Lambrinex

Główne informacje

  • Nazwa własna:
  • Lambrinex
  • Dostępny od:
  • IWA Consulting
  • Dawkowanie:
  • 20 mg
  • Forma farmaceutyczna:
  • tabletki powlekane
  • Używać do:
  • Ludzie
  • Typ medycyny:
  • alopatycznych narkotyków

Dokumenty

Lokalizacja

  • Dostępne w:
  • Lambrinex
    Polska
  • Język:
  • polski

Inne informacje

Status

  • Źródło:
  • URPL
  • Data autoryzacji:
  • 04-10-2011
  • last_update:
  • 09-08-2016

Charakterystyka produktu leczniczego


1

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Lambrinex, 20 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny

wapniowej).

Substancje pomocnicze:

Każda 20 mg tabletka powlekana zawiera 82,83-87,27 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane.

Lambrinex, 20 mg, tabletki powlekane to białe, owalne tabletki wypukłe, z rowkiem

dzielącym po jednej stronie i wymiarach 12,7 ± 0,1 mm x 6,7 ± 0,1 mm i 4,6 ± 0,2 mm

grubości.

Linia podziału na tabletce tylko ułatwia rozkruszenie w celu ułatwienia połknięcia, a nie

podział na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Lambrinex jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżenia

podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i

triglicerydów u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat lub starszych z

hipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub

z hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg

klasyfikacji Fredrickson’a) w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i

innych niefarmakologicznych metod leczenia.

Lambrinex jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i

cholesterolu-LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii

jako terapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-

LDL) lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów dorosłych, u których ryzyko

pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże, wraz z działaniami

mającymi na celu redukcję innych czynników ryzyka (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

2

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Lambrinex pacjent powinien stosować

standardową dietę ubogocholesterolową którą należy kontynuować podczas leczenia

produktem Lambrinex.

Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL

(LDL-C) przed rozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego i reakcji

pacjenta na leczenie.

Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy

dokonywać co 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę.

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg Lambrinex raz na dobę. Skuteczność

terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się

zazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zalecana początkowa dawka produktu leczniczego Lambrinex wynosi 10 mg na dobę. Dawki

należy ustalać indywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do

osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej

dawki 80 mg na dobę albo podawać atorwastatynę w dawce 40 mg na dobę w skojarzeniu z

lekami wiążącymi kwasy żółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1).

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej

wynosi od 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych

pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę

LDL-C), lub wtedy, gdy takie sposoby leczenia są niedostępne.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10

mg/dobę. Aby uzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne

może być stosowanie większych dawek leku.

Upośledzenie czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4).

Upośledzenie czynności wątroby

Lambrinex należy stosować ostrożnie u pacjentów upośledzeniem czynności wątroby (patrz

punkt 4.4 i 5.2). Stosowanie Lambrinex jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą

wątroby (patrz punkt 4.3).

Osoby w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek atorwastatyny u pacjentów w

wieku powyżej 70 lat są podobne jak u innych dorosłych pacjentów.

3

Dzieci i młodzież

Hipercholesterolemia:

Stosowanie leku u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistów

doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny

stanu zdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia.

W populacji pacjentów w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa

atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę. Dawka może być zwiększona do 20 mg na dobę w

zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku u dzieci. Dane dotyczące bezpieczeństwa

stosowania u dzieci przyjmujących dawki wyższe niż 20 mg, co odpowiada około 0,5 mg/kg,

są ograniczone.

Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku 6–10 lat są ograniczone.

(patrz punkt 5.1) Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.

Stosowanie innych postaci farmaceutycznych/mocy tego produktu leczniczego może być

bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów.

Sposób podawania

Lambrinex podawany jest doustnie. Dawkę dobową atorwastatyny podaje się w całości

jednorazowo o dowolnej porze, z posiłkiem lub bez.

