Everolimus Mylan 5 mg tabletki

Polska - polski - URPL (Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych)

Kup teraz

Składnik aktywny:
Everolimusum
Dostępny od:
Mylan S.A.S.
Kod ATC:
L01XE10
INN (International Nazwa):
Everolimusum
Dawkowanie:
5 mg
Forma farmaceutyczna:
tabletki
Podsumowanie produktu:
30 tabl., 05901797710767, Rpz
Numer pozwolenia:
25523

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Everolimus Mylan, 2,5 mg, tabletki

Everolimus Mylan, 5 mg, tabletki

Everolimus Mylan, 10 mg, tabletki

Everolimusum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ

zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.

Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może

zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy

niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub

farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

Co to jest lek Everolimus Mylan i w jakim celu się go stosuje

Informacje ważne przed zastosowaniem leku Everolimus Mylan

Jak przyjmować lek Everolimus Mylan

Możliwe działania niepożądane

Jak przechowywać lek Everolimus Mylan

Zawartość opakowania i inne informacje

1.

Co to jest lek Everolimus Mylan i w jakim celu się go stosuje

Everolimus Mylan jest lekiem przeciwnowotworowym zawierającym substancję czynną

ewerolimus. Ewerolimus zmniejsza dopływ krwi do guza oraz spowalnia wzrost i

rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych.

Lek Everolimus Mylan jest stosowany u osób dorosłych w leczeniu:

-

raka piersi z ekspresją receptorów hormonalnych u kobiet po menopauzie, u których inne

leki (tzw. niesteroidowe inhibitory aromatazy) przestały utrzymywać chorobę pod kontrolą.

Ten lek jest podawany razem z lekiem o nazwie eksemestan, należącym do grupy

steroidowych inhibitorów aromatazy, stosowanym w ramach hormonalnej terapii

przeciwnowotworowej;

-

zaawansowanych nowotworów zwanych nowotworami neuroendokrynnymi, które pochodzą

z żołądka, jelit, płuc lub trzustki. Lek podawany jest w przypadku, gdy nowotwór jest

nieoperacyjny i nie wytwarza nadmiernych ilości określonych hormonów lub innych

pokrewnych substancji naturalnych;

-

zaawansowanego raka nerki (zaawansowany rak nerkowokomórkowy) w sytuacji, gdy

inne metody leczenia (tak zwana terapia anty-VEGF) nie powstrzymały rozwoju

choroby.

2.

Informacje ważne przed zastosowaniem leku Everolimus Mylan

Lek Everolimus Mylan może być przepisany wyłącznie przez lekarza posiadającego

doświadczenie w leczeniu nowotworów. Należy dokładnie przestrzegać wszystkich zaleceń

lekarza. Mogą one różnić się od informacji ogólnych zawartych w tej ulotce. W razie

jakichkolwiek wątpliwości dotyczących leku Everolimus Mylan lub wyboru tego leku dla

określonego pacjenta należy zwrócić się do lekarza.

Kiedy nie stosować leku Everolimus Mylan:

jeśli pacjent ma

uczulenie na ewerolimus, substancje pokrewne, takie jak syrolimus albo

temsyrolimus, lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku

(wymienionych w

punkcie 6).

Jeśli pacjent uważa, że może być uczulony, powinien poradzić się lekarza.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem stosowania leku Everolimus Mylan należy omówić to z lekarzem:

-

jeśli pacjent ma jakiekolwiek

zaburzenia wątroby

lub jeśli kiedykolwiek rozpoznano u

niego

chorobę

, która mogła

uszkodzić wątrobę

. W takim przypadku lekarz może

przepisać inną dawkę leku Everolimus Mylan;

-

jeśli pacjent choruje na

cukrzycę

(wysokie stężenie cukru we krwi). Lek Everolimus

Mylan może spowodować wzrost stężenia cukru we krwi i nasilić objawy cukrzycy. Taki

stan może wymagać podawania insuliny i (lub) doustnych leków przeciwcukrzycowych.

Należy powiadomić lekarza, jeśli pacjent odczuwa nadmierne pragnienie lub częściej

oddaje mocz;

-

jeśli pacjent wymaga podania

szczepionki

w trakcie stosowania leku Everolimus Mylan;

-

jeśli u pacjenta stwierdzono

wysokie stężenie cholesterolu

. Lek Everolimus Mylan może

spowodować podwyższenie stężenia cholesterolu i (lub) innych tłuszczów we krwi;

-

jeśli u pacjenta niedawno przeprowadzono

poważną operację

lub jeśli

rana pooperacyjna

jeszcze się nie zagoiła.

Lek Everolimus Mylan może zwiększyć ryzyko powikłań procesu

gojenia się ran;

-

jeśli u pacjenta rozpoznano

zakażenie

. Przed rozpoczęciem stosowania leku Everolimus

Mylan może być konieczne wyleczenie zakażenia;

-

jeśli pacjent chorował w przeszłości na

wirusowe zapalenie wątroby typu B

– ze względu

na możliwość reaktywacji zakażenia w czasie stosowania leku Everolimus Mylan (patrz

punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”).

Lek Everolimus Mylan może również:

-

osłabiać układ odpornościowy. Dlatego w czasie przyjmowania leku Everolimus Mylan

ryzyko zakażenia może być zwiększone;

-

wpływać na czynność nerek. Dlatego podczas przyjmowania leku Everolimus Mylan

lekarz będzie kontrolował czynność nerek u pacjenta;

-

wywoływać duszność, kaszel i gorączkę.

Należy poinformować lekarza

, jeśli u pacjenta wystąpią te objawy.

W trakcie leczenia u pacjenta będą regularnie wykonywane analizy krwi. Kontrolowana będzie

liczba komórek krwi (krwinek białych, krwinek czerwonych i płytek krwi), aby sprawdzić czy

lek Everolimus Mylan nie ma niepożądanego wpływu na te komórki. Wykonywane będą także

badania krwi, aby skontrolować czynność nerek (stężenie kreatyniny), czynność wątroby

(aktywność aminotransferaz) oraz stężenie cukru i cholesterolu we krwi, ponieważ lek

Everolimus Mylan może również na nie wpływać.

Dzieci i młodzież

Nie należy stosować leku Everolimus Mylan u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat).

Lek Everolimus Mylan a inne leki

Lek Everolimus Mylan może wpływać na sposób działania niektórych innych leków. Jeżeli

pacjent przyjmuje inne leki równocześnie z lekiem Everolimus Mylan, konieczna może być

zmiana przez lekarza dawki leku Everolimus Mylan lub tych innych leków.

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie

o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta

obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

Wymienione niżej leki mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych leku Everolimus

Mylan:

-

ketokonazol

itrakonazol

worykonazol

flukonazol

oraz

inne leki

przeciwgrzybicze,

stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych;

-

klarytromycyna, telitromycyna

erytromycyna, antybiotyki

stosowane w leczeniu

zakażeń bakteryjnych;

-

rytonawir

i inne

leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV/AIDS;

-

werapamil

diltiazem

, stosowane w leczeniu chorób serca lub nadciśnienia;

-

dronedaron

, lek stosowany w celu przywrócenia prawidłowej akcji serca;

-

cyklosporyna

, lek stosowany w celu zapobieżenia odrzuceniu przeszczepu przez organizm;

-

imatynib

, stosowany w celu zahamowania wzrostu nieprawidłowych komórek;

-

inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE)

(takie jak

ramipryl

stosowane w leczeniu nadciśnienia lub innych zaburzeń układu sercowo-naczyniowego.

Niżej wymienione leki mogą zmniejszać skuteczność leku Everolimus Mylan:

-

ryfampicyna

, stosowana w leczeniu gruźlicy;

-

efawirenz

newirapina

, stosowane w leczeniu zakażenia HIV/AIDS;

-

ziele dziurawca

Hypericum perforatum

,

preparat ziołowy stosowany w leczeniu depresji i

innych zaburzeń;

-

deksametazon

, kortykosteroid stosowany w leczeniu wielu schorzeń, w tym stanów

zapalnych lub zaburzeń immunologicznych;

-

fenytoina

karbamazepina

fenobarbital

oraz inne

leki przeciwpadaczkowe

stosowane

w celu powstrzymania drgawek lub napadów padaczkowych.

Należy unikać stosowania tych leków w czasie przyjmowania leku Everolimus Mylan. Jeżeli

pacjent przyjmuje którykolwiek z powyższych leków, lekarz może zamienić ten lek na inny lub

zmienić wysokość dawki leku Everolimus Mylan.

Lek Everolimus Mylan z jedzeniem i piciem

Lek Everolimus Mylan należy przyjmować codziennie o tej samej porze, zawsze podczas posiłku

lub niezależnie od pokarmu. Należy unikać spożywania

grejpfrutów

soku grejpfrutowego

czasie przyjmowania leku Everolimus Mylan.

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność

Ciąża

Lek Everolimus Mylan może zaszkodzić nienarodzonemu dziecku i nie jest zalecany w czasie

ciąży. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub przypuszcza, że może być w ciąży, powinna poradzić się

lekarza. Lekarz powie pacjentce, czy może ona przyjmować ten lek w czasie ciąży.

Kobiety, które mogą zajść w ciążę, powinny stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji

w czasie leczenia. Jeżeli pomimo tych środków pacjentka podejrzewa, że mogła zajść w ciążę,

powinna poradzić się lekarza zanim przyjmie kolejną dawkę leku Everolimus Mylan.

Karmienie piersią

Lek Everolimus Mylan może zaszkodzić niemowlęciu karmionemu piersią. Kobiety nie powinny

karmić piersią w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki ewerolimusu.

Kobiety karmiące piersią powinny poinformować o tym lekarza.

Płodność u kobiet

U niektórych kobiet otrzymujących lek Everolimus Mylan stwierdzono brak miesiączki

(zaprzestanie miesiączkowania).

Lek Everolimus Mylan może wpływać na płodność u kobiet. Jeśli kobieta chce mieć dzieci,

powinna powiedzieć o tym lekarzowi.

Płodność u mężczyzn

Lek Everolimus Mylan może wpływać na płodność u mężczyzn. Jeśli mężczyzna chce zostać ojcem,

powinien powiedzieć o tym lekarzowi.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Jeśli pacjent odczuwa nietypowe zmęczenie (zmęczenie jest bardzo częstym działaniem

niepożądanym), powinien zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia

pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Lek Everolimus Mylan zawiera laktozę

Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy powiedzieć o tym

lekarzowi przed zastosowaniem leku.

3.

Jak przyjmować lek Everolimus Mylan

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W

razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Zalecana dawka to 10 mg przyjmowane raz na dobę. Lekarz poinformuje pacjenta, ile

tabletek leku Everolimus Mylan ma przyjmować.

Jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności wątroby, lekarz może rozpocząć leczenie od

niższej dawki leku Everolimus Mylan (2,5, 5 lub 7,5 mg na dobę).

W przypadku wystąpienia pewnych działań niepożądanych podczas przyjmowania leku

Everolimus Mylan (patrz punkt 4) lekarz może zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie na

krótki czas lub na stałe.

Lek Everolimus Mylan należy przyjmować raz na dobę, codziennie mniej więcej o tej samej

porze, zawsze tak samo - podczas posiłku lub niezależnie od pokarmu. Tabletki należy

połykać w całości popijając szklanką wody. Nie należy żuć ani rozgryzać tabletek.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Everolimus Mylan

-

W razie przyjęcia przez pacjenta zbyt dużej dawki leku Everolimus Mylan lub

przypadkowego przyjęcia tabletek przez inną osobę, należy niezwłocznie zgłosić się do

lekarza lub do szpitala. Może być konieczne natychmiastowe leczenie.

-

Należy wziąć ze sobą opakowanie leku i tę ulotkę informacyjną, aby lekarz dowiedział się, co

pacjent przyjął.

Pominięcie przyjęcia leku Everolimus Mylan

W przypadku pominięcia dawki leku Everolimus Mylan należy przyjąć następną dawkę w

wyznaczonym terminie. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia

pominiętej tabletki.

Przerwanie przyjmowania leku Everolimus Mylan

Nie należy przerywać przyjmowania leku Everolimus Mylan bez zalecenia lekarza.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić

się do lekarza lub farmaceuty.

4.

Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych niżej objawów reakcji alergicznej

należy natychmiast PRZERWAĆ przyjmowanie leku Everolimus Mylan i zgłosić się do lekarza:

trudności w oddychaniu lub przełykaniu;

obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła;

silny świąd skóry z czerwoną wysypką lub guzkowatymi wykwitami.

Ciężkie działania niepożądane leku Everolimus Mylan:

Bardzo często

(mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób)

Podwyższenie temperatury, dreszcze (objawy zakażenia)

Gorączka, kaszel, trudności z oddychaniem, świszczący oddech (objawy zapalenia płuc)

Często

(mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 osób)

Nadmierne pragnienie, oddawanie dużych ilości moczu, zwiększenie apetytu z utratą masy

ciała, zmęczenie (objawy cukrzycy)

Krwawienie (krwotok), na przykład z naczyń ściany jelit

Znaczne zmniejszenie ilości oddawanego moczu (objaw niewydolności nerek)

Niezbyt często

(mogą występować nie częściej niż u 1 na 100 osób)

Gorączka, wysypka, ból i zapalenie stawów, a także zmęczenie, utrata apetytu, nudności,

żółtaczka (zażółcenie skóry), ból w prawym nadbrzuszu, jasne zabarwienie stolca, ciemne

zabarwienie moczu (możliwe objawy reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B)

Duszność, trudności z oddychaniem w pozycji leżącej, obrzęk stóp lub nóg (objawy

niewydolności serca)

Obrzęk i (lub) ból jednej kończyny dolnej, zazwyczaj podudzia, zaczerwienienie lub wzrost

temperatury skóry w miejscu zmienionym chorobowo (objawy niedrożności naczynia

krwionośnego (żyły) w kończynie dolnej spowodowanej przez zakrzep krwi)

Nagle występująca duszność, ból w klatce piersiowej lub odkrztuszanie krwi (możliwe

objawy zatoru płucnego występującego w przypadku niedrożności jednej lub większej liczby

tętnic w płucach)

Znaczne zmniejszenie ilości oddawanego moczu, obrzęk kończyn dolnych, uczucie

dezorientacji, ból pleców (objawy ostrej niewydolności nerek)

Wysypka, świąd, pokrzywka

Trudności z oddychaniem lub przełykaniem, zawroty głowy (objawy ciężkiej reakcji

alergicznej, znanej także jako reakcja nadwrażliwości)

Rzadko

(mogą występować nie częściej niż u 1 na 1000 osób)

Duszność lub szybki oddech (objawy zespołu ostrej niewydolności oddechowej)

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych działań niepożądanych należy

niezwłocznie powiadomić lekarza, ponieważ mogą one mieć zagrażające życiu następstwa.

Inne możliwe działania niepożądane leku Everolimus Mylan:

Bardzo często

(mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób)

Zmęczenie, duszność, zawroty głowy, blada skóra, objawy zmniejszonej liczby krwinek

czerwonych (niedokrwistości)

Wysokie stężenie cukru we krwi (hiperglikemia)

Utrata apetytu, wysokie stężenie lipidów (tłuszczów) we krwi (hipercholesterolemia)

Zaburzenia smaku (zmiana odczuwania smaku)

Ból głowy

Krwawienia z nosa

Kaszel

Owrzodzenie jamy ustnej

Zaburzenia żołądka, w tym nudności (mdłości) lub biegunka

Wysypka

Świąd (swędzenie)

Uczucie osłabienia lub zmęczenia, opuchnięcie ramion, dłoni, stóp, kostek lub innych

części ciała (objawy obrzęku)

Utrata masy ciała

Często

(mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 osób)

Samoistne krwawienia lub wylewy podskórne (objawy zmniejszenia liczby płytek krwi,

zwanego małopłytkowością)

gorączka, ból gardła, owrzodzenie jamy ustnej w przebiegu zakażenia (objawy

zmniejszenia liczby krwinek białych, leukopenii, limfopenii i (lub) neutropenii)

Duszność (zadyszka)

Pragnienie, zmniejszenie ilości oddawanego moczu, ciemne zabarwienie moczu, suchość i

zaczerwienienie skóry, rozdrażnienie (objawy odwodnienia)

Zaburzenia snu (bezsenność)

Ból głowy, zawroty głowy (objawy wysokiego ciśnienia krwi, zwane nadciśnieniem)

Gorączka

Zapalenie błony wyściełającej wnętrze jamy ustnej, żołądka, jelit

Suchość w ustach

Zgaga (niestrawność)

Wymioty

Trudności z przełykaniem (zaburzenia połykania)

Ból brzucha

Trądzik

Wysypka i ból wnętrza dłoni lub podeszew stóp (zespół ręka-stopa)

Zaczerwienienie skóry (rumień)

Ból stawów

Ból jamy ustnej

Zaburzenia miesiączkowania, takie jak nieregularne miesiączki

Wysokie stężenie lipidów (tłuszczów) we krwi (hiperlipidemia, podwyższenie stężenia

triglicerydów)

Niskie stężenie potasu we krwi (hipokaliemia)

Niskie stężenie fosforanów we krwi (hipofosfatemia)

Niskie stężenie wapnia we krwi (hipokalcemia)

Suchość skóry, łuszczenie się skóry, zmiany skórne

Zaburzenia paznokci, łamliwość paznokci

Słabo nasilone wypadanie włosów

Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (zwiększenie aktywności aminotransferazy

alaninowej i asparaginianowej we krwi)

Nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek (zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi)

Wydzielina z oka z towarzyszącym świądem, zaczerwienieniem i obrzękiem

Obecność białka w moczu

Niezbyt często

(mogą występować nie częściej niż u 1 na 100 osób)

Osłabienie, samoistne krwawienia lub siniaki i częste zakażenia z takimi objawami, jak

gorączka, dreszcze, ból gardła lub owrzodzenie jamy ustnej (objawy zmniejszenia liczby

komórek krwi, zwanego pancytopenią)

Utrata czucia smaku (zaburzenia smaku)

Odkrztuszanie krwi (krwioplucie)

Zaburzenia miesiączkowania, takie jak brak miesiączki

Częstsze oddawania moczu w ciągu dnia

Ból w klatce piersiowej

Nieprawidłowe gojenie ran

Uderzenia gorąca

Przekrwienie lub zaczerwienienie oczu (zapalenie spojówek)

Rzadko

(mogą występować nie częściej niż u 1 na 1000 osób)

Zmęczenie, duszność, zawroty głowy, blada skóra (objawy zmniejszenia liczby krwinek

czerwonych, przypuszczalnie w wyniku pewnego rodzaju niedokrwistości zwanego wybiórczą

aplazją czerwonokrwinkową)

Obrzęk twarzy, obrzęki wokół oczu, ust oraz obrzęk wnętrza jamy ustnej i (lub) gardła, a także

obrzęk języka i trudności z oddychaniem albo przełykaniem (zwany także obrzękiem

naczynioruchowym), może być objawem reakcji alergicznej

Jeśli te działania niepożądane znacząco się nasilą, należy powiadomić lekarza i (lub)

farmaceutę. W większości przypadków te działania niepożądane są łagodne lub

umiarkowanie nasilone i na ogół ustępują po przerwaniu leczenia na kilka dni.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane

niewymienione

ulotce,

należy

powiedzieć

lekarzowi

farmaceucie.

Działania

niepożądane

można

zgłaszać

bezpośrednio

Departamentu

Monitorowania

Niepożądanych

Działań

Produktów

Leczniczych

Urzędu

Rejestracji

Produktów

Leczniczych,

Wyrobów

Medycznych i Produktów Biobójczych:

Aleje Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel.:+48 22 49 21 301

Faks:+48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat

bezpieczeństwa stosowania leku.

5.

Jak przechowywać lek Everolimus Mylan

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i folii

pokrywającej blister po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Brak specjalnych wymagań dotyczących temperatury przechowywania tego leku.

Numer serii zamieszczono na pudełku i folii pokrywającej blister po: Lot.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji, ani domowych pojemników na odpadki. Należy

zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże

chronić środowisko.

6.

Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Everolimus Mylan

Substancją czynną leku jest ewerolimus. Każda tabletka zawiera 2,5 mg, 5 mg lub 10 mg

ewerolimusu.

Pozostałe składniki to: butylohydroksytoluen (E 321), hypromeloza (2910)

(2 mPa·s) (E 464), laktoza, laktoza jednowodna, krospowidon (typ A) (E 1202)

oraz magnezu stearynian (E 470b).

Jak wygląda lek Everolimus Mylan i co zawiera opakowanie

Everolimus Mylan 2,5 mg to białe lub prawie białe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki (o

wymiarach około 10 x 5 mm) z wytłoczonym oznakowaniem E9VS po jednej stronie i 2,5 po

drugiej stronie.

Everolimus Mylan 5 mg to białe lub prawie białe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki (o

wymiarach około 13 x 6 mm) z wytłoczonym po jednej stronie oznakowaniem E9VS 5.

Everolimus Mylan 10 mg to białe lub prawie białe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki (o

wymiarach około 16 x 8 mm) z wytłoczonym po jednej stronie oznakowaniem E9VS 10.

Opakowanie zawiera 30 tabletek.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca

Podmiot odpowiedzialny

Mylan S.A.S.

117 Alleé des Parcs

69 800 Saint-Priest

Francja

Wytwórca / Importer:

Synthon Hispania SL

C/Castelló no°1

Pol. Las Salinas

Sant Boi de Llobregat

08830 Barcelona

Hiszpania

Synthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Holandia

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do przedstawiciela

podmiotu odpowiedzialnego:

Mylan Healthcare Sp. z o.o.

Tel: +48 22 546 64 00

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Everolimus Mylan, 2,5 mg, tabletki

Everolimus Mylan, 5 mg, tabletki

Everolimus Mylan, 10 mg, tabletki

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Everolimus Mylan, 2,5 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera 74,3 mg laktozy.

Everolimus Mylan, 5 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera 148,5 mg laktozy.

Everolimus Mylan, 10 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera 297,0 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Tabletka 2,5 mg: białe lub prawie białe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki (o wymiarach około 10 x 5 mm) z

wytłoczonym oznakowaniem E9VS po jednej stronie i 2,5 po drugiej stronie.

Tabletka 5 mg: białe lub prawie białe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki (o wymiarach około 13 x 6 mm) z

wytłoczonym po jednej stronie oznakowaniem E9VS 5.

Tabletka 10 mg: białe lub prawie białe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki (o wymiarach około 16 x 8 mm) z

wytłoczonym po jednej stronie oznakowaniem E9VS 10.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

Rak piersi z dodatnią ekspresją receptora hormonalnego w zaawansowanym stadium

Everolimus Mylan jest wskazany do stosowania w leczeniu zaawansowanego raka piersi z dodatnią ekspresją

receptora hormonalnego i ujemną ekspresją genu HER2/neu w skojarzeniu z eksemastanem u kobiet po

menopauzie bez objawowego zajęcia narządów wewnętrznych w przypadku stwierdzenia wznowy lub progresji

po leczeniu niesteroidowym inhibitorem aromatazy.

Nowotwory neuroendokrynne trzustki

Everolimus Mylan jest wskazany do stosowania w leczeniu nieoperacyjnych lub przerzutowych, dobrze lub

średnio zróżnicowanych guzów neuroendokrynnych trzustki u osób dorosłych, u których nastąpiła progresja

choroby.

Nowotwory neuroendokrynne przewodu pokarmowego lub płuc

Everolimus

Mylan

jest

wskazany

stosowania

leczeniu

nieoperacyjnych

przerzutowych,

dobrze

zróżnicowanych

stopniu

zaawansowania),

niemających

charakteru

czynnościowego

guzów

neuroendokrynnych przewodu pokarmowego lub płuc u osób dorosłych, u których nastąpiła progresja choroby

(patrz punkty 4.4 i 5.1).

Rak nerkowokomórkowy

Everolimus Mylan jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem

nerkowokomórkowym, u których nastąpiła progresja choroby w trakcie lub po zakończeniu terapii celowanej

anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego).

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Everolimus Mylan powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem

kompetentnego lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych.

Dawkowanie

Everolimus Mylan jest dostępny w tabletkach po 2,5 mg, 5 mg i 10 mg do stosowania według różnych schematów

dawkowania.

Zalecana dawka wynosi 10 mg ewerolimusu raz na dobę. Leczenie należy kontynuować dopóki widoczne są

korzyści kliniczne lub dopóki nie wystąpią nieakceptowane objawy toksyczności.

W razie pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, tylko przyjąć następną zaleconą

dawkę o zwykłej porze.

Dostosowanie dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych

W przypadku wystąpienia ciężkich i (lub) nietolerowanych działań niepożądanych konieczne może być

zmniejszenie dawki i (lub) czasowe przerwanie leczenia produktem leczniczym Everolimus Mylan. W

przypadku

działań

niepożądanych

stopnia 1.

dostosowanie

dawki

zwykle

jest

wymagane.

Jeśli

konieczne jest zmniejszenie dawki, zalecana dawka wynosi 5 mg na dobę i nie może być niższa niż 5 mg

na dobę.

W Tabeli 1 przedstawiono w skrócie zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku wystąpienia

określonych działań niepożądanych (patrz także punkt 4.4).

Tabela 1 Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Everolimus Mylan

Działanie

niepożądane

Nasilenie

1

Dostosowanie dawki produktu leczniczego Everolimus Mylan

Nieinfekcyjne

zapalenie płuc

Stopień 2.

Rozważyć przerwanie leczenia do czasu złagodzenia objawów

do stopnia ≤1.

Wznowić leczenie dawką wynoszącą 5 mg na dobę.

Zakończyć terapię, jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tygodni.

Stopień 3.

Przerwać leczenie do czasu złagodzenia objawów do stopnia ≤1.

Rozważyć wznowienie leczenia dawką wynoszącą 5 mg na dobę.

Rozważyć zakończenie terapii, jeśli nastąpi nawrót objawów

toksyczności stopnia 3.

Stopień 4.

Zakończyć terapię.

Zapalenie jamy ustnej

Stopień 2.

Wstrzymać podawanie produktu leczniczego dopóki nie

nastąpi poprawa do stopnia ≤1.

Wznowić leczenie tą samą dawką.

W przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej stopnia 2.

wstrzymać dawkowanie dopóki nie nastąpi poprawa do stopnia

≤1. Wznowić leczenie dawką wynoszącą 5 mg na dobę.

Stopień 3.

Wstrzymać podawanie produktu leczniczego dopóki nie nastąpi

poprawa do stopnia <1. Wznowić leczenie dawką wynoszącą 5

mg na dobę.

Stopień 4.

Zakończyć terapię.

Inne

niehematologiczne

objawy toksyczności

(z wyłączeniem

zdarzeń

metabolicznych)

Stopień 2.

Jeśli objawy toksyczności są tolerowane, modyfikacja dawki nie

jest konieczna.

Jeśli objawy toksyczności nie będą tolerowane, wstrzymać

dawkowanie dopóki nie nastąpi poprawa do stopnia ≤1.

Wznowić leczenie tą samą dawką. W przypadku nawrotu

objawów toksyczności stopnia 2. wstrzymać leczenie dopóki nie

nastąpi poprawa do stopnia ≤1. Wznowić leczenie dawką

wynoszącą 5 mg na dobę.

Stopień 3.

Wstrzymać dawkowanie dopóki nie nastąpi poprawa do stopnia

≤1. Rozważyć wznowienie leczenia dawką wynoszącą 5 mg na

dobę. Rozważyć zakończenie terapii, jeśli nastąpi nawrót

objawów toksyczności stopnia 3.

Stopień 4.

Zakończyć terapię.

Zdarzenia

metaboliczne (np.

hiperglikemia,

dyslipidemia)

Stopień 2.

Modyfikacja dawki nie jest konieczna.

Stopień 3.

Wstrzymać dawkowanie.

Wznowić leczenie dawką wynoszącą 5 mg na dobę.

Stopień 4.

Zakończyć terapię.

Trombocytopenia

Stopień 2.

(<75, ≥50x10

Wstrzymać dawkowanie dopóki nie nastąpi poprawa do stopnia

≤1. (≥75x10

/l). Wznowić leczenie tą samą dawką.

Stopień 3. i4.

(<50x10

Wstrzymać dawkowanie dopóki nie nastąpi poprawa do stopnia

≤1. (≥75x10

/l). Wznowić leczenie dawką wynoszącą 5 mg na

dobę.

Neutropenia

Stopień 2.

(≥1x10

Modyfikacja dawki nie jest konieczna.

Stopień 3.

(<1, ≥0,5x10

Wstrzymać dawkowanie dopóki nie nastąpi poprawa do stopnia

≤2. (≥1x10

/l). Wznowić leczenie tą samą dawką.

Stopień4.

(<0,5x10

Wstrzymać dawkowanie dopóki nie nastąpi poprawa do stopnia

≤2. (≥1x10

/l). Wznowić leczenie dawką wynoszącą 5 mg na

dobę.

Gorączka

neutropeniczna

Stopień 3.

Wstrzymać dawkowanie dopóki nie nastąpi poprawa do stopnia

≤2. (≥1,25x10

/l) i nie ustąpi gorączka.

Wznowić leczenie dawką wynoszącą 5 mg na dobę.

Stopień 4.

Zakończyć terapię.

Klasyfikacja stopnia ciężkości wg Ogólnie Przyjętych Kryteriów Terminologii Zdarzeń Niepożądanych

Narodowego Instytutu Chorób Nowotworowych (

Common Terminology Criteria for Adverse Events

, NCI

CTCAE) w wersji 3.0

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Łagodne zaburzenia czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) – zalecana dawka wynosi

7,5 mg na dobę.

Umiarkowanie ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) – zalecana

dawka wynosi 5 mg na dobę.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) – produkt leczniczy

Everolimus Mylan zalecany jest wyłącznie wówczas, gdy pożądane korzyści przeważają nad ryzykiem.

W tym przypadku nie wolno przekroczyć dawki 2,5 mg na dobę.

Jeśli w trakcie leczenia nastąpi zmiana stopnia zaawansowania zaburzeń czynności wątroby (wg klasyfikacji

Child-Pugh), należy zmodyfikować dawkę (patrz także punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczy Everolimus Mylan u dzieci w

wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Everolimus Mylan należy podawać doustnie raz na dobę codziennie o tej samej porze, z posiłkiem lub

niezależnie od posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki produktu leczniczego Everolimus Mylan należy połykać

w całości, popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani kruszyć.

4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję

pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nieinfekcyjne zapalenie płuc

Nieinfekcyjne zapalenie płuc jest efektem typowym dla wszystkich leków należących do klasy terapeutycznej

pochodnych rapamycyny, z ewerolimusem włącznie. Nieinfekcyjne zapalenie płuc (w tym także chorobę

śródmiąższową płuc) często zgłaszano u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Everolimus Mylan (patrz

punkt 4.8). Niektóre przypadki miały ciężki przebieg, a czasami choroba prowadziła do śmierci. Rozpoznanie

nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów zgłaszających się z nieswoistymi przedmiotowymi

i podmiotowymi objawami, takimi jak niedotlenienie, wysięk w opłucnej, kaszel lub duszność, oraz u osób,

u których na podstawie wyników odpowiednich badań diagnostycznych wykluczono przyczynę nowotworową

i inne przyczyny pozafarmakologiczne. W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy

wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez grzyby

Pneumocystis jirovecii

(carinii)

(pneumocystoza, PJP, PCP) (patrz „Zakażenia” poniżej). Pacjentom należy zalecić, aby natychmiast

zgłaszali wszelkie nowe objawy lub pogorszenie istniejących objawów ze strony układu oddechowego.

Pacjenci bez objawów lub ze skąpymi objawami, u których w badaniach radiologicznych pojawią się zmiany

wskazujące na nieinfekcyjne zapalenie płuc, mogą kontynuować leczenie produktem leczniczym Everolimus

Mylan bez modyfikacji dawkowania. Jeśli objawy są umiarkowane (stopnia 2.) lub ciężkie (stopnia 3.),

wskazane może być zastosowanie kortykosteroidów do czasu ustąpienia objawów klinicznych.

U pacjentów wymagających zastosowania kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia płuc można

rozważyć profilaktykę zapalenia płuc w wyniku zakażenia

Pneumocystis jirovecii (carinii)

(pneumocystoza,

PJP, PCP).

Zakażenia

Ewerolimus ma właściwości immunosupresyjne i może zwiększać u pacjentów skłonność do zakażeń

bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych lub pierwotniakowych, w tym także zakażeń patogenami

oportunistycznymi (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących ewerolimus opisywano występowanie

zakażeń miejscowych i ogólnoustrojowych, w tym zapalenia płuc, innych zakażeń bakteryjnych, inwazyjnych

zakażeń grzybiczych takich jak aspergiloza, kandydoza lub zapalenie płuc spowodowane przez

Pneumocystis

jirovecii (carinii)

(pneumocystoza, PJP, PCP) oraz zakażeń wirusowych, w tym także reaktywacji wirusa

zapalenia wątroby typu B. Niektóre z tych zakażeń miały ciężki przebieg (np. prowadziły do rozwoju

posocznicy, niewydolności oddechowej lub niewydolności wątroby), a czasami skutek śmiertelny.

Lekarze i pacjenci powinni mieć świadomość zwiększenia ryzyka zakażenia w przypadku stosowania produktu

leczniczy Everolimus Mylan. Należy zastosować odpowiednie leczenie istniejących wcześniej zakażeń i

zaczekać, aż całkowicie ustąpią przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Everolimus Mylan.

Przyjmując produkt leczniczy Everolimus Mylan należy zwracać uwagę na przedmiotowe i podmiotowe objawy

zakażenia; w przypadku rozpoznania zakażenia należy szybko wdrożyć odpowiednie leczenie i rozważyć

wstrzymanie lub zakończenie stosowania produktu leczniczy Everolimus Mylan.

W razie rozpoznania inwazyjnego układowego zakażenia grzybiczego należy szybko i definitywnie zakończyć

podawanie produktu Everolimus Mylan i zastosować u pacjenta odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze.

Zgłoszono przypadki zapalenia płuc wywołanego przez

Pneumocystis jirovecii (carinii)

(pneumocystoza, PJP,

PCP) u pacjentów otrzymujących ewerolimus, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Pneumocystoza może wiązać

się z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Jeśli konieczne jest

jednoczesne stosowanie kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych należy rozważyć profilaktykę

pneumocystozy.

Reakcje nadwrażliwości

Podczas stosowania ewerolimusu obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości, między innymi z takimi

objawami jak anafilaksja, duszność, nagłe zaczerwienienie twarzy, ból w klatce piersiowej lub obrzęk

naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z towarzyszącymi zaburzeniami oddechowymi lub

bez takich zaburzeń) (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE)

U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory ACE (np. ramipryl) ryzyko wystąpienia obrzęku

naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka z towarzyszącymi zaburzeniami oddechowymi

lub bez takich zaburzeń) może być zwiększone (patrz punkt 4.5).

Zapalenie jamy ustnej

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym występującym u pacjentów leczonych ewerolimusem jest

zapalenie jamy ustnej, w tym owrzodzenie jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (patrz punkt 4.8).

Zapalenie jamy ustnej pojawia się przeważnie w ciągu 8 pierwszych tygodni terapii. Wyniki badania

z pojedynczą grupą leczenia prowadzonego z udziałem kobiet po menopauzie z rakiem piersi leczonych

ewerolimusem stosowanym łącznie z eksemestanem wskazują na to, że bezalkoholowy roztwór doustny

kortykosteroidów podawany jako płukanka do ust w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia może spowodować

zmniejszenie częstości występowania i nasilenia zapalenia jamy ustnej (patrz punkt 5.1). Dlatego w leczeniu

zapalenia jamy ustnej można zastosować profilaktycznie i (lub) w celach terapeutycznych leki miejscowe, takie

jak bezalkoholowy roztwór doustny kortykosteroidów podawany jako płukanka do ust. Należy jednak unikać

produktów zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jodynę i wyciągi z tymianku, ponieważ mogą nasilać

zmiany chorobowe. Zaleca się obserwację pod kątem występowania zakażeń grzybiczych i ich leczenie,

zwłaszcza u pacjentów stosujących leki oparte na steroidach. Nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych,

o ile nie rozpoznano zakażenia grzybiczego (patrz punkt 4.5).

Niewydolność nerek

Wśród pacjentów leczonych ewerolimusem odnotowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrą

niewydolność nerek), niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). Należy monitorować czynność nerek,

szczególnie gdy u pacjentów występują inne czynniki ryzyka, które mogą ją dodatkowo pogarszać.

Badania laboratoryjne i kontrole

Czynność nerek

Zgłaszano przypadki podwyższenia stężenia kreatyniny w surowicy (zazwyczaj o niewielkim nasileniu)

i białkomoczu (patrz punkt 4.8). Zaleca się kontrolę czynności nerek, włącznie z oznaczeniem stężenia azotu

mocznikowego (BUN, ang.

blood urea nitrogen

) we krwi, białka w moczu lub stężenia kreatyniny w surowicy,

przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Everolimus Mylan i okresowo w trakcie leczenia.

Stężenie glukozy we krwi

Zgłaszano występowanie hiperglikemii (patrz punkt 4.8). Zaleca się kontrolę stężenia glukozy w surowicy na

czczo przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Everolimus Mylan i okresowo w trakcie leczenia.

Częstsze kontrole zalecane są w przypadku podawania produktu leczniczego Everolimus Mylan jednocześnie z

innymi produktami leczniczymi, które mogą spowodować hiperglikemię. W miarę możliwości należy uzyskać

optymalną kontrolę glikemii przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Everolimus Mylan u

pacjenta.

Stężenie lipidów we krwi

Zgłaszano występowanie dyslipidemii (w tym hipercholesterolemię i hipertriglicerydemię). Zaleca się kontrolę

stężenia cholesterolu i triglicerydów we krwi przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Everolimus

Mylan i okresowo w trakcie leczenia, a także zastosowanie odpowiedniej terapii.

Parametry hematologiczne

Zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia hemoglobiny, liczby limfocytów, granulocytów obojętnochłonnych

i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Zaleca się kontrolę pełnej morfologii krwi przed rozpoczęciem leczenia

produktem leczniczym Everolimus Mylan i okresowo w trakcie leczenia.

Hormonalnie czynne rakowiaki

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów

z rakowiakami o charakterze czynnościowym

porównywano ewerolimus stosowany łącznie z oktreotydem w postaci o przedłużonym uwalnianiu z placebo

stosowanym łącznie z oktreotydem w postaci o przedłużonym uwalnianiu. W tym badaniu pierwszoplanowy

punkt końcowy dotyczący skuteczności (czas przeżycia bez progresji choroby [PFS,ang.

progressive free

survial

]) nie został osiągnięty, a liczbowy wynik pośredniej analizy całkowitego czasu przeżycia (OS, ang.

Overall survival

) był korzystniejszy dla grupy otrzymującej placebo podawane łącznie z oktreotydem w postaci

o przedłużonym uwalnianiu. Dlatego nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania ewerolimusu u

chorych z rakowiakami o charakterze czynnościowym.

Czynniki prognostyczne w guzach neuroendokrynnych układu pokarmowego lub płuc

U pacjentów z guzami neuroendokrynnymi niemającymi charakteru czynnościowego wywodzącymi się z

przewodu pokarmowego lub płuc i korzystnymi wyjściowymi czynnikami prognostycznymi, np. guzem

pierwotnym umiejscowionym w jelicie krętym i prawidłowymi wartościami chromograniny A lub bez

naciekania tkanki kostnej, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Everolimus Mylan należy

przeprowadzić indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. W podgrupie pacjentów z guzem pierwotnym

umiejscowionym w jelicie krętym stwierdzono ograniczone dowody wskazujące na korzystny wpływ leczenia

na PFS (patrz punkt 5.1).

Interakcje

Należy unikać podawania jednocześnie z inhibitorami oraz induktorami CYP3A4 i (lub) glikoproteiną P (PgP)

działającą jako wielolekowa pompa wypływowa (ang.

efflux pump

). Jeśli nie można uniknąć podawania

jednocześnie z

umiarkowanymi

inhibitorami lub induktorami CYP3A4 i (lub) PgP, należy rozważyć

modyfikację dawki produktu leczniczego Everolimus Mylan na podstawie przewidywanej wartości AUC (patrz

punkt 4.5).

Stosowanie jednocześnie z

silnymi

inhibitoramiCYP3A4 spowodowało radykalny wzrost stężenia ewerolimusu

w osoczu (patrz punkt 4.5). Dostępne obecnie dane nie wystarczają do ustalenia zaleceń dotyczących

dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Everolimus Mylan

jednocześnie z

silnymi

inhibitorami CYPA4.

Należy zachować ostrożność w przypadku podawania produktu leczniczego Everolimus Mylanw skojarzeniu

z przyjmowanymi doustnie substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym ze względu na możliwość

interakcji. Jeśli produkt leczniczy Everolimus Mylan jest podawany z przyjmowanymi doustnie substratami

CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. z pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem,

chinidyną lub pochodnymi alkaloidów sporyszu) należy obserwować pacjenta w celu wykrycia występowania

działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych, dotyczących określonego przyjmowanego

doustnie substratu CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

Ekspozycja na ewerolimus była zwiększona u pacjentów z łagodnymi (stopnia A wg klasyfikacji Child-

Pugh), umiarkowanie (stopnia B wg klasyfikacji Child-Pugh) i ciężkimi (stopnia C wg klasyfikacji Child-

Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Stosowanie produktu leczniczego Everolimus Mylan u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

(stopnia C wg klasyfikacji Child-Pugh) zalecane jest wyłącznie wówczas, gdy potencjalne korzyści przeważają

nad ryzykiem (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Obecnie brak jest dostępnych danych dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania produktu

leczniczego potwierdzających zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania w celu złagodzenia działań

niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Szczepienia

W trakcie leczenia produktem leczniczym Everolimus Mylan należy unikać stosowania szczepionek

zawierających żywe drobnoustroje (patrz punkt 4.5).

Powikłania procesu gojenia się ran

Upośledzenie gojenia ran jest efektem typowym dla wszystkich leków należących do klasy terapeutycznej

pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusem. Dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt

leczniczy Everolimus Mylan w okresie okołooperacyjnym.

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczej

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi dziedziczną nietolerancją galaktozy,

niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ewerolimus jest substratem CYP3A4, a także substratem i umiarkowanie działającym inhibitorem PgP. Dlatego

produkty wpływające na aktywność CYP3A4 i (lub) PgP mogą również wpływać na wchłanianie, a później

usuwanie ewerolimusu z organizmu. W warunkach

in vitro

ewerolimus jest kompetytywnym inhibitorem

CYP3A4 i mieszanym inhibitorem CYP2D6.

Znane i teoretyczne interakcje z wybranymi inhibitorami oraz induktorami CYP3A4 i PgP wymieniono w

Tabeli2 poniżej.

Inhibitory CYP3A4 i PgP powodujące zwiększenie stężenia ewerolimusu

Substancje, które są inhibitorami CYP3A4 lub PgP, mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi hamując jego

metabolizm lub wypływ z komórek jelit.

Induktory CYP3A4 i PgP powodujące zmniejszenie stężenia ewerolimusu

Substancje, które są induktorami CYP3A4 lub PgP, mogą zmniejszać stężenie ewerolimusu we krwi

zwiększając jego metabolizm lub wypływ z komórek jelit.

Tabela 2 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus

Substancja czynna

według interakcji

Interakcja – zmiana średniej

geometrycznej wartości

AUC/C

max

ewerolimusu

(obserwowany zakres)

Zalecenia dotyczące

jednoczesnego podawania

Silnie działające inhibitory CYP3A4/PgP

Ketokonazol

AUC ↑ 15,3-krotny (zakres 11,2-

22,5) C

↑ 4,1-krotny (zakres 2,6-

7,0)

Nie zaleca się stosowania produktu

leczniczego Everolimus Mylan

jednocześnie z silnymi inhibitorami.

Itrakonazol

Posakonazol

Worykonazol

Nie badano. Przewiduje się znaczny

wzrost stężenia ewerolimusu.

Telitromycyna

Klarytromycyna

Nefazodon

Rytonawir

Atazanawir

Sakwinawir

Darunawir

Indynawir

Nelfinawir

Umiarkowanie działające inhibitory CYP3A4/PgP

Erytromycyna

AUC ↑ 4,4-krotny (zakres

2,0-12,6)

↑ 2,0-krotny (zakres

0,9-3,5)

Zachować ostrożność, jeśli nie można

uniknąć stosowania jednocześnie

z umiarkowanymi inhibitorami

CYP3A4 lub inhibitorami PgP. Jeśli

wymagane jest podawanie

jednocześnie z umiarkowanym

inhibitorem CYP3A4 lub inhibitorem

PgP, można rozważyć zmniejszenie

dawki do 5 mg na dobę lub 2,5 mg na

dobę. Nie ma jednak danych

klinicznych dotyczących takiej

modyfikacji dawki. Ze względu na

zmienność międzyosobniczą zalecana

modyfikacja dawki może nie być

optymalna u wszystkich pacjentów,

dlatego zaleca się ścisłą obserwację

pod kątem występowania działań

niepożądanych. W przypadku

zakończenia leczenia umiarkowanym

inhibitorem należy rozważyć

uwzględnienie okresu jego eliminacji

z organizmu trwającego co najmniej 2

do 3 dni (średni czas eliminacji z

organizmu najczęściej stosowanych

inhibitorów o umiarkowanym

działaniu) przed powrotem do dawki

Imatynib

AUC ↑ 3,7-krotny

↑ 2,2-krotny

Werapamil

AUC ↑ 3,5-krotny (zakres

2,2-6,3)

↑ 2,3-krotny (zakres 1,3-

3,8)

Cyklosporyna, doustna

AUC ↑ 2,7-krotny (zakres

1,5-4,7)

↑ 1,8-krotny (zakres

1,3-2,6)

Flukonazol

Nie badano. Przewiduje się wzrost

ekspozycji.

Diltiazem

Dronedaron

Nie badano. Przewiduje się wzrost

ekspozycji.

produktu leczniczego Everolimus

Mylan stosowanej zanim rozpoczęto

jednoczesne podawanie tych leków.

Amprenawir

Fosamprenawir

Nie badano. Przewiduje się wzrost

ekspozycji.

Sok grejpfrutowy lub

inne produkty spożywcze

wpływające na

aktywność CYP3A4/PgP

Nie badano. Przewiduje się wzrost

ekspozycji (wpływ bardzo

zróżnicowany).

Należy unikać skojarzenia.

Silnie i umiarkowanie działające induktory CYP3A4

Ryfampicyna

AUC ↓ 63%

(zakres 0-80%)

↓ 58%

(zakres 10-70%)

Unikać jednoczesnego stosowania

silnych induktorów CYP3A4. Jeśli

wymagane jest jednoczesne

podawanie silnego induktora

CYP3A4, należy rozważyć stopniowe

zwiększenie dawki, produktu

leczniczego Everolimus Mylan z

10 mg na dobę maksymalnie do 20 mg

na dobę, o 5 mg lub mniej w 4. i 8.

dniu po rozpoczęciu stosowania

induktora. Przewiduje się, że taka

dawka produktu leczniczego

Everolimus Mylan skoryguje wartość

AUC do zakresu obserwowanego w

przypadku, gdy induktory nie są

stosowane. Nie ma jednak danych

klinicznych dotyczących takiej

modyfikacji dawki. W przypadku

zakończenia leczenia induktorem

należy rozważyć uwzględnienie

okresu jego eliminacji z organizmu

trwającego co najmniej 3 do 5 dni

(racjonalny czas istotnego odwrócenia

indukcji aktywności enzymu) przed

powrotem do dawki produktu

leczniczego Everolimus Mylan

stosowanej zanim rozpoczęto

jednoczesne podawanie tych leków.

Deksametazon

Nie badano. Przewiduje się

zmniejszenie ekspozycji.

Karbamazepina

Fenobarbital

Fenytoina

Nie badano. Przewiduje się

zmniejszenie ekspozycji.

Efawirenz

Newirapina

Nie badano. Przewiduje się

zmniejszenie ekspozycji.

Ziele dziurawca

Hypericum perforatum)

Nie badano. Przewiduje się

znaczne zmniejszenie ekspozycji.

Podczas leczenia ewerolimusem nie

należy stosować preparatów

zawierających ziele dziurawca.

Leki, których stężenie osoczowe może zostać zmienione przez ewerolimus

Na podstawie wyników badań

in vitro

ustalono, że zahamowanie aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6 jest

mało prawdopodobne przy stężeniu ustrojowym osiąganym po podaniu doustnym leku w dawkach

dobowych wynoszących 10 mg. Nie można jednak wykluczyć zahamowania aktywności CYP3A4 i PgP w

jelicie. W badaniu interakcji u zdrowych osób wykazano, że podawanie doustne midazolamu, wrażliwego

substratu CYP3A, jednocześnie z ewerolimusem powodowało wzrost o 25% wartości C

midazolamu

i zmniejszenie o 30% wartości AUC

(0-inf)

midazolamu. Jest to prawdopodobnie wynikiem zahamowania

aktywności CYP3A4 w jelitach przez ewerolimus. Dlatego ewerolimus może wpływać na biodostępność

podawanych

jednocześnie

doustnych

substratów

CYP3A4.

przewiduje

się

jednak

znaczącego

klinicznie wpływu na poziom ekspozycji na podawane ogólnoustrojowo substraty CYP3A4 (patrz punkt

4.4).

Podawanie ewerolimusu jednocześnie z oktreotydem w postaci o przedłużonym uwalnianiu spowodowało

zwiększenie wartości C

oktreotydu, przy czym średnia geometryczna stosunku stężeń ewerolimus/placebo

wynosiła 1,47. Nie można określić istotnego klinicznie wpływu na skuteczność ewerolimusu u pacjentów

z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi.

Podawanie ewerolimusu jednocześnie z eksemestanem spowodowało zwiększenie wartości C

i C

eksemestanu odpowiednio o 45% i 64%. Jednak odpowiednie stężenia estradiolu w stanie stacjonarnym

(4 tygodnie) nie różniły się w obydwu grupach leczenia. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi

wykazującym

ekspresję

receptorów

hormonalnych

stosujących

terapię

skojarzoną

stwierdzono

zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych związanych z eksemestanem. Wpływ wzrostu

stężenia eksemestanu na skuteczność lub bezpieczeństwo leczenia jest mało prawdopodobny.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE)

pacjentek

przyjmujących

jednocześnie

inhibitory

(np.

ramipryl)

ryzyko

wystąpienia

obrzęku

naczynioruchowego może być zwiększone (patrz punkt 4.4).

Szczepienia

Może dojść do osłabienia odpowiedzi immunologicznej na szczepionkę, dlatego szczepienie może być mniej

skuteczne w trakcie leczenia produktem leczniczym Everolimus Mylan. W trakcie leczenia produktem

leczniczym Everolimus Mylan należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje

(patrz punkt 4.4). Przykładowe szczepionki zawierające żywe drobnoustroje to: donosowa szczepionka

przeciw grypie, szczepionka przeciwko odrze, śwince, różyczce, doustna szczepionka przeciwko polio,

szczepionka BCG (

Bacillus Calmette-Guérin

), szczepionka przeciwko żółtej febrze, szczepionka przeciwko

ospie wietrznej i szczepionka przeciwko durowi brzusznemu zawierające żywy szczep TY21a.

4.6

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (np. hormonalne,

niezawierające estrogenów środki antykoncepcyjne podawane doustnie, we wstrzyknięciach lub w postaci

implantów,

środki

antykoncepcyjne

zawierające

progesteron,

operacja

usunięcia

macicy,

podwiązanie

jajowodów, całkowite powstrzymanie się od stosunków płciowych, metody w postaci bariery mechanicznej,

wkładki wewnątrzmaciczne i (lub) sterylizacja kobiet/mężczyzn) w czasie przyjmowania ewerolimusu

i maksymalnie przez 8 tygodniu po zakończeniu leczenia. W przypadku mężczyzn nie ma przeciwwskazań

do poczęcia dziecka w trakcie leczenia ewerolimusem.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. W badaniach na

zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na rozrodczość, w tym na zarodek i płód (patrz punkt 5.3).

Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Nie zaleca się stosowania ewerolimusu w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują

antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy ewerolimus przenika do mleka kobiet karmiących. Jednak u szczurów ewerolimus i (lub)

jego metabolity łatwo przenikały do mleka samic (patrz punkt 5.3). Dlatego kobiety przyjmujące ewerolimus

nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki leku.

Płodność

Nie wiadomo, czy ewerolimus może powodować niepłodność u mężczyzn i kobiet, jednak u kobiet

obserwowano brak miesiączki (wtórny brak miesiączki i inne nieprawidłowości cyklu miesięcznego) wraz

z towarzyszącymi

zaburzeniami

równowagi

hormonalnej

(hormonu

luteinizującego

[LH]/hormonu

folikulotropowego [FSH]). Na podstawie obserwacji nieklinicznych ustalono, że leczenie ewerolimusem

może mieć niekorzystny wpływ na płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Everolimus Mylan wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia

pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia

pojazdów lub obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia uczucia zmęczenia w trakcie leczenia

produktem leczniczym Everolimus Mylan.

4.8

Działania niepożądane

Podsumowanie profile bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa sporządzono w oparciu o skumulowane dane zebrane od 2672 pacjentów leczonych

ewerolimusem

dziesięciu

badaniach

klinicznych,

pięciu

randomizowanych,

podwójnie

zaślepionych badaniach fazy III z grupą kontrolną placebo i pięciu prowadzonych metodą otwartej próby

badaniach fazy I i II dotyczących stosowania leku z zatwierdzonych wskazań.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania ≥1/10) zidentyfikowanymi na podstawie

skumulowanych danych dotyczących bezpieczeństwa były (w kolejności od najczęściej do najrzadziej

występujących): zapalenie jamy ustnej, wysypka, zmęczenie, biegunka, zakażenia, nudności, zmniejszenie

łaknienia, niedokrwistość, zaburzenia smaku, zapalenie płuc, obrzęki obwodowe, hiperglikemia, osłabienie,

świąd, zmniejszenie masy ciała, hipercholesterolemia, krwawienia z nosa, kaszel i ból głowy.

Najczęstsze działania niepożądane stopnia 3-4 (częstość występowania od ≥1/100 do <1/10) to: zapalenie

jamy ustnej, niedokrwistość, hiperglikemia, zakażenia, zmęczenie, biegunka, zapalenie płuc, osłabienie,

trombocytopenia,

neutropenia,

duszność,

białkomocz,

limfopenia,

krwotoki,

hipofosfatemia,

wysypka,

nadciśnienie, zapalenie płuc, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT), wzrost aktywności

aminotransferazy asparaginianowej (AST) i cukrzyca. Nasilenie działań niepożądanych sklasyfikowano

według skali toksyczności CTCAE w wersji 3.0 i 4.03.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 3 przedstawiono kategorie częstości występowania działań niepożądanych zgłoszonych w łącznej

analizie

danych

uwzględnionych

zestawieniu

dotyczącym

bezpieczeństwa.

Działania

niepożądane

wymieniono

zgodnie

klasyfikacją

układów

narządów

MedDRA

oraz

według

kategorii

częstości

występowania. Kategorie częstości występowania zostały określone w sposób następujący: bardzo często

(≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000);

bardzo

rzadko

(<1/10 000).

W obrębie

każdej

grupy

określonej

częstości

występowania

działania

niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 3

Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo często

Zakażenia

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często

Niedokrwistość

Często

Małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, limfopenia

Niezbyt często

Pancytopenia

Rzadko

Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często

Nadwrażliwość

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często

Zmniejszenie łaknienia (apetytu), hiperglikemia, hipercholesterolemia

Często

Hipertriglicerydemia, hipofosfatemia, cukrzyca, hiperlipidemia, hipokaliemia,

odwodnienie, hipokalcemia

Zaburzenia psychiczne

Często

Bezsenność

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często

Zaburzenia smaku, ból głowy

Niezbyt często

Utrata odczuwania smaku

Zaburzenia oka

Często

Obrzęk powiek

Niezbyt często

Zapalenie spojówek

Zaburzenia serca

Niezbyt często

Zastoinowa niewydolność serca

Zaburzenia naczyniowe

Często

Krwotok

, nadciśnienie

Niezbyt często

Nagłe zaczerwienienie twarzy, zakrzepica żył głębokich

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo często

Zapalenie płuc

, krwawienie z nosa, kaszel

Często

Duszność

Niezbyt często

Krwioplucie, zatorowość płucna

Rzadko

Zespół ostrej niewydolności oddechowej

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

Zapalenie jamy ustnej

, biegunka, nudności

Często

Wymioty, suchość jamy ustnej, ból brzucha, zapalenie błon śluzowych, ból jamy

ustnej, niestrawność, zaburzenia połykania

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często

Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności

aminotransferazy asparaginianowej

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często

Wysypka, świąd

Często

Suchość skóry, zaburzenia paznokci, łagodne łysienie, trądzik, rumień, łamliwość

paznokci, zespół ręka-stopa, łuszczenie się skóry, zmiany skórne

Rzadko

Obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często

Ból stawów

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często

Białkomocz*, wzrost stężenia kreatyniny we krwi, niewydolność nerek*

Niezbyt często

Częstsze oddawania moczu w ciągu dnia, ostra niewydolność nerek*

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często

Nieregularne miesiączki

Niezbyt często

Brak miesiączki

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często

Zmęczenie, osłabienie, obrzęki obwodowe

Często

Gorączka

Niezbyt często

Ból w klatce piersiowej o etiologii pozasercowej, upośledzone gojenie ran

Badania diagnostyczne

Bardzo często

Zmniejszenie masy ciała

* Patrz także podpunkt „Opis wybranych działań niepożądanych”

Obejmuje wszystkie działania ujęte w kategorii „zakażenia i zarażenia pasożytnicze” klasyfikacji

układów i narządów, w tym (często)zapalenie płuc, zakażenia układu moczowego; (niezbyt często)

zapalenie oskrzeli, półpasiec, posocznicę, ropień i odosobnione

przypadki zakażeń oportunistycznych

[np. aspergilozę, kandydozę, zapalenie płuc wywołane przez

Pneumocystis jirovecii (carinii)

(pneumocystoza, PJP, PCP) oraz wirusowe zapalenie wątroby typu B (patrz także punkt 4.4)] i

(rzadko) wirusowe zapalenie mięśnia sercowego

Obejmuje różnego rodzaju krwawienia z rozmaitych miejsc niewymienionych indywidualnie

Obejmuje (często) zapalenie płuc, chorobę śródmiąższową płuc, nacieki w płucach i (rzadko) krwotok

do pęcherzyków płucnych, toksyczne uszkodzenie płuc i zapalenie pęcherzyków płucnych

Obejmuje (bardzo często) zapalenie jamy ustnej, (często) aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie

ust i języka oraz (niezbyt często) ból języka, zapalenie języka

Częstość występowania określono na podstawie liczby kobiet w wieku od 10 do 55 lat w danych

zbiorczych.

Opis wybranych działań niepożądanych

W badaniach klinicznych i spontanicznych zgłoszeniach w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do

obrotu stosowanie ewerolimusu wiązało się z ciężkimi przypadkami reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby

typu B, z przypadkami śmiertelnymi włącznie. Reaktywacja zakażenia jest zdarzeniem przewidywanym w

okresach immunosupresji.

W badaniach klinicznych i spontanicznych zgłoszeniach w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do

obrotu stosowanie ewerolimusu wiązało się z występowaniem niewydolności nerek (z przypadkami śmiertelnymi

włącznie) i białkomoczu. Zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych i spontanicznych zgłoszeniach w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do

obrotu stosowanie ewerolimusu wiązało się z przypadkami ustania miesiączki (wtórny brak miesiączki i inne

nieprawidłowości cyklu miesięcznego).

W badaniach klinicznych i spontanicznych zgłoszeniach w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do

obrotu stosowanie ewerolimusu wiązało się z przypadkami pneumocytozowego zapalenia płuc wywołanego przez

Pneumocystis jirovecii (carinii)

(PJP, PCP), czasami ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych i spontanicznych zgłoszeniach w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do

obrotu donoszono o przypadkach obrzęku naczynioruchowego u osób stosujących jednocześnie inhibitory ACE i

ich niestosujących (patrz punkt 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku

W zestawieniu danych dotyczących bezpieczeństwa 37% pacjentów leczonych ewerolimusem stanowiły osoby w

wieku ≥65 lat. Liczba osób z działaniami niepożądanymi prowadzącymi do rezygnacji z przyjmowania produktu

leczniczego była większa w grupie pacjentów w wieku ≥65 lat (20%

w porównaniu z

13%). Najczęstszymi

działaniami niepożądanymi prowadzącymi do rezygnacji z leczenia były: zapalenie tkanki płucnej (w tym

śródmiąższowa choroba płuc), zapalenie jamy ustnej, zmęczenie i duszność.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby

należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane

pośrednictwem

Departamentu

Monitorowania

Niepożądanych

Działań

Produktów

Leczniczych

Urzędu

Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Aleje Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel.:+48 22 49 21 301

Faks:+48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9

Przedawkowanie

Doświadczenia związane z przedawkowaniem u ludzi są bardzo ograniczone. Po podawaniu pojedynczej dawki

do 70 mg obserwowano zadowalającą tolerancję. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki

wspomagające.

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy

białkowej, kod ATC: L01XE10

Mechanizm działania

Ewerolimus jest selektywnym inhibitorem mTOR (ssacze białko docelowe dla rapamycyny). mTOR jest

najważniejszą kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest zwiększona w wielu nowotworach u ludzi.

Ewerolimus wiąże się z wewnątrzkomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks hamujący aktywność

kompleksu 1 mTOR (mTORC1). Zahamowanie szlaku sygnałowego mTORC1 powoduje zakłócenie procesu

translacji i syntezy białek w wyniku zmniejszenia aktywności rybosomalnej kinazy białkowej S6 (S6K1) oraz

białka wiążącego czynnik inicjujący elongację translacji w komórkach eukariotycznych typu 1 (ang.

eukaryotic

elongation factor 4E-binding protein

, 4EBP-1), które regulują aktywność białek uczestniczących w cyklu

komórkowym, angiogenezie i glikolizie. Sądzi się, że S6K1 bierze udział w fosforylacji domeny 1 warunkującej

funkcję aktywacyjną receptora estrogenowego odpowiedzialnej za aktywację receptora niezależną od ligandu.

Ewerolimus zmniejsza stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang.

Vascular endothelial growth

factor

, VEGF), który nasila proces angiogenezy w tkance nowotworowej. Ewerolimus jest silnym inhibitorem

wzrostu i proliferacji komórek nowotworowych, komórek śródbłonka, fibroblastów oraz komórek mięśni

gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano także, że hamuje proces glikolizy w guzach litych w warunkach

in

vitro

in vivo

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zaawansowany rak piersi z ekspresją receptora hormonalnego

BOLERO-2 (badanie CRAD001Y2301), czyli wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie

fazy III dotyczące porównania stosowania ewerolimusu łącznie z eksemestanem ze stosowaniem placebo łącznie

z eksemestanem, przeprowadzono u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi z dodatnią ekspresją

receptora estrogenowego i ujemną ekspresją genu HER2/neu, u których nastąpiła wznowa lub progresja choroby

wcześniejszej

terapii

letrozolem

anastrozolem.

Randomizację

stratyfikowano

zależności

potwierdzonej wrażliwości na wcześniejsze leczenie hormonalne oraz obecności przerzutów w narządach

wewnętrznych. Wrażliwość na wcześniejsze leczenie hormonalne zdefiniowano jako (1) udokumentowaną

korzyść kliniczną (odpowiedź całkowita [CR], odpowiedź częściowa [PR], stabilizacja choroby na ≥24 tygodnie)

trakcie

stosowania

najmniej

jednego

schematu

hormonoterapii

w zaawansowanych

zmianach

nowotworowych lub (2) co najmniej 24 miesiące uzupełniającej hormonoterapii przed wykazaniem wznowy.

Pierwszoplanowym

punktem

końcowym

badaniu

był

czas

przeżycia

progresji

choroby

(ang.

progression-free survival

, PFS) ustalony przez badacza (badania radiologiczne oceniane lokalnie) na

podstawie kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie w guzach litych (ang.

Response Evaluation Criteria in Solid

Tumors

, RECIST). Pomocnicze analizy PFS oparto na niezależnej centralnej ocenie radiologicznej.

Drugoplanowe punkty końcowe obejmowały całkowity czas przeżycia (ang.

overall survival

, OS), wskaźnik

odpowiedzi obiektywnych, wskaźnik korzyści klinicznej, bezpieczeństwo leczenia, zmianę jakości życia (QoL)

oraz czas liczony do momentu stwierdzenia pogorszenia sprawności ogólnej (wydolności) ocenianej według

kryteriów ECOG (ang.

Eastern Cooperative Oncology Group

Łacznie724 pacjentek zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy leczonej ewerolimusem (10 mg na dobę)

stosowanym w skojarzeniu z eksemestanem (25 mg na dobę) (n=485) lub do grupy otrzymującej placebo

w skojarzeniu z eksemestanem (25 mg na dobę) (n=239). W momencie przeprowadzania analizy końcowej OS

mediana czasu leczenia ewerolimusem wynosiła 24,0 tygodnie (zakres 1,0-199,1 tygodnia). Mediana czasu

leczenia

ewerolimusem

była

dłuższa

grupie

leczonej

ewerolimusem

stosowanym

skojarzeniu

z eksemestanem i wynosiła 29,5 tygodnia (1,0-199,1) w porównaniu z medianą 14,1 tygodnia (1,0-156,0)

w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z eksemestanem.

Wyniki dotyczące skuteczności dla pierwszoplanowego punktu końcowego uzyskano w końcowej analizie PFS

(patrz

Tabela 4

Rycina 1).

pacjentek

grupy

leczonej

ewerolimusem

stosowanym

skojarzeniu

z eksemestanem nie zamieniano placebo na ewerolimus po wykazaniu progresji choroby.

Tabela 4 Wyniki oceny skuteczności w badaniu BOLERO-2

Analiza

Ewerolimus

a

n=485

Placebo

a

n=239

Czynnik ryzyka

Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (miesiące) (95% CI)

Analiza radiologiczna

przeprowadzona przez badacza

(od 6,9 do 8,5)

(od 2,8 do 4,1)

0,45

(od 0,38 do 0,54)

< 0,0001

Niezależna analiza radiologiczna

11,0

(od 9,7 do 15,0)

(od 2,9 do 5,6)

0,38

(od 0,31 do 0,48)

< 0,0001

Mediana całkowitego czasu przeżycia (miesiące) (95% CI)

Mediana całkowitego czasu

przeżycia

31,0

(28,0 – 34,6)

26,6

(22,6 – 33,1)

0,89

(0,73 – 1,10)

0,1426

Najlepsza całościowa odpowiedź na leczenie (%) (95% CI)

Odsetek obiektywnych

odpowiedzi na leczenie

12,6%

(od 9,8 do 15,9)

1,7%

(od 0,5 do 4,2)

nie dot.

<0,0001

Wskaźnik korzyści klinicznej

51,3%

(od 46,8 do 55,9)

26,4%

(od 20,9 do 32,4)

nie dot.

<0,0001

W skojarzeniu z eksemestanem

b Wskaźnik odpowiedzi obiektywnych = odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź całkowitą lub częściową

Wskaźnik korzyści klinicznej = odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź całkowitą lub częściową albo

stabilizację choroby na ≥24 tygodnie

d Nie dotyczy

Wartość p otrzymano w teście dokładnym Cochrana-Mantela-Haenszela z wykorzystaniem testu permutacji

Cochrana-Armitage'a w wersji ze stratyfikacją.

Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia bez progresji choroby w badaniu BOLERO-2 (ocena

radiologiczna przeprowadzana przez badacza)

Szacunkowy wpływ leczenia na PFS potwierdziły wyniki zaplanowanej analizy PFS w podgrupach według oceny

badacza.

wszystkich

analizowanych

podgrupach

(wyodrębnionych

według

wieku,

wrażliwości

wcześniejszą terapię hormonalną, liczby zajętych narządów, obecności wyłącznie zmian w kościach w punkcie

wyjścia oraz obecności przerzutów w narządach wewnętrznych, a także głównych cech demograficznych i

czynników

prognostycznych)

stwierdzono

korzystny

wpływ

leczenia

skojarzonego

ewerolimusem

i eksemestanem, przy czym szacunkowy współczynnik ryzyka w porównaniu z leczeniem skojarzonym placebo i

Współczynnik ryzyka = 0,45

95% CI [0,38; 0,54]

Wartość p w teście log-rank: <0,0001

Mediany Kaplana-Meiera

Ewerolimus 10 mg + eksemestan: 7,82

miesiąca

Placebo + eksemestan: 3,19 miesiąca

Terminy ocenzurowania danych

Ewerolimus 10 mg + eksemestan

(n/N = 310/485)

Placebo + eksemestan (n/N = 200/239)

Prawdopodobieństwo (%)

Liczba pacjentów

Czas (tygodnie)

Ewerolimus

Placebo

Czas (tygodnie)

eksemestanem wahał się w zakresie od 0,25 do 0,60.

W obydwu grupach leczenia nie odnotowano żadnych różnic dotyczących czasu liczonego do momentu

wykazania pogorszenia o ≥5% wyników oceny ogólnej i oceny czynnościowej w skali QLQ-C30.

Zaawansowane guzy neuroendokrynne wywodzące się z trzustki (pNET)

W badaniu RADIANT-3 (badanie CRAD001C2324), czyli wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie

zaślepionym badaniu fazy III dotyczącym porównania stosowania ewerolimusu łącznie z najlepszym leczeniem

objawowym

(ang.

best

supportive

care

, BSC) ze stosowaniem placebo łącznie z najlepszym leczeniem

objawowym u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, wykazano statystycznie

istotnie większą w stosunku do placebo korzyść kliniczną związaną z leczeniem ewerolimusem w postaci 2,4-

krotnego wydłużenia mediany czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) (11,04 miesiąca w porównaniu z 4,6

miesiąca), (HR 0,35; 95% CI: 0,27-0,45; p<0,0001)(patrz Tabela 5 i Rycina 2).

badaniu

RADIANT-3

uczestniczyli

pacjenci

dobrze

średnio

zróżnicowanymi

zaawansowanymi

nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, u których w ciągu ostatnich 12 miesięcy nastąpiła progresja choroby.

W ramach najlepszego leczenia objawowego dozwolone było stosowanie analogów somatostatyny.

Pierwszoplanowym punktem końcowym w tym badaniu był czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) oceniany

według kryteriów odpowiedzi na leczenie w guzach litych (ang.

Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

RECIST). Po potwierdzeniu progresji w badaniach radiologicznych badacz mógł ujawnić leczenie stosowane

przez

pacjentów.

Następnie

osoby

randomizowane

grupy

otrzymującej

placebo

mogły

przyjmować

ewerolimus metodą otwartej próby.

Drugoplanowymi

punktami

końcowymi

były:

bezpieczeństwo,

odsetek

odpowiedzi

obiektywnych,

czas

utrzymywania się odpowiedzi na leczenie i całkowity czas przeżycia (OS).

Ogółem 410 pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy leczonej ewerolimusem w dawce 10 mg na

dobę (n=207) lub do grupy otrzymującej placebo (n=203). Cechy demograficzne były dobrze zrównoważone

(mediana wieku 58 lat, 55% mężczyzn, 78,5% osób rasy białej). Pięćdziesiąt osiem procent pacjentów w obu

grupach leczenia stosowało wcześniej leczenie układowe. Mediana czasu leczenia metodą ślepej próby wynosiła

37,8 tygodnia (zakres 1,1-129,9 tygodnia) w przypadku pacjentów otrzymujących ewerolimus i 16,1 tygodnia

(zakres 0,4-147,0 tygodni) w przypadku osób otrzymujących placebo.

wykazaniu

progresji

choroby

odślepieniu

badania

spośród

pacjentów

(84,7%)

randomizowanych początkowo do grupy placebo leczenie zmieniono na ewerolimus stosowany metodą otwartej

próby. Mediana czasu leczenia metodą otwartej próby u wszystkich pacjentów wyniosła 47,7 tygodnia; 67,1

tygodnia w grupie 53 pacjentów randomizowanych do leczenia ewerolimusem, u których leczenie zmieniono na

ewerolimus stosowany metodą otwartej próby i 44,1 tygodnia w grupie 172 pacjentów randomizowanych do

leczenia placebo, u których leczenie zmieniono na ewerolimus stosowany metodą otwartej próby.

Tabela 5 Wyniki oceny skuteczności w badaniu RADIANT-3

Populacja

Ewerolimus

n=207

Placebo

n=203

Współczynnik

ryzyka (95% CI)

Wartość p

Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (miesiące) (95% CI)

Analiza radiologiczna

przeprowadzona przez

11,04

(8,41; 13,86)

4,60

(3,06; 5,39)

0,35

(0,27; 0,45)

< 0,0001

Niezależna analiza

radiologiczna

13,67

(11,17; 18,79)

5,68

(5,39; 8,31)

0,38

(0,28; 0,51)

< 0,0001

Mediana całkowitego czasu przeżycia (miesiące) (95% CI)

Mediana całkowitego czasu

przeżycia

44,02

(35,61; 51,75)

37,68

(29,14; 45,77)

0,94

(0,73; 1,20)

0,300

Rycina 2 Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia bez progresji choroby w badaniu RADIANT-3 (ocena

radiologiczna przeprowadzana przez badacza)

Zaawansowane guzy neuroendokrynne wywodzące się z przewodu pokarmowego lub płuc

RADIANT-4 (badanie CRAD001T2302), czyli wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie

fazy

dotyczące

porównania

stosowania

ewerolimusu

łącznie

najlepszym

leczeniem

objawowym

ze stosowaniem placebo łącznie z najlepszym leczeniem objawowym, przeprowadzono z udziałem pacjentów

z zaawansowanymi,

dobrze

zróżnicowanymi

(stopnień

złośliwości

guzami

neuroendokrynnymi

wywodzącymi się z przewodu pokarmowego lub z płuc niemającymi charakteru czynnościowego bez zespołu

rakowiaka w wywiadzie i bez czynnych objawów związanych z zespołem rakowiaka.

Pierwszoplanowym punktem końcowym w tym badaniu był czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) ustalony

według kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie w guzach litych (ang.

Response Evaluation Criteria in Solid

Tumors

, RECIST) na podstawie niezależnej oceny radiologicznej. Pomocniczą analizę PFS przeprowadzono w

oparciu o lokalną ocenę badacza. Drugoplanowe punkty końcowe obejmowały całkowity czas przeżycia (OS),

wskaźnik odpowiedzi na leczenie, wskaźnik kontroli choroby, bezpieczeństwo leczenia, zmianę jakości życia

(FACT-G) oraz czas liczony do momentu stwierdzenia pogorszenia sprawności ogólnej (wydolności) ocenianej

według kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO).

Współczynnik ryzyka = 0,35

95% CI [0,27; 0,45]

Wartość p w teście log-

rank: <0,001

Mediany Kaplana-Meiera

Ewerolimus: 11,04 miesiąca

Placebo: 4,60 miesiąca

Terminy

ocenzurowania

danych

Ewerolimus (n=207)

Placebo (n=203)

Prawdopodobieństw

Ewerolimus

Placebo

Czas (miesiące)

Współczynnik ryzyka = 0,35

95% CI [0,27; 0,45]

Wartość p w teście log-rank:

<0,001

Mediany Kaplana-Meiera

Ewerolimus: 11,04 miesiąca

Placebo: 4,60 miesiąca

Terminy

ocenzurowania

danych

Ewerolimus (n=207)

Placebo (n=203)

Prawdopodobieństwo (%)

Czas (miesiące)

Liczba pacjentów pozostających w grupie ryzyka

Ewerolimus

Placebo

302 pacjentów łącznie zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy leczonej ewerolimusem (10 mg na dobę)

(n=205) lub do grupy otrzymującej placebo (n=97). Cechy demograficzne i cechy choroby były na ogół

zrównoważone (mediana wieku 63 lat [zakres od 22 do 86 lat], 76% osób rasy białej, stosowanie analogu

somatostatyny [SSA] w wywiadzie). Mediana czasu leczenia metodą ślepej próby wynosiła 40,4 tygodnia w

przypadku pacjentów otrzymujących ewerolimus i 19,6 tygodnia w przypadku osób otrzymujących placebo. U

pacjentów z grupy otrzymującej placebo nie zamieniano leczenia na ewerolimus po wykazaniu progresji choroby.

Wyniki dotyczące skuteczności dla pierwszoplanowego punktu końcowego uzyskano w końcowej analizie PFS

(patrz Tabela 6 i

Rycina3

Tabela 6 Wyniki oceny czasu przeżycia bez progresji choroby w badaniu RADIANT-4

Populacja

Ewerolimus

n=205

Placebo

n=97

Współczynnik

ryzyka (95%

Wartość p

a

Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (miesiące) (95% CI)

Niezależna

analiza

radiologiczna

11,01

(9,2; 13,3)

3,91

(3,6; 7,4)

0,48

(0,35; 0,67)

< 0,0001

Analiza radiologiczna

przeprowadzona przez

badacza

13,96

(11,2; 17,7)

5,45

(3,7; 7,4)

0,39

(0,28; 0,54)

< 0,0001

Wartość p jednostronna uzyskana w stratyfikowanym teście log-rank

Rycina 3 Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia bez progresji choroby w badaniu RADIANT-4

(niezależna ocena radiologiczna)

Czas (miesiące)

Współczynnik ryzyka = 0,48

95% CI [0,35; 0,67]

Mediany Kaplana-Meiera

Ewerolimus + najlepsze leczenie objawowe:

11,01 [9,23;13,31] miesiąca

Placebo + najlepsze leczenie objawowe: 3,91

[3,58;7,43] miesiąca

Wartość p w teście log-rank: <0,001

Punkty ucięcia

Everolimus + najlepsze leczenie objawowe (n/N = 113/205)

Placebo + najlepsze leczenie objawowe (n/N = 65/97)

Prawdopodobieństwo (%)

Liczba pacjentów pozostających w grupie ryzyka

Czas (tygodnie)

Ewerolimus

Placebo

W analizach pomocniczych korzystny wpływ leczenia obserwowano we wszystkich podgrupach, z wyjątkiem

podgrupy pacjentów, u których guz pierwotny umiejscowiony był w jelicie krętym (jelito kręte: HR=1,22 [95%

CI: od 0,56 do 2,65]; Poza jelitem krętym: HR=0,34 [95% CI: od 0,22 do 0,54]; Płuco: HR=0,43 [95% CI: od

0,24 do 0,79] (patrz

Rycina 4

Rycina 4 Wyniki oceny czasu przeżycia bez progresji choroby w określonych z góry podgrupach pacjentów

(niezależna ocena radiologiczna) w badaniu RADIANT-4

*Poza jelitem krętym: żołądek, okrężnica, odbytnica, wyrostek robaczkowy, jelito ślepe, dwunastnica, jelito czcze, rak o

nieznanym umiejscowieniu guza pierwotnego oraz o innym umiejscowieniu w przewodzie pokarmowym

GGN: Górna granica normy

CgA: chromogranina A

NSE: swoista enolaza neuronowa

Współczynnik ryzyka (95% CI) z modelu Coxa ze stratyfikacją

Wyniki zaplanowanej z góry międzyokresowej analizy OS po stwierdzeniu 101 zgonów (ze 191 wymaganych do

analizy końcowej) i po 33 miesiącach obserwacji kontrolnej były korzystniejsze w grupie leczenia ewerolimusem;

nie odnotowano jednak statystycznie istotnej różnicy OS (HR= 0,73 [95% CI: od 0,48 do 1,11; p=0,071]).

Nie stwierdzono różnicy czasu liczonego do momentu wykazania niewątpliwego pogorszenia wyniku oceny

sprawności ogólnej wg kryteriów WHO (≥1 punkt) ani czasu liczonego do momentu definitywnego pogorszenia

jakości życia (całkowity wynik w skali FACT-G ≥7 punktów) w dwóch ocenianych grupach leczenia.

Wszyscy (N=302)

<65 lat (N=159)

≥65 lat (N=143)

0 (N=216)

1 (N=86)

Tak (N=157)

Nie (N=145)

Tak (N=77)

Nie (N=225)

Płuco (N=90)

Jelito kręte (N=71)

Poza jelitem krętym* (N=141)

Stopień 1 (N=194)

Stopień 2 (N=107)

≤10% (N=228)

>10% (N=72)

>2xGGN (N=139)

≤2xGGN (N=138)

>GGN (N=87)

≤GGN (N=188)

Wiek

Wynik oceny

sprawności wg

kryteriów WHO

Wcześniejsze

leczenie SSA

Wcześniejsza

chemioterapia

Umiejscowienie

guza pierwotnego

Klasyfikacja

stopnia złośliwości

guza

Masa guza wątroby

Wyjściowe stężenie

Wyjściowe stężenie

Ewerolimus + najlepsze leczenie objawowe Placebo + najlepsze leczenie objawowe

Na korzyść

Zaawansowany rak nerkowokomórkowy

RECORD-1 (badanie CRAD001C2240), czyli międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie

zaślepione badanie fazy III dotyczące porównania stosowania ewerolimusu w dawce 10 mg na dobę i placebo, w

każdym przypadku w skojarzeniu z najlepszym leczeniem objawowym, przeprowadzono z udziałem pacjentów

chorych na raka nerkowokomórkowego z przerzutami, u których nastąpił postęp choroby w trakcie lub po leczeniu

inhibitorami

kinazy

tyrozynowej

receptora

czynnika

wzrostu

śródbłonka

naczyniowego

(ang.

Vascular

endothelial growth factor receptor tyrosine kinaze inhibitor

-VEGFR-TKI), (sunitynib, sorafenib lub sunitynib

łącznie z sorafenibem). Dozwolone było również wcześniejsze leczenie bewacyzumabem i interferonem α.

Pacjentów poddano stratyfikacji w zależności od wyniku oceny rokowania według kryteriów

Memorial Sloan-

Kettering Cancer Center

(MSKCC) (grupa niskiego

lub

średniego

lub

wysokiego ryzyka) oraz stosowanej

wcześniej terapii przeciwnowotworowej (1 lub2 leki z grupy VEGFR-TKI).

Pierwszoplanowym

punktem

końcowym

był

czas

przeżycia

progresji

choroby

potwierdzony

według

kryteriów odpowiedzi na leczenie w guzach litych (ang.

Response Evaluation Criteria in Solid Tumours

, RECIST)

na podstawie niezależnej oceny centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia. Drugoplanowe punkty

końcowe

obejmowały:

bezpieczeństwo,

wskaźnik

obiektywnych

odpowiedzi

leczenie,

całkowity

czas

przeżycia, objawy związane z chorobą i jakość życia. Po potwierdzeniu progresji w badaniach radiologicznych

badacz mógł ujawnić leczenie stosowane przez pacjentów: osoby randomizowane do grupy otrzymującej placebo

mogły następnie przyjmować ewerolimus w dawce 10 mg na dobę metodą otwartej próby. Niezależna komisja

monitorowania

danych

zaleciła

zakończenie

tego

badania

przeprowadzeniu

drugiej

analizy

międzyokresowej, ponieważ spełnione zostały wymagania dotyczące pierwszoplanowego punktu końcowego.

Ogółem 416 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy leczonej ewerolimusem (n=277) lub do grupy

otrzymującej placebo (n=139). Cechy demograficzne były dobrze zrównoważone (średni wiek łącznie [61 lat;

zakres 27-85 lat], 78% mężczyzn, 88% osób rasy białej, liczba wcześniejszych kursów leczenia VEGFR-TKI [1-

74%, 2-26%]). Mediana czasu leczenia metodą ślepej próby wynosiła 141 dni (zakres 19-451 dni) w przypadku

pacjentów otrzymujących ewerolimus i 60 dni (zakres 21-295 dni) w przypadku osób otrzymujących placebo.

Ewerolimus był skuteczniejszy niż placebo w odniesieniu do pierwszoplanowego punktu końcowego, czyli czasu

przeżycia bez progresji choroby, powodując statystycznie istotne zmniejszenie o 67% ryzyka progresji choroby

lub zgonu (patrz Tabela 7 i

Rycina 5

Tabela 7 Wyniki oceny czasu przeżycia bez progresji choroby w badaniu RECORD-1

Populacja

n

Ewerolimus

n=277

Placebo

n=139

Współczynnik

ryzyka (95%CI)

Wartość p

Mediana czasu przeżycia bez

progresji choroby (miesiące)

Analiza pierwszorzędowa

Wszyscy (niezależna

analiza centralna zaślepiona

grupa pacjentów)

(4,0-5,5)

(1,8-1,9)

0,33

(0,25-0,43)

<0,0001

Analizy pomocnicze/czułości

Wszyscy (analiza

przeprowadzona lokalnie

przez badacza)

(4,6-5,8)

(1,8-2,2)

0,32

(0,25-0,41)

<0,000

Wynik oceny rokowania wg kryteriów MSKCC (niezależna analiza centralna zaślepiona grupa pacjentów)

Niskie ryzyko

(4,0-7,4)

(1,9-2,8)

0,31

(0,19-0,50)

< 0,0001

Średnie ryzyko

(3,8-5,5)

(1,8-1,9)

0,32

(0,22-0,44)

< 0,0001

Wysokie ryzyko

(1,9-4,6)

(1,8-3,6)

0,44

(0,22-0,85)

0,007

Test log-rank ze stratyfikacją

Rycina 5 Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia bez progresji choroby w badaniu RECORD-1

(niezależna ocena centralna)

Wskaźnik PFS wynosił 36% w przypadku leczenia ewerolimusem i 9% w przypadku stosowania placebo.

Potwierdzoną obiektywną odpowiedź guza na leczenie wykazano u 5 pacjentów (2%) otrzymujących ewerolimus,

natomiast w grupie pacjentów otrzymujących placebo nie stwierdzono żadnego takiego przypadku. Zatem

korzystny wpływ na czas przeżycia bez progresji choroby dotyczy przede wszystkim osób, u których uzyskano

stabilizację choroby (co odpowiada 67% osób z grupy leczonej ewerolimusem).

Nie stwierdzono statystycznie istotnej, zależnej od leczenia różnicy całkowitego czasu przeżycia (współczynnik

ryzyka 0,87; przedział ufności: 0,65-1,17; p=0,177). Zmiana leczenia na ewerolimus podawany metodą otwartej

próby po wykazaniu progresji choroby u pacjentów przydzielonych do grupy placebo udaremniła wykrycie

jakiejkolwiek zależnej od leczenia różnicy całkowitego czasu przeżycia.

Inne badania

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym występującym u pacjentów leczonych ewerolimusem jest

Terminy ocenzurowania danych

Ewerolimus (n/N = 155/277)

Placebo (n/N = 111/139)

Współczynnik ryzyka = 0,33

95% CI [0,25; 0,43]

Mediany Kaplana-Meiera

Ewerolimus: 4,90 miesiąca

Placebo: 1,87 miesiąca

Wartość p w teście log-rank:

Prawdopodobieństwo

Liczba pacjentów

Czas (miesiące)

Ewerolimus

Placebo

Czas (miesiące)

zapalenie jamy ustnej (patrz punkty 4.4 i 4.8). W badaniu z pojedynczą grupą leczenia przeprowadzonym

w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi (N=92)

po rozpoczęciu leczenia ewerolimusem (10 mg na dobę) podawanym łącznie z eksemestanem (25 mg na dobę)

pacjentki

stosowały

płukankę

postaci

bezalkoholowego

roztworu

doustnego

zawierającego

deksametazon w dawce 0,5 mg/5 ml (4 razy na dobę przez 8 pierwszych tygodni terapii) w celu zmniejszenia

częstości występowania i nasilenia zapalenia jamy ustnej. Po 8 tygodniach częstość występowania zapalenia jamy

ustnej stopnia ≥2 wynosiła 2,4% (n=2/85 pacjentek kwalifikujących się do oceny), czyli mniej niż w doniesieniach

z przeszłości. Częstość występowania zapalenia jamy ustnej stopnia 1 wynosiła 18,8% (n=16/85) i nie zgłoszono

żadnego przypadku zapalenia jamy ustnej stopnia 3 lub 4. Ogólny profil bezpieczeństwa w tym badaniu

odpowiadał profilowi określonemu dla ewerolimusu stosowanego u pacjentów z nowotworami i ze stwardnieniem

guzowatym, poza nieznacznie zwiększoną częstością występowania kandydozy jamy ustnej, którą zgłoszono u

2,2% (n=2/92) pacjentów.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego

zawierającego

ewerolimus

wszystkich

podgrupach

populacji

dzieci

młodzieży

nowotworami

neuroendokrynnymi

trzustki,

nowotworami

neuroendokrynnych

klatki

piersiowej

rakiem

nerkowokomórkowego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi maksymalne stężenie ewerolimusu (C

) osiągane jest średnio

w ciągu 1 godziny po podawaniu leku w dawce 5 i 10 mg raz na dobę na czczo lub razem z lekką beztłuszczową

przekąską. Wartość C

jest proporcjonalna do dawki w zakresie 5 i 10 mg. Ewerolimus jest substratem i

umiarkowanie silnym inhibitorem PgP.

Wpływ pokarmu

U zdrowych osób pokarmy bogate w tłuszcz powodowały zmniejszenie ekspozycji ustrojowej na ewerolimus

w dawce 10 mg (ocenianej na podstawie wartości AUC) o 22% i maksymalnego stężenia w osoczu C

o 54%.

Pokarmy ubogotłuszczowe zmniejszały wartość AUC o 32%, a C

o 42%. Jednak pokarm nie miał wyraźnego

wpływu na profil zależności stężenia od czasu po fazie wchłaniania.

Dystrybucja

Stosunek stężenia ewerolimusu we krwi do stężenia w osoczu, zależny od stężenia w zakresie dawek od 5 do 5000

ng/ml, wynosi od 17% do 73%. Około 20% stężenia ewerolimusu we krwi pełnej zawiera się w osoczu pacjentów

z nowotworami leczonych ewerolimusem w dawce 10 mg na dobę. Wiązanie z białkami osocza wynosi około

74% zarówno u zdrowych osób, jak i pacjentów z umiarkowanie ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U

pacjentów

zaawansowanymi

guzami

litymi

objętość

dystrybucji

wynosiła

191 l

kompartmentu

centralnego i 517 l dla kompartmentu obwodowego.

Metabolizm

Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i PgP. Po podaniu doustnym ewerolimus jest głównym związkiem obecnym

krwi.

ludzkiej

krwi

zidentyfikowano

sześć

głównych

metabolitów

ewerolimusu,

m.in.

trzy

monohydroksylowe pochodne ewerolimusu, dwa produkty hydrolizy z otwartym pierścieniem i jeden produkt

sprzęgania ewerolimusu z fosfatydylocholiną. Wymienione metabolity wykryto również u zwierząt w badaniach

toksyczności. Wykazywały one aktywność około 100-krotnie mniejszą niż ewerolimus. W związku z tym uważa

się, że to głównie ewerolimus jest odpowiedzialny za całą farmakologiczną aktywność związku.

Eliminacja

Średni

klirens

pozorny

ewerolimusu

podaniu

dawki

dobę

pacjentów

zaawansowanymi

nowotworami litymi wyniósł 24,5 l/h. Średni okres półtrwania ewerolimusu wynosi około 30 godzin.

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących wydalania ewerolimusu u pacjentów z nowotworami, jednak

dostępne są dane z badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów po przeszczepach. Po podaniu pojedynczej

dawki

ewerolimusu

znakowanego

radioizotopem

łącznie

cyklosporyną

radioaktywnej

substancji

znaleziono w kale, a 5% zostało wydalone z moczem. W moczu i kale nie wykryto leku w postaci niezmienionej.

Właściwości farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym

Po podaniu ewerolimusu pacjentom z zaawansowanymi guzami litymi wartość AUC

0-τ

w stanie stacjonarnym była

zależna od dawki w zakresie dawek od 5 do 10 mg na dobę. Stan stacjonarny osiągany był w ciągu dwóch tygodni.

Wartość C

jest proporcjonalna do dawki w zakresie od 5 do 10 mg. Wartość t

występuje w ciągu 1-2 godzin

po podaniu. Stwierdzono znaczącą korelację pomiędzy wartością AUC

0-τ

a minimalnym stężeniem w stanie

stacjonarnym, przed podaniem kolejnej dawki leku.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Bezpieczeństwo, tolerancję i właściwości farmakokinetyczne ewerolimusu oceniano w dwóch badaniach,

w których podawano ewerolimus w tabletkach doustnie w pojedynczej dawce, u 8 i 34 pacjentów z zaburzeniami

czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.

Średnia wartość AUC ewerolimusu u 8 pacjentów z umiarkowanie ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

(stopnia B wg klasyfikacji Child-Pugh) była dwukrotnie większa niż średnia u 8 osób z prawidłową czynnością

wątroby.

W drugim badaniu prowadzonym z udziałem 34 osób z różnymi zaburzeniami czynności wątroby wykazano

odpowiednio 1,6-krotny, 3,3-krotny oraz 3,6-krotny wzrost ekspozycji (tj. AUC

0-inf

) u pacjentów z łagodnymi

(stopnia A

klasyfikacji

Child-Pugh),

umiarkowanie

ciężkimi

(stopnia B

klasyfikacji

Child-Pugh)

i ciężkimi (stopnia C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami

zdrowymi.

Wyniki symulacji farmakokinetyki po podaniu w dawkach wielokrotnych potwierdzają zalecenia dotyczące

dawkowania u osób z zaburzeniami czynności wątroby w zależności od ich nasilenia wg klasyfikacji Child-Pugh.

Na podstawie wyników wspomnianych dwóch badań ustalono, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

zaleca się dostosowanie dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

W populacyjnej analizie farmakokinetyki przeprowadzonej u 170 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

nie wykryto znaczącego wpływu klirensu kreatyniny (25-178 ml/min) na średni klirens (CL/F) ewerolimusu.

Zaburzenia czynności nerek po przeszczepieniu narządu (klirens kreatyniny w zakresie 11-107 ml/min) nie

wpływały na właściwości farmakokinetyczne ewerolimusu u pacjentów po przeszczepie.

Pacjenci w podeszłym wieku

W analizie farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej u pacjentów z nowotworami nie wykryto znaczącego

wpływu wieku (27-85 lat) na klirens ewerolimusu po podaniu doustnym

Pochodzenie etniczne

Klirens po podaniu doustnym (CL/F) jest podobny u pacjentów pochodzących z Japonii i pacjentów rasy białej z

nowotworami z podobną czynnością wątroby. W analizie farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że wartość

CL/F jest wyższa średnio o 20% u pacjentów rasy czarnej po przeszczepie.

5.3

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przedkliniczny profil bezpieczeństwa ewerolimusu oceniano u myszy, szczurów, miniaturowych świnek, małp

i królików. Głównymi narządami docelowymi były układy rozrodcze samców i samic (zwyrodnieniowe zmiany

w jądrach, zmniejszona zawartość plemników w najądrzach i zanik macicy) u kilku gatunków zwierząt; płuca

(zwiększona

liczba

makrofagów

pęcherzykach

płucnych)

u szczurów

i myszy;

trzustka

(degranulacja

i wakuolizacja

komórek

zewnątrzwydzielniczych

odpowiednio

małp

świnek

miniaturowych

oraz

zwyrodnienie komórek Langerhansa u małp) oraz oczy (zmętnienia przednich szwów soczewki) tylko u szczurów.

U szczurów (nasilenie odkładania się lipofuscyny wraz z wiekiem w nabłonku cewek nerkowych, większe w

wodonerczu) i u myszy (zaostrzenie wcześniej istniejących zmian) zaobserwowano nieznaczne zmiany w obrębie

nerek. Nie odnotowano objawów nefrotoksyczności u małp ani u miniaturowych świnek.

Wydaje się, że ewerolimus samoistnie zaostrza choroby współistniejące (przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego

u szczurów, zakażenie osocza i serca wirusem Coxsackie u małp, zakażenie przewodu pokarmowego kokcydiami

u miniaturowych świnek, zmiany skórne u myszy i małp). Opisane wyżej zmiany obserwowano na ogół przy

ekspozycji ogólnoustrojowej mieszczącej się w zakresie dawek terapeutycznych lub powyżej tego zakresu, poza

zmianami występującymi u szczurów, które pojawiały się przy ekspozycji poniżej zakresu terapeutycznego ze

względu na wysoki poziom dystrybucji wewnątrz tkanek.

W badaniu płodności samców szczurów, morfologia jąder była zmieniona przy dawce 0,5 mg/kg mc. i wyższej;

przy dawce 5 mg/kg m.c. stwierdzono zmniejszenie ruchliwości plemników, liczby plemników i stężenia

testosteronu w osoczu, co wiązało się ze zmniejszeniem płodności. Udowodniono odwracalność tego stanu.

W badaniach rozrodczości u zwierząt płodność samic nie była zmieniona. Jednak po podaniu doustnym samicom

szczura ewerolimusu w dawkach ≥0,1 mg/kg mc. (około 4% wartości AUC

u pacjentów otrzymujących dawkę

10 mg na dobę) stwierdzono zwiększenie liczby zarodków utraconych przed zagnieżdżeniem w macicy.

Ewerolimus przenikał przez łożysko i działał toksycznie na płód. U szczurów ewerolimus wywierał szkodliwy

wpływ na zarodek i płód przy ekspozycji ustrojowej poniżej zakresu terapeutycznego. Wskazywała na to

śmiertelność i zmniejszona masa ciała płodów. Ryzyko wystąpienia zmian szkieletowych i wad wrodzonych (np.

rozszczepu mostka) wzrosło przy dawce 0,3 i 0,9 g/kg mc. O szkodliwym wpływie na zarodek u królików

świadczyło zwiększenie liczby późnych resorpcji.

W badaniach genotoksyczności spełniających kryteria zakończenia badań w związku z genotoksycznością nie

zaobserwowano działania klastogennego ani mutagennego. Podawanie ewerolimusu myszom i szczurom przez

okres do 2 lat nie wskazywało na działanie rakotwórcze nawet przy najwyższych dawkach, odpowiednio 3,9-

krotnie i 0,2-krotnie przekraczających poziom szacowanej ekspozycji w warunkach klinicznych.

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Butylohydroksytoluen (E 321)

Hypromeloza (2910) (3 mPa·s) (E 464)

Laktoza

Laktoza jednowodna

Krospowidon (typ A) (E 1202)

Magnezu stearynian (E 470b)

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3

Okres ważności

2 lata

6.4

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Brak specjalnych wymagań dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w opakowaniu po 30 lub 90 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z

lokalnymi przepisami.

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69 800 Saint-Priest

Francja

8.

NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

2,5 mg: Pozwolenie nr

5 mg: Pozwolenie nr

10 mg: Pozwolenie nr

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO

Podobne produkty

Wyszukaj powiadomienia związane z tym produktem

Udostępnij tę informację