Entecavir Mylan

Informazzjoni prinċipali

  • Isem kummerċjali:
  • Entecavir Mylan
  • Dominju tal-mediċina:
  • Bnedmin
  • Tip ta 'mediċina:
  • Droga allopatika

Dokumenti

Lokalizzazzjoni

  • Disponibbli fi:
  • Entecavir Mylan
    Unjoni Ewropea
  • Lingwa:
  • Malti

Informazzjoni terapewtika

  • Grupp terapewtiku:
  • Antivirali għal użu sistemiku,
  • Żona terapewtika:
  • Epatite B
  • Indikazzjonijiet terapewtiċi:
  • Entecavir Mylan huwa indikat għall-kura ta kronika tal-virus epatite B (HBV) fl-adulti bil: mard tal-fwied ikkumpensat u evidenza ta 'replikazzjoni virali attiva, persistenti elevati fis-serum alanine aminotransferase (ALT) livelli u evidenza istoloġika ta' infjammazzjoni attiva u/ jew fibrożi. , mard tal-fwied dekompensat. Kemm għall-kkumpensati u mard tal-fwied dikumpensat, din l-indikazzjoni hija bbażata fuq tagħrif minn provi kliniċi f'pazjenti li huma nucleoside naïve b'HBeAg pożittiv u HBeAg negattiv li jaqbadhom infezzjoni HBV. Fir-rigward ta 'pazjenti b'epatite B refrattarja għal lamivudine. , Entecavir Mylan huwa indikat ukoll għat-trattament ta ' infezzjoni HBV kronika nucleoside naïve pazjenti pedjatriċi minn 2 sa.
  • Sommarju tal-prodott:
  • Revision: 1

Status

  • Sors:
  • EMA - European Medicines Agency
  • L-istatus ta 'awtorizzazzjoni:
  • Awtorizzat
  • Numru ta 'awtorizzazzjoni:
  • EMEA/H/C/004377
  • Data ta 'l-awtorizzazzjoni:
  • 17-09-2017
  • Kodiċi EMEA:
  • EMEA/H/C/004377
  • L-aħħar aġġornament:
  • 24-05-2019

Rapport ta 'Valutazzjoni Pubblika

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2017. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/545960/2017

EMEA/H/C/004377

Sommarju tal-EPAR għall-pubbliku

Entecavir Mylan

entecavir

Dan huwa sommarju tar-rapport pubbliku Ewropew ta' valutazzjoni (EPAR) għal Entecavir Mylan. Dan

jispjega kif l-Aġenzija vvalutat il-mediċina biex tirrakkomanda l-awtorizzazzjoni tagħha fl-UE u l-

kondizzjonijiet ta użu tagħha. Dan mhux intiż biex jipprovdi konsultazzjoni prattika dwar l-użu ta’

Entecavir Mylan.

Għal informazzjoni prattika dwar l-użu ta’ Entecavir Mylan, il-pazjenti għandhom jaqraw il-fuljett ta’

tagħrif jew jikkuntattjaw lit-tabib jew lill-ispiżjar tagħhom.

X’inhu Entecavir Mylan u għal xiex jintuża?

Entecavir Mylan huwa mediċina li tintuża biex tikkura l-epatite B kronika (fit-tul) (marda infettiva tal-

fwied, ikkawżata mill-virus tal-epatite B).

Dan jintuża f’adulti b’sinjali ta’ ħsara fil-fwied kontinwa (bħal infjammazzjoni u fibrożi) meta l-fwied

ikun għadu qed jaħdem sew (mard tal-fwied ikkumpensat) u anki meta l-fwied ma jkunx għadu qed

jaħdem sew (mard tal-fwied mhux ikkumpensat).

Dan jista’ jiġi kkunsidrat ukoll għal tfal li għandhom bejn 2 sa 18-il sena iżda f’dawk li għandhom mard

tal-fwied ikkumpensat biss.

Entecavir Mylan fih is-sustanza attiva entecavir u huwa ‘mediċina ġenerika’. Dan ifisser li Entecavir

Mylan fih l-istess sustanza attiva u jaħdem bl-istess mod bħal ‘mediċina ta’ referenza’ diġà awtorizzata

fl-Unjoni Ewropea (UE) li jisimha Baraclude. Għal aktar informazzjoni dwar il-mediċini ġeneriċi, ara d-

dokument mistoqsijiet-u-tweġibiet hawnhekk

Kif jintuża Entecavir Mylan?

Entecavir Mylan jista’ jinkiseb biss b’riċetta ta’ tabib u jiġi bħala pilloli (0.5 mg u 1 mg). Il-kura

b’Entecavir Mylan għandha tinbeda minn tabib li jkollu esperjenza fil-ġestjoni tal-epatite B kronika.

Entecavir Mylan

EMA/545960/2017

Page 2/3

Entecavir Mylan jittieħed darba kuljum. Għal adulti b’mard tal-fwied ikkumpensat, id-doża tiddependi

minn jekk il-pazjent ġiex ikkurat qabel jew le b’mediċina fl-istess grupp ta’ Entecavir Mylan (analogu

nukleosidiku, bħal lamivudine). Il-pazjenti li ma ġewx ikkurati qabel b’analogu nukleosidiku jirċievu

doża ta’ 0.5 mg, filwaqt li dawk li rċevew lamivudine qabel iżda li l-infezzjoni tagħhom m’għadhiex

tirrispondi aktar għalih jingħataw doża ta’ 1 mg. Id-doża ta’ 0.5 mg tista’ tittieħed mal-ikel jew fuq

stonku vojt, iżda d-doża ta’ 1 mg għandha tittieħed tal-inqas sagħtejn qabel jew sagħtejn wara l-ikel.

Id-durata tal-kura tiġi determinata minn kemm jirrispondi tajjeb il-pazjent.

Id-doża ta’ kuljum ta’ 1 mg tintuża wkoll f’adulti b’mard tal-fwied mhux ikkumpensat u l-waqfien tal-

kura mhuwiex irrakkomandat f’dawn il-pazjenti.

Meta l-kura tiġi kkunsidrata xierqa fit-tfal, id-doża tiddependi mill-piż tal-ġisem tagħhom. Tfal li jiżnu

32.6 kg u aktar jistgħu jingħataw il-pilloli ta’ 0.5 mg, filwaqt li għal tfal li jiżnu inqas minn 32.6 kg,

għandha tintuża soluzzjoni orali ta’ entecavir. Għal iktar informazzjoni, ara l-fuljett ta’ tagħrif.

Kif jaħdem Entecavir Mylan?

Is-sustanza attiva f’Entecavir Mylan, l-entecavir, hija antivirali li tappartjeni għall-klassi tal-analogi

nukleosidiċi. L-entecavir tinterferixxi mal-azzjoni ta' enzima virali, polimerażi tad-DNA, li hija involuta

fil-formazzjoni ta' DNA virali. L-entecavir twaqqaf lill-virus milli jipproduċi DNA, u tipprevjenih milli

jimmultiplika ruħu u jinfirex.

Kif ġie studjat Entecavir Mylan?

Diġà saru studji dwar il-benefiċċji u r-riskji tas-sustanza attiva fl-użi approvati bil-mediċina ta’

referenza, Baraclude, u ma għandhomx għalfejn jiġu ripetuti għal Entecavir Mylan.

Bħal kull mediċina oħra, il-kumpanija pprovdiet studji dwar il-kwalità ta' Entecavir Mylan. Il-kumpanija

għamlet ukoll studju li wera li huwa "bijoekwivalenti" għall-mediċina ta’ referenza. Żewġ mediċini jkunu

bijoekwivalenti meta jipproduċu l-istess livelli tas-sustanza attiva fil-ġisem u għalhekk ikunu mistennija

li jkollhom l-istess effett.

X’inhuma l-benefiċċji u r-riskji ta’ Entecavir Mylan?

Peress li Entecavir Mylan huwa mediċina ġenerika u huwa bijoekwivalenti għall-mediċina ta’ referenza,

il-benefiċċji u r-riskji tiegħu jitqiesu l-istess bħal dawk tal-mediċina ta’ referenza.

Għaliex ġie approvat Entecavir Mylan?

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini kkonkludiet li, b’mod konformi mar-rekwiżiti tal-UE, Entecavir Mylan

wera li għandu kwalità komparabbli u huwa bijoekwivalenti għal Baraclude. Għaldaqstant, il-fehma tal-

Aġenzija kienet li, bħal fil-każ ta’ Baraclude, il-benefiċċju huwa akbar mir-riskju identifikat. L-Aġenzija

rrakkomandat li Entecavir Mylan ikun approvat għall-użu fl-UE.

X’miżuri qegħdin jittieħdu biex jiġi żgurat l-użu sigur u effettiv ta’ Entecavir

Mylan?

Fis-sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott u fil-fuljett ta’ tagħrif ġew inklużi r-rakkomandazzjonijiet u l-

prekawzjonijiet li għandhom ikunu segwiti mill-professjonisti fil-qasam tal-kura tas-saħħa u mill-

pazjenti għall-użu sigur u effettiv ta’ Entecavir Mylan.

Entecavir Mylan

EMA/545960/2017

Page 3/3

Informazzjoni oħra dwar Entecavir Mylan

L-EPAR sħiħ għal Entecavir Mylan jinstab fis-sit elettroniku tal-Aġenzija: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Għal aktar informazzjoni rigward il-

kura b’Entecavir Mylan, aqra l-fuljett ta' tagħrif (parti wkoll mill-EPAR) jew ikkuntattja lit-tabib jew lill-

ispiżjar tiegħek.

L-EPAR sħiħ għall-mediċina ta’ referenza jinstab ukoll fis-sit elettroniku tal-Aġenzija.

Fuljett ta 'Informazzjoni għall-Pazjent: prodott - kompożizzjoni, indikazzjonijiet, effetti sekondarji, dożaġġ, interazzjonijiet, reazzjonijiet avversi, tqala, treddigħ

ANNESS I

SOMMARJU TAL-KARATTERISTIĊI TAL-PRODOTT

1.

ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Entecavir Mylan 0.5 mg pilloli miksija b

rita

Entecavir Mylan 1 mg pilloli miksija b

rita

2.

GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b'rita fiha entecavir monohydrate, ekwivalenti għal 0.5 mg ta

entecavir.

Kull pillola miksija b'rita fiha entecavir monohydrate, ekwivalenti għal 1 mg ta

entecavir.

Eċċipjent b

effett magħruf:

Kull pillola miksija b'rita fiha 62.5 mg ta

lactose monohydrate.

Kull pillola miksija b'rita fiha 125 mg ta

lactose monohydrate.

Għal-lista kompluta ta

eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.

GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b

rita (pillola).

0.5 mg: pillola miksija b

rita, bajda, tonda, bikonvessa, bit-tarf imżerżaq, imnaqqxa b

’“

fuq naħa

waħda tal-pillola u

fuq in-naħa l-oħra. Dijametru: madwar 6.8 mm.

1 mg: pillola miksija b

rita, bajda, tonda, bikonvessa, bit-tarf imżerżaq, imnaqqxa b

’“

fuq naħa

waħda tal-pillola u

fuq in-naħa l-oħra. Dijametru: madwar 8.8 mm.

4.

TAGĦRIF KLINIKU

4.1

Indikazzjonijiet terapewtiċi

Entecavir Mylan huwa indikat għat-trattament ta’ infezzjoni kronika bil-virus tal-epatite B (HBV) (ara

sezzjoni 5.1) f’adulti bi:

mard stabbli tal-fwied u b

evidenza ta

replikazzjoni virali attiva, b

livelli kostantament

għoljin ta

alanine aminotransferase (ALT) fis-serum u b

evidenza istoloġika ta

infjammazzjoni attiva u/jew fibrożi.

mard tal-fwied mhux stabbli (ara sezzjoni 4.4)

Kemm għall-mard tal-fwied stabbli kif ukoll għal dak mhux stabbli, din l-indikazzjoni hija bbażata fuq

tagħrif minn provi kliniċi fuq pazjenti nucleoside naïve li għandhom infezzjoni bl-HBV, kemm

pożittivi għal HBeAg kif ukoll negattivi għal HBeAg. Fir-rigward ta

pazjenti b

epatite B refrattarja

għal lamivudine, ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 5.1.

Entecavir Mylan huwa indikat ukoll għall-kura ta

infezzjoni HBV kronika f

pazjenti pedjatriċi li qatt

ma ħadu nucleoside qabel, li għandhom minn sentejn sa <18-il sena b

mard tal-fwied kumpensat, li

għandhom evidenza ta

replikazzjoni virali attiva u livelli ALT fis-serum għoljin, jew evidenza

istoloġika ta

infjammazzjoni u/jew fibrożi moderata sa severa. Fir-rigward tad-deċiżjoni li tinbeda

kura f

pazjenti pedjatriċi, ara sezzjonijiet 4.2, 4.4, u 5.1.

4.2

Pożoloġija u metodu ta

kif għandu jingħata

It-terapija trid tinbeda minn tabib b’esperjenza fil-maniġment ta’ infezzjoni kronika ta’ l-epatite B.

Entecavir Mylan hu disponibbli biss bħala pilloli miksija b’rita ta’ 0.5 u 1 mg. Għall-pazjenti li ma

jkunux kapaċi jibilgħu pilloli, jew għal min tnaqqis tad-doża huwa rakkomandat, prodotti oħra li fihom

entecavir b’formulazzjonijiet aktar adattati, jistgħu ikunu disponibbli.

Pożoloġija

Mard tal-fwied stabbli

Pazjenti nucleoside-naive:

id-doża rrakkomandata fl-adulti hija ta

0.5 mg darba kuljum, mal-ikel jew

mhux mal-ikel.

Pazjenti refrattarji għal lamivudine

(jiġifieri b

evidenza ta

viremja waqt li jkunu fuq lamivudine jew

fil-preżenza ta

tibdil ġenetiku għar-reżistenza għal lamivudine [LVDr]) (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1): id-

doża rakkomandata fl-adulti hija ta

1 mg darba kuljum, li trid tittieħed fuq stonku vojt (iktar min

sagħtejn qabel u iktar minn sagħtejn wara l-ikel) (ara sezzjoni 5.2). Fil-preżenza ta’ mutazzjonijiet ta’

LVDr, l-użu kkombinat ta’ entecavir flimkien mat-tieni mediċina antivirali (li ma tikkonvidix

reżistenza inkroċjata la ma’ lamivudine jew entecavir) għandha tkun kkunsidrata bi preferenza għal

monoterapija b’entecavir (ara sezzjoni 4.4).

Mard tal-fwied mhux stabbli

Id-doża rrakkomandata għal pazjenti adulti b’mard tal-fwied mhux stabbli hija 1 mg darba kuljum, li

għandha tittieħed fuq stonku vojt (aktar minn sagħtejn qabel u aktar minn sagħtejn wara ikla) (ara

sezzjoni 5.2). Għal pazjenti b’epatite B rifrattorji għal lamivudine, ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1.

Tul tat-terapija

L-aħjar tul ta’ żmien tat-trattament mhuwiex magħruf. Il-waqfien tat-trattament jista’ jiġi kkunsidrat

kif ġej:

pazjenti adulti li huma pożittivi għal HBeAg, it-trattament irid jingħata ta

l-inqas sa 12-

il xahar wara li tinkiseb serokonverżjoni ta

HBe (telf ta

HBeAg u DNA ta

HBV bi kxif

anti- HBe f

żewġ kampjuni tas-serum li jkunu ttieħdu konsekuttivament u ta

l-inqas 3-

6 xhur minn xulxin) jew sakemm ikun hemm serokonverżjoni ta

HBs jew sakemm ikun

hemm evidenza ta

nuqqas fl-effikaċja (ara sezzjoni 4.4).

pazjenti adulti li jirriżultaw negattivi għal HBeAg, it-trattament irid jingħata għallinqas

sakemm ikun hemm serokonverżjoni ta

HBs jew sakemm ikun hemm evidenza ta

nuqqas fl- effikaċja. B'kura fit-tul għal iktar minn sentejn, hi rakkomandata evalwazzjoni

mill-ġdid b'mod regolari biex tikkonferma li t-tkomplija tat-terapija magħżula tibqa' tkun

adattata għall-pazjent.

F’pazjenti b’mard tal-fwied mhux stabbli jew b’ċirrożi, huwa rr

akkomandat li l-kura titwaqqaf.

Popolazzjoni pedjatrika

Għall-dożaġġ xieraq fil-popolazzjoni pedjatrika Entecavir Mylan 0.5 mg pilloli miksija b’rita huma

disponibbli u għal dożi taħt 0.5 mg tista’ tkun disponibbli

soluzzjoni orali.

Id-deċiżjoni biex jiġu kkurati pazjenti pedjatriċi għandha tkun ibbażata fuq kunsiderazzjoni bir-reqqa

tal-ħtiġijiet tal-pazjenti u b’referenza għal-linji gwida attwali dwar il-kura pedjatrika inkluż il-valur tal-

informazzjoni istoloġika fil-linja bażi. Il-benefiċċji ta’ suppressjoni viroloġika fit-tul b’terapija

kontinwata għandhom jitqabblu mar-riskju ta’ kura mtawwla, inkluż it-tfaċċar ta’ virus reżistenti tal-

epatite B.

LT fis-serum għandu jiġi persistentement elevat għal tal-anqas 6 xhur qabel il-kura ta’ pazjenti

pedjatriċi b’mard tal-fwied kumpensat minħabba epatite B kronika pożittiva għal HBeAg; u għal tal-

inqas 12-il xahar f’pazjenti b’marda negattiva għal HBeAg.

Il-pazjenti pedjatriċi b’piż tal-ġisem ta’ mill-inqas 32.6 kg, għandhom jingħataw doża ta’ kuljum ta’

pillola waħda ta’ 0.5 mg ma’ jew mingħajr ikel. Soluzzjoni orali għandha tintuża għal pazjenti b’piż

tal-ġisem inqas minn 32.6 kg.

Perjodu tat-terapija għal pazjenti pedjatriċi

L-aħjar tul ta’ żmien tat-trattament mhuwiex magħruf. Skont il-linji gwida attwali għall-prattika

pedjatrika, jista’ jiġi kkunsidrat it-twaqqif tal-kura kif ġej:

pazjenti pedjatriċi pożittivi għal HBeAg, il-kura għandha tingħata għal tal-anqas 12-il

xahar wara li tintlaħaq serokonverżjoni HBV DNA u HbeAg li ma setgħetx tkun osservata

(telf ta

HbeAg u identifikazzjoni anti-Hbe f

żewġ kampjuni ta

serum konsekuttivi b

tal-

anqas 3-6 xhur bejniethom) jew sa serokonverżjoni tal-HBs jew sakemm ikun hemm telf

effikaċja. Il-livelli ta

ALT u HBV DNA fis-serum għandhom jiġu segwiti b

regolari wara li titwaqqaf il-kura (ara sezzjoni 4.4).

pazjenti pedjatriċi negattivi għal HbeAg, il-kura għandha tingħata sas-serokonverżjoni

tal-HBs jew sakemm ikun hemm evidenza ta

telf ta

effikaċja.

Il-farmakokinetika f’pazjenti pedjatriċi b’indeboliment renali jew epatiku ma ġietx studjata. Anzjani:

Anzjani:

hemmx bżonn ta

aġġustament fid-doża minħabba l-età. Id-doża trid tiġi aġġustata skont il-

funzjoni renali tal-pazjent (ara r-rakkomandazzjonijiet fuq id-dożi f’indeboliment renali u f’sezzjoni

5.2).

Ġeneru u razza:

hemmx bżonn ta

aġġustament fid-doża minħabba raġunijiet ta

ġeneru jew razza.

Indeboliment tal-kliewi:

il-clearance ta’ entecavir tonqos man-nuqqas fil-clearance tal-kreatinina (ara

sezzjoni 5.2). Huwa rrakkomandat aġġustament fid-doża għal pazjenti bi clearance tal-kreatinina <

50ml/min, inkluż dawk il-pazjenti fuq emodijaliżi jew fuq dialiżi peritoneali ambulatorja kontinwa

(CAPD). Tnaqqis fid-doża ta’ kuljum bl-użu ta’ soluzzjoni orali hu rrakkomandat. Bħala alternattiva,

f’każ li s-soluzzjoni orali ma tkunx disponibbli, id-doża tista’ tiġi aġġustata billi jiżdied l-intervall bejn

id-dożi, kif muri fit-tabella. Il-modifikazzjonijiet proposti fid- doża huma bbażati fuq estrapolazzjoni

ta’ informazzjoni limitata, u s-sigurtà u l-effikaċja tagħhom m

a ġewx evalwati klinikament. Għalhekk,

ir-rispons viroloġiku għandu jiġi mmonitorjat mill-qrib.

Tneħħija tal-krejatinina

(ml/min

Dożaġġ ta

entecavir*

Pazjenti li qatt ma rċivew

nucleosides fil-passat

Mard refrattorju għal

lamivudine jew mard

dikumpensat tal-fwied

≤50

0.5 mg darba kuljum

1 mg darba kuljum

30 - 49

0.25 mg darba kuljum*

0.5 mg kull 48 siegħa

0.5 mg darba kuljum

10 - 29

0.15 mg darba kuljum*

0.5 mg kull 72 siegħa

0.3 mg darba kuljum*

0.5 mg kull 48 siegħa

<10

Emodijalisi jew

CAPD**

0.05 mg darba kuljum*

0.5 mg kull 5-7 ijiem

0.1 mg darba kuljum*

0.5 mg kull 72 siegħa

* għal dożi ta

<0.5 mg ta

entecavir, soluzzjoni orali hija rrakkomandata.

** fi ġranet ta

emodijaliżi, agħti entecavir wara emodijaliżi.

Indeboliment tal-fwied:

l-ebda aġġustament fid-doża m

huwa meħtieġ f

pazjenti b

indeboliment tal-

fwied.

Metodu ta

kif għandu jingħata

Entecavir Mylan għandu jittieħed mill-ħalq.

4.3

Kontraindikazzjonijiet

Ipersensittività għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe eċċipjent elenkat fit-taqsima 6.1.

4.4

Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Indeboliment tal-kliewi

Huwa rrakkomandat aġġustament fid-doża għal pazjenti b’indeboliment renali (ara sezzjoni 4.2). Il-

modifikazzjonijiet proposti fid- doża huma bbażati fuq estrapolazzjoni ta’ informazzjoni limitata, u s-

sigurtà u l-effikaċja tagħhom ma ġewx evalwati klinikament. Għalhekk, ir-rispons viroloġiku għandu

jiġi mmonitorjat mill-qrib.

Taħrix ta

l-epatite:

Taħrix spontanju ta’ epatite B kronika huwa relattivament komuni u huwa kkaratterizzat bi żjidiet

temporanji fl-ALT fis-serum. Wara li tinbeda t-terapija antivirali, l-ALT fis- serum f’xi pazjenti jista’

jiżdied, filwaqt li l-livelli ta’ DNA ta’ HBV fis-serum jonqsu (ara sezzjoni 4.8). Fost pazjenti ttrattati

b’entecavir, it-taħrix waqt it-trattament, bħala medja beda 4-5 ġimgħat wara.

F’pazjenti b’mard tal-

fwied stabbli, dawn iż-żidiet fl-ALT fis-serum ġeneralment m’humiex akkumpanjati b’żjieda fil-

konċentrazzjonijiet tal-bilirubin fis-serum jew b’distabbilizzazzjoni epatika. Pazjenti b’mard tal-fwied

avvanzat jew b’ċirrożi jistgħu jkunu f’riskju ikbar għal distabbilizzazzjoni epatika wara taħrix ta’ l-

epatite, u għalhekk jeħtieġu jiġu immonitorjati b’attenzjoni waqt it-terapija.

Taħrix akut ta’ l-epatite ġie rrappurtat ukoll f’pazjenti li waqqfu t-terapija għal epatite B (ara sezzjoni

4.2). Taħrix wara t-trattament huwa ġeneralment assoċjat ma’ żjieda fl-ammont ta’ DNA ta’ HBV, u

jidher li l-maġġoranza tagħhom jillimitaw lilhom infushom. Madankollu ġew irrapportati wkoll, taħrix

gravi, inkluż fatalitjiet.

Fost pazjenti li huma nucleoside naïve ittrattati b’entecavir, it-taħrix ta’ wara t-trattament, bħala medja

beda 23-24 ġimgħa wara, u ħafna minn dan it-taħrix ġie rrapportat f’pazjenti negattivi għal HBeAg

(ara sezzjoni 4.8). Il-funzjoni epatika għandha tkun immonitorjata f'intervalli ripetuti b’

follow-up

kliniku u tal-laboratorju, għal mill-inqas 6 xhur wara t-twaqqif tat-terapija kontra epatite B. Jekk ikun

xieraq, it-tkomplija mill-ġdid tat-terapija kontra epatite B tista' tkun meħtieġa.

Pazjenti b

mard tal-fwied mhux stabbli:

rata ogħla ta’ avvenimenti avversi serji tal-fwied (tkun xi tkun il-kawża) ġiet osservata f’pazjenti

b’mard tal-fwied mhux stabbli, b’mod partikolari f’dawk b’marda ta’ Child-Turcotte-Pugh (CTP) ta’

klassi Ċ, meta mqabbla ma’ rati f’pazjenti b’funzjoni tal-fwied stabbli. Barra minn hekk, pazjenti

b’mard tal-fwied mhux stabbli jistgħu jkunu f’riskju ogħla ta’ aċidożi lattika u ta’ avvenimenti avversi

speċifiċi tal-kliewi bħas-sindromu epatorenali. Għaldaqstant, f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti, il-

parametri kliniċi u tal-laboratorju għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib (ara wkoll sezzjonijiet 4.8 u

5.1).

Aċidożi lattika u epatomegalija severa bi steatożi:

Okkorrenzi ta’ aċidożi lattika (mingħajr hypoxaemia), xi kultant fatali, li s-soltu huma assoċjati ma’

epatomegalija gravi u ma’ stenożi epatika, ġew irrapportati bl-użu ta’ nucleoside analogues. Minħabba

li entecavir huwa nucleoside analogue, dan ir-riskju ma jistax jiġi eskluż. Trattament b’nucleoside

analogues irid jitwaqqaf meta jkun hemm livelli ta’ aminotransferase li jkunu qed jogħlew b’rata

mgħaġġla, epatomegalija progressiva jew aċidożi metabolika/lattika ta’ etjoloġija mhux magħrufa.

Sintomi diġestivi beninnji, bħal dardir, rimettar u uġigħ addominali, jistgħu jindikaw l-iżvilupp ta’

aċidożi lattika. Każijiet severi, xi kultant b’riżultati fatali, kienu assoċjati ma’ pankreatite,

indeboliment tal-fwied/steatożi epatika, indeboliment tal-kliewi u livelli ogħla ta’ lactate fis-serum.

Għandha tingħata attenzjoni kbira meta tkun se ssir riċetta għal nucleoside analogues lil kull pazjent

(partikolarment għal nisa ħoxnin ħafna) b’epatomegalija, epatite jew b’fatturi oħra magħrufin li jistgħu

jkunu ta’ riskju għall-mard tal-fwied. Dawn il-pazjenti jeħtieġu jiġu segwiti bir-reqqa.

Biex jagħmlu differenza bejn elevazzjonijiet f’aminotransferases minħabba rispons għat-trattament u

żjidiet potenzjalment relatati ma’ aċidożi lattika, it-tobba jridu jiżguraw li bidliet fl-ALT huma

assoċjati ma’ titjib f’markers laboratorji oħra ta’ l-epatite B kronika.

Reżistenza u prekawzjonijiet speċifiċi għall-pazjenti li huma rifrattarji għal lamivudine:

Mutazzjonijiet fl-HBV polymerase li jirriżultaw f’sostituzzjonijiet li jsarrfu f’reżistenza għal

lamivudine jistgħu iwasslu għall-feġġa sussegwenti ta’ sostituzzjonijiet sekondarji, inklużi dawk

assoċjati ma’ reżistenza assoċjata ma’ entecavir (ETVr). F’perċentwal żgħir ta’ pazjenti refrattarji għal

lamivudine, sostituzzjonijiet ETVr f’residwi rtT184, rtS202 jew rtM250 kienu preżenti fil-linja bażi.

Pazjenti b’HBV reżistenti għal lamivudine, huma f’riskju ogħla li jiżviluppaw reżistenza sussegwenti

għal kura b’entecavir milli pazjenti mingħajr reżistenza għal lamivudine. Il-probabbiltà kumulattiva ta’

reżistenza ġenotipika ġdida għal entecavir wara 1, 2, 3, 4 u 5 snin ta’ kura fi studji dwar pazjenti li

kienu refrattarji għal lamivudine kienet ta’ 6%, 15%, 36%, 47% u 51%, rispettivament. Ir-rispons

viroloġiku għandu jiġi mmonitorjat b’mod frekwenti fil-popolazzjoni li hi refrattarja għal lamivudine,

u għandu jsir ittestjar adattat dwar ir-reżistenza. F’pazjenti b’rispons viroloġiku li jkun inqas mill-aħjar

wieħed wara 24 ġimgħa ta’ kura b’entecavir, għandu jiġi kkunsidrat tibdil tal-kura (ara sezzjonijiet 4.5

u 5.1). Meta tinbeda terapija f’pazjenti bi storja medika dokumentata ta’ HBV reżistenti għal

lamivudine, l-użu kkombinat ta’ entecavir flimkien ma’ mediċina antivirali sekondarja (li ma

tikkonvidix reżistenza inkroċjata la ma’ lamivudine jew entecavir) għandha tkun ikkunsidrata bi

preferenza għal monoterapija b’entecavir.

HBV reżistenti għal lamivudine pre-eżistenti hija assoċjata ma’ żieda fir-riskju għal reżistenza għal

entecavir sussegwenti minkejja l-grad tal-marda tal-fwied; f’pazjenti b’marda tal-fwied mhux stabbli,

il-breakthrough viroloġiku jista’ jkun assoċjat ma’ kumplikazzjonijiet klinikament serji tal-marda

prinċipali tal-fwied. Għaldaqstant, f’pazjenti li għandhom kemm mard tal-fwied mhux stabbli kif ukoll

HBV reżistenti għal lamivudine, l-użu ta’ entecavir flimkien mat-tieni mediċina anti-virali (li ma

tikkondividix il-reżistenza inkroċjata ma’ jew lamivudine jew entecavir) għandu jitqies bħala

preferibbli għal monoterapija b’entecavir.

Popolazzjoni pedjatrika

Kienet osservata rata aktar baxxa ta

rispons viroloġiku (HBV DNA <50 IU/mL) f

pazjenti pedjatriċi

HBV DNA ≤8.0 log

IU/mL fil-linja bażi (ara sezzjoni 5.1). Entecavir għandu jintuża f’dawn il-

pazjenti biss jekk il-benefiċċju potenzjali jiġġustifika r-riskju potenzjali għat-tifel/tifla (eż. reżistenza).

Peress li xi pazjenti pedjatriċi jistgħu jeħtieġu ġestjoni fit-tul jew anki tul il-ħajja tal-epatite B attiva

kronika, għandha tingħata kunsiderazzjoni għall-impatt ta’ entecavir fuq għażliet ta’ kura futuri.

Riċevituri tat-trapjant tal-fwied

Il-funzjoni tal-kliewi trid tiġi evalwata b’attenzjoni kbira qabel u waqt it-terapija b’entecavir

f’riċevituri ta’ trapjant tal-fwied li jkunu qed jirċievu cyclosporine jew tacrolimus (ara sezzjoni 5.2).

Infezzjoni fl-istess ħin bl-epatite Ċ jew D:

M’hemmx tagħrif fuq l-effikaċja ta’ entecavir f’pazjenti infettati fl-istess ħin bil-virus ta’ l-epatite Ċ

jew D.

Pazjenti infettati bil-virus ta

l-immunodefiċjenza umana (HIV)/HBV li ma jkunux jingħataw kura

antiretrovirali fl-istess ħin:

entecavir ma ġiex evalwat f’pazjenti infettati bl-HIV/HBV li ma kinux qegħdin jieħdu kura effettiva fl-

istess ħin kontra l-HIV. Ġie osservat li tfaċċat reżistenza ta’ l-HIV meta entecavir intuża għall-kura ta’

infezzjoni kronika ta’ l-epatite B f’pazjenti b’infezzjoni ta’ l-HIV li ma kinux qegħdin jingħataw kura

antiretrovirali effettiva ħafna (HAART) (ara sezzjoni 5.1). Għalhekk, m’għandhiex tintuża kura

b’entecavir għal pazjenti infettati fl-istess ħin bl-HIV/HBV li ma jkunux qegħdin jingħataw HAART

(Terapija Antiretrotrivali Attiva Ħafna). Entecavir ma ġiex studjat bħala kura għal infezzjoni bl-HIV u

mhux irrakkomandat biex jintuża għalhekk.

Pazjenti ko-infettati bl-HIV/HBV li jkunu qed jingħataw terapija antiretrovirali fl-istess ħin:

Entecavir ġie studjat fi 68 adult b’infezzjoni fl-istess ħin ta’ l-HIV/HBV li kienu qegħdin jingħataw

reġim HAART li kien fih lamivudine (ara sezzjoni 5.1). M’hemmx tagħrif fuq l-effikaċja ta’ entecavir

f’pazjenti li rriżultaw negattivi għal HBeAg li huma infettati wkoll bl-HIV. Hemm ftit tagħrif fuq

pazjenti li huma infettati wkoll bl-HIV li għandhom ammont baxx ta

ċelloli CD4 (<200 ċelloli/mm

Ġenerali:

Il-pazjenti jridu jiġu avżati li ma ngħatat l-ebda prova li t-terapija b’entecavir tnaqqas ir- riskju ta’

trasmissjoni ta’ HBV u għalhekk xorta waħda għandhom jittieħdu l-prekawzjonijiet meħtieġa.

Lactose:

Dan il-prodott mediċinali fih lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza

għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose, m’għandhomx

jieħdu din il-mediċina.

4.5

Interazzjoni ma

prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta

interazzjoni

Minħabba li entecavir jiġi eliminat l-aktar mill-kliewi (ara sezzjoni 5.2), l-għoti tal-prodott ma’

mediċinali oħra li jnaqqsu l-funzjoni renali jew li jikkompetu għal sekrezzjoni tubulari attiva jista’

jgħolli l-konċentrazzjoni fis-serum ta’ wieħed mill-prodotti mediċinali. Barra lamivudine, adefovir

dipivoxil u tenofovir disoproxil fumarate, l-effetti ta’ l-għoti ta’ entecavir ma’ prodotti mediċinali oħra

li joħorġu mill-kliewi jew ma’ xi prodotti li jaffettwaw il-funzjoni renali ma ġewx evalwati. Il-pazjenti

jridu jiġu mmonitorjati mill-qrib għal effetti negattivi meta entecavir jittieħed flimkien ma’ prodotti

mediċinali bħal dawn.

Ma ġiet osservata ebda interazzjoni farmakokinetika bejn entecavir u lamivudine, adefovir jew

tenofovir.

Entecavir m’huwiex sottostrat, inducer jew impeditur ta’ enżimi ta’ cytochrome P450 (CYP450) (ara

sezzjoni 5.2). Għalhekk interazzjonijiet bejn id-drogi b’CYP450 bħala medjatur, mhux probabbli li

jseħħu b’entecavir.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta

interazzjoni twettqu biss f

adulti.

4.6

Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa f

età li jista

jkollhom it-tfal:

Minħabba li r-riskji potenzjali għall-iżvilupp tal-fetu mhumiex magħrufa, nisa li jistgħu joħorġu tqal

għandhom jużaw kontraċettiv effettiv.

Tqala

M’hemmx dejta biżżejjed dwar l-użu ta’ entecavir waqt it-tqala. Studji f’annimali urew effett tossiku

fuq is-sistema riproduttiva (ara 5.3) b’dożi għoljin. Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in- nisa.

