie insulinę, lecz także pochodne sulfonylomocznika, u osób ze

zwiększonym ryzykiem niewydolności serca i zmniejszoną rezerwą sercową, należy monitorować

przedmiotowe i podmiotowe działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów, w tym

zwiększenie masy ciała i objawy niewydolności serca. Podawanie preparatu AVANDAMET należ

przerwać, jeżeli wystąpią

jakiekolwiek objawy pogorszenia wydolności serca.

Stosowanie preparatu AVANDAMET w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną

może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zatrzymania płynów i niewydolności serca (patrz punkt

4.8). Decyzję o rozpoczęciu stosowania preparatu AVANDAMET w skojarzeniu z pochodną

sulfonylomocznika powinno poprzedzać rozważenie alternatywnych sposobów leczenia. Zalecane jest

bardziej wnikliwe monitorowanie stanu pacjenta,

jeśli AVANDAMET jest stosowany jednocześnie z

insuliną lub pochodną sulfonylomocznika.

Niewydolność krążenia występowała również częściej u pacjentów z niewydolnością krążenia w

wywiadzie; obrzęki i niewydolność krążenia występowały także częściej u pacjentów w podeszłym

wieku oraz u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnoś

cią nerek. Należy zachować

ostroż

ność u osób w wieku powyżej 75 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące tej grupy

pacjentów. Ponieważ niesteroidowe leki przeciwzapalne, insulina oraz rozyglitazon mogą powodować

zatrzymanie płynów, jednoczesne podawanie tych leków może zwiększać ryzyko wystąpienia

obrzęków.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Leczenie skojarzone z insuliną

U pacjentów, którzy podczas badań klinicznych otrzymywali rozyglitazon w skojarzeniu z insuliną

stwierdzono zwiększoną częstość występowania niewydolności serca. Stosowanie insuliny, jak i

rozyglitazonu powoduje zatrzymanie płynów; jednoczesne stosowanie obu leków może zwiększać

ryzyko obrzęków, jak również ryzyko choroby niedokrwiennej serca. Dodawanie insuliny do

prowadzonej terapii rozyglitazonem powinno być stosowane tylko w wyjątkowych przypadkach i

zawsze pod ścisłym nadzorem.

Niedokrwienie mięśnia sercowego

Retrospektywna analiza danych zebranych z 42 krótkoterminowych badań klinicznych wykazała, że

leczenie rozyglitazonem może wiązać się ze zwiększeniem ryzyka incydentów niedokrwienia mięśnia

sercowego. Jednakże oceniane łącznie, wszystkie dostępne dane dotyczące ryzyka niedokrwienia

mięśnia sercowego, są niejednoznaczne (patrz punkt 4.8). Dane z badań klinicznych, dotyczące

pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i/lub chorobą tętnic obwodowych, są ograniczone. Dlatego

też w ramach środków ostrożności nie zaleca się stosowania rozyglitazonu w tych grupach, zwłaszcza

u pacjentów z objawami niedokrwienia mięśnia sercowego.

Ostry zespół wieńcowy (OZW)

Pacjenci z OZW nie uczestniczyli w kontrolowanych badaniach klinicznych z rozyglitazonem. Ze

względu na potencjalne wystąpienie niewydolności serca u tych pacjentów nie należy rozpoczynać

leczenia rozyglitazonem u osób z ostrym incydentem wieńcowym, zaś leczenie wcześniej rozpoczęte

należy przerwać w ostrej fazie choroby (patrz punkt 4.3).

Monitorowanie czynności wątroby

Od czasu wprowadzenia rozyglitazonu do obrotu rzadko zgłaszano wystąpienie zaburzeń czynności

komórek wątrobowych (patrz punkt 4.8). Doświadczenie w stosowaniu rozyglitazonu u osób ze

zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych (aktywność AlAT większa 2,5 raza niż górna

granica normy) jest ograniczone. Z tego powodu u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia

preparatem AVANDAMET należy skontrolować aktywność enzymów wątrobowych, a następnie

kontrolować ją okresowo oceniając stan kliniczny. Nie należy rozpoczynać leczenia preparatem

AVANDAMET u pacjentów z początkowo zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych

(aktywność AlAT większa 2,5 raza niż górna granica normy) albo innymi objawami choroby wątroby.

Jeżeli w czasie leczenia preparatem AVANDAMET aktywność AlAT jest większa trzy razy niż górna

granica normy, należy jak najszybciej oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Jeżeli aktywność

AlAT 3 razy większa niż górna granica norm

y utrzymuje się, należy przerwać leczenie. Jeżeli u

pacjenta wystąpią objawy zaburzeń czynności wątroby, takie jak: z niewyjaśnionej przyczyny

nudności, wymioty, bóle brzucha, uczucie zmęczenia, jadłowstręt i/lub ciemne zabarwienie moczu,

należy sprawdzić aktywność enzymów wątrobowych. Decyzję co do kontynuowania leczenia

preparatem AVANDAMET należy podjąć na podstawie oceny klinicznej, oczekując na wyniki badań

laboratoryjnych. Jeżeli stwierdza się wystąpienie żółtaczki, lek należy odstawić.

Zaburzenia oka

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia lub pogorszenia przebiegu

cukrzycowego obrzęku plamki żółtej z pogorszeniem ostrości wzroku, które stwierdzano u osób

przyjmujących tiazolidynodiony, w tym również rozyglitazon. U wielu spośród tych pacjentów

stwierdzano jednocześnie obrzęki obwodowe. Nie wiadomo, czy istnieje bezpośredni związek

pomiędzy przyjmowaniem rozyglitazonu i obrzękiem plamki żółtej, jednakże lekarze powinni być

świadomi, że u pacjentów zgłaszających zaburzenia ostrości wzroku przyczyną może być obrzęk

plamki żółtej i należy wówczas rozważyć konsultację okulistyczną.

Zwiększenie masy ciała

W badaniach klinicznych z rozyglitazonem stwierdzano zależne od dawki zwiększenie masy ciała,

które było większe, jeśli lek stosowano w skojarzeniu z insuliną. Z tego względu masę ciała należy

ściśle monitorować, ponieważ jej zwiększenie może być spowodowane zatrzymaniem płynów, które z

kolei może wiązać się z niewydolnością serca.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Niedokrwistość

Leczenie rozyglitazonem wiąże się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. U

pacjentów z małym stężeniem hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia istnieje zwiększone ryzyko

wystąpienia niedokrwistości podczas leczenia preparatem AVANDAMET.

Hipoglikemia

Pacjenci otrzymujący AVANDAMET w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną

mogą być narażeni na zależną od dawki hipoglikemię. Może być wówczas konieczne wnikliwe

monitorowanie stanu pacjenta i zmniejszenie dawki stosowanego jednocześnie leku.

Chirurgia

Ze względu na to, że AVANDAMET zawiera chlorowodorek metforminy, lek należy odstawić na 48

godzin przed planowaną operacją ze znieczuleniem ogólnym i nie należy zazwyczaj stosować go

ponownie wcześniej niż 48 godzin po jej zakończeniu.

Stosowanie jodowych środków kontrastowych

Donaczyniowe stosowanie jodowych środków kontrastowych w badaniach radiologicznych może

prowadzić do niewydolności nerek. Dlatego, ze względu na zawartość substancji czynnej metforminy,

należy zaprzestać leczenia preparatem AVANDAMET przed lub w czasie badania i nie stosować go

ponownie przed upływem 48 godzin po zakończeniu badania i tylko po ponownej ocenie czynności

nerek z uzyskaniem prawidłowego wyniku (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia kości

W długoterminowych badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie ryzyka złamań kości u

pacjentów przyjmujących rozyglitazon, zwłaszcza u kobiet (patrz punkt 4.8). Większość złamań

dotyczyła kończyn górnych oraz odcinków dystalnych kończyn dolnych. U kobiet zwiększoną

częstość tych incydentów stwierdzono po pierwszym roku terapii oraz w czasie długotrwałego

leczenia.U pacjentów leczonych rozyglitazonem, w szczególności u kobiet, należy brać pod uwagę

ryzyko złamań.

Inne środki ostrożności

Kobiety w wieku przedmenopauzalnym otrzymywały rozyglitazon podczas badań klinicznych. Mimo

iż w badaniach przedklinicznych stwierdzono zachwianie równowagi hormonalnej (patrz punkt 5.3),

nie zaobserwowano jednak istotnych działań niepożądanych związanych z zaburzeniami

miesiączkowania. W wyniku poprawy wrażliwości na insulinę może dochodzić do wznowienia

owulacji u pacjentek, u których brak owulacji spowodowany był opornością na insulinę. Pacjentki

należy poinformować o ryzyku zajścia w ciążę (patrz punkt 4.6).

Ze względu na właściwości farmakokietyczne rozyglitazonu, należy zachować ostrożność stosując

AVANDAMET jednocześnie z inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozyl) lub induktorami CYP2C8

(np. ryfampicyna) - patrz punkt 4.5. Ze względu na właściwości farmakokinetyczne metforminy

należy również zachować ostrożność stosując AVANDAMET z produktami leczniczymi o

własnościach kationów (np. cymetydyna), które są wydalane w wyniku wydzielania w cewkach

nerkowych (patrz punkt 4.5). Należy dokładnie monitorować

stan kontroli glikemii. Należy rozważyć

dostosowanie dawki preparatu AVANDAMET w zakresie zalecanego dawkowania lub zmianę

sposobu leczenia cukrzycy.

Wszyscy pacjenci powinni kontynuować dotychczasową dietę z odpowiednim schematem

przyjmowania węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni kontynuować dietę z

ograniczeniem jej wartości energetycznej

Należy regularnie przeprowadzać rutynowe badania laboratoryjne oceniające przebieg cukrzycy.

Tabletki preparatu AVANDAMET zawierają laktozę i dlatego nie należy ich stosować u pacjentów z

rzadkimi zaburzeniami związanymi z wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem Lapp laktazy lub

zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

4.5

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Nie prowadzono formalnych badań interakcji dla preparatu AVANDAMET, jednakże jednoczesne

leczenie substancjami czynnymi u pacjentów w badaniach klinicznych i w szerokim zastosowaniu

klinicznym nie wykazało nieoczekiwanych interakcji. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne

informacje na temat substancji czynnych (rozyglitazon i metformina).

Istnieje zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej w ostrym zatruciu alkoholem (szczególnie w

przypadkach głodzenia, niedożywienia lub niewydolności wątroby) ze względu na zawartość

metforminy jako substancji czynnej preparatu AVANDAMET (patrz punkt 4.4). Należy unikać

spożycia alkoholu i produktów leczniczych zawierających alkohol.

Produkty lecznicze o własnościach kationów, które są wydalane w wyniku wydzielania w cewkach

nerkowych (np. cymetydyna), mogą wchodzić w interakcje z metforminą, wynikające z konkurencji o

dostęp do wspólnego układu transportującego w cewkach nerkowych. W badaniu przeprowadzonym u

siedmiu zdrowych ochotników wykazano, że stosowanie cymetydyny w dawce 400 mg dwa razy na

dobę powodowało zwiększenie ekspozycji na metforminę (AUC) o 50% i wartości C

o 81%. Z tego

względu, podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o własnościach kationów,

wydalanych w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, należy ściśle monitorować glikemię oraz

rozważyć dostosowanie dawki w zakresie zalecanego dawkowania lub zmianę sposobu leczenia

cukrzycy (patrz punkt 4.4).

W badaniach

in vitro

wykazano, że rozyglitazon metabolizowany jest głównie przez CYP2C8,

natomiast CYP2C9 stanowi jedynie jego dodatkową ścieżkę metaboliczną.

Jednoczesne stosowanie rozyglitazonu z gemfibrozylem (inhibitor CYP2C8) prowadziło do

dwukrotnego zwiększenia stężenia rozyglitazonu w osoczu. Ze względu na możliwość zwiększenia

ryzyka niepożądanych reakcji zależnych od dawki, może być konieczne zmniejszenie dawki

rozyglitazonu. Należy rozważyć konieczność dokładnego monitorowania stanu kontroli glikemii

(patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie rozyglitazonu z ryfampicyną (induktor CYP2C8) prowadziło do 66%

zmniejszenia stężenia rozyglitazonu w osoczu. Nie można wykluczyć, że inne induktory (np.

fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, preparaty dziurawca) mogą również mieć wpływ

ekspozycję na rozyglitazon. Może zaistnieć potrzeba zwiększenia dawki rozyglitazonu.

Należy

rozważyć konieczność dokładnego monitorowania stanu kontroli glikemii (patrz punkt 4.4).

Nie przewiduje się wystąpienia klinicznie istotnych interakcji z substratami lub inhibitorami CYP2C9.

Jednoczesne stosowanie rozyglitazonu i innych doustnych leków przeciwhiperglikemicznych takich

jak glibenklamid czy akarboza, nie prowadziło do wystąpienia klinicznie istotnych interakcji

farmakokinetycznych.

Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania rozyglitazonu z

digoksyną, substratem CYP2C9 – warfaryną, substratami CYP3A4 - nifedypiną, etynyloestradiolem

czy noretyndronem.

Donaczyniowe stosowanie jodowych środków kontrastowych może prowadzić do niewydolności

nerek, co powoduje kumulację metforminy i ryzyko kwasicy mleczanowej. Należy zaprzestać

stosowania

metforminy przed lub w czasie badania i nie stosować jej ponownie przed upływem 48

godzin po zakończeniu badania i tylko po ponownej ocenie czynności nerek z uzyskaniem

prawidłowego wyniku.

Łączenie leków wymagające zachowania środków ostrożności

Glukokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo), beta-2 agoniści i diuretyki mają własną

aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować o tym pacjentów i częściej kontrolować poziom

glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia. Jeśli jest to konieczne, należy dostosować

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

dawkowanie leku przeciwhiperglikemicznego podczas leczenia innym produktem leczniczym i

podczas jego odstawiania.

Inhibitory ACE mogą obniżać poziom glukozy we krwi. Jeśli jest to konieczne, należy dostosować

dawkowanie leku przeciwhiperglikemicznego podczas leczenia innym produktem leczniczym i

podczas jego odstawiania.

4.6

Ciąża i laktacja

Brak danych przedklinicznych i klinicznych dotyczących stosowania preparatu AVANDAMET w

czasie ciąży i karmienia piersią.

Istnieją dane wskazujące na to, że rozyglitazon przenika przez barierę łożyskową u ludzi; jego

obecność stwierdzano w tkankach płodu. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania

rozyglitazonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję

(patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Produktu AVANDAMET nie wolno stosować w okresie ciąży. Jeśli pacjentka planuje zajście w ciążę

lub jest w ciąży należy zaprzestać leczenia preparatem AVANDAMET, chyba że spodziewana

korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.

Zarówno rozyglitazon jak i metformina zosta

ły wykryte w mleku badanych zwierząt. Nie

wiadomo,

czy karmienie piersią spowoduje narażenie niemowlęcia na działanie produktu leczniczego. Z tego

powodu preparatu AVANDAMET nie wolno stosować u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń

mechanicznych w ruchu

AVANDAMET nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8

Działania niepożądane

Opisane poniżej działania niepożądane przedstawiono dla poszczególnych substancji czynnych,

wchodzących w skład preparatu AVANDAMET. Działanie niepożądane leku leku złożonego opisano

jedynie wówczas, jeśli nie było zgłaszane dla poszczególnych substancji lub jeśli występowało z

częstością większą, niż opisywano w przypadku poszczególnych skł

adników preparatu.

Wymi

enione poniżej działania niepożądane, dotyczące każdego ze schematów leczenia przedstawiono

według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. W przypadku

działań niepożądanych zależnych od dawki kategorie częstości występowania dotyczą większej dawki

rozyglitazonu. Kategorie te nie uwzględniają innych czynników, takich jak różny czas trwania

poszczególnych badań, warunków przed ich rozpoczęciem i wyjściowej charakterystyki pacjentów.

Kategorie częstości występowania działań niepożądanych ustalone na podstawie badań klinicznych

nie muszą odpowiadać częstości ich występowania w codziennej praktyce klinicznej. Częstości

definiowane są w następujący sposób: bardzo często (≥

1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10),

niezbyt

często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000, w tym

pojedyncze przypadki).

AVANDAMET

Wyniki badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby potwierdzają, że profil bezpieczeństwa

rozyglitazonu i metforminy stosowanych w leczeniu skojarzonym jest podobny do profilu działań

niepożądanych obu tych produktów leczniczych, rozpatrywanego łącznie. Potwierdzają to również

dane, dotyczące preparatu AVANDAMET.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Dane z badań klinicznych (dodawanie insuliny do leczenia preparatem AVANDAMET)

W jednym badaniu (n=322), w którym do leczenia preparatem AVANDAMET dodawano insulinę, nie

stwierdzono nowych działań niepożądanych, w porównaniu do tych, które stwierdzano podczas

leczenia preparatem AVANDAMET lub stosowania rozyglitazonu w terapii skojarzonej.

Tym niemniej, ryzyko zarówno zatrzymania płynów, jak i hipoglikemii zwiększało się, gdy

AVANDAMET stosowano w skojarzeniu z insuliną.

Rozyglitazon

Dane z badań klinicznych

Wymienione poniżej działania niepożądane, dotyczące każdego ze schematów leczenia przedstawiono

według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. W przypadku

działań niepożądanych zależnych od dawki kategorie częstości występowania dotyczą większej dawki

rozyglitazonu. Kategorie te nie uwzględniają innych czynników, takich jak różny czas trwania

poszczególnych badań, warunków przed ich rozpoczęciem i wyjściowej charakterystyki pacjentów.

Tabela 1 zawiera listę działań niepożądanych, sporządzoną na podstawie przeglądu badań klinicznych,

w których uczestniczyło ponad 5000 pacjentów leczonych rozyglitazonem. Dla każdego z układów i

narządów działania niepożądane przedstawiono wg zmniejszającej się częstości ich występowania w

monoterapii rozyglitazonem. W obrębie każdej grupy o określonej częstości wy

stępowania działania

niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych stwierdzonych podczas badań

klinicznych, w których stosowano rozyglitazon

Działanie

niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanch dla danego schematu

leczenia

Rozyglitazon w

monoterapii

Rozyglitazon z

metforminą

Rozyglitazon z

metforminą i

pochodną

sulfonylomocznika

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość

często

często

często

Granulocytopenia

często

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Hipercholesterolemia

często

często

często

Hipertrójglicerydemia

często

Hiperlipidemia

często

często

często

Zwiększenie masy ciała

często

często

często

Zwiększenie łaknienia

często

Hipoglikemia

często

bardzo często

Zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy*

często

Bóle głowy*

często

Zaburzenia serca

Niewydolność serca

często

często

Niedokrwienie serca

często

często

często

Zaburzenia żołądka i jelit

Zaparcia

często

często

często

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Złamania kości

często

często

Bóle mięśniowe*

często

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Obrzęki

często

często

bardzo często

*Kategorię częstości występowania tych działań niepożądanych w grupach pacjentów otrzymujących

placebo w badaniach klinicznych określono jako „często”.

Hipercholesterolemię zgłaszano u do 5,3% pacjentów otrzymujących rozyglitazon (w monoterapii,

dwulekowej lub trzylekowej terapii doustnej). Podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego było

związane ze zwiększeniem stężenia zarówno LDL jak i HDL, jednakże stosunek stężenia całkowitego

cholesterolu do HDL nie ulegał zmianie lub ulegał poprawie w trakcie badań długotrwałych. Ogólnie

zwiększenie tych stężeń było łagodne do umiarkowanego i zwykle nie wymagało przerwania leczenia.

Podczas dodawania rozyglitazonu do leczenia opartego na stosowaniu pochodnych

sulfonylomocznika (w terapii dwulekowej i trzylekowej) stwierdzano zwiększenie częstości

występowania niewydolności serca, nasilającej się bardziej w przypadku stosowania 8 mg

rozyglitazonu w porównaniu do stosowania 4 mg rozyglitazonu (całkowita dawka dobowa). Częstość

występowania niewydolności serca w trakcie trzylekowej terapii doustnej wynosiła 1,4% w głównym

badaniu prowadzonym z użyciem podwójnie ślepej próby, w porównaniu do 0,4% w dwulekowej

terapii metforminą z pochodnymi sulfonylomocznika. Częstość występowania niewydolności serca

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

podczas terapii skojarzonej z insuliną (rozyglitazon dodawany do już prowadzonego leczenia insuliną)

wynosiła 2,4%, zaś podczas stosowania samej insuliny – 1,1%.

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w klasie czynnościowej wg klasyfikacji NYHA I-II,

uczestniczących w kontrolowanym placebo, trwającym jeden rok badaniu klinicznym, stwierdzono

pogorszenie lub możliwość pogorszenia wydolności serca u 6,4% pacjentów leczonych

rozyglitazonem, w porównaniu do 3,5% pacjentów, którzy otrzymywali placebo.

Podczas retrospektywnej analizy danych z 42 krótkoterminowych badań klinicznych, całkowita

częstość występowania zdarzeń typowych dla niedokrwienia serca była większa u pacjentów

otrzymujących rozyglitazon (2,00%) niż w grupach kontrolnych, w których stosowano inne leki lub

placebo (1,53%) [Współczynnik ryzyka (HR) 1,30 (1,004 – 1,69 z przedziałem ufności (CI) 95%)].

Ryzyko było zwiększone, gdy rozyglitazon dodawano do terapii insuliną oraz u pacjentów

przyjmujących azotany z powodu rozpoznanej choroby niedokrwiennej serca. W aktualizacji tej

retrospektywnej analizy uwzględniono wyniki kolejnych dziesięciu badań, które spełniały

odpowiednie kryteria, lecz w czasie tworzenia pierwotnego opracowania były niedostępne. Całkowita

częstość incydentów typowych dla niedokrwienia mięśnia sercowego w grupach pacjentów

otrzymujących rozyglitazon (2,21%) nie różniła się w sposób statystycznie znamienny od grup, w

których stosowano inne schematy leczenia lub placebo (2,08%) [HR 1,098 (95% CI 0,809 – 1,354)].

W prospektywnym badaniu oceniającym wpływ terapii na układ sercowo-naczyniowy (średni czas

obserwacji 5,5 roku), częstość występowania incydentów, będących pierwotnym punktem końcowym,

takich jak zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub konieczno

ść hospitalizacji, była podobna u

pacjentów otrzy

mujących rozyglitazon i w grupie pacjentów otrzymujących inne aktywne leczenie

[HR 0,99 (95% CI 0,85 – 1,16)]. W dwóch innych długoterminowych, prospektywnych,

randomizowanych i kontrolowanych badaniach klinicznych (9620 pacjentów, czas trwania każdego z

badań >3 lat), w których porównywano rozyglitazon z niektórymi innymi zarejestrowanymi,

doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub placebo, nie potwierdzono ani nie wykluczono

potencjalnego ryzyka niedokrwienia mięśnia sercowego. Oceniane łącznie, dostępne dane dotyczące

ryzyka niedokrwienia mięśnia sercowego są niejednoznaczne.

W długoterminowych badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie ryzyka złamań kości u

pacjentów przyjmujących rozyglitazon, zwłaszcza u kobiet. W badaniu, w którym stosowano

monoterapię, częstość występowania złamań u kobiet przyjmujących rozyglitazon wynosiła 9,3% (2,7

na 100 pacjento-lat) vs 5,1% (1,5 na 100 pacjento-lat) w grupie leczonej metforminą lub 3,5% (1,3 na

100 pacjento-lat) w grupie leczonej glibenklamidem. W innym długoterminowym badaniu

stwierdzono zwiększenie częstości złamań kości u osób przyjmujących rozyglitazon w terapii

skojarzonej w porównaniu do aktywnego leczenia w grupie kontrolnej [8,3% vs 5,3%, współczynnik

ryzyka 1,57 (95% CI 1,26 – 1,97)]. U kobiet ryzyko złamań w porównaniu z grupą kontrolną [11,5%

vs 6,3%, współczynnik ryzyka 1,82 (95% CI 1,37 – 2,41)] okazało się większe niż u mężczyzn w

porównaniu z grupą kontrolną [5,3% vs 4,3%, współczynnik ryzyka 1,23 (95% CI 0,85 – 1,77)]. W

celu określenia, czy w dłuższej obserwacji zwiększone jest ryzyko złamań koś

ci u mężczyzn,

konieczne są

dodatkowe dane. Większość złamań dotyczyła kończyn górnych oraz odcinków

dystalnych kończyn dolnych (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych z rozyglitazonem, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby,

częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT, trzykrotnie większej, niż górna granica normy,

była taka sama jak w przypadku placebo (0,2%) i mniejsza niż w przypadku leków porównawczych

(0,5% metformina i(lub) pochodne sulfonylomocznika). Częstość występowania wszystkich zdarzeń

niepożądanych dotyczących wątroby i dróg żółciowych wynosiła < 1,5% w każdej z badanych grup i

była porównywalna z placebo.

Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu

W uzupełnieniu danych, pochodzących z badań klinicznych, w tabeli 2 przedstawiono działania

niepożądane zgłaszane podczas terapii rozyglitazonem już po jego wprowadzeniu do obrotu.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Tabela 2. Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu

rozyglitazonu do obrotu

Działanie niepożądane

Częstość występowania

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Szybkie i znaczne zwiększenie masy ciała

bardzo rzadko

Zaburzenia układu immunologicznego

(patrz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej)

Reakcje anafilaktyczne

bardzo rzadko

Zaburzenia oka

Obrzęk plamki żółtej

rzadko

Zaburzenia serca

Zastoinowa niewydolność serca/obrzęk płuc

rzadko

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia czynności wątroby objawiające się głównie zwiększeniem

aktywności enzymów wątrobowych

rzadko

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

(patrz Zaburzenia układu immunologicznego)

Obrzęk naczynioruchowy

bardzo rzadko

Reakcje skórne (np. pokrzywka, świąd, wysypka)

bardzo rzadko

Zgłaszano rzadkie przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i niewydolności

komórek wątroby. W bardzo rzadkich przypadkach dochodziło następnie do zgonu.

Metformina

Dane z badań klinicznych i dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu

Tabela 3 zawiera dane o działaniach niepożądanych przedstawione według klasyfikacji układów i

narządów oraz częstości występowania. Dane dotyczące częstości występowania opierają się na

Charakterystyce Produktu Leczniczego dla krajów Wspólnoty Europejskiej.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Tabela 3. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem metforminą na

podstawie badań klinicznych i danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu

Działanie niepożądane

Częstość występowania

Zaburzenia żołądka i jelit

Objawy żołądkowo-jelitowe

bardzo często

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Kwasica mleczanowa

bardzo rzadko

Niedobór witaminy B12

bardzo rzadko

Zaburzenia układu nerwowego

Metaliczny smak w ustach

często

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia czynności wątroby

bardzo rzadko

Zapalenie wątroby

bardzo rzadko

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Pokrzywka

bardzo rzadko

Rumień

bardzo rzadko

Świąd

bardzo rzadko

Objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, utrata apetytu

występują najczęściej podczas rozpoczynania leczenia i w większości przypadków ustępują

samoistnie.

Długotrwałe leczenie metforminą wiązało się ze zmniejszeniem wchłaniania witaminy B12, co

jedynie w bardzo rzadkich przypadkach może być powodem klinicznie istotnego niedoboru witaminy

B12 (np. niedokrwistości megaloblastycznej).

4.9

Przedawkowanie

Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania preparatu AVANDAMET.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania rozyglitazonu u ludzi. W badaniach

klinicznych przeprowadzonych na ochotnikach rozyglitazon podawany był w pojedynczej dawce

doustnej sięgającej 20 mg i był dobrze tolerowany.

Znaczne przedawkowanie metforminy (lub współistniejące ryzyko kwasicy mleczanowej) może

prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej, która jest stanem zagrożenia i musi być leczona w

szpitalu.

W przypadku przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w zależności od

stanu klinicznego pacjenta. Najbardziej skuteczną metodą usunięcia mleczanów i metforminy jest

hemodializa, jednakże rozyglitazon silnie wiąże się z białkami i nie jest usuwany drogą hemodializy.

5.

W

ŁAŚCIWOŚCI

FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Złożone doustne produkty lecznicze zmniejszające stężenie glukozy we

krwi, kod ATC: A10BD03

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

AVANDAMET zawiera dwie substancje hipoglikemizujące o uzupełniających się mechanizmach

działania w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: maleinian rozyglitazonu,

należący do grupy tiazolidynodionów i chlorowodorek metforminy, należący do grupy biguanidów.

Tiazolidynodiony działają pierwotnie przez redukcję oporności na insulinę, a biguanidy działają

pierwotnie przez zmniejszenie wytwarzania endogennej glukozy w wątrobie.

Rozyglitazon

Rozyglitazon jest selektywnym agonistą jądrowego receptora PPAR

(aktywowany przez proliferatory

peroksysomów receptor gamma) i należy do leków przeciwhiperglikemicznych z grupy

tiazolidynodionów. Zmniejsza glikemię poprzez zmniejszanie insulinooporności w komórkach tkanki

tłuszczowej, mięśni szkieletowych i wątroby.

Hipoglikemizujące działanie rozyglitazonu wykazano w licznych badaniach przeprowadzonych na

modelach cukrzycy typu 2. u zwierząt. Dodatkowo rozyglitazon umożliwiał zachowanie czynności

komórek β trzustki, czego dowodem jest zwiększenie całkowitej masy wysp trzustkowych i zawartości

w nich insuliny, oraz zapobiegał rozwojowi hiperglikemii „z odbicia” w doświadczalnych modelach

cukrzycy typu 2. u zwierząt. Rozyglitazon nie pobudzał trzustkowego wydzielania insuliny ani nie

wywoływał hipoglikemii u myszy i szczurów. Główny metabolit (para-hydroksysiarczan)

charakteryzujący

się wysokim powinowactwem do rozpuszczalnego ludzkiego receptora PPAR

wykazywał względnie silne działanie w teście oceny tolerancji glukozy u otyłych myszy. Znaczenie

kliniczne tego spostrzeżenia nie zostało w pełni wyjaśnione.

W badaniach klinicznych wykazano, że działanie hipoglikemizujące rozyglitazonu rozwija się

stopniowo, a zbliżone do maksymalnego zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (ang.

fasting plasma glucose - FPG) uzyskuje się po około 8 tygodniach leczenia. Poprawa kontroli glikemii

jest związana ze zmniejszeniem glikemii zarówno na czczo jak i po posiłku.

Podawanie rozyglitazonu wiązało się ze zwiększeniem masy ciała. W badaniach mechanistycznych

wykazano, że zwiększenie masy ciała wynikało głównie z przyrostu podskórnej tkanki tłuszczowej

oraz zmniejszenia ilości tłuszczu trzewnego i jego zawartości w wątrobie.

Zgodnie z mechanizmem działania rozyglitazon w skojarzeniu z metforminą powodował zmniejszenie

oporności na insulinę oraz poprawiał czynność komórek β trzustki. Poprawa ko

ntroli glikemii wiązała

się również ze znacznym zmniejszeniem stężenia wolnych kwasów tłuszczowych. W następstwie

różnych, ale uzupełniających się mechanizmów działania, leczenie skojarzone rozyglitazonem z

metforminą prowadziło do sumowania się wpływu tych leków na kontrolę glikemii u pacjentów z

cukrzycą typu 2.

W badaniach prowadzonych maksymalnie przez 3 lata, podawanie raz lub dwa razy na dobę

rozyglitazonu w dwulekowej terapii doustnej z metforminą prowadziło do długotrwałej poprawy

kontroli glikemii (FPG i HbA1c). Bardziej nasilone działanie hipoglikemizujące obserwowano u

otyłych pacjentów. Nie prowadzono badań dotyczących końcowej oceny wyników stosowania

rozyglitazonu, dlatego też nie wykazano odległych korzyści związanych z lepszą kontrolą glikemii

pod wpływem rozyglitazonu.

Przeprowadzono badanie kliniczne z leczeniem w grupie kontrolnej (rozyglitazon w dawce do 8 mg na

dobę lub metformina do 2000 mg na dobę), trwające 24 tygodnie, w którym uczestniczyło 197 dzieci

(w wieku 10-17 lat) z cukrzycą typu 2. Poprawa wartości HbA1c w stosunku do wartości

począ

tkowych była znamienna statystycznie tylko w grupie otrzymującej metforminę. Nie wykazano

równoważności rozyglitazonu w porównaniu z metforminą. Podczas leczenia rozyglitazonem dzieci

nie stwierdzono nowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania, w porównaniu z danymi

dotyczącymi bezpieczeństwa stosowania rozyglitazonu u pacjentów dorosłych z cukrzycą typu 2. Nie

ma danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa długotrwałego leczenia u dzieci.

Badanie ADOPT (ang.

A Diabetes Outcome Progression Trial

- ADOPT) było wieloośrodkowym,

kontrolowanym badaniem prowadzonym na zasadzie podwójnie ślepej próby, trwającym 4-6 lat

(średnio 4 lata), w którym porównywano rozyglitazon (w dawce od 4 do 8 mg/dobę) z metforminą (w

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

dawce od 500 do 2000 mg/dobę) i glibenklamidem (w dawce od 2,5 do 15 mg/dobę) w grupie 4351

wcześniej nieleczonych farmakologicznie pacjentów z rozpoznaną (w czasie

3 lat) cukrzycą typu 2.

Podczas trwania badania (do 72 miesięcy leczenia) stosowanie rozyglitazonu znamiennie zmniejszało

ryzyko niepowodzenia monoterapii (FPG > 10,0 mmol/l) o 63% względem glibenklamidu (HR 0,37,

CI 0,30-0,45) i o 32% względem metforminy (HR 0,68, CI 0,55-0,85). Oznacza to, że skumulowana

częstość niepowodzenia terapii wynosiła 10,3% w grupie pacjentów otrzymujących rozyglitazon,

14,8% w grupie pacjentów otrzymujących metforminę i 23,3% w grupie pacjentów otrzymujących

glibenklamid. Odsetek pacjentów, u których badanie przerwano z przyczyn innych, niż niepowodzenie

monoterapii, wynosił odpowiednio 43% w grupie pacjentów otrzymujących rozyglitazon, 47% w

grupie pacjentów otrzymujących glibenklamid i 42% w grupie pacjentów otrzymujących metforminę.

