Everolimus Krka 5 mg tabletki

Polska - polski - URPL (Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych)

Kup teraz

Składnik aktywny:
Everolimusum
Dostępny od:
Krka, d.d., Novo mesto
Kod ATC:
L01XE10
INN (International Nazwa):
Everolimusum
Dawkowanie:
5 mg
Forma farmaceutyczna:
tabletki
Podsumowanie produktu:
10 tabl., 05909991384586, Rpz; 30 tabl., 05909991384593, Rpz; 90 tabl., 05909991384609, Rpz
Numer pozwolenia:
24963

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Everolimus Krka 2,5 mg tabletki

Everolimus Krka, 5 mg, tabletki

Everolimus Krka, 10 mg, tabletki

Everolimusum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona

informacje ważne dla pacjenta.

Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może

zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy

niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.

Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

Co to jest lek Everolimus Krka i w jakim celu się go stosuje

Informacje ważne przed zastosowaniem leku Everolimus Krka

Jak stosować lek Everolimus Krka

Możliwe działania niepożądane

Jak przechowywać lek Everolimus Krka

Zawartość opakowania i inne informacje

1.

Co to jest lek Everolimus Krka i w jakim celu się go stosuje

Everolimus Krka to lek przeciwnowotworowy zawierający substancję czynną ewerolimus.

Ewerolimus zmniejsza dopływ krwi do guza oraz spowalnia wzrost i rozprzestrzenianie się komórek

rakowych.

Everolimus Krka jest stosowany w leczeniu dorosłych pacjentów z:

zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów hormonalnych u kobiet po menopauzie,

u których inne leki (tzw. „niesteroidowe inhibitory aromatazy”) przestały utrzymywać

chorobę pod kontrolą. Ten lek jest podawany razem z eksemestanem, lekiem zwanym

steroidowym inhibitorem aromatazy, stosowanym w hormonalnym leczeniu

przeciwnowotworowym.

zaawansowanymi nowotworami nazywanymi nowotworami neuroendokrynnymi, które

pochodzą z żołądka, jelit, płuca lub trzustki. Ten lek jest podawany, jeśli guzy są

nieoperacyjne i nie wydzielają nadmiernych ilości specyficznych hormonów lub innych

powiązanych z nimi naturalnych substancji.

zaawansowanym rakiem nerki (zaawansowany rak nerkowokomórkowy) w sytuacji, gdy inne

leki (zwane terapią anty-VEGF) okazały się nieskuteczne.

2.

Informacje ważne przed zastosowaniem leku Everolimus Krka

Everolimus Krka może być przepisywany wyłącznie przez lekarza doświadczonego w leczeniu

nowotworów. Należy przestrzegać wszystkich zaleceń lekarza. Mogą one różnić się od informacji

ogólnych zawartych w tej ulotce. Gdy potrzebne są dodatkowe informacje o leku Everolimus Krka

i wyjaśnienie dlaczego właśnie ten lek został wybrany, należy skontaktować się z lekarzem.

Kiedy nie stosować leku Everolimus Krka:

jeśli pacjent ma uczulenie na ewerolimus, substancje podobne takie jak syrolimus lub

temsyrolimus, lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w

punkcie 6).

W przypadku podejrzenia uczulenia należy zapytać lekarza o radę.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem stosowania leku Everolimus Krka należy omówić z lekarzem:

jeśli u pacjenta występują problemy z wątrobą lub choroby, które mogły wpłynąć na stan

wątroby. W takim przypadku lekarz może zmienić dawkę leku Everolimus Krka.

jeśli u pacjenta występuje cukrzyca (duże stężenie cukru we krwi). Everolimus Krka może

zwiększać stężenie cukru we krwi i nasilać cukrzycę. Taki stan może wymagać podawania

insuliny i (lub) doustnych leków przeciwcukrzycowych. Należy powiadomić lekarza, jeśli

pacjent odczuwa nadmierne pragnienie lub występuje częstsze oddawanie moczu.

jeśli u pacjenta występuje konieczność przyjęcia szczepionek w czasie leczenia lekiem

Everolimus Krka.

jeśli u pacjenta występuje wysokie stężenie cholesterolu. Everolimus Krka może zwiększać

stężenie cholesterolu i (lub) innych tłuszczów obecnych we krwi.

jeśli pacjent przebył ostatnio poważną operację lub ma niezagojone rany, będące wynikiem

operacji. Everolimus Krka może utrudniać gojenie się ran.

jeśli u pacjenta występuje zakażenie. Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Everolimus

Krka może być konieczne wyleczenie istniejącego zakażenia.

jeśli pacjent przebył wcześniej zapalenie wątroby typu B, ponieważ może dojść do

reaktywacji choroby podczas leczenia lekiem Everolimus Krka (patrz punkt 4 „Możliwe

działania niepożądane”).

Everolimus Krka może również:

osłabiać układ odpornościowy. Dlatego pacjent może podlegać ryzyku zakażenia podczas

przyjmowania leku Everolimus Krka.

wpływać na czynność nerek. Dlatego podczas stosowania leku Everolimus Krka lekarz będzie

kontrolował czynność nerek.

wywoływać duszności, kaszel i gorączkę.

Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią te objawy.

W czasie leczenia pacjent będzie poddawany regularnym badaniom krwi, w celu kontrolowania liczby

komórek krwi (białych krwinek, czerwonych krwinek i płytek krwi) i sprawdzenia, czy Everolimus

Krka nie ma negatywnego wpływu na komórki krwi. Badania krwi będą również wykonywane, aby

kontrolować czynność nerek (stężenie kreatyniny), czynność wątroby (aktywność transaminaz) oraz

stężenie cukru i cholesterolu we krwi, ponieważ Everolimus Krka może na nie wpływać.

Dzieci i młodzież

Leku Everolimus Krka nie podaje się dzieciom i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat).

Everolimus Krka a inne leki

Everolimus Krka może wpływać na działanie innych leków. Jeżeli pacjent przyjmuje inne leki

jednocześnie z lekiem Everolimus Krka, lekarz może zmienić dawkę leku Everolimus Krka lub innych

leków.

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta

obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

Niżej wymienione leki przyjmowane z lekiem Everolimus Krka mogą zwiększać ryzyko wystąpienia

działań niepożądanych:

ketokonazol, itrakonazol, worykonazol lub flukonazol i inne leki przeciwgrzybicze

stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych.

klarytromycyna, telitromycyna lub erytromycyna, antybiotyki stosowane w leczeniu

zakażeń bakteryjnych.

rytonawir i inne leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV/AIDS.

werapamil lub diltiazem stosowane w leczeniu chorób serca lub nadciśnienia.

dronedaron, lek, który pomaga przywrócić regularny rytm serca.

cyklosporyna, lek stosowany w zapobieganiu odrzucenia przeszczepu przez organizm.

imatynib, który hamuje wzrost nieprawidłowych komórek.

inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) (takie jak ramipryl) stosowane w leczeniu

nadciśnienia lub innych problemów kardiologicznych.

Niżej wymienione leki mogą zmniejszać skuteczność leku Everolimus Krka:

ryfampicyna stosowana w leczeniu gruźlicy.

efawirenz lub newirapina, stosowane w leczeniu zakażenia HIV/AIDS.

dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum), produkt ziołowy stosowany w leczeniu

depresji i innych zaburzeń.

deksametazon, kortykosteroid stosowany w leczeniu różnych chorób, m.in. stanów zapalnych

lub zaburzeń immunologicznych.

fenytoina, karbamazepina lub fenobarbital i inne leki przeciwpadaczkowe stosowane

w powstrzymywaniu różnego rodzaju drgawek.

Należy unikać przyjmowania tych leków w okresie leczenia lekiem Everolimus Krka. Jeżeli pacjent

przyjmuje którykolwiek z powyższych leków, lekarz może zamienić ten lek na inny lub zmienić

wielkość dawki leku Everolimus Krka.

Everolimus Krka z jedzeniem i piciem

Everolimus Krka należy zażywać o tej samej porze każdego dnia, zawsze jednakowo z posiłkiem lub

bez. Należy unikać jedzenia grejpfrutów i picia soku grejpfrutowego w okresie leczenia lekiem

Everolimus Krka.

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność

Ciąża

Nie zaleca się przyjmowania leku Everolimus Krka w czasie ciąży, ponieważ może zaszkodzić

nienarodzonemu dziecku. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka jest w ciąży lub uważa,

że może być w ciąży. Lekarz poinformuje pacjentkę czy może ona przyjmować ten lek w czasie ciąży.

Kobiety, które mogą zajść w ciążę w okresie leczenia, powinny stosować wysoce skuteczne metody

antykoncepcji. Jeżeli, pomimo tych środków, pacjentka podejrzewa, że mogła zajść w ciążę, należy

skontaktować się z lekarzem przed zażyciem leku Everolimus Krka.

Karmienie piersią

Everolimus Krka może zaszkodzić karmionemu piersią dziecku. Nie należy karmić piersią w okresie

leczenia i w ciągu 2 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki leku. Należy poinformować lekarza

o karmieniu piersią.

Płodność kobiet

U niektórych pacjentek przyjmujących Everolimus Krka obserwowano brak okresów menstruacyjnych

(miesiączek).

Everolimus Krka może wpływać na płodność kobiet. Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli pacjentka

chce mieć dzieci.

Płodność mężczyzn

Afinitor może wpływać na płodność mężczyzn. Należy powiedzieć lekarzowi o zamiarze zostania

ojcem.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

W przypadku odczuwania zmęczenia o niewyjaśnionej przyczynie (zmęczenie jest bardzo częstym

działaniem niepożądanym), należy zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów

i obsługiwania maszyn.

Everolimus Krka zawiera laktozę

Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien

skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

3.

Jak stosować lek Everolimus Krka

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości

należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Zalecana dawka to 10 mg, przyjmowana raz na dobę. Lekarz ustali, ile tabletek leku Everolimus Krka

należy przyjmować.

W przypadku problemów z wątrobą lekarz może rozpocząć leczenie od niższej dawki leku Everolimus

Krka (2,5, 5 lub 7,5 mg na dobę).

W przypadku wystąpienia pewnych działań niepożądanych w okresie stosowania leku Everolimus

Krka (patrz punkt 4), lekarz może zmniejszyć dawkę leku lub przerwać leczenie, na krótki czas lub na

stałe.

Lek Everolimus Krka należy przyjmować raz na dobę, o tej samej porze dnia, zawsze jednakowo

z jedzeniem lub bez.

Tabletkę należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Tabletek nie wolno żuć ani rozgryzać.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Everolimus Krka

W przypadku zażycia większej niż zalecana dawki leku Everolimus Krka lub jeżeli inna osoba

przypadkowo zażyje tabletki, należy natychmiast udać się do lekarza lub do szpitala.

Konieczna może być pilna interwencja medyczna.

Należy pokazać lekarzowi kartonowe opakowanie leku i niniejszą ulotkę, aby można było

stwierdzić, który lek został przedawkowany.

Pominięcie zastosowania leku Everolimus Krka

W przypadku pominięcia dawki leku, należy przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę. Nie należy

stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki.

Przerwanie stosowania leku Everolimus Krka

Nie należy przerywać przyjmowania leku Everolimus Krka bez polecenia lekarza.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić

się do lekarza lub farmaceuty.

4.

Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy ZAPRZESTAĆ stosowania leku Everolimus Krka i natychmiast zwrócić się po pomoc

medyczną, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek z niżej wymienionych objawów reakcji alergicznej:

Trudności w oddychaniu lub połykaniu

Obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła

Nasilające się swędzenie skóry, z czerwoną wysypką i pojawiającymi się guzkami

Do ciężkich działań niepożądanych leku Everolimus Krka należą:

Bardzo częste (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów)

Podwyższona temperatura, dreszcze (objawy zakażenia)

Gorączka, kaszel, trudności w oddychaniu, sapanie (objawy zapalenia płuc)

Częste (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów)

Wzmożone pragnienie, oddawanie dużej ilości moczu, zwiększenie apetytu z utratą masy ciała,

zmęczenie (objawy cukrzycy)

Krwawienie (krwotok), np. w ścianie jelita

Znaczne zmniejszenie ilości oddawanego moczu (objaw niewydolności nerek)

Niezbyt częste (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów)

Gorączka, wysypka skórna, ból i zapalenie stawów, jak również zmęczenie, utrata apetytu,

mdłości, żółtaczka (zażółcenie skóry), ból w górnej prawej części brzucha, blade stolce, ciemne

zabarwienie moczu (mogą to być objawy reaktywacji zapalenia wątroby typu B)

Brak tchu, trudności w oddychaniu w pozycji leżącej, obrzęk stóp lub nóg (objawy niewydolności

serca)

Obrzęk i (lub) ból w jednej z nóg, zazwyczaj w łydce, zaczerwienienie lub ocieplenie skóry w

obszarze dotkniętym chorobą (objawy niedrożności naczynia krwionośnego (żyły) nóg,

spowodowanego krzepnięciem krwi)

Duszność o nagłym początku, ból w klatce piersiowej lub odkrztuszanie krwi (potencjalne

objawy zatorowości płucnej, która pojawia się, kiedy jedna lub więcej tętnic w płucach ulega

zablokowaniu)

Poważne zmniejszenie ilości oddawanego moczu, obrzęk nóg, uczucie dezorientacji, ból w

plecach (objawy nagłej niewydolności nerek)

Wysypka, swędzenie, pokrzywka

Trudności w oddychaniu lub połykaniu, zawroty głowy (objawy poważnej reakcji alergicznej,

znanej także jako nadwrażliwość)

Rzadkie (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów)

Zadyszka lub szybki oddech (objawy zespołu ostrej niewydolności oddechowej)

Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek z

wymienionych działań niepożądanych, ponieważ mogą one spowodować konsekwencje

zagrażające życiu.

Do innych możliwych działań niepożądanych leku Everolimus Krka należą:

Bardzo częste (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów)

Zmęczenie, zadyszka, zawroty głowy, bladość skóry, objawy małego stężenia czerwonych

komórek krwi (niedokrwistość)

Duże stężenie cukru we krwi (hiperglikemia)

Utrata apetytu , duże stężenie lipidów (tłuszczów) we krwi (hipercholesterolemia)

Zaburzenie smaku

Ból głowy

Krwawienie z nosa (krwotok)

Kaszel

Owrzodzenie jamy ustnej

Rozstrój żołądka, w tym mdłości (nudności) lub biegunka

Wysypka skórna

Swędzenie (świąd)

Uczucie osłabienia lub zmęczenia, obrzęk ramion, dłoni, stóp, kostek i innych części ciała

(objawy obrzęku)

Utrata masy ciała

Częste (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów)

Pojawienie się nagłego krwawienia lub siniaków (objawy małej liczby płytek krwi, znanej także

jako małopłytkowość), gorączka, ból gardła, owrzodzenie ust wywołane zakażeniem (objawy

małego stężenia białych komórek krwi, leukopenii, limfopenii i (lub) neutropenii)

Zadyszka (duszność)

Uczucie pragnienia, mała ilość oddawanego moczu, ciemne zabarwienie moczu, sucha

zaczerwieniona skóra, drażliwość (objawy odwodnienia)

Problemy ze snem (bezsenność)

Bóle głowy, zawroty głowy (objawy wysokiego ciśnienia krwi, znanego także jako nadciśnienie)

Gorączka

Zapalenia tkanki wyściełającej jamę ustną, żołądek, jelito

Suchość jamy ustnej

Zgaga (niestrawność)

Wymioty

Trudności w połykaniu (dysfagia)

Ból brzucha

Trądzik

Wysypka i ból wewnętrznych części dłoni i spodnich części stóp (zespół ręka-stopa)

Zaczerwienienie skóry (rumień)

Ból stawów

Ból w jamie ustnej

Zaburzenia miesiączkowania, takie jak nieregularne krwawienia miesiączkowe

Duże stężenie lipidów (tłuszczów) we krwi (hiperlipidemia, zwiększenie stężenia triglicerydów)

Małe stężenie potasu we krwi (hipokaliemia)

Małe stężenie fosforanu we krwi (hipofosfatemia)

Małe stężenie wapnia we krwi (hipokalcemia)

Suchość skóry, złuszczanie się skóry, zmiany chorobowe skóry

Zaburzenia paznokci, łamliwość paznokci

Utrata włosów o umiarkowanym natężeniu

Nieprawidłowe wyniki krwi badań czynności wątroby (zwiększona aktywność aminotransferazy

alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej)

Nieprawidłowe wyniki krwi badań czynności nerek (zwiększenie stężenia kreatyniny)

Wydzielina z oka, której towarzyszy swędzenie, zaczerwienienie i obrzęk

Obecność białka w moczu

Niezbyt częste (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów)

Osłabienie, nieoczekiwane krwawienie lub siniaki i częste zakażenia, z takimi objawami jak

gorączka, dreszcze, ból gardła lub owrzodzenie jamy ustnej (objawy małego stężenia krwinek,

znanego także jako pancytopenia)

Utrata zmysłu smaku (brak smaku)

Odkrztuszanie z krwią (krwioplucie)

Zaburzenia miesiączkowania, takie jak brak miesiączki

Częstsze oddawanie moczu w ciągu dnia

Ból w klatce piersiowej

Problemy z gojeniem się ran

Uderzenia gorąca

Zaróżowienie lub zaczerwienienie oka (zapalenie spojówek)

Rzadkie (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów)

Zmęczenie, duszność, zawroty głowy, bladość skóry (objawy małego stężenia czerwonych

komórek krwi, prawdopodobnie spowodowane anemią zwaną wybiórczą aplazją

czerwonokrwinkową)

Obrzęk twarzy, wokół oczu, ust, wewnątrz jamy ustnej i (lub) gardła, jak również języka oraz

trudności w oddychaniu i połykaniu (znany także jako obrzęk naczynioruchowy), mogą być

objawami reakcji alergicznej

Jeśli wyżej wymienione działania niepożądane nasilą się, należy poinformować lekarza lub

farmaceutę. Większość działań niepożądanych ma nasilenie lekkie lub umiarkowane, i powinny

ustąpić po przerwaniu leczenia na klika dni.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione

w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać

bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych

Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat

bezpieczeństwa stosowania leku.

5.

Jak przechowywać lek Everolimus Krka

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu. Termin

ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać

farmaceutę jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić

środowisko.

6.

Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Everolimus Krka

Substancją czynną leku jest ewerolimus.

Jedna tabletka leku Everolimus Krka 2,5 mg zawiera 2,5 mg ewerolimusu.

Jedna tabletka leku Everolimus Krka 5 mg zawiera 5 mg ewerolimusu.

Jedna tabletka leku Everolimus Krka 10 mg zawiera 10 mg ewerolimusu.

Pozostałe składniki to: butylohydroksytoluen (E321), hypromeloza (2910) (3 mPa·s), laktoza,

laktoza jednowodna, krospowidon (typ A) i magnezu stearynian.

Jak wygląda lek Everolimus Krka i co zawiera opakowanie

Tabletki ewerolimusu dostępne są w trzech mocach:

Everolimus Krka 2,5 mg: białe lub białawe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki (około 10 x 5 mm),

z wytłoczonym „E9VS” po jednej stronie i „2,5” po drugiej stronie.

Everolimus Krka 5 mg: białe lub białawe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki (około 13 x 6 mm),

z wytłoczonym „E9VS 5” po jednej stronie.

Everolimus Krka 10 mg: białe lub białawe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki (około 16 x 8 mm),

z wytłoczonym „E9VS 10” po jednej stronie.

Everolimus Krka, 2,5mg: dostępny w opakowaniach zawierających 30 lub 90 tabletek.

Everolimus Krka, 5mg i Everolimus Krka, 10 mg: dostępne w opakowaniach zawierających 10, 30 lub

90 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny:

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Słowenia

Wytwórca / Importer:

Synthon Hispania, S.L.

C/ Castelló no1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat

08830 Barcelona

Hiszpania

Synthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Holandia

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Słowenia

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego

przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

Krka Polska Sp. z o.o.

ul. Równoległa 5

02-235 Warszawa

telefon: + 48 22 573 75 00

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 24.10.2018 r.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Everolimus Krka, 2,5 mg, tabletki

Everolimus Krka, 5 mg, tabletki

Everolimus Krka, 10 mg, tabletki

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Everolimus Krka, 2,5 mg, tabletki

Jedna tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Jedna tabletka zawiera 74,3 mg laktozy.

Everolimus Krka, 5 mg, tabletki

Jedna tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Jedna tabletka zawiera 148,5 mg laktozy.

Everolimus Krka, 10 mg, tabletki

Jedna tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Jedna tabletka zawiera 297,0 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt. 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

2,5 mg, tabletki: białe lub białawe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki (około 10 x 5 mm),

z wytłoczonym „E9VS” po jednej stronie i „2,5” po drugiej stronie.

5 mg, tabletki: białe lub białawe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki (około 13 x 6 mm),

z wytłoczonym „E9VS 5” po jednej stronie.

10 mg tabletki: białe lub białawe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki (około 16 x 8 mm),

z wytłoczonym „E9VS 10” po jednej stronie.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

Zaawansowany rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych

Produkt leczniczy Everolimus Krka jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi z ekspresją

receptorów hormonalnych, bez nadekspresji HER2/neu, w skojarzeniu z eksemestanem u kobiet

po menopauzie bez objawowego zajęcia narządów wewnętrznych, po wystąpieniu wznowy lub

progresji po leczeniu niesteroidowym inhibitorem aromatazy.

Nowotwory neuroendokrynne trzustki

Everolimus Krka jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub z przerzutami wysoko lub średnio

zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki u dorosłych pacjentów z chorobą

o przebiegu postępującym.

Nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc

Everolimus Krka jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub z przerzutami, wysoko

zróżnicowanych (stopień G1 lub G2), hormonalnie nieczynnych nowotworów neuroendokrynnych

układu pokarmowego lub płuc u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym (patrz

punkt 4.4 i 5.1).

Rak nerkowokomórkowy

Everolimus Krka jest wskazany w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem

nerkowokomórkowym, u których postęp choroby nastąpił w trakcie lub po przebytej terapii anty-

VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego).

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Everolimus Krka powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez

lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Dawkowanie

W celu umożliwienia odpowiedniego dawkowania, produkt leczniczy Everolimus Krka jest dostępny

w postaci tabletek w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg.

Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak

długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia objawów niemożliwej do zaakceptowania

toksyczności.

W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę

o zwykłej porze.

Dostosowanie dawkowania ze względu na działania niepożądane

W przypadku wystąpienia poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań

niepożądanych, może zajść konieczność zmniejszenia dawkowania i (lub) tymczasowego przerwania

leczenia produktem leczniczym Everolimus Krka. Dostosowanie dawki zazwyczaj nie jest wymagane

w przypadku działań niepożądanych 1. stopnia. Jeżeli konieczne jest zmniejszenie dawki, zalecana

dawka to 5 mg na dobę i nie może być mniejsza niż 5 mg na dobę.

W Tabeli 1 zestawiono zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku różnych działań

niepożądanych (patrz także punkt 4.4).

Tabela 1. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Everolimus Krka

Działanie

niepożądane

Nasilenie

1

Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu

leczniczego Everolimus Krka

Nieinfekcyjne

zapalenie płuc

2. stopień

Rozważyć przerwanie leczenia, aż do czasu złagodzenia

objawów do ≤1 stopnia.

Wznowić leczenie w dawce 5 mg na dobę.

Zakończyć leczenie, jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu

4 tygodni.

3. stopień

Przerwać leczenie do czasu złagodzenia objawów do ≤1

stopnia.

Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg na dobę. Jeśli

toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć

zakończenie leczenia.

4. stopień

Zakończyć leczenie.

Zapalenie jamy ustnej 2. stopień

Okresowo przerwać podawanie produktu aż do czasu

złagodzenia objawów do ≤1 stopnia.

Wznowić leczenie w tej samej dawce.

W przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia

przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do czasu

złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie

w dawce 5 mg na dobę.

3. stopień

Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do

złagodzenia objawów do <1 stopnia. Wznowić leczenie

w dawce 5 mg na dobę.

4. stopień

Zakończyć leczenie.

Inne

niehematologiczne

objawy toksyczności

(z wyjątkiem

zaburzeń

metabolicznych)

2. stopień

Jeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma konieczności

dostosowania dawki.

Jeśli objawy toksyczności nie są tolerowane, należy okresowo

przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1

stopnia. Wznowić leczenie w tej samej dawce.

Jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie,

należy przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do

≤1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg na dobę.

3. stopień

Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia

objawów do ≤1 stopnia. Rozważyć wznowienie leczenia w

dawce 5 mg na dobę. Jeśli toksyczność 3. stopnia wystąpi

ponownie, należy rozważyć zakończenie leczenia.

4. stopień

Zakończyć leczenie.

Zaburzenia

metaboliczne (np.

hiperglikemia

dyslipidemia)

2. stopień

Brak konieczności dostosowania dawki.

3. stopień

Okresowo przerwać leczenie.

Wznowić leczenie w dawce 5 mg na dobę.

4. stopień

Zakończyć leczenie.

Trombocytopenia

2. stopień

(<75, ≥50x10

Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia

objawów do ≤1stopnia (≥75x10

/l). Wznowić leczenie w tej

samej dawce.

3. i 4. stopień

(<50x10

Okresowo przerwać leczenie, aż do złagodzenia objawów do

≤1 stopnia (≥75x10

/l). Wznowić leczenie w dawce 5 mg na

dobę.

Neutropenia

2. stopień

(≥1x10

Brak konieczności dostosowania dawki.

3. stopień

(<1, ≥0.5x10

Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia

objawów do ≤2 stopnia (≥1x10

/l). Wznowić leczenie w tej

samej dawce.

4. stopień

(<0.5x10

Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia

objawów do ≤2 stopnia (≥1x10

/l). Wznowić leczenie w dawce

5 mg na dobę.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat)

Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh) – zalecana dawka to 7,5 mg

na dobę.

Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) – zalecana dawka to

5 mg na dobę.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh) – stosowanie produktu

leczniczego Everolimus Krka jest zalecane tylko wtedy, kiedy pożądane korzyści z leczenia

przewyższają ryzyko. W takiej sytuacji nie należy przekraczać dawki 2,5 mg na dobę.

Jeśli w trakcie leczenia stan wątroby pacjenta (wg skali Child-Pugh) ulegnie zmianie, dawkowanie

należy dostosować (patrz także punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Everolimus Krka

u dzieci w wieku 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Everolimus Krka powinien być podawany doustnie, raz na dobę o tej samej porze, z posiłkiem lub bez

(patrz punkt 5.2). Everolimus Krka w postaci tabletek należy połykać w całości popijając szklanką

wody. Tabletek nie należy żuć ani rozgryzać.

4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję

pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nieinfekcyjne zapalenie płuc

Nieinfekcyjne zapalenie płuc jest efektem klasowym pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu.

Przypadki wystąpienia nieinfekcyjnego zapalenia płuc (m.in. śródmiąższowego zapalenia płuc) były

często zgłaszane u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Everolimus Krka (patrz punkt 4.8).

Niektóre przypadki były niekiedy ciężkie, a w rzadkich przypadkach, choroba prowadziła do śmierci.

Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi

objawami przedmiotowymi i podmiotowymi ze strony układu oddechowego, takimi jak

niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel lub duszność oraz u pacjentów, u których wykluczono,

za pomocą odpowiednich metod diagnostycznych, zakaźne, nowotworowe lub niemedyczne

przyczyny występujących objawów. W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy

wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez

Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP, PCP) (patrz punkt „Zakażenia” poniżej). Pacjentów należy

Gorączka

neutropeniczna

3. stopień

Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia

objawów do ≤2 stopnia (≥1.25x109/l) i ustąpienia gorączki.

Wznowić leczenie w dawce 5 mg na dobę.

4. stopień

Zakończyć leczenie.

Stopniowanie nasilenia objawów według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology

Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 3.0

poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub pogorszeniu istniejących

objawów ze strony układu oddechowego.

Jeżeli u pacjentów wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym sugerujące nieinfekcyjne zapalenie

płuc, a jednocześnie występują nieliczne objawy kliniczne lub objawy nie występują, podawanie

produktu leczniczego Everolimus Krka można kontynuować bez konieczności zmiany dawkowania.

W przypadku wystąpienia objawów o umiarkowanym nasileniu (2. stopnia) lub ciężkim nasileniu

(3. stopnia) wskazane może być podawanie kortykosteroidów, aż do momentu ustąpienia objawów

klinicznych.

U pacjentów, u których konieczne jest podanie kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego

zapalenia płuc należy rozważyć profilaktykę pneumocystozowego zapalenia płuc (PJP, PCP).

Zakażenia

Ewerolimus ma właściwości immunosupresyjne i może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia

bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe, w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi

(patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących ewerolimus występowały zakażenia miejscowe

i ogólnoustrojowe, w tym zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne zakażenia grzybicze,

takie jak aspergiloza, kandydoza lub pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis

jirovecii (carinii) (PJP, PCP) i zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja wirusowego zapalenia

wątroby typu B. Niektóre z wyżej wymienionych zakażeń charakteryzował ciężki przebieg

(np. wystąpienie posocznicy, niewydolności oddechowej lub niewydolności wątroby), a część z nich

prowadziła do śmierci.

Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażenia w trakcie

leczenia produktem leczniczym Everolimus Krka. Przed rozpoczęciem podawania produktu

leczniczego Everolimus Krka należy całkowicie wyleczyć wszystkie istniejące zakażenia. Podczas

podawania produktu leczniczego Everolimus Krka, należy uważnie obserwować, czy nie pojawiają się

podmiotowe i przedmiotowe objawy zakażenia: jeśli rozpoznano zakażenie, należy natychmiast

rozpocząć właściwe leczenie i rozważyć przerwanie lub zaprzestanie podawania produktu leczniczego

Everolimus Krka.

Jeżeli rozwinie się inwazyjne zakażenie grzybicze, należy natychmiast przerwać na stałe podawanie

produktu leczniczego Everolimus Krka, a pacjentowi podać odpowiednie leki przeciwgrzybicze.

U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano przypadki pneumocystozowego zapalenia płuc

wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), z których część zakończyła się

zgonem pacjenta. Występowanie PJP/PCP może być związane z jednoczesnym stosowaniem

kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP

u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania kortykosteroidów lub innych leków

immunosupresyjnych.

Reakcje nadwrażliwości

U pacjentów stosujących ewerolimus obserwowano reakcje nadwrażliwości, obejmujące m. in.

anafilaksję, duszność, zaczerwienienie twarzy, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy

(np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddychania lub bez tych zaburzeń) (patrz

punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE)

U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone

ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami układu

oddechowego lub bez zaburzeń) (patrz punkt 4.5).

Owrzodzenie jamy ustnej

Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych ewerolimusem jest

zapalenie jamy ustnej, w tym owrzodzenia jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (patrz

punkt 4.8). Zapalenie jamy ustnej występuje najczęściej w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia.

Badanie przeprowadzone w jednej grupie pacjentek po menopauzie z rakiem piersi, leczonych

ewerolimusem w połączeniu z eksemestanem sugerowało, że stosowanie bezalkoholowego doustnego

roztworu kortykosteroidu, podawanego jako płyn do płukania jamy ustnej w ciągu pierwszych

8 tygodni leczenia może zmniejszać częstość występowania i stopień nasilenia zapalenia jamy ustnej

(patrz punkt 5.1). Postępowanie w zapaleniu jamy ustnej może zatem obejmować profilaktyczne i

(lub) terapeutyczne stosowanie terapii miejscowych, takich jak bezalkoholowy doustny roztwór

kortykosteroidu w postaci płynu do płukania jamy ustnej.. Należy jednak unikać stosowania płynów

do płukania jamy ustnej zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku,

ponieważ mogą one zaostrzać objawy. Zaleca się monitorowanie i leczenie infekcji grzybiczych,

szczególnie u pacjentów przyjmujących leki na bazie steroidów. Nie należy stosować leków

przeciwgrzybiczych, jeżeli nie zdiagnozowano zakażenia grzybiczego (patrz punkt 4.5).

Przypadki niewydolności nerek

U pacjentów leczonych ewerolimusem obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrą

niewydolność nerek), niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). Należy kontrolować

czynność nerek szczególnie u pacjentów, u których występują inne czynniki ryzyka, które dodatkowo

mogą zaburzać czynność nerek.

Badania laboratoryjne

Czynność nerek

Zgłaszano zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy, najczęściej niewielkie, i białkomocz (patrz

punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Krka

oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować czynność nerek, w tym stężenie azotu mocznikowego

we krwi (BUN), stężenie białka w moczu i stężenie kreatyniny w surowicy.

Stężenie glukozy we krwi

Obserwowano przypadki hiperglikemii (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem

podawania produktu leczniczego Everolimus Krka oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować

stężenie glukozy w surowicy na czczo. Częstsze kontrolowanie zaleca się, kiedy produkt leczniczy

Everolimus Krka jest podawany jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, które mogą

spowodować hiperglikemię. Jeśli jest to możliwe, należy dążyć do uzyskania optymalnej kontroli

glikemii przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Krka.

Stężenie lipidów we krwi

Obserwowano przypadki dyslipidemii (w tym hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii). Zaleca się,

aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Krka oraz okresowo w trakcie

leczenia, kontrolować stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi, a także zastosować odpowiednie

leczenie.

Parametry hematologiczne

Zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny i liczby limfocytów, neutrofilii i płytek krwi (patrz

punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Krka

oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować wyniki morfologii krwi.

Hormonalnie czynne rakowiaki

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem pacjentów

z hormonalnie czynnymi rakowiakami, ewerolimus w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem

porównywano z placebo w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem. W badaniu nie uzyskano

pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (PFS, ang. progression free survival),

a pośrednia analiza (OS, ang. overall survival) wykazała liczbową przewagę na korzyść grupy

otrzymującej placebo w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem. Z tego względu,

bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ewerolimusu u pacjentów z hormonalnie czynnymi

rakowiakami nie zostały ustalone.

Czynniki prognostyczne w nowotworach neuroendokrynnych układu pokarmowego lub płuc

U pacjentów z hormonalnie nieczynnymi nowotworami neuroendokrynnymi układu pokarmowego lub

płuc i dobrymi wyjściowymi czynnikami prognostycznymi, np. guzem pierwotnym umiejscowionym

w jelicie krętym i prawidłowymi wartościami chromograniny A lub bez zajęcia kości, należy dokonać

indywidualnej oceny korzyści względem ryzyka przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym

Everolimus Krka. Odnotowano ograniczone dowody korzyści w zakresie PFS w podgrupie chorych

na nowotwory neuroendokrynne wywodzące się z jelita krętego (patrz punkt 5.1).

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego podawania inhibitorów i induktorów CYP3A4 i (lub) wielolekowej

pompy glikoproteiny P (PgP) z produktem leczniczym Everolimus Krka. Jeśli nie można uniknąć

jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 i (lub) PgP, należy

rozważyć dostosowanie dawki produktu leczniczego Everolimus Krka w oparciu o przewidywane

AUC (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 skutkuje dramatycznym wzrostem stężenia

ewerolimusu w osoczu (patrz punkt 4.5). Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na

dostosowanie dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego jednoczesne podawanie produktu leczniczego

Everolimus Krka i silnych inhibitorów nie jest zalecane.

Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Everolimus Krka w skojarzeniu z doustnymi

substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia

interakcji. Jeśli produkt leczniczy Everolimus Krka jest podawany z doustnymi substratami CYP3A4

o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cisaprydem, chinidyną

lub pochodnymi alkaloidów sporyszu), pacjenta należy monitorować w kierunku działań

niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych doustnych substratów CYP3A4 (patrz punkt

4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

Ekspozycja na ewerolimus była zwiększona u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh),

umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności

wątroby (patrz punkt 5.2).

Stosowanie produktu leczniczego Everolimus Krka jest zalecane wyłącznie u pacjentów z ciężkim

zaburzeniem czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh), jeśli potencjalna korzyść z leczenia

przewyższa ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Aktualnie brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności klinicznej

potwierdzających zalecenia dotyczące dostosowania dawkowania w przypadku działań niepożądanych

u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Szczepienia

Należy unikać podawania żywych szczepionek w trakcie leczenia produktem leczniczym Everolimus

Krka (patrz punkt 4.5).

Komplikacje związane z gojeniem się ran

Utrudnione gojenie się ran to efekt klasowy pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. Należy

zachować ostrożność podczas przyjmowania produktu leczniczego Everolimus Krka w okresie

okołooperacyjnym.

Ostrzeżenia związane z substancją pomocniczą

Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem

złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

4.5

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ewerolimus jest substratem CYP3A4. Jest również substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP.

Tym samym, substancje, które działają na CYP3A4 i (lub) PgP wpływają na wchłanianie i wydalanie

ewerolimusu. W warunkach in vitro ewerolimus jest kompetencyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz

mieszanym inhibitorem CYP2D6.

W Tabeli 2 poniżej przedstawiono zarówno znane, jak i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi

inhibitorami i induktorami CYP3A4 i PgP.

Inhibitory CYP3A4 i PgP zwiększające stężenie ewerolimusu

Substancje będące inhibitorami CYP3A4 lub PgP mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi

poprzez spowolnienie jego metabolizmu lub przenikanie ewerolimusu z komórek jelita.

Induktory CYP3A4 i PgP zmniejszające stężenie ewerolimusu

Substancje będące induktorami CYP3A4 i PgP mogą zmniejszać stężenie ewerolimusu we krwi

poprzez przyspieszenie jego metabolizmu lub nasilenie przenikania ewerolimusu z komórek jelita.

Tabela 2. Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus

Substancja czynna i rodzaj

interakcji

Interakcja – Zmiana AUC/Cmax

Ewerolimusu

Stosunek średnich geometrycznych

(obserwowany zakres)

Zalecenia dotyczące leczenia

skojarzonego

Silne inhibitory CYP3A4/PgP

Ketokonazol

AUC ↑ 15.3-krotnie

(zakres 11.2-22.5)

↑ 4.1-krotnie

(zakres 2.6-7.0)

Jednoczesne podawanie produktu

leczniczego Everolimus Krka i silnych

inhibitorów nie jest zalecane.

Itrakonazol,

posakonazol,

worykonazol

Nie badano. Należy spodziewać

się dużego wzrostu stężenia

ewerolimusu.

Telitromycyna,

klarytromycyna

Nefazodon

Rytonawir, atazanawir,

sakwinawir, darunawir,

indinawir, nelfinawir

Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP

Erytromycyna

AUC ↑4.4-krotnie

(zakres 2.0-12.6)

↑2.0-krotnie

(zakres 0.9-3.5)

Należy zachować ostrożność, kiedy nie

można uniknąć jednoczesnego podawania

umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub

PgP. U pacjentów wymagających

jednoczesnego podania umiarkowanego

inhibitora CYP3A4 lub PgP, należy

rozważyć zmniejszenie dawki do 5 mg na

dobę lub 2,5 mg na dobę. Nie ma danych

klinicznych dotyczących takiego

dostosowania dawkowania. W związku z

różnicami pomiędzy pacjentami, zalecane

dostosowanie dawkowania może nie być

optymalne dla wszystkich pacjentów,

dlatego też zaleca się ścisłą obserwację

działań niepożądanych. W przypadku

odstawienia umiarkowanego inhibitora

CYP3A4 należy wziąć pod uwagę okres

wypłukiwania leku z organizmu, trwający

co najmniej 2 do 3 dni (przeciętny czas

Imatinib

AUC ↑ 3.7-krotnie

t 2.2-krotnie

Werapamil

AUC ↑ 3.5-krotnie

(zakres 2.2-6.3)

↑ 2.3-krotnie

(zakres1.3-3.8)

Cyklosporyna, doustnie

AUC↑2.7-krotnie

(zakres 1.5-4.7)

↑1.8-krotnie

(zakres 1.3-2.6)

Flukonazol

Nie badano. Należy oczekiwać

zwiększonej ekspozycji.

Diltiazem

Dronedaron

Nie badano. Należy oczekiwać

zwiększonej ekspozycji.

Amprenawir,

fosamprenawir

Nie badano. Należy oczekiwać

zwiększonej ekspozycji.

eliminacji większości najczęściej

stosowanych umiarkowanych inhibitorów

CYP3A4) przed przywróceniem dawki

produktu leczniczego Everolimus Krka do

wielkości stosowanej przed rozpoczęciem

leczenia skojarzonego.

Sok grejfrutowy lub inne

pokarmy wpływające na

CYP3A4/PgP

Nie badano. Należy oczekiwać

zwiększonej ekspozycji

(znaczne zróżnicowanie

wpływu).

Należy unikać jednoczesnego leczenia.

Silne i umiarkowane induktory CYP3A4

Ryfampicyna

AUC ↓ 63%

(zakres 0-80%)

↓ 58%

(zakres 10-70%)

Należy unikać jednoczesnego podawania z

silnymi induktorami CYP3A4. Jeśli u

pacjenta konieczne jest jednoczesne podanie

produktu leczniczego z silnym induktorem

CYP3A4 należy rozważyć zwiększenie

dawki Everolimus Krka z 10 mg na dobę

nawet do 20 mg na dobę, etapami co 5 mg

lub mniej, podawanej w 4 i 8 dniu

następującej po podaniu induktora.

Przewiduje się, że taka dawka produktu

leczniczego Everolimus Krka spowoduje

modyfikację AUC do zakresu wielkości

obserwowanych bez podawania induktorów.

Brak jest jednak danych klinicznych

dotyczących takiej modyfikacji

dawkowania. W razie przerwania leczenia

induktorem CYP3A4 należy wziąć pod

uwagę okres wypłukiwania leku z

organizmu, trwający co najmniej 3 do 5 dni

(uzasadniony czas odwrócenia indukcji

enzymów) przed przywróceniem dawki

produktu leczniczego Everolimus Krka do

wielkości sprzed skojarzonego leczenia.

Deksametazon

Nie badano. Należy oczekiwać

zmniejszonej ekspozycji.

Karbamazepina,

fenobarbital, fenytoina

Nie badano. Należy oczekiwać

zmniejszonej ekspozycji.

Efawirenz, newirapina

Nie badano. Należy oczekiwać

zmniejszonej ekspozycji.

Ziele dziurawca

zwyczajnego

(Hypericum perforatum)

Nie badano. Przewidywane duże

zmniejszenie stężenia

ewerolimusu.

Podczas leczenia ewerolimusem nie należy

stosować preparatów zawierających ziele

dziurawca zwyczajnego.

Leki, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem ewerolimusu

Na podstawie badań in vitro stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek

w wysokości 10 mg na dobę nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4

i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji

u osób zdrowych wykazało, że jednoczesne podanie doustnej dawki midazolamu, przykładowego

wrażliwegeo substratu CYP3A, z ewerolimusem spowodowało 25% wzrost wartości C

midazolamu

i 30% wzrost AUC(0-inf) midazolamu. Efekt ten jest prawdopodobnie wynikiem zahamowania

CYP3A4 w jelicie przez ewerolimus. Dlatego ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną

jednocześnie stosowanych doustnych substratów CYP3A4. Nie należy się jednak spodziewać

wystąpienia klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane

ogólnoustrojowo (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne podawanie ewerolimusu i długo działającego oktreotydu zwiększyło C

oktreotydu,

przy stosunku średniej geometrycznej (ewerolimus/placebo) wynoszącej 1,47. Nie udało się ustalić,

czy ma to istotny klinicznie wpływ na skuteczność odpowiedzi na leczenie ewerolimusem pacjentów

z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi.

Jednoczesne podawanie ewerolimusu i eksemestanu spowodowało zwiększenie C

eksemestanu

odpowiednio o 45% i 64%. Jednak odpowiednie stężenia estradiolu w stanie stacjonarnym

(4 tygodnie) nie różniły się w obu grupach leczenia. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi

z ekspresją receptorów hormonalnych, otrzymujacych to leczenie skojarzone nie obserwowano

częściej zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem eksemestanu. Jest mało prawdopodobne,

by zwiększenie stężeń eksemestanu miało wpływ na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania

produktu leczniczego.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE)

U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone

ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

Szczepienia

W trakcie leczenia produktem leczniczym Everolimus Krka odpowiedź immunologiczna na

szczepienie może być zmieniona i dlatego szczepionka może być mniej skuteczna. Należy unikać

stosowania żywych szczepionek w czasie podawania produktu leczniczego Everolimus Krka (patrz

punkt 4.4). Przykłady żywych szczepionek to: donosowa szczepionka przeciw grypie, szczepionki

przeciw odrze, nagminnemu zapaleniu przyusznic, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, BCG

(Bacillus Calmette-Guérin, szczepionka przeciw gruźlicy), przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej

i szczepionki przeciw durowi brzusznemu TY21.

4.6

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym w trakcie przyjmowania ewerolimusu i w okresie do 8 tygodni po

zakończeniu leczenia muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję (np. doustną, iniekcyjną, lub

implantowaną niezawierającą estrogenów hormonalną metodę kontroli narodzin, antykoncepcję opartą

na progesteronie, histerektomię, podwiązanie jajowodów, całkowitą abstynencję, metody barierowe,

wkładkę wewnątrzmaciczną i (lub) sterylizację kobiet/mężczyzn). W przypadku mężczyzn nie ma

przeciwwskazań do poczęcia dziecka w trakcie leczenia ewerolimusem.

Ciąża

Nie ma wystarczających danych na temat stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na

zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym działanie toksyczne na zarodek i płód

(patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Nie zaleca się podawania ewerolimusu kobietom w ciąży i kobietom w okresie rozrodczym, które nie

stosują antykoncepcji.

Karmienie piersią

Brak danych na temat przenikania ewerolimusu do mleka kobiet karmiących. U samic szczurów

ewerolimus i (lub) jego metabolity z łatwością przenikają do mleka (patrz punkt 5.3). Z tego względu

kobiety przyjmujące ewerolimus nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia oraz przez 2 tygodnie

po przyjęciu ostatniej dawki.

Płodność

Nie wiadomo, czy ewerolimus powoduje niepłodność u mężczyzn i kobiet, jednak u pacjentek

obserwowano brak miesiączki (wtórny brak miesiączki i inne zaburzenia menstruacyjne) i związane

z tym zaburzenia równowagi hormonu luteinizującego (LH)/hormonu folikulotropowego (FSH).

Na podstawie obserwacji nieklinicznych stwierdza się możliwość upośledzenia płodności mężczyzn

i kobiet w trakcie podawania ewerolimusu (patrz punkt 5.3).

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Everolimus Krka może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia

pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować, że powinni zachować ostrożność

podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem Everolimus Krka

będą odczuwać zmęczenie.

4.8

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa jest oparty o dane zgromadzone od 2 672 pacjentów biorących udział w

dziesięciu badaniach klinicznych z zastosowaniem ewerolimusu, w skład których wchodziło pięć

randomizowanych, z podwójnie zaślepioną próbą, kontrolowanych placebo badań III fazy oraz pięć

otwartych badań I fazy i II fazy w ramach zatwierdzonych wskazań.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (występującymi ≥1/10) zgromadzonymi z danych

dotyczących bezpieczeństwa stosowania są (w malejącej kolejności): zapalenie jamy ustnej, wysypka,

zmęczenie, biegunka, zakażenia, mdłości, zmniejszenie apetytu, niedokrwistość, zaburzenie smaku,

zapalenie płuc, obrzęk obwodowy, hiperglikemia, osłabienie, świąd, zmniejszenie wagi ciała,

hipercholesterolemia, krwawienie z nosa, kaszel i ból głowy.

Najczęstsze działania niepożądane 3. i 4. stopnia (częstość występowania ≥1/100 do <1/10) to

zapalenie jamy ustnej, niedokrwistość, hiperglikemia, zakażenia, zmęczenie, biegunka, zapalenie płuc,

osłabienie, małopłytkowość, neutropenia, duszność, białkomocz, limfopenia, krwotoki,

hipofosfatemia, wysypka, nadciśnienie, zapalenie płuc, wzrost aktywności aminotransferazy

alaninowej (ALT), wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) i cukrzyca. Nasilenie

działań niepożądanych stopniowano wg CTCAE, wersja 3.0 i 4.03.

Tabelaryczny spis działań niepożądanych

W Tabeli 3 przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych na podstawie zbiorczych

danych w łącznej populacji ocenianej pod względem bezpieczeństwa. Działania niepożądane zostały

przedstawione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz klasyfikacją częstości.

Kategorie częstości określone są zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często

(≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo

rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy

niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 3. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo często

Zakażenia

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często

Niedokrwistość

Często

Małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, limfopenia

Niezbyt często

Pancytopenia

Rzadko

Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często

Nadwrażliwość

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często

Zmniejszenie apetytu, hiperglikemia, hypercholesterolemia

Często

Hipertriglicerydemia, hipofosfatemia, cukrzyca, hiperlipidemia, hipokaliemia,

odwodnienie, hipokalcemia

Zaburzenia psychiczne

Często

Bezsenność

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często

Zaburzenia smaku, ból głowy

Niezbyt często

Brak smaku

Zaburzenia oka

Często

Obrzęk powiek

Niezbyt często

Zapalenie spojówek

Zaburzenia serca

Niezbyt często

Zastoinowa niewydolność serca

Zaburzenia naczyniowe

Często

Krwotok

, nadciśnienie

Niezbyt często

Uderzenia gorąca, zakrzepica żył głębokich

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo często

Zapalenie płuc

, krwawienie z nosa, kaszel

Często

Duszność

Niezbyt często

Krwioplucie, zatorowość płucna

Rzadko

Zespół ostrej niewydolności oddechowej

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

Zapalenie jamy ustnej

, biegunka, mdłości

Często

Wymioty, suchość jamy ustnej, ból brzucha, zapalenie błon śluzowych, ból jamy

ustnej, niestrawność, utrudnienia połykania

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często

Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność

aminotransferazy alaninowej

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często

Wysypka, świąd

Często

Suchość skóry, zmiany w obrębie paznokci, łysienie o łagodnym nasileniu, trądzik,

rumień, łamliwość paznokci, zespół erytrodysestezji dłoniowo- podeszwowej,

złuszczanie skóry, zmiany skórne

Rzadko

Obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często

Ból stawów

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często

Białkomocz *, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, niewydolność nerek *

Niezbyt często

Zwiększona częstość oddawania moczu w ciągu dnia, ostra niewydolność nerek *

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często

Nieregularne miesiączkowanie

Niezbyt często

Brak miesiączki

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często

Zmęczenie, osłabienie, obrzęk obwodowy

Często

Gorączka

Niezbyt często

Ból w klatce piersiowej nie pochodzenia sercowego, utrudnione gojenie się ran

Badania diagnostyczne

Bardzo często

Zmniejszenie masy ciała

* Patrz także podpunkt „Opis wybranych działań niepożądanych”

a W tym wszystkie działania uwzględnione w klasyfikacji “zakażenia i zarażenia pasożytnicze”, w tym

(często) zapalenie płuc, zakażenie układu moczowego; (niezbyt często) zapalenie oskrzeli, półpasiec,

posocznica, ropnie i pojedyncze przypadki zakażeń oportunistycznych [np. aspergiloza, kandydoza,

pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) i

zapalenie wątroby typu B (patrz także punkt 4.4)] oraz (rzadko) wirusowe zapalenie mięśnia

sercowego

b W tym inne krwawienia z różnych miejsc niewymienione osobno

c W tym (często) zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach i (rzadko) krwotok

do pęcherzyków płucnych, reakcje toksyczne ze strony płuc, zapalenie pęcherzyków płucnych

d W tym (bardzo często) zapalenie jamy ustnej, (często) aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie

jamy ustnej i języka i (niezbyt często) ból języka, zapalenie języka

e Częstość w oparciu o liczbę kobiet w wieku od 10 do 55 lat w danych zbiorczych

Opis wybranych działań niepożądanych

W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu

leczniczego do obrotu, podawanie ewerolimusu wiązano z ciężkimi przypadkami reaktywacji

wirusowego zapalenia wątroby typu B, włącznie z przypadkami prowadzącymi do zgonu.

Reaktywacja zakażenia jest spodziewanym działaniem w okresie występowania immunosupresji.

W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu

leczniczego do obrotu, stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami niewydolności nerek

(włącznie z przypadkami prowadzącymi do śmierci) i białkomoczem. Zaleca się kontrolowanie

czynności nerek (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych i na podstawie zgłoszeń spontanicznych zebranych po wprowadzeniu

produktu leczniczego do obrotu, podawanie ewerolimusu wiązano z przypadkami braku miesiączki

(wtórnego braku miesiączki i innych zaburzeń menstruacyjnych).

W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do

obrotu stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami pneumocystozowego zapalenia płuc

wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), z których część zakończyła się

zgonem pacjenta (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do

obrotu zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego, wraz z jednoczesnym stosowaniem

inhibitorów ACE i bez (patrz punkt 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku

W łączonej populacji, ocenianej pod względem bezpieczeństwa, 37% pacjentów leczonych

ewerolimusem było w wieku ≥65 lat. Liczba pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane

prowadzące do zakończenia leczenia była wyższa w grupie pacjentów w wieku ≥65 lat (20% vs. 13%).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były: zapalenie

płuc (w tym choroba śródmiąższowa płuc), zapalenie jamy ustnej, uczucie zmęczenia i duszność.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9

Przedawkowanie

Dane na temat przedawkowania u ludzi są bardzo ograniczone. Po podaniu pojedynczej dawki do

70 mg obserwowano akceptowalną tolerancję. W każdym przypadku przedawkowania należy

stosować ogólne środki wspomagające.

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory

kinaz białkowych, kod ATC: L01XE10

Mechanizm działania

Ewerolimus jest selektywnym inhibitorem mTOR (ang. mammalian target of rapamycin). mTOR jest

kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach

złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks,

który hamuje działanie kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Zahamowanie szlaku przekazywania

sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek, hamując działanie rybosomalnej kinazy S6

(S6K1) oraz 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują

aktywność białek uczestniczących w cyklu komórkowym, angiogenezie i glikolizie. Uważa się, że

substrat S6K1 fosforyluje domenę aktywacyjną 1 receptora estrogenowego, odpowiedzialną za

aktywację receptora niezależną od ligandu. Ewerolimus zmniejsza stężenie czynnika wzrostu

śródbłonka naczyniowego (VEGF), nasilającego procesy angiogenezy guza. Ewerolimus jest silnym

inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni

gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że ewerolimus hamuje glikolizę guzów litych in

vitro i in vivo.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zaawansowany rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych

BOLERO-2 (badanie CRAD001Y2301) było randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą,

wieloośrodkowym badaniem III fazy z zastosowaniem ewerolimusu w skojarzeniu z eksemestanem w

porównaniu do placebo w skojarzeniu z eksemestanem, w którym uczestniczyły kobiety po

menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów estrogenowych, bez nadekspresjii

receptora HER2/neu, u których wystąpiła wznowa lub progresja choroby po wcześniejszym leczeniu

letrozolem lub anastrozolem. Randomizacja była stratyfikowana względem udokumentowanej

wrażliwości na wcześniej stosowaną terapię hormonalną oraz obecności przerzutów w narządach

wewnętrznych. Wrażliwość na wcześniej stosowaną terapię hormonalną definiowano jako (1)

udokumentowaną korzyść kliniczną (odpowiedź całkowita [CR], odpowiedź częściowa [PR],

stabilizacja choroby ≥24 tygodnie) w trakcie stosowania co najmniej jednej terapii hormonalnej w

chorobie zaawansowanej lub (2) co najmniej 24 miesiące hormonalnej terapii uzupełniającej przed

wystąpieniem wznowy.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie bez progresji choroby (ang.

progression – free survival, PFS) oceniane wg kryteriów RECIST (ang. Response Evaluation Criteria

in Solid Tumors, Kryteria Odpowiedzi na Leczenie w Guzach Litych) na podstawie oceny badacza

(badanie radiologiczne oceniane lokalnie). Dodatkowe analizy PFS prowadzono w oparciu o

niezależną centralną ocenę radiologiczną.

Do drugorzędowych punktów końcowych należało przeżycie całkowite (OS), wskaźnik obiektywnej

odpowiedzi na leczenie, wskaźnik korzyści klinicznej, bezpieczeństwo, zmiana jakości życia (QoL)

oraz czas do pogorszenia stanu sprawnościowego wg ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).

Łącznie 724 pacjentki zostały zrandomizowane w stosunku 2:1 do grupy leczenia skojarzonego

przyjmującej ewerolimus (10 mg na dobę) + eksemestan (25 mg/dobę) (n=485) lub do grupy

przyjmującej placebo + eksemestan (25 mg na dobę) (n=239). W momencie przeprowadzania

ostatecznej analizy OS, mediana czasu trwania leczenia ewerolimusem wyniosła 24,0 tygodnie (zakres

1,0–199,1 tygodni). Mediana czasu trwania leczenia eksemestanem była dłuższa w grupie

przyjmującej ewerolimus + eksemestan i wyniosła 29,5 tygodni (1,0-199,1) w porównaniu do 14,1

tygodni (1,0-156,0) w grupie przyjmującej placebo + eksemestan.

W odniesieniu do pierwszorzędowych punktów końcowych wyniki dotyczące skuteczności otrzymano

po przeprowadzeniu ostatecznej analizy PFS (patrz Tabela 4 i Rycina 1). W chwili progresji pacjentki

z grupy otrzymującej placebo + eksemestan nie przechodziły do grupy przyjmującej ewerolimus.

Tabela 4. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu BOLERO-2

Analiza

Ewerolimus

a

n=485

Placebo

a

n=239

Współczynnik

ryzyka

Wartość

p

Mediana przeżycia bez progresji choroby (miesiące) (95% CI)

Ocena radiologiczna

przeprowadzona przez badacza

(6,9 to 8,5)

(2,8 to 4,1)

0,45

(0,38 to 0,54)

<0,0001

Niezależna ocena radiologiczna

11,0

(9,7 to 15,0)

(2,9 to 5,6)

0,38

(0,31 to 0,48)

<0,0001

Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) (95% CI)

Mediana całkowitego przeżycia

31,0

(28,0 – 34,6)

26,6

(22,6 – 33,1)

0,89

(0,73 – 1,10)

0,1426

Najlepsza odpowiedź całkowita (%) (95% CI)

Wskaźnik odpowiedzi

obiektywnej

12,6%

(9,8 to 15,9)

1,7%

(0,5 to 4,2)

<0,0001

Wskaźnik korzyści klinicznej

51,3%

(46,8 to 55,9)

26,4%

(20,9 to 32,4)

<0,0001

W skojarzeniu z eksemestanem

Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej = odsetek pacjentek z odpowiedzią całkowitą lub częściową

Wskaźnik korzyści klinicznej = odsetek pacjentek z odpowiedzią całkowitą lub częściową, lub

chorobą stabilną ≥24 tygodnie

Nie dotyczy

Wartość p jest otrzymywana na podstawie dokładnego testu Cochrana-Mantela-Haenszela z użyciem

stratyfikowanej wersji testu permutacji Cochrana-Armitage’a.

Rycina 1. Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji choroby w badaniu

BOLERO-2 (ocena wyniku badania radiologicznego dokonana przez badacza)

Szacowany wpływ leczenia na PFS został potwierdzony wynikami planowanej analizy podgrup w

odniesieniu do PFS wg oceny badacza. We wszystkich analizowanych podgrupach (wiek, wrażliwość

na wcześniej stosowaną terapię hormonalną, liczba zajętych narządów, obecność zmian

zlokalizowanych wyłącznie w kościach oraz przerzutów do narządów wewnętrznych oraz

występowanie we wszystkich najważniejszych podgrupach demograficznych i prognostycznych)

pozytywny wpływ leczenia obserwowano w grupie terapii skojarzonej ewerolimusem z eksemestanem

z szacowanym współczynnikiem ryzyka wynoszącym od 0,25 do 0,60 w porównaniu z grupą

otrzymującą placebo z eksemestanem.

Nie obserwowano różnic w czasie do pogorszenia (≥5%) wyników funkcjonalnych domen QLQ- C30

w obu ramionach.

Zaawansowane nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET)

RADIANT-3 (badanie CRAD001C2324), wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy,

prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem ewerolimusu plus najlepsze leczenie

wspomagające (BSC, ang. best supportive care) w porównaniu do zastosowania placebo plus BSC

u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, wykazało istotną

statystycznie korzyść kliniczną ewerolimusu nad placebo, przejawiającą się 2,4 –krotnym

wydłużeniem mediany przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS, ang. progression free-survival)

(11,04 miesiąca wobec 4,6 miesiąca), (HR 0,35; 95% CI; 0,27, 0,45; p<0,0001) (patrz Tabela 5 i

Rycina 2).

W badaniu RADIANT-3 uczestniczyli pacjenci z wysoko lub średnio zróżnicowanymi

zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, u których wystąpiła progresja choroby

w ciągu 12 miesięcy. Dozwolone było leczenie analogami somatostatyny jako leczenie w ramach

BSC.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był PFS, oceniony za pomocą kryteriów RECIST

(Kryteria Odpowiedzi na Leczenie w przypadku Guzów Litych). Po udokumentowaniu

radiologicznym progresji choroby, badacz mógł ujawnić, jaki produkt leczniczy przyjmują pacjenci.

Pacjenci zrandomizowani do grupy przyjmującej placebo mogli następnie przyjmować ewerolimus

w otwartej fazie badania.

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: bezpieczeństwo stosowania, wskaźnik obiektywnej

odpowiedzi na leczenie, czas trwania odpowiedzi na leczenie oraz przeżycie całkowite (OS).

Łącznie 410 pacjentów zostało randomizowanych w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej ewerolimus

10 mg na dobę (n=207) lub placebo (n=203). Dane dotyczące charakterystyki demograficznej

pacjentów były dobrze zrównoważone (mediana wieku 58 lat, 55% mężczyzn, 78,5% pacjentów rasy

białej). Pięćdziesiąt osiem procent pacjentów w obu ramionach badania otrzymało wcześniejsze

leczenie systemowe. Mediana czasu trwania zaślepionego leczenia w badaniu wyniosła 37,8 tygodni

(zakres 1,1-129,9 tygodni) dla pacjentów otrzymujących ewerolimus oraz 16,1 tygodni (zakres 0,4-

147,0 tygodni) dla pacjentów otrzymujących placebo.

Po wystąpieniu progresji choroby lub po rozkodowaniu badania, 172 z 203 pacjentów (84,7%)

pierwotnie zrandomizowanych do grupy placebo przeszło do grupy otrzymującej otwarte leczenie

ewerolimusem. Mediana czasu trwania leczenia otwartego wyniosła 47,7 tygodni u wszystkich

pacjentów; 67,1 tygodni u 53 pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej ewerolimus,

którzy przeszli na otwarte leczenie ewerolimusem oraz 44,1 tygodni u 172 pacjentów

zrandomizowanych do grupy placebo, którzy przeszli do grupy otwartego leczenia ewerolimusem.

Tabela 5. RADIANT-3 – wyniki w zakresie skuteczności

Populacja

Ewerolimus

n=207

Placebo

n=203

Współczynnik

ryzyka (95% CI)

Wartość

p

Mediana przeżycia wolnego od progresji (miesiące) (95% CI)

Ocena radiologiczna

przeprowadzona przez

badacza

11,04

(8,41, 13,86)

4,60

(3,06, 5,39)

0,35

(0.27, 0.45)

<0,0001

Niezależna ocena

radiologiczna

13,67

(11,17, 18,79)

5,68

(5,39, 8,31)

0,38

(0,28, 0,51)

<0,0001

Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) (95% CI)

Mediana całkowitego

przeżycia

44,02

(35,61, 51,75)

37,68

(29,14, 45,77)

0,94

(0,73, 1,20)

0,300

Rycina 2. Badanie RADIANT-3 - Krzywe Kaplana-Meiera przeżycia wolnego do progresji

(ocena radiologiczna przeprowadzona przez badacza)

Zaawansowane nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc

RADIANT-4 (badanie CRAD001T2302), wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy,

prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem ewerolimusu plus najlepsze leczenie

wspomagające (BSC) w porównaniu do zastosowania placebo plus BSC zostało przeprowadzone z

udziałem chorych na zaawansowane, wysoko zróżnicowane (stopnia 1 lub stopnia 2), hormonalnie

nieczynne nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc, bez wcześniejszego, ani

obecnego występowania aktywnych objawów związanych z zespołem rakowiaka.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie wolne od progresji (PFS), oceniane

za pomocą Kryteriów Odpowiedzi na Leczenie w przypadku Guzów Litych (RECIST), na podstawie

niezależnej oceny radiologicznej. Analiza wspomagająca PFS opierała się na ocenie dokonywanej

lokalnie przez badacza. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: przeżycie całkowite (OS),

całkowity wskaźnik odpowiedzi, stopień kontroli choroby, bezpieczeństwo stosowania, zmianę w

jakości życia (FACT-G) oraz czas do pogorszenia stanu sprawności wg Światowej Organizacji

Zdrowia (WHO PS).

Łącznie 302 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej ewerolimus

(10 mg na dobę) (n=205) lub placebo (n=97). Dane demograficzne i dane dotyczące choroby były na

ogół zrównoważone (mediana wieku wynosiła 63 lata [zakres 22 do 86], 76% stanowiły osoby rasy

białej, stosowanie analogu somatostatyny [SSA] w wywiadzie). Mediana czasu trwania zaślepionego

leczenia w badaniu wyniosła 40,4 tygodni dla pacjentów otrzymujących ewerolimus oraz 19,6 tygodni

dla pacjentów otrzymujących placebo. Pacjenci z grupy placebo nie przeszli do grupy otrzymującej

ewerolimus w chwili progresji.

Wyniki dotyczące skuteczności w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego otrzymano

po przeprowadzeniu ostatecznej analizy PFS (patrz Tabela 6 i Rycina 3).

Tabela 6. RADIANT-4 - wyniki w zakresie przeżycia wolnego od progresji

Populacja

Ewerolimus

n=205

Placebo

n=97

Współczynnik

ryzyka (95% CI)

Wartość p

a

Mediana przeżycia wolnego od progresji (miesiące) (95% CI)

Niezależna ocena

radiologiczna

11,01

(9,2, 13,3)

3,91

(3,6, 7,4)

0,48

(0,35, 0,67)

<0,0001

Ocena radiologiczna

przeprowadzona przez

badacza

13,96

(11,2, 17,7)

5,45

(3,7, 7,4)

0,39

(0,28, 0,54)

<0,0001

Jednostronna wartość p ze stratyfikowanego logarytmicznego testu rang

Rycina 3. RADIANT-4 – Krzywe Kaplana-Meiera przeżycia wolnego do progresji (niezależna

ocena radiologiczna)

W analizach wspomagających obserwowano pozytywny wpływ leczenia we wszystkich podgrupach z

wyjątkiem podgrupy pacjentów z guzem pierwotnym pochodzącym z jelita krętego (jelito kręte:

HR=1,22 [95% CI: 0,56 do 2,65]; inne miejsca poza jelitem krętym: HR=0,34 [95% CI: 0,22 do0,54];

Płuco: HR=0,43 [95% CI: 0,24 do 0,79]) (patrz Rycina 4).

Rycina 4 RADIANT-4 – Wyniki dotyczące przeżycia bez progresji choroby z uwzględnieniem

predefiniowanych podgrup pacjentów (niezależna ocena radiologiczna)

*Nie jelito kręte: żołądek, okrężnica, odbytnica, wyrostek robaczkowy, kątnica, dwunastnica, jelito

czcze, nowotwór nieznanego pochodzenia lub pochodzący z innych części układu pokarmowego

GGN: Górna granica normy

CgA: Chromogranina A

NSE: Neuronospecyficzna enolaza

Współczynnik ryzyka (95% CI) ze stratyfikowanego modelu Coxa.

Zaplanowana wcześniej analiza etapowa OS po 101 zgonach (ze 191 wymaganych do

przeprowadzenia analizy końcowej) i 33 miesiącach obserwacji dała wyniki na korzyść grupy

stosującej ewerolimus; nie odnotowano jednak statystycznie znamiennej różnicy w OS (HR=0,73

[95% CI: 0,48 do 1,11; p=0,071]).

Nie obserwowano różnic pomiędzy dwiema grupami w zakresie czasu do definitywnego pogorszenia

stanu sprawności wg WHO (≥1 punkt) i czasu do definitywnego pogorszenia jakości życia

(całkowitego wyniku FACT-G ≥7 punktów).

Zaawansowany rak nerkowokomórkowy

RECORD-1 (badanie CRAD001C2240), wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie

III fazy, z podwójnie ślepą próbą, w którym porównywano podawanie ewerolimusu w dawce 10 mg

na dobę i placebo, w połączeniu z najlepszym leczeniem wspomagającym pacjentów raka

nerkowokomórkowego z przerzutami, u których nastąpił postęp choroby podczas lub po leczeniu

inhibitorami kinazy tyrozynowej receptora naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR-

TKI, ang. vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor), (sunitynibem,

sorafenibem lub zarówno sunitynibem, jak i sorafenibem). Dozwolone było również wcześniejsze

leczenie bewacyzumabem i interferonem alfa. Pacjentów stratyfikowano według skali prognostycznej

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center – MSKCC (rokowanie dobre – pośrednie – niekorzystne)

i według rodzaju przebytego leczenia przeciwnowotworowego (1 lub 2 leki z grupy VEGFR-TKI).

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez progresji choroby, oceniane na podstawie

kryteriów RECIST (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, kryteria oceny odpowiedzi

na leczenie guzów litych) i które oceniano w ogólnym, niezależnym przeglądzie ze ślepą próbą.

Drugorzędowe punkty końcowe badania to bezpieczeństwo stosowania, wskaźnik obiektywnych

odpowiedzi guza na leczenie, przeżywalność całkowita, objawy związane z chorobą i jakość życia.

Po potwierdzonej radiologicznie progresji choroby badacz mógł ujawnić przynależność pacjenta do

grupy: pacjentom, którzy zostali randomizowani do grupy przyjmującej placebo, mogło być

zaoferowane leczenie ewerolimusem w dawce 10 mg/dobę. Niezależna Komisja ds. Monitorowania

Danych (ang. Independent Data Monitoring Committee) zaleciła zakończenie badań w czasie drugiej

analizy w trakcie trwania badania, gdyż osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy.

Ogółem, 416 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej ewerolimus (n=277)

lub placebo (n=139). Pacjenci byli odpowiednio dobrani pod względem demograficznym (zbiorcza

mediana wieku [61 lat; zakres 27-85], 78% mężczyzn, 88% rasy białej, liczba wcześniejszych terapii

VEGFR-TKI: [1-74%, 2-26%]). Mediana czasu trwania leczenia zaślepionego wyniosła 141 dni

(zakres 19-451 dni) dla pacjentów otrzymujących ewerolimus oraz 60 dni (zakres 21-295 dni) dla

pacjentów otrzymujących placebo.

Everolimus wykazał przewagę w porównaniu do placebo, jeśli chodzi o pierwszorzędowy punkt

końcowy, czyli przeżywalność bez progresji choroby, ze statystycznie istotnym 67% zmniejszeniem

ryzyka progresji choroby lub śmierci (patrz Tabela 7 i Rycina 5).

Tabela 7. RECORD-1 – wyniki przeżywalności bez progresji choroby

Populacja

n

Ewerolimus

n=277

Placebo

n=139

Współczynnik

ryzyka (95%CI)

Wartość

p

Średni czas przeżycia bez

progresji (miesiące) (95% CI)

Analiza pierwszorzędowa

Cała (ogólna niezależna

analiza zaślepionej grupy

pacjentów)

(4,0-5,5)

(1,8-1,9)

0,33

(0,25-0,43)

<0,0001

Analizy wspomagające/czułości

Cała (przeglądy częściowe

dokonane przez badaczy)

(4,6-5,8)

(1,8-2,2)

0,32

(0,25-0,41)

<0,0001

Skala prognostyczna MSKCC ( zaślepione niezależne przeglądy dokonane centralnie)

Małe ryzyko

(4,0-7,4)

(1,9-2,8)

0,31

(0,19-0,50)

<0,0001

Umiarkowane ryzyko

(3,8-5,5)

(1,8-1,9)

0,32

(0,22-0,44)

<0,0001

Duże ryzyko

(1,9-4,6)

(1,8-3,6)

0,44

(0,22-0,85)

0,007

Logarytmiczny test rang z warstwowym doborem prób

Rycina 5. RECORD-1 - Krzywe Kaplana-Meiera przeżywalności bez postępu choroby

(niezależna ocena centralna)

Wskaźniki przeżywalności bez progresji choroby w okresie sześciu miesięcy wyniosły 36% w grupie

ewerolimus w porównaniu z 9% w grupie przyjmującej placebo.

Potwierdzoną odpowiedź obiektywną zaobserwowano u 5 pacjentów (2%) przyjmujących ewerolimus,

podczas gdy nie zaobserwowano jej w ogóle w grupie przyjmującej placebo. Tym samym,

przeżywalność bez progresji choroby dotyczy głównie populacji z ustabilizowaną chorobą

(odpowiadającej 67% grupy przyjmującej ewerolimus).

Nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w przeżywalności ogólnej (współczynnik ryzyka

0,87; przedział ufności: 0,65–1,17; p=0,177). Po stwierdzeniu progresji choroby i podaniu

ewerolimusu pacjentom przydzielonym pierwotnie do grupy placebo, wykazano brak różnic w ogólnej

przeżywalności związanych z rodzajem leczenia.

Inne badania

Zapalenie jamy ustnej jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych

ewerolimusem (patrz punkty 4.4 i 4.8). W jednoramiennym badaniu przeprowadzonym po

wprowadzeniu do obrotu u pacjentek po menopauzie w zaawansowanym stadium raka piersi, które

rozpoczynały terapię ewerolimusem (w dawce 10 mg na dobę) w skojarzeniu z eksamestanem

(w dawce 25 mg na dobę) stosowano leczenie miejscowe poprzez podawanie roztworu deksametazonu

0,5 mg/5ml w postaci bezalkoholowego płynu do płukania jamy ustnej (4 razy na dobę przez pierwsze

8 tygodni leczenia). Celem badania było zmniejszenie częstości występowania i ciężkości zapalenia

jamy ustnej.

Częstość występowania zapalenia jamy ustnej 2. stopnia w 8 tygodniu wynosiła 2,4% (n=2/85

badanych pacjentów), co było wynikiem niższym w porównaniu tych odnotowanych w przeszłości.

Częstość występowania zapalenia jamy ustnej 1. stopnia wynosiła 18,8% (n=16/85). Nie odnotowano

przypadków zapalenia jamy ustnej 3. i 4. stopnia. Ogólny profil bezpieczeństwa w tym badaniu był

zgodny z profilem bezpieczeństwa ustalonym dla ewerolimusu w onkologii i stwardnieniu

guzowatym (TSC, ang. tuberous sclerosis complex), z wyjątkiem nieznacznie zwiększonej częstości

występowania kandydozy w jamie ustnej stwierdzonej u 2,2% (n=2/92) pacjentów.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań dla referencyjnego

produktu leczniczego zawierającego ewerolimus we wszystkich podgrupach populacji dzieci

i młodzieży z nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, nowotworami neuroendokrynnymi klatki

piersiowej i z rakiem nerkowokomórkowym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Mediana czasu do osiągnięcia szczytowych wartości stężeń ewerolimusu C

po podaniu doustnym

w dawce 5 mg lub 10 mg na czczo lub z lekkim posiłkiem beztłuszczowym u pacjentów

z zaawansowanymi guzami litymi wynosiła 1 godzinę. Wartość C

jest proporcjonalna do dawki

w zakresie dawek od 5 mg do 10 mg. Ewerolimus jest substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP.

Wpływ pokarmu

U zdrowych pacjentów, pokarmy bogate w tłuszcze zmniejszały ogólnoustrojową ekspozycję na

ewerolimus w dawce 10 mg (mierzoną wartością pola pod krzywą stężeń, AUC) o 22%,

a maksymalne stężenie w osoczu C

o 54%. Pokarmy ubogie w tłuszcze zmniejszały AUC o 32%,

o 42%. Mimo to, jedzenie nie miało wyraźnego wpływu na profil zależności stężenia od czasu

po fazie wchłaniania.

Dystrybucja

Stosunek stężenia ewerolimusu we krwi do stężenia w osoczu, zależny od stężenia w zakresie dawek

od 5 do 5 000 ng/ml, wyniósł od 17% do 73%. Około 20% stężenia ewerolimusu we krwi pełnej

zawiera się w osoczu pacjentów z rakiem leczonych ewerolimusem w dawce 10 mg na dobę. Wiązanie

z białkami osocza wynosi około 74% zarówno u zdrowych osób, jak i pacjentów z umiarkowanym

zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, objętość dystrybucji

Vd wyniosła 191 l dla kompartmentu centralnego i 517 l dla kompartmentu obwodowego.

Metabolizm

Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i PgP. Po podaniu doustnym, ewerolimus jest głównym

związkiem obecnym we krwi. W ludzkiej krwi zidentyfikowano sześć głównych metabolitów

substancji ewerolimus, m.in. trzy monohydroksylowe pochodne ewerolimusu, dwa produkty

hydrolityczne z otwartymi łańcuchami i postać ewerolimusu sprzężonego z fosfatydylocholiną.

Wymienione metabolity wykryto również u zwierząt w badaniach toksyczności. Wykazywały one

aktywność około 100 razy mniejszą niż ewerolimus. W związku z tym, uważa się, że ewerolimus jest

głównie odpowiedzialny za całą farmakologiczną aktywność ewerolimusu.

Eliminacja

Średni klirens po podaniu doustnym (CL/F) ewerolimusu w dawce 10 mg na dobę u pacjentów

z zaawansowanym nowotworem litym wyniósł 24,5 l/h. Średni okres półtrwania ewerolimusu wynosi

około 30 godzin.

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących wydalania ewerolimusu u pacjentów z rakiem,

jednak dostępne są dane z badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów po przeszczepach. Po

podaniu jednej dawki ewerolimusu znakowanego izotopowo w połączeniu z cylosporyną 80%

radioaktywnej substancji znaleziono w kale, a 5% zostało wydalone z moczem. W moczu i kale nie

wykryto leku w postaci niezmienionej.

Właściwości farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym

Po podaniu ewerolimusu pacjentom z zaawansowanymi guzami litymi AUC0-γ w stanie stacjonarnym

było proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 5 mg do 10 mg na dobę. Stan stacjonarny

osiągano w ciągu dwóch tygodni. Wartości Cmax są proporcjonalne do dawki w zakresie od 5 mg do

10 mg. Tmax występuje od 1 do 2 godzin po podaniu. Stwierdzono znaczącą korelację pomiędzy

AUC0-γ oraz minimalnym stężeniem w stanie stacjonarnym, przed podaniem kolejnej dawki leku.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Bezpieczeństwo stosowania, tolerancja i farmakokinetyka ewerolimusu były oceniane w dwóch

badaniach z podaniem pojedynczej doustnej dawki ewerolimusu w postaci tabletek 8 i 34 pacjentom z

zaburzeniami czynności wątroby i porównane z działaniem leku u osób z prawidłową czynnością

wątroby.

W pierwszym badaniu średnia AUC ewerolimusu podanego 8 pacjentom z umiarkowanymi

zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) wzrosła dwukrotnie w porównaniu z 8

pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.

W drugim badaniu z udziałem 34 pacjentów z innym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z

osobami zdrowymi odnotowano 1,6-krotny; 3,3-krotny oraz 3,6-krotny wzrost ekspozycji na lek (tzn.

AUC0-inf) odpowiednio u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh), umiarkowanymi (B wg

skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby.

Symulacje dotyczące farmakokinetyki po podaniu wielokrotnych dawek leku uzasadniają zalecenia

dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby na podstawie klasyfikacji w

skali Child-Pugh.

Na podstawie wyników osiągniętych z dwóch badań, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

zaleca się dostosowanie dawki leku (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u 170 pacjentów z zaawansowanym

rakiem litym nie wykryto znaczącego wpływu klirensu kreatyniny (25-178 ml/min) na klirens

ewerolimusu. Zaburzenia czynności nerek po przeszczepie (klirens kreatyniny w zakresie 11-107

ml/min) nie wpływały na właściwości farmakokinetyczne ewerolimusu u pacjentów po przebytym

przeszczepie.

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z rakiem nie wykryto znaczącego wpływu

wieku (27-85 lat) na klirens ewerolimusu podanego doustnie.

Przynależność etniczna

Klirens po podaniu doustnym (CL/F) jest podobny u pacjentów pochodzenia japońskiego i pacjentów

rasy białej z podobną czynnością wątroby. W analizie właściwości farmakokinetycznych wykazano,

że CL/F jest średnio o 20% większy u pacjentów rasy czarnej po przeszczepie.

5.3

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Niekliniczny profil bezpieczeństwa ewerolimusu oceniano u myszy, szczurów, miniaturowych świń,

małp i królików. Głównymi narządami docelowymi były układy rozrodcze samców i samic

(zwyrodnieniowe zmiany w jądrach, zmniejszona zawartość plemników w najądrzach i zanik macicy)

u kilku gatunków; płuca (zwiększona liczba makrofagów w pęcherzykach płucnych) szczurów

i myszy; trzustka (degranulacja i wakuolizacja komórek zewnątrzwydzielniczych odpowiednio u małp

i świnek miniaturowych oraz zwyrodnienie komórek trzustkowych u małp) oraz oczy (zmętnienia

przednich szwów soczewki) - tylko u szczurów. U szczurów (nasilenie powstawania lipofuscyny wraz

z wiekiem w nabłonku cewek nerkowych zwiększa się w wodonerczu) i u myszy (zaostrzenie stanu

wcześniej istniejących zmian) zaobserwowano nieznaczne zmiany w obrębie nerek. Nie obserwowano

toksyczności w obrębie nerek u małp i miniaturowych świń.

Ewerolimus wydaje się zaostrzać stan chorób współistniejących (przewlekłe zapalenie mięśnia

sercowego u szczurów, zakażenie osocza i serca wirusem Coxsackie u małp, zakażenie żołądka i jelit

miniaturowych świń kokcydiami, zmiany skórne u myszy i małp). Opisane wyżej przypadki

obserwowano na ogół przy ekspozycji ogólnoustrojowej w zakresie dawek terapeutycznych lub

powyżej tego zakresu, poza przypadkami u szczurów, które wystąpiły poniżej dawek terapeutycznych

ze względu na wysoką dystrybucje wewnątrz tkanek.

W badaniu płodności samców szczurów, morfologia jąder była zmieniona przy dawce 0,5 mg/kg mc.

i większej; przy 5 mg/kg mc. zmniejszona była ruchliwość plemników, liczba plemników, stężenie

testosteronu w osoczu. Dawki te ograniczały płodność samców. Udowodniono odwracalność tego

stanu.

Badania rozrodczości u zwierząt nie wykazały wpływu na płodność samic. Jednak doustne dawki

ewerolimusu podane samicom szczurów wynoszące ≥0,1 mg/kg (około 4% AUC0-24h u pacjentów

otrzymujących dawkę dobową 10 mg) skutkowały zwiększeniem ilości poronień.

Ewerolimus przenikał przez łożysko i wykazywał działanie toksyczne na płód. U szczurów

ewerolimus wykazywał toksyczność dla embrionu i płodu przy ekspozycji ogólnoustrojowej poniżej

zakresu terapeutycznego, co odzwierciedlała śmiertelność i zmniejszona masa płodów. Ryzyko

wystąpienia zmian szkieletowych i wad wrodzonych (np. rozszczepu mostka) wzrosło przy dawce 0,3

i 0,9 mg/kg mc. U królików działanie toksyczne na embriony objawiało się zwiększeniem późnych

resorpcji.

W badaniach genotoksyczności spełniających kryteria zakończenia badań w związku z

genotoksycznością nie zaobserwowano działania klastogennego i mutagennego. Podawanie

ewerolimusu myszom i szczurom przez okres do 2 lat nie spowodowało działania rakotwórczego

nawet przy najwyższych dawkach, będących odpowiednio 3,9 i 0,2 razy większe od szacowanej

ekspozycji u ludzi.

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Butylohydroksytoluen (E321)

Hypromeloza (2910) (3 mPa·s)

Laktoza

Laktoza jednowodna

Krospowidon (typ A)

Magnezu stearynian

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3

Okres ważności

2 lata

6.4

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium

Everolimus Krka, 2,5mg: dostępny w opakowaniach zawierających 30 lub 90 tabletek.

Everolimus Krka, 5mg i Everolimus Krka, 10 mg: dostępne w opakowaniach zawierających 10, 30 lub

90 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie

z lokalnymi przepisami.

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Słowenia

8.

NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Everolimus Krka, 2,5 mg:

Everolimus Krka, 5 mg:

Everolimus Krka, 10 mg:

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Podobne produkty

Wyszukaj powiadomienia związane z tym produktem

Udostępnij tę informację