Bortezomib Krka 3,5 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Polska - polski - URPL (Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych)

Kup teraz

Składnik aktywny:
Bortezomibum
Dostępny od:
Krka, d.d., Novo mesto
Kod ATC:
L01XX32
INN (International Nazwa):
Bortezomibum
Dawkowanie:
3,5 mg
Forma farmaceutyczna:
proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
Podsumowanie produktu:
1 fiol., 03838989709280, Rpz
Numer pozwolenia:
25335

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika

Bortezomib Krka, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Bortezomibum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona

informacje ważne dla pacjenta.

Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane

niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce.

Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Bortezomib Krka i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Bortezomib Krka

3. Jak stosować lek Bortezomib Krka

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Bortezomib Krka

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Bortezomib Krka i w jakim celu się go stosuje

Lek Bortezomib Krka zawiera substancję czynną o nazwie bortezomib, która jest tak zwanym

„inhibitorem proteasomu”. Proteasomy odgrywają ważną rolę w kontrolowaniu funkcji komórek i

procesu ich rozwoju. Poprzez zaburzenie ich funkcji bortezomib może prowadzić do śmierci komórek

nowotworowych.

Lek Bortezomib Krka stosuje się w leczeniu szpiczaka mnogiego (nowotworu szpiku kostnego) u

pacjentów w wieku powyżej 18 lat:

jako jedyny lek lub razem z innymi lekami: pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub

deksametazonem u pacjentów, u których choroba uległa nasileniu (progresji) po stosowaniu co

najmniej jednego wcześniejszego innego leczenia i u których przeszczepienie hematopoetycznych

komórek macierzystych było nieudane lub nie było możliwe;

w połączeniu z lekami: melfalanem i prednizonem u pacjentów, u których choroba nie była wcześniej

leczona i którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z

przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych;

w połączeniu z lekami: deksametazonem lub deksametazonem z talidomidem u pacjentów, u których

choroba nie była wcześniej leczona i którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami

cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych

(indukcja leczenia).

Lek Bortezomib Krka stosuje się w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza (rodzaj nowotworu

zajmującego węzły chłonne) u pacjentów w wieku co najmniej 18 lat w skojarzeniu z lekami:

rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem, u których choroba nie była

wcześniej leczona i którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek

macierzystych.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Bortezomib Krka

Kiedy nie stosować leku Bortezomib Krka

jeśli pacjent ma uczulenie na bortezomib, boron lub którykolwiek z pozostałych składników tego

leku (wymienionych w punkcie 6);

- jeśli pacjent ma pewne ciężkie choroby płuc lub serca.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Należy poinformować lekarza prowadzącego, jeśli u pacjenta:

stwierdza się małą liczbę krwinek czerwonych lub białych;

stwierdza się zaburzenia krwawienia i (lub) małą liczbę płytek krwi;

występują biegunka, zaparcia, nudności lub wymioty;

występowały w przeszłości omdlenia, zawroty głowy i zamroczenia;

stwierdza się choroby nerek;

stwierdza się umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby;

występowały w przeszłości drętwienia, cierpnięcia i bóle rąk albo stóp (objawy neuropatii);

stwierdza się choroby serca lub problemy z ciśnieniem tętniczym krwi;

stwierdza się skrócenie oddechu lub kaszel;

drgawki;

półpasiec (wokół oczu lub rozsiany po całym ciele);

objawy zespołu rozpadu guza, takie jak skurcze mięśni, osłabienie mięśni, splątanie, utrata lub

zaburzenia widzenia oraz duszność;

występuje utrata pamięci, zaburzenia myślenia, trudności w chodzeniu lub utrata wzroku.

Mogą być to objawy ciężkiego zakażenia mózgu. Lekarz może zalecić dalsze badania i obserwację.

U pacjenta muszą być przeprowadzane regularne badania krwi przed i w trakcie leczenia lekiem

Bortezomib Krka w celu regularnego sprawdzania liczby krwinek.

Jeśli pacjent ma chłoniaka z komórek płaszcza i otrzymuje rytuksymab jednocześnie z lekiem Bortezomib

Krka, należy powiedzieć o tym lekarzowi:

jeśli pacjent podejrzewa zakażenie wirusem zapalenia wątroby lub miał je w przeszłości.

W kilku przypadkach pacjenci, którzy przebyli wirusowe zapalenie wątroby typu B, mogli mieć

nawrót zapalenia wątroby, z możliwym skutkiem śmiertelnym. U pacjentów z zakażeniem wirusem

zapalenia wątroby typu B w wywiadzie lekarz będzie dokładnie kontrolował, czy nie występują

objawy czynnego WZW B.

Przed rozpoczęciem stosowania leku Bortezomib Krka należy dokładnie przeczytać ulotki wszystkich

przyjmowanych jednocześnie leków w celu uzyskania informacji o nich. Jeśli pacjentka przyjmuje

talidomid, należy wykluczyć ciążę i stosować skuteczną antykoncepcję (patrz poniżej „Ciąża i karmienie

piersią”).

Dzieci i młodzież

Lek Bortezomib Krka nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży, gdyż nie wiadomo jak lek działa

w tej grupie osób.

Bortezomib Krka a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio a także o lekach,

które pacjent planuje stosować.

W szczególności należy poinformować lekarza prowadzącego, jeżeli pacjent stosuje leki zawierające

którąkolwiek z niżej wymienionych substancji czynnych:

ketokonazol, stosowany w leczeniu zakażeń grzybiczych;

rytonawir, stosowany w leczeniu zakażenia HIV;

ryfampicyna, antybiotyk stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych;

karbamazepina, fenytoina lub fenobarbital w leczeniu padaczki;

ziele dziurawca

(Hypericum perforatum)

w leczeniu depresji i innych stanów;

doustne leki przeciwcukrzycowe.

Ciąża i karmienie piersią

Nie należy stosować leku Bortezomib Krka w czasie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Zarówno mężczyźni, jak i kobiety otrzymujący lek Bortezomib Krka muszą stosować skuteczną

antykoncepcję w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po jego zakończeniu. Jeśli mimo stosowania

antykoncepcji pacjentka zajdzie w ciążę, należy niezwłocznie powiedzieć o tym lekarzowi.

Nie należy karmić piersią w trakcie stosowania leku Bortezomib Krka. Należy omówić z lekarzem

kwestię bezpiecznego terminu powrotu do karmienia piersią po zakończeniu leczenia.

Talidomid powoduje wady wrodzone i śmierć płodu. W przypadku stosowania leku Bortezomib Krka

w skojarzeniu z talidomidem pacjenci muszą przestrzegać zasad „Programu zapobiegania ciąży dla

talidomidu” (patrz ulotka talidomidu).

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Lek Bortezomib Krka może być przyczyną uczucia zmęczenia, zawrotów głowy, omdleń i niewyraźnego

widzenia. W razie wystąpienia takich objawów nie wolno prowadzić pojazdów ani obsługiwać narzędzi

lub urządzeń; nawet jeśli objawy nie występują, wciąż należy zachować ostrożność.

3. Jak stosować lek Bortezomib Krka

Lekarz prowadzący dostosowuje odpowiednią dla pacjenta dawkę leku Bortezomib Krka na podstawie

wzrostu i masy ciała pacjenta (powierzchni ciała). Najczęściej stosowana dawka początkowa leku

Bortezomib Krka to 1,3 mg/m

powierzchni ciała podawana dwa razy w tygodniu.

Lekarz może zmienić dawkę i całkowitą liczbę cykli leczenia w zależności od odpowiedzi pacjenta na

leczenie, wystąpienia działań niepożądanych i dodatkowych schorzeń (np. wątroby).

Postępujący szpiczak mnogi

Jeżeli lek Bortezomib Krka podawany jest jako jedyny lek pacjent otrzyma 4 dawki leku Bortezomib Krka

dożylnie w dniach: 1., 4., 8. i 11., po czym następuje 10 dni przerwy w leczeniu. Opisany 21-dniowy okres

(3 tygodnie) jest uważany za jeden cykl leczenia. Pacjent otrzyma do 8 cykli (24 tygodnie).

Pacjent może również otrzymywać lek Bortezomib Krka razem z lekami: pegylowaną liposomalną

doksorubicyną lub deksametazonem.

Gdy lek Bortezomib Krka jest podawany razem z pegylowaną liposomalną doksorubicyną, pacjent będzie

otrzymywał Bortezomib Krka dożylnie podczas 21-dniowego cyklu leczenia a pegylowana liposomalna

doksorubicyna będzie podana w dawce 30 mg/m

pc. we wlewie dożylnym po wstrzyknięciu leku

Bortezomib Krka w dniu 4. cyklu trwającego 21 dni.

Pacjent może otrzymać do 8 cykli (24 tygodnie).

Gdy lek Bortezomib Krka jest podawany razem z deksametazonem, pacjent będzie otrzymywał

Bortezomib Krka dożylnie podczas 21-dniowego cyklu leczenia a deksametazon będzie podawany

doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia lekiem Bortezomib Krka

trwającego 21 dni.

Pacjent może otrzymać do 8 cykli (24 tygodnie).

Wcześniej nieleczony szpiczak mnogi

Jeżeli pacjent wcześniej nie był leczony z powodu szpiczaka mnogiego i

pacjent nie

kwalifikuje się

do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych, będzie otrzymywał lek Bortezomib Krka

razem z innymi lekami: melfalanem i prednizonem.

W takim przypadku, czas trwania cyklu leczenia wynosi 42 dni (6 tygodni). Pacjent otrzyma 9 cykli

(54 tygodnie).

Podczas cykli 1-4 lek Bortezomib Krka podaje się dwa razy w tygodniu, w dniach: 1., 4., 8., 11., 22.,

25., 29. oraz 32.

Podczas cykli 5-9 lek Bortezomib Krka podaje się raz w tygodniu, w dniach: 1., 8., 22. oraz 29.

Zarówno melfalan (9 mg/m

), jak i prednizon (60 mg/m

) są podawane doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4.

pierwszego tygodnia każdego cyklu.

Jeśli pacjent nie był wcześniej leczony z powodu szpiczaka mnogiego i

pacjent

kwalifikuje się do

przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych, będzie otrzymywał lek Bortezomib Krka

dożylnie razem z innymi lekami: deksametazonem lub deksametazonem z talidomidem w indukcji

leczenia.

W przypadku gdy lek Bortezomib Krka podawany jest z deksametazonem, pacjent otrzyma Bortezomib

Krka dożylnie w 21-dniowym cyklu a deksametazon w dawce 40 mg będzie podawany doustnie w dniach

1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia lekiem Bortezomib Krka.

Pacjent otrzyma do 4 cykli (12 tygodni).

W przypadku gdy lek Bortezomib Krka podawany jest z deksametazonem i talidomidem, czas trwania

cyklu terapeutycznego wynosi 28 dni (4 tygodnie).

Deksametazon w dawce 40 mg będzie podawany doustnie w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. w

28-dniowym cyklu leczenia lekiem Bortezomib Krka, a talidomid podaje się doustnie raz na dobę w dawce

50 mg do dnia 14. pierwszego cyklu, a gdy dawka jest tolerowana zwiększa się ją do 100 mg w dniach 15.-

28. i może być następnie zwiększona do 200 mg na dobę od drugiego cyklu.

Pacjent może otrzymać do 6 cykli (24 tygodnie).

Wcześniej nieleczony chłoniak z komórek płaszcza

Jeśli pacjent nie był wcześniej leczony z powodu chłoniaka z komórek płaszcza, będzie otrzymywał

dożylnie lek Bortezomib Krka razem z lekami: rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i

prednizonem.

Lek Bortezomib Krka jest podawany dożylnie w dniach 1., 4., 8. i 11., po czym następuje ”okres

odpoczynku” bez podawania leków. Jeden cykl leczenia trwa 21 dni (3 tygodnie). Pacjent otrzyma do 8

cykli (24

tygodnie).

Następujące leki podaje się w postaci dożylnych infuzji w dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu leczenia

lekiem Bortezomib Krka: rytuksymab w dawce 375 mg/m

, cyklofosfamid w dawce 750 mg/m

doksorubicyna w dawce 50 mg/m

Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m

w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. cyklu leczenia lekiem

Bortezomib Krka.

Jak podawany jest lek Bortezomib Krka

Ten lek stosuje się dożylnie lub podskórnie. Bortezomib Krka będzie podawany przez fachowy personel

medyczny, posiadający doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych.

Proszek leku Bortezomib Krka musi zostać rozpuszczony przed podaniem. Przygotowanie leku

przeprowadza fachowy personel medyczny. Następnie sporządzony roztwór wstrzykiwany jest szybko

dożylnie, przez 3 do 5 sekund, albo podskórnie. Wstrzyknięcie podskórne podaję się w udo lub brzuch.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Bortezomib Krka

Skoro ten lek jest podawany przez lekarza lub pielęgniarkę, jest mało prawdopodobne by pacjent

otrzymał zbyt dużą dawkę leku.

Jeśli, wyjątkowo by do tego doszło, lekarz będzie obserwował pacjenta czy nie wystąpią działania

niepożądane.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Niektóre z tych działań niepożądanych mogą być poważne.

Jeśli pacjent otrzymuje lek Bortezomib Krka w leczeniu szpiczaka mnogiego lub chłoniaka z komórek

płaszcza, należy natychmiast powiedzieć lekarzowi jeśli u pacjenta wystąpią następujące objawy:

skurcze mięśni, osłabienie mięśni;

splątanie, utrata lub zaburzenia widzenia, ślepota, drgawki, bóle głowy;

duszność, obrzęk stóp lub zmiany rytmu serca, wysokie ciśnienie krwi, zmęczenie, omdlenia;

kaszel i trudności z oddychaniem lub ucisk w klatce piersiowej.

Leczenie lekiem Bortezomib Krka może być bardzo często przyczyną zmniejszenia we krwi pacjenta

liczby czerwonych i białych krwinek oraz płytek krwi. Dlatego u pacjenta muszą być często wykonywane

badania krwi przed oraz w trakcie leczenia lekiem Bortezomib Krka w celu regularnego sprawdzania

liczby krwinek.

U pacjenta może dojść do zmniejszenia liczby:

płytek krwi, dlatego może pojawić się skłonność do siniaków lub krwawień niebędących

następstwem urazu (np.: krwawienie z jelit, żołądka, ust i dziąseł lub krwotok w mózgu czy z

wątroby);

czerwonych krwinek, co może prowadzić do niedokrwistości, której towarzyszą objawy, takie

jak zmęczenie i bladość;

białych krwinek, co może prowadzić do większej podatności na zakażenia albo występowania

objawów grypopodobnych.

Jeśli pacjent otrzymuje lek Bortezomib Krka w leczeniu szpiczaka mnogiego może doświadczyć

następujących działań niepożądanych:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):

nadwrażliwość, drętwienia, mrowienia lub odczucie pieczenia skóry, ból rąk albo stóp na skutek

uszkodzenia nerwu;

zmniejszenie liczby czerwonych i (lub) białych krwinek (patrz powyżej);

gorączka;

nudności lub wymioty, utrata apetytu;

zaparcia występujące z lub bez wzdęć (nasilenie objawów może być znaczne);

biegunka: w razie jej wystąpienia pacjent musi pić więcej wody niż zwykle. Lekarz może zalecić

przyjmowanie dodatkowych leków w celu kontroli biegunki;

zmęczenie, uczucie osłabienia;

ból mięśni, ból kości.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób):

niskie ciśnienie tętnicze, nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi podczas wstawania, które może

prowadzić do omdleń;

wysokie ciśnienie tętnicze;

zmniejszona czynność nerek;

ból głowy;

ogólne uczucie bycia chorym, ból, zawroty głowy, zamroczenie, uczucie osłabienia lub utraty

świadomości;

dreszcze;

zakażenia, w tym: zapalenie płuc, zakażenia dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zakażenia

grzybicze, kaszel z odkrztuszaniem wydzieliny, objawy grypopodobne;

półpasiec (zlokalizowany wokół oczu lub rozsiany na całym ciele);

bóle w klatce piersiowej, zadyszka podczas wykonywania ćwiczeń fizycznych;

różne rodzaje wysypki;

swędzenie skóry, guzki na skórze lub suchość skóry;

zaczerwienienie twarzy lub pękanie naczyń włosowatych;

zaczerwienienie skóry;

odwodnienie;

zgaga, wzdęcia, odbijanie, wiatry, ból brzucha, krwawienie z jelit lub żołądka;

zaburzenia czynności wątroby;

ból jamy ustnej lub warg, suchość w jamie ustnej, owrzodzenie jamy ustnej lub ból gardła;

zmniejszenie masy ciała, utrata smaku;

bolesne skurcze mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle kończyn;

niewyraźne widzenie;

zakażenie zewnętrznej warstwy gałki ocznej (rogówki) i błony śluzowej wyściełającej od wewnątrz

powiekę (zapalenie spojówek);

krwawienie z nosa;

trudności w zasypianiu, nasilone pocenie, lęk, wahania nastroju, nastrój depresyjny, niepokój lub

pobudzenie, zmiany stanu psychicznego, dezorientacja;

obrzęki, między innymi wokół oczu i w innych częściach ciała.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób):

niewydolność serca, zawał serca, bóle w klatce piersiowej, odczucie dyskomfortu w klatce

piersiowej, przyspieszony lub spowolniony rytm serca;

niewydolność nerek;

zapalenie żył, zakrzepy krwi w żyłach i płucach;

zaburzenia krzepnięcia krwi;

niewydolność krążenia;

zapalenie osierdzia (zewnętrznej osłonki serca) lub płyn w osierdziu;

zakażenia, w tym zakażenia dróg moczowych, grypa, zakażenia wirusem opryszczki, zakażenie ucha

i zapalenie tkanki łącznej;

obecność krwi w stolcu, krwawienia z błon śluzowych, np.: z jamy ustnej, pochwy;

zaburzenia naczyń mózgowych;

porażenie, drgawki, upadki, zaburzenia ruchowe, nieprawidłowe, zmienione lub osłabione

odczuwanie (dotyku, słuchu, smaku, węchu), zaburzenia uwagi, drżenie, drganie mięśni;

zapalenie stawów, w tym zapalenie stawów palców rąk, nóg oraz szczęki;

zaburzenia dotyczące płuc, utrudniające oddychanie. Niektóre z nich to: trudności w oddychaniu,

duszność, duszność w spoczynku, spłycenie oddechu, lub zatrzymanie oddechu, świszczący oddech;

czkawka, zaburzenia mowy;

zwiększenie lub zmniejszenie ilości wytwarzanego moczu (spowodowane uszkodzeniem nerek), ból

podczas oddawania moczu lub obecność krwi (lub) białka w moczu, zastój płynów;

zaburzenia świadomości, splątanie, pogorszenie lub utrata pamięci;

nadwrażliwość;

utrata słuchu, głuchota, dzwonienie lub dyskomfort w uszach;

zaburzenia hormonalne, które mogą wpływać na wchłanianie soli i wody;

nadczynność tarczycy;

za małe wytwarzanie insuliny lub oporność na prawidłowe poziomy insuliny;

podrażnienie lub zapalenie oczu, nadmierne łzawienie, ból oczu, suchość oczu, zakażenia oczu,

wydzielina z oczu, zaburzenia widzenia, krwawienie w obrębie oczu;

powiększenie węzłów chłonnych;

sztywność stawów lub mięśni, odczucie ociężałości, ból w pachwinie;

utrata włosów i nieprawidłowa ich struktura;

reakcje alergiczne;

zaczerwienienie lub ból w miejscu wstrzyknięcia;

ból jamy ustnej;

zakażenia lub stan zapalny jamy ustnej, owrzodzenia jamy ustnej, przełyku, żołądka i jelit, czasem z

towarzyszącym bólem lub krwawieniem, słaba perystaltyka jelit (w tym niedrożność), odczucie

dyskomfortu w jamie brzusznej lub przełyku, trudności w połykaniu, wymioty krwią;

zakażenia skóry;

zakażenia bakteryjne i wirusowe;

zakażenie zęba;

zapalenie trzustki, niedrożność przewodów żółciowych;

ból narządów płciowych, zaburzenia erekcji;

zwiększenie masy ciała;

pragnienie;

zapalenie wątroby;

zaburzenia w miejscu wstrzyknięcia lub związane z użyciem cewnika naczyniowego;

reakcje i zaburzenia skóry (które mogą być ciężkie i zagrażające życiu), owrzodzenie skóry;

siniaki, upadki i urazy;

stan zapalny lub krwawienie z naczyń krwionośnych w postaci małych czerwonych lub fioletowych

plamek (zwykle na nogach) do dużych, podobnych do siniaków plam podskórnych;