Wpływ tych wyników na postęp choroby oraz na powikłania mikronaczyniowe i makronaczyniowe

nie został określony (patrz punkt 4.8). Działania niepożądane nie odbiegały od znanego profilu działań

niepożądanych wszystkich stosowanych w tym badaniu leków; dotyczyło to również stopniowego

zwiększania się masy ciała podczas terapii rozyglitazonem. Dodatkowo stwierdzono zwiększenie

częstości wyst

ępowania złamań kości u kobiet prz

yjmujących rozyglitazon (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Badanie RECORD (ang. Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia

in Diabetes) było dużym (4447 pacjentów), otwartym, prospektywnym i kontrolowanym badaniem

klinicznym (średni czas obserwacji 5,5 roku), w którym uczestniczyli pacjenci z cukrzycą typu 2

nieskutecznie kontrolowaną leczeniem metforminą lub pochodną sulfonylomocznika. Pacjentów tych

przydzielano losowo do grup, w których do terapii dołączano rozyglitazon lub metforminę albo

pochodną sulfonylomocznika. Średni czas trwania cukrzycy u tych pacjentów wynosił około 7 lat.

Weryfikowanym, pierwotnym punktem końcowym badania była hospitalizacja z przyczyn sercowo-

naczyniowych (z uwzględnieniem hospitalizacji z powodu niewydolności serca) lub zgon z przyczyn

sercowo-naczyniowych. Średnie dawki leków stosowanych na końcu badania przedstawiono w

poniższej tabeli:

Przydzielone losowo leczenie

Średnia (SD) dawka na końcu przydzielonej terapii

Rozyglitazon (z pochodną

sulfonylomocznika lub metforminą)

6,7 (1,9) mg

Pochodna sulfonylomocznika (dodawana

do metforminy)

Glimepiryd*

3,6 (1,8) mg

Metformina (dodawana do pochodnej

sulfonylomocznika)

1995,5 (682,6) mg

* Odpowiednie dawki innych pochodnych sulfonylomocznika (glibenklamidu i gliklazydu),

zapewniające podobną skuteczność (tj. połowa maksymalnej dawki dobowej).

† Pacjenci, którzy przyjmowali przydzielone leczenie w skojarzeniu z właściwie stosowanym

leczeniem wcześniejszym, dla których zgromadzone dane mogły być poddane analizie.

Nie stwierdzono różnic w występowaniu weryfikowanego, pierwotnego punktu końcowego w grupie

rozyglitazonu (321/2220) w porównaniu z aktywnym leczeniem w grupie kontrolnej (323/2227) (HR

0,99, CI 0,85-1,16), co było jednoznaczne z osiągnięciem wstępnie przyjętego kryterium

równoważności (non-inferiority) 1,20 (p = 0,02 dla kryterium non-inferiority). Wartości określające

ryzyko względne i przedział ufności dla drugorzędowych punktów końcowych badania były

następujące: śmiertelność ogólna (HR 0,86, CI 0,68-1,08), ciężki incydent sercowo-naczyniowy

(MACE - Major Adverse Cardiac Events) (HR 0,93, CI 0,74-1,15), zgon z przyczyn sercowo-

naczyniowych (HR 0,84, CI 0,59-1,18), świeży zawał mięśnia sercowego (HR 1,14, CI 0,80-1,63) i

udar mózgowy (HR 0,72, CI 0,49-1,06). W badaniu dodatkowym (sub-study) stwierdzono, że pod

względem zmniejszania stężenia HbA1c, stosowanie rozyglitazonu w terapii dwulekowej przez 18

miesięcy jest nie gorsze, niż leczenie skojarzone metforminą i pochodną sulfon

ylomocznika. Po pięciu

latach, w ostatecznej analizie pacjentów przydzielonych losowo do terapii dwulekowej, uśrednione

stężenie HbA1c względem wartości początkowych u osób otrzymujących rozyglitazon dodany do

metforminy zmniejszyło się o 0,14%, podczas gdy w grupie otrzymującej pochodną

sufonylomocznika dodaną do metforminy zwiększyło się o 0,17% (p=0,0083 dla różnicy pomiędzy

terapiami). Stwierdzono istotne zwiększenie częstości występowania niewydolności serca (w tym

również przypadków zakończonych zgonem) (HR 2,10, CI 1,35-3,27) i złamań kości (współczynnik

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

ryzyka 1,57, CI 1,26-1,97) dla terapii zawierających rozyglitazon, w porównaniu z aktywnym

leczeniem w grupie kontrolnej (patrz punkt 4.4 i 4.8). Z powodów związanych z układem sercowo-

naczyniowym leczenie przerwano łącznie u 564 pacjentów, z czego u 12,3% grupie pacjentów

przyjmujących rozyglitazon i u 13% u pacjentów w grupie kontrolnej; wartości te odpowiadają 7,2%

pacjento/lat dla chorych, którzy z tego powodu nie uczestniczyli w obserwacji incydentów sercowo-

naczyniowych oraz 2,0% pacjento/lat dla obserwacji w kierunku śmiertelności.

Metformina

Metformina jest biguanidem o aktywności przeciwhiperglikemicznej, obniżającym zarówno

podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w surowicy. Nie stymuluje wydzielania insuliny i z

tego powodu nie prowadzi do hipoglikemii.

Metformina może działać poprzez trzy mechanizmy:

przez redukowanie wątrobowej produkcji glukozy, poprzez hamowanie glukoneogenezy i

glikogenolizy,

w mięśniach, przez niewielkie podwyższenie wrażliwości na insulinę, poprawia obwodowy

wychwyt i utylizację glukozy,

przez opóźnianie jelitowej absorpcji glukozy.

Metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na syntetazę

glikogenu.

Metfromina zwiększa wydolność transportu specyficznych błonowych transporterów glukozy (GLUT-

1 i GLUT-4).

U ludzi niezależnie od wpływu na glikemię, metformina ma pozytywny wpł

yw na metabolizm

lipidów. Zostało to w

ykazane przy zastosowaniu dawek terapeutycznych w kontrolowanych średnio

okresowych i długookresowych badaniach klinicznych: metformina redukuje stężenie całkowitego

cholesterolu, cholesterolu LDL oraz trójglicerydów.

Prospektywne randomizowane (UKPDS) badanie wykazało długoterminowe korzyści intensywnej

kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników dotyczących pacjentów z nadwagą leczonych

metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała:

znamienną redukcję całkowitego ryzyka, jakiegokolwiek zależnego od cukrzycy powikłania w

grupie stosującej metforminę (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z samą dietą

(43,3 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0023, i w porównaniu do łącznie traktowanych grup

leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000

pacjento-lat), p=0.0034

znamienną redukcję całkowitego ryzyka zależnej od cukrzycy śmiertelności: metformina 7,5

zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p=0,017

znamienną redukcję całkowitego ryzyka ogólnej śmiertelnoś

ci: metformina 13,5

zdarzeń/1000 pacjento-lat, w porównaniu z samą

dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat

(p=0,011), i w porównaniu do łącznie traktowanych grup leczonych pochodnymi

sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,021)

znamienną redukcję całkowitego ryzyka zawału serca: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjento-

lat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01).

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

AVANDAMET

Wchłanianie

Nie obserwowano znamiennych statystycznie różnic między charakterystyką absorpcji rozyglitazonu i

metforminy z tabletek preparatu AVANDAMET i tych parametrów odpowiednio dla tabletek

maleinianu rozyglitazonu i chlorowodorku metforminy.

Pokarm nie wpływał na AUC rozyglitazonu lub metforminy podczas podawania preparatu

AVANDAMET zdrowym ochotnikom. W stanie po posiłku stwierdzono obniżenie C

(22%

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

rozyglitazon i 15% metformina) i opóźnienie t

(o około 1,5 h rozyglitazon i 0,5 h metformina). Te

związane z pokarmem zmiany nie mają znaczenia klinicznego.

Poniższe stwierdzenia dotyczą właściwości farmakokinetycznych poszczególnych substancji

czynnych preparatu AVANDAMET.

Rozyglitazon

Wchłanianie

Całkowita biodostępność rozyglitazonu po doustnym podaniu zarówno dawki 4 mg, jak i 8 mg wynosi

około 99%. Maksymalne stężenie leku w osoczu występuje po około 1 h po podaniu. W zakresie

dawek terapeutycznych stężenia leku w osoczu są w przybliżeniu proporcjonalne do stosowanych

dawek.

Podawanie rozyglitazonu z pokarmem nie wpływa na całkowitą ekspozycję na lek (AUC), chociaż

stwierdzono niewielkie obniżenie C

(o około 20-28%) i opóźnienie t

(około 1,75 h) w

porównaniu z podawaniem na czczo. Te niewielkie zmiany nie mają znaczenia klinicznego, dlatego

podawanie rozyglitazonu może być całkowicie niezależne od spożywania posiłków. Podwyższone pH

w żołądku nie wpływa na wchłanianie rozyglitazonu.

Dystrybucja

U zdrowych ochotników wykazano, że całkowita objętość dystrybucji rozyglitazonu wynosi około 14

litrów. Stopień wiązania rozyglitazonu z białkami osocza jest wysoki (około 99,8%) i niezależny od

stężenia lub wieku. Stopień wiązania głównego metabolitu (para-hydroksysiarczanu) z białkami

osocza jest bardzo wysoki (>99,99%).

Metabolizm

Metabolizm rozyglitazonu jest wydajny, rozyglitazon nie jest wydalany w postaci niezmienionej.

Główne drogi metabolizmu to N-demetylacja i hydroksylacja, po których następuje sprzężenie z

siarczanem i kwasem glukuronowym. Udział głównego metabolitu (para-hydroksysiarczanu) w

ogólnej przeciwhiperglikemicznej aktywności rozyglitazonu nie został u ludzi dokładnie poznany i nie

można wykluczyć, że metabolit odgrywa rolę w działaniu leku. Nie ma to jednakże wpływu na

bezpieczeństwo stosowania leku w docelowej populacji lub szczególnych populacjach, ponieważ

zaburzenia czynności wątroby są przeciwwskazaniem, a w badaniach klinicznych III fazy

uczestniczyło wielu pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi

zaburzeniami czynności nerek.

W badaniach

in vitro

wykazano, że rozyglitazon metabolizowany jest głównie przez CYP2C8, z

niewielkim udziałem CYP2C9.

Ponieważ w warunkach

in vitro

nie dochodzi do znamiennego hamowania przez rozyglitazon

aktywności enzymów CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A lub 4A, prawdopodobieństwo wystąpienia

istotnych klinicznie interakcji metabolicznych z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy

cytochromu P450 jest niewielkie. Rozyglitazon

in vitro

umiarkowanie hamował aktywność CYP2C8

18 μM) oraz słabo CYP2C9 (IC

50 μM) (patrz punkt 4.5). Badanie

in vivo

interakcji z

warfaryną wykazało, że rozyglitazon nie wchodzi w interakcje z substratami CYP2C9

in vivo

Eliminacja

Całkowity osoczowy klirens rozyglitazonu wynosi około 3 l/h, a okres półtrwania w końcowej fazie

eliminacji - około 3-4 h. Nie ma danych wskazujących na to, że może dochodzić do niespodziewanej

kumulacji rozyglitazonu w ustroju podczas podawania raz lub dwa razy na dobę. Główną drogą

eliminacji jest wydalanie z moczem, przy czym około dwóch trzecich dawki jest eliminowane w ten

sposób, natomiast z kałem wydalane jest około 25 % dawki. Żadna substancja czynna nie jest

wydalana w postaci niezmienionej ani z moczem, ani z kałem. Okres półtrwania w końcowej fazie

eliminacji znacznika radioaktywnego wynosi około 130 godzin, co oznacza, że eliminacja

metabolitów jest bardzo powolna. Podczas wielokrotnego stosowania leku należy spodziewać się

kumulacji jego metabolitów w osoczu, a zwłaszcza głównego metabolitu (para-hydroksysiarczanu),

dla którego przewidywana jest kumulacja 8-krotna.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Szczególne populacje

Płeć: W zbiorczej analizie populacyjnej danych farmakokinetycznych nie stwierdzono występowania

istotnych różnic w farmakokinetyce rozyglitazonu pomiędzy mężczyznami i kobietami.

Pacjenci w podeszłym wieku: W zbiorczej analizie populacyjnej danych farmakokinetycznych nie

stwierdzono, aby wiek miał istotny wpływ na farmakokinetykę rozyglitazonu.

Dzieci i młodzież: Analiza farmakokinetyki w populacji 96 pacjentów w wieku od 10 do 18 lat i z

masą ciała od 35 kg do 178 kg pozwala przypuszczać, że średnie wartości CL/F (klirens

całkowity/biodostępność) u dzieci i dorosłych są podobne. Indywidualne wartości CL/F w populacji

dziecięcej zawierały się w takim samym zakresie, jak u osób dorosłych. Wydaje się, że wartości CL/F

są niezależne od wieku, lecz w populacji dziecięcej zwiększają się wraz ze wzrostem masy ciała

pacjenta.

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z marskością wątroby, z umiarkowanymi zaburzeniami

czynności wątroby (Child-Pugh B), wartości C

i AUC niezwiązanego leku były 2 i 3 razy wyższe

niż u zdrowych pacjentów. Międzyosobnicza zmienność była bardzo duża, obejmowała 7-krotną

różnicę AUC niezwiązanego leku pomiędzy pacjentami.

Niewydolność nerek: Nie ma klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce rozyglitazonu u

pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek przewlekle

dializowanych.

Metformina

Wchłanianie

Po doustnej dawce metforminy, t

jest osiągane w 2,5 h. Całkowita biodostępność metforminy w

tabletkach 500 mg wynosi u zdrowych pacjentów około 50-60%. Po podaniu doustnym

niezaabsorbowana frakcja wykrywana w stolcu wynosiła 20-30%.

Po podaniu doustnym, absorpcja metforminy jest wysycalna i niekompletna. Uznaje się, że

farmakokinetyka absorpcji metforminy jest nieliniowa. W czasie stosowania zwykłych dawek i

schematów dawkowania metforminy, stan stacjonarny stężeń jest osiągany w ciągu 24-48 h i wynosi

zwykle mniej niż 1µg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych, maksymalne stężenie

metforminy w osoczu (C

) nie przekroczyło 4 µg/ml, nawet przy maksymalnych dawkach.

Pokarm zmniejsza stopień absorpcji i lekko opóźnia absorpcję metforminy. Po podaniu doustnym

dawki 850 mg, o 40% zmniejszyło się maksymalne stężenie w osoczu, o 25% zmniejszyło się AUC i o

35 min wydłużył się czas występowania maksymalnego stężenia w osoczu. Kliniczne znaczenie tych

zmian jest nieznane.

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza jest znikome. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie

we krwi jest mniejsze od maksymalnego stężenia w osoczu i jest osiągane w podobnym czasie.

Krwinki czerwone reprezentują najpewniej drugi kompartment dystrybucji. Średnia V

zawarta była w

przedziale 63–276 l.

Metabolizm

Metformina jest wydalana z moczem w stanie niezmienionym. Nie zidentyfikowano metabolitów u

ludzi.

Eliminacja

Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, wskazując na to, że metformina jest wydalana

drogą filtracji kłębkowej i wydzielania cewkowego. Po podaniu doustnym okres półtrwania w

końcowej fazie eliminacji wynosi w przybliżeniu 6,5 h. Kiedy czynność nerek jest zaburzona, klirens

nerkowy jest obniżony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny i w związku z tym okres połowicznej

eliminacji jest wydłużony, co prowadzi do wzrostu poziomów metforminy w osoczu.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

5.3

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie prowadzono badań na zwierzętach z jednoczesnym zastosowaniem produktów zawartych w

preparacie AVANDAMET. Poniższe dane pochodzą z badań przeprowadzonych oddzielnie z

rozyglitazonem lub metforminą.

Rozyglitazon

U zwierząt doświadczalnych obserwowano następujące reakcje niepożądane, które mogą mieć

znaczenie kliniczne: Zwiększenie całkowitej objętości osocza z jednoczesnym obniżeniem

parametrów krwinek czerwonych oraz zwiększeniem masy mięśnia sercowego. Obserwowano

również zwiększenie masy wątroby, aktywności AlAT (wyłącznie u psów) oraz ilości tkanki

tłuszczowej. Podobne działania obserwowano podczas stosowania innych tiazolidynodionów.

W badaniach toksycznego wpływu na rozrodczość, podawanie rozyglitazonu szczurom w połowie

ciąży powiązane było z obumieraniem płodów oraz opóźnieniem rozwoju płodów. Ponadto

rozyglitazon hamował syntezę estradiolu i progesteronu przez jajniki oraz zmniejszał stężenie tych

hormonów, prowadząc tym

samym do zaburzenia cyklów rujowych i(lub) miesiączkowych i zaburzeń

płodności (patrz punkt 4.4).

W badaniach przeprowadzonych na zwierzęcym modelu rodzinnej polipowatości gruczolakowej (ang.

familial adenomatous polyposis - FAP) podawanie rozyglitazonu w dawce 200 razy przekraczającej

dawkę farmakologicznie czynną prowadziło do zwiększenia zmian nowotworowych w obrębie jelita

grubego. Znaczenie tego spostrzeżenia nie jest znane, jednakże w badaniach

in vitro

wykazano, że

rozyglitazon przyczyniał się do zwiększonego różnicowania oraz cofania się zmian mutagennych w

ludzkich komórkach raka okrężnicy. Ponadto nie wykazano genotoksyczności rozyglitazonu w

zestawie badań

in vivo

in vitro

. Nie stwierdzono także występowania przypadków guzów jelita

grubego w badaniach na zwierzętach, w których gryzoniom dwóch gatunków podawano rozyglitazon

przez całe życie.

Metformina

Dane niekliniczne dla metforminy nie wykazały specjalnych zagrożeń dla ludzi na podstawie

tradycyjnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym,

genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na rozrodczo

ść.

6.

DANE FA

RMACEUTYCZNE:

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Glikolan sodowy skrobi

Hypromeloza (E464)

Celuloza mikrokrystaliczna (E460)

Laktoza jednowodna

Powidon (E1201)

Magnezu stearynian.

Otoczka tabletki:

Hypromeloza (E464)

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol

Żółty tlenek żelaza (E172)

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

6.3

Okres trwałości

3 lata.

6.4

Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

Nieprzezroczyste blistry (PCW/PVdC/aluminium). Opakowania po 28, 56, 112, 336 (3x112) i 360

tabletek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6

Środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z

lokalnymi przepisami.

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex

TW8 9GS

Wielka Brytania.

8.

NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/03/258/001-003

EU/1/03/258/015

EU/1/03/258/019

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia: 20 października 2003

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 października 2008

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostę

pna na stronie internetowej Europejskiej Agencji

Leków (EMA) http://www.ema.europa.eu

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDAMET 2 mg/500 mg tabletki powlekane

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH

Każda tabletka zawiera 2 mg rozyglitazonu (w postaci maleinianu rozyglitazonu) i 500 mg

chlorowodorku metforminy (co odpowiada 390 mg wolnej metforminy).

Substancje pomocnicze:

Każda tabletka zawiera laktozę (około 11 mg)

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Bladoróżowe tabletki powlekane oznaczone „gsk” na jednej stronie i „2/500” na drugiej.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

AVANDAMET wskazany jest do leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2, w szczególności pacjentów z

nadwagą:

nie uzyskujących właściwej kontroli glikemii podczas stosowania maksymalnych tolerowanych

doustnych dawek samej metforminy.

w trzylekowej terapii doustnej u pacjentów, u których glikemia nie jest wystarczająco

kontrolowana mimo stosowania w dwulekowej terapii doustnej maksymalnych tolerowanych

dawek metforminy i pochodnej sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4).

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie preparatem AVANDAMET zazwyczaj rozpoczyna się od dawki 4 mg/dobę rozyglitazonu

plus 2000 mg/dobę chlorowodorku metforminy.

Dawka rozyglitazonu może być zwiększona do 8 mg/dobę po 8 tygodniach, jeżeli konieczna jest

lepsza kontrola glikemii. Maksymalna zalecana dobowa dawka preparatu AVANDAMET wynosi

8 mg rozyglitazonu plus 2000 mg chlorowodorku metforminy.

Całkowitą dobową dawkę produktu leczniczego AVANDAMET należy podawać w dwóch dawkach

podzielonych.

Można rozważyć możliwość ustalenia dawki rozyglitazonu (dodanego do optymalnej dawki

metforminy) przed zmianą leczenia na stosowanie preparatu AVANDAMET.

Kiedy jest to klinicznie uzasadnione m

ożna rozważyć zamianę monoterapii metforminą na leczenie

preparatem AVANDAMET.

Przyjmowanie preparatu AVANDAMET z jedzeniem lub tuż po jedzeniu może zmniejszyć objawy

żołądkowo-jelitowe związane z metforminą.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Trzylekowa terapia doustna (rozyglitazon, metformina i pochodna sulfonylomocznika) - patrz punkt

Pacjenci otrzymujący metforminę i pochodną sulfonylomocznika: w razie potrzeby można

rozpocząć podawanie preparatu AVANDAMET w postaci zawierającej rozyglitazon w dawce

4 mg/dobę oraz dotychczas stosowaną dawkę metforminy. Podczas zwiększania dawki

rozyglitazonu do 8 mg na dobę należy zachować ostrożność i przeprowadzić wcześniej staranną

ocenę kliniczną, uwzględniającą ryzyko działań niepożądanych związanych z zatrzymaniem

płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Pacjenci, u których już stosowana jest trzylekowa terapia doustna: w razie potrzeby preparatem

AVANDAMET można zastąpić rozyglitazon i metforminę w dotychczas stosowanych dawkach.

Jeśli lekarz uzna to za właściwe, w celu uproszczenia terapii można zastosować AVANDAMET

zastępując nim dotychczasowe dawki rozyglitazonu i metforminy stosowane w dwulekowej lub

trzylekowej terapii doustnej.

Pacjenci w podeszłym wieku

Ze względu na to, że metformina jest wydalana przez nerki, a pacjenci w podeszłym wieku mają

tendencję do osłabienia czynności nerek, należy regularnie monitorować czynność nerek u pacjentów

w podeszłym wieku stosujących AVANDAMET (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie należy stosować preparatu AVANDAMET u pacjentów z niewydolnością nerek lub z

zaburzeniami czynności nerek tzn. stężeniem kreatyniny w surowicy > 135

mol/l u mężczyzn i

> 110

mol/l u kobiet i/lub klirensem kreatyniny < 70 ml/min (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania preparatu AVANDAMET u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze

względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku w tej grupie

pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2).

4.3

Przeciwwskazania

AVANDAMET jest przeciwwskazany u pacjentów z:

nadwrażliwością na rozyglitazon, chlorowodorek metforminy lub jakąkolwiek substancję

pomocniczą

niewydolnością krążenia lub niewydolnością krążenia w wywiadzie (stopień I do IV wg New

York Heart Association - NYHA)

z ostrym zespołem wieńcowym (niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego bez

uniesienia odcinka ST w elektrokardiogramie (NSTEMI) i zawał mięśnia sercowego z

uniesieniem odcinka ST w elektrokardiogramie (STEMI) (patrz punkt 4.4))

ostrą lub przewlekłą chorobą, która może prowadzić do hipoksji tkankowej, taką jak:

niewydolność krążenia lub niewydolność oddechowa

świeży zawał mięśnia sercowego

wstrząs

zaburzeniami czynności wątroby

ostrym zatruciem alkoholem, alkoholizmem (patrz punkt 4.4)

cukrzycową kwasicą ketonową lub cukrzycowym stanem przedśpiączkowym

niewydolnością nerek lub zaburzeniami czynności nerek tzn. stężenie kreatyniny w surowicy

> 135

mol/l u mężczyzn i > 110

mol/l u kobiet i/lub klirens kreatyniny < 70 ml/min (patrz

punkt 4.4).

ostrymi stanami, które mogą wpłynąć na czynność nerek, takimi jak:

odwodnienie

ostre zakażenie

wstrząs

donaczyniowe stosowanie jodowych środków kontrastowych (patrz punkt 4.4).

laktacją.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kwasica mleczanowa

Kwasica mleczanowa to bardzo rzadkie, ale poważne metaboliczne powikłanie, które może wystąpić

na skutek kumulacji metforminy. Zgłaszane przypadki kwasicy mleczanowej u pacjentów stosujących

metforminę wystąpiły głównie u pacjentów z cukrzycą ze znaczną niewydolnością nerek. Częstość

występowania kwasicy mleczanowej może i powinna być zmniejszana przez ocenę innych

związanych z nią czynników ryzyka, takich jak słabo kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe

głodzenie, nadmierne spożywanie alkoholu, niewydolność wątroby i stany związane z hipoksją.

Rozpoznanie:

Kwasica mleczanowa charakteryzuje się kwasiczą dusznością, bólem brzucha i hipotermią z następczą

śpiączką. Laboratoryjnymi cechami diagnostycznymi są: obniżone pH krwi, poziomy mleczanów w

osoczu powyżej 5 mmol/l i zwiększona luka anionowa oraz stosunek mleczan/pirogronian. Je

śli

podejrzewa się kwasicę metaboliczną

, należy zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym i poddać

pacjenta natychmiastowej hospitalizacji (patrz punkt 4.9).

Czynność nerek

Ze względu na to, że metformina jest wydalana przez nerki, należy regularnie określać stężenie

kreatyniny w surowicy:

co najmniej jeden raz w roku u pacjentów z prawidłową czynnością nerek

co najmniej dwa do czterech razy w roku u pacjentów z poziomami kreatyniny w górnych

granicach normy i u pacjentów w podeszłym wieku.

Osłabienie czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku jest częste i bezobjawowe. Należy

zachować szczególną ostrożność w sytuacjach, w których może dochodzić do upośledzenia czynności

nerek, na przykład podczas rozpoczynania leczenia przeciwnadciśnieniowego lub moczopędnego, albo

podczas rozpoczynania leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.

Zatrzymanie płynów i niewydolność krążenia

Tiazolidynodiony mogą powodować zatrzymanie płynów, które może nasilać lub przyspieszać

wystąpienie objawów zastoinowej niewydolności serca. Rozyglitazon może powodować zależne od

dawki zatrzymanie płynów. Należy indywidualnie oceniać możliwy udział zatrzymania płynów w

zwiększeniu masy ciała, ponieważ bardzo rzadko

odnotowywano szybkie i znaczne zwiększenie masy

ciała, będące wynikiem zatrzymania płynów. U wszystkich pacjentów, zwłaszcza u pacjentów

otrzymujących jednocześnie insulinę, lecz także pochodne sulfonylomocznika, u osób ze

zwiększonym ryzykiem niewydolności serca i zmniejszoną rezerwą sercową, należy monitorować

przedmiotowe i podmiotowe działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów, w tym

zwiększenie masy ciała i objawy niewydolności serca. Podawanie preparatu AVANDAMET należ

przerwać, jeżeli wystąpią

jakiekolwiek objawy pogorszenia wydolności serca.

Stosowanie preparatu AVANDAMET w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną

może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zatrzymania płynów i niewydolności serca (patrz punkt

4.8). Decyzję o rozpoczęciu stosowania preparatu AVANDAMET w skojarzeniu z pochodną

sulfonylomocznika powinno poprzedzać rozważenie alternatywnych sposobów leczenia. Zalecane jest

bardziej wnikliwe monitorowanie stanu pacjenta,

jeśli AVANDAMET jest stosowany jednocześnie z

insuliną lub pochodną sulfonylomocznika.

Niewydolność krążenia występowała również częściej u pacjentów z niewydolnością krążenia w

wywiadzie; obrzęki i niewydolność krążenia występowały także częściej u pacjentów w podeszłym

wieku oraz u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnoś

cią nerek. Należy zachować

ostroż

ność u osób w wieku powyżej 75 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące tej grupy

pacjentów. Ponieważ niesteroidowe leki przeciwzapalne, insulina oraz rozyglitazon mogą powodować

zatrzymanie płynów, jednoczesne podawanie tych leków może zwiększać ryzyko wystąpienia

obrzęków.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Leczenie skojarzone z insuliną

U pacjentów, którzy podczas badań klinicznych otrzymywali rozyglitazon w skojarzeniu z insuliną

stwierdzono zwiększoną częstość występowania niewydolności serca. Stosowanie insuliny, jak i

rozyglitazonu powoduje zatrzymanie płynów; jednoczesne stosowanie obu leków może zwiększać

ryzyko obrzęków, jak również ryzyko choroby niedokrwiennej serca. Dodawanie insuliny do

prowadzonej terapii rozyglitazonem powinno być stosowane tylko w wyjątkowych przypadkach i

zawsze pod ścisłym nadzorem.

Niedokrwienie mięśnia sercowego

Retrospektywna analiza danych zebranych z 42 krótkoterminowych badań klinicznych wykazała, że

leczenie rozyglitazonem może wiązać się ze zwiększeniem ryzyka incydentów niedokrwienia mięśnia

sercowego. Jednakże oceniane łącznie, wszystkie dostępne dane dotyczące ryzyka niedokrwienia

mięśnia sercowego, są niejednoznaczne (patrz punkt 4.8). Dane z badań klinicznych, dotyczące

pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i/lub chorobą tętnic obwodowych, są ograniczone. Dlatego

też w ramach środków ostrożności nie zaleca się stosowania rozyglitazonu w tych grupach, zwłaszcza

u pacjentów z objawami niedokrwienia mięśnia sercowego.

Ostry zespół wieńcowy (OZW)

Pacjenci z OZW nie uczestniczyli w kontrolowanych badaniach klinicznych z rozyglitazonem. Ze

względu na potencjalne wystąpienie niewydolności serca u tych pacjentów nie należy rozpoczynać

leczenia rozyglitazonem u osób z ostrym incydentem wieńcowym, zaś leczenie wcześniej rozpoczęte

należy przerwać w ostrej fazie choroby (patrz punkt 4.3).

Monitorowanie czynności wątroby

Od czasu wprowadzenia rozyglitazonu do obrotu rzadko zgłaszano wystąpienie zaburzeń czynności

komórek wątrobowych (patrz punkt 4.8). Doświadczenie w stosowaniu rozyglitazonu u osób ze

zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych (aktywność AlAT większa 2,5 raza niż górna

granica normy) jest ograniczone. Z tego powodu u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia

preparatem AVANDAMET należy skontrolować aktywność enzymów wątrobowych, a następnie

kontrolować ją okresowo oceniając stan kliniczny. Nie należy rozpoczynać leczenia preparatem

AVANDAMET u pacjentów z początkowo zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych

(aktywność AlAT większa 2,5 raza niż górna granica normy) albo innymi objawami choroby wątroby.

Jeżeli w czasie leczenia preparatem AVANDAMET aktywność AlAT jest większa trzy razy niż górna

granica normy, należy jak najszybciej oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Jeżeli aktywność

AlAT 3 razy większa niż górna granica norm

y utrzymuje się, należy przerwać leczenie. Jeżeli u

pacjenta wystąpią objawy zaburzeń czynności wątroby, takie jak: z niewyjaśnionej przyczyny

nudności, wymioty, bóle brzucha, uczucie zmęczenia, jadłowstręt i/lub ciemne zabarwienie moczu,

należy sprawdzić aktywność enzymów wątrobowych. Decyzję co do kontynuowania leczenia

preparatem AVANDAMET należy podjąć na podstawie oceny klinicznej, oczekując na wyniki badań

laboratoryjnych. Jeżeli stwierdza się wystąpienie żółtaczki, lek należy odstawić.

Zaburzenia oka

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia lub pogorszenia przebiegu

cukrzycowego obrzęku plamki żółtej z pogorszeniem ostrości wzroku, które stwierdzano u osób

przyjmujących tiazolidynodiony, w tym również rozyglitazon. U wielu spośród tych pacjentów

stwierdzano jednocześnie obrzęki obwodowe. Nie wiadomo, czy istnieje bezpośredni związek

pomiędzy przyjmowaniem rozyglitazonu i obrzękiem plamki żółtej, jednakże lekarze powinni być

świadomi, że u pacjentów zgłaszających zaburzenia ostrości wzroku przyczyną może być obrzęk

plamki żółtej i należy wówczas rozważyć konsultację okulistyczną.

Zwiększenie masy ciała

W badaniach klinicznych z rozyglitazonem stwierdzano zależne od dawki zwiększenie masy ciała,

które było większe, jeśli lek stosowano w skojarzeniu z insuliną. Z tego względu masę ciała należy

ściśle monitorować, ponieważ jej zwiększenie może być spowodowane zatrzymaniem płynów, które z

kolei może wiązać się z niewydolnością serca.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Niedokrwistość

Leczenie rozyglitazonem wiąże się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. U

pacjentów z małym stężeniem hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia istnieje zwiększone ryzyko

wystąpienia niedokrwistości podczas leczenia preparatem AVANDAMET.

Hipoglikemia

Pacjenci otrzymujący AVANDAMET w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną

mogą być narażeni na zależną od dawki hipoglikemię. Może być wówczas konieczne wnikliwe

monitorowanie stanu pacjenta i zmniejszenie dawki stosowanego jednocześnie leku.

Chirurgia

Ze względu na to, że AVANDAMET zawiera chlorowodorek metforminy, lek należy odstawić na 48

godzin przed planowaną operacją ze znieczuleniem ogólnym i nie należy zazwyczaj stosować go

ponownie wcześniej niż 48 godzin po jej zakończeniu.

Stosowanie jodowych środków kontrastowych

Donaczyniowe stosowanie jodowych środków kontrastowych w badaniach radiologicznych może

prowadzić do niewydolności nerek. Dlatego, ze względu na zawartość substancji czynnej metforminy,

należy zaprzestać leczenia preparatem AVANDAMET przed lub w czasie badania i nie stosować go

ponownie przed upływem 48 godzin po zakończeniu badania i tylko po ponownej ocenie czynności

nerek z uzyskaniem prawidłowego wyniku (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia kości

W długoterminowych badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie ryzyka złamań kości u

pacjentów przyjmujących rozyglitazon, zwłaszcza u kobiet (patrz punkt 4.8). Większość złamań

dotyczyła kończyn górnych oraz odcinków dystalnych kończyn dolnych. U kobiet zwiększoną

częstość tych incydentów stwierdzono po pierwszym roku terapii oraz w czasie długotrwałego

leczenia. U pacjentów leczonych rozyglitazonem, w szczególności u kobiet, należy brać pod uwagę

ryzyko złamań.

Inne środki ostrożności

Kobiety w wieku przedmenopauzalnym otrzymywały rozyglitazon podczas badań klinicznych. Mimo

iż w badaniach przedklinicznych stwierdzono zachwianie równowagi hormonalnej (patrz punkt 5.3),

nie zaobserwowano jednak istotnych działań niepożądanych związanych z zaburzeniami

miesiączkowania. W wyniku poprawy wrażliwości na insulinę może dochodzić do wznowienia

owulacji u pacjentek, u których brak owulacji spowodowany był opornością na insulinę. Pacjentki

należy poinformować o ryzyku zajścia w ciążę (patrz punkt 4.6).

Ze względu na właściwości farmakokietyczne rozyglitazonu, należy zachować ostrożność stosując

AVANDAMET jednocześnie z inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozyl) lub induktorami CYP2C8

(np. ryfampicyna) - patrz punkt 4.5. Ze względu na właściwości farmakokinetyczne metforminy

należy również zachować ostrożność stosując AVANDAMET z produktami leczniczymi o

własnościach kationów (np. cymetydyna), które są wydalane w wyniku wydzielania w cewkach

nerkowych (patrz punkt 4.5). Należy dokładnie monitorować

stan kontroli glikemii. Należy rozważyć

dostosowanie dawki preparatu AVANDAMET w zakresie zalecanego dawkowania lub zmianę

sposobu leczenia cukrzycy.

Wszyscy pacjenci powinni kontynuować dotychczasową dietę z odpowiednim schematem

przyjmowania węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni kontynuować dietę z

ograniczeniem jej wartości energetycznej

Należy regularnie przeprowadzać rutynowe badania laboratoryjne oceniające przebieg cukrzycy.

Tabletki preparatu AVANDAMET zawierają laktozę i dlatego nie należy ich stosować u pacjentów z

rzadkimi zaburzeniami związanymi z wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem Lapp laktazy lub

zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

4.5

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Nie prowadzono formalnych badań interakcji dla preparatu AVANDAMET, jednakże jednoczesne

leczenie substancjami czynnymi u pacjentów w badaniach klinicznych i w szerokim zastosowaniu

klinicznym nie wykazało nieoczekiwanych interakcji. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne

informacje na temat substancji czynnych (rozyglitazon i metformina).

Istnieje zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej w ostrym zatruciu alkoholem (szczególnie w

przypadkach głodzenia, niedożywienia lub niewydolności wątroby) ze względu na zawartość

metforminy jako substancji czynnej preparatu AVANDAMET (patrz punkt 4.4). Należy unikać

spożycia alkoholu i produktów leczniczych zawierających alkohol.

Produkty lecznicze o własnościach kationów, które są wydalane w wyniku wydzielania w cewkach

nerkowych (np. cymetydyna), mogą wchodzić w interakcje z metforminą, wynikające z konkurencji o

dostęp do wspólnego układu transportującego w cewkach nerkowych. W badaniu przeprowadzonym u

siedmiu zdrowych ochotników wykazano, że stosowanie cymetydyny w dawce 400 mg dwa razy na

dobę powodowało zwiększenie ekspozycji na metforminę (AUC) o 50% i wartości C

o 81%. Z tego

względu, podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o własnościach kationów,

wydalanych w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, należy ściśle monitorować glikemię oraz

rozważyć dostosowanie dawki w zakresie zalecanego dawkowania lub zmianę sposobu leczenia

cukrzycy (patrz punkt 4.4).

W badaniach

in vitro

wykazano, że rozyglitazon metabolizowany jest głównie przez CYP2C8,

natomiast CYP2C9 stanowi jedynie jego dodatkową ścieżkę metaboliczną.

Jednoczesne stosowanie rozyglitazonu z gemfibrozylem (inhibitor CYP2C8) prowadziło do

dwukrotnego zwiększenia stężenia rozyglitazonu w osoczu. Ze względu na możliwość zwiększenia

ryzyka niepożądanych reakcji zależnych od dawki, może być konieczne zmniejszenie dawki

rozyglitazonu. Należy rozważyć konieczność dokładnego monitorowania stanu kontroli glikemii

(patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie rozyglitazonu z ryfampicyną (induktor CYP2C8) prowadziło do 66%

zmniejszenia stężenia rozyglitazonu w osoczu. Nie można wykluczyć, że inne induktory (np.

fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, preparaty dziurawca) mogą również mieć wpływ

ekspozycję na rozyglitazon. Może zaistnieć potrzeba zwiększenia dawki rozyglitazonu.

Należy

rozważyć konieczność dokładnego monitorowania stanu kontroli glikemii (patrz punkt 4.4).

Nie przewiduje się wystąpienia klinicznie istotnych interakcji z substratami lub inhibitorami CYP2C9.

Jednoczesne stosowanie rozyglitazonu i innych doustnych leków przeciwhiperglikemicznych takich

jak glibenklamid czy akarboza, nie prowadziło do wystąpienia klinicznie istotnych interakcji

farmakokinetycznych.

Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania rozyglitazonu z

digoksyną, substratem CYP2C9 – warfaryną, substratami CYP3A4 - nifedypiną, etynyloestradiolem

czy noretyndronem.

Donaczyniowe stosowanie jodowych środków kontrastowych może prowadzić do niewydolności

nerek, co powoduje kumulację metforminy i ryzyko kwasicy mleczanowej. Należy zaprzestać

stosowania

metforminy przed lub w czasie badania i nie stosować jej ponownie przed upływem 48

godzin po zakończeniu badania i tylko po ponownej ocenie czynności nerek z uzyskaniem

prawidłowego wyniku.

Łączenie leków wymagające zachowania środków ostrożności

Glukokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo), beta-2 agoniści i diuretyki mają własną

aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować o tym pacjentów i częściej kontrolować poziom

glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia. Jeśli jest to konieczne, należy dostosować

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

dawkowanie leku przeciwhiperglikemicznego podczas leczenia innym produktem leczniczym i

podczas jego odstawiania.

Inhibitory ACE mogą obniżać poziom glukozy we krwi. Jeśli jest to konieczne, należy dostosować

dawkowanie leku przeciwhiperglikemicznego podczas leczenia innym produktem leczniczym i

podczas jego odstawiania.

4.6

Ciąża i laktacja

Brak danych przedklinicznych i klinicznych dotyczących stosowania preparatu AVANDAMET w

czasie ciąży i karmienia piersią.

Istnieją dane wskazujące na to, że rozyglitazon przenika przez barierę łożyskową u ludzi; jego

obecność stwierdzano w tkankach płodu. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania

rozyglitazonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję

(patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Produktu AVANDAMET nie wolno stosować w okresie ciąży. Jeśli pacjentka planuje zajście w ciążę

lub jest w ciąży należy zaprzestać leczenia preparatem AVANDAMET, chyba że spodziewana

korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.

Zarówno rozyglitazon jak i metformina zostały wykryte w mleku badanych zwierząt. Nie

wiadomo,

czy karmienie piersią spowoduje narażenie niemowlęcia na działanie produktu leczniczego. Z tego

powodu preparatu AVANDAMET nie wolno stosować u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń

mechanicznych w ruchu

AVANDAMET nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8

Działania niepożądane

Opisane poniżej działania niepożądane przedstawiono dla poszczególnych substancji czynnych,

wchodzących w skład preparatu AVANDAMET. Działanie niepożądane leku leku złożonego opisano

jedynie wówczas, jeśli nie było zgłaszane dla poszczególnych substancji lub jeśli występowało z

częstością większą, niż opisywano w przypadku poszczególnych skł

adników preparatu.

Wymi

enione poniżej działania niepożądane, dotyczące każdego ze schematów leczenia przedstawiono

według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. W przypadku

działań niepożądanych zależnych od dawki kategorie częstości występowania dotyczą większej dawki

rozyglitazonu. Kategorie te nie uwzględniają innych czynników, takich jak różny czas trwania

poszczególnych badań, warunków przed ich rozpoczęciem i wyjściowej charakterystyki pacjentów.

Kategorie częstości występowania działań niepożądanych ustalone na podstawie badań klinicznych

nie muszą odpowiadać częstości ich występowania w codziennej praktyce klinicznej. Częstości

definiowane są w następujący sposób: bardzo często (≥

1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10),

niezbyt

często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000, w tym

pojedyncze przypadki).

AVANDAMET

Wyniki badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby potwierdzają, że profil bezpieczeństwa

rozyglitazonu i metforminy stosowanych w leczeniu skojarzonym jest podobny do profilu działań

niepożądanych obu tych produktów leczniczych, rozpatrywanego łącznie. Potwierdzają to również

dane, dotyczące preparatu AVANDAMET.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Dane z badań klinicznych (dodawanie insuliny do leczenia preparatem AVANDAMET)

W jednym badaniu (n=322), w którym do leczenia preparatem AVANDAMET dodawano insulinę, nie

stwierdzono nowych działań niepożądanych, w porównaniu do tych, które stwierdzano podczas

leczenia preparatem AVANDAMET lub stosowania rozyglitazonu w terapii skojarzonej.

Tym niemniej, ryzyko zarówno zatrzymania płynów, jak i hipoglikemii zwiększało się, gdy

AVANDAMET stosowano w skojarzeniu z insuliną.

Rozyglitazon

Dane z badań klinicznych

Wymienione poniżej d ziałania niepożądane, dotyczące każdego ze schematów leczenia

przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania.

W przypadku działań niepożądanych zależnych od dawki kategorie częstości występowania dotyczą

większej dawki rozyglitazonu. Kategorie te nie uwzględniają innych czynników, takich jak różny czas

trwania poszczególnych badań, warunków przed ich rozpoczęciem i wyjściowej charakterystyki

pacjentów.

Tabela 1 zawiera listę działań niepożądanych, sporządzoną na podstawie przeglądu badań klinicznych,

w których uczestniczyło ponad 5000 pacjentów leczonych rozyglitazonem. Dla każdego z układów

narządowych działania niepożądane przedstawiono wg zmniejszającej się częstości ich występowania

w monoterapii rozyglitazonem. W obrębie każdej grupy o ok

reślonej częstości występowania

działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych stwierdzonych podczas badań

klinicznych, w których stosowano rozyglitazon

Działanie

niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanch dla danego schematu

leczenia

Rozyglitazon w

monoterapii

Rozyglitazon z

metforminą

Rozyglitazon z

metforminą i

pochodną

sulfonylomocznika

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość

często

często

często

Granulocytopenia

często

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Hipercholesterolemia

często

często

często

Hipertrójglicerydemia

często

Hiperlipidemia

często

często

często

Zwiększenie masy ciała

często

często

często

Zwiększenie łaknienia

często

Hipoglikemia

często

bardzo często

Zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy*

często

Bóle głowy*

często

Zaburzenia serca

Niewydolność serca

często

często

Niedokrwienie serca

często

często

często

Zaburzenia żołądka i jelit

Zaparcia

często

często

często

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Złamania kości

często

często

Bóle mięśniowe*

często

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Obrzęki

często

często

bardzo często

*Kategorię częstości występowania tych działań niepożądanych w grupach pacjentów otrzymujących

placebo w badaniach klinicznych określono jako „często”.

Hipercholesterolemię zgłaszano u do 5,3% pacjentów otrzymujących rozyglitazon (w monoterapii,

dwulekowej lub trzylekowej terapii doustnej). Podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego było

związane ze zwiększeniem stężenia zarówno LDL jak i HDL, jednakże stosunek stężenia całkowitego

cholesterolu do HDL nie ulegał zmianie lub ulegał poprawie w trakcie badań długotrwałych. Ogólnie

zwiększenie tych stężeń było łagodne do umiarkowanego i zwykle nie wymagało przerwania leczenia.

Podczas dodawania rozyglitazonu do leczenia opartego na stosowaniu pochodnych

sulfonylomocznika (w terapii dwulekowej i trzylekowej) stwierdzano zwiększenie częstości

występowania niewydolności serca, nasilającej się bardziej w przypadku stosowania 8 mg

rozyglitazonu w porównaniu do stosowania 4 mg rozyglitazonu (całkowita dawka dobowa). Częstość

występowania niewydolności serca w trakcie trzylekowej terapii doustnej wynosiła 1,4% w głównym

badaniu prowadzonym z użyciem podwójnie ślepej próby, w porównaniu do 0,4% w dwulekowej

terapii metforminą z pochodnymi sulfonylomocznika. Częstość występowania niewydolności serca

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

podczas terapii skojarzonej z insuliną (rozyglitazon dodawany do już prowadzonego leczenia insuliną)

wynosiła 2,4%, zaś podczas stosowania samej insuliny – 1,1%.

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w klasie czynnościowej wg klasyfikacji NYHA I-II,

uczestniczących w kontrolowanym placebo, trwającym jeden rok badaniu klinicznym, stwierdzono

pogorszenie lub możliwość pogorszenia wydolności serca u 6,4% pacjentów leczonych

rozyglitazonem, w porównaniu do 3,5% pacjentów, którzy otrzymywali placebo.

Podczas retrospektywnej analizy danych z 42 krótkoterminowych badań klinicznych, całkowita

częstość występowania zdarzeń typowych dla niedokrwienia serca była większa u pacjentów

otrzymujących rozyglitazon (2,00%) niż w grupach kontrolnych, w których stosowano inne leki lub

placebo (1,53%) [Współczynnik ryzyka (HR) 1,30 (1,004 – 1,69 z przedziałem ufności (CI) 95%)].

Ryzyko było zwiększone, gdy rozyglitazon dodawano do terapii insuliną oraz u pacjentów

przyjmujących azotany z powodu rozpoznanej choroby niedokrwiennej serca. W aktualizacji tej

retrospektywnej analizy uwzględniono wyniki kolejnych dziesięciu badań, które spełniały

odpowiednie kryteria, lecz w czasie tworzenia pierwotnego opracowania były niedostępne. Całkowita

częstość incydentów typowych dla niedokrwienia mięśnia sercowego w grupach pacjentów

otrzymujących rozyglitazon (2,21%) nie różniła się w sposób statystycznie znamienny od grup, w

których stosowano inne schematy leczenia lub placebo (2,08%) [HR 1,098 (95% CI 0,809 – 1,354)].

W prospektywnym badaniu oceniającym wpływ terapii na układ sercowo-naczyniowy (średni czas

obserwacji 5,5 roku), częstość występowania incydentów, będących pierwotnym punktem końcowym,

takich jak zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub konieczno

ść hospitalizacji, była podobna u

pacjentów otrzy

mujących rozyglitazon i w grupie pacjentów otrzymujących inne aktywne leczenie

[HR 0,99 (95% CI 0,85 – 1,16)]. W dwóch innych długoterminowych, prospektywnych,

randomizowanych i kontrolowanych badaniach klinicznych (9620 pacjentów, czas trwania każdego z

badań >3 lat), w których porównywano rozyglitazon z niektórymi innymi zarejestrowanymi,

doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub placebo, nie potwierdzono ani nie wykluczono

potencjalnego ryzyka niedokrwienia mięśnia sercowego. Oceniane łącznie, dostępne dane dotyczące

ryzyka niedokrwienia mięśnia sercowego są niejednoznaczne.

W długoterminowych badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie ryzyka złamań kości u

pacjentów przyjmujących rozyglitazon, zwłaszcza u kobiet. W badaniu, w którym stosowano

monoterapię, częstość występowania złamań u kobiet przyjmujących rozyglitazon wynosiła 9,3% (2,7

na 100 pacjento-lat) vs 5,1% (1,5 na 100 pacjento-lat) w grupie leczonej metforminą lub 3,5% (1,3 na

100 pacjento-lat) w grupie leczonej glibenklamidem. W innym długoterminowym badaniu

stwierdzono zwiększenie częstości złamań kości u osób przyjmujących rozyglitazon w terapii

skojarzonej w porównaniu do aktywnego leczenia w grupie kontrolnej [8,3% vs 5,3%, współczynnik

ryzyka 1,57 (95% CI 1,26 – 1,97)]. U kobiet ryzyko złamań w porównaniu z grupą kontrolną [11,5%

vs 6,3%, współczynnik ryzyka 1,82 (95% CI 1,37 – 2,41)] okazało się większe niż u mężczyzn w

porównaniu z grupą kontrolną [5,3% vs 4,3%, współczynnik ryzyka 1,23 (95% CI 0,85 – 1,77)]. W

celu określenia, czy w dłuższej obserwacji zwiększone jest ryzyko złamań koś

ci u mężczyzn,

konieczne są

dodatkowe dane. Większość złamań dotyczyła kończyn górnych oraz odcinków

dystalnych kończyn dolnych (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych z rozyglitazonem, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby,

częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT, trzykrotnie większej, niż górna granica normy,

była taka sama jak w przypadku placebo (0,2%) i mniejsza niż w przypadku leków porównawczych

(0,5% metformina i(lub) pochodne sulfonylomocznika). Częstość występowania wszystkich zdarzeń

niepożądanych dotyczących wątroby i dróg żółciowych wynosiła < 1,5% w każdej z badanych grup i

była porównywalna z placebo.

Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu

W uzupełnieniu danych, pochodzących z badań klinicznych, w tabeli 2 przedstawiono działania

niepożądane zgłaszane podczas terapii rozyglitazonem już po jego wprowadzeniu do obrotu.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Tabela 2. Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu

rozyglitazonu do obrotu

Działanie niepożądane

Częstość występowania

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Szybkie i znaczne zwiększenie masy ciała

bardzo rzadko

Zaburzenia układu immunologicznego

(patrz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej)

Reakcje anafilaktyczne

bardzo rzadko

Zaburzenia oka

Obrzęk plamki żółtej

rzadko

Zaburzenia serca

Zastoinowa niewydolność serca/obrzęk płuc

rzadko

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia czynności wątroby objawiające się głównie zwiększeniem

aktywności enzymów wątrobowych

rzadko

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

(patrz Zaburzenia układu immunologicznego)

Obrzęk naczynioruchowy

bardzo rzadko

Reakcje skórne (np. pokrzywka, świąd, wysypka)

bardzo rzadko

Zgłaszano rzadkie przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i niewydolności

komórek wątroby. W bardzo rzadkich przypadkach dochodziło następnie do zgonu.

Metformina

Dane z badań klinicznych i dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu

Tabela 3 zawiera dane o działaniach niepożądanych przedstawione według klasyfikacji układów i

narządów oraz częstości występowania. Dane dotyczące częstości występowania opierają się na

Charakterystyce Produktu Leczniczego dla krajów Wspólnoty Europejskiej.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Tabela 3. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem metforminą na

podstawie badań klinicznych i danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu

Działanie niepożądane

Częstość występowania

Zaburzenia żołądka i jelit

Objawy żołądkowo-jelitowe

bardzo często

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Kwasica mleczanowa

bardzo rzadko

Niedobór witaminy B12

bardzo rzadko

Zaburzenia układu nerwowego

Metaliczny smak w ustach

często

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia czynności wątroby

bardzo rzadko

Zapalenie wątroby

bardzo rzadko

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Pokrzywka

bardzo rzadko

Rumień

bardzo rzadko

Świąd

bardzo rzadko

Objawy żołądkowo-jelitowe takie jak nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, utrata apetytu

występują najczęściej podczas rozpoczynania leczenia i w większości przypadków ustępują

samoistnie.

Długotrwałe leczenie metforminą wiązało się ze zmniejszeniem wchłaniania witaminy B12, co

jedynie w bardzo rzadkich przypadkach może być powodem klinicznie istotnego niedoboru witaminy

B12 (np. niedokrwistości megaloblastycznej).

4.9

Przedawkowanie

Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania preparatu AVANDAMET.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania rozyglitazonu u ludzi. W badaniach

klinicznych przeprowadzonych na ochotnikach rozyglitazon podawany był w pojedynczej dawce

doustnej sięgającej 20 mg i był dobrze tolerowany.

Znaczne przedawkowanie metforminy (lub współistniejące ryzyko kwasicy mleczanowej) może

prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej, która jest stanem zagrożenia i musi być leczona w

szpitalu.

W przypadku przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w zależności od

stanu klinicznego pacjenta. Najbardziej skuteczną metodą usunięcia mleczanów i metforminy jest

hemodializa, jednakże rozyglitazon silnie wiąże się z białkami i nie jest usuwany drogą hemodializy.

5.

W

ŁAŚCIWOŚCI

FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Złożone doustne produkty lecznicze zmniejszające stężenie glukozy we

krwi, kod ATC: A10BD03

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

AVANDAMET zawiera dwie substancje hipoglikemizujące o uzupełniających się mechanizmach

działania w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: maleinian rozyglitazonu,

należący do grupy tiazolidynodionów i chlorowodorek metforminy, należący do grupy biguanidów.

Tiazolidynodiony działają pierwotnie przez redukcję oporności na insulinę, a biguanidy działają

pierwotnie przez zmniejszenie wytwarzania endogennej glukozy w wątrobie.

Rozyglitazon

Rozyglitazon jest selektywnym agonistą jądrowego receptora PPAR

(aktywowany przez proliferatory

peroksysomów receptor gamma) i należy do leków przeciwhiperglikemicznych z grupy

tiazolidynodionów. Zmniejsza glikemię poprzez zmniejszanie insulinooporności w komórkach tkanki

tłuszczowej, mięśni szkieletowych i wątroby.

Hipoglikemizujące działanie rozyglitazonu wykazano w licznych badaniach przeprowadzonych na

modelach cukrzycy typu 2 u zwierząt. Dodatkowo rozyglitazon umożliwiał zachowanie czynności

komórek β trzustki, czego dowodem jest zwiększenie całkowitej masy wysp trzustkowych i zawartości

w nich insuliny, oraz zapobiegał rozwojowi hiperglikemii „z odbicia” w doświadczalnych modelach

cukrzycy typu 2 u zwierząt. Rozyglitazon nie pobudzał trzustkowego wydzielania insuliny ani nie

wywoływał hipoglikemii u myszy i szczurów. Główny metabolit (para-hydroksysiarczan)

charakteryzujący

się wysokim powinowactwem do rozpuszczalnego ludzkiego receptora PPAR

wykazywał względnie silne działanie w teście oceny tolerancji glukozy u otyłych myszy. Znaczenie

kliniczne tego spostrzeżenia nie zostało w pełni wyjaśnione.

W badaniach klinicznych wykazano, że działanie hipoglikemizujące rozyglitazonu rozwija się

stopniowo, a zbliżone do maksymalnego zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (ang.

fasting plasma glucose - FPG) uzyskuje się po około 8 tygodniach leczenia. Poprawa kontroli glikemii

jest związana ze zmniejszeniem glikemii zarówno na czczo jak i po posiłku.

Podawanie rozyglitazonu wiązało się ze zwiększeniem masy ciała. W badaniach mechanistycznych

wykazano, że zwiększenie masy ciała wynikało głównie z przyrostu podskórnej tkanki tłuszczowej

oraz zmniejszenia ilości tłuszczu trzewnego i jego zawartości w wątrobie.

Zgodnie z mechanizmem działania rozyglitazon w skojarzeniu z metforminą powodował zmniejszenie

oporności na insulinę oraz poprawiał czynność komórek β trzustki. Poprawa ko

ntroli glikemii wiązała

się również ze znacznym zmniejszeniem stężenia wolnych kwasów tłuszczowych. W następstwie

różnych, ale uzupełniających się mechanizmów działania, leczenie skojarzone rozyglitazonem z

metforminą prowadziło do sumowania się wpływu tych leków na kontrolę glikemii u pacjentów z

cukrzycą typu 2.

W badaniach prowadzonych maksymalnie przez 3 lata, podawanie raz lub dwa razy na dobę

rozyglitazonu w dwulekowej terapii doustnej z metforminą prowadziło do długotrwałej poprawy

kontroli glikemii (FPG i HbA1c). Bardziej nasilone działanie hipoglikemizujące obserwowano u

otyłych pacjentów. Nie prowadzono badań dotyczących końcowej oceny wyników stosowania

rozyglitazonu, dlatego też nie wykazano odległych korzyści związanych z lepszą kontrolą glikemii

pod wpływem rozyglitazonu.

Przeprowadzono badanie kliniczne z leczeniem w grupie kontrolnej (rozyglitazon w dawce do 8 mg na

dobę lub metformina do 2000 mg na dobę), trwające 24 tygodnie, w którym uczestniczyło 197 dzieci

(w wieku 10-17 lat) z cukrzycą typu 2. Poprawa wartości HbA1c w stosunku do wartości

począ

tkowych była znamienna statystycznie tylko w grupie otrzymującej metforminę. Nie wykazano

równoważności rozyglitazonu w porównaniu z metforminą. Podczas leczenia rozyglitazonem dzieci

nie stwierdzono nowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania, w porównaniu z danymi

dotyczącymi bezpieczeństwa stosowania rozyglitazonu u pacjentów dorosłych z cukrzycą typu 2. Nie

ma danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa długotrwałego leczenia u dzieci.

Badanie ADOPT (ang.

A Diabetes Outcome Progression Trial

- ADOPT) było wieloośrodkowym,

kontrolowanym badaniem prowadzonym na zasadzie podwójnie ślepej próby, trwającym 4-6 lat

(średnio 4 lata), w którym porównywano rozyglitazon (w dawce od 4 do 8 mg/dobę) z metforminą (w

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

dawce od 500 do 2000 mg/dobę) i glibenklamidem (w dawce od 2,5 do 15 mg/dobę) w grupie 4351

wcześniej nieleczonych farmakologicznie pacjentów z rozpoznaną (w czasie

3 lat) cukrzycą typu 2.

Podczas trwania badania (do 72 miesięcy leczenia) stosowanie rozyglitazonu znamiennie zmniejszało

ryzyko niepowodzenia monoterapii (FPG > 10,0 mmol/l) o 63% względem glibenklamidu (HR 0,37,

CI 0,30-0,45) i o 32% względem metforminy (HR 0,68, CI 0,55-0,85). Oznacza to, że skumulowana

częstość niepowodzenia terapii wynosiła 10,3% w grupie pacjentów otrzymujących rozyglitazon,

14,8% w grupie pacjentów otrzymujących metforminę i 23,3% w grupie pacjentów otrzymujących

glibenklamid. Odsetek pacjentów, u których badanie przerwano z przyczyn innych, niż niepowodzenie

monoterapii, wynosił odpowiednio 43% w grupie pacjentów otrzymujących rozyglitazon, 47% w

grupie pacjentów otrzymujących glibenklamid i 42% w grupie pacjentów otrzymujących metforminę.

Wpływ tych wyników na postęp choroby oraz na powikłania mikronaczyniowe i makronaczyniowe

nie został określony (patrz punkt 4.8). Działania niepożądane nie odbiegały od znanego profilu działań

niepożądanych wszystkich stosowanych w tym badaniu leków; dotyczyło to również stopniowego

zwiększania się masy ciała podczas terapii rozyglitazonem. Dodatkowo stwierdzono zwiększenie

częstości wyst

ępowania złamań kości u kobiet prz

yjmujących rozyglitazon (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Badanie RECORD (ang. Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia

in Diabetes) było dużym (4447 pacjentów), otwartym, prospektywnym i kontrolowanym badaniem

klinicznym (średni czas obserwacji 5,5 roku), w którym uczestniczyli pacjenci z cukrzycą typu 2

nieskutecznie kontrolowaną leczeniem metforminą lub pochodną sulfonylomocznika. Pacjentów tych

przydzielano losowo do grup, w których do terapii dołączano rozyglitazon lub metforminę albo

pochodną sulfonylomocznika. Średni czas trwania cukrzycy u tych pacjentów wynosił około 7 lat.

Weryfikowanym, pierwotnym punktem końcowym badania była hospitalizacja z przyczyn sercowo-

naczyniowych (z uwzględnieniem hospitalizacji z powodu niewydolności serca) lub zgon z przyczyn

sercowo-naczyniowych. Średnie dawki leków stosowanych na końcu badania przedstawiono w

poniższej tabeli:

Przydzielone losowo leczenie

Średnia (SD) dawka na końcu przydzielonej terapii

Rozyglitazon (z pochodną

sulfonylomocznika lub metforminą)

6,7 (1,9) mg

Pochodna sulfonylomocznika (dodawana

do metforminy)

Glimepiryd*

3,6 (1,8) mg

Metformina (dodawana do pochodnej

sulfonylomocznika)

1995,5 (682,6) mg

* Odpowiednie dawki innych pochodnych sulfonylomocznika (glibenklamidu i gliklazydu),

zapewniające podobną skuteczność (tj. połowa maksymalnej dawki dobowej).

† Pacjenci, którzy przyjmowali przydzielone leczenie w skojarzeniu z właściwie stosowanym

leczeniem wcześniejszym, dla których zgromadzone dane mogły być poddane analizie.

Nie stwierdzono różnic w występowaniu weryfikowanego, pierwotnego punktu końcowego w grupie

rozyglitazonu (321/2220) w porównaniu z aktywnym leczeniem w grupie kontrolnej (323/2227) (HR

0,99, CI 0,85-1,16), co było jednoznaczne z osiągnięciem wstępnie przyjętego kryterium

równoważności (non-inferiority) 1,20 (p = 0,02 dla kryterium non-inferiority). Wartości określające

ryzyko względne i przedział ufności dla drugorzędowych punktów końcowych badania były

następujące: śmiertelność ogólna (HR 0,86, CI 0,68-1,08), ciężki incydent sercowo-naczyniowy

(MACE - Major Adverse Cardiac Events) (HR 0,93, CI 0,74-1,15), zgon z przyczyn sercowo-

naczyniowych (HR 0,84, CI 0,59-1,18), świeży zawał mięśnia sercowego (HR 1,14, CI 0,80-1,63) i

udar mózgowy (HR 0,72, CI 0,49-1,06). W badaniu dodatkowym (sub-study) stwierdzono, że pod

względem zmniejszania stężenia HbA1c, stosowanie rozyglitazonu w terapii dwulekowej przez 18

miesięcy jest nie gorsze, niż leczenie skojarzone metforminą i pochodną sulfon

ylomocznika. Po pięciu

latach, w ostatecznej analizie pacjentów przydzielonych losowo do terapii dwulekowej, uśrednione

stężenie HbA1c względem wartości początkowych u osób otrzymujących rozyglitazon dodany do

metforminy zmniejszyło się o 0,14%, podczas gdy w grupie otrzymującej pochodną

sufonylomocznika dodaną do metforminy zwiększyło się o 0,17% (p=0,0083 dla różnicy pomiędzy

terapiami). Stwierdzono istotne zwiększenie częstości występowania niewydolności serca (w tym

również przypadków zakończonych zgonem) (HR 2,10, CI 1,35-3,27) i złamań kości (współczynnik

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

ryzyka 1,57, CI 1,26-1,97) dla terapii zawierających rozyglitazon, w porównaniu z aktywnym

leczeniem w grupie kontrolnej (patrz punkt 4.4 i 4.8). Z powodów związanych z układem sercowo-

naczyniowym leczenie przerwano łącznie u 564 pacjentów, z czego u 12,3% grupie pacjentów

przyjmujących rozyglitazon i u 13% u pacjentów w grupie kontrolnej; wartości te odpowiadają 7,2%

pacjento/lat dla chorych, którzy z tego powodu nie uczestniczyli w obserwacji incydentów sercowo-

naczyniowych oraz 2,0% pacjento/lat dla obserwacji w kierunku śmiertelności.

Metformina

Metformina jest biguanidem o aktywności przeciwhiperglikemicznej, obniżającym zarówno

podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w surowicy. Nie stymuluje wydzielania insuliny i z

tego powodu nie prowadzi do hipoglikemii.

Metformina może działać poprzez trzy mechanizmy:

przez redukowanie wątrobowej produkcji glukozy, poprzez hamowanie glukoneogenezy i

glikogenolizy,

w mięśniach, przez niewielkie podwyższenie wrażliwości na insulinę, poprawia obwodowy

wychwyt i utylizację glukozy,

przez opóźnianie jelitowej absorpcji glukozy.

Metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na syntetazę

glikogenu.

Metfromina zwiększa wydolność transportu specyficznych błonowych transporterów glukozy (GLUT-

1 i GLUT-4).

U ludzi niezależnie od wpływu na glikemię, metformina ma pozytywny wpł

yw na metabolizm

lipidów. Zostało to w

ykazane przy zastosowaniu dawek terapeutycznych w kontrolowanych średnio

okresowych i długookresowych badaniach klinicznych: metformina redukuje stężenie całkowitego

cholesterolu, cholesterolu LDL oraz trójglicerydów.

Prospektywne randomizowane (UKPDS) badanie wykazało długoterminowe korzyści intensywnej

kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników dotyczących pacjentów z nadwagą leczonych

metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała:

znamienną redukcję całkowitego ryzyka, jakiegokolwiek zależnego od cukrzycy powikłania w

grupie stosującej metforminę (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z samą dietą

(43,3 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0023, i w porównaniu do łącznie traktowanych grup

leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000

pacjento-lat), p=0.0034

znamienną redukcję całkowitego ryzyka zależnej od cukrzycy śmiertelności: metformina 7,5

zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p=0,017

znamienną redukcję całkowitego ryzyka ogólnej śmiertelnoś

ci: metformina 13,5

zdarzeń/1000 pacjento-lat, w porównaniu z samą

dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat

(p=0,011), i w porównaniu do łącznie traktowanych grup leczonych pochodnymi

sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,021)

znamienną redukcję całkowitego ryzyka zawału serca: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjento-

lat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01).

