Aderolio 0,5 mg tabletki

Polska - polski - URPL (Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych)

Kup teraz

Składnik aktywny:
Everolimusum
Dostępny od:
Sandoz GmbH
Kod ATC:
L04AA18
INN (International Nazwa):
Everolimusum
Dawkowanie:
0,5 mg
Forma farmaceutyczna:
tabletki
Podsumowanie produktu:
60 tabl., 05907626709148, Rp
Numer pozwolenia:
25112

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

Ulotka dla pacjenta: informacja dla pacjenta

Aderolio, 0,25 mg, tabletki

Aderolio, 0,5 mg, tabletki

Aderolio, 0,75 mg, tabletki

Aderolio, 1,0 mg, tabletki

Everolimusum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona

informacje ważne dla pacjenta.

Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym.

Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane

niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Aderolio i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Aderolio

3. Jak stosować lek Aderolio

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Aderolio

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Aderolio i w jakim celu się go stosuje

Substancją czynną leku Aderolio jest ewerolimus.

Ewerolimus należy do grupy tzw. leków immunosupresyjnych. Jest stosowany u dorosłych pacjentów

w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepionej nerki, serca lub wątroby przez układ odpornościowy

organizmu.

Lek Aderolio stosuje się razem z innymi lekami, takimi jak cyklosporyna (u pacjentów poddawanych

przeszczepieniu nerki lub serca), takrolimus (u pacjentów poddawanych przeszczepieniu wątroby)

i kortykosteroidy.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Aderolio

Kiedy nie stosować leku Aderolio

jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na ewerolimus lub którykolwiek z pozostałych składników

tego leku (wymienionych w punkcie 6);

jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na syrolimus.

Jeśli któryś z powyższych punktów odnosi się do pacjenta, należy powiedzieć o tym lekarzowi i nie

przyjmować leku Aderolio.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem stosowania leku Aderolio należy omówić to z lekarzem.

Leki, które hamują czynność układu odpornościowego, takie jak Aderolio, zmniejszają zdolność

organizmu do zwalczania zakażeń. Jeśli pacjent ma gorączkę lub źle się czuje albo wystąpiły u niego

takie objawy, jak kaszel lub odczucie pieczenia podczas oddawania moczu i objawy te są ciężkie lub

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

utrzymują się przez kilka dni, należy porozumieć się z lekarzem lub z ośrodkiem przeprowadzającym

przeszczepienie. Należy natychmiast zwrócić się do lekarza lub tego ośrodka, jeśli u pacjenta wystąpią

objawy splątania, zaburzenia mowy, utrata pamięci, ból głowy, zaburzenia widzenia lub napady

drgawkowe, gdyż mogą to być objawy rzadkiej, ale bardzo poważnej choroby o nazwie „postępująca

wieloogniskowa leukoencefalopatia” (PML).

Jeśli pacjent przebył ostatnio poważną operację lub jeśli nadal ma niewygojoną ranę pooperacyjną, lek

Aderolio może zwiększyć ryzyko zaburzeń gojenia się rany.

Leki, które hamują czynność układu odpornościowego, takie jak Aderolio, zwiększają ryzyko rozwoju

raka, zwłaszcza skóry i układu chłonnego. Dlatego należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne

i promieniowanie ultrafioletowe (UV) poprzez noszenie odpowiedniego ubrania ochronnego i częste

nakładanie kremów z filtrem przeciwsłonecznym o wysokim wskaźniku ochrony.

Lekarz będzie kontrolował pracę nerek pacjenta, stężenie tłuszczów (lipidów) i cukru we krwi oraz

ilość białka w moczu.

Jeśli pacjent ma zaburzenia czynności wątroby lub miał w przeszłości chorobę, która mogła wpłynąć

na czynność wątroby, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Może być konieczna zmiana przez lekarza

dawki leku Aderolio.

Jeśli pacjent ma objawy związane z układem oddechowym (np. kaszel, trudności w oddychaniu

i świszczący oddech), należy zwrócić się do lekarza. Lekarz może zdecydować czy oraz w jaki sposób

stosować dalej lek Aderolio i (lub) czy konieczne jest podanie innych leków.

Lek Aderolio może zmniejszać wytwarzanie nasienia u mężczyzn, zmniejszając w ten sposób ich

płodność. Działanie to jest na ogół odwracalne. Mężczyźni planujący ojcostwo powinni omówić

leczenie ze swoim lekarzem.

Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi)

Doświadczenie dotyczące stosowania leku Aderolio u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone.

Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat)

Nie zaleca się stosowania leku Aderolio u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki ze względu na brak

wystarczającego doświadczenia w tej grupie wiekowej. Leku Aderolio nie należy stosować u dzieci

i młodzieży po przeszczepieniu wątroby.

Aderolio a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta

obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, również tych, które wydawane

są bez recepty.

Niektóre leki mogą wpływać na sposób działania leku Aderolio. Bardzo ważne, aby powiedzieć

lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków:

leki immunosupresyjne inne niż cyklosporyna, takrolimus lub kortykosteroidy;

antybiotyki, takie jak ryfampicyna, ryfabutyna, klarytromycyna, erytromycyna lub telitromycyna;

leki przeciwwirusowe, takie jak rytonawir, efawirenz, newirapina, nelfinawir, indynawir lub

amprenawir, stosowane w leczeniu zakażenia HIV;

leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych, takie jak worykonazol, flukonazol, ketokonazol lub

itrakonazol;

leki stosowane w leczeniu padaczki, takie jak fenytoina, fenobarbital lub karbamazepina;

leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi lub zaburzeń czynności serca, takie jak

werapamil, nikardypina lub diltiazem;

dronedaron, lek stosowany w celu uregulowania rytmu serca;

leki stosowane w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu we krwi, takie jak atorwastatyna,

prawastatyna lub fibraty;

leki stosowane w leczeniu ostrych napadów padaczkowych lub jako leki uspokajające przed albo w

trakcie operacji lub innych zabiegów medycznych, takie jak midazolam;

oktreotyd, lek stosowany w leczeniu akromegalii, rzadkiego zaburzenia hormonalnego występującego

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

zazwyczaj u dorosłych w średnim wieku;

imatynib, lek stosowany w celu zahamowania wzrostu nieprawidłowych komórek;

ziele dziurawca (

Hypericum perforatum

), lek roślinny stosowany w leczeniu depresji.

Jeśli pacjent musi się poddać szczepieniu, należy wcześniej porozumieć się z lekarzem.

Aderolio z jedzeniem i piciem

Pokarm może wpływać na wchłanianie leku Aderolio. W celu utrzymania stałego stężenia leku

w organizmie należy zawsze przyjmować Aderolio w ten sam sposób, to znaczy zawsze z posiłkiem lub

zawsze na pusty żołądek.

Nie wolno przyjmować leku Aderolio z sokiem grejpfrutowym lub grejpfrutem. Wpływają one na

działanie leku Aderolio w organizmie.

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność

Jeśli kobieta jest w ciąży, nie powinna przyjmować leku Aderolio, chyba że w opinii lekarza jest to

bezwzględnie konieczne. Kobiety mogące zajść w ciążę powinny stosować skuteczną metodę

zapobiegania ciąży w trakcie przyjmowania leku Aderolio i przez 8 tygodni po zakończeniu leczenia.

Jeśli pacjentka podejrzewa, że może być w ciąży, powinna przed przyjęciem leku Aderolio poradzić się

lekarza lub farmaceuty.

Podczas stosowania leku Aderolio nie należy karmić piersią. Nie wiadomo, czy lek przenika do mleka

kobiecego.

Lek Aderolio może wpływać na płodność mężczyzn.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Lek Aderolio zawiera laktozę

Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, należy skontaktować się

z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

3. Jak stosować lek Aderolio

Lekarz decyduje, w jakiej dawce i kiedy pacjent powinien przyjmować lek Aderolio.

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości

należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Ile leku przyjmować

Zazwyczaj stosowaną dawką początkową u pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca jest 1,5 mg

na dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu wątroby 2,0 mg na dobę.

Dawka dobowa jest zazwyczaj podzielona na dwie dawki - jedną przyjmowaną rano i jedną

przyjmowaną wieczorem.

Jak stosować lek Aderolio

Lek jest przeznaczony wyłącznie do podania doustnego.

Tabletek nie należy rozkruszać.

Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody.

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

Pierwszą dawkę leku należy przyjąć możliwie szybko po przeszczepieniu nerki lub serca, a po około

czterech tygodniach po przeszczepieniu wątroby.

Pacjenci po przeszczepieniu nerki lub serca powinni przyjmować lek Aderolio jednocześnie

z cyklosporyną w postaci mikroemulsji, a pacjenci po przeszczepieniu wątroby jednocześnie

z takrolimusem.

Bez wcześniejszego porozumienia z lekarzem nie należy zmieniać leku Aderolio na ewerolimus

w tabletkach do sporządzania zawiesiny doustnej.

Badania kontrolne podczas leczenia lekiem Aderolio

Lekarz może dostosować dawkę leku w zależności od jego stężenia we krwi i od odpowiedzi pacjenta na

leczenie. Lekarz zleci regularne badania krwi w celu kontrolowania stężenia ewerolimusu i cyklosporyny

we krwi. Będzie również dokładnie kontrolował czynność nerek pacjenta, stężenie lipidów i cukru we

krwi oraz ilość białka w moczu.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Aderolio

Jeśli pacjent przyjął większą niż zalecana dawkę leku, należy natychmiast zwrócić się do lekarza.

Pominięcie przyjęcia leku Aderolio

Jeśli pacjent zapomniał przyjąć dawkę leku Aderolio, powinien przyjąć ją jak najszybciej po

przypomnieniu sobie o tym, a następną dawkę przyjąć o zwykłej porze. Należy poradzić się lekarza. Nie

należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki.

Przerwanie przyjmowania leku Aderolio

Nie należy przerywać przyjmowania leku bez zalecenia lekarza. Lek należy przyjmować tak długo, jak

długo konieczne jest hamowanie czynności układu odpornościowego w celu zapobiegania odrzucaniu

przeszczepionej nerki, serca lub wątroby. Przerwanie leczenia lekiem Aderolio zwiększa ryzyko

odrzucenia przez organizm przeszczepionego narządu.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do

lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Aderolio przyjmuje się jednocześnie z innymi lekami, dlatego nie zawsze jest pewne, czy działania

niepożądane wywołane są przez ten, czy przez inne leki.

Następujące działania niepożądane wymagają natychmiastowej pomocy lekarskiej:

zakażenia,

zapalenie płuc,

reakcje alergiczne,

gorączka i powstawanie siniaków pod skórą, które mogą wyglądać jak czerwone kropki,

z niewyjaśnionym odczuciem zmęczenia, splątaniem, zażółceniem skóry lub oczu, zmniejszonym

wydalaniem moczu (mikroangiopatia zakrzepowa, zespół hemolityczno-mocznicowy) lub bez tych

objawów.

Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z następujących objawów, należy przerwać przyjmowanie leku

Aderolio i

natychmiast zwrócić się do lekarza:

utrzymujące się lub nasilające objawy dotyczące płuc/oddychania, takie jak kaszel, trudności

w oddychaniu lub świszczący oddech,

gorączka, złe samopoczucie ogólne, ból w klatce piersiowej lub ból brzucha, dreszcze, odczucie

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

pieczenia przy oddawaniu moczu,

obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła,

trudności w połykaniu,

samoistne powstawanie siniaków lub krwawienie bez oczywistej przyczyny,

wysypka,

ból, nietypowe odczuwanie ciepła, obrzęk lub sączenie się z rany operacyjnej.

Inne zgłaszane działania niepożądane obejmują:

Bardzo często

(mogą występować częściej niż u 1 na 10 pacjentów)

zakażenia (wirusowe, bakteryjne i grzybicze),

zakażenia dolnych dróg oddechowych, takie jak zakażenia płuc, w tym zapalenie płuc,

zakażenia górnych dróg oddechowych, takie jak zapalenie gardła i przeziębienie,

zakażenia dróg moczowych,

niedokrwistość (zmniejszona liczba krwinek czerwonych),

mała liczba krwinek białych, prowadząca do zwiększonego ryzyka zakażenia, zmniejszona liczba

płytek krwi, która może powodować krwawienie i (lub) powstawanie siniaków pod skórą,

duże stężenie tłuszczów (lipidów [cholesterolu i triglicerydów]) we krwi,

wystąpienie cukrzycy (duże stężenie cukru we krwi),

zmniejszone stężenie potasu we krwi,

lęk,

trudności w zasypianiu (bezsenność),

ból głowy,

gromadzenie się płynu w worku wokół serca, które (jeśli jest znaczne) może zmniejszać zdolność serca

do pompowania krwi,

wysokie ciśnienie krwi,

zakrzepica żylna (zablokowanie dużej żyły przez zakrzep krwi),

gromadzenie się płynu w płucach i jamie klatki piersiowej, które (jeśli jest znaczne) może powodować

duszność,

kaszel,

duszność,

biegunka,

nudności,

wymioty,

ból żołądka (brzucha),

ból uogólniony,

gorączka,

gromadzenie się płynu w tkankach,

zaburzenia gojenia się ran.

Często

(mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów)

zakażenie krwi,

zakażenie rany,

nowotwory złośliwe i łagodne guzy,

rak skóry,

uszkodzenie nerek z małą liczbą płytek krwi i krwinek czerwonych, z wysypką lub bez wysypki

(plamica małopłytkowa lub zespół hemolityczno-mocznicowy),

rozpad krwinek czerwonych,

mała liczba krwinek czerwonych i płytek krwi,

szybkie bicie serca,

krwawienia z nosa,

zmniejszona liczba komórek krwi (objawami mogą być: osłabienie, powstawanie siniaków i częste

zakażenia),

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

powstanie zakrzepu w naczyniu krwionośnym przeszczepionej nerki, co może spowodować utratę

przeszczepu, najczęściej w ciągu pierwszych 30 dni po zabiegu przeszczepienia,

zaburzenia krwawienia,

torbiel zawierająca płyn limfatyczny,

ból jamy ustnej lub gardła,

zapalenie trzustki,

owrzodzenie jamy ustnej,

trądzik,

pokrzywka i inne objawy uczuleniowe, takie jak obrzęk twarzy lub gardła (obrzęk naczynioruchowy),

wysypka,

ból stawów,

ból mięśni,

obecność białka w moczu,

zaburzenia czynności nerek,

impotencja,

przepuklina w miejscu zabiegu chirurgicznego,

nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby,

zaburzenia miesiączkowania (w tym brak miesiączki lub obfite krwawienia miesiączkowe).

