Entecavir Ranbaxy 1 mg tabletki powlekane

Polska - polski - URPL (Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych)

Kup teraz

Składnik aktywny:
Entecavirum
Dostępny od:
Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o.
Kod ATC:
J05AF10
INN (International Nazwa):
Entecavirum
Dawkowanie:
1 mg
Forma farmaceutyczna:
tabletki powlekane
Podsumowanie produktu:
30 tabl. w blistrze, 05909991396817, Rpz; 30 tabl. w blistrze perforowanym, 05909991396824, Rpz; 90 tabl. w blistrze, 05909991396848, Rpz; 90 tabl. w blistrze perforowanym, 05909991396831, Rpz
Numer pozwolenia:
25184

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Entecavir Ranbaxy, 0,5 mg, tabletki powlekane

Entecavir Ranbaxy, 1 mg, tabletki powlekane

Entecavirum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona

informacje ważne dla pacjenta.

Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może

zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy

niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.

Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

Co to jest lek Entecavir Ranbaxy i w jakim celu się go stosuje

Informacje ważne przed zastosowaniem leku Entecavir Ranbaxy

Jak stosować lek Entecavir Ranbaxy

Możliwe działania niepożądane

Jak przechowywać lek Entecavir Ranbaxy

Zawartość opakowania i inne informacje

1.

Co to jest lek Entecavir Ranbaxy i w jakim celu się go stosuje

Entecavir Ranbaxy w postaci tabletek jest lekiem przeciwwirusowym, stosowanym w leczeniu

przewlekłego (długotrwałego) wirusowego zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus,

HBV) u dorosłych.

Entecavir Ranbaxy można stosować u osób z uszkodzoną wątrobą, ale jeszcze

funkcjonującą we właściwy sposób (z wyrównaną czynnością wątroby) oraz u osób, u których

wątroba jest uszkodzona i nie funkcjonuje we właściwy sposób (z niewyrównaną czynnością

wątroby).

Entecavir Ranbaxy w postaci tabletek jest również stosowany w leczeniu przewlekłego

(długotrwałego) zakażenia HBV u dzieci i młodzieży w wieku 2 lat do 18 lat.

Entecavir Ranbaxy

można stosować u dzieci, których wątroba jest uszkodzona, lecz nadal funkcjonuje właściwie (z

wyrównaną czynnością wątroby).

Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B może prowadzić do uszkodzenia wątroby. Entecavir

Ranbaxy zmniejsza liczbę wirusów w organizmie i poprawia czynność wątroby.

2.

Informacje ważne przed zastosowaniem leku Entecavir Ranbaxy

Kiedy nie stosować leku Entecavir Ranbaxy:

jeśli pacjent ma uczulenie na entekawir lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku

(wymienionych w punkcie 6).

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem stosowania leku Entecavir Ranbaxy należy omówić to z lekarzem lub

farmaceutą.

Jeśli pacjent przebył jakąkolwiek chorobę nerek,

należy powiedzieć o tym lekarzowi. Jest to

istotne, ponieważ Entecavir Ranbaxy jest wydalany z organizmu przez nerki i może być

konieczne zmniejszenie dawki leku lub zmiana schematu dawkowania.

Nie należy przerywać stosowania leku Entecavir Ranbaxy bez skonsultowania się

z lekarzem,

gdyż może to wpłynąć niekorzystnie na przebieg zapalenia wątroby. Po przerwaniu

stosowania leku Entecavir Ranbaxy lekarz przez kilka miesięcy kontroluje stan pacjenta

i przeprowadza badania krwi.

Należy przedyskutować z lekarzem, czy wątroba funkcjonuje prawidłowo

, a jeśli nie, jaki

może być ewentualny wpływ jej stanu na przebieg leczenia lekiem Entecavir Ranbaxy.

Jeśli pacjent jest również zakażony wirusem HIV

(ludzkim wirusem niedoboru

odporności) należy powiedzieć o tym lekarzowi. Pacjent nie powinien przyjmować leku

Entecavir Ranbaxy w celu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B, jeśli nie

otrzymuje leków przeciw HIV, ponieważ w przyszłości może być zmniejszona skuteczność

leczenia HIV. Entecavir Ranbaxy nie leczy zakażenia HIV.

Przyjmowanie leku Entecavir Ranbaxy nie zapobiega zakażaniu innych ludzi wirusem

zapalenia wątroby typu B (HBV)

poprzez kontakt seksualny lub płyny fizjologiczne (w tym

zakażoną krew). Dlatego też ważne jest zachowanie odpowiednich środków ostrożności, aby

zapobiec zakażeniu HBV innych osób. Dostępna jest szczepionka chroniąca osoby zagrożone

zakażeniem HBV.

Entecavir Ranbaxy należy do grupy leków, które mogą powodować kwasicę mleczanową

(nadmiar kwasu mlekowego we krwi) oraz powiększenie wątroby. Objawy takie, jak nudności,

wymioty i ból brzucha mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. To rzadkie, lecz

poważne działanie niepożądane, czasami kończy się śmiercią. Kwasica mleczanowa występuje

częściej u kobiet, szczególnie ze znaczną nadwagą. Podczas zażywania leku Entecavir

Ranbaxy lekarz będzie regularnie kontrolować stan pacjenta.

Jeśli pacjent był wcześniej leczony z powodu przewlekłego zapalenia wątroby typu B,

należy o tym powiedzieć lekarzowi.

Dzieci i młodzież

Leku Entecavir Ranbaxy nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała

mniejszej niż 10 kg.

Lek Entecavir Ranbaxy a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta

obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.

Lek Entecavir Ranbaxy z jedzeniem i piciem

W większości przypadków Entecavir Ranbaxy można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Jeśli jednak pacjent wcześniej przyjmował leki zawierające lamiwudynę jako substancję czynną,

należy wziąć pod uwagę poniższe zalecenia. Jeśli leczenie zostało zmienione na lek Entecavir

Ranbaxy z powodu nieskuteczności leczenia lamiwudyną, należy zażywać Entecavir Ranbaxy

jeden

raz na dobę, na pusty żołądek. Jeśli choroba wątroby jest bardzo zaawansowana, lekarz również

zaleci stosowanie leku Entecavir Ranbaxy na pusty żołądek. Oznacza to przyjmowanie leku co

najmniej 2 godziny po jedzeniu i co najmniej 2 godziny przed następnym posiłkiem.

Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do mniej niż 18 lat) mogą przyjmować lek Entecavir Ranbaxy

niezależnie od posiłków.

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność

Jeżeli pacjentka jest w ciąży lub planuje zajść w ciążę powinna powiedzieć o tym lekarzowi. Nie

wykazano, że stosowanie leku Entecavir Ranbaxy w czasie ciąży jest bezpieczne. Leku Entecavir

Ranbaxy nie należy stosować w okresie ciąży, o ile nie jest to specjalnie zalecone przez lekarza.

Ważne jest, aby kobiety w wieku rozrodczym stosujące lek Entecavir Ranbaxy stosowały skuteczną

antykoncepcję w celu uniknięcia zajścia w ciążę.

W czasie stosowania leku Entecavir Ranbaxy nie należy karmić piersią. Jeśli pacjentka karmi

piersią, powinna poinformować o tym lekarza. Nie wiadomo czy entekawir, substancja czynna leku

Entecavir Ranbaxy, przenika do ludzkiego mleka.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Zawroty głowy, uczucie zmęczenia oraz senność, to często występujące objawy niepożądane, które

mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. W przypadku

jakichkolwiek wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem.

Lek Entecavir Ranbaxy zawiera laktozę

Ten lek zawiera laktozę. Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów,

pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

3.

Jak przyjmować lek Entecavir Ranbaxy

Nie u każdego pacjenta konieczne jest zastosowanie takiej samej dawki leku Entecavir

Ranbaxy.

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić

się do lekarza lub farmaceuty.

Zalecana dawka

u dorosłych

to 0,5 mg lub 1 mg jeden raz na dobę (doustnie).

Dawka leku zależy od:

uprzedniego leczenia zakażenia HBV i stosowanych leków;

występowania zaburzeń czynności nerek; w tym przypadku lekarz może przepisać mniejszą

dawkę leku lub zalecić stosowanie leku rzadziej niż raz na dobę;

stanu wątroby pacjenta.

U dzieci i młodzieży

(w wieku od 2 do mniej niż 18 lat), lekarz określi właściwą dawkę na podstawie

masy ciała dziecka.

Dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 32,6 kg mogą przyjmować entekawir w postaci tabletek

0,5 mg lub roztworu doustnego. U pacjentów o masie ciała od 10 kg do 32,5 kg zaleca się

stosowanie roztworu doustnego. Lek przyjmuje się doustnie, raz na dobę. Nie określono zaleceń

dotyczących stosowania entekawiru u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała mniejszej niż

10 kg.

Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 18 lat mogą przyjmować entekawir w postaci tabletek 0,5 mg lub

roztworu doustnego.

Wszystkie postaci leku przyjmuje się doustnie, raz na dobę.

Dzieci o masie ciała mniejszej niż 32,6 kg, którym zalecono przyjmowanie entekawiru w dawce

mniejszej niż 0,5 mg powinny otrzymywać roztwór doustny.

Lekarz określi właściwą dawkę na podstawie masy ciała dziecka.

Zalecenie właściwej dawki należy do lekarza. Zawsze należy stosować dawkę zalecaną przez lekarza,

aby zapewnić pełną skuteczność terapii oraz aby ograniczyć rozwój oporności na leczenie. Entecavir

Ranbaxy należy przyjmować tak długo, jak to zalecił lekarz. O terminie zakończenia terapii

informuje lekarz.

Niektórzy pacjenci muszą przyjmować ten lek na pusty żołądek (patrz

Lek Entecavir Ranbaxy z

jedzeniem i piciem w punkcie 2

). Jeśli lekarz zaleci, że tabletki należy przyjmować na pusty

żołądek, oznacza to co stosowanie leku najmniej 2 godziny po posiłku i co najmniej 2 godziny przed

następnym posiłkiem.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Entecavir Ranbaxy

Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Pominięcie przyjęcia leku Entecavir Ranbaxy

Ważne jest, aby nie pomijać żadnej dawki leku. Jeżeli pominięto dawkę leku należy zażyć ją tak

szybko, jak to możliwe, a następnie zażyć kolejne tabletki o zwykłej porze. Jeżeli zbliża się czas

przyjęcia kolejnej dawki, nie należy zażywać pominiętych tabletek. Należy odczekać i przyjąć

następną dawkę o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia

pominiętej dawki.

Nie należy przerywać leczenia Entecavir Ranbaxy bez porady lekarskiej

Po przerwaniu przyjmowania tego leku u niektórych pacjentów pojawiają się ciężkie objawy

zapalenia wątroby. Po przerwaniu leczenia należy natychmiast poinformować lekarza o każdej

zmianie objawów.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się

do lekarza lub farmaceuty.

4.

Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Entecavir Ranbaxy może powodować rzadkie, ale ciężkie działanie niepożądane nazywane

kwasicą mleczanową

(nadmiar kwasu mlekowego we krwi) oraz powiększenie wątroby (patrz

punkt 2 w części Ostrzeżenia i środki ostrożności).

Często (co najmniej u 1 na 100 pacjentów):

ból głowy;

bezsenność, senność;

uczucie zmęczenia (bardzo silnego wyczerpania);

zawroty głowy;

wymioty, biegunka, nudności, dyspepsja (niestrawność);

zwiększona aktywność

enzymów wątrobowych we krwi.

Niezbyt często (co najmniej u 1 na 1 000 pacjentów):

wysypka;

łysienie.

Rzadko (co najmniej u 1 na 10 000 pacjentów):

ciężkie reakcje alergiczne.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione

w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane

można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów

Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów

Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49 21 301; faks: 22 49 21 309, e-mail:

ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat

bezpieczeństwa stosowania leku.

5.

Jak przechowywać lek Entecavir Ranbaxy

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku, etykiecie butelki

lub blistrze po: Termin ważności. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.

Butelka: okres ważności po pierwszym otwarciu butelki: 30 dni.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać

farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić

środowisko.

6.

Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Entecavir Ranbaxy

Substancją czynną leku jest entekawir (w postaci entekawiru jednowodnego).

Każda tabletka zawiera 0,5 mg lub 1 mg entekawiru (w postaci entekawiru jednowodnego).

Pozostałe składniki to:

rdzeń tabletki: laktoza jednowodna, powidon K30, krospowidon typ B, celuloza

mikrokrystaliczna PH 102, magnezu stearynian;

otoczka Opadry 13B58802 White (Entecavir Ranbaxy, 0,5 mg): hypromeloza 2910, 6 cP,

tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 400, polisorbat 80;

otoczka Opadry 13B84610 Pink (Entecavir Ranbaxy, 1 mg): hypromeloza 2910, 6 cP,

tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 400, polisorbat 80, żelaza tlenek czerwony (E 172).

Jak wygląda lek Entecavir Ranbaxy i co zawiera opakowanie

Entecavir Ranbaxy, 0,5 mg to białe do białawych, trójkątne tabletki powlekane o wymiarach 8,60 x

8,30 mm z wytłoczonym napisem ‘RL1’ na jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Entecavir Ranbaxy, 1 mg to bladoróżowe do różowych, trójkątne tabletki powlekane o wymiarach

10,90 x 10,60 mm z wytłoczonym napisem ‘RL2’ na jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Dostępne opakowania: butelka z HDPE lub blistry jednodawkowe w opakowaniach po 30 lub 90

tabletek, w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca

Podmiot odpowiedzialny

Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o.

ul. Kubickiego 11

02-954 Warszawa

Wytwórca/Importer

S.C. Terapia S.A.

Str. Fabricii nr. 124

400632 Cluj-Napoca, Jud. Cluj

Rumunia

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132JH Hoofddorp

Holandia

Alkaloida Chemical Company Zrt.

Kabay János u. 29

4440 Tiszavasvári

Węgry

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Entecavir Ranbaxy, 0,5 mg, tabletki powlekane

Entecavir Ranbaxy, 1 mg, tabletki powlekane

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Entecavir Ranbaxy 0,5 mg tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera 0,5 mg entekawiru (w postaci entekawiru jednowodnego).

Entecavir Ranbaxy 1 mg tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera 1 mg entekawiru (w postaci entekawiru jednowodnego).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda 0,5 mg tabletka powlekana zawiera 112,5 mg laktozy.

Każda 1 mg tabletka powlekana zawiera 225 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka)

Entecavir Ranbaxy, 0,5 mg to białe do białawych, trójkątne tabletki powlekane o wymiarach

8,60 x 8,30 mm z wytłoczonym napisem ‘RL1’ na jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Entecavir Ranbaxy, 1 mg to bladoróżowe do różowych, trójkątne tabletki powlekane o wymiarach

10,90 x 10,60 mm z wytłoczonym napisem ‘RL2’ na jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (ang.

hepatitis B virus,

HBV) (patrz punkt

5.1) u osób dorosłych z:

wyrównaną czynnością wątroby, stwierdzoną czynną replikacją wirusa, trwale podwyższoną

aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) i histologicznie potwierdzonym czynnym

stanem

zapalnym i (lub) zwłóknieniem wątroby;

niewyrównaną czynnością wątroby (patrz punkt 4.4).

Zarówno w przypadku wyrównanej jak i niewyrównanej czynności wątroby, wskazanie to opiera się

na danych z badań klinicznych u pacjentów nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów

z zakażeniem HBV i dodatnim lub ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. W przypadku

pacjentów, u których leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B lamiwudyną nie przyniosło

efektów, patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1.

W leczeniu przewlekłego zakażenia HBV u nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów dzieci

i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z wyrównaną czynnością wątroby, u których stwierdzono czynną

replikacją wirusa oraz trwale podwyższoną aktywność AlAT w surowicy lub histologicznie

potwierdzony, umiarkowany do ciężkiego, stan zapalny i (lub) zwłóknienie wątroby. W zakresie decyzji

o rozpoczęciu leczenia u tych pacjentów, patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1.

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu przewlekłego

wirusowego zapalenia wątroby typu B.

Dawkowanie

Wyrównana czynność wątroby

Pacjenci nieleczeni uprzednio analogami nukleozydów:

zalecana dawka u osób dorosłych wynosi

0,5 mg, raz na dobę, podawana przed posiłkiem lub po posiłku.

Pacjenci nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną

(tzn. ze stwierdzoną wiremią w czasie leczenia

lamiwudyną lub występowaniem mutacji warunkujących oporność na lamiwudynę [LVDr]) (patrz

punkty 4.4 i 5.1): zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 1 mg, raz na dobę i należy ją podawać na

czczo (ponad 2 godziny przed posiłkiem i ponad 2 godziny po posiłku) (patrz punkt 5.2). Jeśli

występują mutacje LVDr, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem

przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast

podawania entekawiru w monoterapii (patrz punkt 4.4).

Niewyrównana czynność wątroby

U dorosłych pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby zalecana dawka wynosi 1 mg, raz na dobę

i należy ją podawać na czczo (ponad 2 godziny przed posiłkiem i ponad 2 godziny po posiłku) (patrz

punkt 5.2). Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, nie odpowiadający na leczenie

lamiwudyną, patrz punkty 4.4 i 5.1.

Czas trwania leczenia

Nie jest znany optymalny czas leczenia. Można rozważyć zaprzestanie terapii w następujących

przypadkach:

u dorosłych pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić

przynajmniej do 12 miesięcy po uzyskaniu serokonwersji HBe (zanik HBeAg i DNA HBV oraz

pojawienie się przeciwciał anty-HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych

w odstępie przynajmniej 3 - 6 miesięcy) lub do uzyskania serokonwersji HBs, lub

do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia (patrz punkt 4.4);

u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić

przynajmniej do uzyskania serokonwersji HBs lub do zaniku skuteczności leczenia.

W przypadku leczenia trwającego ponad 2 lata zaleca się regularną ocenę mającą na celu

potwierdzenie, że wybrany sposób leczenia jest nadal odpowiedni dla danego pacjenta.

Nie zaleca się zaprzestania leczenia u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby lub marskością

wątroby.

Dzieci i młodzież

W celu umożliwienia odpowiedniego dawkowania u dzieci i młodzieży należy podawać Entecavir

Ranbaxy w postaci tabletek powlekanych 0,5 mg, a dla dawek poniżej 0,5 mg entekawir w postaci

roztworu doustnego.

Decyzja o leczeniu dzieci i młodzieży powinna być oparta na dokładnym rozważeniu indywidualnych

potrzeb pacjenta, z uwzględnieniem aktualnych wytycznych dotyczących leczenia dzieci i młodzieży,

w tym informacji z początkowego badania histologicznego. Korzyści wynikające z długotrwałej

supresji wirusologicznej w przypadku kontynuowania leczenia należy rozważyć w zestawieniu

z zagrożeniami związanymi z przedłużonym leczeniem, w tym także pojawieniem się opornego

wirusa zapalenia wątroby typu B.

Aktywność AlAT w surowicy powinna być trwale podwyższona przez co najmniej 6 miesięcy przed

rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzieży z wyrównaną czynnością wątroby spowodowaną

przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu

HBeAg, a przez co najmniej 12 miesięcy u pacjentów z tą chorobą i ujemnym wynikiem oznaczenia

antygenu HBeAg.

Dzieciom i młodzieży o masie ciała co najmniej 32,6 kg należy podawać dobową dawkę w postaci

jednej tabletki 0,5 mg , niezależnie od posiłków. U pacjentów o

masie ciała poniżej 32,6 kg należy

sprawdzić dostępność entekawiru w postaci roztworu doustnego.

Czas trwania leczenia u dzieci i młodzieży

Nie jest znany optymalny czas leczenia. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi praktyki

u dzieci i młodzieży zaprzestanie leczenia można rozważyć w następujących przypadkach:

u dzieci i młodzieży z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przez

co najmniej 12 miesięcy po osiągnięciu niewykrywalnego stężenia DNA HBV oraz po

serokonwersji HBeAg (zanik HBeAg i pojawienie się przeciwciał anty-HBe w dwóch kolejnych

próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3 - 6 miesięcy) lub do uzyskania

serokonwersji HBs bądź do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia. Po zaprzestaniu leczenia

należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miano DNA HBV w surowicy (patrz punkt 4.4).

u dzieci i młodzieży z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić do

uzyskania serokonwersji HBs lub do zaniku skuteczności leczenia.

Nie badano farmakokinetyki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku:

nie jest konieczna modyfikacja dawkowania leku w zależności od

wieku. Dawkę należy dostosować do wydolności nerek pacjenta (patrz dawkowanie w przypadku

niewydolności nerek punkt 5.2).

Płeć i rasa:

nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w zależności od płci i rasy.

Niewydolność nerek:

klirens entekawiru zmniejsza się wraz z klirensem kreatyniny (patrz punkt 5.2).

Zaleca się modyfikację dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min, w tym

u pacjentów poddawanych hemodializie lub ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (ang.

continuous ambulatory peritoneal dialysis

CAPD). Zaleca się zmniejszenie dawki dobowej

entekawiru w postaci roztworu doustnego zgodnie z tabelą. Zamiennie, w przypadku gdy roztwór

doustny jest niedostępny, dawkę można dostosować zwiększając

odstępy pomiędzy kolejnymi

podaniami, także patrz tabela. Propozycję zmian dawkowania określono

ekstrapolując ograniczoną

liczbę wyników, a ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Z tego

powodu należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną.

Klirens kreatyniny

(ml/min

Dawkowanie entekawiru*

Nieleczeni uprzednio analogami

nukleozydów

Brak odpowiedzi

na lamiwudynę lub

niewyrównana czynność

wątroby

≥ 50

0,5 mg raz na dobę

1 mg raz na dobę

30 - 49

0,25 mg raz na dobę* lub

0,5 mg co 48 godzin

0,5 mg raz na dobę

10 - 29

0,15 mg raz na dobę* lub

0,5 mg co 72 godziny

0,3 mg raz na dobę* lub

0,5 mg co 48 godzin

< 10

Hemodializa lub

CAPD**

0,05 mg raz na dobę* lub

0,5 mg co 5 do 7 dni

0,1 mg raz na dobę* lub

0,5 mg co 72 godziny

* w przypadku dawek < 0,5 mg, zalecany jest roztwór doustny entekawiru.

** w dniu hemodializy entekawir należy podawać po zabiegu hemodializy.

Niewydolność wątroby:

nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z niewydolnością

wątroby.

Sposób podawania

Podanie doustnie.

4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1.

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Niewydolność nerek:

u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek zaleca się zmianę dawkowania

(patrz punkt 4.2). Propozycję zmian dawkowania określono ekstrapolując ograniczoną liczbę

wyników, a ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Z tego powodu

należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną.

Zaostrzenie zapalenia wątroby:

stosunkowo często w przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia

wątroby typu B stwierdza się spontaniczne zaostrzenia charakteryzujące się przemijającym

zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego

u niektórych pacjentów może wystąpić w surowicy zwiększenie aktywności AlAT i zmniejszenie

miana

DNA HBV (patrz punkt 4.8). U osób leczonych entekawirem zaostrzenia w czasie leczenia

występują średnio po 4 - 5 tygodniach. U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby wraz z takim

zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy z reguły nie zwiększa się stężenie bilirubiny w surowicy

ani nie nasila dekompensacja czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub

marskością wątroby ryzyko wystąpienia objawów dekompensacji czynności wątroby w następstwie

zaostrzenia zapalenia wątroby jest większe, dlatego należy ich ściśle obserwować w czasie leczenia.

Ostre nasilenie wirusowego zapalenia wątroby typu B opisywano także u pacjentów, którzy przerwali

leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.2). Zaostrzenia po zakończeniu leczenia

wiążą się zwykle ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków mają charakter samo

ograniczający się. Jednak opisywano ciężkie zaostrzenia, także kończące się zgonem.

Wśród pacjentów, którzy nie byli leczeni wcześniej analogami nukleozydów, średni czas do

wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia wynosił 23 - 24 tygodni. W większości przypadków

zaostrzenia dotyczyły pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (patrz punkt 4.8). Przez

okres przynajmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B należy

kontrolować stan kliniczny pacjenta i wyniki badań laboratoryjnych. Jeśli konieczne, należy ponownie

wprowadzić leczenie przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu B.

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby:

u pacjentów z niewyrównaną czynnością

wątroby (bez

względu na przyczynę), szczególnie u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu C wg Child-

Turcotte-Pugh (CTP), częściej obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością

wątroby niż u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby. Pacjenci z niewyrównaną czynnością

wątroby mogą mieć także zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej i szczególnych

nerkowych zdarzeń niepożądanych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. Z tego powodu należy

dokładnie monitorować objawy kliniczne i wskaźniki laboratoryjne w tej grupie pacjentów (patrz

również punkty 4.8 i 5.1).

Kwasica mleczanowa oraz ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby:

podczas stosowania

analogów nukleozydów zaobserwowano przypadki, czasami zakończone zgonem, występowania

kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią

stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekawir ma budowę zbliżoną do analogów nukleozydów,

takiego ryzyka nie można wykluczyć. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, gdy

wystąpi

gwałtowny wzrost aktywności aminotransferaz, postępujące powiększenie wątroby lub

kwasica metaboliczna (mleczanowa) o nieznanej etiologii. Łagodne objawy pokarmowe, takie jak

nudności, wymioty oraz ból brzucha mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. W ciężkich

przypadkach, czasami kończących się śmiercią, występowało zapalenie trzustki, niewydolność

wątroby lub stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek oraz podwyższone stężenie mleczanów w

surowicy. Należy zachować ostrożność przepisując analogi nukleozydów pacjentom (szczególnie

otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami

ryzyka choroby wątroby. Pacjentów tych należy ściśle obserwować.

W celu odróżnienia zwiększenia aktywności aminotransferaz, będącego wynikiem odpowiedzi na

leczenie, od ich podwyższenia mającego związek z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić

się, że wraz ze zmianami AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego

wirusowego zapalenia wątroby typu B.

Oporność oraz szczególne środki ostrożności u pacjentów nie odpowiadających na leczenie

lamiwudyną:

mutacje polimerazy HBV, kodujące substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę,

mogą prowadzić w konsekwencji do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych

opornością na entekawir (ETVr). U małego odsetka pacjentów nie odpowiadających na leczenie

lamiwudyną, substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250 występowały

przed rozpoczęciem leczenia. U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę jest większe

prawdopodobieństwo rozwoju oporności na podawany później entekawir niż u pacjentów, u których

nie występuje oporność na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności

genotypowej na entekawir po 1., 2., 3., 4. i 5. roku leczenia u pacjentów nie odpowiadających na

leczenie lamiwudyną wynosiło odpowiednio 6%, 15%, 36%, 47% i 51%. W populacji nie

odpowiadającej na leczenie lamiwudyną należy często monitorować odpowiedź wirusologiczną,

także należy wykonywać odpowiednie testy oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią

wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz

punkty 4.5 i 5.1). Podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia

szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru

z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną

entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii.

Stwierdzona wcześniej oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę jest związana

ze zwiększonym ryzykiem powstania oporności na entekawir, niezależnie od stopnia zaawansowania

choroby wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może

spowodować poważne komplikacje podstawowej choroby wątroby. Z tego powodu u pacjentów

z niewyrównaną czynnością wątroby i zakażonych opornym na lamiwudynę wirusem zapalenia

wątroby

typu B, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem

przeciwwirusowym (który

nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast

podawania entekawiru w monoterapii.

Dzieci i młodzież:

Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV

<50

j.m./ml) u dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ≥8,0 log

j.m./ml (patrz

punkt 5.1).

Entekawir należy stosować u tych pacjentów jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają

potencjalne ryzyko dla dziecka (np. oporność). Ponieważ u niektórych dzieci i młodzieży może być

konieczne długoterminowe, a nawet trwające do końca życia leczenie przewlekłego aktywnego

wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć wpływ entekawiru na przyszłe możliwości

leczenia.

Biorcy przeszczepów wątroby:

u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę

lub takrolimus, należy uważnie monitorować czynność nerek przed leczeniem i w czasie leczenia

entekawirem (patrz punkt 5.2).

Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub D:

brak danych dotyczących

skuteczności entekawiru u pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C

lub D.

Pacjenci równocześnie zakażeni ludzkim wirusem zespołu nabytego niedoboru odporności (HIV)

P P

i HBV, nieotrzymujący jednocześnie leczenia przeciwretrowirusowego:

nie badano entekawiru u

zakażonych HIV i HBV pacjentów, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciw HIV.

Wystąpienie oporności na HIV stwierdzono w przypadkach, gdy entekawir stosowano u pacjentów

z zakażeniem HIV, nie poddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwwirusowej (HAART) (patrz

punkt 5.1). Z tego powodu nie należy stosować leczenia entekawirem u pacjentów zakażonych HIV

i HBV, którzy nie otrzymują HAART. Entekawiru nie badano w leczeniu zakażenia HIV i nie zaleca

się jego stosowania w tym wskazaniu.

Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV, otrzymujący jednocześnie leczenie

przeciwretrowirusowe:

entekawir badano u 68 dorosłych zakażonych HIV i HBV, u których

stosowano schemat HAART zawierający lamiwudynę (patrz punkt 5.1). Brak danych dotyczących

skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg, z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV.

Ograniczone są dane dotyczące tych pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV, u których

odsetek komórek CD4 jest niski (< 200 komórek/mm

Ogólnie:

należy pouczyć pacjentów, że nie zostało dowiedzione, iż leczenie entekawirem zmniejszało

ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby, dlatego też należy nadal

zachowywać odpowiednie środki ostrożności.

Laktoza:

każda 0,5 mg dobowa dawka tego produktu leczniczego zawiera 112,5 mg laktozy, a każda

1 mg dobowa dawka zawiera 225 mg laktozy.

U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu

Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego produktu

leczniczego.

4.5

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ponieważ entekawir wydalany jest głównie przez nerki (patrz punkt 5.2), jednoczesne stosowanie

produktów leczniczych, które osłabiają czynność nerek lub konkurują w aktywnym wydzielaniu

kanalikowym, może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu każdego z tych produktów

leczniczych. Poza lamiwudyną, dipiwoksylem adefowiru i fumaranem dizoproksylu tenofowiru nie

badano efektów jednoczesnego podawania entekawiru z produktami leczniczymi wydalanymi przez

nerki lub wpływającymi na czynność nerek. Należy ściśle monitorować występowanie działań

niepożądanych w przypadku podawania entekawiru z tymi produktami leczniczymi.

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy entekawirem a lamiwudyną,

adefowirem lub tenofowirem.

Entekawir nie jest substratem, nie indukuje ani nie hamuje aktywności enzymów zależnych od

cytochromu P450 (CYP450) (patrz punkt 5.2). Z tego względu mało prawdopodobne jest wystąpienie

interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP450.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono jedynie u dorosłych.

4.6

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym.

Biorąc pod uwagę, iż potencjalne zagrożenia dla rozwoju płodów nie są

znane, zaleca się, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały skuteczne metody zapobiegania ciąży.

Ciąża.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania entekawiru u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję produktu leczniczego

stosowanego w dużych dawkach (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest

znane. Entekawiru nie należy stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie ma

danych dotyczących wpływu entekawiru na przenoszenie zakażenia HBV z matki na

noworodka.

Dlatego też należy przestrzegać zalecanych procedur mających na celu zapobiegnięcie zakażeniu

noworodka wirusem HBV.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo czy entekawir przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie

dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie entekawiru

do mleka (szczegóły, patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci. Podczas leczenia

produktem Entecavir Ranbaxy należy przerwać karmienie piersią.

Płodność.

Badania toksykologiczne u zwierząt otrzymujących entekawir nie wykazały zaburzenia

płodności (patrz punkt 5.3).

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów

i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy, zmęczenie oraz senność, to często występujące objawy

niepożądane, które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn.

4.8

Działania niepożądane

a.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby, najczęściej stwierdzane,

niezależnie od ciężkości, działania niepożądane, których związek z leczeniem entekawirem był co

najmniej możliwy, to: bóle głowy (9%), zmęczenie (6%), zawroty głowy (4%) i nudności (3%).

Obserwowano również zaostrzenia zapalenia wątroby w czasie i po zaprzestaniu leczenia entekawirem

(patrz punkt 4.4 i c. Opis wybranych działań niepożądanych).

b.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Ocena działań niepożądanych opiera się na wynikach z obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu

i czterech badań klinicznych, z zastosowaniem podwójnej ślepej próby, w których 1720 pacjentów z

przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby otrzymywało

entekawir (n = 862) lub lamiwudynę (n = 858) przez okres do 107 tygodni (patrz punkt 5.1). Profile

bezpieczeństwa entekawiru w dawce 0,5 mg na dobę (679 wcześniej nieleczonych analogami

nukleozydów pacjentów, z dodatnim lub ujemnym wynikiem HBeAg i medianą leczenia wynoszącą 53

tygodnie), entekawiru w dawce 1 mg na dobę (183 nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną

pacjentów i medianą leczenia wynoszącą 69 tygodni) i

lamiwudyny, obejmujące także wyniki badań

laboratoryjnych, były porównywalne w tych badaniach.

Działania niepożądane, których możliwy związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy,

zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania

określono jako bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do

< 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości

występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Zaburzenia układu immunologicznego:

rzadko: reakcje anafilaktoidalne

Zaburzenia psychiczne:

często: bezsenność

Zaburzenia układu nerwowego:

często: bóle głowy, zawroty głowy, senność

Zaburzenia żołądka i jelit:

często: wymioty, biegunka, nudności, dyspepsja

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

często: zwiększenie aktywności aminotransferaz

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej :

niezbyt często: wysypka, łysienie

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

często: zmęczenie

Notowano przypadki kwasicy mleczanowej, często związane z dekompensacją czynności wątroby,

innymi poważnymi stanami medycznymi lub narażeniem na lek (patrz punkt 4.4).

Leczenie trwające ponad 48 tygodni: dalsze leczenie entekawirem przez okres, którego mediana

wynosiła 96 tygodni, nie dostarczyła nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania.

c.

Opis wybranych działań niepożądanych

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych:

w badaniach klinicznych u 5% pacjentów

nieleczonych wcześniej nukleozydami aktywność AlAT ponad 3-krotnie przekraczała wartość

początkową. U mniej niż 1% aktywność AlAT przekraczała ponad 2 -krotnie wartość początkową,

a stężenie bilirubiny całkowitej przekraczało ponad 2-krotnie górną granicę normy (GGN) i ponad

2- krotnie wartość początkową. Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u mniej niż 1%

pacjentów,

aktywność amylazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową obserwowano

u 2% pacjentów, aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową u 11%

pacjentów, a liczbę płytek poniżej 50 000/mm

u mniej niż 1% pacjentów.

W badaniach klinicznych u 4% pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną stwierdzono

zwiększenie aktywności AlAT ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową, a u mniej niż 1%

zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie przekraczające wartość początkową wraz ze stężeniem

bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość

początkową. Zwiększenie aktywności amylazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową

wystąpiło u 2% chorych, zwiększenie aktywności lipazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość

początkową stwierdzono u 18%, a zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000/mm

u mniej niż

1% pacjentów.

Zaostrzenia w czasie leczenia:

w badaniach obejmujących pacjentów nieotrzymujących uprzednio

analogów nukleozydów u 2% leczonych entekawirem i 4% leczonych lamiwudyną w trakcie leczenia

obserwowano zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy

i ponad 2-krotnie wartość początkową. W badaniach obejmujących pacjentów nie odpowiadających

na leczenie lamiwudyną u 2% leczonych entekawirem i 11% leczonych lamiwudyną stwierdzono

zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad

2- krotnie wartość początkową. U pacjentów leczonych entekawirem mediana czasu wystąpienia

zwiększenia aktywności AlAT w trakcie leczenia wynosiła 4 - 5 tygodni. U większości zwiększenie

aktywności AlAT ustępowało podczas kontynuacji leczenia i było związane ze zmniejszeniem liczby

kopii ≥ 2 log

11TR

R11T

/ml, które występowało w czasie zwiększenia się aktywności AlAT lub poprzedzało

W trakcie leczenia zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby.

Zaostrzenia po zakończeniu leczenia:

u pacjentów, którzy zakończyli leczenie wirusowego zapalenia

wątroby typu B, w tym także entekawirem, opisywano ostre nasilenie zapalenia wątroby (patrz punkt

4.4). W badaniach obejmujących osoby uprzednio nieleczone analogami nukleozydów, u 6% chorych

otrzymujących entekawir i 10% otrzymujących lamiwudynę stwierdzono zwiększenie aktywności

AlAT w czasie obserwacji po zakończeniu leczenia [przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę

normy i ponad 2-krotnie wartość odniesienia (minimalna wartość początkowa lub ostatnia oznaczona

w czasie leczenia)]. U pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów, otrzymujących

entekawir, mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT to 23 - 24 tygodnie. W 86%

(24/28) przypadków zwiększenie aktywności AlAT dotyczyło pacjentów bez HBeAg. W badaniach

obejmujących pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną zwiększenie aktywności AlAT

po zakończeniu leczenia obserwowano u 11% otrzymujących entekawir i u żadnego otrzymującego

lamiwudynę. Jednak obserwacja po zakończeniu leczenia dotyczyła tylko ograniczonej liczby

pacjentów.

W badaniach klinicznych leczenie entekawirem przerywano, jeśli uzyskano określoną wcześniej

odpowiedź. Jeśli terapia zostanie przerwana niezależnie od uzyskanej odpowiedzi, to częstość

występowania zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia może być wyższa.

d.

Dzieci i młodzież

Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania entekawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18

lat opierają się na dwóch trwających badaniach klinicznych z udziałem osób z przewlekłym

zakażeniem

HBV; jednym badaniu fazy 2 oceniającym farmakokinetykę (badanie 028) i jednym

badaniu fazy 3

(badanie 189). W badaniach tych uczestniczy 195 pacjentów z dodatnim wynikiem

oznaczenia HBeAg,

którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, leczonych entekawirem przez okres, którego

mediana wynosi 99 tygodni. Działania niepożądane obserwowane u

dzieci i młodzieży, które

otrzymywały leczenie entekawirem, były zgodne z obserwowanymi w

badaniach klinicznych

entekawiru u osób dorosłych (patrz a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa oraz punkt 5.1).

e.

Inne szczególne grupy pacjentów

Doświadczenie u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby: profil bezpieczeństwa entekawiru

u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w randomizowanym, otwartym badaniu

porównawczym, w którym pacjenci otrzymywali entekawir w dawce 1 mg/dobę (n = 102) lub

dipiwoksyl adefowiru w dawce 10 mg/dobę (n = 89) (badanie 048). Biorąc pod uwagę działania

niepożądane podane w punkcie b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych, u pacjentów leczonych

entekawirem przez 48 tygodni stwierdzono wystąpienie jednego, dodatkowego działania

niepożądanego [zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi (2%)]. Skumulowany procent

zgonów w badaniu wynosił 23% (23/102), a przyczyny zgonów, tak jak oczekiwano w tej populacji,

były głównie związane z chorobą wątroby. Skumulowany procent przypadków raka

wątrobowokomórkowego w badaniu wynosił 12% (12/102). Ciężkie zdarzenia niepożądane były

głównie związane z chorobą wątroby, ze skumulowaną częstością w badaniu wynoszącą 69%. Pacjenci

z wyższą wartością wskaźnika wg CTP na początku badania mieli większe ryzyko wystąpienia

ciężkich zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.4).

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych: w 48. tygodniu pacjenci z niewyrównaną czynnością

wątroby, leczeni entekawirem nie mieli zwiększonej aktywności AlAT ponad 10-krotnie w stosunku

do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej. 1% pacjentów miał zwiększoną

aktywność AlAT ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej oraz zwiększone stężenie

bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości

początkowej. Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u 30% pacjentów, aktywność lipazy

ponad 3-krotnie większą niż wartość początkowa u 10%, a liczbę płytek poniżej 50 000/mm3 u 20%.

Doświadczenie z udziałem pacjentów równocześnie zakażonych HIV:

profil bezpieczeństwa

entekawiru określony na podstawie obserwacji ograniczonej liczby pacjentów zakażonych HIV i

HBV, otrzymujących HAART (ang.

highly active antiretroviral therapy

– wysoce aktywne leczenie

przeciwretrowirusowe) zawierające lamiwudynę, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów

zakażonych jedynie HBV (patrz punkt 4.4).

Płeć i wiek:

nie stwierdza się istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od

płci (

25% kobiet w badaniach klinicznych) i wieku (

5% pacjentów w wieku powyżej 65 lat).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie

podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych

Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych

i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail:

ndl@urpl.gov.pl.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9

Przedawkowanie

Doświadczenie z przedawkowaniem entekawiru u pacjentów jest ograniczone. Nie obserwowano

niespodziewanych działań niepożądanych u zdrowych osób otrzymujących entekawir w dawce do

20 mg na dobę przez okres do 14 dni, ani u osób zdrowych, którzy otrzymali do 40 mg

jednorazowo. Jeśli dojdzie do przedawkowania, należy obserwować, czy u pacjenta występują

objawy działania

toksycznego i w razie konieczności stosować właściwe leczenie wspomagające.

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nukleozydowe

i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy.

Kod ATC: J05AF10

Mechanizm działania:

entekawir, analog guanozyny, wykazujący aktywność hamującą polimerazę

HBV, ulega fosforylacji do aktywnej postaci trifosforanu (TP), której wewnątrzkomórkowy okres

półtrwania wynosi 15 godzin. Przez konkurowanie z naturalnym substratem – trifosforanem

deoksyguanozyny, entekawir-TP hamuje trzy aktywności polimerazy wirusowej: (1) inicjacja

polimerazy HBV, (2) odwrotna transkrypcja ujemnej nici DNA z pregenomowego RNA i (3) synteza

dodatniej nici DNA HBV. Stała K

entekawiru-TP w odniesieniu do polimerazy DNA HBV wynosi

0,0012 μM. Entekawir-TP jest słabym inhibitorem komórkowej polimerazy DNA α, β i δ ze stałą K

wynoszącą od 18 do 40 µM. Ponadto narażenie na duże dawki entekawiru nie ma istotnego wpływu

na polimerazę γ ani na syntezę mitochondrialnego DNA w komórkach HepG2 (K

> 160 µM).

Aktywność przeciwwirusowa:

entekawir hamuje syntezę DNA HBV (redukcja o 50%, EC

w stężeniu 0,004 µM w ludzkich komórkach HepG2 zakażonych dzikim typem HBV. Mediana EC

11TR

R11T

entekawiru w odniesieniu do HBV z mutacjami oporności na lamiwudynę (LVDr) (rtL180M

i rtM204V) wynosi 0,026 µM (zakres 0,010 - 0,059 µM). Wirusy rekombinowane, zawierające

podstawienia rtN236T lub rtA181V warunkujące oporność na adefowir, pozostają w pełni wrażliwe

na entekawir.

Analiza działania hamującego entekawiru na zestaw szczepów HIV-1, wyizolowanych z hodowli

laboratoryjnych i od hospitalizowanych pacjentów, z zastosowaniem różnych komórek i warunków

oznaczenia, wykazała, że wartości EC

zmieniają się od 0,026 do > 10 µM. Najmniejsze wartości

obserwowano, kiedy w próbce stosowano zmniejszoną ilość wirusa. W kulturach komórkowych

entekawir w stężeniach mikromolowych, wybrany do substytucji M184I, potwierdził działanie

hamujące w dużych stężeniach. Szczep HIV zawierający podstawienie M184V wykazał utratę

wrażliwości na entekawir (patrz punkt 4.4).

W złożonych badaniach HBV przeprowadzonych w hodowlach komórkowych, abakawir, dydanozyna,

lamiwudyna, stawudyna, tenofowir i zydowudyna, w szerokim zakresie stężeń nie wykazywały

działania antagonistycznego w stosunku do aktywności entekawiru przeciw HBV. W badaniach

działania przeciwko wirusowi HIV, entekawir w stężeniach mikromolowych nie wykazywał

w hodowlach komórkowych działania antagonistycznego w stosunku do tych sześciu produktów

leczniczych z grupy NRTI (nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy) lub emtrycytabiny.

Oporność w hodowlach komórkowych:

wirusy LVDr, zawierające substytucje rtM204V i rtL180M

w obrębie odwrotnej transkryptazy, wykazują 8-krotnie mniejszą wrażliwość na entekawir

w porównaniu do dzikiego typu wirusa. Wprowadzenie dodatkowych zmian aminokwasów

warunkujących rozwój ETVr w pozycjach rtT184, rtS202 lub rtM250 zmniejsza wrażliwość

na entekawir w hodowlach komórkowych. Substytucje stwierdzone w wirusach wyizolowanych

materiału klinicznego [rtT184A, C, F, G, I, L, M lub S, rtS202 C, G lub I i (lub) rtM250I, L lub V]

dodatkowo zmniejszają wrażliwość na entekawir od 16- do 741-krotnie w porównaniu do dzikiego

typu wirusa. Substytucje warunkujące ETVr w pozostałych pozycjach rtT184, rtS202 i rtM250 mają

tylko niewielki wpływ na wrażliwość na entekawir. Nie obserwowano ich w przypadku braku

substytucji powodujących LVDr w więcej niż 1000 sekwencjonowanych próbek pobranych

od pacjentów. Oporność jest powodowana przez zmniejszenie wiązania inhibitora ze zmienioną

odwrotną

transkryptazą HBV, a oporny HBV wykazuje zmniejszoną zdolność replikacji

w hodowlach komórkowych.

Doświadczenie kliniczne:

korzyści wynikające z 48 tygodniowego leczenia wykazano w oparciu

o analizę histologiczną, wirusologiczną i serologiczną w kontrolowanych badaniach klinicznych

udziałem 1633 dorosłych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, dowiedzioną

replikacją wirusa i wyrównaną czynnością wątroby. Bezpieczeństwo i skuteczność entekawiru

oceniano także w aktywnie kontrolowanym badaniu klinicznym u 191 pacjentów zakażonych HBV

z niewyrównaną czynnością wątroby i w badaniu klinicznym u 68 pacjentów zakażonych

jednocześnie

HBV i HIV.

W badaniach u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby poprawę histologiczną definiowano jako

obniżenie wartości początkowej o dwa lub więcej punktów w zakresie zmian martwiczo-zapalnych

skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella. Odpowiedź

na leczenie pacjentów z wartością początkową w skali włóknienia Knodella równą 4 (marskość) była

porównywalna z ogólną odpowiedzią w zakresie wszystkich parametrów uwzględnianych w ocenie

skuteczność leczenia (pacjenci mieli wyrównaną czynność wątroby). Wysoka początkowa aktywność

procesu martwiczo zapalnego w skali Knodella (> 10) wiązała się z większą poprawą w ocenie

histologicznej u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami. Początkowe aktywności AlAT były

≥ 2-krotnie od górnej granicy normy oraz początkowe wartości miana DNA HBV ≤ 9,0 log

kopii/ml

były związane z wyższym współczynnikiem odpowiedzi wirusologicznej na leczenie (48. tydzień -

miano DNA HBV < 400 kopii/ml) u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni nukleozydami,

z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. Niezależnie od początkowych parametrów

większości pacjentów stwierdzono histologiczną oraz wirusologiczną odpowiedź na leczenie.

Doświadczenia u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami, z wyrównaną czynnością wątroby

W tabeli przedstawiono wyniki badań przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby,

z randomizacją, porównujących po 48 tygodniach skuteczność leczenia entekawirem (ETV)

i lamiwudyną (LVD) u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (022) i ujemnym

wynikiem

oznaczenia HBeAg (027).

Pacjenci uprzednio nieleczeni nukleozydami

Dodatni wynik oznaczenia

HBeAg (badanie 022)

Ujemny wynik oznaczenia

HBeAg (badanie 027)

ETV 0,5 mg

raz na dobę

100 mg raz

na dobę

ETV 0,5 mg

raz na dobę

100 mg raz

na dobę

Poprawa histologiczna

72%*

70%*

Poprawa w skali włóknienia wg Ishaka

Pogorszenie w skali włóknienia wg

Ishaka

Zmniejszenie liczby kopii

(log

kopii/ml)

-6,86*

-5,39

-5,04*

-4,53

DNA HBV niewykrywalne

(< 300 kopii/ml metodą PCR)

67%*

90%*

normalizacja AlAT (w granicach

normy)

68%*

78%*

Serokonwersja HBeAg

*wartość p w porównaniu z lamiwudyną < 0,05

pacjenci, u których wykonano początkową ocenę histologiczną (początkowa ocena zmian martwiczo-

zapalnych wg

skali Knodella ≥ 2)

pierwszorzędowy punkt końcowy badania

Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopii/ml)

Doświadczenia u pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną, z wyrównaną czynnością

wątroby

W tabeli przedstawiono wyniki badań przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby,

z randomizacją, oceniających po 48 tygodniach wyniki leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem

oznaczenia HBeAg, nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną (026), wśród których 85%

w momencie rozpoczęcia leczenia wykazywało w genomie wirusa mutacje LVDr. Pacjenci

otrzymywali lamiwudynę na początku badania. Następnie, bez okresu wypłukania leku ani okresu

równoczesnego stosowania obu leków, zmieniono leczenie na entekawir w dawce 1 mg raz na dobę

(n = 141) lub kontynuowano leczenie lamiwudyną w dawce 100 mg raz na dobę (n = 145).

Pacjenci nieodpowiadający na leczenie lamiwudyną

Dodatni wynik oznaczenia HBeAg (badanie 026)

ETV 1,0 mg raz na dobę

LVD 100 mg raz na dobę

Poprawa histologiczna

55%*

Poprawa w skali włóknienia wg Ishaka

34%*

Pogorszenie w skali włóknienia wg

Ishaka

Zmniejszenie liczby kopii

(log

kopii/ml)

-5,11*

-0,48

DNA HBV niewykrywalne

(< 300 kopii/ml metodą PCR)

19%*

normalizacja AlAT (w granicach

normy)

61%*

Serokonwersja HBeAg

* wartość p w porównaniu z lamiwudyną < 0,05

pacjenci, u których wykonano początkową ocenę histologiczną (początkowa ocena zmian martwiczo-

zapalnych wg

skali Knodella ≥ 2)

pierwszorzędowy punkt końcowy badania

Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopii/ml)

Wyniki leczenia dłuższego niż 48 tygodni

Leczenie zakończono w 48. tygodniu lub w drugim roku leczenia, po osiągnięciu określonych

wcześniej kryteriów odpowiedzi klinicznej. Kryteria odpowiedzi klinicznej to: supresja wiremii HBV

(DNA HBV < 0,7 MEq/ml w odniesieniu do bDNA) i utrata HBeAg (u pacjentów z dodatnim

wynikiem oznaczenia HBeAg) lub AlAT poniżej 1,25 górnej granicy normy (u pacjentów z ujemnym

wynikiem oznaczenia HBeAg). Chorych, u których osiągnięto odpowiedź kliniczną, obserwowano

jeszcze przez 24 tygodnie po zakończeniu leczenia. U pacjentów, którzy spełnili kryteria

wirusologiczne odpowiedzi klinicznej lecz nie spełnili kryteriów serologicznych lub biochemicznych,

kontynuowano leczenie w warunkach zaślepienia próby. Tym, którzy nie spełnili kryteriów

wirusologicznych odpowiedzi klinicznej proponowano leczenie alternatywne.

Pacjenci uprzednio nieleczeni analogami nukleozydów

Po przedłużeniu do 96 tygodni leczenia entekawirem pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia

HBeAg (badanie 022) (n = 354) uzyskano w sumie odpowiedź kliniczną: u 80% chorych obniżyło się

miano DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR, u 87% nastąpiła normalizacja AlAT, u 31%

nastąpiła serokonwersja HBeAg i u 2% serokonwersja HBsAg (5% zaniku HBsAg). W przypadku

lamiwudyny (n = 355) sumarycznie uzyskano następujące wyniki: miano DNA HBV < 300 kopii/ml

oceniane metodą PCR u 39%, normalizacja AlAT u 79%, serokonwersja HBeAg u 26% i

serokonwersja HBsAg u 2% (utrata HBsAg u 3%).

W momencie zakończenia leczenia, wśród pacjentów, u których prowadzono leczenie dłużej niż

52 tygodnie (mediana 96 tygodni) u 81% z 243 leczonych entekawirem i u 39% ze 164 leczonych

lamiwudyną liczba kopii HBV DNA wynosiła < 300 kopii/ml oceniana metodą PCR, podczas gdy

normalizację AlAT (wartość w granicach normy) uzyskano u 79% leczonych entekawirem i 68%

leczonych lamiwudyną.

Wśród pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (badanie 027) leczonych do 96 tygodni

entekawirem (n = 325) lub lamiwudyną (n = 313) uzyskano następującą sumaryczną odpowiedź

kliniczną: obniżenie miana DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR odpowiednio u 94% i

77%, zaś normalizację AlAT u 89% i 84% badanych.

Spośród 26 chorych leczonych entekawirem i 28 leczonych lamiwudyną ponad 52 tygodnie (mediana

96 tygodni) w momencie zakończenia leczenia obniżenie miana DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane

metodą PCR uzyskano odpowiednio u 96% i 64%, zaś normalizację AlAT (aktywność w granicach

normy) u 27% i 21% badanych.

Trwałą odpowiedź kliniczną (pacjenci spełniający określone protokołem kryteria odpowiedzi

klinicznej) ocenianą w czasie 24 tygodniowej obserwacji po leczeniu uzyskano w badaniu 022 u 75%

(83/111) leczonych entekawirem i 73% (68/93) leczonych lamiwudyną, natomiast w badaniu 027 u

46% (131/286) leczonych entekawirem i 31% (79/253) leczonych lamiwudyną. Po 48 tygodniach

obserwacji od zakończenia leczenia u przeważającej części pacjentów z ujemnym wynikiem

oznaczenia HBeAg obserwowano zanik odpowiedzi na leczenie.

Wyniki biopsji wątroby: u 57 uprzednio nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów z badań

podstawowych 022 (dodatni wynik oznaczenia HBeAg) oraz 027 (ujemny wynik oznaczenia HBeAg),

biorących udział długoterminowym badaniu z powtórnym udziałem badanych, oceniono

histologicznie wątrobę po długotrwałym leczeniu. Dobowa dawka entekawiru wynosiła 0,5 mg w

badaniach podstawowych (średni czas podawania 85 tygodni) i 1 mg w badaniu z powtórnym

udziałem badanych (średni czas podawania 177 tygodni); 51 pacjentów uczestniczących w badaniu z

powtórnym udziałem badanych otrzymywało początkowo również lamiwudynę (mediana czasu

podawania 29 tygodni). Wśród tych pacjentów u 55 spośród 57 (96%) stwierdzono, wcześniej

zdefiniowaną (patrz tekst powyżej), poprawę w badaniu histologicznym, a 50 spośród 57 (87%) miało

≥ 1-punktowe zmniejszenie włóknienia wg skali Ishaka. Wśród pacjentów z początkowym

wskaźnikiem włóknienia ≥ 2 wg Ishaka, 25 na 43 (58%) miało ≥ 2-punktowe zmniejszenie. Wszyscy

pacjenci (10 na10) z zaawansowanym włóknieniem lub marskością wątroby na początku leczenia (4, 5

lub 6 w skali włóknienia wg Ishaka) miało ≥ 1-punktowe zmniejszenie (mediana zmniejszenia od

wartości początkowej wynosiła 1,5 punktu). W momencie biopsji po długotrwałym leczeniu, wszyscy

pacjenci mieli HBV DNA < 300 kopii/ml, a u 49 na 57 (86%) aktywność AlAT w surowicy była ≤

GGN. U wszystkich 57 pacjentów dodatni pozostał wynik HBsAg.

Brak odpowiedzi na lamiwudynę

Wśród pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (badanie 026), leczonych entekawirem

przez okres do 96 tygodni (n = 141), skumulowana odpowiedź na leczenie wystąpiła u 30% pacjentów

dla kryterium miana DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR, u 85% oceniając normalizację

AlAT i u 17% oceniając serokonwersję HBeAg.

Spośród 77 pacjentów leczonych entekawirem ponad 52 tygodnie (mediana 96 tygodni) w momencie

zakończenia leczenia obniżenie miana DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR uzyskano u

40%, a normalizację AlAT (wartość w granicach normy) u 81% chorych.

Wiek i płeć

Nie stwierdzono różnic w skuteczności entekawiru w zależności od płci (≈ 25% kobiet w badaniach

klinicznych) lub wieku (≈ 5% pacjentów > 65 roku życia).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby:

w badaniu 048, 191 pacjentów z przewlekłym

zakażeniem HBV, z dodatnim lub ujemnym HBeAg i objawami niewyrównanej czynności wątroby,

definiowanej jako wartość wskaźnika CTP 7 lub więcej, otrzymywało entekawir w dawce 1 mg na

dobę lub dipiwoksyl adefowiru w dawce 10 mg raz na dobę. Pacjenci albo nie byli wcześniej leczeni

albo byli leczeni (wykluczając wcześniejsze leczenie entekawirem, adefowirem dipiwoksylem lub

tenofowirem dizoproksylem fumaranem ). Na początku leczenia średnia wartość wskaźnika CTP

wynosiła

8,59, a 26% pacjentów miało kategorię C wg CTP. Średnia wartość wskaźnika MELD (ang.

Model for End Stage Liver Disease - model dla schyłkowej choroby wątroby) na początku leczenia

wynosiła 16,23. Na początku leczenia średnia wartość HBV DNA w surowicy oznaczona metodą PCR

wynosiła

7,83 log

kopii/ml, średnia aktywność AlAT w surowicy 100 jednostek/l; 54% pacjentów

było

HBeAg dodatnich, a 35% pacjentów miało substytucję LVDr. Entekawir miał przewagę nad

adefowirem dipiwoksylem w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była

średnia zmiana wartości HBV DNA w surowicy, badanego metodą PCR, w 24 tygodniu w stosunku

do wartości początkowej. Wyniki wybranych punktów końcowych badania w 24. i 48. tygodniu

zebrano w tabeli.

Tydzień 24.

Tydzień 48.

1 mg

raz na dobę

Dipiwoksyl

adefowiru

10 mg

raz na dobę

1 mg

raz na dobę

Dipiwoksyl

adefowiru

10 mg

raz na dobę

HBV DNA

Odsetek pacjentów z wartością HBV DNA

nieoznaczalną (<300 kopii/ml)

49%*

57%*

Średnia zmiana HBV DNA w stosunku do

wartości początkowej (log

kopii/ml)

-4,48*

-3,40

-4,66

-3,90

CTP – wskaźnik bez zmian lub

polepszenie

MELD

Średnia zmiana w stosunku do wartości

początkowej

-2,0

-0,9

-2,6

-1,7

Utrata HBsAg

Normalizacja:

12TP

AlAT (≤1 X GGN)

46/78 (59%)* 28/71 (39%)

49/78 (63%)* 33/71 (46%)

Albuminy (≥1 X DGN)

20/82 (24%)

14/69 (20%)

32/82 (39%)

20/69 (29%)

Bilirubina (≤1 X GGN)

12/75 (16%)

10/65 (15%)

15/75 (20%)

18/65 (28%)

Czas protrombinowy (≤1 X GGN)

9/95 (9%)

6/82 (7%)

8/95 (8%)

7/82 (9%)

Test Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ = 300 kopii/ml).

NC=F (pacjent, który nie zakończył badania=niepowodzenie), oznacza przerwanie leczenia przed

tygodniem, w którym

wykonywano badania kontrolne, w tym przyczyny przerwania, takie jak zgon,

brak skuteczności, zdarzenia niepożądane,

nieprzestrzeganie zaleceń lub utrata z obserwacji, są

traktowane jako niepowodzenia (np. HBV DNA ≥ 300 kopii/ml).

4TNC=M (pacjent, który nie zakończył badania=utrata z obserwacji)

4TDefiniowane jako obniżenie lub brak zmiany kategorii w stosunku do początkowej wg CTP.

Średnia wartość początkowa MELD wynosiła 17,1 dla ETV i 15,3 dla adefowiru dipiwoksylu.

W mianowniku - liczba pacjentów z wartościami początkowymi poza granicą normy.

* p<0,05

GGL=górna granica normy, DGN=dolna granica normy.

Czas wystąpienia HCC lub zgonu (którekolwiek wystąpiło wcześniej) był porównywalny w obu

grupach badanych: skumulowany procent zgonów w badaniu wynosił odpowiednio 23% (23/102) i

33% (29/89) u pacjentów leczonych entekawirem i adefowirem dipiwoksylem, a skumulowany

procent

HCC w badaniu wynosił odpowiednio 12% (12/102) i 20% (18/89) u pacjentów leczonych

entekawirem i adefowirem dipiwoksylem.

U pacjentów z substytucją LVDr na początku leczenia, odsetek pacjentów z wartością HBV

DNA<300 kopii/ml wynosił 44% w grupie entekawiru i 20% w grupie adefowiru w 24. tygodniu i

50% w grupie entekawiru i 17% w grupie adefowiru w 48. tygodniu.

Pacjenci zakażeni jednocześnie HIV i HBV, otrzymujący jednocześnie HAART:

badanie 038 objęło

67 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg oraz 1 pacjenta z ujemnym wynikiem

oznaczenia HBeAg z jednoczesnym zakażeniem HIV. Uczestniczyli w nim pacjenci ze stabilnym i

kontrolowanym przebiegiem zakażenia HIV (HIV RNA < 400 kopii/ml), u których doszło do

nawrotu wiremii HBV w trakcie leczenia HAART zawierającego lamiwudynę. Schemat HAART

nie zawierał emtrycytabiny ani tenofowiru dizoproksylu fumaranu. W chwili rozpoczęcia badania

w grupie leczonej entekawirem mediana okresu wcześniejszego leczenia lamiwudyną wynosiła 4,8

roku, a mediana liczby komórek CD4 494/mm

(tylko u 5 osób liczba CD4 wynosiła <200

komórek/mm

). U chorych kontynuowano leczenie lamiwudyną, dodatkowo otrzymywali oni

entekawir w dawce 1 mg raz na dobę (n = 51) lub placebo (n = 17) przez 24 tygodnie, a następnie

w ciągu kolejnych 24 tygodni wszyscy otrzymywali entekawir. W 24. tygodniu zmniejszenie liczby

kopii HBV było znamiennie większe wśród pacjentów otrzymujących entekawir (-3,65 vs wzrost o

0,11

kopii/ml). U pacjentów leczonych entekawirem w 48. tygodniu badania obniżenie miana

DNA HBV wynosiło -4,20

kopii/ml, normalizację AlAT uzyskano u 37% chorych, którzy

początkowo mieli nieprawidłową aktywność tego enzymu, a u żadnego z chorych nie uzyskano

serokonwersji HBeAg.

Pacjenci zakażeni jednocześnie HIV i HBV, nieotrzymujący jednocześnie HAART:

nie badano

entekawiru u pacjentów zakażonych HIV i HBV, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia

przeciw HIV. U pacjentów otrzymujących entekawir w monoterapii bez HAART, zakażonych HIV

i HBV, stwierdzono zmniejszenie ilości HIV RNA. W pewnych przypadkach doszło do selekcji

szczepu M184V HIV, co może mieć wpływ na wybór schematu HAART, który pacjent otrzyma w

przyszłości. Ze względu na możliwy rozwój oporności HIV, nie należy stosować entekawiru w

takim przypadku (patrz punkt 4.4).

Biorcy przeszczepów wątroby:

bezpieczeństwo stosowania i skuteczność entekawiru stosowanego w

dawce 1 mg raz na dobę oceniano w badaniu bez grupy kontrolnej u 65 pacjentów po przeszczepieniu

wątroby z powodu powikłań przewlekłego zakażenia HBV, u których wartość HBV DNA w

momencie przeszczepienia wynosiła <172 IU/ml (około 1000 kopii/ml). Populacja badana w 82%

składała się z mężczyzn, w 39% z rasy kaukaskiej i 37% z rasy azjatyckiej, a średni wiek wynosił 49

lat; u 89% pacjentów wynik HBeAg był ujemny w momencie przeszczepienia. Z 61 pacjentów, u

których możliwa była ocena skuteczności (otrzymywali entekawir przez co najmniej 1 miesiąc), 60

otrzymywało także immunoglobulinę przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBIg) w ramach

schematu profilaktyki po przeszczepieniu. Z tych 60 pacjentów 49 otrzymywało terapię HBIg przez

ponad 6 miesięcy. W 72. tygodniu po przeszczepieniu, w żadnym z 55 obserwowanych przypadków

nie zanotowano nawrotu wirusologicznego HBV [zdefiniowany jako wartość HBV DNA ≥50 IU/ml

(około 300 kopii/ml)], nie zgłoszono również nawrotu wirusologicznego u pozostałych 6 pacjentów, u

których dokonano oceny w tym czasie. U wszystkich 61 pacjentów po przeszczepieniu nastąpił zanik

HBsAg, a 2 z nich uzyskało później dodatni wynik HBsAg pomimo utrzymywania niewykrywalnego

poziomu HBV DNA (<6 IU/ml). Częstość i charakter zdarzeń niepożądanych w tym badaniu były

zgodne z przewidywanymi u pacjentów po przeszczepieniu wątroby oraz ze znanym profilem

bezpieczeństwa entekawiru.

Dzieci i młodzież:

Trwające badanie 189 ma na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania

entekawiru u 180 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat, którzy nie otrzymywali wcześniej

analogów nukleozydów, z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i przewlekłym zakażeniem

wirusem zapalenia wątroby typu B, wyrównaną czynnością wątroby oraz zwiększoną aktywnością

AlAT. Pacjentom losowo przydzielano (2:1) zaślepione leczenie entekawirem w dawce 0,015

mg/kg mc do 0,5 mg/dobę (N = 120) lub placebo (N = 60). Randomizacja była stratyfikowana według

grupy wiekowej (2 do 6 lat; >6 do 12 lat oraz >12 do <18 lat). Początkowe dane demograficzne i

charakterystyka choroby HBV były porównywalne pomiędzy 2 ramionami leczenia oraz pomiędzy

grupami wiekowymi. Średnia wartość miana DNA HBV w chwili rozpoczęcia badania wynosiła 8,1

j.m./ml, a średnia aktywność AlAT 103 jednostek/l w badanej populacji. Wyniki

głównych

punktów końcowych oceny skuteczności w 48. i 96. tygodniu przedstawiono w tabeli poniżej.

Entekawir

Placebo*

Tydzień 48.

Tydzień 96.

Tydzień 48.

n

HBV DNA < 50 j.m./ml i

serokonwersja HBeAg

12TP P12T

24,2%

35,8%

3,3%

HBV DNA < 50 j.m./ml

1 2 T P

49,2%

64,2%

3,3%

serokonwersja HBeAg

1 2 T P

24,2%

36,7%

10,0%

normalizacja aktywności AlAT

1 2 T P

67,5%

81,7%

23,3%

HBV DNA < 50 j.m./ml

1 2 T P

Początkowe miano HBV

DNA < 8 log

j.m./ml

Początkowe miano HBV

DNA ≥ 8 log

j.m./ml

82,6% (38/46)

28,4% (21/74)

82,6% (38/46)

52,7% (39/74)

6,5% (2/31)

0% (0/29)

12TNC=F (pacjent, który nie zakończył badania = niepowodzenie)

* Pacjentów przydzielonych losowo do placebo, u których nie wystąpiła serokonwersja HBe przed 48.

tygodniem, na drugi

rok badania, przeniesiono do otwartego ramienia entekawiru: z tego względu

porównanie danych z doboru losowego dostępne jest tylko z okresu 48 tygodni.

Oceny oporności u dzieci i młodzieży dokonano na podstawie danych uzyskanych od pacjentów z

grupy dzieci i młodzieży nieleczonych wcześniej nukleozydami, z przewlekłym zakażeniem HBV i

dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg, biorących udział w dwóch toczących się badaniach

klinicznych (028 i 189). Dwa badania kliniczne dostarczają danych dotyczących oporności u 183

pacjentów leczonych i monitorowanych w 1. roku i u 180 pacjentów leczonych i monitorowanych w 2.

roku. Oceny genotypowe wykonywano u wszystkich pacjentów z dostępnymi próbkami, u których

wystąpił przełom wirusologiczny w ciągu 96 tygodni lub z mianem DNA HBV ≥ 50 j.m./ml w 48. lub

96. tygodniu. W czasie 2. roku oporność genotypową na ETV wykryto u 2 pacjentów (skumulowane

prawdopodobieństwo oporności 1,1% w czasie 2. roku.

Oporność kliniczna u dorosłych:

monitorowano rozwój oporności u biorących udział w badaniach

klinicznych pacjentów, leczonych początkowo entekawirem w dawce 0,5 mg (pacjenci wcześniej

nieleczeni nukleozydami) lub 1,0 mg (pacjenci nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną) z

oznaczaniem DNA HBV metodą PCR w 24. lub po 24. tygodniu leczenia.

W czasie 240 tygodni w badaniu u pacjentów wcześniej nieleczonych nukleozydami genotypowe

dowody na substytucje ETVr w pozycjach rtT184, rtS202 i (lub) rtM250 stwierdzono u 3 pacjentów

leczonych entekawirem, u 2 z nich doszło do przełomu wirusologicznego (patrz tabela). Substytucje te

stwierdzono tylko w przypadku występowania substytucji LVDr (rtM204V i rtL180M).

Występowanie genotypowej oporności na entekawir w ciągu 5 lat w badaniach u pacjentów

wcześniej nieleczonych nukleozydami

Rok 1.

Rok 2.

Rok 3.

5 T P

Rok 4.

Rok 5.

Pacjenci leczeni z monitorowaniem

rozwoju oporności

Liczba pacjentów w kolejnych

latach z:

- wystąpieniem genotypowej

ETVr

- genotypową ETVr

5TP P5T

przełomem wirusologicznym

5 T P

Skumulowane

prawdopodobieństwo:

- wystąpienia genotypowej ETVr

5 T P

0,2%

0,5%

1,2%

1,2%

1,2%

- genotypowej ETVr

5TP P5T

przełomem wirusologicznym

5TP P5T

0,2%

0,2%

0,8%

0,8%

0,8%

Wyniki odzwierciedlają stosowanie entekawiru w dawce 1 mg u 147 ze 149 pacjentów w 3. roku

leczenia i u

wszystkich pacjentów w 4. i 5. roku oraz stosowanie leczenia skojarzonego

entekawirem z lamiwudyną przez okres

o medianie wynoszącej 20 tygodni (w następstwie

długotrwałego leczenia entekawirem) u 130 ze 149 pacjentów w 3. roku i przez 1 tydzień u 1 ze

121 pacjentów w 4. roku w badaniu „rollover”.

Obejmuje pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar DNA HBV metodą

PCR w 24. Tygodniu badania lub pomiędzy 24. i 58. tygodniem (1. rok badania), pomiędzy

58. i 102. tygodniem (2. rok badania), pomiędzy 102. i 156. tygodniem (3. rok badania),

pomiędzy 156. i 204. tygodniem (4. rok badania) lub pomiędzy 204. i 252. tygodniem (5. rok

badania).

Pacjenci, u których wystąpiły również substytucje LVDr.

Zwiększenie ≥1 log

powyżej najniższej wartości DNA HBV, oznaczonej metodą PCR,

potwierdzone w kolejnym

oznaczeniu lub w końcowym punkcie obserwacji.

Na początku leczenia stwierdzono substytucje ETVr (poza substytucjami LVDr w pozycjach

rtM204V/I ± rtL180M) w wirusach wyizolowanych od 10 ze 187 (5%) pacjentów nie

odpowiadających na leczenie lamiwudyną, leczonych entekawirem i u których monitorowano rozwój

oporności. Wskazuje to, że wcześniejsze leczenie lamiwudyną może selekcjonować substytucje

warunkujące oporność i że mogą one występować z niewielką częstością przed rozpoczęciem leczenia

entekawirem. Do 240. tygodnia u 3 z 10 pacjentów stwierdzono przełom wirusologiczny

(≥1 log

zwiększenie powyżej najniższej wartości). Występowanie oporności na entekawir w

badaniach u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną do 240. tygodnia zebrano w

tabeli.

Genotypowa oporność na entekawir w ciągu 5 lat w badaniach u pacjentów nieodpowiadających

na leczenie lamiwudyną

Rok 1.

Rok 2.

Rok 3.

Rok 4.

Rok 5.

Pacjenci leczeni z monitorowaniem

rozwoju oporności

Liczba pacjentów w kolejnych

latach z:

- wystąpieniem genotypowej

ETVr

- genotypową ETVr

5TP P5T

przełomem wirusologicznym

5 T P

Skumulowane

prawdopodobieństwo:

- wystąpienia genotypowej ETVr

5 T P

6,2%

36,3%

46,6%

51,45%

- genotypowej ETVr

5TP P5T

przełomem wirusologicznym

5 T P

1,1%

10,7%

5 T P

41,3%

5 T P

43,6%

Wyniki odzwierciedlają stosowanie entekawiru w skojarzeniu z lamiwudyną (po którym następowała

długotrwała terapia entekawirem) przez 13 tygodni (mediana) u 48 z 80 pacjentów w 3. roku leczenia,

przez 38 tygodni (mediana)

u 10 z 52 pacjentów w 4. roku leczenia i przez 16 tygodni u jednego 33

pacjentów w 5. roku leczenia w badaniu „rollover”.

Obejmuje pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar DNA HBV metodą PCR w 24.

tygodniu badania lub pomiędzy 24. i 58. tygodniem (1. rok badania), pomiędzy 58. i 102. tygodniem

(2. rok badania), pomiędzy 102. i 156. tygodniem (3. rok badania), pomiędzy 156. i 204. tygodniem

(4. rok badania) lub pomiędzy 204. i 252. tygodniem

(5. rok badania)

pacjenci u których wystąpiły również substytucje LVDr.

Zwiększenie ≥1 log

powyżej najniższej wartości DNA HBV, oznaczonej metodą PCR,

potwierdzone w kolejnym

oznaczeniu lub w końcowym punkcie obserwacji.

pojawienie się ETVr jakimkolwiek roku; przełom wirusologiczny w określonym roku.

Spośród pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną z początkową wartością HBV

DNA <10

kopii/ml, 64% (9/14) uzyskało w 48. tygodniu wartość HBV DNA <300 kopii/ml.

U tych

pacjentów współczynnik oporności genotypowej na entekawir był niższy (skumulowane

prawdopodobieństwo 18,8% w okresie 5 lat obserwacji) niż w całkowitej populacji w badaniu (patrz

tabela). Także u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, którzy w 24 tygodniu

uzyskali wartość HBV DNA <10

P P

kopii/ml, oznaczoną metodą PCR, współczynnik oporności

był

niższy niż u tych, którzy nie osiągnęli tej wartości [5-letnie skumulowane prawdopodobieństwo

odpowiednio 17,6% (n=50) wobec 60,5% (n=135)].

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie:

entekawir wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C

11TR

R11T

0,5-1,5

godziny od podania. Do tej pory nie określono całkowitej biodostępności leku. W oparciu o

ocenę ilości

leku wydalanego w postaci niezmienionej z moczem, biodostępność oszacowano na nie

mniej niż 70%.

W szerokim zakresie dawkowania podczas podawania dawek wielokrotnych od 0,1 do

1 mg obserwuje

się proporcjonalny wzrost C

11TR

R11T

i pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC).

Stan równowagi

uzyskuje się w ciągu 6-10 dni dawkowania 1 raz na dobę z około 2-krotną kumulacją

11TR

R11 T

stanie równowagi wynoszą odpowiednio 4,2 i 0,3 ng/ml w przypadku dawki 0,5 mg

oraz 8,2 i 0,5 ng/ml

w przypadku dawki 1 mg. U zdrowych ochotników wykazano biorównoważność tabletek oraz roztworu

doustnego, tak więc obie postaci farmaceutyczne można stosować zamiennie.

Podanie 0,5 mg entekawiru ze standardowym wysokotłuszczowym posiłkiem (945 kcal, 54,6 g

tłuszczu) lub lekkim posiłkiem (379 kcal, 8,2 g tłuszczu) powoduje nieznaczne opóźnienie

wchłaniania (1-1,5 godz. po posiłku wobec 0,75 godz. na czczo), zmniejszenie C

11TR

R11T

o 44-46% i

zmniejszenie AUC o 18-20%. Zmniejszenie C

11TR

R11T

i AUC uważa się za nieistotne klinicznie u

pacjentów uprzednio nieotrzymujących analogów nukleozydów, ale u chorych nie odpowiadających

na leczenie lamiwudyną może to wpływać na skuteczność leku (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja:

oszacowana objętość dystrybucji entekawiru przekracza całkowitą objętość wody w

organizmie. W badaniach

in vitro

stwierdzono, że około 13% leku wiąże się z białkami osocza.

Metabolizm:

entekawir nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem układu enzymu CYP450. Po

podaniu entekawiru znakowanego

nie stwierdzono sprzężonych metabolitów utlenionych lub

acetylowanych, jedynie niewielkie ilości metabolitów II fazy, glukuronidów i siarczanów.

Eliminacja:

entekawir jest wydalany głównie przez nerki. W stanie stacjonarnym zwrotne wchłanianie

leku z moczu wyniosło około 75% podanej dawki. Klirens nerkowy nie zależy od dawki i mieści się w

granicach 360-471 ml/min, co sugeruje, że entekawir przenika do moczu zarówno podczas

przesączania kłębuszkowego, jak i w procesie wydzielania kanalikowego. Po osiągnięciu C

11TR

R11T

stężenie entekawiru w osoczu obniża się w sposób dwuwykładniczy z końcowym kresem półtrwania w

fazie wydalania wynoszącym około 128-149 godzin. Stwierdzony wskaźnik kumulacji leku w trakcie

dawkowania raz na dobę wynosi około 2, co sugeruje, że okres półtrwania podczas efektywnej

kumulacji wynosi około 24 godziny.

Niewydolność wątroby:

parametry farmakokinetyczne u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką

niewydolnością wątroby były zbliżone do parametrów obserwowanych u pacjentów z prawidłową

czynnością tego narządu.

Niewydolność nerek:

klirens entekawiru zmniejsza się wraz z klirensem kreatyniny. W czasie

4- godzinnej hemodializy usuwane jest około 13% podanej dawki, w trakcie ciągłej ambulatoryjnej

dializy otrzewnowej (CAPD) 0,3%. Parametry farmakokinetyczne entekawiru po podaniu jednorazowej

dawki 1 mg u osób bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B przedstawiono w poniższej

tabeli.

Początkowy klirens kreatyniny (ml/min)

w normie

> 80

(n = 6)

mało

zmniejszony

> 50; ≤ 80

(n = 6)

umiarkowanie

zmniejszony

30-50

(n = 6)

poważnie

zmniejszony

20-< 30

(n = 6)

poważnie

zmniejszony,

leczenie

hemodializą

(n = 6)

poważnie

zmniejszony,

leczenie

CAPD

(n = 4)

(ng/ml)

(CV%)

(30.7)

10.4

(37.2)

10.5

(22.7)

15.3

(33.8)

15.4

(56.4)

16.6

(29.7)

(0-T)

(ng·h /ml)

(CV)

27.9

(25.6)

51.5

(22.8)

69.5

(22.7)

145.7

(31.5)

233.9

(28.4)

221.8

(11.6)

CLR (ml/min)

(SD)

383.2

(101.8)

197.9

(78.1)

135.6

(31.6)

40.3

(10.1)

CLT/F (ml/min)

(SD)

588.1

(153.7)

309.2

(62.6)

226.3

(60.1)

100.6

(29.1)

50.6

(16.5)

35.7

(19.6)

Po przeszczepieniu wątroby:

narażenie na entekawir u pacjentów zakażonych HBV po przebytym

przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę A lub takrolimus (n = 9) w ustalonych

dawkach, było około dwukrotnie wyższe niż u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek.

U tych pacjentów do wyższego narażenia na entekawir przyczyniały się zaburzenia czynności nerek

(patrz punkt 4.4).

Płeć:

AUC było o 14% wyższe u kobiet niż u mężczyzn, co wynikało z różnic w czynności nerek i

masie ciała. Po dostosowaniu według klirensu kreatyniny i masy ciała, nie stwierdzano istotnych

różnic w stopniu narażenia pomiędzy mężczyznami i kobietami.

Pacjenci w podeszłym wieku:

wpływ wieku na farmakokinetykę entekawiru oceniano porównując

osoby w podeszłym wieku od 65 do 83 lat (średni wiek kobiet 69 lat, mężczyzn 74 lata) i młode w

wieku od 20 do 40 lat (średni wiek kobiet 29 lat, mężczyzn 25 lat). AUC było o 29% wyższe u osób w

podeszłym wieku, co wynikało głównie z różnic klirensu kreatyniny i masy ciała. Po ich

uwzględnieniu AUC u osób w podeszłym wieku było o 12,5% wyższe niż u młodych. Badanie w

populacji osób w wieku od 16 do 75 lat wykazało, że sam wiek nie jest istotnym czynnikiem

wpływającym na parametry farmakokinetyczne entekawiru.

Rasa:

badanie farmakokinetyki w różnych populacjach nie wykazało, że rasa jest istotnym czynnikiem

wpływającym na parametry farmakokinetyczne entekawiru. Jednak wniosek ten można odnosić

jedynie do osób rasy białej i żółtej, z uwagi na zbyt małą liczbę przedstawicieli innych ras.

Dzieci i młodzież:

farmakokinetykę entekawiru w stanie stacjonarnym oceniano (badanie 028) u dzieci

i młodzieży w wieku od 2 do < 18 lat z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i z wyrównaną

czynnością wątroby, przy czym 24 z tych pacjentów nie otrzymywało wcześniej analogów

nukleozydów, natomiast 19 otrzymywało uprzednio lamiwudynę. Ekspozycja na entekawir wśród

pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, przyjmujących entekawir raz na

dobę w dawkach 0,015 mg/kg mc. do dawki maksymalnej 0,5 mg, była zbliżona do ekspozycji

osiągniętej u osób dorosłych otrzymujących dawki 0,5 mg raz na dobę. Wartości C

, AUC(0-24) i

u tych pacjentów wynosiły odpowiednio 6,31 ng/ml, 18,33 ng∙h/ml i 0,28 ng/ml. Ekspozycja na

entekawir wśród pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej lamiwudynę, w trakcie przyjmowania

entekawiru raz na dobę w dawkach 0,030 mg/kg mc. do dawki maksymalnej 1,0 mg, była zbliżona do

ekspozycji osiągniętej u osób dorosłych otrzymujących dawki 1,0 mg raz na dobę. Wartości C

AUC(0-24) i C

u tych pacjentów wynosiły odpowiednio 14,48 ng/ml, 38,58 ng∙h/ml i 0,47 ng/ml.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksykologicznych na psach po podaniu dawek wielokrotnych obserwowano

przemijające zapalenia okołonaczyniowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Dawki niewywołujące

tego działania odpowiadały narażeniu 19- i 10-krotnie przekraczającemu narażenie występujące u

ludzi (odpowiednio 0,5 i 1 mg). Zaburzeń tych nie obserwowano po podaniu dawek wielokrotnych w

badaniach na innych gatunkach zwierząt, w tym na małpach, którym podawano entekawir codziennie

przez rok, uzyskując narażenie ponad 100-krotnie lub więcej przekraczające narażenie występujące u

ludzi.

W badaniach toksykologicznych, dotyczących rozrodczości, w których podawano szczurom entekawir

przez okres do 4 tygodni, nie stwierdzano obniżonej płodności u samców ani u samic przy wysokim

stopniu narażenia na działanie leku. W badaniach toksykologicznych z powtarzaną dawką,

przeprowadzonych u gryzoni oraz u psów, stwierdzano zmiany w obrębie jąder (degenerację

nasieniowodów), jeśli narażenie przekraczało ≥ 26-krotnie narażenie występujące u ludzi. W badaniu

na małpach przez okres 1 roku nie wykazano żadnych zmian w jądrach.

Gdy entekawir podawano ciężarnym samicom szczurów i królików, w dawce przekraczającej 21-krotnie

narażenie występujące u ludzi, nie obserwowano objawów embriotoksyczności ani działania

toksycznego na przebieg ciąży. U szczurów, gdy narażenie było większe, obserwowano objawy

toksyczności u ciężarnych samic, toksyczne działanie na zarodek lub płód (resorpcja), zmniejszenie

masy ciała, wady ogona i kręgów, zaburzenie kostnienia (kręgi, segmenty mostka płodowego, paliczki)

oraz dodatkowe kręgi lędźwiowe i żebra. U królików, gdy narażenie było większe, opisywano objawy

toksycznego działania na zarodek lub płód (resorpcja), zmniejszone kostnienie (kość gnykowa) i

zwiększoną częstość występowania 13. żebra. W badaniu około- i pourodzeniowym u szczurów nie

obserwowano działań niepożądanych w odniesieniu do potomstwa. W innym badaniu, gdy entekawir

podawano ciężarnym i karmiącym samicom szczurów w dawce 10 mg/kg, wykazano, że występuje

zarówno narażenie płodu na działanie leku, jak i wydzielanie entekawiru z mlekiem. U młodych

szczurów, które otrzymywały entekawir od 4. do 80. dnia po urodzeniu, zaobserwowano umiarkowane

osłabienie reakcji na bodziec akustyczny w okresie po leczeniu (od dnia 110 do 114 po urodzeniu), lecz

nie podczas podawania leku przy wartościach AUC ≥ 92 razy większych niż u ludzi po zastosowaniu

dawki 0,5 mg lub równoważnej dawki u dzieci i młodzieży. Biorąc pod uwagę margines ekspozycji,

obserwacja ta nie wydaje się mieć znaczenia klinicznego.

Nie stwierdzano genotoksyczności w testach mikrobiologicznych mutagenności Ames'a, w testach

mutacji genetycznych na komórkach ssaków i w testach transformacji na komórkach zarodkowych

chomika syryjskiego. Wyniki badań mikrojądrowych i naprawy DNA u szczurów także były

negatywne. W stężeniu znacznie przekraczającym stężenie osiągane klinicznie entekawir powodował

zmiany chromosomalne w hodowlach komórkowych ludzkich limfocytów.

Dwuletnie badania rakotwórczości: u samców myszy obserwowano zwiększoną częstość nowotworów

płuc, gdy narażenie ponad 4- i 2-krotnie przewyższało narażenie występujące u ludzi (dawki

odpowiednio 0,5 mg i 1 mg). Rozwój nowotworu poprzedzała proliferacja pneumocytów. Nie

stwierdzono tego u szczurów, psów ani małp, co wskazuje, że kluczowe zjawisko w powstaniu

nowotworu płuc u myszy jest gatunkowo specyficzne. Zwiększoną częstość innych nowotworów, w

tym glejaków mózgu u samic i samców szczurów, raka wątroby u samców myszy, łagodnych guzów

naczyniowych u samic myszy i gruczolaków oraz raków wątroby u samic szczurów obserwowano

jedynie wtedy, gdy narażenie na lek było duże przez całe życie zwierzęcia. Jednak nie określono

precyzyjnie dawek niewywołujących tych zmian. Nie jest znane znaczenie tych obserwacji dla ludzi.

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna

Powidon K30

Krospowidon typ B

Celuloza mikrokrystaliczna PH 102

Magnezu stearynian

otoczka Opadry 13B58802 White (Entecavir Ranbaxy, 0,5 mg, tabletki powlekane):

Hypromeloza 2910, 6 cP

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 400

Polisorbat 80

otoczka Opadry 13B84610 Pink (Entecavir Ranbaxy, 1 mg, tabletki powlekane)

Hypromeloza 2910, 6 cP

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 400

Polisorbat 80

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3

Okres ważności

2 lata

Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki: 30 dni

6.4

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Bez specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

Blister

Blister jednodawkowy z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Pudełko

zawiera 30 x 1 lub 90 x 1 tabletek powlekanych.

Butelka

Butelka z HDPE z zakrętką z PP o średnicy 33 mm z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem

dzieci, zawierająca 30 lub 90 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku. Każde pudełko zawiera

jedną butelkę.

Nie wszystkie wielkości i rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z

lokalnymi przepisami.

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE

NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o.

ul. Kubickiego 11

02-954 Warszawa

8.

NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Entecavir Ranbaxy 0,5 mg tabletki powlekane: pozwolenie nr

Entecavir Ranbaxy 1 mg tabletki powlekane: pozwolenie nr

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Podobne produkty

Wyszukaj powiadomienia związane z tym produktem

Udostępnij tę informację