4.3 Przeciwskazania

Lambrinex jest przeciwwskazany u pacjentów:

- z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą

- z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością

aminotransferaz w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy

- w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących

skutecznych metod zapobiegania ciąży.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania leku, należy

wykonać okresowe badanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci u których wystąpią

objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom

czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz

powinni być monitorowani aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się

zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość GGN zalecane

jest zmniejszenie dawki lub odstawienie Lambrinex (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Lambrinex pacjentom

spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie Udarom Poprzez Agresywne Obniżenie Poziomu Cholesterolu (Stroke

Prevention by Agressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)

W dokonanej analizie post-hoc typów udarów u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca

w wywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub epizod TIA (przejściowy

atak niedokrwienny), stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych w grupie

pacjentów leczonych atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą

placebo. Wzrost ryzyka był szczególnie zauważalny u pacjentów, którzy w momencie

rozpoczęcia badania mieli w wywiadzie wcześniejszy udar krwotoczny bądź zawał lakunarny.

4

W przypadku pacjentów z wcześniejszym udarem niedokrwiennym lub udarem krwotocznym

w wywiadzie stosunek ryzyka i korzyści dla stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie

jest jednoznaczny; w takich przypadkach przed rozpoczęciem leczenia należy wnikliwie

rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich

przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie

mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego

życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (> 10

razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Przed leczeniem

Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują

czynniki predysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem leczenia statynami należy

zbadać aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach:

- upośledzenie czynności nerek

- niedoczynność tarczycy

- choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie

rodzinnym

- wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub

fibratów

- choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu

- u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań

powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących

do wystąpienia rabdomiolizy

- w sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz

punkt 4.5) oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt

5.2)

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych

korzyści, zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych.

Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5 razy GGN)

nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym

oraz w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ

wówczas właściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego

oznaczania aktywność CK jest istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), pomiaru należy

dokonać ponownie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia

- Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych,

kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe

samopoczucie lub gorączka.

- Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć

aktywność CK. Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), lek należy

odstawić.

- Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort

u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest  5 razy GGN, należy rozważyć

przerwanie terapii.

5

- Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć

ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej

kontroli klinicznej.

- Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie

aktywności CK (> 10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie

rabdomiolizy.

Jednoczesne leczenie z innymi produktami leczniczymi

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy rośnie podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z

lekami, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu takimi jak silne inhibitory

CYP3A4 lub inhibitory białek transportujących (np. cyklosporyna, telitromycyna,

klarytromycyna, delawirdyna, stiripentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol,

pozakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir,

indynawir, darunawir, itd.). Ryzyko miopatii może być również zwiększone podczas

jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego,

erytromycyny, niacyny oraz ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie

alternatywnych leków (nie wchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej.

W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z

atorwastatyną należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Jeśli

pacjent otrzymuje leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie

mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4

należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się

odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fusydowego, dlatego też

należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania atorwastatyny podczas terapii kwasem

fusydowym (patrz punkt 4.5).

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymi

statynami, szczególnie w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą

obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia

(zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc

u pacjenta należy przerwać leczenie statynami.

Substancje pomocnicze

Lambrinex zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko

występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub

zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na rozwój dzieci (patrz punkt 4.8).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych leków na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem

transportera białek, np.: transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1. Jednoczesne

stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek

może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko

6

wystąpienia miopatii. Ryzyko to może być również zwiększone podczas jednoczesnego

stosowania z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, np.

pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib.

Inhibitory CYP3A4

Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego

podwyższenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). O

ile to możliwe, powinno się unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4

(np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, stiripentolu, ketokonazolu,

worikonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru,

lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, etc.). W przypadku gdy nie można uniknąć

jednoczesnego podawania powyższych produktów leczniczych z atorwastatyną, powinno się

rozważyć użycie mniejszej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny oraz zaleca się

odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz Tabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol)

mogą podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko

miopatii zaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie

zostały przeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub

werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami

aktywności CYP3A4 i ich równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do

zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego też powinno się rozważyć stosowanie

niższej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie

pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4.

Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po

dostosowaniu dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz,

ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia

stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji

wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności

transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z

ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało

się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na

stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany, i w przypadku, gdy jednoczesne

stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych

produktów u pacjenta.

Inhibitory białek transportujących

Inhibitory białek transportujących (np. cyklosporyna) mogą zwiększać wpływ atorwastatyny

na organizm (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na

stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. W przypadku gdy nie można uniknąć

jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie pod

względem skuteczności (patrz Tabela 1).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane w wystąpieniem działań

niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone

podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W

przypadku gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki

7

atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta

(patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań

niepożądanych ze strony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone

podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci przyjmujący

ezetymib i atorwastatynę powinni być właściwie monitorowani.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%)

gdy kolestypol był podawany jednocześnie z produktem Lambrinex. Jednakże wpływ na

lipidy był większy, kiedy produkt Lambrinex i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż

kiedy stosowano tylko jeden lek.

Kwas fusydowy

Nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kwasem fusydowym. Tak jak w

przypadku innych statyn, po wprowadzeniu produktów na rynek zgłaszano poważne

problemy dotyczące mięśni, w tym rabdomiolizę podczas jednoczesnego stosowania

atorwastatyny i kwasu fusydowego. Mechanizm tej interakcji jest nieznany. Pacjentów należy

ściśle monitorować i może być wskazane tymczasowe odstawienie atorwastatyny.

Wpływ atorwastatyny na inne leki stosowane jednocześnie

Digoksyna

Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny,

stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci

przyjmujący digoksynę powinni być właściwie monitorowani.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie produktu Lambrinex i doustnych środków antykoncepcyjnych

zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących długotrwałą terapię warfaryną

jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało

niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni

przyjmowania obu tych leków. Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni

stosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie

znaczących interakcji ze środkami przeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy

oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących kumarynę i

odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnić się, że czas

protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie. Kiedy czas protrombinowy zostanie

ustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych

pacjentom stosującym kumarynę. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub

całkowicie przerwane, należy zastosować taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u

pacjentów nie przyjmujących środków przeciwzakrzepowych nie jest związane z

wystąpieniem krwotoków lub ze zmianą czasu protrombinowego.

8

Tabela 1: Wpływ równoczesnego stosowania produktów leczniczych na farmakokinetykę

atorwastatyny

Równocześnie stosowany

produkt leczniczy i sposób

dawkowania Atorwastatyna

Dawka (mg) Zmiana AUC & Zalecenia kliniczne #

Typranawir 500 mg BID/

Rytonawir 200 mg BID, 8 dni

(od 14 do 21 dnia) 40 mg w dniu 1, 10

mg w dniu 20 ↑

9,4-krotna W przypadku gdy równoczesne

stosowanie atorwastatyny jest

niezbędne, nie należy

przekraczać 10 mg

atorwastatyny na dobę. Zaleca

się kliniczne monitorowanie

takich pacjentów.

Cyklosporyna 5,2 mg/kg/dobę,

stała dawka 10 mg OD przez

28 dni ↑

8,7-krotna

Lopinawir 400 mg BID/

Rytonawir 100 mg BID, 14 dni 20 mg OD przez 4

dni ↑

5,9- krotna W przypadku gdy równoczesne

stosowanie atorwastatyny jest

niezbędne, zaleca się stosowanie

jej mniejszych dawek

podtrzymujących. W przypadku

dawek atorwastatyny

przekraczających 20 mg, zaleca

się monitorowanie kliniczne

pacjentów.

Klarytromycyna 500 mg BID, 9

dni 80 mg OD przez

8 dni ↑

4,4-krotna

Sakwinawir 400 mg BID/

Rytonawir (300 mg BID od 5-7

dnia, zwiększone do 400 mg

BID 8 dnia), w dniach 5-18, 30

min po podaniu atorwastatyny 40 mg OD przez

4 dni ↑

3,9-krotna W przypadku gdy równoczesne

stosowanie atorwastatyny jest

niezbędne, zaleca się stosowanie

jej mniejszych dawek

podtrzymujących. W przypadku

dawek atorwastatyny

przekraczających 40 mg, zaleca

się monitorowanie kliniczne

pacjentów.

Darunawir 300 mg BID/

Rytonawir 100 mg BID, 9 dni 10 mg OD przez 4

dni ↑

3,3-krotna

Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni 40 mg SD ↑

3,3-krotna

Fosamprenawir 700 mg BID/

Rytonawir 100 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez 4

dni ↑

2,5-krotna

Fosamprenawir 1400 mg BID,

14 dni 10 mg OD przez 4

dni ↑

2,3- krotna

Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni 10 mg OD przez

28 dni ↑

1,7-krotna A Brak specjalnych zaleceń

Sok grejpfrutowy, 240 mL OD* 40 mg, SD ↑

37% Jednoczesne spożywanie dużych

ilości soku grejpfrutowego i

przyjmowanie atorwastatyny nie

jest zalecane.

Diltiazem 240 mg OD, 28 dni 40 mg, SD ↑

51% Po włączeniu leczenia

diltiazemem lub dostosowaniu

jego dawki zalecane jest

9

odpowiednie monitorowanie

kliniczne pacjenta.

Erytromycyna 500 mg QID, 7

dni 10 mg, SD ↑

33% A Zalecana jest mniejsza dawka

maksymalna i monitorowanie

kliniczne pacjentów.

Amlodypina 10 mg, pojedyncza

dawka 80 mg, SD ↑

18% Brak specjalnych zaleceń

Cymetydyna 300 mg QID, 2

tygodnie 10 mg OD przez 4

tygodnie ↓

mniej niż

1% A Brak specjalnych zaleceń

Zobojętniająca kwas zawiesina

wodorotlenków magnezu i glinu,

30 mL QID, 2 tygodnie 10 mg OD przez 4

tygodnie ↓

35% A Brak specjalnych zaleceń

Efawirenz 600 mg OD, 14 dni 10 mg przez 3 dni ↓

41% Brak specjalnych zaleceń

Ryfampicyna 600 mg OD, 7 dni

(równoczesne podawanie) 40 mg SD ↑

30% W przypadku, gdy nie można

uniknąć skojarzonego

stosowania atorwastatyny i

ryfampicyny, zaleca się

jednoczesne podawanie tych

leków oraz monitorowanie

kliniczne.

Ryfampicyna 600 mg OD, 5 dni

(rozdzielone dawki) 40 mg SD ↓

80%

Gemfibrozyl 600 mg BID, 7

dni 40 mg SD ↑

35% Zalecana jest mniejsza

początkowa dawka i

monitorowanie kliniczne

pacjentów.

Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni 40 mg SD ↑

3% Zalecana jest mniejsza

początkowa dawka i

monitorowanie kliniczne

pacjentów.

& Dane przedstawione w postaci x-krotnej zmiany obrazują prosty stosunek pomiędzy

wartością uzyskaną w przypadku leków podawanych równocześnie i wartością uzyskaną dla

samej atorwastatyny (np. zmiana 1-krotna = brak zmiany). Dane podane w postaci

procentowej (%) zmiany przedstawiają % różnice względem samej atorwastatyny (np. 0% =

brak zmiany).

# Znaczenie kliniczne - patrz punkty 4.4 i 4.5.

* Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać osoczowe

stężenia produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Spożywanie jednej

240 ml szklanki soku grejpfrutowego także powodowało obniżenie AUC aktywnego

ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l

dziennie przez 5 dni) zwiększały 2,5-krotnie AUC dla atorwastatyny oraz AUC

składników aktywnych (atorwastatyny i metabolitów).

A Ekwiwalent aktywności całkowitej atorwastatyny

Wzrost przedstawiony jest jako „ ↑ ”, spadek jako „ ↓ ”

OD = raz na dobę; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy na dobę; QID = cztery razy na

dobę

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę produktów leczniczych podawanych

równocześnie

Atorwastatyna i

sposób

dawkowania Produkt leczniczy podawany równocześnie

Produkt leczniczy/Dawka (mg) Zmiana Zalecenia kliniczne

10

AUC*

80 mg OD przez

10 dni Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni ↑

15% Pacjenci otrzymujący digoksynę

powinni być odpowiednio

monitorowani.

40 mg OD przez

22 dni Doustna antykoncepcja OD, 2

miesiące

- noretindron 1 mg

- etynyloestradiol 35 ug ↑

28%

19% Brak specjalnych zaleceń

80 mg OD przez

15 dni ** Fenazon, 600 mg SD ↑

3% Brak specjalnych zaleceń

* Dane podane w postaci procentowej (%) zmiany przedstawiają % różnice względem samej

atorwastatyny (np. 0% = brak zmiany).

** Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu wpływało w

stopniu niewielkim lub żadnym na klirens fenazonu.

Wzrost przedstawiono jako „ ↑ ”, spadek jako „ ↓ ”

OD = raz dziennie; SD = dawka jednorazowa

Dzieci i młodzież

Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres

interakcji u dzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy

uwzględnić powyższe interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane

w punkcie 4.4.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody

zapobiegające ciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Lambrinex jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono

bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań

klinicznych nad atorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki

wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy

HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt

5.3).

Leczenie kobiet ciężarnych atorwastatyną może zredukować u płodu poziom mewalonianu,

który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i

zwykłe zaprzestanie stosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie

lipidów powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną

hipercholesterolemią.

Dlatego też Lambrinex nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet, które próbują

zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie produktem Lambrinex powinno

zostać przerwane na czas trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w

ciąży (patrz punkt 4.3.)

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U

szczurów, stężenia atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku

11

(patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych,

kobiety stosujące Lambrinex nie powinny karmić niemowląt (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna

jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

W badaniach na zwierzętach, nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność mężczyzn i

kobiet (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lambrinex nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów

mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8 Działania niepożądane

W bazie danych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny

spośród 16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 atorwastatyną vs.7311

placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupie

otrzymującej placebo przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych.

W oparciu o dane z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu leku na

rynek poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych produktu Lambrinex.

Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą: często

(>1/100, <1/10); niezbyt często (>1/1000, <1/100); rzadko (>1/10000, <1/1000); bardzo

rzadko (<1/10000).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: małopłytkowość.

Zaburzenia układu immunologicznego

Często: reakcje alergiczne.

Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: hiperglikemia

Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja.

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy.

Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja.

Rzadko: neuropatia obwodowa.

Zaburzenia oka

Niezbyt często: nieostre widzenie.

Rzadko: zaburzenia widzenia.

Zaburzenia ucha i błędnika

12

Niezbyt często: szumy uszne.

Bardzo rzadko: utrata słuchu.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa.

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka.

Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem

treści żołądkowej, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: zapalenie wątroby.

Rzadko: cholestaza.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy,

zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców.

Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni.

Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, problemy dotyczące ścięgien czasami

powikłane zerwaniem ścięgna.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo rzadko: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe,

zmęczenie, gorączka.

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia kinazy

kreatynowej we krwi.

Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania

atorwastatyny obserwowano podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany

te były przeważnie miernie nasilone, przemijające i niewymagające przerwania terapii.

Istotne klinicznie (> 3 razy GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy

wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Było ono zależne od wielkości

dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (> 3 razy GGN) zanotowano u

2,5% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Wyniki te są podobne do otrzymanych w

badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności

CK (> 10 razy GGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz punkt

4.4).

W trakcie leczenia niektórymi statynami zgłaszano następujące działania niepożądane:

Zaburzenia seksualne.

13

Depresja

Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie

długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 249 dzieci leczonych

atorwastatyną, spośród których 7 pacjentów było w wieku < 6 lat, 14 pacjentów w wieku 6–9

lat, a 228 pacjentów w wieku 10–17 lat.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: ból brzucha

Badania diagnostyczne

Często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności

fosfokinazy kreatynowej we krwi

Na podstawie dostępnych danych można się spodziewać, że częstość, rodzaj i nasilenie

działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u pacjentów dorosłych. Dane dotyczące

długoterminowego bezpieczeństwa u dzieci są ograniczone.

4.9 Przedawkowanie

Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny. W

przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi

konieczność zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować

czynność wątroby i aktywność kinazy kreatynowej (CK). Hemodializa nie zwiększy w

znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż lek wiąże się w dużym stopniu z białkami

osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-

CoA

Kod ATC: C10AA05.

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA -

enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-

hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w

tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny

bardzo niskiej gęstości (VLDL) i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające

z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), są katabolizowane głównie za pośrednictwem

receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL).

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez

hamowanie reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i

prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej

hepatocytów nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna

prowadzi do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i

14

jednocześnie do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna

skutecznie zmniejsza LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną,

którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.

W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna

zmniejsza stężenie całkowitego cholesterolu (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B

(34-50%) i triglicerydów (14-33%). Powoduje też różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-

C i apolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z

heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż

rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą

insulinoniezależną.

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B

zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-

naczyniowych.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem

procedury „compassionate use", z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono

335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną

hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu

LDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę.

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering

Study) wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w

porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na

miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej

(IVUS), u pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii. W tym randomizowanym,

wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS

wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W

grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy.

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do

wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła -0,4% (p=0,98) w grupie

leczonej atorwastatyną i +2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy

skuteczność atorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się

statystycznie znamienna (p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego

leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (takie jak konieczność

przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon

wieńcowy).

W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej

wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04

± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną - z wartości wyjściowej

wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85

± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne

zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%,

p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego

stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie

atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po

prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej

atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy

w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001).

15

Ponieważ opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, nie można ich ekstrapolować na

mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.

W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na

główne krążeniowe punkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z

uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest

znane.

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086

pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał

mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w

fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni. Podawanie

atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego

punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia

sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją

lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego

wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego

działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji

z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W

przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto

poziomu znamienności statystycznej (łącznie -placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem

opisanym w punkcie 4.8.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową

oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie

ślepej próby ASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid

Lowering Arm). W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40 -

79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy

piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego wynoszącym < 6,5 mmol/l (251

mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono przynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych

czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek > 55 lat, palenie tytoniu,

cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego

pierwszego stopnia, TC:HDL-C > 6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory,

przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub

albuminurię. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego

zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniano na wysokie.

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na

amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub

placebo (n=5137).

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny

przedstawiał się następująco:

Zdarzenie Redukcja

względnego

ryzyka Liczba zdarzeń

(atorwastatyna

vs placebo) Redukcja

bezwzględnego

ryzyka 1 Wartość p

Zakończona zgonem choroba

wieńcowa i zawał mięśnia

sercowego niezakończony

zgonem 36% 100 vs 154 1,1% 0,0005

16

Zdarzenia sercowo-

naczyniowe i zabiegi

rewaskularyzacji łącznie 20%

389 vs 483

1,9%

0,0008

Zdarzenia wieńcowe łącznie 29%

178 vs 247 1,4% 0,0006

1

W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce

w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 lata.

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy

znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej

atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74

zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51). W analizie w

podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono

korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet -prawdopodobnie ze

względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Choć śmiertelność całkowita i

śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet (śmiertelność

całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo; śmiertelność z

przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupie placebo),

różnice nie były statystycznie znamienne. Stwierdzono natomiast znamienną zależność

skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia

głównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia

sercowego niezakończony zgonem) uległo bowiem znamiennej redukcji w wyniku

stosowania atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69),

p=0,00008], czego nie obserwowano w przypadku pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83

(0,59-1,17), p=0,287].

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu

sercowo-naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin

Diabetes Study), które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo

badaniem prowadzonym w warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu

2, w wieku od 40 do 75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz

stężeniem LDL-C wynoszącym < 4,14 mmol/l (< 160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym <

6,78 mmol/l (< 600 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z

następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię,

mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428), albo placebo

(n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny

przedstawiał się następująco:

Zdarzenie Redukcja

względnego

ryzyka Liczba zdarzeń

(atorwastatyna

vs placebo) Redukcja

bezwzględnego

ryzyka 1 Wartość

p

17

Duże zdarzenia sercowo-

naczyniowe (zakończony

lub niezakończony zgonem

ostry zawał mięśnia

sercowego, niemy zawał

mięśnia sercowego, zgon z

powodu ostrej postaci

choroby wieńcowej,

niestabilna dławica

piersiowa, CABG, PTCA,

rewaskularyzacja, udar

37%

83 vs 127

3,2%

0,0010

Zawał mięśnia sercowego

(zakończony lub

niezakończony zgonem

ostry zawał mięśnia

sercowego, niemy zawał

mięśnia sercowego) 42%

38 vs 64

1,9%

0,0070

Udary mózgu (zakończone i

niezakończone zgonem) 48% 21 vs 39 1,3% 0,0163

1

W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce

w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe, PTCA = przezskórna angioplastyka

wieńcowa.

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani

wyjściowego stężenia LDL-C. Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik

śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną,

p=0,0592).

Ponowny udar mózgu

W badaniu Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)

oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na

występowanie udaru mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem

niedokrwiennym (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby

niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie. Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92

lata (średni wiek: 63 lata). Średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4

mmol/l). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczenia

atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie stosowania placebo. Mediana okresu

obserwacji wynosiła 4,9 roku.

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia

podstawowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub

nieprowadzącego do zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI,

0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do

placebo. Umieralność ze wszystkich przyczyn wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej

atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo.

Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do

zmniejszenia częstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec

274/2366, 11,6%, p=0,01) i do zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych

(55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.

18

Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym

udarem tego typu w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej

atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-

19,57), przy czym w obu grupach obserwowano podobne ryzyko udaru

niedokrwiennego (3/45 dla grupy leczonej atorwastatyną w porównaniu do 2/48 dla

grupy otrzymującej placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym

udarem lakunarnym w momencie włączenia do badania (20/708 w grupie leczonej

atorwastatyną wobec 4/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-

14,61), jednak równocześnie u osób tych obserwowano obniżenie ryzyka udaru

niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w grupie

otrzymującej placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Możliwe, że u pacjentów z

przebytym udarem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80

mg/dobę, stwierdza się zwiększenie ryzyka udaru „netto”.

W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym umieralność ogólna wynosiła

15,6% (7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W

podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym umieralność ze wszystkich przyczyn

wynosiła 10,9% (77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu

placebo.

Dzieci i młodzież

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-17 lat

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych,

farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i

młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i

początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono w sumie 39 dzieci i

młodzieży w wieku od 6 do 17 lat. Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6–12 lat w stadium 1

w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24 dzieci w wieku 10–17 lat w stadium ≥2 w skali

Tannera.

Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg w postaci tabletki do

rozgryzania i żucia na dobę, a w Kohorcie B 10 mg w postaci tabletki na dobę. Dawka

atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C

<3,35 mmol/l w tygodniu 4 oraz jeśli lek był dobrze tolerowany.

W tygodniu 2 u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-

C, TC, VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano

dodatkowe zmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu

dawki.

Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu

kohortach, niezależnie od tego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę

podwójną. W tygodniu 8 średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia

LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 10–17 lat

W podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta faza

obserwacji, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10–17 lat

(średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką

hipercholesterolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej

19

atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni. Przez kolejne 26 tygodni

wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę. Przez pierwsze 4 tygodnie podawano dawkę

10 mg atorwastatyny raz na dobę. Jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l, dawkę

zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania

atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL,

triglicerydów i alipoproteiny B w osoczu.

Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81 – 6,26

mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-

9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania.

W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10–18 lat z

hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie

stężenia LDL-C w 26 tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).

W badaniu dotyczącym stosowania leku w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate

use) u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią

homozygotyczną) wzięło udział 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od

reakcji na lek (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie było

prowadzone przez 3 lata: stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym,

skutkującej zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych.

Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników

badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej

hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej

hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii

pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2 Stosowanie u

dzieci).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w

osoczu (C

max ) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie

do wielkości dawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych

doustnie tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w

postaci roztworu. Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a

ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała

ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu leku przez komórki błony śluzowej

żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie

(efekt pierwszego przejścia).

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z

białkami osocza > 98%.

Metabolizm

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do orto- i para-

hydroksylowanych pochodnych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od

innych szlaków, produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach

20

in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowane metabolity jest

równoważne z tym obserwowanym w przypadku atorwastatyny. W przybliżeniu 70%

stwierdzanej w krwi krążącej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się

aktywnym metabolitom.

Wydalanie

Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest

głównie z żółcią. Produkt leczniczy nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej

recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres

półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze

względu na wpływ aktywnych metabolitów.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku: Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest

większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie

zmniejszające stężenie lipidów było porównywalne w obu grupach.

Dzieci: W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6–17 lat) w

stadium 1 w skali Tannera (N=15) i stadium ≥2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną

hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, podawano

odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20

mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych raz na dobę. Jedyną istotną współzmienną w

populacyjnej analizie farmakokinetycznej atorwastatyny była masa ciała. Klirens

atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów

dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała.

Obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC w całym zakresie dawek atorwastatyny i o-

hydroksyatorwastatyny.

Płeć: Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u

kobiet C

max jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż

u mężczyzn). Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące

klinicznie różnice we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.

Niewydolność nerek: Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej

aktywnych metabolitów w osoczu ani na jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.

Niewydolność wątroby: Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest

znacznie zwiększone (Cmax około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym

poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B).

Polimorfizm SLOC1B1: W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy

HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z

polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co

może prowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w

genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą

ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób nie będących nosicielami tego wariantu

genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie

upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność leku

jest nieznany.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

21

Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in

vitro i 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania karcinogennego atorwastatyny u

szczurów, jednakże w przypadku stosowania wyższych dawek u myszy (uzyskano AUC 0-

24h 6-11 razy wyższe niż u ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono

występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków

wątrobowokomórkowych u samic.

Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA

mogą wpływać na rozwój zarodków i płodu. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie

wpływała na płodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych

dawek u samic ciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W

przypadku zastosowania u ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny odnotowano

opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz obniżoną przeżywalność poporodową. U

szczurów istnieją dowody na przenikanie leku przez łożysko. Osoczowe stężenia

atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych w mleku. Nie wiadomo jednak, czy

atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Atapulgit aktywny

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna

Skrobia kukurydziana żelowana (Starch 1500)

Hydroksypropyloceluloza (HPC-L)

Magnezu stearynian

Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka

Opadry OY-LS-28908 (white II)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Laktoza jednowodna

Makrogol 4000

Hypromeloza 15cP (E 464)

Hypromeloza 3cP (E 464)

Hypromeloza 50cP (E 464)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Βlistry PA/ALL/PVC/Aluminium

22

Produkt leczniczy jest dostępny w następujących opakowaniach:

10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 96, 98, 100

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu

leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z

lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

S-LAB Sp. z o.o.

ul. Kiełczowska 2

55-095 Mirków

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU /DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Nie ma żadnych ostrzeżeń co do bezpieczeństwa dotyczących tego produktu.

Nie ma żadnych newsów dotyczących tego produktu.