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

AVANDAMET

Wchłanianie

Nie obserwowano znamiennych statystycznie różnic między charakterystyką absorpcji rozyglitazonu i

metforminy z tabletek preparatu AVANDAMET i tych parametrów odpowiednio dla tabletek

maleinianu rozyglitazonu i chlorowodorku metforminy.

Pokarm nie wpływał na AUC rozyglitazonu lub metforminy podczas podawania preparatu

AVANDAMET zdrowym ochotnikom. W stanie po posiłku stwierdzono obniżenie C

(22%

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

rozyglitazon i 15% metformina) i opóźnienie t

(o około 1,5 h rozyglitazon i 0,5 h metformina). Te

związane z pokarmem zmiany nie mają znaczenia klinicznego.

Poniższe stwierdzenia dotyczą właściwości farmakokinetycznych poszczególnych substancji

czynnych preparatu AVANDAMET.

Rozyglitazon

Wchłanianie

Całkowita biodostępność rozyglitazonu po doustnym podaniu zarówno dawki 4 mg, jak i 8 mg wynosi

około 99%. Maksymalne stężenie leku w osoczu występuje po około 1 h po podaniu. W zakresie

dawek terapeutycznych stężenia leku w osoczu są w przybliżeniu proporcjonalne do stosowanych

dawek.

Podawanie rozyglitazonu z pokarmem nie wpływa na całkowitą ekspozycję na lek (AUC), chociaż

stwierdzono niewielkie obniżenie C

(o około 20-28%) i opóźnienie t

(około 1,75 h) w

porównaniu z podawaniem na czczo. Te niewielkie zmiany nie mają znaczenia klinicznego, dlatego

podawanie rozyglitazonu może być całkowicie niezależne od spożywania posiłków. Podwyższone pH

w żołądku nie wpływa na wchłanianie rozyglitazonu.

Dystrybucja

U zdrowych ochotników wykazano, że całkowita objętość dystrybucji rozyglitazonu wynosi około 14

litrów. Stopień wiązania rozyglitazonu z białkami osocza jest wysoki (około 99,8%) i niezależny od

stężenia lub wieku. Stopień wiązania głównego metabolitu (para-hydroksysiarczanu) z białkami

osocza jest bardzo wysoki (>99,99%).

Metabolizm

Metabolizm rozyglitazonu jest wydajny, rozyglitazon nie jest wydalany w postaci niezmienionej.

Główne drogi metabolizmu to N-demetylacja i hydroksylacja, po których następuje sprzężenie z

siarczanem i kwasem glukuronowym. Udział głównego metabolitu (para-hydroksysiarczanu) w

ogólnej przeciwhiperglikemicznej aktywności rozyglitazonu nie został u ludzi dokładnie poznany i nie

można wykluczyć, że metabolit odgrywa rolę w działaniu leku. Nie ma to jednakże wpływu na

bezpieczeństwo stosowania leku w docelowej populacji lub szczególnych populacjach, ponieważ

zaburzenia czynności wątroby są przeciwwskazaniem, a w badaniach klinicznych III fazy

uczestniczyło wielu pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi

zaburzeniami czynności nerek.

W badaniach

in vitro

wykazano, że rozyglitazon metabolizowany jest głównie przez CYP2C8, z

niewielkim udziałem CYP2C9.

Ponieważ w warunkach

in vitro

nie dochodzi do znamiennego hamowania przez rozyglitazon

aktywności enzymów CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A lub 4A, prawdopodobieństwo wystąpienia

istotnych klinicznie interakcji metabolicznych z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy

cytochromu P450 jest niewielkie. Rozyglitazon

in vitro

umiarkowanie hamował aktywność CYP2C8

18 μM) oraz słabo CYP2C9 (IC

50 μM) (patrz punkt 4.5). Badanie

in vivo

interakcji z

warfaryną wykazało, że rozyglitazon nie wchodzi w interakcje z substratami CYP2C9

in vivo

Eliminacja

Całkowity osoczowy klirens rozyglitazonu wynosi około 3 l/h, a okres półtrwania w końcowej fazie

eliminacji - około 3-4 h. Nie ma danych wskazujących na to, że może dochodzić do niespodziewanej

kumulacji rozyglitazonu w ustroju podczas podawania raz lub dwa razy na dobę. Główną drogą

eliminacji jest wydalanie z moczem, przy czym około dwóch trzecich dawki jest eliminowane w ten

sposób, natomiast z kałem wydalane jest około 25 % dawki. Żadna substancja czynna nie jest

wydalana w postaci niezmienionej ani z moczem, ani z kałem. Okres półtrwania w końcowej fazie

eliminacji znacznika radioaktywnego wynosi około 130 godzin, co oznacza, że eliminacja

metabolitów jest bardzo powolna. Podczas wielokrotnego stosowania leku należy spodziewać się

kumulacji jego metabolitów w osoczu, a zwłaszcza głównego metabolitu (para-hydroksysiarczanu),

dla którego przewidywana jest kumulacja 8-krotna.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Szczególne populacje

Płeć: W zbiorczej analizie populacyjnej danych farmakokinetycznych nie stwierdzono występowania

istotnych różnic w farmakokinetyce rozyglitazonu pomiędzy mężczyznami i kobietami.

Pacjenci w podeszłym wieku: W zbiorczej analizie populacyjnej danych farmakokinetycznych nie

stwierdzono, aby wiek miał istotny wpływ na farmakokinetykę rozyglitazonu.

Dzieci i młodzież: Analiza farmakokinetyki w populacji 96 pacjentów w wieku od 10 do 18 lat i z

masą ciała od 35 kg do 178 kg pozwala przypuszczać, że średnie wartości CL/F (klirens

całkowity/biodostępność) u dzieci i dorosłych są podobne. Indywidualne wartości CL/F w populacji

dziecięcej zawierały się w takim samym zakresie, jak u osób dorosłych. Wydaje się, że wartości CL/F

są niezależne od wieku, lecz w populacji dziecięcej zwiększają się wraz ze wzrostem masy ciała

pacjenta.

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z marskością wątroby, z umiarkowanymi zaburzeniami

czynności wątroby (Child-Pugh B), wartości C

i AUC niezwiązanego leku były 2 i 3 razy wyższe

niż u zdrowych pacjentów. Międzyosobnicza zmienność była bardzo duża, obejmowała 7-krotną

różnicę AUC niezwiązanego leku pomiędzy pacjentami.

Niewydolność nerek: Nie ma klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce rozyglitazonu u

pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek przewlekle

dializowanych.

Metformina

Wchłanianie

Po doustnej dawce metforminy, t

jest osiągane w 2,5 h. Całkowita biodostępność metforminy w

tabletkach 500 mg wynosi u zdrowych pacjentów około 50-60%. Po podaniu doustnym

niezaabsorbowana frakcja wykrywana w stolcu wynosiła 20-30%.

Po podaniu doustnym, absorpcja metforminy jest wysycalna i niekompletna. Uznaje się, że

farmakokinetyka absorpcji metforminy jest nieliniowa. W czasie stosowania zwykłych dawek i

schematów dawkowania metforminy, stan stacjonarny stężeń jest osiągany w ciągu 24-48 h i wynosi

zwykle mniej niż 1µg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych, maksymalne stężenie

metforminy w osoczu (C

) nie przekroczyło 4 µg/ml, nawet przy maksymalnych dawkach.

Pokarm zmniejsza stopień absorpcji i lekko opóźnia absorpcję metforminy. Po podaniu doustnym

dawki 850 mg, o 40% zmniejszyło się maksymalne stężenie w osoczu, o 25% zmniejszyło się AUC i o

35 min wydłużył się czas występowania maksymalnego stężenia w osoczu. Kliniczne znaczenie tych

zmian jest nieznane.

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza jest znikome. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie

we krwi jest mniejsze od maksymalnego stężenia w osoczu i jest osiągane w podobnym czasie.

Krwinki czerwone reprezentują najpewniej drugi kompartment dystrybucji. Średnia V

zawarta była w

przedziale 63–276 l.

Metabolizm

Metformina jest wydalana z moczem w stanie niezmienionym. Nie zidentyfikowano metabolitów u

ludzi.

Eliminacja

Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, wskazując na to, że metformina jest wydalana

drogą filtracji kłębkowej i wydzielania cewkowego. Po podaniu doustnym okres półtrwania w

końcowej fazie eliminacji wynosi w przybliżeniu 6,5 h. Kiedy czynność nerek jest zaburzona, klirens

nerkowy jest obniżony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny i w związku z tym okres połowicznej

eliminacji jest wydłużony, co prowadzi do wzrostu poziomów metforminy w osoczu.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

5.3

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie prowadzono badań na zwierzętach z jednoczesnym zastosowaniem produktów zawartych w

preparacie AVANDAMET. Poniższe dane pochodzą z badań przeprowadzonych oddzielnie z

rozyglitazonem lub metforminą.

Rozyglitazon

U zwierząt doświadczalnych obserwowano następujące reakcje niepożądane, które mogą mieć

znaczenie kliniczne: Zwiększenie całkowitej objętości osocza z jednoczesnym obniżeniem

parametrów krwinek czerwonych oraz zwiększeniem masy mięśnia sercowego. Obserwowano

również zwiększenie masy wątroby, aktywności AlAT (wyłącznie u psów) oraz ilości tkanki

tłuszczowej. Podobne działania obserwowano podczas stosowania innych tiazolidynodionów.

W badaniach toksycznego wpływu na rozrodczość, podawanie rozyglitazonu szczurom w połowie

ciąży powiązane było z obumieraniem płodów oraz opóźnieniem rozwoju płodów. Ponadto

rozyglitazon hamował syntezę estradiolu i progesteronu przez jajniki oraz zmniejszał stężenie tych

hormonów, prowadząc tym

samym do zaburzenia cyklów rujowych i(lub) miesiączkowych i zaburzeń

płodności (patrz punkt 4.4).

W badaniach przeprowadzonych na zwierzęcym modelu rodzinnej polipowatości gruczolakowej (ang.

familial adenomatous polyposis - FAP) podawanie rozyglitazonu w dawce 200 razy przekraczającej

dawkę farmakologicznie czynną prowadziło do zwiększenia zmian nowotworowych w obrębie jelita

grubego. Znaczenie tego spostrzeżenia nie jest znane, jednakże w badaniach

in vitro

wykazano, że

rozyglitazon przyczyniał się do zwiększonego różnicowania oraz cofania się zmian mutagennych w

ludzkich komórkach raka okrężnicy. Ponadto nie wykazano genotoksyczności rozyglitazonu w

zestawie badań

in vivo

in vitro

. Nie stwierdzono także występowania przypadków guzów jelita

grubego w badaniach na zwierzętach, w których gryzoniom dwóch gatunków podawano rozyglitazon

przez całe życie.

Metformina

Dane niekliniczne dla metforminy nie wykazały specjalnych zagrożeń dla ludzi na podstawie

tradycyjnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym,

genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na rozrodczo

ść.

6.

DANE FA

RMACEUTYCZNE:

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Glikolan sodowy skrobi

Hypromeloza (E464)

Celuloza mikrokrystaliczna (E460)

Laktoza jednowodna

Powidon (E1201)

Magnezu stearynian.

Otoczka tabletki:

Hypromeloza (E464)

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol

Czerwony tlenek żelaza (E172)

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

6.3

Okres trwałości

3 lata.

6.4

Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

Nieprzezroczyste blistry (PCW/PVdC/aluminium). Opakowania po 28, 56, 112, 336 (3x112) i 360

tabletek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6

Środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z

lokalnymi przepisami.

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex

TW8 9GS

Wielka Brytania.

8.

NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/03/258/004-006

EU/1/03/258/016

EU/1/03/258/020

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia: 20 października 2003

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 października 2008

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji

Leków (EMA)

http://www.ema.europa.eu

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDAMET 2 mg/1000 mg tabletki powlekane

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH

Każda tabletka zawiera 2 mg rozyglitazonu (w postaci maleinianu rozyglitazonu) i 1000 mg

chlorowodorku metforminy (co odpowiada 780 mg wolnej metforminy).

Substancje pomocnicze:

Każda tabletka zawiera laktozę (około 11 mg)

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Żółte tabletki powlekane oznaczone „gsk” na jednej stronie i „2/1000” na drugiej.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

AVANDAMET wskazany jest do leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2, w szczególności pacjentów z

nadwagą:

nie uzyskujących właściwej kontroli glikemii podczas stosowania maksymalnych tolerowanych

doustnych dawek samej metforminy.

w trzylekowej terapii doustnej u pacjentów, u których glikemia nie jest wystarczająco

kontrolowana mimo stosowania w dwulekowej terapii doustnej maksymalnych tolerowanych

dawek metforminy i pochodnej sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4).

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Dla różnych schematów dawkowania dostępny jest preparat AVANDAMET o odpowiedniej mocy.

Leczenie preparatem AVANDAMET zazwyczaj rozpoczyna się od dawki 4 mg/dobę rozyglitazonu

plus 2000 mg/dobę chlorowodorku metforminy.

Dawka rozyglitazonu może być zwiększona do 8 mg/dobę po 8 tygodniach, jeżeli konieczna jest

lepsza kontrola glikemii. Maksymalna zalecana dobowa dawka preparatu AVANDAMET wynosi

8 mg rozyglitazonu plus 2000 mg chlorowodorku metforminy.

Całkowitą dobową dawkę produktu leczniczego AVANDAMET należy podawać w dwóch dawkach

podzielonych.

Można rozważyć mo

żliwość ustalenia dawki rozyglitazonu (dodanego do opty

malnej dawki

metforminy) przed zmianą leczenia na stosowanie preparatu AVANDAMET.

Kiedy jest to klinicznie uzasadnione można rozważyć zamianę monoterapii metforminą na leczenie

preparatem AVANDAMET.

Przyjmowanie preparatu AVANDAMET z jedzeniem lub tuż po jedzeniu może zmniejszyć objawy

żołądkowo-jelitowe związane z metforminą.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Trzylekowa terapia doustna (rozyglitazon, metformina i pochodna sulfonylomocznika) - patrz punkt

Pacjenci otrzymujący metforminę i pochodną sulfonylomocznika: w razie potrzeby można

rozpocząć podawanie preparatu AVANDAMET w postaci zawierającej rozyglitazon w dawce

4 mg/dobę oraz dotychczas stosowaną dawkę metforminy. Podczas zwiększania dawki

rozyglitazonu do 8 mg na dobę należy zachować ostrożność i przeprowadzić wcześniej staranną

ocenę kliniczną, uwzględniającą ryzyko działań niepożądanych związanych z zatrzymaniem

płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Pacjenci, u których już stosowana jest trzylekowa terapia doustna: w razie potrzeby preparatem

AVANDAMET można zastąpić rozyglitazon i metforminę w dotychczas stosowanych

dawkach.

Jeśli lekarz uzna to za właściwe, w celu uproszczenia terapii można zastosować AVANDAMET

zastępując nim dotychczasowe dawki rozyglitazonu i metforminy stosowane w dwulekowej lub

trzylekowej terapii doustnej.

Pacjenci w podeszłym wieku

Ze względu na to, że metformina jest wydalana przez nerki, a pacjenci w podeszłym wieku mają

tendencję do osłabienia czynności nerek, należy regularnie monitorować czynność nerek u pacjentów

w podeszłym wieku stosujących AVANDAMET (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie należy stosować preparatu AVANDAMET u pacjentów z niewydolnością nerek lub z

zaburzeniami czynności nerek tzn. stężeniem kreatyniny w surowicy > 135

mol/l u mężczyzn i

> 110

mol/l u kobiet i/lub klirensem kreatyniny < 70 ml/min (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania preparatu AVANDAMET u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze

względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku w tej grupie

pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2).

4.3

Przeciwwskazania

AVANDAMET jest przeciwwskazany u pacjentów z:

nadwrażliwością na rozyglitazon, chlorowodorek metforminy lub jakąkolwiek substancję

pomocniczą

niewydolnością krążenia lub niewydolnością krążenia w wywiadzie (stopień I do IV wg New

York Heart Association - NYHA)

z ostrym zespołem wieńcowym (niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego bez

uniesienia odcinka ST w elektrokardiogramie (NSTEMI) i zawał mięśnia sercowego z

uniesieniem odcinka ST w elektrokardiogramie (STEMI) (patrz punkt 4.4))

ostrą lub przewlekłą chorobą, która może prowadzić do hipoksji tkankowej, taką jak:

niewydolność krążenia lub niewydolność oddechowa

świeży zawał mięśnia sercowego

wstrząs

zaburzeniami czynności wątroby

ostrym zatruciem alkoholem, alkoholizmem (patrz punkt 4.4)

cukrzycową kwasicą ketonową lub cukrzycowym stanem przedśpiączkowym

niewydolnością nerek lub zaburzeniami czynności nerek tzn. stężenie kreatyniny w surowicy

> 135

mol/l u mężczyzn i > 110

mol/l u kobiet i/lub klirens kreatyniny < 70 ml/min (patrz

punkt 4.4).

ostrymi stanami, które mogą wpłynąć na czynność nerek, takimi jak:

odwodnienie

ostre zakażenie

wstrząs

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

donaczyniowe stosowanie jodowych środków kontrastowych (patrz punkt 4.4).

laktacją.

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kwasica mleczanowa

Kwasica mleczanowa to bardzo rzadkie, ale poważne metaboliczne powikłanie, które może wystąpić

na skutek kumulacji metforminy. Zgłaszane przypadki kwasicy mleczanowej u pacjentów stosujących

metforminę wystąpiły głównie u pacjentów z cukrzycą ze znaczną niewydolnością nerek. Częstość

występowania kwasicy mleczanowej może i powinna być zmniejszana przez ocenę innych

związanych z nią czynników ryzyka, takich jak słabo kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe

głodzenie, nadmierne spożywanie alkoholu, niewydolność wątroby i stany związane z hipoksją.

Rozpoznanie:

Kwasica mleczanowa charakteryzuje się kwasiczą dusznością, bólem brzucha i hipotermią z następczą

śpiączką. Laboratoryjnymi cechami diagnostycznymi są: obniżone pH krwi, poziomy mleczanów w

osoczu powyżej 5 mmol/l i zwię

kszona luka anionowa oraz stosunek mleczan/pirogronian. Je

śli

podejrzewa się kwasicę metaboliczną, należy zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym i poddać

pacjenta natychmiastowej hospitalizacji (patrz punkt 4.9).

Czynność nerek

Ze względu na to, że metformina jest wydalana przez nerki, należy regularnie określać stężenie

kreatyniny w surowicy:

co najmniej jeden raz w roku u pacjentów z prawidłową czynnością nerek

co najmniej dwa do czterech razy w roku u pacjentów z poziomami kreatyniny w górnych

granicach normy i u pacjentów w podeszłym wieku.

Osłabienie czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku jest częste i bezobjawowe. Należy

zachować szczególną ostrożność w sytuacjach, w których może dochodzić do upośledzenia czynności

nerek, na przykład podczas rozpoczynania leczenia przeciwnadciśnieniowego lub moczopędnego, albo

podczas rozpoczynania leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.

Zatrzymanie płynów i niewydolność krążenia

Tiazolidynodiony mogą powodować zatrzymanie płynów, które może nasilać lub przyspieszać

wystąpienie objawów zastoinowej niewydolności serca. Rozyglitazon może powodować zależne od

dawki zatrzymanie płynów. Należy indywidualnie oceniać możliwy udział zatrzymania płynów w

zwiększeniu masy ciała, ponieważ bardzo rzadko

odnotowywano szybkie i znaczne zwiększenie masy

ciała, będące wynikiem zatrzymania płynów. U wszystkich pacjentów, zwłaszcza u pacjentów

otrzymujących jednocześnie insulinę, lecz także pochodne sulfonylomocznika, u osób ze

zwiększonym ryzykiem niewydolności serca i zmniejszoną rezerwą sercową, należy monitorować

przedmiotowe i podmiotowe działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów, w tym

zwiększenie masy ciała i objawy niewydolności serca. Podawanie preparatu AVANDAMET należ

przerwać, jeżeli wystąpią

jakiekolwiek objawy pogorszenia wydolności serca.

Stosowanie preparatu AVANDAMET w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną

może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zatrzymania płynów i niewydolności serca (patrz punkt

4.8). Decyzję o rozpoczęciu stosowania preparatu AVANDAMET w skojarzeniu z pochodną

sulfonylomocznika powinno poprzedzać rozważenie alternatywnych sposobów leczenia. Zalecane jest

bardziej wnikliwe monitorowanie stanu pacjenta,

jeśli AVANDAMET jest stosowany jednocześnie z

insuliną lub pochodną sulfonylomocznika.

Niewydolność krążenia występowała również częściej u pacjentów z niewydolnością krążenia w

wywiadzie; obrzęki i niewydolność krążenia występowały także częściej u pacjentów w podeszłym

wieku oraz u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolności

ą nerek. Należy zachować

ostroż

ność u osób w wieku powyżej 75 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące tej grupy

pacjentów. Ponieważ niesteroidowe leki przeciwzapalne, insulina oraz rozyglitazon mogą powodować

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

zatrzymanie płynów, jednoczesne podawanie tych leków może zwiększać ryzyko wystąpienia

obrzęków.

Leczenie skojarzone z insuliną

U pacjentów, którzy podczas badań klinicznych otrzymywali rozyglitazon w skojarzeniu z insuliną

stwierdzono zwiększoną częstość występowania niewydolności serca. Stosowanie insuliny, jak i

rozyglitazonu powoduje zatrzymanie płynów; jednoczesne stosowanie obu leków może zwiększać

ryzyko obrzęków, jak również ryzyko choroby niedokrwiennej serca. Dodawanie insuliny do

prowadzonej terapii rozyglitazonem powinno być stosowane tylko w wyjątkowych przypadkach i

zawsze pod ścisłym nadzorem.

Niedokrwienie mięśnia sercowego

Retrospektywna analiza danych zebranych z 42 krótkoterminowych badań klinicznych wykazała, że

leczenie rozyglitazonem może wiązać się ze zwiększeniem ryzyka incydentów niedokrwienia mięśnia

sercowego. Jednakże oceniane łącznie, wszystkie dostępne dane dotyczące ryzyka niedokrwienia

mięśnia sercowego, są niejednoznaczne (patrz punkt 4.8). Dane z badań klinicznych, dotyczące

pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i/lub chorobą tętnic obwodowych, są ograniczone. Dlatego

też w ramach środków ostrożności nie zaleca się stosowania rozyglitazonu w tych grupach, zwłaszcza

u pacjentów z objawami niedokrwienia mięśnia sercowego.

Ostry zespół wieńcowy (OZW)

Pacjenci z OZW nie uczestniczyli w kontrolowanych badaniach klinicznych z rozyglitazonem. Ze

względu na potencjalne wystąpienie niewydolności serca u tych pacjentów nie należy rozpoczynać

leczenia rozyglitazonem u osób z ostrym incydentem wieńcowym, zaś leczenie wcześniej rozpoczęte

należy przerwać w ostrej fazie choroby (patrz punkt 4.3).

Monitorowanie czynności wątroby

Od czasu wprowadzenia rozyglitazonu do obrotu rzadko zgłaszano wystąpienie zaburzeń czynności

komórek wątrobowych (patrz punkt 4.8). Doświadczenie w stosowaniu rozyglitazonu u osób ze

zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych (aktywność AlAT większa 2,5 raza niż górna

granica normy) jest ograniczone. Z tego powodu u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia

preparatem AVANDAMET należy skontrolować aktywność enzymów wątrobowych, a następnie

kontrolować ją okresowo oceniając stan kliniczny. Nie należy rozpoczynać leczenia preparatem

AVANDAMET u pacjentów z początkowo zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych

(aktywność AlAT większa 2,5 raza niż górna granica normy) albo innymi objawami choroby wątroby.

Jeżeli w czasie leczenia preparatem AVANDAMET aktywność AlAT jest większa trzy razy niż górna

granica normy, należy jak najszybciej oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Jeżeli aktywność

AlAT 3 razy większa niż górna granica norm

y utrzymuje się, należy przerwać leczenie. Jeżeli u

pacjenta wystąpią objawy zaburzeń czynności wątroby, takie jak: z niewyjaśnionej przyczyny

nudności, wymioty, bóle brzucha, uczucie zmęczenia, jadłowstręt i/lub ciemne zabarwienie moczu,

należy sprawdzić aktywność enzymów wątrobowych. Decyzję co do kontynuowania leczenia

preparatem AVANDAMET należy podjąć na podstawie oceny klinicznej, oczekując na wyniki badań

laboratoryjnych. Jeżeli stwierdza się wystąpienie żółtaczki, lek należy odstawić.

Zaburzenia oka

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia lub pogorszenia przebiegu

cukrzycowego obrzęku plamki żółtej z pogorszeniem ostrości wzroku, które stwierdzano u osób

przyjmujących tiazolidynodiony, w tym również rozyglitazon. U wielu spośród tych pacjentów

stwierdzano jednocześnie obrzęki obwodowe. Nie wiadomo, czy istnieje bezpośredni związek

pomiędzy przyjmowaniem rozyglitazonu i obrzękiem plamki żółtej, jednakże lekarze powinni być

świadomi, że u pacjentów zgłaszających zaburzenia ostrości wzroku przyczyną może być obrzęk

plamki żółtej i należy wówczas rozważyć konsultację okulistyczną.

Zwiększenie masy ciała

W badaniach klinicznych z rozyglitazonem stwierdzano zależne od dawki zwiększenie masy ciała,

które było większe, jeśli lek stosowano w skojarzeniu z insuliną. Z tego względu masę ciała należy

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

ściśle monitorować, ponieważ jej zwiększenie może być spowodowane zatrzymaniem płynów, które z

kolei może wiązać się z niewydolnością serca.

Niedokrwistość

Leczenie rozyglitazonem wiąże się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. U

pacjentów z małym stężeniem hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia istnieje zwiększone ryzyko

wystąpienia niedokrwistości podczas leczenia preparatem AVANDAMET.

Hipoglikemia

Pacjenci otrzymujący AVANDAMET w skojarzeniu

z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną

mogą być narażeni na zależną od dawki hipoglikemię. Może być wówczas konieczne wnikliwe

monitorowanie stanu pacjenta i zmniejszenie dawki stosowanego jednocześnie leku.

Chirurgia

Ze względu na to, że AVANDAMET zawiera chlorowodorek metforminy, lek należy odstawić na 48

godzin przed planowaną operacją ze znieczuleniem ogólnym i nie należy zazwyczaj stosować go

ponownie wcześniej niż 48 godzin po jej zakończeniu.

Stosowanie jodowych środków kontrastowych

Donaczyniowe stosowanie jodowych środków kontrastowych w badaniach radiologicznych może

prowadzić do niewydolności nerek. Dlatego, ze względu na zawartość substancji czynnej metforminy,

należy zaprzestać leczenia preparatem AVANDAMET przed lub w czasie badania i nie stosować go

ponownie przed upływem 48 godzin po zakończeniu badania i tylko po ponownej ocenie czynności

nerek z uzyskaniem prawidłowego wyniku (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia kości

W długoterminowych badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie ryzyka złamań kości u

pacjentów przyjmujących rozyglitazon, zwłaszcza u kobiet (patrz punkt 4.8). Większość złamań

dotyczyła kończyn górnych oraz odcinków dystalnych kończyn dolnych. U kobiet zwiększoną

częstość tych incydentów stwierdzono po pierwszym roku terapii oraz w czasie długotrwałego

leczenia. U pacjentów leczonych rozyglitazonem, w szczególności u kobiet, należy brać pod uwagę

ryzyko złamań.

Inne środki ostrożności

Kobiety w wieku przedmenopauzalnym otrzymywały rozyglitazon podczas badań klinicznych. Mimo

iż w badaniach przedklinicznych stwierdzono zachwianie równowagi hormonalnej (patrz punkt 5.3),

nie zaobserwowano jednak istotnych działań niepożądanych związanych z zaburzeniami

miesiączkowania. W wyniku poprawy wrażliwości na insulinę może dochodzić do wznowienia

owulacji u pacjentek, u których brak owulacji spowodowany był opornością na insulinę. Pacjentki

należy poinformować o ryzyku zajścia w ciążę (patrz punkt 4.6).

Ze względu na właściwości farmakokietyczne rozyglitazonu, należy zachować ostrożność stosując

AVANDAMET jednocześnie z inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozyl) lub induktorami CYP2C8

(np. ryfampicyna) - patrz punkt 4.5. Ze względu na właściwości farmakokinetyczne metforminy

należy również zachować ostrożność stosując AVANDAMET z produktami leczniczymi o

własnościach kationów (np. cymetydyna), które są

wydalane w wyniku wydzielania w cewkach

nerkowyc

h (patrz punkt 4.5). Należy dokładnie monitorować stan kontroli glikemii. Należy rozważyć

dostosowanie dawki preparatu AVANDAMET w zakresie zalecanego dawkowania lub zmianę

sposobu leczenia cukrzycy).

Wszyscy pacjenci powinni kontynuować dotychczasową dietę z odpowiednim schematem

przyjmowania węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni kontynuować dietę z

ograniczeniem jej wartości energetycznej

Należy regularnie przeprowadzać rutynowe badania laboratoryjne oceniające przebieg cukrzycy.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Tabletki preparatu AVANDAMET zawierają laktozę i dlatego nie należy ich stosować u pacjentów z

rzadkimi zaburzeniami związanymi z wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem Lapp laktazy lub

zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Nie prowadzono formalnych badań interakcji dla preparatu AVANDAMET, jednakże jednoczesne

leczenie substancjami czynnymi u pacjentów w badaniach klinicznych i w szerokim zastosowaniu

klinicznym nie wykazało nieoczekiwanych interakcji. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne

informacje na temat substancji czynnych (rozyglitazon i metformina).

Istnieje zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej w ostrym zatruciu alkoholem (szczególnie w

przypadkach głodzenia, niedożywienia lub niewydolności wątroby) ze względu na zawartość

metforminy jako substancji czynnej preparatu AVANDAMET (patrz punkt 4.4). Należy unikać

spożycia alkoholu i produktów leczniczych zawierających alkohol.

Produkty lecznicze o własnościach kationów, które są wydalane w wyniku wydzielania w cewkach

nerkowych (np. cymetydyna), mogą wchodzić w interakcje z metforminą, wynikające z konkurencji o

dostęp do wspólnego układu transportującego w cewkach nerkowych. W badaniu przeprowadzonym u

siedmiu zdrowych ochotników wykazano, że stosowanie cymetydyny w dawce 400 mg dwa razy na

dobę powodowało zwiększenie ekspozycji na me

tforminę (AUC) o 50% i wartości C

o 81%. Z tego

względu, podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o własnościach kationów,

wydalanych w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, należy ściśle monitorować glikemię oraz

rozważyć dostosowanie dawki w zakresie zalecanego dawkowania lub zmianę sposobu leczenia

cukrzycy (patrz punkt 4.4).

W badaniach

in vitro

wykazano, że rozyglitazon metabolizowany jest głównie przez CYP2C8,

natomiast CYP2C9 stanowi jedynie jego dodatkową ścieżkę metaboliczną.

Jednoczesne stosowanie rozyglitazonu z gemfibrozylem (inhibitor CYP2C8) prowadziło do

dwukrotnego zwiększenia stężenia rozyglitazonu w osoczu. Ze względu na możliwość zwiększenia

ryzyka niepożądanych reakcji zależnych od dawki, może być konieczne zmniejszenie dawki

rozyglitazonu. Należy rozważyć konieczność dokładnego monitorowania stanu kontroli glikemii

(patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie rozyglitazonu z ryfampicyną (induktor CYP2C8) prowadziło do 66%

zmniejszenia stężenia rozyglitazonu w osoczu. Nie można wykluczyć, że inne induktory (np.

fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, preparaty dziurawca) mogą również mieć wpływ na

ekspozycję na rozyglitazon. Może zaistnieć potrzeba zwiększenia dawki rozyglitazonu.

Należy

rozważyć konieczność dokładnego monitorowania stanu kontroli glikemii (patrz punkt 4.4).

Nie przewiduje się wystąpienia klinicznie istotnych interakcji z substratami lub inhibitorami CYP2C9.

Jednoczesne stosowanie rozyglitazonu i innych doustnych leków przeciwhiperglikemicznych takich

jak glibenklamid czy akarboza, nie prowadziło do wystąpienia klinicznie istotnych interakcji

farmakokinetycznych.

Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania rozyglitazonu z

digoksyną, substratem CYP2C9 – warfaryną, substratami CYP3A4 - nifedypiną, etynyloestradiolem

czy noretyndronem.

Donaczyniowe stosowanie jodowych środków kontrastowych może prowadzić do niewydolności

nerek, co powoduje kumulację metforminy i ryzyko kwasicy mleczanowej. Należy zaprzestać

stosowania

metforminy przed lub w czasie badania i nie stosować jej ponownie przed upływem 48

godzin po zakończeniu badania i tylko po ponownej ocenie czynności nerek z uzyskaniem

prawidłowego wyniku.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Łączenie leków wymagające zachowania środków ostrożności

Glukokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo), beta-2 agoniści i diuretyki mają własną

aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować o tym pacjentów i częściej kontrolować poziom

glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia. Jeśli jest to konieczne, należy dostosować

dawkowanie leku przeciwhiperglikemicznego podczas leczenia innym produktem leczniczym i

podczas jego odstawiania.

Inhibitory ACE mogą obniżać poziom glukozy we krwi. Jeśli jest to konieczne, należy dostosować

dawkowanie leku przeciwhiperglikemicznego podczas leczenia innym produktem leczniczym i

podczas jego odstawiania.

4.6

Ciąża i laktacja

Brak danych przedklinicznych i klinicznych dotyczących stosowania preparatu AVANDAMET w

czasie ciąży i karmienia piersią.

Istnieją dane wskazujące na to, że rozyglitazon przenika przez barierę łożyskową u ludzi; jego

obecność stwierdzano w tkankach płodu. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania

rozyglitazonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję

(patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Produktu AVANDAMET nie wolno stosować

w okresie ciąży. Jeśli pacjentka planuje zajście w ciążę

lub jest w ciąży należy zaprzestać leczenia preparatem AVANDAMET, chyba że spodziewana

korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.

Zarówno rozyglitazon jak i metformina zostały wykryte w mleku badanych zwierząt. Nie wiadomo,

czy karmienie piersią spowoduje narażenie niemowlęcia na działanie produktu leczniczego. Z tego

powodu preparatu AVANDAMET nie wolno stosować u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń

mechanicznych w ruchu

AVANDAMET nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8

Działania niepożądane

Opisane poniżej działania niepożądane przedstawiono dla poszczególnych substancji czynnych,

wchodzących w skł

ad preparatu AVANDAMET. Działanie niepożądane leku leku złożonego opisano

jedynie wówczas, jeśli nie było zgłaszane dla poszcze

gólnych substancji lub jeśli występowało z

częstością większą, niż opisywano w przypadku poszczególnych składników preparatu.

Wymienione poniżej działania niepożądane, dotyczące każdego ze schematów leczenia przedstawiono

według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. W przypadku

działań niepożądanych zależnych od dawki kategorie częstości występowania dotyczą większej dawki

rozyglitazonu. Kategorie te nie uwzględniają innych czynników, takich jak różny czas trwania

poszczególnych badań, warunków przed ich rozpoczęciem i wyjściowej charakterystyki pacjentów.

Kategorie częstości występowania działań niepożądanych ustalone na

podstawie badań klinicznych

nie muszą odpowiadać częstości ich występowania w codziennej praktyce klinicznej. Częstości

definiowane są w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt

często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000, w tym

pojedyncze przypadki).

AVANDAMET

Wyniki badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby potwierdzają, że profil bezpieczeństwa

rozyglitazonu i metforminy stosowanych w leczeniu skojarzonym jest podobny do profilu działań

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

niepożądanych obu tych produktów leczniczych, rozpatrywanego łącznie. Potwierdzają to również

dane, dotyczące preparatu AVANDAMET.

Dane z badań klinicznych (dodawanie insuliny do leczenia preparatem AVANDAMET)

W jednym badaniu (n=322), w którym do leczenia preparatem AVANDAMET dodawano insulinę, nie

stwierdzono nowych działań niepożądanych, w porównaniu do tych, które stwierdzano podczas

leczenia preparatem AVANDAMET lub stosowania rozyglitazonu w terapii skojarzonej.

Tym niemniej, ryzyko zarówno zatrzymania płynów, jak i hipoglikemii zwiększało się, gdy

AVANDAMET stosowano w skojarzeniu z insuliną.

Rozyglitazon

Dane z badań klinicznych

Wymienione poniżej działania niepożądane, dotyczące każdego ze schematów leczenia przedstawiono

według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. W przypadku

działań niepożądanych zależnych od dawki kategorie częstości występowania dotyczą większej dawki

rozyglitazonu. Kategorie te nie uwzględniają innych czynników, takich jak różny czas trwania

poszczególnych badań, warunków przed ich rozpoczęciem i wyjściowej charakterystyki pacjentów.

Tabela 1 zawiera listę działań niepożądanych, sporządzoną na podstawie przeglądu badań klinicznych,

w których uczestniczyło ponad 5000 pacjentów leczonych rozyglitazonem. Dla każdego z układów i

narządów działania niepożądane przedstawiono wg zmniejszającej się częstości ich wystę

powania w

monoterapii rozyglitazonem. W obrę

bie każdej grupy o określonej częstości występowania działania

niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych stwierdzonych podczas badań

klinicznych, w których stosowano rozyglitazon

Działanie

niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanch dla danego schematu

leczenia

Rozyglitazon w

monoterapii

Rozyglitazon z

metforminą

Rozyglitazon z

metforminą i

pochodną

sulfonylomocznika

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość

często

często

często

Granulocytopenia

często

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Hipercholesterolemia

często

często

często

Hipertrójglicerydemia

często

Hiperlipidemia

często

często

często

Zwiększenie masy ciała

często

często

często

Zwiększenie łaknienia

często

Hipoglikemia

często

bardzo często

Zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy*

często

Bóle głowy*

często

Zaburzenia serca

Niewydolność serca

często

często

Niedokrwienie serca

często

często

często

Zaburzenia żołądka i jelit

Zaparcia

często

często

często

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Złamania kości

często

często

Bóle mięśniowe*

często

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Obrzęki

często

często

bardzo często

*Kategorię częstości występowania tych działań niepożądanych w grupach pacjentów otrzymujących

placebo w badaniach klinicznych określono jako „często”.

Hipercholesterolemię zgłaszano u do 5,3% pacjentów otrzymujących rozyglitazon (w monoterapii,

dwulekowej lub trzylekowej terapii doustnej). Podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego było

związane ze zwiększeniem stężenia zarówno LDL jak i HDL, jednakże stosunek stężenia całkowitego

cholesterolu do HDL nie ulegał zmianie lub ulegał poprawie w trakcie badań długotrwałych. Ogólnie

zwiększenie tych stężeń było łagodne do umiarkowanego i zwykle nie wymagało przerwania leczenia.

Podczas dodawania rozyglitazonu do leczenia opartego na stosowaniu pochodnych

sulfonylomocznika (w terapii dwulekowej i trzylekowej) stwierdzano zwiększenie częstości

występowania niewydolności serca, nasilającej się bardziej w przypadku stosowania 8 mg

rozyglitazonu w porównaniu do stosowania 4 mg rozyglitazonu (całkowita dawka dobowa). Częstość

występowania niewydolności serca w trakcie trzylekowej terapii doustnej wynosiła 1,4% w głównym

badaniu prowadzonym z użyciem podwójnie ślepej próby, w porównaniu do 0,4% w dwulekowej

terapii metforminą z pochodnymi sulfonylomocznika. Częstość występowania niewydolności serca

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

podczas terapii skojarzonej z insuliną (rozyglitazon dodawany do już prowadzonego leczenia insuliną)

wynosiła 2,4%, zaś podczas stosowania samej insuliny – 1,1%.

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w klasie czynnościowej wg klasyfikacji NYHA I-II,

uczestniczących w kontrolowanym placebo, trwającym jeden rok badaniu klinicznym, stwierdzono

pogorszenie lub możliwość pogorszenia wydolności serca u 6,4% pacjentów leczonych

rozyglitazonem, w porównaniu do 3,5% pacjentów, którzy otrzymywali placebo.

Podczas retrospektywnej analizy danych z 42 krótkoterminowych badań klinicznych, całkowita

częstość występowania zdarzeń typowych dla niedokrwienia serca była większa u pacjentów

otrzymujących rozyglitazon (2,00%) niż w grupach kontrolnych, w których stosowano inne leki lub

placebo (1,53%) [Współczynnik ryzyka (HR) 1,30 (1,004 – 1,69 z przedziałem ufności (CI) 95%)].

Ryzyko było zwiększone, gdy rozyglitazon dodawano do terapii insuliną oraz u pacjentów

przyjmujących azotany z powodu rozpoznanej choroby niedokrwiennej serca. W aktualizacji tej

retrospektywnej analizy uwzględniono wyniki kolejnych dziesięciu badań, które spełniały

odpowiednie kryteria, lecz w czasie tworzenia pierwotnego opracowania były niedostępne. Całkowita

częstość incydentów typowych dla niedokrwienia mięśnia sercowego w grupach pacjentów

otrzymujących rozyglitazon (2,21%) nie różniła się w sposób statystycznie znamienny od grup, w

których stosowano inne schematy leczenia lub placebo (2,08%) [HR 1,098 (95% CI 0,809 – 1,354)].

W prospektywnym badaniu oceniającym wpływ terapii na układ sercowo-naczyniowy (średni czas

obserwacji 5,5 roku), częstość występowania incydentów, będących pierwotnym punktem końcowym,

takich jak zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub konieczno

ść hospitalizacji, była podobna u

pacjentów otrzy

mujących rozyglitazon i w grupie pacjentów otrzymujących inne aktywne leczenie

[HR 0,99 (95% CI 0,85 – 1,16)]. W dwóch innych długoterminowych, prospektywnych,

randomizowanych i kontrolowanych badaniach klinicznych (9620 pacjentów, czas trwania każdego z

badań >3 lat), w których porównywano rozyglitazon z niektórymi innymi zarejestrowanymi,

doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub placebo, nie potwierdzono ani nie wykluczono

potencjalnego ryzyka niedokrwienia mięśnia sercowego. Oceniane łącznie, dostępne dane dotyczące

ryzyka niedokrwienia mięśnia sercowego są niejednoznaczne.

W długoterminowych badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie ryzyka złamań kości u

pacjentów przyjmujących rozyglitazon, zwłaszcza u kobiet. W badaniu, w którym stosowano

monoterapię, częstość występowania złamań u kobiet przyjmujących rozyglitazon wynosiła 9,3% (2,7

na 100 pacjento-lat) vs 5,1% (1,5 na 100 pacjento-lat) w grupie leczonej metforminą lub 3,5% (1,3 na

100 pacjento-lat) w grupie leczonej glibenklamidem. W innym długoterminowym badaniu

stwierdzono zwiększenie częstości złamań kości u osób przyjmujących rozyglitazon w terapii

skojarzonej w porównaniu do aktywnego leczenia w grupie kontrolnej [8,3% vs 5,3%, współczynnik

ryzyka 1,57 (95% CI 1,26 – 1,97)]. U kobiet ryzyko złamań w porównaniu z grupą kontrolną [11,5%

vs 6,3%, współczynnik ryzyka 1,82 (95% CI 1,37 – 2,41)] okazało się większe niż u mężczyzn w

porównaniu z grupą kontrolną [5,3% vs 4,3%, współczynnik ryzyka 1,23 (95% CI 0,85 – 1,77)]. W

celu określenia, czy w dłuższej obserwacji zwiększone jest ryzyko złamań koś

ci u mężczyzn,

konieczne są

dodatkowe dane. Większość złamań dotyczyła kończyn górnych oraz odcinków

dystalnych kończyn dolnych (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych z rozyglitazonem, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby,

częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT, trzykrotnie większej, niż górna granica normy,

była taka sama jak w przypadku placebo (0,2%) i mniejsza niż w przypadku leków porównawczych

(0,5% metformina i(lub) pochodne sulfonylomocznika). Częstość występowania wszystkich zdarzeń

niepożądanych dotyczących wątroby i dróg żółciowych wynosiła < 1,5% w każdej z badanych grup i

była porównywalna z placebo.

Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu

W uzupełnieniu danych, pochodzących z badań klinicznych, w tabeli 2 przedstawiono działania

niepożądane zgłaszane podczas terapii rozyglitazonem już po jego wprowadzeniu do obrotu.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Tabela 2. Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu

rozyglitazonu do obrotu

Działanie niepożądane

Częstość występowania

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Szybkie i znaczne zwiększenie masy ciała

bardzo rzadko

Zaburzenia układu immunologicznego

(patrz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej)

Reakcje anafilaktyczne

bardzo rzadko

Zaburzenia oka

Obrzęk plamki żółtej

rzadko

Zaburzenia serca

Zastoinowa niewydolność serca/obrzęk płuc

rzadko

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia czynności wątroby objawiające się głównie zwiększeniem

aktywności enzymów wątrobowych

rzadko

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

(patrz Zaburzenia układu immunologicznego)

Obrzęk naczynioruchowy

bardzo rzadko

Reakcje skórne (np. pokrzywka, świąd, wysypka)

bardzo rzadko

Zgłaszano rzadkie przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i niewydolności

komórek wątroby. W bardzo rzadkich przypadkach dochodziło następnie do zgonu.

Metformina

Dane z badań klinicznych i dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu

Tabela 3 zawiera dane o działaniach niepożądanych przedstawione według klasyfikacji układów i

narządów oraz częstości występowania. Dane dotyczące częstości występowania opierają się na

Charakterystyce Produktu Leczniczego dla krajów Wspólnoty Europejskiej.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Tabela 3. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem metforminą na

podstawie badań klinicznych i danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu

Działanie niepożądane

Częstość występowania

Zaburzenia żołądka i jelit

Objawy żołądkowo-jelitowe

bardzo często

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Kwasica mleczanowa

bardzo rzadko

Niedobór witaminy B12

bardzo rzadko

Zaburzenia układu nerwowego

Metaliczny smak w ustach

często

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia czynności wątroby

bardzo rzadko

Zapalenie wątroby

bardzo rzadko

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Pokrzywka

bardzo rzadko

Rumień

bardzo rzadko

Świąd

bardzo rzadko

Objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, utrata apetytu

występują najczęściej podczas rozpoczynania leczenia i w większości przypadków ustępują

samoistnie.

Długotrwałe leczenie metforminą wiązało się ze zmniejszeniem wchłaniania witaminy B12, co

jedynie w bardzo rzadkich przypadkach może być powodem klinicznie istotnego niedoboru witaminy

B12 (np. niedokrwistości megaloblastycznej).

4.9

Przedawkowanie

Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania preparatu AVANDAMET.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania rozyglitazonu u ludzi. W badaniach

klinicznych przeprowadzonych na ochotnikach rozyglitazon podawany był w pojedynczej dawce

doustnej sięgającej 20 mg i był dobrze tolerowany.

Znaczne przedawkowanie metforminy (lub współistniejące ryzyko kwasicy mleczanowej) może

prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej, która jest stanem zagrożenia i musi być leczona w

szpitalu.

W przypadku przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w zależności od

stanu klinicznego pacjenta. Najbardziej skuteczną metodą usunięcia mleczanów i metforminy jest

hemodializa, jednakże rozyglitazon silnie wiąże się z białkami i nie jest usuwany drogą hemodializy.

5.

W

ŁAŚCIWOŚCI

FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Złożone doustne produkty lecznicze zmniejszające stężenie glukozy we

krwi, kod ATC: A10BD03

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

AVANDAMET zawiera dwie substancje hipoglikemizujące o uzupełniających się mechanizmach

działania w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: maleinian rozyglitazonu,

należący do grupy tiazolidynodionów i chlorowodorek metforminy, należący do grupy biguanidów.

Tiazolidynodiony działają pierwotnie przez redukcję oporności na insulinę, a biguanidy działają

pierwotnie przez zmniejszenie wytwarzania endogennej glukozy w wątrobie.

Rozyglitazon

Rozyglitazon jest selektywnym agonistą jądrowego receptora PPAR

(aktywowany przez proliferatory

peroksysomów receptor gamma) i należy do leków przeciwhiperglikemicznych z grupy

tiazolidynodionów. Zmniejsza glikemię poprzez zmniejszanie insulinooporności w komórkach tkanki

tłuszczowej, mięśni szkieletowych i wątroby.

Hipoglikemizujące działanie rozyglitazonu wykazano w licznych badaniach przeprowadzonych na

modelach cukrzycy typu 2. u zwierząt. Dodatkowo rozyglitazon umożliwiał zachowanie czynności

komórek β trzustki, czego dowodem jest zwiększenie całkowitej masy wysp trzustkowych i zawartości

w nich insuliny, oraz zapobiegał rozwojowi hiperglikemii „z odbicia” w doświadczalnych modelach

cukrzycy typu 2. u zwierząt. Rozyglitazon nie pobudzał trzustkowego wydzielania insuliny ani nie

wywoływał hipoglikemii u myszy i szczurów. Główny metabolit (para-hydroksysiarczan)

charakteryzujący

się wysokim powinowactwem do rozpuszczalnego ludzkiego receptora PPAR

wykazywał względnie silne działanie w teście oceny tolerancji glukozy u otyłych myszy. Znaczenie

kliniczne tego spostrzeżenia nie zostało w pełni wyjaśnione.

W badaniach klinicznych wykazano, że działanie hipoglikemizujące rozyglitazonu rozwija się

stopniowo, a zbliżone do maksymalnego zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (ang.

fasting plasma glucose - FPG) uzyskuje się po około 8 tygodniach leczenia. Poprawa kontroli glikemii

jest związana ze zmniejszeniem glikemii zarówno na czczo jak i po posiłku.

Podawanie rozyglitazonu wiązało się ze zwiększeniem masy ciała. W badaniach mechanistycznych

wykazano, że zwiększenie masy ciała wynikało głównie z przyrostu podskórnej tkanki tłuszczowej

oraz zmniejszenia ilości tłuszczu trzewnego i jego zawartości w wątrobie.

Zgodnie z mechanizmem działania rozyglitazon w skojarzeniu z metforminą powodował zmniejszenie

oporności na insulinę oraz poprawiał czynność komórek β trzustki. Poprawa ko

ntroli glikemii wiązała

się również ze znacznym zmniejszeniem stężenia wolnych kwasów tłuszczowych. W następstwie

różnych, ale uzupełniających się mechanizmów działania, leczenie skojarzone rozyglitazonem z

metforminą prowadziło do sumowania się wpływu tych leków na kontrolę glikemii u pacjentów z

cukrzycą typu 2.

W badaniach prowadzonych maksymalnie przez 3 lata, podawanie raz lub dwa razy na dobę

rozyglitazonu w dwulekowej terapii doustnej z metforminą prowadziło do długotrwałej poprawy

kontroli glikemii (FPG i HbA1c). Bardziej nasilone działanie hipoglikemizujące obserwowano u

otyłych pacjentów. Nie prowadzono badań dotyczących końcowej oceny wyników stosowania

rozyglitazonu, dlatego też nie wykazano odległych korzyści związanych z lepszą kontrolą glikemii

pod wpływem rozyglitazonu.

Przeprowadzono badanie kliniczne z leczeniem w grupie kontrolnej (rozyglitazon w dawce do 8 mg na

dobę lub metformina do 2000 mg na dobę), trwające 24 tygodnie, w którym uczestniczyło 197 dzieci

(w wieku 10-17 lat) z cukrzycą typu 2. Poprawa wartości HbA1c w stosunku do wartości

począ

tkowych była znamienna statystycznie tylko w grupie otrzymującej metforminę. Nie wykazano

równoważności rozyglitazonu w porównaniu z metforminą. Podczas leczenia rozyglitazonem dzieci

nie stwierdzono nowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania, w porównaniu z danymi

dotyczącymi bezpieczeństwa stosowania rozyglitazonu u pacjentów dorosłych z cukrzycą typu 2. Nie

ma danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa długotrwałego leczenia u dzieci.

Badanie ADOPT (ang.

A Diabetes Outcome Progression Trial

- ADOPT) było wieloośrodkowym,

kontrolowanym badaniem prowadzonym na zasadzie podwójnie ślepej próby, trwającym 4-6 lat

(średnio 4 lata), w którym porównywano rozyglitazon (w dawce od 4 do 8 mg/dobę) z metforminą (w

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

dawce od 500 do 2000 mg/dobę) i glibenklamidem (w dawce od 2,5 do 15 mg/dobę) w grupie 4351

wcześniej nieleczonych farmakologicznie pacjentów z rozpoznaną (w czasie

3 lat) cukrzycą typu 2.

Podczas trwania badania (do 72 miesięcy leczenia) stosowanie rozyglitazonu znamiennie zmniejszało

ryzyko niepowodzenia monoterapii (FPG > 10,0 mmol/l) o 63% względem glibenklamidu (HR 0,37,

CI 0,30-0,45) i o 32% względem metforminy (HR 0,68, CI 0,55-0,85). Oznacza to, że skumulowana

częstość niepowodzenia terapii wynosiła 10,3% w grupie pacjentów otrzymujących rozyglitazon,

14,8% w grupie pacjentów otrzymujących metforminę i 23,3% w grupie pacjentów otrzymujących

glibenklamid. Odsetek pacjentów, u których badanie przerwano z przyczyn innych, niż niepowodzenie

monoterapii, wynosił odpowiednio 43% w grupie pacjentów otrzymujących rozyglitazon, 47% w

grupie pacjentów otrzymujących glibenklamid i 42% w grupie pacjentów otrzymujących metforminę.

Wpływ tych wyników na postęp choroby oraz na powikłania mikronaczyniowe i makronaczyniowe

nie został określony (patrz punkt 4.8). Działania niepożądane nie odbiegały od znanego profilu działań

niepożądanych wszystkich stosowanych w tym badaniu leków; dotyczyło to również stopniowego

zwiększania się masy ciała podczas terapii rozyglitazonem. Dodatkowo stwierdzono zwiększenie

częstości wyst

ępowania złamań kości u kobiet prz

yjmujących rozyglitazon (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Badanie RECORD (ang. Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia

in Diabetes) było dużym (4447 pacjentów), otwartym, prospektywnym i kontrolowanym badaniem

klinicznym (średni czas obserwacji 5,5 roku), w którym uczestniczyli pacjenci z cukrzycą typu 2

nieskutecznie kontrolowaną leczeniem metforminą lub pochodną sulfonylomocznika. Pacjentów tych

przydzielano losowo do grup, w których do terapii dołączano rozyglitazon lub metforminę albo

pochodną sulfonylomocznika. Średni czas trwania cukrzycy u tych pacjentów wynosił około 7 lat.

Weryfikowanym, pierwotnym punktem końcowym badania była hospitalizacja z przyczyn sercowo-

naczyniowych (z uwzględnieniem hospitalizacji z powodu niewydolności serca) lub zgon z przyczyn

sercowo-naczyniowych. Średnie dawki leków stosowanych na końcu badania przedstawiono w

poniższej tabeli:

Przydzielone losowo leczenie

Średnia (SD) dawka na końcu przydzielonej terapii

Rozyglitazon (z pochodną

sulfonylomocznika lub metforminą)

6,7 (1,9) mg

Pochodna sulfonylomocznika (dodawana

do metforminy)

Glimepiryd*

3,6 (1,8) mg

Metformina (dodawana do pochodnej

sulfonylomocznika)

1995,5 (682,6) mg

* Odpowiednie dawki innych pochodnych sulfonylomocznika (glibenklamidu i gliklazydu),

zapewniające podobną skuteczność (tj. połowa maksymalnej dawki dobowej).

† Pacjenci, którzy przyjmowali przydzielone leczenie w skojarzeniu z właściwie stosowanym

leczeniem wcześniejszym, dla których zgromadzone dane mogły być poddane analizie.

Nie stwierdzono różnic w występowaniu weryfikowanego, pierwotnego punktu końcowego w grupie

rozyglitazonu (321/2220) w porównaniu z aktywnym leczeniem w grupie kontrolnej (323/2227) (HR

0,99, CI 0,85-1,16), co było jednoznaczne z osiągnięciem wstępnie przyjętego kryterium

równoważności (non-inferiority) 1,20 (p = 0,02 dla kryterium non-inferiority). Wartości określające

ryzyko względne i przedział ufności dla drugorzędowych punktów końcowych badania były

następujące: śmiertelność ogólna (HR 0,86, CI 0,68-1,08), ciężki incydent sercowo-naczyniowy

(MACE - Major Adverse Cardiac Events) (HR 0,93, CI 0,74-1,15), zgon z przyczyn sercowo-

naczyniowych (HR 0,84, CI 0,59-1,18), świeży zawał mięśnia sercowego (HR 1,14, CI 0,80-1,63) i

udar mózgowy (HR 0,72, CI 0,49-1,06). W badaniu dodatkowym (sub-study) stwierdzono, że pod

względem zmniejszania stężenia HbA1c, stosowanie rozyglitazonu w terapii dwulekowej przez 18

miesięcy jest nie gorsze, niż leczenie skojarzone metforminą i pochodną sulfon

ylomocznika. Po pięciu

latach, w ostatecznej analizie pacjentów przydzielonych losowo do terapii dwulekowej, uśrednione

stężenie HbA1c względem wartości początkowych u osób otrzymujących rozyglitazon dodany do

metforminy zmniejszyło się o 0,14%, podczas gdy w grupie otrzymującej pochodną

sufonylomocznika dodaną do metforminy zwiększyło się o 0,17% (p=0,0083 dla różnicy pomiędzy

terapiami). Stwierdzono istotne zwiększenie częstości występowania niewydolności serca (w tym

również przypadków zakończonych zgonem) (HR 2,10, CI 1,35-3,27) i złamań kości (współczynnik

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

ryzyka 1,57, CI 1,26-1,97) dla terapii zawierających rozyglitazon, w porównaniu z aktywnym

leczeniem w grupie kontrolnej (patrz punkt 4.4 i 4.8). Z powodów związanych z układem sercowo-

naczyniowym leczenie przerwano łącznie u 564 pacjentów, z czego u 12,3% grupie pacjentów

przyjmujących rozyglitazon i u 13% u pacjentów w grupie kontrolnej; wartości te odpowiadają 7,2%

pacjento/lat dla chorych, którzy z tego powodu nie uczestniczyli w obserwacji incydentów sercowo-

naczyniowych oraz 2,0% pacjento/lat dla obserwacji w kierunku śmiertelności.

Metformina

Metformina jest biguanidem o aktywności przeciwhiperglikemicznej, obniżającym zarówno

podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w surowicy. Nie stymuluje wydzielania insuliny i z

tego powodu nie prowadzi do hipoglikemii.

Metformina może działać poprzez trzy mechanizmy:

przez redukowanie wątrobowej produkcji glukozy, poprzez hamowanie glukoneogenezy i

glikogenolizy,

w mięśniach, przez niewielkie podwyższenie wrażliwości na insulinę, poprawia obwodowy

wychwyt i utylizację glukozy,

przez opóźnianie jelitowej absorpcji glukozy.

Metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na syntetazę

glikogenu.

Metfromina zwiększa wydolność transportu specyficznych błonowych transporterów glukozy (GLUT-

1 i GLUT-4).

U ludzi niezależnie od wpływu na glikemię, metformina ma pozytywny wpł

yw na metabolizm

lipidów. Zostało to w

ykazane przy zastosowaniu dawek terapeutycznych w kontrolowanych średnio

okresowych i długookresowych badaniach klinicznych: metformina redukuje stężenie całkowitego

cholesterolu, cholesterolu LDL oraz trójglicerydów.

Prospektywne randomizowane (UKPDS) badanie wykazało długoterminowe korzyści intensywnej

kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników dotyczących pacjentów z nadwagą leczonych

metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała:

znamienną redukcję całkowitego ryzyka, jakiegokolwiek zależnego od cukrzycy powikłania w

grupie stosującej metforminę (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z samą dietą

(43,3 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0023, i w porównaniu do łącznie traktowanych grup

leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000

pacjento-lat), p=0.0034

znamienną redukcję całkowitego ryzyka zależnej od cukrzycy śmiertelności: metformina 7,5

zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p=0,017

znamienną redukcję całkowitego ryzyka ogólnej śmiertelnoś

ci: metformina 13,5

zdarzeń/1000 pacjento-lat, w porównaniu z samą

dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat

(p=0,011), i w porównaniu do łącznie traktowanych grup leczonych pochodnymi

sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,021)

znamienną redukcję całkowitego ryzyka zawału serca: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjento-

lat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01).

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

AVANDAMET

Wchłanianie:

Nie obserwowano znamiennych statystycznie różnic między charakterystyką absorpcji rozyglitazonu i

metforminy z tabletek preparatu AVANDAMET i tych parametrów odpowiednio dla tabletek

maleinianu rozyglitazonu i chlorowodorku metforminy.

Pokarm nie wpływał na AUC rozyglitazonu lub metforminy podczas podawania preparatu

AVANDAMET zdrowym ochotnikom. W stanie po posiłku stwierdzono obniżenie C

(22%

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

rozyglitazon i 15% metformina) i opóźnienie t

(o około 1,5 h rozyglitazon i 0,5 h metformina). Te

związane z pokarmem zmiany nie mają znaczenia klinicznego.

Poniższe stwierdzenia dotyczą właściwości farmakokinetycznych poszczególnych substancji

czynnych preparatu AVANDAMET.

Rozyglitazon

Wchłanianie

Całkowita biodostępność rozyglitazonu po doustnym podaniu zarówno dawki 4 mg, jak i 8 mg wynosi

około 99%. Maksymalne stężenie leku w osoczu występuje po około 1 h po podaniu. W zakresie

dawek terapeutycznych stężenia leku w osoczu są w przybliżeniu proporcjonalne do stosowanych

dawek.

Podawanie rozyglitazonu z pokarmem nie wpływa na całkowitą ekspozycję na lek (AUC), chociaż

stwierdzono niewielkie obniżenie C

(o około 20-28%) i opóźnienie t

(około 1,75 h) w

porównaniu z podawaniem na czczo. Te niewielkie zmiany nie mają znaczenia klinicznego, dlatego

podawanie rozyglitazonu może być całkowicie niezależne od spożywania posiłków. Podwyższone pH

w żołądku nie wpływa na wchłanianie rozyglitazonu.

Dystrybucja

U zdrowych ochotników wykazano, że całkowita objętość dystrybucji rozyglitazonu wynosi około 14

litrów. Stopień wiązania rozyglitazonu z białkami osocza jest wysoki (około 99,8%) i niezależny od

stężenia lub wieku. Stopień wiązania głównego metabolitu (para-hydroksysiarczanu) z białkami

osocza jest bardzo wysoki (>99,99%).

Metabolizm

Metabolizm rozyglitazonu jest wydajny, rozyglitazon nie jest wydalany w postaci niezmienionej.

Główne drogi metabolizmu to N-demetylacja i hydroksylacja, po których następuje sprzężenie z

siarczanem i kwasem glukuronowym. Udział głównego metabolitu (para-hydroksysiarczanu) w

ogólnej przeciwhiperglikemicznej aktywności rozyglitazonu nie został u ludzi dokładnie poznany i nie

można wykluczyć, że metabolit odgrywa rolę w działaniu leku. Nie ma to jednakże wpływu na

bezpieczeństwo stosowania leku w docelowej populacji lub szczególnych populacjach, ponieważ

zaburzenia czynności wątroby są przeciwwskazaniem, a w badaniach klinicznych III fazy

uczestniczyło wielu pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi

zaburzeniami czynności nerek.

W badaniach

in vitro

wykazano, że rozyglitazon metabolizowany jest głównie przez CYP2C8, z

niewielkim udziałem CYP2C9.

Ponieważ w warunkach

in vitro

nie dochodzi do znamiennego hamowania przez rozyglitazon

aktywności enzymów CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A lub 4A, prawdopodobieństwo wystąpienia

istotnych klinicznie interakcji metabolicznych z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy

cytochromu P450 jest niewielkie. Rozyglitazon

in vitro

umiarkowanie hamował aktywność CYP2C8

18 μM) oraz słabo CYP2C9 (IC

50 μM) (patrz punkt 4.5). Badanie

in vivo

interakcji z

warfaryną wykazało, że rozyglitazon nie wchodzi w interakcje z substratami CYP2C9

in vivo

Eliminacja

Całkowity osoczowy klirens rozyglitazonu wynosi około 3 l/h, a okres półtrwania w końcowej fazie

eliminacji - około 3-4 h. Nie ma danych wskazujących na to, że może dochodzić do niespodziewanej

kumulacji rozyglitazonu w ustroju podczas podawania raz lub dwa razy na dobę. Główną drogą

eliminacji jest wydalanie z moczem, przy czym około dwóch trzecich dawki jest eliminowane w ten

sposób, natomiast z kałem wydalane jest około 25 % dawki. Żadna substancja czynna nie jest

wydalana w postaci niezmienionej ani z moczem, ani z kałem. Okres półtrwania w końcowej fazie

eliminacji znacznika radioaktywnego wynosi około 130 godzin, co oznacza, że eliminacja

metabolitów jest bardzo powolna. Podczas wielokrotnego stosowania leku należy spodziewać się

kumulacji jego metabolitów w osoczu, a zwłaszcza głównego metabolitu (para-hydroksysiarczanu),

dla którego przewidywana jest kumulacja 8-krotna.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Szczególne populacje

Płeć: W zbiorczej analizie populacyjnej danych farmakokinetycznych nie stwierdzono występowania

istotnych różnic w farmakokinetyce rozyglitazonu pomiędzy mężczyznami i kobietami.

Pacjenci w podeszłym wieku: W zbiorczej analizie populacyjnej danych farmakokinetycznych nie

stwierdzono, aby wiek miał istotny wpływ na farmakokinetykę rozyglitazonu.

Dzieci i młodzież: Analiza farmakokinetyki w populacji 96 pacjentów w wieku od 10 do 18 lat i z

masą ciała od 35 kg do 178 kg pozwala przypuszczać, że średnie wartości CL/F (klirens

całkowity/biodostępność) u dzieci i dorosłych są podobne. Indywidualne wartości CL/F w populacji

dziecięcej zawierały się w takim samym zakresie, jak u osób dorosłych. Wydaje się, że wartości CL/F

są niezależne od wieku, lecz w populacji dziecięcej zwiększają się wraz ze wzrostem masy ciała

pacjenta.

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z marskością wątroby, z umiarkowanymi zaburzeniami

czynności wątroby (Child-Pugh B), wartości C

i AUC niezwiązanego leku były 2 i 3 razy wyższe

niż u zdrowych pacjentów. Międzyosobnicza zmienność była bardzo duża, obejmowała 7-krotną

różnicę AUC niezwiązanego leku pomiędzy pacjentami.

Niewydolność nerek: Nie ma klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce rozyglitazonu u

pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek przewlekle

dializowanych.

Metformina

Wchłanianie

Po doustnej dawce metforminy, t

jest osiągane w 2,5 h. Całkowita biodostępność metforminy w

tabletkach 500 mg wynosi u zdrowych pacjentów około 50-60%. Po podaniu doustnym

niezaabsorbowana frakcja wykrywana w stolcu wynosiła 20-30%.

Po podaniu doustnym, absorpcja metforminy jest wysycalna i niekompletna. Uznaje się, że

farmakokinetyka absorpcji metforminy jest nieliniowa. W czasie stosowania zwykłych dawek i

schematów dawkowania metforminy, stan stacjonarny stężeń jest osiągany w ciągu 24-48 h i wynosi

zwykle mniej niż 1µg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych, maksymalne stężenie

metforminy w osoczu (C

) nie przekroczyło 4 µg/ml, nawet przy maksymalnych dawkach.

Pokarm zmniejsza stopień absorpcji i lekko opóźnia absorpcję metforminy. Po podaniu doustnym

dawki 850 mg, o 40% zmniejszyło się maksymalne stężenie w osoczu, o 25% zmniejszyło się AUC i o

35 min wydłużył się czas występowania maksymalnego stężenia w osoczu. Kliniczne znaczenie tych

zmian jest nieznane.

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza jest znikome. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie

we krwi jest mniejsze od maksymalnego stężenia w osoczu i jest osiągane w podobnym czasie.

Krwinki czerwone reprezentują najpewniej drugi kompartment dystrybucji. Średnia V

zawarta była w

przedziale 63–276 l.

Metabolizm

Metformina jest wydalana z moczem w stanie niezmienionym. Nie zidentyfikowano metabolitów u

ludzi.

Eliminacja

Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, wskazując na to, że metformina jest wydalana

drogą filtracji kłębkowej i wydzielania cewkowego. Po podaniu doustnym okres półtrwania w

końcowej fazie eliminacji wynosi w przybliżeniu 6,5 h. Kiedy czynność nerek jest zaburzona, klirens

nerkowy jest obniżony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny i w związku z tym okres połowicznej

eliminacji jest wydłużony, co prowadzi do wzrostu poziomów metforminy w osoczu.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

5.3

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie prowadzono badań na zwierzętach z jednoczesnym zastosowaniem produktów zawartych w

preparacie AVANDAMET. Poniższe dane pochodzą z badań przeprowadzonych oddzielnie z

rozyglitazonem lub metforminą.

Rozyglitazon

U zwierząt doświadczalnych obserwowano następujące reakcje niepożądane, które mogą mieć

znaczenie kliniczne: Zwiększenie całkowitej objętości osocza z jednoczesnym obniżeniem

parametrów krwinek czerwonych oraz zwiększeniem masy mięśnia sercowego. Obserwowano

również zwiększenie masy wątroby, aktywności AlAT (wyłącznie u psów) oraz ilości tkanki

tłuszczowej. Podobne działania obserwowano podczas stosowania innych tiazolidynodionów.

W badaniach toksycznego wpływu na rozrodczość, podawanie rozyglitazonu szczurom w połowie

ciąży powiązane było z obumieraniem płodów oraz opóźnieniem rozwoju płodów. Ponadto

rozyglitazon hamował syntezę estradiolu i progesteronu przez jajniki oraz zmniejszał stężenie tych

hormonów, prowadząc tym

samym do zaburzenia cyklów rujowych i(lub) miesiączkowych i zaburzeń

płodności (patrz punkt 4.4).

W badaniach przeprowadzonych na zwierzęcym modelu rodzinnej polipowatości gruczolakowej (ang.

familial adenomatous polyposis - FAP) podawanie rozyglitazonu w dawce 200 razy przekraczającej

dawkę farmakologicznie czynną prowadziło do zwiększenia zmian nowotworowych w obrębie jelita

grubego. Znaczenie tego spostrzeżenia nie jest znane, jednakże w badaniach

in vitro

wykazano, że

rozyglitazon przyczyniał się do zwiększonego różnicowania oraz cofania się zmian mutagennych w

ludzkich komórkach raka okrężnicy. Ponadto nie wykazano genotoksyczności rozyglitazonu w

zestawie badań

in vivo

in vitro

. Nie stwierdzono także występowania przypadków guzów jelita

grubego w badaniach na zwierzętach, w których gryzoniom dwóch gatunków podawano rozyglitazon

przez całe życie.

Metformina

Dane niekliniczne dla metforminy nie wykazały specjalnych zagrożeń dla ludzi na podstawie

tradycyjnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym,

genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na rozrodczo

ść.

6.

DANE FA

RMACEUTYCZNE:

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Glikolan sodowy skrobi

Hypromeloza (E464)

Celuloza mikrokrystaliczna (E460)

Laktoza jednowodna

Powidon (E1201)

Magnezu stearynian.

Otoczka tabletki:

Hypromeloza (E464)

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol

Żółty tlenek żelaza (E172)

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

6.3

Okres trwałości

3 lata.

6.4

Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

Nieprzezroczyste blistry (PCW/PVdC/aluminium). Opakowania po 14, 28, 56, 112 (2x56), 168 (3x56)

i 180 tabletek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6

Środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z

lokalnymi przepisami.

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex

TW8 9GS

Wielka Brytania.

8.

NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/03/258/007-009

EU/1/03/258/013

EU/1/03/258/017

EU/1/03/258/021

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia: 20 października 2003

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 października 2008

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostę

pna na stronie internetowej Europejskiej Agencji

Leków (EMA) http://www.ema.europa.eu

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDAMET 4 mg/1000 mg tabletki powlekane

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH

Każda tabletka zawiera 4 mg rozyglitazonu (w postaci maleinianu rozyglitazonu) i 1000 mg

chlorowodorku metforminy (co odpowiada 780 mg wolnej metforminy).

Substancje pomocnicze:

Każda tabletka zawiera laktozę (około 23 mg)

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Różowe tabletki powlekane oznaczone „gsk” na jednej stronie i „4/1000” na drugiej.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

AVANDAMET wskazany jest do leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2, w szczególności pacjentów z

nadwagą:

nie uzyskujących właściwej kontroli glikemii podczas stosowania maksymalnych tolerowanych

doustnych dawek samej metforminy.

w trzylekowej terapii doustnej u pacjentów, u których glikemia nie jest wystarczająco

kontrolowana mimo stosowania w dwulekowej terapii doustnej maksymalnych tolerowanych

dawek metforminy i pochodnej sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4).

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Dla różnych schematów dawkowania dostępny jest preparat AVANDAMET o odpowiedniej mocy.

Leczenie preparatem AVANDAMET zazwyczaj rozpoczyna się od dawki 4 mg/dobę rozyglitazonu

plus 2000 mg/dobę chlorowodorku metforminy.

Dawka rozyglitazonu może być zwiększona do 8 mg/dobę po 8 tygodniach, jeżeli konieczna jest

lepsza kontrola glikemii. Maksymalna zalecana dobowa dawka preparatu AVANDAMET wynosi

8 mg rozyglitazonu plus 2000 mg chlorowodorku metforminy.

Całkowitą dobową dawkę produktu leczniczego AVANDAMET należy podawać w dwóch dawkach

podzielonych.

Można rozważyć moż

liwość ustalenia dawki rozyglitazonu (dodanego do opty

malnej dawki

metforminy) przed zmianą leczenia na stosowanie preparatu AVANDAMET.

Kiedy jest to klinicznie uzasadnione można rozważyć zamianę monoterapii metforminą na leczenie

preparatem AVANDAMET.

Przyjmowanie preparatu AVANDAMET z jedzeniem lub tuż po jedzeniu może zmniejszyć objawy

żołądkowo-jelitowe związane z metforminą.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Trzylekowa terapia doustna (rozyglitazon, metformina i pochodna sulfonylomocznika) - patrz punkt

Pacjenci otrzymujący metforminę i pochodną sulfonylomocznika: w razie potrzeby można

rozpocząć podawanie preparatu AVANDAMET w postaci zawierającej rozyglitazon w dawce

4 mg/dobę oraz dotychczas stosowaną dawkę metforminy. Podczas zwiększania dawki

rozyglitazonu do 8 mg na dobę należy zachować ostrożność i przeprowadzić wcześniej staranną

ocenę kliniczną, uwzględniającą ryzyko działań niepożądanych związanych z zatrzymaniem

płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Pacjenci, u których już stosowana jest trzylekowa terapia doustna: w razie potrzeby preparatem

AVANDAMET można zastąpić rozyglitazon i metforminę w dotychczas stosowanych

dawkach.

Jeśli lekarz uzna to za właściwe, w celu uproszczenia terapii można zastosować AVANDAMET

zastępując nim dotychczasowe dawki rozyglitazonu i metforminy stosowane w dwulekowej lub

trzylekowej terapii doustnej.

Pacjenci w podeszłym wieku

Ze względu na to, że metformina jest wydalana przez nerki, a pacjenci w podeszłym wieku mają

tendencję do osłabienia czynności nerek, należy regularnie monitorować czynność nerek u pacjentów

w podeszłym wieku stosujących AVANDAMET (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie należy stosować preparatu AVANDAMET u pacjentów z niewydolnością nerek lub z

zaburzeniami czynności nerek tzn. stężeniem kreatyniny w surowicy > 135

mol/l u mężczyzn i

> 110

mol/l u kobiet i/lub klirensem kreatyniny < 70 ml/min (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania preparatu AVANDAMET u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze

względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku w tej grupie

pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2).

4.3

Przeciwwskazania

AVANDAMET jest przeciwwskazany u pacjentów z:

nadwrażliwością na rozyglitazon, chlorowodorek metforminy lub jakąkolwiek substancję

pomocniczą

niewydolnością krążenia lub niewydolnością krążenia w wywiadzie (stopień I do IV wg New

York Heart Association - NYHA)

z ostrym zespołem wieńcowym (niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego bez

uniesienia odcinka ST w elektrokardiogramie (NSTEMI) i zawał mięśnia sercowego z

uniesieniem odcinka ST w elektrokardiogramie (STEMI) (patrz punkt 4.4))

ostrą lub przewlekłą chorobą, która może prowadzić do hipoksji tkankowej, taką jak:

niewydolność krążenia lub niewydolność oddechowa

świeży zawał mięśnia sercowego

wstrząs

zaburzeniami czynności wątroby

ostrym zatruciem alkoholem, alkoholizmem (patrz punkt 4.4)

cukrzycową kwasicą ketonową lub cukrzycowym stanem przedśpiączkowym

niewydolnością nerek lub zaburzeniami czynności nerek tzn. stężenie kreatyniny w surowicy

> 135

mol/l u mężczyzn i > 110

mol/l u kobiet i/lub klirens kreatyniny < 70 ml/min (patrz

punkt 4.4).

ostrymi stanami, które mogą wpłynąć na czynność nerek, takimi jak:

odwodnienie

ostre zakażenie

wstrząs

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

donaczyniowe stosowanie jodowych środków kontrastowych (patrz punkt 4.4).

laktacją.

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kwasica mleczanowa

Kwasica mleczanowa to bardzo rzadkie, ale poważne metaboliczne powikłanie, które może wystąpić

na skutek kumulacji metforminy. Zgłaszane przypadki kwasicy mleczanowej u pacjentów stosujących

metforminę wystąpiły głównie u pacjentów z cukrzycą ze znaczną niewydolnością nerek. Częstość

występowania kwasicy mleczanowej może i powinna być zmniejszana przez ocenę innych

związanych z nią czynników ryzyka, takich jak słabo kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe

głodzenie, nadmierne spożywanie alkoholu, niewydolność wątroby i stany związane z hipoksją.

Rozpoznanie:

Kwasica mleczanowa charakteryzuje się kwasiczą dusznością, bólem brzucha i hipotermią z następczą

śpiączką. Laboratoryjnymi cechami diagnostycznymi są: obniżone pH krwi, poziomy mleczanów w

osoczu powyżej 5 mmol/l i zwię

kszona luka anionowa oraz stosunek mleczan/pirogronian. Je

śli

podejrzewa się kwasicę metaboliczną, należy zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym i poddać

pacjenta natychmiastowej hospitalizacji (patrz punkt 4.9).

Czynność nerek

Ze względu na to, że metformina jest wydalana przez nerki, należy regularnie określać stężenie

kreatyniny w surowicy:

co najmniej jeden raz w roku u pacjentów z prawidłową czynnością nerek

co najmniej dwa do czterech razy w roku u pacjentów z poziomami kreatyniny w górnych

granicach normy i u pacjentów w podeszłym wieku.

Osłabienie czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku jest częste i bezobjawowe. Należy

zachować szczególną ostrożność w sytuacjach, w których może dochodzić do upośledzenia czynności

nerek, na przykład podczas rozpoczynania leczenia przeciwnadciśnieniowego lub moczopędnego, albo

podczas rozpoczynania leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.

Zatrzymanie płynów i niewydolność krążenia

Tiazolidynodiony mogą powodować zatrzymanie płynów, które może nasilać lub przyspieszać

wystąpienie objawów zastoinowej niewydolności serca. Rozyglitazon może powodować zależne od

dawki zatrzymanie płynów. Należy indywidualnie oceniać możliwy udział zatrzymania płynów w

zwiększeniu masy ciała, ponieważ bardzo rzadko

odnotowywano szybkie i znaczne zwiększenie masy

ciała, będące wynikiem zatrzymania płynów. U wszystkich pacjentów, zwłaszcza u pacjentów

otrzymujących jednocześnie insulinę, lecz także pochodne sulfonylomocznika, u osób ze

zwiększonym ryzykiem niewydolności serca i zmniejszoną rezerwą sercową, należy monitorować

przedmiotowe i podmiotowe działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów, w tym

zwiększenie masy ciała i objawy niewydolności serca. Podawanie preparatu AVANDAMET należ

przerwać, jeżeli wystąpią

jakiekolwiek objawy pogorszenia wydolności serca.

Stosowanie preparatu AVANDAMET w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną

może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zatrzymania płynów i niewydolności serca (patrz punkt

4.8). Decyzję o rozpoczęciu stosowania preparatu AVANDAMET w skojarzeniu z pochodną

sulfonylomocznika powinno poprzedzać rozważenie alternatywnych sposobów leczenia. Zalecane jest

bardziej wnikliwe monitorowanie stanu pacjenta,

jeśli AVANDAMET jest stosowany jednocześnie z

insuliną lub pochodną sulfonylomocznika.

Niewydolność krążenia występowała również częściej u pacjentów z niewydolnością krążenia w

wywiadzie; obrzęki i niewydolność krążenia występowały także częściej u pacjentów w podeszłym

wieku oraz u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolności

ą nerek. Należy zachować

ostroż

ność u osób w wieku powyżej 75 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące tej grupy

pacjentów. Ponieważ niesteroidowe leki przeciwzapalne, insulina oraz rozyglitazon mogą powodować

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

zatrzymanie płynów, jednoczesne podawanie tych leków może zwiększać ryzyko wystąpienia

obrzęków.

Leczenie skojarzone z insuliną

U pacjentów, którzy podczas badań klinicznych otrzymywali rozyglitazon w skojarzeniu z insuliną

stwierdzono zwiększoną częstość występowania niewydolności serca. Stosowanie insuliny, jak i

rozyglitazonu powoduje zatrzymanie płynów; jednoczesne stosowanie obu leków może zwiększać

ryzyko obrzęków, jak również ryzyko choroby niedokrwiennej serca. Dodawanie insuliny do

prowadzonej terapii rozyglitazonem powinno być stosowane tylko w wyjątkowych przypadkach i

zawsze pod ścisłym nadzorem.

Niedokrwienie mięśnia sercowego

Retrospektywna analiza danych zebranych z 42 krótkoterminowych badań klinicznych wykazała, że

leczenie rozyglitazonem może wiązać się ze zwiększeniem ryzyka incydentów niedokrwienia mięśnia

sercowego. Jednakże oceniane łącznie, wszystkie dostępne dane dotyczące ryzyka niedokrwienia

mięśnia sercowego, są niejednoznaczne (patrz punkt 4.8). Dane z badań klinicznych, dotyczące

pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i/lub chorobą tętnic obwodowych, są ograniczone. Dlatego

też w ramach środków ostrożności nie zaleca się stosowania rozyglitazonu w tych grupach, zwłaszcza

u pacjentów z objawami niedokrwienia mięśnia sercowego.

Ostry zespół wieńcowy (OZW)

Pacjenci z OZW nie uczestniczyli w kontrolowanych badaniach klinicznych z rozyglitazonem. Ze

względu na potencjalne wystąpienie niewydolności serca u tych pacjentów nie należy rozpoczynać

leczenia rozyglitazonem u osób z ostrym incydentem wieńcowym, zaś leczenie wcześniej rozpoczęte

należy przerwać w ostrej fazie choroby (patrz punkt 4.3).

Monitorowanie czynności wątroby

Od czasu wprowadzenia rozyglitazonu do obrotu rzadko zgłaszano wystąpienie zaburzeń czynności

komórek wątrobowych (patrz punkt 4.8). Doświadczenie w stosowaniu rozyglitazonu u osób ze

zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych (aktywność AlAT większa 2,5 raza niż górna

granica normy) jest ograniczone. Z tego powodu u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia

preparatem AVANDAMET należy skontrolować aktywność enzymów wątrobowych, a następnie

kontrolować ją okresowo oceniając stan kliniczny. Nie należy rozpoczynać leczenia preparatem

AVANDAMET u pacjentów z początkowo zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych

(aktywność AlAT większa 2,5 raza niż górna granica normy) albo innymi objawami choroby wątroby.

Jeżeli w czasie leczenia preparatem AVANDAMET aktywność AlAT jest większa trzy razy niż górna

granica normy, należy jak najszybciej oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Jeżeli aktywność

AlAT 3 razy większa niż górna granica norm

y utrzymuje się, należy przerwać leczenie. Jeżeli u

pacjenta wystąpią objawy zaburzeń czynności wątroby, takie jak: z niewyjaśnionej przyczyny

nudności, wymioty, bóle brzucha, uczucie zmęczenia, jadłowstręt i/lub ciemne zabarwienie moczu,

należy sprawdzić aktywność enzymów wątrobowych. Decyzję co do kontynuowania leczenia

preparatem AVANDAMET należy podjąć na podstawie oceny klinicznej, oczekując na wyniki badań

laboratoryjnych. Jeżeli stwierdza się wystąpienie żółtaczki, lek należy odstawić.

Zaburzenia oka

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia lub pogorszenia przebiegu

cukrzycowego obrzęku plamki żółtej z pogorszeniem ostrości wzroku, które stwierdzano u osób

przyjmujących tiazolidynodinodiony, w tym również rozyglitazon. U wielu spośród tych pacjentów

stwierdzano jednocześnie obrzęki obwodowe. Nie wiadomo, czy istnieje bezpośredni związek

pomiędzy przyjmowaniem rozyglitazonu i obrzękiem plamki żółtej, jednakże lekarze powinni być

świadomi, że u pacjentów zgłaszających zaburzenia ostrości wzroku przyczyną może być obrzęk

plamki żółtej i należy wówczas rozważyć konsultację okulistyczną.

Zwiększenie masy ciała

W badaniach klinicznych z rozyglitazonem stwierdzano zależne od dawki zwiększenie masy ciała,

które było większe, jeśli lek stosowano w skojarzeniu z insuliną. Z tego względu masę ciała należy

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

ściśle monitorować, ponieważ jej zwiększenie może być spowodowane zatrzymaniem płynów, które z

kolei może wiązać się z niewydolnością serca.

Niedokrwistość

Leczenie rozyglitazonem wiąże się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. U

pacjentów z małym stężeniem hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia istnieje zwiększone ryzyko

wystąpienia niedokrwistości podczas leczenia preparatem AVANDAMET.

Hipoglikemia

Pacjenci otrzymujący AVANDAMET w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną

mogą być narażeni na zależną od dawki hipoglikemię. Może być wówczas konieczne wnikliwe

monitorowanie stanu pacjenta i zmniejszenie dawki stosowanego jednocześnie leku.

Chirurgia

Ze względu na to, że AVANDAMET zawiera chlorowodorek metforminy, lek należy odstawić na 48

godzin przed planowaną operacją ze znieczuleniem ogólnym i nie należy zazwyczaj stosować go

ponownie wcześniej niż 48 godzin po jej zakończeniu.

Stosowanie jodowych środków kontrastowych

Donaczyniowe stosowanie jodowych środków kontrastowych w badaniach radiologicznych może

prowadzić do niewydolności nerek. Dlatego, ze względu na zawartość substancji czynnej metforminy,

należy zaprzestać leczenia preparatem AVANDAMET przed lub w czasie badania i nie stosować go

ponownie przed upływem 48 godzin po zakończeniu badania i tylko po ponownej ocenie czynności

nerek z uzyskaniem prawidłowego wyniku (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia kości

W długoterminowych badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie ryzyka złamań kości u

pacjentów przyjmujących rozyglitazon, zwłaszcza u kobiet (patrz punkt 4.8). Większość złamań

dotyczyła kończyn górnych oraz odcinków dystalnych kończyn dolnych. U kobiet zwiększoną

częstość tych incydentów stwierdzono po pierwszym roku terapii oraz w czasie długotrwałego

leczenia. U pacjentów leczonych rozyglitazonem, w szczególności u kobiet, należy brać pod uwagę

ryzyko złamań.

Inne środki ostrożności

Kobiety w wieku przedmenopauzalnym otrzymywały rozyglitazon podczas badań klinicznych. Mimo

iż w badaniach przedklinicznych stwierdzono zachwianie równowagi hormonalnej (patrz punkt 5.3),

nie zaobserwowano jednak istotnych działań niepożądanych związanych z zaburzeniami

miesiączkowania. W wyniku poprawy wrażliwości na insulinę może dochodzić do wznowienia

owulacji u pacjentek, u których brak owulacji spowodowany był opornością na insulinę. Pacjentki

należy poinformować o ryzyku zajścia w ciążę (patrz punkt 4.6).

Ze względu na właściwości farmakokietyczne rozyglitazonu, należy zachować ostrożność stosując

AVANDAMET jednocześnie z inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozyl) lub induktorami CYP2C8

(np. ryfampicyna) - patrz punkt 4.5. Ze względu na właściwości farmakokinetyczne metforminy

należy również zachować ostrożność stosując AVANDAMET z produktami leczniczymi o

własnościach kationów (np. cymetydyna), które są

wydalane w wyniku wydzielania w cewkach

nerkowyc

h (patrz punkt 4.5). Należy dokładnie monitorować stan kontroli glikemii. Należy rozważyć

dostosowanie dawki preparatu AVANDAMET w zakresie zalecanego dawkowania lub zmianę

sposobu leczenia cukrzycy.

Wszyscy pacjenci powinni kontynuować dotychczasową dietę z odpowiednim schematem

przyjmowania węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni kontynuować dietę z

ograniczeniem jej wartości energetycznej

Należy regularnie przeprowadzać rutynowe badania laboratoryjne oceniające przebieg cukrzycy.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Tabletki preparatu AVANDAMET zawierają laktozę i dlatego nie należy ich stosować u pacjentów z

rzadkimi zaburzeniami związanymi z wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem Lapp laktazy lub

zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Nie prowadzono formalnych badań interakcji dla preparatu AVANDAMET, jednakże jednoczesne

leczenie substancjami czynnymi u pacjentów w badaniach klinicznych i w szerokim zastosowaniu

klinicznym nie wykazało nieoczekiwanych interakcji. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne

informacje na temat substancji czynnych (rozyglitazon i metformina).

Istnieje zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej w ostrym zatruciu alkoholem (szczególnie w

przypadkach głodzenia, niedożywienia lub niewydolności wątroby) ze względu na zawartość

metforminy jako substancji czynnej preparatu AVANDAMET (patrz punkt 4.4). Należy unikać

spożycia alkoholu i produktów leczniczych zawierających alkohol.

Produkty lecznicze o własnościach kationów, które są wydalane w wyniku wydzielania w cewkach

nerkowych (np. cymetydyna), mogą wchodzić w interakcje z metforminą, wynikające z konkurencji o

dostęp do wspólnego układu transportującego w cewkach nerkowych. W badaniu przeprowadzonym u

siedmiu zdrowych ochotników wykazano, że stosowanie cymetydyny w dawce 400 mg dwa razy na

dobę powodowało zwiększenie ekspozycji na me

tforminę (AUC) o 50% i wartości C

o 81%. Z tego

względu, podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o własnościach kationów,

wydalanych w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, należy ściśle monitorować glikemię oraz

rozważyć dostosowanie dawki w zakresie zalecanego dawkowania lub zmianę sposobu leczenia

cukrzycy (patrz punkt 4.4).

W badaniach

in vitro

wykazano, że rozyglitazon metabolizowany jest głównie przez CYP2C8,

natomiast CYP2C9 stanowi jedynie jego dodatkową ścieżkę metaboliczną.

Jednoczesne stosowanie rozyglitazonu z gemfibrozylem (inhibitor CYP2C8) prowadziło do

dwukrotnego zwiększenia stężenia rozyglitazonu w osoczu. Ze względu na możliwość zwiększenia

ryzyka niepożądanych reakcji zależnych od dawki, może być konieczne zmniejszenie dawki

rozyglitazonu. Należy rozważyć konieczność dokładnego monitorowania stanu kontroli glikemii

(patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie rozyglitazonu z ryfampicyną (induktor CYP2C8) prowadziło do 66%

zmniejszenia stężenia rozyglitazonu w osoczu. Nie można wykluczyć, że inne induktory (np.

fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, preparaty dziurawca) mogą również mieć wpływ na

ekspozycję na rozyglitazon. Może zaistnieć potrzeba zwiększenia dawki rozyglitazonu.

Należy

rozważyć konieczność dokładnego monitorowania stanu kontroli glikemii (patrz punkt 4.4).

Nie przewiduje się wystąpienia klinicznie istotnych interakcji z substratami lub inhibitorami CYP2C9.

Jednoczesne stosowanie rozyglitazonu i innych doustnych leków przeciwhiperglikemicznych takich

jak glibenklamid czy akarboza, nie prowadziło do wystąpienia klinicznie istotnych interakcji

farmakokinetycznych.

Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania rozyglitazonu z

digoksyną, substratem CYP2C9 – warfaryną, substratami CYP3A4 - nifedypiną, etynyloestradiolem

czy noretyndronem.

Donaczyniowe stosowanie jodowych środków kontrastowych może prowadzić do niewydolności

nerek, co powoduje kumulację metforminy i ryzyko kwasicy mleczanowej. Należy zaprzestać

stosowania

metforminy przed lub w czasie badania i nie stosować jej ponownie przed upływem 48

godzin po zakończeniu badania i tylko po ponownej ocenie czynności nerek z uzyskaniem

prawidłowego wyniku.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Łączenie leków wymagające zachowania środków ostrożności

Glukokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo), beta-2 agoniści i diuretyki mają własną

aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować o tym pacjentów i częściej kontrolować poziom

glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia. Jeśli jest to konieczne, należy dostosować

dawkowanie leku przeciwhiperglikemicznego podczas leczenia innym produktem leczniczym i

podczas jego odstawiania.

Inhibitory ACE mogą obniżać poziom glukozy we krwi. Jeśli jest to konieczne, należy dostosować

dawkowanie leku przeciwhiperglikemicznego podczas leczenia innym produktem leczniczym i

podczas jego odstawiania.

4.6

Ciąża i laktacja

Brak danych przedklinicznych i klinicznych dotyczących stosowania preparatu AVANDAMET w

czasie ciąży i karmienia piersią.

Istnieją dane wskazujące na to, że rozyglitazon przenika przez barierę łożyskową u ludzi; jego

obecność stwierdzano w tkankach płodu. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania

rozyglitazonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję

(patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Produktu AVANDAMET nie wolno stosować

w okresie ciąży. Jeśli pacjentka planuje zajście w ciążę

lub jest w ciąży należy zaprzestać leczenia preparatem AVANDAMET, chyba że spodziewana

korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.

Zarówno rozyglitazon jak i metformina zostały wykryte w mleku badanych zwierząt. Nie wiadomo,

czy karmienie piersią spowoduje narażenie niemowlęcia na działanie produktu leczniczego. Z tego

powodu preparatu AVANDAMET nie wolno stosować u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń

mechanicznych w ruchu

AVANDAMET nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8

Działania niepożądane

Opisane poniżej działania niepożądane przedstawiono dla poszczególnych substancji czynnych,

wchodzących w skł

ad preparatu AVANDAMET. Działanie niepożądane leku leku złożonego opisano

jedynie wówczas, jeśli nie było zgłaszane dla poszcze

gólnych substancji lub jeśli występowało z

częstością większą, niż opisywano w przypadku poszczególnych składników preparatu.

Wymienione poniżej działania niepożądane, dotyczące każdego ze schematów leczenia przedstawiono

według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. W przypadku

działań niepożądanych zależnych od dawki kategorie częstości występowania dotyczą większej dawki

rozyglitazonu. Kategorie te nie uwzględniają innych czynników, takich jak różny czas trwania

poszczególnych badań, warunków przed ich rozpoczęciem i wyjściowej charakterystyki pacjentów.

Kategorie częstości występowania działań niepożądanych ustalone na

podstawie badań klinicznych

nie muszą odpowiadać częstości ich występowania w codziennej praktyce klinicznej. Częstości

definiowane są w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt

często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000, w tym

pojedyncze przypadki).

AVANDAMET

Wyniki badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby potwierdzają, że profil bezpieczeństwa

rozyglitazonu i metforminy stosowanych w leczeniu skojarzonym jest podobny do profilu działań

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

niepożądanych obu tych produktów leczniczych, rozpatrywanego łącznie. Potwierdzają to również

dane, dotyczące preparatu AVANDAMET.

Dane z badań klinicznych (dodawanie insuliny do leczenia preparatem AVANDAMET)

W jednym badaniu (n=322), w którym do leczenia preparatem AVANDAMET dodawano insulinę, nie

stwierdzono nowych działań niepożądanych, w porównaniu do tych, które stwierdzano podczas

leczenia preparatem AVANDAMET lub stosowania rozyglitazonu w terapii skojarzonej.

Tym niemniej, ryzyko zarówno zatrzymania płynów, jak i hipoglikemii zwiększało się, gdy

AVANDAMET stosowano w skojarzeniu z insuliną.

Rozyglitazon

Dane z badań klinicznych

Wymienione poniżej działania niepożądane, dotyczące każdego ze schematów leczenia przedstawiono

według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. W przypadku

działań niepożądanych zależnych od dawki kategorie częstości występowania dotyczą większej dawki

rozyglitazonu. Kategorie te nie uwzględniają innych czynników, takich jak różny czas trwania

poszczególnych badań, warunków przed ich rozpoczęciem i wyjściowej charakterystyki pacjentów.

Tabela 1 zawiera listę działań niepożądanych, sporządzoną na podstawie przeglądu badań klinicznych,

w których uczestniczyło ponad 5000 pacjentów leczonych rozyglitazonem. Dla każdego z układów i

narządów działania niepożądane przedstawiono wg zmniejszającej się częstości ich wystę

powania w

monoterapii rozyglitazonem. W obrę

bie każdej grupy o określonej częstości występowania działania

niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych stwierdzonych podczas badań

klinicznych, w których stosowano rozyglitazon

Działanie

niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanch dla danego schematu

leczenia

Rozyglitazon w

monoterapii

Rozyglitazon z

metforminą

Rozyglitazon z

metforminą i

pochodną

sulfonylomocznika

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość

często

często

często

Granulocytopenia

często

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Hipercholesterolemia

często

często

często

Hipertrójglicerydemia

często

Hiperlipidemia

często

często

często

Zwiększenie masy ciała

często

często

często

Zwiększenie łaknienia

często

Hipoglikemia

często

bardzo często

Zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy*

często

Bóle głowy*

często

Zaburzenia serca

Niewydolność serca

często

często

Niedokrwienie serca

często

często

często

Zaburzenia żołądka i jelit

Zaparcia

często

często

często

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Złamania kości

często

często

Bóle mięśniowe*

często

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Obrzęki

często

często

bardzo często

*Kategorię częstości występowania tych działań niepożądanych w grupach pacjentów otrzymujących

placebo w badaniach klinicznych określono jako „często”.

Hipercholesterolemię zgłaszano u do 5,3% pacjentów otrzymujących rozyglitazon (w monoterapii,

dwulekowej lub trzylekowej terapii doustnej). Podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego było

związane ze zwiększeniem stężenia zarówno LDL jak i HDL, jednakże stosunek stężenia całkowitego

cholesterolu do HDL nie ulegał zmianie lub ulegał poprawie w trakcie badań długotrwałych. Ogólnie

zwiększenie tych stężeń było łagodne do umiarkowanego i zwykle nie wymagało przerwania leczenia.

Podczas dodawania rozyglitazonu do leczenia opartego na stosowaniu pochodnych

sulfonylomocznika (w terapii dwulekowej i trzylekowej) stwierdzano zwiększenie częstości

występowania niewydolności serca, nasilającej się bardziej w przypadku stosowania 8 mg

rozyglitazonu w porównaniu do stosowania 4 mg rozyglitazonu (całkowita dawka dobowa). Częstość

występowania niewydolności serca w trakcie trzylekowej terapii doustnej wynosiła 1,4% w głównym

badaniu prowadzonym z użyciem podwójnie ślepej próby, w porównaniu do 0,4% w dwulekowej

terapii metforminą z pochodnymi sulfonylomocznika. Częstość występowania niewydolności serca

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

podczas terapii skojarzonej z insuliną (rozyglitazon dodawany do już prowadzonego leczenia insuliną)

wynosiła 2,4%, zaś podczas stosowania samej insuliny – 1,1%.

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w klasie czynnościowej wg klasyfikacji NYHA I-II,

uczestniczących w kontrolowanym placebo, trwającym jeden rok badaniu klinicznym, stwierdzono

pogorszenie lub możliwość pogorszenia wydolności serca u 6,4% pacjentów leczonych

rozyglitazonem, w porównaniu do 3,5% pacjentów, którzy otrzymywali placebo.

Podczas retrospektywnej analizy danych z 42 krótkoterminowych badań klinicznych, całkowita

częstość występowania zdarzeń typowych dla niedokrwienia serca była większa u pacjentów

otrzymujących rozyglitazon (2,00%) niż w grupach kontrolnych, w których stosowano inne leki lub

placebo (1,53%) [Współczynnik ryzyka (HR) 1.30 (1,004 –1,69 z przedziałem ufności (CI) 95%)].

Ryzyko było zwiększone, gdy rozyglitazon dodawano do terapii insuliną oraz u pacjentów

przyjmujących azotany z powodu rozpoznanej choroby niedokrwiennej serca. W aktualizacji tej

retrospektywnej analizy uwzględniono wyniki kolejnych dziesięciu badań, które spełniały

odpowiednie kryteria, lecz w czasie tworzenia pierwotnego opracowania były niedostępne. Całkowita

częstość incydentów typowych dla niedokrwienia mięśnia sercowego w grupach pacjentów

otrzymujących rozyglitazon (2,21%) nie różniła się w sposób statystycznie znamienny od grup, w

których stosowano inne schematy leczenia lub placebo (2,08%) [HR 1,098 (95% CI 0,809 – 1,354)].