Niezbyt często (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów)

nowotwór tkanki limfatycznej (chłoniak/potransplantacyjna choroba limfoproliferacyjna),

małe stężenie testosteronu,

zapalenie płuc,

zapalenie wątroby,

żółtaczka,

torbiel jajnika.

Inne działania niepożądane:

Inne działania niepożądane występowały u niewielkiej liczby osób, ale ich dokładna częstość nie jest

znana:

nieprawidłowe gromadzenie się białka w płucach (objawami mogą być: uporczywy suchy kaszel,

odczucie zmęczenia i trudności w oddychaniu),

zapalenie naczyń krwionośnych,

ciężka wysypka z obrzękiem skóry,

obrzęk, uczucie ciężkości lub ucisku, ból, ograniczenie ruchomości części ciała (może dotyczyć

dowolnej okolicy ciała i może być objawem nieprawidłowego nagromadzenia płynów w tkankach

miękkich w wyniku niedrożności naczyń układu limfatycznego, znanego również jako obrzęk

limfatyczny).

Jeśli którekolwiek z wymienionych działań niepożądanych budzi niepokój pacjenta,

należy zwrócić się

do lekarza.

Mogą również wystąpić działania niepożądane, których pacjent sobie nie uświadamia, takie jak

nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, w tym badań czynności nerek. Dlatego podczas stosowania

leku Aderolio lekarz będzie przeprowadzał badania krwi w celu skontrolowania zmian w nerkach.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione

w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać

bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu

Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

tel.: 22 49 21 301, fax: 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl.

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat

bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Aderolio

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po EXP.

Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak szczególnych wymagań dotyczących temperatury przechowywania leku.

Przechowywać blistry w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem

i wilgocią.

Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się uszkodzenie opakowania lub ślady otwierania.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać

farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Aderolio

Substancją czynną leku jest ewerolimus.

Aderolio 0,25 mg:

Każda tabletka zawiera 0,25 mg ewerolimusu.

Aderolio 0,5 mg:

Każda tabletka zawiera 0,5 mg ewerolimusu.

Aderolio 0,75 mg:

Każda tabletka zawiera 0,75 mg ewerolimusu.

Aderolio 1,0 mg:

Każda tabletka zawiera 1 mg ewerolimusu.

Pozostałe składniki to:

Aderolio 0,25 mg

: butylohydroksytoluen (E 321), magnezu stearynian, laktoza jednowodna (2 mg),

hypromeloza (typ 2910), krospowidon (typ A) i laktoza (51 mg).

Aderolio 0,5 mg

: butylohydroksytoluen (E 321), magnezu stearynian, laktoza jednowodna (4 mg),

hypromeloza (typ 2910), krospowidon (typ A) i laktoza (74 mg).

Aderolio 0,75 mg

: butylohydroksytoluen (E 321), magnezu stearynian, laktoza jednowodna (7 mg),

hypromeloza (typ 2910), krospowidon (typ A) i laktoza (112 mg).

Aderolio 1,0 mg

: butylohydroksytoluen (E 321), magnezu stearynian, laktoza jednowodna (9 mg),

hypromeloza (typ 2910), krospowidon (typ A) i laktoza (149 mg).

Jak wygląda lek Aderolio i co zawiera opakowanie

Aderolio, 0,25 mg

: Tabletki białe do żółtawych, marmurkowe, okrągłe, płaskie ze ściętymi krawędziami

o średnicy 6 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „C” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.

Aderolio, 0,5 mg

: Tabletki białe do żółtawych, marmurkowe, okrągłe, płaskie ze ściętymi krawędziami

o średnicy 7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „CH” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.

Aderolio, 0,75 mg

: Tabletki białe do żółtawych, marmurkowe, okrągłe, płaskie ze ściętymi krawędziami

o średnicy 8,5 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „CL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.

Aderolio, 1,0 mg

: Tabletki białe do żółtawych, marmurkowe, okrągłe, płaskie ze ściętymi krawędziami

o średnicy 9 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „CU” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.

Wielkość opakowań: 50, 60, 100 lub 250 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

Podmiot odpowiedzialny

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

6250 Kundl, Austria

Wytwórca/Importer

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke Allee 1

39179 Barleben, Niemcy

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25

90429 Nürnberg, Niemcy

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji o leku oraz jego nazwach w innych państwach

członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do:

Sandoz Polska Sp. z o.o.

ul. Domaniewska 50 C

02-672 Warszawa

tel. 22 209 70 00

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

07/2019

Logo Sandoz

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Aderolio 0,25 mg, tabletki

Aderolio 0,5 mg, tabletki

Aderolio 0,75 mg, tabletki

Aderolio 1,0 mg, tabletki

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Aderolio, 0,25 mg

Każda tabletka zawiera 0,25 mg ewerolimusu (

Everolimusum

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 53 mg laktozy.

Aderolio, 0,5 mg

Każda tabletka zawiera 0,5 mg ewerolimusu (

Everolimusum

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 79 mg laktozy.

Aderolio, 0,75 mg

Każda tabletka zawiera 0,75 mg ewerolimusu (

Everolimusum

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 118 mg laktozy.

Aderolio, 1,0 mg

Każda tabletka zawiera 1,0 mg ewerolimusu (

Everolimusum

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 157 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Tabletki białe do żółtawych, marmurkowe, okrągłe, płaskie ze ściętymi krawędziami.

Aderolio, 0,25 mg

(o średnicy 6 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „C” po jednej stronie i „NVR”

po drugiej stronie.

Aderolio, 0,5 mg

(o średnicy 7 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CH” po jednej stronie i „NVR”

po drugiej stronie.

Aderolio, 0,75 mg

(o średnicy 8,5 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CL” po jednej stronie i

„NVR” po drugiej stronie.

Aderolio, 1,0 mg

(o średnicy 9 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CU” po jednej stronie i „NVR”

po drugiej stronie.

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1

Wskazania do stosowania

Przeszczepienie nerki i serca

Produkt leczniczy Aderolio jest wskazany do stosowania w celu zapobiegania odrzuceniu

przeszczepionego narządu u dorosłych biorców allogenicznych przeszczepów nerki lub serca,

u których istnieje małe lub umiarkowane immunologiczne ryzyko odrzucenia. W przypadku

przeszczepienia nerki lub serca produkt Aderolio należy stosować w skojarzeniu z cyklosporyną

w mikroemulsji i kortykosteroidami.

Przeszczepienie wątroby

Produkt leczniczy Aderolio jest wskazany do stosowania w celu zapobiegania odrzuceniu

przeszczepionego narządu u dorosłych biorców przeszczepów wątroby. W przypadku przeszczepienia

wątroby produkt Aderolio należy stosować w skojarzeniu z takrolimusem i kortykosteroidami.

4.2

Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Aderolio powinni rozpoczynać i kontynuować lekarze z doświadczeniem

w terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządów, którzy mają możliwość kontrolowania

stężenia ewerolimusu w pełnej krwi.

Dawkowanie

Dorośli

U pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca zalecana początkowa dawka wynosi 0,75 mg dwa razy

na dobę w skojarzeniu z cyklosporyną, podawana jak najszybciej po transplantacji.

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby zalecaną dawką jest 1,0 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu

z takrolimusem. Pierwszą dawkę podaje się po około 4 tygodniach od transplantacji.

U pacjentów przyjmujących produkt Aderolio może być konieczna modyfikacja dawki, w zależności

od uzyskanego stężenia we krwi, tolerancji, indywidualnej odpowiedzi na leczenie, zmiany

jednocześnie stosowanych leków oraz stanu klinicznego pacjenta. Zmiany dawki można wprowadzać

w odstępach 4-5-dniowych (patrz „Kontrolowanie stężenia leku”)

.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci rasy czarnej

Częstość epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji była istotnie większa

wśród biorców przeszczepów nerki rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Istnieją ograniczone dane

wskazujące na konieczność zastosowania większej dawki produktu Aderolio u pacjentów rasy czarnej

w celu uzyskania podobnej skuteczności, jak u pacjentów innych ras (patrz punkt 5.2). Obecnie dane

dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania są zbyt ograniczone, aby umożliwić określenie

szczegółowych zaleceń dotyczących stosowania ewerolimusu u pacjentów rasy czarnej.

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące dzieci i młodzieży są niewystarczające, aby zalecić stosowanie produktu Aderolio po

przeszczepieniu nerki (patrz punkty 5.1 i 5.2) i nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania.

Produktu Aderolio nie należy stosować u dzieci i młodzieży po przeczepieniu wątroby (patrz punkt

5.1).

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat)

Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania u pacjentów w wieku >65 lat jest ograniczone. Mimo

ograniczonych danych nie odnotowano istotnych różnic w farmakokinetyce ewerolimusu u pacjentów

w wieku >65-70 lat (patrz punkt 5.2).

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Modyfikacja dawkowania nie jest konieczna (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy ściśle kontrolować minimalne stężenia

ewerolimusu w pełnej krwi. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A

w skali Childa-Pugha) dawkę należy zmniejszyć do około dwóch trzecich normalnej dawki,

u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) do

około połowy normalnej dawki i u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa

C w skali Childa-Pugha) do około jednej trzeciej normalnej dawki. Dalsze dostosowanie dawki należy

przeprowadzać na podstawie kontrolowania terapeutycznych stężeń leku (patrz punkt 5.2).

W poniższej tabeli przedstawiono zmniejszone dawki leku zaokrąglone do najbliższej mocy tabletki:

Tabela 1

Zmniejszenie dawki produktu Aderolio u pacjentów z zaburzeniami czynności

wątroby

Prawidłowa

czynność

wątroby

Łagodne

zaburzenia

czynności

wątroby

(klasa A w skali

Childa-Pugha)

Umiarkowane

zaburzenia

czynności

wątroby

(klasa B w skali

Childa-Pugha)

Ciężkie

zaburzenia

czynności

wątroby

(klasa C w skali

Childa-Pugha)

Przeszczepienie

nerki i serca

0,75 mg dwa razy

na dobę

0,5 mg dwa razy

na dobę

0,5 mg dwa razy

na dobę

0,25 mg dwa razy

na dobę

Przeszczepienie

wątroby

1 mg dwa razy na

dobę

0,75 mg dwa razy

na dobę

0,5 mg dwa razy

na dobę

0,5 mg dwa razy

na dobę

Kontrolowanie stężenia leku

Zaleca się stosowanie odpowiednio czułych metod pomiaru podczas ustalania docelowych małych

stężeń terapeutycznych cyklosporyny lub takrolimusu.

Produkt leczniczy Aderolio ma wąski indeks terapeutyczny, co może wymagać dostosowywania

dawki w celu utrzymania odpowiedzi na leczenie. Zaleca się rutynową kontrolę terapeutycznych

stężeń ewerolimusu w pełnej krwi. Na podstawie analizy zależności skuteczności i bezpieczeństwa od

ekspozycji stwierdzono, że u pacjentów, u których minimalne stężenie ewerolimusu w pełnej krwi

wynosiło ≥3,0 ng/ml, rzadziej występowały potwierdzone w biopsji epizody ostrego odrzucania

przeszczepionej nerki, serca lub wątroby niż u pacjentów z minimalnym stężeniem <3,0 ng/ml.

Zalecana górna granica stężeń terapeutycznych wynosi 8 ng/ml. Nie badano ekspozycji >12 ng/ml.

Zalecane zakresy stężeń określono na podstawie wyników metod chromatograficznych.

Szczególnie ważne jest kontrolowanie stężenia ewerolimusu we krwi pacjentów z zaburzeniami

czynności wątroby otrzymujących jednocześnie silne induktory lub inhibitory CYP3A4, podczas

zmiany leczenia na inną postać farmaceutyczną i (lub) po znacznym zmniejszeniu dawki cyklosporyny

(patrz punkt 4.5). Stężenia ewerolimusu mogą być nieznacznie mniejsze po zastosowaniu tabletek do

sporządzania zawiesiny doustnej.

Najlepiej, jeśli modyfikacja dawki produktu Aderolio dokonana jest na podstawie minimalnego

stężenia leku mierzonego po ponad 4 - 5 dniach od poprzedniej zmiany dawkowania. Interakcja

między cyklosporyną i ewerolimusem może spowodować, że przy znacząco zmniejszonej ekspozycji

na cyklosporynę zmniejszy się stężenie ewerolimusu (np. minimalne stężenie <50 ng/ml).

Najlepiej, jeśli u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby minimalne stężenie mieści się

w górnych wartościach przedziału ekspozycji 3-8 ng/ml.

Po rozpoczęciu leczenia lub po zmianie dawki należy kontrolować stężenie co 4 do 5 dni aż do chwili,

gdy w 2 kolejnych oznaczeniach minimalne stężenia ewerolimusu będą stabilne, gdyż wydłużony

okres półtrwania ewerolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby opóźnia czas do

osiągnięcia stanu stacjonarnego (patrz punkty 4.4 i 5.2). Modyfikacje dawki należy przeprowadzać na

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

podstawie stabilnego minimalnego stężenia ewerolimusu.

Zalecane dawkowanie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki

Nie należy długotrwale stosować produktu Aderolio z pełnymi dawkami cyklosporyny. Zmniejszona

ekspozycja na cyklosporynę poprawia czynność nerek u pacjentów po przeszczepieniu nerki

otrzymujących ewerolimus. Na podstawie doświadczeń z badania A2309, zmniejszanie ekspozycji na

cyklosporynę należy rozpocząć natychmiast po transplantacji, przy następujących zalecanych

zakresach minimalnych stężeń w pełnej krwi:

Tabela 2

Przeszczepienie nerki: zalecane docelowe zakresy minimalnych stężeń cyklosporyny

we krwi

Docelowe stężenie C

0

cyklosporyny

(ng/ml)

Miesiąc 1.

Miesiące 2.-3.

Miesiące 4.-5.

Miesiące 6.-12.

Pacjenci otrzymujący ewerolimus

100-200

75-150

50-100

25-50

(Oznaczone stężenia C

przedstawiono w punkcie 5.1).

Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że minimalne stężenia ewerolimusu

w pełnej krwi w stanie stacjonarnym są równe lub większe niż 3 ng/ml.

Istnieją ograniczone dane dotyczące dawkowania ewerolimusu przy minimalnych stężeniach

cyklosporyny poniżej 50 ng/ml lub stężeniach C

poniżej 350 ng/ml w fazie terapii podtrzymującej.

Jeśli pacjent nie toleruje zmniejszenia ekspozycji na cyklosporynę, należy ponownie rozważyć dalsze

podawanie ewerolimusu.

Zalecana dawka cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu serca

U pacjentów po przeszczepieniu serca w fazie terapii podtrzymującej należy zmniejszać dawkę

cyklosporyny w celu poprawy czynności nerek. Jeśli zaburzenia czynności nerek postępują lub jeśli

obliczony klirens kreatyniny wynosi <60 ml/min, należy dostosować schemat leczenia. U pacjentów

po przeszczepieniu serca dawkę cyklosporyny można ustalić na podstawie minimalnych stężeń

cyklosporyny we krwi. Patrz dane dotyczące zmniejszonych stężeń cyklosporyny we krwi w punkcie

5.1.

Istnieją ograniczone dane dotyczące dawkowania ewerolimusu przy minimalnych stężeniach

cyklosporyny wynoszących 50-100 ng/ml po 12 miesiącach u pacjentów po przeszczepieniu serca.

Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że minimalne stężenia ewerolimusu

w pełnej krwi w stanie stacjonarnym są równe lub większe niż 3 ng/ml.

Zalecane dawki takrolimusu u pacjentów po przeszczepieniu wątroby

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby należy zmniejszyć ekspozycję na takrolimus w celu

zminimalizowania toksycznego działania na nerki związanego z podawaniem inhibitora kalcyneuryny.

Dawkę takrolimusu należy zmniejszyć, począwszy od około 3 tygodni po rozpoczęciu skojarzonego

leczenia z ewerolimusem, na podstawie docelowego minimalnego stężenia takrolimusu we krwi (C

wynoszącego 3-5 ng/ml. W kontrolowanym badaniu klinicznym definitywne odstawienie takrolimusu

wiązało się ze zwiększonym ryzykiem ostrego odrzucania.

Nie oceniano w kontrolowanych badaniach klinicznych działania ewerolimusu w połączeniu z pełną

dawką takrolimusu.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Aderolio jest przeznaczony wyłącznie do podawania doustnego.

Dobową dawkę produktu leczniczego Aderolio należy zawsze podawać doustnie w dwóch dawkach

podzielonych, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2) i w tym samym czasie, co

cyklosporynę w postaci mikroemulsji lub takrolimus (patrz „Kontrolowanie stężenia leku”).

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

Tabletki produktu Aderolio należy połykać w całości, bez rozkruszania, popijając szklanką wody. Dla

pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, ewerolimus jest również dostępny w postaci

tabletek do sporządzania zawiesiny (patrz ChPL dla tabletek do sporządzania zawiesiny).

4.3

Przeciwwskazania

Produkt Aderolio jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na ewerolimus,

syrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Postępowanie w immunosupresji

Ewerolimus podawano w ramach badań klinicznych jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji,

bazyliksymabem lub z takrolimusem i kortykosteroidami. Nie zbadano odpowiednio połączenia

ewerolimusu z innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym.

Nie przeprowadzono odpowiednich badań u pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym.

Połączenie z indukcją tymoglobuliną

Zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania indukcji tymoglobuliną (króliczą globuliną

antytymocytarną) i schematu leczenia obejmującego ewerolimus z cyklosporyną i kortykosteroidem.

W badaniu klinicznym u pacjentów po przeszczepieniu serca (badanie A2310, patrz punkt 5.1)

obserwowano zwiększoną częstość ciężkich, w tym zakończonych zgonem zakażeń w ciągu

pierwszych trzech miesięcy po transplantacji w podgrupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali

indukcję króliczą globuliną antytymocytarną.

Ciężkie zakażenia i zakażenia oportunistyczne

U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne, w tym ewerolimusem, istnieje zwiększone

ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych).

Należą do nich: nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK i postępująca wieloogniskowa

leukoencefalopatia (ang. progressive multiple leukoencephalopathy, PML) związana z zakażeniem

wirusem JC. Zakażenia te wiążą się często z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym

i mogą prowadzić do ciężkich lub zakończonych zgonem stanów, które lekarz powinien uwzględnić

w diagnostyce różnicowej u pacjentów z zahamowaną czynnością układu odpornościowego

i pogarszającą się czynnością nerek lub objawami neurologicznymi. U pacjentów leczonych

ewerolimusem zgłaszano przypadki zakażeń i posocznicy zakończonych zgonem (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych dotyczących ewerolimusu zalecano zastosowanie przeciwdrobnoustrojowej

profilaktyki przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez

Pneumocystis jiroveci (carinii

i zakażeniom wywołanym przez wirusa cytomegalii (CMV) u pacjentów po transplantacji, zwłaszcza

z grupy zwiększonego ryzyka rozwoju zakażeń oportunistycznych.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe kontrolowanie minimalnego stężenia

ewerolimusu w pełnej krwi (C

) i dostosowanie jego dawki (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dłuższy jest okres półtrwania ewerolimusu (patrz

punkt 5.2), dlatego należy kontrolować terapeutyczne stężenie ewerolimusu po rozpoczęciu leczenia

lub po dostosowaniu dawki, aż do uzyskania stabilnego stężenia.

Interakcje z doustnymi substratami CYP3A4

Ze względu na możliwość wystąpienia interakcji należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego

stosowania ewerolimusu i doustnych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Jeśli

ewerolimus jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym

(np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cyzapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy

kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane opisane w ChPL substratów

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

CYP3A4 podawanych doustnie (patrz punkt 4.5).

Interakcje z silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np.

ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, rytonawir) i induktorami

CYP3A4 (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina), chyba że korzyści przewyższają

ryzyko. Podczas jednoczesnego stosowania induktorów lub inhibitorów CYP3A4 oraz po ich

odstawieniu należy każdorazowo kontrolować minimalne stężenia ewerolimusu w pełnej krwi (patrz

punkt 4.5).

Chłoniaki i inne nowotwory złośliwe

U pacjentów otrzymujących schemat leczenia obejmujący leki immunosupresyjne, w tym ewerolimus,

istnieje zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry

(patrz punkt 4.8). Wydaje się, że bezwzględne ryzyko bardziej związane jest z czasem trwania

i intensywnością immunosupresji niż z zastosowaniem szczególnego produktu leczniczego. Należy

regularnie kontrolować, czy u pacjentów nie rozwijają się nowotwory skóry i zalecić ograniczenie

ekspozycji na promieniowanie UV i światło słoneczne oraz stosowanie odpowiednich filtrów

przeciwsłonecznych.

Hiperlipidemia

Jednoczesne stosowanie ewerolimusu i cyklosporyny w mikroemulsji lub takrolimusu u pacjentów po

przeszczepieniu wiązało się ze zwiększeniem stężenia cholesterolu i triglicerydów w surowicy, co

może wymagać leczenia. Należy kontrolować, czy u pacjentów otrzymujących ewerolimus nie

występuje hiperlipidemia i w razie konieczności zastosować u nich produkty lecznicze zmniejszające

stężenie lipidów oraz zmodyfikować dietę (patrz punkt 4.5). U pacjentów z rozpoznaną hiperlipidemią

należy ocenić stosunek ryzyka do korzyści przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego

zawierającego ewerolimus. Podobnie, stosunek ryzyka do korzyści z dalszego leczenia ewerolimusem

należy ponownie ocenić u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie hiperlipidemią. U pacjentów

otrzymujących inhibitory reduktazy HMG-CoA i (lub) fibraty należy kontrolować, czy nie rozwija się

rabdomioliza i czy nie występują inne działania niepożądane opisane w ChPL przyjmowanych

produktów leczniczych (patrz punkt 4.5).

Obrzęk naczynioruchowy

Stosowanie ewerolimusu wiązało się z wystąpieniem obrzęku naczynioruchowego. W większości

zgłoszonych przypadków pacjenci otrzymywali jednocześnie inhibitory konwertazy angiotensyny

(ACEI).

Zaburzenia czynności nerek wywołane przez ewerolimus i inhibitor kalcyneuryny

U pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca ewerolimus stosowany z pełną dawką cyklosporyny

zwiększa ryzyko zaburzeń czynności nerek. W celu uniknięcia takich zaburzeń konieczne jest

zmniejszenie dawki cyklosporyny stosowanej jednocześnie z ewerolimusem. U pacjentów ze

zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy należy rozważyć odpowiednie zmiany w schemacie

leczenia immunosupresyjnego, a zwłaszcza zmniejszenie dawki cyklosporyny.

W badaniu z udziałem pacjentów po przeszczepieniu wątroby nie stwierdzono, aby ewerolimus

podawany podczas zmniejszonej ekspozycji na takrolimus pogarszał czynność nerek w porównaniu

z takrolimusem w standardowej ekspozycji bez ewerolimusu. U wszystkich pacjentów zaleca się

regularne kontrolowanie czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego

podawania innych produktów leczniczych o znanym niekorzystnym działaniu na czynność nerek.

Białkomocz

Stosowanie ewerolimusu z inhibitorami kalcyneuryny u biorców przeszczepów wiązało się ze

zwiększonym białkomoczem. Ryzyko to zwiększa się przy większych stężeniach ewerolimusu we

krwi. U pacjentów po przeszczepieniu nerki z lekkim białkomoczem, otrzymujących podtrzymujące

leczenie immunosupresyjne z zastosowaniem inhibitora kalcyneuryny (CNI), zgłaszano nasilenie

białkomoczu po zastąpieniu CNI ewerolimusem, ustępujące po przerwaniu stosowania ewerolimusu

i ponownym zastosowaniu CNI. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności zmiany z CNI na

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

ewerolimus u tych pacjentów. Należy kontrolować, czy u pacjentów otrzymujących produkt Aderolio

nie występuje białkomocz.

Zakrzepica w przeszczepionej nerce

Zgłaszano zwiększone ryzyko zakrzepicy w naczyniach tętniczych i żylnych nerki, prowadzącej do

utraty przeszczepu, najczęściej w ciągu pierwszych 30 dni po transplantacji.

Zaburzenia gojenia się ran

Tak jak inne inhibitory mTOR, ewerolimus może zaburzać proces gojenia, zwiększając częstość

powikłań po przeszczepieniu, takich jak rozchodzenie się brzegów rany, gromadzenie się płynu

i zakażenie rany, które mogą wymagać dalszej interwencji chirurgicznej. U pacjentów po

przeszczepieniu nerki najczęściej zgłaszanym zdarzeniem tego rodzaju jest torbiel limfatyczna, która

może częściej występować u osób z większym wskaźnikiem masy ciała. Wysięk osierdziowy

i opłucnowy występuje ze zwiększoną częstością u pacjentów po przeszczepieniu serca, a przepukliny

pooperacyjne u pacjentów po przeszczepieniu wątroby.

Mikroangiopatia zakrzepowa/zakrzepowa plamica małopłytkowa/zespół hemolityczno-mocznicowy

Jednoczesne stosowanie ewerolimusu i inhibitora kalcyneuryny (CNI) może zwiększać ryzyko

wywołanych przez CNI zespołu hemolityczno-mocznicowego/zakrzepowej plamicy

małopłytkowej/mikroangiopatii zakrzepowej.

Szczepienia

Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, a szczepienia w trakcie

stosowania leków immunosupresyjnych, w tym ewerolimusu, mogą być mniej skuteczne. Należy

unikać stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje.

Choroby śródmiąższowe płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc

Rozpoznanie choroby śródmiąższowej płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) należy rozważyć

u pacjentów z objawami wskazującymi na infekcyjne zapalenie płuc, ale nieodpowiadających na

antybiotykoterapię oraz u pacjentów, u których wyniki odpowiednich badań wykluczyły infekcyjne,

nowotworowe i inne niezwiązane z lekiem czynniki etiologiczne. U pacjentów otrzymujących

ewerolimus zgłaszano przypadki ILD, ustępującej na ogół po odstawieniu leku z leczeniem

glikokortykosteroidami lub bez nich. Jednak występowały również przypadki zakończone zgonem

(patrz punkt 4.8).

Wystąpienie cukrzycy

Wykazano, że u biorców przeszczepów ewerolimus zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy.

U pacjentów leczonych produktem Aderolio należy prowadzić ściśle kontrolować stężenie glukozy we

krwi.

Niepłodność mężczyzn

Istnieją doniesienia literaturowe o przypadkach odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów

leczonych inhibitorami mTOR. Ponieważ niekliniczne badania toksykologiczne wykazały, że

ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę, niepłodność mężczyzn należy brać pod uwagę jako

ryzyko związane z długotrwałym leczeniem produktem Aderolio.

Ryzyko nietolerancji substancji pomocniczych

Produkt Aderolio zawiera laktozę.

Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą

dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-

galaktozy.

4.5

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ewerolimus jest metabolizowany głównie z udziałem CYP3A4 w wątrobie i w pewnym stopniu

w ścianie jelita. Jest on substratem dla wielolekowej pompy efluksowej, glikoproteiny P (PgP).

Dlatego na wchłanianie, a następnie eliminację wchłoniętego ewerolimusu mogą wpływać inne

produkty lecznicze, które oddziałują z CYP3A4 i (lub) glikoproteiną P. Nie zaleca się jednoczesnego

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

stosowania ewerolimusu oraz silnych inhibitorów i induktorów CYP3A4. Inhibitory glikoproteiny P

mogą zmniejszyć wypływ ewerolimusu z komórek jelit i zwiększyć jego stężenie we krwi.

W warunkach

in vitro

ewerolimus był kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym

inhibitorem CYP2D6. Wszystkie badania interakcji

in vivo

przeprowadzono bez jednoczesnego

zastosowania cyklosporyny.

Tabela 3

Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus

Substancja czynna

w zależności od

interakcji

Interakcja – zmiana stosunku

średnich geometrycznych AUC/C

max

ewerolimusu (obserwowany zakres)

Zalecenia dotyczące leczenia

skojarzonego

Silne inhibitory CYP3A4/PgP

Ketokonazol

AUC ↑ 15,3-krotne

(zakres 11,2-22,5)

↑ 4,1-krotne

(zakres 2,6-7,0)

Nie zaleca się jednoczesnego

podawania z silnymi inhibitorami

CYP3A4/PgP, chyba że korzyści

przewyższają ryzyko.

Itrakonazol,

pozakonazol,

worykonazol

Nie badano. Spodziewane jest znaczne

zwiększenie stężenia ewerolimusu.

Telitromycyna,

klarytromycyna

Nefazodon

Rytonawir, atazanawir,

sakwinawir, darunawir,

indynawir, nelfinawir

Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP

Erytromycyna

AUC ↑ 4,4-krotne

(zakres 2,0-12,6)

↑ 2,0-krotne

(zakres 0,9-3,5)

Podczas jednoczesnego stosowania

inhibitorów CYP3A4/PgP oraz po ich

odstawieniu należy każdorazowo

kontrolować minimalne stężenia

ewerolimusu w pełnej krwi.

Jeśli konieczne jest jednoczesne

podawanie ewerolimusu

i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4

lub inhibitorów PgP, należy zachować

ostrożność.

Imatynib

AUC ↑ 3,7-krotne

↑ 2,2-krotnie

Werapamil

AUC ↑ 3,5-krotne

(zakres 2,2-6,3)

↑ 2,3-krotne

(zakres 1,3-3,8)

Cyklosporyna doustnie

AUC ↑ 2,7-krotne

(zakres 1,5-4,7)

↑ 1,8-krotne

(zakres 1,3-2,6)

Flukonazol

Nie badano. Spodziewane jest

zwiększenie ekspozycji.

Diltiazem,

nikardypina

Dronedaron

Nie badano. Spodziewane jest

zwiększenie ekspozycji.

Amprenawir,

fosamprenawir

Nie badano. Spodziewane jest

zwiększenie ekspozycji.

Sok grejpfrutowy lub

inne pokarmy

wpływające na

CYP3A4/PgP

Nie badano. Spodziewane jest

zwiększenie ekspozycji (znaczne

zróżnicowanie wpływu).

Należy unikać jednoczesnego

przyjmowania.

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

Silne i umiarkowane induktory CYP3A4

Ryfampicyna

AUC ↓ 63%

(zakres 0-80%)

↓ 58%

(zakres 10-70%)

Nie zaleca się jednoczesnego

podawania silnych induktorów

CYP3A4, chyba że korzyści

przewyższają ryzyko.

Ryfabutyna

Nie badano. Spodziewane jest

zmniejszenie ekspozycji.

Karbamazepina

Nie badano. Spodziewane jest

zmniejszenie ekspozycji.

Fenytoina

Nie badano. Spodziewane jest

zmniejszenie ekspozycji.

Fenobarbital

Nie badano. Spodziewane jest

zmniejszenie ekspozycji.

Podczas jednoczesnego stosowania

induktorów CYP3A4 oraz po ich

odstawieniu należy każdorazowo

kontrolować minimalne stężenia

ewerolimusu w pełnej krwi.

Efawirenz, newirapina

Nie badano. Spodziewane jest

zmniejszenie ekspozycji.

Ziele dziurawca

(Hypericum perforatum)

Nie badano. Spodziewane jest znaczne

zmniejszenie ekspozycji.

Podczas leczenia ewerolimusem nie

należy stosować preparatów

zawierających ziele dziurawca.

Leki, których stężenie w osoczu może być zmienione przez ewerolimus

Oktreotyd

Jednoczesne podawanie ewerolimusu (10 mg na dobę) z oktreotydem w postaci depot powodowało

1,47-krotne zwiększenie C

oktreotydu w stosunku średnich geometrycznych (ewerolimus/placebo).

Cyklosporyna

Ewerolimus wywierał nieznaczny wpływ kliniczny na farmakokinetykę cyklosporyny u pacjentów po

przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących cyklosporynę w mikroemulsji.

Atorwastatyna

(substrat CYP3A4) i prawastatyna

(substrat PgP)

Podanie zdrowym osobom pojedynczej dawki ewerolimusu z atorwastatyną lub prawastatyną nie

wpływało znacząco klinicznie na farmakokinetykę atorwastatyny, prawastatyny i ewerolimusu ani na

całkowitą bioreaktywność reduktazy HMG-CoA w osoczu. Jednak wyników tych nie można

ekstrapolować na inne inhibitory reduktazy HMG-CoA. Należy kontrolować, czy u pacjentów nie

rozwija się rabdomioliza i czy nie występują inne działania niepożądane opisane w ChPL inhibitorów

reduktazy HMG-CoA.

Doustne substraty CYP3A4A

Wyniki badań

in vitro

wskazują, że zahamowanie aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6 przy

stężeniach ogólnoustrojowych ewerolimusu uzyskanych po podaniu doustnych dawek 10 mg jest mało

prawdopodobne. Nie można jednak wykluczyć zahamowania aktywności CYP3A4 i PgP w jelicie.

Badanie interakcji u zdrowych osób wykazało, że jednoczesne podanie doustnej dawki midazolamu

(czułego znacznika dla substratu CYP3A4) i ewerolimusu spowodowało zwiększenie wartości C

oraz AUC midazolamu odpowiednio o 25% i 30%. Działanie to jest prawdopodobnie spowodowane

zahamowaniem przez ewerolimus aktywności jelitowego CYP3A4. Dlatego ewerolimus może

wpływać na biodostępność podawanych doustnie substratów CYP3A4. Nie należy jednak spodziewać

się klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnie. Jeśli

ewerolimus jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym

(np. pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, chinidyną lub pochodnymi alkaloidów

sporyszu), należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane opisane w ChPL

doustnie podawanych substratów CYP3A4.

Szczepienia

Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie i szczepienie w czasie leczenia

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

produktem Aderolio może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywych szczepionek.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

4.6

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na

zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym na zarodki i płody (patrz punkt 5.3).

Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu Aderolio nie należy stosować u kobiet w ciąży,

chyba że możliwe korzyści przewyższają ryzyko dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy

zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas przyjmowania produktu Aderolio i do 8 tygodni

po zakończeniu leczenia.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy ewerolimus przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach wykazano,

że u szczurów ewerolimus i (lub) jego metabolity łatwo przenikały do mleka samic w okresie laktacji.

Dlatego kobiety przyjmujące produkt Aderolio nie powinny karmić piersią.

Płodność

Istnieją doniesienia literaturowe o przypadkach odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów

leczonych inhibitorami mTOR (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.3). Nie wiadomo, czy ewerolimus może

powodować niepłodność u pacjentów obu płci, jednak obserwowano niepłodność u mężczyzn i wtórny

brak miesiączki.

4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu ewerolimusu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania

maszyn.

4.8

Działania niepożądane

a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Częstość niżej wymienionych działań niepożądanych ustalono na podstawie analizy częstości zdarzeń

zgłaszanych w ciągu 12 miesięcy u dorosłych biorców przeszczepów, uczestniczących

w wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach oceniających ewerolimus

w połączeniu z inhibitorami kalcyneuryny (CNI) i kortykosteroidami. Z wyjątkiem dwóch, we

wszystkich badaniach (u pacjentów po przeszczepieniu nerki) występowały grupy otrzymujące

standardowe leczenie CNI, bez ewerolimusu. Ewerolimus w połączeniu z cyklosporyną oceniano

w pięciu badaniach u łącznie 2497 pacjentów po przeszczepieniu nerki (dwa z tych badań nie miały

grupy kontrolnej nieotrzymującej ewerolimusu) oraz w trzech badaniach u 1531 pacjentów po

przeszczepieniu serca (populacje ITT, patrz punkt 5.1).

Leczenie skojarzone ewerolimusem i takrolimusem oceniano w jednym badaniu z udziałem

719 pacjentów po przeszczepieniu wątroby (populacja ITT, patrz punkt 5.1).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: zakażenia, niedokrwistość, hiperlipidemia, wystąpienie

cukrzycy po raz pierwszy, bezsenność, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, kaszel, zaparcie, nudności,

obrzęki obwodowe, zaburzenia gojenia (w tym wysięk opłucnowy i osierdziowy).

Występowanie działań niepożądanych może zależeć od schematu leczenia immunosupresyjnego (tzn.

od stopnia i czasu trwania immunosupresji). W badaniach z zastosowaniem ewerolimusu w połączeniu

z cyklosporyną zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano częściej u pacjentów

otrzymujących ewerolimus w połączeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji niż u pacjentów

z grupy kontrolnej. Ogólna częstość działań niepożądanych była mniejsza po zastosowaniu

zmniejszonej dawki cyklosporyny w mikroemulsji (patrz punkt 5.1).

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

Profil bezpieczeństwa ewerolimusu podawanego ze zmniejszoną dawką cyklosporyny był podobny do

opisanego w 3 badaniach rejestracyjnych z zastosowaniem cyklosporyny w pełnej dawce, a wyjątek

stanowiło rzadziej występujące zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy oraz mniejsze średnie

i mediana stężenia kreatyniny w surowicy niż w badaniach III fazy.

b) Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Tabela 4 zawiera działania niepożądane o możliwym lub prawdopodobnym związku przyczynowym

ze stosowaniem ewerolimusu, obserwowane w badaniach klinicznych III fazy. Jeśli nie zaznaczono

inaczej, zaburzenia te zidentyfikowano na podstawie zwiększonej częstości w badaniach III fazy

porównujących pacjentów otrzymujących ewerolimus z pacjentami otrzymującymi standardową

terapię niezawierającą ewerolimusu lub na podstawie takiej samej częstości w przypadku zdarzeń,

które są znanymi działaniami niepożądanymi porównawczego leku (mykofenolanu sodu, MPA)

w badaniach dotyczących przeszczepienia nerek i serca (patrz punkt 5.1). Poza przypadkami, gdzie

zaznaczono inaczej, profil działań niepożądanych jest względnie zgodny we wszystkich wskazaniach

transplantacyjnych. Działania niepożądane zestawiono zgodnie ze standardową klasyfikacją układów

i narządów MedDRA:

Działania niepożądane wymieniono zgodnie z częstością, określoną następująco: bardzo często

(≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do

<1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie

dostępnych danych).

Tabela 4

Działania niepożądane o możliwym lub prawdopodobnym związku z ewerolimusem

Klasyfikacja układów

i narządów

Częstość

Działanie niepożądane

Zakażenia i zarażenia

pasożytnicze

Bardzo często

Zakażenia (wirusowe, bakteryjne, grzybicze),

zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia

dolnych dróg oddechowych i zakażenia płuc (w tym

zapalenie płuc)

, zakażenia układu moczowego

Często

Posocznica, zakażenia ran

Nowotwory łagodne,

złośliwe i nieokreślone

Często

Guzy złośliwe lub nieokreślone, złośliwe

i nieokreślone nowotwory skóry

Niezbyt często

Chłoniaki/poprzeszczepowe zaburzenia

limfoproliferacyjne (PTDL)

Zaburzenia krwi i układu

chłonnego

Bardzo często

Leukopenia, niedokrwistość/erytropenia,

małopłytkowość

Często

Pancytopenia, mikroangiopatie zakrzepowe (w tym

zakrzepowa plamica małopłytkowa /zespół

hemolityczno-mocznicowy)

Zaburzenia

endokrynologiczne

Niezbyt często

Niedoczynność gonad u mężczyzn (zmniejszenie

stężenia testosteronu, zwiększenie stężenia FSH i LH)

Zaburzenia metabolizmu

i odżywiania

Bardzo często

Hiperlipidemia (cholesterol i triglicerydy), nowe

przypadki cukrzycy

, hipokaliemia

Zaburzenia psychiczne

Bardzo często

Bezsenność, lęk

Zaburzenia układu

nerwowego

Bardzo często

Ból głowy

Zaburzenia serca

Bardzo często

Wysięk osierdziowy

Często

Tachykardia

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często

Nadciśnienie tętnicze, zaburzenia zakrzepowo-

zatorowe żył

Często

Torbiel limfatyczna

, krwawienie z nosa, zakrzepica

przeszczepu nerki

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

Bardzo często

Wysięk opłucnowy

, kaszel

, duszność

Niezbyt często

Choroba śródmiąższowa płuc

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

Ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty

Często

Zapalenie trzustki, zapalenie/owrzodzenie błony

śluzowej jamy ustnej, ból jamy ustnej i gardła

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

Niezbyt często

Niezakaźne zapalenie wątroby, żółtaczka

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

Często

Obrzęk naczynioruchowy

, trądzik, wysypka

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

Często

Bóle mięśni, bóle stawów

Zaburzenia nerek i dróg

moczowych

Często

Białkomocz

, martwica kanalików nerkowych

Zaburzenia układu

rozrodczego i piersi

Często

Zaburzenia erekcji, zaburzenia miesiączkowania

(w tym brak miesiączki i nadmierne krwawienie

miesiączkowe)

Niezbyt często

Torbiel jajnika

Zaburzenia ogólne i stany

w miejscu podania

Bardzo często

Obrzęki obwodowe, ból, zaburzenia gojenia, gorączka

Często

Przepuklina pooperacyjna

Badania diagnostyczne

Często

Nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych

często u pacjentów po przeszczepieniu nerki i wątroby

często u pacjentów po przeszczepieniu serca i wątroby

po przeszczepieniu serca

po przeszczepieniu nerki i serca

częstość ILD w badaniach klinicznych określono w wyniku poszukiwania przypadków ILD wg

metodyki SMQ. Uwzględniono także przypadki ILD wywołanej przez zdarzenia powiązane, np.

przez zakażenia. Podana tu kategoria częstości została określona na podstawie medycznej oceny

znanych przypadków.

przede wszystkim u pacjentów otrzymujących jednocześnie inhibitory ACE

po przeszczepieniu nerki

zwiększona aktywność

-GT, AspAT, AlAT

c) Opis wybranych działań niepożądanych

Niekliniczne badania toksykologiczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę,

dlatego podczas długotrwałego stosowania produktu Aderolio należy brać pod uwagę ryzyko

niepłodności u mężczyzn. Istnieją doniesienia literaturowe o występowaniu odwracalnej azoospermii

i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR.

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których łącznie 3256 pacjentów otrzymujących

ewerolimus w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi monitorowano przez co najmniej

1 rok, u 3,1% z nich rozwinęły się nowotwory złośliwe, z czego u 1,0% były to złośliwe nowotwory

skóry, a u 0,60% chłoniak lub zaburzenie limfoproliferacyjne.

U pacjentów otrzymujących rapamycynę i jej pochodne, w tym ewerolimus, odnotowano przypadki

śródmiąższowej choroby płuc, w tym śródmiąższowego zapalenia płuc i (lub) zwłóknienia o etiologii

niezakaźnej, niektóre prowadzące do zgonu. Większość z nich ustępuje po przerwaniu podawania

ewerolimusu i (lub) dodaniu glikokortykosteroidów. Jednak występowały również przypadki

zakończone zgonem.

d) Działania niepożądane ze spontanicznych doniesień po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu

Następujące działania niepożądane z okresu po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu pochodzą

ze spontanicznych doniesień i danych literaturowych. Ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie

i dotyczą populacji o nieustalonej wielkości, niemożliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości

i klasyfikuje się je jako działania występujące z „nieznaną częstością”. Działania niepożądane zostały

wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy działania

niepożądane wymieniono zgodnie z malejącym nasileniem.

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

Tabela 5

Działania niepożądane ze zgłoszeń spontanicznych i piśmiennictwa (częstość

nieznana)

Klasyfikacja układów i narządów

Częstość

Działanie niepożądane

Zaburzenia naczyniowe

Nieznana

Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń,

obrzęk limfatyczny

Zaburzenia układu oddechowego, klatki

piersiowej i śródpiersia

Nieznana

Proteinoza pęcherzyków płucnych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Nieznana

Erytrodermia

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301, fax: +48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9

Przedawkowanie

W badaniach na zwierzętach wykazano, że ewerolimus ma małą zdolność wywoływania ostrych

reakcji toksycznych. U myszy i szczurów doustne pojedyncze dawki 2000 mg/kg mc. (dawka

graniczna testu) nie powodowały zgonu ani ciężkiego działania toksycznego.

Doświadczenie dotyczące przedawkowania ewerolimusu u ludzi jest bardzo ograniczone. Opisano

jeden przypadek omyłkowego przyjęcia 1,5 mg ewerolimusu przez 2-letnie dziecko, po którym nie

obserwowano żadnych działań niepożądanych. Pacjentom po przeszczepieniu narządu podawano

pojedyncze dawki do 25 mg, które były dobrze tolerowane.

W każdym przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące.

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne.

Kod ATC: L04AA18

Mechanizm działania

Ewerolimus, inhibitor sygnału proliferacji, zapobiega odrzucaniu przeszczepu w modelach

przeszczepów allogenicznych u gryzoni i naczelnych, z wyjątkiem ludzi. Działanie immunosupresyjne

ewerolimusu polega na hamowaniu proliferacji, a w konsekwencji także ekspansji klonalnej,

limfocytów T aktywowanych antygenem poprzez interleukiny specyficzne dla limfocytów T,

np. interleukinę-2 i interleukinę-15. Ewerolimus hamuje wewnątrzkomórkowy szlak sygnałowy,

inicjowany w momencie wiązania czynników wzrostu limfocytów z odpowiednimi receptorami, co

w warunkach prawidłowych prowadzi do proliferacji komórek. Blokada tego sygnału przez

ewerolimus prowadzi do zatrzymania komórek w fazie G

cyklu komórkowego.

Na poziomie molekularnym ewerolimus tworzy kompleks z białkiem cytoplazmatycznym FKBP-12.

W obecności ewerolimusu następuje zahamowanie fosforylacji kinazy p70 S6 stymulowanej przez

czynnik wzrostu. Fosforylacja ta jest kontrolowana przez białko FRAP (nazwane także mTOR), co

wskazuje, że kompleks ewerolimus-FKBP-12 wiąże się z FRAP i w ten sposób zaburza jego

czynność. FRAP jest głównym białkiem regulatorowym w procesach metabolizmu komórek, ich

wzrostu i proliferacji; a zaburzenie czynności FRAP tłumaczy zatrzymanie cyklu komórkowego

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

spowodowane przez ewerolimus.

Ewerolimus ma więc inny mechanizm działania niż cyklosporyna. W badaniach nieklinicznych

z przeszczepami allogenicznymi połączenie ewerolimusu i cyklosporyny było bardziej skuteczne niż

zastosowanie każdej z tych substancji oddzielnie.

Działanie ewerolimusu nie ogranicza się do limfocytów T. Ma on ogólnie działanie hamujące na

stymulowaną przez czynnik wzrostu proliferację komórek krwiotwórczych i niekrwiotwórczych, np.

na proliferację komórek mięśni gładkich naczyń. Proliferacja mięśni gładkich naczyń stymulowana

przez czynnik wzrostu, wywołana przez uszkodzenie komórek śródbłonka i prowadząca do

wytworzenia nowej błony wewnętrznej naczynia, odgrywa kluczową rolę w patogenezie przewlekłego

odrzucania przeszczepu. Badania niekliniczne z zastosowaniem ewerolimusu wykazały zahamowanie

powstawania nowej błony wewnętrznej naczynia u szczurów po allogenicznym przeszczepieniu aorty.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Przeszczepienie nerki

Ewerolimus w stałych dawkach 1,5 mg na dobę i 3 mg na dobę w połączeniu ze standardowymi

dawkami cyklosporyny w mikroemulsji i kortykosteroidami oceniano w dwóch badaniach klinicznych

III fazy (B201 i B251) u dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki

de novo

. Jako lek

porównawczy zastosowano mykofenolan mofetylu (MMF) w dawce 1 g dwa razy na dobę. Na

pierwszorzędowe złożone punkty końcowe składały się: niepowodzenie leczenia (ostre odrzucanie

przeszczepu potwierdzone w biopsji, utrata przeszczepu, zgon lub utrata pacjenta dla dalszej

obserwacji) po 6 miesiącach oraz utrata przeszczepu, zgon lub utrata pacjenta dla dalszej obserwacji

po 12 miesiącach. W badaniach tych ewerolimus nie był zasadniczo gorszy od MMF. Częstość ostrego

odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji po 6 miesiącach w badaniu B201 wynosiła 21,6%,

18,2% i 23,5%, odpowiednio w grupach otrzymujących ewerolimus w dawce 1,5 mg na dobę,

ewerolimus w dawce 3 mg na dobę i MMF. W badaniu B251 częstości te wyniosły, odpowiednio,

17,1%, 20,1% i 23,5%.

Zmniejszoną czynność przeszczepu allogenicznego ze zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy

obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących ewerolimus w połączeniu z pełną dawką

cyklosporyny w mikroemulsji niż u pacjentów otrzymujących MMF. Wskazuje to, że ewerolimus

zwiększa działanie nefrotoksyczne cyklosporyny. Analiza stężenia i farmakodynamiki leku wykazała,

że zmniejszona ekspozycja na cyklosporynę nie zaburzała czynności nerek, a skuteczność była

zachowana tak długo, jak minimalne stężenie ewerolimusu we krwi utrzymywało się powyżej 3 ng/ml.

Potwierdziły to wyniki dwóch kolejnych badań III fazy (A2306 i A2307, z udziałem odpowiednio

237 i 256 pacjentów), w których oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ewerolimusu

w dawce dobowej 1,5 mg i 3 mg (dawki początkowe, następne dawki ustalano na podstawie

docelowego stężenia minimalnego

3 ng/ml) w skojarzeniu ze zmniejszoną ekspozycją na

cyklosporynę. W obu badaniach czynność nerek została zachowana bez zaburzenia skuteczności.

Jednak w tych badaniach nie było grupy porównawczej, która nie otrzymywała ewerolimusu.

Zakończyło się wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte, kontrolowane badanie III fazy A2309,

w którym 833 biorców przeszczepu nerki

de novo

przydzielono losowo do jednej z dwóch grup

otrzymujących schematy leczenia obejmujące ewerolimus w różnych dawkach, w skojarzeniu

z cyklosporyną w zmniejszonej dawce lub do grupy otrzymującej standardowy schemat leczenia

mykofenolanem sodu (MPA) z cyklosporyną. Leczenie trwało 12 miesięcy. Wszyscy pacjenci

otrzymali terapię indukcyjną bazyliksymabem przed przeszczepieniem oraz w 4. dniu po

przeszczepieniu. W razie konieczności po przeszczepieniu podawano steroidy.

Dawki początkowe w grupach otrzymujących ewerolimus wynosiły 1,5 mg/dobę i 3 mg/dobę,

podawane w dwóch dawkach podzielonych, a następnie od dnia 5. były modyfikowane tak, by

utrzymywać docelowe minimalne stężenia ewerolimusu we krwi w zakresie, odpowiednio, 3-8 ng/ml

i 6-12 ng/ml. Dawka mykofenolanu sodu wynosiła 1,44 g na dobę. Dawki cyklosporyny

dostosowywano w celu utrzymania docelowego minimalnego stężenia we krwi w zakresie

przedstawionym w tabeli 6. Rzeczywiste stężenia ewerolimusu i cyklosporyny we krwi (C

przedstawiono w tabeli 7.

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

Skuteczność leczenia ewerolimusem w większej dawce była taka sama, jak w mniejszej dawce, ale

ogólne bezpieczeństwo stosowania większej dawki było mniejsze. Z tego względu nie zaleca się

stosowania schematu z podawaniem większych dawek, a zalecane jest leczenie z zastosowaniem

ewerolimusu w mniejszej dawce (patrz punkt 4.2).

Tabela 6

Badanie A2309: docelowe zakresy minimalnych stężeń cyklosporyny we krwi

Docelowa wartość C

0

cyklosporyny (ng/ml)

Miesiąc 1.

Miesiące 2.-3.

Miesiące 4.-5.

Miesiące 6.-12.

Grupy otrzymujące ewerolimus

100-200

75-150

50-100

25-50

Grupa otrzymująca MPA

200-300

100-250

100-250

100-250

Tabela 7

Badanie A2309: oznaczone minimalne stężenia cyklosporyny i ewerolimusu we krwi

Minimalne stężenia

(ng/ml)

Grupy otrzymujące ewerolimus

(mała dawka cyklosporyny)

MPA

(standardowa dawka

cyklosporyny)

1,5 mg

3,0 mg

Myfortic 1,44 g

Cyklosporyna

C

o

C

2

C

o

C

2

C

o

C

2

Dzień 7.

195 ± 106

847 ± 412

192 ± 104

718 ± 319

239 ± 130

934 ± 438

Miesiąc 1.

173 ± 84

770 ± 364

177 ± 99

762 ± 378

250 ± 119

992 ± 482

Miesiąc 3.

122 ± 53

580 ± 322

123 ± 75

548 ± 272

182 ± 65

821 ± 273

Miesiąc 6.

88 ± 55

408 ± 226

80 ± 40

426 ± 225

163 ± 103

751 ± 269

Miesiąc 9.

55± 24

319 ± 172

51 ± 30

296 ± 183

149 ± 69

648 ± 265

Miesiąc 12.

55 ± 38

291 ± 155

49 ± 27

281 ± 198

137 ± 55

587± 241

Ewerolimus

(Docelowe C

3-8 ng/ml)

(Docelowe C

6-12 ng/ml)

Dzień 7.

4,5 ± 2,3

8,3 ± 4,8

Miesiąc 1.

5,3 ± 2,2

8,6 ± 3,9

Miesiąc 3.

6,0 ± 2,7

8,8 ± 3,6

Miesiąc 6.

5,3 ± 1,9

8,0 ± 3,1

Miesiąc 9.

5,3 ± 1,9

7,7 ± 2,6

Miesiąc 12.

5,3 ± 2,3

7,9 ± 3,5

Podane wartości to średnie

OS, gdzie C

= minimalne stężenie, C

= stężenie po 2 godzinach od

podania dawki leku.

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była zbiorcza zmienna

niepowodzenia leczenia (ostre odrzucenie potwierdzone biopsją, utrata przeszczepu, zgon lub utrata

pacjenta dla dalszej obserwacji). Wyniki przedstawiono w tabeli 8.

Tabela 8

Badanie A2309: złożone i pojedyncze punkty końcowe dotyczące skuteczności po

6 i 12 miesiącach (częstość w populacji ITT)

Ewerolimus 1,5 mg

N=277

% (n)

Ewerolimus 3,0 mg

N=279

% (n)

MPA 1,44 g

N=277

% (n)

6 mies.

12 mies.

6 mies.

12 mies.

6 mies.

12 mies.

Złożony punkt

końcowy

kryterium)

Różnica %

ewerolimus – MPA)

95% CI

19,1

(53)

0,4%

(-6,2; 6,9)

25,3

(70)

1,1%

(-6,1; 8,3)

16,8

(47)

-1,9%

(-8,3; 4,4)

21,5

(60)

-2,7%

(-9,7; 4,3)

18,8

(52)

24,2

(67)

Pojedyncze punkty

końcowe

kryteria)

Leczone BPAR

10,8

(30)

16,2

(45)

10,0

(28)

13,3

(37)

13,7

(38)

17,0

(47)

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

Utrata przeszczepu

Zgon

Utrata pacjenta dla

dalszej obserwacji

4,0

(11)

2,2

3,6

(10)

4,3

(12)

2,5

4,3

(12)

3,9

(11)

1,8

2,5

4,7

(13)

3,2

2,5

2,9

1,1

1,8

3,2

2,2

3,2

Złożone punkty

końcowe

kryteria)

Utrata przeszczepu /zgon

Utrata przeszczepu /zgon

/utrata pacjenta dla

dalszej obserwacji

5,8 (

9,4

(26)

6,5 (

10,8

(30)

5,7 (

8,2

(23)

7,5 (

10,0

(28)

4,0 (

5,8

(16)

5,4 (

8,7

(24)

= pierwszorzędowe, 2

= drugorzędowe, CI = przedział ufności, margines „non-inferiority”

wyniósł 10%.

Złożony punkt końcowy: leczone ostre odrzucenie przeszczepu potwierdzone w biopsji (ang. biopsy-

proven acute rejection, BPAR), utrata przeszczepu, zgon lub utrata pacjenta dla dalszej obserwacji.

Zmiany w czynności nerek na podstawie wskaźnika przesączania kłębuszkowego (GFR) obliczanego

według wzoru MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)

przedstawiono w tabeli 9.

Podczas wyznaczonych wizyt oceniano białkomocz za pomocą analizy stosunku stężenia białka do

kreatyniny w moczu (patrz tabela 10). Wpływ stężenia leku przedstawiono na podstawie związku

między białkomoczem a minimalnymi stężeniami ewerolimusu, zwłaszcza przy wartościach C

>8 ng/ml.

W tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane, które były zgłaszane częściej w grupie otrzymującej

zalecany schemat leczenia obejmujący mniejszą dawkę ewerolimusu niż w grupie kontrolnej MPA.

Zakażenia wirusowe notowano rzadziej u pacjentów otrzymujących ewerolimus, co wynikało głównie

z mniejszej częstości zgłaszanych zakażeń CMV (0,7%

vs.

5,95%) i zakażenia BK (1,5%

vs.

4,8%).

Tabela 9

Badanie A2309: czynność nerek (GFR wg wzoru MDRD) po 12 miesiącach

(populacja ITT)

Ewerolimus

1,5 mg

N=277

Ewerolimus

3,0 mg

N=279

MPA

1,44 g

N=277

Średni GFR (ml/min/1,73 m

) w ciągu 12 miesięcy

54,6

51,3

52,2

Różnica w średniej (ewerolimus - MPA)

95% CI

2,37

(-1,7; 6.4)

-0,89

(-5,0; 3,2)

Sposób uzupełniania braku danych dla GFR z 12 miesięcy: utrata przeszczepu = 0, zgon lub utrata

pacjenta dla dalszej obserwacji czynności nerek = LOCF1 (ekstrapolacja ostatniej obserwacji 1:

moment zakończenia leczenia [do 12. miesiąca]).

Tabela 10

Badanie A2309: stosunek stężeń białka i kreatyniny w moczu

Klasyfikacja białkomoczu (mg/mmol)

Leczenie

norma

% (n)

(<3,39)

łagodny

% (n)

(3,39-<33,9)

subnerczycowy

% (n)

(33,9 - <339)

nerczycowy

% (n)

(>339)

Miesiąc 12.

(TED)

Ewerolimus 1,5 mg

0,4

64,2

(174)

32,5

(88)

3,0

Ewerolimus 3,0 mg

0,7

59,2

(164)

33,9

(94)

5,8

(16)

MPA 1,44 g

1,8

73,1

(198)

20,7

(56)

4,1

(11)

1 mg/mmol = 8,84 mg/g

TED: Punkt końcowy leczenia (wartość z miesiąca 12. lub ekstrapolacja ostatniej obserwacji)

Przeszczepienie serca

W badaniu III fazy dotyczącym przeszczepienia serca (B253) ewerolimus w dawkach 1,5 mg na dobę

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

i 3 mg na dobę w połączeniu ze standardowymi dawkami cyklosporyny w mikroemulsji

i kortykosteroidami porównywano z azatiopryną (AZA) w dawce 1-3 mg/kg mc./dobę. Na

pierwszorzędowy punkt końcowy składały się: częstość ostrego odrzucania przeszczepu stopnia

wg ISHLT (The International Society for Heart & Lung Transplantation), ostrego odrzucania

przeszczepu związanego z pogorszeniem parametrów hemodynamicznych, utrata przeszczepu, zgon

lub utrata pacjenta dla dalszej obserwacji po 6., 12. i 24. miesiącach. Wykazano przewagę

ewerolimusu w obu dawkach nad AZA w 6., 12. i 24. miesiącu badania. Częstość ostrego odrzucania

przeszczepu potwierdzonego w biopsji stopnia

3A wg ISHLT w 6. miesiącu wynosiła 27,8%

u pacjentów otrzymujących 1,5 mg na dobę, 19% u pacjentów otrzymujących 3 mg na dobę i 41,6%

w grupie AZA (p=0,003 dla dawki 1,5 mg w porównaniu z grupą kontrolną, <0,001 dla dawki 3 mg

w porównaniu z grupą kontrolną).

Wyniki wewnątrznaczyniowej ultrasonografii naczyń wieńcowych wykonanej w podgrupie

uczestników badania wskazały na statystycznie znacząco większą skuteczność obu dawek

ewerolimusu niż AZA w zapobieganiu waskulopatii przeszczepu allogenicznego (zdefiniowanej jako

zwiększenie maksymalnej grubości błony wewnętrznej naczynia od wartości wyjściowych

0,5 mm

w co najmniej jednym obrazie sekwencji zdjęć), ważnego czynnika ryzyka odległej utraty

przeszczepu.

Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących

ewerolimus w skojarzeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji niż u pacjentów

otrzymujących AZA. Wyniki te wskazały, że ewerolimus nasila nefrotoksyczne działanie

cyklosporyny.

A2411 było randomizowanym, 12 miesięcznym otwartym badaniem porównującym ewerolimus

w skojarzeniu ze zmniejszonymi dawkami cyklosporyny w postaci mikroemulsji i kortykosteroidami

z mykofenolanem mofetylu (MMF) i standardowymi dawkami cyklosporyny w postaci mikroemulsji

oraz kortykosteroidami u pacjentów po przeszczepieniu serca

de novo.

Podawanie ewerolimusu

rozpoczynano od dawki 1,5 mg na dobę i tę dawkę dostosowywano w celu utrzymania docelowego

minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi w zakresie 3-8 ng/ml. Początkowa dawka MMF wynosiła

1500 mg dwa razy na dobę, a dawkę cyklosporyny w postaci mikroemulsji dostosowywano w celu

uzyskania następujących docelowych stężeń minimalnych (ng/ml):

Tabela 11

Docelowe stężenia minimalne w poszczególnych miesiącach

Docelowe stężenie

cyklosporyny C

0

Mies. 1.

Mies. 2.

Mies. 3.-4.

Mies. 5.-6.

Mies. 7.-12.

Grupa otrzymująca

ewerolimus

200-350

150-250

100-200

75-150

50-100

Grupa MMF

200-350

200-350

200-300

150-250

100-250

Rzeczywiste oznaczone stężenia we krwi przedstawiono w tabeli 12.

Tabela 12

Badanie A2411: podsumowanie danych statystycznych dla minimalnych stężeń

cyklosporyny (CsA) we krwi* (średnia

OS)

Grupa otrzymująca

ewerolimus (N=91)

Grupa MMF

(N=83)

Wizyta

C

0

C

0

Dzień 4.

154 ± 71

n=79

155 ± 96

n=74

Miesiąc 1.

245 ± 99

n=76

308 ± 96

n=71

Miesiąc 3.

199 ± 96

n=70

256 ± 73

n=70

Miesiąc 6.

157 ± 61

219 ± 83

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

n=73

n=67

Miesiąc 9.

133 ± 67

n=72

187 ± 58

n=64

Miesiąc 12.

110 ± 50

n=68

180 ± 55

n=64

* minimalne stężenia w pełnej krwi (C

Zmiany czynności nerek przedstawia tabela 13, a wyniki dotyczące skuteczności tabela 14.

Tabela 13

Badanie A2411: zmiany klirensu kreatyniny w trakcie badania (pacjenci, u których

porównano dwie wartości)

Szacunkowy klirens kreatyniny (wzór Cockrofta- Gaulta)*

ml/min

Wartość

wyjściowa

średnia (± OS)

Wartość w punkcie

czasowym

średnia (±OS)

Różnica między

grupami

średnia (95% CI)

Miesiąc 1.

Ewerolimus (n=87)

73,8 (± 27,8)

68,5 (± 31,5)

-7,3

(-18,1; 3,4)

MMF (n=78)

77,4 (± 32,6)

79,4 (± 36,0)

Miesiąc 6.

Ewerolimus (n=83)

74,4 (± 28,2)

65,4 (± 24,7)

-5,0

(-13,6; 2,9)

MMF (n=72)

76,0 (± 31,8)

72,4 (± 26,4)

Miesiąc 12.

Ewerolimus (n=71)

74,8 (± 28,3)

68,7 (± 27,7)

-1,8

(-11,2; 7,5)

MMF (n=71)

76,2 (± 32,1)

71,9 (± 30,0)

* w tym pacjenci z wartościami wyjściowymi i wartościami podczas wizyt

Tabela 14

Badanie A2411: częstość zdarzeń dotyczących skuteczności (częstość w populacji

ITT)

Punkt końcowy

dotyczący skuteczności

Ewerolimus

n=92

MMF

n=84

Różnica w częstości

zdarzeń

średnia (95% CI)

Po 6 miesiącach

Ostre odrzucanie

przeszczepu potwierdzone

w biopsji stopnia

wg ISHLT

18 (19,6%)

23 (27,4%)

-7,8 (-20,3; 4,7)

Złożony parametr

niepowodzenia leczenia*

26 (28,3%)

31 (36,9%)

-8,6 (-22,5; 5,2)

Po 12 miesiącach

Ostre odrzucanie

przeszczepu potwierdzone

w biopsji stopnia

wg ISHLT

21 (22,8%)

25 (29,8%)

-6,9 (-19,9; 6,1)

Złożony parametr

niepowodzenia leczenia*

30 (32,6%)

35 (41,7%)

-9,1 (-23,3; 5,2)

Zgon lub utrata

przeszczepu /ponowny

przeszczep

10 (10,9%)

10 (11,9%)

* Złożony parametr niepowodzenia leczenia: którakolwiek z następujących sytuacji – ostre

odrzucanie stopnia

3A, ostre odrzucanie z zaburzeniem hemodynamiki, utrata przeszczepu, zgon

lub utrata pacjenta dla dalszej obserwacji.

A2310 to wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie III fazy porównujące dwa schematy

leczenia z zastosowaniem ewerolimusu i zmniejszonych dawek cyklosporyny oraz standardowego

schematu leczenia mykofenolanem mofetylu (MMF) z cyklosporyną przez 24 miesiące. Stosowanie

terapii indukcyjnej zależało od danego ośrodka (brak indukcji bądź indukcja bazyliksymabem lub

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

tymoglobuliną). Wszyscy pacjenci otrzymywali kortykosteroidy.

Dawki początkowe w grupach otrzymujących ewerolimus wynosiły 1,5 mg na dobę i 3 mg na dobę.

Dawki te dostosowywano w celu uzyskania docelowego minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi

odpowiednio 3-8 ng/ml i 6-12 ng/ml. Dawka MMF wynosiła 3 g na dobę. Dawkowanie cyklosporyny

ustalano tak, aby uzyskać takie same docelowe minimalne stężenia we krwi, jak w badaniu A2411.

Stężenia ewerolimusu i cyklosporyny we krwi przedstawiono w tabeli 15.

Rekrutację do eksperymentalnego ramienia badania z zastosowaniem większej dawki ewerolimusu

przedwcześnie przerwano z powodu zwiększonej częstości zgonów w tej grupie w wyniku zakażeń

i zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, które występowały w ciągu 90 dni po randomizacji.

Tabela 15

Badanie A2310: oznaczone minimalne stężenia cyklosporyny (CsA) i ewerolimusu

we krwi

Czas wizyty

Ewerolimus 1,5 mg

ze zmniejszoną dawką CsA

N=279

MMF 3 g

ze standardową dawką CsA

N=268

ewerolimus (C

ng/ml)

cyklosporyna (C

ng/ml)

Dzień 4.

Miesiąc 1.

Miesiąc 3.

Miesiąc 6.

Miesiąc 9.

Miesiąc 12.

5,7 (4,6)

5,2 (2,4)

5,4 (2,6)

5,7 (2,3)

5,5 (2,2)

5,4 (2,0)

153 (103)

247 (91)

209 (86)

151 (76)

117 (77)

102 (48)

151 (101)

269 (99)

245 (90)

202 (72)

176 (64)

167 (66)

Wartości to średnie (OS) oznaczonych stężeń minimalnych (C

Wyniki dotyczące skuteczności po 12 miesiącach przedstawia tabela 16.

Tabela 16

Badanie A2310: odsetek pacjentów, u których osiągnięto poszczególne punkty

końcowe w poszczególnych grupach (populacja ITT – analiza po 12 miesiącach)

Ewerolimus 1,5 mg

N=279

MMF

N=271

Punkty końcowe oceny skuteczności

n (%)

n (%)

Pierwszorzędowy: złożony parametr niepowodzenia leczenia

99 (35,1)

91 (33,6)

- AR związane z HDC

11 (3,9)

7 (2,6)

- BPAR stopnia

3A wg ISHLT

63 (22,3)

67 (24,7)

- Zgon

22 (7,8)

13 (4,8)

- Utrata przeszczepu / ponowny przeszczep

4 (1,4)

5 (1,8)

- Utrata pacjenta dla dalszej obserwacji

9 (3,2)

10 (3,7)

Złożony parametr niepowodzenia leczenia: ostre odrzucenie potwierdzone w biopsji (BPAR) stopnia

3A wg ISHLT, ostre odrzucanie (AR) z upośledzeniem hemodynamiki (HDC), utrata

przeszczepu/ponowny przeszczep, zgon lub utrata pacjenta dla dalszej obserwacji

Większy wskaźnik śmiertelności w ramieniu ewerolimusu w porównaniu z ramieniem MMF wynikał

głównie ze zwiększonej częstości zgonów w wyniku zakażeń występujących w pierwszych trzech

miesiącach wśród leczonych ewerolimusem pacjentów otrzymujących indukcję tymoglobuliną.

Różnice w liczbie zgonów w podgrupie pacjentów otrzymujących tymoglobulinę były szczególnie

widoczne wśród pacjentów hospitalizowanych przed transplantacją i u osób z urządzeniami

wspomagającymi lewą komorę (patrz punkt 4.4).

W 12.miesiącu wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) obliczany wzorem MDRD i oceniający

czynność nerek w przebiegu badania A2310, był mniejszy o 5,5 ml/min/1,73 m

(97,5% CI -10,9,

-0,2) u pacjentów otrzymujących ewerolimus w dawce 1,5 mg.

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

Taką różnicę obserwowano głównie w ośrodkach, gdzie średnie stężenia cyklosporyny były podobne

przez cały okres trwania badania u pacjentów otrzymujących ewerolimus i u pacjentów

przydzielonych losowo do grupy kontrolnej. Wynik ten podkreśla znaczenie zmniejszenia stężenia

cyklosporyny stosowanej w połączeniu z ewerolimusem, jak pokazano w tabeli 17 (patrz także punkt

4.2):

Tabela 17

Docelowe minimalne stężenia cyklosporyny w poszczególnych miesiącach

Docelowe stężenie cyklosporyny

C

0

Mies. 1.

Mies. 2.

Mies. 3.-4.

Mies. 5.-6.

Mies. 7.-12.

Grupa ewerolimusu

200-350

150-250

100-200

75-150

50-100

Grupa MMF

200-350

200-350

200-300

150-250

100-250

Ponadto stwierdzona różnica wynikała głównie z różnicy w pierwszych trzech miesiącach po

przeszczepieniu, gdy pacjenci są nadal niestabilni hemodynamicznie, co utrudnia analizę czynności

nerek. Następujące potem zmniejszenie średniej wartości GFR w czasie od 1. do 12. miesiąca było

znacząco mniejsze w grupie otrzymującej ewerolimus niż w grupie kontrolnej (-6,4

vs.

-13,7 ml/min,

p=0,002).

Białkomocz wyrażony jako stosunek stężenia białka w moczu do stężenia kreatyniny w pojedynczej

próbce moczu wykazywał tendencję do większych wartości u pacjentów otrzymujących ewerolimus.

Wartości subnerczycowe obserwowano u 22% pacjentów otrzymujących ewerolimus w porównaniu

z 8,6% u pacjentów otrzymujących MMF. Zgłoszono również wartości nerczycowe u 2 pacjentów

(0,8%) w każdej z grup leczenia (patrz punkt 4.4).

Działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących 1,5 mg ewerolimusu w badaniu

A2310 są zgodne z działaniami przedstawionymi w tabeli 4. U pacjentów otrzymujących ewerolimus

rzadziej zgłaszano zakażenia wirusowe, co wynikało głównie z mniejszej częstości zgłaszanych

przypadków zakażenia CMV w porównaniu z pacjentami otrzymującymi MMF (7,2%

vs.

19,4%).

Przeszczepienie wątroby

W badaniu III fazy u dorosłych po przeszczepieniu wątroby (H2304) stosowano ewerolimus w dawce

1,0 mg dwa razy na dobę przy zmniejszonej ekspozycji na takrolimus (podawanie ewerolimusu

rozpoczęto po 4 tygodniach od transplantacji), a następnie oceniano wynik tego leczenia

w porównaniu z takrolimusem w standardowej ekspozycji. Dawkę ewerolimusu dostosowywano

w celu utrzymania docelowych minimalnych stężeń we krwi w przedziale 3-8 ng/ml w grupie

pacjentów otrzymujących ewerolimus ze zmniejszoną dawką takrolimusu. Dawki takrolimusu było

następnie dostosowywane tak, aby u pacjentów otrzymujących ewerolimus ze zmniejszoną dawką

takrolimusu docelowe stężenia minimalne mieściły się w przedziale 3-5 ng/ml przez 12 miesięcy.

Odsetek pacjentów rasy czarnej uczestniczących w badaniu H2304 wynosił tylko 2,6%, dlatego

badanie to dostarcza jedynie ograniczonych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa

stosowania w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2).

Ogólnie, według analizy danych z 12 miesięcy częstość występowania złożonego punktu końcowego

(leczone BPAR, utrata przeszczepu lub zgon) była mniejsza w grupie otrzymującej ewerolimus przy

zmniejszonej ekspozycji na takrolimus (6,7%) niż w grupie kontrolnej otrzymującej takrolimus

(9,7%). Analogiczne wyniki obserwowano po 24 miesiącach (patrz tabela 18).

W tabeli 19 przedstawiono wyniki dotyczące poszczególnych składowych złożonego punktu

końcowego.

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

Tabela 18

Badanie H2304: porównanie grup leczenia w odniesieniu do częstości wystąpienia

pierwszorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności w analizie Kaplana-

Meiera (KM) (populacja ITT – analiza 12- i 24-miesięczna)

Statystyka

Ewerolimus/zmniejszona

ekspozycja na takrolimus

N=245

Grupa kontrolna

takrolimus

N=243

12 mies.

24 mies.

12 mies.

24 mies.

Liczba niepowodzeń w zakresie złożonego

punktu końcowego niepowodzenia leczenia

(tBPAR, utrata przeszczepu lub zgon) od

randomizacji do miesiąca 24/12

Szacunkowa częstość niepowodzeń w

zakresie złożonego punktu końcowego w

analizie KM (tBPAR, utrata przeszczepu lub

zgon) w miesiącu 24/12

6,7%

10,3%

9,7%

12,5%

Różnica w wartościach szacunkowych wg

KM (w porównaniu z grupą kontrolną)

-3,0%

2,2%

97,5% CI dla różnicy

(-8,7%; 2,6%)

(-8,8%; 4,4%)

Wartość p testu Z

(ewerolimus+zmniejszona ekspozycja na

takrolimus – grupa kontrolna = 0)

(Test braku różnic)

0,230

0,452

Wartość p* testu Z

(ewerolimus+zmniejszona ekspozycja na

TAC – grupa kontrolna ≥0,12)

(Test braku niższości, „

non-inferiority”

<0,001

<0,001

*tBPAR = leczone ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone biopsją

Tabela 19

Badanie H2304: porównanie grup leczenia w odniesieniu do częstości wystąpienia

drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności (populacja ITT – analiza

12- i 24-miesięczna)

Punkty końcowe

skuteczności

Ewerolimus/zmniejszona

ekspozycja na

takrolimus

n=245

n (%)

Grupa

kontrolna

takrolimus

n=243

n (%)

Różnica ryzyka

(95% CI)

Wartość p*

Utrata

przeszczepu

12 miesięcy

6 (2,4)

3 (1,2)

1,2 (-7,8; 10,2)

0,5038

24 miesiące

9 (3,9)

7 (3,2)

0,8% (-3,2; 4,7)

0,661

Zgon

12 miesięcy

9 (3,7)

6 (2,5)

1,2 (-7,8; 10,1)

0,6015

24 miesiące

12 (5,2)

10 (4,4)

0,8% (-3,7; 5,2)

0,701

BPAR

12 miesięcy

10 (4,1)

26 (10,7)

-6,6 (-11,2; -2,0)

0,0052

24 miesiące

14 (6,1)

30 (13,3)

-7,2% (-13,5; -0,9)

0,010

tBPAR

12 miesięcy

7 (2,9)

17 (7,0)

-4,1 (-8,0; -0,3)

0,0345

24 miesiące

11 (4,8)

18 (7,7)

-2,9% (-7,9; 2,2)

0,203

BPAR = ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone biopsją;

tBPAR = leczone ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone biopsją.

* wszystkie wartości p zostały obliczone dla testu dwustronnego i porównane z poziomem istotności

0,05.

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

Porównanie grup leczenia w odniesieniu do zmiany w eGFR (MDRD4) [ml/min/1,73 m

] od

randomizacji (dzień 30.) do miesiąca 12. i 24. wykazało lepszą czynność nerek u pacjentów

otrzymujących ewerolimus ze zmniejszoną ekspozycją na takrolimus (patrz tabela 20).

Tabela 20

Badanie H2304: porównanie grup leczenia w odniesieniu do eGFR (MDRD 4)

w miesiącu 12. (populacja ITT – analiza 12- i 24-miesięczna)

Różnica w porównaniu z grupą kontrolną

Leczenie

Średnia LS

(SE)

Średnia LSM

(SE)

97,5% CI

Wartość

p (1)

Wartość

p (2)

Ewerolimus+zmniejszona ekspozycja na takrolimus

12 miesięcy

-2,23 (1,54)

8,50 (2,12)

(3,74; 13,27)

<0,001

<0,001

24 miesiące

-7,94 (1,53)

6,66 (2,12)

(1,9; 11,42)

<0,0001

0,0018

Takrolimus - grupa kontrolna

12 miesięcy

-10,73 (1,54)

24 miesiące

-14,60 (1,54)

Średnie najmniejszych kwadratów, 97,5% przedziały ufności oraz wartości p zostały obliczone na

podstawie modelu ANCOVA z leczeniem i statusem HCV jako czynnikami oraz wyjściową wartością

eGFR jako współzmienną.

Wartość p (1): test braku niższości (

„non-inferiority”

) z marginesem braku niższości =

-6 ml/min/1,73 m

, przy jednostronnym poziomie 0,0125.

Wartość p (2): test przewagi (

„superiority”

) przy dwustronnych poziomach istotności 0,025.

Dzieci i młodzież

Liczba dane dotyczących dzieci i młodzieży jest niewystarczająca, aby zalecić stosowanie produktu

leczniczego Aderolio po przeszczepieniu nerki (patrz punkt 4.2). Produktu leczniczego Aderolio nie

należy stosować u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu wątroby (patrz punkt 4.2).

Przeszczepienie nerki

W trwającym 12 miesięcy, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu w dwóch

grupach równoległych (1:1) z udziałem dzieci i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu nerki

(w wieku od 1 roku do 18 lat; n=30) oceniano stosowanie ewerolimusu w skojarzeniu z takrolimusem

w zmniejszonej dawce i odstawieniem glikokortykosteroidów po 6 miesiącach od transplantacji

w porównaniu ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu z takrolimusem w standardowych dawkach.

Skuteczność ewerolimusu z takrolimusem w zmniejszonej dawce i z odstawieniem

glikokortykosteroidów była porównywalna ze skutecznością mykofenolanu mofetylu ze

standardowymi dawkami takrolimusu (13,3% [2/15]

vs.

6,7% [1/15]) w odniesieniu do

pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w postaci niepowodzenia leczenia, definiowanego

jako ostre odrzucenie przeszczepu potwierdzone w biopsji, utrata przeszczepu i zgon. Nie odnotowano

przypadków zgonu ani utraty przeszczepu. Ekstrapolacja danych dotyczących przeszczepienia nerki

u dorosłych otrzymujących ewerolimus na dane dotyczące dzieci i młodzieży i dane z piśmiennictwa

wykazała, że wartość pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego oceny skuteczności była

mniejsza niż obserwowana u dorosłych. Wartości wskaźnika przesączania kłębuszkowego (eGFR),

jako miernika czynności nerek, były liczbowo lepsze u pacjentów otrzymujących ewerolimus niż

pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu ze standardową dawką takrolimusu. Średnia różnica

wartości eGFR od randomizacji do 12 miesięcy między grupami wyniosła 7,2 ml/min/1,73 m

Łącznie 6 z 15 pacjentów z grupy ewerolimusu i 1 z 15 pacjentów z grupy kontrolnej wyłączono

z ocenianego leczenia. Przyczyną w grupie otrzymującej ewerolimus były: 1 przypadek aftowego

zapalenia jamy ustnej, 1 przypadek PTLD, 1 przypadek zwiększenia stężenia triglicerydów we krwi,

1 odrzucenie, 1 wycofanie zgody, 1 przypadek przyczyn administracyjnych, zaś w grupie kontrolnej:

1 przypadek zwiększenia stężenia kreatyniny i (lub) toksyczności takrolimusu. Ma to wpływ na

możliwość oceny skuteczności w odniesieniu do długoterminowej czynności nerek. U dwóch

pacjentów z grupy otrzymującej ewerolimus i u jednego pacjenta z grupy kontrolnej nastąpiło

potwierdzone w biopsji odrzucanie przeszczepu nerki.

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

Przeszczepienie wątroby

U pacjentów pediatrycznych po przeszczepieniu wątroby (w wieku od 1 miesiąca do 18 lat; n=25),

którzy otrzymali allogeniczny przeszczep wątroby pełnej wielkości lub technicznie zmodyfikowany

allogeniczny przeszczep wątroby od zmarłego lub żyjącego dawcy, stosowanie ewerolimusu ze

zmniejszoną dawką takrolimusu lub z cyklosporyną oceniano w trwającym 12 miesięcy,

wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniu. Wyniki tego badania po ekstrapolacji na dane z badania

u pacjentów dorosłych wskazują, że skuteczność ewerolimusu podawanego z takrolimusem

w zmniejszonej dawce lub z cyklosporyną jest porównywalna ze skutecznością obserwowaną

u dorosłych w odniesieniu do pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego oceny skuteczności,

na który składają się: leczone ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone w biopsji, utrata

przeszczepu i zgon (0%

vs.

6,7%). Wzrost szacowanego wskaźnika przesączania kłębuszkowego

(eGFR) od randomizacji do 12 miesięcy był większy u dzieci i młodzieży otrzymujących ewerolimus

(9,1 ml/min/1,73 m

) niż obserwowany u otrzymujących ewerolimus pacjentów dorosłych

(8,50 ml/min/1,73 m

vs.

kontrolna, patrz tabela 20).

U dzieci i młodzieży po przeszczepieniu wątroby nie odnotowano niekorzystnego wpływu

ewerolimusu na wzrastanie lub dojrzewanie płciowe, ale w porównaniu z osobami dorosłymi

i opublikowanymi danymi literaturowymi, odnotowano częstsze występowanie ciężkich zakażeń oraz

zaburzeń żołądkowo-jelitowych (głównie zapalenia błony śluzowej żołądka i jelit, wymiotów,

biegunki i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej). Częstość potransplantacyjnej choroby

limfoproliferacyjnej (PTLD) u dzieci w wieku poniżej 7 lat, a zwłaszcza u dzieci poniżej 2 lat bez

zakażenia EBV, była większa niż notowana u dorosłych i wynikająca z danych z piśmiennictwa.

Dotyczące bezpieczeństwa dane wyrażające stosunek korzyści do ryzyka nie uzasadniają zaleceń

dotyczących stosowania.

5.2

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym maksymalne stężenia ewerolimusu występują po 1 do 2 godzin od podania.

U biorców przeszczepów stężenia ewerolimusu we krwi są proporcjonalne do dawki w zakresie dawek

od 0,25 do 15 mg. Względna biodostępność ewerolimusu zawartego w tabletkach do sporządzania

zawiesiny w porównaniu z tabletkami wynosi 0,90 (90% CI 0,76-1,07) na podstawie stosunku AUC

tych postaci farmaceutycznych.

Wpływ pokarmu

Przyjęcie tabletek z bogatotłuszczowym posiłkiem powoduje zmniejszenie wartości C

i AUC

ewerolimusu odpowiednio o 60% i 16%. W celu zminimalizowania tych różnic produkt leczniczy

Aderolio należy przyjmować konsekwentnie albo z posiłkiem, albo bez jedzenia.

Dystrybucja

Stosunek dystrybucji pełna krew/osocze dla ewerolimusu zależy od stężenia i w zakresie od 5 do

5000 ng/ml ma wartość od 17% do 73%. U zdrowych osób i u pacjentów z umiarkowanymi

zaburzeniami czynności wątroby ewerolimus wiąże się z białkami osocza w około 74%. Objętość

dystrybucji związana z fazą końcową (Vz/F) u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących

leczenie podtrzymujące wynosi 342

107 l.

Metabolizm

Ewerolimus jest substratem dla CYP3A4 i glikoproteiny P. Po podaniu doustnym jest on głównym

składnikiem krążącym we krwi człowieka. W ludzkiej krwi wykryto sześć głównych metabolitów

ewerolimusu, w tym trzy metabolity utworzone w wyniku wprowadzenia do cząsteczki jednej grupy

hydroksylowej, dwa produkty hydrolizy o otwartym pierścieniu oraz związek powstały ze sprzężenia

ewerolimusu z fosfatydylocholiną. Metabolity te zidentyfikowano również u zwierząt poddanych

badaniom toksyczności i wykazywały one 100-krotnie mniejszą aktywność niż sam ewerolimus.

Dlatego uważa się, że substancja macierzysta ma główny udział w ogólnej aktywności

farmakologicznej ewerolimusu.

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

Wydalanie

Po podaniu pojedynczej dawki ewerolimusu znakowanego radioaktywnie pacjentom po

przeszczepieniu otrzymującym cyklosporynę, większość (80%) radioaktywności stwierdzano w kale,

a tylko niewielka ilość (5%) wydalana była w moczu. Związku macierzystego nie stwierdzono ani

w moczu, ani w kale.

Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym

Farmakokinetyka ewerolimusu była porównywalna u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca,

otrzymujących ewerolimus dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji. Stan

stacjonarny osiągany jest przed 4. dniem leczenia z kumulacją leku we krwi w stężeniach 2-3-krotnie

większych od ekspozycji uzyskanej po podaniu pierwszej dawki. Wartość t

wynosi 1 do 2 godzin

po podaniu dawki leku. Po zastosowaniu dawki 0,75 dwa razy na dobę i 1,5 mg dwa razy na dobę

średnia wartość C

wynosi, odpowiednio, 11,1

4,6 i 20,3

8,0 ng/ml, średnia wartość AUC

31 i 131

59 ng

h/ml, a średnia wartość C

(minimalne e stężenie przed podaniem kolejnej

dawki) 4,1 ± 2,1 i 7,1 ± 4,6 ng/ml. Ekspozycja na ewerolimus pozostaje stała w pierwszym roku po

przeszczepieniu. Wartość C

w znacznym stopniu koreluje z AUC (współczynnik korelacji od 0,86

do 0,94). Wyniki populacyjnej analizy farmakokinetyki ewerolimusu wykazały, że klirens po podaniu

doustnym (CL/F) wynosi 8,8 l/h (27% zmienność międzyosobnicza), a objętość dystrybucji

w kompartmencie centralnym (Vc/F) wynosi 110 l (36% zmienność międzyosobnicza). Zmienność

resztkowa stężenia ewerolimusu we krwi wynosi 31%, a okres półtrwania w fazie eliminacji 28

7 h.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby średnia wartość AUC u 6 pacjentów

z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) była 1,6-krotnie większa,

w dwóch niezależnie badanych grupach obejmujących 8 i 9 pacjentów z umiarkowanymi

zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) była odpowiednio 2,1- i 3,3-krotnie

większa, a u 6 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa c w skali Childa-Pugha)

była większa 3,6-krotnie większa. Średni okres półtrwania u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi

i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wynosił, odpowiednio, 52, 59 i 78 godzin. Wydłużony

okres półtrwania opóźnia czas do osiągnięcia stężeń ewerolimusu w stanie stacjonarnym.

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności przeszczepionej nerki (Clkr w zakresie 11-107 ml/min) nie wpływały na

farmakokinetykę ewerolimusu.

Dzieci i młodzież

U 14 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 16 lat) po przeszczepieniu nerki

de novo

stosowano ewerolimus w tabletkach do sporządzania zawiesiny w dawce początkowej 0,8 mg/m

(maksymalnie 1,5 mg) podawanej dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji.

Dawkę dostosowywano następnie indywidualnie w zależności od wyników kontroli stężeń

terapeutycznych leku w celu utrzymania minimalnych stężeń ewerolimusu ≥3 ng/ml przed podaniem

kolejnej dawki. W stanie stacjonarnym minimalne stężenie ewerolimusu wyniosło 6,2 ± 2,4 ng/ml,

wartość C

wyniosła 18,2 ± 5,5 ng/ml, a wartość AUC 118 ± 28 ng

h/ml, co jest porównywalne

z wartościami u osób dorosłych otrzymujących ewerolimus, u których starano się utrzymać podobne

stężenia minimalne przed podaniem dawki leku. U dzieci i młodzieży wartości CL/F w stanie

stacjonarnym wyniosły 7,1 ± 1,7 l/h/m

, a okres półtrwania w fazie eliminacji 30 ± 11 h.

Pacjenci w podeszłym wieku

U badanych dorosłych (w wieku od 16 do 70 lat) odnotowano ograniczone zmniejszenie klirensu

ewerolimusu po podaniu doustnym o 0,33% na rok. Dostosowania dawki nie uznaje się za konieczne.

Grupy etniczne

Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F)

jest średnio o 20% większy u biorców przeszczepu rasy czarnej. Patrz punkt 4.2.

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

Związek między ekspozycją na lek a odpowiedzią na leczenie

Średnie minimalne stężenie ewerolimusu w ciągu 6 miesięcy po przeszczepieniu miało związek

z częstością ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji oraz z częstością

małopłytkowości u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca (patrz tabela 21). U pacjentów po

przeszczepieniu wątroby związek między średnim minimalnym stężeniem ewerolimusu a częstością

ostrego potwierdzonego biopsją odrzucenia przeszczepu jest słabiej określony. Nie obserwowano

korelacji między większą ekspozycją na ewerolimus a takimi działaniami niepożądanymi, jak

małopłytkowość (patrz tabela 21).

Tabela 21

Związek między ekspozycją na ewerolimus a odpowiedzią na leczenie nim u biorców

przeszczepów

Przeszczepienie nerki

Minimalne stężenie (ng/ml)

≤3,4

3,5-4, 5

4,6-5,7

5,8-7,7

7,8-15,0

Brak odrzucenia

Małopłytkowość (<100 x 10

Przeszczepienie serca

Minimalne stężenie (ng/ml)

≤3,5

3,6-5,3

5,4-7,3

7,4-10,2

10,3-21,8

Brak odrzucenia

80 %

Małopłytkowość (<75 x 10

Przeszczepienie wątroby

Minimalne stężenie (ng/ml)

≤3

≥8

Brak leczonego BPAR

Małopłytkowość (≤75×10

5.3

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Niekliniczny profil bezpieczeństwa ewerolimusu oceniano u myszy, szczurów, świni miniaturowych,

małp i królików. Głównymi narządami docelowymi był żeński i męski układ rozrodczy (zwyrodnienie

kanalików plemnikotwórczych, zmniejszona zawartość nasienia w najądrzach i zanik macicy) u kilku

gatunków zwierząt oraz (tylko u szczurów) płuca (zwiększenie liczby makrofagów pęcherzykowych)

oraz oczy (zmętnienia przednich szwów soczewki). Odnotowano niewielkie zmiany w nerkach

u szczurów (nasilenie związanego z wiekiem spichrzania lipofuscyn w nabłonku kanalików

nerkowych) i myszy (nasilenie współistniejących zmian chorobowych). Nie stwierdzono zmian

wskazujących na toksyczne działanie ewerolimusu na nerki małp i świń miniaturowych.

Okazało się, że podawanie ewerolimusu nasila samoistnie występujące choroby towarzyszące

(przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów, zakażenie wirusem Coxsackie w osoczu i sercu

u małp, zakażenia ziarniakami przewodu pokarmowego świń miniaturowych, zmiany skórne u myszy

i małp). Obserwowano to zazwyczaj przy ekspozycji ogólnoustrojowej na ewerolimus zapewniającej

stężenia terapeutyczne lub większe, z wyjątkiem zmian u szczurów, które występowały przy

ekspozycji mniejszej niż terapeutyczna ze względu na dużą dystrybucję do tkanek.

Cyklosporyna podawana z ewerolimusem powodowała zwiększenie ekspozycji na ewerolimus

i zwiększenie jego toksyczności. Nie stwierdzono nowych narządów docelowych u szczurów. U małp

występowały krwotoki i zapalenie tętnic w kilku narządach.

W badaniu wpływu ewerolimusu na płodność dawki 0,5 mg/kg mc. i większe powodowały u samców

szczura zmiany morfologii jąder, a dawka 5 mg/kg mc. (będąca w zakresie terapeutycznym)

powodowała zmniejszenie ruchliwości nasienia, liczby plemników i stężenia testosteronu we krwi,

zmniejszając w ten sposób płodność. Wykazano, że zmiany te są odwracalne. Ewerolimus nie

wpływał na płodność samic, ale przenika przez barierę łożyska i uszkadza płód. U szczurów

ewerolimus wykazywał szkodliwe działanie na zarodek i (lub) płód przy układowej ekspozycji poniżej

wartości terapeutycznych, co objawiało się śmiertelnością i zmniejszoną masą ciała płodów. Podanie

dawek 0,3 i 0,9 mg/kg mc. powodowało zwiększenie częstości zmian w obrębie kośćca i wad

rozwojowych (np. rozszczep mostka). U królików działanie embriotoksyczne prowadziło do

zwiększenia późnych resorpcji.

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

Odpowiednie punkty końcowe w badaniach genotoksyczności nie wskazały na klastogenne lub

mutagenne działanie ewerolimusu. Skutki podawania ewerolimusu przez okres do 2 lat nie wskazują

na potencjał rakotwórczy u myszy i szczurów otrzymujących nawet największe dawki ewerolimusu,

odpowiednio 8,6- oraz 0,3-krotnie większe od szacowanej ekspozycji podczas leczenia u ludzi.

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Butylohydroksytoluen (E 321)

Magnezu stearynian

Laktoza jednowodna

Hypromeloza (typ 2910)

Krospowidon (typ A)

Laktoza

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3

Okres ważności

3 lata

6.4

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Aluminium/PA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku.

Opakowania zawierają 50, 60, 100 i 250 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania

Bez szczególnych wymagań.

7

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

6250 Kundl, Austria

8.

NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Aderolio, 0,25 mg

Pozwolenie nr 25111

Aderolio, 0,5 mg

Pozwolenie nr 25112

Aderolio, 0,75 mg

Pozwolenie nr 25113

Aderolio, 1,0 mg

Pozwolenie nr 25114

NL/H/4170/001-002-003-004/IA/002

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia: 06.02.2019

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

5.07.2019 r.

Podobne produkty

Wyszukaj powiadomienia związane z tym produktem

Udostępnij tę informację