Darunavir Teva 400 mg tabletki powlekane

Polska - polski - URPL (Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych)

Kup teraz

Składnik aktywny:
Darunavirum
Dostępny od:
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Kod ATC:
J05AE10
INN (International Nazwa):
Darunavirum
Dawkowanie:
400 mg
Forma farmaceutyczna:
tabletki powlekane
Podsumowanie produktu:
60 tabl. w blistrze, 5909991338176, Rpz; 60 tabl. w blistrze perforowanym, 5909991338169, Rpz
Numer pozwolenia:
24193

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika

Darunavir Teva, 400 mg, tabletki powlekane

Darunawir

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona

informacje ważne dla pacjenta.

Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może

zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane

niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielegniarce.

Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

Co to jest lek Darunavir Teva i w jakim celu się go stosuje

Informacje ważne przed zastosowaniem Darunavir Teva

Jak stosować Darunavir Teva

Możliwe działania niepożądane

Jak przechowywać Darunavir Teva

Zawartość opakowania i inne informacje

1.

Co to jest lek Darunavir Teva i w jakim celu się go stosuje

Co to jest lek Darunavir Teva?

Darunavir Teva zawiera substancję czynną darunawir. Darunavir Teva to lek przeciwretrowirusowy,

stosowany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Lek należący do grupy

inhibitorów proteazy. Działanie leku Darunavir Teva polega na zmniejszeniu liczebności wirusa HIV

w organizmie. Wspomaga to układ odpornościowy i zmniejsza ryzyko zapadania na choroby związane

z zakażeniem wirusem HIV.

W jakim celu się go stosuje?

Lek Darunavir Teva 400 miligramów stosowany jest w leczeniu osób dorosłych i dzieci (w wieku od 3 lat

i masie ciała co najmniej 40 kg ) zakażonych wirusem HIV oraz

które wcześniej nie były leczone żadnymi innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

u niektórych pacjentów, którzy stosowali wcześniej leki przeciwretrowirusowe (lekarz to ustali)

Lek Darunavir Teva należy przyjmować w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru i innych leków przeciw

wirusowi HIV. Najkorzystniejszą dla pacjenta kombinację leków ustala lekarz prowadzący.

2.

Informacje ważne przed zastosowaniem leku Darunavir Teva

Kiedy nie stosować leku Darunavir Teva

jeśli pacjent ma

uczulenie

na darunawir, lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku

(wymienione w punkcie 6) lub narytonawir.

jeśli pacjent ma

ciężkie zaburzenia czynności wątroby

. W przypadku wątpliwości dotyczących

dolegliwości wątrobowych i ich charakteru, należy poradzić się lekarza. Może być

konieczne wykonanie pewnych dodatkowych badań.

Nie stosować leku Darunavir Teva z poniżej wymienionymi lekami

W przypadku przyjmowania któregokolwiek z niżej wymienionych leków należy skonsultować się

z lekarzem w kwestii zamiany sposobu leczenia.

Nazwa leku

Zastosowanie leku

awanafil

leczenie zaburzeń erekcji

astemizol

terfenadyna

leczenie objawów uczuleniowych

triazolam

oraz doustna postać

midazolamu

działanie nasenne i (lub) znoszące stany lękowe

cyzapryd

leczenie niektórych dolegliwości żołądkowych

kolchicyna

w zaburzeniach nerek i (lub) wątroby

leczenie dny moczanowej

pimozyd, kwetiapina

sertindol

leczenie zaburzeń psychiatrycznych

alkaloidy sporyszu

takie jak

ergotamina

dihydroergotamina

ergometryna

oraz

metylergonowina

leczenie migreny i bólu głowy

amiodaron, beprydyl, droneandron, chinidyna,

ranolazyna

oraz

lidokaina podawana

ogólnoustrojowo

leczenie niektórych chorób serca np.: zaburzeń

rytmu

lowastatyna

oraz

symwastatyna

leczenie mające na celu zmniejszenie stężenia

cholesterolu we krwi

ryfampicyna

leczenie niektórych typów zakażeń np.: gruźlicy

lek skojarzony

lopinawir z rytonawirem

lek przeciwko zakażeniu wirusem HIV, należący

do tej samej klasy co lek Darunavir Teva

alfuzosyna

leczenie powiększenia gruczołu krokowego

syldenafil

leczenie wysokiego ciśnienia krwi w krążeniu

płucnym

tikagrelor

zapobieganie agregacji płytek krwi u pacjentów

po wcześniejszym zawale serca

Podczas terapii lekiem Darunavir Teva nie wolno stosować preparatów zawierających

dziurawiec zwyczajny

(Hypericum perforatum).

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem stosowania leku Darunavir Teva należy omówić to z lekarzem, farmaceutą

lub pielęgniarką.

Darunavir Teva nie jest lekiem na zakażenie wirusem HIV. Pacjent nadal może przenosić wirusa

HIV podczas stosowania tego leku, pomimo, że skuteczna terapia przeciwretrowirusowa

zmniejsza to ryzyko. Pacjent powinien omówić z lekarzem środki ostrożności konieczne w celu

uniknięcia zakażania innych osób.

Osoby przyjmujące lek Darunavir Teva nadal są zagrożone rozwojem infekcji bądź innych

chorób związanych z obecnością wirusa HIV, dlatego należy utrzymywać stały kontakt

z lekarzem.

U pacjentów przyjmujących lek Darunavir Teva może pojawić się wysypka skórna. Rzadko może

ona przybrać ciężką lub potencjalnie zagrażającą życiu postać. W przypadku wystąpienia wysypki

należy skontaktować się z lekarzem.

Wysypka (zwykle łagodna lub umiarkowanie nasilona) może występować częściej u pacjentów

stosujących (w leczeniu zakażenia HIV) lek Darunavir Teva i raltegrawir, niż u pacjentów

stosujących oddzielnie którykolwiek z leków.

Lek Darunavir Teva stosowany był jedynie u niewielkiej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub

starszych. Pacjenci należący do tej grupy wiekowej powinni skontaktować się z lekarzem w celu

omówienia możliwości przyjmowania leku.

Kiedy poinformować lekarza o stanie zdrowia PRZED i W TRAKCIE leczenia

Po zapoznaniu się z poniższymi punktami pacjent powinien poinformować lekarza, jeśli którykolwiek

z nich odnosi się do pacjenta.

Należy poinformować lekarza, jeśli w przeszłości pacjent miał

chorą wątrobę

, w tym wirusowe

zapalenie wątroby typu B lub C. Lekarz oceni, jak ciężka była to choroba, zanim zdecyduje, czy

możliwe jest przyjmowanie leku Darunavir Teva.

Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent choruje na

cukrzycę.

Lek Darunavir Teva

może zwiększać stężenie cukru we krwi.

Należy niezwłocznie poinformować lekarza, jeśli pacjent zauważy

objawy zakażenia

(np.: powiększenie węzłów chłonnych, gorączka). U niektórych pacjentów z zaawansowanym

zakażeniem wirusem HIV i zakażeniem oportunistycznym w wywiadzie objawy podmiotowe

i przedmiotowe zapalenia związane z przebytymi zakażeniami mogą się pojawiać natychmiast

po rozpoczęciu leczenia anty-HIV. Uważa się, że pojawienie się takich objawów związane jest

ze wzmocnieniem odpowiedzi immunologicznej organizmu, co umożliwia organizmowi

podjęcie walki z obecnymi wcześniej zakażeniami bezobjawowymi.

Oprócz zakażeń oportunistycznych, po rozpoczęciu przyjmowania leków w ramach leczenia

zakażenia wirusem HIV mogą także wystąpić choroby autoimmunologiczne (choroby

pojawiające się, kiedy układ immunologiczny atakuje zdrowe tkanki organizmu). Choroby

autoimmunologiczne mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

W przypadku zaobserwowania objawów zakażenia lub innych objawów, takich jak osłabienie

mięśni, osłabienie rozpoczynające się od dłoni i stóp i postępujące w kierunku tułowia,

kołatanie serca, drżenie lub nadpobudliwość, należy jak najszybciej skontaktować się z

lekarzem, w celu rozpoczęcia koniecznego leczenia.

Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent cierpi na

hemofilię

. Lek Darunavir Teva

może zwiększać ryzyko krwawień.

Należy poinformować lekarza o

uczuleniu na sulfonamidy

(np.: używanych w leczeniu

niektórych zakażeń).

Należy poinformować lekarza o

zaburzeniach mięśniowo-szkieletowych

. U niektórych

pacjentów stosujących złożoną terapię przeciwretrowirusową może dojść do rozwoju choroby

kości zwanej osteonekrozą (martwica kości spowodowana niedokrwieniem tkanki kostnej).

Do czynników ryzyka rozwoju choroby należą: długość stosowania złożonej terapii

przeciwretrowirusowej, przyjmowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, stan głębokiej

immunosupresji, zwiększony wskaźnik masy ciała i inne. Do objawów osteonekrozy należą:

ból i sztywność stawów (szczególnie bioder, kolan lub ramion) oraz trudności w poruszaniu

się.

Należy poinformować lekarza w razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów.

Dzieci i młodzież

Lek Darunavir Teva 400 miligramów nie jest przeznaczony dla dzieci poniżej 3 lat i masie ciała

mniejszej niż 15 kg.

Lek Darunavir Teva a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta

obecnie lub ostatnio.

Niektórych leków

nie wolno

kojarzyć z lekiem Darunavir Teva. Wykaz tych substancji

umieszczono w punkcie pt. „Nie stosować leku Darunavir Teva z poniżej wymienionymi lekami”.

W większości przypadków lek Darunavir Teva można kojarzyć z lekami przeciw zakażeniu HIV

należącymi do innej grupy [np.: NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), NNRTI

(nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), antagoniści CCR5 i IF (inhibitory fuzji)].

Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania leku Darunavir Teva i rytonawiru

z wszystkimi PI (inhibitory proteazy) i nie można go stosować w skojarzeniu z innymi inhibitorami

proteazy. W niektórych przypadkach może zajść konieczność zmiany dawkowania innych leków.

Dlatego w każdym przypadku należy poinformować lekarza o stosowaniu innych leków przeciwko

zakażeniu HIV i ściśle przestrzegać zaleceń lekarza w kwestii jednoczesnego przyjmowania innych

leków.

Skuteczność leku Darunavir Teva może być zmniejszona w przypadku jednoczesnego przyjmowania

jednego z poniższych produktów. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu:

fenobarbitalu, fenytoiny

(leków przeciwdrgawkowych);

deksametazonu

(kortykosteroid);

efawirenzu

(zakażenia HIV);

telaprewiru, boceprewiru

(zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C)

ryfapentyna, ryfabutyna

(leki stosowane w leczeniu niektórych zakażeń jak leki

przeciwgruźlicze)

sakwinawiru

(zakażenia HIV).

Przyjmowanie leku Darunavir Teva może mieć wpływ na skuteczność innych

leków. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu:

amlodypiny, diltiazemu, dyzopiramidu, karwedilolu, felodypiny, flekainidu, metoprololu,

meksyletyny, nifedypiny, nikardypiny, propafenonu, tymololu, werapamilu

(leków nasercowych)

ze względu na możliwość nasilenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych tych

leków;

apiksabanu, etyksylanu dabigatranu, rywaroksabanu, warfaryny

(lek przeciwzakrzepowy), ze

względu na możliwość nasilenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych tych leków;

może być konieczne wykonanie badań krwi;

zawierających estrogeny hormonalnych środków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii

zastępczej; Darunavir Teva może obniżać ich skuteczność; w celu uniknięcia zajścia w

ciążę, zalecane jest zastosowanie innych niehormonalnych metod kontroli urodzeń;

atorwastatyny, prawastatyny, , rozuwastatyny

(leków zmniejszających stężenie cholesterolu)

;

istnieje możliwość zwiększonego ryzyka wystąpienia zaburzeń tkanki mięśniowej - lekarz

oceni, który z leków zmniejszających stężenie cholesterolu będzie odpowiedni w danej sytuacji;

klarytromycyny

(antybiotyk);

cyklosporyny, ewerolimusu, takrolimusu, syrolimusu

(leków oddziałujących na układ

odpornościowy), ze względu na możliwość nasilenia działania terapeutycznego i działań

niepożądanych tych leków - lekarz może zalecić dodatkowe badania;

flutikazonu, budezonidu

(leków stosowanych w leczeniu astmy); stosowanie tych leków jest

możliwe jedynie po konsultacji z lekarzem i pod ścisłą kontrolą działań niepożądanych

kortykosteroidów;

buprenorfiny/naloksonu

(leki stosowane w leczeniu uzależnienia od opioidów);

salmeterolu

(leku stosowanego w leczeniu astmy);

artemeteru z lumefantryną

(leku złożonego stosowanego w leczeniu malarii)

dazatynibu, ewerolimusu, nilotynibu, winblastyny, winkrystyny

(leki stosowane w leczeniu

raka);

prednizonu

(kortykosteroid);

syldenafilu, tadalafilu, wardenafilu

(w zaburzeniach erekcji lub w leczeniu zaburzeń serca

i płuc, tzw. tętnicze nadciśnienie płucne).

Skojarzone podawanie innych leków z lekiem Darunavir Teva może wpływać na ich działanie

terapeutyczne oraz na ich działania niepożądane. Dlatego dawkowanie innych leków może wymagać

zmiany.

Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu:

alfentanylu

(do iniekcji, silny i o krótkim działaniu, lek przeciwbólowy, który jest stosowany

w procedurach chirurgicznych)

digoksyny

(lek stosowany w terapii określonych chorób serca);

klarytromycyny

(antybiotyk);

ketokonazolu, itrakonazolu, flukonazolu, posakonazolu, klotrymazolu

(leków

przeciwgrzybiczych)

.

worykonazol

można stosować wyłącznie po konsultacji z lekarzem;

ryfabutyny

(lek stosowany w zakażeniach bakteryjnym);

syldenafilu, wardenafilu, tadalafilu

(leków stosowany w zaburzeniach erekcji lub

w leczeniu wysokiego ciśnienia w krążeniu płucnym);

amitryptyliny, dezypraminy, imipraminy, nortryptyliny, paroksetyny, sertraliny, trazodonu

(leków przeciwdepresyjnych i przeciwlękowych);

marawiroku

(lek stosowany w leczeniu zakażenia HIV);

metadonu

(lek stosowany w leczeniu uzależnienia od opioidów);

karbamazepiny

(leku zapobiegającego drgawkom lub stosowanego w leczeniu pewnych

rodzajów nerwobólu);

kolchicyny

(lek stosowany w dnie moczanowej);

bozentanu

(lek stosowany w leczeniu wysokiego ciśnienia w krążeniu płucnym);

buspironu, klorazepatu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, midazolamu, który nie jest

przyjmowany doustnie, zolpidemu

(leki uspokajające i nasenne);

perfenazyny, rysperydonu, tiorydazyny (leki przeciwpsychotyczne);

metforminy (lek przeciw cukrzycy typu 2).

Nie

jest to pełna lista leków. Należy powiadomić lekarza o

wszystkich

lekach, które pacjent

przyjmuje.

Darunavir Teva z jedzeniem i piciem

Patrz punkt 3 „Jak stosować lek Darunavir Teva”.

Ciąża i karmienie piersią

O ciąży lub karmieniu piersią należy niezwłocznie poinformować lekarza.

Kobiety ciężarne lub karmiące piersią nie mogą przyjmować leku Darunavir Teva bez specjalnego

zalecenia lekarza. Kobiety zakażone HIV nie mogą karmić piersią, ponieważ może dojść do zakażenia

HIV dziecka poprzez mleko kobiece i nie są znane skutki działania leku na dziecko.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Nie prowadzić pojazdów ani nie obsługiwać maszyn, jeżeli przyjmowanie leku Darunavir Teva

wywołuje zawroty głowy.

3.

Jak stosować lek Darunavir Teva

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z opisem w ulotce dla pacjenta lub według wskazań lekarza

lub farmaceuty lub pielęgniarki. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty lub

pielęgniarki. W przypadku wystąpienia zauważalnej poprawy nie wolno zaprzestać przyjmowania leku

Darunavir Teva wraz z rytonawirem bez konsultacji z lekarzem.

Po rozpoczęciu leczenia lekiem Darunavir Teva z rytonawirem nie wolno zmieniać dawki, postaci leku

ani przerywać leczenia bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.

W celu zastosowania schematu 800 mg raz na dobę należy używać tylko tabletek Darunavir Teva

400 mg.

Dawkowanie u dorosłych, którzy wcześniej nie przyjmowali leków przeciwwirusowych (lekarz

prowadzący to określi)

Typowa dawka leku Darunavir Teva wynosi 800 mg (2 tabletki zawierające po 400 mg leku Darunavir

Teva raz na dobę.

Należy przyjmować lek Darunavir Teva codziennie i zawsze razem z rytonawirem

w dawce 100 mg oraz z jedzeniem. Lek Darunavir Teva nie daje pożądanego efektu terapeutycznego,

gdy podawany jest rytonawirem i bez jedzenia. Należy zjeść posiłek lub przekąsić coś do 30 minut

przed przyjęciem leku Darunavir Teva i rytonawiru. Rodzaj pokarmu nie ma tutaj znaczenia.

Nawet w przypadku wystąpienia zauważalnej poprawy nie wolno zaprzestać przyjmowania leku

Darunavir Teva rytonawirem bez konsultacji z lekarzem.

Zalecenia dla osób dorosłych

Przyjmować jednocześnie dwie tabletki po 400 mg raz na dobę (codziennie).

Przyjmować lek Darunavir Teva zawsze jednocześnie ze 100 mg rytonawiru.

Przyjmować lek Darunavir Teva z pokarmem.

Tabletki połykać popijając wodą lub mlekiem.

Przyjmować inne leki przeciwko wirusowi HIV w skojarzeniu z lekiem Darunavir

Teva i rytonawirem zgodnie z zaleceniami lekarza.

Dawkowanie u dorosłych, którzy wcześniej przyjmowali leki przeciwwirusowe (lekarz

prowadzący to ustali)

Dawka wynosi:

800 mg leku Darunavir Teva (2 tabletki leku Darunavir Teva zawierające 400 mg

jednocześnie z 100 mg rytonawiru raz na dobę.

600 mg leku Darunavir Teva (2 tabletki leku Darunavir Teva zawierające 300 mg lub

1 tabletka leku Darunavir Teva zawierająca 600 mg) jednocześnie ze 100 mg rytonawiru

dwa razy na dobę.

Należy omówić z lekarzem, która dawka jest odpowiednia dla pacjenta.

Dawkowanie u dzieci w wieku powyżej 3 lat, ważących co najmniej 40 kilogramów które nie

przyjmowały wcześniej leków przeciwretrowirusowych (lekarz prowadzący to ustali)

Typowa dawka leku Darunavir Teva wynosi 800 mg (2 tabletki zawierające po 400 mg leku

Darunavir Teva ) razem z rytonawirem 100 mg raz na dobę.

Dawkowanie u dzieci w wieku powyżej 3 lat, ważących co najmniej 40 kilogramów które

przyjmowały wcześniej leki przeciwretrowirusowe (lekarz prowadzący to ustali)

Dawka wynosi:

800 mg leku Darunavir Teva (2 tabletki leku Darunavir Teva zawierające 400 mg)

jednocześnie ze 100 mg rytonawiru raz na dobę.

600 mg leku Darunavir Teva (2 tabletki leku Darunavir Teva zawierające 300 mg lub

1 tabletka leku Darunavir Teva zawierająca 600 mg) jednocześnie ze 100 mg rytonawiru

dwa razy na dobę.

Należy omówić z lekarzem, która dawka jest odpowiednia dla pacjenta.

Zalecenia dla dzieci w wieku powyżej 3 lat, ważących co najmniej 40 kilogramów

Przyjmować dawkę 800 mg leku Darunavir Teva (2 tabletki leku Darunavir Teva zawierające

400 mg) jednocześnie, raz na dobę, codziennie.

Przyjmować lek Darunavir Teva zawsze jednocześnie z 100 mg rytonawiru.

Przyjmować lek Darunavir Teva z pokarmem.

Tabletki połykać popijając wodą lub mlekiem.

Przyjmować inne leki przeciwko wirusowi HIV w skojarzeniu z lekiem Darunavir

Teva i rytonawirem zgodnie z zaleceniami lekarza.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Darunavir Teva

Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.

Pominięcie zastosowania leku Darunavir Teva

Jeśli pominięcie dawki zostanie zauważone

w ciągu 12 godzin

, należy niezwłocznie przyjąć

zapomniane tabletki. Każdej dawce powinien towarzyszyć rytonawir i posiłek. Jeśli

pominięcie dawki zostanie zauważone

po 12 godzinach

, należy opuścić zapomnianą dawkę

i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej godzinie. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu

uzupełnienia pominiętej dawki.

Nie przerywać stosowania leku Darunavir Teva bez konsultacji z lekarzem

Leczenie zakażenia wirusem HIV prowadzi do lepszego samopoczucia, jednakże nawet w przypadku

wystąpienia poprawy nie należy przerywać przyjmowania leku bez uprzedniej konsultacji

z lekarzem.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić

się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4.

Możliwe działania niepożądane

W trakcie leczenia zakażenia HIV może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia

lipidów i glukozy we krwi. Jest to częściowo związane z poprawą stanu zdrowia oraz stylem

życia, a w przypadku stężenia lipidów we krwi, czasami z samym stosowaniem leków do

leczenia zakażenia HIV. Lekarz zleci badanie tych zmian.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z opisanych działań niepożądanych

należy powiadomić lekarza.

Stwierdzano powikłania wątrobowe, które wyjątkowo przybierały ciężką postać. Lekarz

przeprowadzi badania krwi przed zaleceniem leku Darunavir Teva. Jeśli pacjent ma przewlekłe

wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, lekarz powinien częściej zlecać badania krwi, gdyż istnieje

zwiększone ryzyko powikłań wątrobowych. Należy porozmawiać z lekarzem o objawach zaburzeń

czynności wątroby. Mogą one obejmować: zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz (barwy herbaty),

odbarwione stolce (kał), nudności, wymioty, utratę apetytu, lub ból lub tkliwość poniżej żeber

po prawej stronie.

Wysypka skórna (występująca częściej podczas równoczesnego stosowania raltegrawiru), świąd.

Wysypka przeważnie o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Wysypka skórna może być

również objawem rzadko występującej ciężkiej choroby. Dlatego należy skontaktować się z lekarzem

w przypadku pojawienia się wysypki. Lekarz zaleci odpowiednie leczenie objawów lub podejmie

decyzję o przerwaniu stosowania leku Darunavir Teva.

Innymi istotnymi klinicznie działaniami niepożądanymi były: cukrzyca (często) i zapalenie trzustki

(niezbyt często).

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10)

biegunka.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 osoby na 10)

wymioty, nudności, bóle lub wzdęcia brzucha, niestrawność, wzdęcia;

bóle głowy, zmęczenie, zawroty głowy, ospałość, drętwienie, mrowienie lub ból rąk lub stóp,

utrata sił, trudności w zasypianiu;

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 osoby na 100)

ból w klatce piersiowej, zmiany w zapisie EKG, szybki rytm serca;

zaburzenia lub osłabienie czucia skórnego, mrowienia, zaburzenia koncentracji, utrata pamięci,

zaburzenia równowagi;

trudności z oddychaniem, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła;

stan zapalny żołądka lub jamy ustnej, zgaga, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość jamy

ustnej, nieprzyjemne odczucia w jamie brzusznej, zaparcia, odbijanie;

niewydolność nerek, kamica nerkowa, trudności z oddawaniem moczu, zbyt częste lub zbyt

obfite oddawanie moczu, czasami w nocy;

pokrzywka, ciężki obrzęk skóry i innych tkanek (najczęściej ust lub oczu), wyprysk, nadmierne

pocenie się, poty nocne, wypadanie włosów, trądzik, łuskowata skóra, odkładanie się pigmentu

w paznokciach,;

bóle mięśni, kurcze mięśni lub obniżenie siły mięśni, bóle kończyn, osteoporoza;

spowolnienie aktywności tarczycy, co można stwierdzić na podstawie wyników badania krwi;

nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy;

zaczerwienienie lub suchość gałek ocznych;

gorączka, obrzęk kończyn dolnych spowodowany zatrzymaniem płynów, uczucie choroby,

drażliwość, dolegliwości bólowe;

objawy infekcji, opryszczka;

zaburzenia erekcji, powiększenie gruczołów sutkowych u mężczyzn;

zaburzenia snu, senność, depresja, niepokój, dziwne sny, osłabienie popędu płciowego.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 osoby na 1000)

zespół DRESS [ciężka wysypka, której mogą towarzyszyć gorączka, zmęczenie, obrzęk twarzy

lub węzłów chłonnych, zwiększona liczba eozynofilii (rodzaj białych krwinek), objawy

wątrobowe, nerkowe lub płucne];

atak serca, wolny rytm serca, palpitacje;

zaburzenia widzenia;

dreszcze, złe samopoczucie;

uczucie zagubienia lub dezorientacji, zmiany nastroju, niepokój ruchowy;

omdlenia, napady padaczki, zmiany lub utrata smaku;

ból w jamie ustnej, krwawe wymioty, stan zapalny warg, suchość warg, język obłożony;

katar;

chorobowe zmiany skórne, sucha skóra;

sztywność mięśni lub stawów, bóle stawów ze stanem zapalnym lub bez;

zaburzenia składu komórkowego krwi i wyników biochemicznych. Zmiany mogą być

obserwowane w wynikach badań krwi lub moczu. Lekarz udzieli szczegółowych wyjaśnień na

ten temat. Przykładowe zaburzenia to: zwiększenie liczby pewnego rodzaju białych krwinek.

Działania niepożądane typowe dla leków przeciw wirusowi HIV należących do tej samej rodziny

co Darunavir Teva obejmują:

bóle mięśniowe, bolesność lub osłabienie. W nielicznych przypadkach zaburzenia tego rodzaju

okazały się ciężkie.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane

niewymienione w ulotce, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Działania

niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do:

Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji

Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

PL-02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat

bezpieczeństwa stosowania leku.

5.

Jak przechowywać lek Darunavir Teva

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku, na blistrze oraz

na butelce po „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Numer serii

na opakowaniu znajduje się po skrócie „Lot”.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać

farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić

środowisko.

6.

Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Darunavir Teva

Substancją czynną jest darunawir. Każda tabletka zawiera 400 mg darunawiru.

Pozostałe składniki to:

celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna bezwodna, krospowidon, magnezu stearynian,

otoczka tabletki Opadry II 85F230071

Orange o składzie: alkohol poliwinylowy, częściowo

zhydrolizowany, makrogol 3350, tytanu dwutlenek (E171), talk, żelaza tlenek żółty (E172), żelaza

tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek czarny (E172).

Jak wygląda lek Darunavir Teva i co zawiera opakowanie

Darunavir Teva 400 mg to pomarańczowe owalne tabletki powlekane z napisem „400” po jednej stronie

i gładkie po drugiej stronie, o wymiarach około 18,8 mm na 9.2 mm.

Lek Darunavir Teva 400 mg jest dostępny w następujących wielkościach opakowań: 20, 20x1, 60,

60x1, 200, 200x1, 240 lub 240x1 tabletek powlekanych w blistrach (PVC/Aluminium/OPA,

PVC/ACLAR/PVC/Aluminium, PVC/ACLAR/PVDC/PVC/Aluminium) lub po 60, 180 (60x3),

200 tabletek powlekanych w butelkach HDPE (zawierających środek pochłaniający wilgoć,

z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci).

Nie wszytskie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny:

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o. o.

ul. Emilii Plater 53

00-113 Warszawa

Tel.(22) 345 93 00

Wytwórca

/Importer:

Teva Operations Poland Sp. z.o.o

ul. Mogilska 80

31-546 Kraków

Polska

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Straße 3

Blaubeuren

Baden-Wuerttemberg 89143

Niemcy

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holandia

PLIVA Hrvatska d.o.o. (PLIVA Croatia Ltd.)

Prilaz baruna Filipovica 25

10000 Zagreb

Chorwacja

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach

członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do przedstawiciela

podmiotu odpowiedzialnego:

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o. o., ul. Emilii Plater 53, 00-113 Warszawa, Polska

Tel.(22) 345 93 00

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Darunavir Teva, 400 mg, tabletki powlekane

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg darunawiru.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Darunavir Teva 400 mg są to pomarańczowe tabletki powlekane, owalnego kształtu z wytłoczonym

oznakowaniem „400” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, o wymiarach około 18,6 -19,1 mm

na 9,1-9,6 mm.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

Produkt Darunavir Teva stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jest wskazany do

stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu

pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1).

Produkt Darunavir Teva 400 mg, tabletki może być stosowany do tworzenia odpowiednich

schematów dawkowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u osób dorosłych i

młodzieży w wieku od 3 lat i masie ciała co najmniej 40 kg które:

wcześniej nie były poddawane terapii przeciwretrowirusowej (ang.

antiretroviral treatment

, ART)

(patrz punkt 4.2).

wcześniej były poddawane terapii przeciwretrowirusowej (ART), i nie miały mutacji (DRV-

RAM) towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100

000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10

/l. Należy wziąć pod uwagę badanie

genotypowania podczas podejmowania decyzji o rozpoczciu leczenia produktem Darunavir Teva

u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4

i 5.1).

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń

ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu

leczenia produktem Darunavir Teva nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali

leczenia bez omówienia tego z lekarzem prowadzącym.

Profil interakcji darunawiru zależy od tego, jaki wzmacniacz farmakokinetyczny jest stosowany.

Dlatego darunawir może mieć różne przeciwwskazania i zalecenia do jednoczesnego stosowania z

innymi lekami zależnie od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).

Dawkowanie

Produkt Darunavir Teva należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej

dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi

przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem

Darunavir Teva należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego rytonawiru.

Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej - ART

Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę podczas

posiłku. Tabletki Darunavir Teva 400 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800

mg raz na dobę.

Dorośli pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusową - ART

Zalecane są następujące schematy dawkowania:

U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV-RAM)*

towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000

kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10

/l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat

800 mg raz na dobę rytonawirem 100 mg raz na dobę z pożywieniem. Tabletki Darunavir Teva o

mocy 400 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę.

U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub

u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat to 600 mg dwa razy na

dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę z pożywieniem (patrz Charakterystyki Produktów

Leczniczych Darunavir Teva tabletki powlekane o mocy 150 mg, 300 mg lub 600 mg).

mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

Stosowanie produktu Darunavir Teva u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co

najmniej 40 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej- ART.

Zalecana dawka produktu Darunavir Teva wynosi 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem

z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z jedzeniem.

Stosowanie produktu Darunavir Teva u młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co

najmniej 40 kilogramów) u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową-ART.

Zalecane schematy dawkowania są następujące:

U pacjentów, u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową, bez mutacji

(DRV- RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA

wynosi <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10

/l (patrz punkt 4.1),

możnazastosować schemat Darunavir Teva w dawce 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg

raz na dobę z jedzeniem. Tabletki Darunavir Teva o mocy 400 mg mogą służyć do konstruowania

schematu podawania 800 mg raz na dobę.

U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (ART),

lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat dawkowania opisują

Charakterystyki Produktów Leczniczych Darunavir Teva tabletki powlekane o mocy 150 mg,

300 mg lub 600 mg.

mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

Pominięcie dawki

W przypadku gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Teva i (lub) rytonawiru

przyjmowanych raz na dobę, upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o

konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Teva i rytonawiru tak szybko, jak to

możliwe wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej

dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.

Powyższe wytyczne są oparte na okresie półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i około 24-

godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego

produkt Darunavir Teva należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i

5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u

pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh)

umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh) jednak, należy zachować ostrożność podczas

stosowania produktu Darunavir Teva u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących

farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia

czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku.

Z tego powodu produktu Darunavir Teva nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami

czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru z

rytonawirem (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie należy stosować darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3lat i masie ciała co najmniej 15 kg

(patrz punkty 4.4 oraz 5.3).

Dzieci niepoddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej-ART (w wieku poniżej 3 lat lub o

masie ciała poniżej 15 kg)

Nie można określić zaleceń dawkowania w tej populacji.

Młodzież poddawana wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej-ART (w wieku od 3 do 17 lat i

masie ciała co najmniej 40 kg)

Podawanie 800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę u wcześniej nieleczonej młodzieży

w wieku od 12 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg skutkuje ekspozycjami na darunawir w takim

zakresie terapeutycznym, jak u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania. Ponieważ

produkt Darunavir Teva w dawce 800 mg z 100 mg rytonawiru raz na dobę został również

zatwierdzony do stosowania u dorosłych bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na

darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+

wynosi ≥ 100 x 10

/l, to samo wskazanie do stosowania produktu Darunavir Teva 800 mg raz na dobę

dotyczy poddawanym wcześniejszej terapii dzieciom w wieku od 3 do 17 lat i masie ciał co najmniej

40 kg.

mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

Aby poznać zalecenia dotyczące dawkowania produktu u dzieci i młodzieży patrz Charakterystyka

Produktu Leczniczego Darunavir Teva 150 mg, 300 mg i 600 mg tabletki powlekane.

Nie należy stosować darunawiru u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania

u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji.

Nie zaleca się stosowania darunawiru w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo.

Ciąża i połóg

Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru ani rytonawiru w czasie ciąży lub połogu.

W czasie ciąży darunawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad

ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2).

Sposób podania

Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Teva z małą dawką rytonawiru

w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir

(patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).

Skojarzone stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi jest przeciwwskazane z

powodu możliwości zmniejszenia stężeń darunawiru i rytonawiru w osoczu oraz utraty

działania terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem:

Produkt złożony zawierający lopinawir i rytonawir(patrz punkt 4.5).

Silne induktory CYP3A ryfampicyna i preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny

Hypericum perforatum

). Przy jednoczesnym podaniu oczekuje się zmniejszenia stężeń darunawiru,

rytonawiru, i kobicystatu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwego rozwoju

oporności (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Darunawir wzmocniony rytonawirem hamuje wydalanie substancji czynnych, których klirens jest

wysoce zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją

na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie

z tymi produktami leczniczymi, których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem

ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego

rytonawirem). Do tych substancji czynnych zalicza się np.:

alfuzosynę (antagonista receptora alfa-1 adrenergicznego);

amiodaron, beprydyl, droneandron, chinidyna, ranolazyna, lidokaina podawana ogólnie (leki

przeciwarytmiczne);

astemizol, terfenadyna (leki przeciwhistaminowe);

kolchicyna (lek przeciw dnie moczanowej), gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami

czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5)

pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina,

metylergonowina);

cyzapryd (leki prokinetyczne);

pimozyd, kwetiapina, sertindol (leki przeciwpsychotyczne/neuroleptyki)(patrz punkt 4.5);

triazolam, midazolam podawany doustnie (leki uspokajające i nasenne) (środki ostrożności

dotyczące podawania parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5);

syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil

(inhibitory PDE-5);

symwastatyna i lowastatyna (inhibitory reduktazy HMG-CoA) (patrz punkt 4.5).

tikagrelor (lek przeciwpłytkowy) (patrz punkt 4.5)

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie

zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka.

Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi

krajowymi.

Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi

wirologicznej należy wykonać badania oporności.

Darunawir należy stosować zawsze doustnie w skojarzeniu z rytonawirem, w celu poprawienia jego

właściwości farmakokinetycznych, w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami

leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia darunawirem należy zapoznać

się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru.

Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na

stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki rytonawiru.

Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α

Stopień wiązania z tym białkiem jest

zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć

wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α

(patrz punkt 4.5).

Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej-ART

Nie należy stosować schematu darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce raz na dobę u

pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością jednej lub więcej

mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, lub u których wiremia HIV-1 RNA

wynosi ≥100 000 kopii/ml, czy też liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 10

/l (patrz punkt 4.2).

Nie badano w tej populacji innych skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang.

Optimised Background Regimen

, OBR) niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z

kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat życia lub o masie ciała mniejszej

niż 15 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.3).

Ciąża

W czasie ciąży darunawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad

ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które

mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiruu pacjentów w wieku 65 lat i

starszych są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w

podeszłym wieku, u których częściej występuje zmniejszona czynność wątroby oraz choroby

współistniejące lub stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Ciężkie reakcje skórne

W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę N=3,063

badanych u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka

i(lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko (<0,1%) obserwowano wysypkę

polekową z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS, ang.

Drug Rash with Eosinophilia

and Systemic Symptoms

) i zespół Stevensa-Johnsona, a po wprowadzeniu produktu do obrotu

zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki

krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru w przypadku wystąpienia objawów

przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką

wysypkę lub wysypkę

z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze,

zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię.

Wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, otrzymujących

schematy zawierające darunawir/rytonawir + raltegrawir w porównaniu do pacjentów otrzymujących

darunawir z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8).

Darunawir zawiera ugrupowanie sulfonamidowe. Należy zachować ostrożność podczas stosowania

darunawiru u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.

Hepatotoksyczność

Podczas stosowania darunawiru raportowano o przypadkach zapalenia wątroby indukowanego

lekiem (np. ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcieprogramu badań

klinicznych darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę N= 3,063 badanych u 0,5% pacjentów

otrzymujących terapię skojarzoną przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem

wystąpiło zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w

tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko

zaburzeń czynności wątroby obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania

niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu

zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi

tych produktów leczniczych.

Przed rozpoczęciem terapii darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy

wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Należy

rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu paru pierwszych

miesięcy leczenia darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, u pacjentów ze

współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli

podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem. W przypadku wystąpienia nowych oznak lub

pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia

aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności,

żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów

stosujących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, należy niezwłocznie rozważyć

przerwanie lub odstawienie leczenia.

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Zaburzenia czynności wątroby

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi

wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie darunawiru

pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji

darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z

zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani

zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą

się z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest ich usunięcie w znacznym zakresie w wyniku

hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są wymagane specjalne środki

ostrożności ani zmiana dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci z hemofilią

Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów

śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy

inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad

połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli

uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie

wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości

nasilenia krwawień.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia

lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem

choroby

i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany

te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma

przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia

lipidów i glukozy

we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.

Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.Martwica kości

Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowanym zakażeniem

HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej

(ang.

combination antiretroviral therapy

, CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości

jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji,

podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI ). Pacjentów należy poinformować o konieczności

porozumienia się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w

poruszaniu się.

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie

wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może dojść do wystąpienia odczynu

zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie

zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie

pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej.

Przykłady takiej reakcji to: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub)

miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez

Pneumocystis

jirovecii

(znanego wcześniej jako

Pneumocystis carinii)

. Wszystkie objawy stanu zapalnego są

wskazaniem do

przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

Dodatkowo w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z

rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak

choroba Gravesa-Basedowa) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich

wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia

(patrz punkt 4.8).

Interakcje z produktami leczniczymi

Leki stosowane do wzmocnienia farmakokinetyki a jednocześnie stosowane leki

Darunawir ma różne profile interakcji w zależności jaki stosowany jest wzmacniacz

farmakokinetyczny. Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem wraz ze skojarzeniem

lopinawir z rytonawirem, ryfamipicyną czy produktami ziołowymi zawierającymi dziurawiec

zwyczajny (

hypericum perforatum

) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

Rytonawir wywiera indukujące działanie na enzymy czy białka transportowe (patrz punkt 4.5). Może

być konieczne zmniejszenie dawki jednocześnie stosowanego leku.

Skojarzenie efawirenzu ze schematem 800 mg darunawiru z 100 mg rytonawiru raz na dobę może

skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym C

darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba

zastosowania efawirenzu w skojarzeniu darunawir z rytonawirem, należy zastosować schemat 600

mg darunawiru z 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Patrz Charakterystyki Produktów

Leczniczych Darunavir Teva tabletki o mocy 150 mg, 300 mg lub 600 mg (patrz punkt 4.5).

Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów

leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiną-P (P-gp; patrz punkty 4.3 i 4.5).

4.5

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Darunawir ma różne profile interakcji w zależności jaki wzmacniacz farmakokinetyczny jest

stosowany. Dlatego zalecenia dla jednoczesnego stosowania darunawiru i innych produktów

leczniczych mogą się różnić w zależności czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem (patrz

punkty 4.3 i 4.4). Należy również zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia i zmiany

wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na inny wzmacniacz farmakokinetyczny (patrz

punkt 4.4).

Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (rytonawir jako wzmacniacz)

Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy się spodziewać, że stosowanie

produktów leczniczych indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i

rytonawiru, co skutkuje zmniejszeniem stężenia tych związków, prowadząc w konsekwencji do utraty

działania leczniczego oraz możliwości rozwoju oporności (patrz punkty 4.3 i 4.4). Induktory CYP3A

które są przeciwwskazane to np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny i lopinawir.

Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi które hamują

CYP3A może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do

zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania

ze silnymi inhibitorami CYP3A i należy zachować ostrożność. Interakcje z tymi lekami opisane są w

tabeli interakcji poniżej (np.: indynawir, azole stosowane ogólnoustrojowo, jak ketokonazol i

klotrymazol)

.

Produkty lecznicze na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem

Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu

z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3Ai

(lub) CYP2D6 lub transportowane przez P-gp może spowodować zwiększenie stężeń tych leków w

osoczu, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane.

Darunawiru z rytonawirem w małej dawce nie wolno łączyć z produktami leczniczymi, których

klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z

wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik

terapeutyczny) (patrz punkt 4.3).

Po podaniu rytonawiru, łączny wzrost parametrów farmakokinetycznych darunawiru przejawiał się

około 14-krotnym zwiększeniem ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki

600 mg darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Dlatego darunawir

należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z produktami leczniczymi, który zwiększa jego parametry

farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2).

Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane

przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9

i CYP2C19 i zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem, co można

przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz

produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak: flekainid,

propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co

może zwiększać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Skojarzone

podanie darunawiru

i rytonawiru oraz produktów leczniczych, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (takich

jak: warfaryna) i CYP2C19 (takich jak: metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji

układowej tych produktów, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.

Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie

in vitro,

skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz

produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak: paklitaksel,

rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co

może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne.

Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne

podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w

osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej).

Tabela interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Kilka badań interakcji międzylekowych (oznaczonych w poniższej tabeli

) przeprowadzono dla

dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub według innego schematu dawkowania (patrz punkt

4.2 Dawkowanie). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być

niedoszacowany i może być wskazany kliniczny monitoring bezpieczeństwa.

Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy innym

produktem leczniczym. Dlatego zalecenia dla jednoczesnego stosowania darunawiru i innych

produktów leczniczych mogą się różnić w zależności od tego, czy darunawir jest wzmacniany

rytonawirem. .

Interakcje między darunawirem z rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami

leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi wymieniono w tabeli poniżej (ND – nie

badano). Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90%

przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓)

lub powyżej (↑) zakresu 80-125%. W poniższej tabeli wymieniony jest konkretny wzmacniacz

farmakokinetyczny, gdy zalecenia się różnią. Gdy zalecenia są jednakowe dla produktu Darunavir

Teva podawanego w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru używany jest termin „wzmocniony

produkt Darunavir Teva”

INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECENE DAWKI

Produkty lecznicze

według grup

terapeutycznych

Interakcja

Średnia geometryczna zmiany

(%)

Zalecenia dotyczące

jednoczesnego stosowania

LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV

Inhibitory transferu łańcucha integrazy

Dolutegrawir

dolutegrawir AUC ↓ 32%

dolutegrawir C

dolutegrawir C

↓ 11%

darunawir ↔*

* Z zastosowaniem krzyżowych

porównań badań z wcześniejszymi

danymi farmakokinetycznymi

Skojarzone podawanie

wzmocnionego darunawiru z

dolutegrawirem nie

wymaga

dostosowania dawki.

Elwitegrawir

elwitegrawir AUC ↔

elwitegrawir C

elwitegrawir C

darunawir AUC ↔

darunawir C

darunawir C

Jeśli darunawir jest

stosowany z małą dawką

rytonawiru (600 mg darunawiru z

100 mg rytonawiru dwa razy

dobę) w skojarzeniu z

elwitegrawirem, dawka

elwitegrawiru powinna wynosić

150 mg raz na dobę.

Nie ustalono farmakokinetyki

zaleceń dawkowania dla

darunawiru w innych dawkach,

elwitegrawirem.

Dlatego nie

zaleca się

jednoczesnego

podawania

elwitegrawiru i

darunawiru z małą dawką

rytonawiru w innych dawkach

niż

600 mg darunawiru z 100

mg rytonawiru dwa razy na dobę.

Raltegrawir

Wyniki niektórych badań wskazują

że raltegrawir może w

umiarkowanym

stopniu zmniejszać

stężenie darunawiru w

osoczu

Obecnie wpływ raltegrawiru na

stężenie darunawiru w osoczu nie

wydaje się być klinicznie istotny.

Wzmocniony darunawir w

skojarzeniu z raltegrawirem

można

stosować bez modyfikacji

dawki

NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)

Dydanozyna

400 mg jeden raz na dobę

dydanozyna AUC ↓ 9%

dydanozyna C

dydanozyna C

↓ 16%

darunawir AUC ↔

darunawir C

darunawir C

Skojarzone podawanie

wzmocnionego darunawiru

dydanozyną nie

wymaga

dostosowania dawki.

Dydanozynę podaje się na pusty

żołądek, dlatego powinna być

przyjmowana 1 godzinę przed lub

2 godziny po zastosowaniu

wzmocnionego darunawiru , które

przyjmuje się

podczas posiłku.

Fumaran tenofowiru

dyzoproksylu

300 mg jeden raz na dobę

tenofowir AUC ↑ 22%

tenofowir C

↑ 37%

tenofowir C

↑ 24%

darunawir AUC ↑ 21%

darunawir C

↑ 24%

darunawir C

↑ 16%

(↑ tenofowiru na skutek transportu

MDR-1do kanalików nerkowych).

Jeśli wzmocniony

darunawir podaje się łącznie z

tenofowirem, może być wskazane

monitorowanie czynności nerek

zwłaszcza u pacjentów ze

współistniejącą chorobą układową

lub chorobą nerek, czy też jeśli

pacjenci przyjmują leki

uszkadzające nerki.

Abakawir

Emtrycytabina

Lamiwudyna

Stawudyna

Zydowudyna

Nie badano. Biorąc pod uwagę

różne drogi wydalania innych

leków z grupy NRTI,

zydowudyna, emtrycytabina,

stawudyna, lamiwudyna, które

głównie

podlegają wydalaniu drogą

nerek, oraz

abakawir, w którego

metabolizmie nie

bierze udział

CYP450, nie oczekuje się

interakcji

pomiędzy wzmocnionym

darunawirem

a innymi lekami

grupy NRTI.

Wzmocniony darunawir

można przyjmować z lekami

z grupy NRTI bez zmiany dawki.

NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

Efawirenz

600 mg jeden raz na dobę

efawirenz AUC ↑ 21%

efawirenz C

↑ 17%

efawirenz C

↑ 15%

darunawir

↓ 13%

darunawir C

↓ 31%

darunawir C

↓ 15%

(↑ efawirenz na skutek hamowania

CYP3A)

(↓ darunawir na skutek

indukowania

CYP3A)

Może być wskazane kliniczne

monitorowanie centralnego

układu

nerwowego odnośnie

toksycznego

wpływu efawirenzu,

które

związane jest ze zwiększoną

ekspozycją na działanie

efawirenzu przy skojarzonym

podawaniu darunawiru

z małymi dawkami rytonawiru.

Skojarzenie efawirenzu ze

schematem 800 mg darunawiru i

100 mg rytonawiru

mg raz na

dobę może

skutkować

suboptymalnym

stężeniem

minimalnym C

darunawiru.

Jeśli zaistnieje

potrzeba

zastosowania efawirenzu

skojarzeniu z darunawirem z

rytonawirem, należy

zastosować

schemat

600 mg darunawiru

600 mg rytonawiru dwa razy na

dobę (patrz punkt

4.4).

Etrawiryna

100 mg dwa razy na dobę

etrawiryna AUC ↓ 37%

etrawiryna C

↓ 49%

etrawiryna C

↓ 32%

darunawir AUC ↑ 15%

darunawir C

darunawir C

Skojarzone podawanie darunawiru

z małymi dawkami

rytonawiru i

etrawiryną w dawce

200mg dwa

razy na dobę

wymaga

dostosowania dawki.

Newirapina

200 mg dwa razy na dob

newirapina AUC ↑ 27%

newirapina C

↑ 47%

newirapina C

↑ 18%

stężenia darunawiru

były zgodne z dawniejszymi

danymi

(↑ newirapiny na skutek

hamowania

CYP3A)

Skojarzone podawanie darunawiru z

małymi dawkami

rytonawiru i

newirapiną nie

wymaga

dostosowania dawki.

Rylpiwiryna

150 mg raz na dobę

rylpiwiryna AUC ↑ 130%

rylpiwiryna C

↑ 178%

rylpiwiryna C

↑ 79%

darunawir AUC ↔

darunawir C

↓ 11%

darunawir C

Skojarzone podawanie

wzmocnionego darunawiru z

rylpiwiryną nie

wymaga

dostosowania dawki.

Inhibitory proteazy HIV (PI) –bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru)

Atazanawir

300 mg jeden raz na dobę

atazanawir AUC ↔

atazanawir C

↑ 52%

atazanawir C

↓ 11%

darunawir AUC ↔

darunawir C

darunawir C

Atazanawir: porównanie

atazanawir z rytonawirem w

dawce 300 mg ze 100 mg raz na

dobę vs. atazanawir 300 mg raz

na dobę

w skojarzeniu z

darunawir z rytonawirem w

dawce

400 mg ze 100 mg dwa

Skojarzone podawanie darunawiru

z małymi dawkami

rytonawiru i

atazanawirem nie

wymaga

dostosowania dawki.

razy na dobę.

Darunawir: porównanie

darunawir

z rytonawirem w dawce 400 mg ze

100 mg dwa razy

na dobę vs.

darunawir z rytonawirem w dawce

400 mg ze 100 mg dwa razy na

dobę w

skojarzeniu z atazanawirem

300 mg raz na

dobę.

Indynawir

800 mg dwa razy na dobę

indynawir AUC ↑ 23%

indynawir C

↑ 125%

indynawir C

darunawir AUC ↑ 24%

darunawir C

↑ 44%

darunawir C

↑ 11%

Indynawir: porównanie

indynawir z

rytonawirem w dawce 800 mg ze

100 mg dwa razy

na dobę vs. 800

mg indynawiru z 400 mg

darunawiru z 100 mg rytonawiru

dwa razy na dobę.

Darunawir:

porównanie

darunawir z

rytonawirem w dawce 400 mg ze

100 mg dwa razy

na dobę vs.

darunawir z rytonawirem w dawce

400 mg ze 100 mg w skojarzeniu z

indynawirem

800 mg dwa razy na

dobę

Jeśli darunawir w

skojarzeniu z małymi dawkami

rytonawiru podaje się

jednocześnie z indynawirem, w

przypadku pojawienia się

objawów nietolerancji może być

konieczna zmiana dawki dla

indynawiru z 800 mg dwa razy

na dobę na 600 mg dwa razy na

dobę

Sakwinawir

1 000 mg dwa razy na dobę

darunawir AUC ↓ 26%

darunawir C

↓ 42%

darunawir C

↓ 17%

sakwinawir AUC

↓ 6%

sakwinawir C

↓ 18%

sakwinawir C

↓ 6%

Sakwinawir: porównanie

sakwinawir z rytonawirem w

dawce 1 000 mg ze 100 mg dwa

razy na dobę vs.

1000 mg

sakwinawiru z 400 mg darunawiru

ze 100 mg rytonawiru dwa razy na

dobę.

Darunawir: porównanie

darunawir z rytonawirem w dawce

400 mg ze 100 mg dwa razy

dobę vs. darunawir z rytonawir w

dawce 400 mg ze 100 mg w

skojarzeniu z sakwinawirem 1 000

mg dwa razy na

dobę.

Nie zaleca się skojarzonego

podawania darunawiru

z małymi

dawkami rytonawiru i

sakwinawirem.

Inhibitory proteazy HIV (PI) w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru

Lopinawir/rytonawir

400/100 mg dwa razy na

dobę

Lopinawir/rytonawir

533/133,3 mg

dwa razy na

dobę

lopinawir AUC ↑ 9%

lopinawir C

↑ 23%

lopinawir C

↓ 2%

darunawir AUC ↓ 38%

darunawir C

↓ 51%

darunawir C

lopinawir AUC ↔

lopinawir C

↑ 13%

lopinawir C

↑ 11%

Na skutek spadku ekspozycji na

darunawir o 40% (AUC),

ustalenie

odpowiedniej dawki dla

tego

skojarzenia było niemożliwe.

Dlatego skojarzenie

wzmocnionego darunawiru z

produktami

lopinawir z rytonawirem jest

przeciwwskazane (patrz punkt

4.3)

darunawir AUC ↓ 41%

darunawir C

↓ 55%

darunawir C

↓ 21%

w oparciu o wartości nieujednolicone

względem

dawek

ANTAGONIŚCI CCR5

Marawirok

150 mg dwa razy na dobę

marawirok AUC ↑ 305%

marawirok C

marawirok C

↑ 129%

stężenia darunawiru, rytonawiru

były zgodne z historycznymi

wynikami.

Dawka marawiroku powinna

wynosić 150 mg dwa razy na dobę

podczas podawania ze

wzmocnionym darunawirem .

LEKI ZNIECZULAJĄCE

Alfentanyl

Nie badano. Alfentanyl jest

metabolizowany przy udziale

CYP3A, i

dlatego może być

hamowany przez

wzmocnioony

darunawir. .

Jednoczesne stosowanie ze

wzmocnionym

darunawirem

może

wymagać

zmniejszenia dawki

alfentanylu

obserwacji pod kątem

ryzyka

wystąpienia przedłużającej

się lub

opóźnionej depresji

oddechowej.

LEKI PRZECIWDŁAWICOWE / PRZECIWARYTMICZNE

Dyzopiramid,

Flekainid,

Meksyletyna,

Propafenon,

Amiodaron,

Beprydyl,

Dronedaron

Lidokaina (podawana

ogólnie),

Chinidyna

Ranolazyna

Nie badano. Oczekuje się, że

wzmocnionony darunavir będzie

zwiększał stężenia leków

przeciwarytmicznych. (hamowanie

CYP3A)

Należy zachować ostrożność, w

razie możliwości oceniać stężenie

terapeutyczne tych leków

przeciwarytmicznych, gdy są

podawane w skojarzeniu ze

wzmocnionym darunawirem.

Jednoczesne podawanie

amiodaronu, beprydylu,

dronedaronu, lidokainy

(podawanej

ogólnie), chinidyny

lub ranolazyny

i wzmocnionego

darunawiru jest

przeciwwskazane (patrz punkt

4.3)

Digoksyna

0,4 mg dawka pojedyncza

digoksyna AUC ↑ 61%

digoksyna C

digoksyna C

↑ 29%

(↑digoksyny prawdopodobnie na

skutek

hamowania aktywności

glikoproteiny-P)

Digoksyna ma wąski indeks

terapeutyczny i dlatego zaleca

się,

aby w początkowym okresie

digoksynę przepisywać w

możliwie najmniejszej dawce w

przypadku pacjentów stosujących

terapię przeciwwirusową z

zastosowaniem wzmocnionego

darunawiru.

Dawkowanie digoksyny

należy

ostrożnie zwiększać w celu

osiągnięcia pożądanego efektu

klinicznego, przy jednoczesnej

ocenie ogólnego stanu klinicznego

pacjenta.

ANTYBIOTYKI

Klarytromycyna

500 mg dwa razy na dobę

klarytromycyna AUC ↑ 57%

klarytromycyna C

↑ 174%

klarytromycyna C

↑ 26%

darunawir AUC ↓ 13%

darunawir C

↑ 1%

darunawir C

↓ 17%

Stężenia 14-OH-klarytromycyny

były

niewykrywalne, gdy była

stosowana w

skojarzeniu z

darunawirem/rytonawirem.

Należy zachować ostrożność, gdy

podaje się klarytromycynę

w skojarzeniu ze wzmocnionym

darunawirem.

W przypadku pacjentów z

zaburzeniami czynności nerek

należy zapoznać się z ChPL

klarytromycyny w celu ustalenia

dawki.

(↑ klarytromycyny na skutek

hamowania

CYP3A i

prawdopodobnie glikoproteiny-

LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE

Apiksaban,

Eteksylat dabigatranu,

Rywaroksaban

Nie badano. Jednoczesne

podawanie wzmocnionego

darunawiru z

tymi lekami

przeciwzakrzepowymi może

zwiększać stężenia leków

przeciwzakrzepowych (hamowanie

CYP3A i (lub) glikoproteiny-P).

Nie zaleca się skojarzonego

stosowania wzmocnionego

darunawiru

i tych leków

przeciwzakrzepowych.

Warfaryna

Nie badano. Skojarzone podawanie

wzmocnionego darunawiru może

wpływać na stężenie warfaryny.

Zaleca się monitorowanie

międzynarodowego

znormalizowanego współczynnika

(INR) podczas skojarzonego

przyjmowania warfaryny ze

wzmocnionym darunawirem. .

LEKI PRZECIWPADACZKOWE

Fenobarbital

Fenytoina

Nie badano. Oczekuje się, że

fenobarbital i

fenytoina zmniejszają stężenie

darunawiru

i jego wzmacniacza

farmakokinetyki.

(indukcja

enzymów CYP450)

Darunawiru z małymi

dawkami rytonawiru nie należy

stosować jednocześnie z tymi

lekami.

Karbamazepina

200 mg dwa razy na dobę

karbamazepina AUC ↑ 45%

karbamazepina C

↑ 54%

karbamazepina C

↑ 43%

darunawir AUC ↔

darunawir C

↓ 15%

darunawir C

Nie zaleca się zmiany dawki dla

darunawiru i rytonawiru.

Jeśli

istnieje konieczność

skojarzonego

przyjmowania

darunawiru

rytonawiru

z karbamazepiną,

pacjentów

należy monitorować

celem wykrycia możliwych

działań niepożądanych

związanych ze

stosowaniem

karbamazepiny.

Należy monitorować

stężenie karbamazepiny i

dostosować jej dawki do

uzyskania zamierzonego efektu.

Na podstawie badań ustalono, że

dawka dla karbamazepiny może

zmniejszyć się o 25% do 50%

przy skojarzonym stosowaniu

z darunawirem

i z rytonawirem.

LEKI PRZECIWDEPRESYJNE

Paroksetyna

20 mg raz na dobę

Sertralina

50 mg raz na dobę

paroksetyna AUC ↓ 39%

paroksetyna C

↓ 37%

paroksetyna C

↓ 36%

darunawir AUC ↔

darunawir C ↔

darunawir C

sertralina AUC ↓ 49%

sertralina C

↓ 49%

sertralina C

↓ 44%

darunawir AUC ↔

darunawir C

↓ 6%

darunawir C ↔

W przeciwieństwie do danych

Jeśli leki przeciwdepresyjne

podaje się w skojarzeniu ze

wzmocnionym darunawirem , zaleca

się dobierane

dawki leku

przeciwdepresyjnego

w oparciu

o kliniczną ocenę

działania

przeciwdepresyjnego.

Ponadto,

pacjentów

przyjmujących stałą

dawkę tych

leków

przeciwdepresyjnych,

którzy

rozpoczynają leczenie

wzmocnionym darunawirem należy

monitorować

klinicznie pod

względem

odpowiedzi

przeciwdepresyjnej.

dotyczących

darunawiru

/rytonawiru,

darunavir

/kobicystat może zwiększać

stężenia tych leków

przeciwdepresyjnych

w osoczu

(hamowanie CYP2D6 i/lub

CYP3A)

Amitryptylina

Dezypramina

Imipramina

Nortryptylina

Trazodon

Jednoczesne podawanie

wzmocnionego

darunawiru

i tych

leków

przeciwdepresyjnych może

zwiększać

stężenia tych leków

przeciwdepresyjnych

(hamowanie

CYP2D6 i/lub CYP3A)

W razie stosowania tych leków

przeciwdepresyjnych w

skojarzeniu ze wzmocnionym

darunawirem

zaleca się

obserwację kliniczną i może być

konieczna zmiana dawkowania

leku przeciwdepresyjnego.

LEKI PRZECIWGRZYBICZE

Worykonazol

Nie badano. Rytonawir może

zmniejszać

stężenie worykonazolu w

osoczu.

(indukcja enzymów

CYP450)

Worykonazolu nie należy

stosować w skojarzeniu ze

wzmocnionym darunawirem,

chyba, że

zastosowanie

worykonazolu jest

uzasadnione w

oparciu o ocenę

stosunku korzyści

do ryzyka.

Ketokonazol

200 mg dwa razy na dobę

ketokonazol AUC ↑ 212%

ketokonazol C

↑ 868%

ketokonazol C

↑ 111%

darunawir AUC ↑ 42%

darunawir C

↑ 73%

darunawir C

↑ 21%

(hamowanie CYP3A)

Zaleca się zachowanie ostrożności

i monitorowanie kliniczne przy

podawaniu ze wzmocnionym

darunawirem.

Jeśli wymagane jest skojarzone

stosowanie, to dobowa dawka

ketokonazolu nie powinna

przekraczać 200 mg.

Flukonazol

Pozakonazo

Nie badano. Wzmocniony darunawir

może zwiększać stężenia tych

leków przeciwgrzybiczych w

osoczu

(hamowanie P-gp) i

pozakonazol lub

flukonazol może

zwiększać stężenie

darunawiru.

(hamowanie CYP3A)

Zaleca się zachowanie ostrożności

i monitorowanie kliniczne

Itrakonazol

Nie badano. Skojarzone

przyjmowanie

itrakonazolu i wzmocnionego

darunawiru może spowodować

zwiększenie stężenia darunawiru i

itrakonazolu w osoczu.

(hamowanie

CYP3A)

Zaleca się zachowanie ostrożności

i monitorowanie kliniczne przy

podawaniu ze wzmocnionym

darunawirem

Jeśli wymagane jest jednoczesne

stosowanie, dobowa dawka

itrakonazolu nie powinna

przekraczać 200 mg.

Klotrimazol

Nie badano. Skojarzone stosowanie

klotrymazolu podawanego

układowo i

wzmocnionego

darunawiru może

spowodować

zwiększenie stężenia

darunawiru i

(lub) klotrymazolu.

Darunawir

↑ 33% (na podstawie

analizy farmakokinetyki

populacyjnej).

Zaleca się zachowanie ostrożności

i monitorowanie kliniczne, jeśli

skojarzone podawanie

klotrymazolu jest wymagane.

LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ

Kolchicyna

Nie badano. Skojarzone podawanie

kolchicyny i wzmocnionego

darunawiru może zwiększyć

Zaleca się zmniejszenie dawki lub

przerwanie stosowania

kolchicyny

u pacjentów z

narażenie na

kolchicynę.

(hamowanie CYP3A i (lub)

glikoproteiny-

prawidłową

czynnością nerek lub

wątroby,

jeśli konieczne jest

zastosowanie

wzmocnionego

darunawiru,.

U pacjentów z zaburzeniami

czynności wątroby lub nerek

podawanie kolchicyny

w skojarzeniu ze wzmocnionym

darunawirem

jest

przeciwwskazane (patrz punkt

4.3).

LEKI PRZECIWMALARYCZNE

Artemeter/Lumefantryna

80/480 mg, 6 dawek w

godzinie:

0, 8, 24, 36, 48 i 60

artemeter AUC ↓ 16%

artemeter C

artemeter C

↓ 18%

dihydroartemizynina AUC ↓

dihydroartemizynina C

dihydroartemizynina C

↓ 18%

lumefantryna AUC ↑ 175%

lumefantryna C

↑ 126%

lumefantryna C

↑ 65%

darunawir AUC ↔

darunawir C

↓ 13%

darunawir C

Skojarzone podawanie

wzmocnionego darunawiru

artemeteru/lumefantryny nie

wymaga dostosowania dawki;

jednakże z powodu zwiększenia

narażenia na lumefantrynę; należy

zachować ostrożność podczas

jednoczesnego stosowania tych

produktów.

LEKI PRZECIWGRUŹLICZE

Ryfampicyna

Ryfapentyna

Nie badano. Ryfapentyna i

ryfampicyna są

silnymi induktorami CYP3A i

wykazano,

że powodują znaczny

spadek stężenia

inhibitorów

proteazy, co może skutkować

powstaniem oporności oraz

brakiem

skuteczności

prowadzonego leczenia

przeciwwirusowego (indukcja

enzymów CYP450). W czasie prób

zniwelowania

obniżonej

ekspozycji, poprzez zwiększenie

dawki inhibitorów proteazy

stosowanych

w skojarzeniu z małymi dawkami

rytonawiru obserwowano wysoką

częstość

występowania reakcji ze

strony wątroby

przy stosowaniu

ryfampicyny.

Nie zaleca się skojarzonego

stosowania wzmocnionego

darunawiru

ryfapentyny.

Skojarzone podawanie

ryfampicyny i wzmocnionego

darunawiru

jest

przeciwwskazane

(patrz punkt

4.3).

Ryfabutyna

150 mg jeden raz co drugą

dobę

ryfabutyna AUC

↑ 55%

ryfabutyna C

↑ ND

ryfabutyna C

darunawir AUC ↑ 53%

darunawir C

↑ 68%

darunawir C

↑ 39%

suma aktywnych cząsteczek ryfabutyny

(lek

macierzysty+ 25-

O-

deacetyl- metabolit)

Badanie dotyczące interakcji

przedstawiło

porównanie dziennej

ogólnej ekspozycji na

działanie

Zmniejszenie dawkowania

ryfabutyny o 75% w odniesieniu

do zwykle stosowanej dawki

300 mg na dobę (tj. ryfabutyna

150 mg jeden raz co drugą dobę)

i nasilenie monitorowania działań

niepożądanych ryfabutyny są

zasadne u pacjentów

przyjmujących skojarzenie z

darunawirem

rytonawirem.

W przypadkach

dotyczących

bezpieczeństwa,

należy rozważyć

dalsze

wydłużenie przerw w

dawkowaniu

ryfabutyny i (lub)

ryfabutyny w leczeniu z

zastosowaniem samej ryfabutyny

w dawce

300 mg jeden raz na

dobę i w dawce

150 mg jeden raz co drugą dobę,

przyjmowanej w skojarzeniu z

darunawirem

/rytonawirem

(600/100 mg

dwa razy na dobę),

gdzie wykazano 10-

krotną zwiększoną ekspozycją na

działanie

aktywnego metabolitu

O-

deacetyloryfabutyny.

Co więcej,

AUC dla sumy

aktywnych cząsteczek

ryfabutyny (lek macierzysty

+ 25-

O-

deacetylo- metabolit)

wzrosło

1,6-krotnie, podczas gdy

było

porównywalne.

Wyniki w odniesieniu do dawki

150 mg

jeden raz na dobę

wskazują na brak dawki

referencyjnej.

(Ryfabutyna jest induktorem oraz

substratem dla CYP3A.)

Wzrost ekspozycji ogólnej na

działanie

darunawiru został

zaobserwowany przy

skojarzonym przyjmowaniu

darunawiru stosowanym z 100 mg

rytonawiru i ryfabutyny (150 mg

jeden raz

co drugą dobę).

monitorowanie

stężenia

ryfabutyny.

Należy wziąć pod uwagę

oficjalne

zalecenia odnośnie

leczenia

gruźlicy u nosicieli

wirusa HIV.

Na podstawie profilu

bezpieczeństwa dla darunawiru z

rytonawirem, wzrost

ekspozycji

na działanie

darunawiru w

obecności

ryfabutyny nie

wymaga

dostosowania

dawkowania dla

skojarzenia

darunawiru z rytonawirem.

Opierając się na danych

pochodzących z modeli

farmakokinetycznych,

zmniejszenie dawki o 75% ma

zastosowanie również u pacjentów

otrzymujących ryfabutynę

w dawkach innych niż 300

mg na

dobę.

LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE

Dasatynib

Nilotynib

Winblastyna

Winkrystyna

Ewerolimus

Nie badano. Oczekuje się, że

wzmocniony darunawir będzie

zwiększać

stężenia tych leków

przeciwnowotworowych w osoczu.

(hamowanie CYP3A)

Stężenia tych produktów

leczniczych mogą zwiększać się

gdy są podawane w skojarzeniu ze

wzmocnionym

darunawirem, co może skutkować

nasileniem zdarzeń

niepożądanych

zwykle

towarzyszących tym

produktom

leczniczym.

Należy zachować ostrożność przy

jednoczesnym stosowaniu

jednego z tych leków

przeciwnowotworowych ze

wzmocnionym darunawirem.

Nie zaleca się jednoczesnego

stosowania ewerolimusu i

wzmocnionego darunawiru.

LEKI PRZECIWPŁYTKOWE

Tikagrelor

Nie badano. Jednoczesne

podawanie wzmocnionego

darunawiru z

tikagrelorem może

prowadzić do istotnego

zwiększenia ekspozycji na

tikagrelor.

Jednoczesne stosowanie

wzmocnionego darunawiru i

tikagreloru jest

przeciwwskazane.

Zaleca się stosowanie innych

leków przeciwpłytkowych, na

które nie wpływa hamowanie

lub indukcja (np.prasugrel).

LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI

Kwetiapina

Nie badano. Oczekuje się, że

wzmocniony darunawir będzie

zwiększać stężenia tego

leku

przeciwpsychotycznego w osoczu.

(hamowanie CYP3A)

Jednoczesne podawanie

wzmocnionego darunaviru i

kwetiapiny jest

przeciwwskazane, gdyż może to

spowodować nasilenie działań

toksycznych kwetiapiny.

Zwiększenie stężeń kwetiapiny

może prowadzić do śpiączki.

Perfenazyna

Rysperydon

Tiorydazyna

Pimozyd

Sertindol

Nie badano. Oczekuje się, że

wzmocniony produkt

darunawir

będzie zwiększać stężenia tych

leków przeciwpsychotycznych w

osoczu.

(hamowanie CYP2D6 i

(lub) P-gp)

Może być konieczne zmniejszenie

dawek tych leków

przeciwpsychotycznych podczas

jednoczesnego stosowania ze

wzmocnionym darunavirem.

Jednoczesne podawanie

wzmocnionego darunawiru i

pimozydu lub

sertindolu jest

przeciwwskazane.

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW BETA-ADRENERGICZNYCH

Karwedilol

Metoprolol

Tymolol

Nie badano. Oczekuje się, że

wzmocniony

darunawir będzie zwiększać

stężenia tych antagonistów

receptorów

beta-adrenergicznych

w osoczu.

(hamowanie CYP2D6)

Zaleca się obserwację kliniczną,

podczas stosowania

wzmocnionego darunawiru

jednocześnie z

antagonistami

receptorów beta-

adrenergicznych. Należy rozważyć

mniejszą dawkę antagonisty.

ANTAGONIŚCI KANAŁÓW WAPNIOWYCH

Amlodypina

Diltiazem

Felodypina

Nikardypina

Nifedypina

Werapamil

Nie badano. Oczekuje się, że

wzmocniony darunawir może

zwiększać

stężenie antagonistów

kanałów

wapniowych w osoczu.

(hamowanie CYP3A i (lub

CYP2D6)).

Zaleca się monitorowanie

kliniczne terapeutycznych działań

niepożądanych w przypadku, gdy

leki te przyjmowane są

jednocześnie ze wzmocnionym

darunawirem

KORTYKOSTEROIDY

Flutikazon

Budezonid

W badaniu klinicznym, gdzie

podawano kapsułki rytonawiru 100

mg dwa razy na

dobę z donosowym

propionianem

flutikazonu 50

(cztery razy na dobę)

przez 7 dni

osobom zdrowym wykazano,

stężenie propionianu flutikazonu w

osoczu wzrosło znacznie, podczas

stężenie naturalnego kortyzolu

spadło o

około 86% (90% CI 82-

89%).

Oczekuje się, że flutikazon

podany we

wziewie zadziała

jeszcze silniej.

Zaobserwowano,

że kortykosteroidy

stosowane

ogólnie u pacjentów

przyjmujących jednocześnie

rytonawir

oraz flutikazon

donosowo lub we wziewie,

wywołują zespół Cushinga i

działają hamująco na nadnercza;

takie działanie

może pojawić się

Skojarzone przyjmowanie

wzmocnionego darunawiru i tych

glikokortykosteroidów nie jest

zalecane, chyba że potencjalna

korzyść z tak prowadzonego

leczenia przewyższa ryzyko

ogólnoustrojowego działania

glikokortykosteroidów.

Należy rozważyć zmniejszenie

dawki glikokortykosteroidu oraz

dokładne monitorowanie jego

działania miejscowego

i ogólnoustrojowego, lub zmianę

glikokortykosteroidu na taki,

który

nie jest substratem dla

CYP3A

(np.: beklometazon). Co

więcej

w przypadku zaprzestania

stosowania

glikokortykosteroidów, należy

stopniowo zmniejszać dawkę

przez dłuższy czas.

również w przypadku

zastosowania

innych kortykosteroidów,

metabolizowanych przez P450 3A,

budezonid. Nieznany jest

wpływ wysokiej

ekspozycji ogólnej

flutikazonu na stężenie

rytonawiru

w osoczu.

Deksametazon

(ogólnie)

Nie badano. Oczekuje się, że

deksametazon zmniejszy stężenie

darunawiru w osoczu.

(indukcja CYP3A)

Przy skojarzonym stosowaniu

deksametazonu ogólnie ze

wzmocnionym darunawirem,

zaleca się zachowanie

ostrożności.

Prednizon

Nie badano. Oczekuje się, że

wzmocniony darunawir może

zwiększać

stężenie prednizonu w

osoczu.

(hamowanie CYP3A)

Jednoczesne stosowanie

wzmocnionego darunawiru mała

dawką

rytonawiru może

zwiększać ryzyko

układowych

działań

kortykosteroidów, w tym

zespołu

Cushing’a i zahamowania

czynności nadnerczy. Zaleca się

obserwację kliniczną, gdy stosuje

się wzmocniony darunawir

jednocześnie z

kortykosteroidami.

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH

Bozentan

Nie badano. Skojarzone podawanie

bozentanu i wzmocnionego

darunawiru

może spowodować

zwiększenie stężeniabozentanu.

Oczekuje się, że bozentan będzie

zmniejszać stężenia w osoczu

darunawiru i

(lub) jego

wzmacniacza.

(indukcja CYP3A)

Należy monitorować tolerancję

pacjenta na bozentan podawany

skojarzeniu z darunawirem

stosowanym z

rytonawirem

w małych dawkach.

LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU

inhibitory proteazy NS3-4A

Telaprewir

750 mg co 8 godzin

telaprewir AUC ↓ 35%

telaprewir C

↓ 32%

telaprewir C

↓ 36%

darunawir AUC

↓ 40%

darunawir C

↓ 42%

darunawir C

↓ 40%

Nie zaleca się skojarzonego

podawania wzmocnionego

darunawiru z

telaprewirem.

Boceprewir

800 mg trzy razy na dobę

boceprewir AUC ↓ 32%

boceprewir C

↓ 35%

boceprewir C

↓ 25%

darunawir AUC ↓ 44%

darunawir C

↓ 59%

darunawir C

↓ 36%

Nie zaleca się skojarzonego

podawania wzmocnionego

darunawiru z

boceprewirem.

Symeprewir

symeprewir AUC ↑ 159%

symeprewir C

↑ 358%

symeprewir C

↑ 79%

darunawir AUC ↑ 18%

darunawir C

↑ 31%

darunawir C

Dawka symeprewiru w tym

badaniu

interakcji wyniosła 50 mg

podczas

jednoczesnego stosowania

darunawirem/rytonawirem, w

porównaniu

z dawką 150 mg w

grupie stosującej

monoterapię

symeprewirem.

Nie zaleca się skojarzonego

podawania wzmocnionego

darunawiru z

symeprewirem.

ZIOŁOWE PRODUKTY LECZNICZE

Ziele dziurawca

(Hypericum perforatum)

Nie badano. Oczekuje się, że ziele

dziurawca zmniejszy stężenie w

osoczu

darunawiru lub jego

wzmacniaczy

farmakokinetyki.

(indukcja CYP450)

Nie wolno przyjmować

wzmocnionego darunawiru z

produktami

zawierającymi ziele

dziurawca

Hypericum

perforatum

) (patrz

punkt 4.3).

Jeśli pacjent przyjmuje

ziele dziurawca, należy przerwać

jego stosowanie i w razie

możliwości sprawdzić poziom

wirusów. Ekspozycja na

darunawir (jak również na

rytonawir) może zwiększyć się

podczas odstawiania dziurawca.

Indukujący wpływ dziurawca

może utrzymywać się przez

okres

co najmniej 2 tygodni od

jego

odstawienia.

INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A

Lowastatyna

Symwastatyna

Nie badano. Oczekuje się, że

stężenia lowastatyny i

symwastatyny są znacznie

podwyższone, jeśli będą one

podawane w

skojarzeniu z

wzmocnionym darunawirem

przyjmowanym z rytonawirem

małych dawkach.

(hamowanie CYP3A)

Podwyższone stężenie

lowastatyny i symwastatyny

w osoczu może uszkadzać

mięśnie, prowadząc do rozpadu

mięśni poprzecznie-

prążkowanych. Z tego powodu,

skojarzone stosowanie

wzmocnionego darunawiru z

lowastatyną i

symwastatyną jest

przeciwwskazane (patrz punkt

4.3).

Atorwastatyna

10 mg jeden raz na dobę

atorwastatyna AUC ↑ 3-4 krotnie

atorwastatyna C

↑ ≈5,5-10

krotnie

atorwastatyna C

↑ ≈2 krotnie

darunawir

Gdy wymagane jest skojarzone

podawanie atorwastatyny ze

wzmocnionym darunawirem ,

zaleca się

rozpoczęcie leczenia

od dawki

10 mg jeden raz na

dobę dla

atorwastatyny.

Stopniowe zwiększanie dawki

może być dostosowane do

odpowiedzi klinicznej.

Prawastatyna

40 mg dawka pojedyncza

prawastatyna AUC ↑ 81%

prawastatyna C

prawastatyna C

↑ 63%

aż 5-krotny wzrost obserwowany

był w ograniczonej grupie

uczestników badania

Gdy wymagane jest skojarzone

podawanie prawastatyny

ze wzmocnionym

darunawirem

zaleca się

rozpoczęcie od

możliwie

najmniejszej dawki

prawastatyny

i stopniowe

dostosowywanie

dawki, aż do

osiągnięcia

pożądanego skutku

klinicznego,

przy jednoczesnym

monitorowaniu bezpieczeństwa.

Rozuwastatyna

10 mg jeden raz na dobę

rozuwastyna AUC ↑ 48%

rozuwastyna C

↑ 144%

na podstawie opublikowanych danych

Gdy wymagane jest skojarzone

podawanie rozuwastatyny ze

wzmocnionym darunawirem ,

zaleca się

rozpoczęcie od

możliwie najmniejszej dawki

rozuwastatyny

i stopniowe

dostosowywanie

dawki, aż do

osiągnięcia

pożądanego skutku

klinicznego,

przy

jednoczesnym

monitorowaniu

bezpieczeństwa.

ANTAGONIŚCI RECEPTORA H

2

Ranitydyna

150 mg dwa razy na dobę

darunawir AUC ↔

darunawir C

darunawir C

Skojarzone podawanie

wzmocnionego darunawiru z

antagonistami

receptora H

wymaga

dostosowania dawki.

LEKI IMMUNOSUPRESYJNE

Cyklosporyna

Syrolimus

Takrolimus

Ewerolimus

Nie badano. Narażenie na te

immunosupresanty zwiększy się

podczas

jednoczesnego podawania

wzmocnionego

darunawiru

(hamowanie CYP3A)

Należy koniecznie prowadzić

terapeutyczne monitorowanie

leków immunosupresyjnych, gdy

stosuje się je jednocześnie.

Nie zaleca się skojarzonego

podawania wzmocnionego

darunawiru i

ewerolimusu.

AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE

Salmeterol

Nie badano. Skojarzone

podawanie salmeterolu i

wzmocnionego

darunawiru

może

spowodować zwiększenie

stężenia

salmeterolu.

Nie zaleca się podawania

wzmocnionego darunawiru z

salmeterolem. To

skojarzenie

może skutkować

zwiększonym

ryzykiem sercowo-

naczyniowych

zdarzeń

niepożądanych

salmeterolu, w tym

wydłużeniem

odstępu QT,

kołataniem serca i

tachykardią

zatokową.

NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW

Metadon

dawkowanie indywidualne

zakresie od 55 mg do

150 mg

jeden raz na dobę

R(-) metadon AUC ↓ 16%

R(-) metadon C

↓ 15%

R(-)

metadon C

↓ 24%

Skojarzone podawanie

wzmocnionego darunawiru z

metadonem nie

wymaga

dostosowania dawki

metadonu.

Jednakże, w przypadku

długotrwałego podawania może

być konieczne dostosowanie

dawki metadonu. W związku z

tym, zaleca się obserwację

kliniczną, aby w razie

konieczności dostosować

prowadzoną terapię do stanu

zdrowia pacjenta.

Buprenorfina/nalokson

8/2 mg–16/4 mg jeden raz

dobę

buprenorfina AUC ↓ 11%

buprenorfina C

buprenorfina C

↓ 8%

norbuprenorfina AUC ↑ 46%

norbuprenorfina C

↑ 71%

norbuprenorfina C

↑ 36%

nalokson AUC ↔

nalokson C

nalokson C

Nie określono klinicznego

znaczenia podwyższonych

parametrów

farmakokinetycznych

norbuprenorfiny.

Dostosowanie dawki

buprenorfiny

może nie być

konieczne podczas

skojarzonego

podawania ze

wzmocnionym

darunawirem , lecz zaleca się

staranne monitorowanie celem

wykrycia objawów zatrucia

opioidami.

ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY

Etynyloestradiol

Noretyndron

g/1 mg jeden raz na

dobę

etynyloestradiol AUC ↓ 44%

etynyloestradiol C

↓ 62%

etynyloestradiol C

↓ 32%

noretyndron AUC ↓ 14%

noretyndron C

↓ 30%

noretyndron C

Zaleca się stosowanie

alternatywnych lub dodatkowych

środków antykoncepcyjnych, jeśli

stosuje się środki

antykoncepcyjne

zawierające

estrogen w

skojarzeniu ze

wzmocnionym darunawirem.

Pacjentki

stosujące hormonalną

terapię

zastępczą należy

monitorować

klinicznie w

poszukiwaniu

objawów

niedoboru estrogenów.

INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)

Leczenie zaburzeń erekcji

Awanafil

Syldenafil

Tadalafil

Wardenafil

W badaniu dotyczącym interakcji

zaobserwowano, że ogólne

narażenie na

działanie syldenafilu

było porównywalne,

zarówno w

przypadku przyjmowania

pojedynczej dawki 100 mg samego

syldenafilu, jak i 25 mg syldenafilu

podawanego w skojarzeniu z

darunawirem i małymi dawkami

rytonawiru.

Skojarzone leczenie awanafilem i

wzmocnionym darunawirem jest

przeciwwskazane

(patrz punkt

4.3). Konieczne jest

zachowanie

ostrożności podczas

skojarzonego

stosowania innych

inhibitorów

PDE-5 w leczeniu

zaburzeń erekcji, ze

wzmocnionym

darunawirem

Jeśli wskazane jest,

wzmocniony darunawir stosować

jednocześnie

z syldenafilem,

wardenafilem lub

tadalafilem,

zalecane jest, aby

dawka

pojedyncza dla syldenafilu

przekraczała 25 mg na

48 godzin, wardenafilu 2,5 mg na

72 godziny lub tadalafilu 10 mg na

72 godziny.

Tętnicze nadciśnienie

płucne

Syldenafil

Tadalafil

Nie badano. Skojarzone podawanie

syldenafilu lub tadalafilu w

leczeniu

tętniczego nadciśnienia

płucnego i

wzmocnionego

darunawiru może

spowodować

zwiększenie stężenia

syldenafilu

lub tadalafilu.

(hamowanie CYP3A)

Nie ustalono bezpiecznej i

skutecznej dawki syldenafilu w

leczeniu tętniczego nadciśnienia

płucnego w skojarzeniu ze

wzmocnionym darunawirem .

Istnieje zwiększone

ryzyko

wystąpienia zdarzeń

niepożądanych związanych z

syldenafilem (m.in. zaburzenia

widzenia, niedociśnienie,

przedłużona erekcja i omdlenia).

Dlatego skojarzone podawanie

syldenafilu w leczeniu tętniczego

nadciśnienia płucnego ze

wzmocnionym

darunawirem

jest

przeciwwskazane

(patrz punkt

4.3).

Nie zaleca się skojarzonego

podawania tadalafilu w leczeniu

tętniczego nadciśnienia płucnego

ze wzmocnionym darunawirem .

INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ

Omeprazol

20 mg jeden raz na dobę

darunawir AUC ↔

darunawir C ↔

darunawir C

Skojarzone podawanie

wzmocnionego darunawiru i

inhibitorów pompy

protonowej nie

wymaga

dostosowania dawki.

LEKI SEDATYWNE/NASENNE

Buspiron

Klorazepat

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Midazolam

(parenteralnie)

Zolpidem

Nie badano. Leki

sedatywne/nasenne są

intensywnie metabolizowane

przy udziale

CYP3A.

Jednoczesne podawanie ze

wzmocnionym darunawirem

może powodować znaczne

zwiększenie

stężenia tych leków.

Zaleca się obserwację kliniczną,

gdy wzmocniony

darunawir

jest

jednocześnie

podawany z tymi

lekami

sedatywnymi/nasennymi,

i rozważyć mniejsze ich dawki.

Jeśli wzmocniony

darunawir

jest

przyjmowany z

midazolamem

Midazolam (doustnie)

Triazolam

Jeśli podaje się parenteralną

postać

midazolamu jednocześnie

wzmocnionymdarunawirem ,

może to skutkować znacznym

zwiększeniem stężenia tej

benzodiazepiny.

Dane dotyczące

jednoczesnego stosowania

parenteralnej postaci midazolamu

z innymi

inhibitorami proteazy

wskazują na

możliwość 3-4

krotnego zwiększenia

stężeń

midazolamu w osoczu.

podawanym

pozajelitowo,

powinno to

odbywać się tylko na

oddziałach

intensywnej terapii

bądź w

podobnych miejscach,

które

zapewniają monitorowanie

kliniczne i odpowiednią opiekę

medyczną w przypadku

zatrzymania oddychania i (lub)

długotrwałej sedacji.

Należy rozważyć dostosowanie

dawki midazolamu, szczególnie w

przypadku, gdy podaje się więcej

niż jedną dawkę midazolamu.

Stosowanie wzmocnionego

darunawiru

triazolamem lub

podawanym

doustnie

midazolamem jest

przeciwwskazane (patrz punkt

4.3)

Skuteczności i bezpieczeństwa stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i pozostałymi lekami z grupy HIV PI

(np.: (fos)amprenawir, nelfinawir i typranawir) nie oceniono u pacjentów z wirusem HIV. Zgodnie z obecnie obowiązującymi

wytycznymi, terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy ogólnie nie jest zalecana.

4.6

Wpływ na ciążę i laktację

Ciąża

Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia

zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia

HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane dotyczące zwierząt a także

doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży.

Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań wpływu na przebieg ciąży z użyciem

darunawiru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego

wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz

punkt 5.3).

Darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy stosować w okresie ciąży wyłącznie

w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały, że

darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc. na dobę) jest toksyczny.

Zarówno z powodu możliwości przeniesienia infekcji HIV jak i możliwości wystąpienia działań

niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować matki, aby w żadnym wypadku

nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru

szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Darunawir w skojarzeniu z rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność

prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawir w skojarzeniu z

małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów.

Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania

maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W trakcie programu badań klinicznych obejmujących grupę N=2,613 leczonych uprzednio pacjentów,

którzy rozpoczęli leczenie produktem Darunavir Teva/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, u

51,3%

pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas trwania terapii

u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi

w badaniach klinicznych, jak i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty.

Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia

sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka,

zapalenie wątroby i gorączka.

W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa skojarzenia 800 mg darunawiru z 100 mg rytonawiru

raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u osób

stosujących skojarzenie 600 mg darunawiru z 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę, uprzednio

leczonych. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych.

Było to spowodowane nudnościami o łagodnym nasileniu. Nie rozpoznano nowych zagadnień

dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze 192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u

których średni czas terapii 800 mg darunawiru z 100 mg rytonawiru raz na dobę wynosił 162,5

tygodni.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii

częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane

wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono

następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do <

1/100),

rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie

dostępnych danych).

Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych darunawiru z rytonawirem oraz zebrane

po wprowadzeniu produktu do obrotu

Klasyfikacja układów

i narządów MedDRA

Częstość

występowania

Działanie niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

niezbyt często

wirus opryszczki

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

niezbyt często

rzadko

małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia

zwiększenie liczby eozynofili we krwi

Zaburzenia układu immunologicznego

niezbyt często

zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość (na lek)

Zaburzenia endokrynologiczne

niezbyt często

niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny (TSH)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

często

cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia

niezbyt często

dna moczanowa, jadłowstręt, zmniejszony apetyt, zmniejszenie masy ciała,

zwiększenie masy ciała, hiperglikemia, insulinooporność, zmniejszone

stężenie HDL, zwiększony apetyt, polidypsja (nadmierne pragnienie),

zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi

Zaburzenia psychiczne

często

bezsenność

niezbyt często

depresja, dezorientacja, niepokój, zaburzenia snu, sny patologiczne,

koszmary nocne, osłabiony popęd płciowy,

rzadko

stan splątania, zmiany nastroju, niepokój ruchowy

Zaburzenia układu nerwowego

często

ból głowy, neuropatie obwodowe, zawroty głowy

niezbyt często

letarg, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, zaburzenia koncentracji,

zaburzenia pamięci, ospałość

rzadko

omdlenia, drgawki, utrata smaku, zaburzenia rytmu aktywności dobowej

Zaburzenia oka

niezbyt często

przekrwienie spojówek, suchość oka

rzadko

zaburzenia widzenia

Zaburzenia ucha i błędnika

niezbyt często

zawroty głowy

Zaburzenia serca

niezbyt często

zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie odstępu QT w

zapisie EKG, częstoskurcz

rzadko

ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa, palpitacje

Zaburzenia naczyniowe

niezbyt często

nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

niezbyt często

duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła

rzadko

wyciek wodnisty z nosa

Zaburzenia żołądka i jelit

bardzo często

biegunka

często

wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność amylazy we krwi,

niestrawność, wzdęcia i oddawanie wiatrów

niezbyt często

zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy,

aftowe zapalenie jamy ustnej, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość

błony śluzowej jamy ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, zaparcia,

zwiększona aktywność lipazy we krwi, odbijanie, upośledzenie czucia w jamie

ustnej

rzadko

zapalenie jamy ustnej, wymioty krwawe, zapalenie czerwieni warg, suchość

warg, język obłożony

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

często

niezbyt często

zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej

zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby,

powiększenie wątroby, zwiększenie aktywności transaminaz, zwiększenie

aktywności aminotransferazy asparaginowej, zwiększenie stężenia bilirubiny

we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie

aktywności gamma-glutamylotransferazy

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

często

wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa

i świądowa), świąd

niezbyt często

obrzęk naczynioruchowy, wysypka uogólniona, alergiczne zapalenie skóry,

pokrzywka, egzema, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty, łysienie,

trądzik, suchość skóry, odkładanie się pigmentu w paznokciach

rzadko

nieznana

zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy,

zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, patologiczne zmiany skórne,

skóra pergaminowata

martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

niezbyt często

bóle mięśni, martwica kości, kurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów,

bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we

krwi

rzadko

sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów, sztywność stawów

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

niezbyt często

ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica nerkowa,

zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, białkomocz, obecność bilirubiny w

moczu, trudności w oddawaniu moczu, oddawanie moczu w nocy, częstomocz

rzadko

zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

niezbyt często

zaburzenia erekcji, ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

często

niezbyt często

astenia, zmęczenie

gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie,

uczucia gorąca, drażliwość, ból

rzadko

dreszcze, zaburzenia czucia, suchość skóry

Opis wybranych działań niepożądanych

Wysypka

W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często

występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując wraz z podawaniem kolejnych

dawek leku. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4.

W programie klinicznym rozwoju raltegrawiru u pacjentów wcześniej poddawanych terapii,

występowanie wysypki niezależnie od przyczyny było stwierdzane częściej przy stosowaniu

schematów zawierających darunawir z rytonawirem + raltegrawir w porównaniu do schematów

darunawir z rytonawirem bez raltegrawiru lub z raltegrawirem bez darunawiru z rytonawirem.

Wysypka, któram w opinii badacza była związana z lekiem występowała z podobną częstością.

Częstości występowania wysypki dostosowanej do ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiły

odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat (PYR); a dla wysypki związanej z lekiem wynosiły

odpowiednio: 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat. Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych

miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie skutkowały przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4).

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i

glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

W przypadku stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI,

zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia

mięśni i rzadko rabdomiolizy.

Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi

czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długoterminową ekspozycją na leki

stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania

(patrz punkt 4.4).

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie

wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do wystąpienia

reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także

przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa),

jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po

rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię

Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na

hemofilię otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Ocena profilu bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci i młodzieży wykonana została na

podstawie analizy danych z 48 tygodni pochodzących z trzech badań II fazy. Badano następujące

populacje pacjentów (patrz punkt 5.1):

80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg,

zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, którym

podawano darunawir w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę

oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

21 dzieci w wieku od 3 do

< 6

lat i masie ciała wynoszącej od 10 kg do < 20 kg (16 uczestników z

masą od 15 do <20 kg), zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii

przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir w postaci zawiesiny doustnej

w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami

przeciwretrowirusowymi.

12 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg niepoddawanych wcześniej

terapii przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir raz na dobę w postaci tabletek w

skojarzeniu z małą dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi. (patrz punkt 5.1).

Ogólnie, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów w wieku dziecięcym był podobny do

obserwowanego u pacjentów dorosłych.

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C

U 236 spośród leczonych uprzednio 1968 pacjentów, otrzymujących darunawir w dawce 600 mg w

skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące

wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli

zwiększoną aktywność wątrobowych aminotransferaz zarówno wyjściową jak i wynikającą z

leczenia, niż ci bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione

w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać

bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych

Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,

Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9

Przedawkowanie

Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania darunawiru w skojarzeniu z małą dawką

rytonawiru u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci

roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg w skojarzeniu z rytonawirem podawano

zdrowym ochotnikom i nie obserwowano występowania objawów niepożądanych.

Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania darunawiru.

Postępowanie w przypadku przedawkowania darunawiru polega na zastosowaniu ogólnego leczenia

podtrzymującego, w tym monitorowania objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu

klinicznego pacjenta. Jeśli jest to wskazane, należy usunąć niewchłoniętą substancję czynną przez

wywołanie wymiotów.

Podanie węgla aktywnego również może pomóc w eliminacji niewchłoniętej substancji czynnej.

Darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza dlatego nie jest prawdopodobne, aby

dializoterapia mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej.

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy

kod ATC: J05AE10

Mechanizm działania

Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1(

K

D

= 4,5 x 10

Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol

w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych

cząsteczek wirusa.

Działanie przeciwwirusowe

in vitro

Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko laboratoryjnym szczepom i

klinicznym izolatom HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w ostro zarażonych liniach

komórkowych

limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach

z medianą wartości średniego stężenia skutecznego EC

w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7

ng/ml).

Darunawir

wykazuje

aktywność

przeciwwirusową

in

vitro

przeciwko

szerokiemu zestawowi izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą

wartości

w zakresie od < 0,1 do 4,3 nM.

Wartości EC

plasują się znacznie poniżej 50% wartości komórkowego stężenia toksycznego 87

μM do > 100 μM.

Oporność

Selekcja

in vitro

opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego była

oddalona w czasie (> 3 lat). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności

darunawiru

w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyizolowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną

podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy) zawierały od 2 do 4 zamienionych

aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir pojawiającej się

badaniu dotyczącym selekcji nie da się wyjaśnić powstawaniem tych mutacji proteazy.

Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii

przeciwretrowirusowej (badanie

TITAN

i zbiorcza analiza badań

POWER

1, 2 i 3 oraz badań

DUET

2) wykazały, że wirologiczna odpowiedź na darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce

była zmniejszona, gdy 3 lub więcej mutacji wiążących się z wytworzeniem oporności (ang.

Resistance-Associated Mutations -

RAMs) na darunawir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub

M, T74P, L76V, I84V i L89V) występowało w momencie rozpoczynania badania lub rozwinęło się

podczas terapii.

Zwiększenie wyjściowego parametru krotności zmian (FC – ang.

Fold Change

) EC

darunawiru

wiązało się ze zmniejszeniem odpowiedzi wirologicznej. Określono dolny i górny margines kliniczny

wynoszący odpowiednio 10 i 40. Izolaty z wyjściowym FC ≤ 10 są wrażliwe; izolaty z FC > 10 do

40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; izolaty z FC > 40 są oporne (patrz: Wyniki badań klinicznych).

Wirusy wyizolowane od pacjentów stosujących schemat 600 mg darunawiru z 100 mg rytonawiru

dwa razy na dobę doświadczających niepowodzenia wirologicznego z odbicia, które były wyjściowo

wrażliwe na typranawir, w większości przypadków po leczeniu pozostawały wrażliwe na

typranawir.

Najrzadziej, rozwój opornych wirusów HIV obserwowuje się u pacjentów niepoddawanych

wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, leczonych po raz pierwszy darunawirem w skojarzeniu

z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

Poniższa tabela przedstawia rozwój mutacji proteazy HIV-1 i utratę wrażliwości na inhibitory

proteazy jako niepowodzenia wirologiczne w punktach końcowych badań

ARTEMIS

ODIN

TITAN

ARTEMIS

Tydzień 192

ODIN

Tydzień 48

TITAN

Tydzień 48

Darunawir

z ryton

awirem

800 mg z

100 mg

raz na

dobę

N=343

Darunawir

z rytona

wirem

800 mg z 100 mg

raz na dobę

N=294

Darunawir

z ryton

awirem

600 mg z 100 mg

dwa razy na dobę

N=296

Darunawir

z rytona

wirem

600 mg z 100 mg

dwa razy na dobę

N=298

Całkowita liczba

55 (16,0%)

65 (22,1%)

54 (18,2%)

31 (10,4%)

niepowodzeń

wirologicznych

, n (%)

Nawroty

39 (11,4%)

11 (3,7%)

11 (3,7%)

16 (5,4%)

Nieosiągnięta

16 (4,7%)

54 (18,4%)

43 (14,5%)

15 (5,0%)

supresja

Liczba badanych z niepowodzeniem wirologicznym i odpowiednie wyjściowe/końcowe genotypy, rozwijające

się

mutacje

w punkcie końcowym badania, n/N

Pierwotne (główne)

0/43

1/60

0/42

6/28

mutacje PI

Mutacje RAM dla PI

4/43

7/60

4/42

10/28

Liczba badanych z niepowodzeniem wirologicznym i odpowiednie wyjściowe/końcowe fenotypy, wykazująca

utratę wrażliwości na PI w punkcie końcowym badania w porównaniu do punktu wyjścia, n/N

darunawir

0/39

1/58

0/41

3/26

amprenawir

0/39

1/58

0/40

0/22

atazanawir

0/39

2/56

0/40

0/22

indynawir

0/39

2/57

0/40

1/24

lopinawir

0/39

1/58

0/40

0/23

sakwinawir

0/39

0/56

0/40

0/22

typranawir

0/39

0/58

0/41

1/25

zgodnie z algorytmem

TLOVR non-VF censored

(czas do utraty odpowiedzi wirologicznej z wyłączeniem niepowodzeń

niewirologicznych) w oparciu o HIV-1 RNA < 50 kopii/ml, z wyjątkiem badania

TITAN

(HIV-1 RNA < 400 kopii/ml)

listy IAS-USA

Oporność krzyżowa

FC darunawiru był mniejszy niż 10 dla 90% z 3,309 izolatów wykazujących oporność kliniczną na

amprenawir, atazanawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir i (lub) typranawir,

co wskazuje, że wirusy oporne na większość inhibitorów proteazy pozostają wrażliwe na darunawir.

Wśród wirologicznych niepowodzeń badania

ARTEMIS

nie stwierdzono oporności

krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy.

Wśród wirologicznych niepowodzeń badania

GS-US-216-130

nie stwierdzono oporności

krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy.

Wyniki badań klinicznych

Wszystkie badania kliniczne darunawiru przeprowadzono w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru.

Pacjenci dorośli

Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz

na dobę u pacjentów, którzy nie byli poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej

Dowody skuteczności darunaviwu 800 mg rytonawiru z 100 mg rytonawiru raz na dobę są oparte o

analizy danych z 192 tygodni z randomizowanego, kontrolowanego, otwartego badania III fazy

ARTEMIS

u pacjentów zakażonych HIV-1, uprzednio nieleczonych, porównującego 800 mg darunawiru w

skojarzeniu z 100 mg rytonawiru raz na dobę ze skojarzeniem lopinawir z rytonawirem 800 mg + 200

mg na dobę (podawanych w dwóch dawkach podzielonych lub raz na dobę). Oba ramiona stosowały

ustalony podstawowy schemat składający się z fumaranu tenofowiru dizoproksylu 300 mg raz na dobę

i emtrycytabiny 200 mg raz na dobę.

Poniższa tabela pokazuje dane dotyczące skuteczności z analiz z 48 i 96 tygodni badania

ARTEMIS

ARTEMIS

Tydzień 48

Tydzień 96

Wyniki

Darunavir z

rytonawirem

800 mg z

100 mg

raz na

dobę

N=343

Lopinawir z

rytonawirem

800 mg z

200 mg

dobę

N=346

Różnica

pomiędzy

kuracjami

(95% CI

przedział

ufności

różnicy)

Darunavir z

rytonawirem

800 mg z

100 mg

raz na

dobę

N=343

Lopinawir z

rytonawirem

800 mg z

200 mg

dobę

N=346

Różnica

pomiędzy

kuracjami

(95%

przedział

ufności

różnicy)

HIV-1 RNA

83,7%

78,3%

5,3%

79,0%

70,8%

8,2%

< 50 kopii /ml

Wszyscy pacjenci

(287)

(271)

(-0,5; 11,2)

(271)

(245)

(1,7; 14,7)

Z wyjściowym

85,8%

84,5%

1,3%

80,5%

75,2%

5,3%

HIV-RNA

(194/226)

(191/226)

(-5,2; 7,9)

(182/226)

(170/226)

(-2,3; 13,0)

< 100,000

Z wyjściowym

79,5%

66,7%

12,8%

76,1%

62,5%

13,6%

HIV-RNA

(93/117)

(80/120)

(1,6; 24,1)

(89/117)

(75/120)

(1,9; 25,3)

≥ 100,000

Z wyjściową

79,4%

70,3%

9,2%

78,7%

64,9%

13,9%

liczbą

(112/141)

(104/148)

(-0,8; 19,2)

(111/141)

(96/148)

(3.5; 24.2)

komórek

CD4+< 200

Z wyjściową

86,6%

84,3%

2,3%

79,2%

75,3%

4,0%

liczbą

(175/202)

(167/198)

(-4,6; 9,2)

(160/202)

(149/198)

(-4,3; 12,2)

komórek

CD4+≥ 200

mediana zmiany

liczby komórek

CD4+ w

porównaniu do

początku badania

Dane z analizy z tygodnia 48

Dane z analizy z tygodnia 96

Ustalenia zgodnie z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej).

Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi %

Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie przypisana jest

zmiana równa

Skuteczność nie gorszą od komparatora (

non inferiority

) w odpowiedzi wirologicznej na terapię

darunawiru z /rytonawirem zdefiniowaną jako odsetek pacjentów z poziomem HIV-1 RNA w osoczu

<50 kopii/ml wykazano (w zdefiniowanym wstępnie 12% marginesie non inferiority) zarówno dla

populacji ITT (Intent-To-Treat) oraz OP (On Protocol) w analizie 48 tygodni. Te wyniki zostały

potwierdzone w analizie z 96 tygodni leczenia w badaniu

ARTEMIS

. Wyniki te utrzymywały się do 192

tygodni leczenia w badaniu

ARTEMIS

Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg

raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej

Badanie

ODIN

jest randomizowanym, otwartym badaniem III fazy porównującym schematy

800 mg darunawiru z 100 mg rytonawiru raz na dobę, versus 600 mg darunawiru z 100 mg rytonawiru

100 mg dwa razy na dobę u poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej pacjentów z

infekcją HIV-1 z przesiewowym badaniem genotypowania oporności niewykazującym mutacji RAM

dla darunawiru (np. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) oraz

przesiewową wiremią HIV-1 RNA > 1000 kopii/ml. Analiza skuteczności opiera się na 48 tygodniach

leczenia (patrz poniższa tabela). Oba ramiona badania stosowały OBR składający się z ≥ 2 leków

NRTI.

ODIN

Wyniki

Darunawir zrytonawirem

800 mg z 100 mg

raz na dobę + OBR

n=294

Darunawir z rytonawirem

600 mg z 100 mg

dwa razy na dobę

+ OBR

n=296

Różnica

pomiędzy

kuracjami

(95% CI

przedział

ufności

różnicy)

HIV-1 RNA

< 50 kopii/ml

Z wyjściową

wiremią

HIV-1

RNA (kopii/ml)

< 100,000

≥ 100,000

Z wyjściową

liczbą

komórek

CD4+ (x 10

≥ 100

< 100

Z kladem HIV-1

typu

typu AE

typu

inne

72,1% (212)

77,6% (198/255)

35,9% (14/39)

75,1% (184/245)

57,1% (28/49)

70,4% (126/179)

90,5% (38/42)

72,7% (32/44)

55,2% (16/29)

70,9% (210)

73,2% (194/265)

51,6% (16/31)

72,5% (187/258)

60,5% (23/38)

64,3% (128/199)

91,2% (31/34)

78,8% (26/33)

83,3% (25/30)

1,2% (-6,1; 8,5)

4,4% (-3,0;

11,9)

-15,7% (-39,2;

7,7)

2,6% (-5,1;

10,3)

-3,4% (-24,5;

17,8)

6,1% (-3,4;

15,6)

-0,7% (-14,0,

12,6)

-6,1% (-2,6,

13,7)

-28,2% (-51,0,

-5,3)

Średnia

zmiana

liczby

komórek

CD4+

punktu

wyjścia

(x 10

(-25; 16)

Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR

Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi %

Klady A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX

Różnica średnich

Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF

Po 48 tygodniach odpowiedź wirologiczna definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią

HIV-1 RNA < 50 kopii/ml, po zastosowaniu leczenia 800 mg darunawiru z 100 mg rytonawiru raz na

dobę okazała się niegorsza (w predefiniowanym marginesie 12%

non-inferiority

) od schematu

600 mg darunawiru z 100 mg rytonawirudwa razy na dobę, dla obu populacji ITT i OP.

Nie należy stosować terapii 800 mg darunawiru z 100 mg rytonawiru raz na dobę u poddawanych

wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej pacjentów z jedną lub więcej mutacji (DRV-RAM)

towarzyszących oporności na darunawir, lub wiremią HIV-1 RNA ≥ 100,000 kopii/ml, czy liczbą

komórek CD4+ cell count < 100 x 10

/l (patrz punkt 4.2 i 4.4). Dostępne są ograniczone dane u

pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B.

Młodzież od 12 do < 18 roku życia i masie ciała co najmniej 40 kg, która nie była poddawana

wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej

Badanie

DIONE

jest otwartym badaniem fazy II oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo,

tolerancję i skuteczność produktu darunawirz małą dawką rytonawiru u 12 pacjentów zakażonych

HIV-1 w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, które nie były poddawane

wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej. Otrzymywali oni schemat 800 mg darunawiru z 100

mg rytonawiru raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Odpowiedź

wirusologiczną określano jako zmniejszenie wiremii HIV-1 RNA o co najmniej 1,0 log

porównaniu do wartości wyjściowych.

DIONE

Wyniki w tygodniu 48

Darunawir rytonawir N=12

HIV-1 RNA < 50 kopii/ml

83,3% (10)

zmiana procentowa CD4+ w porónaniu do wartości

wyjściowych

średnia zmiana liczby komórek CD4+ w porónaniu do

wartości wyjściowych

zmniejszenie wiremii ≥ 1,0 log

w porónaniu do

wartości wyjściowych

100%

Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR.

Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie przypisana jest

zmiana równa 0.

Z dodatkowymi rezultatami badań klinicznych u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii

przeciwretrowirusowej można zapoznać się w Charakterystyce Produktu Leczniczego Darunavir

Teva 150 mg, 300 mg lub 600 mg, tabletki powlekane.

Ciąża i połóg

Darunawir z rytonawirem (600 mg darunawiru z 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę lub 800 mg

darunawiru z 100 mg rytonawiru raz na dobę) w skojarzeniu ze schematem podstawowym oceniano w

badaniu klinicznym u 34 kobiet w ciąży (17 w każdej grupie) podczas drugiego i trzeciego trymestru

ciąży i po porodzie. Odpowiedź wirusologiczna utrzymywała się w całym okresie badania w obu

grupach. Nie stwierdzono żadnego przypadku przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u 29 kobiet

stosujących leczenie przeciwretrowirusowe aż do porodu. Nie stwierdzono żadnych nowych istotnych

klinicznie kwestii dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa

darunawiru z rytonawirem u osób z zakażeniem HIV-1 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru podawanego w skojarzeniu z rytonawirem oceniano u

zdrowych dorosłych ochotników i chorych zakażonych HIV-1.

Biodostępność darunawiru była większa u chorych zakażonych wirusem HIV niż u osób zdrowych.

Zwiększoną ekspozycję na darunawir u pacjentów zakażonych HIV-1 w porównaniu z osobami

zdrowymi można wyjaśnić większym stężeniem kwaśnej glikoproteiny α

(ang. alpha-1-acid

glycoprotein, AAG) u chorych zakażonych wirusem HIV-1, powodującym większe wiązanie z AAG

osocza i przez to większe stężenie w osoczu.

Darunawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A. Rytonawir hamuje CYP3A,

zwiększając przez to istotnie stężenie darunawiru w osoczu.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym darunawir jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu

w obecności małych dawek rytonawiru jest z reguły osiągane w ciągu 2,5 do 4,0 godzin.

Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru

wynosi około 37% i wzrasta do około 82% w obecności 100 mg rytonawiru stosowanego dwa razy na

dobę. Całkowity potęgujący wpływ rytonawiru wywołuje około 14-krotny wzrost ogólnej ekspozycji

na darunawir po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem

w dawce 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).

Po podaniu na czczo względna biodostępność darunawiru w obecności małych dawek rytonawiru jest

niższa w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Zatem darunawir w postaci tabletek

powinien być przyjmowany z rytonawirem i pokarmem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję

na darunawir.

Dystrybucja

Darunawir w około 95% wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną glikoproteiną α

Po podaniu dożylnie objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ±

OS) i ulegała zwiększeniu do 131 ± 49,9 l (średnia ± OS) w obecności rytonawiru stosowanego w

dawce 100 mg dwa razy na dobę.

Metabolizm

Badania

in vitro

na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir jest

metabolizowany przede wszystkim w procesie oksydacji. Darunawir jest w znacznym stopniu

metabolizowany

w wątrobie z udziałem CYP i prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4. Podanie zdrowym

ochotnikom znakowanego izotopem

C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem po podaniu

jednorazowej dawki (400/100 mg) wykazało, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu

pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3

utlenione metabolity darunawiru. Każdy wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż

darunawir

w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV.

Eliminacja

Po podaniu wynoszącej 400/100 mg dawki znakowanego izotopem

C darunawiru w skojarzeniu

z rytonawirem w moczu i w kale wykrywa się odpowiednio około 79,5% i 13,9% podanej dawki

darunawiru. W niezmienionej postaci wydala się w moczu i w kale odpowiednio 41,2% i 7,7%

podanej dawki darunawiru. Okres półtrwania w fazie końcowej darunawiru wynosi około 15 godzin

przy skojarzonym stosowaniu z rytonawirem.

Wewnątrznaczyniowy klirens darunawiru podanego indywidualnie (150 mg) i w skojarzeniu z małą

dawką rytonawiru wynosi odpowiednio 32,8 l/godz. i 5,9 l/godz.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy

na dobę w grupie 74 dzieci i młodzieży, w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej

20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że podane dawki

darunawiru z rytonawirem obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia

dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u

pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir w dawce 600 mg z rytonawirem w dawce 100 mg,

dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy

na dobę w grupie 14 dzieci, w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 15 kg do < 20 kg,

poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że podane dawki darunawiru z

rytonawirem obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności

biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów

dorosłych otrzymujących darunawir w dawce 600 mg z rytonawirem w dawce 100 mg, dwa razy na

dobę (patrz punkt 4.2).

Farmakokinetyka darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 12 pacjentów, w

wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu

przeciwretrowirusowemu wykazała, że podawanie schematu 800 mg darunawiru z 100 mg

rytonawiru raz na dobę skutkuje ekspozycjami na darunawir porównywalnymi do uzyskiwanych u

dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania. Dlatego to samo dawkowanie raz na dobę

może być stosowane u poddawanej wcześniejszej terapii młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i masie

ciała co najmniej 40 kg bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u

których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x

/l (patrz punkt 4.2).

mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na

dobę w grupie 10 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 14 kg do < 20 kg, poddanych

wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że ekspozycja na darunawir była

porównywalna z uzyskiwaną u dorosłych osób otrzymujących 800 mg darunawiru 100 mg

rytonawiru raz na dobę (patrz punkt 4.2). Ponadto model farmakokinetyczny i symulacja

ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat potwierdziły ekspozycje na

darunawir, takie jak stwierdzone w badaniach klinicznych i umożliwiły opracowanie schematów

dawkowania darunawir z rytonawirem raz na dobę dla dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej

15 kg, nie poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub poddawanych wcześniej

terapii przeciwretrowirusowej lecz nie mających mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności

na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosiła <100 000 kopii/ml a liczba komórek

CD4+ wynosiła ≥ 100 x 10

/l (patrz punkt 4.2).

mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że

właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do

75 lat (n=12, wiek ≥ 65 lat) (patrz punkt 4.4). Dostępna jest jednak tylko ograniczona ilość danych

dotyczących stosowania leku u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Płeć

Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir

(16,8%) wśród kobiet zakażonych wirusem HIV w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie ma

znaczenia klinicznego.

Zaburzenia czynności nerek

Wyniki badania zrównoważonego odnośnie do masy z zastosowaniem znakowanego

C darunawiru

w skojarzeniu z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z

moczem w postaci niezmienionej.

Chociaż nie oceniano działania darunawiru u osób z zaburzeniami czynności nerek, analiza

właściwości farmakokinetycznych w populacji wykazała, że właściwości farmakokinetyczne

darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami

czynności nerek (klirens kreatyniny 30 - 60 ml/min, n=20) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu

przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek 600 mg darunawiru w skojarzeniu z 100

mg rytonawiru

dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa C

wg skali Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n=8) zaburzeniami

czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych. Jednakże,

stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Child-

Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh). Znaczenie kliniczne tego nie jest znane. Dlatego

należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Wpływ ciężkich

zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był jeszcze badany (patrz punkty 4.2,

4.3 i 4.4).

Ciąża i połóg

Ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir podczas przyjmowania darunawiru w dawce 600 mg

z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę i darunawiru w dawce 800 mg z rytonawirem w

dawce 100 mg raz na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego była ogólnie mniejsza w

czasie ciąży niż podczas połogu. Jednakże dla niezwiązanego (t.j. czynnego) darunawiru, parametry

farmakokinetyczne zmniejszały się w czasie ciąży w mniejszym stopniu w porównaniu do połogu, z

powodu zwiększenia wolnej frakcji darunawiru w czasie ciąży w porównaniu z połogiem.

Farmakokinetyczne wyniki dotyczące całkowitego darunawiru podczas przyjmowania

darunawiru w dawce 600 mg z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę jako

części schematu przeciwretrowirusowego podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży

Farmakokinetyka

całkowitego

darunawiru

(średnia ± SD)

Drugi trymestr ciąży

(n=11)

a

Trzeci trymestr ciąży

(n=11)

Połóg (6-12 tygodni)

(n=11)

, ng/ml

4601 ± 1125

5111 ± 1517

6499 ± 2411

, ng.h/ml

38950 ± 10010

43700 ± 16400

55300 ± 27020

, ng/ml

1980 ± 839,9

2498 ± 1193

2711 ± 2268

n=10 dla AUC

12 h

wyłączając wartości

C min poniżej LLOQ, n=10 dla porównania

Farmakokinetyczne wyniki dotyczące całkowitego darunawiru podczas przyjmowania

darunawiru w dawce 800 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę jako części schematu

przeciwretrowirusowego podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu

Farmakokinetyka

całkowitego

darunawiru

(średnia ± SD)

Drugi trymestr ciąży

(n=16)

Trzeci trymestr ciąży

(n=14)

Połóg (6-12 tygodni)

(n=15)

, ng/ml

4988 ± 1551

5138 ± 1243

7445 ± 1674

, ng.h/ml

61303 ± 16232

60439 ± 14052

94529 ± 28572

, ng/ml

1193 ± 509

1098 ± 609

1572 ± 1108

n=12 dla połogu, n=15 dla drugiego trymestru i n=14 dla trzeciego trymestru

U kobiet otrzymujących darunawir w dawce 600 mg z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na

dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości C

, AUC

całkowitego darunawiru były odpowiednio 28%, 24% i 17% mniejsze, w porównaniu do połogu:

podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości C

, AUC

dla całkowitego darunawiru były

odpowiednio 19%, 17% mniejsze i 2% większe, w porównaniu do połogu.

U kobiet otrzymujących darunawir w dawce 800 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę

podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości C

, AUC

dla całkowitego

darunawiru były odpowiednio o 34%, 34% i 32% mniejsze, w porównaniu do połogu: podczas

trzeciego trymestru ciąży, wartości C

, AUC

dla całkowitego darunawiru były

odpowiednio o 31%, 35% i 50% mniejsze, w porównaniu do połogu.

5.3

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzono badania toksyczności darunawiru na zwierzętach przy ekspozycji dochodzącej do

poziomu ekspozycji klinicznej: z samym darunawirem u myszy, szczurów i psów oraz w

skojarzeniu

z rytonawirem u szczurów i psów.

W badaniach toksyczności przy kilkukrotnym podaniu u myszy, szczurów i psów stwierdzone efekty

leczenia darunawirem były ograniczone. U gryzoni jako narządy docelowe działania leku wskazano

układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia, wątrobę i gruczoł tarczowy. Zaobserwowano zmienne, ale

ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonych ciałek krwi oraz wydłużenie czasu częściowej

tromboplastyny po aktywacji.

Obserwowano zmiany w wątrobie (przerost hepatocytów, wakuolizacja, zwiększenie aktywności

enzymów wątrobowych) i tarczycy (przerost pęcherzyków tarczycy). U szczurów stosowanie

darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem prowadziło do nieznacznego nasilenia wpływu na

parametry krwinek czerwonych, wątroby i tarczycy oraz zwiększenia częstości występowania

włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów) w porównaniu z leczeniem samym

darunawirem. U psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych, ani nie zidentyfikowano

narządów docelowych przy ekspozycji równej z ekspozycją kliniczną w zalecanych dawkach.

W badaniach przeprowadzonych na szczurach stwierdzono zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz

implantacji zarodków w przypadku działań toksycznych na organizm matki. W innych przypadkach

nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary lub płodność podczas stosowania darunawiru w

dawkach do 1 000 mg/kg mc. na dobę i przy poziomach ekspozycji poniżej (AUC 0,5-krotny) dawek

zalecanych u ludzi. Przy tych samych wielkościach dawek nie obserwowano działania teratogennego

podczas stosowania samego darunawiru u szczurów i królików oraz podczas stosowania z

rytonawirem u myszy. Ekspozycja na lek była niższa niż zalecana w praktyce klinicznej u ludzi. W

ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, darunawir stosowany sam i w skojarzeniu z

rytonawirem powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed

zakończeniem ssania oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu.

Stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem powodowało, iż w 15 dniu karmienia u

mniejszej liczby potomstwa obserwowano odruch wzdrygnięcia na bodziec akustyczny,

obserwowano także ograniczenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Wpływ ten może

wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i (lub) działania

toksycznego na organizm matki. Po zaprzestaniu karmienia mlekiem matki nie obserwowano

zaburzeń podczas stosowania darunawiru samego lub w skojarzeniu z rytonawirem. U młodych

szczurów otrzymujących darunawir do wieku 23 - 26 dni życia, obserwowano zwiększenie

śmiertelności z drgawkami u niektórych zwierząt. Stężenie w osoczu, wątrobie i mózgu pomiędzy 5 a

11 dniem życia były znacząco

wyższe niż u dorosłych szczurów po porównywalnych dawkach w mg/kg mc. Po 23 dniu życia

stężenia były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów. Te zwiększone stężenia

wynikały prawdopodobnie, przynajmniej częściowo z niedojrzałości układu enzymatycznego

biorącego udział w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu na

śmiertelność młodych szczurów przy podawaniu darunawiru w dawkach 1 000 mg/kg mc.

(pojedyncza dawka) w 26 dniu życia ani 500 mg/kg mc. (powtarzalne dawki) od 23 do 50 dnia życia,

a stężenia i profil toksyczności były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów.

Ze względu na niejednoznaczność danych opisujących stopień rozwoju bariery krew-mózg

u człowieka oraz enzymów wątrobowych, darunawir w skojarzeniu z małą dawką

rytonawiru nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 3 lat.

Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym darunawiru przeprowadzano podając produkt

leczniczy myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni drogą doustną przez zgłębnik. Dobowe

dawki wynosiły odpowiednio: 150, 450 i 1 000 mg/kg mc. u myszy oraz 50, 150 i 500 mg/kg mc. u

szczurów. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie zapadalności na gruczolaka i raka

wątrobowokomórkowego u samców i samic obydwu gatunków. U samców szczurów zaobserwowano

ponadto występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy. Podawanie darunawiru nie

powodowało statystycznie istotnego zwiększenia występowania jakichkolwiek nowotworów

łagodnych lub złośliwych u myszy ani szczurów. Uważa się, że zaobserwowane nowotwory

wątrobowokomórkowe

i nowotwory tarczycy u gryzoni mają niewielkie znaczenie w przypadku ludzi. Wielokrotne podanie

darunawiru szczurom powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone

wydalanie hormonu tarczycy, co jest czynnikiem predestynującym do rozwoju nowotworów tarczycy

u szczurów, lecz nie u ludzi. Dla największych badanych dawek, ekspozycje ustrojowe na darunawir

(w oparciu o wielkość pola powierzchni pod krzywą - AUC) wynosiły 0,4-0,7 razy (myszy) i 0,7-1

raz (szczury) w porównaniu z ekspozycjami zaobserwowanymi u ludzi po zastosowaniu zalecanej

dawki terapeutycznej.

Podawanie darunawiru przez 2 lata przy ekspozycji równej lub niższej od stosowanej u ludzi, u

myszy i szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach (odpowiednio nerczyca i przewlekła nefropatia

postępująca).

Darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w przeprowadzonej serii

badań

in vivo

in vitro

obejmujących również odwracalną mutację bakterii (test Amesa), aberracje

chromosomowe ludzkich limfocytów oraz przeprowadzony

in vivo

test mikrojądrowy u myszy.

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna

Krzemionka koloidalna bezwodna

Krospowidon

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Opadry II 85F230071

Orange

o składzie

Alkohol poliwinylowy, częściowo zhydrolizowany

Makrogol 3350

Tytanu dwutlenek (E171)

Talk

Żelaza tlenek żółty (E172)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Żelaza tlenek czarny (E172)

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3

Okres ważności

2 lata.

6.4

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

Dostępne opakowania:

Blister PVC/Aluminium/OPA, opakowanie zawierające 20, 20x1, 60, 60x1, 200, 200x1, 240 lub

240x1 tabletek powlekanych.

Blister PVC/ACLAR/PVC/Aluminium, opakowanie zawierające 20, 20x1, 60, 60x1, 200, 200x1, 240

lub 240x1 tabletek powlekanych.

Blister PVC/ACLAR/PVDC/Aluminium, opakowanie zawierające 20, 20x1, 60, 60x1, 200, 200x1,

240 lub 240x1 tabletek powlekanych.

Butelka z HDPE zawierająca środek pochłaniający wilgoć, z zamknięciem zabezpieczającym przed

dostępem dzieci, zawierająca 60, 180 (60x3) lub 200 tabletek powlekanych.

6.6

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE

NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o. o.

ul. Emilii Plater 53

00-113 Warszawa

Tel.(22) 345 93 00

8.

NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY

TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Podobne produkty

Wyszukaj powiadomienia związane z tym produktem

Udostępnij tę informację