W prospektywnym badaniu oceniającym wpływ terapii na układ sercowo-naczyniowy (średni czas

obserwacji 5,5 roku), częstość występowania incydentów, będących pierwotnym punktem końcowym,

takich jak zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub konieczno

ść hospitalizacji, była podobna u

pacjentów otrzy

mujących rozyglitazon i w grupie pacjentów otrzymujących inne aktywne leczenie

[HR 0,99 (95% CI 0,85 – 1,16)]. W dwóch innych długoterminowych, prospektywnych,

randomizowanych i kontrolowanych badaniach klinicznych (9620 pacjentów, czas trwania każdego z

badań >3 lat), w których porównywano rozyglitazon z niektórymi innymi zarejestrowanymi,

doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub placebo, nie potwierdzono ani nie wykluczono

potencjalnego ryzyka niedokrwienia mięśnia sercowego. Oceniane łącznie, dostępne dane dotyczące

ryzyka niedokrwienia mięśnia sercowego są niejednoznaczne.

W długoterminowych badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie ryzyka złamań kości u

pacjentów przyjmujących rozyglitazon, zwłaszcza u kobiet. W badaniu, w którym stosowano

monoterapię, częstość występowania złamań u kobiet przyjmujących rozyglitazon wynosiła 9,3% (2,7

na 100 pacjento-lat) vs 5,1% (1,5 na 100 pacjento-lat) w grupie leczonej metforminą lub 3,5% (1,3 na

100 pacjento-lat) w grupie leczonej glibenklamidem. W innym długoterminowym badaniu

stwierdzono zwiększenie częstości złamań kości u osób przyjmujących rozyglitazon w terapii

skojarzonej w porównaniu do aktywnego leczenia w grupie kontrolnej [8,3% vs 5,3%, współczynnik

ryzyka 1,57 (95% CI 1,26 – 1,97)]. U kobiet ryzyko złamań w porównaniu z grupą kontrolną [11,5%

vs 6,3%, współczynnik ryzyka 1,82 (95% CI 1,37 – 2,41)] okazało się większe niż u mężczyzn w

porównaniu z grupą kontrolną [5,3% vs 4,3%, współczynnik ryzyka 1,23 (95% CI 0,85 – 1,77)]. W

celu określenia, czy w dłuższej obserwacji zwiększone jest ryzyko złamań koś

ci u mężczyzn,

konieczne są

dodatkowe dane. Większość złamań dotyczyła kończyn górnych oraz odcinków

dystalnych kończyn dolnych (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych z rozyglitazonem, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby,

częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT, trzykrotnie większej, niż górna granica normy,

była taka sama jak w przypadku placebo (0,2%) i mniejsza niż w przypadku leków porównawczych

(0,5% metformina i(lub) pochodne sulfonylomocznika). Częstość występowania wszystkich zdarzeń

niepożądanych dotyczących wątroby i dróg żółciowych wynosiła < 1,5% w każdej z badanych grup i

była porównywalna z placebo.

Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu

W uzupełnieniu danych, pochodzących z badań klinicznych, w tabeli 2 przedstawiono działania

niepożądane zgłaszane podczas terapii rozyglitazonem już po jego wprowadzeniu do obrotu.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Tabela 2. Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu

rozyglitazonu do obrotu

Działanie niepożądane

Częstość występowania

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Szybkie i znaczne zwiększenie masy ciała

bardzo rzadko

Zaburzenia układu immunologicznego

(patrz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej)

Reakcje anafilaktyczne

bardzo rzadko

Zaburzenia oka

Obrzęk plamki żółtej

rzadko

Zaburzenia serca

Zastoinowa niewydolność serca/obrzęk płuc

rzadko

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia czynności wątroby objawiające się głównie zwiększeniem

aktywności enzymów wątrobowych

rzadko

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

(patrz Zaburzenia układu immunologicznego)

Obrzęk naczynioruchowy

bardzo rzadko

Reakcje skórne (np. pokrzywka, świąd, wysypka)

bardzo rzadko

Zgłaszano rzadkie przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i niewydolności

komórek wątroby. W bardzo rzadkich przypadkach dochodziło następnie do zgonu.

Metformina

Dane z badań klinicznych i dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu

Tabela 3 zawiera dane o działaniach niepożądanych przedstawione według klasyfikacji układów i

narządów oraz częstości występowania. Dane dotyczące częstości występowania opierają się na

Charakterystyce Produktu Leczniczego dla krajów Wspólnoty Europejskiej.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Tabela 3. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem metforminą na

podstawie badań klinicznych i danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu

Działanie niepożądane

Częstość występowania

Zaburzenia żołądka i jelit

Objawy żołądkowo-jelitowe

bardzo często

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Kwasica mleczanowa

bardzo rzadko

Niedobór witaminy B12

bardzo rzadko

Zaburzenia układu nerwowego

Metaliczny smak w ustach

często

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia czynności wątroby

bardzo rzadko

Zapalenie wątroby

bardzo rzadko

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Pokrzywka

bardzo rzadko

Rumień

bardzo rzadko

Świąd

bardzo rzadko

Objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, utrata apetytu

występują najczęściej podczas rozpoczynania leczenia i w większości przypadków ustępują

samoistnie.

Długotrwałe leczenie metforminą wiązało się ze zmniejszeniem wchłaniania witaminy B12, co

jedynie w bardzo rzadkich przypadkach może być powodem klinicznie istotnego niedoboru witaminy

B12 (np. niedokrwistości megaloblastycznej).

4.9

Przedawkowanie

Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania preparatu AVANDAMET.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania rozyglitazonu u ludzi. W badaniach

klinicznych przeprowadzonych na ochotnikach rozyglitazon podawany był w pojedynczej dawce

doustnej sięgającej 20 mg i był dobrze tolerowany.

Znaczne przedawkowanie metforminy (lub współistniejące ryzyko kwasicy mleczanowej) może

prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej, która jest stanem zagrożenia i musi być leczona w

szpitalu.

W przypadku przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w zależności od

stanu klinicznego pacjenta. Najbardziej skuteczną metodą usunięcia mleczanów i metforminy jest

hemodializa, jednakże rozyglitazon silnie wiąże się z białkami i nie jest usuwany drogą hemodializy.

5.

W

ŁAŚCIWOŚCI

FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Złożone doustne produkty lecznicze zmniejszające stężenie glukozy we

krwi, kod ATC: A10BD03

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

AVANDAMET zawiera dwie substancje hipoglikemizujące o uzupełniających się mechanizmach

działania w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: maleinian rozyglitazonu,

należący do grupy tiazolidynodionów i chlorowodorek metforminy, należący do grupy biguanidów.

Tiazolidynodiony działają pierwotnie przez redukcję oporności na insulinę, a biguanidy działają

pierwotnie przez zmniejszenie wytwarzania endogennej glukozy w wątrobie.

Rozyglitazon

Rozyglitazon jest selektywnym agonistą jądrowego receptora PPAR

(aktywowany przez proliferatory

peroksysomów receptor gamma) i należy do leków przeciwhiperglikemicznych z grupy

tiazolidynodionów. Zmniejsza glikemię poprzez zmniejszanie insulinooporności w komórkach tkanki

tłuszczowej, mięśni szkieletowych i wątroby.

Hipoglikemizujące działanie rozyglitazonu wykazano w licznych badaniach przeprowadzonych na

modelach cukrzycy typu 2 u zwierząt. Dodatkowo rozyglitazon umożliwiał zachowanie czynności

komórek β trzustki, czego dowodem jest zwiększenie całkowitej masy wysp trzustkowych i zawartości

w nich insuliny, oraz zapobiegał rozwojowi hiperglikemii „z odbicia” w doświadczalnych modelach

cukrzycy typu 2 u zwierząt. Rozyglitazon nie pobudzał trzustkowego wydzielania insuliny ani nie

wywoływał hipoglikemii u myszy i szczurów. Główny metabolit (para-hydroksysiarczan)

charakteryzujący

się wysokim powinowactwem do rozpuszczalnego ludzkiego receptora PPAR

wykazywał względnie silne działanie w teście oceny tolerancji glukozy u otyłych myszy. Znaczenie

kliniczne tego spostrzeżenia nie zostało w pełni wyjaśnione.

W badaniach klinicznych wykazano, że działanie hipoglikemizujące rozyglitazonu rozwija się

stopniowo, a zbliżone do maksymalnego zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (ang.

fasting plasma glucose - FPG) uzyskuje się po około 8 tygodniach leczenia. Poprawa kontroli glikemii

jest związana ze zmniejszeniem glikemii zarówno na czczo jak i po posiłku.

Podawanie rozyglitazonu wiązało się ze zwiększeniem masy ciała. W badaniach mechanistycznych

wykazano, że zwiększenie masy ciała wynikało głównie z przyrostu podskórnej tkanki tłuszczowej

oraz zmniejszenia ilości tłuszczu trzewnego i jego zawartości w wątrobie.

Zgodnie z mechanizmem działania rozyglitazon w skojarzeniu z metforminą powodował zmniejszenie

oporności na insulinę oraz poprawiał czynność komórek β trzustki. Poprawa ko

ntroli glikemii wiązała

się również ze znacznym zmniejszeniem stężenia wolnych kwasów tłuszczowych. W następstwie

różnych, ale uzupełniających się mechanizmów działania, leczenie skojarzone rozyglitazonem z

metforminą prowadziło do sumowania się wpływu tych leków na kontrolę glikemii u pacjentów z

cukrzycą typu 2.

W badaniach prowadzonych maksymalnie przez 3 lata, podawanie raz lub dwa razy na dobę

rozyglitazonu w dwulekowej terapii doustnej z metforminą prowadziło do długotrwałej poprawy

kontroli glikemii (FPG i HbA1c). Bardziej nasilone działanie hipoglikemizujące obserwowano u

otyłych pacjentów. Nie prowadzono badań dotyczących końcowej oceny wyników stosowania

rozyglitazonu, dlatego też nie wykazano odległych korzyści związanych z lepszą kontrolą glikemii

pod wpływem rozyglitazonu.

Przeprowadzono badanie kliniczne z leczeniem w grupie kontrolnej (rozyglitazon w dawce do 8 mg na

dobę lub metformina do 2000 mg na dobę), trwające 24 tygodnie, w którym uczestniczyło 197 dzieci

(w wieku 10-17 lat) z cukrzycą typu 2. Poprawa wartości HbA1c w stosunku do wartości

począ

tkowych była znamienna statystycznie tylko w grupie otrzymującej metforminę. Nie wykazano

równoważności rozyglitazonu w porównaniu z metforminą. Podczas leczenia rozyglitazonem dzieci

nie stwierdzono nowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania, w porównaniu z danymi

dotyczącymi bezpieczeństwa stosowania rozyglitazonu u pacjentów dorosłych z cukrzycą typu 2. Nie

ma danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa długotrwałego leczenia u dzieci.

Badanie ADOPT (ang.

A Diabetes Outcome Progression Trial

- ADOPT) było wieloośrodkowym,

kontrolowanym badaniem prowadzonym na zasadzie podwójnie ślepej próby, trwającym 4-6 lat

(średnio 4 lata), w którym porównywano rozyglitazon (w dawce od 4 do 8 mg/dobę) z metforminą (w

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

dawce od 500 do 2000 mg/dobę) i glibenklamidem (w dawce od 2,5 do 15 mg/dobę) w grupie 4351

wcześniej nieleczonych farmakologicznie pacjentów z rozpoznaną (w czasie

3 lat) cukrzycą typu 2.

Podczas trwania badania (do 72 miesięcy leczenia) stosowanie rozyglitazonu znamiennie zmniejszało

ryzyko niepowodzenia monoterapii (FPG > 10,0 mmol/l) o 63% względem glibenklamidu (HR 0,37,

CI 0,30-0,45) i o 32% względem metforminy (HR 0,68, CI 0,55-0,85). Oznacza to, że skumulowana

częstość niepowodzenia terapii wynosiła 10,3% w grupie pacjentów otrzymujących rozyglitazon,

14,8% w grupie pacjentów otrzymujących metforminę i 23,3% w grupie pacjentów otrzymujących

glibenklamid. Odsetek pacjentów, u których badanie przerwano z przyczyn innych, niż niepowodzenie

monoterapii, wynosił odpowiednio 43% w grupie pacjentów otrzymujących rozyglitazon, 47% w

grupie pacjentów otrzymujących glibenklamid i 42% w grupie pacjentów otrzymujących metforminę.

Wpływ tych wyników na postęp choroby oraz na powikłania mikronaczyniowe i makronaczyniowe

nie został określony (patrz punkt 4.8). Działania niepożądane nie odbiegały od znanego profilu działań

niepożądanych wszystkich stosowanych w tym badaniu leków; dotyczyło to również stopniowego

zwiększania się masy ciała podczas terapii rozyglitazonem. Dodatkowo stwierdzono zwiększenie

częstości wyst

ępowania złamań kości u kobiet prz

yjmujących rozyglitazon (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Badanie RECORD (ang. Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia

in Diabetes) było dużym (4447 pacjentów), otwartym, prospektywnym i kontrolowanym badaniem

klinicznym (średni czas obserwacji 5,5 roku), w którym uczestniczyli pacjenci z cukrzycą typu 2

nieskutecznie kontrolowaną leczeniem metforminą lub pochodną sulfonylomocznika. Pacjentów tych

przydzielano losowo do grup, w których do terapii dołączano rozyglitazon lub metforminę albo

pochodną sulfonylomocznika. Średni czas trwania cukrzycy u tych pacjentów wynosił około 7 lat.

Weryfikowanym, pierwotnym punktem końcowym badania była hospitalizacja z przyczyn sercowo-

naczyniowych (z uwzględnieniem hospitalizacji z powodu niewydolności serca) lub zgon z przyczyn

sercowo-naczyniowych. Średnie dawki leków stosowanych na końcu badania przedstawiono w

poniższej tabeli:

Przydzielone losowo leczenie

Średnia (SD) dawka na końcu przydzielonej terapii

Rozyglitazon (z pochodną

sulfonylomocznika lub metforminą)

6,7 (1,9) mg

Pochodna sulfonylomocznika (dodawana

do metforminy)

Glimepiryd*

3,6 (1,8) mg

Metformina (dodawana do pochodnej

sulfonylomocznika)

1995,5 (682,6) mg

* Odpowiednie dawki innych pochodnych sulfonylomocznika (glibenklamidu i gliklazydu),

zapewniające podobną skuteczność (tj. połowa maksymalnej dawki dobowej).

† Pacjenci, którzy przyjmowali przydzielone leczenie w skojarzeniu z właściwie stosowanym

leczeniem wcześniejszym, dla których zgromadzone dane mogły być poddane analizie.

Nie stwierdzono różnic w występowaniu weryfikowanego, pierwotnego punktu końcowego w grupie

rozyglitazonu (321/2220) w porównaniu z aktywnym leczeniem w grupie kontrolnej (323/2227) (HR

0,99, CI 0,85-1,16), co było jednoznaczne z osiągnięciem wstępnie przyjętego kryterium

równoważności (non-inferiority) 1,20 (p = 0,02 dla kryterium non-inferiority). Wartości określające

ryzyko względne i przedział ufności dla drugorzędowych punktów końcowych badania były

następujące: śmiertelność ogólna (HR 0,86, CI 0,68-1,08), ciężki incydent sercowo-naczyniowy

(MACE - Major Adverse Cardiac Events) (HR 0,93, CI 0,74-1,15), zgon z przyczyn sercowo-

naczyniowych (HR 0,84, CI 0,59-1,18), świeży zawał mięśnia sercowego (HR 1,14, CI 0,80-1,63) i

udar mózgowy (HR 0,72, CI 0,49-1,06). W badaniu dodatkowym (sub-study) stwierdzono, że pod

względem zmniejszania stężenia HbA1c, stosowanie rozyglitazonu w terapii dwulekowej przez 18

miesięcy jest nie gorsze, niż leczenie skojarzone metforminą i pochodną sulfon

ylomocznika. Po pięciu

latach, w ostatecznej analizie pacjentów przydzielonych losowo do terapii dwulekowej, uśrednione

stężenie HbA1c względem wartości początkowych u osób otrzymujących rozyglitazon dodany do

metforminy zmniejszyło się o 0,14%, podczas gdy w grupie otrzymującej pochodną

sufonylomocznika dodaną do metforminy zwiększyło się o 0,17% (p=0,0083 dla różnicy pomiędzy

terapiami). Stwierdzono istotne zwiększenie częstości występowania niewydolności serca (w tym

również przypadków zakończonych zgonem) (HR 2,10, CI 1,35-3,27) i złamań kości (współczynnik

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

ryzyka 1,57, CI 1,26-1,97) dla terapii zawierających rozyglitazon, w porównaniu z aktywnym

leczeniem w grupie kontrolnej (patrz punkt 4.4 i 4.8). Z powodów związanych z układem sercowo-

naczyniowym leczenie przerwano łącznie u 564 pacjentów, z czego u 12,3% grupie pacjentów

przyjmujących rozyglitazon i u 13% u pacjentów w grupie kontrolnej; wartości te odpowiadają 7,2%

pacjento/lat dla chorych, którzy z tego powodu nie uczestniczyli w obserwacji incydentów sercowo-

naczyniowych oraz 2,0% pacjento/lat dla obserwacji w kierunku śmiertelności.

Metformina

Metformina jest biguanidem o aktywności przeciwhiperglikemicznej, obniżającym zarówno

podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w surowicy. Nie stymuluje wydzielania insuliny i z

tego powodu nie prowadzi do hipoglikemii.

Metformina może działać poprzez trzy mechanizmy:

przez redukowanie wątrobowej produkcji glukozy, poprzez hamowanie glukoneogenezy i

glikogenolizy,

w mięśniach, przez niewielkie podwyższenie wrażliwości na insulinę, poprawia obwodowy

wychwyt i utylizację glukozy,

przez opóźnianie jelitowej absorpcji glukozy.

Metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na syntetazę

glikogenu.

Metfromina zwiększa wydolność transportu specyficznych błonowych transporterów glukozy (GLUT-

1 i GLUT-4).

U ludzi niezależnie od wpływu na glikemię, metformina ma pozytywny wpł

yw na metabolizm

lipidów. Zostało to w

ykazane przy zastosowaniu dawek terapeutycznych w kontrolowanych średnio

okresowych i długookresowych badaniach klinicznych: metformina redukuje stężenie całkowitego

cholesterolu, cholesterolu LDL oraz trójglicerydów.

Prospektywne randomizowane (UKPDS) badanie wykazało długoterminowe korzyści intensywnej

kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników dotyczących pacjentów z nadwagą leczonych

metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała:

znamienną redukcję całkowitego ryzyka, jakiegokolwiek zależnego od cukrzycy powikłania w

grupie stosującej metforminę (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z samą dietą

(43,3 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0023, i w porównaniu do łącznie traktowanych grup

leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000

pacjento-lat), p=0.0034

znamienną redukcję całkowitego ryzyka zależnej od cukrzycy śmiertelności: metformina 7,5

zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p=0,017

znamienną redukcję całkowitego ryzyka ogólnej śmiertelnoś

ci: metformina 13,5

zdarzeń/1000 pacjento-lat, w porównaniu z samą

dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat

(p=0,011), i w porównaniu do łącznie traktowanych grup leczonych pochodnymi

sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,021)

znamienną redukcję całkowitego ryzyka zawału serca: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjento-

lat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01).

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

AVANDAMET

Wchłanianie

Nie obserwowano znamiennych statystycznie różnic między charakterystyką absorpcji rozyglitazonu i

metforminy z tabletek preparatu AVANDAMET i tych parametrów odpowiednio dla tabletek

maleinianu rozyglitazonu i chlorowodorku metforminy.

Pokarm nie wpływał na AUC rozyglitazonu lub metforminy podczas podawania preparatu

AVANDAMET zdrowym ochotnikom. W stanie po posiłku stwierdzono obniżenie C

(22%

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

rozyglitazon i 15% metformina) i opóźnienie t

(o około 1,5 h rozyglitazon i 0,5 h metformina). Te

związane z pokarmem zmiany nie mają znaczenia klinicznego.

Poniższe stwierdzenia dotyczą właściwości farmakokinetycznych poszczególnych substancji

czynnych preparatu AVANDAMET.

Rozyglitazon

Wchłanianie

Całkowita biodostępność rozyglitazonu po doustnym podaniu zarówno dawki 4 mg, jak i 8 mg wynosi

około 99%. Maksymalne stężenie leku w osoczu występuje po około 1 h po podaniu. W zakresie

dawek terapeutycznych stężenia leku w osoczu są w przybliżeniu proporcjonalne do stosowanych

dawek.

Podawanie rozyglitazonu z pokarmem nie wpływa na całkowitą ekspozycję na lek (AUC), chociaż

stwierdzono niewielkie obniżenie C

(o około 20-28%) i opóźnienie t

(około 1,75 h) w

porównaniu z podawaniem na czczo. Te niewielkie zmiany nie mają znaczenia klinicznego, dlatego

podawanie rozyglitazonu może być całkowicie niezależne od spożywania posiłków. Podwyższone pH

w żołądku nie wpływa na wchłanianie rozyglitazonu.

Dystrybucja

U zdrowych ochotników wykazano, że całkowita objętość dystrybucji rozyglitazonu wynosi około 14

litrów. Stopień wiązania rozyglitazonu z białkami osocza jest wysoki (około 99,8%) i niezależny od

stężenia lub wieku. Stopień wiązania głównego metabolitu (para-hydroksysiarczanu) z białkami

osocza jest bardzo wysoki (>99,99%).

Metabolizm

Metabolizm rozyglitazonu jest wydajny, rozyglitazon nie jest wydalany w postaci niezmienionej.

Główne drogi metabolizmu to N-demetylacja i hydroksylacja, po których następuje sprzężenie z

siarczanem i kwasem glukuronowym. Udział głównego metabolitu (para-hydroksysiarczanu) w

ogólnej przeciwhiperglikemicznej aktywności rozyglitazonu nie został u ludzi dokładnie poznany i nie

można wykluczyć, że metabolit odgrywa rolę w działaniu leku. Nie ma to jednakże wpływu na

bezpieczeństwo stosowania leku w docelowej populacji lub szczególnych populacjach, ponieważ

zaburzenia czynności wątroby są przeciwwskazaniem, a w badaniach klinicznych III fazy

uczestniczyło wielu pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi

zaburzeniami czynności nerek.

W badaniach

in vitro

wykazano, że rozyglitazon metabolizowany jest głównie przez CYP2C8, z

niewielkim udziałem CYP2C9.

Ponieważ w warunkach

in vitro

nie dochodzi do znamiennego hamowania przez rozyglitazon

aktywności enzymów CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A lub 4A, prawdopodobieństwo wystąpienia

istotnych klinicznie interakcji metabolicznych z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy

cytochromu P450 jest niewielkie. Rozyglitazon

in vitro

umiarkowanie hamował aktywność CYP2C8

18 μM) oraz słabo CYP2C9 (IC

50 μM) (patrz punkt 4.5). Badanie

in vivo

interakcji z

warfaryną wykazało, że rozyglitazon nie wchodzi w interakcje z substratami CYP2C9

in vivo

Eliminacja

Całkowity osoczowy klirens rozyglitazonu wynosi około 3 l/h, a okres półtrwania w końcowej fazie

eliminacji - około 3-4 h. Nie ma danych wskazujących na to, że może dochodzić do niespodziewanej

kumulacji rozyglitazonu w ustroju podczas podawania raz lub dwa razy na dobę. Główną drogą

eliminacji jest wydalanie z moczem, przy czym około dwóch trzecich dawki jest eliminowane w ten

sposób, natomiast z kałem wydalane jest około 25 % dawki. Żadna substancja czynna nie jest

wydalana w postaci niezmienionej ani z moczem, ani z kałem. Okres półtrwania w końcowej fazie

eliminacji znacznika radioaktywnego wynosi około 130 godzin, co oznacza, że eliminacja

metabolitów jest bardzo powolna. Podczas wielokrotnego stosowania leku należy spodziewać się

kumulacji jego metabolitów w osoczu, a zwłaszcza głównego metabolitu (para-hydroksysiarczanu),

dla którego przewidywana jest kumulacja 8-krotna.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Szczególne populacje

Płeć: W zbiorczej analizie populacyjnej danych farmakokinetycznych nie stwierdzono występowania

istotnych różnic w farmakokinetyce rozyglitazonu pomiędzy mężczyznami i kobietami.

Pacjenci w podeszłym wieku: W zbiorczej analizie populacyjnej danych farmakokinetycznych nie

stwierdzono, aby wiek miał istotny wpływ na farmakokinetykę rozyglitazonu.

Dzieci i młodzież: Analiza farmakokinetyki w populacji 96 pacjentów w wieku od 10 do 18 lat i z

masą ciała od 35 kg do 178 kg pozwala przypuszczać, że średnie wartości CL/F (klirens

całkowity/biodostępność) u dzieci i dorosłych są podobne. Indywidualne wartości CL/F w populacji

dziecięcej zawierały się w takim samym zakresie, jak u osób dorosłych. Wydaje się, że wartości CL/F

są niezależne od wieku, lecz w populacji dziecięcej zwiększają się wraz ze wzrostem masy ciała

pacjenta.

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z marskością wątroby, z umiarkowanymi zaburzeniami

czynności wątroby (Child-Pugh B), wartości C

i AUC niezwiązanego leku były 2 i 3 razy wyższe

niż u zdrowych pacjentów. Międzyosobnicza zmienność była bardzo duża, obejmowała 7-krotną

różnicę AUC niezwiązanego leku pomiędzy pacjentami.

Niewydolność nerek: Nie ma klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce rozyglitazonu u

pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek przewlekle

dializowanych.

Metformina

Wchłanianie

Po doustnej dawce metforminy, t

jest osiągane w 2,5 h. Całkowita biodostępność metforminy w

tabletkach 500 mg wynosi u zdrowych pacjentów około 50-60%. Po podaniu doustnym

niezaabsorbowana frakcja wykrywana w stolcu wynosiła 20-30%.

Po podaniu doustnym, absorpcja metforminy jest wysycalna i niekompletna. Uznaje się, że

farmakokinetyka absorpcji metforminy jest nieliniowa. W czasie stosowania zwykłych dawek i

schematów dawkowania metforminy, stan stacjonarny stężeń jest osiągany w ciągu 24-48 h i wynosi

zwykle mniej niż 1µg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych, maksymalne stężenie

metforminy w osoczu (C

) nie przekroczyło 4 µg/ml, nawet przy maksymalnych dawkach.

Pokarm zmniejsza stopień absorpcji i lekko opóźnia absorpcję metforminy. Po podaniu doustnym

dawki 850 mg, o 40% zmniejszyło się maksymalne stężenie w osoczu, o 25% zmniejszyło się AUC i o

35 min wydłużył się czas występowania maksymalnego stężenia w osoczu. Kliniczne znaczenie tych

zmian jest nieznane.

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza jest znikome. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie

we krwi jest mniejsze od maksymalnego stężenia w osoczu i jest osiągane w podobnym czasie.

Krwinki czerwone reprezentują najpewniej drugi kompartment dystrybucji. Średnia V

zawarta była w

przedziale 63–276 l.

Metabolizm

Metformina jest wydalana z moczem w stanie niezmienionym. Nie zidentyfikowano metabolitów u

ludzi.

Eliminacja

Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, wskazując na to, że metformina jest wydalana

drogą filtracji kłębkowej i wydzielania cewkowego. Po podaniu doustnym okres półtrwania w

końcowej fazie eliminacji wynosi w przybliżeniu 6,5 h. Kiedy czynność nerek jest zaburzona, klirens

nerkowy jest obniżony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny i w związku z tym okres połowicznej

eliminacji jest wydłużony, co prowadzi do wzrostu poziomów metforminy w osoczu.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

5.3

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie prowadzono badań na zwierzętach z jednoczesnym zastosowaniem produktów zawartych w

preparacie AVANDAMET. Poniższe dane pochodzą z badań przeprowadzonych oddzielnie z

rozyglitazonem lub metforminą.

Rozyglitazon

U zwierząt doświadczalnych obserwowano następujące reakcje niepożądane, które mogą mieć

znaczenie kliniczne: Zwiększenie całkowitej objętości osocza z jednoczesnym obniżeniem

parametrów krwinek czerwonych oraz zwiększeniem masy mięśnia sercowego. Obserwowano

również zwiększenie masy wątroby, aktywności AlAT (wyłącznie u psów) oraz ilości tkanki

tłuszczowej. Podobne działania obserwowano podczas stosowania innych tiazolidynodionów.

W badaniach toksycznego wpływu na rozrodczość, podawanie rozyglitazonu szczurom w połowie

ciąży powiązane było z obumieraniem płodów oraz opóźnieniem rozwoju płodów. Ponadto

rozyglitazon hamował syntezę estradiolu i progesteronu przez jajniki oraz zmniejszał stężenie tych

hormonów, prowadząc tym

samym do zaburzenia cyklów rujowych i(lub) miesiączkowych i zaburzeń

płodności (patrz punkt 4.4).

W badaniach przeprowadzonych na zwierzęcym modelu rodzinnej polipowatości gruczolakowej (ang.

familial adenomatous polyposis - FAP) podawanie rozyglitazonu w dawce 200 razy przekraczającej

dawkę farmakologicznie czynną prowadziło do zwiększenia zmian nowotworowych w obrębie jelita

grubego. Znaczenie tego spostrzeżenia nie jest znane, jednakże w badaniach

in vitro

wykazano, że

rozyglitazon przyczyniał się do zwiększonego różnicowania oraz cofania się zmian mutagennych w

ludzkich komórkach raka okrężnicy. Ponadto nie wykazano genotoksyczności rozyglitazonu w

zestawie badań

in vivo

in vitro

. Nie stwierdzono także występowania przypadków guzów jelita

grubego w badaniach na zwierzętach, w których gryzoniom dwóch gatunków podawano rozyglitazon

przez całe życie.

Metformina

Dane niekliniczne dla metforminy nie wykazały specjalnych zagrożeń dla ludzi na podstawie

tradycyjnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym,

genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na rozrodczo

ść.

6.

DANE FA

RMACEUTYCZNE:

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Glikolan sodowy skrobi

Hypromeloza (E464)

Celuloza mikrokrystaliczna (E460)

Laktoza jednowodna

Powidon (E1201)

Magnezu stearynian.

Otoczka tabletki:

Hypromeloza (E464)

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol

Czerwony tlenek żelaza (E172)

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

6.3

Okres trwałości

3 lata.

6.4

Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

Nieprzezroczyste blistry (PCW/PVdC/aluminium). Opakowania po 14, 28, 56, 112 (2x56), 168 (3x56)

i 180 tabletek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6

Środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z

lokalnymi przepisami.

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex

TW8 9GS

Wielka Brytania.

8.

NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/03/258/010-012

EU/1/03/258/014

EU/1/03/258/018

EU/1/03/258/022

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia: 20 października 2003

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 października 2008

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostę

pna na stronie internetowej Europejskiej Agencji

Leków (EMA) http://www.ema.europa.eu

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

ANEKS II

A.

WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE

SERII

B.

WARUNKI POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

A.

WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii

Glaxo Wellcome, S.A.

Avenida de Extremadura, 3

09400 Aranda de Duero

Burgos

Hiszpania

B.

WARUNKI POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Produkt leczniczy wydawany na receptę.

WARUNKI LUB OGRANICZENIA W ODNIESIENIU DO BEZPIECZNEGO I

SKUTECZNEGO UŻYWANIA PRODUKTÓW LECZNICZYCH

Nie dotyczy.

INNE WARUNKI

System nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii

Przed wprowadzeniem produktu do obrotu i w czasie gdy produkt będzie w obrocie, podmiot

odpowiedzialny musi zapewnić gotowość i działanie systemu monitorowania bezpieczeństwa,

opisanego w wersji 7.2, przedstawionej w Module 1.8.1. wniosku o dopuszczenie do obrotu.

Plan Zarządzania Ryzykiem

Podmiot odpowiedzialny zobowiązuje się do przeprowadzenia badań i dodatkowych działań w ramach

nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, zgodnie z Planem Monitorowania Bezpieczeństwa

opisanym w wersji 4 Planu Zarządzania Ryzykiem, przedstawionej w Module 1.8.2. wniosku o

dopuszczenie do obrotu, z uwzględnieniem wszystkich późniejszych zmian uzgodnionych z CHMP.

Zgodnie z wytycznymi CHMP dotyczącymi systemów zarządzania ryzykiem dla produktów

leczniczych stosowanych u ludzi, zaktualizowany Plan Zarządzania Ryzykiem należy złożyć w tym

samym czasie, co kolejny okresowy raport o bezpieczeństwie (PSUR).

Ponadto zaktualizowany Plan Zarządzania Ryzykiem należy złożyć

W przypadku uzyskania nowych informacji, które mogą mieć wpływ na aktualną specyfikację

dotyczącą bezpieczeństwa, plan monitorowania bezpieczeństwa terapii lub czynności związane

z minimalizacją ryzyka.

W ciągu 60 dni od uzyskania ważnej informacji dotyczącej monitorowania bezpieczeństwa

terapii lub minimalizacji ryzyka.

Na żą

danie EMEA.

Okresowe raporty

o bezpieczeństwie (PSUR)

Po uzyskaniu przedłużenia ważności pozwolenia na dopuszczenie do obrotu podmiot odpowiedzialny

będzie corocznie składał okresowy raport o bezpieczeństwie, chyba, że CHMP zdecyduje inaczej.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

ANEKS III

OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

PUDEŁKO (ZAWIERA BLUE BOX)

(ZA WYJĄTKIEM OPAKOWAŃ ZBIORCZYCH)

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDAMET 1 mg/500 mg tabletki powlekane

rozyglitazon/metformina HCl

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH)

Każda tabletka zawiera 1 mg rozyglitazonu (w postaci maleinianu) i 500 mg chlorowodorku

metforminy.

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Lek zawiera laktozę, dodatkowe informacje patrz ulotka dla pacjenta.

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

28 tabletek

56 tabletek

112 tabletek

360 tabletek

5.

SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA

Do podania doustnego.

Stosować zgodnie z zaleceniami lekarza.

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

6.

OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.

7.

INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI

WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex TW8 9GS

Wielka Brytania

12.

NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/03/258/001 28 tabletek

EU/1/03/258/002 56 tabletek

EU/1/03/258/003 112 tabletek

EU/1/03/258/019 360 tabletek

13.

NUMER SERII

Nr serii

14.

KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Lek wydawany na receptę.

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA BRAJLEM

avandamet 1 mg/500 mg

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

ETYKIETA ZEWNĘTRZNA (ZAWIERA BLUE BOX)

TYLKO OPAKOWANIA ZBIORCZE (3x112 TABLETEK)

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDAMET 1 mg/500 mg tabletki powlekane

rozyglitazon/metformina HCl

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH)

Każda tabletka zawiera 1 mg rozyglitazonu (w postaci maleinianu) i 500 mg chlorowodorku

metforminy.

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Lek zawiera laktozę, dodatkowe informacje patrz ulotka dla pacjenta.

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Opakowanie zbiorcze zawierające 3 opakowania, z których każde zawiera 112 tabletek powlekanych.

5.

SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA

Do podania doustnego.

Stosować zgodnie z zaleceniami lekarza.

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

6.

OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.

7.

INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI

WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex TW8 9GS

Wielka Brytania

12.

NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/03/258/015

13.

NUMER SERII

Nr serii

14.

KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Lek wydawany na receptę.

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA BRAJLEM

avandamet 1 mg/500 mg

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

PUDEŁKO (NIE ZAWIERA BLUE BOX)

TYLKO OPAKOWANIA ZBIORCZE (112 TABLETEK)

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDAMET 1 mg/500 mg tabletki powlekane

rozyglitazon/metformina HCl

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH)

Każda tabletka zawiera 1 mg rozyglitazonu (w postaci maleinianu) i 500 mg chlorowodorku

metforminy.

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Lek zawiera laktozę, dodatkowe informacje patrz ulotka dla pacjenta.

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

112 tabletek

Składnik opakowania zbiorczego zawierającego 3 opakowania, z których każde zawiera 112 tabletek

powlekanych.

5.

SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA

Do podania doustnego.

Stosować zgodnie z zaleceniami lekarza.

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

6.

OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.

7.

INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI

WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex TW8 9GS

Wielka Brytania

12.

NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/03/258/015

13.

NUMER SERII

Nr serii

14.

KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Lek wydawany na receptę.

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA BRAJLEM

avandamet 1 mg/500 mg

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH

FOLIOWYCH

BLISTRY

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDAMET 1 mg/500 mg tabletki

rozyglitazon/metformina HCl

2.

NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

SmithKline Beecham Ltd

3.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności

4.

NUMER SERII

Nr serii

5.

INNE

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

PUDEŁKO (ZAWIERA BLUE BOX)

(ZA WYJĄTKIEM OPAKOWAŃ ZBIORCZYCH)

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDAMET 2 mg/500 mg tabletki powlekane

rozyglitazon/metformina HCl

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH)

Każda tabletka zawiera 2 mg rozyglitazonu (w postaci maleinianu) i 500 mg chlorowodorku

metforminy.

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Lek zawiera laktozę, dodatkowe informacje patrz ulotka dla pacjenta.

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

28 tabletek

56 tabletek

112 tabletek

360 tabletek

5.

SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA

Do podania doustnego.

Stosować zgodnie z zaleceniami lekarza.

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

6.

OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.

7.

INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI

WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex TW8 9GS

Wielka Brytania

12.

NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/03/258/004 28 tabletek

EU/1/03/258/005 56 tabletek

EU/1/03/258/006 112 tabletek

EU/1/03/258/020 360 tabletek

13.

NUMER SERII

Nr serii

14.

KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Lek wydawany na receptę.

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA BRAJLEM

avandamet 2 mg/500 mg

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

ETYKIETA ZEWNĘTRZNA (ZAWIERA BLUE BOX)

TYLKO OPAKOWANIA ZBIORCZE (3x112 TABLETEK)

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDAMET 2 mg/500 mg tabletki powlekane

rozyglitazon/metformina HCl

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH)

Każda tabletka zawiera 2 mg rozyglitazonu (w postaci maleinianu) i 500 mg chlorowodorku

metforminy.

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Lek zawiera laktozę, dodatkowe informacje patrz ulotka dla pacjenta.

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Opakowanie zbiorcze zawierające 3 opakowania, z których każde zawiera 112 tabletek powlekanych.

5.

SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA

Do podania doustnego.

Stosować zgodnie z zaleceniami lekarza.

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

6.

OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.

7.

INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI

WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex TW8 9GS

Wielka Brytania

12.

NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/03/258/016

13.

NUMER SERII

Nr serii

14.

KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Lek wydawany na receptę.

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA BRAJLEM

avandamet 2 mg/500 mg

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

PUDEŁKO (NIE ZAWIERA BLUE BOX)

TYLKO OPAKOWANIA ZBIORCZE (3x112 TABLETEK)

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDAMET 2 mg/500 mg tabletki powlekane

rozyglitazon/metformina HCl

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH)

Każda tabletka zawiera 2 mg rozyglitazonu (w postaci maleinianu) i 500 mg chlorowodorku

metforminy.

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Lek zawiera laktozę, dodatkowe informacje patrz ulotka dla pacjenta.

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

112 tabletek

Składnik opakowania zbiorczego zawierającego 3 opakowania, z których każde zawiera 112 tabletek

powlekanych.

5.

SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA

Do podania doustnego.

Stosować zgodnie z zaleceniami lekarza.

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

6.

OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.

7.

INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI

WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex TW8 9GS

Wielka Brytania

12.

NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/03/258/016

13.

NUMER SERII

Nr serii

14.

KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Lek wydawany na receptę.

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA BRAJLEM

avandamet 2 mg/500 mg

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH

FOLIOWYCH

BLISTRY

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDAMET 2 mg/500 mg tabletki

rozyglitazon/metformina HCl

2.

NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

SmithKline Beecham Ltd

3.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności

4.

NUMER SERII

Nr serii

5.

INNE

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

PUDEŁKO (ZAWIERA BLUE BOX)

(ZA WYJĄTKIEM OPAKOWAŃ ZBIORCZYCH)

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDAMET 2 mg/1000 mg tabletki powlekane

rozyglitazon/metformina HCl

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH)

Każda tabletka zawiera 2 mg rozyglitazonu (w postaci maleinianu) i 1000 mg chlorowodorku

metforminy.

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Lek zawiera laktozę, dodatkowe informacje patrz ulotka dla pacjenta.

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

14 tabletek

28 tabletek

56 tabletek

180 tabletek

5.

SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA

Do podania doustnego.

Stosować zgodnie z zaleceniami lekarza.

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

6.

OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.

7.

INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI

WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex TW8 9GS

Wielka Brytania

12.

NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/03/258/007 14 tabletek

EU/1/03/258/008 28 tabletek

EU/1/03/258/009 56 tabletek

EU/1/03/258/021 180 tabletek

13.

NUMER SERII

Nr serii

14.

KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Lek wydawany na receptę.

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA BRAJLEM

avandamet 2 mg/1000 mg

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

ETYKIETA ZEWNĘTRZNA (ZAWIERA BLUE BOX)

TYLKO OPAKOWANIA ZBIORCZE (2x56 TABLETEK, PAKOWANE W

PRZEZROCZYSTĄ FOLIĘ)

TYLKO OPAKOWANIA ZBIORCZE (3x56 TABLETEK, PAKOWANE W PUDEŁKO)

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDAMET 2 mg/1000 mg tabletki powlekane

rozyglitazon/metformina HCl

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH)

Każda tabletka zawiera 2 mg rozyglitazonu (w postaci maleinianu) i 1000 mg chlorowodorku

metforminy.

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Lek zawiera laktozę, dodatkowe informacje patrz ulotka dla pacjenta.

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Opakowanie zbiorcze zawierające 2 opakowania, z których każde zawiera 56 tabletek powlekanych.

Opakowanie zbiorcze zawierające 3 opakowania, z których każde zawiera 56 tabletek powlekanych.

5.

SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA

Do podania doustnego.

Stosować zgodnie z zaleceniami lekarza.

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

6.

OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.

7.

INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI

WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex TW8 9GS

Wielka Brytania

12.

NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/03/258/013, 56 tabletek, składnik opakowania zbiorczego zawierającego 112 tabletek.

EU/1/03/258/017, 56 tabletek, składnik opakowania zbiorczego zawierającego 168 tabletek.

13.

NUMER SERII

Nr serii

14.

KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Lek wydawany na receptę.

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA BRAJLEM

avandamet 2 mg/1000 mg

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

PUDEŁKO (NIE ZAWIERA BLUE BOX)

TYLKO OPAKOWANIA ZBIORCZE (56 TABLETEK)

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDAMET 2 mg/1000 mg tabletki powlekane

rozyglitazon/metformina HCl

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH)

Każda tabletka zawiera 2 mg rozyglitazonu (w postaci maleinianu) i 1000 mg chlorowodorku

metforminy.

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Lek zawiera laktozę, dodatkowe informacje patrz ulotka dla pacjenta.

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

56 tabletek

Składnik opakowania zbiorczego zawierającego 2 opakowania, z których każde zawiera 56 tabletek

powlekanych.

56 tabletek

Składnik opakowania zbiorczego zawierającego 3 opakowania, z których każde zawiera 56 tabletek

powlekanych.

5.

SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA

Do podania doustnego.

Stosować zgodnie z zaleceniami lekarza.

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

6.

OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.

7.

INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI

WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex TW8 9GS

Wielka Brytania

12.

NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/03/258/013, 56 tabletek, składnik opakowania zbiorczego zawierającego 112 tabletek.

EU/1/03/258/017, 56 tabletek, składnik opakowania zbiorczego zawierającego 168 tabletek.

13.

NUMER SERII

Nr serii

14.

KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Lek wydawany na receptę.

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA BRAJLEM

avandamet 2 mg/1000 mg

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH

FOLIOWYCH

BLISTRY

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDAMET 2 mg/1000 mg tabletki

rozyglitazon/metformina HCl

2.

NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

SmithKline Beecham Ltd

3.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności

4.

NUMER SERII

Nr serii

5.

INNE

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

PUDEŁKO (ZAWIERA BLUE BOX)

(ZA WYJĄTKIEM OPAKOWAŃ ZBIORCZYCH)

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDAMET 4 mg/1000 mg tabletki powlekane

rozyglitazon/metformina HCl

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH)

Każda tabletka zawiera 4 mg rozyglitazonu (w postaci maleinianu) i 1000 mg chlorowodorku

metforminy.

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Lek zawiera laktozę, dodatkowe informacje patrz ulotka dla pacjenta.

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

14 tabletek

28 tabletek

56 tabletek

180 tabletek

5.

SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA

Do podania doustnego.

Stosować zgodnie z zaleceniami lekarza.

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

6.

OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.

7.

INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI

WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex TW8 9GS

Wielka Brytania

12.

NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/03/258/010 14 tabletek

EU/1/03/258/011 28 tabletek

EU/1/03/258/012 56 tabletek

EU/1/03/258/022 180 tabletek

13.

NUMER SERII

Nr serii

14.

KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Lek wydawany na receptę.

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA BRAJLEM

avandamet 4 mg/1000 mg

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

ETYKIETA ZEWNĘTRZNA (ZAWIERA BLUE BOX)

TYLKO OPAKOWANIA ZBIORCZE (2x56 TABLETEK, PAKOWANE W

PRZEZROCZYSTĄ FOLIĘ)

TYLKO OPAKOWANIA ZBIORCZE (3x56 TABLETEK, PAKOWANE W PUDEŁKO)

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDAMET 4 mg/1000 mg tabletki powlekane

rozyglitazon/metformina HCl

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH)

Każda tabletka zawiera 4 mg rozyglitazonu (w postaci maleinianu) i 1000 mg chlorowodorku

metforminy.

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Lek zawiera laktozę, dodatkowe informacje patrz ulotka dla pacjenta.

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Opakowanie zbiorcze zawierające 2 opakowania, z których każde zawiera 56 tabletek powlekanych.

Opakowanie zbiorcze zawierające 3 opakowania, z których każde zawiera 56 tabletek powlekanych.

5.

SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA

Do podania doustnego.

Stosować zgodnie z zaleceniami lekarza.

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

6.

OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.

7.

INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI

WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex TW8 9GS

Wielka Brytania

12.

NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/03/258/014, 56 tabletek, składnik opakowania zbiorczego zawierającego 112 tabletek.

EU/1/03/258/018, 56 tabletek, składnik opakowania zbiorczego zawierającego 168 tabletek.

13.

NUMER SERII

Nr serii

14.

KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Lek wydawany na receptę.

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA BRAJLEM

avandamet 4 mg/1000 mg

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

PUDEŁKO (NIE ZAWIERA BLUE BOX)

TYLKO OPAKOWANIA ZBIORCZE (56 TABLETEK)

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDAMET 4 mg/1000 mg tabletki powlekane

rozyglitazon/metformina HCl

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH)

Każda tabletka zawiera 4 mg rozyglitazonu (w postaci maleinianu) i 1000 mg chlorowodorku

metforminy.

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Lek zawiera laktozę, dodatkowe informacje patrz ulotka dla pacjenta.

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

56 tabletek

Składnik opakowania zbiorczego zawierającego 2 opakowania, z których każde zawiera 56 tabletek

powlekanych.

56 tabletek

Składnik opakowania zbiorczego zawierającego 3 opakowania, z których każde zawiera 56 tabletek

powlekanych.

5.

SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA

Do podania doustnego.

Stosować zgodnie z zaleceniami lekarza.

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

6.

OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.

7.

INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI

WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

SmithKline Beecham Ltd

980 Great West Road

Brentford, Middlesex TW8 9GS

Wielka Brytania

12.

NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/03/258/014, 56 tabletek, składnik opakowania zbiorczego zawierającego 112 tabletek.

EU/1/03/258/018, 56 tabletek, składnik opakowania zbiorczego zawierającego 168 tabletek.

13.

NUMER SERII

Nr serii

14.

KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Lek wydawany na receptę.

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA BRAJLEM

avandamet 4 mg/1000 mg

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH

FOLIOWYCH

BLISTRY

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDAMET 4 mg/1000 mg tabletki

rozyglitazon/metformina HCl

2.

NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

SmithKline Beecham Ltd

3.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności

4.

NUMER SERII

Nr serii

5.

INNE

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

B. ULOTKA DLA PACJENTA

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA

AVANDAMET 1 mg/500 mg, tabletki powlekane

AVANDAMET 2 mg/500 mg, tabletki powlekane

AVANDAMET 2 mg/1000 mg, tabletki powlekane

AVANDAMET 4 mg/1000 mg, tabletki powlekane

rozyglitazon/metformina HCl

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

Należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty, gdy potrzebna jest rada lub dodatkowa

informacja.

Lek ten został przepisany ściśle określonej osobie i nie należy go przekazywać innym, gdyż

może im zaszkodzić, nawet jeśli objawy ich choroby są takie same.

Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy

niepożądane nie wymienione w ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę.

Spis treści ulotki:

1.

Co to jest Avandamet i w jakim celu się go stosuje

2.

Informacje ważne przed zastosowaniem leku Avandamet

3.

Jak stosować Avandamet

4.

Możliwe działania niepożądane

5.

Jak przechowywać Avandamet

6.

Inne informacje

1.

CO TO JEST AVANDAMET I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE

abletki leku Avandamet składają się z dwóch różnych leków:

rozyglitazonu

metforminy

. Te dwa

leki stosowane są w leczeniu

cukrzycy typu 2.

U pacjentów z cukrzycą typu 2. wytwarzanie insuliny (hormonu kontrolującego stężenie glukozy we

krwi) jest niewystarczające, albo reakcja na insulinę wytwarzaną przez organizm jest nieparawidłowa.

Wspólne działanie rozyglitazonu i metforminy powoduje, że organizm lepiej wykorzystuje

wytwarzaną przez siebie insulinę, co pomaga zmniejszyć stężenie glukozy we krwi do prawidłowych

wartości. Avandamet może być stosowany sam lub w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika -

innym lekiem stosowanym w leczeniu cukrzycy.

2.

INFORMACJE WAŻNE PRZED ZASTOSOWANIEM LEKU

AVANDAMET

Dla uzyskania właściwej kontroli cukrzycy waż

ne jest zarówno przyjmowanie leku Avandamet, jak i

przestrzeganie zalec

eń lekarza dotyczących diety i stylu życia.

Kiedy nie stosować leku Avandamet:

jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie

nadwrażliwość

) na rozyglitazon lub metforminę,

lub którykolwiek z pozostałych składników leku Avandamet

(wymienionych w punkcie 6)

jeśli u pacjenta wystąpił zawał serca lub ciężka postać dławicy piersiowej

, która była

leczona w szpitalu

jeśli u pacjenta występuje

lub występowała w przeszłości

niewydolność serca

jeśli u pacjenta występują poważne trudności z oddychaniem

jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby

jeśli pacjent nadużywa alkoholu

– jeśli regularnie pije duże ilości alkoholu lub jeśli

okazjonalnie wypija duże ilości alkoholu w krótkim czasie

jeśli u pacjenta wystąpiła cukrzycowa kwasica ketonowa

(powikłanie cukrzycy

powodujące szybką utratę masy ciała, nudności lub wymioty)

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

jeśli u pacjenta występuje choroba nerek

jeśli u pacjenta występuje znaczne odwodnienie lub ciężka infekcja

(patrz

Podczas

stosowania leku Avandamet należy poinformować lekarza w następujących przypadkach”

dalej w punkcie 2)

jeśli pacjent ma być poddany badaniom rentgenowskim z wstrzykiwaniem kontrastu

(patrz

Podczas stosowania leku Avandamet należy poinformować lekarza w następujących

przypadkach” dalej w punkcie 2)

jeśli pacjentka karmi piersią

patrz „Ciąża i karmienie piersią” dalej w punkcie 2)

Należy skonsultować się z lekarzem,

jeśli pacjent przypuszcza, że występują u niego te

okoliczności.

Do tego czasu nie należy przyjmować leku Avandamet.

Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując Avandamet

Avandamet nie jest zalecany do stosowania u osób w wieku ponizej 18 lat

, ponieważ skuteczność i

bezpieczeństwo stosowania u tych pacjentów są nieznane.

Jeśli u pacjenta stwierdzono dławicę piersiową

(ból w klatce piersiowej) lub chorobę naczyń

obwodowych (zmniejszenie dopływu krwi do nóg):

Należy skonsultować się z lekarzem,

ponieważ Avandamet może być nieodpowiednim lekiem

dla tego pacjenta.

Stany, na które należy zwrócić uwagę

Avandamet i

inne leki stosowane w leczeniu cukrzycy mogą spowodować pogorszenie niektórych

istniejących zaburzeń, albo wywołać ciężkie działania niepożądane. Podczas stosowania leku

Avandamet należy zwrócić uwagę na pewne objawy, aby zmniejszyć ryzyko powikłań.

Patrz „Stany,

na które należy zwrócić uwagę” w punkcie 4.

Możliwy powrót owulacji

U kobiet z niepłodnością spowodowaną chorobą jajników (taką jak

zespół policystycznych jajników

po rozpoczęciu stosowania leku Avandamet może dojść do powrotu owulacji. Pacjentki, których to

dotyczy powinny stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby zapobiec nieplanowanej ciąży

patrz „Ciąża i karmienie piersią” dalej w punkcie 2).

Kontrola czynności nerek

Czynność nerek powinna być kontrolowana co najmniej raz w roku – częściej u pacjentów w wieku

powyżej 65 lat, lub w prz

ypadku gdy czynność nerek jest bliska nieprawidłowej.

Podczas stosowania leku Avandamet należy poinformować lekarza w następujących

przypadkach:

jeśli u pacjenta dojdzie do odwodnienia –

na przykład po ciężkich wymiotach, biegunce lub

gorączce. Może to prowadzić do znacznej utraty wody (

odwodnienia

). Należy skonsultować się z

lekarzem, ponieważ może być konieczne przerwanie stosowania leku Avandamet na krótki czas.

jeśli u pacjenta planowany jest zabieg operacyjny w znieczuleniu ogólnym.

Lekarz zaleci

przerwanie stosowania leku Avandamet na co najmniej 48 godzin przed operacją i po operacji.

jeśli pacjent ma być poddany badaniom rentgenowskim z wstrzykiwaniem kontrastu.

Lekarz

zaleci przerwanie stosowania leku Avandamet przed badaniem rentgenowskim i przez 48 godzin

po badaniu. Przed ponownym rozpoczęciem leczenia lekarz skontroluje czynność nerek.

Stosowanie leku Avandamet z innymi lekami:

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich przyjmowanych aktualnie lub ostatnio

lekach oraz o rozpoczęciu stosowania nowych leków. Dotyczy to również preparatów ziołowych i

leków, które wydawane są bez recepty.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

W przypadku niektórych leków istnieje szczególne prawdopodobieństwo wpływu na stężenie glukozy

we krwi:

steroidy (stosowane w leczeniu

stanów zapalnych

), takie jak prednizolon lub deksametazon

leki będące agonistami receptorów beta-2 (stosowane w leczeniu

astmy

), takie jak salbutamol lub

salmeterol

diuretyki (stosowane w celu

usunięcia nadmiaru wody z organizmu

), takie jak furosemid lub

indapamid

inhibitory konwertazy angiotensyny (stosowane w leczeniu

wysokiego ciśnienia krwi

), takie jak

enalapryl lub kaptopryl

gemfibrozyl (stosowany w celu

zmniejszenia stężenia cholesterolu

ryfampicyna (stosowana w leczeniu

gruźlicy

i innych infekcji)

cymetydyna (stosowana w celu

zmniejszenia kwaśności soku żołądkowego

Należy powiadomić lekarza lub farmaceutę w przypadku stosowania któregoś z tych

leków.

Lekarz będzie kontrolował stężenie glukozy we krwi i w razie potrzeby zaleci

dostosowanie dawki leku Avandamet.

Ciąża i karmienie piersią

Stosowanie leku Avandamet w czasie ciąży nie jest zalecane.

Jeś

li pacjentka jest w ciąży lub

przypuszcza, że może być w ciąży, należy poinformować o tym lekarza przed rozpoczęciem

stosowania leku Avandamet.

Nie należy karmić piersią

podczas stosowania leku Avandamet. Składniki leku mogą przedostać

się do mleka i mogą zaszkodzić dziecku.

Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn

Lek nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Avandamet zawiera laktozę

Tabletki leku Avandamet zawierają niewielką ilość laktozy. Pacjenci z nietolerancją laktozy lub z

rzadkimi zaburzeniami związanymi z wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu

Lappa lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy

nie powinni przyjmować tego leku

3.

JAK STOSOWAĆ AVANDAMET

Zawsze lek Avandamet należy stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. Nie należy stosować dawki

większej ni

ż zalecona przez lekarza. W przypadku wątpliwości należ

y ponownie skontaktować się

lekarzem lub farmaceutą.

Ile tabletek należy przyjmować

Zwykle stosowana początkowa dawka

to jedna tabletka złożona (2 mg rozyglitazonu i 1000 mg

metforminy) przyjmowana dwa razy na dobę, rano i wieczorem. (Dawkę tę można również

przyjmować w postaci dwóch tabletek 1 mg/500 mg, dwa razy na dobę.)

Po około 8 tygodniach lekarz może zalecić zwiększenie dawki. Maksymalna dawka wynosi 4 mg

rozyglitazonu i 1000 mg metforminy, stosowane dwa razy na dobę. (Dawkę tę można również

przyjmować w postaci dwóch tabletek 2 mg/500 mg, dwa razy na dobę.)

Jak przyjmować lek

Tabletki należy połykać popijając wodą.

Avandamet najlepiej przyjmować w czasie posiłku

lub tuż po posiłku. Pomaga to zmniejszyć

ewentualne zaburzenia ż

ołądkowe (obejmujące niestr

awność, nudności, wymioty i biegunkę).

Tabletki należy przyjmować każdego dnia mniej więcej o tej samej porze. Należy przestrzegać zaleceń

lekarza dotyczących diety.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Avandamet

W przypadku zażycia zbyt dużej ilości tabletek należy zasięgnąć porady lekarza lub farmaceuty.

Pominięcie zastosowania leku Avandamet

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Należy przyjąć kolejną

dawkę leku o zwykłej porze.

Nie należy przerywać stosowania leku Avandamet

Avandamet należy stosować tak długo jak zalecił to lekarz. W przypadku zaprzestania stosowania leku

Avandamet, stężenie glukozy we krwi nie będzie kontrolowane i stan zdrowia może ulec pogorszeniu.

Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli pacjent chce przerwać stosowanie leku.

4.

MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

Jak każdy lek, Avandamet może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one

wystąpią.

Stany, na które należy zwrócić uwagę

Reakcje alergiczne:

Występują bardzo rzadko u osób stosujących Avandamet. Objawy obejmują:

wypukłą, swędzącą wysypkę (

pokrzywkę

obrzęk, czasami twarzy lub ust (

obrzęk naczynioruchowy

), powodujący trudności w oddychaniu

zapaść.

Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem,

jeśli wystąpi którykolwiek z tych

objawów.

Należy przerwać stosowanie leku Avandamet.

Kwasica mleczanowa:

Zwiększenie stężenia kwasu mlekowego we krwi (

kwasica mleczanowa

) jest

bardzo rzadkim działaniem niepożądanym metforminy. Najczęściej występuje ona u osób z ciężką

chorobą nerek. Objawy kwasicy mleczanowej obejmują:

przyspieszony oddech

uczucie zimn

ból brzucha, nudności i wymioty.

Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem,

jeśli wystąpią takie objawy.

Należy

przerwać stosowanie leku Avandamet.

Zatrzymanie płynów i niewydolność serca:

Avandamet może spowodować zatrzymanie wody w

organizmie (

zatrzymanie płynów

), które prowadzi do obrzęków i zwiększenia masy ciała. Nadmiar

płynu w organizmie może powodować pogorszenie istniejących chorób serca lub prowadzić do

niewydolności serca. Jest to bardziej prawdopodobne, jeśli pacjent stosuje również inne leki

przeciwcukrzycowe (jak insulina), jeśli u pacjenta występuje choroba nerek, lub jeśli pacjent jest w

wieku powyżej 65 lat.

Należy regularnie kontrolować masę ciała; w przypadku szybkiego jej

zwiększenia należy skontaktować się z lekarzem.

Objawy niewydolno

ści serca obejmują

skrócony oddech, budzenie się w nocy ze skróconym oddechem

łatwe męczenie się podczas niewielkich wysiłków fizycznych takich jak chodzenie

szybkie zwiększenie masy ciała

obrzęki wokół kostek lub obrzęki stóp.

Należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem,

jeśli wystąpią którekolwiek z tych

objawów – zarówno jeśli wystąpią po raz pierwszy, jak również gdy nastąpi nasilenie objawów

już występujących.

Zmniejszenie stężenia glukozy we krwi

hipoglikemia

): Jeśli pacjent stosuje Avandamet z innymi

lekami przeciwcukrzycowymi, to zwiększa się prawdopodobieństwo zmniejszenia stężenia glukozy

we krwi poniżej granicy normy. Wczesne objawy zmniejszenia stężenia glukozy we krwi to:

drżenie, pocenie się, omdlenie

nerwowość, kołatanie serca

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

głód.

Objawy mogą się nasilać, prowadząc do stanu splątania i utraty przytomności.

Należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem,

jeśli wystąpią którekolwiek z tych

objawów. Może być konieczne zmniejszenie dawek stosowanych leków.

Choroby wątroby:

Przed rozpoczęciem stosowania leku Avandamet lekarz zaleci wykonanie badania

krwi w celu oceny czynności wątroby. Badania te mogą być powtarzane co pewien czas. Następujące

objawy mogą świadczyć o chorobie wątroby:

nudności i wymioty

ból brzucha

utrata łaknienia

ciemne zabarwienie moczu.

Należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem,

jeśli wystąpią takie objawy.

Choroby oczu:

U osób z cukrzycą może wystąpić obrzęk siatkówki w tylnej części oka, który może

powodować niewyraźne widzenie (

obrzęk plamki żółtej

). U pacjentów stosujących Avandamet lub

podobne leki

rzadko występował obrzęk plamki żółtej, albo dochodziło do pogorszenia obrzęku już

istniejącego.

Należy omówić z lekarzem

wszelkie obawy dotyczące wzroku

.

Złamania kości:

U pacjentów z cukrzycą mogą wystąpić złamania kości. Ryzyko może być większe u

pacjentów, zwłaszcza kobiet, przyjmujących rozyglitazon dłużej niż rok. Najczęściej występują

złamania kości stóp, dłoni lub ramion.

Bardzo częste działania niepożądane

Mogą wystąpić

częściej niż u 1 na 10

pacjentów:

ból brzucha, mdłości (nudności), wymioty, biegunka lub utrata łaknienia.

Częste działania niepożądane

Mogą wystąpić

nie częściej niż u 1 na 10

pacjentów:

ból w klatce piersiowej (

dławica piersiowa

złamania kości

zmniejszenie liczby komórek krwi (

niedokrwistość

niewielkie zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia tłuszczów we

krwi

zwiększenie masy ciała, zwiększenie łaknienia

zawroty głowy

zaparcia

zmniejszenie stężenia glukozy we krwi poniżej normy (

hipoglikemia

obrzęki spowodowane zatrzymaniem wody

metaliczny smak w ustach.

Rzadkie działania niepożądane

Mogą wystąpić

nie częściej niż u 1 na 1000

pacjentów:

nagromadzenie płynu w płucach (

obrzęk płuc

) powodujące skrócenie oddechu

niewydolność serca

obrzęk siatkówki w tylnej części oka (

obrzęk plamki żółtej

nieprawidłowa czynność wątroby (

zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Bardzo rzadkie działania niepożądane

Mogą wystąpić

nie częściej niż u 1 na 10 000

pacjentów:

reakcje alergiczne

zapalenie wątroby

zmniejszenie ilości witaminy B

we krwi

szybkie i znaczne zwiększenie masy ciała spowodowane zatrzymaniem płynów

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

zwiększenie stężenia kwasu mlekowego we krwi

.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Należy powiadomić lekarza lub farmaceutę,

jeżeli którykolwiek z wymienionych objawów

niepożądanych nasili się lub stanie się dokuczliwy, albo jeżeli wystąpią jakiekolwiek objawy

niepożądane nie wymienione w ulotce.

5.

JAK PRZECHOWYWAĆ AVANDAMET

Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.

Nie stosować leku Avandamet po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

Jeśli pacjentowi pozostaną niepotrzebne tabletki, nie należy wyrzucać ich do kanalizacji lub

domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę co zrobić z lekami, których się już nie

potrzebuje. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6.

INNE INFO

RMACJE

Co zawiera lek Avandamet

Substancjami czynnymi leku są rozyglitazon i metformina. Tabletki leku Avandamet dostępne są w

różnych dawkach. Każda tabletka zawiera odpowiednio: 1 mg rozyglitazonu i 500 mg metforminy lub

2 mg rozyglitazonu i 500 mg metforminy, lub 2 mg rozyglitazonu i 1000 mg metforminy, lub 4 mg

rozyglitazonu i 1000 mg metforminy.

Inne składniki leku to: glikolan sodowy skrobi, hypromeloza (E464), celuloza mikrokrystaliczna

(E460), laktoza jednowodna, powidon (E1201), magnezu stearynian, tytanu dwutlenek (E171),

makrogol, żelaza tlenek żółty lub czerwony (E172).

Jak wygląda lek AVANDAMET i co zawiera opakowanie

Avandamet 1 mg/500 mg

ma postać żółtych tabletek powlekanych, oznaczonych „gsk” na jednej

stronie i „1/500” na drugiej.

Avandamet 2 mg/500 mg

ma postać bladoróżowych tabletek powlekanych, oznaczonych „gsk” na

jednej stronie i „2/500” na drugiej.

Wymienione powyżej rodzaje tabletek dostarczane są w opakowaniach zawierających 28, 56, 112,

3x112 lub 360 tabletek powlekanych w blistrach.

Avandamet 2 mg/1000 mg

ma postać żółtych tabletek powlekanych, oznaczonych „gsk” na jednej

stronie i „2/1000” na drugiej.

Avandamet 4 mg/1000 mg

ma postać różowych tabletek powlekanych, oznaczonych „gsk” na jednej

stronie i „4/1000” na drugiej.

Wymienione powyżej rodzaje tabletek dostarczane są w opakowaniach zawierających 14, 28, 56,

2x56, 3x56 lub 180 tabletek powlekanych w blistrach.

Nie wszystkie rodzaje opakowań i nie wszystkie dawki leku muszą znajdować się w obrocie w danym

kraju.

Podmiot odpowiedzialny:

SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford,

Middlesex, TW8 9GS, Wielka Brytania.

Wytwórca:

Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos,

Hiszpania.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu

odpowiedzialnego

.

België/Belgique/Belgien

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

gsk.czmail@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline Malta

Tel: + 356 21 238131

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

dk-info@gsk.com

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)30 6938100

nlinfo@gsk.com

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

produkt.info@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Eesti

GlaxoSmithKline Export Ltd. Eesti filiaal

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska

GSK Commercial Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel: + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda

Tel: + 351 21 412 95 00

FI.PT@gsk.com

France

Laboratoire GlaxoSmithKline

Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

Tel: + 4021 3028 208

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

medical.x.si@ gsk.com

Ísland

GlaxoSmithKline ehf.

Sím

i: + 354 530 3700

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11

recepcia.sk@gsk.com

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A.

Tel: + 39 (0)45 9218 111

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline Cyprus Ltd

Τηλ: + 357 22 39 70 00

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 67312687

lv-epasts@gsk.com

United Kingdom

GlaxoSmithKline UK

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

Data zatwierdzenia ulotki:

Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków

(EMA)

http://www.ema.europa.eu

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu