Everolimus Stada 2,5 mg tabletki

Polska - polski - URPL (Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych)

Kup teraz

Składnik aktywny:
Everolimusum
Dostępny od:
STADA Arzneimittel AG
Kod ATC:
L01XE10
INN (International Nazwa):
Everolimusum
Dawkowanie:
2,5 mg
Forma farmaceutyczna:
tabletki
Podsumowanie produktu:
30 tabl., 5909991372491, Rp; 90 tabl., 5909991372507, Rp
Numer pozwolenia:
24759

Ulotka dołączona do opakowania: Informacja dla użytkownika

Everolimus Stada, 2,5 mg, tabletki

Everolimus Stada, 5 mg, tabletki

Everolimus Stada, 10 mg, tabletki

Everolimusum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona

informacje ważne dla pacjenta.

Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może

zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane

niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

Co to jest lek Everolimus Stada i w jakim celu się go stosuje

Informacje ważne przed zastosowaniem leku Everolimus Stada

Jak przyjmować lek Everolimus Stada

Możliwe działania niepożądane

Jak przechowywać Everolimus Stada

Zawartość opakowania i inne informacje

1.

Co to jest lek Everolimus Stada i w jakim celu się go stosuje

Everolimus Stada to lek przeciwnowotworowy zawierający substancję czynną ewerolimus.

Ewerolimus zmniejsza dopływ krwi do guza oraz spowalnia wzrost i rozprzestrzenianie się komórek

rakowych.

Everolimus Stada jest stosowany w leczeniu dorosłych pacjentów z:

zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów hormonalnych u kobiet po menopauzie,

u których inne leki (tzw. „niesteroidowe inhibitory aromatazy”) przestały utrzymywać chorobę

pod kontrolą. Ten lek jest podawany razem z eksemestanem, lekiem zwanym steroidowym

inhibitorem aromatazy, stosowanym w hormonalnym leczeniu przeciwnowotworowym.

zaawansowanymi nowotworami nazywanymi nowotworami neuroendokrynnymi, które pochodzą

z trzustki. Ten lek jest podawany, jeśli guzy są nieoperacyjne i nie wydzielają nadmiernych ilości

specyficznych hormonów lub innych powiązanych z nimi naturalnych substancji.

zaawansowanym rakiem nerki (zaawansowany rak nerkowokomórkowy) w sytuacji, gdy inne

leki (zwane „terapią anty-VEGF”) okazały się nieskuteczne.

2.

Informacje ważne przed zastosowaniem leku Everolimus Stada

Everolimus Stada może być przepisywany wyłącznie przez lekarza doświadczonego w leczeniu

nowotworów. Należy przestrzegać wszystkich zaleceń lekarza. Mogą one różnić się od informacji

ogólnych zawartych w tej ulotce. Gdy potrzebne są dodatkowe informacje o leku Everolimus Stada i

wyjaśnienie dlaczego właśnie ten lek został wybrany, należy skontaktować się z lekarzem.

Kiedy nie stosować leku Everolimus Stada

jeśli pacjent ma uczulenie na ewerolimus, substancje podobne takie jak syrolimus lub

temsyrolimus, lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie

W przypadku podejrzenia uczulenia należy zapytać lekarza o radę.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Everolimus Stada należy skonsultować się z lekarzem,

jeśli:

u pacjenta występują problemy z wątrobą lub choroby, które mogły wpłynąć na stan wątroby.

W takim przypadku lekarz może zmienić dawkę leku Everolimus Stada.

u pacjenta występuje cukrzyca (duże stężenie cukru we krwi). Lek Everolimus Stada może

zwiększać stężenie cukru we krwi i nasilać cukrzycę. Taki stan może wymagać podawania

insuliny i (lub) doustnych leków przeciwcukrzycowych. Należy powiadomić lekarza, jeśli

pacjent odczuwa nadmierne pragnienie lub występuje częstsze oddawanie moczu.

u pacjenta występuje konieczność przyjęcia szczepionek w czasie leczenia lekiem Everolimus

Stada.

u pacjenta występuje duże stężenie cholesterolu. Lek Everolimus Stada może zwiększać stężenie

cholesterolu i (lub) innych tłuszczów obecnych we krwi.

pacjent przebył ostatnio poważną operację lub ma niezagojone rany, będące wynikiem operacji.

Lek Everolimus Stada może utrudniać gojenie się ran.

u pacjenta występuje zakażenie. Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Everolimus Stada może

być konieczne wyleczenie istniejącego zakażenia.

pacjent przebył wcześniej zapalenie wątroby typu B, ponieważ może dojść do reaktywacji

choroby podczas leczenia lekiem Everolimus Stada (patrz punkt 4 „Możliwe działania

niepożądane”).

Everolimus Stada może także:

osłabiać układ odpornościowy. Dlatego pacjent może podlegać ryzyku zakażenia podczas

przyjmowania leku Everolimus Stada.

wpływać na czynność nerek. Dlatego podczas stosowania leku Everolimus Stada lekarz będzie

kontrolował czynność nerek.

wywoływać duszności, kaszel i gorączkę.

Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią te objawy.

W czasie leczenia pacjent będzie poddawany regularnym badaniom krwi, w celu kontrolowania liczby

komórek krwi (białych krwinek, czerwonych krwinek i płytek krwi) i sprawdzenia, czy Everolimus

Stada nie ma negatywnego wpływu na komórki krwi. Badania krwi będą również wykonywane, aby

kontrolować czynność nerek (stężenie kreatyniny), czynność wątroby (aktywność transaminaz) oraz

stężenie cukru i cholesterolu we krwi, ponieważ Everolimus Stada może wpływać na te parametry.

Dzieci i młodzież

Leku Everolimus Stada nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat).

Lek Everolimus Stada a inne leki

Everolimus Stada może wpływać na działanie innych leków. Jeżeli pacjent przyjmuje inne leki

równocześnie z lekiem Everolimus Stada, lekarz może zmienić dawkę leku Everolimus Stada lub

innych leków.

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta

obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

Niżej wymienione leki przyjmowane z lekiem Everolimus Stada mogą zwiększać ryzyko wystąpienia

działań niepożądanych:

ketokonazol, itrakonazol, worykonazol lub flukonazol i inne leki przeciwgrzybicze stosowane w

leczeniu zakażeń grzybiczych.

klarytromycyna, telitromycyna lub erytromycyna, antybiotyki stosowane w leczeniu zakażeń

bakteryjnych.

rytonawir i inne leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV/AIDS.

werapamil lub diltiazem stosowane w leczeniu chorób serca lub nadciśnienia.

dronedaron, lek, który pomaga przywrócić regularny rytm serca.

cyklosporyna, lek stosowany w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepu przez organizm.

imatynib, który hamuje wzrost nieprawidłowych komórek.

inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) (takie jak ramipryl) stosowane w leczeniu

nadciśnienia lub innych problemów kardiologicznych.

Niżej wymienione leki mogą zmniejszać skuteczność leku Everolimus Stada:

ryfampicyna stosowana w leczeniu gruźlicy.

efawirenz lub newirapina, stosowane w leczeniu zakażenia HIV/AIDS.

dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum), produkt ziołowy stosowany w leczeniu depresji i

innych zaburzeń.

deksametazon, kortykosteroid stosowany w leczeniu różnych chorób, m.in. stanów zapalnych lub

zaburzeń immunologicznych.

fenytoina, karbamazepina lub fenobarbital i inne leki przeciwpadaczkowe stosowane w

powstrzymywaniu różnego rodzaju drgawek.

Należy unikać przyjmowania tych leków w okresie leczenia lekiem Everolimus Stada. Jeżeli pacjent

przyjmuje którykolwiek z powyższych leków, lekarz może zamienić ten lek na inny lub zmienić

wielkość dawki leku Everolimus Stada.

Stosowanie leku Everolimus Stada z jedzeniem i piciem

Everolimus Stada należy zażywać o tej samej porze każdego dnia, zawsze jednakowo z posiłkiem lub

bez. Należy unikać jedzenia grejpfrutów i picia soku grejpfrutowego w okresie leczenia lekiem

Everolimus Stada.

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność

Ciąża

Nie zaleca się przyjmowania leku Everolimus Stada w czasie ciąży, ponieważ może on zaszkodzić

nienarodzonemu dziecku.

Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży, lub gdy planuje

mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.

Lekarz poinformuje pacjentkę czy może ona przyjmować ten lek w czasie ciąży.

Kobiety, które mogą zajść w ciążę w okresie leczenia, powinny stosować wysoce skuteczne metody

antykoncepcji. Jeżeli, pomimo tych środków, pacjentka podejrzewa, że mogła zajść w ciążę, należy

skontaktować się z lekarzem przed zażyciem kolejnej dawki leku Everolimus Stada.

Karmienie piersią

Everolimus Stada może zaszkodzić karmionemu piersią dziecku. Nie należy karmić piersią w okresie

leczenia i przez 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki leku Everolimus Stada. Jeśli pacjentka karmi

piersią, powinna poinformować o tym lekarza.

Płodność kobiet

U niektórych pacjentek przyjmujących ewerolimus obserwowano brak okresów menstruacyjnych

(miesiączek).

Everolimus Stada może wpływać na płodność kobiet. Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli pacjentka

chce mieć dzieci.

Płodność mężczyzn

Everolimus Stada może wpływać na płodność mężczyzn. Należy powiedzieć lekarzowi o zamiarze

zostania ojcem.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

W przypadku odczuwania zmęczenia o niewyjaśnionej przyczynie (zmęczenie jest bardzo częstym

działaniem niepożądanym), należy zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i

obsługiwania maszyn.

Everolimus Stada zawiera laktozę

Everolimus Stada zawiera laktozę. Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych

cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

3.

Jak przyjmować lek Everolimus Stada

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości

należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Zalecana dawka to 10 mg, przyjmowana raz na dobę. Lekarz ustali, ile tabletek Everolimus Stada

należy przyjmować.

W przypadku problemów z wątrobą lekarz może rozpocząć leczenie od mniejszej dawki leku

Everolimus Stada (2,5, 5 lub 7,5 mg na dobę).

W przypadku wystąpienia pewnych działań niepożądanych w okresie stosowania leku Everolimus

Stada (patrz punkt 4), lekarz może zmniejszyć dawkę leku lub przerwać leczenie, na krótki czas lub

na stałe.

Everolimus Stada należy przyjmować raz dziennie, o tej samej porze dnia, zawsze jednakowo z

jedzeniem lub bez.

Tabletkę (tabletki) należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Tabletek nie wolno żuć ani

rozgryzać.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Everolimus Stada

W przypadku zażycia większej niż zalecana dawki leku Everolimus Stada lub jeżeli inna osoba

przypadkowo zażyje tabletki, należy natychmiast udać się do lekarza lub do szpitala. Konieczna

może być pilna interwencja medyczna.

Należy pokazać lekarzowi kartonowe opakowanie leku i niniejszą ulotkę, aby można było

stwierdzić, który lek został przedawkowany.

Pominięcie zastosowania dawki leku Everolimus Stada

W przypadku pominięcia dawki leku, należy przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę. Nie należy

stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętych tabletek.

Przerwanie stosowania leku Everolimus Stada

Nie należy przerywać stosowania leku Everolimus Stada, chyba że na zalecenie lekarza.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić

się do lekarza lub farmaceuty.

4.

Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy PRZERWAĆ przyjmowanie leku Everolimus Stada i natychmiast zwrócić się o pomoc

medyczną w przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych objawów reakcji uczuleniowej:

problemy z oddychaniem lub połykaniem

obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła

bardzo nasilone swędzenie skóry, z czerwoną wysypką lub uniesionymi guzkami

Ciężkie działania niepożądane leku Everolimus Stada obejmują:

Bardzo często (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób)

Wzrost temperatury ciała, dreszcze (objawy zakażenia)

Gorączka, kaszel, trudności w oddychaniu, świszczący oddech (objawy zapalenia płuc)

Często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób)

Nadmierne pragnienie, wytwarzanie dużej ilości moczu, zwiększenie apetytu z utratą masy ciała,

łatwe męczenie (objawy cukrzycy)

Krwawienie (krwotok), na przykład w ścianie jelita

Zmniejszenie wytwarzania moczu ciężkiego stopnia (objaw niewydolności nerek)

Niezbyt często(mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób)

Gorączka, wysypka skórna, ból i zapalenie stawów, jak również łatwe męczenie się, utrata

apetytu, nudności, żółtaczka (zżółknięcie skóry), ból w prawej górnej części brzucha, jasne

stolce, ciemny mocz (mogą być objawami reaktywacji zapalenia wątroby typu B)

Duszność, trudności w oddychaniu na leżąco, obrzęk stóp lub nóg (objawy niewydolności serca)

Obrzęk i (lub) ból jednej nogi, zwykle łydki, zaczerwienienie i ucieplenie skóry w zajętym

obszarze (objawy zablokowania naczynia krwionośnego (żyły) w nodze spowodowanego

wykrzepianiem krwi)

Duszność, ból w klatce piersiowej lub odkrztuszanie krwi o nagłym początku (potencjalne

objawy zatorowości płucnej, stanu, który występuje, gdy dojdzie do zablokowania jednej lub

więcej tętnic w płucach)

Zmniejszenie wytwarzania moczu ciężkiego stopnia, obrzęki nóg, uczucie splątania, ból pleców

(objawy nagłej niewydolności nerek)

Wysypka, swędzenie, pokrzywka, trudności w oddychaniu lub połykaniu, zawroty głowy

(objawy ciężkiej reakcji uczuleniowej, zwanej także nadwrażliwością)

Rzadko (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób)

Zadyszka lub szybki oddech (objawy zespołu ostrej niewydolności oddechowej)

Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek z

wymienionych działań niepożądanych, ponieważ mogą one spowodować konsekwencje

zagrażające życiu.

Inne możliwe działania niepożądane leku Everolimus Stada obejmują:

Bardzo często (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób)

Duże stężenie cukru we krwi (hiperglikemia)

Utrata apetytu

Zaburzenie smaku

Bóle głowy

Krwawienie z nosa

Kaszel

Owrzodzenia w jamie ustnej

Rozstrój żołądka, w tym mdłości (nudności) i biegunka

Wysypka skórna

Swędzenie (świąd)

Uczucie osłabienia lub zmęczenia

Zmęczenie, zadyszka, zawroty głowy, bladość skóry, objawy małego stężenia czerwonych

komórek krwi (niedokrwistość)

Obrzęk ramion, rąk, stóp, kostek lub innych części ciała (objawy obrzęku)

Utrata masy ciała

Duże stężenie lipidów (tłuszczów) we krwi (hipercholesterolemia)

Często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób)

Pojawienie się nagłego krwawienia lub siniaków (objawy małej liczby płytek krwi, znanej także

jako małopłytkowość)

Zadyszka (duszność)

Uczucie pragnienia, mała ilość oddawanego moczu, ciemne zabarwienie moczu, sucha

zaczerwieniona skóra, drażliwość (objawy odwodnienia)

Problemy ze snem (bezsenność)

Bóle głowy, zawroty głowy (objawy wysokiego ciśnienia krwi, znanego także jako nadciśnienie)

Gorączka, ból gardła, owrzodzenie ust wywołane zakażeniem (objawy małego stężenia białych

komórek krwi, leukopenii, limfopenii i (lub) neutropenii)

Gorączka

Zapalenia tkanki wyściełającej jamę ustną, żołądek, jelito

Suchość w jamie ustnej

Zgaga (niestrawność)

Wymioty

Trudności w połykaniu (dysfagia)

Bóle brzucha

Trądzik

Wysypka i ból dłoni i podeszew stóp (zespół ręka-stopa)

Zaczerwienienie skóry (rumień)

Bóle stawów

Ból w jamie ustnej

Zaburzenia miesiączkowania, takie jak nieregularne krwawienia miesiączkowe

Duże stężenie lipidów (tłuszczów) we krwi (hiperlipidemia, zwiększenie stężenia trójglicerydów)

Małe stężenie potasu we krwi (hipokaliemia)

Małe stężenie fosforanów we krwi (hipofosfatemia)

Małe stężenie wapnia we krwi (hipokalcemia)

Suchość skóry, złuszczanie się skóry, zmiany chorobowe skóry

Zaburzenia paznokci, łamliwość paznokci

Utrata włosów o łagodnym natężeniu

Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby we krwi (zwiększona aktywność

aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej)

Nieprawidłowe wyniki badań parametrów czynności nerek we krwi (zwiększenie stężenia

kreatyniny)

Wydzielina z oka, której towarzyszy swędzenie, zaczerwienienie i obrzęk

Białko w moczu

Niezbyt często(mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób)

Osłabienie, nieoczekiwane krwawienie lub siniaki i częste zakażenia, z takimi objawami jak

gorączka, dreszcze, ból gardła lub owrzodzenie ust (objawy małego stężenia krwinek, znanego

także jako pancytopenia)

Utrata zmysłu smaku (brak smaku)

Odkrztuszanie z krwią (krwioplucie)

Zaburzenia miesiączkowania, takie jak brak miesiączki

Częstsze oddawanie moczu w ciągu dnia

Ból w klatce piersiowej

Problemy z gojeniem się ran

Uderzenia gorąca

Zaróżowienie lub zaczerwienienie oka (zapalenie spojówek)

Rzadko (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób)

Zmęczenie, duszność, zawroty głowy, bladość skóry (objawy małego stężenia czerwonych

komórek krwi, prawdopodobnie spowodowane anemią zwaną wybiórczą aplazją

czerwonokrwinkową)

Obrzęk twarzy, wokół oczu, ust, wewnątrz jamy ustnej i (lub) gardła, jak również języka oraz

trudności w oddychaniu i połykaniu (znany także jako obrzęk naczynioruchowy), mogą być

objawami reakcji alergicznej

Jeśli wyżej wymienione działania niepożądane nasilą się, należy poinformować lekarza lub

farmaceutę. Większość działań niepożądanych ma nasilenie lekkie lub umiarkowane i powinna

ustąpić po przerwaniu leczenia na kilka dni.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane

niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane

można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów

Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów

Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat

bezpieczeństwa stosowania leku.

5.

Jak przechowywać Everolimus Stada

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze. Termin

ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku. Przechowywać w

oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Blister należy otworzyć bezpośrednio przed przyjęciem tabletki.

Nie stosować tego leku, jeśli widoczne są oznaki uszkodzenia lub prób otwarcia.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać

farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić

środowisko.

6.

Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Everolimus Stada

Substancją czynną leku jest ewerolimus.

Każda tabletka Everolimus Stada, 2,5 mg zawiera 2,5 mg ewerolimusu.

Każda tabletka Everolimus Stada, 5 mg zawiera 5 mg ewerolimusu.

Każda tabletka Everolimus Stada, 10 mg zawiera 10 mg ewerolimusu.

Pozostałe składniki to:

Butylohydroksytoluen (E321)

Hypromeloza 3 mPa·s (E464)

Laktoza

Krospowidon Typ A (E1202)

Magnezu stearynian

Jak wygląda lek Everolimus Stada i co zawiera opakowanie

Tabletki Everolimus Stada o mocy 2,5 mg to owalne, płaskie tabletki koloru białego lub złamanej

bieli, z wytłoczonym napisem „EVR” na jednej stronie i „2,5” na drugiej, długości 10 mm i

szerokości 4 mm.

Tabletki Everolimus Stada o mocy 5 mg to owalne, płaskie tabletki koloru białego lub złamanej bieli,

z wytłoczonym napisem „EVR” na jednej stronie i „5” na drugiej, długości 12 mm i szerokości 5 mm.

Tabletki Everolimus Stada o mocy 10 mg to owalne, płaskie tabletki koloru białego lub złamanej

bieli, z wytłoczonym napisem „EVR” na jednej stronie i „NAT” na drugiej, długości 15 mm i

szerokości 6 mm.

Everolimus Stada, 2,5 mg, 5 mg i 10 mg jest dostępny w opakowaniach zawierających 10, 30, 90

tabletek lub 10x1, 30x1. 90x1 tabletek (blistry jednodawkowe).

Nie wszystkie rodzaje opakowań i dawki muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Niemcy

Wytwórca/Importer

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Niemcy

STADApharm GmbH

Feodor-Lynen-Straße 35

30625 Hanower

Niemcy

STADA Arzneimittel GmbH

Muthgasse 36/2

1190 Wiedeń

Austria

Genepharm S.A.

18th Km Marathonos Avenue

153 51 Pallini Attiki

Grecja

Pharmadox Healthcare Ltd

KW20A Kordin Industrial Park

PLA 3000 Paola

Malta

Pharmacare Premium Ltd

HHF003 Hal Far Industrial Estate

BBG3000 Birzebbugia

Malta

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego

Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:

Austria:

Everolimus STADA 2,5 mg Tabletten

Everolimus STADA 5 mg Tabletten

Everolimus STADA 10 mg Tabletten

Belgia:

Everolimus EG 2,5 mg tabletten

Everolimus EG 5 mg tabletten

Everolimus EG 10 mg tabletten

Czechy:

Everolimus STADA

Niemcy:

Everolimus AL 2,5 mg Tabletten

Everolimus AL 5 mg Tabletten

Everolimus AL 10 mg Tabletten

Dania:

Everolimus STADA

Hiszpania:

Everolimus STADA 2,5 mg comprimidos EFG

Everolimus STADA 5 mg comprimidos EFG

Everolimus STADA 10 mg comprimidos EFG

Finlandia:

Everolimus STADA 2,5 mg/ 5 mg/ 10 mg tabletti

Francja:

EVEROLIMUS EG 2,5 mg, comprimé

EVEROLIMUS EG 5 mg, comprimé

EVEROLIMUS EG 10 mg, comprimé

Chorwacja:

Everolimus STADA 2,5/5/10 mg tablete

Włochy:

Everolimus EG

Luksemburg:

Everolimus EG 2,5 mg comprimé

Everolimus EG 5 mg comprimé

Everolimus EG 10 mg comprimé

Holandia:

Everolimus CF 2,5 mg, tabletten

Everolimus CF 5 mg, tabletten

Everolimus CF 10 mg, tabletten

Polska:

Everolimus STADA

Szwecja:

Everolimus STADA 2,5 mg/5 mg/10 mg tabletter

Słowacja:

EVEROLIMUS STADA 2,5 mg

EVEROLIMUS STADA 5 mg

EVEROLIMUS STADA 10 mg

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 13.03.2019

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Everolimus Stada, 2,5 mg, tabletki

Everolimus Stada, 5 mg, tabletki

Everolimus Stada, 10 mg, tabletki

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

2,5 mg: Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu.

5 mg: Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu.

10 mg: Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

2,5 mg: Każda tabletka zawiera 66 mg laktozy.

5 mg: Każda tabletka zawiera 131 mg laktozy.

10 mg: Każda tabletka zawiera 262 mg laktozy.

Wykaz wszystkich substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

2,5 mg: owalne płaskie tabletki koloru białego do złamanej bieli, z wytłoczonym napisem „EVR” na

jednej stronie i „2,5” na drugiej, długości około 10 mm i szerokości 4 mm.

5 mg: owalne płaskie tabletki koloru białego do złamanej bieli, z wytłoczonym napisem „EVR” na

jednej stronie i „5” na drugiej, długości około 12 mm i szerokości 5 mm.

10 mg: owalne płaskie tabletki koloru białego do złamanej bieli, z wytłoczonym napisem „EVR” na

jednej stronie i „NAT” na drugiej, długości około 15 mm i szerokości 6 mm.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

Zaawansowany rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych

Produkt leczniczy Everolimus Stada jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi z

ekspresją receptorów hormonalnych, bez nadekspresji receptorów HER2/neu, w skojarzeniu z

eksemestanem u kobiet po menopauzie bez objawowego zajęcia narządów wewnętrznych,

po wystąpieniu wznowy lub progresji choroby po leczeniu niesteroidowym inhibitorem aromatazy.

Nowotwory neuroendokrynne trzustki

Produkt leczniczy Everolimus Stada jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub rozsianych

nowotworów neuroendokrynnych trzustki o wysokim lub pośrednim stopniu zróżnicowania,

u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym.

Rak nerkowokomórkowy

Produkt leczniczy Everolimus Stada jest wskazany w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem

nerkowokomórkowym, u których postęp choroby nastąpił w trakcie lub po przebytej terapii anty-

VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego).

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Everolimus Stada powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez

lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Dawkowanie

Na potrzeby różnych schematów dawkowania produkt leczniczy Everolimus Stada dostępny jest w

postaci tabletek w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg.

Zalecana dawka wynosi 10 mg ewerolimusu raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo,

jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia objawów niemożliwej do

zaakceptowania toksyczności.

W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną

dawkę o zwykłej porze.

Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Leczenie ciężkich i (lub) niemożliwych do zaakceptowania podejrzewanych działań niepożądanych,

może wymagać zmniejszenia dawki i (lub) tymczasowego przerwania leczenia produktem leczniczym

Everolimus Stada. Modyfikacja dawki zazwyczaj nie jest wymagana w przypadku działań

niepożądanych o nasileniu 1. stopnia. Jeżeli konieczne jest zmniejszenie dawki, zalecana dawka

to 5 mg na dobę i nie może być mniejsza niż 5 mg na dobę.

W Tabeli 1 zestawiono zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w przypadku różnych działań

niepożądanych (patrz także punkt 4.4).

Tabela 1 Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu leczniczego Everolimus Stada

Działanie

niepożądane

Nasilenie

1

Modyfikacja dawki produktu leczniczego Everolimus Stada

Nieinfekcyjne

zapalenie płuc

2. stopień

Rozważyć przerwanie leczenia, aż do czasu złagodzenia

objawów do ≤ 1 stopnia.

Wznowić leczenie w dawce 5 mg na dobę.

Zakończyć leczenie, jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4

tygodni.

3. stopień

Przerwać leczenie do czasu złagodzenia objawów do ≤ 1

stopnia.

Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeśli

toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć

zakończenie leczenia.

4. stopień

Zakończyć leczenie.

Zapalenie jamy

ustnej

2. stopień

Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do

czasu złagodzenia objawów do ≤ 1 stopnia.

Wznowić leczenie w tej samej dawce.

W przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia

przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do czasu

złagodzenia objawów do ≤ 1 stopnia. Wznowić leczenie w

dawce 5 mg na dobę.

3. stopień

Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do

czasu złagodzenia objawów do ≤ 1 stopnia.

Wznowić leczenie w dawce 5 mg na dobę.

4. stopień

Zakończyć leczenie.

Pozostałe

niehematologicz

ne objawy

toksyczności

(z wyjątkiem

zaburzeń

metabolicznych)

2. stopień

Jeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma konieczności

modyfikowania dawki.

Jeśli objawy toksyczności nie są tolerowane, należy okresowo

przerwać leczenie, do czasu złagodzenia objawów do ≤ 1

stopnia. Wznowić leczenie w tej samej dawce.

Jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie, należy

przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤ 1

stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg na dobę.

3. stopień

Okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu złagodzenia

objawów do ≤ 1 stopnia.

Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeśli

toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć

zakończenie leczenia.

4. stopień

Zakończyć leczenie.

Zaburzenia

metaboliczne

(np.

hiperglikemia,

dyslipidemia)

2. stopień

Brak konieczności modyfikacji dawki.

3. stopień

Okresowo przerwać leczenie.

Wznowić leczenie w dawce 5 mg na dobę.

4. stopień

Zakończyć leczenie.

Małopłytkowość

2. stopień

(<75,

≥50x10

Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów

do ≤1 stopnia (≥75x10

/l). Wznowić leczenie w tej samej

dawce.

3. i 4.

stopień

(<50x10

Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów

do ≤1 stopnia (≥75x10

/l). Wznowić leczenie w dawce 5 mg na

dobę.

Neutropenia

2. stopień

(≥1 x10

Brak konieczności modyfikacji dawki.

3. stopień

(<1,

≥0,5x10

Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów

do ≤2 stopnia (≥1x10

/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce.

4. stopień

(<0,5x10

Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów

do ≤2 stopnia (≥1x10

/l). Wznowić leczenie w dawce 5 mg na

dobę.

Gorączka

neutropeniczna

3. stopień

Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów

do ≤2 stopnia (≥1,25x10

/l) i ustąpienia gorączki.

Wznowić leczenie w dawce 5 mg na dobę.

4. stopień

Zakończyć leczenie.

Stopniowanie nasilenia objawów według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology

Criteria for Adverse Events (CTCAE) (wersja 3.0)

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat)

Modyfikacja dawkowania nie jest konieczna (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Modyfikacja dawkowania nie jest konieczna (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh) – zalecana dawka to 7,5 mg na

dobę.

Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) – zalecana dawka to 5 mg

na dobę.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh) – stosowanie produktu

leczniczego Everolimus Stada jest zalecane tylko wtedy, kiedy pożądane korzyści z leczenia

przewyższają ryzyko. W takiej sytuacji nie należy przekraczać dawki 2,5 mg na dobę.

Dawkowanie należy zmodyfikować, jeśli w trakcie leczenia stan wątroby pacjenta (wg skali Child-

Pugh) ulegnie zmianie (patrz także punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ewerolimusu u dzieci w wieku 0 do 18 lat.

Nie ma dostępnych danych.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Everolimus Stada powinien być podawany doustnie, raz na dobę o tej samej porze,

z posiłkiem lub bez (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy Everolimus Stada w postaci tabletek należy

połykać w całości popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozgryzać.

4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję

pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nieinfekcyjne zapalenie płuc

Nieinfekcyjne zapalenie płuc jest efektem klasowym pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu.

Przypadki wystąpienia nieinfekcyjnego zapalenia płuc (m.in. śródmiąższowego zapalenia płuc) były

często zgłaszane u pacjentów przyjmujących ewerolimus (patrz punkt 4.8). Niektóre przypadki były

ciężkie, a w rzadkich przypadkach odnotowano zgon. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc

należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi ze

strony układu oddechowego, takimi jak niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel lub duszność oraz

u pacjentów, u których wykluczono, za pomocą odpowiednich metod diagnostycznych, zakaźne,

nowotworowe lub niemedyczne przyczyny występujących objawów.

W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy wykluczyć zakażenia

oportunistyczne, takie jak pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci

(carinii) (PJP, PCP) (patrz punkt „Zakażenia” poniżej). Pacjentów należy poinformować o

konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub pogorszeniu istniejących objawów ze strony

układu oddechowego.

Jeżeli u pacjentów wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym sugerujące nieinfekcyjne zapalenie

płuc, a jednocześnie występują nieliczne objawy kliniczne lub objawy nie występują, podawanie

produktu leczniczego Everolimus Stada można kontynuować bez konieczności zmiany dawkowania.

W przypadku wystąpienia objawów o umiarkowanym nasileniu (2. stopnia) lub ciężkim nasileniu

(3. stopnia) wskazane może być podawanie kortykosteroidów, aż do momentu ustąpienia objawów

klinicznych.

U pacjentów, u których konieczne jest podanie kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego

zapalenia płuc należy rozważyć profilaktykę pneumocystozowego zapalenia płuc (PJP, PCP).

Zakażenia

Ewerolimus ma właściwości immunosupresyjne i może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia

bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe, w tym zakażenia patogenami

oportunistycznymi (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących ewerolimus występowały zakażenia

miejscowe i ogólnoustrojowe, w tym zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne zakażenia

grzybicze, takie jak aspergiloza, kandydoza lub pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez

Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) i zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja wirusowego

zapalenia wątroby typu B. Niektóre z wyżej wymienionych zakażeń charakteryzował ciężki przebieg

(np. wystąpienie posocznicy, niewydolności oddechowej lub niewydolności wątroby), a część z nich

prowadziła do śmierci.

Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażenia w trakcie

leczenia produktem leczniczym Everolimus Stada. Przed rozpoczęciem podawania produktu

leczniczego Everolimus Stada należy odpowiednio leczyć i całkowicie wyleczyć wszystkie istniejące

zakażenia. Podczas stosowania produktu leczniczego Everolimus Stada, należy uważnie obserwować,

czy nie pojawiają się podmiotowe i przedmiotowe objawy zakażenia; w przypadku rozpoznania

zakażenia, należy natychmiast rozpocząć właściwe leczenie i rozważyć przerwanie lub zaprzestanie

podawania produktu leczniczego Everolimus Stada.

Jeżeli zostanie rozpoznane inwazyjne ogólnoustrojowe zakażenie grzybicze, należy natychmiast

przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego Everolimus Stada i przeprowadzić u pacjenta

odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze.

U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano przypadki pneumocystozowego zapalenia płuc

wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), z których część zakończyła się

zgonem pacjenta. Występowanie PJP/PCP może być związane z jednoczesnym stosowaniem

kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP u

pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania kortykosteroidów lub innych leków

immunosupresyjnych.

Reakcje nadwrażliwości

U pacjentów stosujących ewerolimus obserwowano reakcje nadwrażliwości, obejmujące m. in.

anafilaksję, duszność, zaczerwienienie twarzy, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy

(np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddychania lub bez tych zaburzeń) (patrz

punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE)

U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone

ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami układu

oddechowego lub bez takich zaburzeń) (patrz punkt 4.5).

Zapalenie jamy ustnej

Zapalenie jamy ustnej, w tym owrzodzenia jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej jest

najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych ewerolimusem (patrz punkt

4.8). Zapalenie jamy ustnej występuje głównie w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia. Wyniki

badania z jedną grupą terapeutyczną z udziałem pacjentek po menopauzie chorujących na raka piersi

leczonych ewerolimusem w skojarzeniu z eksemestanem sugerowały, że stosowanie

bezalkoholowego doustnego roztworu kortykosteroidu podawanego jako płyn do płukania jamy ustnej

w pierwszych 8 tygodniach leczenia może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zapalenia

jamy ustnej (patrz punkt 5.1). Postępowanie w zapaleniu jamy ustnej może zatem obejmować

profilaktyczne i (lub) terapeutyczne stosowanie terapii miejscowych, takich jak bezalkoholowy

doustny roztwór kortykosteroidu w postaci płynu do płukania jamy ustnej. Należy natomiast unikać

stosowania produktów zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku, ponieważ

mogą one zaostrzać objawy. Zaleca się monitorowanie w celu wykrycia zakażenia grzybiczego i jego

leczenie, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących leki na bazie steroidów. Nie należy stosować leków

przeciwgrzybiczych, jeżeli nie zdiagnozowano zakażenia grzybiczego (patrz punkt 4.5).

Przypadki niewydolności nerek

U pacjentów leczonych ewerolimusem obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrą

niewydolność nerek), niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). Należy kontrolować

czynność nerek szczególnie u pacjentów, u których występują inne czynniki ryzyka, które dodatkowo

mogą zaburzać czynność nerek.

Badania laboratoryjne i monitorowanie parametrów laboratoryjnych

Czynność nerek

Zgłaszano zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy, najczęściej o nasileniu łagodnym, oraz

białkomocz (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego

Everolimus Stada oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować czynność nerek, w tym stężenie

azotu mocznika we krwi (BUN), stężenie białka w moczu lub stężenie kreatyniny w surowicy.

Stężenie glukozy we krwi

Obserwowano przypadki hiperglikemii (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem

podawania produktu leczniczego Everolimus Stada oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować

stężenie glukozy w surowicy na czczo. Częstsze kontrolowanie zaleca się w przypadku jednoczesnego

podawania produktu leczniczego Everolimus Stada z innymi produktami leczniczymi, które mogą

spowodować hiperglikemię. Jeśli jest to możliwe, należy dążyć do uzyskania optymalnego

wyrównania glikemii przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Stada.

Stężenie lipidów we krwi

U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Everolimus Stada obserwowano przypadki

dyslipidemii (w tym hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem

podawania produktu leczniczego Everolimus Stada oraz okresowo w trakcie leczenia, kontrolować

stężenie cholesterolu i trójglicerydów we krwi, a także zastosować odpowiednie leczenie.

Parametry hematologiczne

Zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny i liczby limfocytów, neutrofilów i płytek krwi (patrz

punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Stada

oraz okresowo w trakcie leczenia oznaczać pełną morfologię krwi.

Hormonalnie czynne rakowiaki

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem pacjentów z

hormonalnie czynnymi rakowiakami, ewerolimus w skojarzeniu z oktreotydem w postaci depot

porównywano z placebo w skojarzeniu z oktreotydem w postaci depot. W badaniu nie uzyskano

pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (PFS, ang. progression free survival), a

pośrednia analiza (OS, ang. overall survival) wykazała liczbową przewagę na korzyść grupy

otrzymującej placebo w skojarzeniu z oktreotydem w postaci depot. Z tego względu, bezpieczeństwo

stosowania i skuteczność leczenia ewerolimusem u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami

nie zostały ustalone.

Interakcje

Należy unikać równoczesnego podawania inhibitorów i induktorów CYP3A4 i (lub) wielolekowej

pompy glikoproteiny P (PgP) z produktem leczniczym Everolimus Stada. Jeśli nie można uniknąć

jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 i (lub) PgP,

należy rozważyć dostosowanie dawki produktu leczniczego Everolimus Stada w oparciu o

przewidywaną wartość AUC (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 skutkuje dramatycznym wzrostem stężenia

ewerolimusu w osoczu (patrz punkt 4.5). Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na

wydanie zaleceń co do dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego jednoczesne podawanie produktu

leczniczego Everolimus Stada i silnych inhibitorów nie jest zalecane.

Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Everolimus Stada w skojarzeniu z doustnymi

substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia

interakcji. Jeśli produkt leczniczy Everolimus Stada jest podawany z doustnymi substratami CYP3A4

o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem,

chinidyną lub pochodnymi alkaloidów sporyszu), pacjenta należy monitorować w kierunku działań

niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych doustnych substratów CYP3A4 (patrz punkt

4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

Ekspozycja na ewerolimus była zwiększona u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh),

umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności

wątroby (patrz punkt 5.2).

Stosowanie produktu leczniczego Everolimus Stada jest zalecane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem

czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh), wyłącznie w sytuacji, gdy potencjalna korzyść z leczenia

przewyższa ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Aktualnie brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności klinicznej

potwierdzających zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania w przypadku działań niepożądanych

u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Szczepienia

Należy unikać podawania żywych szczepionek w trakcie leczenia produktem leczniczym Everolimus

Stada (patrz punkt 4.5).

Laktoza

Produkt leczniczy Everolimus Stada zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany

u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem

laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Powikłania w gojeniu ran

Utrudnione gojenie się ran to efekt klasowy pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu.

Należy zatem zachować ostrożność podczas przyjmowania produktu leczniczego Everolimus Stada w

okresie okołooperacyjnym.

4.5

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ewerolimus jest substratem CYP3A4. Jest również substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP.

Tym samym, substancje, które działają na CYP3A4 i (lub) PgP wpływają na wchłanianie i wydalanie

ewerolimusu. W warunkach in vitro ewerolimus jest kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz

mieszanym inhibitorem CYP2D6.

W Tabeli 2 poniżej przedstawiono zarówno znane, jak i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi

inhibitorami i induktorami CYP3A4 i PgP.

Inhibitory CYP3A4 i PgP zwiększające stężenie ewerolimusu

Substancje będące inhibitorami CYP3A4 lub PgP mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi

poprzez spowolnienie jego metabolizmu lub napływ ewerolimusu z komórek jelita.

Induktory CYP3A4 i PgP zmniejszające stężenie ewerolimusu

Substancje będące induktorami CYP3A4 i PgP mogą zmniejszać stężenie ewerolimusu we krwi

poprzez przyspieszenie jego metabolizmu lub nasilenie napływu ewerolimusu z komórek jelita.

Tabela 2

Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus

Substancja czynna i

rodzaj interakcji

Interakcja - Zmiana AUC/C

max

ewerolimusu

Stosunek średnich

geometrycznych (obserwowany

zakres)

Zalecenia dotyczące leczenia

skojarzonego

Silne inhibitory CYP3A4/PgP

Ketokonazol

AUC↑ 15,3-krotnie

(zakres 11,2-22,5)

↑ 4,1-krotnie

(zakres 2,6-7,0)

Jednoczesne podawanie produktu

leczniczego Everolimus Stada i

silnych inhibitorów nie jest

zalecane.

Itrakonazol,

posakonazol,

worykonazol

Nie badano. Należy spodziewać

się dużego wzrostu stężenia

ewerolimusu.

Telitromycyna,

klarytromycyna

Nefazodon

Rytonawir, atazanawir,

sakwinawir, darunawir,

indinawir, nelfinawir

Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP

Erytromycyna

AUC↑ 4,4-krotnie

(zakres 2,0-12,6)

↑ 2,0-krotnie

(zakres 0,9-3,5)

Należy zachować ostrożność, kiedy

nie można uniknąć jednoczesnego

podawania umiarkowanych

inhibitorów CYP3A4 lub PgP. U

pacjentów wymagających

jednoczesnego podania

umiarkowanego inhibitora

CYP3A4 lub PgP, należy rozważyć

obniżenie dawki do 5 mg na dobę

lub 2,5 mg na dobę. Brak jest

jednak danych klinicznych

dotyczących takiej modyfikacji

dawkowania. W związku z

różnicami pomiędzy pacjentami,

zalecana modyfikacja dawkowania

może nie być optymalna dla

wszystkich pacjentów, dlatego też

zaleca się ścisłą obserwację działań

niepożądanych. W przypadku

odstawienia umiarkowanego

inhibitora CYP3A4 należy wziąć

pod uwagę okres wypłukiwania

leku z organizmu, trwający co

najmniej 2 do 3 dni (przeciętny

czas eliminacji większości

najczęściej stosowanych

umiarkowanych inhibitorów

CYP3A4) przed przywróceniem

dawki produktu leczniczego

Everolimus Stada stosowanej przed

Imatynib

AUC ↑ 3,7-krotnie

↑ 2,2-krotnie

Werapamil

AUC↑ 3,5-krotnie

(zakres 2,2-6,3)

↑ 2,3-krotnie

(zakres 1,3-3,8)

Cyklosporyna, doustnie

AUC↑ 2,7-krotnie

(zakres 1,5-4,7)

↑ 1,8-krotnie

(zakres 1,3-2,6)

Flukonazol

Nie badano. Przewidywany

wzrost ekspozycji.

Diltiazem

Dronedaron

Nie badano. Przewidywany

wzrost ekspozycji.

Amprenawir,

fosamprenawir

Nie badano. Przewidywany

wzrost ekspozycji.

rozpoczęciem leczenia

skojarzonego.

Sok grejpfrutowy lub

inne produkty spożywcze

wpływające na

CYP3A4/PgP

Nie badano. Przewidywany

wzrost AUC (znaczne

zróżnicowanie wpływu).

Należy unikać jednoczesnego

stosowania.

Silne i umiarkowane induktory CYP3A4

Ryfampicyna

AUC ↓63%

(zakres 0-80%)

↓58%

(zakres 10-70%)

Należy unikać równoczesnego

podawania produktu leczniczego

Everolimus Stada z silnymi

induktorami CYP3A4. Jeśli u

pacjenta konieczne jest podanie

produktu leczniczego Everolimus

Stada z silnym induktorem

CYP3A4, należy rozważyć

zwiększenie dawki produktu

leczniczego Everolimus Stada z 10

mg na dobę nawet do 20 mg na

dobę, etapami co 5 mg lub mniej w

4 i 8 dniu po podaniu induktora.

Przewiduje się, że taka dawka

produktu leczniczego Everolimus

Stada spowoduje modyfikację

AUC do zakresu wielkości

obserwowanych bez podawania

induktorów. Brak jest jednak

danych klinicznych dotyczących

takiej modyfikacji dawkowania. W

razie przerwania leczenia

induktorem CYP3A4 należy wziąć

pod uwagę okres wypłukiwania

leku z organizmu, trwający co

najmniej 3 do 5 dni (uzasadniony

czas odwrócenia indukcji

enzymów) przed przywróceniem

dawki produktu leczniczego

Everolimus Stada sprzed leczenia

skojarzonego.

Deksametazon

Nie badano. Przewidywane

obniżenie ekspozycji.

Karbamazepina,

fenobarbital, fenytoina

Nie badano. Przewidywane

obniżenie ekspozycji.

Efawirenz, newirapina

Nie badano. Przewidywane

obniżenie ekspozycji.

Dziurawiec

(Hypericum Perforatum)

Nie badano. Przewidywane

duże obniżenie ekspozycji na

ewerolimus.

Podczas leczenia produktem

leczniczym Everolimus Stada nie

należy stosować preparatów

zawierających dziurawiec.

Leki, których stężenia w osoczu mogą ulec zmianie po podaniu ewerolimusu

Na podstawie badań in vitro stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnym ewerolimusu w

dawce 10 mg na dobę nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6.

Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji u osób

zdrowych wykazało, że jednoczesne podanie doustnej dawki midazolamu, przykładowego

wrażliwego substratu CYP3A, z ewerolimusem spowodowało 25% wzrost wartości C

midazolamu

i 30% wzrost AUC(

0-inf

) midazolamu. Efekt ten jest prawdopodobnie wynikiem zahamowania

CYP3A4 w jelicie przez ewerolimus. Zatem produkt leczniczy Everolimus Stada może wpływać na

biodostępność jednocześnie stosowanych doustnych substratów CYP3A4. Nie należy się jednak

spodziewać wystąpienia klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane

ogólnoustrojowo (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne podawanie ewerolimusu i oktreotydu w postaci depot zwiększyło C

oktreotydu, przy

stosunku średniej geometrycznej (ewerolimus/placebo) wynoszącej 1,47. Nie udało się ustalić, czy ma

to istotny klinicznie wpływ na skuteczność odpowiedzi na leczenie ewerolimusem pacjentów z

zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi.

Jednoczesne podawanie ewerolimusu i eksemestanu spowodowało zwiększenie C

eksemestanu odpowiednio o 45% i 64%. Jednak odpowiednie stężenia estradiolu w stanie

stacjonarnym (4 tygodnie) nie różniły się w obu grupach leczenia. U pacjentek z zaawansowanym

rakiem piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, otrzymujących to leczenie skojarzone nie

obserwowano częściej zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem eksemestanu. Jest mało

prawdopodobne, by zwiększenie stężeń eksemestanu miało wpływ na skuteczność lub

bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE)

U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone

ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

Szczepienia

W trakcie leczenia produktem leczniczym Everolimus Stada odpowiedź immunologiczna na

szczepienie może być zmieniona i dlatego szczepionka może być mniej skuteczna. Należy unikać

podawania żywych szczepionek w trakcie leczenia produktem leczniczym Everolimus Stada (patrz

punkt 4.4). Przykłady żywych szczepionek to: donosowa szczepionka przeciw grypie, szczepionki

przeciw odrze, nagminnemu zapaleniu przyusznic, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio,

BCG (Bacillus Calmette-Guerin, szczepionka przeciw gruźlicy), przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej

i szczepionki przeciw durowi brzusznemu TY21a.

4.6

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym w trakcie przyjmowania ewerolimusu i w okresie do 8 tygodni po

zakończeniu leczenia muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję (należą do nich np. doustna,

iniekcyjna, lub implantowana niezawierającą estrogenów hormonalna metoda kontroli narodzin,

antykoncepcja oparta na progesteronie, histerektomia, podwiązanie jajowodów, całkowita

abstynencja, metody mechaniczne, wkładka wewnątrzmaciczna i (lub) sterylizacja kobiet/mężczyzn).

W przypadku mężczyzn nie ma przeciwwskazań do poczęcia dziecka w trakcie leczenia

ewerolimusem.

Ciąża

Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na

zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym działanie toksyczne na zarodek i płód

(patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie u ludzi nie jest znane.

Nie zaleca się podawania produktu leczniczego Everolimus Stada kobietom w ciąży i kobietom w

wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy ewerolimus przenika do mleka kobiecego. U samic szczurów ewerolimus i (lub)

jego metabolity z łatwością przenikają do mleka (patrz punkt 5.3). Z tego względu kobiety

przyjmujące produkt leczniczy Everolimus Stada nie powinny karmić piersią podczas leczenia i przez

2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki leku.

Płodność

Nie wiadomo, czy ewerolimus powoduje niepłodność u mężczyzn i kobiet, jednak u pacjentek

obserwowano brak miesiączki (wtórny brak miesiączki i inne zaburzenia menstruacyjne) i związane z

tym zaburzenia równowagi hormonu luteinizującego (LH)/hormonu folikulotropowego (FSH).

Na podstawie obserwacji nieklinicznych stwierdza się możliwość upośledzenia płodności mężczyzn i

kobiet w trakcie leczenia produktem leczniczym Everolimus Stada (patrz punkt 5.3).

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Everolimus Stada może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność

prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Pacjentów

należy poinformować, że powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi

maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym Everolimus Stada będą odczuwać zmęczenie.

4.8

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa jest oparty o dane zgromadzone od 2 672 pacjentów leczonych ewerolimusem

w ramach dziesięciu badań klinicznych, w tym pięciu randomizowanych, z podwójnie zaślepioną

próbą, kontrolowanych placebo badań fazy III oraz pięciu otwartych badań fazy I i fazy II.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (występującymi ≥1/10) zgromadzonymi z danych

dotyczących bezpieczeństwa stosowania są (w malejącej kolejności): zapalenie jamy ustnej, wysypka,

zmęczenie, biegunka, zakażenia, mdłości, pogorszenie apetytu, niedokrwistość, zaburzenia smaku,

zapalenie płuc (pneumonitis), obrzęki obwodowe, hiperglikemia, osłabienie, świąd, spadek masy

ciała, hipercholesterolemia, krwawienie z nosa, kaszel i ból głowy.

Najczęstsze działania niepożądane stopnia 3-4 (częstość występowania ≥1/100 do <1/10) to zapalenie

jamy ustnej, niedokrwistość, hiperglikemia, zakażenia, zmęczenie, biegunka, zapalenie płuc

(pneumonitis), osłabienie, małopłytkowość, neutropenia, duszność, białkomocz, limfopenia, krwotoki,

hipofosfatemia, wysypka, nadciśnienie tętnicze, zapalenie płuc (pneumonia), wzrost aktywności

aminotransferazy alaninowej (ALT), wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) i

cukrzyca. Nasilenie działań niepożądanych stopniowano wg CTCAE, wersja 3.0 i 4.03.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 3 przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych na podstawie zbiorczych

danych w łącznej populacji ocenianej pod względem bezpieczeństwa. Działania niepożądane zostały

przedstawione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz kategorią częstości.

Kategorie częstości określone są zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często

(≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo

rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działań

niepożądanych są one wymienione od najcięższych do najlżejszych.

Tabela 3

Działanie niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych

Klasa układu narządów

Częstość

Termin preferowany

Zakażenia i zarażenia

pasożytnicze

Bardzo częste

Zakażenia

Zaburzenia krwi i układu

chłonnego

Bardzo częste

Niedokrwistość

Częste

Małopłytkowość, neutropenia, leukopenia,

limfopenia

Niezbyt częste

Pancytopenia

Rzadkie

Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa

Zaburzenia układu

odpornościowego

Niezbyt częste

Nadwrażliwość

Zaburzenia metabolizmu i

odżywiania

Bardzo częste

Pogorszenie apetytu, hiperglikemia,

hipercholesterolemia

Częste

Hipertriglicerydemia, hipofosfatemia,

cukrzyca, hiperlipidemia, hipokaliemia,

odwodnienie, hipokalcemia

Zaburzenia psychiczne

Częste

Bezsenność

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo częste

Zaburzenia smaku, ból głowy

Niezbyt częste

Brak czucia smaku

Zaburzenia oka

Częste

Obrzęk powiek

Niezbyt częste

Zapalenie spojówek

Zaburzenia kardiologiczne

Niezbyt częste

Zastoinowa niewydolność serca

Zaburzenia naczyniowe

Częste

Krwotok

, nadciśnienie tętnicze

Niezbyt częste

Zaczerwienienie twarzy, zakrzepica żył

głębokich

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki piersiowej

i śródpiersia

Bardzo częste

Zapalenie płuc (pneumonitis)

, krwawienie

z nosa, kaszel

Częste

Duszność

Niezbyt częste

Krwioplucie, zatorowość płucna

Rzadkie

Zespół ostrej niewydolności oddechowej

(ARDS)

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo częste

Zapalenie jamy ustnej

, biegunka, mdłości

Częste

Wymioty, suchość w jamie ustnej, ból

brzucha, zapalenie błon śluzowych, ból w

jamie ustnej, niestrawność, zaburzenia

połykania

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

Częste

Wzrost aktywności aminotransferazy

asparaginianowej, wzrost aktywności

aminotransferazy alaninowej

Zaburzenia ze strony skóry i

tkanki podskórnej

Bardzo częste

Wysypka, świąd

Częste

Suchość skóry, zmiany w obrębie

paznokci, łysienie o łagodnym nasileniu,

trądzik, rumień, łamliwość paznokci,

zespół ręka-stopa, złuszczanie skóry,

zmiany skórne

Rzadkie

Obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

Częste

Bóle stawów

Zaburzenia czynności nerek i

układu moczowego

Częste

Białkomocz*, wzrost stężenia kreatyniny

we krwi, niewydolność nerek*

Niezbyt częste

Zwiększona częstość oddawania moczu w

ciągu dnia, ostra niewydolność nerek*

Zaburzenia układu rozrodczego

i piersi

Częste

Nieregularne miesiączkowanie

Niezbyt częste

Brak miesiączki

Zaburzenia ogólnoustrojowe i

zaburzenia w miejscu podania

leku

Bardzo częste

Zmęczenie, osłabienie, obrzęki obwodowe

Częste

Gorączka

Niezbyt częste

Ból w klatce piersiowej pochodzenia

pozasercowego, utrudnione gojenie się ran

Badania diagnostyczne

Bardzo częste

Zmniejszenie masy ciała

Patrz także podpunkt „Opis wybranych działań niepożądanych”

W tym wszystkie działania uwzględnione w klasie “zakażenia i zarażenia pasożytnicze”, w tym

(często) zapalenie płuc, zakażenie układu moczowego; (niezbyt często) zapalenie oskrzeli,

półpasiec, posocznica, ropnie i pojedyncze przypadki zakażeń oportunistycznych [np.

aspergiloza, kandydoza, pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis

jirovecii (carinii) (PJP, PCP) i zapalenie wątroby typu B (patrz także punkt 4.4)] oraz (rzadko)

wirusowe zapalenie mięśnia sercowego

W tym inne krwawienia z różnych miejsc niewymienione osobno

W tym (często) zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach i (rzadko)

krwotok do pęcherzyków płucnych, reakcje toksyczne ze strony płuc, zapalenie pęcherzyków

płucnych

W tym (bardzo często) zapalenie jamy ustnej, (często) aftowe zapalenie jamy ustnej,

owrzodzenie jamy ustnej i języka i (niezbyt często) ból języka, zapalenie języka

Częstość w oparciu o liczbę kobiet w wieku od 10 do 55 lat w danych zbiorczych

Opis wybranych działań niepożądanych

W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu

leczniczego do obrotu, podawanie ewerolimusu wiązano z ciężkimi przypadkami reaktywacji

wirusowego zapalenia wątroby typu B, włącznie z przypadkami prowadzącymi do zgonu.

Reaktywacja zakażenia jest spodziewanym działaniem w okresie występowania immunosupresji.

W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu

leczniczego do obrotu, stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami niewydolności nerek

(włącznie z przypadkami prowadzącymi do śmierci) i białkomoczem. Zaleca się kontrolowanie

czynności nerek (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych i na podstawie zgłoszeń spontanicznych zebranych po wprowadzeniu

produktu leczniczego do obrotu, podawanie ewerolimusu wiązano z przypadkami braku miesiączki

(wtórnego braku miesiączki i innych zaburzeń menstruacyjnych).

W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do

obrotu stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami pneumocystozowego zapalenia płuc

wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), z których część zakończyła się

zgonem pacjenta (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do

obrotu zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego, zarówno w przypadku jednoczesnego

stosowania inhibitorów ACE, jak i w przypadkach, gdy nie stosowano leków z tej grupy (patrz punkt

4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku

W łączonej populacji, ocenianej pod względem bezpieczeństwa, 37% pacjentów leczonych

ewerolimusem było w wieku ≥65 lat. Liczba pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane

prowadzące do zakończenia leczenia była wyższa w grupie pacjentów w wieku ≥65 lat (20% vs.

13%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były:

zapalenie płuc (pneumonitis, w tym choroba śródmiąższowa płuc), zapalenie jamy ustnej, uczucie

zmęczenia i duszność.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie

podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych

Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych

i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel: + 48 22 49 21 301

Fax: + 48 22 49 21 309

e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9

Przedawkowanie

Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są bardzo ograniczone. Po podaniu pojedynczej dawki do

70 mg obserwowano akceptowalną tolerancję. W każdym przypadku przedawkowania należy

stosować ogólne środki wspomagające.

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory

kinaz białkowych, kod ATC: L01XE10

Mechanizm działania

Ewerolimus jest selektywnym inhibitorem mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR jest

kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich

nowotworach złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc

kompleks, który hamuje działanie kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORCl). Zahamowanie szlaku

przekazywania sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek, hamując działanie

rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) oraz 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny

4E), które regulują aktywność białek uczestniczących w cyklu komórkowym, angiogenezie i

glikolizie. Uważa się, że substrat S6K1 fosforyluje domenę aktywacyjną 1 receptora estrogenowego,

odpowiedzialną za aktywację receptora niezależną od ligandu. Ewerolimus obniża poziom czynnika

wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) nasilającego procesy angiogenezy w obrębie guza.

Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka,

fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że ewerolimus

hamuje glikolizę guzów litych in vitro i in vivo.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zaawansowany rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych

BOLERO-2 (badanie CRAD001Y2301) było randomizowanym wieloośrodkowym badaniem fazy III

prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z zastosowaniem ewerolimusu w skojarzeniu z

eksemestanem w porównaniu do placebo w skojarzeniu z eksemestanem, w którym uczestniczyły

kobiety po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów estrogenowych, bez

nadekspresji receptora HER2/neu, u których wystąpiła wznowa lub progresja choroby po

wcześniejszym leczeniu letrozolem lub anastrozolem. Randomizacja była stratyfikowana względem

udokumentowanej wrażliwości na wcześniej stosowaną terapię hormonalną oraz obecności

przerzutów w narządach wewnętrznych. Wrażliwość na wcześniej stosowaną terapię hormonalną

definiowano jako (1) udokumentowaną korzyść kliniczną (odpowiedź całkowita [CR], odpowiedź

częściowa [PR], stabilizacja choroby ≥24 tygodnie) w trakcie stosowania co najmniej jednej terapii

hormonalnej w chorobie zaawansowanej lub (2) co najmniej 24 miesiące hormonalnej terapii

uzupełniającej przed wystąpieniem wznowy.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie bez progresji choroby (progression -

free survival, PFS) oceniane wg kryteriów RECIST (Kryteria Odpowiedzi na Leczenie w Guzach

Litych) na podstawie oceny badacza (badanie radiologiczne oceniane lokalnie). Dodatkowe analizy

PFS prowadzono w oparciu o niezależną centralną ocenę radiologiczną.

Do drugorzędowych punktów końcowych należało przeżycie całkowite (OS), wskaźnik obiektywnej

odpowiedzi na leczenie, wskaźnik korzyści klinicznej, bezpieczeństwo, zmiana jakości życia (QoL)

oraz czas do pogorszenia stanu sprawnościowego wg ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).

Łącznie 724 pacjentki zostały zrandomizowane w stosunku 2:1 do grupy leczenia skojarzonego

przyjmującej ewerolimus (10 mg na dobę) + eksemestan (25 mg na dobę) (n=485) lub do grupy

przyjmującej placebo + eksemestan (25 mg na dobę) (n=239). W momencie przeprowadzania

ostatecznej analizy OS, mediana czasu trwania leczenia ewerolimusem wyniosła 24,0 tygodnie

(zakres 1,0-199,1 tygodni). Mediana czasu trwania leczenia eksemestanem była dłuższa w grupie

przyjmującej ewerolimus + eksemestan i wyniosła 29,5 tygodni (1,0-199,1) w porównaniu do 14,1

tygodni (1,0-156,0) w grupie przyjmującej placebo + eksemestan.

W odniesieniu do pierwszorzędowych punktów końcowych wyniki dotyczące skuteczności

otrzymano po przeprowadzeniu ostatecznej analizy PFS (patrz Tabela 4 i Rycina 1). W chwili

progresji pacjentki z grupy otrzymującej placebo + eksemestan nie przechodziły do grupy

przyjmującej ewerolimus.

Tabela 4

Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu BOLERO-2

Analiza

Ewerolimus

a

n=485

Placebo

a

n=239

Iloraz ryzyka

Wartość

p

Mediana przeżycia wolnego od progresji (miesiące) (95% CI)

Ocena radiologiczna przeprowadzona

przez badacza

(6,9 do 8,5)

(2,8 do 4,1)

0,45

(0,38 do 0,54)

<0,0001

Niezależna ocena radiologiczna

11,0

(9,7 do 15,0)

(2,9 do 5,6)

0,38

(0,31 do 0,48)

<0,0001

Mediana przeżycia całkowitego (miesiące) (95% CI)

Mediana przeżycia całkowitego

31,0

(28,0 – 34,6)

26,6

(22,6 – 33,1)

0,89

(0,73 – 1,10)

0,1426

Najlepsza odpowiedź całkowita (%) (95% CI)

Wskaźnik odpowiedzi obiektywnych

12,6%

(9,8 do 15,9)

1,7%

(0,5 do 4,2)

<0,0001

Wskaźnik korzyści klinicznej

51,3%

(46,8 do

55,9)

26,4%

(20,9 do

32,4)

<0,0001

W skojarzeniu z eksemestanem

Wskaźnik odpowiedzi obiektywnych = odsetek pacjentek z odpowiedzią całkowitą lub częściową

Wskaźnik korzyści klinicznej = odsetek pacjentek z odpowiedzią całkowitą lub częściową, lub

chorobą stabilną ≥24 tygodnie

Nie dotyczy

Wartość p jest otrzymywana na podstawie dokładnego testu Cochrana-Mantela-Haenszela z

użyciem stratyfikowanej wersji testu permutacji Cochrana-Armitage’a.

Ryc. 1

Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji choroby w badaniu

BOLERO-2 (ocena wyniku badania radiologicznego dokonana przez badacza)

Szacowany wpływ leczenia na PFS został potwierdzony wynikami planowanej analizy podgrup w

odniesieniu do PFS wg oceny badacza. We wszystkich analizowanych podgrupach (wiek, wrażliwość

na wcześniej stosowaną terapię hormonalną, liczba zajętych narządów, obecność zmian

zlokalizowanych wyłącznie w kościach oraz przerzutów do narządów wewnętrznych oraz

występowanie we wszystkich najważniejszych podgrupach demograficznych i prognostycznych)

pozytywny wpływ leczenia obserwowano w grupie terapii skojarzonej ewerolimusem z

eksemestanem z szacowanym ilorazem ryzyka wynoszącym od 0,25 do 0,60 w porównaniu z grupą

otrzymującą placebo z eksemestanem.

Nie obserwowano różnic w czasie do pogorszenia (>5%) wyników funkcjonalnych domen QLQ-C30

w obu grupach.

Zaawansowane nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET)

RADIANT-3 (badanie CRAD001C2324), wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy,

prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem ewerolimusu w skojarzeniu z

najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC, ang. best supportive care) w porównaniu do

zastosowania placebo w skojarzeniu z BSC u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami

neuroendokrynnymi trzustki, wykazało istotną statystycznie korzyść kliniczną z zastosowania

ewerolimusu względem placebo, przejawiającą się 2,4-krotnym wydłużeniem mediany przeżycia

wolnego od progresji choroby (PFS) (11,04 miesiąca wobec 4,6 miesiąca), (HR 0,35; 95% CI: 0,27,

0,4 p<0,0001) (patrz Tabela 5 i Rycina 2).

W badaniu RADIANT-3 uczestniczyli pacjenci z wysoko lub średnio zróżnicowanymi nowotworami

neuroendokrynnymi trzustki, u których wystąpiła progresja choroby w ciągu 12 miesięcy. Dozwolone

było leczenie analogami somatostatyny, jako element BSC.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był PFS, oceniony za pomocą kryteriów RECIST

(Kryteria Odpowiedzi na Leczenie w przypadku Guzów Litych). Po udokumentowaniu

radiologicznym progresji choroby, badacz mógł ujawnić, jaki produkt leczniczy przyjmują pacjenci.

Pacjenci zrandomizowani do grupy przyjmującej placebo mogli następnie przyjmować ewerolimus w

otwartej fazie badania.

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: bezpieczeństwo stosowania, wskaźnik obiektywnej

odpowiedzi na leczenie, czas trwania odpowiedzi na leczenie oraz przeżycie całkowite (OS).

Łącznie 410 pacjentów zostało randomizowanych w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej ewerolimus

w dawce 10 mg na dobę (n=207) lub placebo (n=203). Dane dotyczące charakterystyki

demograficznej pacjentów były dobrze zrównoważone (mediana wieku 58 lat, 55% mężczyzn, 78,5%

pacjentów rasy białej). Pięćdziesiąt osiem procent pacjentów w obu grupach badania otrzymało

wcześniejsze leczenie systemowe. Mediana czasu trwania zaślepionego leczenia w badaniu wyniosła

37,8 tygodni (zakres 1,1-129,9 tygodni) w grupie pacjentów otrzymujących ewerolimus oraz 16,1

tygodni (zakres 0,4-147,0 tygodni) w grupie pacjentów otrzymujących placebo.

Po wystąpieniu progresji choroby lub po rozkodowaniu badania, 172 z 203 pacjentów (84,7%)

pierwotnie zrandomizowanych do grupy placebo przeszło do grupy otrzymującej otwarte leczenie

ewerolimusem. Mediana czasu trwania leczenia otwartego wyniosła 47,7 tygodni u wszystkich

pacjentów; 67,1 tygodni u 53 pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej ewerolimus,

którzy przeszli na otwarte leczenie ewerolimusem oraz 44,1 tygodni u 172 pacjentów

zrandomizowanych do grupy placebo, którzy przeszli do grupy otwartego leczenia ewerolimusem.

Tabela 5

Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu RADIANT-3

Populacja

Ewerolimus

n=207

Placebo

n=203

Iloraz ryzyka

(95% CI)

Wartość

p

Mediana przeżycia wolnego od progresji (miesiące) (95% CI)

Ocena radiologiczna

przeprowadzona przez

badacza

11,04

(8,41, 13,86)

4,60

(3,06, 5,39)

0,35

(0,27, 0,45)

<0,0001

Niezależna ocena

radiologiczna

13,67

(11,17, 18,79)

5,68

(5,39, 8,31)

0,38

(0,28, 0,51)

<0,0001

Mediana przeżycia całkowitego (miesiące) (95% CI)

Mediana przeżycia

całkowitego

44,02

(35,61, 51,75)

37,68

(29,14, 45,77)

0,94

(0,73, 1,20)

0,300

Ryc. 2

Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji choroby w badaniu

RADIANT-3 (ocena radiologiczna przeprowadzona przez badacza)

Liczba pacjentów z grupy ryzyka

Ewerolimus

Placebo

Zaawansowany rak nerkowokomórkowy

RECORD-1 (badanie CRAD001C2240), wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie

fazy III, z podwójnie ślepą próbą, w którym porównywano podawanie ewerolimusu w dawce 10 mg

na dobę z placebo, w każdym przypadku w połączeniu z najlepszym leczeniem wspomagającym u

pacjentów chorych na raka nerkowokomórkowego z przerzutami, u których nastąpił postęp choroby

podczas lub po leczeniu inhibitorami kinazy tyrozynowej receptora naczyniowo-śródbłonkowego

czynnika wzrostu (VEGFR-TKI – vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase

inhibitor) (sunitynibem, sorafenibem lub zarówno sunitynibem, jak i sorafenibem). Dozwolone było

również wcześniejsze leczenie bewacyzumabem i interferonem alfa. Pacjentów stratyfikowano

według skali prognostycznej Memorial Sloan-Kettering Cancer Center - MSKCC (rokowanie dobre -

pośrednie - niekorzystne) i według rodzaju przebytego leczenia przeciwnowotworowego (1 lub 2 leki

z grupy VEGFR-TKI).

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez progresji choroby, oceniane na podstawie

kryteriów RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, kryteria oceny odpowiedzi na

leczenie guzów litych) przez zaślepiony niezależny ośrodek centralny. Drugorzędowe punkty

końcowe badania to bezpieczeństwo stosowania, wskaźnik obiektywnych odpowiedzi guza na

leczenie, przeżywalność całkowita, objawy związane z chorobą i jakość życia. Po potwierdzonej

radiologicznie progresji choroby badacz mógł ujawnić przynależność pacjenta do grupy: pacjentom,

którzy zostali zrandomizowani do grupy przyjmującej placebo, mogło być zaoferowane leczenie

ewerolimusem w dawce 10 mg na dobę. Niezależna Komisja ds. Monitorowania Danych (ang.

Independent Data Monitoring Committee) zaleciła zakończenie badań w czasie drugiej analizy w

trakcie trwania badania, gdyż osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy.

Ogółem, 416 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej ewerolimus (n=277)

lub placebo (n=139). Pacjenci byli odpowiednio dobrani pod względem demograficznym (zbiorcza

mediana wieku: 61 lat; zakres 27-85, 78% mężczyzn, 88% uczestników rasy białej, liczba

wcześniejszych terapii VEGFR-TKI: [1-74%, 2-26%]. Mediana czasu trwania leczenia zaślepionego

wyniosła 141 dni (zakres 19-451 dni) w grupie pacjentów otrzymujących ewerolimus oraz 60 dni

(zakres 21-295 dni) w grupie pacjentów otrzymujących placebo.

Wykazano przewagę ewerolimusu w porównaniu do placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego

punktu końcowego, czyli przeżywalności bez progresji choroby, ze statystycznie istotnym 67%

obniżeniem ryzyka progresji choroby lub śmierci (patrz Tabela 6 i Rycina 3).

Tabela 6

RECORD-1 - Wyniki przeżywalności bez progresji choroby

Populacja

n

Ewerolimus

n=277

Placebo

n=139

Iloraz ryzyka

(95%CI)

Wartość p

Mediana

przeżycia bez progresji

(miesiące) (95% CI)

Analiza pierwszorzędowa

Razem (centralna

niezależna

analiza zaślepionej grupy

pacjentów)

(4,0-5,5)

(1,8-1,9)

0,33

(0,25-0,43)

<0,0001

Analizy pomocnicze/analizy czułości

Razem (ocena lokalna

dokonywana

przez badaczy)

(4,6-5,8)

(1,8-2,2)

0,32

(0,25-0,41)

<0,0001

Skala prognostyczna MSKCC (zaślepione niezależne oceny dokonane centralnie)

Rokowanie dobre

(4,0-7,4)

(1,9-2,8)

0,31

(0,19-0,50)

<0,0001

Rokowanie pośrednie

(3,8-5,5)

(1,8-1,9)

0,32

(0,22-0,44)

<0,0001

Rokowanie niekorzystne

(1,9-4,6)

(1,8-3,6)

0,44

(0,22-0,85)

0,007

Logarytmiczny test rang z warstwowym doborem prób

Ryc. 3

Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji choroby w badaniu

RECORD-1 (niezależna ocena centralna)

Wskaźniki przeżywalności bez progresji choroby w okresie sześciu miesięcy wyniosły 36% w grupie

przyjmującej ewerolimus w porównaniu z 9% w grupie przyjmującej placebo.

Potwierdzoną odpowiedź obiektywną zaobserwowano u 5 pacjentów (2%) przyjmujących

ewerolimus, podczas gdy nie zaobserwowano jej w ogóle w grupie przyjmującej placebo.

Tym samym, przeżywalność bez progresji choroby dotyczy głównie populacji z ustabilizowaną

chorobą (odpowiadającej 67% grupy przyjmującej ewerolimus).

Nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy przeżywalności całkowitej (iloraz ryzyka 0,87;

przedział ufności: 0,65-1,17; p=0,177). Po stwierdzeniu progresji choroby i podaniu ewerolimusu

pacjentom przydzielonym pierwotnie do grupy placebo, wykazano brak różnic w przeżywalności

całkowitej związanych z rodzajem leczenia.

Inne badania

Zapalenie jamy ustnej jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych

ewerolimusem (patrz punkt 4.4 i 4.8). W badaniu z jedną grupą terapeutyczną przeprowadzonym po

wprowadzeniu leku do obrotu z udziałem kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi

(n=92) stosowano miejscowe leczenie bezalkoholowym doustnym roztworem deksametazonu o

stężeniu 0,5 mg/5 ml w postaci płynu do płukania jamy ustnej (4 razy na dobę przez pierwsze 8

tygodni), od chwili rozpoczęcia leczenia ewerolimusem (w dawce 10 mg na dobę) w skojarzeniu z

eksemestanem (w dawce 25 mg na dobę), aby zmniejszyć częstość występowania i nasilenie

zapalenia jamy ustnej. Częstość występowania zapalenia jamy ustnej stopnia ≥2 po 8 tygodniach

wyniosła 2,4% (n=2/85 pacjentek, u których możliwe było dokonanie oceny), co było wartością

niższą od odsetków zgłaszanych w przeszłości. Częstość występowania zapalenia jamy ustnej stopnia

1. wyniosła 18,8% (n=16/85) i nie zgłaszano żadnych przypadków zapalenia jamy ustnej o 3. lub 4.

stopniu nasilenia. Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania leku w tym badaniu był spójny z profilem

bezpieczeństwa ustalonym dla ewerolimusu we wskazaniach onkologicznych i w stwardnieniu

guzowatym (TSC, ang. tuberous sclerosis complex), z wyjątkiem nieznacznie zwiększonej częstości

występowania kandydozy jamy ustnej, którą zgłaszano u 2,2% (n=2/92) pacjentów.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań ewerolimusu we

wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nowotworami neuroendokrynnymi trzustki i z

rakiem nerkowokomórkowym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Mediana czasu do osiągnięcia szczytowych wartości stężeń ewerolimusu (C

) po podaniu doustnym

w dawce 5 mg lub 10 mg na czczo lub z lekkim posiłkiem beztłuszczowym wynosiła 1 godzinę.

Wartość C

jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 5 mg do 10 mg. Ewerolimus jest

substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP.

Wpływ pokarmu

U zdrowych pacjentów, posiłki bogate w tłuszcze obniżały ogólnoustrojową ekspozycję na

ewerolimus w dawce 10 mg (mierzoną wartością pola pod krzywą stężeń, AUC) o 22%, a szczytowe

stężenie w osoczu C

o 54%. Posiłki ubogie w tłuszcze obniżały wartość AUC o 32%, a C

42%. Mimo to, posiłki nie miały wyraźnego wpływu na profil zależności stężenia od czasu po fazie

wchłaniania.

Dystrybucja

Stosunek stężenia ewerolimusu we krwi do stężenia w osoczu, zależny od stężenia w zakresie dawek

od 5 do 5 000 ng/ml, wyniósł od 17% do 73%. U pacjentów chorujących na nowotwory złośliwe

leczonych ewerolimusem w dawce 10 mg na dobę około 20% stężenia ewerolimusu we krwi pełnej

zawiera się w osoczu. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 74% zarówno u zdrowych osób, jak i

pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowanymi

nowotworami litymi objętość dystrybucji V

wyniosła 191 l dla kompartmentu centralnego i 517 l dla

kompartmentu obwodowego.

Metabolizm

Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i PgP. Po podaniu doustnym, ewerolimus jest głównym

związkiem krążącym we krwi. W ludzkiej krwi zidentyfikowano sześć głównych metabolitów

substancji ewerolimus, m.in. trzy metabolity monohydroksylowe, dwa produkty hydrolityczne z

otwartymi pierścieniami i koniugat ewerolimusu z fosfatydylocholiną. Wymienione metabolity

wykryto również u zwierząt w badaniach toksyczności. Wykazywały one aktywność około 100 razy

mniejszą niż ewerolimus. W związku z tym, uważa się, że ewerolimus [w formie podstawowej] jest

głównie odpowiedzialny za całą aktywność farmakologiczną.

Eliminacja

Średni klirens po podaniu doustnym (CL/F) ewerolimusu w dawce 10 mg na dobę u pacjentów z

zaawansowanymi nowotworami litymi wyniósł 24,5 l/h. Średni półokres eliminacji ewerolimusu

wynosi około 30 godzin.

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących wydalania ewerolimusu u pacjentów

chorujących na nowotwory złośliwe, jednak dostępne są dane z badań przeprowadzonych z udziałem

pacjentów po przeszczepach. Po podaniu jednej dawki ewerolimusu znakowanego izotopowo w

połączeniu z cyklosporyną 80% radioaktywnej substancji znaleziono w kale, a 5% zostało wydalone z

moczem. W moczu i kale nie wykryto leku w postaci niezmienionej.

Właściwości farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym

Po podaniu ewerolimusu pacjentom z zaawansowanymi nowotworami litymi wartość AUC

0-τ

w stanie

stacjonarnym była proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 5 mg do 10 mg na dobę. Stan

stacjonarny osiągano w ciągu dwóch tygodni. Wartości C

są proporcjonalne do dawki w zakresie

od 5 mg do 10 mg. T

wynosi od 1 do 2 godzin od podania leku. Stwierdzono znamienną korelację

pomiędzy AUC

0-τ

oraz minimalnym stężeniem w stanie stacjonarnym, przed podaniem kolejnej dawki

leku.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Bezpieczeństwo stosowania, tolerancja i farmakokinetyka ewerolimusu były oceniane w dwóch

badaniach z podaniem pojedynczej doustnej dawki ewerolimusu w postaci tabletek 8 i 34 pacjentom z

zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu z działaniem leku u osób z prawidłową czynnością

wątroby.

W pierwszym badaniu średnia AUC ewerolimusu podanego 8 pacjentom z umiarkowanymi

zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) wzrosła dwukrotnie w porównaniu z 8

pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.

W drugim badaniu z udziałem 34 pacjentów z różnymi zaburzeniami czynności wątroby w

porównaniu z osobami zdrowymi odnotowano 1,6-krotny, 3,3-krotny oraz 3,6-krotny wzrost

ekspozycji na lek (tzn. AUC

0-inf

) odpowiednio u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh),

umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności

wątroby.

Symulacje dotyczące farmakokinetyki po podaniu wielokrotnych dawek leku uzasadniają zalecenia

dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby na podstawie klasyfikacji w

skali Child-Pugh.

Na podstawie wyników osiągniętych w tych dwóch badaniach, u pacjentów z zaburzeniami czynności

wątroby zaleca się modyfikację dawki leku (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u 170 pacjentów z zaawansowanymi

nowotworami litymi nie wykryto znaczącego wpływu klirensu kreatyniny (25-178 ml/min) na klirens

(CL/F) ewerolimusu. Zaburzenia czynności nerek po przeszczepie (klirens kreatyniny w zakresie 11-

107 ml/min) nie wpływały na parametry farmakokinetyczne ewerolimusu u pacjentów po przebytym

przeszczepie.

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu właściwości farmakokinetycznych u pacjentów chorujących na nowotwory złośliwe nie

wykryto znaczącego wpływu wieku (27-85 lat) na klirens ewerolimusu podanego doustnie.

Pochodzenie etniczne

Klirens po podaniu doustnym (CL/F) jest podobny u pacjentów pochodzenia japońskiego i pacjentów

rasy białej z podobną czynnością wątroby chorujących na nowotwory złośliwe. W analizie

farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że wartość CL/F jest średnio o 20% wyższa u pacjentów

rasy czarnej po przeszczepie.

5.3

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przedkliniczny profil bezpieczeństwa ewerolimusu oceniano u myszy, szczurów, miniaturowych

świń, małp i królików. Głównymi narządami docelowymi były układy rozrodcze samców i samic

(zwyrodnieniowe zmiany w jądrach, zmniejszona zawartość plemników w najądrzach i zanik macicy)

u kilku gatunków; płuca (zwiększona liczba makrofagów w pęcherzykach płucnych) szczurów i

myszy; trzustka (degranulacja i wakuolizacja komórek zewnątrzwydzielniczych odpowiednio u małp i

świnek miniaturowych oraz zwyrodnienie komórek Langerhansa u małp) oraz oczy (zmętnienia

przednich szwów soczewki) - tylko u szczurów. Zaobserwowano nieznaczne zmiany w obrębie nerek

u szczurów (nasilenie powstawania lipofuscyny wraz z wiekiem w nabłonku cewek nerkowych

zwiększa się w wodonerczu) i u myszy (zaostrzenie stanu wcześniej istniejących zmian). Nie

obserwowano działania toksycznego na nerki u małp i miniaturowych świń.

Ewerolimus wydaje się zaostrzać stan chorób współistniejących (przewlekłe zapalenie mięśnia

sercowego u szczurów, zakażenie osocza i serca wirusem Coxsackie u małp, zakażenie kokcydiami

żołądka i jelit u świń miniaturowych, zmiany skórne u myszy i małp). Opisane wyżej przypadki

obserwowano na ogół przy ekspozycji ogólnoustrojowej w zakresie dawek terapeutycznych lub

powyżej tego zakresu, poza przypadkami u szczurów, które wystąpiły poniżej dawek terapeutycznych

ze względu na wysoką dystrybucję tkankową.

W badaniu płodności samców szczurów, stwierdzano zmiany morfologii jąder przy dawce 0,5 mg/kg

mc. i wyższych; przy 5 mg/kg mc. zmniejszona była ruchliwość plemników, liczba plemników,

stężenie testosteronu w osoczu. Dawki te ograniczały płodność samców. Udowodniono odwracalność

tego stanu.

Badania rozrodczości u zwierząt nie wykazały wpływu na płodność samic. Jednak doustne dawki

ewerolimusu podane samicom szczurów wynoszące ≥0,1 mg/kg (około 4% AUC

0-24h

u pacjentów

otrzymujących dawkę dobową 10 mg) skutkowały zwiększeniem liczby poronień w okresie

przedimplantacyjnym.

Ewerolimus przenikał przez łożysko i wykazywał działanie toksyczne na płód. U szczurów

ewerolimus wykazywał toksyczność dla embrionu i płodu przy ekspozycji ogólnoustrojowej poniżej

zakresu terapeutycznego, co odzwierciedlała śmiertelność i zmniejszona masa płodów. Ryzyko

wystąpienia zmian szkieletowych i wad wrodzonych (np. rozszczepu mostka) wzrosło przy dawce 0,3

i 0,9 mg/kg mc. U królików działanie toksyczne na embriony objawiało się zwiększeniem późnych

resorpcji.

W badaniach genotoksyczności spełniających kryteria zakończenia badań w związku z

genotoksycznością nie zaobserwowano działania klastogennego i mutagennego. Podawanie

ewerolimusu myszom i szczurom przez okres do 2 lat nie spowodowało działania rakotwórczego

nawet przy najwyższych dawkach, będących odpowiednio 3,9 i 0,2 razy większe od szacowanej

ekspozycji u ludzi.

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Butylohydroksytoluen (E 321)

Hypromeloza

3 mPa∙s

Laktoza

Krospowidon typ A

Magnezu stearynian

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3

Okres ważności

2 lata

6.4

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium.

Produkt leczniczy Everolimus Stada o mocach 2,5, 5 mg i 10 mg jest dostępny w opakowaniach

zawierających 10, 30, 90 tabletek lub 10x1, 30x1, 90x1 tabletek (blistry jednodawkowe).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z

lokalnymi przepisami.

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Niemcy

8.

NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Everolimus Stada, 2,5 mg, tabletki: 24759

Everolimus Stada, 5 mg, tabletki: 24760

Everolimus Stada, 10 mg, tabletki: 24761

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia: 25.05.2018

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

13.03.2019

Podobne produkty

Wyszukaj powiadomienia związane z tym produktem

Udostępnij tę informację