Advagraf

Główne informacje

  • Nazwa własna:
  • Advagraf
  • Używać do:
  • Ludzie
  • Typ medycyny:
  • alopatycznych narkotyków

Dokumenty

Lokalizacja

  • Dostępne w:
  • Advagraf
    Unia Europejska
  • Język:
  • polski

Informacje terapeutyczne

  • Grupa terapeutyczna:
  • Leki immunosupresyjne,
  • Dziedzina terapeutyczna:
  • Odrzucenie wniosku
  • Wskazania:
  • Profilaktyka odrzucenia przeszczepu u biorców alogenicznych nerki lub wątroby. Leczenie odrzucenia alloprzeszczepu opornego na leczenie innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych pacjentów.
  • Podsumowanie produktu:
  • Revision: 17

Inne informacje

Status

  • Źródło:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Status autoryzacji:
  • Upoważniony
  • Numer pozwolenia:
  • EMEA/H/C/000712
  • Data autoryzacji:
  • 23-04-2007
  • Kod EMEA:
  • EMEA/H/C/000712
  • Ostatnia aktualizacja:
  • 06-01-2019

Sprawozdanie z oceny publicznego

European Medicines Agency

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK

Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16

E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu

European Medecines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged

EMEA/H/C/712

EUROPEJSKIE PUBLICZNE SPRAWOZDANIE OCENIAJĄCE (EPAR)

ADVAGRAF

Streszczenie EPAR dla ogółu społeczeństwa

Niniejszy dokument jest streszczeniem Europejskiego Publicznego Sprawozdania Oceniającego

(EPAR). Wyjaśnia, jak Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) ocenił

przeprowadzone badania w celu ustalenia zaleceń w sprawie stosowania leku.

W celu uzyskania dodatkowych informacji na temat stanu chorobowego lub sposobu leczenia

należy zapoznać się z ulotką dla pacjenta (także stanowiącą część EPAR) bądź skontaktować się

z lekarzem lub farmaceutą. W celu uzyskania dodatkowych informacji na podstawie zaleceń

CHMP należy zapoznać się z dyskusją naukową (także stanowiącą część EPAR).

Co to jest Advagraf?

Preparat Advagraf jest lekiem, który jako substancję czynną zawiera takrolimus. Jest on dostępny

w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu zawierających takrolimus (w dawce 0,5 mg: kapsułki

żółte i pomarańczowe; 1 mg: kapsułki białe i pomarańczowe; 5 mg kapsułki szarawo-czerwone i

pomarańczowe). „Przedłużone uwalnianie” oznacza, że takrolimus jest uwalniany powoli z kapsułki

w ciągu kilku godzin.

W jakim celu stosuje się preparat Advagraf?

Preparat Advagraf stosuje się u dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerek lub wątroby w celu

zapobiegania odrzuceniu przeszczepu (gdy układ odpornościowy atakuje przeszczepiony narząd).

Preparat Advagraf można także stosować do leczenia odrzucenia narządów u pacjentów dorosłych,

gdy inne leki immunosupresyjne nie są skuteczne.

Lek jest dostępny wyłącznie na receptę.

Jak stosować preparat Advagraf?

Leczenie preparatem Advagraf powinien przepisywać wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w

leczeniu pacjentów po przeszczepach.

Preparat Advagraf jest przeznaczony do leczenia przewlekłego. Dawki oblicza się na podstawie masy

ciała pacjenta. Lekarze powinni monitorować poziom takrolimusu we krwi w celu sprawdzenia, czy

pozostaje on w odpowiednim zakresie.

W zapobieganiu odrzuceniu przeszczepu dawka preparatu Advagraf jest uzależniona od typu

przeszczepu, jaki otrzymał pacjent. W przeszczepach nerek dawka początkowa wynosi 0,20 do 0,30

mg na kilogram masy ciała. W przeszczepach wątroby dawka początkowa wynosi 0,10 do 0,20 mg/kg.

W leczeniu odrzucenia przeszczepu takie same dawki można stosować w przeszczepach nerek

i wątroby, a w innych typach przeszczepów (serca, płuc, trzustki lub jelita) dawka początkowa wynosi

od 0,10 do 0,30 mg/kg.

Preparat Advagraf podaje się raz na dobę, rano, na co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub trzy

godziny po posiłku.

Jak działa preparat Advagraf?

Substancja czynna preparatu Advagraf, takrolimus, jest lekiem immunosupresyjnym. Oznacza to, że

zmniejsza on aktywność układu odpornościowego (naturalnego systemu obronnego organizmu).

Takrolimus oddziałuje na pewne specjalne komórki układu immunologicznego, określane jako

limfocyty T, które są głównie odpowiedzialne za atakowanie przeszczepianego narządu (odrzucenie

narządu).

Takrolimus stosuje się od połowy lat 90. W Unii Europejskiej (UE) jest on dostępny w postaci

kapsułek pod nazwą Prograf lub Prograft (w zależności od kraju). Preparat Advagraf jest bardzo

podobny do preparatu Prograf/Prograft, lecz lek został zmieniony w taki sposób, że substancja czynna

jest uwalniana z kapsułki wolniej niż w przypadku leku Prograf/Prograft. Umożliwia to podawanie

preparatu Advagraf raz na dobę, podczas gdy preparat Prograf/Prograft podaje się dwa razy na dobę.

Może to ułatwić pacjentom ścisłe przestrzeganie zasad przyjmowania leku.

Jak badano preparat Advagraf ?

Jako że takrolimus i preparat Prograf/Prograft są już stosowane w UE, firma przedstawiła wyniki

przeprowadzonych wcześniej badań dotyczących preparatu Prograf/Prograft, jak również dane

pochodzące z opublikowanej literatury. Przedstawiła ona także wyniki badania klinicznego z udziałem

668 pacjentów po przeszczepieniu nerki, w którym stosowanie preparatu Advagraf porównywano ze

stosowaniem preparatu Prograf/Prograft lub cyklosporyny (innego leku immunosupresyjnego

stosowanego w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepu). Pacjenci otrzymywali także mykofenolan

mofetilu (inny lek stosowany w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepu). Główną miarą oceny

skuteczności była liczba pacjentów, u których przeszczepienie zakończyło się niepowodzeniem (na

przykład z powodu konieczności wykonania kolejnego przeszczepu lub ponownego rozpoczęcia

dializ) po jednym roku leczenia. Dodatkowe, krótsze badania przeprowadzono także z udziałem

119 pacjentów po przeszczepieniu nerki i 129 pacjentów po przeszczepieniu wątroby; oceniano

w nich, jak preparat Advagraf jest wchłaniany przez organizm w porównaniu z preparatem

Prograf/Prograft.

Jakie korzyści ze stosowania preparatu Advagraf zaobserwowano w badaniach?

Preparat Advagraf był tak samo skuteczny jak oba leki porównawcze. Po jednym roku odrzucenie

przeszczepu wystąpiło u 14% pacjentów otrzymujących preparat Advagraf. Odsetek ten wyniósł

15,1% w przypadku pacjentów leczonych preparatem Prograf/Prograft oraz 17% w przypadku

pacjentów leczonych cyklosporyną. Krótsze badania z udziałem pacjentów po przeszczepie nerki

i wątroby wykazały, że preparaty Advagraf i Prograf/Prograft charakteryzują się podobnym

wchłanianiem w organizmie.

Jakie ryzyko wiąże się ze stosowaniem preparatu Advagraf?

Najczęstsze działania niepożądane związane ze stosowaniem preparatu Advagraf (obserwowane

u ponad 1 pacjenta na 10) to drżenia, bóle głowy, nudności (mdłości), biegunka, problemy dotyczące

nerek, hiperglikemia (podwyższony poziom glukozy we krwi), cukrzyca, hiperkalemia (podwyższony

poziom potasu we krwi), nadciśnienie tętnicze (podwyższone ciśnienie krwi) i bezsenność (problemy

ze snem). Pełny wykaz działań niepożądanych zgłaszanych po podaniu preparatu Advagraf znajduje

się w ulotce dla pacjenta.

Preparatu Advagraf nie należy podawać osobom, u których może występować nadwrażliwość

(uczulenie) na takrolimus, na antybiotyki makrolidowe (takie jak erytromycyna) lub którykolwiek

składnik preparatu.

Pacjenci i lekarze powinni zachować ostrożność podczas przyjmowania innych leków (w tym

niektórych preparatów ziołowych) równocześnie z preparatem Advagraf, gdyż może wystąpić

konieczność skorygowania dawki preparatu Advagraf lub dawki leku, z którym jest on przyjmowany.

Szczegóły dotyczące interakcji znajdują się w ulotce dla pacjenta.

Na jakiej podstawie zatwierdzono preparat Advagraf?

Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) uznał, że korzyści płynące ze

stosowania preparatu Advagraf przewyższają ryzyko w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepu

u dorosłych biorców przeszczepów allogenicznych nerki i wątroby, a także w leczeniu odrzucenia

przeszczepu allogenicznego opornego na leczenie innymi immunosupresyjnymi produktami

leczniczymi u pacjentów dorosłych. Komitet zalecił przyznanie pozwolenia na dopuszczenie preparatu

Advagraf do obrotu.

Inne informacje dotyczące preparatu Advagraf:

W dniu 23 kwietnia 2007 r. Komisja Europejska przyznała firmie Astellas Pharma GmbH pozwolenie

na dopuszczenie preparatu Advagraf do obrotu ważne w całej UE. Podmiotem odpowiedzialnym jest

Astellas Pharma Europe B.V.

Pełne sprawozdanie EPAR dotyczące preparatu Advagraf jest dostępne tutaj

Data ostatniej aktualizacji: 02-2008.

Ulotkę dla pacjenta: substancji czynnych, wskazania, dawkowanie, interakcje, działania niepożądane, ciąża, laktacja

ANEKS I

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Advagraf

0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 0,5 mg takrolimusu (w postaci

takrolimusu jednowodnego).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 51,09 mg laktozy.

Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48%

całkowitego składu tuszu).

Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 1 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu

jednowodnego).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 102,17 mg laktozy.

Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48%

całkowitego składu tuszu).

Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 3 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu

jednowodnego).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 306,52 mg laktozy.

Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48%

całkowitego składu tuszu).

Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu

jednowodnego).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 510,9 mg laktozy.

Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48%

całkowitego składu tuszu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda.

Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „0.5 mg” w kolorze czerwonym na jasnożółtym wieczku kapsułki i

nadrukiem „

*

647” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek.

Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „1 mg” w kolorze czerwonym na białym wieczku kapsułki i

nadrukiem „*677” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek.

Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „3 mg” w kolorze czerwonym pomarańczowym wieczku kapsułki i

nadrukiem „*637” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek.

Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „5 mg” w kolorze czerwonym na wieczku kapsułki w kolorze

szarawoczerwonym i nadrukiem „*687” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały

proszek.

4.

SZCZEGÓŁOWE

DANE

KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów nerki lub

wątroby.

Leczenie w przypadkach odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi

immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych pacjentów.

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Advagraf jest doustną postacią farmaceutyczną takrolimusu do stosowania raz na dobę. Leczenie

produktem Advagraf wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i

wyposażony personel. Ten produkt leczniczy mogą przepisywać oraz wprowadzać zmiany w leczeniu

immunosupresyjnym wyłącznie lekarze posiadający doświadczenie w stosowaniu leków

immunosupresyjnych oraz postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów.

Nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza zamiana produktu leczniczego

zawierającego takrolimus o szybkim lub przedłużonym uwalnianiu na jakikolwiek inny produkt

leczniczy zawierający takrolimus jest niebezpieczna. Może ona prowadzić do odrzucania

przeszczepionego narządu lub zwiększenia częstości reakcji niepożądanych, w tym niewystarczającej

lub nadmiernej immunosupresji, w wyniku klinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowej

ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt zawierający takrolimus,

zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego

takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym

nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkt 4.4 i 4.8). Podczas zamiany na jakikolwiek inny

produkt zawierający takrolimus konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie

dawki, aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona.

Dawkowanie

Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych należy traktować wyłącznie jako

wskazówkę. W początkowym okresie pooperacyjnym Advagraf podaje się rutynowo jednocześnie z

innymi lekami immunosupresyjnymi. Można podawać różne dawki w zależności od stosowanego

schematu leczenia immunosupresyjnego. Dawkowanie produktu Advagraf należy ustalać

indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania przeszczepu i tolerancji produktu oraz

monitorowania stężenia leku we krwi (patrz poniżej, „Monitorowanie stężenia leku”). W razie

wystąpienia klinicznych objawów odrzucania, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego.

U pacjentów po przeszczepieniu nerki i pacjentów po przeszczepieniu wątroby leczonych

takrolimusem

de novo

wartość AUC

0-24

w 1. dniu leczenia produktem Advagraf była odpowiednio

30% i 50% mniejsza niż w przypadku stosowania kapsułek o szybkim uwalnianiu (Prograf) w

analogicznych dawkach. Od 4. dnia leczenia ogólnoustrojowa ekspozycja na lek wyrażona

najmniejszym skutecznym stężeniem takrolimusu jest porównywalna dla obu postaci

farmaceutycznych, zarówno u pacjentów po przeszczepieniu nerki jak i wątroby. W czasie leczenia

produktem Advagraf zaleca się staranne i częste kontrolowanie najmniejszego skutecznego stężenia

takrolimusu w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu, aby upewnić się, że ogólnoustrojowa

ekspozycja na lek bezpośrednio po przeszczepieniu jest wystarczająca. Ponieważ takrolimus jest

substancją o małym klirensie, dostosowanie dawki produktu Advagraf może trwać nawet kilka dni

zanim uzyska się stałe stężenie leku we krwi.

W celu zahamowania odrzucania przeszczepu należy utrzymywać immunosupresję. Nie ma wobec

tego ograniczeń czasu trwania leczenia doustnego.

Profilaktyka odrzucania przeszczepu nerki

Leczenie produktem Advagraf należy rozpocząć od dawki 0,20 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg

mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Podawanie należy rozpocząć w ciągu 24 godzin

zakończenia zabiegu chirurgicznego.

Zazwyczaj dawki produktu Advagraf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych

przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować

Advagraf w monoterapii. Zmiany stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu mogą spowodować

zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne mogą być dalsze dostosowania

dawki.

Profilaktyka odrzucania przeszczepu wątroby

Leczenie produktem Advagraf należy rozpocząć od dawki 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,20 mg/kg

mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Podawanie należy rozpocząć od ok. 12 do 18 godzin po

zakończeniu zabiegu chirurgicznego.

Zazwyczaj dawki produktu Advagraf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych

przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować

Advagraf w monoterapii. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować

zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie

dawki.

Zmiana leczenia z produktu Prograf na leczenie produktem Advagraf

U pacjentów z przeszczepem alogenicznym, u których wymagana jest zmiana leczenia produktem

Prograf kapsułki, przyjmowanym dwa razy na dobę, na leczenie produktem Advagraf przyjmowanym

raz na dobę, podstawowa dawka dobowa powinna pozostać w stosunku 1:1 (mg:mg). Advagraf należy

przyjmować rano.

U stabilnych pacjentów, u których zmieniono leczenie z produktu Prograf kapsułki (przyjmowanym

dwa razy na dobę) na leczenie produktem Advagraf (przyjmowanym raz na dobę) przy dawce

dobowej pozostającej w stosunku 1:1 (mg:mg), ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus (AUC

0-24

w przypadku stosowania produktu Advagraf jest o około 10% mniejsza niż w czasie stosowania

produktu Prograf. Zależność między najmniejszymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi

) a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC

0-24

) dla produktów Advagraf i Prograf jest podobna.

Jeżeli zmienia się leczenie produktem Prograf kapsułki na leczenie produktem Advagraf, należy

oznaczyć najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi przed zmianą leczenia i w ciągu 2

tygodni po zmianie terapii. Następnie należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu

we krwi i w razie konieczności dostosować dawkę, aby utrzymać podobną ogólnoustrojową

ekspozycję na lek. Należy tak dostosować dawkę, aby mieć pewność, że podobna ogólnoustrojowa

ekspozycja na lek pozostała utrzymana.

Zmiana leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem

Należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem (patrz

punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Leczenie

produktem Advagraf można rozpocząć po oznaczeniu stężenia cyklosporyny we krwi oraz ocenie

stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi

należy opóźnić podanie produktu. W praktyce leczenie takrolimusem rozpoczyna się po upływie 12 do

24 godzin po odstawieniu cyklosporyny. Po zmianie leczenia na takrolimus należy w dalszym ciągu

monitorować stężenie cyklosporyny we krwi, ponieważ jej klirens może ulegać zmianie.

Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego

W leczeniu epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu,

uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał

mono-/poliklonalnych. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego, takich jak ciężkie

działania niepożądane (patrz punkt 4.8) może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Advagraf.

Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu nerki lub wątroby

W przypadku zmiany z leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na terapię produktem Advagraf

stosowanym raz na dobę, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej

odpowiednio w przeszczepieniu nerki i wątroby w profilaktyce odrzucania przeszczepu.

Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu serca

U dorosłych pacjentów po zmianie terapii na stosowanie produktu Advagraf leczenie należy rozpocząć

od doustnej dawki 0,15 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano.

Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu innych narządów

Pomimo że nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu Advagraf u pacjentów po

przeszczepieniach płuc, trzustki lub jelita, produkt Prograf stosowano u pacjentów po przeszczepieniu

płuc w doustnej dawce początkowej 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów po

przeszczepieniu trzustki w doustnej dawce początkowej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u pacjentów po

przeszczepieniu jelita w doustnej dawce początkowej 0,3 mg/kg mc./dobę.

Monitorowanie stężenia leku

Dawkowanie należy dostosować przede wszystkim w oparciu o indywidualną ocenę kliniczną

odrzucania i tolerowania przeszczepu u poszczególnych pacjentów, wspomaganą monitorowaniem

najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu w pełnej krwi.

Jako pomoc w ocenie optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka metod immunologicznych do

oznaczenia stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Porównując dane literaturowe z wartościami stężeń

oznaczonymi u pacjentów należy zachować rozwagę i uwzględniać zastosowaną metodykę

oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi oznacza się stosując metody

immunologiczne. Zależność między najmniejszymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi (C

a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC

0-24

) dla produktów Advagraf i Prograf jest podobna.

Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować w okresie po

przeszczepieniu narządu. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy oznaczać około

24 godziny po podaniu dawki produktu Advagraf, bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki.

Zaleca się częste oznaczanie najmniejszego skutecznego stężenia leku we krwi w ciągu 2 pierwszych

tygodni po przeszczepieniu narządu, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego.

Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy również dokładnie monitorować w czasie

zmiany leczenia produktem Prograf na leczenie produktem Advagraf, dostosowania dawek,

wprowadzania zmian w terapii immunosupresyjnej oraz w przypadku jednoczesnego podawania

substancji, które mogą zmieniać stężenie takrolimusu w pełnej krwi (patrz punkt 4.5).

Częstość

oznaczania stężenia leku we krwi zależy od potrzeb klinicznych. Takrolimus jest substancją o małym

klirensie, dlatego dostosowanie dawki produktu Advagraf może trwać nawet kilka dni zanim uzyska

się docelowe stałe stężenie leku.

Dane pochodzące z badań klinicznych sugerują, że u większości pacjentów powodzenie w leczeniu

można osiągnąć, gdy najmniejsze stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 ng/ml.

Podczas interpretacji zmian w stężeniach leku w pełnej krwi należy uwzględnić stan kliniczny

pacjenta. W praktyce klinicznej najmniejsze skuteczne stężenia leku w pełnej krwi na ogół

utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 20 ng/ml u biorców wątroby oraz 10 ng/ml do 20 ng/ml u

biorców nerek i serca we wczesnym okresie po przeszczepieniu. W czasie późniejszego leczenia

podtrzymującego stężenia we krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 15 ng/ml u

pacjentów z przeszczepioną wątrobą, nerką lub sercem.

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w

celu utrzymania najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu we krwi w zalecanym zakresie

docelowym.

Zaburzenia czynności nerek

Czynność nerek nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne takrolimusu (patrz punkt 5.2) i

dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Takrolimus ma jednak potencjalne działanie

nefrotoksyczne i z tego powodu zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek (w tym badania,

takie jak seryjne oznaczanie stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz

monitorowanie ilości wydalanego moczu).

Rasa

W porównaniu z rasą kaukaską pacjenci rasy czarnej mogą wymagać stosowania większych dawek

takrolimusu w celu uzyskania podobnych najmniejszych skutecznych stężeń leku.

Płeć

Brak danych wskazujących, że u kobiet trzeba stosować inne dawki niż u mężczyzn w celu uzyskania

podobnych najmniejszych skutecznych stężeń leku.

Osoby w podeszłym wieku

Obecnie nie ma dostępnych danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u osób w

podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Advagraf u

dzieci w wieku poniżej 18 lat. Ze względu na niewystarczającą ilość dostępnych danych nie można

przedstawić zaleceń odnośnie dawkowania.

Sposób podawania

Advagraf jest doustną postacią farmaceutyczną takrolimusu do stosowania raz na dobę. Zaleca się

doustne podawanie dobowej dawki produktu Advagraf raz na dobę, rano. Advagraf kapsułki o

przedłużonym uwalnianiu twarde należy przyjmować natychmiast po wyjęciu z blistra. Należy

poinformować pacjenta, aby nie połknął środka pochłaniającego wilgoć. Kapsułki należy połykać

w

całości

, popijając płynem (najlepiej wodą). Advagraf w celu uzyskania maksymalnego wchłaniania

(patrz punkt 5.2), należy przyjmować na czczo lub co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub po

upływie 2 do 3 godzin po posiłku. Pominiętą poranną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to

możliwe, w tym samym dniu. Nie należy przyjmować podwójnej dawki następnego dnia rano.

Jeśli stan pacjenta nie pozwala na doustne przyjęcie produktu leczniczego bezpośrednio po

transplantacji, leczenie takrolimusem można rozpocząć podając go dożylnie (patrz Charakterystyka

Produktu Leczniczego Prograf 5 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) w dawce

wynoszącej około

zalecanej dawki doustnej w danym wskazaniu.

4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na takrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na inne makrolidy.

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub

nienadzorowaną przez lekarza zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub

przedłużonym uwalnianiu na inny produkt leczniczy zawierający takrolimus. Prowadziło to do

ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepionego narządu lub innych działań

niepożądanych, które mogły być skutkiem zmniejszonej lub zwiększonej ekspozycji na takrolimus.

Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu

dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu

dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa

(patrz punkt 4.2 i 4.8).

Produktu leczniczego Advagraf nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na

ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i (lub) skuteczności.

Dane kliniczne o stosowaniu produktu Advagraf w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w

leczeniu odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi immunosupresyjnymi

produktami leczniczymi u dorosłych pacjentów nie są jeszcze dostępne.

Dotychczas brak danych klinicznych odnośnie stosowania produktu Advagraf w profilaktyce

odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów serca.

W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu należy rutynowo monitorować następujące

parametry: ciśnienie krwi, EKG, stan neurologiczny, wzrok, stężenie glukozy we krwi na czczo,

elektrolity (szczególnie potas), parametry czynnościowe wątroby i nerek, parametry hematologiczne,

parametry krzepnięcia krwi oraz stężenia białek w osoczu. W razie stwierdzenia istotnych klinicznie

zaburzeń należy rozważyć wprowadzenie zmian w stosowanym leczeniu immunosupresyjnym.

Jeżeli jednocześnie z takrolimusem przyjmuje się substancje, które mogą wywoływać interakcje (patrz

punkt 4.5) - zwłaszcza silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 (takie jak telaprewir, boceprewir,

rytonawir, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna lub klarytromycyna) lub induktory

CYP3A4 (takie jak ryfampicyna, ryfabutyna), należy monitorować stężenie takrolimusu we krwi aby

w razie konieczności dostosować dawkę i utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na

takrolimus.

W czasie przyjmowania produktu Advagraf należy unikać stosowania produktów ziołowych

zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (

Hypericum perforatum

) lub innych produktów

roślinnych ze względu na ryzyko wystąpienia interakcji prowadzących do zmniejszenia stężenia

takrolimusu we krwi i zmniejszenia działania leczniczego takrolimusu lub zwiększenia stężenia

takrolimusu we krwi i związanego z nim ryzyka toksycznego działania takrolimusu (patrz punkt 4.5).

Należy unikać jednoczesnego podawania cyklosporyny i takrolimusu oraz zachować ostrożność

podczas stosowania takrolimusu u pacjentów, którym wcześniej podawano cyklosporynę (patrz

punkty 4.2 i 4.5).

Należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas

(patrz punkt 4.5).

Takrolimus przyjmowany jednocześnie z niektórymi lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym lub

neurotoksycznym może zwiększać ryzyko wystąpienia tych działań (patrz punkt 4.5).

Leki immunosupresyjne mogą mieć wpływ na odpowiedź na szczepionki i szczepienia w trakcie

leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek

zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje.

Zaburzenia żołądka i jelit

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego.

Perforacja przewodu pokarmowego jest istotnym z medycznego punktu widzenia zdarzeniem, które

może prowadzić do zagrożenia życia lub ciężkiego stanu pacjenta, dlatego niezwłocznie po

wystąpieniu podejrzewanych objawów przedmiotowych lub podmiotowych perforacji, należy

rozważyć zastosowanie właściwego leczenia.

Ponieważ stężenie takrolimusu we krwi może znacząco zmieniać się podczas biegunki, w przypadku

wystąpienia biegunki należy dodatkowo monitorować stężenie takrolimusu.

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych produktem Prograf rzadko obserwowano przerost mięśnia komór serca lub

przegrody międzykomorowej, opisywanych jako kardiomiopatie i mogą one wystąpić również

podczas stosowania produktu Advagraf. W większości przypadków zmiany te były przemijające i

występowały, gdy minimalne skuteczne stężenia takrolimusu we krwi były o wiele większe niż

zalecane stężenia maksymalne. Do innych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia tych stanów

klinicznych zaliczono stwierdzoną wcześniej chorobę serca, stosowanie kortykosteroidów,

nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia, przeciążenie płynami i

obrzęki. Dlatego wszyscy pacjenci z grupy wysokiego ryzyka poddawani istotnemu leczeniu

immunosupresyjnemu, powinni być monitorowani z zastosowaniem procedur, takich jak

echokardiografia lub EKG w okresie przed i po przeszczepieniu (np. początkowo po 3 miesiącach, a

następnie po 9-12 miesiącach). W razie wystąpienia nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie

dawki produktu Advagraf lub zastąpienie go innym lekiem immunosupresyjnym. Takrolimus może

wydłużać odstęp QT i może powodować częstoskurcz komorowy typu

Torsades de Pointes

. Należy

zachować ostrożność u pacjentów, u których istnieją czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym

u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, także dotyczącym rodziny pacjenta,

zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią i zaburzeniami elektrolitowymi. Ostrożność należy

zachować również u pacjentów, u których stwierdzono lub podejrzewa się zespół wrodzonego lub

nabytego wydłużenia odstępu QT lub u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki o znanym

działaniu wydłużającym odstęp QT, wywołującym zaburzenia elektrolitowe lub zwiększającym

ekspozycję na takrolimus (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia limfoproliferacyjne i zmiany złośliwe

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano zaburzenia limfoproliferacyjne związane z

wirusem Ebsteina-Barr (EBV) (patrz punkt 4.8). Jednoczesne leczenie innymi preparatami

immunosupresyjnymi, takimi jak przeciwciała przeciwlimfocytarne (np. bazyliksymab, daklizumab),

zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych. U pacjentów, u których nie stwierdza

się przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (ang. EBV-VCA) obserwowano

zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych. Dlatego w tej grupie pacjentów przed

rozpoczęciem leczenia produktem Advagraf należy wykonać odpowiednie badania serologiczne

(EBV-VCA). W czasie leczenia zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów z zastosowaniem

metody łańcuchowej reakcji polimerazy (ang.

polymerase chain reaction,

-

PCR). Dodatni wynik

badania EBV-PCR może utrzymywać się miesiącami i

per se

nie wskazuje na schorzenie

limfoproliferacyjne lub chłoniaka.

Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków immunosupresyjnych, nie jest znane ryzyko

wystąpienia wtórnego raka (patrz punkt 4.8).

Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków immunosupresyjnych, ze względu na potencjalne

ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i

promieniowanie ultrafioletowe, przez noszenie odpowiedniej odzieży i stosowanie filtrów słonecznych

o wysokim wskaźniku ochrony przed promieniowaniem UV.

Zakażenia oportunistyczne

U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem Advagraf, zwiększa się

ryzyko wystąpienia zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i

pierwotniakowych). Zalicza się do nich również zakażenie wirusem BK i związana z nim nefropatia

oraz zakażenie wirusem JC i związana z nim postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang.

progressive multifocal leucoencephalopathy

- PML). Zakażenia te często wynikają z dużego

całkowitego obciążenia immunosupresyjnego i mogą prowadzić do stanów ciężkich lub śmiertelnych,

dlatego w diagnostyce różnicowej pogorszenia czynności nerek lub objawów neurologicznych u

pacjentów poddanych immunosupresji lekarz powinien wziąć pod uwagę powyższe zakażenia.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang.

Posterior reversible encephalopathy syndrome

, PRES)

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES).

Jeżeli u pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpią objawy wskazujące na zespól tylnej

odwracalnej encefalopatii, takie jak: ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki lub

zaburzenia widzenia, należy wykonać radiologiczne badanie obrazowe (np. rezonans magnetyczny).

W przypadku rozpoznania PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi i

leczenie przeciwdrgawkowe oraz natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania

takrolimusu. Po podjęciu właściwego postępowania większość pacjentów całkowicie powraca do

zdrowia.

Aplazja czysto czerwonokrwinkowa (ang.

Pure Red Cell Aplasia

– PRCA)

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano przypadki wystąpienia aplazji czysto

czerwonokrwinkowej (PRCA). Wszyscy pacjenci zgłosili występowanie czynników ryzyka PRCA,

takich jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub jednoczesne przyjmowanie leków

wywołujących PRCA.

Szczególne populacje

Doświadczenie kliniczne u pacjentów nienależących do rasy kaukaskiej i pacjentów ze zwiększonym

ryzykiem immunologicznym (np. ponowne przeszczepienie, obecność przeciwciał swoistych

przeciwko układowi HLA (ang.

Panel Reacitve Antibodies

- PRA)) jest ograniczone.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może zachodzić konieczność zmniejszenia

dawki (patrz punkt 4.2).

Substancje pomocnicze

Advagraf kapsułki zawiera laktozę. Pacjenci, u których rzadko występuje nietolerancja galaktozy,

niedobór laktazy typu Lappa lub upośledzone wchłanianie glukozy i galaktozy nie powinni

przyjmować tego produktu leczniczego.

Tusz używany do oznakowania kapsułek produktu leczniczego Advagraf zawiera lecytynę sojową. U

pacjentów, u których występuje uczulenie na orzeszki ziemne lub soję, należy rozważyć stosunek

ryzyka i ciężkości reakcji nadwrażliwości do korzyści ze stosowania produktu Advagraf.

4.5

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dostępny układowo takrolimus jest metabolizowany głównie z udziałem wątrobowego izoenzymu

CYP3A4. Istnieją również dowody na żołądkowo-jelitowy metabolizm z udziałem CYP3A4 w ścianie

jelita. Jednoczesne stosowanie substancji, o których wiadomo, że hamują lub indukują CYP3A4, może

wpływać na metabolizm takrolimusu i w ten sposób zwiększać lub zmniejszać jego stężenie we krwi.

Zdecydowanie zaleca się ścisłe monitorowanie stężeń takrolimusu we krwi, a także wydłużenia

odstępu QT (badanie EKG) oraz czynności nerek i innych działań niepożądanych, jeśli jednocześnie

podaje się substancje, które zmieniają jego metabolizm poprzez wpływ na CYP3A lub mają wpływ na

stężenie takrolimusu we krwi, a także przerwanie podawania lub odpowiednie dostosowanie dawki

takrolimusu, w celu zapewnienia podobnej ekspozycji na takrolimus (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Inhibitory izoenzymu CYP3A4, które mogą zwiększać stężenia takrolimusu we krwi

Podczas obserwacji klinicznych wykazano, że wymienione poniżej substancje zwiększają stężenie

takrolimusu we krwi:

Silne interakcje obserwowano z lekami przeciwgrzybiczymi: ketokonazolem, flukonazolem,

itrakonazolem i worykonazolem, antybiotykiem makrolidowym erytromycyną, inhibitorami proteazy

HIV (np. rytonawir, nelfinawir, sakwinawir) lub inhibitorami proteazy HCV (np. telaprewir,

boceprewir). Jednoczesne stosowanie tych substancji może wymagać zmniejszenia dawek takrolimusu

u prawie wszystkich pacjentów. Badania farmakokinetyki wykazały, że zwiększenie stężenia we krwi

następuje głównie w wyniku zwiększonej biodostępności takrolimusu podanego doustnie, będącej

skutkiem zahamowania metabolizmu w przewodzie pokarmowym. Wpływ na klirens wątrobowy jest

mniej nasilony.

Słabsze interakcje obserwowano z lekami, takimi jak: klotrymazol, klarytromycyna, jozamycyna,

nifedypina, nikardypina, diltiazem, werapamil, amiodaron, danazol, etynyloestradiol, omeprazol,

nefazodon i (chińskimi) produktami roślinnymi zawierającymi ekstrakt z cytryńca chińskiego

Schisandra sphenanthera)

W badaniach prowadzonych w warunkach

in vitro

wykazano, że następujące substancje mogą

hamować metabolizm takrolimusu: bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden,

lidokaina, mefenytoina, mikonazol, midazolam, nilwadypina, noretyndron, chinidyna, tamoksyfen,

(triacetylo)oleandomycyna.

Obserwowano, że sok grejpfrutowy zwiększa stężenie takrolimusu we krwi i dlatego należy unikać

jego spożywania.

Lanzoprazol i cyklosporyna mogą hamować CYP3A4 pośredniczący w metabolizmie takrolimusu i

tym samym zwiększać stężenie takrolimusu w pełnej krwi.

Inne rodzaje interakcji, które mogą prowadzić do zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi

Takrolimus w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Należy wziąć pod uwagę możliwość

interakcji z innymi substancjami czynnymi o znanym, dużym powinowactwie do białek osocza (np.

niesteroidowe leki przeciwzapalne, doustne leki przeciwzakrzepowe lub doustne leki

przeciwcukrzycowe).

Inne możliwe rodzaje interakcji, które mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus

dotyczą leków pobudzających motorykę przewodu pokarmowego (takich jak metoklopramid i

cyzapryd), cymetydyny i leków zawierających wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu.

Induktory izoenzymu CYP3A4, które mogą zmniejszać stężenia takrolimusu we krwi

Podczas obserwacji klinicznych wykazano, że wymienione poniżej substancje zmniejszają stężenie

takrolimusu we krwi.

Silne interakcje obserwowano z ryfampicyną, fenytoiną, dziurawcem zwyczajnym

(Hypericum

perforatum)

. Stosowanie tych leków może wymagać zwiększenia dawki takrolimusu u prawie

wszystkich pacjentów. Obserwowano istotne klinicznie interakcje z fenobarbitalem.

Podtrzymujące dawki kortykosteroidów zmniejszają stężenie takrolimusu we krwi.

Duże dawki prednizolonu lub metyloprednizolonu podawane w leczeniu ostrego odrzucania

przeszczepu mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi.

Karbamazepina, metamizol i izoniazyd mogą zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi.

Wpływ takrolimusu na metabolizm innych produktów leczniczych

Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4; z tego powodu jednoczesne stosowanie takrolimusu z

produktami leczniczymi, o których wiadomo, że są metabolizowane z udziałem CYP3A4, może

wpływać na metabolizm tych produktów leczniczych.

Okres półtrwania cyklosporyny ulega wydłużeniu, gdy podawana jest jednocześnie z takrolimusem.

Ponadto może wystąpić synergistyczne i (lub) addycyjne działanie nefrotoksyczne. Dlatego nie zaleca

się skojarzonego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Należy też zachować ostrożność podczas

podawania takrolimusu pacjentom leczonym wcześniej cyklosporyną (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Wykazano, że takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi.

Ponieważ takrolimus może zmniejszać klirens leków antykoncepcyjnych zawierających steroidy i w

następstwie zwiększać stężenia hormonów, należy wziąć to pod uwagę podczas podejmowania decyzji

o wyborze metody zapobiegania ciąży.

Dane na temat interakcji takrolimusu ze statynami są ograniczone. Dane kliniczne wskazują, że

farmakokinetyka statyn nie ulega większym zmianom podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu.

Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i

wydłużać okres półtrwania pentobarbitalu i antypiryny.

Inne rodzaje interakcji istotnych klinicznie

Takrolimus podawany jednocześnie z produktami leczniczymi o znanym działaniu nefrotoksycznym

lub neurotoksycznym (np. aminoglikozydy, inhibitory gyrazy, wankomycyna, kotrimoksazol,

niesteroidowe leki przeciwzapalne, gancyklowir lub acyklowir) może nasilać toksyczne działanie tych

leków.

Nasilone działanie nefrotoksyczne obserwowano po podaniu amfoterycyny B i ibuprofenu

jednocześnie z takrolimusem.

Ponieważ podczas leczenia takrolimusem może wystąpić lub nasilić się istniejąca wcześniej

hiperkaliemia, należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub stosowania leków

moczopędnych oszczędzających potas (np. amiloryd, triamteren lub spironolakton) (patrz punkt 4.4).

Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, dlatego szczepienia podczas

leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek

zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje (patrz punkt 4.4).

4.6

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Badania prowadzone u kobiet wykazały, że takrolimus przenika przez barierę łożyska.

Ograniczone dane uzyskane w badaniach u kobiet z przeszczepionymi narządami leczonych

takrolimusem nie wskazują na zwiększone ryzyko występowania reakcji niepożądanych w czasie

ciąży i u noworodka w porównaniu z leczeniem innymi produktami leczniczymi o działaniu

immunosupresyjnym Zgłaszano jednak przypadki samoistnego poronienia. Do chwili obecnej nie ma

innych istotnych danych epidemiologicznych. Można rozważyć stosowanie takrolimusu u kobiet w

ciąży w przypadku braku bezpieczniejszych leków oraz wówczas, gdy oczekiwane korzyści

przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. W przypadku narażenia płodu na działanie leku należy

kontrolować stan noworodka w kierunku wystąpienia zdarzeń niepożądanych wywołanych przez

takrolimus (zwłaszcza wpływ na nerki). Istnieje ryzyko przedwczesnego porodu - <37. tygodnia (66

przypadków na 123 urodzeń, tj. 53,7%; jednakże dane wskazują, że większość noworodków miała

prawidłową wagę urodzeniową w stosunku do ich wieku ciążowego), jak również ryzyko

hiperkaliemii u noworodka (8 przypadków na 111 noworodków, tj. 7,2%), która z czasem ustępuje

samoistnie.

W badaniach prowadzonych na szczurach i królikach wykazano toksyczne działanie na zarodek i płód

takrolimusu, stosowanego w dawkach toksycznych dla matek (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Badania u kobiet wykazują, że takrolimus wydziela się z mlekiem matki. Ponieważ nie można

wykluczyć szkodliwego działania u noworodka, kobiety otrzymujące produkt Advagraf nie powinny

karmić piersią.

Płodność

W badaniach na szczurach obserwowano szkodliwy wpływ takrolimusu na płodność samców,

spowodowany zmniejszoną ilością spermy i zmniejszoną ruchliwością plemników (patrz punkt 5.3).

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Takrolimus może powodować zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne. Działanie to może się

nasilać, jeżeli

takrolimus stosuje się w połączeniu z alkoholem.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu takrolimusu (Advagraf) na zdolność prowadzenia

pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8

Działania niepożądane

Ustalenie profilu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leków immunosupresyjnych jest

często trudne ze względu na zasadniczą chorobę i równoczesne stosowanie wielu produktów

leczniczych.

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u > 10% pacjentów) należą

drżenie mięśniowe, zaburzenie czynności nerek, hiperglikemia, cukrzyca, hiperkaliemia, zakażenia,

nadciśnienie tętnicze i bezsenność.

Częstość występowania objawów niepożądanych określono w następujący sposób: bardzo często

(≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100); rzadko (od ≥1/10 000

do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie

dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy

niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Podobnie jak w przypadku innych silnie działających leków immunosupresyjnych, u pacjentów

otrzymujących takrolimus często zwiększa się ryzyko zakażenia (wirusowego, bakteryjnego,

grzybiczego, pierwotniakowego). Istniejące zakażenia mogą ulec nasileniu. Mogą wystąpić zarówno

zakażenia uogólnione, jak i miejscowe.

U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem Advagraf, zgłaszano

przypadki występowania nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK, jak również przypadki

postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związane z zakażeniem wirusem JC.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone

U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia

nowotworów złośliwych. W związku ze stosowaniem takrolimusu zgłaszano wystąpienie łagodnych

oraz złośliwych nowotworów, w tym zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z EBV oraz

nowotworów złośliwych skóry.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

często:

niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia, nie mieszczące się w normie

wyniki badań krwinek czerwonych, leukocytoza

niezbyt często:

koagulopatie, pancytopenia, neutropenia, nie mieszczące się w normie

parametry krzepnięcia krwi i krwawienia

rzadko:

plamica zakrzepowa małopłytkowa, hipoprotrombinemia

nieznana:

aplazja czysto czerwonokrwinkowa, agranulocytoza, niedokrwistość

hemolityczna

Zaburzenia układu immunologicznego

U pacjentów otrzymujących takrolimus obserwowano reakcje alergiczne i anafilaktoidalne (patrz

punkt 4.4).

Zaburzenia endokrynologiczne

rzadko:

hirsutyzm

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

bardzo często:

cukrzyca, hiperglikemia, hiperkaliemia

często:

kwasica metaboliczna, inne zaburzenia elektrolitowe, hiponatremia,

zatrzymanie płynów w ustroju, nadmierne stężenie kwasu moczowego we

krwi, hipomagnezemia, hipokaliemia, hipokalcemia, zmniejszenie apetytu,

zwiększone stężenie cholesterolu we krwi, hiperlipidemia, zwiększone

stężenie triglicerydów, hipofosfatemia

niezbyt często:

odwodnienie, hipoglikemia, hipoproteinemia, hiperfosfatemia

Zaburzenia psychiczne

bardzo często:

bezsenność

często:

stany splątania i dezorientacja, depresja, objawy niepokoju, omamy,

zaburzenia umysłowe, pogorszenie nastroju, zaburzenia nastroju, koszmary

senne

niezbyt często:

zaburzenia psychotyczne

Zaburzenia układu nerwowego

bardzo często:

ból głowy, drżenie mięśniowe

często:

zaburzenia układu nerwowego, drgawki, zaburzenia świadomości, neuropatia

obwodowa, zawroty głowy, parestezje i zaburzenia czucia, trudności w

pisaniu

niezbyt często:

encefalopatia, krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego i udar

naczyniowy mózgu, śpiączka, zaburzenia mowy i wysławiania, porażenie i

niedowład, amnezja

rzadko:

wzmożone napięcie

bardzo rzadko:

nużliwość mięśni

Zaburzenia oka

często:

schorzenia oczu, niewyraźne widzenie, światłowstręt

niezbyt często:

zaćma

rzadko:

ślepota

Zaburzenia ucha i błędnika

często:

szumy uszne

niezbyt często:

niedosłuch

rzadko:

nerwowo-czuciowa głuchota

bardzo rzadko:

zaburzenia słuchu

Zaburzenia serca

często:

choroba niedokrwienna serca, tachykardia

niezbyt często:

niewydolność serca, komorowe zaburzenia rytmu serca i zatrzymanie

czynności serca, nadkomorowe zaburzenia rytmu serca, kardiomiopatie,

przerost mięśnia komór, kołatanie serca

rzadko:

wysięk osierdziowy

bardzo rzadko:

Torsades de Pointes

Zaburzenia naczyniowe

bardzo często:

nadciśnienie tętnicze

często:

zdarzenia zatorowo-zakrzepowe i niedokrwienne, niedociśnienie pochodzenia

obwodowego, krwotok, choroby naczyń obwodowych

niezbyt często:

zakrzepica żył głębokich kończyn, wstrząs, zawał

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

często:

śródmiąższowe schorzenia płuc, duszność, wysięk opłucnowy, kaszel,

zapalenie gardła, przekrwienie i zapalenie błon śluzowych nosa

niezbyt często:

niewydolność oddechowa, zaburzenia układu oddechowego, astma

rzadko:

zespół ostrej niewydolności oddechowej

Zaburzenia żołądka i jelit

bardzo często:

biegunka, nudności

często:

objawy żołądkowo-jelitowe przedmiotowe i podmiotowe, wymioty, bóle

żołądkowo-jelitowe i bóle brzucha, stany zapalne żołądka i jelit, krwotok z

żołądka lub jelit, owrzodzenie i perforacja żołądka i jelit, puchlina brzuszna,

zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej, zaparcia,

przedmiotowe i podmiotowe

objawy dyspepsji,

wzdęcia z oddawaniem gazów, wzdęcia i rozdęcia, luźne

stolce

niezbyt często:

ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, porażenna niedrożność jelita, refluks

żołądkowo-przełykowy, upośledzone opróżnianie żołądka

rzadko:

torbiel rzekoma trzustki, podniedrożność przewodu pokarmowego

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

często:

zaburzenia przewodów żółciowych, uszkodzenie komórek wątroby i zapalenie

wątroby, zastój żółci i żółtaczka

rzadko:

wenookluzyjna choroba wątroby, zakrzepica tętnicy wątrobowej

bardzo rzadko:

niewydolność wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

często:

wysypka, świąd, łysienie, trądzik, nadmierne pocenie

niezbyt często:

zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło

rzadko:

martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella)

bardzo rzadko:

zespół Stevensa-Johnsona

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

często:

bóle stawów, ból pleców, kurcze mięśni, ból kończyn

niezbyt często:

zaburzenia stawów

rzadko: zmniejszenie ruchliwości

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

bardzo często:

zaburzenie czynności nerek

często:

niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, toksyczna nefropatia,

martwica kanalików nerkowych, nieprawidłowe wyniki badania moczu,

skąpomocz, zaburzenia pęcherza i cewki moczowej

niezbyt często:

zespół hemolityczno-mocznicowy, bezmocz

bardzo rzadko:

nefropatia, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

niezbyt często:

bolesne miesiączkowanie, krwawienie z macicy

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

często:

gorączka, dolegliwości bólowe i złe samopoczucie, osłabienie, obrzęki,

zaburzenia zdolności odczuwania temperatury ciała

niezbyt często:

objawy grypopodobne, zdenerwowanie, złe samopoczucie, niewydolność

wielonarządowa, uczucie ucisku w klatce piersiowej, nietolerancja

temperatury

rzadko:

upadek, owrzodzenia, ucisk w klatce piersiowej, pragnienie

bardzo rzadko:

zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej

Badania diagnostyczne

bardzo często:

nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby

często: zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększenie masy ciała

niezbyt często:

zwiększona aktywność amylazy we krwi, nieprawidłowy zapis EKG,

nieprawidłowa częstość akcji serca i nieprawidłowe tętno, zmniejszenie masy

ciała, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi

bardzo rzadko:

nieprawidłowości w echokardiogramie, wydłużony odstęp QT w

elektrokardiogramie

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

często:

pierwotne zaburzenia czynności przeszczepu

Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub

nienadzorowaną przez lekarza zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub

przedłużonym uwalnianiu na inny produkt leczniczy zawierający takrolimus. W związku z nimi

zgłaszano szereg przypadków odrzucania przeszczepionego narządu (częstość nie może być określona

na podstawie dostępnych danych).

Opis wybranych działań niepożądanych

Ból kończyn został opisany w wielu opublikowanych opisach przypadków zgłaszanych jako część

zespołu bólowego indukowanego przez inhibitor kalcyneuryny (ang.

Calcineurinum-Inhibitor Induced

Pain Syndrome,

CIPS

). Zazwyczaj występuje jako obustronny i symetryczny, silny ból w kończynach

dolnych i może być związany z większymi niż terapeutyczne stężeniami takrolimusu we krwi.

Zmniejszenie dawki takrolimusu może zmniejszyć objawy zespołu bólowego. W niektórych

przypadkach konieczne było zastosowanie alternatywnej immunosupresji.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania

wymienionego w załączniku V.

4.9

Przedawkowanie

Doświadczenie z przedawkowaniem

jest ograniczone. Opisano kilka przypadków nieumyślnego

przedawkowania takrolimusu, którego objawami były drżenia mięśniowe, bóle głowy, nudności i

wymioty, zakażenia, pokrzywka, letarg i zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi,

kreatyniny w surowicy i aktywności aminotransferazy alaninowej.

Brak swoistego antidotum dla takrolimusu. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne

postępowanie podtrzymujące czynności organizmu i leczenie objawowe.

Zważywszy na dużą masę cząsteczkową takrolimusu, jego słabą rozpuszczalność w wodzie i bardzo

duży stopień wiązania z erytrocytami i białkami osocza, przypuszcza się, że takrolimusu nie można

usunąć dializą.

W pojedynczych przypadkach, u pacjentów z bardzo wysokim stężeniem leku w

osoczu, hemofiltracja lub hemodiafiltracja skutecznie zmniejszały toksyczne stężenie. W przypadkach

zatrucia podanym doustnie lekiem, pomocne może być płukanie żołądka i (lub) podanie adsorbentów

(takich jak węgiel aktywowany), jeżeli nastąpią w krótkim czasie po przyjęciu produktu.

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory kalcyneuryny, kod ATC: L04AD02

Mechanizm działania

Wydaje się, że na poziomie molekularnym w działaniu takrolimusu pośredniczy wiązanie z białkiem

cytozolu (FKBP12), odpowiedzialne za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Kompleks

FKBP12-takrolimus swoiście i kompetycyjnie wiąże się z kalcyneuryną i ją hamuje, co prowadzi do

zależnego od wapnia zahamowania dróg przesyłania sygnału dla komórek T, zapobiegając w ten

sposób transkrypcji i aktywacji genów cytokin.

Takrolimus jest silnie działającym środkiem immunosupresyjnym, co udowodniono w

doświadczeniach w warunkach

in vivo

in vitro.

W szczególności takrolimus hamuje tworzenie się cytotoksycznych limfocytów, które są głównie

odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu. Takrolimus hamuje aktywację komórek T i proliferację

komórek B zależną od wspomagających komórek T, a także tworzenie się limfokin (takich jak

interleukiny-2, -3 oraz γ-interferon) oraz ekspresję receptora interleukiny-2.

Wyniki z badań klinicznych dotyczące stosowania takrolimusu raz na dobę w postaci produktu

Advagraf

Przeszczepienie wątroby

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktów leczniczych Advagraf i Prograf

de novo

jednocześnie z kortykosteroidami, porównano u 471 pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Wskaźnik

epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją, w ciągu pierwszych 24 tygodni po

przeszczepieniu wynosił 32,6% w grupie leczonej produktem Advagraf (N=237) i 29,3% w grupie

leczonej produktem Prograf (N=234). Różnica w leczeniu (Advagraf-Prograf) wynosiła 3,3% (95%

przedział ufności [-5,7%, 12,3%]). Po roku współczynnik przeżywalności pacjentów w grupie leczonej

produktem Advagraf wynosił 89,2%, a w grupie otrzymującej Prograf 90,8%; zmarło 25 pacjentów

leczonych produktem Advagraf (14 kobiet, 11 mężczyzn) i 24 pacjentów leczonych produktem

Prograf (5 kobiet, 19 mężczyzn). 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem w przypadku stosowania

produktów Advagraf i Prograf wyniosło odpowiednio 85,3% i 85,6%.

Przeszczepienie nerki

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktów leczniczych Advagraf i Prograf

de novo

jednocześnie z mykofenolanem mofetylu (MMF) i kortykosteroidami porównano u 667 pacjentów po

przeszczepieniu nerki. Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją,

w ciągu pierwszych 24 tygodni po przeszczepieniu wynosił 18,6% w grupie leczonej produktem

Advagraf (N=331) i 14,9% w grupie leczonej produktem Prograf (N=336). Różnica w leczeniu

(Advagraf-Prograf) wynosiła 3,8% (95% przedział ufności [-2,1%, 9,6%]). Po roku współczynnik

przeżywalności w grupie leczonej produktem Advagraf wynosił 96,9% a w grupie otrzymującej

Prograf 97,5%; zmarło 10 pacjentów leczonych produktem Advagraf (3 kobiety, 7 mężczyzn) i

8 pacjentów leczonych produktem Prograf (3 kobiety, 5 mężczyzn). 12-miesięczne przeżycie z

przeszczepem w przypadku stosowania produktów Advagraf i Prograf wyniosło odpowiednio 91,5% i

92,8%.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Prograf, cyklosporyny i produktu Advagraf

de

novo

jednocześnie z indukcją przeciwciałami monoklonalnymi (bazyliksymab), mykofenolanem

mofetylu (MMF) i kortykosteroidami, porównano u 638 pacjentów po przeszczepieniu nerki. Częstość

niepowodzenia terapii immunosupresyjnej po 12 miesiącach (zgon, odrzucenie przeszczepu, ostre

odrzucanie przeszczepu potwierdzone biopsją lub utrata pacjenta z obserwacji) stwierdzono u 14,0%

pacjentów w grupie leczonej produktem Advagraf (N=214), u 15,1% w grupie leczonej produktem

Prograf (N=212) i u 17,0% w grupie leczonej cyklosporyną (N=212). Różnica w leczeniu produktem

Advagraf w porównaniu z leczeniem cyklosporyną wynosiła -3,0% (95,2% przedział ufności [-9,9%,

4,0%]) i -1,9%, w leczeniu produktem Prograf w porównaniu z leczeniem cyklosporyną (95,2%

przedział ufności [-8,9%, 5,2%]). Po roku współczynnik przeżywalności pacjentów wynosił: 98,6% w

grupie leczonej produktem Advagraf, 95,7% w grupie otrzymującej Prograf i 97,6% w grupie leczonej

cyklosporyną; zmarło 3 pacjentów leczonych produktem Advagraf (mężczyźni), 10 pacjentów

leczonych produktem Prograf (3 kobiety, 7 mężczyzn) i 6 pacjentów leczonych cyklosporyną

(3 kobiety, 3 mężczyzn). 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem wyniosło: 96,7% w przypadku

stosowania produktu Advagraf, 92,9%, w przypadku stosowania produktu Prograf i 95,7% w

przypadku stosowania cyklosporyny.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Prograf kapsułki do

stosowania dwa razy na dobę w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu narządów

W badaniach prospektywnych Prograf podawany doustnie stosowano w pierwotnej immunosupresji u

około 175 pacjentów po przeszczepieniu płuca, 475 pacjentów po przeszczepieniu trzustki i 630

pacjentów po przeszczepieniu jelita. Profil bezpieczeństwa produktu Prograf stosowanego doustnie w

tych opublikowanych badaniach wydaje się zbliżony do opisywanego w dużych badaniach, gdzie

Prograf stosowano w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu wątroby, nerek i serca. Wyniki

skuteczności uzyskanej w największych badaniach w każdym ze wskazań przedstawiono w skrócie

poniżej.

Przeszczepienie płuca

Wstępna analiza przeprowadzonego niedawno wieloośrodkowego badania, w którym stosowano

produkt Prograf podawany doustnie, dotyczy leczenia 110 pacjentów, których losowo przydzielono w

proporcji 1:1 do grupy otrzymującej takrolimus lub do grupy otrzymującej cyklosporynę. Początkowo

takrolimus podawano w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,01 mg/kg mc./dobę do 0,03 mg/kg

mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę do 0,3 mg/kg mc./dobę. U pacjentów

leczonych takrolimusem obserwowano mniejszą częstość występowania epizodów odrzucania

przeszczepu o ostrym przebiegu w porównaniu do pacjentów otrzymujących cyklosporynę (11,5% vs.

22,6%) oraz mniejszą częstość występowania odrzucania o przewlekłym przebiegu i zespołu

zarostowego zapalenia oskrzelików (2,86% vs. 8,57%) w pierwszym roku po przeszczepieniu. Po roku

współczynnik przeżywalności wynosił 80,8% w grupie leczonej takrolimusem i 83% w grupie

otrzymującej cyklosporynę.

W innym randomizowanym badaniu uczestniczyło 66 pacjentów leczonych takrolimusem oraz 67

pacjentów leczonych cyklosporyną. Takrolimus początkowo podawano w ciągłym wlewie dożylnym

w dawce 0,025 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, dostosowując

dawkę tak, aby osiągnąć docelowe najmniejsze skuteczne stężenia leku w zakresie 10 ng/ml do 20

ng/ml. Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 83% w grupie otrzymującej takrolimus i 71% w

grupie otrzymującej cyklosporynę, a po 2 latach odpowiednio 76% i 66%. Epizody odrzucania

przeszczepu o ostrym przebiegu na 100 pacjento-dni występowały rzadziej w grupie otrzymującej

takrolimus (0,85 epizodów) niż w grupie otrzymującej cyklosporynę (1,09 epizodów). Zarostowe

zapalenie oskrzelików wystąpiło u 21,7% pacjentów otrzymujących takrolimus w porównaniu do

38,0% pacjentów otrzymujących cyklosporynę (p = 0,025). U istotnie większej liczby pacjentów

leczonych cyklosporyną (n = 13) była konieczna zmiana na takrolimus niż u pacjentów leczonych

takrolimusem zmiana na cyklosporynę (n = 2) (p = 0,02) (Keenan i wsp., Ann Thoracic Surg 1995;

60:580).

W dodatkowym dwuośrodkowym badaniu, 26 pacjentów losowo przydzielono do grupy leczonej

takrolimusem, a 24 pacjentów otrzymywało cyklosporynę. Takrolimus zaczęto podawać w ciągłym

wlewie dożylnym w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,1 mg/kg mc./dobę

do 0,3 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby osiągnąć docelowe najniższe stężenia leku w

zakresie 12-15 ng/ml. Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 73,1% w grupie otrzymującej

takrolimus w porównaniu do 79,2% w grupie otrzymującej cyklosporynę. U większego odsetka

pacjentów otrzymujących takrolimus po przeszczepieniu płuca stwierdzono brak epizodów odrzucania

o ostrym przebiegu po 6 miesiącach (57,7% vs. 45,8%) i po roku (50% vs. 33,3%).

W tych trzech badaniach wykazano podobne współczynniki przeżywalności. Ponadto, w tych trzech

badaniach liczba epizodów odrzucania o ostrym przebiegu była mniejsza, gdy stosowano takrolimus, a

w jednym odnotowano istotnie mniejszą częstość występowania zespołu zarostowego zapalenia

oskrzelików u pacjentów otrzymujących takrolimus.

Przeszczepienie trzustki

W badaniu wieloośrodkowym produktu Prograf do stosowania doustnego wzięło udział 205 pacjentów

poddawanych jednoczesnemu przeszczepieniu trzustki i nerki, których losowo przydzielono do grupy

otrzymującej takrolimus (n = 103) lub do grupy otrzymującej cyklosporynę (n = 102). Zgodnie z

protokołem badania początkowa dawka doustna takrolimusu wynosiła 0,2 mg/kg mc./dobę, a

następnie dostosowywano ją tak, aby osiągnąć docelowe najniższe stężenie 8-15 ng/ml przed

upływem 5. dnia oraz 5-10 ng/ml po upływie 6 miesięcy. Po roku przeżywalność trzustki była

znacznie lepsza w grupie otrzymującej takrolimus: 91,3% vs. 74,5% w grupie otrzymującej

cyklosporynę (p<0,0005), podczas gdy przeżywalność przeszczepionych nerek była podobna w obu

grupach. Ogółem 34 pacjentów przestawiono z leczenia cyklosporyną na stosowanie takrolimusu,

podczas gdy zaledwie u 6 pacjentów otrzymujących takrolimus konieczne było zastosowanie innego

leczenia.

Przeszczepienie jelita

Opublikowane dane kliniczne z jednego ośrodka dotyczące stosowania doustnie produktu Prograf w

pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu jelita wykazały, że wyliczone aktuarialne

współczynniki przeżywalności u 155 pacjentów (65 z przeszczepionym wyłącznie jelitem, 75 z

przeszczepioną wątrobą i jelitem oraz 25 z przeszczepieniem wielonarządowym) otrzymujących

takrolimus i prednizon wynosiły 75% po roku, 54% po 5 latach i 42% po 10 latach. We wczesnych

latach początkowa dawka takrolimusu wynosiła 0,3 mg/kg mc./dobę. W okresie 11 lat, wraz z

rosnącym doświadczeniem, uzyskiwano coraz lepsze wyniki. Stwierdzono, że do poprawy wyników w

tym wskazaniu przyczyniło się szereg nowych sposobów postępowania takich, jak techniki wczesnego

wykrywania zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV) i cytomegalii (CMV), augmentacja szpiku

kostnego, dodatkowe stosowanie daklizumabu będącego antagonistą interleukiny-2, mniejsze

początkowe dawki takrolimusu i docelowe najniższe stężenia wynoszące od 10 ng/ml do 15 ng/ml

oraz ostatnio napromienianie przeszczepu alogenicznego.

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

U ludzi wykazano, że takrolimus wchłaniany jest przez przewód pokarmowy. Dostępny takrolimus

ulega na ogół szybkiemu wchłanianiu. Advagraf w postaci o przedłużonym uwalnianiu takrolimusu

ma przedłużony profil wchłaniania i maksymalne stężenie (C

takrolimusu we krwi występuje

średnio po około 2 godzinach (t

Zakres wchłaniania jest zmienny i średnia dostępność biologiczna takrolimusu (dla Prograf kapsułki)

wynosi 20% do 25% (zakres u poszczególnych dorosłych pacjentów od 6% do 43%). Po podaniu

doustnym dostępność biologiczna produktu Advagraf zmniejszała się, gdy lek przyjmowano po

posiłku. Stopień i szybkość wchłaniania produktu Advagraf zmniejszały się, jeżeli przyjmowano go w

czasie posiłku.

Wydzielanie żółci nie wpływa na wchłanianie takrolimusu i dlatego można rozpocząć doustne

leczenie produktem Advagraf.

Istnieje ścisła korelacja między wartością AUC a minimalnym skutecznym stężeniem produktu

Advagraf w stanie stacjonarnym w pełnej krwi. Monitorowanie stężeń minimalnych w pełnej krwi

pozwala zatem na prawidłową ocenę ogólnoustrojowej ekspozycji na lek.

Dystrybucja

U ludzi dystrybucję takrolimusu po wlewie dożylnym można opisać jako dwufazową.

W układzie krążenia takrolimus silnie wiąże się z erytrocytami, w wyniku czego stosunek stężenia

leku w pełnej krwi do stężenia w osoczu wynosi w przybliżeniu 20:1. W osoczu takrolimus w

znacznym stopniu (> 98,8%) wiąże się z białkami osocza, głównie albuminą surowicy i kwaśną

glikoproteiną α-1.

Takrolimus podlega szerokiej dystrybucji do tkanek organizmu. Objętość dystrybucji w stanie

stacjonarnym obliczona na podstawie stężenia w osoczu wynosi około 1300 litrów (u zdrowych osób).

Odpowiednia wartość obliczona na podstawie stężenia w pełnej krwi wynosi średnio 47,6 l.

Metabolizm

Takrolimus jest metabolizowany w wątrobie głównie z udziałem cytochromu P450-3A4. Takrolimus

jest również znacząco metabolizowany w ścianie jelita. Zidentyfikowano kilka metabolitów, z których

tylko jeden wykazywał w warunkach

in vitro

działanie immunosupresyjne podobne do działania

takrolimusu. Pozostałe metabolity wykazują słabe działanie immunosupresyjne bądź nie wykazują

takiego działania. W krążeniu ogólnym tylko jeden z nieaktywnych metabolitów występuje w

niewielkim stężeniu. Tak więc metabolity nie wpływają na farmakologiczną aktywność takrolimusu.

Eliminacja

Takrolimus jest substancją o małym klirensie. U zdrowych osób, średni całkowity klirens obliczony na

podstawie stężeń w pełnej krwi wynosił 2,25 l/godz. U dorosłych biorców wątroby, nerki i serca,

obserwowano wartości wynoszące odpowiednio 4,1 l/godz., 6,7 l/godz. i 3,9 l/godz. Uważa się, że

czynniki, takie jak mała wartość hematokrytu i stężenia białek, które powodują zwiększenie

niezwiązanej frakcji takrolimusu, lub wywołane przez kortykosteroidy zwiększenie metabolizmu

mogą być odpowiedzialne za zwiększony klirens obserwowany po przeszczepieniu.

Okres półtrwania takrolimusu jest długi i osiąga różne wartości. U zdrowych osób, średni okres

półtrwania w pełnej krwi wynosi około 43 godzin.

Po podaniu dożylnym i doustnym takrolimusu znakowanego

C większość substancji radioaktywnej

została wydalona z kałem. Około 2% substancji radioaktywnej zostało wydalone w moczu. Mniej niż

1% niezmienionego takrolimusu wykrywano w moczu i kale, co wskazuje, że takrolimus jest nieomal

całkowicie metabolizowany przed wydaleniem z żółcią, które jest główną drogą eliminacji.

5.3

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach na szczurach i pawianach stwierdzono, że głównymi narządami na które takrolimus

działał toksycznie były nerki i trzustka. U szczurów takrolimus wykazywał toksyczne działanie na

układ nerwowy i oczy. W czasie dożylnego podawania takrolimusu królikom obserwowano

odwracalne działanie kardiotoksyczne.

Gdy takrolimus podawano w szybkim wstrzyknięciu (bolus) w dawce od 0,1 mg/kg mc. do

1,0 mg/kg mc., u niektórych gatunków zwierząt obserwowano wydłużenie odstępu QT. Po podaniu

tych dawek, maksymalne stężenia takrolimusu we krwi wynosiły powyżej 150 ng/ml i były ponad

sześciokrotnie większe niż średnie maksymalne stężenia obserwowane po stosowaniu produktu

Advagraf w transplantologii klinicznej.

W badaniach na szczurach i królikach obserwowano działanie toksyczne na zarodek i płód wyłącznie

podczas stosowania dawek, które wykazywały istotne działanie toksyczne u samic. U samic szczurów

szkodliwy wpływ na reprodukcję oraz poród stwierdzono jedynie podczas stosowania dawek

toksycznych. Zmniejszeniu uległa też masa urodzeniowa, przeżywalność i wielkość potomstwa.

U samców szczurów takrolimus wpływał negatywnie na płodność poprzez zmniejszenie liczby i

ruchliwości plemników.

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki:

Hypromeloza

Etyloceluloza

Laktoza jednowodna

Magnezu stearynian

Skład otoczki:

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Sodu laurylosiarczan

Żelatyna

Tusz (Opacode S-1-15083):

Szelak

Lecytyna (sojowa)

Symetykon

Tlenek żelaza czerwony (E172)

Hydroksypropyloceluloza

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Takrolimus wykazuje niezgodność z PVC (polichlorek winylu). Systemy łączące, strzykawki i inny

sprzęt stosowany do przygotowania zawiesiny z produktu Advagraf nie mogą zawierać PVC.

6.3

Okres ważności

3 lata

Po otwarciu opakowania z folii aluminiowej: 1 rok

6.4

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z przezroczystej folii PVC/PVDC-aluminium lub blister perforowany, podzielny na dawki

pojedyncze, w opakowaniu z aluminium ze środkiem pochłaniającym wilgoć.

Blister zawiera 10 kapsułek.

Advagraf

0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Opakowanie zawiera 30, 50 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach albo

30x1, 50x1 lub 100x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach perforowanych,

podzielnych na dawki pojedyncze.

Advagraf

1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Opakowanie zawiera 30, 50, 60 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach

albo 30x1, 50x1, 60x1 lub 100x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach

perforowanych, podzielnych na dawki pojedyncze.

Advagraf

3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Opakowanie zawiera 30, 50 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach albo

30x1, 50x1 lub 100x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach perforowanych,

podzielnych na dawki pojedyncze.

Advagraf

5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Opakowanie zawiera 30, 50 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach albo

30x1, 50x1 lub 100x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach perforowanych,

podzielnych na dawki pojedyncze.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holandia

8.

NUMERY

POZWOLEŃ

NA DOPUSZCZENI E

DO OBROTU

Advagraf

0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

EU/1/07/387/001

EU/1/07/387/002

EU/1/07/387/009

EU/1/07/387/014

EU/1/07/387/015

EU/1/07/387/016

Advagraf

1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

EU/1/07/387/003

EU/1/07/387/004

EU/1/07/387/005

EU/1/07/387/006

EU/1/07/387/017

EU/1/07/387/018

EU/1/07/387/019

EU/1/07/387/020

Advagraf

3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

EU/1/07/387/011

EU/1/07/387/012

EU/1/07/387/013

EU/1/07/387/021

EU/1/07/387/022

EU/1/07/387/023

Advagraf

5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

EU/1/07/387/007

EU/1/07/387/008

EU/1/07/387/010

EU/1/07/387/024

EU/1/07/387/025

EU/1/07/387/026

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE

DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA

POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23 kwiecień 2007

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 13 kwiecień 2012

10.

DATA ZATWIERDZENIA

LUB

CZĘŚCIOWEJ

ZMIANY

TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

ANEKS II

A.

WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

B.

WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE

ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

C.

INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE

DOPUSZCZENIA DO OBROTU

D.

WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE

BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA

PRODUKTU LECZNICZEGO

WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii

Astellas Ireland Co. Ltd

Killorglin

Co. Kerry

Irlandia

WARUNKI

OGRANICZENIA DOTYCZĄCE

ZAOPATRZENIA

STOSOWANIA

Produkt leczniczy wydawany na receptę do zastrzeżonego stosowania (Patrz aneks I: Charakterystyka

Produktu Leczniczego, punkt 4.2).

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA

DO

OBROTU

Okresowy raport o bezpieczeństwie stosowania

Podmiot odpowiedzialny przedłoży okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowania produktu zgodnie

z wymogami określonymi w wykazie unijnych dat referencyjnych

(ang. EURD list)

, o którym mowa

w art. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i który jest ogłaszany na europejskiej stronie internetowej

dotyczącej leków.

D.

WARUNKI I OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO

I SKUTECZNEGO

STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP)

Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nad

bezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2

dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.

Uaktualniony RMP należy przedstawiać:

na żądanie Europejskiej Agencji Leków;

w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych

informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku

uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego

lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

Jeśli daty przedłożenia PSUR i aktualizacji RMP są zbliżone, raporty należy złożyć w tym samym

czasie.

ANEKS III

OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA

A. OZNAKOWANIE

OPAKOWAŃ

INFORMACJE ZAMIESZCZANE

NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

KARTONIK Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Takrolimus

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH)

1 kapsułka zawiera 0,5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego).

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Lek zawiera laktozę i śladową ilość lecytyny sojowej. W celu dalszych informacji patrz ulotka.

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

30 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

30x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

50 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

50x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

100x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

5.

SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA

Raz na dobę.

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

Podanie doustne.

6.

OSTRZEŻENIE

DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM

DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7.

INNE

OSTRZEŻENIA

SPECJALNE,

JEŚLI KONIECZNE

Nie połykać środka pochłaniającego wilgoć.

8.

TERMIN

WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP):

Po otwarciu opakowania z folii aluminiowej wszystkie kapsułki należy zużyć w ciągu 1 roku i przed

upływem terminu ważności.

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO

LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW,

JEŚLI WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holandia

12.

NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Pozwolenie nr EU/1/07/387/001 30 kapsułek

Pozwolenie nr EU/1/07/387/002 50 kapsułek

Pozwolenie nr EU/1/07/387/009 100 kapsułek

Pozwolenie nr EU/1/07/387/014 30x1 kapsułek

Pozwolenie nr EU/1/07/387/015 50x1 kapsułek

Pozwolenie nr EU/1/07/387/016 100x1 kapsułek

13.

NUMER SERII

Nr serii (Lot):

14.

KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Rp. – Produkt leczniczy wydawany na receptę.

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA BRAJLEM

Advagraf 0,5 mg

17.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

<Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.>

18.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE

CZYTELNE

DLA CZŁOWIEKA

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB NALEPKACH

BLISTER Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Takrolimus

2.

NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Astellas Pharma Europe B.V.

3.

TERMIN

WAŻNOŚCI

EXP:

4.

NUMER SERII

Lot:

5.

INNE

Raz na dobę.

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA OPAKOWANIACH BLISTRA

OPAKOWANIE ALUMINIOWE Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu,

twarde (30, 50, 100)

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA (DROGI) PODANIA

Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Takrolimus

Podanie doustne.

2.

SPOSÓB PODAWANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

3.

TERMIN

WAŻNOŚCI

EXP:

Po otwarciu opakowania z folii aluminiowej wszystkie kapsułki należy zużyć w ciągu 1 roku i przed

upływem terminu ważności.

4.

NUMER SERII

Lot:

5.

ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY

JEDNOSTEK

30 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

30x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

50 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

50x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

100x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

6.

INNE

Astellas Pharma Europe B.V.

Raz na dobę.

INFORMACJE ZAMIESZCZANE

NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

KARTONIK Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Takrolimus

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH)

1 kapsułka zawiera 1 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego).

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Lek zawiera laktozę i śladową ilość lecytyny sojowej. W celu dalszych informacji patrz ulotka.

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

30 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

30x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

50 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

50x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

60 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

60x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

100x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

5.

SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA

Raz na dobę.

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

Podanie doustne.

6.

OSTRZEŻENIE

DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM

DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7.

INNE

OSTRZEŻENIA

SPECJALNE,

JEŚLI KONIECZNE

Nie połykać środka pochłaniającego wilgoć.

8.

TERMIN

WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP):

Po otwarciu opakowania z folii aluminiowej wszystkie kapsułki należy zużyć w ciągu 1 roku i przed

upływem terminu ważności.

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO

LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW,

JEŚLI WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holandia

12.

NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Pozwolenie nr EU/1/07/387/003 30 kapsułek

Pozwolenie nr EU/1/07/387/004 50 kapsułek

Pozwolenie nr EU/1/07/387/005 60 kapsułek

Pozwolenie nr EU/1/07/387/006 100 kapsułek

Pozwolenie nr EU/1/07/387/017 30x1 kapsułek

Pozwolenie nr EU/1/07/387/018 50x1 kapsułek

Pozwolenie nr EU/1/07/387/019 60x1 kapsułek

Pozwolenie nr EU/1/07/387/020 100x1 kapsułek

13.

NUMER SERII

Nr serii (Lot):

14.

KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Rp. – Produkt leczniczy wydawany na receptę.

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA BRAJLEM

Advagraf 1 mg

17.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

<Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.>

18.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE

CZYTELNE

DLA CZŁOWIEKA

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB NALEPKACH

BLISTER Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Takrolimus

2.

NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Astellas Pharma Europe B.V.

3.

TERMIN

WAŻNOŚCI

EXP:

4.

NUMER SERII

Lot:

5.

INNE

Raz na dobę.

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA OPAKOWANIACH BLISTRA

OPAKOWANIE ALUMINIOWE Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

(30, 50, 60, 100)

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA (DROGI) PODANIA

Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Takrolimus

Podanie doustne.

2.

SPOSÓB PODAWANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

3.

TERMIN

WAŻNOŚCI

EXP:

Po otwarciu opakowania z folii aluminiowej wszystkie kapsułki należy zużyć w ciągu 1 roku i przed

upływem terminu ważności.

4.

NUMER SERII

Lot:

5.

ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY

JEDNOSTEK

30 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

30x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

50 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

50x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

60 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

60x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

100x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

6.

INNE

Astellas Pharma Europe B.V.

Raz na dobę.

INFORMACJE ZAMIESZCZANE

NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

KARTONIK Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Takrolimus

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH)

1 kapsułka zawiera 3 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego).

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Lek zawiera laktozę i śladową ilość lecytyny sojowej. W celu dalszych informacji patrz ulotka.

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

30 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

30x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

50 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

50x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

100x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

5.

SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA

Raz na dobę.

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

Podanie doustne.

6.

OSTRZEŻENIE

DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM

DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7.

INNE

OSTRZEŻENIA

SPECJALNE,

JEŚLI KONIECZNE

Nie połykać środka pochłaniającego wilgoć.

8.

TERMIN

WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP):

Po otwarciu opakowania z folii aluminiowej wszystkie kapsułki należy zużyć w ciągu 1 roku i przed

upływem terminu ważności.

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO

LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW,

JEŚLI WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holandia

12.

NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Pozwolenie nr EU/1/07/387/011 30 kapsułek

Pozwolenie nr EU/1/07/387/012 50 kapsułek

Pozwolenie nr EU/1/07/387/013 100 kapsułek

Pozwolenie nr EU/1/07/387/021 30x1 kapsułek

Pozwolenie nr EU/1/07/387/022 50x1 kapsułek

Pozwolenie nr EU/1/07/387/023 100x1 kapsułek

13.

NUMER SERII

Nr serii (Lot):

14.

KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Rp. – Produkt leczniczy wydawany na receptę.

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA BRAJLEM

Advagraf 3 mg

17.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

<Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.>

18.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE

CZYTELNE

DLA CZŁOWIEKA

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB NALEPKACH

BLISTER Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Takrolimus

2.

NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Astellas Pharma Europe B.V.

3.

TERMIN

WAŻNOŚCI

EXP:

4.

NUMER SERII

Lot:

5.

INNE

Raz na dobę.

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA OPAKOWANIACH BLISTRA

OPAKOWANIE ALUMINIOWE Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

(30, 50, 100)

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA (DROGI) PODANIA

Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Takrolimus

Podanie doustne.

2.

SPOSÓB PODAWANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

3.

TERMIN

WAŻNOŚCI

EXP:

Po otwarciu opakowania z folii aluminiowej wszystkie kapsułki należy zużyć w ciągu 1 roku i przed

upływem terminu ważności.

4.

NUMER SERII

Lot:

5.

ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY

JEDNOSTEK

30 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

30x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

50 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

50x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

100x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

6.

INNE

Astellas Pharma Europe B.V.

Raz na dobę.

INFORMACJE ZAMIESZCZANE

NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

KARTONIK Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Takrolimus

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH)

1 kapsułka zawiera 5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego).

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Lek zawiera laktozę i śladową ilość lecytyny sojowej. W celu dalszych informacji patrz ulotka.

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

30 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

30x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

50 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

50x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

100x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

5.

SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA

Raz na dobę.

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

Podanie doustne.

6.

OSTRZEŻENIE

DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM

DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7.

INNE

OSTRZEŻENIA

SPECJALNE,

JEŚLI KONIECZNE

Nie połykać środka pochłaniającego wilgoć.

8.

TERMIN

WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP):

Po otwarciu opakowania z folii aluminiowej wszystkie kapsułki należy zużyć w ciągu 1 roku i przed

upływem terminu ważności.

9.

WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO

LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW,

JEŚLI WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holandia

12.

NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Pozwolenie nr EU/1/07/387/007 30 kapsułek

Pozwolenie nr EU/1/07/387/008 50 kapsułek

Pozwolenie nr EU/1/07/387/010 100 kapsułek

Pozwolenie nr EU/1/07/387/024 30x1 kapsułek

Pozwolenie nr EU/1/07/387/025 50x1 kapsułek

Pozwolenie nr EU/1/07/387/026 100x1 kapsułek

13.

NUMER SERII

Nr serii (Lot):

14.

KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Rp. – Produkt leczniczy wydawany na receptę.

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA BRAJLEM

Advagraf 5 mg

17.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

<Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.>

18.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE

CZYTELNE

DLA CZŁOWIEKA

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB NALEPKACH

BLISTER Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Takrolimus

2.

NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Astellas Pharma Europe B.V.

3.

TERMIN

WAŻNOŚCI

EXP:

4.

NUMER SERII

Lot:

5.

INNE

Raz na dobę.

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA OPAKOWANIACH BLISTRA

OPAKOWANIE ALUMINIOWE Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu,

twarde(30, 50, 100)

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA (DROGI) PODANIA

Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Takrolimus

Podanie doustne.

2.

SPOSÓB PODAWANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

3.

TERMIN

WAŻNOŚCI

EXP:

Po otwarciu opakowania z folii aluminiowej wszystkie kapsułki należy zużyć w ciągu 1 roku i przed

upływem terminu ważności.

4.

NUMER SERII

Lot:

5.

ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY

JEDNOSTEK

30 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

30x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

50 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

50x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

100x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych

6.

INNE

Astellas Pharma Europe B.V.

Raz na dobę.

B. ULOTKA DLA PACJENTA

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Takrolimus

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona

informacje ważne dla pacjenta.

Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek

może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy

niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.

Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki:

Co to jest Advagraf i w jakim celu się go stosuje

Informacje ważne przed zastosowaniem leku Advagraf

Jak stosować Advagraf

Możliwe działania niepożądane

Jak przechowywać Advagraf

Zawartość opakowania i inne informacje

1.

Co to jest Advagraf i w jakim celu się go stosuje

Advagraf zawiera substancję czynną takrolimus. Jest lekiem immunosupresyjnym. Po przeszczepieniu

narządów (wątroby, nerki) układ immunologiczny próbuje odrzucić nowy narząd. Advagraf stosuje się

w celu kontrolowania odpowiedzi układu immunologicznego organizmu i umożliwienia przyjęcia

przeszczepionego narządu.

Advagraf może być również stosowany w przypadku odrzucania przeszczepionej wątroby, nerki, serca

lub innych narządów, jeżeli zastosowane wcześniej leczenie nie umożliwiało kontrolowania

odpowiedzi układu immunologicznego po przeszczepieniu narządu.

Advagraf stosuje się u dorosłych pacjentów.

2.

Informacje ważne przed zastosowaniem leku Advagraf

Kiedy nie stosować leku Advagraf

Jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na takrolimus lub którykolwiek z pozostałych

składników leku Advagraf (wymienione w punkcie 6).

Jeśli pacjent ma uczulenie na syrolimus lub na jakikolwiek antybiotyk z grupy antybiotyków

makrolidowych (np. erytromycyna, klarytromycyna, jozamycyna).

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Prograf i Advagraf zawierają tę samą substancję czynną, takrolimus. Jednakże Advagraf przyjmuje się

raz na dobę, podczas gdy Prograf przyjmuje się dwa razy na dobę. Postępuje się tak dlatego, że

kapsułki leku Advagraf umożliwiają przedłużone uwalnianie (wolniejsze uwalnianie przez dłuższy

czas) takrolimusu. Leków Advagraf i Prograf nie należy stosować zamiennie.

Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli:

przyjmuje się jakikolwiek lek wymieniony poniżej w części „Advagraf a inne leki”

występują choroby wątroby lub występowały one w przeszłości

występuje biegunka utrzymująca się dłużej niż jeden dzień

odczuwa się silny ból brzucha z towarzyszącymi lub nie, innymi objawami, takimi jak dreszcze,

gorączka, nudności lub wymioty

występuje zmiana aktywności elektrycznej serca zwana ”wydłużenie odstępu QT”

Lekarz może stwierdzić, że trzeba dostosować dawkę leku Advagraf.

Należy regularnie kontaktować się z lekarzem. Raz na jakiś czas lekarz może zlecić badanie krwi,

moczu, badanie czynności serca, badanie oczu w celu ustalenia odpowiedniej dawki leku Advagraf.

Gdy przyjmuje się Advagraf, należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie

ultrafioletowe (UV). Leki immunosupresyjne mogą zwiększać ryzyko wystąpienia raka skóry.

Trzeba nosić odpowiednią odzież ochronną i stosować filtry przeciwsłoneczne o dużym

współczynniku ochrony przed światłem.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania leku Advagraf u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat.

Advagraf a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta

obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, z lekami wydawanymi bez

recepty i preparatami ziołowymi włącznie.

Nie zaleca się przyjmowania leku Advagraf jednocześnie z cyklosporyną (inny lek stosowany w

zapobieganiu odrzucania przeszczepionego narządu).

Stężenie leku Advagraf

we krwi może ulec zmianie w wyniku przyjmowania innych leków, jak

również stężenie innych leków we krwi może zmienić się na skutek stosowania leku Advagraf, co

może wymagać przerwania stosowania leku Advagraf bądź zwiększenia lub zmniejszenia jego dawki.

Szczególnie należy powiedzieć lekarzowi o obecnie stosowanych lub przyjmowanych w przeszłości

lekach zawierających substancje czynne, takich jak:

leki przeciwgrzybicze i antybiotyki, zwłaszcza antybiotyki tzw. makrolidowe, stosowane w

leczeniu zakażeń, np. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, worykonazol, klotrymazol,

erytromycyna, klarytromycyna, jozamycyna i ryfampicyna;

inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir, nelfinawir, sakwinawir), stosowane w leczeniu

zakażenia HIV;

inhibitory proteazy HCV (np. telaprewir, boceprewir) stosowane w leczeniu wirusowego

zapalenia wątroby typu C;

leki stosowane w chorobie wrzodowej żołądka i kwaśnym refluksie (np.omeprazol, lanzoprazol

lub cymetydyna);

leki przeciwwymiotne, stosowane w leczeniu nudności i wymiotów (np. metoklopramid);

cyzapryd lub lek zobojętniający kwas żołądkowy, zawierający wodorotlenek glinu i

wodorotlenek magnezu, stosowane w leczeniu zgagi;

doustne środki antykoncepcyjne lub inne leki hormonalne zawierające etynyloestradiol lub

danazol;

leki stosowane w nadciśnieniu tętniczym lub chorobach serca (np. nifedypina, nikardypina,

diltiazem i werapamil);

leki przeciwarytmiczne (amiodaron) stosowane w kontrolowaniu zaburzeń rytmu serca

(nierówne bicie serca);

leki znane jako „statyny”, stosowane w leczeniu zwiększonego stężenia cholesterolu i

triglicerydów;

fenytoina lub fenobarbital, stosowane w leczeniu padaczki;

kortykosteroidy prednizolon i metyloprednizolon, należące do grupy kortykosteroidów

stosowanych w leczeniu zapaleń lub w celu hamowania czynności układu immunologicznego

(np. w odrzucaniu przeszczepu);

nefazodon, stosowany w depresji;

preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego

(Hypericum perforatum)

lub ekstrakt z cytryńca chińskiego

(Schisandra sphenanthera)

Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli przyjmuje się lub zamierza stosować ibuprofen (lek stosowany w

przypadku gorączki, zapalenia i bólu), amfoterycynę B (lek stosowany w leczeniu zakażeń

bakteryjnych) lub leki przeciwwirusowe (stosowane w leczeniu zakażeń wirusowych, np. acyklowir).

Leki te przyjmowane jednocześnie z lekiem Advagraf mogą nasilać zaburzenia czynności nerek i

układu nerwowego.

Należy poinformować lekarza, jeżeli jednocześnie z lekiem Advagraf przyjmuje się dodatkowo potas

lub niektóre leki moczopędne stosowane w niewydolności serca, nadciśnieniu tętniczym i chorobach

nerek (np. amiloryd, triamteren lub spironolakton), niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ, np.

ibuprofen) stosowane w gorączce, zapaleniu i bólu, leki przeciwzakrzepowe (rozrzedzające krew) lub

doustne leki przeciwcukrzycowe.

Należy wcześniej powiedzieć lekarzowi o jakimkolwiek zaplanowanym szczepieniu.

Stosowanie leku Advagraf z jedzeniem i piciem

W czasie leczenia lekiem Advagraf należy unikać spożywania grejpfrutów (również w postaci soku),

ponieważ mogą mieć wpływ na stężenie leku we krwi.

Ciąża i karmienie piersią

Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć

dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.

Advagraf przenika do mleka matki. Dlatego w czasie stosowania leku Advagraf nie należy karmić

piersią.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Nie należy prowadzić pojazdów lub obsługiwać maszyn ani nie posługiwać się narzędziami, jeżeli po

stosowaniu leku Advagraf występują zawroty głowy lub senność, lub zaburzenia widzenia. Objawy te

występują częściej, jeżeli także spożywa się alkohol.

Advagraf zawiera laktozę i lecytynę (sojowa)

Advagraf zawiera laktozę (cukier występujący w mleku). Jeżeli lekarz stwierdził wcześniej

nietolerancję niektórych cukrów, należy skontaktować się z lekarzem przed zastosowaniem leku.

Tusz użyty do nadruku na kapsułkach leku Advagraf zawiera lecytynę sojową. Jeżeli występuje

uczulenie na orzeszki ziemne lub soję należy powiedzieć lekarzowi, który zdecyduje czy należy

przyjmować ten lek.

3.

Jak stosować Advagraf

Advagraf

należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić

się do lekarza lub farmaceuty. Ten lek może przepisać wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w

leczeniu pacjentów po przeszczepieniu narządów.

Odbierając receptę należy upewnić się, że za każdym razem otrzymuje się ten sam lek zawierający

takrolimus, o ile specjalista transplantolog nie zalecił zmiany na inny lek zawierający takrolimus. Lek

należy przyjmować raz na dobę. Jeśli lek wygląda inaczej niż zwykle lub są inne zalecenia odnośnie

jego dawkowania, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty tak szybko jak to możliwe, aby

upewnić się, że otrzymano właściwy lek.

Lekarz ustali początkową dawkę zapobiegającą odrzuceniu przeszczepionego narządu na podstawie

masy ciała. Początkowa dobowa dawka leku podawana zaraz po przeszczepieniu jest zależna od

rodzaju przeszczepionego narządu i wynosi zwykle

od 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę.

W leczeniu odrzucania przeszczepu można stosować takie same dawki.

Wielkość dawki zależy od ogólnego stanu zdrowia oraz od innych stosowanych leków

immunosupresyjnych.

Po rozpoczęciu leczenia lekiem Advagraf, lekarz będzie przeprowadzał częste badania krwi w celu

ustalenia odpowiedniej dawki. Aby dobrać odpowiednią dawkę i modyfikować jej wielkość, w razie

konieczności w trakcie leczenia konieczne będą dalsze, regularne badania krwi. Jeżeli stan kliniczny

będzie stabilny, lekarz zmniejszy dawkę leku Advagraf. Lekarz powie dokładnie ile kapsułek należy

zażywać.

Należy przyjmować lek Advagraf codziennie, tak długo jak wymagana jest immunosupresja w celu

zapobieżenia odrzucaniu przeszczepionego narządu. Należy pozostawać w stałym kontakcie z

lekarzem.

Advagraf przyjmuje się doustnie raz na dobę, rano. Advagraf przyjmuje się na czczo lub po upływie 2

do 3 godzin po posiłku. Następny posiłek można spożyć po upływie co najmniej 1 godziny. Kapsułki

należy zażywać natychmiast po wyjęciu z blistra. Kapsułki należy połykać

w całości

, popijając

szklanką wody. Nie połykać środka pochłaniającego wilgoć, znajdującego się w opakowaniu z folii.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Advagraf

Jeżeli przez przypadek zażyje się większą dawkę leku Advagraf niż zalecana, należy natychmiast

skontaktować się z lekarzem lub udać do najbliższego szpitala.

Pominięcie zastosowania leku Advagraf

Jeżeli rano zapomni się o przyjęciu kapsułek Advagraf należy przyjąć je tak szybko jak to możliwe, w

tym samym dniu. Nie należy stosować dawki podwójnej następnego dnia rano.

Przerwanie stosowania leku Advagraf

Przerwanie przyjmowania leku Advagraf może zwiększyć ryzyko odrzucania przeszczepionego

narządu. Nie należy przerywać leczenia dopóki nie zdecyduje o tym lekarz.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się

do lekarza lub farmaceuty.

4.

Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek Advagraf może powodować działania niepożądane, chociaż nie u

każdego one wystąpią.

Advagraf zmniejsza mechanizm obronny organizmu (układu immunologicznego), który nie będzie tak

dobrze zwalczał zakażenia. Dlatego jeżeli przyjmuje się Advagraf, można być bardziej podatnym na

zakażenia.

Mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane, w tym reakcje alergiczne i anafilaktyczne. W czasie

stosowania leku Advagraf zgłaszano łagodne i złośliwe zmiany nowotworowe.

Zgłaszano przypadki aplazji czysto czerwonokrwinkowej (znaczne zmniejszenie liczby czerwonych

krwinek), agranulocytozy (znaczne zmniejszenie liczby białych krwinek) i niedokrwistości

hemolitycznej (zmniejszenie liczby czerwonych krwinek w wyniku ich nieprawidłowego rozpadu).

Działania niepożądane występujące bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów):

zwiększenie stężenia cukru we krwi, cukrzyca, zwiększenie stężenia potasu we krwi

bezsenność

drżenie mięśniowe, ból głowy

zwiększone ciśnienie tętnicze krwi

nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby

biegunka, nudności

zaburzenia czynności nerek

Działania niepożądane występujące często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów):

zmniejszenie liczby komórek krwi (płytek krwi, krwinek czerwonych lub krwinek białych),

zwiększenie liczby krwinek białych, zmiany liczby krwinek czerwonych (widoczne w badaniach

krwi)

zmniejszenie stężenia magnezu, fosforu, potasu, wapnia lub sodu we krwi, zatrzymanie płynów

w organizmie, zwiększenie stężenia kwasu moczowego lub tłuszczów we krwi, zmniejszenie

apetytu, zwiększenie kwasowości krwi, inne zaburzenia elektrolitowe (widoczne w badaniach

krwi)

objawy lęku, stany splątania i dezorientacja, depresja, zmiany nastroju, koszmary senne,

omamy, zaburzenia umysłowe

drgawki, zaburzenia świadomości, mrowienie i drętwienie (czasem bolesne) rąk i stóp, zawroty

głowy, zaburzona zdolność pisania, zaburzenia układu nerwowego

niewyraźne widzenie, zwiększona wrażliwość na światło, schorzenia oczu

dzwonienie w uszach

zmniejszony przepływ krwi w naczyniach serca, przyspieszone bicie serca

krwotok, częściowe lub całkowite zablokowanie naczyń krwionośnych, zmniejszone ciśnienie

tętnicze krwi

skrócenie oddechu, zmiany w tkance płucnej, gromadzenie się płynu w opłucnej, zapalenie

gardła, kaszel, objawy grypopodobne

choroby żołądka, takie jak stany zapalne lub owrzodzenie powodujące ból brzucha lub

biegunkę, krwawienie w żołądku, zapalenie lub owrzodzenie jamy ustnej, gromadzenie się

płynu w jamie brzusznej, wymioty, bóle brzucha, niestrawność,

zaparcia, oddawanie wiatrów,

wzdęcia i rozdęcia, luźne stolce

zaburzenia przewodów żółciowych, zażółcenie skóry w wyniku schorzeń wątroby, uszkodzenie

komórek wątroby i zapalenie wątroby

swędzenie, wysypka, wypadanie włosów, trądzik, nadmierne pocenie się

ból stawów, kończyn,pleców i stóp, kurcze mięśni

niewydolność nerek, zmniejszone wytwarzanie moczu, utrudnione lub bolesne oddawanie

moczu

ogólne osłabienie, gorączka, zatrzymanie płynu w organizmie, dolegliwości bólowe i

dyskomfort, zwiększona aktywność enzymu fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie masy

ciała, zaburzenia zdolności odczuwania temperatury ciała

zaburzenia czynności przeszczepionego narządu

Działania niepożądane występujące niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100

pacjentów):

zmiany parametrów krzepnięcia krwi i krwawienia, zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów

krwinek (widoczne w badaniach krwi)

odwodnienie, niezdolność do oddania moczu

nieprawidłowe wyniki badania krwi, zmniejszenie stężenia białek lub cukru, zwiększenie

stężenia fosforanów, zwiększenie aktywności enzymu dehydrogenazy mleczanowej

śpiączka, krwawienie do mózgu, udar, porażenie i niedowład, zaburzenia mózgowe, zaburzenia

mowy i zaburzenia wysławiania, kłopoty z pamięcią

zmętnienie soczewki oka, osłabienie słuchu

nieregularne bicie serca, zatrzymanie czynności serca, niewydolność serca, zaburzenia serca,

powiększenie serca, silniejsze bicie serca, nieprawidłowy wynik badania EKG, nieprawidłowe

tętno i częstość akcji serca

powstawanie zakrzepów w żyłach kończyn, wstrząs

trudności w oddychaniu, zaburzenia układu oddechowego, astma

niedrożność jelita, zwiększona aktywność enzymu amylazy we krwi, powrót treści żołądkowej

do przełyku, opóźnione opróżnianie żołądka

zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło słoneczne

schorzenia stawów

bolesne miesiączki i nieprawidłowe krwawienie miesiączkowe

niewydolność wielonarządowa, objawy grypopodobne, zwiększona wrażliwość na ciepło i

zimno, uczucie ucisku w klatce piersiowej, zdenerwowanie lub złe samopoczucie, zmniejszenie

masy ciała

Działania niepożądane występujące rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów):

niewielkie, krwawe wybroczyny na skórze w wyniku tworzenia się zakrzepów

zwiększone napięcie mięśni

ślepota, głuchota

zbieranie się płynu wokół serca

silne duszności

torbiel trzustki

utrudniony przepływ krwi przez wątrobę

poważne schorzenia z występowaniem łuszczących zmian na skórze, ustach, oczach, narządach

płciowych, nadmierne owłosienie

pragnienie, upadek, uczucie ucisku w klatce piersiowej, zmniejszenie ruchliwości, owrzodzenia

Działania niepożądane występujące bardzo rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 000

pacjentów):

nużliwość mięśni

nieprawidłowy scyntygram serca

niewydolność wątroby

bolesne oddawanie moczu z zawartością krwi

zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione

w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać

bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu

działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa

stosowania leku.

5.

Jak przechowywać Advagraf

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować leku Advagraf po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku po: {EXP.}.

Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Zużyć wszystkie twarde kapsułki o

przedłużonym uwalnianiu w ciągu 1 roku po otwarciu torebki aluminiowej.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać

farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić

środowisko.

6.

Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Advagraf

Substancją czynną leku jest takrolimus.

Każda kapsułka leku Advagraf 0,5 mg zawiera 0,5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu

jednowodnego).

Każda kapsułka leku Advagraf 1 mg zawiera 1 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu

jednowodnego).

Każda kapsułka leku Advagraf 3 mg zawiera 3 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu

jednowodnego).

Każda kapsułka leku Advagraf 5 mg zawiera 5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu

jednowodnego).

Pozostałe składniki to:

Skład kapsułki:

hypromeloza, etyloceluloza, laktoza, magnezu stearynian.

Skład otoczki:

tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek żółty (E172), żelaza tlenek czerwony

(E172), sodu laurylosiarczan, żelatyna.

Tusz:

szelak, lecytyna (sojowa), symetykon, tlenek żelaza czerwony (E172),

hydroksypropyloceluloza.

Jak wygląda lek Advagraf i co zawiera opakowanie

Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu twarde są to twarde kapsułki żelatynowe z

nadrukiem „0.5 mg” w kolorze czerwonym na jasnożółtym wieczku kapsułki i nadrukiem „*647” na

pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek.

Advagraf 0,5 mg jest dostępny w blistrach lub blistrach perforowanych, podzielnych na dawki

pojedyncze, zawierających 10 kapsułek w opakowaniu z folii ze środkiem pochłaniającym wilgoć.

Opakowanie zawiera 30, 50 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach albo

30x1, 50x1 lub 100x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach perforowanych,

podzielnych na dawki pojedyncze.

Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu twarde są to twarde kapsułki żelatynowe z

nadrukiem „1 mg” w kolorze czerwonym na białym wieczku kapsułki i nadrukiem „*677” na

pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek.

Advagraf 1 mg jest dostępny w blistrach lub blistrach perforowanych, podzielnych na dawki

pojedyncze, zawierających 10 kapsułek w opakowaniu z folii ze środkiem pochłaniającym wilgoć.

Opakowanie zawiera 30, 50, 60 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach

albo 30x1, 50x1, 60x1 lub 100x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach

perforowanych, podzielnych na dawki pojedyncze.

Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu twarde są to twarde kapsułki żelatynowe z

nadrukiem „3 mg” w kolorze czerwonym na pomarańczowym wieczku kapsułki i nadrukiem „*637”

na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek.

Advagraf 3 mg jest dostępny w blistrach lub blistrach perforowanych, podzielnych na dawki

pojedyncze, zawierających 10 kapsułek w opakowaniu z folii ze środkiem pochłaniającym wilgoć.

Opakowanie zawiera 30, 50 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach albo

30x1, 50x1 lub 100x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach perforowanych,

podzielnych na dawki pojedyncze.

Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu twarde są to twarde kapsułki żelatynowe z

nadrukiem „5 mg” w kolorze czerwonym na wieczku kapsułki w kolorze szarawoczerwonym i

nadrukiem „*687” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek.

Advagraf 5 mg jest dostępny w blistrach lub blistrach perforowanych, podzielnych na dawki

pojedyncze, zawierających 10 kapsułek w opakowaniu z folii ze środkiem pochłaniającym wilgoć.

Opakowanie zawiera 30, 50 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach albo

30x1, 50x1 lub 100x1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach perforowanych,

podzielnych na dawki pojedyncze.

Nie wszystkie wielkości opakowań mogą być dostępne na rynku.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca

Podmiot odpowiedzialny:

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holandia

Wytwórca:

Astellas Ireland Co.,Ltd.

Killorglin, County Kerry

Irlandia

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego

przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

België/Belgique/Belgien

Astellas Pharma B.V. Branch

Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

Lietuva

Biocodex UAB

Tel.: +370 37 408 681

Faks.: +370 37 408 682

България

Астелас Фарма ЕООД

Teл.: + 359 2 862 53 72

Luxembourg/Luxemburg

Astellas Pharma B.V. Branch

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

Česká republika

Astellas Pharma s.r.o.

Tel: +420 236 080300

Magyarország

Astellas Pharma Kft.

Tel.: + 36 1 577 8200

Danmark

Astellas Pharma a/s

Tlf: + 45 43 430355

Malta

E.J. Busuttil Ltd

Tel: +356 2144 7184

Deutschland

Astellas Pharma GmbH

Tel: + 49 (0)89 454401

Nederland

Astellas Pharma B.V.

Tel: + 31 (0)71 5455745

Eesti

Biocodex OÜ

Tel. +372 6 056 014

Fax +372 6 056 011

Norge

Astellas Pharma

Tlf: + 47 66 76 46 00

Ελλάδα

Astellas Pharmaceuticals AEBE

Τηλ: +30 210 8189900

Österreich

Astellas Pharma Ges.m.b.H.

Tel: + 43 (0)1 8772668

España

Astellas Pharma S.A.

Tel: + 34 91 4952700

Polska

Astellas Pharma Sp. z o.o.

Tel.: + 48 225451 111

France

Astellas Pharma S.A.S.

Tél: + 33 (0)1 55917500

Portugal

Astellas Farma, Lda.

Tel: + 351 21 4401320

Hrvatska

Astellas d.o.o.

Tel: +385 1 670 01 02

România

S.C.Astellas Pharma SRL

Tel: +40 (0)21 361 0495/96/92

Ireland

Astellas Pharma Co. Ltd.

Tel: + 353 (0)1 4671555

Slovenija

Astellas Pharma d.o.o.

Tel: +386 (0) 14011 400

Ísland

Vistor hf

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

Astellas Pharma s.r.o.

Tel: +421 2 4444 2157

Italia

Astellas Pharma S.p.A.

Tel: + 39 (0)2 921381

Suomi/Finland

Astellas Pharma

Puh/Tel: + 358 9 85606000

Κύπρος

Astellas Pharmaceuticals AEBE

Ελλάδα

Τηλ: +30 210 8189900

Sverige

Astellas Pharma AB

Tel: + 46 (0)40-650 15 00

Latvija

Biocodex SIA

Tel: + 371 67 619365

United Kingdom

Astellas Pharma Ltd.

Tel: + 44 (0) 203 379 8700

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków

http://www.ema.europa.eu/.

20-2-2019

Advagraf (Astellas Pharma Europe B.V.)

Advagraf (Astellas Pharma Europe B.V.)

Advagraf (Active substance: Tacrolimus) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2019)1513 of Wed, 20 Feb 2019 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/00002839/201803

Europe -DG Health and Food Safety

18-2-2019

Modigraf (Astellas Pharma Europe B.V.)

Modigraf (Astellas Pharma Europe B.V.)

Modigraf (Active substance: Tacrolimus) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2019)1426 of Mon, 18 Feb 2019 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/954/PSUSA/2839/201803

Europe -DG Health and Food Safety

15-2-2019

tacrolimus (systemic formulations)

tacrolimus (systemic formulations)

tacrolimus (systemic formulations) (Active substance: tacrolimus) - Centralised - Art 28 - (PSUR - Commission Decision (2019)1437 of Fri, 15 Feb 2019 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/00002839/201803

Europe -DG Health and Food Safety

14-2-2019

Envarsus (Chiesi Farmaceutici S.p.A.)

Envarsus (Chiesi Farmaceutici S.p.A.)

Envarsus (Active substance: tacrolimus) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2019)1335 of Thu, 14 Feb 2019 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2655/PSUSA/2839/201803

Europe -DG Health and Food Safety

1-11-2018

Protopic (Leo Pharma A/S)

Protopic (Leo Pharma A/S)

Protopic (Active substance: Tacrolimus) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7343 of Thu, 01 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety