Exviera

Informazzjoni prinċipali

  • Isem kummerċjali:
  • Exviera
  • Dominju tal-mediċina:
  • Bnedmin
  • Tip ta 'mediċina:
  • Droga allopatika

Dokumenti

Lokalizzazzjoni

  • Disponibbli fi:
  • Exviera
    Unjoni Ewropea
  • Lingwa:
  • Malti

Informazzjoni terapewtika

  • Grupp terapewtiku:
  • Antivirali għal użu sistemiku,
  • Żona terapewtika:
  • Epatite Ċ, Kronika
  • Indikazzjonijiet terapewtiċi:
  • Exviera huwa indikat flimkien ma 'prodotti mediċinali oħra għall-kura ta' l-epatite Ċ kronika (CHC) fl-adulti. Għall-vajrus tal-epatite Ċ (HCV) ġenotip attività speċifika.
  • Sommarju tal-prodott:
  • Revision: 15

Status

  • Sors:
  • EMA - European Medicines Agency
  • L-istatus ta 'awtorizzazzjoni:
  • Awtorizzat
  • Numru ta 'awtorizzazzjoni:
  • EMEA/H/C/003837
  • Data ta 'l-awtorizzazzjoni:
  • 13-01-2015
  • Kodiċi EMEA:
  • EMEA/H/C/003837
  • L-aħħar aġġornament:
  • 25-03-2019

Rapport ta 'Valutazzjoni Pubblika

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/458660/2017

EMEA/H/C/003837

Sommarju tal-EPAR għall-pubbliku

Exviera

dasabuvir

Dan huwa sommarju tar-rapport pubbliku Ewropew ta’ valutazzjoni (EPAR) għal Exviera. Dan jispjega

kif l-Aġenzija vvalutat il-mediċina biex tirrakkomanda l-awtorizzazzjoni tagħha fl-UE u l-kondizzjonijiet

ta’ użu tagħha. Dan mhux intiż biex jipprovdi konsultazzjoni prattika dwar l-użu ta’ Exviera.

Għal informazzjoni prattika dwar l-użu ta’ Exviera, il-pazjenti għandhom jaqraw il-fuljett ta’ tagħrif jew

jikkuntattjaw lit-tabib jew lill-ispiżjar tagħhom.

X’inhu Exviera u għal xiex jintuża?

Exviera huwa mediċina antivirali li tintuża flimkien ma’ mediċini oħrajn biex tikkura adulti b’epatite Ċ

kronika (fit-tul), marda infettiva tal-fwied ikkawżata mill-virus tal-epatite Ċ.

Fih is-sustanza attiva dasabuvir.

Kif jintuża Exviera?

Exviera jista’ jinkiseb biss b’riċetta tat-tabib u l-kura għandha tinbeda u tiġi mmonitorjata minn tabib

esperjenzat fil-ġestjoni ta’ pazjenti b’epatite Ċ kronika.

Exviera jiġi bħala pilloli ta’ 250 mg, u d-doża rrakkomandata hija żewġ pilloli kuljum, waħda filgħodu u

waħda filgħaxija għal 8 ġimgħat, 12-il ġimgħa jew 24 ġimgħa.

Exviera dejjem jintuża flimkien ma’ mediċina oħra, Viekirax, li fiha s-sustanzi attivi ombitasvir,

paritaprevir u ritonavir. Xi pazjenti li jieħdu Exviera jiġu kkurati wkoll b’mediċna antivirali oħra,

ribavirin, apparti Viekirax.

Jeżistu diversi varjetajiet (ġenotipi) tal-virus tal-epatite Ċ u Exviera huwa rrakkomandat għall-użu

f’pazjenti bil-virus tal-ġenotipi 1a u 1b. Il-kombinazzjoni ta’ mediċini li jintużaw u t-tul tal-kura se

jiddependu mill-ġenotip tal-virus tal-epatite Ċ li bih il-pazjent huwa infettat, n-natura tal-problemi tal-

Exviera

EMA/458660/2017

Paġna 2/3

fwied li jbatu minnhom (pereżempju jekk għandhom ċirrożi tal-fwied (ċikatriċi) jew il-fwied tagħhom

ma jkunx qed jaħdem tajjeb) u minn jekk il-pazjenti jkunux irċevew kura preċedenti. Għal iktar

informazzjoni, ara l-fuljett ta’ tagħrif.

Kif jaħdem Exviera?

Is-sustanza attiva f’Exviera, id-dasabuvir, taħdem billi timblokka l-azzjoni ta’ enzima fil-virus tal-

epatite Ċ imsejħa ‘NS5B polimerażi dipendenti fuq RNA’, li l-virus għandu bżonn biex jimmultiplika.

Dan iwaqqaf lill-virus tal-epatite Ċ milli jimmultiplika u milli jinfetta ċelloli ġodda.

X’inhuma l-benefiċċji ta’ Exviera li ħarġu mill-istudji?

F’6 studji ewlenin tal-bidu li involvew madwar 2,300 pazjent infettati bil-virus tal-epatite Ċ tal-ġenotipi

1a jew 1b, Exviera flimkien ma’ Viekirax kien effettiv fit-tneħħija tal-virus mid-demm. Bejn 96% u

100% tal-pazjenti mingħajr ċikatriċi tal-fwied tneħħilhom il-virus mid-demm wara 12-il ġimgħa ta’ kura

(b’ribavirin jew mingħajru).

F’pazjenti b’ċikatriċi tal-fwied, kura b’Exviera flimkien ma’ Viekirax u ribavirin irriżultat f’rata ta’

tneħħija ta’ bejn 93% u 100% wara 24 ġimgħa ta’ kura. Fis-seba’ studju, pazjenti b’ċikatriċi tal-fwied

iżda b’funzjoni stabbli tal-fwied (ċirrożi kkumpensata) li kellhom l-infezzjoni tal-ġenotip 1b ġew ikkurati

b’Exviera u Viekirax mingħajr ribavirin u 100% tal-pazjenti (60 minn 60 pazjent) tneħħielhom il-virus

mid-demm.

X’inhuma r-riskji assoċjati ma’ Exviera?

L-effetti sekondarji l-aktar komuni b’Exviera meta użat ma’ Viekirax u ribavirin (li jistgħu jaffettwaw

aktar minn persuna waħda minn kull 10) huma insomnija (diffikultà fl-irqad), nawżja, prurite (ħakk),

astenija (dgħjufija) u għeja. Għal-lista sħiħa tal-effetti sekondarji kollha, ara l-fuljett ta’ tagħrif.

Exviera ma għandux jintuża f’nisa li jkunu qed jieħdu etinilestradjol, estroġenu li jinsab f’kontraċettivi

ormonali. Lanqas ma għandu jintuża ma’ mediċini li jaffettwaw l-attività ta’ ċerti enzimi li jistgħu

jgħollu jew ibaxxu l-livell tas-sustanza attiva fid-demm. Għal-lista sħiħa ta’ restrizzjonijiet, ara l-fuljett

ta’ tagħrif.

Għaliex ġie approvat Exviera?

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini nnotat li Exviera, meta użat flimkien ma’ Viekirax huwa effettiv biex

ineħħi l-virus tal-epatite Ċ tal-ġenotipi 1a u 1b mid-demm bir-ribavirin u mingħajru. Kważi l-pazjenti

kollha fl-istudji tneħħielhom il-virus mid-demm wara 12-il ġimgħa jew 24 ġimgħa. Ir-rata ta’ tneħħija

kienet partikolarment għolja f’pazjenti infettati bil-ġenotip 1b.

Fir-rigward tas-sigurtà, għalkemm kien hemm każijiet ta’ enzimi fil-fwied għoljin f’pazjenti kkurati

b’Exviera flimkien ma’ Viekirax u ribavirin, l-effetti sekondarji li dehru b’din il-kombinazzjoni kienu

ġeneralment ittollerati sew. Għaldaqstant l-Aġenzija kkonkludiet li l-benefiċċji ta’ Exviera huma akbar

mir-riskji tiegħu u rrakkomandat li jkun approvat għall-użu fl-UE.

X’miżuri qegħdin jittieħdu biex jiġi żgurat l-użu sigur u effettiv ta’ Exviera?

Il-kumpanija li tqiegħed Exviera fis-suq se twettaq studju fuq pazjenti li fil-passat kellhom kanċer fil-

fwied sabiex tevalwa r-riskju li l-kanċer fil-fwied jirritorna wara kura b’antivirali b’azzjoni diretta bħal

Exviera. Dan l-istudju qed jitwettaq fid-dawl ta’ data li tissuġġerixxi li l-pazjenti kkurati b’dawn il-

mediċini li kellhom kanċer fil-fwied jistgħu jkunu fir-riskju li l-kanċer tagħhom jerġa’ jirritorna kmieni.

Exviera

EMA/458660/2017

Paġna 3/3

Fis-sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott u fil-fuljett ta’ tagħrif ġew inklużi wkoll ir-

rakkomandazzjonijiet u l-prekawzjonijiet li għandhom ikunu segwiti mill-professjonisti fil-qasam tal-

kura tas-saħħa u mill-pazjenti għall-użu sigur u effettiv ta’ Exviera.

Informazzjoni oħra dwar Exviera

Il-Kummissjoni Ewropea tat awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq valida fl-Unjoni Ewropea kollha għal

Exviera fil-15 ta’ Jannar 2015.

L-EPAR sħiħ u s-sommarju tal-pjan tal-ġestjoni tar-riskju għal Exviera jinstabu fis-sit web tal-Aġenzija:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. Għal aktar

informazzjoni rigward il-kura b’Exviera, aqra l-fuljett ta’ tagħrif (parti wkoll mill-EPAR) jew ikkuntattja

lit-tabib jew lill-ispiżjar tiegħek.

Dan is-sommarju ġie aġġornat l-aħħar f’07-2017.

Fuljett ta 'Informazzjoni għall-Pazjent: prodott - kompożizzjoni, indikazzjonijiet, effetti sekondarji, dożaġġ, interazzjonijiet, reazzjonijiet avversi, tqala, treddigħ

ANNESS I

SOMMARJU TAL-KARATTERISTIĊI TAL-PRODOTT

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti

identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas-

saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif

għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.

ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Exviera 250 mg pilloli miksijin b’rita

2.

GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 250 mg ta’ dasabuvir (bħala dasabuvir sodju monoidrat).

Eċċipjent b’effett magħruf: kull pillola miksija b’rita fiha 44.94 mg lattożju (bħala monoidrat) .

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.

GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b'rita (pillola).

Beige, ovali, pilloli miksijin b’rita, b’daqs ta’14.0 mm x 8.0 mm u imnaqqxa fuq naħa waħda bi

‘AV2’

4.

TAGĦRIF KLINIKU

4.1

Indikazzjonijiet terapewtiċi

Exviera hija indikata f’kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra għall-kura ta’ epatite Ċ kronika

(EĊK) f’adulti (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 5.1).

Għall-attività speċifika marbuta mal-ġenotip tal-virus ta’ epatite Ċ (HCV), ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1.

4.2

Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kura b’Exviera għandha tinbeda u tiġi ssorveljata minn tabib espert fil-ġestjoni tal-epatite Ċ kronika.

Pożoloġija

Id-doża ta’ dasabuvir rrakkomandata hija ta’ 250 mg (pillola waħda) darbtejn kuljum (filgħodu u

filgħaxija).

Exviera m'għandux jingħata bħala monoterapija . Exviera għandu jintuża f’kombinazzjoni ma’

prodotti mediċinali oħra għall-kura ta’ HCV(ara sezzjoni 5.1). Irreferi għas-Sommarju tal-

Karatteristiċi tal-Prodott tal-prodotti mediċinali li jintużaw flimkien ma’ Exviera.

Il- prodott(i) rrakkomandat(i) u tul ta’ żmien biex jintuża(w) flimkien ma’ Exviera huma pprovduti fit-

tabella 1.

Tabella 1:

Prodott(i) rrakkomandati biex jintuża(w) flimkien ma’ Exviera u tul ta’ kura b’

Exviera.

Popolazzjoni ta’ pazjenti

Kura*

Perjodu

Ġenotip 1b,

mingħajr jew b’ċirrożi

kkumpensata

Exviera +

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

12-il ġimgħa

8 ġimgħat jistg

jiġu kkunsidrati

f’pazjenti infettati f’ġenotip 1b

b’fibrożi minima sa moderata li ma

kienux g

ħadhom ġew

ittrattati **

(ara sezzjoni 5.1, studju GARNET)

Ġenotip 1a,

mingħajr ċirrożi

Exviera +

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +

ribavirin

12-il ġimgħa

Ġenotip 1b,

b’ċirrożi kkumpensata

Exviera +

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +

ribavirin*

24 ġimgħa (ara sezzjoni 5.1)

*Nota: Segwi l-rakkomandazzjonijiet ta’ dożaġġ li jintuzaw għal pazjenti b’ġenotip 1a għal pazjenti b’sottotip

ta’ ġenotip 1 mhux magħruf jew b’infezzjoni imħallta ta’ ġenotip 1.

** Meta tiġi vvalutata s-severità tal-marda tal-fwied b’u

żu ta’

metodi mhux invażivi, b’ta

ħlita

ta’ bijomarkaturi

tad-demm jew il-kombinazzjoni ta’ kejl tal-ebusija tal-fwied u test tad-demm itejjeb il-preċiżjoni u għandhom

isiru qabel it-8 ġimgħa tat-trattament fil-pazjenti kollha bi fibrożi moderata.

Dożi maqbuża

F’każ li doża ta’ Exviera tkun inqabżet, id-doża preskritta tista’ tittieħed fi żmien 6 sigħat. Jekk ikunu

għaddew iktar minn 6 sigħat minn mindu normalment tittieħed Exviera, id-doża maqbuża

M’GĦANDHIEX tittieħed u l-pazjent għandu jieħu d-doża li jmiss skont l-iskeda ta’ dożaġġ. Il-

pazjenti għandhom jingħataw struzzjoni biex ma jieħdux doża doppja.

Popolazzjonijiet speċjali

Ko-infezzjoni ta’ HIV-1

Segwi r-rakkomandazzjonijiet tad-dożaġġ f’Tabella 1. Għal rakkomandazzjonijiet ta’ dożaġġ ma

aġenti antivirali HIV, irreferi għal sezzjonijiet 4.4 u 4.5. Ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1 għal informazzjoni

addizzjonali.

Pazjenti sottoposti għal trapjant tal-fwied

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir f'kombinazzjoni ma ribavirin huma rrakkomandati għal 24

ġimgħa f’ pazjenti li kellhom trapjant tal-fwied. Fil-bidu doża iktar baxxa ta’ ribavirin tista' tkun

adattata. Fl-istudju li sar wara t-trapjant tal-fwied, id-dożi ta’ ribavirin kienu individwalizzati u ħafna

mill-individwi rċevew 600-800 mg kuljum (ara sezzjoni 5.2). Għal rakkomandazzjonijiet ta’ dożaġġ

flimkien ma’ inibituri ta’ calcineurin irreferi għal sezzjoni 4.5.

Anzjani

Ma hemm bżonn ta’ ebda aġġustament tad-doża ta' Exviera f'pazjenti anzjani (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment renali

Ebda aġġustament tad-doża ta’ Exviera ma huwa meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment renali ħafif,

moderat jew sever jew pazjenti fuq dijalisi li għandom mard renali fl-aħħar stadju (ara sezzjoni 5.2).

Għal pazjenti li jeħtieġu Ribavirin, irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ Ribavirin

għal tagħrif dwar l-użu f’pazjenti b’indeboliment renali.

Indeboliment epatiku

Ebda aġġustament tad-doża ta’ Exviera ma huwa meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif

(Child-Pugh A). Exviera m’għandhomx jintużaw f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat għal

sever (Child-Pugh B jew Ċ) (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u effikaċja ta’ dasabuvir fi tfal ta’ età inqas minn 18 ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux

disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pilloli miksijin b’rita huma għal użu orali. Il-pazjenti għandhom jingħataw struzzjoni biex jibilgħu

il-pilloli sħaħ (jiġifieri il-pazjenti ma għandhomx jomogħdu, ikissru jew iħollu l-pillola). Biex jiġi

mmassimizzat l-assorbiment, il-pilloli ta’ Exviera għandhom jittieħdu mal-ikel mingħajr ma jiġi

kkunsidrat il-kontenut ta’ xaħam u kaloriji (ara sezzjoni 5.2).

4.3

Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-

sezzjoni 6.1.

L-użu ta’ prodotti mediċinali li fihom ethinylestradiol bħal dawk li jinsabu f’ħafna mil-kontraċettivi

orali kkombinati jew ċrieki vaġinali kontraċettivi (ara sezzjoni 4.4 u 4.5).

Għoti ta’ Exviera flimkien ma’ prodotti mediċinali li huma indutturi tal-enżimi qawwija jew moderati

huwa mistenni li jnaqqas il-konċentrazzjoni ta’ dasabuvir fil-plażma u jnaqqas l-effett terapewtiku

tiegħu (ara sezzjoni 4.5). Eżempji ta ' indutturi kontraindikati huma pprovduti hawn taħt.

Indutturi ta’ l- enżimi:

carbamazepine, phenytoin, phenobarbital

efavirenz, nevirapine, etravirine

enzalutamide

mitotane

rifampicin

Fexfiex

(Hypericum perforatum)

Prodotti mediċinali li huma inibituri qawwija ta’ CYP2C8 jistgħu jżidu il-konċentrazzjoni ta’

dasabuvir fil-plażma u m'għandhomx jingħataw flimkien ma’ Exviera (ara sezzjoni 4.5). Eżempji ta’

indutturi ta’ CYP2C8 li huma kontraindikati huma pprovduti hawn taħt.

Inibitur ta’ CYP2C8 :

gemfibrozil

Exviera jingħata ma ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Għall-kontraindikazzjonijiet ma’

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir irreferi għas-Sommarju tal- Karatteristici tal-Prodott.

4.4

Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Exviera mhuwiex irrakkomandat għal amministrazzjoni bħala monoterapija u għandu jintuża

f’kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra għall-kura ta’ infezzjoni ta’ epatite Ċ (ara sezzjoni 4.2 u

5.1).

Riskju ta’ Dikumpens Epatiku u Insuffiċjenza tal-Fwied f’Pazjenti b’Ċirrożi

Dikumpensazzjoni tal-fwied u insuffiċjenza tal-fwied, inkluż trapjant tal-fwied jew riżultati fatali,

kienu irrapportati wara t-tqegħid fuq is-suq f’pazjenti ttratati b’Exviera ma’ ombitasvir/

paritaprevir/ritonavir bi u mingħajr ribavirin. Ħafna mill-pazjenti b’dawn ir-riżultati severi kellhom

evidenza ta’ ċirrożi avvanzat jew dekompensata qabel ma tinbeda t-terapija. Għalkemm huwa diffiċli

li tistabbilixxi l-kawża minħabba mard avvanzat tal-fwied fl-isfond, ma tistax tiġi eskluża l-possibbiltà

ta’ riskju.

Exviera m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat għal serju (Child-Pugh B jew

C) (ara sezzjonijiet 4.2, 4.8 u 5.2).

Għal pazjenti b’ċirrożi:

Tissorvelja għal sinjali kliniċi u sintomi ta’ dikompensazzjoni epatika (bħal axxite,

enċefalopatija epatika, emorraġija

variceal

Ittestjar tal-fwied fil-laboratorju inkluż livelli tal-bilirubin dirett għandhom jitwettqu fil-linja

bażi, matul l-ewwel 4 ġimgħat mill-bidu tat-trattament u kif klinikament indikat wara.

Waqqaf it-trattament f’pazjenti li jiżviluppaw evidenza ta’ dekompensazzjoni epatika.

Elevazzjonijet fl-ALT

Waqt il-provi kliniċi b’dasabuvir u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir b’ribavirin jew mingħajru,

elevazzjonijiet temporanji ta’ ALT iktar minn 5 darbiet tal-limitu massimu normali seħħew f'madwar

1% tal-individwi (35 minn 3039). Dawn l-elevazzjonijiet kienu bla sintomi, u ġeneralment seħħew

waqt l-ewwel 4 ġimgħat ta’ kura , mingħajr elevazzjonijiet konkomitanti tal-bilirubin, u naqqsu fi

żmien ta’ madwar ġimagħtejn mill-bidu ta’ dożaġġ kontinwu ta’ dasabuvir

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir b’ribavirin jew mingħajru.

Dawn l-elevazzjonijiet ta’ ALT kienu sinifikament aktar frekwenti fis- sottogrupp ta 'individwi li

kienu qed jirċievu prodotti mediċinali li fihom ethinylestradiol bħal kontraċettivi orali kkombinati

jew ċrieki vaġinali kontraċettivi (6 minn 25 individwi); (ara sezzjoni 4.3). B'kuntrast , ir-rata ta’

elevazzjonijiet ta’ ALT f’individwi li jużaw tipi oħra ta ' estroġeni kif tipikament jiġu użati fit-terapija

bl-ormoni, bħala sostitut (jiġifieri estradiol orali u topiku u estroġeni konjugat ) kien simili għar-rata

osservata f'pazjenti li ma kinux jużaw prodotti li fihom estroġenu (madwar 1% f'kull grupp) .

Pazjenti li qed jieħdu prodotti mediċinali li fihom ethinylestradiol (jiġifieri ħafna mill-kontraċettivi

orali kkombinati jew ċrieki vaġinali kontraċettivi) għandhom jaqilbu għal metodu alternattiv ta'

kontraċezzjoni (pereżempju, kontraċezzjoni li tinvolvi progestin biss jew metodi li m’ humiex

ormonali) qabel tinbeda terapija b’Exviera ma’ ombitasvir/paritaprevir /ritonavir (ara sezzjonijiet 4.3

u 4.5).

Għalkemm elevazzjonijiet ta’ALT assoċjati ma’ dasabuvir u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kienu

asintomatiċi, il-pazjenti għandhom jingħataw struzzjonijiet biex josservaw sinjali bikrija ta' twissija ta'

infjammazzjoni tal-fwied, bħal għeja, dgħjufija, nuqqas ta’ aptit, dardir u remettar, kif ukoll sinjali

suċċessivi bħas suffejra u ppurgar bla kulur, u biex jikkonsultaw tabib minnufih jekk iseħħu dawn is-

sintomi. M’huwiex meħtieġ monitoraġġ ta’ rutina ta' enzimi tal-fwied f’pazjenti li ma jkollhomx

ċirrożi (għal ċirrotiċi, ara hawn fuq). It-twaqqif bikri jista' jirriżulta f'reżistenza għall-mediċina imma

implikazzjonijiet għall-terapija fil-futur mhumiex magħrufa .

Tqala u użu konkomitanti ma’ ribavirin

Ara wkoll sezzjoni 4.6.

Għandha tintuża kawtela estrema biex tiġi evitata tqala f’pazjenti femminili u fil-partner femminili ta’

pazjenti maskili meta Exviera jintuża flimkien ma’ ribavirin, ara sezzjoni 4.6 u rreferi għas- Sommarju

tal-Karrateristiċi tal-Prodott ta’ ribavirin għal informazzjoni addizzjonali.

Użu ma’ tacrolimus, sirolimus u everolimus

Għoti flimkien ta’ Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ma’ tacrolimus, sirolimus jew

everolimus sistemiċi iżid il-konċentrazzjonijiet tal-immunosoppressant minħabba l-inibizzjoni ta’

CYP3A minn ritonavir (ara sezzjoni 4.5). Avvenimenti serji u/jew theddida għall-ħajja ġew osservati

bl-għoti ta’ Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ma’ tacrolimus sistemiku, u riskju simili

jista’jkun mistenni ma’ sirolimus u everolimus.

Evita l-użu fl-istess ħin ta’ tacrolimus jew sirolimus ma’ Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

sakemm il-benefiċċji jegħlbu r-riskji. Jekk tacrolimus jew sirolimus huma wżati flimkien ma’ Exviera

u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, għandha tittieħed kawtela, u dożi rrakkomandati u l-istrateġiji ta’

monitoraġġ jistgħu jinstabu fit-taqsima 4.5. Everolimus ma jistax jintuża minħabba nuqqas ta’ammonti

ta’ dożi xierqa għal aġġustamenti tad-doża.

Konċentrazzjonijiet ta’ sirolimus jew tacrolimus fid-demm sħiħ għandhom jiġu mmonitorjati fil-bidu

u matul l-amministrazzjoni ta’ Exviera flimkien ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u d-doża u/jew

il-frekwenza tad-dożaġġ għandhom jiġu aġġustati kif meħtieġ. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati

ta’ spiss għal xi bidliet fil-funzjoni renali jew avvenimenti avversi assoċjati ma’ tacrolimus jew

sirolimus. Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ tacrolimus jew sirolimus għall-

istruzzjonijiet addizzjonali tad-dożaġġ u monitoraġġ.

Dipressjoni jew mard psikjatriku

Każijiet ta’ dipressjoni u aktar rari ta’ ħsibijiet ta’ suwiċidju u attentat ta’ suwiċidju ġew irrapportati

b’Exviera bi jew mingħajr trattament b’ombitasvir/paritaprevir/ritonavir flimkien ma’ ribavirin fil-

maġġoranza tal-każijiet. Għalkemm xi każijiet kellhom passat storiku ta’ dipressjoni, mard psikjatriku

u/jew abbuż mid-droga, relazzjoni kawżali ma’ Exviera bi jew mingħajr trattament ta’

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ma tistax tiġi eskluża. Għandha tintuża l-kawtela f’pazjenti bi storja

ta’ depressjoni jew mard psikjatriku pre-eżistenti. Il-pazjenti u dawk li jieħdu ħsiebhom għandhom

jingħataw struzzjonijiet biex jinnotifikaw lil min jippreskrivi dwar kwalunkwe tibdil fl-imġieba jew il-

burdata u ta’ kwalunkwe ideat suwiċidali.