łagodne torbiele;

ciężkie odwracalne zaburzenia mózgowe, obejmujące drgawki, wysokie ciśnienie tętnicze krwi, bóle

głowy, zmęczenie, splątanie, ślepotę lub inne zaburzenia widzenia.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 osób):

choroby serca w tym zawał serca, dławica piersiowa;

napady czerwienienia się;

odbarwienie żył;

zapalenie rdzenia kręgowego;

choroby uszu, krwawienie z ucha;

niedoczynność tarczycy;

zespół Budda-Chiari’ego (objawy kliniczne wywoływane zablokowaniem żył wątrobowych);

zmieniona lub nieprawidłowa czynność jelit;

krwawienie w obrębie mózgu;

zażółcenie oczu lub skóry (żółtaczka);

ciężka reakcja alergiczna (wstrząs anafilaktyczny) z takimi objawami jak: trudności w oddychaniu,

ból lub ucisk w klatce piersiowej i (lub) uczucie zawrotów głowy/omdlenia, silny świąd skóry lub

wystające guzki na skórze, obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, co może powodować trudności

w oddychaniu i połykaniu, zapaść;

choroby piersi;

owrzodzenie pochwy;

obrzęk narządów płciowych;

nietolerancja alkoholu;

wyniszczenie lub utrata masy ciała;

zwiększenie apetytu;

przetoka;

wysięk w stawach;

torbiel w wyściółce stawu (torbiel maziówkowa);

złamania kości;

rozpad włókien mięśniowych prowadzący do dalszych powikłań;

obrzęk wątroby, krwawienie z wątroby;

rak nerki;

zmiany na skórze podobne do łuszczycy;

rak skóry;

bladość skóry;

zwiększenie we krwi liczby płytek krwi lub plazmocytów (rodzaj białych komórek krwi);

nieprawidłowa reakcja na przetoczenie krwi;

częściowa lub całkowita utrata widzenia;

zmniejszone libido;

ślinienie się;

wytrzeszcz oczu;

nadwrażliwość na światło;

przyspieszenie oddechu;

ból odbytnicy;

kamica żółciowa;

przepuklina;

skaleczenia;

łamliwość lub osłabienie paznokci;

nieprawidłowe odkładanie się białek w narządach;

śpiączka;

owrzodzenie jelit;

niewydolność wielonarządowa;

zgon.

Jeśli pacjent otrzymuje lek Bortezomib Krka razem z innymi lekami w leczeniu chłoniaka z komórek

płaszcza, mogą u niego wystąpić następujące działania niepożądane:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):

zapalenie płuc;

utrata apetytu;

nadwrażliwość, drętwienie, mrowienie lub odczucie pieczenia skóry, ból rąk lub stóp na skutek

uszkodzenia nerwu;

nudności lub wymioty;

biegunka;

owrzodzenie jamy ustnej;

zaparcia;

ból mięśni, ból kości;

utrata włosów i nieprawidłowa ich struktura;

zmęczenie, uczucie osłabienia;

gorączka.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób):

półpasiec (zlokalizowany m.in. wokół oczu lub rozsiany na całym ciele);

zakażenie wirusem opryszczki;

zakażenia bakteryjne i wirusowe;

zakażenia dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, kaszel z odkrztuszaniem wydzieliny, objawy

grypopodobne;

zakażenia grzybicze;

nadwrażliwość (reakcja alergiczna);

zbyt małe wytwarzanie insuliny lub oporność na prawidłowe poziomy insuliny;

zastój płynów;

zaburzenia snu;

utrata przytomności;

zaburzenia świadomości, splątanie;

uczucie zawrotów głowy;

przyspieszone bicie serca, nadciśnienie tętnicze, pocenie się;

nieprawidłowe widzenie, niewyraźne widzenie;

niewydolność serca, zawał serca, bóle w klatce piersiowej, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej,

przyspieszony lub spowolniony rytm serca;

wysokie lub niskie ciśnienie tętnicze krwi;

nagły spadek ciśnienia krwi po zmianie pozycji ciała, co może prowadzić do omdlenia;

duszność podczas wysiłku;

kaszel;

czkawka;

dzwonienie w uszach, odczucie dyskomfortu w uszach;

krwawienie z jelit lub żołądka;

zgaga;

ból brzucha, wzdęcia;

trudności w przełykaniu;

zakażenie lub zapalenie żołądka lub jelit;

ból brzucha;

ból jamy ustnej lub warg, ból gardła;

zmiana czynności wątroby;

świąd skóry;

zaczerwienienie skóry;

wysypka;

skurcze mięśni;

zakażenie dróg moczowych;

ból kończyn;

obrzęk obejmujący oczy i inne części ciała;

dreszcze;

zaczerwienienie i ból w miejscu wstrzyknięcia;

ogólne złe samopoczucie;

utrata masy ciała;

przyrost masy ciała.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób):

zapalenie wątroby;

ciężka reakcja alergiczna (reakcja anafilaktyczna), której objawy mogą obejmować: trudności w

oddychaniu, ból lub ucisk w klatce piersiowej, uczucie zawrotów głowy lub omdlenia, silny świąd

skóry lub pęcherze na skórze, obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, które mogą powodować

trudności w przełykaniu, zapaść;

zaburzenia ruchu, porażenie, drżenia mięśniowe;

zawroty głowy;

utrata słuchu, głuchota;

zaburzenia dotyczące płuc, utrudniające oddychanie. Niektóre z nich to: trudności w oddychaniu,

duszność, duszność w spoczynku, spłycenie oddechu, lub zatrzymanie oddechu, świszczący oddech;

powstawanie zakrzepów krwi w płucach;

zażółcenie oczu i skóry (żółtaczka).

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w

ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można

zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych

Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301

faks: + 48 22 49 21 309

e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat

bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Bortezomib Krka

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu po skrócie Termin

ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Wykazano, że sporządzony roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 8 godzin, gdy

przechowywany jest w temperaturze 25˚C, w oryginalnej fiolce.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, chyba, że metoda otwierania/rozpuszczania wyklucza ryzyko

skażenia mikrobiologicznego, rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast po przygotowaniu.

Jeżeli roztwór nie został zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania do czasu podania

pacjentowi odpowiada osoba podająca lek.

Całkowity czas przechowywania rozcieńczonego leku przed podaniem nie powinien być dłuższy niż 8

godzin.

Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się uszkodzenie fiolki.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać

farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Bortezomib Krka

Substancją czynną leku jest bortezomib. Każda fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru

kwasu boronowego i mannitolu).

Pozostałe składniki to mannitol i azot.

Jak wygląda lek Bortezomib Krka i co zawiera opakowanie

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Bortezomib Krka jest białym lub białawym zbrylonym

proszkiem lub proszkiem.

Fiolka o pojemności 10 ml ze szkła bezbarwnego typu I z szarym korkiem z gumy bromobutylowej i

niebieskim zamknięciem typu flip-off, zawierająca 3,5 mg bortezomibu.

Lek Bortezomib Krka jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 fiolkę.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca / importer:

Krka, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Słowenia

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach

członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do miejscowego

przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

Krka-Polska Sp. z o.o.

ul. Równoległa 5

02-235 Warszawa

tel. 22 57 37 500

Ten lek jest dopuszczony do obrotu w państwach członkowskich EOG pod następującymi

nazwami:

DE:

Bortezomib Krka 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Bortezomib Krka 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

SK:

Bortezomib Krka 1 mg prášok na injekčný roztok

Bortezomib Krka 3,5 mg prášok na injekčný roztok

CZ:

Bortezomib

Krka

PL:

Bortezomib Krka

HU:

Bortezomib Krka 1 mg

por oldatos injekcióhoz

Bortezomib Krka 3,5 mg

por oldatos injekcióhoz

BG:

Бортезомиб Крка 1 mg прах за инжекционен разтвор

Бортезомиб Крка 3,5 mg прах за инжекционен разтвор

RO:

Bortezomib Krka 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă

Bortezomib Krka 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă

LT:

Bortezomib Krka 1 mg milteliai injekciniam tirpalui

Bortezomib Krka 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui

LV:

Bortezomib Krka 1 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

Bortezomib Krka 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

EE:

Bortezomib Krka

SI:

Bortezomib Krka 1 mg

prašek za raztopino za injiciranje

Bortezomib Krka 3,5 mg

prašek za raztopino za injiciranje

HR:

Bortezomib Krka 1 mg prašak za otopinu za injekciju

Bortezomib Krka 3,5 mg prašak za otopinu za injekciju

AT:

Bortezomib HCS 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Bortezomib HCS 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

BE:

Bortezomib Krka 1 mg poeder voor oplossing voor injectie

Bortezomib Krka 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie

DK:

Bortezomib Krka

FI:

Bortezomib Krka 1 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten

Bortezomib Krka 3,5 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten

FR:

Bortezomib Krka 1 mg, poudre pour solution injectable

Bortezomib Krka 3,5 mg, poudre pour solution injectable

IS:

Bortezomib Krka 1 mg stungulyfsstofn, lausn

Bortezomib Krka 3,5 mg stungulyfsstofn, lausn

IE:

Bortezomib Krka 1 mg powder for solution for injection

Bortezomib Krka 3.5 mg powder for solution for injection

IT:

Bortezomib Krka

NL:

Bortezomib Krka 1 mg, poeder voor oplossing voor injectie

Bortezomib Krka 3,5 mg, poeder voor oplossing voor injectie

NO:

Bortezomib Krka

PT:

Bortezomib Krka 1 mg pó para solução injetável

Bortezomib Krka 3,5 mg pó para solução injetável

SE:

Bortezomib Krka 1 mg pulver till injektionsvätska, lösning

Bortezomib Krka 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning

ES:

Bortezomib Krka 1 mg polvo para solución inyectable EFG

Bortezomib Krka 3,5 mg polvo para solución inyectable EFG

UK:

Bortezomib Krka 1 mg powder for solution for injection

Bortezomib Krka 3.5 mg powder for solution for injection

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:

Bortezomib Krka, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

1.

PRZYGOTOWANIE ROZTWORU DO WSTRZYKNIĘCIA DOŻYLNEGO

Uwaga: Bortezomib Krka jest lekiem cytotoksycznym. Podczas obchodzenia się z lekiem i

przygotowywania do użycia należy zachować ostrożność. W celu zapewnienia ochrony skóry przed

kontaktem z lekiem, zaleca się stosowanie rękawiczek i innego rodzaju odzieży ochronnej.

LEK BORTEZOMIB KRKA NIE ZAWIERA KONSERWANTÓW, DLATEGO NALEŻY ŚCIŚLE

PRZESTRZEGAĆ TECHNIK ASEPTYCZNYCH PODCZAS POSTĘPOWANIA Z LEKIEM.

Przygotowanie fiolki 3,5 mg

ostrożnie dodać 3,5 ml

jałowego, 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku

sodu do wstrzykiwań do fiolki zawierającej proszek Bortezomib Krka, używając strzykawki 1 ml,

bez usuwania korka fiolki. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa mniej niż 2 minuty.

Stężenie tak sporządzonego roztworu będzie wynosiło 1 mg/ml. Po rozpuszczeniu roztwór

będzie przezroczysty i bezbarwny, o pH od 4 do 7. Nie ma potrzeby sprawdzania pH roztworu.

Przed podaniem roztwór należy sprawdzić wzrokowo, czy nie zawiera strątów i czy nie

zmienił zabarwienia. W razie zauważenia jakiejkolwiek zmiany zabarwienia lub wytrącenia się

osadu, roztwór należy wyrzucić. Należy sprawdzić stężenie na fiolce by mieć pewność, że zostanie

podana właściwa dawka

drogą dożylną

(1 mg/ml).

Przygotowany roztwór nie zawiera konserwantów i powinien zostać zużyty niezwłocznie po

przygotowaniu. Jednakże stabilność chemiczna i fizyczna przygotowanego roztworu zachowana

jest do 8 godzin przed podaniem, gdy przechowywany jest w temperaturze 25˚C w oryginalnej

fiolce i (lub) strzykawce. Całkowity czas przechowywania roztworu w strzykawce przed

podaniem nie może być dłuższy niż 8 godzin. Jeżeli rozcieńczony roztwór nie jest podawany

natychmiast po sporządzeniu, osoba podająca lek pacjentowi jest odpowiedzialna za czas i

warunki przechowywania leku przed jego zastosowaniem.

Nie ma konieczności zabezpieczenia przygotowanego roztworu leku przed światłem.

2.

PODAWANIE

Po rozpuszczeniu należy pobrać odpowiednią ilość przygotowanego roztworu zgodnie z dawką

obliczoną na podstawie powierzchni ciała pacjenta.

Przed podaniem należy potwierdzić dawkę i stężenie leku w strzykawce (należy sprawdzić, czy

strzykawka jest oznakowana, jako do podania dożylnego).

Wstrzyknąć roztwór z lekiem w trwającym 3 do 5 sekund wstrzyknięciu dożylnym (bolusie) przez

założony obwodowo lub centralnie cewnik dożylny.

Dożylny cewnik, przez który podano lek, należy przepłukać niewielką ilością jałowego 9 mg/ml

(0,9%) roztworu chlorku sodu.

Lek BORTEZOMIB KRKA proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w dawce 3,5 mg

PODAJE SIĘ DOŻYLNIE LUB PODSKÓRNIE. Nie podawać inną drogą. Podanie dooponowe

skutkowało zgonem.

3.

USUWANIE LEKU

Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku i wszelkie resztki roztworu należy

wyrzucić.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi

przepisami.

Poniższe informacje przeznaczone są wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:

Tylko fiolka 3,5 mg może służyć do podania podskórnego, jak niżej przedstawiono.

1. PRZYGOTOWANIE ROZTWORU DO WSTRZYKNIĘCIA PODSKÓRNEGO

Uwaga: Bortezomib Krka jest lekiem cytotoksycznym. Podczas obchodzenia się z lekiem i

przygotowywania do użycia należy zachować ostrożność. By ochronić się przed kontaktem leku ze

skórą, zaleca się stosowanie rękawiczek i innego rodzaju odzieży ochronnej.

PONIEWAŻ LEK BORTEZOMIB KRKA NIE ZAWIERA KONSERWANTÓW, NALEŻY ŚCIŚLE

PRZESTRZEGAĆ TECHNIK ASEPTYCZNYCH PODCZAS OBCHODZENIA SIĘ Z LEKIEM.

Przygotowanie fiolki 3,5 mg

ostrożnie dodać 1,4 ml

jałowego, 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku

sodu do wstrzykiwań do fiolki zawierającej proszek Bortezomib Krka, używając odpowiedniej

strzykawki, bez usuwania korka fiolki. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa mniej niż

2 minuty.

Stężenie tak sporządzonego roztworu będzie wynosiło 2,5 mg/ml. Po rozpuszczeniu roztwór

będzie przezroczysty i bezbarwny, o pH od 4 do 7. Nie ma potrzeby sprawdzania pH roztworu.

Przed podaniem roztwór należy sprawdzić wzrokowo, czy nie zawiera strątów i czy nie

zmienił zabarwienia. W razie zauważenia jakiejkolwiek zmiany zabarwienia lub wytrącenia się

osadu, roztwór należy wyrzucić. Należy upewnić się, że zostanie podana właściwa dawka

drogą

podskórną

(2,5 mg/ml).

Przygotowany roztwór nie zawiera konserwantów i powinien zostać zużyty niezwłocznie po

przygotowaniu. Jednakże stabilność chemiczna i fizyczna przygotowanego roztworu zachowana

jest do 8 godzin przed podaniem, gdy przechowywany jest w temperaturze 25˚C w oryginalnej

fiolce i (lub) strzykawce. Całkowity czas przechowywania roztworu w strzykawce przed

podaniem nie może być dłuższy niż 8 godzin. Jeżeli rozcieńczony roztwór nie jest podawany

natychmiast po sporządzeniu, osoba podająca lek pacjentowi jest odpowiedzialna za czas i

warunki przechowywania leku przed jego zastosowaniem.

Nie ma konieczności zabezpieczenia przygotowanego roztworu leku przed światłem.

2. PODAWANIE

Po rozpuszczeniu należy pobrać odpowiednią ilość przygotowanego roztworu zgodnie z dawką

wyliczoną na podstawie powierzchni ciała pacjenta.

Przed podaniem należy potwierdzić dawkę i stężenie leku w strzykawce (należy sprawdzić czy

strzykawka jest zaznaczona do podania podskórnego).

Roztwór leku wstrzyknąć podskórnie, pod kątem 45-90°.

Przygotowany roztwór podaje się podskórnie w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po stronie

prawej lub lewej).

Należy zmieniać miejsca kolejnych wstrzyknięć.

W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym produktu leczniczego

Bortezomib Krka, zaleca się podawać podskórnie roztwór Bortezomib Krka o mniejszym stężeniu

(rozcieńczenie 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub zmianę na podawanie dożylne.

Bortezomib Krka proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w dawce 3,5 mg PODAJE

SIĘ DOŻYLNIE LUB PODSKÓRNIE. Nie podawać inną drogą. Podanie dooponowe skutkowało

zgonem.

3. USUWANIE LEKU

Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku i wszelkie resztki roztworu należy

wyrzucić.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi

przepisami.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Bortezomib Krka, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru kwasu boronowego z mannitolem).

Po rozpuszczeniu, 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu.

Po rozpuszczeniu, 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Biały lub białawy zbrylony proszek lub proszek.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

Bortezomib Krka jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną

doksorubicyną lub deksametazonem u dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy

wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia oraz u których zastosowano już

przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych lub osób, które nie kwalifikują się do

niego.

Produkt leczniczy Bortezomib Krka w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w

leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują

się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem

hematopoetycznych komórek macierzystych.

Produkt leczniczy Bortezomib Krka w skojarzeniu z deksametazonem, lub deksametazonem i

talidomidem wskazany jest w indukcji leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym

szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w

połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

Produkt leczniczy Bortezomib Krka w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną

i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z

komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek

macierzystych.

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Bortezomib Krka musi być rozpoczynane pod nadzorem

wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nowotworem, jednakże

produkt leczniczy Bortezomib Krka może być podawany przez fachowy personel medyczny z

doświadczeniem w stosowaniu chemioterapeutyków. Bortezomib Krka musi być przygotowany do

użycia przez fachowy personel medyczny (patrz punkt 6.6).

Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej

jeden inny program leczenia)

Monoterapia

Bortezomib Krka, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we

wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m

powierzchni ciała, dwa razy

w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany

trzytygodniowy okres określa się jako jeden cykl leczenia. Zaleca się by pacjenci, u których

potwierdzono wystąpienie pełnej odpowiedzi otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia produktem

Bortezomib Krka. Zaleca się również by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie

stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia produktem Bortezomib Krka.

Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Krka powinny upłynąć co najmniej 72

godziny.

Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii

Leczenie produktem Bortezomib Krka należy przerwać od razu po wystąpieniu jakiegokolwiek

toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub od razu po wystąpieniu jakiegokolwiek

toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano

poniżej (patrz też punkt 4.4). Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie produktem Bortezomib Krka

można ponownie rozpocząć w dawce o 25% mniejszej (dawka 1,3 mg/m

pc. zmniejszona do

1,0 mg/m

pc.; dawka 1,0 mg/m

pc. zmniejszona do 0,7 mg/m

pc.). Jeżeli objawy toksyczności nie

ustąpią lub pojawią się ponownie po podaniu najmniejszej dawki, należy rozważyć zakończenie

stosowania produktu Bortezomib Krka, chyba że korzyści z leczenia są wyraźnie większe, niż ryzyko

stosowania.

Ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia

U pacjentów, u których wystąpił ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia związane z

przyjmowaniem bortezomibu należy postępować zgodnie ze wskazówkami zawartymi w Tabeli 1

(patrz punkt 4.4). Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia,

mogą otrzymać leczenie produktem Bortezomib Krka tylko po wnikliwej ocenie stosunku ryzyka do

korzyści wynikających z leczenia.

Tabela 1: Zalecane* modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z

przyjmowaniem bortezomibu.

Stopień neuropatii

Dostosowanie dawkowania

Stopnia 1. (bezobjawowa; zniesienie

odruchów głębokich ze ścięgien lub

parestezje) bez występowania bólu lub

utraty funkcji

Brak

Stopnia 1. z bólem lub Stopnia 2. [objawy

umiarkowane; ograniczające złożone

czynności życia codziennego (ADL)]**

Zmniejszenie dawki produktu Bortezomib Krka do

1,0 mg/m

Zmiana schematu leczenia produktem Bortezomib Krka

na 1,3 mg/m

pc. raz w tygodniu.

Stopnia 2. z bólem lub Stopnia 3. [ciężkie

objawy; ograniczające czynności życia

codziennego (ADL) w zakresie

samoopieki***]

Należy przerwać leczenie produktem Bortezomib Krka

do momentu ustąpienia objawów toksyczności. Po

ustąpieniu objawów toksyczności leczenie produktem

Bortezomib Krka należy rozpocząć ponownie po

zmniejszeniu dawki do 0,7 mg/m

pc., raz w tygodniu.

Stopnia 4. (następstwa zagrażające życiu;

wskazana jest nagła interwencja) i (lub)

ciężka neuropatia autonomiczna

Należy przerwać leczenie produktem Bortezomib Krka.

W oparciu o badania kliniczne II i III fazy nad modyfikacją dawkowania w leczeniu szpiczaka mnogiego oraz

doświadczenia zebrane po wprowadzeniu bortezomibu do obrotu. Stopniowanie w oparciu o kryteria toksyczności

NCI CTCAE v 4.0.

Złożone czynności życia codziennego

(ang.

Instrumental Activities of Daily Living

): odnosi się do przygotowywania

posiłków, zakupów artykułów spożywczych lub ubrań, używania telefonu, używania pieniędzy itp.;

*** C

zynności życia codziennego w zakresie samoopieki

(ang.

Self care Activities of Daily Living

): odnosi się do kąpieli,

ubierania się i rozbierania, samodzielnego jedzenia, korzystania z toalety, przyjmowania leków, stanu nieobłożnego.

Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną

Bortezomib Krka, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we

wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m

powierzchni ciała, dwa razy w

tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany

trzytygodniowy okres leczenia określa się jako jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych

dawek produktu Bortezomib Krka powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m

pc. w dniu 4. cyklu leczenia

produktem Bortezomib Krka jako wlew dożylny trwający 1 godzinę po wstrzyknięciu produktu

Bortezomib Krka.

Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie.

Pacjenci, którzy uzyskali pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od

momentu stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli.

Pacjenci, u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach mogą również

kontynuować leczenie tak długo jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane.

W celu uzyskania dodatkowych informacji o pegylowanej liposomalnej doksorubicyny, należy

zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego.

Skojarzona terapia z deksametazonem

Bortezomib Krka, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we

wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m

powierzchni ciała, dwa razy w

tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany

trzytygodniowy okres leczenia określa się jako jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych

dawek produktu Bortezomib Krka powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia

produktem Bortezomib Krka.

Pacjenci, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii

skojarzonej mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle.

W celu uzyskania dodatkowych informacji o deksametazonie, należy zapoznać się z odpowiednią

Charakterystyką Produktu Leczniczego.

Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim

Podczas dostosowywania dawki produktu Bortezomib Krka w terapii skojarzonej należy posługiwać

się zaleceniami opisanymi powyżej dotyczącymi monoterapii.

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się

do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem

Bortezomib Krka, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we

wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i

prednizonem, według zaleceń zawartych w Tabeli 2. Sześciotygodniowy okres leczenia określa się

jako jeden cykl leczenia.

W trakcie cykli 1-4 produkt Bortezomib Krka podaje się dwa razy w tygodniu w dniach: 1., 4., 8., 11.,

22., 25., 29. i 32. W trakcie cykli 5-9 produkt Bortezomib Krka podaje się raz w tygodniu w dniach: 1.,

8., 22. i 29. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Krka powinny upłynąć co

najmniej 72 godziny. Zarówno melfalan, jak i prednizon należy podawać doustnie w dniach 1., 2., 3. i

4. w pierwszym tygodniu każdego cyklu leczenia produktem leczniczym Bortezomib Krka.

Podaje się dziewięć cykli leczenia skojarzonego.

Tabela 2: Zalecane dawkowanie produktu Bortezomib Krka w skojarzeniu z melfalanem i

prednizonem

Bortezomib Krka podawany dwa razy w tygodniu (cykle 1-4)

Tydzień

1

2

3

4

5

6

(1.3 mg/m

pc.)

Dzień

Dzień

Dzień

Dzień

Przerwa w

stosowaniu

Dzień

Dzień

Dzień

Dzień

Przerwa w

stosowaniu

(9 mg/m

pc.)

(60 mg/m

pc.)

Dzień

Dzień

Dzień

Dzień

Przerwa w

stosowaniu

Przerwa w

stosowaniu

Bortezomib Krka podawany raz w tygodniu (cykle 5-9)

Tydzień

1

2

3

4

5

6

(1.3 mg/m

pc.)

Dzień

Dzień 8

Przerwa w

stosowaniu

Dzień 22.

Dzień 29.

Przerwa w

stosowaniu

(9 mg/m

pc,)

(60 mg/m

pc.)

Dzień

Dzień

Dzień

Dzień

Przerwa w

stosowaniu

Przerwa w

stosowaniu

Bz = bortezomib; D = Dzień; M = melfalan; P = prednizon

Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i

prednizonem

Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:

Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 70 x 10

/l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna

wynosić ≥ 1,0 x 10

Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć

stopień wyjściowy

Tabela 3: Modyfikacje dawkowania podczas kolejnych cykli terapii produktem Bortezomib Krka w

skojarzeniu z melfalanem i prednizonem

Toksyczność

Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku

Toksyczność hematologiczna w trakcie cyklu

Jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano

wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4.,

małopłytkowość lub małopłytkowość, której

towarzyszyło krwawienie

W kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie

dawki melfalanu o 25%

Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu

morfologicznym wynosi ≤ 30 x 10

/l lub

bezwzględna liczba neutrofilów wynosi

0,75 x 10

/l w dniu podania dawki

bortezomibu (innym niż dzień 1.)

Należy wstrzymać terapię produktem Bortezomib

Krka

Jeżeli kilka dawek produktu Bortozemib Krka

w cyklu zostanie wstrzymanych (> 3 dawek w

schemacie stosowania produktu dwa razy w

tygodniu lub ≥ 2 dawki w schemacie

stosowania leku raz w tygodniu)

Dawkę produktu Bortezomib Krka należy

zmniejszyć o 1 poziom dawkowania (z 1,3

mg/m

pc. na 1 mg/m

pc. lub z 1 mg/m

pc. na 0,7

mg/m

pc.)

Stopień toksyczności niehematologiczej ≥ 3

Terapię produktem Bortezomib Krka należy

wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności

zmniejszą się do stopnia 1. lub osiągną stopień

wyjściowy. Następnie Bortezomib Krka można

ponownie zacząć podawać po zmniejszeniu dawki

o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m

pc. na

1 mg/m

pc. lub z 1 mg/m

pc. na 0,7 mg/m

pc.).

W przypadku bólu neuropatycznego i (lub)

neuropatii obwodowej związanej z podawaniem

bortezomibu należy utrzymać i (lub)

zmodyfikować dawkowanie produktem

Bortezomib Krka wg schematu przedstawionego

w Tabeli 1.

W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących melfalanu i prednizonu, należy zapoznać się z

odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych.

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do

przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja terapii)

Terapia skojarzona z deksametazonem

Bortezomib Krka, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we

wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m

powierzchni ciała, dwa razy w

tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany

trzytygodniowy okres leczenia określa się jako jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych

dawek produktu leczniczego Bortezomib Krka powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11. cyklu leczenia

produktem Bortezomib Krka.

Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego.

Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem

Bortezomib Krka, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we

wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m

powierzchni ciała, dwa razy w

tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28 dniowym cyklu leczenia. Opisany

czterotygodniowy okres leczenia określa się jako jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych

dawek produktu Bortezomib Krka powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia

produktem Bortezomib Krka.

Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1 – 14 i jeśli dawka jest tolerowana

można ją zwiększyć następnie do 100 mg na dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę od

cyklu 2 (patrz Tabela 4).

Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową

odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle.

Tabela 4: Dawkowanie w terapii skojarzonej produktem Bortezomib Krka u wcześniej nieleczonych

pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia

hematopoetycznych komórek macierzystych

Bz + Dx

Cykle 1 to 4

Tydzień

1

2

3

Bz (1,3 mg/m

Dzień 1, 4

Dzień 8, 11

Przerwa w leczeniu

Dx 40 mg

Dzień 1, 2, 3, 4,

Dzień 8, 9, 10, 11

Bz + Dx + T

Cykl 1

Tydzień

1

2

3

Bz (1,3 mg/m

Dzień 1, 4

Dzień 8, 11

Przerwa w

leczeniu

Przerwa w

leczeniu

T 50 mg

Na dobę

Na dobę

T 100 mg

Na dobę

Na dobę

Dx 40 mg

Dzień 1, 2, 3, 4

Dzień 8, 9, 10,

Cykle 2 to 4

b

Bz (1,3 mg/m

Dzień 1, 4

Dzień 8, 11

Przerwa w

leczeniu

Przerwa w

leczeniu

T 200 mg

Na dobę

Na dobę

Na dobę

Na dobę

Dx 40 mg

Dzień 1, 2, 3, 4

Dzień 8,9,10,11

Bz = bortezomib; Dx = deksametazon; T = talidomid

Dawka talidomidu jest zwiększana do 100 mg od 3 tygodnia 1 cyklu jeśli dawka 50 mg jest dobrze

tolerowana, a następnie do 200 mg począwszy od 2 cyklu, jeśli dawka 100 mg jest dobrze tolerowana.

Do 6 cykli można podać pacjentom osiągającym co najmniej częściową odpowiedź po 4 cyklach.

Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia

W razie potrzeby dostosowania dawki produktu Bortezomib Krka, należy przestrzegać określonych dla

monoterapii zaleceń modyfikacji dawki..

Ponadto, gdy Bortezomib Krka podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy

rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych leków w razie pojawienia się objawów toksyczności

zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang.

Mantle Cel

Lymphoma

, MCL)

Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BzR-CAP)

Bortezomib Krka, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we

wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m

powierzchni ciała, dwa razy w

tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w

dniach 12-21. Opisany trzytygodniowy okres określa się jako jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie

sześciu cykli leczenia produktem Bortezomib Krka, chociaż pacjentom z potwierdzoną pierwszą

odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle leczenia produktem Bortezomib Krka.

Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu Bortezomib Krka powinny upłynąć co najmniej 72

godziny.

Następujące produkty lecznicze podaje się dożylnie w dniu 1. każdego trzytygodniowego cyklu

leczenia produktem Bortezomib Krka: rytuksymab w dawce 375 mg/m

pc., cyklofosfamid w dawce

750 mg/m

pc. i doksorubicyna w dawce 50 mg/m

Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m

pc. w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu leczenia

produktem Bortezomib Krka.

Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek

płaszcza

Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:

Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 100 000 /μl, a bezwzględna liczba neutrofili powinna

wynosić ≥ 1 500/μl

Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000 /μl, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub

sekwestracją śledziony

Stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl

Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć

stopień wyjściowy.

Leczenie produktem Bortezomib Krka należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego

działania niehematologicznego stopnia ≥ 3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na

układ krwiotwórczy stopnia ≥ 3. (patrz także punkt 4.4). Dostosowanie dawki patrz poniższa Tabela 5.

Zgodnie z lokalną praktyką w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy można

stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie

czynników stymulujących kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu

cykli. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie

płytek krwi.

Tabela 5: Dostosowanie dawkowania podczas terapii pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem

z komórek płaszcza

Toksyczność

Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku

Toksyczność hematologiczna

Neutropenia stopnia ≥ 3. z gorączką,

neutropenia stopnia 4. trwająca dłużej niż 7

dni, liczba płytek krwi < 10 000 na μl

Należy wstrzymać terapię produktem Bortezomib

Krka do 2 tygodni, aż bezwzględna liczba

neutrofili wyniesie ≥ 750 na μl a liczba płytek krwi

≥ 25 000 na μl.

Jeśli po wstrzymaniu stosowania produktu

Bortezomib Krka, toksyczność nie ustąpi, jak

określono powyżej, należy przerwać leczenie

produktem Bortezomib Krka.

Jeśli toksyczność ustąpi np. pacjent ma

bezwzględną liczbę neutrofili ≥ 750 na μl a

liczbę płytek krwi ≥ 25 000 na μl, Bortezomib

Krka można ponownie zacząć podawać po

zmniejszeniu dawki o jeden poziom

dawkowania (z 1,3 mg/m

pc. na 1 mg/m

lub z 1 mg/m

pc. na 0,7 mg/m

pc.).

Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu

morfologicznym wynosi < 25 000 na μl lub

bezwzględna liczba neutrofili wynosi

< 750 na μl w dniu podania dawki

produktu Bortezomib Krka

(innym niż dzień 1. każdego cyklu)

Należy wstrzymać terapię produktem Bortezomib

Krka

Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3

związany ze stosowaniem Bortezomibu Krka

Terapię produktem Bortezomib Krka należy

wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności

zmniejszą się do stopnia 2. lub niższego. Następnie

Bortezomib Krka można ponownie zacząć podawać

po zmniejszeniu dawki o jeden poziom dawkowania

(z 1,3 mg/m

pc. na 1 mg/m

pc. lub z 1 mg/m

pc. na

0,7 mg/m

pc.). W przypadku bólu neuropatycznego

i (lub) neuropatii obwodowej związanej z

podawaniem bortezomibu należy utrzymać i (lub)

zmodyfikować dawkowanie produktu Bortezomib

Krka według schematu przedstawionego w Tabeli

Ponadto, gdy Bortezomib Krka podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy

rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie pojawienia się toksyczności

zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Brak danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u pacjentów w wieku powyżej

65 lat ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza.

Brak badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej

nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami leków

cytostatycznych w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

Dlatego nie można określić zaleceń dawkowania dla tej populacji pacjentów.

W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów

otrzymujących bortezomib było w wieku od 65 do 74 lat a 10,4% było w wieku powyżej 75 lat.

U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczenie zgodne ze schematami BzR-CAP oraz R-CHOP było

gorzej tolerowane (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki

i powinni oni otrzymywać zalecaną dawkę. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami

czynności wątroby, produkt Bortezomib Krka należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce

0,7 mg/m

pc. we wstrzyknięciach podczas pierwszego cyklu terapii. Następnie w zależności od

tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m

pc., lub dalsze zmniejszenie

dawki do 0,5 mg/m

(patrz Tabela 6 i punkty 4.4 i 5.2).

Tabela 6: Zalecane dostosowywanie dawki początkowej bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami

czynności wątroby

Nasilenie zaburzeń

czynności wątroby *

Stężenie bilirubiny

Aktywność AspAT

Dostosowanie dawki początkowej

Łagodne

≤1,0x GGN

> GGN

Brak

> 1,0x-1,5x GGN

Jakakolwiek

Brak

Umiarkowane

> 1,5x-3x GGN

Jakakolwiek

Zmniejszyć dawkę produktu Bortezomib

Krka do 0,7 mg/m

pc. w pierwszym

cyklu leczenia. W zależności od

tolerancji pacjenta należy rozważyć

zwiększenie dawki do 1,0 mg/m

pc., lub

dalsze zmniejszenie dawki do 0,5

mg/m

Ciężkie

> 3x GGN

Jakakolwiek

Skróty: AspAT = Aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy.

W oparciu o klasyfikację zaburzeń czynności wątroby NCI Organ Dysfunction Working Group (łagodne, umiarkowane,

ciężkie).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny

[CrCL] > 20 ml/min/1,73 m

) farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma

potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu

jest zmieniona u pacjentów niedializowanych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 20

ml/min/1,73 m

). Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, produkt Bortezomib Krka

należy podawać po zabiegu dializy (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bortezomibu u dzieci i młodzieży

w wieku poniżej 18 lat (patrz punkty 5.1 i 5.2). Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak

zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Bortezomib Krka, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest dostępny do

sporządzania roztworu do wstrzykiwań dożylnych lub podskórnych.

Bortezomib Krka, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest dostępny do

sporządzania wyłącznie roztworu do wstrzykiwań dożylnych.

Produktu Bortezomib Krka nie należy podawać inną drogą. Stwierdzono zgony po podaniu

dooponowym.

Wstrzyknięcie dożylne

Rozcieńczony roztwór produktu Bortezomib Krka o mocy 3,5 mg należy podawać w postaci

dożylnego wstrzyknięcia w formie bolusa, trwającego od 3 do 5 sekund, do żył obwodowych lub przez

centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem chlorku sodu do

wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Między kolejnymi dawkami produktu Bortezomib Krka

powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Wstrzyknięcie podskórne

Rozcieńczony roztwór produktu Bortezomib Krka o mocy 3,5 mg należy podawać w postaci

podskórnego wstrzyknięcia w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie). Roztwór

należy wstrzykiwać podskórnie, pod kątem 45-90°. Należy zmieniać strony podczas kolejnych

wstrzyknięć.

