Dasatinib Sandoz 20 mg tabletki powlekane

Polska - polski - URPL (Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych)

Kup teraz

Składnik aktywny:
Dasatinibum
Dostępny od:
Sandoz GmbH
Kod ATC:
L01XE06
INN (International Nazwa):
Dasatinibum
Dawkowanie:
20 mg
Forma farmaceutyczna:
tabletki powlekane
Podsumowanie produktu:
60 tabl., 07613421021825, Rpz
Numer pozwolenia:
24987

NL/H/4002/001/DC

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Dasatinib Sandoz, 20 mg, tabletki powlekane

Dasatinibum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona

informacje ważne dla pacjenta.

Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może

zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane

niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

Co to jest lek Dasatinib Sandoz i w jakim celu się go stosuje

Informacje ważne przed zastosowaniem leku Dasatinib Sandoz

Jak stosować lek Dasatinib Sandoz

Możliwe działania niepożądane

Jak przechowywać lek Dasatinib Sandoz

Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Dasatinib Sandoz i w jakim celu się go stosuje

Dasatinib Sandoz zawiera substancję czynną dazatynib. Lek ten stosuje się w leczeniu przewlekłej

białaczki szpikowej (PBSz) u dorosłych. Białaczka jest chorobą nowotworową krwinek białych –

komórek krwi, które zazwyczaj pomagają organizmowi zwalczyć zakażenia. U osób z przewlekłą

białaczką szpikową liczba krwinek białych zwiększa się w sposób niekontrolowany. Lek Dasatinib

Sandoz hamuje rozwój tych komórek białaczkowych.

Dasatinib Sandoz stosuje się też w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem

Philadelphia (Ph+) oraz limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego PBSz u dorosłych, u których

wcześniejsze leczenie okazało się nieskuteczne. U osób z ostrą białaczką limfoblastyczną krwinki

białe, nazywane limfocytami, namnażają się za szybko i żyją za długo. Dasatinib Sandoz hamuje

rozwój tych komórek białaczkowych.

W razie jakichkolwiek pytań na temat działania leku Dasatinib Sandoz lub przyczyn jego przepisania

pacjentowi, należy zwrócić się do lekarza.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Dasatinib Sandoz

Kiedy nie stosować leku Dasatinib Sandoz

jeśli pacjent ma

uczulenie

na dazatynib lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku

(wymienionych w punkcie 6).

W razie przypuszczenia, ze pacjent może mieć uczulenie, należy poradzić się lekarza.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed zastosowaniem (lub podczas stosowania) leku Dasatinib Sandoz należy omówić to z lekarzem

lub farmaceutą, jeśli:

pacjent

przyjmuje

leki

w celu rozrzedzenia krwi

lub zapobiegania powstawaniu zakrzepów

(patrz "Dasatinib Sandoz a inne leki");

pacjent ma zaburzenia czynności wątroby lub serca albo miał je w przeszłości;

NL/H/4002/001/DC

podczas stosowania dazatynibu u pacjenta występują

trudności w oddychaniu, ból w klatce

piersiowej lub kaszel

: mogą to być objawy zatrzymania płynu w płucach lub w klatce piersiowej

(co może częściej dotyczyć osób w wieku 65 lat lub starszych), lub objawy wywołane przez

zmiany w naczyniach krwionośnych dostarczających krew do płuc

pacjent kiedykolwiek miał lub może obecnie mieć wirusowe zapalenie wątroby typu B (dazatynib

może spowodować reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B, co w niektórych

przypadkach może zakończyć się zgonem). Przed rozpoczęciem leczenia lekarz dokładnie

sprawdzi, czy u pacjenta nie występują objawy tego zakażenia.

Lekarz będzie regularnie kontrolował stan pacjenta w celu oceny, czy dazatynib ma pożądane

działanie. Podczas stosowania leku Dasatinib Sandoz pacjent będzie miał również wykonywane

badania krwi.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania leku Dasatinib Sandoz u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Doświadczenie

dotyczące stosowania dazatynibu w tej grupie wiekowej jest ograniczone.

Dasatinib Sandoz a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi

o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub

ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.

Dazatynib przekształcany jest głównie w wątrobie. Niektóre jednocześnie stosowane leki mogą

zakłócać jego działanie.

Wymienionych leków nie należy stosować razem z lekiem Dasatinib Sandoz:

ketokonazol, itrakonazol -

leki przeciwgrzybicze

erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna -

antybiotyki

rytonawir -

lek przeciwwirusowy

deksametazon -

kortykosteroid

fenytoina, karbamazepina, fenobarbital - leki stosowane w leczeniu

padaczki

ryfampicyna - lek stosowany w leczeniu

gruźlicy

famotydyna, omeprazol - leki hamujące wydzielanie

kwasu solnego w żołądku

ziele dziurawca (

Hypericum perforatum

) - lek roślinny dostępny bez recepty, stosowany

w leczeniu

depresji

i innych schorzeń.

Nie należy przyjmować

leków zobojętniających kwas solny w żołądku

(takich jak leki zawierające

wodorotlenek glinu lub wodorotlenek magnezu) w ciągu

2 godzin przed lub 2 godzin po przyjęciu

leku Dasatinib Sandoz.

Należy powiedzieć lekarzowi

, jeśli pacjent przyjmuje

leki

rozrzedzające krew

lub zapobiegające

powstawaniu zakrzepów.

Dasatinib Sandoz z jedzeniem i piciem

Nie należy przyjmować leku Dasatinib Sandoz z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym.

Ciąża i karmienie piersią

Jeśli pacjentka jest w ciąży

lub przypuszcza, że może być w ciąży, powinna

natychmiast

powiedzieć o tym lekarzowi. Leku Dasatinib Sandoz nie należy stosować w czasie ciąży

, chyba że

jest to bezwzględnie konieczne. Lekarz omówi z pacjentką możliwe ryzyko związane ze stosowaniem

dazatynibu w okresie ciąży.

Zarówno mężczyznom, jak i kobietom przyjmującym lek Dasatinib Sandoz doradza się stosowanie

skuteczniej antykoncepcji w trakcie leczenia.

NL/H/4002/001/DC

Jeśli kobieta karmi piersią, powinna powiedzieć o tym lekarzowi.

Podczas stosowania leku

Dasatinib Sandoz nie należy karmić piersią.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Jeśli u pacjenta występują działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i niewyraźne widzenie,

należy zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Nie wiadomo, czy lek Dasatinib Sandoz wpływa na zdolność wykonywania tych czynności.

Dasatinib Sandoz zawiera:

laktozę

Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, należy powiedzieć o tym

lekarzowi przed przyjęciem leku.

sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje

się za „wolny od sodu”.

3. Jak stosować lek Dasatinib Sandoz

Dasatinib Sandoz przepisuje wyłącznie lekarz z doświadczeniem w leczeniu białaczki. Ten lek należy

zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza

lub farmaceuty. Lek stosuje się u osób dorosłych.

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z białaczką szpikową w fazie przewlekłej wynosi

100 mg raz na dobę.

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z białaczką szpikową w fazie akceleracji lub w fazie

przełomu blastycznego, lub z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia

wynosi 140 mg raz na dobę.

Tabletki należy przyjmować codziennie o tej samej porze.

W zależności od odpowiedzi organizmu pacjenta na leczenie, lekarz może zalecić przyjmowanie

większej lub mniejszej dawki, a nawet wstrzymanie na krótko leczenia. W celu przyjęcia większych

lub mniejszych dawek może być konieczne stosowanie kombinacji tabletek o różnej mocy.

Tabletki mogą być dostępne w opakowaniach kalendarzowych

. Są to blistry z zaznaczonymi

dniami tygodnia.

Jak stosować lek Dasatinib Sandoz

Tabletki należy połykać w całości,

bez rozkruszania.

Można je przyjmować z jedzeniem lub

niezależnie od posiłków.

Szczególne instrukcje dotyczące postępowania z lekiem Dasatinib Sandoz

Przełamanie tabletek leku Dasatinib Sandoz jest mało prawdopodobne, ale gdyby nastąpiło, osoby

inne niż pacjent powinny używać rękawiczek jednorazowych podczas kontaktu z tabletkami.

Jak długo przyjmować lek Dasatinib Sandoz

Dasatinib Sandoz należy przyjmować codziennie do czasu, aż lekarz zaleci odstawienie leku. Należy

upewnić się, że lek przyjmowany jest tak długo, jak zalecił to lekarz.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Dasatinib Sandoz

W razie nieumyślnego przyjęcia zbyt wielu tabletek, należy

natychmiast

zwrócić się do lekarza.

Może być konieczna pomoc medyczna.

NL/H/4002/001/DC

Pominięcie zastosowania leku Dasatinib Sandoz

Nie należy przyjmować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki. Następną dawkę

leku należy przyjąć o zwykłej porze.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się

do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Objawy, które mogą wskazywać na ciężkie działanie niepożądane:

ból w klatce piersiowej, trudności w oddychaniu, kaszel i omdlenie

niespodziewane krwawienie lub powstawanie siniaków

bez wcześniejszego urazu

obecność krwi w wymiotach, kale lub moczu, smoliste stolce

objawy zakażenia

, takie jak gorączka, silne dreszcze

gorączka, ból jamy ustnej lub gardła, powstawanie pęcherzy lub złuszczanie się skóry i (lub) błon

śluzowych

W razie zaobserwowania któregokolwiek z wymienionych objawów należy

natychmiast

skontaktować się z lekarzem

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)

Zakażenia

(w tym zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze)

Serce i płuca

: duszność

Zaburzenia trawienia:

biegunka, nudności lub wymioty

Skóra, włosy, oczy, objawy ogólne:

wysypka skórna, gorączka, obrzęk twarzy, rąk i stóp, ból

głowy, odczucie zmęczenia lub osłabienia, krwawienie

Ból:

ból mięśni, ból brzucha

Wyniki badań:

mała liczba płytek krwi, mała liczba krwinek białych (neutropenia),

niedokrwistość, obecność płynu wokół płuc

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób)

Zakażenia

: zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki (w tym cytomegalowirusem - CMV),

zakażenie górnych dróg oddechowych, ciężkie zakażenie krwi lub tkanek (w tym niezbyt częste

przypadki zakończone zgonem)

Serce i płuca

: kołatanie serca, nieregularne bicie serca, zastoinowa niewydolność serca, osłabienie

mięśnia sercowego, wysokie ciśnienie krwi w płucach, kaszel

Zaburzenia trawienia:

zaburzenia apetytu, zaburzenia smaku, wzdęcia lub rozdęcie brzucha,

zapalenie jelita grubego, zaparcie, zgaga, owrzodzenie jamy ustnej, zwiększenie masy ciała,

zmniejszenie masy ciała, zapalenie błony śluzowej żołądka

Skóra, włosy, oczy, objawy ogólne:

mrowienie skóry, świąd, suchość skóry, trądzik, zapalenie

skóry, uporczywy szum w uszach, utrata włosów, nadmierne pocenie się, zaburzenia wzroku (w

tym podwójne widzenie i zaburzenia widzenia), suchość oczu, powstawanie siniaków, depresja,

bezsenność, nagłe zaczerwienienie skóry, zawroty głowy, urazy (siniaki), jadłowstręt, senność,

obrzęk uogólniony

Ból:

ból stawów, osłabienie mięśni, ból w klatce piersiowej, ból rąk i stóp, dreszcze, sztywność

mięśni i stawów, skurcze mięśni

Wyniki badań:

obecność płynu wokół serca, obecność płynu w płucach, zaburzenia rytmu serca,

gorączka neutropeniczna, krwawienie z przewodu pokarmowego, duże stężenie kwasu moczowego

we krwi

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób)

Serce i płuca:

zawał serca (w tym przypadki zakończone zgonem), zapalenie wyściółki

(włóknistego worka) wokół serca, nieregularna czynność serca, ból w klatce piersiowej na skutek

NL/H/4002/001/DC

braku dopływu krwi do serca (dławica piersiowa), niskie ciśnienie krwi, zwężenie dróg

oddechowych, które może spowodować trudności w oddychaniu, astma, zwiększone ciśnienie krwi

w tętnicach (naczyniach krwionośnych) w płucach

Zaburzenia trawienia:

zapalenie trzustki, wrzód trawienny, zapalenie przełyku, obrzęk brzucha,

pęknięcie skóry kanału odbytu, trudności w połykaniu, zapalenie pęcherzyka żółciowego,

niedrożność przewodów żółciowych, refluks żołądkowo-przełykowy (stan, w którym kwas i treść

żołądkowa cofa się z żołądka do przełyku)

Skóra, włosy, oczy, objawy ogólne:

reakcja alergiczna, w tym powstawanie tkliwych,

czerwonych guzków na skórze (rumień guzowaty), niepokój, splątanie, zmiany nastroju,

zmniejszenie popędu płciowego, omdlenie, drżenie, zapalenie oka powodujące zaczerwienienie lub

ból, choroba skóry, która charakteryzuje się obecnością wrażliwych na dotyk (tkliwych),

czerwonych krost z gwałtownym pojawieniem się gorączki i zwiększeniem liczby krwinek białych

(dermatoza neutrofilowa), utrata słuchu, wrażliwość na światło, pogorszenie wzroku, zwiększone

łzawienie, zaburzenia zabarwienia skóry, zapalenie podskórnej tkanki tłuszczowej, owrzodzenie

skóry, powstawanie pęcherzy na skórze, zaburzenia dotyczące paznokci, zaburzenia dotyczące

włosów, zespół ręka-stopa, niewydolność nerek, częste oddawanie moczu, powiększenie piersi u

mężczyzn, zaburzenia miesiączkowania, osłabienie ogólne i odczucie dyskomfortu, niedoczynność

tarczycy, zaburzenia równowagi podczas chodzenia, martwica kości (choroba, w której występuje

zmniejszony dopływ krwi do kości powodujący utratę tkanki kostnej i jej obumarcie), zapalenie

stawów, obrzęk skóry w jakimś miejscu ciała

Ból:

zapalenie żyły, które może spowodować zaczerwienienie, tkliwość i obrzęk, zapalenie ścięgna

Mózg:

utrata pamięci

Wyniki badań:

nieprawidłowe wyniki badań krwi i możliwość zaburzeń czynności nerek

spowodowane przez produkty rozpadu guza (zespół lizy guza), małe stężenie albuminy we krwi,

mała liczba limfocytów (rodzaj krwinek białych) we krwi, duże stężenie cholesterolu we krwi,

obrzęk węzłów chłonnych, krwawienie w obrębie mózgu, nieregularna czynność elektryczna serca,

powiększenie mięśnia sercowego, zapalenie wątroby, obecność białka w moczu, zwiększona

aktywność kinazy kreatynowej (enzym obecny głównie w sercu, mózgu i mięśniach

szkieletowych), zwiększone stężenie troponiny (białko obecne głównie w mięśniu sercowym

i mięśniach szkieletowych), zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (enzym obecny

głównie w wątrobie)

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 osób)

Serce i płuca:

powiększenie prawej komory serca, zapalenie mięśnia sercowego, zespół objawów

wywołanych przez zablokowanie dopływu krwi do mięśnia sercowego (ostry zespół wieńcowy),

zatrzymanie akcji serca (zatrzymanie wypływu krwi z serca), choroba niedokrwienna serca,

zapalenie tkanki pokrywającej serce i płuca, powstawanie zakrzepów krwi, obecność zakrzepów

krwi w płucach

Zaburzenia trawienia:

utrata

z przewodu pokarmowego substancji odżywczych, takich jak

białko, niedrożność jelita, przetoka odbytu (nieprawidłowe powstanie kanału między odbytem

a skórą go otaczającą), zaburzenia czynności nerek, cukrzyca

Skóra, włosy, oko, objawy ogólne:

drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego, które może

spowodować całkowitą lub częściową utratę wzroku, obecność niebieskofioletowych plamek na

skórze, nieprawidłowa nadmierna czynność tarczycy, zapalenie tarczycy, ataksja (stan związany z

brakiem koordynacji mięśniowej), utrudniony chód, poronienie, zapalenie naczyń skórnych,

zwłóknienie skóry

Mózg:

udar, przemijający epizod zaburzeń neurologicznych na skutek braku przepływu krwi,

porażenie nerwu twarzowego, otępienie

Do innych zgłaszanych działań niepożądanych należą (

częstość nieznana

zapalenie płuc

krwawienie z żołądka lub jelit, które może prowadzić do zgonu

nawrót (reaktywacja) wirusowego zapalenia wątroby typu B u pacjentów z takim zakażeniem

przebytym w przeszłości

reakcja przebiegająca z gorączką, powstawaniem pęcherzy na skórze i owrzodzeniem błon

śluzowych

NL/H/4002/001/DC

choroba nerek z objawami obejmującymi obrzęk i nieprawidłowe wyniki badań diagnostycznych,

takie jak obecność białka w moczu i małe stężenie białka we krwi.

Podczas stosowania leku lekarz będzie kontrolował występowanie niektórych z tych działań.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione

w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane

można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów

Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów

Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat

bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Dasatinib Sandoz

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na butelce, blistrze

i tekturowym pudełku po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania leku.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać

farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić

środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Dasatinib Sandoz

Substancją czynną jest dazatynib. Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg dazatynibu.

Pozostałe składniki to: celuloza mikrokrystaliczna, laktoza jednowodna, kroskarmeloza sodowa,

hydroksypropyloceluloza, magnezu stearynian

Otoczka:

alkohol poliwinylowy, tytanu dwutlenek (E 171), talk, glicerolu monostearynian, sodu

laurylosiarczan.

Jak wygląda lek Dasatinib Sandoz i co zawiera opakowanie

Blister jednodawkowy z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku.

Tekturowe pudełko zawiera 60 x 1 tabletek powlekanych w blistrach jednodawkowych.

Podmiot odpowiedzialny

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

6250 Kundl, Austria

Wytwórca

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1526 Ljubljana, Słowenia

NL/H/4002/001/DC

Remedica Ltd.

Aharnon Street, Limassol Industrial Estate

3056 Limassol, Cypr

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach

członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do:

Sandoz Polska Sp. z o.o.

ul. Domaniewska 50 C

02-672 Warszawa

tel. 22 209 70 00

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

Logo firmy

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Dasatinib Sandoz, 20 mg, tabletki powlekane

Dasatinib Sandoz, 50 mg, tabletki powlekane

Dasatinib Sandoz, 80 mg, tabletki powlekane

Dasatinib Sandoz, 100 mg, tabletki powlekane

Dasatinib Sandoz, 140 mg, tabletki powlekane

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Dasatinib Sandoz, 20 mg

Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg dazatynibu (

Dasatinibum)

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Jedna tabletka powlekana zawiera 28 mg laktozy jednowodnej.

Jedna tabletka powlekana zawiera 1 mg sodu.

Dasatinib Sandoz, 50 mg

Jedna tabletka powlekana zawiera 50 mg dazatynibu (

Dasatinibum)

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Jedna tabletka powlekana zawiera 69 mg laktozy jednowodnej.

Jedna tabletka powlekana zawiera 2 mg sodu.

Dasatinib Sandoz, 80 mg

Jedna tabletka powlekana zawiera 80 mg dazatynibu (

Dasatinibum)

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Jedna tabletka powlekana zawiera 110 mg laktozy jednowodnej.

Jedna tabletka powlekana zawiera 4 mg sodu.

Dasatinib Sandoz, 100 mg

Jedna tabletka powlekana zawiera 100 mg dazatynibu (

Dasatinibum)

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Jedna tabletka powlekana zawiera 138 mg laktozy jednowodnej.

Jedna tabletka powlekana zawiera 5 mg sodu.

Dasatinib Sandoz, 140 mg

Jedna tabletka powlekana zawiera 140 mg dazatynibu (

Dasatinibum)

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Jedna tabletka powlekana zawiera 193 mg laktozy jednowodnej.

Jedna tabletka powlekana zawiera 6 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

Dasatinib Sandoz, 20 mg

Białe lub prawie białe, obustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 6,1 mm,

z wyciśniętym napisem „20” na jednej stronie i gładkie na drugiej stronie.

Dasatinib Sandoz, 50 mg

Białe lub prawie białe, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane o wymiarach

10,9 mm x 5,8 mm ± 5%, z wyciśniętym napisem „50” na jednej stronie i gładkie na drugiej stronie.

Dasatinib Sandoz, 80 mg

Białe lub prawie białe, obustronnie wypukłe, trójkątne tabletki powlekane o wymiarach

10,3 mm x 10,0 mm, z wyciśniętym napisem „80” na jednej stronie i gładkie na drugiej stronie.

Dasatinib Sandoz, 100 mg

Białe lub prawie białe, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane o wymiarach

14,8 mm x 7,2 mm, z wyciśniętym napisem „100” na jednej stronie i gładkie na drugiej stronie.

Dasatinib Sandoz, 140 mg

Białe lub prawie białe, obustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 11,8 mm,

z wyciśniętym napisem „140” na jednej stronie i gładkie na drugiej stronie.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

Produkt Dasatinib Sandoz jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z:

nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. chronic myelogenous leukaemia, CML)

z chromosomem Philadelphia (Ph+) w fazie przewlekłej,

przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu

blastycznego w przypadku oporności lub braku tolerancji wcześniejszej terapii, w tym mezylanem

imatynibu,

ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) z chromosomem

Philadelphia (Ph+) oraz z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML, w przypadku

oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii.

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki.

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie przewlekłej CML wynosi 100 mg raz na dobę.

Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej

postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub w ALL z chromosomem Philadelphia

wynosi 140 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4).

Czas trwania leczenia

W badaniach klinicznych leczenie dazatynibem prowadzono do czasu progresji choroby lub

wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po

osiągnięciu cytogenetycznej lub molekularnej odpowiedzi [w tym pełnej odpowiedzi cytogenetycznej

(ang. complete cytogenetic response, CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (ang. major

molecular response, MMR) i MR 4.5] na odległe skutki choroby.

Do podania zalecanej dawki dostępny jest produkt Dasatinib Sandoz w mocach 20 mg, 50 mg, 80 mg,

100 mg i 140 mg. Na podstawie uzyskanej odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji przez pacjenta

zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki.

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

Zwiększanie dawki

W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów z CML i ALL Ph+ zwiększenie dawki do 140 mg raz

na dobę (faza przewlekła CML) lub do 180 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub ALL Ph+)

dozwolone było u pacjentów, u których po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej nie uzyskano

odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej.

Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

W przypadku występującego trakcie badań klinicznych zahamowania czynności szpiku kostnego

stosowano przerwy w podawaniu kolejnych dawek produktu leczniczego, zmniejszenie dawki lub

przerwanie leczenia. Jeśli było to wskazane, stosowano także przetoczenia płytek krwi i masy

czerwonokrwinkowej. U pacjentów z przedłużającą się mielosupresją stosowano hematopoetyczny

czynnik wzrostu.

W tabeli 1 przedstawiono wskazówki dotyczące modyfikacji dawkowania.

Tabela 1

Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości

Faza przewlekła CML

(dawka początkowa

100 mg raz na dobę)

ANC <0,5 x 10

i (lub) liczba płytek

krwi <50 x 10

1. Przerwać leczenie do czasu uzyskania ANC ≥1,0 x

/l i liczby płytek krwi ≥50 x 10

2. Wznowić leczenie stosując oryginalną dawkę

początkową.

3. Jeśli liczba płytek krwi wynosi <25 x 10

/l i (lub)

ANC utrzymuje się <0,5 x 10

/l przez >7 dni,

powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1 i w

przypadku drugiego epizodu wznowić leczenie

zmniejszoną dawką 80 mg raz na dobę. W przypadku

trzeciego epizodu zmniejszyć dawkę do 50 mg raz na

dobę (pacjenci z nowym rozpoznaniem) lub

przerwać leczenie (u pacjentów z opornością lub

brakiem tolerancji wcześniejszego leczenia z

zastosowaniem imatynibu).

Faza akceleracji i faza

przełomu blastycznego

CML i ALL Ph+

(dawka początkowa

140 mg raz na dobę)

ANC <0,5 x 10

i (lub) liczba płytek

krwi < 10 x 10

1. Sprawdzić, czy cytopenia ma związek z białaczką

(aspiracja szpiku lub biopsja).

2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką,

Przerwać leczenie do czasu uzyskania ANC ≥1,0 x

/l I liczby płytek krwi ≥20 x 10

/l, następnie

wznowić leczenie stosując oryginalną dawkę

początkową.

3. W razie nawrotu cytopenii, powtórzyć

postępowanie podane w punkcie 1 i wznowić

leczenie zmniejszoną dawką 100 mg raz na dobę

(drugi epizod) lub 80 mg raz na dobę (trzeci epizod).

4. Jeśli cytopenia ma związek z białaczką, rozważyć

zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę.

ANC: bezwzględna liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count)

Niehematologiczne działania niepożądane

Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane, niehematologiczne działanie niepożądane 2.

stopnia, leczenie należy przerwać do czasu jego ustąpienia lub do powrotu do stanu wyjściowego.

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

Jeśli działanie niepożądane wystąpiło po raz pierwszy, leczenie należy wznowić stosując tę samą

dawkę, zaś przy nawrocie działania niepożądanego dawkę należy zmniejszyć. Jeśli w wyniku

podawania dazatynibu wystąpi ciężkie niehematologiczne działanie niepożądane 3. lub 4. stopnia,

leczenie należy wstrzymać do czasu jego ustąpienia, a następnie wznowić leczenie, jeśli to wskazane,

stosując dawkę zmniejszoną w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego.

U pacjentów w fazie przewlekłej CML, którzy otrzymywali 100 mg raz na dobę, zaleca się

zmniejszenie dawki do 80 mg raz na dobę i, jeśli to konieczne, kolejne zmniejszenie z 80 mg raz na

dobę do 50 mg raz na dobę. U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z ALL Ph+, którzy

otrzymywali 140 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę i, jest to

konieczne, kolejne zmniejszenie ze 100 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę.

Wysięk opłucnowy

Jeśli stwierdzi się wysięk w jamie opłucnej, stosowanie dazatynibu należy przerwać do czasu

ustąpienia objawów lub powrotu pacjenta do stanu wyjściowego. Jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu

około jednego tygodnia, należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub kortykosteroidów (lub

obu jednocześnie), patrz punkty 4.4 i 4.8. Po ustąpieniu pierwszego epizodu należy rozważyć

wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce. Po wyleczeniu następnego epizodu należy

wznowić podawanie dazatynibu w dawce o jeden poziom mniejszej. Po wyleczeniu ciężkiego epizodu

(3. lub 4. stopnia) leczenie można wznowić, jeśli to wskazane, stosując dawkę zmniejszoną

w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Dasatinib Sandoz u dzieci

i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych (patrz punkt 5.1).

Osoby w podeszłym wieku

Nie zaobserwowano u tych pacjentów żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych

zależnych od wieku. Żadne szczególne zalecenia dotyczące dawkowania u osób w podeszłym wieku

nie są konieczne.

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą otrzymywać

zalecaną dawkę początkową. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby produkt

Dasatinib Sandoz należy stosować ostrożnie (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem produktu Dasatinib Sandoz u pacjentów

z zaburzeniami czynności nerek (z badania u pacjentów z nowym rozpoznaniem CML w fazie

przewlekłej wykluczano osoby ze stężeniem kreatyniny w surowicy >3 razy większym niż górna

granica normy (GGN), a z badań u pacjentów z opornością lub nietolerancją wcześniejszego leczenia

imatynibem wykluczono osoby ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 x GGN). Klirens nerkowy

dazatynibu i jego metabolitów wynosi <4%, dlatego u pacjentów z niewydolnością nerek nie oczekuje

się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego.

Sposób podawania

Produkt Dasatinib Sandoz trzeba podawać doustnie.

W celu zminimalizowania ryzyka narażenia skóry na kontakt z lekiem, tabletek powlekanych nie

wolno rozkruszać ani dzielić – trzeba je połykać w całości. Tabletki można podawać niezależnie od

posiłków, ale zawsze albo rano, albo wieczorem.

4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancją czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Interakcje istotne klinicznie

Dazatynib jest substratem i inhibitorem izoenzymu CYP3A4 układu cytochromu P450. Dlatego

możliwe są interakcje z innymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi

metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 lub wpływającymi na jego aktywność (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują

aktywność CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir,

telitromycyna, sok grejpfrutowy) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego u pacjentów

przyjmujących dazatynib nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych, które indukują CYP3A4 (tj.

deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub leki roślinne zawierające

ziela dziurawca

[Hypericum perforatum]

) może znacznie zmniejszyć ekspozycję na dazatynib

i zwiększyć ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego u pacjentów otrzymujących dazatynib

należy stosować inne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym CYP3A4 (patrz punkt

4.5).

Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratu CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na ten substrat.

Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dazatynibu i substratów

CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd,

chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina), patrz punkt 4.5.

Jednoczesne stosowanie dazatynibu i antagonisty receptora histaminowego H

(np. famotydyny),

inhibitora pompy protonowej (np. omeprazolu) lub wodorotlenku glinu/wodorotlenku magnezu może

zmniejszyć ekspozycję na dazatynib. Dlatego nie zaleca się stosowania dazatynibu z antagonistami

receptora H

i inhibitorami pompy protonowej, a produkty lecznicze zawierające wodorotlenek

glinu/wodorotlenek magnezu należy podawać do 2 godzin przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu

(patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Na podstawie wyników badania farmakokinetycznego z zastosowaniem dawki pojedynczej, pacjenci

z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą otrzymywać zalecaną

dawkę początkową (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ze względu na ograniczenia tego badania zaleca się

ostrożność podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt

4.2).

Ważne działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Leczenie dazatynibem wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości.

Występują one wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z ALL Ph+ niż

u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z ALL Ph+

pełną morfologię krwi należy badać co tydzień przez pierwsze 2 miesiące leczenia, a następnie co

miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U pacjentów z CML w fazie przewlekłej pełną

morfologię krwi należy badać co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie

ze wskazaniami klinicznymi. Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest najczęściej odwracalne

i ustępuje po czasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu jego dawki (patrz

punkty 4.2 i 4.8).

Krwawienie

Spośród pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n=548) u 5 osób (1%) otrzymujących dazatynib

wystąpiło krwawienie 3. lub 4. stopnia. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z CML

w fazie zaawansowanej otrzymujących zalecaną dawkę dazatynibu (n=304), ciężkie krwawienie

w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wystąpiło u 1% pacjentów. W jednym przypadku nastąpił

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

zgon i był związany z małopłytkowością stopnia 4. według kryteriów CTC (ang. Common Toxicity

Criteria). Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 6% pacjentów z CML

w fazie zaawansowanej; w większości przypadków konieczne było przerwanie leczenia i podanie

preparatów krwi. Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów z CML w fazie

zaawansowanej. Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem u tych pacjentów

związanych było zazwyczaj z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.8). Ponadto badania

in vitro

in vivo

wskazują, że leczenie dazatynibem wpływa w odwracalny sposób na aktywację

płytek.

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów

leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub przeciwzakrzepowych.

Zatrzymanie płynów

Dazatynib powoduje retencję płynów. W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML

w fazie przewlekłej, retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 13 pacjentów (5%)

otrzymujących dazatynib i u 2 pacjentów (1%) w badanej grupie otrzymującej imatynib po co

najmniej 60 miesiącach obserwacji (patrz punkt 4.8). Spośród wszystkich otrzymujących dazatynib

pacjentów z CML w fazie zaawansowanej ciężka retencja płynów wystąpiła u 32 pacjentów (6%)

otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce (n=548). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów

z CML w fazie zaawansowanej otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce (n=304) u 8% pacjentów

obserwowano retencję płynów stopnia 3. lub 4., w tym wysięk w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4.

wystąpił u 7% a do osierdzia u 1% pacjentów. Wśród tych pacjentów obrzęk płuc stopnia 3. lub 4.

oraz nadciśnienie płucne obserwowano u 1% pacjentów.

U pacjentów z objawami wskazującymi na wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność lub suchy

kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. Wysięk w jamie opłucnej stopnia 3.

lub 4. może wymagać drenażu jamy opłucnej i podania tlenu. W przypadku działań niepożądanych

związanych z retencją płynów stosowano zazwyczaj leczenie podtrzymujące obejmujące leki

moczopędne i krótkie cykle steroidów (patrz punkty 4.2 i 4.8). Wystąpienie wysięku opłucnowego,

duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej

prawdopodobne u pacjentów w wieku 65 lat i starszych niż u młodszych pacjentów, dlatego stan tych

pacjentów należy dokładnie kontrolować.

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie

płucne potwierdzone przez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca), patrz punkt 4.8.

Wystąpienie TNP zgłaszano po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia.

Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjentów nie występują

przedmiotowe i podmiotowe objawy podstawowej choroby sercowo-płucnej. Badanie

echokardiograficzne należy wykonać na początku leczenia u każdego pacjenta z objawami choroby

serca i rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc.

U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić

czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki

w płucach. Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych

działań niepożądanych (patrz punkt 4.2), na czas przeprowadzenia oceny należy zmniejszyć dawkę

dazatynibu lub przerwać leczenie. W razie braku wyjaśnienia lub braku poprawy po zmniejszeniu

dawki albo przerwaniu leczenia należy rozważyć rozpoznanie TNP. Sposób diagnozowania powinien

być zgodny z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. W przypadku potwierdzenia

TNP należy na stałe odstawić dazatynib. Dalszą obserwację należy prowadzić zgodnie z wytycznymi

dotyczącymi standardowego postępowania. U leczonych dazatynibem pacjentów z TNP obserwowano

poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po odstawieniu tego leku.

Wydłużenie odstępu QT

Dane z badań

in vitro

wskazują, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp

QT), patrz punkt 5.3. Spośród 258 pacjentów otrzymujących dazatynib i 258 pacjentów leczonych

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

imatynibem, poddanych co najmniej 60-miesięcznej obserwacji w ramach badania III fazy

dotyczącego nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, działanie niepożądane w postaci

wydłużenia odcinka QTc stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) w każdej z grup. Mediana zmian QTcF

wobec wartości początkowych wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem i 8,2 msec

u pacjentów leczonych imatynibem. U jednego pacjenta (<1%) z każdej z grup wartość QTcF

wyniosła >500 msec. U 865 pacjentów z białaczką otrzymujących dazatynib podczas badań

klinicznych II fazy średnia zmiana odstępu QTc wobec wartości początkowych, obliczonego

wg wzoru Fridericii (QTcF) wynosiła 4 do 6 msec; górna granica 95% przedziału ufności dla

wszystkich średnich zmian wobec wartości początkowych wynosił <7 msec (patrz punkt 4.8).

Spośród 2182 pacjentów, u których stwierdzono oporność na wcześniejsze leczenie imatynibem lub

jego nietolerancję, którzy otrzymywali dazatynib w ramach badań klinicznych, działanie niepożądane

w postaci wydłużenia odcinka QTc wystąpiło u 15 osób (1%). U 21 z nich (1%) wydłużenie QTcF

miało wyniosło >500 msec.

Dazatynib należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których stwierdzono wydłużenie odstępu QTc

lub istnieje możliwość jego wydłużenia. Ostrzeżenie to dotyczy pacjentów z hipokalemią lub

hipomagnezemią, z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT, przyjmujących przeciwarytmiczne

produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze, które powodują wydłużenie odstępu QT oraz pacjenci

otrzymujący dużą dawkę skumulowaną antracykliny. Przed podaniem dazatynibu należy wyrównać

hipokaliemię lub hipomagnezemię.

Działania niepożądane dotyczące serca

Działanie dazatynibu oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym u 519 pacjentów z nowo

rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym pacjentów z wcześniejszą chorobą serca.

U pacjentów otrzymujących dazatynib zgłaszano działania niepożądane związane z sercem, takie jak

zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu

serca, kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT i zawał mięśnia sercowego (w tym zakończony

zgonem). Działania takie występowały częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca

w wywiadzie. U pacjentów z czynnikami ryzyka (tj. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca)

lub z chorobą serca w wywiadzie (np. poddawanych wcześniej przezskórnej interwencji wieńcowej,

z udokumentowaną chorobą naczyń wieńcowych) należy uważnie kontrolować, czy nie występują u

nich w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca,

takich jak ból w piersiach, skrócenie oddechu i obfite pocenie się.

Jeśli wystąpią ww. objawy podmiotowe i przedmiotowe, zaleca się aby lekarz przerwał podawanie

dazatynibu. Po powrocie do zdrowia, przed wznowieniem podawania dazatynibu, należy wykonać

ocenę czynnościową. Dazatynib można podać w niezmienionej dawce w przypadku działań

niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopień 2.), a w przypadku ciężkich działań

niepożądanych (≥stopień 3.) w zmniejszonej dawce (patrz punkt 4.2). Pacjentów kontynuujących

leczenie należy okresowo badać.

Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do

badań klinicznych.

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do

reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL.

Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia

wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.

U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem

leczenia produktem leczniczym SPRYCEL. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim

wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u

pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku

zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby

i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia

produktem leczniczym SPRYCEL, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu

leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8).

Laktoza

Ten produkt leczniczy zawiera

138 mg laktozy jednowodnej w dawce dobowej 100 mg

193 mg laktozy jednowodnej w dawce dobowej 140 mg.

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną

nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy

uznaje się go za „wolny od sodu”.

4.5

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Substancje czynne, które mogą zwiększyć stężenie dazatynibu w osoczu

Badania

in vitro

wskazują, że dazatynib jest substratem dla enzymu CYP3A4. Jednoczesne

stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych lub substancji, które mogą hamować aktywność

CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok

grejpfrutowy) może spowodować zwiększenie ekspozycji na dezatynib. Dlatego u pacjentów

przyjmujących dazatynib nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 o działaniu ogólnym.

Z badań

in vitro

wynika, że dazatynib w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami osocza

w około 96%. Nie przeprowadzono badań oceniających interakcję dazatynibu z innymi produktami

leczniczymi związanymi z białkami. Nieznana jest możliwość wypierania ich z połączeń i kliniczne

znaczenie takiego działania.

Substancje czynne, które mogą zmniejszyć stężenie dazatynibu w osoczu

Gdy dazatynib był podawany po 8 dniach podawania wieczorem 600 mg ryfampicyny (silnego

induktora CYP3A4), wartość AUC dazatynibu zmniejszyła się o 82%. Inne produkty lecznicze

pobudzające aktywność CYP3A4 (tj. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub leki

roślinne zawierające ziele dziurawca [

Hypericum perforatum

]) mogą także zwiększać metabolizm

i zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych

induktorów CYP3A4 i dazatynibu. U pacjentów, u których wskazane jest stosowanie ryfampicyny lub

innych induktorów CYP3A4, należy stosować inne produkty lecznicze o słabszym działaniu

pobudzającym aktywność enzymów.

Antagoniści receptora H

2

i inhibitory pompy protonowej

Długotrwałe zahamowanie wydzielania kwasu solnego w żołądku przez antagonistów receptora H

lub inhibitory pompy protonowej (tj. famotydyna i omeprazol) może zmniejszyć ekspozycję na

dazatynib. W badaniu z zastosowaniem dawki pojedynczej u zdrowych osób famotydyna podana

10 godzin przed podaniem dazatynibu zmniejszała o 61% ekspozycję na dazatynib. W badaniu

z udziałem 14 zdrowych osób, które przez 4 dni otrzymywały omeprazol w dawce 40 mg, a następnie

po 22 godzinach dazatynib w pojedynczej dawce 100 mg, wartości AUC i C

dazatynibu

zmniejszyły się odpowiednio o 43% i 42%. U pacjentów otrzymujących produkt Dasatinib Sandoz

należy rozważyć stosowanie leków zobojętniających zamiast antagonistów receptora H

inhibitorów pompy protonowej (patrz punkt 4.4).

Leki zobojętniające

Dane niekliniczne wskazują, że rozpuszczalność dazatynibu zależy od pH. U zdrowych osób

stosowanie leków zobojętniających zawierających wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu

zmniejszało wartość AUC i C

dazatynibu podawanego jednocześnie w dawce pojedynczej

dazatynibu odpowiednio o 55% i 58%. Jeśli jednak leki zobojętniające podawano 2 godziny przed

podaniem pojedynczej dawki dazatynibu, nie zaobserwowano żadnych istotnych zmian w stężeniu

dazatynibu ani w ekspozycji. Dlatego leki zobojętniające można podawać 2 godziny przed lub

2 godziny po podaniu dazatynibu (patrz punkt 4.4).

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

Substancje czynne, których stężenie w osoczu może być zmienione przez dazatynib

Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratu CYP3A4 może spowodować zwiększenie ekspozycji

na ten substrat. W badaniu z udziałem zdrowych osób dazatynib w pojedynczej dawce 100 mg

zwiększał AUC i C

symwastatyny (znany substrat CYP3A4) odpowiednio o 20% i 37%. Nie

można wykluczyć, że działanie to będzie większe po wielokrotnym podawaniu dazatynibu. Dlatego

leki będące substratami CYP3A4 z wąskim indeksem terapeutycznym (tj. astemizol, terfenadyna,

cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu [ergotamina, dihydroergotamina])

należy podawać z zachowaniem ostrożności pacjentom otrzymującym dazatynib (patrz punkt 4.4).

Wyniki badań

in vitro

wskazują na potencjalne ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak

glitazony.

4.6

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja kobiet i mężczyzn

W trakcie leczenia kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni aktywni seksualnie powinni

stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży.

Ciąża

Jak wskazuje doświadczenie u ludzi, istnieje podejrzenie, że dazatynib przyjmowany w czasie ciąży

wywołuje wady wrodzone, w tym wady cewy nerwowej i ma szkodliwe działanie farmakologiczne na

płód. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produktu Dasatinib Sandoz nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety

wymaga leczenia dazatynibem. Jeśli produkt Dasatinib Sandoz stosowany jest w czasie ciąży,

pacjentkę trzeba poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią

Dane dotyczące przenikania dazatynibu do mleka kobiecego lub mleka zwierząt w okresie laktacji są

ograniczone i niewystarczające. Dane fizyko-chemiczne oraz dostępne dane farmakodynamiczne

i (lub) toksykologiczne dotyczące dazatynibu wskazują na przenikanie do mleka kobiecego

i niemożność wykluczenia ryzyka dla dziecka karmionego piersią.

Podczas leczenia produktem Dasatinib Sandoz nie należy karmić piersią.

Płodność

Wpływ dazatynibu na plemniki jest nieznany (patrz punkt 5.3)

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Dazatynib ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów

należy poinformować o możliwości wystąpienia podczas leczenia dazatynibem działań

niepożądanych, takich jak zawroty głowy lub niewyraźnie widzenie. Z tego względu należy zachować

ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

4.8

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Przedstawione niżej dane pochodzą z badań klinicznych, w których 2712 pacjentów otrzymywało

dazatynib (324 z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej i 2388 z CML z opornością lub

nietolerancją imatynibu lub ALL Ph+). Mediana czasu leczenia dazatynibem wynosiła 19,2 miesiąca

(zakres 0 - 93,2 miesiąca).

W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, z co najmniej 5-letnim

okresem obserwacji, mediana czasu leczenia zarówno dazatynibem, jak i imatynibem wynosiła około

60 miesięcy (w zakresie, odpowiednio, 0,03 -72,7 miesiąca i 0,3 - 74,6 miesiąca). Mediana czasu

leczenia u 1618 pacjentów w fazie przewlekłej CML wynosiła 29 miesięcy (zakres 0-92,9 miesiąca),

zaś u 1094 pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub ALL Ph+ wynosiła 6,2 miesiąca (zakres

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

0 - 9,32 miesiąca).

Spośród 2712 leczonych pacjentów 18% miało co najmniej 65 lat, a 5% co najmniej 75 lat.

U większości pacjentów otrzymujących dazatynib występowały w pewnym okresie leczenia działania

niepożądane. Z łącznej populacji 2712 pacjentów leczonych dazatynibem, u 520 (19%) osób

wystąpiły działania niepożądane będące przyczyną przerwania leczenia. Nasilenie większości reakcji

było lekkie do umiarkowanego.

W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej leczenie z powodu

działań niepożądanych przerwano u 5% pacjentów leczonych dazatynibem i u 4% pacjentów

leczonych imatynibem po co najmniej 12-miesięcznym okresie obserwacji, a po ≥60 miesiącach

obserwacji łączne wskaźniki przerwania leczenia wyniosły odpowiednio 14% i 7%. Działania

niepożądane prowadzące do przerwania leczenia dazatynibem wystąpiły u 329 z 1618 pacjentów

(20,3%) z CML w fazie przewlekłej i u 191 z 1094 pacjentów (17,5%) w zaawansowanej fazie

choroby.

Większość pacjentów CML w fazie przewlekłej, którzy nie tolerowali imatynibu, tolerowała leczenie

dazatynibem. W badaniach klinicznych z 24-miesięcznym okresem obserwacji u pacjentów z CML

w fazie przewlekłej, u 10 z 215 pacjentów, którzy nie tolerowali imatynibu, po podaniu dazatynibu

wystąpiła toksyczność niehematologiczna tego samego 3. lub 4. stopnia, co po wcześniejszym

podaniu imatynibu. U 8 z tych 10 pacjentów zastosowano zmniejszoną dawkę, co umożliwiło

kontynuację leczenia dazatynibem.

Dane z co najmniej 12-miesięcznego okresu obserwacji wskazują, że najczęściej zgłaszanymi

działaniami niepożądanymi u leczonych dazatynibem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie

przewlekłej były: retencja płynów, w tym wysięk w jamie opłucnej (19%), biegunka (17%), ból głowy

(12%), wysypka (11%), bóle mięśniowo-szkieletowe (11%), nudności (8%), zmęczenie (8%), ból

mięśni (6%), wymioty (5%) i zapalenie mięśni (4%). Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączne

wskaźniki występowania wysypki (14%), bólu mięśniowo-szkieletowego (14%), bólu głowy (13%),

zmęczenia (11%), nudności (10%), bólu mięśni (7%), wymiotów (5%) i zapalenia lub skurczów

mięśni (5%) zwiększyły się o ≤3%. Łączne odsetki przypadków retencji płynów i biegunki wynosiły,

odpowiednio 39% i 22%. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi przez leczonych

dazatynibem pacjentów z opornością lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem były:

retencja płynów (w tym wysięk w jamie opłucnej), biegunka, bóle głowy, nudności, wysypka skórna,

duszność, krwotok, zmęczenie, bóle mięśniowo-szkieletowe, zakażenie, wymioty, kaszel, ból brzucha

i gorączka. Gorączkę neutropeniczną związaną ze stosowaniem dazatynibu odnotowano u 5%

pacjentów z opornością lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem.

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z opornością lub nietolerancją wcześniej stosowanego

imatynibu zalecano, aby leczenie imatynibem było zakończone na co najmniej 7 dni przed

rozpoczęciem leczenia dazatynibem.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Następujące działania niepożądane (z wyłączeniem nieprawidłowych wyników badań

laboratoryjnych) zgłaszano u pacjentów otrzymujących dazatynib w ramach badań klinicznych lub

w okresie po wprowadzeniu do obrotu (tabela 2). Działania te przedstawiono zgodnie z klasyfikacją

układów i narządów oraz częstością. Częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10);

często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000);

częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze

zmniejszającym się nasileniem.

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

Tabela 2

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo często

zakażenie (w tym bakteryjne, wirusowe, grzybicze, nieokreślone)

Często

zapalenie płuc (w tym bakteryjne, wirusowe i grzybicze), zakażenie/zapalenie

górnych dróg oddechowych, zakażenie herpeswirusem (w tym

cytomegalowirusem, CMV), zapalenie jelit, posocznica (w tym niezbyt częste

przypadki zakończone zgonem)

Częstość nieznana

reaktywacja zapalenia wątroby typu B

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często

mielosupresja (w tym niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość)

Często

gorączka neutropeniczna

Niezbyt często

limfadenopatia, limfopenia

Rzadko

wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często

nadwrażliwość (w tym rumień guzowaty)

Zaburzenia endokrynologiczne

Niezbyt często

niedoczynność tarczycy

Rzadko

nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często

zaburzenia apetytu

, hiperurykemia

Niezbyt często

zespół rozpadu guza, odwodnienie, hipoalbuminemia, hipercholesterolemia

Rzadko

cukrzyca

Zaburzenia psychiczne

Często

depresja, bezsenność

Niezbyt często

niepokój, stan splatania, chwiejność emocjonalna, zmniejszenie libido

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często

ból głowy

Często

neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy pochodzenia

ośrodkowego, zaburzenia smaku, senność

Niezbyt często

krwawienie w obrębie OUN

, omdlenie, drżenie, niepamięć, zaburzenia

równowagi

Rzadko

Udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny, drgawki,

zapalenie nerwu ocznego, porażenie nerwu VII, otępienie, ataksja

Zaburzenia oka

Często

zaburzenia wzroku (w tym zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie

i zmniejszona ostrość wzroku), suchość oka

Niezbyt często

Osłabienie wzroku, zapalenie spojówek, światłowstręt, zwiększone łzawienie

Zaburzenia ucha i błędnika

Często

szum w uszach

Niezbyt często

utrata słuchu, zawroty głowy pochodzenia obwodowego

Zaburzenia serca

Często

zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca

, wysięk

osierdziowy*, zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia), kołatanie serca

Niezbyt często

zawał mięśnia sercowego (w tym przypadki zakończone zgonem)*, wydłużenie

odstępu QT w EKG*, zapalenie osierdzia, arytmia komorowa (w tym

częstoskurcz komorowy), dławica piersiowa, powiększenie serca,

nieprawidłowy załamek T w EKG, zwiększone stężenie troponiny

Rzadko

serce płucne, zapalenie mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy, zatrzymanie

akcji serca, wydłużenie odstępu PR w EKG, choroba niedokrwienna serca,

zapalenie opłucnej i osierdzia

Częstość nieznana

migotanie/trzepotanie przedsionków

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często

krwotok

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

Często

nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie twarzy

Niezbyt często

niedociśnienie tętnicze, zakrzepowe zapalenie żył

Rzadko

zakrzepica żył głębokich, zatorowość, siność siatkowata

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo często

wysięk opłucnowy*, duszność

Często

obrzęk płuc*, nadciśnienie płucne*, nacieki w płucach, zapalenie płuc, kaszel

Niezbyt często

nadciśnienie tętnicze płucne, skurcz oskrzeli, astma

Rzadko

zator tętnicy płucnej, zespół niewydolności oddechowej

Częstość nieznana

śródmiąższowa choroba płuc

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha

Często

krwawienie z przewodu pokarmowego*, zapalenie okrężnicy (w tym

neutropeniczne zapalenie jelit), zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie

błony śluzowej (w tym zapalenie błon śluzowych/zapalenie błony śluzowej

jamy ustnej), niestrawność, rozdęcie brzucha, zaparcie, zaburzenia tkanki

miękkiej jamy ustnej

Niezbyt często

zapalenie trzustki (również ostre), owrzodzenie górnego odcinka przewodu

pokarmowego, zapalenie przełyku, wodobrzusze*, szczelina odbytu, zaburzenia

połykania, choroba refluksowa przełyku

Rzadko

gastroenteropatia z utratą białka, ileus, przetoka odbytu

Częstość nieznana

krwotok z przewodu pokarmowego zakończony zgonem*

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często

zapalenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zastój żółci

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często

wysypka skórna

Często

łysienie, zapalenie skóry (w tym wyprysk), świąd, trądzik, suchość skóry,

pokrzywka, nadmierne pocenie się

Niezbyt często

dermatoza neutrofilowa, nadwrażliwość na światło, zaburzenia pigmentacji,

zapalenie tkanki tłuszczowej, owrzodzenia skóry, zmiany pęcherzowe, zmiany

dotyczące paznokci, zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, zaburzenia

dotyczące włosów

Rzadko

leukoklastyczne zapalenie naczyń, zwłóknienie skóry

Częstość nieznana

Zespół Stevensa-Johnsona

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często

bóle mięśniowo-kostne

Często

ból stawów, ból mięśni, osłabienie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa,

skurcze mięśni

Niezbyt często

rabdomioliza, martwica kości, zapalenie mięśni, zapalenie ścięgna, zapalenie

stawów

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często

zaburzenia czynności nerek (w tym niewydolność nerek), częste oddawanie

moczu, białkomocz

Częstość nieznana

zespół nerczycowy

Ciąża, połóg i okres okołoporodowy

Rzadko

poronienie

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często

ginekomastia, zaburzenia miesiączkowania

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często

obrzęki obwodowe

, zmęczenie, gorączka, obrzęk twarzy

Często

osłabienie, ból, ból w klatce piersiowej, obrzęk uogólniony

, dreszcze

Niezbyt często

złe samopoczucie, inne obrzęki powierzchniowe

Rzadko

zaburzenia chodu

Badania diagnostyczne

Często

zmniejszenie lub zwiększenie masy ciała

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

Niezbyt często

zwiększenie aktywności kinazy fosforanowej, zwiększenie aktywności gamma-

glutamylotransferazy

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Często

stłuczenia

W tym zmniejszenie apetytu, wczesne odczucie sytości, zwiększenie apetytu

W tym krwotok w obrębie OUN, krwiak mózgowy, krwotok mózgowy, krwiak nadtwardówkowy,

krwotok śródczaszkowy, udar naczyniowy, krwotok podpajęczynówkowy, krwiak

podtwardówkowy i krwotok podtwardówkowy.

W tym zwiększenie stężenia mózgowego peptydu natriuretycznego, zaburzenia czynności komór,

zaburzenie czynności lewej komory, zaburzenie czynności prawej komory, niewydolność serca,

ostra niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca,

kardiomiopatia, kardiomiopatia zastoinowa, niedomoga rozkurczowa, zmniejszenie frakcji

wyrzutowej i niewydolność komorowa, niewydolność lewokomorowa, niewydolność

prawokomorowa, zmniejszona ruchliwość komór.

Z wyłączeniem krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia w obrębie OUN. Te działania

niepożądane wymieniono odpowiednio w „Zaburzenia żołądka i jelit” i „Zaburzenia układu

nerwowego”.

W tym wysypka polekowa, rumień, rumień wielopostaciowy, erytroza, wysypka złuszczająca,

rumień uogólniony, wysypka narządów płciowych, potówka czerwona, prosaki, potówki, łuszczyca

krostkowa, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka uogólniona,

wysypka plamista, wysypka grudkowo-plamista, wysypka grudkowa, swędząca wysypka, wysypka

krostkowa, wysypka pęcherzykowa, złuszczanie się skóry, podrażnienie skóry, toksyczne wykwity

skórne, pokrzywka pęcherzykowa i wysypka pochodzenia naczyniowego.

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano pojedyncze przypadki zespołu Stevensa-Johnsona. Nie

można było ustalić, czy te śluzówkowo-skórne działania niepożądane były bezpośrednio związane

ze stosowaniem dazatynibu, czy z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi.

obrzęk opadowy, obrzęk miejscowy, obrzęk obwodowy.

obrzęk spojówek, obrzęk oka, opuchnięcie oka, obrzęk powieki, obrzęk twarzy, obrzęk warg,

obrzęk plamki, obrzęk jamy ustnej, obrzęk oczodołu, obrzęk okołooczodołowy, opuchnięcie

twarzy.

przeciążenie płynami, zatrzymanie płynów, obrzęki w przewodzie pokarmowym, obrzęk

uogólniony, obrzęk, obrzęk z powodu choroby serca, wysięk okołonerkowy, obrzęk pozabiegowy,

obrzęk trzewny.

opuchnięcie narządów płciowych, obrzęk w miejscu nacięcia, obrzęk narządów płciowych, obrzęk

prącia, opuchnięcie prącia, obrzęk moszny, opuchnięcie skóry, opuchnięcie jądra, opuchnięcie

sromu i pochwy.

Dalsze szczegóły w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych”

Opis wybranych działań niepożądanych

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Leczenie dazatynibem wiąże się z rozwojem niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości.

Występują one wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub ALL Ph+ niż

u pacjentów z CML w fazie przewlekłej (patrz punkt 4.4).

Krwawienie

U pacjentów otrzymujących dazatynib odnotowano działania niepożądane w postaci krwawienia, od

wybroczyn i krwawienia z nosa do krwotoku z przewodu pokarmowego 3. lub 4.stopnia i krwawienia

w obrębie OUN (patrz punkt 4.4).

Zatrzymanie płynów

Terminem „zatrzymanie płynów” można określić łącznie różne działania niepożądane, takie jak

wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc i wysięk osierdziowy z obrzękiem powierzchownym

lub bez takiego obrzęku. W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej,

obserwowane po ≥60 miesiącach obserwacji działania niepożądane dazatynibu w postaci zatrzymania

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

płynów obejmowały: wysięk opłucnowy (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne

(5%), obrzęk uogólniony (4%) i wysięk osierdziowy (4%). Zastoinową niewydolność serca i (lub)

zaburzenia czynności serca oraz obrzęk płuc odnotowano u <2% pacjentów.

Skumulowana w czasie częstość wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) związanego z leczeniem

dazatynibem wynosiła 10% po 12 miesiącach, 14% po 24 miesiącach, 19% po 36 miesiącach, 24% po

48 miesiącach i 28% po 60 miesiącach. Nawrotowy wysięk opłucnowy wystąpił łącznie u 46

pacjentów leczonych dazatynibem. U 17 pacjentów wystąpiły 2 osobne działania niepożądane, u 6

wystąpiły 3 działania niepożądane, u 18 od 4 do 8 działań niepożądanych, a u 5 ponad 8 epizodów

wysięku opłucnowego. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z leczeniem

dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia 1. lub 2. wynosiła 114 tygodni (zakres 4 - 299 tygodni).

U mniej niż 10% pacjentów wysięk opłucnowy spowodowany przez dazatynib był ciężki (stopnia 3.

lub 4.). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego ze stosowaniem dazatynibu wysięku

opłucnowego stopnia ≥3. wynosiła 175 tygodni (zakres 114 - 274 tygodnie). Mediana czasu trwania

wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) wywołanego przez dazatynib wynosiła 283 dni (około

40 tygodni).

Wysięk opłucnowy był zazwyczaj odwracalny i ustępował po odstawieniu dazatynibu i zastosowaniu

leków moczopędnych lub innych odpowiedniego leczenia wspomagającego (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Spośród leczonych dazatynibem pacjentów ze związanym z lekiem wysiękiem opłucnowym (n=73),

u 45 (62%) odstawiono dazatynib, a u 30 (41%) zmniejszono jego dawkę. Dodatkowo 34 (47%)

pacjentów otrzymało leki moczopędne, 23 (32%) otrzymało kortykosteroidy, a 20 (27%) podawano

kortykosteroidy i leki moczopędne. U 9 (12%) pacjentów zastosowano terapeutyczny drenaż jamy

opłucnej.

Wysięk opłucnowy spowodował przerwanie leczenia u 6% pacjentów leczonych dazatynibem.

Wysięk opłucnowy nie wpływał niekorzystnie na możliwość uzyskania odpowiedzi na leczenie.

Spośród leczonych dazatynibem pacjentów z wysiękiem opłucnowym u 96% uzyskano odpowiedź

cCCyR, u 82% MMR, a u 50% osiągnięto MR4.5 mimo przerwania leczenia lub zmodyfikowania

dawki.

Dodatkowe informacje na temat pacjentów z CML w fazie przewlekłej oraz z CML w fazie

zaawansowanej lub ALL Ph+ przedstawiono w punkcie 4.4.

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

U pacjentów otrzymujących dazatynib zgłaszano TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie

płucne potwierdzone przez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). Zgłoszenia pochodziły

z okresu po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia. Pacjenci, u których

zgłaszano wystąpienie TNP podczas leczenia dazatynibem, przyjmowali zwykle inne produkty

lecznicze lub mieli choroby współistniejące z podstawową chorobą nowotworową. U pacjentów

z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po przerwaniu

stosowania dazatynibu.

Wydłużenie odstępu QT

W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej u 1 pacjenta (<1%)

leczonego dazatynibem stwierdzono QTcF >500 msec po co najmniej 12 miesiącach obserwacji (patrz

punkt 4.4). Po co najmniej 60-miesięcznej obserwacji nie zgłoszono żadnych dodatkowych pacjentów

z QTcF >500 msec.

W 5 badaniach klinicznych II fazy u pacjentów z opornością lub nietolerancją wcześniejszego

leczenia imatynibem badania EKG (przed rozpoczęciem leczenia i we wcześniej wyznaczonych

odstępach czasowych) wykonano u 865 pacjentów otrzymujących dazatynib w dawce 70 mg dwa razy

na dobę, a uzyskane wyniki odczytywano centralnie. Odstęp QT korygowano o częstość rytmu serca,

stosując wzór Fridericii. We wszystkich punktach czasowych w 8. dniu od rozpoczęcia podawania

leku, średnia zmiana odstępu QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 4 - 6 msec

(górna granica 95% przedziału ufności <7 msec). Spośród 2182 pacjentów z opornością lub

nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem, u 15 (1%) pacjentów otrzymujących dazatynib

w ramach badań klinicznych zgłoszono działanie niepożądane w postaci wydłużenia odstępu QTc.

U 21 pacjentów (1%) odnotowano wydłużenie QTcF >500 msec (patrz punkt 4.4).

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

Działania niepożądane związane z sercem

U pacjentów z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca w wywiadzie należy dokładnie kontrolować,

czy nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności serca; należy ich

w odpowiedni sposób oceniać i leczyć (patrz punkt 4.4).

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

W związku ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL opisywano reaktywację

wirusowego zapalenia wątroby typu B. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności

wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub

zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4).

W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania u pacjentów w fazie przewlekłej CML

z opornością lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem (mediana czasu leczenia

30 miesięcy) wysięk w jamie opłucnej i zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca

występowały rzadziej u pacjentów otrzymujących dazatynib w dawce 100 mg raz na dobę niż

w dawce 70 mg dwa razy na dobę. Mielosupresję zgłaszano również rzadziej w leczonych grupach po

podaniu 100 mg raz na dobę (patrz niżej Badania diagnostyczne). Mediana czasu leczenia

z zastosowaniem dawki 100 mg raz na dobę wynosiła 37 miesięcy (zakres 1–91 miesięcy).

Skumulowana częstość wybranych działań niepożądanych odnotowanych po zastosowaniu zalecanej

dawki początkowej 100 mg raz na dobę przedstawiono w tabeli 3a.

Tabela 3a

Wybrane działania niepożądane zgłaszane podczas badania III fazy dotyczącego

optymalizacji dawkowania (nietolerancja lub oporność na imatynib w fazie

przewlekłej CML)

a

Obserwacja ≥2 lata

Obserwacja ≥5 lat

Obserwacja ≥7 lat

Wszystkie

stopnie

Stopień

3/4

Wszystkie

stopnie

Stopień

3/4

Wszystkie

stopnie

Stopień

3/4

Działanie niepożądane

Preferred Term)

Odsetek pacjentów (%)

Biegunka

27

2

28

2

28

2

Retencja

płynów

34

4

42

6

48

7

Obrzęk powierzchowny

Wysięk opłucnowy

Obrzęk uogólniony

Wysięk osierdziowy

Nadciśnienie płucne

Krwotok

11

1

11

1

12

1

Krwawienie z przewodu

pokarmowego

Wyniki z badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania zgłaszane u pacjentów (n=165)

otrzymujących dazatynib w początkowej dawce 100 mg raz na dobę.

W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania u pacjentów z CML w fazie

zaawansowanej i ALL Ph+ mediana czasu trwania leczenia wynosiła 14 miesięcy dla fazy akceleracji

w CML, 3 miesiące dla mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego w CML, 4 miesiące dla

limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego w CML i 3 miesiące dla ALL Ph+. Wybrane

działania niepożądane, które zaobserwowano po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej 140 mg

raz na dobę, przedstawiono w tabeli 3b. Oceniano również schemat dawkowania 70 mg dwa razy na

dobę. Schemat dawkowania 140 mg raz na dobę miał profil skuteczności porównywalny ze

schematem dawkowania 70 mg dwa razy na dobę, lecz z korzystniejszym profilem bezpieczeństwa.

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

Tabela 3b

Wybrane działania niepożądane obserwowane w badaniu III fazy dotyczącym

optymalizacji dawkowania: CML w fazie zaawansowanej i ALL Ph+

a

140 mg raz na dobę

n=304

Wszystkie stopnie

Stopień 3/4

Działanie niepożądane

Preferred Term)

Odsetek pacjentów (%)

Biegunka

28

3

Retencja płynów

33

7

Obrzęk powierzchowny

<1

Wysięk opłucnowy

Obrzęk uogólniony

Zastoinowa niewydolność serca /

zaburzenia czynności serca

Wysięk osierdziowy

Obrzęk płuc

Krwotok

23

8

Krwawienie z przewodu pokarmowego

Wyniki z badania III fazy dotyczącego optymalizacji dawkowania u pacjentów otrzymujących

dazatynib w zalecanej dawce początkowej 140 mg raz na dobę (n=304) w 2-letnim okresie

końcowej obserwacji.

W tym zaburzenia czynności komór, niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca,

kardiomiopatia, kardiomiopatia zastoinowa, niedomoga rozkurczowa, zmniejszenie frakcji

wyrzutowej i niewydolność komorowa.

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

Hematologia

W badaniu III fazy dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, u pacjentów

otrzymujących dazatynib stwierdzono następujące nieprawidłowości stopnia 3. lub 4. w wynikach

badań laboratoryjnych po co najmniej 12 miesiącach obserwacji:

neutropenia (21%), małopłytkowość (19%) niedokrwistość (10%). Po co najmniej 60 miesiącach

obserwacji łączny odsetek pacjentów z neutropenią, małopłytkowością i niedokrwistością wyniósł,

odpowiednio 29%, 22% i 13%.

U leczonych dazatynibem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, u których

wystąpiła mielosupresja stopnia 3. lub 4., powrót do stanu wyjściowego następował zwykle po

krótkotrwałym przerwaniu leczenia i (lub) zmniejszeniu dawki; u 1,6% pacjentów po co najmniej

12 miesiącach obserwacji zaprzestano leczenia na stałe. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji

łączny odsetek przypadków trwałego przerwania leczenia z powodu mielosupresji stopnia 3. lub 4.

wyniósł 2,3%.

U pacjentów z CML z opornością lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem stwierdzano

zgodnie niedobór krwinek (małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość). Jednak wystąpienie

cytopenii było oczywiście zależne od stadium choroby. Częstość zaburzeń hematologicznych stopnia

3. lub 4. przedstawiono w tabeli 4.

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

Tabela 4

Zaburzenia hematologiczne stopnia 3./4. wg CTC w badaniach klinicznych

u pacjentów z opornością lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem

a

Faza

przewlekła

(n=165)

b

Faza

akceleracji

(n=157)

c

Mieloblastyczna

postać

przełomu

blastycznego

(n=74)

c

Limfoblastyczna

postać przełomu

blastycznego

i ALL Ph+

(n=168)

c

Odsetek pacjentów (%)

Wskaźniki

hematologiczne

Neutropenia

Małopłytkowość

Niedokrwistość

Wyniki badania fazy III dotyczącego optymalizacji dawkowania odnotowane w 2-letnim okresie

obserwacji.

Wyniki badania CA180-034 z zastosowaniem zalecanej dawki początkowej 100 mg raz na dobę.

Wyniki badania CA180-035 z zastosowaniem zalecanej dawki początkowej 140 mg raz na dobę.

Stopnie wg CTC: neutropenia (stopień 3. ≥0,5 – <1,0 × 10

/l, stopień 4. <0,5 × 10

/l);

małopłytkowość (stopień 3. ≥25 – <50 × 10

/l, stopień 4. <25 × 10

/l); niedokrwistość (hemoglobina

stopień 3. ≥65 – <80 g/l, stopień 4. <65 g/l).

Łączny odsetek cytopenii stopnia 3. lub 4. wśród pacjentów otrzymujących dazatynib w dawce

100 mg raz na dobę były podobne po 2 i 5 latach, w tym: neutropenii (35%

vs

. 36%),

małopłytkowości (23%

vs

. 24%) i niedokrwistości (13%

vs

. 13%).

U pacjentów, u których wystąpiło zahamowanie czynności szpiku kostnego stopnia 3. lub 4., powrót

do wartości prawidłowych następował na ogół po krótkotrwałym odstawieniu dazatynibu i (lub)

zmniejszeniu jego dawki, zaś u 5% pacjentów konieczne było całkowite zakończenie leczenia.

Większość pacjentów kontynuowała leczenie bez nawrotu objawów mielosupresji.

Wskaźniki biochemiczne

W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 12 miesiącach

obserwacji zgłaszano hipofosfatemię stopnia 3. lub 4. u 4% pacjentów leczonych dazatynibem,

a zwiększenie aktywności aminotransferaz, stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. u ≤1%

pacjentów. Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączny odsetek przypadków hipofosfatemii

stopnia 3. lub 4. wynosił 7%, zwiększonego stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. 1%,

a zwiększenia aktywności aminotransferaz stopnia 3. lub 4. pozostał na poziomie <1%. Nie

odnotowano przypadków odstawienia dazatynibu z powodu zmian tych wskaźników biochemicznych.

2-letni okres obserwacji

Zwiększoną aktywność aminotransferaz lub stężenia bilirubiny stopnia 3. lub 4. obserwowano u 1%

pacjentów z CML (z opornością lub nietolerancją imatynibu) w fazie przewlekłej i u 1% do 7%

pacjentów z zaawansowanymi postaciami CML oraz z ALL Ph+. Poziomy te wyrównywały się

zwykle po zmniejszeniu dawki dazatynibu lub przerwaniu leczenia. W badaniu III fazy dotyczącym

optymalizacji dawkowania w fazie przewlekłej CML zwiększona aktywność aminotransferaz lub

stężenie bilirubiny stopnia 3. lub 4. występowało u ≤1% pacjentów z podobnie małą częstością

w czterech leczonych grupach. W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania w fazie

zaawansowanej CML i ALL Ph+ zwiększoną aktywność aminotransferaz lub stężenie bilirubiny

stopnia 3. lub 4. obserwowano u od 1% do 5% pacjentów w grupach badanych.

U około 5% leczonych dazatynibem pacjentów z prawidłowym wyjściowym stężeniem wapnia

w surowicy, w którymś momencie leczenia występowała przemijająca hipokalcemia stopnia 3. lub 4.

Na ogół nie obserwowano związku między zmniejszeniem stężenia wapnia a objawami klinicznymi.

U pacjentów, u których wystąpiła hipokalcemia stopnia 3. lub 4., stężenie wapnia normalizowało się

po doustnej suplementacji wapniem.

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

Hipokalcemię, hipokaliemię i hipofosfatemię stopnia 3 i 4 obserwowano u pacjentów we wszystkich

fazach CML, ale ze zwiększoną częstością u pacjentów z mieloblastyczną lub limfoblastyczną

postacią przełomu blastycznego CML oraz z ALL Ph+. Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 3.

lub 4. notowano u <1% pacjentów w fazie przewlekłej CML, a u pacjentów w fazie zaawansowanej

CML ze wzrastającą częstością od 1% do 4%.

Szczególne grupy pacjentów

Wprawdzie profil bezpieczeństwa dazatynibu u osób w podeszłym wieku i u osób młodszych był

podobny, ale u pacjentów w wieku 65 lat i starszych bardziej prawdopodobne jest wystąpienie

częściej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, wysięk opłucnowy, duszność,

kaszel, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, zaburzenia apetytu oraz rzadziej

obserwowanych działań niepożądanych, takich jak wzdęcia, zawroty głowy, wysięk osierdziowy,

zastoinowa niewydolność serca, zmniejszenie masy ciała. Stan tych pacjentów należy uważnie

kontrolować (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9

Przedawkowanie

Doświadczenie dotyczące przedawkowania dazatynibu w trakcie badań klinicznych ogranicza się do

pojedynczych przypadków. Największe przedawkowanie (280 mg na dobę przez jeden tydzień)

zgłoszono u dwóch pacjentów; u obu wystąpiło znaczne zmniejszenie liczby płytek krwi. Ponieważ

podawanie dazatynibu wiązało się z mielosupresją stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4), u pacjentów,

którzy przyjęli dawkę większą niż zalecana, należy uważnie kontrolować, czy nie występują objawy

zahamowania czynności szpiku i zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące.

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej

Kod ATC: L01XE06

Mechanizm działania

Dazatynib hamuje aktywność kinazy BCR-ABL i rodziny kinaz SRC, a także szeregu innych,

wybranych kinaz onkogennych, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) i receptora PDGFβ.

Dazatynib jest silnym, subnanomolarnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, działającym przy stężeniu

0,6-0,8 nM. Wiąże się zarówno z nieaktywną, jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL.

W warunkach

in vitro

dazatynib wykazuje aktywność w liniach komórek białaczkowych

reprezentujących odmiany białaczki wrażliwej i opornej na imatynib. Te niekliniczne badania

wskazują, że dazatynib może przełamać oporność na imatynib wynikającą ze zwiększonej ekspresji

BCR-ABL, z mutacji domeny kinazy BCR-ABL, aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych

obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK) oraz zwiększonej ekspresji genu determinującego

oporność wielolekową. Dodatkowo dazatynib w stężeniach subnanomolarnych hamuje aktywność

kinaz rodziny SRC.

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

W kilku oddzielnych badaniach

in vivo

z zastosowaniem mysiego modelu CML dazatynib zapobiegał

progresji fazy przewlekłej CML do fazy blastycznej i przedłużał czas przeżycia myszy

z przeniesionymi od pacjentów komórkami CML rozwijającymi się w różnych miejscach, w tym także

w ośrodkowym układzie nerwowym.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W badaniu I fazy obserwowano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną we wszystkich fazach

CML i w ALL Ph+ u pierwszych 84 pacjentów, którzy byli leczeni i obserwowani aż do 27 miesięcy.

Odpowiedź była trwała we wszystkich fazach CML i ALL Ph+.

Przeprowadzono cztery otwarte, jednoramienne, niekontrolowane badania kliniczne II fazy w celu

określenia bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dazatynibu u pacjentów z CML w fazie

przewlekłej, w fazie akceleracji lub w mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego, u których

stwierdzono oporność lub nietolerancję imatynibu. Przeprowadzono jedno randomizowane,

nieporównawcze badanie u pacjentów w fazie przewlekłej po niepowodzeniu wstępnego leczenia

imatynibem w dawce 400 lub 600 mg. Początkowa dawka dazatynibu wynosiła 70 mg dwa razy na

dobę. W celu uzyskania poprawy działania lub opanowania toksyczności dopuszczalne były zmiany

dawki (patrz punkt 4.2).

Przeprowadzono dwa randomizowane, otwarte badania III fazy oceniające skuteczność dazatynibu

podawanego raz na dobę w porównaniu z podawaniem dwa razy na dobę. Ponadto przeprowadzono

otwarte, randomizowane, porównawcze badanie III fazy u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną

CML w fazie przewlekłej.

Skuteczność dazatynibu oceniana jest na podstawie współczynnika odpowiedzi hematologicznej

i cytogenetycznej.

Stałość odpowiedzi oraz szacowany wskaźnik przeżycia stanowią dodatkowe dowody na kliniczną

skuteczność dazatynibu.

W badaniach klinicznych oceniano łącznie 2712 pacjentów, z których 23% miało co najmniej 65 lat,

a 5% co najmniej 75 lat.

Faza przewlekła CML - pacjenci nowo zdiagnozowani

Przeprowadzono międzynarodowe, otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane, porównawcze badanie

III fazy u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej. Pacjentów przydzielono

losowo do grupy otrzymującej 100 mg dazatynibu raz na dobę lub 400 mg imatynibu raz na dobę.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był procent potwierdzonej całkowitej odpowiedzi

cytogenetycznej (cCCyR) w ciągu 12 miesięcy. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas

trwania cCCyR (miara trwałości odpowiedzi), czas do wystąpienia cCCyR, odsetek chorych z większą

odpowiedzią molekularną (MMR), czas do wystąpienia MMR, czas przeżycia wolny od progresji

(PFS) i całkowite przeżycie (OS). Inne istotne wyniki skuteczności obejmowały odsetek chorych

z CCyR i z całkowitą odpowiedzią molekularną (CMR). Badanie jest w toku.

Łącznie 519 pacjentów poddano randomizacji do grup terapeutycznych: 259 do grupy otrzymującej

dazatynib i 260 do grupy otrzymującej imatynib. Wyjściowa charakterystyka pacjentów w obu

grupach była dobrze zrównoważona w odniesieniu do wieku (mediana wieku 46 lat w grupie

dazatynibu i 49 lat w grupie imatynibu; odpowiednio, 10% i 11% stanowili pacjenci w wieku 65 lat

lub starsi), płci (kobiety stanowiły odpowiednio 44% i 37%) oraz rasy (odpowiednio, 51% i 55% rasa

kaukaska; 42% i 37% rasa azjatycka). Wyjściowy rozkład wg skali Hasforda był podobny w grupach

otrzymujących dazatynib i imatynib (odpowiednio, małe ryzyko: 33% i 34%; pośrednie ryzyko 48%

i 47%; duże ryzyko: 19% i 19%,).

W minimalnym 12-miesięcznym okresie obserwacji 85% pacjentów przydzielonych do grupy

dazatynibu i 81% pacjentów przydzielonych do grupy imatynibu wciąż otrzymywało leczenie

pierwszej linii. Przerwanie leczenia w ciągu 12 miesięcy z powodu progresji choroby nastąpiło u 3%

pacjentów otrzymujących dazatynib i 5% pacjentów otrzymujących imatynib.

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

W minimalnym 60-miesięcznym okresie obserwacji 60% pacjentów przydzielonych do grupy

dazatynibu i 63% pacjentów przydzielonych do grupy imatynibu wciąż otrzymywało leczenie

pierwszej linii. Przerwanie leczenia w ciągu 60 miesięcy z powodu progresji choroby nastąpiło u 11%

pacjentów otrzymujących dazatynib i 14% pacjentów otrzymujących imatynib.

Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 5. W ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia

cCCyR osiągnięto u znacząco statystycznie większego odsetka pacjentów w grupie dazatynibu niż

w grupie imatynibu. Skuteczność dazatynibu konsekwentnie wykazano w różnych podgrupach, w tym

dotyczących wieku, płci oraz wyjściowego stopnia ryzyka wg skali Hasforda.

Tabela 5

Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu III fazy u pacjentów z nowo

zdiagnozowaną PBSz w fazie przewlekłej

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

Potwierdzoną pełną odpowiedź cytogenetyczną (cCCyR) definiuje się jako odpowiedź

odnotowaną w dwóch kolejnych oznaczeniach (w odstępie co najmniej 28 dni).

Dazatynib

N=259

Imatynib

N=260

Wartość p

Wskaźnik odpowiedzi (95% CI)

Odpowiedź cytogenetyczna

w ciągu 12 miesięcy

cCCyR

76,8% (71,2–81,8)

66,2% (60,1–71,9)

p< 0,007*

cCCyR

85,3% (80,4-89,4)

73,5% (67,7-78,7)

w ciągu 24 miesięcy

cCCyRa

80,3%

74,2%

cCCyR

87,3%

82,3%

w ciągu 36 miesięcy

cCCyR

82,6%

77,3%

cCCyR

88,0%

83,5%

w ciągu 48 miesięcy

cCCyR

82,6%

78,5%

cCCyR

87,6%

83,8%

w ciągu 60 miesięcy

cCCyR

83,0%

78,5%

cCCyR

88,0%

83,8%

Większa odpowiedź

molekularna

c

12 miesięcy

52,1% (45,9–58,3)

33,8% (28,1–39,9)

p< 0,00003*

24 miesiące

64,5% (58,3-70,3)

50% (43,8-56,2)

36 miesięcy

69,1% (63,1-74,7)

56,2% (49,9-62,3)

48 miesięcy

75,7% (70,0-80,8)

62,7% (56,5-68,6)

60 miesięcy

76,4% (70,8-81,5)

64,2% (58,1-70,1)

p=0,0021

Współczynnik ryzyka (HR)

w ciągu 12 miesięcy (99,99% CI)

Czas do cCCyR

1,55 (1,0-2,3)

p< 0,0001*

Czas do MMR

2,01 (1,2-3,4)

p< 0,0001*

Trwałość cCCyR

0,7 (0,4-1,4)

p< 0,035

w ciągu 24 miesięcy (95% CI)

Czas do cCCyR

1,49 (1,22-1,82)

Czas do MMR

1,69 (1,34-2,12)

Trwałość cCCyR

0,77 (0,55-1,10)

w ciągu 24 miesięcy (95% CI)

Czas do cCCyR

1,48 (1,22-1,80)

Czas do MMR

1,59 (1,28-1,99)

Trwałość cCCyR

0,77 (0,53-1,11)

w ciągu 48 miesięcy (95% CI)

Czas do cCCyR

1,45 (1,20-1,77)

Czas do MMR

1,55 (1,26-1,91)

Trwałość cCCyR

0,81 (0,56-1,17)

w ciągu 60 miesięcy (95% CI)

Czas do cCCyR

1,46 (1,20-1,77)

p=0,0001

Czas do MMR

1,54 (1,25-1,89)

p<0,0001

Trwałość cCCyR

0,79 (0,55-1,13)

p=0,1983

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

Pełną odpowiedź cytogenetyczną (CCyR) ocenia się na podstawie jednorazowej oceny

cytogenetycznej szpiku.

Większą odpowiedź molekularną (w dowolnym czasie) definiowano według współczynnika

BCR-ABL ≤0,1% w oznaczeniu metodą RQ-PCR w próbkach krwi obwodowej ze standaryzacją

wg skali międzynarodowej. Wyniki przedstawiają łączne wskaźniki reprezentujące minimalny

okres obserwacji w ciągu określonego czasu.

Dostosowany do skali Hasforda I wskazujący istotność statystyczną przy określonym wcześniej

nominalnym poziomie istotności.

CI = przedział ufności

U pacjentów z potwierdzoną CCyR mediana czasu do wystąpienia cCCyR po 60-miesięcznej

obserwacji wynosiła 3,1 miesiąca w grupie otrzymującej dazatynib i 5,8 miesiąca w grupie

otrzymującej imatynib. U pacjentów z MMR mediana czasu do uzyskania MMR po 60-miesięcznej

obserwacji wynosiła 9,3 miesiąca w grupie otrzymującej dazatynib i 15,0 miesięcy w grupie

otrzymującej imatynib. Wyniki te są zgodne z wynikami uzyskanymi po 12, 24 i 36 miesiącach.

Czas do uzyskania odpowiedzi MMR przedstawiono graficznie na rycinie 1. Czas do uzyskania MMR

był u pacjentów leczonych dazatynibem niezmiennie krótszy niż u pacjentów leczonych imatynibem.

Rycina 1

Estymator czasu Kaplana-Meiera do większej odpowiedzi molekularnej (MMR)

ODSETEK RESPONDENTÓW

MIESIĄCE

Dazatynib

Imatynib



Cenzurowane

Cenzurowane

GRUPA

# RESPONDENCI / # RANDOMIZOWANI

WSPÓŁCZYNNIK RYZYKA

(95% CI)

Dazatynib

198/259

Imatynib

167/260

Dazatynib wobec imatynibu

1,54 (1,25 – 1,89)

Wskaźniki cCCyR w grupach leczonych, odpowiednio, dazatynibem i imatynibem w ciągu 3 miesięcy

(54% i 30%), 6 miesięcy (70% i 56%), 9 miesięcy (75% i 63%), 24 miesięcy (80% i 74%),

36 miesięcy (83% i 77%), 48 miesięcy (83% i 79%) i 60 miesięcy (83% i 79%) były zgodne

z pierwszorzędowym punktem końcowym. Wskaźniki MMR w grupach leczonych, odpowiednio,

dazatynibem i imatynibem w ciągu 3 miesięcy (8% i 0,4%), 6 miesięcy (27% i 8%), 9 miesięcy (39%

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

i 18%), 12 miesięcy (46% i 28%), 24 miesięcy (64% i 46%), 36 miesięcy (67% i 55%), 48 miesięcy

(73% i 60%) i 60 miesięcy (76% i 64%) były także zgodne z pierwszorzędowym punktem końcowym.

Wskaźniki MMR w poszczególnych punktach czasowych przedstawiono graficznie na rycinie 2.

Wskaźniki MMR były stale wyższe u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu z pacjentami

leczonymi imatynibem.

Rycina 2

Wskaźniki MMR w czasie – wszyscy poddani randomizacji pacjenci w badaniu III

fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej

Dazatynib 100 mg raz na dobę

---------- Imatynib 400 mg raz na dobę

Odsetek pacjentów osiągających współczynnik BCR-ABL ≤0,01% (zmniejszenie 4-log) w dowolnym

czasie był większy w grupie otrzymującej dazatynib niż w grupie otrzymującej imatynib (54,1%

versus

45%). Odsetek pacjentów osiągających współczynnik BCR-ABL ≤0,0032% (zmniejszenie

4,5-log) w dowolnym czasie był większy w grupie w grupie otrzymującej dazatynib niż w grupie

otrzymującej imatynib (44%

versus

34%).

Wskaźniki MR4.5 w czasie przedstawiono graficznie na rycinie 3. Odsetki MR4.5 w czasie były stale

wyższe u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi imatynibem.

Rycina 3

Wskaźniki MR4.5 w czasie – wszyscy poddani randomizacji pacjenci w badaniu III

fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

Dazatynib 100 mg raz na dobę

---------- Imatynib 400 mg raz na dobę

Wskaźnik MMR w każdym czasie, w każdej z grup ryzyka określonych przez wskaźnik Hasforda był

większy w grupie leczonych produktem SPRYCEL w porównaniu z grupą leczonych imatynibem

(niskiego ryzyka: 90% i 69%; pośredniego ryzyka: 71% i 65%; wysokiego ryzyka: 67% i 54%,

odpowiednio).

W dodatkowej analizie, więcej pacjentów leczonych dazatynibem (84%) uzyskało wczesną

odpowiedź molekularną (definiowaną jako poziom BCR-ABL ≤10% po 3 miesiącach) w porównaniu

do pacjentów leczonych imatynibem (64%). Pacjenci uzyskujący wczesną odpowiedź molekularną

mieli mniejsze ryzyko transformacji, wyższy wskaźnik czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS)

oraz wyższy wskaźnik całkowitego przeżycia (OS), jak przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6

Pacjenci leczeni dazatynibem z BCR-ABL ≤10% i >10% po 3 miesiącach

Dazatynib N=235

Pacjenci z BCR-ABL ≤10%

po 3 miesiącach

Pacjenci z BCR-ABL >10%

po 3 miesiącach

Odsetek pacjentów (%)

198 (84,3)

37 (15,7)

Transformacja po 60 miesiącach,

n/N (%)

6/198 (3,0)

5/37 (13,5)

Wskaźnik PFS po 60 miesiącach

(95% CI)

92,0% (89,6, 95,2)

73,8% (52,0, 86,8)

Wskaźnik OS po 60 miesiącach

(95% CI)

93,8% (89,3, 96,4)

80,6% (63,5, 90,2)

Wartość OS w poszczególnych punktach czasowych przedstawiono graficznie na rycinie 4. Wartość

OS była stale wyższa wśród pacjentów leczonych dazatynibem, u których osiągnięto poziom BCR-

ABL ≤10% po 3 miesiącach, niż wśród pacjentów, u których nie osiągnięto takiego poziomu.

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

Rycina 4

Orientacyjny wykres całkowitego czasu przeżycia dla dazatynibu w zależności od

poziomu BCR-ABL (≤10% lub >10%) po 3 miesiącach w badaniu III fazy

z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej

≤10%

>10%



Cenzurowane

Cenzurowane

GRUPA

# ZGONY / # Pacjenci

MEDIANA

(95% CI)

WSPÓŁCZYNNIK RYZYKA

(95% CI)

<10%

14/198

.(.-.)

<10%

8/37

.(.-.)

0,29 (0,12 – 0,69)

Progresję choroby definiowano jako zwiększenie liczby krwinek białych mimo odpowiedniego

postępowania terapeutycznego, utratę całkowitej odpowiedzi hematologicznej (ang. complete

haematologic response, CHR), częściowej CyR lub CCyR, progresję do fazy akceleracji lub przełomu

blastycznego albo zgon. Szacowany 60-miesięczny odsetek przeżyć wolnych od progresji wynosił

88,9% (CI: 84% - 92,4%) zarówno w grupie dazatynibu, jak i imatynibu. Po 60 miesiącach przejście

do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego występowało u mniejszej liczby pacjentów leczonych

dazatynibem (n=8; 3%) niż pacjentów leczonych imatynibem (n=15; 5,8%). Szacowany

60-miesięczny odsetek przeżyć pacjentów leczonych dazatynibem i imatynibem wynosił,

odpowiednio 90,9% (CI: 86,6% - 93,8%) i 89,6% (CI: 85,2% - 92,8%). Nie było różnic między

dazatynibem a imatynibem w odniesieniu do całkowitego czasu przeżycia (OS) (HR 1,01; 95% CI:

0,58 - 1,73; p=0,9800) i czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) (HR 1,00; 95% CI: 0,58 - 1,72;

p=0,9998).

W przypadku zgłoszenia progresji choroby lub przerwania leczenia dazatynibem albo imatynibem

przeprowadzono sekwencjonowanie BCR-ABL na próbkach krwi pacjentów, o ile były dostępne.

W obu grupach terapeutycznych zaobserwowano podobne wskaźniki mutacji. Mutacje wykryte

u pacjentów leczonych dazatynibem obejmowały T315I, F317I/L i V299L. W grupie pacjentów

leczonych imatynibem stwierdzono inny zakres mutacji. Na podstawie danych

in vitro

wydaje się, że

dazatynib nie jest aktywny wobec mutacji T315I.

Faza przewlekła CML - Oporność lub nietolerancja wcześniejszego leczenia imatynibem

U pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu przeprowadzono dwa badania kliniczne.

Pierwszorzędnym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w tych badaniach była duża

odpowiedź cytogenetyczna (ang. major cytogenetic response, MCyR).

Badanie 1

Przeprowadzono otwarte, randomizowane, nieporównawcze, wieloośrodkowe badanie u pacjentów po

niepowodzeniu wstępnego leczenia imatynibem w dawce 400 lub 600 mg. Pacjentów przydzielono

losowo (2:1) do grupy otrzymującej dazatynib (70 mg dwa razy na dobę) lub imatynib (400 mg dwa

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

razy na dobę). Zmiana na alternatywne ramię badania było możliwe, jeśli u pacjentów wykazano

progresję choroby lub nietolerancję leczenia, której nie można było opanować przez modyfikację

dawki. Pierwszorzędnym punktem końcowym była MCyR w 12. tygodniu. Uzyskano wyniki od 150

pacjentów: 101 było przydzielonych do grupy otrzymującej dazatynib, a 49 do grupy otrzymującej

imatynib (wszyscy byli oporni na imatynib). Mediana czasu od rozpoznania do randomizacji wynosiła

64 miesiące w grupie dazatynibu i 52 miesiące w grupie imatynibu.

Wszyscy pacjenci byli wcześniej intensywnie leczeni. Po wcześniejszej terapii imatynibem całkowitą

odpowiedź hematologiczną (CHR) uzyskano u 93% wszystkich pacjentów. Wcześniejszą dużą

odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) po leczeniu imatynibem osiągnęło 28% pacjentów w ramieniu

dazatynibu i 29% pacjentów w ramieniu imatynibu. Mediana czasu leczenia wyniosła 23 miesiące

w grupie dazatynibu (44% pacjentów leczonych >24 miesiące do chwili obecnej) oraz 3 miesiące dla

imatynibu (10% pacjentów leczonych >24 miesiące do chwili obecnej). Przed przeniesieniem do

innego ramienia leczenia 93% pacjentów w ramieniu dazatynibu i 82% pacjentów w ramieniu

imatynibu osiągnęło całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR).

Po 3 miesiącach dużą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) obserwowano częściej w ramieniu

dazatynibu (36%) niż w ramieniu imatynibu (29%). Co ważne, w ramieniu dazatynibu 22% pacjentów

osiągnęło całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (CCyR), podczas gdy w ramieniu imatynibu taką

odpowiedź osiągnęło tylko 8% pacjentów. Po dłuższym leczeniu i okresie obserwacji (mediana

24 miesięcy) MCyR osiągnęło 53% pacjentów leczonych dazatynibem (CCyR u 44%) i 33%

pacjentów leczonych imatynibem (CCyR u 18%) przed przeniesieniem do innego ramienia leczenia.

Spośród pacjentów, którzy przed włączeniem do badania otrzymywali imatynib w dawce 400 mg,

MCyR osiągnęło 61% pacjentów otrzymujących dazatynib i 50% pacjentów otrzymujących imatynib.

Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, odsetek pacjentów, u których MCyR utrzymała się przez

1 rok, wynosił 92% (95% CI: [85%-100%]) dla dazatynibu (CCyR 97%, 95% CI: [92%-100%]) i 74%

(95% CI: [49%-100%]) dla imatynibu (CCyR 100%). Odsetek pacjentów, u których MCyR utrzymał

się przez 18 miesięcy, wynosił 90% (95% CI: [82%-98%]) dla dazatynibu (CCyR 94%, 95% CI:

[87%-100%]) i 74% (95% CI: [49%-100%]) dla imatynibu (CCyR 100%).

Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, odsetek pacjentów z rocznym okresem przeżycia bez

postępu choroby (PFS) wynosił 91% (95% CI: [85%-97%]) dla dazatynibu i 73% (95% CI: [54%-

91%]) dla imatynibu, a pacjentów z dwuletnim PFS wynosił 86% (95% CI: [78%-93%]) dla

dazatynibu i 65% (95% CI: [43%-87%]) dla imatynibu.

Niepowodzenie leczenia (zdefiniowane jako progresja choroby lub przeniesienie do innego programu

leczenia [brak odpowiedzi, nietolerancja badanego produktu leczniczego itp.]) odnotowano u 43%

pacjentów otrzymujących dazatynib i u 82% pacjentów otrzymujących imatynib.

Procent większej odpowiedzi molekularnej (definiowanej jako BCR-ABL/kontrolowane transkrypty

≤0,1% przez RQ-PCR w próbkach krwi obwodowej) przed przeniesieniem do innego ramienia

leczenia wynosił 29% dla dazatynibu i 12% dla imatynibu.

Badanie 2

Przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte, jednoramienne badanie u pacjentów z opornością lub

nietolerancją imatynibu (tj. u pacjentów, u których w czasie leczenia imatynibem wystąpiły istotne

objawy toksyczności, uniemożliwiające dalsze leczenie).

Łącznie 387 pacjentów otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (288 z opornością

na imatynib i 99 nietolerujących imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do rozpoczęcia

leczenia wyniosła 61 miesięcy. Większość pacjentów (53%) otrzymywała wcześniej imatynib przez

ponad 3 lata. Większość pacjentów z opornością (72%) otrzymywała >600 mg imatynibu. Poza

imatynibem 35% pacjentów otrzymywało wcześniej chemioterapię cytotoksyczną, 65% otrzymywało

wcześniej interferon, a 10% poddanych było wcześniej przeszczepieniu komórek macierzystych

szpiku. U 38% pacjentów stwierdzono obecność podstawowych mutacji o znanej odpowiedzialności

za oporność na imatynib. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 24 miesiące (przy 51%

pacjentów leczonych >24 miesiące do chwili obecnej). Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

w tabeli 7. MCyR osiągnięto u 55% pacjentów opornych na imatynib i u 82% pacjentów, którzy nie

tolerowali imatynibu. Po minimalnym czasie obserwacji wynoszącym 24 miesiące, u 21 z 240

pacjentów, którzy osiągnęli dużą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR), stwierdzono progresję choroby

i u tych pacjentów nieosiągnięta została mediana czasu trwania dużej odpowiedzi cytogenetycznej

(MCyR).

Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera 95% (95% CI: [92%-98%]) pacjentów utrzymała MCyR

przez 1 rok, a 88% (95% CI: [83%-93%]) przez 2 lata. Odsetek pacjentów, u których CCyR utrzymał

się przez 1 rok, wynosił 97% (95% CI: [94%-99%]), a przez 2 lata 90% (95% CI: [86%-95%]).

42% pacjentów z opornością na imatynib, którzy nie uzyskali wcześniej MCyR po zastosowaniu

imatynibu (n=188), uzyskało MCyR po podaniu dazatynibu.

U 38% pacjentów włączonych do tego badania stwierdzono 45 różnych typów mutacji BCR-ABL.

Całkowitą odpowiedź hematologiczną lub MCyR uzyskano u pacjentów z licznymi typami mutacji

BCR-ABL związanymi z opornością na imatynib, z wyjątkiem T315I. Procent MCyR w 2. roku był

podobny bez względu na to, czy na początku leczenia pacjenci mieli mutacje BCR-ABL, P-loop

mutacje, czy nie mieli mutacji (odpowiednio 63%, 61% i 62%).

Dla pacjentów z opornością na imatynib przewidywany PFS wynosił 88% (95% CI: [84%-92%]) dla

1 roku i 75% (95% CI: [69%-81%]) dla 2 lat. Dla pacjentów, którzy nie tolerują imatynibu,

przewidywany PFS wynosił 98% (95% CI: [95%-100%]) dla 1 roku i 94% (95% CI: [88%-99%]) dla

2 lat.

Większa odpowiedź molekularna po 24 miesiącach wynosiła 45% (35% u pacjentów opornych na

imatynib i 74% u pacjentów nietolerujących imatynibu).

Faza akceleracji CML

U pacjentów wykazujących oporność lub nietolerancję imatynibu przeprowadzono wieloośrodkowe,

otwarte, jednoramienne badanie. Łącznie 174 pacjentów otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa

razy na dobę (161 z opornością i 13 z nietolerancją imatynibu). Mediana czasu od momentu

rozpoznania do rozpoczęcia leczenia wynosiła 82 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem

wyniosła 14 miesięcy (przy 31% pacjentów leczonych >24 miesiące do chwili obecnej).

Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 46% (oceniony

u 41 pacjentów z CCyR). Inne wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 7.

Mieloblastyczna postać przełomu blastycznego CML

U pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte,

jednoramienne badanie. Łącznie 109 pacjentów otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na

dobę (99 z opornością i 10 z nietolerancją imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do

rozpoczęcia leczenia wynosił 48 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła

3,5 miesiąca (przy 12% pacjentów leczonych >24 miesiące do chwili obecnej). Współczynnik

większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 68% (oceniony u 19 pacjentów

z CCyR). Inne wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 7.

Limfoblastyczna postać przełomu blastycznego CML i ALL Ph+

U pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML oraz z ALL Ph+, z opornością

lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte,

jednoramienne badanie. Łącznie 48 pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego

CML otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (42 z opornością i 6 z nietolerancją

imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do rozpoczęcia leczenia wynosiła 28 miesięcy.

Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3 miesiące (przy 2% pacjentów leczonych

>24 miesiące do chwili obecnej). Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach

wynosił 50% (oceniony u wszystkich 22 leczonych pacjentów z CCyR). Dodatkowo 46 pacjentów

z ALL Ph+ otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (44 z opornością i 2

z nietolerancją imatynibu). Mediana czasu od momentu rozpoznania do rozpoczęcia leczenia wynosiła

18 miesięcy. Mediana czasu leczenia dazatynibem wyniosła 3 miesiące (przy 7% pacjentów

leczonych >24 miesiące do chwili obecnej). Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

24 miesiącach wynosił 52% (oceniony u wszystkich 25 leczonych pacjentów z CCyR). Inne wyniki

skuteczności przedstawiono w tabeli 7. Warto zauważyć, że szybko osiągano dużą odpowiedź

hematologiczną (MaHR) (w większości przypadków w ciągu 35 dni od pierwszej dawki dazatynibu

dla pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML oraz w ciągu 55 dni dla

pacjentów z ALL Ph+).

Tabela 7

Skuteczność dazatynibu w jednoramiennych badaniach klinicznych II fazy

Faza

przewlekła

(n=387)

Faza

akceleracji

(n=174)

Mieloblastyczna

postać przełomu

blastycznego

(n=109)

Limfoblastyczna

postać przełomu

blastycznego

(n=48)

ALL Ph+

(n=46)

Odpowiedź hematologiczna

b

(%)

MaHR (95% CI)

CHR (95% CI)

NEL (95% CI)

91% (88-94)

64% (57-72)

50% (42-58)

14% (10-21)

33% (24-43)

26% (18-35)

7% (3-14)

35% (22-51)

29% (17-44)

6% (1-17)

41% (27-57)

35% (21-50)

7% (1-18)

Czas trwania MaHR (%; ocena wg Kaplana-Meiera)

1 rok

79% (71-87)

71% (55-87)

29% (3-56)

32% (8-56)

2 lata

60% (50-70)

41% (21-60)

10% (0-28)

24% (2-47)

Odpowiedź cytogenetyczna

c

(%)

MCyR (95% CI)

62% (57-67)

40% (33-48)

34% (25-44)

52% (37-67)

57% (41-71)

CCyR (95% CI)

54% (48-59)

33% (26-41)

27% (19-36)

46% (31-61)

54% (39-69)

Przeżycie (%; ocena wg Kaplana-Meiera)

Bez progresji choroby

1 rok

91% (88-94)

64% (57-72)

35% (25-45)

14% (3-25)

21% (9-34)

2 lata

80% (75-84)

46% (38-54)

20% (11-29)

5% (0-13)

12% (2-23)

Łącznie

1 rok

97% (95-99)

83% (77-89)

48% (38-59)

30% (14-47)

35% (20-51)

2 lata

94% (91-97)

72% (64-79)

38% (27-50)

26% (10-42)

31% (16-47)

Dane przedstawione w tej tabeli pochodzą z badań z zastosowaniem dawki początkowej 70 mg dwa

razy na dobę. Zalecana dawka początkowa, patrz punkt 4.2.

Pogrubionym drukiem przedstawiono wyniki dla pierwszorzędowych punktów końcowych.

Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie odpowiedzi potwierdzone po 4 tygodniach):

duża odpowiedź hematologiczna (MaHR) = całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR) + brak

objawów białaczki (NEL - no evidence of leukemia).

CHR (faza przewlekła CML): liczba krwinek białych (WBC) ≤GGN laboratoryjnej w danej

instytucji, liczba płytek krwi <450 000/mm

, brak blastów lub promielocytów we krwi obwodowej,

<5% mielocytów oraz metamielocytów we krwi obwodowej, <20% bazofilów we krwi obwodowej

oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem.

CHR (zaawansowana CML/ALL Ph+): WBC ≤górnej granicy normy laboratoryjnej w danej

instytucji, ANC ≥1000/mm

, liczba płytek krwi ≥100 000/mm

, brak blastów lub promielocytów

we krwi obwodowej, liczba blastów w szpiku ≤5%, <5% mielocytów i metamielocytów we krwi

obwodowej, <20% bazofilów we krwi obwodowej oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem.

NEL: te same kryteria, jak dla CHR, ale ANC ≥500/mm

i <1000/mm

lub liczba płytek krwi

≥20 000/mm

i ≤100000/mm

Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: całkowita (0% metafaz Ph+) lub częściowa (>0%-35%).

MCyR (0%–35%) obejmuje zarówno odpowiedź całkowitą, jak i częściową.

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

n/a = nie dotyczy; CI = przedział ufności; GGN = górna granica normy.

Nie oceniono w pełni wyników uzyskanych u biorców szpiku po leczeniu dazatynibem.

Badania kliniczne III fazy u pacjentów z CML w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie

przełomu blastycznego i ALL Ph+, którzy byli oporni lub nie tolerowali imatynibu

Przeprowadzono dwa randomizowane, otwarte badania porównujące skuteczność dazatynibu

podawanego raz na dobę i dazatynibu podawanego dwa razy na dobę. Opisane niżej wyniki pochodzą

z co najmniej 2- i 7-letniej obserwacji po rozpoczęciu leczenia dazatynibem.

Badanie 1

W badaniu fazy przewlekłej CML pierwszorzędowym punktem końcowym był MCyR u pacjentów

z opornością na imatynib. Głównym drugorzędowym punktem końcowym był MCyR podzielony

przez dawkę dobową u pacjentów z opornością na imatynib. Do innych drugorzędowych punktów

końcowych należały: czas trwania MCyR, PFS i całkowity czas przeżycia. Łącznie 670 pacjentów,

z których 497 było opornych na imatynib, przydzielono losowo do grup otrzymujących dazatynib

w dawce 100 mg raz na dobę, 140 mg raz na dobę, 50 mg dwa razy na dobę lub 70 mg dwa razy na

dobę. Mediana czasu trwania leczenia wszystkich pacjentów nadal leczonych z co najmniej 5-letnim

okresem obserwacji (n=205) wynosiła 59 miesięcy (zakres 28-66 miesięcy). Mediana czasu leczenia

wszystkich pacjentów po 7-letniej obserwacji wynosiła 29,8 miesiąca (zakres <1-92,9 miesiąca).

Skuteczność osiągnięto we wszystkich grupach leczonych dazatynibem podawanym raz na dobę:

w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego (różnica w MCyR 1,9%; przy 95%

przedziale ufności [-6,8% - 10,6%]) wykazano porównywalną skuteczność (nie stwierdzono

mniejszej) z podawaniem 2 razy na dobę; jednak przy dawkowaniu 100 mg raz na dobę wykazano

większe bezpieczeństwo i tolerancję. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabelach 8 i 9.

Tabela 8

Skuteczność dazatynibu w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania:

oporność lub nietolerancja imatynibu w fazie przewlekłej CML (wyniki po 2

latach)

a

Wyniki odnotowane po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej 100 mg raz na dobę.

Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie odpowiedzi potwierdzone po 4 tygodniach):

całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR) (faza przewlekła CML): liczba krwinek białych

(WBC) ≤GGN laboratoryjnej w danej instytucji, liczba płytek krwi <450 000/mm

, brak blastów

lub promielocytów we krwi obwodowej, <5% mielocytów oraz metamielocytów we krwi

obwodowej, liczba bazofilów we krwi obwodowej <20% oraz brak ognisk białaczkowych poza

szpikiem.

Wszyscy pacjenci

n=167

Pacjenci z opornością na imatynib

n=124

Odpowiedź hematologiczna

b

(%) (95% CI)

92% (86–95)

Odpowiedź cytogenetyczna

c

(%) (95% CI)

MCyR

Wszyscy pacjenci

63% (56–71)

Pacjenci z opornością na imatynib

59% (50–68)

CCyR

Wszyscy pacjenci

50% (42–58)

Pacjenci z opornością na imatynib

44% (35–53)

Większa odpowiedź molekularna u pacjentów uzyskujących CCyR

d

(%) (95% CI)

Wszyscy pacjenci

69% (58–79)

Pacjenci z opornością na imatynib

72% (58–83)

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: całkowita (0% metafaz Ph+) lub częściowa (>0%–35%).

Duża odpowiedź cytogenetyczna (MCyR) (0%–35%) obejmuje zarówno odpowiedź całkowitą, jak

i częściową.

Kryteria większej odpowiedzi molekularnej: określona jako współczynnik BCR-ABL/gen

kontrolny ≤0,1% oznaczony metodą RQ-PCR w próbkach krwi obwodowej.

Tabela 9

Długotrwała skuteczność dazatynibu w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji

dawkowania: pacjenci z CML w fazie przewlekłej z opornością lub nietolerancją

imatynibu

a

Minimalny okres obserwacji

1 rok

2 lata

5 lat

7 lat

Większa odpowiedź molekularna

Wszyscy pacjenci

37% (57/154)

44% (71/160)

46% (73/160)

Pacjenci z opornością na imatynib

35% (41/117)

42% (50/120)

43% (51/120)

Pacjenci nietolerujący imatynibu

43% (16/37)

53% (21/40)

55% (22/40)

Przeżycie bez progresji choroby

Wszyscy pacjenci

90% (86, 95)

80% (73, 87)

51% (41, 60)

42% (33, 51)

Pacjenci z opornością na imatynib

88% (82, 94)

77% (68, 85)

49% (39, 59)

39% (29, 49)

Pacjenci nietolerujący imatynibu

97% (92, 100)

87% (76, 99)

56% (37, 76)

51% (32, 67)

Całkowity czas przeżycia

Wszyscy pacjenci

96% (93, 99)

91% (86, 96)

78% (72, 85)

65% (56, 72)

Pacjenci z opornością na imatynib

94% (90, 98)

89% (84, 95)

77% (69, 85)

63% (53, 71)

Pacjenci nietolerujący imatynibu

100% (100, 100)

95% (88, 100)

82% (70, 94)

70% (52, 82)

Wyniki uzyskane po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej 100 mg raz na dobę.

Progresję definiowano jako zwiększenie liczby białych krwinek (WBC), utratę CHR lub MCyR,

zwiększenie metafaz Ph+ o ≥30%, potwierdzoną chorobę AP/BP lub zgon. PFS oceniano według

zasad zgodnych z zaplanowanym leczeniem, a pacjentów obserwowano pod względem zdarzeń,

łącznie z kolejną terapią.

Na podstawie oceny wg Kaplana-Meiera, odsetek pacjentów otrzymujących dazatynib w dawce

100 mg raz na dobę, którzy utrzymali MCyR przez 18 miesięcy, wynosił 93% (95% CI: [88%-98%]).

Skuteczność oceniano również u pacjentów, którzy nie tolerowali imatynibu. W tej populacji

pacjentów, którzy otrzymywali 100 mg raz na dobę, MCyR uzyskano u 77%, a CCyR u 67%.

Badanie 2

W badaniu fazy zaawansowanej CML i ALL Ph+ pierwszorzędowym punktem końcowym była

MaHR. Łącznie 611 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej dazatynib w dawce

140 mg raz na dobę lub 70 mg dwa razy na dobę. Mediana czasu leczenia wynosiła około 6 miesięcy

(zakres 0,03–31 miesięcy).

W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego określającego skuteczność, dawkowanie raz

na dobę miało porównywalną skuteczność (nie stwierdzono mniejszej) z dawkowaniem dwa razy na

dobę (różnica MaHR 0,8%; przy 95% przedziale ufności [-7,1% - 8,7%]); jednak podczas

dawkowania 140 mg raz na dobę wykazano większe bezpieczeństwo i tolerancję. Wskaźniki

odpowiedzi przedstawiono w tabeli 10.

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

Tabela 10

Skuteczność dazatynibu w badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania:

faza zaawansowana CML i ALL Ph+ (wyniki po 2 latach)

a

Faza akceleracji

(n=158)

Mieloblastyczna postać

przełomu blastycznego

(n=75)

Limfoblastyczna postać

przełomu blastycznego

(n=33)

ALL Ph+

(n=40)

MaHR

b

(95% CI)

(59-74)

(18-40)

(26-61)

(23-54)

b

(95%

(40-56)

(10-28)

(9-39)

(19-49)

b

(95% CI)

(13-26)

(5-20)

(9-39)

(1-17)

MCyR

c

(95% CI)

(31-47)

(18-40)

(34-69)

(54-83)

CCyR

(95% CI)

(25-40)

(10-28)

(23-58)

(34-66)

Wyniki zgłaszane po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej 140 mg raz na dobę (patrz punkt

4.2).

Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie odpowiedzi potwierdzone po 4 tygodniach):

duża odpowiedź hematologiczna (MaHR) = całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR) + brak

objawów białaczki (NEL).

CHR: liczba krwinek białych (WBC) ≤GGN laboratoryjnej w danej instytucji, ANC ≥1000/mm

liczba płytek krwi <100 000/mm

, brak blastów lub promielocytów we krwi obwodowej, liczba

blastów w szpiku ≤5%, <5% mielocytów i metamielocytów we krwi obwodowej, <20% bazofilów

we krwi obwodowej oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem.

NEL: te same kryteria, jak dla CHR, ale ANC ≥500/mm

i <1000/mm

lub liczba płytek krwi

≥20 000/mm

i ≤100 000/mm

MCyR obejmuje odpowiedź całkowitą (0% metafaz Ph+) i częściową (>0%–35%).

CI = przedział ufności; GGN = górna granica normy.

U pacjentów z CML w fazie akceleracji leczonych dazatynibem w dawce 140 mg raz na dobę nie

osiągnięto mediany MaHR ani mediany całkowitego przeżycia, a mediana PFS wynosiła 25 miesięcy.

U pacjentów z mieloblastyczną postacią przełomu blastycznego leczonych dazatynibem w dawce

140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 8 miesięcy, mediana PFS wynosiła 4 miesiące,

a mediana całkowitego przeżycia 8 miesięcy. U pacjentów z limfoblastyczną postacią przełomu

blastycznego leczonych dazatynibem w dawce 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła

5 miesięcy, mediana PFS wynosiła 5 miesięcy, a mediana całkowitego przeżycia wynosiła

11 miesięcy.

U pacjentów z ALL Ph+ otrzymujących dazatynib w dawce 140 mg raz na dobę mediana MaHR

wynosiła 5 miesięcy, mediana PFS wynosiła 4 miesiące, a mediana całkowitego przeżycia 7 miesięcy.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dazatynibu w jednej

lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem

Philadelphia (translokacją BCR-ABL) i ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia

(translokacją BCR-ABL) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2)

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę dazatynibu oceniano u 229 zdrowych dorosłych osób i u 84 pacjentów.

Wchłanianie

U pacjentów dazatynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym, a maksymalne stężenie osiąga

po 0,5–3 godzinach. Po podaniu doustnym zwiększenie średniej ekspozycji (AUC

) jest prawie

proporcjonalne do zwiększenia dawki w zakresie dawek od 25 mg do 120 mg dwa razy na dobę.

Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu u pacjentów wynosi w przybliżeniu 5–6 godzin.

U zdrowych osób podanie dazatynibu 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym w jednorazowej dawce

100 mg spowodowało zwiększenie o 14% średniej wartości AUC. Posiłek z małą zawartością tłuszczu

podany 30 minut przed przyjęciem dazatynibu powodował zwiększenie średniej wartości AUC

o 21%. Obserwowany wpływ pożywienia nie jest przyczyną klinicznie znaczących zmian ekspozycji.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji dazatynibu u pacjentów jest duża (2505 l), co wskazuje na rozległą dystrybucję

w przestrzeni pozanaczyniowej. Z badań

in vitro

wynika, że dazatynib w klinicznie istotnych

stężeniach wiąże się z białkami osocza w około 96%.

Metabolizm

Dazatynib jest u ludzi w znacznym stopniu metabolizowany z udziałem licznych enzymów. Po

podaniu zdrowym osobom 100 mg dazatynibu znakowanego

C, dazatynib w postaci niezmienionej

stanowił 29% całej radioaktywności oznaczonej w osoczu. Stężenie w osoczu i aktywność oznaczana

in vitro

wskazuje, że mało prawdopodobne jest, aby metabolity dazatynibu odgrywały istotną rolę

w obserwowanym działaniu farmakologicznym produktu leczniczego. Głównym enzymem

odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest CYP3A4.

Wydalanie

Dazatynib wydalany jest przede wszystkim w kale, głównie w postaci metabolitów. Po doustnym

podaniu pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego

C, około 89% tej dawki wydalone zostało

w ciągu 10 dni, a 4% radioaktywności stwierdzano w moczu i 85% w kale. Niezmieniony dazatynib

stanowił 0,1% całości wydalanej w moczu i 19% całości wydalanej w kale, zaś pozostałą część

stanowiły metabolity.

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu po podaniu jednorazowym

oceniono u 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano dawkę 50 mg

oraz u 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano dawkę 20 mg. Wyniki

porównano z wynikami uzyskanymi u odpowiednio dobranych zdrowych osób, którym podano 70 mg

dazatynibu. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, u pacjentów

z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby średnie wartości C

i AUC dazatynibu

(dostosowane do dawki 70 mg) były zmniejszone odpowiednio o 47% i 8%, zaś u osób z ciężkimi

zaburzeniami czynności wątroby zmniejszone były odpowiednio o 43% i 28% (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Dazatynib i jego metabolity są w minimalnym stopniu wydalane przez nerki.

5.3

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Profil bezpieczeństwa dazatynibu oceniano w szeregu nieklinicznych badań

in vitro

in vivo

u myszy,

szczurów, małp i królików.

Główne działanie toksyczne dotyczyło przewodu pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego.

Toksyczne działanie na przewód pokarmowy u szczurów i małp było czynnikiem ograniczającym

dawkę, gdyż u obu gatunków jelito było narządem docelowym. U szczurów minimalne do lekkiego

zmniejszenie wartości parametrów czerwonokrwinkowych przebiegało ze zmianami dotyczącymi

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

szpiku kostnego. Podobne zmiany występowały, choć rzadziej, u małp. Toksyczne działanie na układ

limfatyczny u szczurów obejmowało zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych,

śledzionie i grasicy oraz zmniejszenie masy narządów limfoidalnych. Zmiany dotyczące przewodu

pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego były odwracalne i ustępowały po przerwaniu

leczenia.

Zmiany w nerkach u małp otrzymujących dazatynib przez okres do 9 miesięcy ograniczały się do

zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek. W badaniu toksyczności po podaniu jednorazowym

u małp zaobserwowano krwotok skórny. Działania tego nie odnotowano w badaniach po podaniu

wielokrotnym u małp lub u szczurów. U szczurów dazatynib hamował agregację płytek krwi

in vitro

i wydłużał czas krwawienia

in vivo

, lecz nie powodował samoistnych krwotoków.

Badania działania dazatynibu

in vitro

na kanał potasowy hERG i na włókna Purkinjego wskazują na

możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednak w badaniu

in vivo

po podaniu

pojedynczej dawki dazatynibu małpom

z zachowaną świadomością nie stwierdzono zmian odstępu

QT ani innych zmian w telemetrycznie uzyskanym zapisie EKG.

Nie wykazano działania mutagennego dazatynibu w badaniach

in vitro

na komórkach bakteryjnych

(test Amesa) ani działania genotoksycznego w teście mikrojądrowym

in vivo

u szczurów. Dazatynib

wywoływał

in vitro

efekt klastogenny na dzielące się komórki jajnika chomika chińskiego.

W standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów dazatynib nie

wpływał na płodność samców i samic, ale w dawkach powodujących ekspozycję zbliżoną do

ekspozycji uzyskiwanej u ludzi w warunkach klinicznych indukował obumieranie płodów.

W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego dazatynib powodował również obumieranie zarodków

ze zmniejszeniem liczebności miotów u szczurów, a także zmiany kośćca płodów u szczurów

i u królików. Działanie takie notowano po zastosowaniu dawek, które nie były toksyczne dla matek,

co wskazuje, że toksyczność dazatynibu jest wybiórcza w okresie od implantacji do zakończenia

organogenezy.

U myszy dazatynib powodował zależną od dawki immunosupresję, którą można było skutecznie

kontrolować zmniejszając dawkę i (lub) zmieniając schemat dawkowania. Dazatynib wykazywał

działanie fototoksyczne w badaniach

in vitro

na mysich fibroblastach, w których oceniano

fototoksyczność w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego. Uznano, że

dazatynib nie ma działania fototoksycznego

in vivo

po jednorazowym podaniu samicom bezwłosych

myszy dawek powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po

podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC).

W trwającym dwa lata badaniu działania rakotwórczego szczurom podawano doustnie dazatynib

w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg mc./dobę. Największa dawka powodowała ekspozycję w osoczu (AUC)

zasadniczo równoważną z ekspozycją u ludzi po podaniu dawki początkowej z zalecanego zakresu od

100 mg do 140 mg na dobę. Odnotowano statystycznie istotne zwiększenie łącznej częstości raka

płaskonabłonkowego i brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki,

a także gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki. Nie wiadomo, jakie znaczenie dla

ludzi mają wyniki badań rakotwórczości u szczurów.

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystaliczna

Laktoza jednowodna

Kroskarmeloza sodowa

Hydroksypropyloceluloza

Magnezu stearynian

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

Otoczka

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek (E 171)

Talk

Glicerolu monostearynian

Sodu laurylosiarczan

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3

Okres ważności

3 lata

6.4

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

Dasatinib Sandoz, 20 mg, Dasatinib Sandoz, 50 mg

Blister z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC (opakowanie kalendarzowe) w tekturowym pudełku.

Blister jednodawkowy z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku.

Butelka z HDPE z PP zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci oraz pojemnikiem

z HDPE zawierającym środek pochłaniający wilgoć (żel krzemionkowy) w tekturowym pudełku.

Tekturowe pudełko zawierające 56 tabletek powlekanych w czterech 14-tabletkowych blistrach

kalendarzowych.

Tekturowe pudełko zawierające 60 x 1 tabletek powlekanych w blistrach jednodawkowych.

Tekturowe pudełko zawierające jedną butelkę z 60 tabletkami powlekanymi.

Dasatinib Sandoz, 80 mg, Dasatinib Sandoz, 100 mg, Dasatinib Sandoz, 140 mg

Blister jednodawkowy z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku.

Butelka z HDPE z PP zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci oraz pojemnikiem

z HDPE zawierającym środek pochłaniający wilgoć (żel krzemionkowy) w tekturowym pudełku.

Tekturowe pudełko zawierające 30 x 1 tabletek powlekanych w blistrach jednodawkowych.

Tekturowe pudełko zawierające jedną butelkę z 30 tabletkami powlekanymi.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Tabletki powlekane składają się z rdzenia tabletki pokrytego otoczką, która chroni personel medyczny

przed narażeniem na substancję czynną. Jeśli jednak tabletki powlekane zostaną nieumyślnie

rozkruszone lub przełamane, personel medyczny powinien nosić w trakcie ich usuwania jednorazowe

rękawiczki chroniące przed kontaktem z chemioterapeutykiem w celu zminimalizowania ryzyka

narażenia skóry na lek.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie

z lokalnymi przepisami.

NL/H/4002/001-002-004-005-006/DC

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

6250 Kundl, Austria

8.

NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Dasatinib Sandoz, 20 mg

Pozwolenie nr

Dasatinib Sandoz, 50 mg

Pozwolenie nr

Dasatinib Sandoz, 80 mg

Pozwolenie nr

Dasatinib Sandoz, 100 mg

Pozwolenie nr

Dasatinib Sandoz, 140 mg

Pozwolenie nr

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Podobne produkty

Wyszukaj powiadomienia związane z tym produktem

Udostępnij tę informację