Attività speċifika għal

l-ġenotip

Rigward korsijiet irrakkomandati b’ġenotipi differenti ta’ HCV, ara sezzjoni 4.2. Rigward attività

klinika u viroloġika speċifika għall-ġenotip, ara sezzjoni 5.1.

L-effikaċja ta’ dasabuvir ma ġietx determinata f’ pazjenti li għandhom HCV ta’ ġenotip ieħor għajr

ġenotip 1; Exviera m'għandiex tintuża għall-kura ta’ pazjenti infettati b’ġenotipi oħra għajr 1.

Għoti flimkien ma’ antivirali b’azzjoni diretta oħra kontra HCV

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Exviera ġew stabbiliti f’kombinazzjoni ma’ ombitasvir/paritaprevir

/ritonavir bi jew mingħajr ribavirin. Amministrazzjoni ta’ Exviera flimkien ma’ antivirali oħra ma

ġietx studjata u għalhekk ma jistax jiġi rrakkomandat.

Kura mill-ġdid

L-effikaċja ta’ dasabuvir bħala parti minn kors ta’ kura mil-ġdid f’pazjenti b’esponiment preċedenti

għal dasabuvir jew għal prodotti mediċinali antiċipati li jkollhom reżistenza inkroċjata, ma ntwerietx.

Użu ma’ statins

Rosuvastatin

Dasabuvir ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir huwa mistenni li jżid l-espożizzjoni għal rosuvastatin

b’aktar minn 3 darbiet. Jekk il-kura b’rosuvastatin huwa meħtieġ waqt il-perjodu ta’ kura, id-doża

massima ta’ kuljum ta’ rosuvastatin għandha tkun ta’ 5 mg (ara sezzjoni 4.5, Tabella 2).

Pitavastatin u fluvastatin

L-interazzjonijiet ma’ pitavastatin u fluvastatin ma ġewx investigati. Teoretikament, dasabuvir ma’

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir huwa mistenni li jżid l-espożizzjoni għall-pitavastatin u fluvastatin.

Sospensjoni temporanja ta' pitavastatin/fluvastatin hija rrakkomandata għal-matul il-kura

b’ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Jekk il-kura bi statin huwa meħtieġ waqt il-perijodu ta’ kura,

tnaqqis fid-doża ta' pravastatin/rosuvastatin huwa possibbli (ara sezzjoni 4.5, Tabella 2).

Kura ta’ pazjenti b’ko-infezzjoni ta’ HIV

Exviera huwa rrakkomandat flimkien ma’ paritaprevir/ombitasvir/ritonavir,u ritonavir jista’ jagħżel

reżistenza għall-PI f'pazjenti ko-infettati b'HIV mingħajr terapija antiretrovirali kontinwa. Pazjenti ko-

infettati bl-HIV mingħajr terapija antiretrovirali soppressiva m'għandhomx jiġu kkurati b’dasabuvir.

Interazzjonijiet tal-mediċina għandhom jitqiesu b'attenzjoni fil-każ ta' ko-infezzjoni bl-HIV (għad-

dettalji ara sezzjoni 4.5, Tabella 2).

Atazanavir jista' jintuża f’kombinazzjoni ma' dasabuvir ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir jekk

jingħata fl-istess ħin.Ta' min jinnota, li atazanavir għandhu jittieħed mingħajr ritonavir, peress li 100

mg ritonavir darba kuljum huwa pprovdut bħala parti mill-ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

kombinazzjoni ta' doża fissa. Il-kombinazzjoni ġġorr riskju akbar għall iperbilirubinimja (inkluż

ikterus okulari), b'mod partikolari meta ribavirin huwa parti mill-kors ta’ epatite Ċ.

Darunavir, mogħti 800 mg darba kuljum, jekk jingħata fl-istess ħin ma

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, jista’ jintuża fin-nuqqas ta' reżistenza estensiva ta’ PI (esponiment ta’

darunavir titbaxxa). Ta’ min jinnota, darunavir għandhu jittieħed mingħajr ritonavir, peress li ritonavir

100 mg darba kuljum huwa pprovdut bħala parti mill-kombinazzjoni ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

ta' doża fissa.

Għall-użu ta’ inibituri ta’ HIV protease oħra għajr atazanavir u darunavir irreferi għas-Sommarju tal-

Karatteristici tal-Prodott ta’ ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir.

L-espożizzjoni ta’ raltegravir tiżdied sostanzjalment (2 darbiet). Il-kombinazzjoni ma kienitx marbuta

ma' xi kwistjonijiet partikolari ta' sigurtà f’sett limitat ta' pazjenti kkurati għal 12-24 ġimgħa.

L-espożizzjoni ta’ rilpivirine tiżdied sostanzjalment (3 darbiet) meta rilpivirine jingħata

f’koamministrazjoni ma’ dasabuvir ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, b’konsegwenzi potenzjali

għat-titwil ta’ QT. Jekk inibitur ta' HIV protease huwa miżjud (atazanavir, darunavir), l-espożizzjoni

ta’ rilpivirine tista’ tiżdid anke aktar u għalhekk mhux rrakkomandat. Rilpivirine għandu jintuża

b'kawtela, flimkien ma’monitoraġġ ta’ l-ECG ripetut.

NNRTIs minbarra rilpivirine (efavirenz, etravirine u nevirapine) huma kontraindikati (ara sezzjoni

4.3).

Riattivazzjoni tal-Virus tal-Epatite B

Każijiet ta’ attivazzjoni mill-ġdid tal-virus tal-epatite B (HBV, hepatitis B virus), xi wħud minnhom

fatali, ġew irrappurtati matul jew wara trattament b’sustanzi antivirali li jaħdmu b’mod dirett. Għandu

jsir eżami għal HBV fil-pazjenti kollha qabel il-bidu tat-trattament. Pazjenti infettati bl-HBV/HCV

f’daqqa qegħdin f’riskju għal attivazzjoni mill-ġdid ta’ HBV, u għalhekk għandhom jiġu mmonitorjati

u mmaniġjati skont il-linji gwida kliniċi kurrenti.

Użu f'pazjenti dijabetiċi

Id-dijabetiċi jistgħu jesperjenzaw kontroll imtejjeb tal-glucose, li potenzjalment jirriżulta f'ipoglemija

sintomatika, wara li nediet il-kura b'antivirali HCV li jaġixxi direttament. Il-livelli ta' glucose ta'

pazjenti dijabetiċi li qed jibdew it-terapija b'antivirali li jaġixxi direttament għandhom jiġu sorveljati

mill-qrib, b'mod partikolari fl-ewwel 3 xhur, u l-medikazzjoni dijabetika tagħhom tiġi mmodifikata

meta jkun meħtieġ. It-tabib inkarigat mill-kura dijabetika tal-pazjent għandu jkun infurmat meta

tinbeda t-terapija b'antivirali li jaġixxi direttament.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u effikaċja ta’ dasabuvir ma ġewx determinati fi tfal taħt it-18-il sena. Dejta mhux

disponibbli.

Lattożju

Exviera fih lattożju. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galattożju, defiċjenza

Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glukożju u galattożju m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5

Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Dasabuvir dejjem għandu jiġi amministrat flimkien ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Meta

jingħataw flimkien ikollhom effett reċiproku fuq xulxin (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk, il-profil ta’

interazzjoni tal-prodotti għandha tiġi kkunsidrata bħala kombinazzjoni.

Interazzjonijiet farmakodinamiċi

Koamministrazzjoni ma’ indutturi ta’ l-enżimi tista twassal għal riskju akbar ta’ reazzjonijiet avversi u

elevazzjonijiet ta’ ALT (ara Tabella 2).

Koamministrazzjoni ma’ ethinylestradiol jista' jwassal għal riskju akbar ta’ żiediet fl-ALT (ara

sezzjonijiet 4.3 u 4.4). Indutturi ta’ enżimi kontraindikati huma pprovduti fit-Taqsima 4.3.

Interazzjonijiet farmakokinetiċi

Potenzjal ta’ Exviera li jeffetwa il-farmakokinetiċi

ta’ mediċini oħra

Studji

in vivo

li jinvolvu l-interazzjoni tal-mediċina evalwaw l-effett nett tal-kura f’ kombinazzjoni,

inkluż ritonavir.It-taqsima li ġejja tiddeskrivi t-trasportaturi speċifiċi u l-enżimi metabolizzanti li huma

affettwati mill dasabuvir meta kkombinati.ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Ara Tabella 2 għall-

gwida dwar interazzjonijiet potenzjali u rakkomandazzjonijiet ta 'dożaġġ għal Exviera amministrata

ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir .

Prodotti mediċinali metabolizzati minn CYP3A4

Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir għal dettalji

(ara ukoll Tabella 2).

Prodotti mediċinali trasportati mill-familja OATP

Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir għal dettalji

dwar substrati OTAP1B1, OATP1B3 u OATP2B1 (ara wkoll Tabella 2).

Prodotti mediċinali trasportati minn BCRP

Dasabuvir huwa inibitur ta' BCRP

in vivo

. L-għoti ta’ dasabuvir ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

flimkien ma’ prodotti mediċinali li huma substrati ta' BCRP jista’ jżid il-konċentrazzjonijiet fil-plażma

ta' dawn s-substrati trasportaturi, li potenzjalment jeħtieġu aġġustament fid-doża/monitoraġġ kliniku.

Prodotti mediċinali bħal dawn jinkludu sulfasalazine, imatinib u wħud mill-istatins (ara t-Tabella 2).

Ara wkoll it-Tabella 2 għal parir speċifiku dwar rosuvastatin li ġie evalwat fi studju li jinvolvi

interazzjoni tal-mediċina.

Prodotti mediċinal trasportati minn Pgp fil-musrana

Filwaqt li dasabuvir huwa inibitur in vitro ta’ P-gp, l-ebda bidla sinifikanti ma kienet osservata fl-

esponiment tas-substrat ta' P-gp, digoxin, meta mogħti ma Exviera ma’

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Ma jistax jiġi eskluż li l-espożizzjoni sistemika ta’ dabigatran

etexilate tiġi miżjuda b’dasabuvir minħabba l-inibizzjoni ta’ Pgp fil-musrana.

Prodotti mediċinali metabolizzati minn glukuronidazzjoni

Dasabuvir huwa inibitur ta' UGT1A1 in vivo. L-għoti ta’ dasabuvir ma’ prodotti mediċinali li huma

primarjament metabolizzati minn UGT1A1 jirriżultaw f'żieda fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta'

prodotti mediċinali bħal dawn; monitoraġġ kliniku ta' rutina huwa rrakkomandat għal prodotti

mediċinali b’indiċi terapewtiku dejjaq (bħal levothyroxine). Ara wkoll it-Tabella 2 għal parir speċifiku

dwar raltegravir u buprenorphine li ġew evalwati fi studji li jinvolvu interazzjoni tal-mediċina.

Dasabuvir instab ukoll li jinibixxi UGT1A4, 1A6 u UGT2B7 intestinali

in vitro

f'konċentrazzjonijiet

relevanti

in vivo

Prodotti mediċinali metabolizzati minn CYP2C19

L-għoti ta’ dasabuvirma ombitasvir/paritaprevir/ritonavir jista’ jnaqqas l-espożizzjonijiet ta’ prodotti

mediċinali li huma metabolizzati minn CYP2C19 (e.ż. lansoprazole, esomeprazole, s-mephenytoin) li

jistgħu jeħtieġu aġġustament tad-doża/monitoraġġ kliniku . Substrati ta’ CYP2C19 evalwati fi studji

ta' interazzjoni tal-mediċina jinkludu omeprazole u escitalopram (Tabella 2).

Prodotti mediċinali metabolizzati minn CYP2C9

Dasabuvir amministrat ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ma affetwax l-espożizzjoni tas-substrat

tal-CYP2C9, warfarin. Substrati oħra ta' CYP2C9 (NSAIDs e.ż. ibuprofen), antidijabetiċi (e.ż.

glimepiride, glipizide) m’humiex mistennija li jeħtieġu aġġustamenti fid-doża .

Prodotti medi

ċinali metabolizzati minn CYP2D6 jew CYP1A2

Dasabuvir amministrat ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ma affetwatx l-espożizzjonitas-substrat

tal-CYP2D6/CYP1A2, duloxetine. Espożizzjonijiet ta’ cyclobenzaprine, substrat ta’ CYP1A2, kienu

imnaqsin. Monitoraġġ kliniku u l-aġġustament fid-doża jista’ jkun meħtieġ għall-substrati oħra ta’

CYP1A2 (e.ż. ciprofloxacin, cyclobenzaprine, theophylline u kaffeina). Substrati ta’ CYP2D6 (e.ż.

desipramine, metoprolol u dextromethorphan) mhumiex mistennija li jeħtieġu aġġustamenti fid-doża.

Prodotti mediċinali eliminati mill-kliewi permezz ta’ proteini tat-trasport

Dasabuvir ma jimpedixxix trasportatur anion organiku (OAT1) in vivo kif muri min-nuqqas ta’

interazzjoni ma’ tenofovir (substrat OAT1). Studji

in vitro

juru li dasabuvir mhuwiex inibitur tat-

trasportaturi cation organiċi (OCT2), it-trasportaturi anion organiċi (OAT3), jew diversi mediċini u

proteini li jestrudu tossini (MATE1 u MATE2K) f'konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti.

Għalhekk, dasabuvir, mhux mistenni li jaffettwa prodotti mediċinali li huma primarjament eliminati

mill-kliewi permezz ta’ dawn it-trasportaturi (ara sezzjoni 5.2).

Potenzjal ta’ prodotti mediċinali oħra biex jaffetwaw il-farmakokinetiċi ta’ dasabuvir

Prodotti mediċinali li jinibixxu CYP2C8

Ko-amministrazzjoni ta’ dasabuvir ma' prodotti mediċinali li jinibixxu CYP2C8 (e.ż. teriflunomide,

deferasirox) jistgħu jżidu l-konċentrazzjonijiet ta’ dasabuvir fil-plażma. Inibituri qawwija ta' CYP2C8

huma kontraindikati ma’ dasabuvir (ara sezzjoni 4.3 u Tabella 2).

Indutturi tal-enżimi

L-għoti ta’ dasabuvir ma’ prodotti mediċinali li huma indutturi moderati jew qawwija huwa mistenni li

jnaqqas il-konċentrazzjonijiet ta’ dasabuvir fil-plażma u jnaqqas l-effett terapewtiku tiegħu. L-

indutturi ta’ l-enżimi li huma kontraindikati huma pprovduti fit-Taqsima 4.3 ara Tabella 2.

Dasabuvir huwa substrat ta’ P-gp u BCRP

in vitro

u l-metabolit ewlieni tiegħu M1 huwa substrat tal-

OCT1

in vitro

. Inibizzjoni ta’ P-gp u BCRP mhijiex mistennija li turi żidiet klinikament relevanti fil -

espożizzjonijiet ta’ dasabuvir (Tabella 2).

Il-metabolit dasabuvir M1 ġie kkwantifikat fl-istudji kollha ta’ l-interazzjoni tal-mediċinali. Bidliet fl-

espożizzjonijiet tal-metabolit kienu ġeneralment konsistenti ma’ dawk osservati b’dasabuvir ħlief

għall–istudji bl-inibitur CYP2C8, gemfibrozil, fejn l-espożizzjoni tal-metabolit tnaqsu sa 95% u l-

induttur CYP3A, carbamazepine, fejn l-espożizzjoni tal-metabolit tnaqqsu biss sa 39% .

Pazjenti ttrattati b’antagonisti tal-vitamina K

Hekk kif l-funzjoni tal-fwied jista’ jinbidel waqt it-trattament ta’ Exviera ngħatat ma’ ombitasvir /

paritaprevir / ritonavir, monitoraġġ mill-qrib tal-valuri tal-International Normalised Ratio (INR) hu

rrakkomandat.

Studji ta’ interazzjoni tal-prodotti mediċinali

Rakkomandazzjonijiet għal ko-amministrazzjoni ta’ Exviera ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

għall numru ta’ prodotti mediċinali huma pprovduti f’Tabella 2.

Jekk pazjent diġà qed jieħu prodott(i) medicinali jew qed jibda prodotti mediċinali waqt li jkun qed

jirċievi Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir li għalihom huwa mistenni potenzjal għal

interazzjoni għall-mediċina, għandu jiġi kkunsidrat aġġustament tad-doża tal- prodott(i) medicinali li

jkun(u) qed jittieħdu magħha jew għandha tiġi kkunsidrata sorveljanza klinika relevanti (Tabella 2).

Jekk isiru aġġustamenti tad-doża tal- prodotti mediċinali li jkunu qed jittieħdu flimkien magħhom

minħabba kura b’Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, id-dożi għandhom jerġgħu jiġu aġġustati

wara li jitlesta l-għoti ta’ Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Tabella 2 tipprovdi l-effett tal-Anqas Proporzjon tal-Mezzi Kwadrati (90% Intervall ta’ Fiduċja) fuq il-

konċentrazzjonijiet ta’ dasabuvir u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u prodotti mediċinali li jittieħdu

magħhom.

Id-direzzjoni tal-vleġġa tindika d-direzzjoni tal-bidla fl-espożizzjonijiet (C

mass

, u AUC) f’paritaprevir,

ombitasvir, dasabuvir u l-prodotti mediċinali mogħtija flimkien magħhom (↑

= żieda ta’ iktar minn

20%,

= tnaqqis ta’ iktar minn 20%,

= ebda tibdil jew tibdil inqas minn 20%

Din mhix lista esklussiva. Exviera jingħata ma ombitasvir / paritaprevir /ritonavir. Għall-

interazzjonijiet ma ombitasvir / paritaprevir / ritonavir irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-

Prodott .

Tabella 2

Interazzjonijiet bejn Exviera ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u prodotti

mediċinali oħrajn

Prodott

Mediċinali

/Mekkaniżmu

possibbli ta'

Interazzjoni

MOGĦTI

Ma’

B’EFFETT

C

mass

AUC

C

trough

Kummenti Kliniċi

AMINOSALICYLATE

Sulfasalazine

Mekkaniżmu:

Inibizzjoni ta’

BCRP minn

paritaprevir,

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

Mhux studjat. Mistenni:

↑ sulfasalazine

Għandha tintuża

kawtela meta

sulfasalazine huwa

ko-amministrat ma

Exviera +

ombitasvir/paritaprevi

ritonavir u

dasabuvir.

r/ritonavir.

ANTIARRITMIĊI

Digoxin

Doża waħda ta’

0.5 mg

Mekkaniżmu:

inibizzjoni ta’ P-gp

minn dasabuvir,

paritaprevir, u

ritonavir.

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

digoxin

1.15

(1.04-1.27)

1.16

(1.09-

1.23)

1.01

(0.97-1.05)

Filwaqt li mhuwa

meħtieġ ebda

aġġustament fid-doża

għal digoxin, hija

rrakkomandata

sorveljanza xierqa ta’

livelli ta’ digoxin fis-

serum.

dasabuvir

0.99

(0.92-1.07)

0.97

(0.91-

1.02)

0.99

(0.92-1.07)

ombitasvir

1.03

(0.97-1.10)

1.00

(0.98-

1.03)

0.99

(0.96-1.02)

paritaprevir

0.92 (0.80-

1.06)

0.94

(0.81-

1.08)

0.92

(0.82-1.02)

ANTIBIJOTIĊI (AMMINISTRAZZJONI SISTEMIKA)

Sulfamethoxazole,

trimethoprim

800/160 mg

Darbtejn kuljum

Mekkaniżmu: żieda

f’dasabuvir

possibilment

minħabba l-

inibizzjoni ta’

CYP2C8 mnn

trimethoprim

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

↑ Sulfameth-

oxazole,

1.21

(1.15-1.28)

1.17

(1.14-

1.20)

1.15

(1.10-1.20)

Mhuwa meħtieġ ebda

aġġustament fid-doża

għall-Exviera +

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir?

trimethoprim

1.17

(1.12-1.22)

1.22

(1.18-

1.26)

1.25

(1.19-1.31)

↑ dasabuvir

1.15

(1.02-1.31)

1.33

(1.23-

1.44)

ombitasvir

0.88

(0.83-0.94)

0.85

(0.80-

0.90)

paritaprevir

0.78

(0.61-1.01)

0.87

(0.72-

1.06)

AĠENTI KONTRA L-KANĊER

Enzalutamide

Mitotane

Mekkaniżmu:

induzzjoni ta’

CYP3A4 minn

enzalutamide jew

mitotane.

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

Mhux studjat. Mistenni:

↓ dasabuvir

↓ombitasvir

↓ paritaprevir

Użu konkomitanti

huwa kontraindikat

(ara sezzjoni 4.3).

Imatinib

Mekkaniżmu:

Inibizzjoni ta’

BCRP minn

paritaprevir,

ritonavir u

dasabuvir.

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

Mhux studjat. Mistenni:

↑ imatinib

Monitoraġġ kliniku u

dożi aktar baxxi ta’

imatinib huma

rrakkomandati.

ANTIKOAGULANTI

Warfarin

Doża waħda ta’

5 mg u antagonisti

oħra tal-vitamina K

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

R-warfarin

1.05

(0.95-1.17)

0.88

(0.81-

0.95)

0.94

(0.84-1.05)

Filwaqt li ebda bidla

fil-farmakokinetika

ta’ warfarin hu

mistenni,

hija

rrakkomandata

sorveljanza mill-qrib

tal- INR bl-

antagonisti kollha tal-

vitamina K. Dan

huwa dovut għall-

bidliet tal-funzjoni

tal-fwied waqt it-

trattament b’Exviera

+ ombitasvir /

paritaprevir / ritonavir

S-warfarin

0.96

(0.85-1.08)

0.88

(0.81-

0.96)

0.95

(0.88-1.02)

dasabuvir

0.97

(0.89-1.06)

0.98

(0.91-

1.06)

1.03

(0.94-1.13)

ombitasvir

0.94

(0.89-1.00)

0.96

(0.93-

1.00)

0.98

(0.95-1.02)

paritaprevir

0.98

(0.82-1.18)

1.07

(0.89-

1.27)

0.96

(0.85-1.09)

Dabigatran

etexilate

Mekkaniżmu:

Inibizzjoni

intestinali ta' P-gp

minn paritaprevir u

ritonavir.

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

Mhux studjajt. Mistenni:

↑ dabigatran etexilate

Exviera +

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir jista' jżid

il- konċentrazzjonijiet

fil-plażma ta'

dabigatran etexilate.

Uża b'kawtela.

ANTITKONVULSANTI

carbamazepine

200 mg darba

kuljum segwita

minn 200 mg

darbtejn kuljum

Mekkaniżmu:

Induzzjoni ta’

CYP3A4 minn

carbamazepine.

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

↔ carba-

mazepine

1.10

(1.07-1.14)

1.17

(1.13-

1.22)

1.35

(1.27-1.45)

Użu konkomitanti

huwa kontraindikat

(ara sezzjoni 4.3).

↓ carbamaze

pine 10, 11-

epoxide

0.84

(0.82-0.87)

0.75

(0.73-

0.77)

0.57

(0.54-0.61)

dasabuvir

0.45

(0.41-0.50)

0.30

(0.27-

0.33)

Mhux

magħruf

ombitasvir

0.69

(0.61-0.78)

0.69

(0.64-

0.74)

Mhux

magħruf

paritaprevir

0.34

(0.25-0.48)

0.30

(0.23-

0.38)

Mhux

magħruf

Phenobarbital

Mekkaniżmu:

Induzzjoni ta’

CYP3A4 minn

phenobarbital.

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

Mhux studjajt. Mistenni:

↓ dasabuvir

↓ paritaprevir

↓ ombitasvir

Użu konkomitanti

huwa kontraindikat

(ara sezzjoni 4.3).

Phenytoin

Mekkaniżmu:

Induzzjoni ta’

CYP3A4 minn

phenytoin.

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ ritonavir

Mhux studjajt. Mistenni:

↓ dasabuvir

↓ paritaprevir

↓ ombitasvir

Użu konkomitanti

huwa kontraindikat

(ara sezzjoni 4.3).

S-mephenytoin

Mekkaniżmu:

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

Mhux studjajt. Mistenni:

↓ S-mephenytoin

Monitoraġġ kliniku u

aġġustament fid-doża

jista’ jkun meħtieġ

Induzzjoni ta’

CYP2C19 minn

ritonavir.

r/ritonavir

għall-s-mephenytoin.

ANTIDEPRESSANTI

Escitalopram

10 mg doża waħda

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

↔ es-

citalopram

1.00

(0.96-1.05)

0.87

(0.80-

0.95)

Mhux

magħruf

Mhuwa meħtieġ ebda

aġġustament fid-doża

għall-escitalopram.

S-Desmethyl

citalopram

1.15

(1.10-1.21)

1.36

(1.03-

1.80)

Mhux

magħruf

dasabuvir

1.10

(0.95-1.27)

1.01

(0.93-

1.10)

0.89

(0.79-1.00)

ombitasvir

1.09

(1.01-1.18)

1.02

(1.00-

1.05)

0.97

(0.92-1.02)

paritaprevir

1.12

(0.88-1.43)

0.98

(0.85-

1.14)

0.71

(0.56-0.89)

Duloxetine

60 mg doża waħda

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

duloxetine

0.79

(0.67-0.94)

0.75

(0.67-

0.83)

Mhux

magħruf

M’huwa meħtieġ

ebda aġġustament fid-

doża

għall-

duloxetine.

Mhuwa meħtieġ ebda

aġġustament fid-doża

għall-Exviera +

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir.

dasabuvir

0.94

(0.81-1.09)

0.92

(0.81-

1.04)

0.88

(0.76-1.01)

ombitasvir

0.98

(0.88-1.08)

1.00

(0.95-

1.06)

1.01

(0.96-1.06)

paritaprevir

0.79

(0.53-1.16)

0.83

(0.62-

1.10)

0.77

(0.65-0.91)

ANTIFUNGALI

Ketoconazole

400 mg darba

kuljum

Mekkaniżmu:

Inibizzjoni ta’

CYP3A4/P-gp

minn ketoconazole

u paritaprevir

/ritonavir/

ombitasvir

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

↑ keto-

conazole

1.15

(1.09-1.21)

2.17

(2.05-

2.29)

Użu konkomitanti

huwa kontraindikat

(ara s-Sommarju tal-

Karatteristiċi tal-

Prodott għal

ombitasvir/

paritaprevir/

ritonavir).

dasabuvir

1.16

(1.03-1.32)

1.42

(1.26-

1.59)

ombitasvir

0.98

(0.90-1.06)

1.17

(1.11-

1.24)

paritaprevir

1.37

(1.11-1.69)

1.98

(1.63-

2.42)

ANTIIPERLIPIDEMIĊI

Gemfibrozil 600

mg darbtejn

kuljum

Mekkaniżmu:

Żieda fl-

esponiment ta’

dasabuvir huwa

minħabba l-

inibizzjoni ta’

CYP2C8 u żieda f’

paritaprevir hija

possibbilment

minħabba l-

inibizzjoni ta’

Exviera +

paritaprevi

r/ritonavir

↑ dasabuvir

2.01

(1.71-2.38)

11.25

(9.05-

13.99)

L-użu konkomitanti

huwa kontraindikat

(ara sezzjoni 4.3).

paritaprevir

1.21

(0.94-1.57)

1.38

(1.18-

1.61)

OATP1B1 minn

gemfibrozil.

ANTIMIKOBATTERJALI

Rifampicin

Mekkaniżmu:

Induzzjoni ta’

CYP3A4/CYP2C8

minn rifampicin

Exviera +

Ombitasvir

paritaprevi

r /ritonavir

Mhux studjat. Mistenni:

↓ dasabuvir

↓ ombitasvir

↓ paritaprevir

Użu konkomitanti

huwa kontraindikat

(ara sezzjoni 4.3).

BIGUANIDE ANTI-IPERGLIĊEMIĊI ORALI

Metformin

500 mg doża

waħda

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

↓ metformin

0.77

(0.71-0.83)

0.90

(0.84-

0.97)

Mhuwa meħtieġ ebda

aġġustament fid-doża

għal metformin meta

jiġi amministrat

flimkien ma’ Exviera

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir.

dasabuvir

0.83

(0.74-0.93)

0.86

(0.78-

0.94)

0.95

(0.84-1.07)

ombitasvir

0.92

(0.87-0.98)

1.01

(0.97-

1.05)

1.01

(0.98-1.04)

paritaprevir

0.63

(0.44-0.91)

0.80

(0.61-

1.03)

1.22

(1.13-1.31)

IMBLOKKATURI TAL-KANAL TAL-KALĊJU

Amlodipine

5 mg doża waħda

Mekkaniżmu:

Inibizzjoni ta’

CYP3A4 b’

ritonavir.

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

amlodipine

1.26

(1.11-1.44)

2.57

(2.31-

2.86)

Huwa rrakomandat

tnaqqis fid-doża ta’

amlodipine b’50% u

seqgwi l-pazjenti għal

effetti kliniċi.

dasabuvir

1.05

(0.97-1.14)

1.01

(0.96-

1.06)

0.95

(0.89-1.01)

ombitasvir

1.00

(0.95 -1.06)

1.00

(0.97-

1.04)

1.00

(0.97-1.04)

paritaprevir

0.77

(0.64-0.94)

0.78

(0.68-

0.88)

0.88

(0.80-0.95)

KONTRAĊETTIVI

ethinyl estradiol/

norgestimate

0.035/0.25 mg

darba kuljum

Mekkaniżmu:

possibbilment

minħabba l-

inibizzjoni ta’ UGT

minn paritaprevir,

ombitasvir u

dasabuvir.

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

↔ ethinyl

estradiol

1.16

(0.90-1.50)

1.06

(0.96-

1.17)

1.12

(0.94-1.33)

Kontraċettivi orali li

fihom ethinylestradiol

huma kontraindikati

(ara sezzjoni 4.3).

Metaboliti ta’ norgestimate:

↑ norgestrel

2.26

(1.91-2.67)

2.54

(2.09-

3.09)

2.93

(2.39-3.57)

↑ nor-

elgestromine

2.01

(1.77-2.29)

2.60

(2.30-

2.95)

3.11

(2.51-3.85)

dasabuvir

0.51

(0.22-1.18)

0.48

(0.23-

1.02)

0.53

(0.30- 0.95)

ombitasvir

1.05

(0.81-1.35)

0.97

(0.81-

1.15)

1.00

(0.88-1.12)

paritaprevir

0.70

(0.40-1.21)

0.66

(0.42-

1.04)

0.87

(0.67-1.14)

nor-ethindrone

(pillola ta’

progestin biss)

0.35mg darba

kuljum

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

↔ nor-

ethindrone

0.83

(0.69-1.01)

0.91

(0.76-

1.09)

0.85

(0.64-1.13)

Mhuwa meħtieġ ebda

aġġustament fid-doża

għal norethindrone

jew Exviera +

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir.

dasabuvir

1.01

(0.90-1.14)

0.96

(0.85-

1.09)

0.95

(0.80-1.13)

ombitasvir

1.00

(0.93-1.08)

0.99

(0.94-

1.04)

0.97

(0.90-1.03)

paritaprevir

1.24

(0.95-1.62)

1.23

(0.96-

1.57)

1.43

(1.13-1.80)

DIJURETIĊI

Furosemide

20 mg doża waħda

Mekkaniżmu:

possibbilment

minħabba l-

inibizzjoni ta’

UGT1A1 minn

paritaprevir,

ombitasvir u

dasabuvir.

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

↑ furosemide

1.42

(1.17-1.72)

1.08

(1.00-

1.17)

Sorvelja l-pazjenti

għal effetti kliniċi;

tnaqqis fid-doża ta’

furosemide sa 50 %

jista’ jkun meħtieġ

Mhuwa meħtieġ ebda

aġġustament fid-doża

għal Exviera +

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir.

dasabuvir

1.12

(0.96-1.31)

1.09

(0.96-

1.23)

1.06

(0.98-1.14)

ombitasvir

1.14

(1.03-1.26)

1.07

(1.01-

1.12)

1.12

(1.08-1.16)

paritaprevir

0.93

(0.63-1.36)

0.92

(0.70-

1.21)

1.26

(1.16-1.38)

ANTIVIRALI HCV

Sofosbuvir

400 mg darba

kuljum

Mekkaniżmu:

Inibizzjoni ta’

BCRP u P-gp minn

paritaprevir,

ritonavir u

dasabuvir

Exviera +

ombitasvir/p

aritaprevir/ri

tonavir

↑ sofosbuvir

1.61

(1.38-1.88)

2.12

(1.91-

2.37)

Mhuwa meħtieġ ebda

aġġustament fid-doża

għal sofosbuvir meta

jiġi amministrat ma’

Exviera +

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir.

↑ GS-331007

1.02

(0.90-1.16)

1.27

(1.14-

1.42)

↔ dasabuvir

1.09

(0.98-1.22)

1.02

(0.95-

1.10)

0.85

(0.76-0.95)

ombitasvir

0.93

(0.84-1.03)

0.93

(0.87-

0.99)

0.92

(0.88-0.96)

paritaprevir

0.81

(0.65-1.01)

0.85

(0.71-

1.01)

0.82

(0.67-1.01)

PRODOTTI ERBALI

Fexfiex

(Hypericum perforatum)

Mekkaniżmu: induzzjoni

ta’ CYP3A4 minn

Fexfiex

Exvie

ra +

ombit

asvir/

parita

previr

/riton

avir

Mhux studjat. Mistenni:

↓ dasabuvir

↓ ombitasvir

↓ paritaprevir

Użu konkomitanti

huwa kontraindikat

(ara sezzjoni 4.3).

ANTIVIRALI HIV:

INIBITURI TA’ PROTEASE

Għal kumment ġenerali dwar il-kura ta' pazjenti ko-infettati bl-HIV, inkluż diskussjoni dwar korsijiet antiretrovirali

differenti li jistgħu jintużaw, jekk jogħġbok ara sezzjoni 4.4 (Kura ta’ pazjenti ko-infettati bl-HIV) u s-Sommarju tal-

Karatteristiċi tal -Prodott ta' ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Atazanavir

300 mg darba

kuljum (mogħti fl-

istess ħin)

Mekkaniżmu:

Żieda fl-

espożizzjonijiet ta’

paritaprevir tista’

tkun minħabba l-

inibizzjoni ta’

OATPs minn

atazanavir.

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

atazanavir

0.91

(0.84-0.99)

1.01

(0.93-

1.10)

0. 90

(0.81-1.01)

Id-doża

rrakkomandata ta’

atazanavir hija 300

mg , mingħajr

ritonavir, flimkien ma

Exviera +

ombitasvir/paritatprev

ir/ritonavir.

Atazanavir għandu

jingħata fl-istess ħin

li jingħata Exviera

+ombitasvir /

paritaprevir/ritonavir .

Doża ta’ ritonavir

f’ombitasvir

/paritaprevir

/ritonavir se tipprovdi

żieda

farmakokinetika ta’

atazanavir .

Mhuwa meħtieġ ebda

aġġustament fid-doża

għal Exviera +

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir.

Il-kombinazzjoni ta’

atazanavir u

ombitasvir/

paritaprevir/ritonavir

+dasabuvir iżżid l-

livelli ta’ bilirubin,

b'mod partikolari

meta ribavirin huwa

parti mill-kors ta’

epatite Ċ, ara

sezzjonijiet 4.4 u 4.8.

↔ dasabuvir

0.83

(0.71-0.96)

0.82

(0.71-

0.94)

0.79

(0.66-0.94)

↓ ombitasvir

0.77

(0.70-0.85)

0.83

(0.74-

0.94)

0.89

(0.78-1.02)

paritaprevir

1.46

(1.06-1.99)

1.94

(1.34-

2.81)

3.26

(2.06-5.16)

Atazanavir/

ritonavir

300/100mg darba

kuljum

(amministrati fil-

għaxija)

Mekkaniżmu:

Żieda fl-

espożizzjonijiet ta’

paritaprevir jistgħu

jkunu minħabba l-

inibizzjoni ta’

OATP1B1/B3 u

CYP3A

b’inibizzjoni ta’

atazanavir u

CYP3A bid-doża

żejda ta’ ritonavir.

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

atazanavir

1.02

(0.92-1.13)

1.19

(1.11-

1.28)

1.68

(1.44-1.95)

dasabuvir

0.81

(0.73-0.91)

0.81

(0.71-

0.92)

0.80

(0.65-0.98)

ombitasvir

0.83

(0.72-0.96)

0.90

(0.78-

1.02)

1.00

(0.89-1.13)

paritaprevir

2.19

(1.61-2.98)

3.16

(2.40-

4.17)

11.95

(8.94-15.98)

Darunavir

800 mg darba

kuljum (mogħti

istess ħin

Mekkaniżmu:

Mhux magħruf

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

↓ darunavir

0.92

(0.87-0.98)

0.76

(0.71-

0.82)

0.52

(0.47-0.58)

Id-doża

rrakkomandata ta’

darunavir hija 800 mg

darba kuljum,

mingħajr ritonavir,

flimkien ma

ombitasvir

/paritaprevir/

ritonavir + dasabuvir

(doża ta' ritonavir f’

ombitasvir

/paritaprevir

/ritonavir se tipprovdi

żieda

farmakokinetika ta’

darunavir). Dan il-

kors jista' jintuża fin-

nuqqas ta' reżistenza

estensiva għall-PI

(jiġifieri nuqqas ta'

RAMs assoċjati ma’

↔ dasabuvir

1.10

(0.88-1.37

0.94

(0.78-

1.14)

0.90

(0.76-1.06)

ombitasvir

0.86

(0.77-0.95)

0.86

(0.79-

0.94)

0.87

(0.82-0.92)

paritaprevir

1.54

(1.14-2.09)

1.29

(1.04-

1.61)

1.30

(1.09-1.54)

Darunavir/

ritonavir

600/100 mg

darbtejn kuljum

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

↔ darunavir

0.87

(0.79-0.96)

0.80

(0.74-

0.86)

0.57

(0.48-0.67)

↓ dasabuvir

0.84

(0.67-1.05)

0.73

(0.62-

0.86)

0.54

(0.49-0.61)

↓ ombitasvir

0.76

0.73

0.73

Mekkaniżmu:

Mhux magħruf

(0.65-0.88)

(0.66-

0.80)

(0.64-0.83)

darunavir), ara wkoll

sezzjoni 4.4.

Darunavir flimkien

ma ombitasvir /

paritaprevir / ritonavir

+ dasabuvir mhuwiex

rrakkomandat

f'pazjenti b'reżistenza

għall-PI estensiva.

Mhuwa meħtieġ ebda

aġġustament fid-doża

għal Exviera +

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir.

paritaprevir

0.70

(0.43-1.12)

0.59

(0.44-

0.79)

0.83

(0.69-1.01)

Darunavir/

ritonavir

800/100 mg darba

kuljum

(amministrati fil-

għaxija)

Mekkaniżmu:

Mhux magħruf

Exviera

+ombitasvi

r/paritapre

vir/ritonavi

↑ darunavir

0.79

(0.70-0.90)

1.34

(1.25-

1.43)

0.54

(0.48-0.62)

↓ dasabuvir

0.75

(0.64-0.88)

0.72

(0.64-

0.82)

0.65

(0.58-0.72)

ombitasvir

0.87

(0.82-0.93)

0.87

(0.81-

0.93)

0.87

(0.80-0.95)

paritaprevir

0.70

(0.50-0.99)

0.81

(0.60-

1.09)

1.59

(1.23-2.05)

Lopinavir/ritonavir

400/100mg

darbtejn kuljum

Mekkaniżmu:

Żieda fl-

espożizzjonijiet ta’

paritaprevir jistgħu

jkunu minħabba l-

inibizzjoni ta’

CYP3A/trasportatu

ri ta' effluss minn

lopinavir u doża

ogħla ta' ritonavir.

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

lopinavir

0.87

(0.76-0.99)

0.94

(0.81-

1.10)

1.15

(0.93-1.42)

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg darbtejn

kuljum jew 800/200

mg darba kuljum

huwa kontraindikat

ma’ dasabuvir u

ombitasvir/

paritaprevir/ritonavir

minħabba żieda fl-

espożizzjonijiet ta’

paritaprevir (ara s-

Sommarju tal-

Karatteristiċi tal -

Prodott ta'

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir).

dasabuvir

0.99

(0.75-1.31)

0.93

(0.75-

1.15)

0.68

(0.57-0.80)

ombitasvir

1.14

(1.01-1.28)

1.17

(1.07-

1.28)

1.24

(1.14-1.34)

paritaprevir

2.04

(1.30-3.20)

2.17

(1.63-

2.89)

2.36

(1.00-5.55)

ANTIVIRALI HIV:

INIBITURI NON-NUCLEOTIDE REVERSE TRANSCRIPTASE

Rilpivirine

25mg

Darba kuljum

amministrati

filgħodu mal-ikel

Mekkaniżmu:

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ ritonavir

↑ rilpivirine

2.55

(2.08-3.12)

3.25

(2.80-

3.77)

3.62

(3.12-4.21)

L-għoti flimkien ta’

exviera u ombitasvir/

paritaprevir/ritonavir

ma’ rilpivirine darba

kuljum għandha tiġi

kkunsidrata biss

f'pazjenti mingħajr

titwil fl-intervall QT -

mag ħruf, u mingħajr

il-koaminstrazzjoni

dasabuvir

1.18

(1.02-1.37)

1.17

(0.99-

1.38)

1.10

(0.89-1.37)

ombitasvir

1.11

(1.02-1.20)

1.09

(1.04-

1.14)

1.05

(1.01-1.08)

Inibizzjoni ta’

CYP3A4 minn

ritonavir.

paritaprevir

1.30

(0.94-1.81)

1.23

(0.93-

1.64)

0.95

(0.84-1.07)

ta’ prodotti

mediċinali oħrajn li

jtawlu l-intervall QT.

Jekk il-

kombinazzjoni tkun

użata, għandu jsir,

monitoraġġ ta’ l-ECG

ripetut, ara sezzjoni

4.4.

Mhuwa meħtieġ ebda

aġġustament fid-doża

għal Exviera +

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir.

Efavirenz/

emtricitabine/tenof

ovir disoproxil

fumarate

600/300/200 mg

darba kuljum

Mekkaniżmu:

Induzzjoni ta'

enżim

possibbli

minn efavirenz.

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

L-għoti flimkien ta’ efavirenz (induttur CYP3A4)

abbażi tar-reġimi ma’ paritaprevir /ritonavir + dasabuvir

irriżulta f’elevazzjonijiet ALT u għalhekk, it-twaqqif

bikri tal-istudju.

Użu konkomittanti

ma’ korsijiet li fihom

efavirenz huwa

kontraindikat (ara

sezzjoni 4.3).

Nevirapine

etravirine

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

Mhux studjat. Mistenni:

↓ dasabuvir

↓ ombitasvir

↓ paritaprevir

Użu konkomitanti

huwa kontraindikat

(ara sezzjoni 4.3).

ANTIVIRALI HIV:

INIBITUR TA’ INTEGRASE STRAND TRANSFER

Dolutegravir

50 mg darba

kuljum

Mekkaniżmu:

Possibilment

minħabba

inibizzjoni ta’

UGT1A1 minn

paritaprevir,

dasabuvir u

ombitasvir u

inibizzjoni ta’

CYP3A4 ta’

ritonavir

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

dolutegravir

1.22

(1.15-1.29)

1.38

(1.30-

1.47)

1.36

(1.19-1.55)

Mhuwa meħtieġ ebda

aġġustament fid-doża

għal dolutegravir

meta jiġi amministrat

ma’ Exviera +

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir.

↔ dasabuvir

1.01

(0.92-1.11)

0.98

(0.92-

1.05)

0.92

(0.85-0.99)

ombitasvir

0.96

(0.89-1.03)

0.95

(0.90-

1.00)

0.92

(0.87-0.98)

paritaprevir

0.89

(0.69-1.14)

0.84

(0.67-

1.04)

0.66

(0.59-0.75)

Raltegravir

400 mg darbtejn

kuljum

Mekkaniżmu:

inibizzjoni ta’

UGT1A1 minn

paritaprevir,

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

↑ raltegravir

2.33

(1.66-3.27)

2.34

(1.70-

3.24)

2.00

(1.17-3.42)

Mhuwa meħtieġ ebda

aġġustament fid-doża

għal raltegravir jew

Exviera +

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir.

Ebda tibdil klinikament relevanti f’espożizzjonijiet ta’

dasabuvir, paritaprevir , u ombitasvir (ibbażat fuq

tqabbil ma’ dejta storika) ma ġie osservat waqt

amminstrazzjoni fl-istess ħin.

ombitasvir u

dasabuvir.

ANTIVIRALI HIV:

INIBITURI NUCLEOTIDE

Abacavir/

lamivudine

600/300 mg

Darba kuljum

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

↔ abacavir

0.87

(0.78-0.98)

0.94

(0.90-

0.99)

Mhuwa meħtieġ ebda

aġġustament fid-doża

għall-abacavir jew

lamivudine meta

amministrat ma’

Exviera +

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir.

↓ lamivudine

0.78

(0.72-0.84)

0.88

(0.82-

0.93)

1.29

(1.05-1.58)

↔ dasabuvir

0.94

(0.86-1.03)

0.91

(0.86-

0.96)

0.95

(0.88-1.02)

ombitasvir

0.82

(0.76-0.89)

0.91

(0.87-

0.95)

0.92

(0.88-0.96)

paritaprevir

0.84

(0.69-1.02)

0.82

(0.70-

0.97)

0.73

(0.63-0.85)

Emtricitabine/

tenofovir

200 mg darba

kuljum /300 mg

darba kuljum

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

↔ em-

tricitabine

1.05

(1.00-1.12)

1.07

(1.00-

1.14)

1.09

(1.01-1.17)

Mhuwa meħtieġ ebda

aġġustament fid-doża

ħal

emtricitabine/tenofovi

r jew Exviera +

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir.

↔ tenofovir

1.07

(0.93-1.24)

1.13

(1.07-

1.20)

1.24

(1.13-1.36)

↔ dasabuvir

0.85

(0.74-0.98)

0.85

(0.75-

0.96)

0.85

(0.73-0.98)

ombitasvir

0.89

(0.81-0.97)

0.99

(0.93-

1.05)

0.97

(0.90-1.04)

paritaprevir

0.68

(0.42-1.11)

0.84

(0.59-

1.17)

1.06

(0.83-1.35)

INIBITUR HMG CoA REDUCTASE

Rosuvastatin

5 mg darba kuljum

Mekkaniżmu:

inibizzjoni ta’

OATP1B b’

paritaprevir u

BCRP

Inibizzjoni b’

dasabuvir

paritaprevir, u

ritonavir.

Exviera

+ombitasvi

r/paritapre

vir/ritonavi

rosuvastatin

7.13

(5.11-9.96)

2.59

(2.09-

3.21)

0.59

(0.51-0.69)

Id-doża massima ta'

kuljum ta'

rosuvastatin għandha

tkun 5 mg (ara

sezzjoni 4.4).

Mhuwa meħtieġ ebda

aġġustament fid-doża

ħal

Exviera +

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir.

dasabuvir

1.07

(0.92-1.24)

1.08

(0.92-

1.26)

1.15

(1.05-1.25)

ombitasvir

0.92

(0.82-1.04)

0.89

(0.83-

0.95)

0.88

(0.83-0.94)

paritaprevir

1.59

(1.13-2.23)

1.52

(1.23-

1.90)

1.43

(1.22-1.68)

Pravastatin

10mg darba kuljum

Mekkaniżmu:

Inibizzjoni ta’

OATP1B1 minn

paritaprevir.

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

↑ pravastatin

1.37

(1.11-1.69)

1.82

(1.60-

2.08)

Naqqas id-doża ta’

pravastatin b’50%.

Mhuwa meħtieġ ebda

aġġustament fid-doża

ħal

Exviera +

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir.

↔ dasabuvir

1.00

(0.87-1.14)

0.96

(0.85-

1.09)

1.03

(0.91-1.15)

ombitasvir

0.95

(0.89-1.02)

0.94

(0.89-

0.99)

0.94

(0.89-0.99)

paritaprevir

0.96

(0.69-1.32)

1.13

(0.92-

1.38)

1.39

(1.21-1.59)

Fluvastatin

Mekkaniżmu:

Inibizzjoni ta’

OATP1B/BCRP

minn paritaprevir

Pitavastatin

Mekkaniżmu:Inibiz

zj-oni ta’ OATP1B

minn paritaprevir

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

Mhux studjat. Mistenni:

↑ fluvastatin

↑ pitavastatin

↔ dasabuvir

↔ ombitasvir

↔ paritaprevir

Użu flimkien ma '

fluvastatin u

pitavastatin mhuwiex

rrakkomandat (ara

sezzjoni 4.4).

Sospensjoni

temporanja ta'

fluvastatin u

pitavastatin huwa

rrakkomandat matul

il-kura. Jekk il-kura

bi statin huwa

meħtieġ waqt il-

perijodu ta’ kura,

bidla għal doża ta’

pravastatin jew

rosuvastatin mnaqqsa

huwa possibbli.

Mhuwa meħtieġ ebda

aġġustament fid-doża

ħal

Exviera

+ombitasvir/paritapre

vir/ritonavir.

IMMUNOSUPPRESSANTI

Ciclosporin

30mg doża waħda

darba kuljum

Mekkaniżmu:

Effett fuq

ciclosporin li ġej

min inibizzjoni ta’

CYP3A4 b’

ritonavir u żieda

f’espożizzjoni ta’

paritaprevir li tista’

tkun minħabba

inibizzjoni ta’

OATP/BCRP/P-gp

b’ ciclosporin.

Exviera

+ombitasvi

r/paritapre

vir/ritonavi

↑ ciclosporin

1.01

(0.85-1.20)

5.82 (4.

73-7.14)

15.8

(13.8-18.09)

Meta tkun qed tibda

amministrazzjoni

flimkien ma’ Exviera

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir

, agħti

kwint tad-doża totali

ta’ kuljum ta’

ċiklosporina darba

kuljum ma’

ombitasvir/

paritaprevir/ ritonavir.

Issorvelja l-livelli ta’

ciclosporin u aġġusta

d-doża u/jew l-

frekwenza ta’ dożaġġ

kif meħtieġ.

Mhuwa meħtieġ ebda

aġġustament fid-doża

għal

E

xviera +

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir

↓ dasabuvir

0.66

(0.58-0.75)

0.70

(0.65-

0.76)

0.76

(0.71-0.82)

ombitasvir

0.99

(0.92-1.07)

1.08

(1.05-

1.11)

1.15

(1.08-1.23)

paritaprevir

1.44

(1.16-1.78)

1.72

(1.49-

1.99)

1.85

(1.58-2.18)

Everolimus

0.75 mg doża

waħda

Mekkaniżmu:

Effett fuq

everolimus huwa

minħabba l-

inibizzjoni ta’

CYP3A4 minn

ritonavir.

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

everolimus

4.74

(4.29-5.25)

27.12

(24.5-

30.1)

16.1

(14.5 -

17.9)

Ko-amministrazzjoni

ta’ Exviera +

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir ma’

everolimus mhux

irrakkomandat

minħabba żieda

sinifikanti fl-

espożizzjonijiet ta’

everolimus tant li d-

doża ma tistax tiġi

aġġustata sewwa bl-

ammonti tad-dożi

disponibbli.

dasabuvir

1.03

(0.90-1.18)

1.08

(0.98-

1.20)

1.14

(1.05-1.23)

ombitasvir

0.99

(0.95-1.03)

1.02

(0.99-

1.05)

1.02

(0.99-1.06)

paritaprevir

1.22

(1.03-1.43)

1.26

(1.07-

1.49)

1.06

(0.97-1.16)

Sirolimus

0.5 mg doża

waħda

Mekkaniżmu:

Effett fuq sirolimus

huwa minħabba l-

inibizzjoni ta’

CYP3A4 minn

ritonavir.

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

↑ Sirolimus

6.40

(5.34-7.68)

38.0

(31.5-

45.8)

19.6

(16.7-22.9)

Użu konkomitanti ta’

sirolimus ma’ Exviera

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir mhux

irrakkomandat

sakemm il-benefiċċji

jegħlbu r-riskji (ara

sezzjoni 4.4). Jekk

sirolimus jintuża

flimkien ma’ Exviera

+ ombitasvir /

paritaprevir /

ritonavir, amministra

sirolimus 0.2 mg

darbtejn fil-ġimgħa

(kull 3 jew 4 ijiem

fuq l-istess jumejn

kull ġimgħa). Il-

konċentrazzjonijiet

ta’ sirolimus fid-

demm għandhom jiġu

monitorjati kull 4 sa 7

ijiem sakemm 3

livelli ta’ doża l-iktar

minimi (

troughs

konsekuttivi juru

konċentrazzjonijiet

stabbli ta’ sirolimus.

Id-doża ta’ sirolimus

u/jew il-frekwenza

tad-dożaġġ għandha

tkun aġġustata kif

meħtieġ.

Ħamest ijiem wara t-

tlestija tat-trattament

ta’ Exviera +

ombitasvir/

aritaprevir/ritonavir,

id-doża ta’ sirolimus

u l-frekwenza tad-

dożaġġ ta’ qabel ma

ttieħed Exviera +

ombitasvir /

paritaprevir / ritonavir

għandhom

jitkomplew, flimkien

dasabuvir

1.04

(0.89-1.22)

1.07

(0.95-

1.22)

1.13

(1.01-1.25)

ombitasvir

1.03

(0.93-1.15)

1.02

(0.96-

1.09)

1.05

(0.98-1.12)

paritaprevir

1.18

(0.91-1.54)

1.19

(0.97-

1.46)

1.16

(1.00-1.34)

ma’ monitoraġġ ta’

rutina tal-

konċentrazzjonijiet

fid-demm ta’

sirolimus.

Tacrolimus

2 mg doża waħda

Mekkaniżmu:

Effett fuq

tacrolimus huwa

minħabba l-

inibizzjoni ta’

CYP3A4 minn

ritonavir.

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

↑ tacrolimus

3.99

(3.21-4.97)

57.1

(45.5-

71.7)

16.6

(13.0-21.2)

Użu fl-istess ħin ta’

tacrolimus flimkien

ma’ Exviera u

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir mhux

irrakkomandat

sakemm il-benefiċċji

jegħlbu r-riskji (ara

sezzjoni 4.4). Jekk

tacrolimus ma’

Exviera u

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir jintużaw

flimkien, tacrolimus

m’għandux jingħata

fil-jum meta Exviera

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir huma

mibdija. Fil-jum ta’

wara li Exviera u

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir kienu

mibdija; erġa’ ibda

tacrolimus b’doża

mnaqqsa bbażata fuq

il-konċentrazzjonijiet

ta’ tacrolimus fid-

demm. Id-doża

rrakkomandata ta’

tacrolimus hija 0.5

mg kull 7 ijiem.

Konċentrazzjonijiet

ta’ tacrolimus fid-

demm sħiħ għandhom

jiġu ssorveljati fil-

bidu u matul l-

amministrazzjoni

flimkien ma’ Exviera

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir u d-doża

u/jew il-frekwenza

tad-dożaġġ għandha

tiġi aġġustata kif

meħtieġ. Mat-tlestija

tat-trattament ta’

Exviera u

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir, id-doża

↔ dasabuvir

0.85

(0.73-0.98)

0.90

(0.80-

1.02)

1.01

(0.91-1.11)

ombitasvir

0.93

(0.88-0.99)

0.94

(0.89-

0.98)

0.94

(0.91-0.96)

paritaprevir

0.57

(0.42-0.78)

0.66

(0.54-

0.81)

0.73

(0.66-0.80)

xierqa u l-frekwenza

tad-dożaġġ ta’

tacrolimus għandha

tkun iggwidata minn

valutazzjoni tal-

konċentrazzjonijiet

ta’ tacrolimus fid-

demm.

KELATURI TAL-ĦADID

Deferasirox

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

Mhux studjat. Mistenni:

↑ dasabuvir

Deferasirox jista' jżid

l-espożizzjonijiet ta’

dasabuvir u għandu

jintuża b'kawtela.

PRODOTTI MEDIĊINALI UŻATI FL-ISKLEROŻI MULTIPLA

Teriflunomide

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

Mhux studjat. Mistenni:

↑ dasabuvir

Teriflunomide jista'

jżid l-espożizzjonijiet

ta’ dasabuvir u

għandu jintuża

b'kawtela .

OPJOJDI

Methadone:

20-120mg darba

kuljum

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

↔ R-

Methadone

1.04

(0.98-1.11)

1.05

(0.98-

1.11)

0.94

(0.87-1.01)

Mhuwa meħtieġ ebda

aġġustament fid-doża

għal methadone u

Exviera +

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir.

↔ S-

Methadone

0.99

(0.91-1.08)

0.99

(0.89-

1.09)

0.86

(0.76-0.96)

↔ ombitasvir/paritaprevir/ u dasabuvir (bbażat fuq

studju inkroċjat ta’ tqabbil)

buprenorfina/

naloxone

4-24 mg/ 1-6 mg

darba kuljum

Mekkaniżmu:

Inibizzjoni ta’

CYP3A4 b’

ritonavir u

inibizzjoni ta’ UGT

b’ paritaprevir,

ombitasvir u

dasabuvir.

Exviera +

Ombitasvir

/paritaprev

ir/ritonavir

↑ bu-

prenorphine

2.18

(1.78-2.68)

2.07

(1.78-

2.40)

3.12

(2.29-4.27)

Mhuwa meħtieġ ebda

aġġustament fid-doża

għal buprenorphine/

naloxone u Exviera +

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir.

↑ norbu-

prenorphine

2.07

(1.42-3.01)

1.84

(1.30-

2.60)

2.10

(1.49- 2.97)

↔ naloxone

1.18

(0.81-1.73)

1.28

(0.92-

1.79)

Mhux

magħruf

↔ ombitasvir/paritaprevir u dasabuvir (bbażat fuq

studju inkroċjat ta’ tqabbil)

RILASSANTI TAL-MUSKOLI

Carisoprodol

250 mg doża

waħda

Mekkaniżmu:

induzzjoni ta’

CYP2C19 minn

ritonavir

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

Carisoprodol

0.54

(0.47-0.63)

0.62

(0.55-0.70)

Mhuwa meħtieġ ebda

aġġustament fid-doża

għal

l-carisoprodol;

żid id-doża jekk

klinikament indikat

↔ dasabuvir

0.96

(0.91-1.01)

1.02

(0.97-1.07)

1.00

(0.92-

1.10)

ombitasvir

0.98

(0.92-1.04)

0.95

(0.92-0.97)

0.96

(0.92-

0.99)

paritaprevir

0.88

(0.75-1.03)

0.96

(0.85-1.08)

1.14

(1.02-

1.27)

Cyclobenzaprine 5

mg doża waħda

Mekkaniżmu:

tnaqqis

possibilment

minħabba

induzzjoni ta’

CYP1A2 minn

ritonavir

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

cyclobenzapr

0.68

(0.61-0.75)

0.60

(0.53-0.68)

Mhuwa meħtieġ ebda

aġġustament fid-doża

għal

cyclobenzaprine; żid

id-doża jekk

klinikament indikat

dasabuvir

0.98

(0.90-1.07)

1.01

(0.96-1.06)

1.13

(1.07-

1.18)

ombitasvir

0.98

(0.92-1.04)

1.00

(0.97-1.03)

1.01

(0.98-

1.04)

paritaprevir

1.14

(0.99-1.32)

1.13

(1.00-1.28)

1.13

(1.01-

1.25)

ANALĠEŻIĊI NARKOTIĊI

Paracetamol

(mogħti bħala doża

fissa ta’

hydrocodone/parac

etamol)

300 mg doża

waħda

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

Paracetamol

1.02

(0.89-1.18)

1.17

(1.09-1.26)

Mhuwa meħtieġ ebda

aġġustament fid-doża

għal

paracetamol

meta jiġi amministrat

ma’ Exviera +

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir.

↔ dasabuvir

1.13

(1.01-1.26)

1.12

(1.05-1.19)

1.16

(1.08-

1.25)

ombitasvir

1.01

(0.93-1.10)

0.97

(0.93-1.02)

0.93

(0.90-

0.97)

paritaprevir

1.01

(0.80-1.27)

1.03

(0.89-1.18)

1.10

(0.97-

1.26)

Hydrocodone

(mogħti bħala doża

fissa ta’

hydrocodone/parac

etamol)

5 mg doża waħda

Mekkaniżmu:

Inibizzjoni ta’

CYP3A4 minn

ritonavir

hydrocodone

1.27

(1.14-1.40)

1.90

(1.72-

2.10)

Għandu jiġi

kkunsidrat tnaqqis

fid-doża

ta’

hydrocodone b’50% u

/ jew monitoraġġ

kliniku meta jiġi

amministrat ma’

Exviera +

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir.

Bidliet għal dasabuvir u ombitasvir, paritaprevir huma l-

istess kif muri għal paracetamol hawn fuq

INIBITURI TAL-PROTON-PUMP

Omeprazole

40 mg darba

kuljum

Mekkaniżmu:

induzzjoni ta’

CYP2C19 minn

ritonavir .

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

omeprazole

0.62

(0.48-0.80)

0.62

(0.51-

0.75)

Mhux

magħruf

Jekk ikun klinikament

indikat dożi ogħla ta’

omeprazole

għandhom jintużaw.

Mhuwa meħtieġ ebda

aġġustament fid-doża

għal Exviera +

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir.

↔ dasabuvir

1.13

(1.03-1.25)

1.08

(0.98-

1.20)

1.05

(0.93-1.19)

ombitasvir

1.02

(0.95-1.09)

1.05

(0.98-

1.12)

1.04

(0.98-1.11)

paritaprevir

1.19

(1.04-1.36)

1.18

(1.03-

1.37)

0.92

(0.76-1.12)

Esomeprazole

Lansoprazole

Mekkaniżmu:

induzzjoni ta’

CYP2C19 minn

ritonavir.

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

Mhux studjat. Mistenni:

↓ esomeprazole, lansoprazole

Jekk klinikament

indikat, dożi ogħla ta '

esomeprazole /

lansoprazole jistgħu

jkunu meħtieġa .

SEDATIVI/IPNOTIĊI

Zolpidem

5 mg doża waħda

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

↔ zolpidem

0.94

(0.76-1.16)

0.95

(0.74-

1.23)

Mhuwa meħtieġ ebda

aġġustament fid-doża

għal zolpidem

Mhuwa meħtieġ ebda

aġġustament fid-doża

għal Exviera +

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir.

↔ dasabuvir

0.93

(0.84-1.03)

0.95

(0.84-

1.08)

0.92

(0.83-1.01)

ombitasvir

1.07

(1.00-1.15)

1.03

(1.00-

1.07)

1.23

(1.10-1.38)

paritaprevir

0.63

(0.46-0.86)

0.68

(0.55-

0.85

1.04

(1.00-1.08)

Diazepam

2 mg doża waħda

Mekkaniżmu:

induzzjoni ta’

CYP2C19 minn

ritonavir .

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

↓diazepam

1.18

(1.07-1.30)

0.78

(0.73-

0.82)

Mhuwa meħtieġ ebda

aġġustament fid-doża

għal

diazepam; żid

id-doża jekk

klinikament indikat

nordiazepam

1.10

(1.03-1.19)

0.56

(0.45-

0.70)

↔ dasabuvir

1.05

(0.98-1.13)

1.01

(0.94-

1.08)

1.05

(0.98-1.12)

ombitasvir

1.00

(0.93-1.08)

0.98

(0.93-

1.03)

0.93

(0.88-0.98)

paritaprevir

0.95

(0.77-1.18)

0.91

(0.78-

1.07)

0.92

(0.82-1.03)

Alprazolam

0.5mg doża waħda

Mekkaniżmu:

Inibizzjoni ta’

CYP3A4 b’

ritonavir

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

alprazolam

1.09

(1.03-1.15)

1.34

(1.15-

1.55)

Hija rrakkomandata

sorveljanza klinika

tal-pazjenti. Jista’ jiġi

kkunsidrat tnaqqis

fid-doża ta’

alprazolam abbażi ta’

rispons kliniku.

Mhuwa meħtieġ ebda

aġġustament fid-doża

al Exviera +

ombitasvir/paritaprevi

r/ritonavir.

dasabuvir

0.93

(0.83-1.04)

0.98

(0.87-

1.11)

1.00

(0.87-1.15)

ombitasvir

0.98

(0.93-1.04)

1.00

(0.96-

1.04)

0.98

(0.93-1.04)

paritaprevir

0.91

(0.64 -1.31)

0.96

(0.73-

1.27)

1.12

(1.02-1.23)

ORMONI TAT-TIROJDE

Levothyroxine

Mekkaniżmu:

Inibizzjoni ta’

UGT1A1 minn

paritaprevir,

ombitasvir u

dasabuvir.

Exviera +

ombitasvir/

paritaprevi

r/ritonavir

Mhux studjat. Mistenni:

↑ levothyroxine

Monitoraġġ kliniku u

aġġustament fid-doża

jista' jkun meħtieġ

għal levothyroxine.

Lopinavir/ritonavir 800/200 mg darba kuljum (amministrati fil-għaxija) kien ukoll amministrat ma’

dasabuvir ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. L-effett fuq is-Cmass u l-AUC ta' DAAs u lopinavir kienet

simili għal dik osservata meta lopinavir/ritonavir 400/100 mg kienu amministrati darbtejn kuljum ma’

dasabuvir u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Fl-istudju rilpivirine kien ukoll jingħata mal-ikel fil -għaxija u 4 sigħat wara l-pranzu ma’ Exviera +

ombitasvir /paritaprevir/ritonavir. L-effett fuq l-espożizzjonijiet ta’ rilpivirine kienet simili għal dik osservata

meta rilpivirine ingħata fil-għodu mal-ikel ma’ Exviera + ombitasvir / paritaprevir / ritonavir

Ciclosporin 100 mg mogħti waħdu u 30 mg mogħtija ma’ Exviera +

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Dożi normalizzati tal-proporzjonijiet ta’ cyclosporine huma murija għal

interazzjoni mal Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.C

:= konċentrazzjoni wara 12-il siegħa minn

doża waħda ta’ everolimus.

Sirolimus 2 mg kien mogħti waħdu, 0.5 mg mogħti ma’ Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Il-

proporzjonijiet tad-doża normalizzata ta’ sirolimus huma murija għal interazzjoni ma’

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + Exviera.

konċentrazzjoni wara 24 siegħa minn doża waħda ta’ cyclosporine, tacrolimus jew sirolimus.

Tacrolimus 2 mg

ingħata waħdu u 2 mg ingħataw ma’ Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Dożi

normalizzati tal-proporzjonijiet ta’ tacrolimus huma murija għal interazzjoni ma’ Exviera +

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Dożi normalizzati parametric rapportati għal methadone, buprenorphine u naloxone.

Nota: Id-dożi użati għal Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kienu: ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg,

ritonavir 100 mg darba kuljum u dasabuvir 400 mg darbtejn kuljum jew 250 mg darbtejn kuljum. Exviera +

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ingħataw bħala dożi multipli fl-istudji kollha ta’ interazzjoni tal-mediċina ħlief l-

istudji ta’ interazzjoni tal-mediċina ma’ carbamazepine, gemfibrozil, ketoconazole, u sulfamethoxazole/trimethoprim?

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni ta’ mediċina twettqu biss f’adulti.

4.6

Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal / kontraċezzjoni fl-irġiel u fin-nisa

Għandha tingħata kawtela estrema biex tiġi evitata tqala f’pazjenti nisa u fil-partners femminili ta’

pazjenti rġiel meta Exviera jintuża ma’ ribavirin. Effetti sinifikanti teratoġeniċi u/jew embrijoċidali

ġew murija fl-ispeċi tal-annimali kollha esposti għal ribavirin; għalhekk ribavirin huwa kontraindikat

f’nisa li huma tqal u f’partners irġiel ta’ nisa li huma tqal.

Irreferi għas-Sommarju tal-Karrateristiċi tal-

Prodott ta’ ribavirin għal informazzjoni addizzjonali.

Pazjenti nisa:

Nisa li jistgħu jinqabdu tqal ma għandhomx jirċievu ribavirin sakemm ma jkunux

qegħdin jużaw forom effettivi ta’ kontraċezzjoni matul il-kura b’ribavirin u għal 4 xhur wara l-kura.

Pazjenti rġiel u l-partners femminili tagħhom:

Pazjenti rġiel jew il-partners femminili tagħhom li

jistgħu jinqabdu tqal għandhom jużaw metodu effettiv ta’ kontraċezzjoni matul it-trattament

b’ribavirin u għal 7 xhur wara li tintemm il kura.

Ethinylestradiol huwa kontraindikat flimkien ma' Exviera (ara sezzjoni 4.3). Ara l-informazzjoni

addizzjonali dwar kontraċettivi ormonali speċifiċi fit-taqsimiet 4.3 u 4.4.

Tqala

Hemm ammont limitat ħafna ta’ dejta mill-użu ta’ Exviera f’nisa tqal. Studji f’annimali ma jurux

effetti ħżiena diretti jew indiretti fir-rigward ta’ tossiċità riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Bħala miżura

ta’ prekawzjoni, huwa preferibbli li tevita l-użu ta’ Exviera waqt it-tqala.

Jekk ribavirin jingħata flimkien ma’ Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, japplikaw il-

kontraindikazzjonijiet dwar l-użu ta’ ribavirin waqt it-tqala japplikaw (ara wkoll is-Sommarju tal-

Karatteristiċi tal-Prodott ta’ ribavirin).

Treddigħ

Mhuwiex magħruf jekk dasabuvir u metaboliti humiex eliminati fil-ħalib tas-sider uman. Dejta

farmakokinetika disponibbli fl-annimali turi eliminazzjoni ta’ dasabuvir u tal-metaboliti fil-ħalib (għal

dettalji ara sezzjoni 5.3). Minħabba l-potenzjal ta’ reazzjonijiet avversi mill- prodott mediċinali fit-

trabi li jitreddgħu, għandha tittieħed deċiżjoni fuq jekk jitwaqqafx it-treddigħ jew titwaqqafx il-kura

b’Exviera, filwaqt li titqies l-importanza tat-terapija għall-omm. Pazjenti li qed jirċievu ribavirin

għandhom jirreferu għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ ribavirin.

Fertilità

Ebda dejta umana fuq l-effett ta’ dasabuvir fuq fertilità ma hija disponibbli. Studji f’annimali ma jurux

effetti ħżiena fuq il-fertilità.

4.7

Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Pazjenti għandhom jiġu infurmati li ġiet irrappurtata għejja waqt il-kura b’Exviera f’kombinazzjoni

ma ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u ribavirin (ara sezzjoni 4.8).

4.8

Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Is-sommarju ta’ sigurtà huwa bbażat fuq dejta miġbura minn provi kliniċi tat-tieni (2) u tielet (3) fażi

f’iktar minn 2,600 individwu li rċieva Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bi jew mingħajr

ribavirin.

F’individwi li qed jirċevu Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir b’ribavirin, l-iktar reazzjonijiet

avversi komuni rrappurtati (iktar minn 20% tal-individwi) kienu għejja u dardir. Il-proporzjon ta’

individwi li waqqfu l-kura b’mod permanenti minħabba avvenimenti avversi kien 0.2% (5/2,044) u

4.8% (99/2,044) tal-individwi kellhom tnaqqis fid-doża ta’ ribavirin minħabba reazzjonijiet avversi.

F’individwi li qed jirċievu Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir mingħajr ribavirin, reazzjonijiet

avversi tipikament assoċjati ma’ ribavirin (e.ż. dardir, għejja, anemija) kienu anqas frekwenti u l-ebda

individwi (0/588) ma waqqfu l-kura b’mod permanenti minħabba avvenimenti avversi.

Il-profil ta’ sigurtà ta' Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kienet simili f’pazjenti mingħajr

ċirrożi, u b’ċirrożi kkumpensata, bl-eċċezzjoni ta’ rati elevati ta’ iperbilirubinimija temporanja meta

ribavirin kien parti mil-kors.

ista tabulata tar-reazzjonijiet avversi

Tabella 3 telenka reazzjonijiet avversi li għalihom, relazzjoni kawżali bejn dasabuvir, flimkien ma

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, flimkien ma’ jew mingħajr ribavirin, u l-avveniment avvers hija tal-

anqas possibbiltà raġonevoli. Il-maġġoranza tar-reazzjonijiet avversi ppreżentati fit-Tabella 3 kienu ta’

severita' ta' grad 1 f’reġimi li fihom Exviera- u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati hawn taħt mill-klassi tal-organi tas-sistema u l-frekwenza. Il-

frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni

(≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000).

Tabella 3.

Reazzjonijiet avversi identifikati b’Exviera f’kombinazzjoni ma’

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir jew ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u ribavirin

Frekwenza

Exviera u

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

+ ribavirin*

N = 2,044

Exviera u

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

N = 588

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni

Anemija

Disturbi psikjatriċi

Komuni ħafna:

Insomnja

Disturbi gastrointestinali:

Komuni ħafna

Nawsja, Dijarea

Komuni

Rimettar

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda:

Komuni ħafna:

Ħakk

Komuni

Ħakk

Rari

Anġjoedema

Anġjoedema

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Mhux komuni

Deidrazzjoni

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna:

Astenja

Għejja

*Is-sett ta’ dejta jinkludi l-individwi infettati bil-ġenotip 1 fil-provi tal-Fażi 2 u 3 inkluż individwi b’ċirrożi.Għal

abnormalitajiet tal-laboratorju irreferi għat-Tabella 4 .

Deskrizzjoni ta' reazzjonijiet avversi magħżula

Abnormalitajiet tal-laboratorju

Il-bidliet fil-parametri tal-laboratorju magħżula huma deskritti fit-Tabella 4. Tabulazzjoni ġenb ma’

ġenb hija pprovduta biex tissimplifika l-preżentazzjoni; tqabbil dirett m’għandux isir bejn provi li

jvarjaw fit-tfassil tal-prova.

Tabella 4:

Anormalitajiet tal-laboratorju emerġenti minn kura magħżula

Parametri tal-

laboratorju

SAPPHIRE I u II

PEARL II, III, u IV

TURQUOISE II

(individwi b'ċirrożi)

Exviera u

ombitasvir/paritaprevir

/ritonavir

+

ribavirin

12-il ġimgħa

N = 770

n (%)

Exviera u

ombitasvir/paritaprevir

/ritonavir

12-il ġimgħa

N = 509

n (%)

Exviera u

ombitasvir/paritaprevir

/ritonavir

+ ribavirin

12 jew 24 ġimgħa

N = 380

n (%)

ALT

>5-20 × ULN* (Grad 3)

6/765 (0.8%)

1/509 (0.2%)

4/380 (1.1%)

>20 × ULN (Grade 4)

3/765 (0.4%)

2/380 (0.5%)

Emoglobina

<100-80 g/L (grad 2)

41/765 (5.4%)

30/380 (7.9%)

<80-65 g/L (grad 3)

1/765 (0.1%)

3/380 (0.8%)

<65 g/L (Grade 4)

1/380 (0.3%)

Bilirubin totali

>3-10 × ULN (grad 3)

19/765 (2.5%)

2/509 (0.4%)

37/380 (9.7%)

>10 × ULN (grad 4)

1/765 (0.1%)

*ULN: Limitu ta’ Fuq tan-Normal

Elevazzjonijet fl-ALT tas-serum

F’analiżi miġbura ta’ provi kliniċi b’Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir flimkien ma’ jew

mingħajr ribavirin, 1% tas-suġġetti esperjenzaw livelli ta 'ALT fis-serum aktar minn 5 darbiet ogħla

mil-limitu tan-normal ( ULN ) wara li beda l-kura. Peress li l-inċidenza ta' elevazzjonijiet bħal dawn

kien ta’ 26% fost in-nisa li jieħdu ukoll mediċina li fiha ethinylestradiol, dawn il-prodotti mediċinali

huma kontraindikati ma’ Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Ebda żieda fl-inċidenza ta’

elevazzjoni fl-ALT ma kienet osservata ma' tipi oħra ta' estroġeni sistemiċi komunament użati għal

terapija ta' sostituzzjoni bl-ormoni (e.ż, estradiol u estroġeni konjugat). Elevazzjonijit fl-ALT kienu

tipikament asintomatiċi, ġeneralment seħħew matul l-ewwel 4 ġimgħat ta’ kura (ħin medju 20 ġurnata,

medda 8-57 ijiem) u ħafna ġew solvuti b’ terapija kontinwa. Żewġ pazjenti waqfu Exviera u

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir minħabba ALT elevat, inkluża waħda fuq ethinylestradiol. Tlieta

interrompew Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir għal perjodu minn ġurnata waħda sa sebat

ijiem, inkluża waħda fuq ethinylestradiol. Il-maġġoranza ta' dawn l-elevazzjonijit fl- ALT kienu

temporanji u kkunsidrati bħala relatati ma’ Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Ġeneralment

żidiet fl-ALT ma kienux assoċjati ma' elevazzjonijiet fil-bilirubin. Ċirrożi ma kienx fattur ta' riskju

għall-ALT elevat (ara sezzjoni 4.4).

Elevazzjonijet f’bilirubin tas-serum

Elevazzjonijiet temporanji tal-bilirubin fis-serum (il-biċċa l-kbira indiretti) ġew osservati f’individwi li

kienu qed jirċievu Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir b’ribavirin, relatati mal-inibizzjoni ta’

trasportaturi ta’ bilirubin OATP1B1/1B3 minn paritapreviru u emoliżi indotta minn ribavirin. L-

elevazzjonijiet ta’ bilirubin seħħew wara l-bidu tal-kura, laħqu l-ogħla livell sal-Ewwel Ġimgħa tal-

istudju, u ġeneralment riżolvew b’terapija kontinwa. Elevazzjonijiet ta’ bilirubin ma kinux assoċjati

ma’ elevazzjonijiet ta’ aminotransferażi. Il-frekwenza ta’ elevazzjonijiet indiretti ta’ bilirubin kienet

aktar baxxa fost l-individwi li ma ngħatawx ribavirin.

Reċipjenti ta’

trapjant tal-fwied

Il-profil tas-sigurtà globali, f’pazjenti sottoposti għal trapjant tal-fwied li huma infettati b'HCV u li

kienu amministrati Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u ribavirin (minbarra l-mediċinali

immunosoppressanti tagħhom ) kien simili għal suġġetti kkurati b’Exviera u

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u ribavirin fil-fażi provi kliniċi 3, għalkemm xi reazzjonijiet avversi

kienu żdiedu fil-frekwenza. 10 individwi(29.4 %) kellhom mill-inqas linja ta’ bażi waħda ta’

emoglobina

ta' anqas minn 10 g/dL. 10 individwi minn 34 (29.4 %) kellhom doża ta' ribavirin

modifikata minħabba tnaqqis fl-emoglobina u 2.9 % (1/34) kellhom interruzzjoni ta' ribavirin. Tibdil

fid-doża ta’ ribavirin ma kellux impatt fuq r-rati ta' SVR. 5 individwi kellhom bżonn erythropoietin, li

lkoll bdew ribavirin bid-doża tal-bidu ta' 1000 sa 1200 mg kuljum. Ebda suġġett ma rċieva trasfużjoni

tad-demm.

Pazjenti ko-infettati b’HIV/HCV

Il-profil ta’ sigurtà globali f’individwi ko-infettati b’HCV/HIV-1 kien simili għal dak osservat

f'individwi infettati b'HCV biss. Elevazzjonijiet temporanji fil bilirubin totali > 3 x ULN (l-aktar

indiretti) seħħew f’17 (27.0 %) –il individwu; 15 minn dawn l-individwi kienu qed jirċievu atazanavir.

Ebda wieħed mill-individwi b’iperbilirubinimja ma kellu elevazzjonijiet konkomitanti ta'

aminotransferases.

Individwi infettati bil-GT1 bi jew mingħajr ċirrożi b’indeboliment sever tal-kliewi jew mard renali fl-

aħħar stadju (ESRD)

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bi jew mingħajr ribavirin ġew ivvalutati f’68 individwi

b’infezzjoni ta’ ġenotip 1 b'ċirrożi jew mingħajrha li għandhom indeboliment sever tal-kliewi jew

ESRD (ara Sezzjoni 5.1). Il-profil ta’ sigurtà ġenerali f’individwi b’indeboliment sever tal-kliewi kien

simili għal dak li kien osservat fi studji ta’ Fażi 3 preċedenti f’individwi mingħajr indeboliment sever

tal-kliewi, ħlief li proporzjon akbar ta’ individwi jeħtieġu intervent minħabba t-tnaqqis fl-emoglobina

assoċjata ma’ ribavirin. Il-livell medju ta’ emoglobina fil-linja bażi kien ta’ 12.1 g / dL u t-tnaqqis

medju fl-emoglobina fl-aħħar tat-trattament għal individwi li kienu qed jieħdu RBV kien ta’ 1.2 g/dL.

Disgħa u tletin mill-50 individwu li rċivew ribavirin kienu jeħtieġu interruzzjoni ta’ ribavirin, u 11

minn dawn l-individwi kienu wkoll ittrattati b’eritropoetin. Erba’ individwi kellhom livell ta’

emoglobina <8 g/dL. Żewġ individwi rċivew trasfużjoni tad-demm. Avvenimenti avversi ta’ anemija

ma dehrux fit-18-il individwu infettati bil-GT1b li ma rċevewx ribavirin.

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bi jew mingħajr Exviera ġie wkoll evalwat mingħajr ribavirin f’18 -il

pazjent infettati bil-GT1a u GT4; l-ebda avvenimenti avversi ta’ anemija ma dehru f’dawn l-individwi.

Reazzjonijiet Avversi Wara t-Tqegħid fuq is-Suq

Ir-reazzjonijiet avversi ta' wara t-tqegħid fis-suq ġew osservati waqt il-kura b'Eviviera ma' ombitasvir /

paritaprevir / ritonavir b'ribavirin jew mingħajru. Il-frekwenza ta' dawn l-avvenimenti mhix magħrufa.

Ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati mill-Klassi tal-Organi tas-Sistema.

Disturbi fis-sistema immuni

: Reazzjonijiet anafilattiċi.

Disturbi fil-marrara:

Dikompensazzjoni epatika u insuffiċjenza tal-fwied (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà ta Exviera fit-tfal u fl-adolexxenti minn < 18-il sena għadha ma ġietx stabbilita . M'hemmx

tagħrif disponibbli .

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott

mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott

mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni

avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9

Doża eċċessiva

L-ogħla doża waħdanija dokumentata ta’ dasabuvir mogħtija f’voluntiera b’saħħitom kienet ta’ 2 g. Fl-

istudju ma kienu osservati l-ebda reazzjonijiet avversi jew abnormalitajiet tal-laboratorju klinikament

sinifikanti relatati mal-mediċina. F’każ ta’ doża eċċessiva, huwa rrakkomandat li l-pazjent jiġi

ssorveljat għal kwalunkwe sinjal jew sintomu ta’ reazzjonijiet avversi jew effetti u tinbeda kura

sintomatika xierqa immedjatament.

5.

PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1

Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antivirali għal użu sistemiku; antivirali li jaġixxu direttament,

Antivirali b’azzjoni diretta, Kodiċi ATC: J05AP09

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Dasabuvir huwa inibitur non-nucleoside tal-polymerase RNA dipendenti fuq HCV RNA dekodifikat

mill-ġene N5SB, li huwa essenzjali għar-replikazzjoni tal-ġenomu virali.

Ko-amministrazzjoni ta’ dasabuvir ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tikkombina tlett aġenti anti-

virali li jaħdmu b’mod dirett b’ mekkanizmi differenti ta’ kif jaħdmu u profili ta’ reżistenza differenti

sabiex jaħdmu fuq HCV fi stadji differenti tal-ħajja tal-virus. Irreferi għas-sommarju tal-karatteristiċi

tal-prodott ta’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir għal-profil farmakoloġiku tagħhom.

Attività fil-kultura taċ-ċelloli u/jew l-istudji bijokimiċi

L-EC

ta’ dasabuvir kontra razez ta’ ġenotip 1a-H77 u 1b-Con1 f’testijiet fuq kulturi ta’ ċelloli HCV

replikon kien ta’ 7.7 u 1.8 nM, rispettivament. L-attività replikon ta’ dasabuvir kienet mnaqqsa minn

12- sa 13-il darba fil-preżenza ta’ 40% tal-plażma umana. L-EC

medju ta’ dasabuvir kontra replikons

li fihom NS5B minn penil ta’ iżolati ta’ ġenotip 1a u 1b li qatt ma ħadu l-kura qabel fit-testijiet fuq

kulturi ta’ ċelloli HCV replikon kienu 0.77 nM (firxa ta’ 0.4 sa 2.1 nM; n=11) u 0.46 nM (firxa ta’ 0.2

sa 2 nM; n=10), rispettivament F’assaġġi biokimiċi, dasabuvir inibixxa penil ta’ polimerażi ta’ ġenotip

1a u 1b b’valur medju ta’ IC

ta’ 4.2 nM (firxa ta’ 2.2 sa 10.7 nM; n=7).

Il-metabolit M1 ta’ dasabuvir kellu valuri ta’ EC

ta’ 39 u 8 nM meta mqabbel ma’ ġenotip 1a-H77 u

1b-Con1 f’ testijiet ta’ HCV replikon f’kultura taċ-ċelloli, rispettivament, u l- attivita tal-metabolit M1

kientet imnaqqsa minn 3- sa 4- darbiet fil-preżenza ta’ 40% plasma umana. Dasabuvir kellu attivita

mnaqqsa f’testijiet biokemikali kontra NS5B polymerases min ġenotipi HCV 2a, 2b, 3a u 4a (valuri

li jvarjaw min 900 nM sa >20 μM).

Reżistenza

Kultura fiċ-ċellula

Reżistenza mogħtija minn varjanti NS5B, magħżula f’kulturi ta’ ċelloli jew identifikati fi provi kliniċi

ta’ Fażi 2b u 3 kienet ikkaratterizzata fenotipikament fir-replikons ta’ ġenotip 1a jew 1b xierqa.

Fil-ġenotip 1a, is-sostituzzjonijiet C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R, u Y561H

f’HCV NS5B naqqsu s-suxxettibbiltà għal dasabuvir. Fir-replikon tal-ġenotip 1a, l-attività ta’

dasabuvir tnaqqset b’21 sa 32 darba mis-sostituzzjonijiet M414T, S556G jew Y561H; b’152 sa 261

darba mis-sostituzzjonijiet A553T, G554S jew S556R; u b’1472 u 975 darba mis-sostituzzjonijiet

C316Y u Y448H, rispettivament. G558R u D559G/N kienu osservati bħala sostituzzjonijiet emerġenti

għall-kura iżda l-attività ta’ dasabuvir kontra dawn il-varjanti ma setgħetx tiġi evalwata minħabba

kapaċità ta’ replikazzjoni ħażina. Fil-ġenotip 1b, is-sostituzzjonijiet C316N, C316Y, M414T, Y448H,

u S556G f’HCV NS5BV naqqsu s-suxxettibbiltà għal dasabuvir. L-attività ta’ dasabuvir tnaqqset b’5 u

11-il darba minn C316N u S556G, rispettivament; b’46 darba minn M414T jew Y448H; u b’1569

darba minn sostituzzjonijiet C316Y fir-replikon tal-ġenotip 1b. Dasabuvir żamm l-attività sħiħa kontra

r-replikonijiet li fihom is-sostituzzjonijiet S282T fis-sit tat-twaħħil tal-nucleoside, M423T fis-sit l-

aktar baxx tas-saba’ l-kbir, u P495A/S, P496S jew V499A fis-sit ta’ fuq tas-saba’ l-kbir.

Effett ta’ sostituzzjonijiet/polimorfiżmijiet tal-linja bażi ta’ HCV fuq ir-rispons tal-kura

Saret analiżi miġbura tal-individwi b’infezzjoni HCV ta’ ġenotip 1 li kienu kkurati b’dasabuvir,

ombitasvir u paritaprevir bi jew mingħajr ribavirin fi provi kliniċi ta’ Fażi 2b u 3 biex tesplora l-

assoċjazzjoni bejn is-sostituzzjonijiet/polimorfiżmi NS3/4A, NS5A jew NS5B tal-linja bażi u r-riżultat

tal-kura f’dawn il-korsijiet irrakkomandati.

Fil-kampjuni tal-linji bażi tal-ġenotip 1a akbar minn 500 f’din l-analiżi, il-varjanti assoċjati mar-

reżistenza osservati l-aktar frekwentement kienu M28V (7.4%) f’NS5A u S556G (2.9%) f’NS5B.

Q80K, għalkemm polimorfiżmu ferm prevalenti f’NS3 (41.2% tal-kampjuni), jikkonferixxi reżistenza

minima għall-paritaprevir. Varjanti assoċjati mar-reżistenza fil-pożizzjonijiet tal-amino aċidi R155 u

D168 fl-NS3 kienu osservati rarament (anqas minn 1%) fil-linja bażi. Fil-kampjuni tal-linji bażi tal-

ġenotip 1b akbar minn 200 f’din l-analiżi, il-varjanti assoċjati mar-reżistenza osservati l-aktar

frekwentement kienu Y93H (7.5%) f’NS5A u C316N (17.0%) u S556G (15%) f’NS5B. Fid-dawl tar-

rati baxxi ta’ nuqqas viroloġiku osservati bil-korsijiet ta’ kura rrakkomandati għall-individwi infettati

bil-ġenotip 1a u 1b HCV, il-preżenza tal-varjanti fil-linja bażi tidher li għandha ftit impatt fuq il-

probabbiltà li jintlaħaq SVR.

Fi studji kliniċi

Mill-2,510 individwi infettati b’HCV ta’ ġenotip 1 li kienu kkurati b’reġimi li fihom ombitasvir,

paritaprevir, u dasabuvir bi jew mingħajr ribavirin (għal 8, 12, jew 25 ġimgħa) fil-provi kliniċi ta’

Fażi 2b u 3 ikkurati b’korsijiet li fihom ABT-450, ombitasvir, u dasabuvir, bi jew mingħajr ribavirin

(għal 8, 12, jew 24 ġimgħa), total ta’ 74 individwu (3%) esperjenzaw falliment viroloġiku

(primarjament rikaduta wara l-kura). Il-varjanti emerġenti mill-kura u l-prevalenza tagħhom f’dawn il-

popolazzjonijiet ta’ nuqqas viroloġiku huma indikati fit-Tabella 5. Fis-67 individwu infettat bil-

ġenotip 1a, kienu osservati varjanti NS3 f’50 individwu, kienu osservati varjanti NS5A

f’46 individwu, kienu osservati varjanti NS5B f’37 individwu, u kienu osservati varjanti emerġenti

f’kuri fit-3 miri ta’ mediċini fi 30 individwu. Fis-7 individwi infettati bil-ġenotip 1b, kienu osservati

varjanti emerġenti mill-kura f’NS3 f’4 individwi, f’NS5A f’2 individwi, u kemm NS3 kif ukoll NS5A

f’individwu wieħed. L-ebda individwu infettat bil-ġenotip 1b ma kellu varjanti emerġenti għall-kura

fit-3 miri tal-mediċini kollha.

Tabella 5.

Sostituzzjonijiet tal-aċidi amminiċi li joħroġu mill-kura f’analiżi miġbura ta’ Exviera

uombitasvir/paritaprevir/ritonavir, bi u mingħajr korsijiet RBV fi provi kliniċi ta’ Fażi 2b u

Fażi 3 (N=2510)

Mira

Sostituzzjonijiet

tal-amino aċidi emerġenti

a

Ġenotip 1a

N=67

b

% (n)

Ġenotip 1b

N=7

% (n)

V55I

6 (4)

Y56H

9 (6)

42.9 (3)

I132V

6 (4)

R155K

13.4 (9)

D168A

6 (4)

D168V

50.7 (34)

42.9 (3)

D168Y

7.5 (5)

V36A

, V36M

, F43L

, D168H, E357K

< 5%

NS5A

M28T

20.9 (14)

M28V

9 (6)

Q30R

40.3 (27)

Y93H

28.6 (2)

H58D, H58P, Y93N

≤ 5%

NS5B

A553T

6.1 (4)

S556G

33.3 (22)

C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R,

D559G, D559N, Y561H

< 5%

Osservati f’ta’ mill-inqas 2 individwi tal-istess sottotip.

N=66 għall-mira NS5B.

Kienu osservati sostituzzjonijiet flimkien ma’ sostituzzjonijiet emerġenti oħra f’pożizzjoni NS3 R155

jew D168.

Osservati flimkien mal-individwi infettati bil-ġenotip 1b.

Osservati flimkien ma’ 6% (4/67) tal-individwi.

Nota : Il-varjanti li ġejjin kienu magħżula fil-kultura taċ-ċelloli iżda ma kinux emerġenti għall-kura: Varjanti

NS3 A156T fil-ġenotip 1a, u R155Q u D168H fil-ġenotip 1b; varjanti NS5A Y93C/H fil-ġenotip 1a, u

L31F/V jew Y93H flimkien ma’ L28M, L31F/V jew P58S fil-ġenotip 1b; u l-varjanti f’NS5B Y448H fil-

ġenotip 1a, u M414T u Y448H fil-ġenotip 1b.

Persistenza ta’ sostituzzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza

Il-persistenza ta’ sostituzzjonijiet ta’ aċidi amminiċi assoċjati ma’ reżistenza għal dasabuvir,

ombitasvir and paritaprevir f’NS3, NS5A, u NS5B, rispettivament, kienet ivvalutata fl-individwi

infettati bil-ġenotip 1a fil-provi tal-Fażi 2b. Il-varjanti emerġenti għall-kura b’dasabuvir M414T,

G554S, S556G, G558R jew D559G/N f’NS5B kienu osservati f’34 individwu . Il-varjanti emerġenti

għall-kura b’ombitasvir M28T, M28V jew Q30R f’NS5A kienu osservati f’32 individwu. Il-varjanti

emerġenti b’paritaprevir V36A/M, R155K jew D168V f’NS3 kienu osservati f’47 individwu.

F’32 individwu kienu osservati l-varjanti emerġenti għall-kura b’ombitasvir M28T, M28V jew Q30R

f’NS5A. F’34 individwu kienu osservati l-varjanti emerġenti għall-kura b’dasabuvir M414T, G554S,

S556G, G558R jew D559G/N f’NS5B.

Il-varjanti ta’ NS3 V36A/M u R155K u l-varjanti ta’ NS5B M414T u S556G baqgħu identifikabbli

wara l-kura fit-48 Ġimgħa, filwaqt li l-varjant ta’ NS3 D168V u l-varjanti NS5B l-oħra kollha ma

kinux osservati wara l-kura fit-48 Ġimgħa. Il-varjanti emerġenti għall-kura kollha fl-NS5A baqgħu

identifikabbli wara l-kura fit-48 Ġimgħa. Minħabba r-rati SVR għoljin fil-ġenotip 1b, ix-xejriet fil-

persistenza ta’ varjanti emerġenti għall-kura f’dan il-ġenotip ma setgħux jiġu stabbiliti.

In-nuqqas ta’ detezzjoni ta’ virus li fih sostituzzjoni assoċjata mar-reżistenza ma jindikax li l-virus

reżistenti m’għadux preżenti f’livelli klinikament sinifikanti. L-impatt kliniku fit-tul tal-emerġenza

jew persistenza ta’ virus li għandu sostituzzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza għal Exviera u

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir fuq kura fil-futur mhuwiex magħruf.

Reżistenza inkroċjata

Hija mistennija reżistenza inkroċjata fost l-inibituri NS5A, l-inibituri protease NS3/4A, u l-inibituri

NS5B non-nucleoside skont il-klassi. L-impatt ta’ esperjenza ta’ kura preċedenti b’dasabuvir,

ombitasvir jew ABT-450 fuq l-effikaċja ta’ inibituri oħrajn ta’ NS5A, inibituri proteażi ta’ NS3/4A,

jew inibituri NS5B ma ġiex studjat.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja u sigurtà ta’ Exviera f’kombinazzjoni ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bi jew

mingħajr ribavirin ġew evalwati fi tmien provi kliniċi ta’ Fażi 3, inklużi żewġ provi esklussivament

f’individwi b’ċirrożi ikkumpensata (Child-Pugh A), f’iktar minn 2,360 individwu b’infezzjoni tal-

epatite Ċ kronika ta' ġenotip 1 kif imqassra f’Tabella 6.

Tabella 6.

Provi ta’ Fażi 3 globali multiċentrali mwettqa b’Exviera u

ombitasvir/paritaprevir/ritonavirbi jew mingħajr ribavirin (RBV).

Prova

1

Numru ta’

individiwi kkurati

Ġenotip HCV

(GT)

Sommarju tad-disinn tal-istudju

3

Naïve għall-kura, mingħajr ċirrożi

SAPPHIRE I

Fergħa A: Exviera u

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

Fergħa B: Plaċebo

PEARL III

GT1b

Fergħa A: Exviera u

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

Fergħa B: Exviera u

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

PEARL IV

GT1a

Fergħa A: Exviera u

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Fergħa B: Exviera u

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

+ RBV

GARNET

(tikketta miftuħa)

GT1b

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

(8 ġimgħat)

B’esperjenza ta’ peginterferon+ribavirin

5

, mingħajr ċirrożi

SAPPHIRE II

Fergħa A: Exviera u

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

Fergħa B: Plaċebo

PEARL II

(tikketta miftuħa)

GT1b

Fergħa A: Exviera u

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +RBV

Fergħa B: Exviera u

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Naïve għall-kura u b’esperjenza ta’ peginterferon+ribavirin , b’ċirrożi kkumpensata

TURQUOISE II

(tikketta miftuħa)

Fergħa A: Exviera u Isem Kummerċjali +

(12-il ġimgħa)

Fergħa B: Exviera u

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

+ RBV

(24-il ġimgħa)

TURQUOISE III

(tikketta miftuħa)

GT1b

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

(12 il-ġimgħa)

Fi-tmien provi kollha, id-doża ta’ Exviera kienet 250 mg darbtejn kuljum u d-doża ta’ombitasvir/

paritaprevir/ ritonavir kienet 25/150/100 mg darba kuljum. Għal individwi li rċevew ribavirin, id-doża

ta’ ribavirin kienet 1000 mg kuljum għal individwi li jiżnu anqas minn 75 kg jew 1200 mg kuljum

għal individwi li jiżnu 75 kg jew aktar.

Rispons viroloġiku sostnut (SVR) kien il-punt ta’ tmiem primarju biex tiġi ddeterminata r-rata ta’ kura

HCV fl-istudji tal-Fażi 3 u kien iddefinit bħala HCV RNA mhux skopert 12-il ġimgħa wara tmiem il-

kura (SVR12). Il-perjodu ta’ kura kien fiss f’kull prova u ma kienx iggwidat mil-livelli HCV RNA tal-

individwi (l-ebda algoritmu ggwidat mir-rispons). Il-valuri HCV RNA fil-plażma tkejlu matul il-provi

kliniċi permezz tat-test COBAS TaqMan HCV (verżjoni 2.0), għall-użu mas-Sistema High Pure

(minbarra GARNET fejn intuża COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV Test v2.0). Is-sistema ta’

analiżi High Pure kellha limitu aktar baxx ta’ kwantifikazzjoni (LLOQ) ta’ 25 IU għal kull mL u l-

analiżi AmpliPrep kellha LLOQ ta’ 15 IU għal kull mL.

Provi kliniċi f’adulti naïve għall-kura

SAPPHIE-I - ġenotip 1,‘naïve’għall-kura

, mingħajr ċirrożi

Disinn:

‘randomised’, ‘multicentre’ globali, ‘double-blind’, ikkontrollat bil-plaċebo

Trattament:

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir b'ribavirin ibbażat fuq il-piż għal 12-il

ġimgħa

Il-pazjenti kkurati (N=631) kellhom età medja ta’ 52 sena (medda: 18 sa 70), 54.5% kienu rġiel; 5.4%

kienu Suwed; 15.2% kellhom storja ta’ dipressjoni jew disturb bipolari; 79.1% kellhom HCV RNA fil-

linja bażi ta’ mill-anqas 800,000 IU/mL; 15.4% kellhom fibrożi portali (F2) u 8.7% kellhom fibrożi li

tgħaqqad (F3); 67.7% kellhom infezzjoni tal-ġenotip 1a ta’ HCV; 32.3% kellhom infezzjoni tal-

ġenotip 1b HCV.

Tabella 7

SVR12 għal individwi naïve għall-kura, infettati bil-ġenotip 1 f’SAPPHIRE-I

Riżultat tal-kura

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

ma’ RBV għal 12-il ġimgħa

n/N

%

95% CI

SVR12 Globali

456/473

96.4

94.7, 98.1

Ġenotip 1a HCV

308/322

95.7

93.4, 97.9

Ġenotip 1b HCV

148/151

98.0

95.8, 100.0

Riżultat ta’ pazjenti mingħajr SVR12

Kura VF

1/473

Rikaduta

7/463

Oħrajn

9/473

.

HCV ≥ 25 IU/mL ikkonfermata wara HCV RNA < 25 IU/mL waqt il-kura, żieda ta’ 1 log

IU/mL

ikkonfermata fl-RNA tal-HCV minn nadir, jew RNA tal-HCV persistentament ≥ 25 IU/mL b’ta’ mill-inqas 6

ġimgħat ta’ kura.

b. Oħrajn jinkludu twaqqif kmieni tal-mediċina mhux minħabba falliment viroloġiku u valuri nieqsa fl-HCV

RNA fit-tieqa SVR12.

L-ebda individwu b’infezzjoni tal-ġenotip 1b HCV ma esperjenza nuqqas viroloġiku fil-kura u

individwu wieħed b’infezzjoni tal-ġenotip 1b HCV esperjenza rikaduta.

PEARL-III – ġenotip 1b, naïve għall-kura, mingħajr ċirrożi

Disinn:

‘randomised’, ‘multicentre’ globali, double-blind, kkontrollat minn reġim

Kura:

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir mingħajr ribavirin jew ribavirin ibbażat

fuq il-piż għal 12-il ġimgħa

Il-pazjenti kkurati (N=419) kellhom età medja ta’ 50 sena (medda: 19 sa 70); 45.8% kienu rġiel; 4.8%

kienu Suwed; 9.3% kellhom storja ta’ dipressjoni jew disturb bipolari; 73.3% kellhom linja bażi ta’

RNA tal-HCV ta’ mill-inqas 800,000 IU/mL; 20.3% kellhom fibrożi portali (F2) u 10.0% kellhom

fibrożi li tgħaqqad (F3)

Tabella 8

SVR12 għal individwi naïve għall-kura, infettati bil-ġenotip 1b f’PEARL III

Riżultat ta’ kura

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

għal 12-il ġimgħa

B’RBV

Mingħajr RBV

n/N

%

95% CI

n/N

%

95% CI

SVR12 Globali

209/210

99.5

98.6, 100.0

209/209

98.2, 100.0

Riżultat ta’ pazjenti mingħajr SVR12

Kura VF

1/210

0/209

Rikaduta

0/210

0/209

Oħrajn

0/210

2/209

PEARL-IV– ġenotip 1a, naïve għall-kura, mingħajr ċirrożi

Disinn:

‘randomised’, ‘multicentre’ globali, ‘double-blind’, kkontrollat minn reġim

Trattament:

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir mingħajr ribavirin jew ribavirin ibbażat

fuq il-piż għal 12-il ġimgħa

Il-pazjenti kkurati (N=305) kellhom età medja ta’ 54 sena (medda: 19 sa 70), 65.2% kienu rġiel;

11.8% kienu Suwed; 20.7% kellhom storja ta’ dipressjoni jew disturb bipolari; 86.6% kellhom livelli

ta’ HCV RNA fil-linja bażi ta’ mill-anqas 800,000 IU/mL; 18.4% kellhom fibrożi portali (F2) u 17.7%

kellhom fibrożi li tgħaqqad (F3).

Tabella 9

SVR12 għal individwi naïve għall-kura, infettati bil-ġenotip 1b f’PEARL IV

Riżultat ta’ kura

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir għal 12-il ġimgħa

B’RBV

Mingħajr RBV

n/N

%

95% CI

n/N

%

95% CI

SVR12 Globali

97/100

97.0

93.7, 100.0

185/205

90.2

86.2, 94.3

Riżultat ta’ pazjenti mingħajr SVR12

Kura VF

1/100

6/205

Rikaduta

1/98

10/194

Oħrajn

1/100

4/205

GARNET - Ġenotip 1b, Trattament naïve mingħajr ċirrożi

Disinn:

tikketta miftuħa, fergħa waħda, multiċentriku globali

Trattament:

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir għal 8 ġimgħat

Il-pazjenti kkurati (N = 166) kellhom età medjana ta’ 53 sena (medda: 22-82); 56.6% kienu nisa; 3.0%

kienu Ażjatiċi; 0.6% kienu Suwed; 68.5% kellhom IL28B ġenotip mhux CC; 7.2% kellhom livelli ta’

HCV RNA fil-linja bażi ta’ mill-anqas 6,000,000 IU għal kull ml; 9% kellhom fibrożi avvanzata (F3)

u 98.2% kellhom infezzjoni tal-ġenotip 1b HCV (kull individwu kellu ġenotip infezzjoni b’1a, 1d, u

Tabella 10. SVR12 għal individwi naïve għall-kura infettati b’Ġenotip 1b mingħajr ċirrożi

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir għal 8 ġimgħat

n/N (%)

160/163 (98.2)

95% CI

96.1, 100.0

F0-F1

138/139 (99.3)

9/9 (100)

13/15 (86.7)

a. Ikkalkulat bl-użu tal-approssimazzjoni normali għad-distribuzzjoni binomjali

b. pazjent 1 twaqqaf minħabba nuqqas ta’ konformità

c. Rikaduta f’2/15 il-pazjent (kkonfermat HCV RNA ≥ 15 IU / mL wara t-trattament qabel jew matul it-tieqa

SVR12 fost individwi b’HCV RNA <15 IU / mL bl-aħħar osservazzjoni b’mill-inqas 51-il jum ta’ trattament).

Provi kliniċi f’adulti bl-esperjenza b’ peginterferon+ribavirin

SAPPHIRE-II – ġenotip

1, li esperjenzaw pegIFN+RBV , bla

irrożi

Disinn:

‘randomised’, ‘multicentre’ globali, ‘double-blind’, ikkontrollat bil-plaċebo

Trattament:

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir b'ribavirin ibbażat fuq il-piż għal 12-il

ġimgħa

Il-pazjenti kkurati (N=394) kellhom età medja ta’ 54 sena (medda: 19 sa 71); 49.0% kienu pazjenti li

ma rrispondew xejn preċedentement għal pegIFN/RB; 21.8/% kienu pazjenti li preċedentement

irrispondew b’mod parzjali għal pegIFN/RBV, u 29.2% kienu pazjenti li preċedentement irkadew għal

pegIFN/RBV; 57.6% kienu rġiel; 8.1% kienu Suwed; 20.6% kellhom storja ta’ dipressjoni jew disturbi

bipolari; 87.1% kellhom livelli ta’ HCV RNA fil-linja bażi ta’ mill-anqas 800,000 IU għal kull mL;

17.8% kellhom fibrożi portali (F2) u 14.5% kellhom fibrożi li tgħaqqad (F3); 58.4 % kellhom

infezzjoni tal-ġenotip 1a HCV; 41.4% kellhom infezzjoni tal-ġenotip 1b HCV.

Tabella 11.

SVR12 għal individwi li esperjenzaw peginterferon+ribavirin, infettati bil-ġenotip 1

f’SAPPHIRE-II

Riżultat ta’ kura

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

ma’ RBV għal 12-il ġimgħa

n/N

%

95% CI

SVR12 Globali

286/297

96.3

94.1, 98.4

Ġenotip 1a HCV

166/173

96.0

93.0, 98.9

Pazjent li ma kellu ebda rispons qabel

pegIFN/RBV

83/87

95.4

91.0, 99.8

Pazjent li kellu rispons parzjali qabel

pegIFN/RBV

36/36

100.0, 100.0

Pazjent li rkada qabel pegIFN/RBV

47/50

94.0

87.4, 100.0

Ġenotip 1b HCV

119/123

96.7

93.6, 99.9

Pazjent li ma kellu ebda rispons qabel

pegIFN/RBV

56/59

94.9

89.3, 100.0

Pazjent li kellu rispons parzjali qabel

pegIFN/RBV

28/28

100.0, 100.0

Pazjent li rkada qabel pegIFN/RBV

35/36

97.2

91.9, 100.0

Riżultat ta’ pazjenti mingħajr SVR12

Kura VF

0/297

Rikaduta

7/293

Oħrajn

4/297

L-ebda individwu b’infezzjoni tal-ġenotip 1b HCV ma esperjenza nuqqas viroloġiku fil-kura u 2

individwi b’infezzjoni tal-ġenotip 1b HCV esperjenzaw rikaduta.

PEARL-II – ġenotip 1b, li esperjenzaw pegIFN+RBV , bla

irrożi

Disinn:

‘randomised’, ‘multicentre’ globali, ‘open-label’, ikkontrollat minn reġimen

Trattament:

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir mingħajr ribavirin jew ribavirin ibbażat

fuq il-piż għal 12-il ġimgħa

Il-pazjenti kkurati (N=179) kellhom età medja ta’ 57 sena (medda: 26 sa 70); 35.2% kienu persuni li

ma tawx risposta għal pegIFN/RBV qabel; 28.5% kienu taw risposta parzjali għal pegIFN/RBV,

36.3% kienu rikadew wara pegIFN/RBV; 54.2% kienu rġiel; 3.9% kienu Suwed; 12.8% kellhom storja

ta’ dipressjoni jew disturb bipolari; 87.7% kellhom linja bażi ta’ livelli ta’ RNA tal-HCV ta’ mill-inqas

800,000 IU/mL; 17.9% kellhom fibrożi portali (F2) u 14.0% kellhom fibrożi li tgħaqqad (F3).

Tabella 12.

SVR12 għal individwi li esperjenzaw kura, infettati bil-ġenotip 1b f’PEARL II

Riżultat ta’ kura

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

għal 12-il ġimgħa

B’RBV

Mingħajr RBV

n/N

%

95% CI

n/N

%

95% CI

SVR12 Globali

86/88

97.7

94.6, 100.0

91/91

95.9, 100.0

Pazjent li ma kellu ebda rispons

qabel pegIFN/RBV

30/31

96.8

90.6, 100.0

32/32

89.3, 100.0

Pazjent li kellu rispons parzjali

qabel pegIFN/RBV

24/25

96.0

88.3, 100.0

26/26

87.1, 100.0

Pazjent li rkada qabel

pegIFN/RBV

32/32

89.3, 100.0

33/33

89.6, 100.0

Riżultat ta’ pazjenti mingħajr SVR12

Kura VF

0/88

0/91

Rikaduta

0/88

0/91

Oħrajn

2/88

0/91

Prova klinika f’individwi b’ċirrożi kkumpensata

TURQUOISE-II–naïve g

all-kura jew pegIFN + RBV esperjenzat b'ċirrożi kkumpensata

Disinn:

‘randomised’, ‘multicentre’ globali, ‘open-label’

Trattament:

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir b’ ribavirin ibbażat fuq il-piż għal 12-il

ġimgħa jew 24 ġimgħa.

Il-pazjenti kkurati (N=380) kellhom età medja ta’ 58 sena (medda: 21 sa 71); 42.1% kienu naïve għall-

kura; 36.1% kienu pazjenti li preċedentement ma rrispondewx għal pegIFN/RBV; 8.2% kienu pazjenti

li rrispondew b’mod parzjali għal pegIFN/RBV, 13.7% kienu pazjenti li preċedentement irkadew għal

pegIFN/RBV; 70.3% kienu rġiel; 3.2% kienu Suwed; 14.7% kellhom għadd ta’ plejtlits ta’ anqas minn

90 x 10

/L; 49.7% kellhom albumin anqas 40 g/L; 86.1% kellhom livelli ta’ HCV RNA fil-linja bażi

ta’ mill-anqas 800,000 IU/mL; u 24.7% kellhom storja ta’ dipressjoni jew disturb bipolari; 68.7 %

kellhom infezzjoni tal-ġenotip 1a HCV; 31.3% kellhom infezzjoni tal-ġenotip 1b HCV.

Tabella 13.

SVR12 għall-individwi infettati bil-ġenotip 1 b’ċirrożi kkumpensata li kienu naïve

għall-kura jew ikkurati preċedentement b’pegIFN/RBV

Riżultat ta’ kura

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

ma’ RBV

12 Ġimgħa

24 Ġimgħa

n/N

%

CI

a

n/N

%

CI

a

SVR12 Globali

191/208

91.8

87.6, 96.1

166/172

96.5

93.4, 99.6

Ġenotip 1a HCV

124/140

88.6

83.3, 93.8

115/121

91.2, 98.9

Naïve għall-kura

59/64

92.2

53/56

94.6

Pazjenti li ma kellhom

40/50

80.0

39/42

92.9

97.5% intervall ta’ kunfidenza jintuża għall-punti ta’ tmiem tal-effikaċja primarja (rata SVR12 globali);

jintużaw 95% intervalli ta’ kunfidenza għal punti ta’ tmiem addizzjonali tal-effikaċja (rati SVR12 fl-

individwi infettati bil-ġenotip 1a u 1b HCV).

Rati ta’ rikaduta f’individwi ta’ GT1 I u

ċ

irrożi b'valuri tal-linja bażi tal-laboratorju huma ppreżentati

f’Tabella 14.

Tabella 14. TURQUOISE-II: rati ta' rikaduta minn valuri bażiċi tal-laboratorju wara 12 u 24

ġimgħa ta’ kuraf'individwi b’infezzjoni ta’ ġenotip 1a u ċirrożi kkumpensata

Exviera u

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

ma’ RBV

fergħa ta’ 12-il ġimgħa

Exviera u

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

ma’ RBV

fergħa ta’ 24 ġimgħa

Numru li Rrrispondew Fl-

Aħħar Tal-kura

AFP* < 20ng/ml, plejtlets ≥ 90 x 10

/L, U albumin ≥ 35 g/L qabel il-kura

Iva (għal kull tliet

parametri elenkati hawn

fuq)

1/87 (1%)

0/68 (0%)

Le (għal kwalinkwa

parametru elenkat hawn

fuq)

10/48 (21%)

1/45 (2%)

* AFP= serum alpha fetoprotein

F’suġġetti bi tliet valuri tal-linja bażi tal-laboratorju kollha favorevoli (AFP < 20 ng/mL, plejtlets ≥ 90

x 10

/L, u albumina ≥ 35 g/L), rati ta' rikaduta kienu simili f'suġġetti kkurati għal 12 jew 24 ġimgħa.

TURQUOISE-III:

naïve g

all-kura jew pegIFN + RBV esperjenzat- b'ċirrożi kkumpensata

Disinn:

‘randomised’, ‘multicentre’ globali, ‘open-label’

Trattament:

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir mingħajr ribavirin għal 12-il ġimgħa.

60 pazjent kienu randomizzati u trattati, u 60/60 (100%) kisbu SVR12. Karatteristiċi ewlenin huma

murija hawn taħt.

ebda rispons qabel

pegIFN/RBV

Pazjenti li kellhom rispons

parzjali qabel

pegIFN/RBV

11/11

10/10

Pazjenti li rkadew qabel

pegIFN/RBV

14/15

93.3

13/13

Ġenotip 1b HCV

67/68

98.5

95.7, 100

51/51

93.0, 100

Naïve għall-kura

22/22

18/18

Pazjenti li ma kellhom

ebda rispons qabel

pegIFN/RBV

25/25

20/20

Pazjenti li kellhom rispons

parzjali qabel

pegIFN/RBV

85.7

Pazjenti li rkadew qabel

pegIFN/RBV

14/14

10/10

Riżultat ta’ pazjenti

mingħajr SVR12

Kura VF

1/208

3/172

Rikaduta

12/203

1/164

Oħrajn

4/208

2/172

1.21

Tabella 15. Demografiji ewlenin f’ TURQUOISE-III

Karatteristiċi

N=60

Eta, snin medja (firxa)

60.5 (26-78)

Sess maskil, n (%)

37 (61)

Qabel it-trattament ta’ HCV:

naïve, n (%)

27 (45)

Peg-IFN + RBV, n (%)

33 (55)

Linja bażi ta’ albumina, medja g/L

40.0

<35, n (%)

10 (17)

>35, n (%)

50 (83)

Linja bażi tal-għadd ta’ plejtlits, medja (x10

132.0

< 90, n (%)

13 (22)

> 90, n (%)

47 (78)

Analiżi miġbura ta’ provi kliniċi

Durabbiltà tar-rispons

Globalment, 660 individwu fil-provi kliniċi tal-Fażi 2 u 3 kellhom riżultati HCV RNA kemm għall-

punti ta’ tmien SVR12 kif ukoll SVR24. Fost dawn l-individwi, il-valur imbassar pożittiv ta’ SVR12

fuq SVR24 kien 99.8%.

Analiżi tal-effikaċja miġbura

Fi provi kliniċi ta’ Fażi 3, 1075 individwu (inkluż 181 b’ċirrożi kkumpensata) rċevew il-kors

irrakkomandat (ara sezzjoni 4.2). Tabella 16 turi r-rati SVR għal dawn l-individwi.

F’individwi li rċevew ir-reġim irrakkomandat, 97% laħqu SVR globali (fost liema 181 individwu

b’ċirrożi kkumpensata laħqu 97% SVR), filwaqt li 0.5% esperjenzaw avvanz viroloġiku u 1.2%

esperjenzaw rikaduta wara l-kura.

Tabella 16.

Rati SVR12 għal korsijiet ta’ kura rrakkomandati mill-popolazzjoni tal-pazjenti

Ġenotip 1b HCV

Exviera u

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Ġenotip 1a HCV

Exviera u

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

ma’ RBV

Mingħajr

ċirrożi

B’ċirrożi

kkumpensata

Mingħajr

ċirrożi

B’ċirrożi

kkumpensata

Tul tal-kura

12-il ġimgħa

12-il ġimgħa

12-il ġimgħa

24ġimgħa*

Naïve għall-kura

100% (210/210)

100% (27/27)

96% (403/420)

95% (53/56)

Li esperjenzaw kura

100% (91/91)

100% (33/33)

96% (166/173)

95% (62/65)*

Qabel ma rkadew

100% (33/33)

100% (3/3)

94% (47/50)

100% (13/13)

Qabel rispons

parzjali

100% (26/26)

100% (5/5)

100% (36/36)

100% (10/10)

Qabel l-ebda rispons

100% (32/32)

100% (7/7)

95% (83/87)

93% (39/42)

Fallimenti oħra b

pegIFN/RBV

100% (18/18)

TOTAL

100% (301/301)

100% (60/60)

96% (569/593)

95% (115/121)

+ Tipi oħra ta’ fallimenti ta’ pegIFN/RBV jinkludu każijiet li ma rrispondewx għat-trattament, rikaduta/avvanz

jew falliment ieħor ta’ pegIFN li kienu inqas iddokumentati sew.

Impatt ta’ ribavirin f’aġġustament tad-doża fuq probabbiltà ta’ SVR

Fi provi kliniċi tal-Fażi 3, 91.5% tal-individwi ma kellhomx bżonn doża ta’ aġġustamenti fid-doża ta’

ribavirin matul it-terapija. Fi 8.5% tal-individwi li kellhom aġġustament fid-doża ta’ ribavirin matul it-

terapija, ir-rata ta’ SVR (98.5%) kienet komparabbli għall-individwi li żammew id-doża ta’ bidu ta’

ribavirin tagħhom matul il-kura.

TURQUOISE-I: naïve

għall-kura jew pegIFN + RBV-esperjenzat b'HCV GT1 jew GT4/HIV-1

koinfezzjoni, mingħajr ċirrożi jew b'ċirrożi kkumpensata

Disinn:

‘randomised’, ‘multicentre’ globali, ‘open-label’

Trattament:

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir b'Eviviera jew mingħajrha mgħotiha flimkien ma’

'ribavirin ibbażat fuq il-piż jew le għal 12 jew 24 ġimgħa

Ara sezzjoni 4.2 għal rakkomandazzjonijiet ta’ dożaġġ f’pazjenti b’ ko-infezzjoni ta’ HCV/HIV. L-

individwi kienu fuq kors ta’ terapija antiretrovirali (ART) HIV-1 li tinkludi ritonavir imsaħħaħ

b’atazanavir jew raltegravir, dolutegravir (Parti 2 biss), jew darunavir (Parti 1b u Parti 2 GTr biss),

amministrati fl-istess ħin b’sinsla ta’ tenofovir + emtricitabine jew lamivudine. Parti 1 ta l-istudju

kienet ko-orti pilota Fażi 2 li tikkonsisti f'2 partijiet, Parti 1a (63 suġġetti) u Parti 1b (22 suġġetti). Il-

Parti 2 kienet ko-orti ta' Fażi 3 li tikkonsisti minn 233 suġġett.

Fil-Parti 1a, is-suġġetti kollha rċevew Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir b'ribavirin għal 12

jew 24 ġimgħa. Individwi kkurati (N=63) kellhom medja ta’ età ta’ 51-il sena (medda 31 sa 69); 24%

kienu Suwed 19% kellhom ċirrożi kkumpensata; 67% kienu naive għall-kura; 33% fallew qabel il-

kura bi pegIFN/RBV; 89% kellhom infezzjoni tal-ġenotip 1a HCV.

Fil-Parti 1b, is-suġġetti kollha rċevew Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ma' ribavirin għal

12-il ġimgħa. Individwi ttrattati (N = 22) kellhom età medjana ta' 54 sena (medda minn 34 sa 68); 41%

kienu l-Iswed; 14% kellhom ċirrożi kkumpensata; 86% ma kinux irċivew trattamenti għall-HCV; 14%

ma rnexxielhomx jieħdu trattament minn qabel b 'pegIFN / RBV; 68% kellhom infezzjoni b'HCV

ġenotip 1a.

Fil-Parti 2, suġġetti b'HCV GT1 irċevew Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir b'ribavirin jew

mingħajru għal 12 jew 24 ġimgħa. Suġġetti b'HCV GT4 irċivew ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ma'

ribavirin għal 12 jew 24 Ġimgħa. Individwi ttrattati (N = 233) kellhom età medjana ta' 49 sena (firxa:

26-69); 10% kienu l-Iswed; 12% kellhom ċirrożi kkumpensata; 66% ma kellhomx kura; 32% kienu

fallew trattament minn qabel b'pegIFN/RBV; 2% kienu fallew trattament minn qabel b' sofosbuvir.

It-Tabella 17 turi l-analiżi primarja tal-effikaċja ta' SVR12 imwettqa fuq individwi b' ko-infezzjoni

HCV GT1/HIV-1 li rċeviet kors rakkomandat fil-Parti 2 tal-istudju TURQUOISE-I

Tabella 17.

Valutazzjoni SVR12 Primarja għall-Parti 2, Suġġetti b'HCV GT1/HIV-1 ko-

infezzjoni fit-TURQUOISE

Tabella 17.

SVR12 għal individwi bi ko-infezzjoni ta’ HIV-1 fi TURQUOISE-I

Endpoint

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bi u mingħajr

ribavirin ghal

12 or 24 Gimgħa

N =

200

a

SVR12, n/N (%) [95% CI]

194/200 (97.0) [93.6, 98.6]

Rizultat ghall-individwi li ma kisbux

SVR12

Fuq kura virologiku falluta

Rikaduta wara l-kura

Oħrajn

Tinkludi s-suġġetti kollha ta 'HCV GT1 fil-Parti 2 esklużi l-individwi ta' l-Arm G li ma rċevewx kors

rakkomandat.

Tinkludi individwi li waqfu minħabba avveniment avvers, mitluf għal segwitu jew irtirar tas-suġġetti, u

suġġetti b'infezzjoni mill-ġdid

Analiżi tal-effikaċja mwettqa fuq partijiet oħra tal-istudju wrew rati ta’ SVR12 simili ħafna. Fil-Parti

1a, SVR12 inkiseb b'29/31 (93.5%) suġġetti fuq il-fergħa ta' 12-il ġimgħa (95% CI: 79.3% - 98.2%) u

minn 29/32 (90.6%) suġġetti fuq il-ġimgħa 24 95% CI: 75.8% - 96.8%). Kien hemm 1 rikaduta fid-

fergħa ta' 12-il ġimgħa u 1 falliment viroloġiku waqt it-trattament fil-fergħata' 24 ġimgħa. Fil-Parti 1b,

SVR12 inkiseb b'22/22 (100%) suġġetti (95% CI: 85.1%, 100%). Fil-Parti 2, SVR12 inkiseb minn

27/28 (96.4%) suġġetti b' ko-infezzjoni ta’ HCV GT4 / HIV-1 (95% CI: 82.3%, 99.4%) mingħajr

fallimenti viroloġiċi.

Ir-rati ta’ SVR12 f’individwi b’ko-infezzjoni ta’ HCV/HIV-1 kienu konsistenti ma’ r-rati ta’ SVR12

fil-provi kliniċi ta’ fa

3 ta’ individwi mono-infettati b’HCV.

CORAL-I: trattament-naïve

jew esperjenzat b’ pegIFN +RBV, infettat b’GT 1 jew GT4, mill-inqas 3

xhur wara t-trapjant tal-fwied jew 12-il xahar wara t-trapjant renali

Disinn:

'randomised’, ‘multicentre globali’, ‘open-label’

Kura:

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir għal 12 jew 24 ġimgħa b'ribavirin jew

mingħajrha (doża magħżula mill-investigatur) għall-infezzjoni GT1 u GT4

F'suġġetti li kellhom trapjant tal-fwied, l-ebda ċirrożi u l-infezzjoni GT1, il-pazjenti ngħataw doża ta'

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir għal 12-24 ġimgħa, bi jew mingħajr RBV. Suġġetti b’’

trapjanti tal-fwied u b'ċirrożi ġew dożati b'Eviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ma' RBV (GT1a

għal 24 ġimgħa [n=4], GT1b għal 12-il ġimgħa [n=2]). Is-suġġetti b'trasplant tal-kliewi u mingħajr

ċirrożi ġew dożati għal 12-il ġimgħa (b'RBV għal GT1a [n=9], mingħajr RBV għal GT1b [n=3]).

Suġġetti bi trapjant tal-fwied u b’infezzjoni GT4 ġew dożati b'ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ma'

RBV (mhux ċirrotiċi għal 12-il ġimgħa [n=2] u ċirrotiċi għal 24 ġimgħa [n=1]. Id-doża ta' ribavirin

ġiet individwalizzata fid-diskrezzjoni ta' l-investigatur, b'aktar suġġetti li jirċievu 600 sa 800 mg bħala

doża tal-bidu, u ħafna mill-individwi li wkoll jirċievu 600 sa 800 mg kuljum fit-tmiem tal-kura

.

Total ta' 129 suġġett ġew ittrattati, 84 bi GT1a, 41 bi GT1b, 1 bi GT1 oħrajn, 3 b'infezzjoni ta' GT4.

B'mod ġenerali, 61% kellhom stadju ta 'fibrożi F0-F1, 26% F2, 9% F3, u 4% F4. 61% kellhom

esperjenza ta' trattament għal l-HCV qabel it-trapjant. Għal medikazzjoni immunosoppressiva, ħafna

mill-individwi kienu qed jieħdu tacrolimus (81%), filwaqt li l-bqija jieħdu cyclosporine.

Fost is-suġġetti GT1 kollha li b’trapjant tal-fwied wara, 111/114 (97.4%) kisbu SVR12; b'2 trattament

ta 'wara l-irkadar u 1 avvanz fit-trattament. Fost is-suġġetti GT1 b’trapjant tal-kliewi wara, 9/12

(75%) kisbu SVR12; madankollu, ma kienx hemm fallimenti viroloġiċi. It-3suġġetti kollha (100%)

b'infezzjoni ta' GT 4 b’trapjant tal-fwied wara kisbu SVR12.

Provi kliniċi f’individwi li qegħdin jirċievu terapija ta’ sostituzzjoni ta’ opjojdi

F’fażi 2, multiċentriku, open-label, studju b’fergħha waħda, 38 li kienu naïve għal-kura jew

esperjenzati bil-kura ta’ pegIFN/RBV, individwi mhux biċ-ċirrożi bl-infezzjoni tal-ġenotip 1 li kienu

fuq doża stabbli ta’ methadone (N=19) jew buprenorphine +/- naloxone (N=19) irċevew 12-il ġimgħa

ta’ Viekirax u dasabuvir ma’ ribavirin. Individwi kkurati kellhom età medja ta’ 51 sena (medda: 26 sa

64); 65.8% kienu kienu rġiel u 5.3% kienu Suwed. Il-maġġoranza (86.8%) kellhom livelli ta’ HCV

RNA tal-linja ta’ bażi ta' mill-inqas 800,000 IU / mL u l-maġġoranza (84.2%) kellhom infezzjoni tal-

ġenotip 1a; 15.8% kellhom fibrożi portali (F2) u 5.3% kellhom fibrożi li tgħaqqad (F3); u 94.7% kienu

naïve qabel il-kura ta’ HCV.

Globalment, 37 (97.4%) minn 38 tal-individwi kisbu SVR12. L-ebda individwi ma esperjenzaw

falliment viroloġiku jew rikaduta waqt il-kura.

RUBY-I; qatt ma ħadukura qabel jew ittratti b’pegIFN + RBV bi jew mingħajr ċirrożi li għandhom

indeboliment sever tal-kliewi jew mard tal-kliewi tal-aħħar stadju (ESRD)

Disinn:

multiċentriku, open-label

Trattament:

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bi jew mingħajr RBV għal 12 jew 24

ġimgħat

Indeboliment renali sever jew ESRD jinkludi CKD Stadju 4 definit bħala eGFR <30-15 mL/min/1.73

jew CKD Stadju 5 definit bħala <15 mL/min/1.73 m

jew li jeħtieġu emodijaliżi. Individwi ttrattati

(N = 68) kellhom età medjana ta’ 58 sena (firxa: 32-77 sena); 83.8% kienu rġiel; 58.8% kienu Suwed;

73.5% tas-suġġetti kienu infettati b’HCV GT1a; 75.0% kellhom l-Istadju 5 CKD u 69.1% kienu fuq l-

emodijaliżi.

Erbgħa u sittin mis-68 (94.1%) individwi kisbu SVR12. Individwu wiehed kellu rikaduta fil-Ġimgħa 4

ta’ wara l-kura, 2 individwi waqqfu qabel iż-żmien l-istudju tad-droga u individwu 1 kellhom dejta

nieqsa ta’ SVR12.

Ara wkoll is-Sezzjoni 4.8 għad-diskussjoni ta’ informazzjoni dwar is-sigurtà għal RUBY-I.

Fi studju ieħor ta’ open-label fażi 3b li evalwa 12-il ġimgħa ta’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bi jew

mingħajr Exviera u mingħajr RBV f’pazjenti li ma kinux ċirrotiċi, li qadt ma ħadukura GT1a u GT4

b’CKD stadju 4 jew 5 (Ruby II), ir-rata ta’ SVR12 kienet 94.4% ( 17/18), mingħajr l-ebda individwi

ma kellhom nuqqas ta’ falliment viroloġiku waqt it-trattament jew rikaduta.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji

b’Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavirf’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-

kura tal-epatite Ċ kronika (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2

Tagħrif farmakokinetiku

Il-karatteristiċi farmakokinetiċi tal-kombinazzjoni ta’ Exviera ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

ġew evalwati f’individwi adulti b’saħħithom u f’individwi b’epatite Ċ kronika. Tabella 18 turi s-C

mass

u l-AUC medji ta’ Exviera 250 mg darbtejn kuljum b’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150

mg/100 mg darba kuljum wara dożi multipli bl-ikel f’voluntiera b’saħħitom.

Tabella 18.

C

mass

, AUC medji ġeometriċi ta’ dożi multipli ta’ Exviera 250 mg darbtejn kuljum u

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir25 mg/150 mg/100 mg darba kuljum bl-ikel f’voluntiera

b’saħħitom.

C

max

(ng/ml) (CV%)

AUC (ng*hr/ml) (CV%)

Dasabuvir

1030 (31)

6840 (32)

Assorbiment

Dasabuvir, ġie assorbit wara amministrazzjoni orali b’T

mass

medju ta’ bejn wieħed u ieħor 4 sa 5

sigħat. Espożizzjonijiet ta’ dasabuvir żdiedu b’mod proporzjonali u l-akkumulazzjoni hija minima.

Stat fiss ta’ farmakokinetika għall-dasabuvir meta jiġi amministrat ma’

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tintlaħaq wara madwar 12-il jum ta’ dożaġġ.

Effetti tal-ikel

Dasabuvir, għandhom jiġu amministrati mal-ikel. Il-provi kliniċi kollha b’dasabuvir saru wara

amministrazzjoni mal-ikel.

L-ikel żied l-espożizzjoni (AUC) ta’ dasabuvir b’sa 30% meta mqabbel mal-istat ta’ sawm. Iż-żieda fl-

espożizzjoni kienet simili irrispettivament mit-tip t’ikla (eż. ammont kbir ta’ xaħam versus ammont

moderat ta’ xaħam) jew kontenut kalorifiku (bejn wieħed u ieħor 600kcal versus bejn wieħed u ieħor

1000kcal). Għal assorbiment massimu, Exviera għandhom jittieħdu ma’ ikel mingħajr ma jingħata kas

tal-kontenut ta’ xaħam jew kontenut kalorifiku.

Distribuzzjoni

Dasabuvir huwa marbut ħafna mal-proteini tal-plażma. Ir-rabta mal-proteini tal-plażma mhijiex

alterata b’mod sinfikanti f’pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku. Il-proporzjoni ta’ demm għal

konċentrazzjoni tal-plażma fil-bnedmin varjat minn 0.5 għal 0.7 li tindika li dasabuvir kien mqassam

b’mod preferenzjali fil-kompartiment tal-plażma tad-demm sħiħ. Dasabuvir kien iktar minn 99.5%, u

l-metabolit maġġuri M1 ta’ dasabuvir kien 94.5% marbut mal-proteini tal-plażma uman fuq firxa ta’

konċentrazzjoni ta’ 0.05 sa 5

g/mL. Fi stat fiss il-proporzjon ta’ espożizzjonijiet ta’ M1 għal

dasabuvir huwa madwar 0.6. Meta tara l-irbit mal-proteini u l-attività in vitro ta M1 kontra HCV ta’

ġenotip 1, il-kontribuzzjoni għall-effikaċja huwa mistenni li jkun simili għal dak ta’ dasabuvir. Barra

minn hekk, M1 huwa substrat tal-familja tat-trasportatur tat-teħid epatiku OATP u OCT1 u għalhekk,

il-konċentrazzjoni epatoċiti u b'hekk il-kontribuzzjoni għall-effikaċja, tista' tkun akbar minn dasabuvir.

Bijotrasformazzjoni

Dasabuvir huwa prinċipalment metabolizzat minn CYP2C8 u sa punt iżgħar minn CYP3A. Wara doża

ta’ 400 mg

C-dasabuvir fil-bnedmin, dasabuvir mhux mibdul kien il-komponent ewlieni (madwar

60%) tar-radjuattività relatata mal-mediċina fil-plażma. Kienu identifikati seba’ metaboliti fil-plażma.

Il-metabolit fil-plażma l-aktar preżenti kien M1, li rrappreżenta 21% tar-radjuattività relatata mal-

mediċina (AUC) li bdiet tiċċirkola wara doża waħda; huwa ffurmat permezz tal-metaboliżmu

ossidattiv prinċipalment minn CYP2C8.

Eliminazzjoni

Wara dożaġġ ta’ dasabuvir ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, il-half-life medja ta’ ritonavir kienet

madwar 6 sigħat. Wara doża ta’ 400 mg

C-dasabuvir, madwar 94% tar-radjuattività kienet irrkuprata

fl-ippurgar b’radjuattività limitata (madwar 2%) fl-awrina. Dasabuvir mhux mibdul ammonta għal

26.2% u M1 għal 31.5% tad-doża totali fl-ippurgar.

Dasabuvir ma jimpedixxix trasportatur anion organiku (OAT1)

in vivo

u mhuwiex mistenni li jinibixxi

t-trasportaturi organiċi katjoni (OCT2), it-trasportaturi anjoni organiċi (OAT3), jew proteini tal-

estrużjoni ta’ ħafna mediċini u tossini MATE1 u MATE2K) f'konċentrazzjonijiet klinikament

rilevanti; għalhekk , Exviera ma taffettwax it-trasport tal-prodott mediċinali minn dawn il-proteini .

Popolazzjonijiet Speċjali

Anzjani

Ibbażata fuq analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta ' dejta minn studji kliniċi ta' Fażi 3, żieda ta '

10 snin jew tnaqqis fl-età minn 54 sena (l-età medjana fl-istudji f'Fażi 3) tirriżulta f’bidla < 10 % fl-

espożizzjonijiet ta’ dasabuvir. M'hemm l-ebda informazzjoni farmakokinetika f'pazjenti > 75 sena

Sess jew piż tal-ġisem

Ibbażata fuq analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ dejta minn studji kliniċi ta' fażi 3, suġġetti

nisa jkollhom esponimenti għal dasabuvir madwar 14 sa 30% ogħla minn suġġetti rġiel. Bidla ta’

10 kg fil-piż tal-ġisem minn 76 kg (piż medjan fl-istudji ta’ fażi 3) ser tirriżulta f’ bidla <10 % fl -

espożizzjonijiet għal dasabuvir.

Razza jew Etniċità

Ibbażata fuq analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ dejta minn studji kliniċi ta’ Fażi 3, suġġetti

Ażjatiċi kellhom minn 29 % sa 39% espożizzjonijiet ogħla għal dasabuvir minn suġġetti mhux

Asjatiċi.

Indeboliment renali

Il-farmokokinetika tal-kombinazzjoni ta’ ombitasvir 25 mg, paritaprevir150 mg, u ritonavir 100 mg,

ma’ dasubuvir 400 mg jew mingħajru kienet evalwata f’individwi b’indeboliment renali ħafif (CrCl:

60 sa 89 ml/min), moderat (CrCl: 30 sa 59 ml/min), u sever (CrCl: 15 sa 29 ml/min), meta mqabbla

ma’ individwi b'funzjoni renali normali.

F’individwi b’indeboliment renali ħafif, moderat u sever, valuri medja tal-AUC kienu 21% ogħla, 37%

ogħla u 50% ogħla, rispettivament. Valuri medja ta’ AUC ta’ dasabuvir M1 kienu 6% inqas, 10%

inqas, u 13% inqas, rispettivament.

Il-bidliet fil-espożizzjonijiet ta’ dasabuvir f'suġġetti b'indeboliment renali ħafif, moderat u sever

mhumiex meqjusa bħala klinikament sinifikanti. Dejta limitata f’pazjenti b’mard renali fl-aħħar stadju

tindika li m’hemm ebda tibdil klinikament sinifikanti wkoll fl-esponiment f’dan il-grupp ta’ pazjenti.

Ebda aġġustament tad-doża ta’ Exviera ma huwa meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment renali ħafif,

moderat jew sever jew pazjenti fuq dijalisi li għandom mard renali fl-aħħar stadju (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment epatiku

Farmakokinetiċi tal-kombinazzjoni ta’ dasabuvir 400 mg, ma’ ombitasvir 25 mg, paritaprevir200 mg,

u ritonavir 100 mg ġew evalwati f’individwi b’indeboliment epatiku ħafif (Child-Pugh A), moderat

(Child-Pugh B), u sever (Child-Pugh C), meta mqabbla ma suġġetti b’funzjoni epatika normali.

F'suġġetti b'indeboliment epatiku ħafif, moderat u sever, valuri AUC ta’ dasabuvir kienu 17% ogħla,

16% inqas u 325% ogħla, rispettivament. Il-valuri AUC tal-M1 metabolit ta’ dasabuvir ma nbidlux,

57% inqas, u 77% ogħla, rispettivament. Ir-rabta ta’ dasabuvir mal-proteini tal-plażma u l-metabolit

M1 tiegħu ma kinux sinifikament differenti f'suġġetti b'indeboliment epatiku meta mqabbla ma'

suġġetti normali tal-kontroll (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 4.8).

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetiċi ta’ Exviera ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir f’pazjenti pedjatriċi ma ġewx

investigati(ara sezzjoni 4.2).

5.3

Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Dasabuvir ma kienx ġenotossiku f’sensiela ta’ testijiet

in vitro

in vivo

, inkluż mutaġeniċità

batterika, aberrazzjoni fil-kromożomju billi ntużaw limfoċiti tad-demm periferali umani u testijiet

in

vivo

fuq il-mikronuklei tal-firien.

Dasabuvir ma kienx karċinoġeniku fi studju transġeniku ta’ 6 xhur fuq il-ġrieden sa l-ogħla doża

ttestjata (2 g/kg/ġurnata), li rriżultat f’espożizzjoni tal-AUC ta’ dasabuvir bejn wieħed u ieħor 19-il

darba oħla minn dawk fi bnedmin fid-doża rrakkomandata ta’ 500 mg (250 mg darbtejn kuljum).

Bl-istess mod, dasabuvir ma kienx karċinoġeniku fi studju ta’ sentejn fuq firien sa l-ogħla doża

ttestjata (800 mg / kg / ġurnata), li jirriżulta fl-espożizzjonijiet ta’ dasabuvir f’madwar 19 -il darba

ogħla minn dawk fi bnedmin b’doża ta’ 500 mg.

Dasabuvir m’għandux effetti fuq il-vijabilità tal-embriju u fetu jew fuq il-fertilità fir-rodenti u ma

kienx teratoġeniku fiż-żewġ speċi. Ebda effett avvers fuq l-imġiba, riproduzzjoni jew fuq l-iżvilupp

tal-frieħ ma ġie rrappurtat. L-ogħla doża ta’ dasabuvir ittestjata pproduċiet espożizzjonijiet ugwali

għal 16 sa 24 darba (far) jew 6 darbiet (fenek) iktar mill-espożizzjoni fid-doża klinika massima

rrakkomandata.

Dasabuvir kien il-komponent predominanti osservat fil-ħalib ta’ firien li kienu qed ireddgħu, mingħajr

effett fuq il-frieħ. Il-half-life tal-eliminazzjoni fil-ħalib tal-firien kienet kemmxejn iqsar milli fil-

plażma, AUC kien madwar 2 darbiet aktar minn dak fil-plażma. Peress li dasabuvir huwa substrat ta’

BCRP, distribuzzjoni għall-ħalib tista' tinbidel jekk dan it-trasportatur huwa inibit jew indottat mill-

ko-aminstrazzjoni ta' prodotti mediċinali oħra. Materjal derivat minn dasabuvir ġie trasferit b’mod

minimu mill-plaċenta f’firien tqal.

6.

TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1

Lista ta’ eċċipjenti

Minn xiex hi magħmula l-pillola

Microcrystalline cellulose (E460(i))

Lactose monohydrate

Copovidone

Croscarmellose sodium

Colloidal anhydrous silica (E551)

Magnesium stearate (E470b)

Kisja tal-pillola:

Polyvinyl alcohol (E1203)

Titanium dioxide (E171)

Polyethylene glycol 3350

Talc (E553b)

Iron oxide yellow (E172)

Iron oxide red (E172)

Iron oxide black (E172)

6.2

Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli.

6.3

Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4

Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ta’ ħażna speċjali.

6.5

In-natura tal-kontenitur u ta’dak li hemm ġo fih

Pilloli miksija b’rita ta’ Exviera jiġu f’pakketti ta’ folji tal-aluminju PVC/PE/PCTFE.

56 pillola (pakkett multiplu li fih 4 kartun interni ta’ 14–il pillola.)

6.6

Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu

jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali

7.

DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Il-Ġermanja

8.

NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/14/983/001

9.

DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 15 Jannar 2015

10.

DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija

Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

ANNESS II

A.

MANIFATTUR(I) RESPONSABBLI GĦALL-ĦRUĠ TAL-LOTT

B.

KONDIZZJONIJIET JEW RESTRIZZJONIJIET RIGWARD IL-PROVVISTA U L-

UŻU

C.

KONDIZZJONIJIET U REKWIŻITI OĦRA TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-

TQEGĦID FIS-SUQ

D.

KONDIZZJONIJIET JEW RESTRIZZJONIJIET FIR-RIGWARD TAL-UŻU SIGUR U

EFFIKAĊI TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

A.

MANIFATTUR(I) RESPONSABBLI GĦALL-ĦRUĠ TAL-LOTT

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

GERMANY

B.

KONDIZZJONIJIET JEW RESTRIZZJONIJIET RIGWARD IL-PROVVISTA U L-

UŻU

Prodott mediċinali li jingħata b’riċetta ristretta tat-tabib (ara Anness I: Sommarju tal- Karatteristiċi tal-

Prodott, sezzjoni 4.2).

C.

KONDIZZJONIJIET U REKWIŻITI OĦRA TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-

TQEGĦID FIS-SUQ

Rapporti Perjodiċi Aġġornati dwar is-Sigurtà

Id-detentur tal-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq għandu jippreżenta l-ewwel rapport perjodiku

aġġornat dwar is-sigurtà fi żmien 6 xhur wara l-awtorizzazzjoni. Sussegwentement, id-detentur tal-

awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq għandu jippreżenta rapporti perjodiċi aġġornati dwar is-sigurtà

għal dan il-prodott f’konformità mar-rekwiżiti mniżżla fil-lista tad-dati ta’ referenza tal-Unjoni (lista

EURD) prevista skont l-Artikolu 107c(7) tad-Direttiva 2001/83/KE u ppubblikati fuq il-portal

elettroniku Ewropew tal-mediċini.

D.

KONDIZZJONIJIET JEW RESTRIZZJONIJIET FIR-RIGWARD TAL-UŻU SIGUR U

EFFIKAĊI TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Pjan tal-ġestjoni tar-riskju (RMP)

L-MAH għandu jwettaq l-attivitajiet u l-interventi meħtieġa ta’ farmakoviġilanza dettaljati fl-RMP

maqbul ippreżentat fil-Modulu 1.8.2 tal-Awtorizzazzjoni għat-Tqegħid fis-Suq u kwalunkwe

aġġornament sussegwenti maqbul tal-RMP.

RMP aġġornat għandu jiġi ppreżentat:

Meta l-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini titlob din l-informazzjoni;

Kull meta s-sistema tal-ġestjoni tar-riskju tiġi modifikata speċjalment minħabba li tasal

informazzjoni ġdida li tista’ twassal għal bidla sinifikanti fil-profil bejn il-benefiċċjuu r-

riskju jew minħabba li jintlaħaq għan importanti (farmakoviġilanza jew minimizzazzjoni

tar-riskji)

.

Jekk il-preżentazzjoni ta’ PSUR u l-aġġornament ta’ RMP jikkoinċidu, dawn jistgħu jiġu ppreżentati

fl-istess ħin.

Obbligu biex jitwettqu miżuri ta’ wara l-awtorizzazzjoni

Fiż-żmien stipulat, l-MAH għandu jwettaq il-miżuri ta’ hawn taħt:

Deskrizzjoni

Data

mistennija

Sabiex tevalwa r-rikorrenza ta’ karċinoma epatoċellulari assoċjati ma’ Exviera, l-

MAH għandu jwettaq u jissottometti r-riżultati ta’ studju prospettiv tas-sigurtà bl-

użu ta’ data li jirriżultaw minn koorti ta’ grupp ta’ pazjenti definit tajjeb, ibbażati

fuq protokoll miftiehem. Ir-rapport finali tal-istudju għandu jiġi ssottomess sa’:

Q2 2021

ANNESS III

TIKKETTAR U FULJETT TA’ TAGĦRIF

A.

TIKKETTAR

TAGĦRIF LI GĦANDU JIDHER FUQ IL-PAKKETT TA’ BARRA

Kartuna ta’ Barra ta’ pakkett multiplu li fih 56 (4 pakketti ta 14-il) pillola miksijin b’rita -

inkluż kaxxa blu

1.

ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Exviera 250 mg pilloli miksijin b’rita

dasabuvir

2.

DIKJARAZZJONI TAS-SUSTANZA(I) ATTIVA(I)

Kull pillola miksija b’rita fiha 250 mg ta’ dasabuvir (bħala sodju monohydrate).

3.

LISTA TA’ EĊĊIPJENTI

Fih ukoll lactose monohydrate. ara l-fuljett għal aktar informazzjoni

4.

GĦAMLA FARMAĊEWTIKA U KONTENUT

Pakkett multiplu: 56 (4 pakketti ta' 14) pillola miksija b'rita

5.

MOD TA’ KIF U MNEJN JINGĦATA

Għal użu orali

Aqra l-fuljett ta’ tagħrif qabel l-użu.

Għal użu orali

Ħu pillola

waħda

filgħodu.

Ħu pillola

waħda

fil-għaxija.

6.

TWISSIJA SPEĊJALI LI L-PRODOTT MEDIĊINALI GĦANDU JINŻAMM FEJN MA

JIDHIRX U MA JINTLAĦAQX MIT-TFAL

Żomm fejn ma jidhirx u jintlaħaqx mit-tfal.

7.

TWISSIJIET SPEĊJALI OĦRA, JEKK MEĦTIEĠA

8.

DATA TA’ SKADENZA

9.

KONDIZZJONIJIET SPEĊJALI TA’ KIF JINĦAŻEN

10.

PREKAWZJONIJIET SPEĊJALI GĦAR-RIMI TA’ PRODOTTI MEDIĊINALI MHUX

UŻATI JEW SKART MINN DAWN IL-PRODOTTI MEDIĊINALI, JEKK HEMM BŻONN.

11.

ISEM U INDIRIZZ TAD-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID

FIS-SUQ

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Il-Ġermanja

12.

NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/14/983/001

13.

NUMRU TAL-LOTT

Lott

14.

KLASSIFIKAZZJONI ĠENERALI TA’ KIF JINGĦATA

Prodott mediċinali li jingħata bir-riċetta tat-tabib.

15.

ISTRUZZJONIJIET DWAR L-UŻU

16.

INFORMAZZJONI BIL-BRAILLE

Exviera

17.

IDENTIFIKATUR UNIKU – BARCODE 2D

barcode 2D li jkollu l-identifikatur uniku inkluż.

18.

IDENTIFIKATUR UNIKU - DATA LI TINQARA MILL-BNIEDEM

TAGĦRIF LI GĦANDU JIDHER FUQ IL-PAKKETT TA’ BARRA

Kartun intern ta’ pakkett multiplu li fih 14-il pillola miksijin b’rita - mingħajr kaxxa blu

1.

ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Exviera 250 mg pilloli miksijin b’rita

dasabuvir

2.

DIKJARAZZJONI TAS-SUSTANZA(I) ATTIVA(I)

Kull pillola miksija b’rita fiha 250 mg ta’ dasabuvir (bħala sodju monohydrate).

3.

LISTA TA’ EĊĊIPJENTI

Fih ukoll lactose.

4.

GĦAMLA FARMAĊEWTIKA U KONTENUT

14-il pillola miksija b’rita

Parti minn pakkett multiplu, ma jistgħux jinbiegħu b’mod separat.

5.

MOD TA’ KIF U MNEJN JINGĦATA

Aqra l-fuljett ta’ tagħrif qabel l-użu.

Użu orali

Ħu pillola

waħda

filgħodu.

Ħu pillola

waħda

fil-għaxija.

6.

TWISSIJA SPEĊJALI LI L-PRODOTT MEDIĊINALI GĦANDU JINŻAMM FEJN MA

JIDHIRX U MA JINTLAĦAQX MIT-TFAL

Żomm fejn ma jidhirx u jintlaħaqx mit-tfal.

7.

TWISSIJIET SPEĊJALI OĦRA, JEKK MEĦTIEĠA

8.

DATA TA’ SKADENZA

9.

KONDIZZJONIJIET SPEĊJALI TA’ KIF JINĦAŻEN

10.

PREKAWZJONIJIET SPEĊJALI GĦAR-RIMI TA’ PRODOTTI MEDIĊINALI MHUX

UŻATI JEW SKART MINN DAWN IL-PRODOTTI MEDIĊINALI, JEKK HEMM BŻONN.

11.

ISEM U INDIRIZZ TAD-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID

FIS-SUQ

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Il-Ġermanja

12.

NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/14/983/001

13.

NUMRU TAL-LOTT

Lott

14.

KLASSIFIKAZZJONI ĠENERALI TA’ KIF JINGĦATA

Prodott mediċinali li jingħata bir-riċetta tat-tabib.

15.

ISTRUZZJONIJIET DWAR L-UŻU

16.

INFORMAZZJONI BIL-BRAILLE

exviera

TAGĦRIF MINIMU LI GĦANDU JIDHER FUQ IL-FOLJI

JEW STRIXXI

IL-FOJL TAL-ISTRIXXA

1.

ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Exviera 250 mg pilloli

dasabuvir

2.

ISEM TAD-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

AbbVie (bħala logow)

3.

DATA TA’ SKADENZA

4.

NUMRU TAL-LOTT

Lott

5.

OĦRAJN

B.

FULJETT TA’ TAGĦRIF

Fuljett ta’ tagħrif:

Informazzjoni għall-pazjent

Exviera 250 mg pilloli miksijin b’rita

dasabuvir

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti

identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Inti tista’ tgħin billi tirrapporta

kwalunkwe effett sekondarju li jista’ jkollok. Ara t-tmiem ta’ sezzjoni 4 biex tara kif għandek

tirrapporta effetti sekondarji.

Aqra sew dan il-fuljett kollu qabel tibda tieħu din il-mediċina peress li fih informazzjoni

importanti għalik

Żomm dan il-fuljett. Jista’ jkollok bżonn terġa’ taqrah.

Jekk ikollok aktar mistoqsijiet, staqsi lit-tabib jew lill-ispiżjar tiegħek.

Din il-mediċina ġiet mogħtija lilek biss. M’għandekx tgħaddiha lil persuni oħra. Tista’

tagħmlilhom il-ħsara anke jekk għandhom l-istess sinjali ta’ mard bħal tiegħek.

Jekk ikollok xi effett sekondarju, kellem lit-tabib jew lill-ispiżjar tiegħek. Dan jinkludi xi effett

sekondarju li mhuwiex elenkat f’dan il-fuljett. Ara sezzjoni 4.

F’dan il-fuljett

1. X’inhu Exviera u għalxiex jintuża

2. X’għandek tkun taf qabel ma tieħu Exviera

3. Kif għandek tieħu Exviera

4. Effetti sekondarji possibbli

5. Kif taħżen Exviera

6. Kontenut tal-pakkett u informazzjoni oħra

1.

X’inhu Exviera u għalxiex jintuża

Exviera hija mediċina antivirali użata biex tikkura adulti bl-epatite Ċ (marda infettiva li taffettwa l-

fwied, ikkawżata mill-virus ta’ l-epatite Ċ) kronika (fit-tul). Fih is-sustanza attiva dasabuvir.

Exviera jaħdem billi jwaqqaf l-virus tal-epatite Ċ milli jimultiplika u jinfetta ċelluli ġodda, b'hekk

jitneħħa l- virus mid-demm tiegħek fuq perjodu ta' żmien.

Il-pilloli ta’ Exviera ma jaħdmux waħedhom. Dejjem jittieħdu ma’ mediċina anti-virali oħra li fiha

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Xi pazjenti jistgħu wkoll jieħdu mediċina anti-virali msejħa

“ribavirin”. It-tabib tiegħek ser jitkellem miegħek dwar liema minn dawn il-mediċini għandek tieħu

ma’ Exviera.

Huwa importanti li inti taqra wkoll il-fuljetti ta’ tagħrif ta’ mediċini anti-virali oħra li tieħu ma’

Exviera. Jekk ikollok aktar mistoqsijiet dwar il-mediċini tiegħek, staqsi lit-tabib jew lill-ispiżjar

tiegħek.

2.

X’għandek tkun taf qabel ma tieħu Exviera

Tiħux Exviera :

Jekk inti allerġiku għal dasabuvir jew għal xi sustanza oħra ta’ din il-mediċina (elenkati f’sezzjoni

Jekk għandek problemi moderati għal severi tal-fwied minbarra l-epatite Ċ

Jekk qiegħed tieħu xi waħda minn dawn il-mediċini elenkati fit-tabella ta’ hawn taħt. Dan

minħabba li jistgħu jseħħu effetti serji jew ta’ periklu għall-ħajja meta Exviera u

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir jittieħdu ma’ dawn il-mediċini. Dawn il-mediċini jistgħu

jaffetwaw il-mod ta’ kif Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir jaħdmu u Exviera u

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir jistgħu jaffetwaw il-mod ta’ kif jaħdmu dawn il-mediċini oħrajn.

Mediċini li m’għandekx tieħu ma’ Exviera

Mediċina jew sustanza attiva

Għan tal-mediċina

carbamazepine, phenytoin, phenobarbital

għal epilessija

efavirenz, etravirine, nevirapine

għal infezzjoni tal-HIV

Enzalutamide

għall-kanċer tal-prostata

mediċini li fihom ethinylestradiol bħal dawk

li jinsabu f’ħafna mil -pilloli kontraċettivi u

ċrieki vaġinali użati għall-kontraċezzjoni

għall-kontraċezzjoni

Gemfibrozil

biex jitnaqqas il-kolesterol u xaħam ieħor

fid-demm

Mitotane

għal xi tumuri tal-glandoli adrenali

Rifampicin

għal infezzjonijiet tal-batterja

Fexfiex

(Hypericum perforatum)

mediċina minn ħxejjex għal ansjetà u

dipressjoni ħafifa. Din il-mediċina tista’ tkun

disponibbli mingħajr riċetta

Tiħux Exviera jekk xi ħaġa minn dawn ta’ hawn fuq tapplika għalik. Jekk m’intix ċert, kellem lit-tabib

jew spiżjar tiegħek qabel tieħu Exviera.

Twissijiet u prekawzjonijiet

Kellem lit-tabib jew spiżjar tiegħek qabel tieħu Exviera jekk:

għandek mard tal-fwied minbarra l-epatite Ċ;

Bħalissa għandek infezzjoni jew kellek infezzjoni preċedenti bil-virus tal-epatite B, minħabba

li t-tabib tiegħek jista’ jkun irid jimmonitorjak aktar mill-qrib.

għandek id-dijabete. Jista' jkollok bżonn monitoraġġ aktar mill-qrib tal-livelli ta' glucose fid-

demm u / jew aġġustament tal-mediċina tad-dijabete tiegħek wara li tibda Exviera. Xi pazjenti

dijabetiċi kellhom livelli baxxi ta' zokkor fid-demm (ipogliċemija) wara li bdew il-kura

b'mediċini bħal Exviera.

Meta tieħu Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, għid lit-tabib tiegħek jekk għandek is-sintomi li

ġejjin għax dawn jistgħu jkunu sinjal ta' problemi tal-fwied li qed imorru għall-agħar:

Tħossok ma tiflaħx (imdardar), ma tiflaħx (tirremetti) jew nuqqas ta’ aptit.

Tosserva sfurija tal -ġilda tiegħek jew t’għajnejk.

L-awrina tiegħek hija aktar skura mis soltu.

Konfużjoni

Tinnota nefħa fiż-żona tal-istonku tiegħek

Jekk xi wieħed minn dawn t’hawn fuq japplika għalik (jew m’intix żgur), kellem lit-tabib jew l-

ispiżjar tiegħek qabel tieħu Exviera.

Għarraf lit-tabib tiegħek jekk għandek storja ta’ depressjoni jew mard psikjatriku. Id-depressjoni,

inklużi l-ħsibijiet u l-imgieba suwiċidali, ġiet irrappurtata f’xi pazjenti li ħadu din il-mediċina, b’mod

partikolari f’pazjenti bi storja preċedenti ta’ depressjoni jew mard psikjatriku jew f’pazjenti li kienu

qed jieħdu ribavirin ma’ din il-mediċina. Int jew il-persuna li tieħu ħsiebek għandha wkoll tinforma

immedjatament lit-tabib tiegħek b’kull tibdil fl-imġieba jew fil-burdata u kwalunkwe ħsibijiet

suwiċidali li jista’ jkollok.

Testijiet tad-demm

It-tabib tiegħek ser jittestjalek id-demm qabel, waqt u wara il-kura tiegħek b’Exviera. Dan biex b’hekk

it-tabib tiegħek jista’:

Iddeċiedi x’mediċini oħra għandek tieħu ma’ Exviera u għal kemm żmien.

Jikkonferma jekk il-kura tiegħek ħadmitx u jekk intix ħieles mill-virus tal-epatite Ċ.

Jiċċekkja għal effetti sekondarji ta’ Exviera jew mediċini anti-virali oħra li tak it-tabib biex inti

tuża ma’ Exviera (bħal “ombitasvir/paritaprevir/ritonavir” u “ribavirin”).

Tfal u adolexxenti

Tagħtix Exviera lil tfal jew adolexxenti taħt it-18-il sena. L-użu ta’ Exviera fi tfal u adolexxenti għadu

ma ġiex studjat.

Mediċini oħra u Exviera

Għid lit-tabib jew lill-ispiżjar tiegħek jekk qiegħed tieħu, ħadt dan l-aħħar jew tista’ tieħu xi mediċina

oħra.

Hemm xi mediċini li inti

m’għandekx tieħu

ma’ Exviera – ara t-tabella preċedenti “Mediċini li

m’għandekx tieħu ma’ Exviera”.

Kellem lit-tabib jew spiżjar tiegħek

qabel tieħu Exviera, jekk qed tieħu xi mediċini fit-tabella hawn

taħt. It-tabib jaf ikollu bżonn jibdel id-doża tiegħek ta’ dawn il-mediċini. Għid lit-tabib jew spiżjar

tiegħek qabel tieħu Exviera jekk qed tuża wkoll kontraċettivi ormonali. Ara t-taqsima dwar il-

kontraċezzjoni hawn taħt.

Mediċini li għandek tgħid lit-tabib dwarhom qabel tieħu Exviera

Mediċina jew sustanza attiva

Għan tal-mediċina

Alprazolam, diazepam

għall-ansjetà, l-attakki ta’ paniku u

problemi biex torqod

ciclosporin, everolimus, sirolimus, tacrolimus

biex titrażżan s-sistema immuni

cyclobenzaprine, carisoprodol

għall-spażmi fil-muskoli

dabigatran

biex traqqaq id- demm

Deferasirox

biex tgħin tnaqqas il-livelli ta ħadid

fid-demm

digoxin, amlodipine

għal problemi tal-qalb jew pressjoni

għolja tad-demm

Furosemide

għall-akkumulazzjoni ta’ fluwidu fil-

ġisem

Hydrocodone

għall-uġigħ

imatinib

Għal-kura ta’ xi kanċers tad-demm

Levothyroxine

għall-problemi tat-tirojde

darunavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, rilpivirine

għal infezzjoni tal-HIV

omeprazole, lansoprazole, esomeprazole

għal ulċeri fl-istonku u problemi fl-

istonku oħra

rosuvastatin, pravastatin, fluvastatin,pitavastatin

biex jitnaqqas il-kolesterol fid-demm

s-mephenytoin

għall-epilessija

Teriflunomide

għall-sklerożi multipla

Sulfasalazine

biex tikkura u tamministra mard

infjammatorju tal-musrana jew biex

tikkura l-artrite rewmatika

warfarin u mediċini oħra simili li jissejħu

antagonisti tal-vitamina K*

biex iraqqaq id-demm

* It-tabib tiegħek jista’ jkollu bżonn li jżid il-frekwenza tat-testijiet tad-demm tiegħek biex jiċċekkja l-

kapaċità tad-demm tiegħek biex jagħqad.

Jekk xi wieħed minn dawn t’hawn fuq japplika għalik (jew m’intix żgur), kellem lit-tabib jew l-

ispiżjar tiegħek qabel tieħu Exviera.

Tqala u kontraċezzjoni

L-effetti ta’ Exviera matul it-tqala mhumiex magħrufa. Exviera m’għandux jintuża matul it-tqala jew

f’nisa li jista’ jkollhom it-tfal, li mhux qed jużaw kontraċezzjoni effettiva.

Inti jew l-partner tiegħek għandkom tużaw metodi effettivi ta’ kontraċezzjoni waqt il-kura.

Metodi ta’ kontraċezzjoni li fihom ethinylestradiol ma’ jistgħux jintużaw f’kombinazzjoni ma’

Exviera. Saqsi lit-tabib tiegħek dwar l-aħjar kontraċezzjoni għalik.

Prekawzjonijiet żejda huma meħtieġa jekk Exviera jittieħed flimkien ma’ ribavirin. Ribavirin jista’

jikkawża difetti tat-twelid severi. Ribavirin joqod għal żmien twil fil-ġisem wara li l-kura titwaqqaf, u

kontraċezzjoni effettiva hija għalhekk meħtieġa kemm waqt il-kura u għal xi żmien wara.

Hemm riskju għal difetti tat-twelid meta ribavirin jingħata lil pazjenta li toħroġ tqila.

Jista’ jkun hemm ukoll riskju għal difetti tat-twelid jekk ribavirin huwa meħud minn pazjent,

li l-partner femminili tiegħu toħroġ tqila.

Aqra s-sezzjoni “Kontraċezzjoni” tal-fuljetti ta’ tagħrif għal ribavirin b’attenzjoni kbira.

Huwa importanti li kemm l-irġiel kif ukoll in-nisa jaqraw l-informazzjoni.

Jekk int jew il-partner tiegħek toħroġ tqila waqt it-trattament b’Exviera u ribavirin jew fix-

xhur li jsegwu, għandek tikkuntattja lit-tabib tiegħek minnufih .

Treddigħ

M’għandekx tredda’ waqt il-kura b’Exviera. Mhuwiex magħruf jekk is-sustanza attiva f’Exviera

(dasabuvir), tgħaddix fil-ħalib tas-sider.

Sewqan u tħaddim ta’ magni

Xi pazjenti rrappurtaw sensazzjoni ta’ għeja kbira waqt li ħadu Exviera ma’ mediċini oħra għall-

infezzjoni tagħhom tal-epatite Ċ Jekk tħossok storduta, issuqx jew tużax għodod jew magni.

Exviera fih lattożju

Jekk it-tabib tiegħek qallek li għandek intolleranza għal xi zokkrijiet, kellem lit-tabib tiegħek

qabel tieħu din il-mediċina.

3.

Kif għandek tieħu Exviera

Dejjem għandek tieħu din il-mediċina skont il-parir eżatt tat-tabib tiegħek. Dejjem għandek taċċerta

ruħek mat-tabib jew mal-ispiżjar tiegħek jekk ikollok xi dubju. .

Il-pilloli ta’ exviera ma jaħdmux waħedhom. Dejjem jittieħdu ma’ mediċini anti-virali oħra bħal

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. It-tabib tiegħek jista’ wkoll jagħtik mediċina anti-virali msejħa

ribavirin.

Kemm għandek tieħu

Id-doża rrakkomandata hija pillola waħda, darbtejn kuljum. Ħu pillola waħda filgħodu u pillola waħda

filgħaxija.

Kif għandek tieħu

Ħu l-pilloli mal-ikel. It-tip ta’ ikel mhux importanti.

Ibla’ l-pilloli sħaħ.

Tomgħodx, tfarrakx jew tkissirx il-pilloli għax jista’ jkollhom togħma morra.

Għal kemm żmien għandek tieħu Exviera

Ser tieħu Exviera għal 8, 12 jew 24 ġimgħa. It-tabib tiegħek għandu jgħidlek kemm sejra ddum il-kura

tiegħek. Tiqafx tieħu Exviera sakemm ma jkunx it-tabib tiegħek li jgħidlek tagħmel dan. Huwa

importanti ħafna li tlesti l-kors sħiħ ta’ kura. Dan sejjer jagħti l-aqwa possibbiltà lill-mediċini biex

tikkura l-infezzjoni tal-virus epatite Ċ.

Jekk tieħu Exviera aktar milli suppost

Jekk bi żball tieħu aktar mid-doża rrakkomandata, għandek tikkuntattja lit-tabib tiegħek jew tmur fl-

eqreb sptar minnufih. Żomm il pakkett tal-mediċina miegħek sabiex inti tista’ faċilment tiddeskrivi

x’ħadt.

Jekk tinsa tieħu Exviera

Huwa importanti li ma taqbiżx doża ta’ din il-mediċina. Jekk taqbeż doża u hija:

Iktar minn 6 sigħat

sad-doża li jmiss tiegħek – ħu d-doża li nsejt tieħu mal-ikel kemm jista’ jkun

malajr.

Inqas minn 6 sigħat

sad-doża li jmiss tiegħek – tiħux id-doża li nsejt tieħu, ħu d-doża li jmiss

bħas-soltu mal-ikel.

M’għandekx tieħu doża doppja biex tagħmel tajjeb għal doża li nsejt tieħu.

Jekk għandek aktar mistoqsijiet dwar l-użu ta’ din il-mediċina, staqsi lit-tabib jew lill-ispiżjar tiegħek.

4.

Effetti sekondarji possibbli

Bħal kull mediċina oħra, din il-mediċina tista’ tikkawża effetti sekondarji, għalkemm ma jidhrux

f’kulħadd.

Waqqaf Exviera u kellem lit-tabib tiegħek jew ikseb għajnuna medika immedjatament jekk

iseħħ xi wieħed minn dawn li ġejjin:

Effetti sekondarji meta tieħu Exviera ma 'ombitasvir / paritaprevir / ritonavir b'ribavirin jew

mingħajru

Frekwenza mhux magħrufa:

ma tistax tiġi stmata abbażi tad-dejta disponibbli

Diffikultà biex tieħu n-nifs jew tibla'

Sturdament jew sturdament, li jista' jkun minħabba pressjoni tad-demm baxxa

Nefħa tal-wiċċ, xufftejn, ilsien jew gerżuma

Raxx u ħakk tal-ġilda

Kellem lit-tabib jew spiżjar tiegħek jekk tinnota xi effetti sekondarji milli ġejjin:

Effetti sekondarji meta tieħu Exviera ma’ombitasvir/paritaprevir/ritonavir:

Komuni:

jistgħu jaffettwaw sa 1 minn kull 10 persuni

Ħakk.

Rari

: jistgħu jaffettwaw sa 1 minn kull 1,000 persuna

Nefħa fis-saffi tal-ġilda li tista’ taffettwa xi parti tal-ġisem inkluż il-wiċċ, ilsien jew griżmejn u

tista’ jikkawża diffikultà biex tibla’ jew tieħu n-nifs (anġjodema)

Effetti sekondarji meta tieħu Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavirma’ ribavirin:

Komuni ħafna:

jista’ jaffetwa iktar minn persuna 1 minn kull 10

Tħossok għajjien ħafna (għeja)

Tħossok ma tiflaħx (nawsja)

Ħakk

Problemi biex torqod (nuqqas ta’ rqad)

Tħossok dgħajjef jew nieqes mill-enerġija (astenja).

Dijarea

Komuni:

jistgħu jaffettwaw sa 1 minn kull 10 persuni

Anemija (għadd baxx ta’ ċelloli ħomor tad-demm).

Rimettar

Mhux komuni

: jistgħu jaffettwaw sa 1 minn kull 100 persuna

Deidrazzjoni

Rari

: jistgħu jaffettwaw sa 1 minn kull 1,000 persuna

Nefħa fis-saffi tal-ġilda li tista’ taffettwa xi parti tal-ġisem inkluż il-wiċċ, ilsien jew griżmejn u

tista’ jikkawża diffikultà biex tibla’ jew tieħu n-nifs (anġjodema)

Rappurtar tal-effetti sekondarji

Jekk ikollok xi effett sekondarju, kellem lit-tabib, lill-ispiżjar jew l-ispiżjar tiegħek. Dan jinkludi xi

effett sekondarju li mhuwiex elenkat f’dan il-fuljett. Tista’ wkoll tirrapporta effetti sekondarji

direttament permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V. Billi tirrapporta

effetti sekondarji inti tista' tgħin tipprovdi aktar informazzjoni fuq is-sigurta tal-mediċina.

5.

Kif taħżen Exviera

Żomm din il-mediċina fejn ma tidhirx u ma tintlaħaqx mit-tfal.

Tużax il-mediċina wara d-data ta’ meta tiskadi li tidher fuq il-kartuna wara JIS. Id-data ta’ meta tiskadi

tirreferi għall-aħħar ġurnata ta’ dak ix-xahar.

Din il-mediċina m'għandiex bżonn ħażna speċjali .

Tarmix mediċini mal-ilma tad-dranaġġ jew mal-iskart domestiku. Staqsi lill-ispiżjar tiegħek dwar kif

għandek tarmi mediċini li m’għadekx tuża. Dawn il-miżuri jgħinu għall-protezzjoni tal-ambjent.

6.

Kontenut tal-pakkett u informazzjoni oħra

X’fih Exviera

Kull pillola fiha 250 mg dasabuvir (bħala sodium monoidrat).

L-ingredjenti l-oħra huma:

Qalba tal-pillola: microcrystalline cellulose (E460(i)), lactose monohydrate, copovidone,

croscarmellose sodium, colloidal anhydrous silica (E551), magnesium stearate (E470b).

Kisja b’rita tal-pillola: polyvinyl alcohol (E1203), titanium dioxide (E171), polyethylene

glycol 3350, talc (E553b), iron oxide yellow (E172) , iron oxide red (E172) u iron oxide black

(E172).

Kif jidher Exviera u l-kontenut tal-pakkett

Pilloli Exviera huma beige, ovali miksijin b’rita, b’daqs ta’ 14.0 mm x 8.0 mm immarkati bi “AV2”.

Il-pilloli ta’ Exviera huma ppakjati f’pakketti ta’ folji ta’ kuljum li fihom 2 pilloli. Kull kartuna ta’

ġimgħa fiha 7 folji ta’ kuljum (total ta’ 14-il-pillola). Erba’ kartun huma forniti f’pakkett ta’ xahar li

fih total ta’ 56 pillola.

Detentur tal-Awtorizzazzjoni għat-Tqegħid fis-Suq

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Il-Ġermanja

Manifattur

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG,

Knollstrasse,

67061 Ludwigshafen,

Il-Ġermanja

Għal kull tagħrif dwar din il-mediċina, jekk jogħġbok ikkuntattja lir-rappreżentant lokali tad-Detentur

tal-Awtorizzazzjoni għat-Tqegħid fis-Suq:

België/Belgique/Belgien

AbbVie SA

Tél/Tel: +32 10 477811

Lietuva

AbbVie UAB

Tel: +370 5 205 3023

България

АбВи ЕООД

Тел.: +359 2 90 30 430

Luxembourg/Luxemburg

AbbVie SA

Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 10 477811

Česká republika

AbbVie s.r.o.

Tel: +420 233 098 111

Magyarország

AbbVie Kft.

Tel.: +36 1 455 8600

Danmark

AbbVie A/S

Tlf: +45 72 30-20-28

Malta

V.J.Salomone Pharma Limited

Tel. +356 22983201

Deutschland

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG,

Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei)

Tel: +49 (0) 611 / 1720-0

Nederland

AbbVie B.V.

Tel: +31 (0)88 322 2843

Eesti

AbbVie Biopharmaceuticals GmbH Eesti filiaal

Tel. +372 623 1011

Norge

AbbVie AS

Tlf: +47 67 81 80 00

Ελλάδα

AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.

Τηλ: +30 214 4165 555

Österreich

AbbVie GmbH

Tel: +43 1 20589-0

España

AbbVie Spain, S.L.U.

Tel: +34 9 1 384 09 10

Polska

AbbVie Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 372 7800

France

AbbVie

Tél: +33 (0)1 45 60 13 00

Portugal

AbbVie, Lda.

Tel: +351 (0)21 1908400

Hrvatska

AbbVie d.o.o.

Tel: +385 (0)1 5625 501

România

AbbVie S.R.L.

Tel: +40 21 529 30 35

Ireland

AbbVie Limited

Tel: +353 (0)1 4287900

Slovenija

AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 (1)32 08 060

Ísland

Vistor hf.

Tel: +354 535 7000

Slovenská republika

AbbVie s.r.o.

Tel: +421 2 5050 0777

Italia

AbbVie S.r.l.

Tel: +39 06 928921

Suomi/Finland

AbbVie Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200

Κύπρος

Lifepharma (Z.A.M.) Ltd

Τηλ: +357 22 34 74 40

Sverige

AbbVie AB

Tel: +46 (0)8 684 44 600

Latvija

AbbVie SIA

Tel. +371 67605000

United Kingdom

Abbvie Ltd

Tel: +44 (0)1628 561090

Dan il-fuljett kien rivedut l-aħħar f’

Sorsi oħra ta’ informazzjoni

Informazzjoni dettaljata dwar din il-mediċina tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-

Mediċini http://www.ema.europa.eu