W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym produktu leczniczego

Bortezomib Krka, zaleca się podawać podskórnie roztwór Bortezomib Krka o mniejszym stężeniu

(Bortezomib Krka o mocy 3,5 mg należy rozcieńczyć do 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub zmianę na

podawanie dożylne.

Jeśli produkt Bortezomib Krka podaje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy

zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.

4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, boron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia.

Jeśli produkt Bortezomib Krka stosuje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy

sprawdzić pozostałe przeciwwskazania wymienione w Charakterystykach Produktów Leczniczych

tych produktów.

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Jeśli produkt Bortezomib Krka stosuje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy

przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Bortezomib Krka sprawdzić specjalne ostrzeżenia

dotyczące stosowania tych produktów, ujęte w ich Charakterystykach Produktów Leczniczych. W

przypadku stosowania talidomidu należy wykluczyć ciążę u pacjentki i zalecić jej stosowanie metod

zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

Podanie dooponowe

Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Produkt Bortezomib Krka

proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie a

produkt Bortezomib Krka proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje

się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu Bortezomib Krka dooponowo.

Działanie toksyczne na przewód pokarmowy

Podczas leczenia bortezomibem bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu

pokarmowego w tym nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Obserwowano niezbyt częste przypadki

niedrożności jelit (patrz punkt 4.8). Z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie

monitorowani.

Toksyczność hematologiczna

Bardzo często podczas leczenia bortezomibem obserwowano toksyczność hematologiczną

(małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość). W badaniach u pacjentów z nawracającym

szpiczakiem mnogim leczonych bortezomibem oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem

z komórek płaszcza otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem,

doksorubicyną i prednizonem (BzR-CAP), jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych była

przemijająca trombocytopenia. Liczba płytek była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu leczenia

bortezomibem i zwykle wracała do wartości wyjściowych w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak

skumulowanej małopłytkowości. Najmniejsza stwierdzona liczba płytek krwi wynosiła średnio 40%

wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL. U

pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości zależało od liczby

płytek krwi przed leczeniem: jeśli początkowe wartości były mniejsze niż 75 000 na μl, u 90% spośród

21 pacjentów podczas badania stwierdzano liczbę płytek krwi ≤ 25 000 na μl, w tym u 14% pacjentów

liczba płytek krwi wynosiła poniżej 10 000 na μl. Natomiast, gdy początkowe wartości liczby płytek

krwi były większe niż 75 000 na μl, tylko u 14% spośród 309 pacjentów stwierdzono w trakcie badania

liczbę płytek krwi ≤ 25 000 na μl.

U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częściej stwierdzano (56,7% vs. 5,8%) trombocytopenię

stopnia ≥ 3 w grupie leczonej bortezomibem (BzR-CAP) w porównaniu z grupą otrzymującą inne

leczenie (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R-CHOP]). Obie

grupy nie różniły się w zakresie całkowitej częstości zdarzeń krwotocznych (6,3% w grupie BzR-CAP

a 5,0% w grupie R-CHOP) a także zdarzeń krwotocznych stopnia 3. i wyższych (BzR-CAP: 4

pacjentów [1,7%]; R-CHOP: 3 pacjentów [1,2%]). W grupie BzR-CAP, 22,5% pacjentów miało

przetoczenia płytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP.

Podczas leczenia bortezomibem stwierdzano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe. Dlatego,

należy badać liczbę płytek krwi przed każdym podaniem bortezomibu. Należy wstrzymać leczenie

bortezomibem w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/µl, jak również w razie

skojarzenia z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi ≤ 30 000/µl (patrz punkt 4.2).

Należy starannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub

ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia.

Podczas leczenia produktem Bortezomib Krka należy często wykonywać pełną morfologię krwi z

różnicowaniem, w tym liczbę płytek krwi. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie

wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z MCL, stwierdzano przemijającą neutropenię odwracalną między cyklami, bez

dowodów na skumulowaną neutropenię. Liczba neutrofilów była najmniejsza w dniu 11. każdego

cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. W badaniu LYM-3002,

czynniki stymulujące kolonie stosowało 78% pacjentów w ramieniu BzR-CAP i 61% pacjentów w

ramieniu R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią mają zwiększone ryzyko zakażeń, należy

obserwować ich w celu wykrycia objawów zakażeń i niezwłocznie leczyć. Zgodnie z lokalnymi

standardami w celu leczenia toksyczności hematologicznych można stosować czynniki stymulujące

kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących

kolonie granulocytów w przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu (patrz punkt 4.2).

Uczynnienie wirusa półpaśca

U pacjentów przyjmujących Bortezomib Krka zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej.

W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim

całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była częstsza w grupie pacjentów leczonych

bortezomibem z melfalanem i prednizonem w porównaniu ze skojarzoną terapią melfalanem z

prednizonem (odpowiednio 14% w porównaniu z 4%).

U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w

ramieniu BzR-CAP i 1,2% w grupie R-CHOP (patrz punkt 4.8).

Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV)

Gdy rytuksymab ma być stosowany w skojarzeniu z produktem Bortezomib Krka, należy zawsze przed

rozpoczęciem leczenia wykonać badanie obecności HBV u pacjentów zagrożonych infekcją HBV.

Nosicieli WZW B i pacjentów z WZW B w wywiadzie należy dokładnie obserwować pod kątem

objawów klinicznych i wyników laboratoryjnych wskazujących na czynne zakażenie HBV w trakcie

jak i po terapii skojarzonej rytuksymabem z produktem Bortezomib Krka. Należy rozważyć

profilaktykę przeciwwirusową. W celu uzyskania dodatkowych informacji należy zapoznać się z

Charakterystyką Produktu Leczniczego rytuksymabu.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia

wirusem Johna Cunninghama (JC), skutkujące PML i zgonem. Pacjenci z rozpoznaniem PML

otrzymywali wcześniej towarzyszącą terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML

rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu. Jako część

diagnozy różnicowej zaburzeń OUN należy regularnie badać pacjentów, czy nie występują u nich

nowe objawy neurologiczne lub pogorszenie obecnych, lub objawy wskazujące na PML. W razie

podejrzenia PML należy skierować pacjentów do specjalisty w leczeniu PML oraz rozpocząć

odpowiednią diagnostykę PML. Należy odstawić produkt Bortezomib Krka w razie rozpoznania PML.

Neuropatia obwodowa

Bardzo często leczenie bortezomibem wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej,

głównie czuciowej. Obserwowano też przypadki występowania ciężkiej neuropatii ruchowej

z towarzyszącą jej lub nie, obwodową neuropatią czuciową. Zapadalność na neuropatię obwodową

zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, a jej największe nasilenie obserwowano

w piątym cyklu leczenia.

Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: uczucie

pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub

osłabienie.

W badaniu klinicznym III fazy, które porównywało podawanie bortezomibu w postaci dożylnej z

podskórną, częstość występowania zdarzeń neuropatii obwodowej stopnia ≥ 2 wynosiła 24% w grupie

wstrzyknięć podskórnych i 41% w grupie wstrzyknięć dożylnych (p = 0,0124). Neuropatia obwodowa

stopnia ≥ 3 wystąpiła u 6% pacjentów w grupie terapii podskórnej w porównaniu z 16% w grupie

terapii dożylnej (p = 0,0264). Częstość występowania wszystkich stopni neuropatii obwodowej

podczas podawania dożylnie bortezomibu była niższa we wcześniejszych badaniach niż w badaniu

MMY-3021.

Pacjenci, u których stwierdza się wystąpienie nowych objawów lub pogorszenie przebiegu już

istniejącej neuropatii obwodowej powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu. Może być

wymagana zmiana dawki, schematu stosowania lub drogi podania na podskórną (patrz punkt 4.2).

Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie objawowe.

Należy rozważyć wczesną i regularną obserwację objawów i ocenę neurologiczną neuropatii

polekowej u pacjentów otrzymujących produkt Bortezomib Krka w skojarzeniu z produktami

leczniczymi związanymi z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid). Należy także rozważyć

zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać

się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak: zależne od pozycji ciała

niedociśnienie i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego

układu nerwowego i jej wpływu na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone.

Drgawki

Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani

padaczki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują

czynniki ryzyka rozwoju drgawek.

Niedociśnienie

Leczeniu bortezomibem towarzyszy często hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od

pozycji ciała. Większość działań niepożądanych obserwowanych w trakcie leczenia ma nasilenie

łagodne do umiarkowanego. Pacjenci, u których podczas leczenia bortezomibem (podawanym

dożylnie) występowało niedociśnienie ortostatyczne, przed rozpoczęciem leczenia nie zgłaszali jego

występowania. U większości pacjentów wymagane było leczenie niedociśnienia ortostatycznego.

U nielicznych pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym występowały epizody omdlenia. Hipotonia

ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała nie były ściśle związane z wlewem bortezomibu

w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej może być ono częściowo spowodowane

neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia układu autonomicznego może być związana z

podawaniem bortezomibu albo bortezomib może nasilać już istniejące schorzenie, takie jak: neuropatia

cukrzycowa lub amyloidowa. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z omdleniami w

wywiadzie otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie lub odwodnionych wskutek

nawracających biegunek lub wymiotów. W leczeniu hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego

od pozycji ciała może być wymagane dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne

nawodnienie, podanie mineralokortykosteroidów i (lub) sympatykomimetyków. Pacjentów należy

poinstruować, by zasięgnęli porady lekarza, gdy zaobserwują u siebie następujące objawy: zawroty

głowy, zamroczenie i okresowo występujące omdlenia.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu PRES u pacjentów leczonych bortezomibem.

Zespół PRES jest rzadkim, często odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym,

który może dawać następujące objawy: napady drgawkowe, nadciśnienie, bóle głowy, letarg,

splątanie, ślepotę i inne zaburzenia widzenia oraz zaburzenia neurologiczne. Rozpoznanie należy

potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy

(ang. Magnetic Resonance Imaging, MRI). U pacjentów, u których wystąpi PRES zaleca się

odstawienie produktu Bortezomib Krka.

Niewydolność serca

Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej

niewydolności serca i (lub) wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca.

Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych

i przedmiotowych niewydolności serca. Pacjenci, u których występuje choroba serca lub u których są

obecne czynniki ryzyka jej wystąpienia, powinni być ściśle monitorowani.

Badania elektrokardiograficzne (EKG)

W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie ustalono

związku przyczynowo-skutkowego.

Choroby płuc

Wśród pacjentów otrzymujących bortezomib w rzadkich przypadkach zgłaszano

występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich

jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności

oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS) (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych

zdarzeń zakończyły się zgonem pacjentów. Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed

rozpoczęciem leczenia w celu określenia stanu wyjściowego do oceny potencjalnych zmian w płucach

po leczeniu.

W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu

oddechowego (np.: kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i

wdrożyć właściwe leczenie. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem

terapii produktem Bortezomib Krka.

W badaniu klinicznym, dwóch pacjentów (z dwóch) otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m

dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny równocześnie z daunorubicyną i bortezomibem

z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii,

a badanie zostało zakończone. Dlatego też, nie jest zalecane takie leczenie w skojarzeniu z dużą dawką

cytarabiny (2 g/m

na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny.

Zaburzenia czynności nerek

Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z

zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na

bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności

wątroby; tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki produktu Bortezomib Krka i uważnie

obserwować czy nie występują objawy toksyczności (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Reakcje wątroby

U pacjentów otrzymujących bortezomib i towarzyszące produkty lecznicze z powodu

poważnych zaburzeń medycznych w rzadkich przypadkach obserwowano wystąpienie niewydolności

wątroby. Inne obserwowane zaburzenia czynności wątroby obejmują zwiększenie stężenia enzymów

wątrobowych, hiperbilirubinemię oraz zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po

odstawieniu bortezomibu (patrz punkt 4.8).

Zespół lizy guza

Ponieważ bortezomib jest produktem cytotoksycznym i może gwałtownie zabijać nowotworowe

komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza.

Dużym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza obarczeni są pacjenci, u których przed leczeniem

masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki

ostrożności.

Skojarzone stosowanie produktów leczniczych

Należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie

działającymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania

bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19 (patrz punkt 4.5).

U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić

prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność (patrz punkt 4.5).

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby

posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe

zapalenie nerek obserwowano niezbyt często. W razie pojawienia się poważnych reakcji bortezomib

należy odstawić.

4.5

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania

in vitro

wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450

(CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest

ograniczony (7%), nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacjentów z

fenotypem o słabym metabolizmie CYP2D6.

Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 na

farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zwiększenie pola pod krzywą

AUC bortezomibu o 35% [CI

(1,032 do 1,772)] w oparciu o dane od 12 pacjentów.

Dlatego pacjentów należy wnikliwie obserwować, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym

inhibitorem CYP3A4 (np.: ketokonazol, rytonawir).

W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ omeprazolu, będącego silnym inhibitorem

CYP2C19 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), nie stwierdzono znamiennego

wpływu na farmakokinetykę bortezomibu w oparciu o dane od 17 pacjentów.

Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 na

farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało na podstawie danych od 6 pacjentów

średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. Dlatego, że skuteczność może się zmniejszyć, nie

zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.: ryfampicyną,

karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca

(Hypericum perforatum)

W tym samym badaniu interakcji lekowych oceniano wpływ deksametazonu, słabego induktora

CYP3A4

farmakokinetykę

bortezomibu

(podawanego

dożylnie).

podstawie

danych

od 7

pacjentów wykazano brak istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu.

Badania interakcji lekowych oceniające wpływ oddziaływania między melfalanem i prednizonem na

farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) wykazały zwiększenie średniego pola

powierzchni pod krzywą AUC bortezomibu o 17%, w oparciu o dane zebrane od 21 pacjentów.

Wynik ten nie jest uważany za istotny klinicznie.

Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące

niezbyt często i często obserwowano zarówno hipo-, jak i hiperglikemię. U pacjentów przyjmujących

doustne leki przeciwcukrzycowe otrzymujących leczenie produktem Bortezomib Krka może być

konieczne wnikliwe monitorowanie stężenia glukozy w osoczu krwi oraz dostosowanie dawek leków

przeciwcukrzycowych.

4.6

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji

w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na bortezomib w okresie ciąży. Nie przeprowadzono

pełnego badania teratogennego wpływu bortezomibu.

Badania niekliniczne, podczas których bortezomib był podawany ciężarnym samicom szczurów i

królików w maksymalnych tolerowanych przez nie dawkach nie wykazały wpływu na rozwój

zarodka/płodu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu określenie wpływu bortezomibu na

przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Produktu Bortezomib Krka nie należy

stosować u kobiet w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeżeli produkt

Bortezomib Krka jest stosowany u kobiety w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w

czasie przyjmowania tego produktu leczniczego, należy poinformować ją o potencjalnym

niebezpieczeństwie dla płodu.

Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym, który może spowodować ciężkie i

zagrażające życiu wady wrodzone. Talidomid jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub u kobiet,

które mogą zajść w ciążę, chyba że spełnione są wszystkie warunki „Programu Zapobiegania Ciąży

Thalidomide”. Pacjenci leczeni produktem Bortezomib Krka w skojarzeniu z talidomidem powinni

postępować zgodnie z zasadami wyżej wymienionego programu. W celu uzyskania dodatkowych

informacji należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego talidomidu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. Z powodu możliwych ciężkich działań

niepożądanych, które mogą wystąpić u niemowląt karmionych piersią, w trakcie leczenia produktem

Bortezomib Krka należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Nie przeprowadzano badań bortezomibu dotyczących płodności (patrz punkt 5.3).

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Bortezomib Krka może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i

obsługiwania maszyn. Przyjmowanie produktu Bortezomib Krka może bardzo często wiązać się z

wystąpieniem zmęczenia, często zawrotów głowy, niezbyt często omdleń i niedociśnienia związanego

ze zmianą pozycją ciała, niedociśnienia ortostatycznego lub często niewyraźnego widzenia.

Dlatego pacjenci muszą zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn i

należy im odradzić prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn w razie wystąpienia takich

objawów (patrz punkt 4.8).

4.8

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas terapii bortezomibem to niewydolność

serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, ostre rozlane

naciekowe choroby płuc oraz rzadko neuropatia autonomiczna.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii bortezomibem były nudności,

biegunka, zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, trombocytopenia, niedokrwistość, neutropenia,

obwodowa neuropatia (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszenie apetytu, duszność,

wysypka, półpasiec i ból mięśni.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Szpiczak mnogi

Wymienione w Tabeli 7. działania niepożądane miały w opinii badaczy co najmniej możliwy lub

prawdopodobny związek przyczynowy ze stosowaniem bortezomibu. Zawarte w Tabeli 7 działania

niepożądane pochodzą łącznie od 5 476 pacjentów, z których 3 996 było leczonych bortezomibem w

dawce 1,3 mg/m

. W sumie 3 974 pacjentów otrzymywało bortezomib w leczeniu szpiczaka

mnogiego.

Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości

występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10);

często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000);

bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych

danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione

zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 7 opracowano z zastosowaniem słownictwa

MedDRA w wersji 14.1.

Zawiera ona również działania niepożądane z raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu, których

nie stwierdzano w trakcie badań klinicznych.

Tabela 7: Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących bortezomib w

monoterapii lub terapii skojarzonej

Klasyfikacja

układów i

narządów

Częstość

występowania

Działanie niepożądane

Zakażenia

i zarażenia

pasożytnicze

Często

półpasiec (włącznie z postacią rozsianą i oczną), zapalenie

płuc*, opryszczka zwykła*, zakażenie grzybicze*

Niezbyt często

zakażenie*, zakażenia bakteryjne*, zakażenia wirusowe*,

posocznica (w tym wstrząs septyczny)*, odoskrzelowe

zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki*, opryszczkowe

zapalenie opon mózgowych i mózgu#, bakteriemia (w tym

staphylococcus

), jęczmień, grypa, zapalenie tkanki łącznej,

zakażenie związane z obecnością cewnika, zakażenie skóry*,

zakażenie ucha*, zakażenie gronkowcem, zakażenie zęba*

Rzadko

zapalenie opon mózgowych (w tym bakteryjne), zakażenie

wirusem Epstein-Barr’a, opryszczka narządów płciowych,

zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowatego,

powirusowy zespół zmęczenia

Nowotwory

łagodne, złośliwe

i nieokreślone

(w tym torbiele

i polipy)

Rzadko

nowotwór złośliwy, białaczka plazmocytowa, rak

nerkowokomórkowy, guz, ziarniniak grzybiasty, nowotwór

łagodny*

Zaburzenia krwi

i układu chłonnego

Bardzo często

małopłytkowość*, neutropenia*, niedokrwistość *

Często

leukopenia*, limfopenia*

Niezbyt często

pancytopenia*, neutropenia z gorączką, koagulopatia*,

leukocytoza*, limfadenopatia, niedokrwistość

hemolityczna#

Rzadko

rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe, trombocytoza*, zespół

nadlepkości, inne nieokreślone zaburzenia płytek krwi, plamica

małopłytkowa, inne nieokreślone zaburzenia krwi, skaza

krwotoczna, naciek limfocytarny

Zaburzenia układu

immunologicznego

Niezbyt często

obrzęk naczyniowy#, nadwrażliwość*

Rzadko

wstrząs anafilaktyczny, amyloidozą, reakcja kompleksów

immunologicznych Typu III

Zaburzenia

endokrynologiczne

Niezbyt często

zespół Cushing'a*, nadczynność tarczycy*, nieprawidłowe

wydzielanie hormonu antydiuretycznego

Rzadko

niedoczynność tarczycy

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Bardzo często

zmniejszenie apetytu

Często

odwodnienie, hipokaliemia*, hiponatremia*, nieprawidłowa

glikemia*, hipokalcemia*, nieprawidłowe wyniki badań

enzymów*

Niezbyt często

zespół rozpadu guza, brak prawidłowego rozwoju*,

hipomagnezemia*, hipofosfatemia*, hiperkaliemia*,

hiperkalcemia*, hipernatremia*, nieprawidłowe stężenie kwasu

moczowego*, cukrzyca*, retencja płynów

Rzadko

hipermagnezemia*, kwasica, zaburzenia równowagi

elektrolitowej*, nadmiar płynów, hipochloremia*,

hipowolemia, hiperchloremia*, hiperfosfatemia*, choroba

metaboliczna, niedobór witamin B, niedobór witaminy B12,

skaza moczanowa, zwiększenie apetytu, nietolerancja

alkoholu

Zaburzenia

psychiczne

Często

zaburzenia nastroju*, zaburzenia lękowe*, zaburzenia snu*

Niezbyt często

zaburzenia psychiczne*, omamy*, zaburzenia psychotyczne*,

splątanie*, niepokój

Rzadko

myśli samobójcze*, zaburzenia adaptacyjne, delirium,

zmniejszenie libido

Zaburzenia układu

nerwowego

Bardzo często

neuropatie*, obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja*,

nerwoból*

Często

neuropatia ruchowa*, utrata świadomości (w tym omdlenie),

zawroty głowy*, zaburzenia smaku*, letarg, ból głowy*

Niezbyt często

drżenie, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, dyskineza*,

zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi*, zaburzenia

pamięci (bez demencji)*, encefalopatia*, zespół tylnej

odwracalnej encefalopatii#, neurotoksyczność, zaburzenia

drgawkowe*, nerwoból poopryszczkowy, zaburzenia mowy*,

zespół niespokojnych nóg, migrena, rwa kulszowa, zaburzenia

uwagi, nieprawidłowe odruchy*, omam węchowy

Rzadko

krwotok śródmózgowy*, krwotok wewnątrzczaszkowy

(w tym podpajęczynówkowy)*, obrzęk mózgu,

przemijający napad niedokrwienny, śpiączka, brak

równowagi układu autonomicznego, neuropatia

autonomiczna, porażenie nerwów czaszkowych*,

porażenie*, niedowład*, zamroczenie, zespół pnia

mózgu, zaburzenia mózgowo-naczyniowe, uszkodzenie

korzeni nerwowych, zwiększona aktywność

psychomotoryczna, ucisk rdzenia kręgowego, inne

nieokreślone zaburzenia poznawcze, zaburzenia

ruchowe, inne nieokreślone zaburzenia układu

nerwowego, zapalenie korzeni nerwowych, ślinienie

się, hipotonia

Zaburzenia oka

Często

obrzęk oka*, nieprawidłowe widzenie*, zapalenie spojówek*

Niezbyt często

krwotok w gałce ocznej*, zakażenie powieki*, zapalenie gałki

ocznej*, podwójne widzenie, zespół suchego oka*,

podrażnienie oka*, ból oka, nasilone łzawienie, wydzielina z

Rzadko

uszkodzenie rogówki*, wytrzeszcz, zapalenie siatkówki,

ubytek pola widzenia, inne nieokreślone zaburzenia oka (w

tym powieki), nabyte zapalenie gruczołu łzowego,

światłowstręt, fotopsja, neuropatia wzrokowa#, zaburzenie

widzenia różnego stopnia (do ślepoty włącznie)*

Zaburzenia ucha i

błędnika

Często

zawroty głowy*

Niezbyt często

zaburzenie słuchu (w tym szumy)*, zaburzenia słuchu (do

głuchoty włącznie), dyskomfort uszu*

Rzadko

krwotok z uszu, zapalenie nerwu przedsionkowego, inne

nieokreślone zaburzenia uszu

Zaburzenia serca

Niezbyt często

tamponada serca#, zatrzymanie krążenia i oddechu*, migotanie

serca (w tym przedsionków), niewydolność serca (w tym lewej

i prawej komory)*, arytmia*, tachykardia*, kołatania serca,

dławica piersiowa, zapalenie osierdzia (w tym wysięk

osierdziowy)*, kardiomiopatia*, dysfunkcja komór*,

bradykardia

Rzadko

trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego*, blok

przedsionkowo-komorowy*, zaburzenia sercowo-naczyniowe

(w tym wstrząs kardiogenny), Torsade de pointes, dławica

piersiowa niestabilna,zaburzenia zastawek serca*,

niewydolność tętnic wieńcowych, zatrzymanie zatokowe

Zaburzenia

naczyniowe

Często

niedociśnienie*, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie*

Niezbyt często

incydent naczyniowo-mózgowy#, zakrzepica żył głębokich*,

krwotok*, zakrzepowe zapalenie żył (w tym żył

powierzchniowych), zapaść krążeniowa (w tym wstrząs

hipowolemiczny), zapalenie żył, nagłe zaczerwienienie*,

krwiak (w tym okołonerkowy)*, słabe krążenie obwodowe*,

zapalenie naczyń, przekrwienie (w tym gałki ocznej)*

Rzadko

zatorowość obwodowa, obrzęk limfatyczny, bladość,

czerwienica bolesna kończyn, rozszerzenie naczyń,

odbarwienie żył, niewydolność żylna

Zaburzenia układu

oddechowego,

klatki piersiowej

i śródpiersia

Często

duszność*, krwawienie z nosa, zapalenie górnych lub dolnych

dróg oddechowych*, kaszel*

Niezbyt często

zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, obrzęk płuc (w tym

ostry), krwawienie pęcherzykowe#, skurcz oskrzeli,

POChP*, niedotlenienie krwi*, przekrwienie dróg

oddechowych*, niedotlenienie narządów i tkanek, zapalenie

opłucnej*, czkawka, wyciek z nosa, dysfonia, sapanie

Rzadko

niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności

oddechowej (ARDS), bezdech, odma opłucnowa, niedodma,

nadciśnienie płucne, krwioplucie, hiperwentylacja, duszność

typu

orthopnoe

, zapalenie płuc, zasadowica oddechowa,

szybkie oddychanie, zwłóknienie płuc, zaburzenia oskrzeli*,

hipokapnia*, śródmiąższowa choroba płuc, nacieki w płucach,

ucisk w gardle, suchość w gardle, zwiększone wydzielanie w

górnych drogach oddechowych, podrażnienie gardła, zespół

kaszlowy górnych dróg oddechowych

Zaburzenia

żołądka i jelit

Bardzo często

nudności i wymioty*, biegunka*, zaparcia

Często

krwotok żołądkowo-jelitowy (w tym śluzówkowy)*,

niestrawność, zapalenie jamy ustnej*, rozdęcie brzucha, ból

jamy ustnej i gardła*, ból brzucha (w tym ból żołądka i jelit

oraz śledziony)*, zaburzenia w jamie ustnej*, wzdęcia

Niezbyt często

zapalenie trzustki (w tym przewlekłe)*, krwawe wymioty,

obrzęk warg*, niedrożność przewodu pokarmowego (w tym

niedrożność jelita)*, dyskomfort w jamie brzusznej,

owrzodzenie jamy ustnej*, zapalenie jelit*, zapalenie żołądka*,

krwawienie z dziąseł, choroba refluksowa żołądkowo-

przełykowa*, zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane

bakteriami

clostridium difficile

)*, niedokrwienne zapalenie

jelita grubego#, zapalenie żołądka i jelit*, dysfagia, zespół

jelita drażliwego, inne nieokreślone zaburzenia żołądkowo-

jelitowe, obłożony język, zaburzenia motoryki żołądka i jelit*,

zaburzenia gruczołów ślinowych*

Rzadko

ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej*, obrzęk języka*,

wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie warg,

nietrzymanie stolca, atonia zwieracza odbytu, kamienie

kałowe, owrzodzenia i perforacja żołądka i jelit*, przerost

dziąseł, okrężnica olbrzymia, wydzielina z odbytu, pęcherze w

jamie ustnej i gardle*, ból warg, zapalenie ozębnej, szczelina

odbytu, zmiana czynności jelit, ból odbytnicy, nieprawidłowe

stolce

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Często

nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych*

Niezbyt często

hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby), zapalenie

wątroby*, cholestaza

Rzadko

niewydolność wątroby, hepatomegalia, zespół Budd-Chiari,

cytomegalowirusowe zapalenie wątroby, krwotok wątrobowy,

kamica żółciowa

Zaburzenia skóry

i tkanki podskórnej

Często

wysypka*, świąd*, rumień, suchość skóry

Niezbyt często

rumień wielopostaciowy, pokrzywka, ostre neutrofilowe

zapalenie skóry z gorączką, toksyczne wykwity skórne,

toksyczno-rozpływna nekroliza naskórka#, zespół Stevensa-

Johnsona#, zapalenie skóry*, zaburzenia włosów*,

wybroczyny, siniak, uszkodzenie skóry, plamica, guzki na

skórze*, łuszczyca, zwiększona potliwość, nocne pocenie,

odleżyny#, trądzik*, pęcherze*, zaburzenia pigmentacji*

Rzadko

reakcja skórna, nacieki limfocytarne Jessner'a, zespół

erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, krwotok podskórny,

sinica marmurkowata, stwardnienie skóry, grudki, reakcja

nadwrażliwości na światło, łojotok, zimne poty, inne

nieokreślone choroby skóry, przebarwienia skóry,

owrzodzenia skóry, zmiany płytki paznokcia

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe

i tkanki łącznej

Bardzo często

ból mięśniowo-kostny*

Często

kurcze mięśni*, ból kończyn, osłabienie siły mięśniowej

Niezbyt często

drgania mięśniowe, obrzęk stawów, zapalenie stawów*,

sztywność stawów, miopatie*, uczucie ciężkości

Rzadko

rabdomioliza, zespół bólowo-dysfunkcyjny stawu

skroniowożuchwowego, przetoka, wysięk stawowy, ból

szczęki, choroba kości, zakażenia i zapalenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej*, torbiel maziówkowa

Zaburzenia nerek

i dróg moczowych

Często

zaburzenia nerek*

Niezbyt często

ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek*,

zakażenie dróg moczowych*, objawy przedmiotowe i

podmiotowe z dróg moczowych*, krwiomocz*, zastój moczu,

zaburzenia oddawania moczu*, białkomocz, azotemia,

skąpomocz*, częstomocz

Rzadko

podrażnienie pęcherza moczowego

Zaburzenia układu

rozrodczego i

piersi

Niezbyt często

krwotok z pochwy, ból narządów płciowych*, zaburzenia

erekcji

Rzadko

zaburzenia jąder*, zapalenie gruczołu krokowego, zaburzenia

piersi u kobiet, tkliwość najądrza, zapalenie najądrza, ból w

miednicy,owrzodzenie pochwy

Wady wrodzone,

choroby rodzinne i

genetyczne

Rzadko

aplazja, wady rozwojowe żołądka i jelit, rybia łuska

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

Bardzo często

gorączka*, zmęczenie, astenia

Często

obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, ból*, złe samopoczucie*

podania

Niezbyt często

ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego*, obrzęk

twarzy*, reakcja w miejscu wstrzyknięcia*, zaburzenia błon

śluzowych*, ból w klatce piersiowej, zaburzenia chodu,

uczucie zimna, wynaczynienie*, powikłania związane z

zastosowaniem cewnika naczyniowego*, zmiany pragnienia*,

dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie zmiany temperatury

ciała*, ból w miejscu wstrzyknięcia*

Rzadko

zgon (w tym nagły), niewydolność wielonarządowa, krwotok

w miejscu wstrzyknięcia*, przepuklina (w tym rozwór)*,

upośledzone gojenie*, zapalenie, zapalenie żyły w miejscu

wstrzyknięcia*, tkliwość, wrzód, drażliwość, ból w klatce

piersiowej niepochodzący od serca, ból wywołany

wprowadzaniem cewnika naczyniowego, uczucie obcego

ciała

Badania

diagnostyczne

Często

zmniejszenie masy ciała

Niezbyt często

hiperbilirubinemia*, nieprawidłowy proteinogram*,

zwiększenie masy ciała, nieprawidłowe wyniki badania krwi*,

zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego

Rzadko

Blood gases abnormal*, Electrocardiogram abnormalities (inc

QT prolongation)*, International normalised ratio abnormal*,

Gastric pH decreased, Platelet aggregation increased, Troponin

I increased, Virus identification and serology*, Urine analysis

abnormal*

Urazy, zatrucia i

powikłania po

zabiegach

Niezbyt często

upadek, kontuzja

Rzadko

reakcja poprzetoczeniowa, złamania*, dreszcze*, uraz twarzy,

uraz stawu*, oparzenia, skaleczenia, ból wywołany

procedurami medycznymi, urazy po napromienieniu*

Procedury

medyczne i

chirurgiczne

Rzadko

Aktywacja makrofagów

określenia, które obejmują więcej niż jeden preferowany termin wg. MedDRA

raporty po wprowadzeniu do obrotu

Chłoniak z komórek płaszcza (MCL)

Profil bezpieczeństwa bortezomibu u 240 pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza

(MCL), do którego włączono 240 pacjentów leczonych bortezomibem w zalecanej dawce

1,3 mg/m

w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem

(BzR-CAP) w porównaniu z 242 pacjentami leczonymi rytuksymabem, cyklofosfamidem,

doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem [R-CHOP] był relatywnie zbieżny z obserwowanym u

pacjentów ze szpiczakiem mnogim, a główne różnice opisano poniżej. Dodatkowe działania

niepożądane stwierdzone podczas stosowania terapii skojarzonej (BzR-CAP) to zakażenie WZW B

(< 1%) i niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%). Podobne częstości występowania tych zdarzeń w

obu ramionach badania wskazują, że nie można przypisać tych działań niepożądanych do samego

bortezomibu. Istotne różnice w populacji pacjentów z MCL w porównaniu z pacjentami

uczestniczącymi w badaniach szpiczaka mnogiego to o ≥ 5% większa częstość hematologicznych

działań niepożądanych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia),

obwodowa czuciowa neuropatia, nadciśnienie, gorączka, zapalenie płuc, zapalenie jamy ustnej i

zaburzenia dotyczące włosów.

W Tabeli 8 przedstawiono działania niepożądane występujące u ≥ 1% pacjentów, z podobną lub

większą częstością w ramieniu BzR-CAP i z co najmniej możliwym lub prawdopodobnym związkiem

przyczynowym ze składnikami terapii BzR-CAP. Dołączono także działania niepożądane stwierdzone

w ramieniu BzR-CAP, które badacze uznali za co najmniej możliwie lub prawdopodobnie związane z

bortezomibem na podstawie danych historycznych z badań szpiczaka mnogiego.

Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości

występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10),

często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000)

i bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych

danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są

wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 8 opracowano z zastosowaniem

słownictwa MedDRA w wersji 16.

Tabela 8: Działania niepożądane u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych BzR-CAP

Klasyfikacja

układów i narządów

Częstość

występowania

Działanie niepożądane

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

Bardzo często

zapalenie płuc*

Często

posocznica (w tym wstrząs septyczny)*, półpasiec (w tym

postać rozsiana i oczna), zakażenie wirusem opryszczki*,

zakażenia bakteryjne *, zakażenie górnych/dolnych dróg

oddechowych*, zakażenie grzybicze*, opryszczka zwykła*

Niezbyt często

zakażenie WZW typu B*, odoskrzelowe zapalenie płuc

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

Bardzo często

trombocytopenia*, neutropenia z gorączką, neutropenia*,

leukopenia*, niedokrwistość*, limfopenia*

Niezbyt często

pancytopenia*

Zaburzenia układu

immunologicznego

Często

nadwrażliwość*

Niezbyt często

reakcja anafilaktyczna

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Bardzo często

zmniejszenie apetytu

Często

hipokaliemia*, nieprawidłowa glikemia*, hiponatremia*,

cukrzyca*, retencja płynów

Niezbyt często

zespół rozpadu guza

Zaburzenia

psychiczne

Często

zaburzenia snu*

Zaburzenia układu

nerwowego

Bardzo często

obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja*, nerwoból*

Często

neuropatie*, neuropatia ruchowa*, utrata świadomości (w

tym omdlenie), encefalopatia*, obwodowa neuropatia

czuciowo-ruchowa, zawroty głowy*, zaburzenia smaku*,

neuropatia autonomiczna

Niezbyt często

brak równowagi autonomicznego układu nerwowego

Zaburzenia oka

Często

nieprawidłowe widzenie*

Zaburzenia ucha i

błędnika

Często

zaburzenie słuchu (w tym szumy)*

Niezbyt często

zawroty głowy*, zaburzenia słuchu (w tym głuchota)

Zaburzenia serca

Często

migotanie serca (w tym przedsionków), arytmia*,

niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*,

niedokrwienie mięśnia sercowego, dysfunkcja komór*

Niezbyt często

zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny)

Zaburzenia

naczyniowe

Często

nadciśnienie*, niedociśnienie*, niedociśnienie ortostatyczne

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

piersiowej i

śródpiersia

Często

duszność*, kaszel*, czkawka

Niezbyt często

zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS),

zatorowość płucna, zapalenie płuc, nadciśnienie płucne, obrzęk

płuc (w tym ostry)

Zaburzenia

żołądka i jelit

Bardzo często

nudności i wymioty*, biegunka*, zapalenie jamy ustnej*,

zaparcia

Często

krwawienie z żołądka i jelit (w tym z błony śluzowej)*,

wzdęcie brzucha, niestrawność, ból jamy ustnej i gardła*,

zapalenie żołądka*, owrzodzenie jamy ustnej*, dyskomfort

w jamie brzusznej, dysfagia, zapalenie żołądka i jelit*, ból

brzucha (w tym ból żołądka, jelit i śledziony)*, zaburzenia w

jamie ustnej*

Niezbyt często

zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami

Clostridium difficile

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Często

hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby)

Niezbyt często

niewydolność wątroby

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

Bardzo często

zaburzenia włosów*

Często

świąd*, zapalenie skóry*, wysypka*

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Często

kurcze mięśni*, ból mięśniowo-kostny*, ból kończyn

Zaburzenia nerek i

dróg moczowych

Często

zakażenie dróg moczowych*

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Bardzo często

gorączka*, zmęczenie, astenia

Często

obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, reakcja w miejscu

wstrzyknięcia*, złe samopoczucie*

Badania

diagnostyczne

Często

hiperbilirubinemia*, nieprawidłowy proteinogram*,

zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała

* Wskazuje

określenia, które obejmują więcej niż jeden preferowany termin wg. MedDRA

Opis wybranych działań niepożądanych

Uczynnienie wirusa półpaśca

Szpiczak mnogi

Leki przeciwwirusowe zastosowano profilaktycznie u 26% pacjentów grupy terapeutycznej Bz + M + P.

Częstość występowania półpaśca u pacjentów z grupy terapeutycznej Bz + M + P, którzy nie otrzymali

leków przeciwwirusowych wynosiła 17% w porównaniu z 3% pacjentów, którzy otrzymali

profilaktycznie lek przeciwwirusowy.

Chłoniak z komórek płaszcza

Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137 z 240 pacjentów (57%) w grupie BzR-CAP. Częstość

półpaśca w grupie BzR-CAP wyniosła 10,7% u pacjentów niestosujących profilaktyki

przeciwwirusowej w porównaniu z 3,6% pacjentów, którzy stosowali profilaktykę przeciwwirusową

(patrz punkt 4.4).

Zakażenie i reaktywacja wirusa HBV

Chłoniak z komórek płaszcza

Zakażenie wirusem HBV ze skutkiem śmiertelnym stwierdzono u 0,8% (n=2) pacjentów w grupie

nieotrzymującej bortezomibu (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon;

R- CHOP) oraz u 0,4% (n=1) pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z rytuksymabem,

cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (BzR-CAP). Całkowita częstość

zakażeń WZW typu B była podobna u pacjentów w grupie BzR-CAP lub R-CHOP (odpowiednio 0,8%

w porównaniu do 1,2%).

Neuropatia obwodowa w schematach złożonych

Szpiczak mnogi

Poniższa tabela przedstawia częstość neuropatii obwodowej w schematach złożonych badań, w

których bortezomib podawano w indukcji leczenia w skojarzeniu z deksametazonem (badanie IFM-

2005-01) oraz deksametazonem i talidomidem i (badanie MMY-3010):

Tabela 9: Częstość neuropatii obwodowej podczas indukcji leczenia wg toksyczności i przerwania

leczenia z powodu neuropatii obwodowej

IFM-2005-01

MMY-3010

VDDx

(N = 239)

BzDx

(N=239)

(N=126)

BzTDx

(N=130)

Częstość PN (%)

PN każdego stopnia

≥ PN Stopnia 2.

≥ PN Stopnia 3.

<1

Rezygnacja z leczenia

z powodu PN (%)

<1

VDDx = winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; BzDx = bortezomib, deksametazon; TDx = talidomid,

deksametazon; BzTDx = bortezomib, talidomid, deksametazon; PN = neuropatia obwodowa

Uwaga: Neuropatia obwodowa obejmuje następujące terminy: neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa ruchowa,

neuropatia obwodowa czuciowa i polineuropatia.

Chłoniak z komórek płaszcza

W poniższej tabeli przedstawiono częstość obwodowej neuropatii w badaniu LYM-3002 w

schematach leczenia skojarzonego, w którym bortezomib podawano razem z cyklofosfamidem,

doksorubicyną i prednizonem (R-CAP):

Tabela 10: Częstość obwodowej neuropatii w badaniu LYM-3002 wg toksyczności i przerwania

leczenia z powodu neuropatii obwodowej

BzR-CAP

(N=240)

R-CHOP

(N=242)

Częstość PN (%)

Wszystkie stopnie PN

≥ Stopień 2 PN

≥ Stopień 3 PN

Przerwanie leczenia z

powodu PN (%)

< 1

BzR-CAP = bortezomib, rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon; R-CHOP = rytuksymab, cyklofosfamid,

doksorubicyna, winkrystyna i prednizon; PN = neuropatia obwodowa

Neuropatia obwodowa obejmuje preferowane określenia: czuciowa neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa,

ruchowa neuropatia obwodowa i czuciowo-ruchowa neuropatia obwodowa

Pacjenci w podeszłym wieku z MCL

42,9% pacjentów otrzymujących leczenie wg schematu BzR-CAP było w wieku od 65 do 74 lat a

10,4% miało co najmniej 75 lat. Chociaż w grupie pacjentów w wieku powyżej 75 lat oba schematy

leczenia BzR- CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane, ciężkie zdarzenia niepożądane w grupach

BzR-CAP wystąpiły u 68% w porównaniu do 42% w grupie R-CHOP.

Istotne różnice w profilu bezpieczeństwa monoterapii bortezomibem podawanym podskórnie

w porównaniu do podawania dożylnego

W badaniu III fazy pacjenci, którzy otrzymywali bortezomib podskórnie w porównaniu do podawania

dożylnego mieli o 13% mniejszą całkowitą częstość występowania związanych z leczeniem działań

niepożądanych o toksyczności stopnia 3 lub wyższego oraz o 5% mniejszą częstość rezygnacji z

leczenia bortezomibem. Całkowita częstość występowania biegunki, bólu żołądka, jelit i brzucha,

stanów osłabienia, zakażeń górnych dróg oddechowych i neuropatii obwodowych była o 12%-15%

mniejsza w grupie podskórnej niż w grupie dożylnej. Ponadto, częstość występowania neuropatii

obwodowych o toksyczności stopnia 3 lub wyższego była o 10% mniejsza a odsetek rezygnacji z

leczenia z powodu neuropatii obwodowych był o 8% mniejszy w grupie podskórnej niż dożylnej.

Sześć procent pacjentów zgłosiło miejscowe działania niepożądane na podanie podskórne, przeważnie

było to zaczerwienienie. Reakcje te ustępowały w medianie 6 dni, u dwóch pacjentów była konieczna

modyfikacja dawki. 2 (1%) pacjentów miało reakcje o nasileniu ciężkim: 1 przypadek świądu i 1

przypadek zaczerwienienia.

Częstość zgonów podczas terapii wyniosła 5% u osób w grupie podania podskórnego i 7% u osób w

grupie podania dożylnego. Zgony z powodu “postępującej choroby” wystąpiły u 18% w grupie

podania podskórnego i 9% w grupie podania dożylnego.

Wznowienie leczenia u pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego

W badaniu, w którym 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego leczono ponownie

bortezomibem (pacjenci wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie bortezomibem w

schemacie złożonym) stwierdzono, że u przynajmniej 25% badanych do działań niepożądanych

(wszystkich stopni) należały: małopłytkowość (55%), neuropatia (40%), niedokrwistość (37%),

biegunka (35%) i zaparcia (28%). Neuropatię obwodową wszystkich stopni i stopnia ≥ 3

zaobserwowano odpowiednio u 40% i 8.5%.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301

faks: + 48 22 49 21 309

e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9

Przedawkowanie

U pacjentów przedawkowanie po zastosowaniu dawki ponad dwukrotnie większej niż zalecana

wiązało się z nagłym wystąpieniem objawowego niedociśnienia i małopłytkowości oraz zgonem.

Wyniki badań nieklinicznych dotyczących farmakologii bezpieczeństwa w odniesieniu do układu

sercowo-naczyniowego przedstawiono w punkcie 5.3.

Nie jest znane żadne specyficzne antidotum na przedawkowanie bortezomibu. Po przedawkowaniu

należy uważnie monitorować czynności życiowe u pacjenta oraz należy zastosować właściwe leczenie

podtrzymujące w celu utrzymania ciśnienia tętniczego krwi (takie jak podaż płynów, produktów

presyjnych i (lub) leków o działaniu inotropowym) oraz zapewnienia prawidłowej temperatury ciała

(patrz punkty 4.2 i 4.4).

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC:

L01XX32

Mechanizm działania

Bortezomib jest inhibitorem proteasomu. Został specjalnie zaprojektowany tak, by hamować podobną

do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym

kompleksem białkowym degradującym białka „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę.

Droga ubikwityna-proteasom odgrywa zasadniczą rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, tym

samym podtrzymując homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega tej

zaplanowanej proteolizie i wpływa na wielorakie kaskady przekazywania wiadomości wewnątrz

komórki rakowej, prowadząc w końcu do jej śmierci.

Bortezomib jest wysoce selektywnym związkiem dla proteasomu. W stężeniach 10 µmoli bortezomib

nie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz. Jest jednocześnie ponad 1500

razy bardziej selektywny w stosunku do proteasomu w porównaniu do następnego preferowanego

enzymu. Kinetykę hamowania proteasomu badano

in vitro

. Wykazano, że bortezomib

rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania t

wynoszącym 20 minut.

Dowodzi to, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne.

Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, w tym (lecz

nie tylko) poprzez zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego i

aktywację czynnika jądrowego kappa B [ang.

nuclear factor kappa B

(NF-kB)].

Zahamowanie proteasomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę. NF-kB jest

czynnikiem odpowiedzialnym za transkrypcję, którego aktywacja jest niezbędnym warunkiem wielu

aspektów rozwoju nowotworu. Wpływa na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne

oddziaływania między komórkami i przerzuty nowotworu. W szpiczaku bortezomib wpływa na

zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku.

Z badań wynika, że bortezomib działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek

nowotworowych. Ponadto, komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy

działanie spowodowane hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe. Bortezomib

in vivo

powoduje

spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w

szpiczaku mnogim.

Dane dotyczące bortezomibu pochodzące z badań

in vitro

ex vivo

oraz modeli zwierzęcych sugerują,

że zwiększa on różnicowanie i czynność osteoblastów oraz hamuje czynność osteoklastów. Działanie

to stwierdzano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną i

leczonych bortezomibem.

Kliniczna skuteczność wcześniej nieleczonego szpiczaka mnogiego

Przeprowadzono prospektywne, międzynarodowe, randomizowane (1:1), otwarte badanie kliniczne III

fazy (MMY-3002 VISTA) z udziałem 682 pacjentów w celu określenia, czy podawanie pacjentom z

wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim bortezomibu (1,3 mg/m

podawanego dożylnie), w

skojarzeniu z melfalanem (9 mg/m

) i prednizonem (60 mg/m

), prowadzi do poprawy wskaźnika

„czas do progresji choroby” (ang.

time to progression,

TTP), w porównaniu z podawaniem melfalanu

(9 mg/m

) z prednizonem (60 mg/m

). Okres leczenia wynosił maksymalnie 9 cykli (około 54

tygodni). Leczenie było wcześniej przerywane w przypadku postępowania objawów chorobowych lub

niedopuszczalnego poziomu toksyczności leku dla pacjenta. Mediana wieku pacjentów w badaniu

wyniosła 71 lat, 50% było mężczyzn, 88% było rasy kaukaskiej a mediana punktacji stanu wydolności

wg Karnofsky wyniosła u pacjentów 80. Pacjenci mieli szpiczaka IgG/IgA/Lekkich łańcuchów w

63%/25%/8% przypadkach, mediana stężenia hemoglobiny wyniosła 105 g/l, a mediana liczby płytek

krwi wyniosła 221,5 x 10

/l. Podobny odsetek pacjentów miał klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min (3% w

każdej z grup).

Analiza pośrednia przeprowadzona w trakcie badania wykazała, że spełnione zostały założenia dla

głównego punktu końcowego badania – czasu do progresji choroby – i pacjentom z grupy M+P

zaproponowano zmianę terapii na Bz+M+P. Mediana czasu obserwacji wynosiła 16,3 miesięcy.

Końcowej aktualizacji wyników przeżywalności dokonano przy medianie trwania obserwacji

wynoszącej 60,1 miesięcy. Stwierdzono znamienną statystycznie (HR = 0,695; p = 0,00043) przewagę

w przeżywalności na korzyść grupy otrzymującej Bz+M+P pomimo następujących po nich terapii

obejmujących schematy oparte o bortezomib. Mediana przeżywalności w grupie

terapeutycznej Bz+M+P wynosiła 56,4 miesięcy w porównaniu z 43,1 dla grupy terapeutycznej M+P.

Wyniki analizy skuteczności leczenia przedstawiono w Tabeli 11:

Tabela 11: Wyniki analizy skuteczności po końcowej aktualizacji przeżywalności w badaniu VISTA

Punkt końcowy badania skuteczności terapii

B + M + P

n = 344

M + P

n = 338

Czas do progresji choroby

Zdarzenia n (%)

101 (29)

152 (45)

Mediana

(95% CI)

20,7 mo

(17,6; 24,7)

15,0 mo

(14,1; 17,9)

Współczynnik ryzyka

(95% CI)

0,54

(0,42-0,70)

wartość p

0,000002

Liczba pacjentów, którzy przeżyli badanie bez

progresji choroby

Zdarzenia n (%)

135 (39)

190 (56)

Mediana

(95% CI)

18,3 mo

(16,6; 21,7)

14,0 mo

(11,1; 15,0)

Współczynnik ryzyka

(95% CI)

0,61

(0,49-0,76)

wartość p

0,00001

Całkowita liczba pacjentów, którzy przeżyli *

Zdarzenia (zgony) n (%)

176 (51,2)

211 (62,4)

Mediana

(95% CI)

56,4 mo

(52,8; 60,9)

43,1 mo

(35,3; 48,3)

Współczynnik ryzyka

(95% CI)

0,695

(0,567-0,852)

wartość p

0,00043

Współczynnik odpowiedzi na leczenie

populacja

n = 668

n = 337

n = 331

n (%)

102 (30)

12 (4)

n (%)

136 (40)

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

CR + PR

n (%)

238 (71)

115 (35)

wartość p

< 10

Zmniejszenie stężenie osoczowego białka

monoklonalnego

populacja

n=667

n = 336

n = 331

≥ 90% n (%)

151 (45)

34 (10)

Czas do pierwszej odpowiedzi na leczenie CR + PR

Mediana

1,4 mo

4,2 mo

Mediana

a

czasu trwania odpowiedzi na leczenie

24,0 mo

12,8 mo

CR + PR

19,9 mo

13,1 mo

Czas do następnej terapii

Zdarzenia n (%)

224 (65,1)

260 (76,9)

Mediana

(95% CI)

27,0 mo

(24,7; 31,1)

19,2 mo

(17,0; 21,0)

Współczynnik ryzyka

(95% CI)

0,557

(0,462; 0,671)

wartość p

<0,000001

Oszacowanie Kaplana-Meiera.

Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego

Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: Beta2 -mikroglobuliny, albuminy i obszaru. Wartość

współczynnika ryzyka niższa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia VMP.

Nominalna wartość p otrzymana w oparciu o test logarytmicznych rang dopasowany do czynników

stratyfikacji Beta2 -microglobuliny, albuminy i obszaru.

Wartość p częstości odpowiedzi na leczenie (CR + PR) otrzymana z testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela

dopasowanego do czynników stratyfikacji.

Populacja pacjentów podatnych na leczenie dotyczy pacjentów, u których możliwy był pomiar

zaawansowania choroby na początku badania.

CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa. Kryteria EBMT.

Wszyscy randomizowani pacjenci z zaburzeniami wydzielania.

Aktualizacja przeżywalności w oparciu o medianę trwania obserwacji w 60,1 miesięcy

mo: miesiące

CI = Przedział ufności

Pacjenci, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych

Przeprowadzono dwa randomizowane, otwarte wieloośrodkowe badania III Fazy (IFM-2005-01,

MMY-3010) w celu wykazania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bortezomibu w podwójnym

i potrójnym skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, jako indukcja leczenia przed

przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych u pacjentów z nieleczonym wcześniej

szpiczakiem mnogim.

W badaniu IFM-2005-01 bortezomib skojarzony z deksametazonem [BzDx, n=240] porównano ze

skojarzeniem winkrystyna- doksorubicyna-deksametazon [VDDx, n=242]. Pacjenci w grupie BzDx

otrzymali cztery 21 dniowe cykle, każdy składający się z bortezomibu (1,3 mg/m

podawany dożylnie

dwa razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8., i 11.), oraz deksametazonu (40 mg/dobę doustnie w dniach1.

do 4. i dniach 9. do 12., w cyklach 1 i 2, oraz w dniach 1. do 4. w cyklach 3 i 4).

Przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 198 (82%) i 208

(87%) pacjentów w grupach VDDx i BzDx; większość pacjentów przeszła jeden zabieg

przeszczepienia. Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach.

Mediana wieku pacjentów w badaniu wyniosła 57 lat, 55% to mężczyźni, a 48% pacjentów miało

cytogenetykę wysokiego ryzyka. Mediana czasu terapii wyniosła 13 tygodni w grupie VDDx i 11

tygodni w grupie BzDx. Mediana liczby otrzymanych cykli leczenia w obu grupach wyniosła 4.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek odpowiedzi pełnej lub prawie pełnej

(CR+nCR) uzyskany po indukcji leczenia. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości

odpowiedzi (CR+nCR) w grupie otrzymującej bortezomib w skojarzeniu z deksametazonem. Pozostałe

punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetki odpowiedzi po przeszczepieniu (CR+nCR,

CR+nCR+VGPR+PR), przeżycie bez progresji (PFS) i całkowite przeżycie (OS). Wyniki skuteczności

przedstawiono w Tabeli 12.

Tabela 12: Wyniki skuteczności badania IFM-2005-01

Punkty końcowe

BzDx

VDDx

OR; 95% CI; wartość p

a

IFM-2005-01

N=240

(ITT populacja)

N=242

(ITT populacja)

RR (po indukcji)

*CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR

% (95% CI)

14.6 (10.4, 19.7)

77.1 (71.2, 82.2)

6.2 (3.5, 1

0.0)

60.7 (54.3,

66.9)

2.58 (1.37, 4.85); 0.003

2.18 (1.46, 3.24); <0.001

RR (po przeszczepieniu)

b

CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR %

(95% CI)

37.5 (31.4, 44.0)

79.6 (73.9, 84.5)

23.1 (18.0, 29.0)

74.4 (68.4, 79.8)

1.98 (1.33, 2.95); 0.001

1.34 (0.87, 2.05); 0.179

CI = przedział ufności; CR = pełna odpowiedź; nCR = prawie pełna odpowiedź; ITT (ang.

intent to treat

wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RR = odsetek odpowiedzi; Bz= bortezomib; BzDx = bortezomib,

deksametazon; VDDx = winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; VGPR = bardzo dobra częściowa odpowiedź;

PR = częściowa odpowiedź, OR = iloraz szans;

Pierwszorzędowy punkt końcowy

OR dla odsetków odpowiedzi w oparciu o estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla

stratyfikowanych tabel; wartość-p wg testu Cochran Mantel-Haenszel.

Odnosi się do odsetków odpowiedzi po drugim przeszczepie dla pacjentów, którzy przeszli drugi

przeszczep (42/240[18%] w grupie BDx i 52/242[21%] w grupie VDDx).

Uwaga: OR > 1 wskazuje na korzyść indukcji terapii zawierającej B.

W badaniu MMY-3010 indukcję leczenia bortezomibem w skojarzeniu z talidomidem i

deksametazonem [BzTDx, n=130] porównano z terapią talidomid-deksametazon [TDx, n=127].

Pacjenci w grupie BzTDx otrzymali sześć 4-tygodniowych cykli, w każdym cyklu pacjenci otrzymali

bortezomib (1,3 mg/m

podawany dwa razy w tygodniu w dniach 1, 4, 8 i 11, z 17-dniową przerwą od

12 do 28 dnia), deksametazon (40 mg podawany doustnie w dniach 1 do 4 i dniach 8 do 11), oraz

talidomid (podawany doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1-14, zwiększanej do 100 mg w

dniach 15-28 a następnie do 200 mg na dobę). Przeszczepienia autologicznych hematopoetycznych

komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 105 (81%) i 78 (61%) pacjentów w grupach BzTDx i

TDx). Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach. Mediana

wieku pacjentów w badaniu wyniosła odpowiednio 57 i 56 lat w grupach BzTDx i TDx, 99% w

porównaniu do 98% pacjentów było rasy białej a 58% w porównaniu do 54% to mężczyźni. W grupie

BzTDx 12% pacjentów sklasyfikowano cytogenetycznie jako pacjentów wysokiego ryzyka w

porównaniu do 16% pacjentów w grupie TDx. Mediana długości leczenia wyniosła 24 tygodnie, a

mediana liczby cykli leczenia wyniosła 6 i była taka sama dla każdej z grup. Pierwszorzędowymi

punktami końcowymi skuteczności badania były odsetki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu

oraz odsetki CR+nCR po indukcji i po przeszczepieniu. Stwierdzono znamienną statystycznie

przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie otrzymującej bortezomib w skojarzeniu z

deksametazonem i talidomidem. Pozostałe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetki

odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu PFS, OS i TTP. Wyniki skuteczności przedstawiono w

Tabeli 13.

Tabela 13: Wyniki skuteczności badania MMY-3010

Punkty końcowe

BzTDx

TDx

OR; 95% CI; wartość p

a

MMY-3010

N=130

(ITT populacja)

N=127

(ITT populacja)

*RR (po indukcji)

CR+nCR

CR+nCR+PR % (95% CI)

49.2 (40.4, 58.1)

84.6 (77.2, 90.3)

17.3 (11.2, 25.0)

61.4 (52.4, 69.9)

4.63 (2.61, 8.22); < 0.001

3.46 (1.90, 6.27); < 0.001

*RR (po przeszczepieniu)

CR+nCR

CR+nCR+PR % (95% CI)

55.4 (46.4, 64.1)

77.7 (69.6, 84.5)

34.6 (26.4, 43.6)

56.7 (47.6, 65.5)

2.34 (1.42, 3.87); 0.001

2.66 (1.55, 4.57); < 0.001

CI = przedział ufności; CR = pełna odpowiedź; nCR = prawie pełna odpowiedź; ITT (ang.

intent to treat

wszyscy pacjenci zakwalifikowani do leczenia; RR = odsetek odpowiedzi; B = bortezomib; BTDx = bortezomib,

talidomid, deksametazon; TDx = talidomid, deksametazon; PR = częściowa odpowiedź; OR = iloraz szans;

Pierwszorzędowy punkt końcowy

OR dla odsetków odpowiedzi w oparciu o estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla

stratyfikowanych tabel; wartość-p wg testu Cochran Mantel-Haenszel.

Uwaga: OR > 1 wskazuje na korzyść indukcji terapii zawierającej bortezomib.

Skuteczność kliniczna w przypadkach nawracającego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność bortezomibu (podawanego dożylnie) były oceniane w 2

badaniach klinicznych, podczas których produkt stosowano w zalecanej dawce 1,3 mg/m

powierzchni

ciała: w randomizowanym badaniu III fazy (APEX), w których bortezomib z deksametazonem

(Deks.), które obejmowało 669 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem

mnogim, którzy otrzymali wcześniej od 1 do 3 programów terapii oraz w badaniu II fazy z jednym

ramieniem badawczym, w którym uczestniczyło 202 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie

szpiczakiem mnogim, którzy otrzymywali wcześniej za przynajmniej 2 programy terapii, i u których

stwierdzano progresję choroby podczas stosowania ostatniego z nich.

W badaniu klinicznym III fazy u wszystkich badanych pacjentów, jak również u pacjentów, którzy

otrzymali wcześniej 1 program terapii, leczenie za pomocą bortezomibu spowodowało znamienne

wydłużenia czasu do wystąpienia progresji, znamienne przedłużenia przeżywalności i znamiennie

zwiększenie odsetka odpowiedzi na leczenie w porównaniu do leczenia deksametazonem (patrz Tabela

14.). W rezultacie wcześniej planowanej tymczasowej analizy wyników badania komitet monitorujący

dane zarekomendował wstrzymanie badania w ramieniu, w którym stosowany był deksametazon.

Wszystkim pacjentom, którzy wyjściowo byli randomizowani do leczenia deksametazonem,

niezależnie od stanu choroby, zaproponowano leczenie bortezomibem. W następstwie tego wczesnego

przestawienia pacjentów mediana trwania obserwacji u żyjących pacjentów wynosi 8,3 miesięcy.

Zarówno u pacjentów, którzy byli oporni na ostatnio stosowane leczenie, jak również u pacjentów bez

oporności, całkowite przeżycie było znamiennie dłuższe, a odsetek odpowiedzi na leczenie znamiennie

większy w grupie otrzymującej bortezomib.

Wśród 669 pacjentów włączonych do badania, 245 (37%) było w wieku 65 lat lub starszym.

Niezależnie od wieku pacjentów, wskaźniki odpowiedzi na leczenie, jak również TTP (ang.

time to

progression

, czas do progresji choroby) pozostawały znamiennie lepsze w grupie otrzymującej

bortezomib. Bez względu na początkowe stężenia β2 -mikroglobuliny, wszystkie wskaźniki

skuteczności (czas do progresji choroby, całkowite przeżycie, jak również odsetek odpowiedzi na

leczenie) były znamiennie lepsze u pacjentów z grupy otrzymującej bortezomib.

W populacji pacjentów z opornością na leczenie, którzy uczestniczyli w badaniu klinicznym fazy II,

niezależny komitet oceniał odpowiedź na leczenie na podstawie kryteriów Europejskiej Grupy

Przeszczepiania Szpiku. Mediana przeżycia wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu

wynosiła 17 miesięcy (zakres od <1 do 36+ miesięcy). Przeżycie to było dłuższe od mediany przeżycia

podobnej populacji pacjentów wynoszącej, według przewidywań badaczy będących konsultantami

klinicznymi, sześć do dziewięciu miesięcy. Za pomocą analizy wielowymiarowej stwierdzono, że

odsetek odpowiedzi był niezależny do typu szpiczaka, stanu ogólnego pacjenta, występowania delecji

chromosomu 13. pary czy liczby i rodzaju programów wcześniejszego leczenia. U pacjentów

poddanych 2 do 3 wcześniejszym programom leczenia odsetek odpowiedzi wynosił 32% (10/32), a w

grupie pacjentów, którzy otrzymali wcześniej więcej niż 7 programów leczenia odsetek odpowiedzi

wynosił 31% (21 na 67).

Tabela 14: Podsumowanie rezultatów leczenia w badaniach klinicznych III fazy (APEX) oraz II fazy

Faza III

Faza III

Faza III

Faza II

Wszyscy pacjenci

1 poprzedzający

program leczenia

>1 poprzedzający

program leczenia

≥2

poprzedzające

programy

leczenia

Wskaźniki

związane z

czasem

Bz

n=333

a

Deks.

n=336

a

Bz

n=132

a

Deks.

n=119

a

Bz

n=200

a

Deks.

n=217

a

Bz

n=202

a

TTP, dni

[95% CI]

[148,

211]

[86,

128]

[188,

267]

[105,

191]

[129,

192]

[84,

107]

[154, 281]

1-roczna

przeżywalność,

% [95% CI]

[74, 85]

[59,

[82, 95]

[62, 83]

[64,

[53,

Najlepsza

odpowiedź (%)

Bz

n=315

c

Deks.

n=312

c

Bz

n=128

Deks.

n=110

Bz

n=187

Deks.

n=202

Bz

n=193

20 (6)

2 (<1)

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR + nCR

41 (13)

5 (2)

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (<1)

(10)**

CR+ nCR +

121 (38)

56 (18)

57 (45)

29 (26)

64 (34)

27 (13)

(27)**

CR + nCR+

PR+MR

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

Mediana

trwania

odpowiedzi

dni (miesiące)

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

Czas do

uzyskania

odpowiedzi

CR + PR (dni)

Populacja oceniana wg zamiaru leczenia (ang.

intent to treat,

ITT).

Wartość p ze stratyfikowanego testu logarytmicznego rang; analiza według programu leczenia

nie obejmuje stratyfikacji według dotychczasowej terapii; p<0,0001.

Populacja odpowiadająca na leczenie obejmuje pacjentów, u których początkowo stwierdzano

objawy choroby i którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego leku.

Wartość p z testu Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadrat dostosowana do czynników

stratyfikacyjnych; analiza według programu leczenia nie obejmuje stratyfikacji według

dotychczasowej terapii.

CR+PR+MR, **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

ND = nie dotyczy, NE = oszacowanie nie było wykonalne

TTP = Czas do progresji

CI = Przedział ufności

Bz = bortezomib; Deks = deksametazon

CR = Odpowiedź całkowita; nCR = Odpowiedź prawie całkowita

PR = Odpowiedź częściowa; MR = Odpowiedź minimalna

W badaniu klinicznym II fazy pacjenci, którzy nie uzyskali optymalnej odpowiedzi na leczenie po

monoterapii bortezomibem, mogli otrzymywać duże dawki deksametazonu jednocześnie z

bortezomibem. Protokół badania zezwalał, by pacjenci z niepełną odpowiedzią na leczenie samym

bortezomibem mogli otrzymywać deksametazon. U 74 ocenianych pacjentów zastosowano

deksametazon razem z bortezomibem. 18% pacjentów w wyniku tego skojarzonego leczenia uzyskało

odpowiedź lub poprawę odpowiedzi na leczenie [MR (11%) lub PR (7%)].

Skuteczność kliniczna bortezomibu podawanego podskórnie u pacjentów z nawracającym lub

opornym na leczenie szpiczakiem mnogim

Otwarte randomizowane badanie fazy III typu non-inferiority porównywało skuteczność i

bezpieczeństwo stosowania podawanego podskórnie i dożylnie bortezomibu. Do badania

włączono 222 pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, których

przydzielono losowo w proporcji 2:1 do grup otrzymujących dawkę 1,3 mg/m

bortezomibu

drogą podskórną lub dożylną w 8 cyklach. Pacjenci, którzy nie uzyskali optymalnej odpowiedzi

(mniej niż pełna odpowiedź [Complete Response - CR]) na leczenie bortezomibem w monoterapii po

4 cyklach, mogli otrzymywać deksametazon w dawce 20 mg na dobę w dniu podawania bortezomibu

i w dniu następnym. Pacjentów z wyjściową neuropatią obwodową stopnia ≥ 2 lub liczbą płytek krwi

< 50 000/μl wyłączano z badania. W sumie 218 pacjentów dostarczyło danych przydatnych do oceny

odpowiedzi.

Badanie spełniło cel pierwszorzędowy „non-inferiority” dla odsetka odpowiedzi (CR+PR) po 4

cyklach monoterapii bortezomibem podawanym zarówno podskórnie jak i dożylnie, który

wyniósł 42% w obu grupach. Ponadto, drugorzędowe punkty końcowe skuteczności w zależności od

odpowiedzi i czasu do zdarzenia wykazały zbieżne wyniki dla podawania podskórnego i dożylnego

(Tabela 15).

Tabela 15: Zestawienie analiz skuteczności porównujące podawanie podskórne i dożylne bortezomibu

bortezomib dożylnie

bortezomib podskórnie

Populacja z ocenianą odpowiedzią

n = 73

n = 145

Odsetek odpowiedzi po 4 cyklach n (%)

ORR (CR+PR)

31 (42)

61 (42)

wartość -p

0.00201

CR n (%)

6 (8)

9 (6)

PR n (%)

25 (34)

52 (36)

nCR n (%)

4 (5)

9 (6)

Odsetek odpowiedzi po 8 cyklach n (%)

ORR (CR+PR)

38 (52)

76 (52)

Wartość p

0.0001

CR n (%)

9 (12)

15 (10)

PR n (%)

29 (40)

61 (42)

nCR n (%)

7 (10)

14 (10)

Populacja oceniana wg zamiaru leczenia

b

n=74

n=148

TTP, miesiące

10.4

(95% CI)

(7,6, 10,6)

(8,5, 11,7)

Współczynnik ryzyka (95% CI)

0.839 (0.564, 1.249)

Wartość p

0.38657

Czas przeżycia bez progresji,

miesiące

10.2

(95% CI)

(6,7, 9,8)

(8,1, 10,8)

Współczynnik ryzyka (95% CI)c

0.824 (0.574, 1.183)

Wartość p

0.295

Całkowity odsetek przeżycia 1 roku

(%)

e

76.7

72.6

(95% CI)

(64,1, 85,4)

(63,1, 80,0)

Wartość-p z hipotezy „non-inferiority” zakładającej, że grupa otrzymująca lek podskórnie uzyska co najmniej 60% z

odsetka odpowiedzi z grupy otrzymującej dożylnie.

222 osoby włączono do badania; 221 osób leczono bortezomibem

Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego

Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: zaawansowania szpiczaka wg Międzynarodowego Systemu

Stopniowania (ISS, International Staging System) i liczby wcześniejszych linii terapii.

Logarytmiczny test rang dostosowany do czynników stratyfikacji: zaawansowania szpiczaka wg ISS i liczby

wcześniejszych linii terapii.

Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 11,8 miesięcy

Bortezomib w terapii skojarzonej z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (badanie

DOXIL-MMY-3001)

U 646 pacjentów przeprowadzono otwarte, randomizowane wieloośrodkowe badanie fazy III z

grupami równoległymi porównujące bezpieczeństwo i skuteczność bortezomibu z pegylowaną

liposomalną doksorubicyną w porównaniu z monoterapią bortezomibem u pacjentów ze szpiczakiem

mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia i u których nie nastąpił

postęp choroby podczas terapii opartej na antracyklinie. Pierwszorzędowym punktem końcowym

skuteczności był TTP a drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były OS i ORR

(CR+PR), z zastosowaniem kryteriów European Group for Blood and Marrow Transplantation

(EBMT).

Zdefiniowana w protokole analiza pośrednia (na podstawie 249 TTP przypadków) wyzwalała

wcześniejsze przerwanie badania z powodu skuteczności. Analiza pośrednia wykazała redukcję ryzyka

TTP o 45% (95% CI; 29-57%, p < 0,0001) u pacjentów leczonych skojarzeniem bortezomib i

pegylowana liposomalna doksorubicyna. Mediana TTP wyniosła 6,5 miesięcy u pacjentów

stosujących monoterapię bortezomibem w porównaniu do 9,3 miesięcy u pacjentów stosujących

skojarzenie bortezomibu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Te wyniki, choć wczesne

posłużyły do opracowania zdefiniowanej w protokole analizy końcowej.

Analiza końcowa OS dokonana po medianie czasu obserwacji wynoszącym 8,6 lat nie wykazała

istotnych różnic w OS między ramionami badania. Mediana OS wyniosła 30,8 miesięcy (95% CI;

25,2-36,5 miesięcy) u pacjentów stosujących bortezomib w monoterapii i 33,0 miesiące (95%

CI; 28,9-37,1 miesięcy) u pacjentów stosujących skojarzoną terapię bortezomibem z pegylowaną

liposomalną doksorubicyną.

Bortezomib w terapii skojarzonej z deksametazonem

Przy braku jakiegokolwiek bezpośredniego porównania bortezomibu i bortezomibu w skojarzeniu z

deksametazonem u pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, przeprowadzono statystyczną analizę

porównawczą (matched-pair analysis) w celu porównania wyników z nierandomizowanego ramienia

badania bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem (faza II otwartego badania MMY-2045) z

wynikami uzyskanymi w ramionach z zastosowaniem bortezomibu w monoterapii z innych

randomizowanych badań fazy III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001) w tym samym

wskazaniu.

Analiza porównawcza (matched-pair) jest statystyczną metodą, w której pacjenci w grupie

terapeutycznej (np. bortezomib w skojarzeniu z deksametazonem) i pacjenci z grupy porównawczej

(np. bortezomib) stają się porównywalni dzięki indywidualnemu dopasowaniu osób badanych z

uwzględnieniem czynników zakłócających. To minimalizuje wpływ stwierdzonych czynników

zakłócających podczas oszacowywania rezultatów leczenia z zastosowaniem nierandomizowanych

danych.

Zidentyfikowano 127 dopasowanych par pacjentów. Analiza wykazała poprawę ORR (CR+PR)

(iloraz szans 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (iloraz ryzyka 0,511; 95% CI 0,309-0,845;

p = 0,008), TTP (iloraz ryzyka 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p = 0,001) dla bortezomibu w

skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu do monoterapii bortezomibem.

Brak obszernych danych dotyczących powtórnego leczenia bortezomibem w nawrocie

szpiczaka mnogiego. Przeprowadzono otwarte badanie kliniczne II fazy (MMY-2036 RETRIEVE),

bez grupy kontrolnej w celu dokonania oceny skuteczności i bezpieczeństwa wznowienia leczenia

bortezomibem. W badaniu udział wzięło 130 dorosłych pacjentów (> 18 lat) ze szpiczakiem mnogim,

którzy wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie bortezomibem w schemacie

złożonym. Pacjentów poddano ponownemu leczeniu w trakcie nawrotu choroby. Po przynajmniej 6

miesiącach od zakończenia pierwszego leczenia pacjentom zaczęto podawać bortezomib w ostatniej

tolerowanej dawce 1,3 mg/m

(n = 93) lub ≤ 1,0 mg/m

(n = 37) w dniach 1., 4., 8. i 11. co 3 tygodnie

przez maksymalnie 8 cykli, w monoterapii lub w skojarzeniu z deksametazonem z zachowaniem

zalecanej ostrożności. Deksametazon podano w skojarzeniu z bortezomibem pacjentom w cyklu 1. 11

pacjentów dodatkowo otrzymało deksametazon podczas drugiego leczenia bortezomibem w cyklach

powtórnego leczenia.

Głównym punktem końcowym była najlepsza potwierdzona odpowiedź na leczenie, co oceniono za

pomocą kryteriów EBMT. Całkowity odsetek odpowiedzi (CR+PR) na powtórne leczenie u 130

pacjentów wynosił 38.5% (95% CI: 30,1, 47,4).

Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego chłoniaka z komórek płaszcza (MCL)

Otwarte randomizowane badanie fazy 3 LYM-3002 porównywało skuteczność i bezpieczeństwo

skojarzonej terapii bortezomibem, rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem

(BzR-CAP; n = 243) z terapią rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i

prednizonem (R-CHOP; n = 244) u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL (Stopnia II,

III lub IV). Pacjenci w ramieniu BzR-CAP otrzymywali bortezomib (1,3 mg/m

; w dniach 1., 4., 8.,

11., przerwa w dniach 12.-21.), rytuksymab 375 mg/m

iv. w dniu 1.; cyklofosfamid 750 mg/m

iv. w

dniu 1.; doksorubicynę 50 mg/m

iv. w dniu 1.; i prednizon 100 mg/m

doustnie od dnia 1. do 5. z 21

dni cyklu leczenia bortezomibem. Pacjenci z odpowiedzią potwierdzoną po raz pierwszy w tygodniu 6.

otrzymali dodatkowe 2 cykle.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie bez progresji w ocenie

niezależnej komisji (Independent Review Committee, IRC). Drugorzędowe punkty końcowe

obejmowały: czas do progresji (TTP), czas do następnej terapii przeciwchłoniakowej (TNT), długość

okresu bez leczenia (TFI), całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) i wskaźnik pełnej odpowiedzi

(CR/CRu), całkowite przeżycie (OS) i czas trwania odpowiedzi.

Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były generalnie równoważne w obu ramionach

badania: mediana wieku pacjentów wyniosła 66 lat, 74% stanowili mężczyźni, 66% pacjentów było

rasy białej a 32% azjatyckiej, 69% pacjentów miało pozytywny wynik aspiratu i (lub) biopsji szpiku

kostnego na obecność MCL, 54% pacjentów miało Międzynarodowy Indeks Prognostyczny (ang.

International Prognostic Index, IPI) ≥ 3, a 76% miało Stopień IV choroby. Długość terapii

(mediana = 17 tygodni) i obserwacji (mediana = 40 miesięcy) były porównywalne między ramionami.

W obu ramionach pacjenci stosowali terapię przez medianę 6 cykli a 14% badanych w grupie

BzR-CAP i 17% pacjentów w grupie R-CHOP otrzymało dodatkowo 2 cykle. Większość pacjentów w

obu grupach ukończyło leczenie, 80% w grupie BzR-CAP a 82% w grupie R-CHOP.

Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 15:

Tabela 16: Wyniki skuteczności z badania LYM-3002

Punkt końcowy skuteczności

BzR-CAP

R-CHOP

liczba pacjentów ITT

Przeżycie bez progresji (IRC)

a

Zdarzenia n (%)

133 (54,7%)

165 (67,6%)

(95% CI) = 0,63 (0,50; 0,79)

Wartość p

< 0,001

Mediana

(95% CI) (miesiące)

24,7 (19,8; 31,8)

14,4 (12; 16,9)

Wskaźnik odpowiedzi

liczba pacjentów z

odpowiedzią

Całkowita pełna odpowiedź

(CR+CRu)

n(%)

122 (53,3%)

95 (41,7%)

(95% CI) = 1,688 (1,148;

2,481)

=0,007

Całkowita odpowiedź

(CR+CRu+PR)

h

n(%)

211 (92,1%)

204 (89,5%)

(95% CI)

=

1,428 (0,749;

2,722)

=

0,275

Wg oceny niezależnej komisji (Independent Review Committee, IRC) (tylko dane radiologiczne).

Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego

Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia zaawansowania choroby. Wartość

współczynnika ryzyka niższa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia BzR-CAP.

Na podstawie oszacowania Kaplana-Meiera.

Na podstawie testu logarytmicznych rang dopasowanego do czynników stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia

zaawansowania choroby.

Zastosowano oszacowanie Mantela-Haenszela ilorazu szans dopasowanego do tabeli stratyfikacyjnych, z

ryzykiem IPI i stopniem zaawansowania choroby jako czynników stratyfikacji. Wartość ilorazu szans (OR)

ryzyka większa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia BzR-CAP.

Obejmuje wszystkie CR+CRu, wg IRC, szpik kostny i LDH.

Wartość P otrzymana z testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela dopasowanego do czynników stratyfikacji:

ryzyka IPI i stopnia zaawansowania choroby.

Obejmuje wszystkie radiologiczne CR+CRu+PR wg IRC niezależnie od weryfikacji szpiku kostnego i

LDH.

CR = pełna odpowiedź; CRu = pełna odpowiedź niepotwierdzona; PR = częściowa odpowiedź; CI = przedział ufności,

HR = współczynnik ryzyka; OR = iloraz szans; ITT (ang.

intent to treat)

= wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia

Mediana PFS w ocenie badaczy wyniosła 30,7 miesięcy w grupie BzR-CAP i 16,1 miesięcy w grupie

R- CHOP (współczynnik ryzyka [HR]=0,51; p < 0,001). Statystycznie znamienną przewagę (p <

0,001) na korzyść grupy leczonej BzR-CAP w porównaniu do grupy R-CHOP stwierdzono dla TTP

(mediana 30,5 w porównaniu do 16,1 miesięcy), TNT (mediana 44,5 w porównaniu do 24,8 miesięcy)

i TFI (mediana 40,6 w porównaniu do 20,5 miesięcy). Mediana czasu trwania całkowitej odpowiedzi

wyniosła 42,1 miesięcy w grupie BzR-CAP w porównaniu z 18 miesiącami w grupie R-CHOP. Czas

trwania całkowitej odpowiedzi był o 21,4 miesięcy dłuższy w grupie BzR-CAP (mediana 36,5

miesięcy w porównaniu do 15,1 miesięcy w grupie R-CHOP). Przy medianie czasu obserwacji

wynoszącej 40 miesięcy, mediana OS (56,3 miesięcy w grupie R-CHOP, nie osiągnięte w grupie BzR-

CAP) była na korzyść grupy BzR-CAP, (szacowane HR=0,80; p=0,173). Zaobserwowano trend

przedłużonego całkowitego przeżycia na korzyść grupy BzR-CAP; szacowany 4-letni wskaźnik

przeżycia wyniósł 53,9% w grupie R-CHOP i 64,4% w grupie BzR-CAP.

Pacjenci z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL)

Badanie otwarte, nierandomizowane I/II fazy przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa i

skuteczności bortezomibu u pacjentów z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich

(AL). Nie stwierdzono żadnych nowych problemów związanych z bezpieczeństwem, ani w

szczególności bortezomib nie nasilał uszkodzeń organów docelowych (serce, nerki i wątroba). W

analizie badawczej skuteczności leku u 49 ocenianych pacjentów leczonych dawkami 1,6 mg/m

raz w

tygodniu i 1,3 mg/m

dwa razy w tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie mierzoną odpowiedzią

hematologiczną (białko-M) u 67,3% badanych (w tym 28,6% z całkowitą remisją). Dla tych grup

dawkowych połączony 1-roczny wskaźnik przeżywalności wyniósł 88,1%.

Dzieci i młodzież

Jednoramienne badanie fazy II, aktywności, bezpieczeństwa i farmakokinetyki przeprowadzone przez

Pediatryczną Grupę Onkologiczną oceniało działanie dodania bortezomibu do wieloskładnikowej

reindukcji chemioterapii u dzieci i młodych dorosłych pacjentów z nowotworami limfoidalnymi

(białaczka limfoblastyczna z komórek prekursorowych B [ALL], ALL z komórek T i chłoniak

limfoblastyczny z komórek T [LL]). Skuteczny schemat wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii

podawano w 3 blokach. Bortezomib podawano tylko w blokach 1 i 2 by uniknąć możliwej

kumulacji toksycznych działań jednocześnie podawanych leków w bloku 3.

Całkowitą odpowiedź (CR) oceniano na zakończenie bloku 1. U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem

w ciągu 18 miesięcy od rozpoznania (n = 27) odsetek CR wyniósł 67% (95% CI: 46, 84);

4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 44% (95% CI: 26, 62). U pacjentów z ALL

pre-B z nawrotem w ciągu 18-36 miesięcy od rozpoznania (n = 33 odsetek CR wyniósł 79% (95% CI:

61, 91) a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 73% (95% CI: 54, 85). Odsetek CR

u pacjentów z pierwszym nawrotem ALL z komórek T (n = 22; ) wyniósł 68% (95% CI: 45, 86 ) a

4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 67% (95% CI: 42, 83). Raportowanych danych

o skuteczności nie uznaje się za wiążące (patrz punkt 4.2).

Stu czterdziestu (140) pacjentów z ALL lub LL włączono do badania i oceniono pod względem

Bezpieczeństwa stosowania; mediana wieku wyniosła 10 lat (zakres 1 do 26). Nie stwierdzono

żadnych nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa, gdy bortezomib dodano do standardowego

pediatrycznego schematu podstawowego. Następujące reakcje niepożądane (stopnia ≥ 3.) stwierdzono

częściej w schemacie zawierającym bortezomib w porównaniu z wcześniejszym badaniem

kontrolnym, w którym podawano sam schemat podstawowy w bloku 1: obwodowa czuciowa

neuropatia (3% versus 0%); ileus (2,1% versus 0%); niedotlenienie (8% versus 2%). Brak danych

o możliwych następstwach lub częstości ustąpienia neoropatii obwodowej w tym badaniu. Stwierdzano

także częściej zakażenia stopnia ≥ 3. z neutropenią (24% versus 19% w bloku 1 i 22%

versus 11% w bloku 2), zwiększoną aktywność AlAT (17% versus 8% w bloku 2), hipokaliemię (18%

versus 6% w bloku 1 i 21% versus 12% w bloku 2) i hiponatremię (12% versus 5% w bloku 1 i 4%

versus 0 w bloku 2).

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po jednorazowym dożylnym szybkim podaniu dawki 1,0 mg/m

lub 1,3 mg/m

(w bolusie)

11 pacjentom ze szpiczakiem mnogim i wartościami klirensu kreatyniny większymi od 50 ml/min,

średnie po pierwszej dawce maksymalne osoczowe stężenia bortezomibu wynosiły odpowiednio 57

i 112 ng/ml. Po kolejnych dawkach średnie maksymalne stężenia osoczowe mieściły się w zakresie od

67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m

i od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m

Po szybkim dożylnym lub podskórnym podaniu dawki 1,3 mg/m

pacjentom ze szpiczakiem mnogim

(n = 14 w grupie dożylnej, n = 17 w grupie podskórnej), całkowity wpływ na organizm po podaniu

powtórnej dawki (AUC

last

) był równy dla podania podskórnego i dożylnego. Stężenie C

po podaniu

SC (20,4 ng/ml) było mniejsze niż po podaniu IV (223 ng/ml). Średnia geometryczna wskaźnika

last

wyniosła 0,99 a 90% przedziały ufności wyniosły 80,18% - 122,80%.

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji (V

) bortezomibu wynosiła od 1659 do 3294 l po jednorazowym i

wielokrotnym podawaniu dożylnie dawek 1,0 mg/m

lub 1,3 mg/m

pacjentom ze szpiczakiem

mnogim. Sugeruje to, że bortezomib ulega znaczącej dystrybucji do tkanek obwodowych. W

przedziale stężeń bortezomibu od 0,01 do 1 µg/ml zbadany w warunkach

in vitro

stopień wiązania

z białkami osocza krwi człowieka wynosił średnio 82,9%. Frakcja bortezomibu związanego z białkami

osocza nie zależała od stężenia produktu.

Metabolizm

Badania

in vitro

przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych oraz ludzkich izoenzymach

cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA wykazują, że bortezomib jest pierwotnie

metabolizowany metodą oksydacji przez enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 i 1A2. Głównym

szlakiem metabolicznym jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie są hydroksylowane

do kilku metabolitów. Deboronowane metabolity bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory

proteasomu 26S.

Eliminacja

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t

) bortezomibu podawanego w dawkach wielokrotnych

wynosił od 40 do 193 godzin. Bortezomib eliminowany jest szybciej po podaniu pierwszej dawki niż

po zastosowaniu kolejnych dawek. Średnie wartości klirensu całkowitego wynosiły 102 i 112 l na

godzinę po podaniu pierwszej dawki, odpowiednio dla dawek 1,0 mg/m

i 1,3 mg/m

oraz od 15 do 32

l na godzinę i od 18 do 32 l na godzinę po kolejnych dawkach, odpowiednio: 1,0 mg/m

i 1,3 mg/m

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu Fazy I

podczas pierwszego cyklu terapii u 61 pacjentów, głównie z guzami litymi i zaburzeniami czynności

wątroby o różnym stopniu nasilenia, po zastosowaniu dawek bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3

mg/m

Porównując do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, łagodne zaburzenia czynności wątroby

nie powodowały zmian znormalizowanego do dawki AUC bortezomibu. Jednakże, znormalizowane do

dawki średnie wartości AUC zwiększyły się o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi

zaburzeniami czynności wątroby. Zalecana jest mniejsza dawka początkowa u pacjentów z

umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Tych pacjentów należy dokładnie

obserwować (patrz punkt 4.2 Tabela 6).

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym

stopniu nasilenia, którzy byli klasyfikowani zgodnie z wartością klirensu kreatyniny (CrCL) do

następujących grup: prawidłowa czynność (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m

, n=12), łagodne zaburzenia

(CrCL=40-59 ml/min/1,73m

, n=10), umiarkowane zaburzenia (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m

, n=9) i

ciężkie zaburzenia (CrCL <20 ml/min/1,73 m

, n=3). Do badania włączono także grupę pacjentów

dializowanych, u których podawano lek po dializie (n=8). Pacjentom podawano dożylnie dawki 0,7 do

1,3 mg/m

bortezomibu dwa razy w tygodniu. Parametry farmakokinetyczne bortezomibu

(znormalizowane względem dawki pole pod krzywą AUC i stężenie maksymalne C

) były

porównywalne dla wszystkich grup pacjentów (patrz punkt 4.2).

Wiek

Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu ustalono podając 104 dzieciom i młodzieży (2-16 lat) z

ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML) dwa razy w

tygodniu dawki 1,3 mg/m

dożylnie w bolusie. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki,

klirens bortezomibu zwiększał się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.).

Średnia geometryczna (%CV) klirensu wyniosła 7,79 (25%) L/h/m

, objętość dystrybucji w stanie

stacjonarnym wyniosła 834 (39%) L/m

, a okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 100 (44%)

godzin. Po skorygowaniu wpływu pc. inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć

nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens bortezomibu. Klirens bortezomibu skorygowany pod

względem pc. u dzieci i młodzieży był podobny do stwierdzonego u dorosłych.

5.3

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Bortezomib w przeprowadzonym

in vitro

na komórkach jajnika chińskich chomików (ang.

Chinese

hamster ovary

, CHO) teście aberracji chromosomalnych, w najmniejszym ocenianym stężeniu

wynoszącym 3,125 µg/ml, wykazał dodatnią aktywność klastogenną (powodował strukturalne

aberracje chromosomów). Bortezomib nie działał genotoksycznie w przeprowadzonych

in vitro

testach

mutagenności (test Amesa) i

in vivo

w teście mikrojądrowym u myszy.

Badania dotyczące rozwoju działania toksycznego, przeprowadzone na szczurach i królikach,

wykazały śmiertelne działanie na zarodek i płód po stosowaniu dawek toksycznych dla organizmu

matki. Nie stwierdzono jednak bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód w dawkach

mniejszych od dawek toksycznych dla matki. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na

płodność, ale przeprowadzono ocenę tkanek układu rozrodczego w badaniach oceniających ogólne

właściwości toksyczne. W trwającym 6 miesięcy badaniu na szczurach zaobserwowano działanie

powodujące zwyrodnienie zarówno jąder, jak i jajników. Dlatego jest prawdopodobne, że bortezomib

może wpływać na płodność mężczyzn i kobiet. Nie przeprowadzono badań nad rozwojem w okresie

około i pourodzeniowym.

W trwających przez wiele cykli badaniach dotyczących ogólnej toksyczności, które przeprowadzono

na szczurach i małpach, wykazano, że głównymi narządami na które działał lek były: przewód

pokarmowy, co powodowało wymioty i (lub) biegunkę; tkanki układu krwiotwórczego i

limfatycznego, co powodowało obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej i

ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego; obwodową neuropatię (obserwowaną u

małp, myszy i psów) z zajęciem czuciowych aksonów nerwów oraz niewielkie zmiany w nerkach. Po

zakończeniu podawania leku we wszystkich wymienionych docelowych tkankach zaobserwowano

częściowy lub całkowity powrót do stanu początkowego.

W oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną

barierę krew-mózg wydaje się ograniczone, jeżeli występuje, to znaczenie dla człowieka jest nieznane.

Przeprowadzone na małpach i psach badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa na układ

sercowo- naczyniowy wykazały, że podawane dożylnie dawki dwu-, trzykrotnie większe niż zalecana

dawka kliniczna wyrażona w mg/m

, powodowały przyspieszenie akcji serca, zmniejszenie

kurczliwości serca, niedociśnienie i zgon. Psy ze zmniejszoną kurczliwością serca i niedociśnieniem

reagowały na natychmiastowe leczenie za pomocą produktów o działaniu inotropowo dodatnim lub

presyjnym. Ponadto, w badaniach na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego

odstępu QT.

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol

Azot*

*Azot jest obecny w końcowym produkcie (w górnej części fiolki), ale nie jest obecny w produkcie

podawanym pacjentowi (w roztworze po rozpuszczeniu).

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie

6.6.

6.3

Okres ważności

Zamknięta fiolka

2 lata

Roztwór po rozcieńczeniu:

Wykazano, że sporządzony roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 8 godzin, gdy

przechowywany jest w temperaturze 25˚C, w oryginalnej fiolce.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, chyba, że metoda otwierania/rozpuszczania wyklucza ryzyko

skażenia mikrobiologicznego, rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast po przygotowaniu.

Jeżeli roztwór nie został zużyty natychmiast, to za czas i warunki jego przechowywania do czasu

podania pacjentowi odpowiada osoba podająca produkt.

Całkowity czas przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego przed podaniem nie powinien

być dłuższy niż 8 godzin.

6.4

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Zamknięta fiolka

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Roztwór po rozcieńczeniu

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka o pojemności 10 ml ze szkła bezbarwnego typu I z szarym korkiem z gumy bromobutylowej i

niebieskim zamknięciem typu flip-off, zawierająca 3,5 mg bortezomibu.

Wielkości opakowań: 1, 5 i 10 fiolek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Ogólne środki ostrożności

Bortezomib Krka jest produktem cytotoksycznym. Dlatego należy zachować ostrożność podczas

przygotowywania produktu Bortezomib Krka do użycia. W celu ochrony skóry przed kontaktem

z produktem, należy nosić rękawiczki i odzież ochronną. Kobiety w ciąży nie powinny sporządzać

produku Bortezomib Krka.

Należy ściśle przestrzegać zasad

techniki aseptycznej

podczas przygotowywania produktu

Bortezomib Krka, ponieważ nie zawiera on substancji konserwujących.

Stwierdzano przypadki zgonów po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo.

Produkt Bortezomib Krka w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg

podaje się wyłącznie dożylnie a produkt Bortezomib Krka w postaci proszku do sporządzania roztworu

do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu

Bortezomib Krka dooponowo.

Instrukcje dotyczące rozcieńczania

Produkt Bortezomib Krka musi być przygotowywany do użycia przez fachowy personel medyczny.

Wstrzyknięcie dożylne

Zawartość każdej fiolki 10 ml produktu Bortezomib Krka musi zostać ostrożnie rozpuszczona w

3,5 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, używając strzykawki 1 ml, bez

usuwania korka fiolki. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty.

Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztwór jest

przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7.

Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się precypitatu lub

zmiany zabarwienia. W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się

precypitatu, roztwór należy wyrzucić.

Wstrzyknięcie podskórne

Zawartość każdej 10 ml fiolki produktu Bortezomib Krka musi zostać ostrożnie rozpuszczona w

1,4 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, używając odpowiedniej strzykawki,

bez usuwania korka fiolki. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty.

Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztwór jest

przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7.

Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się precypitatu lub

zmiany zabarwienia. W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się

precypitatu, roztwór należy wyrzucić.

Usuwanie produktu leczniczego

Produkt Bortezomib Krka jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z

lokalnymi przepisami.

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Krka, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Słowenia

8.

NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Podobne produkty

Wyszukaj powiadomienia związane z tym produktem

Udostępnij tę informację