Entecavir Mylan m’għandux jintuża waqt it-tqala ħlief jekk ikun hemm bżonn ċar. M’hemmx tagħrif

dwar l-effett ta’ entecavir fuq it-trasmissjoni ta’ HBV mingħand l-omm għat-tarbija tagħha li tkun

għadha kif twieldet. Għalhekk għandhom jintużaw interventi xierqa biex it-tarbija li tkun għadha kif

twieldet ma tiħux l-HBV.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk entecavir jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider fil-bniedem. Dejta tossikoloġika fl-

annimali uriet li kien hemm eliminazzjoni ta’ entecavir fil-ħalib tas-sider (gћad- dettalji ara 5.3). Ir-

riskju gћat-trabi tat-twelid mhux eskluż. It-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt it-trattament b’Entecavir

Mylan.

Fertilità

Studji tossikoloġiċi fl-annimali li ngħataw entecavir ma wrew ebda evidenza ta’ fertilità indebolita (ara

sezzjoni 5.3).

4.7

Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Sturdament, għeja u ngħas mhux

waqtu huma effetti sekondarji komuni, u dawn jistgħu jfixklu l-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8

Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fi studji kliniċi f’pazjenti li kellhom mard tal-fwied stabbli, l-iktar reazzjonijiet avversi komuni ta’ kull

gravità, li ta’ l-inqas jista’ jkollhom il-possibbilità ta’ relazzjoni ma’ entecavir kienu l-uġigħ ta’ ras

(9%), għeja (6%), sturdament (4%) u dardir (3%). Aggravamenti tal-epatite waqt u wara it-twaqqif tat-

terapija b

entecavir ġew irrappurtati wkoll (ara sezzjonijiet 4.4 u

Deskrizzjoni ta

reazzjonijiet avversi

magħżula

Lista tabulata ta' reazzjonijiet avversi

L-evalwazzjoni tar-reazzjonijiet avversi hija bbażata fuq esperjenza minn sorveljanza ta’ wara t-

tqegħid fis-suq u fuq erba’ studji kliniċi fejn 1,720 pazjent b’infezzjoni kronika tal-epatite B u mard

tal-fwied stabbli irċivew trattament double blind b’entecavir (n= 862), jew lamivudine (n= 858) sa 107

ġimgħat (ara sezzjoni 5.1). F’dawn l-istudji, il-profili tas-sigurtà li jinkludu anormalitajiet tal-

laboratorju kienu komparabbli għal 0.5 mg ta’ entecavir kuljum (679 pazjent nucleoside-naive ta’

HBeAg pożittiv jew negattiv, ittrattati għal medjan ta’ 53 ġimgħa), 1 mg ta’ entecavir kuljum (183

pazjent refrattorju b’lamivudine ittrattati għal medjan ta’ 69 ġimgħa) u lamivudine.

Reazzjonijiet avversi meqjusin li ta’ l-inqas jistgħu jkunu relatati ma’ entecavir huma elenkati skont is-

sistema ta’ klassifika ta’ l-organi. Il-frekwenza hija ddefinita bħala komuni ħafna (≤ 1/10); komuni (≤

1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≤ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≤ 1/10,000 sa < 1/1,000). F’kull sezzjoni

ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom.

Disturbi fis-sistema immuni:

rari: reazzjoni anafilattojdi

Disturbi psikjatriċi:

komuni: insomnja

Disturbi fis-sistema nervuża:

komuni: uġigħ ta’ ras, sturdament u ħedla

Disturbi gastro-intestinali:

komuni: rimettar, dijarea, tqallih, dispepsja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara:

komuni: żieda fit-transaminases

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta

taħt il-ġilda:

mhux komuni: raxx, alopeċja

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta

mnejn

jingħata:

komuni: għeja

Każijiet ta’ aċidożi lattika ġew irrappurtati, marbuta ta’ spiss ma’ distabbilizzazzjoni tal-fwied,

kundizzjonijiet mediċi serji oħra jew espożizzjonijiet għal mediċini (ara sezzjoni 4.4).

Trattament itwal minn 48 ġimgħa: kontinwazzjoni ta’ trattament b’entecavir għal tul medju ta’ 96

ġimgħa ma wrietx sinjali ġodda dwar is-sigurtà tiegħu.

Deskrizzjoni ta

reazzjonijiet avversi magħżula

Anormalitajiet fit-testijiet tal-laboratorju:

Fi studji kliniċi b’pazjenti li qatt ma kienu kkurati fil-passat b’nukleoside, 5% kellhom livelli għoljin

ta’ ALT ta’ > 3 darbiet tal-linja bażi, u < 1% kellhom livelli ta’ ALT għoli ta’ > darbtejn tal-linja bażi

flimkien ma’ bilirubina totali ta’ > darbtejn tal-limitu ta’ fuq tan-normal (ULN) u ta’ > darbtejn tal-

linja bażi. Livelli ta

albumina ta

<2.5 g/dl seħħew f

<1 % tal- pazjenti, livelli ta

amylase ta

>3

darbiet tal-linja bażi fi 2%, livelli ta

lipase ta

>3 darbiet tal-linja bażi fi 11% u plejtlits ta

<50,000/mm

<1%.

Fi studji kliniċi b’pazjenti refrattorji b’lamivudin, 4% kellhom livelli ogħla ta’ ALT >3 darbiet tal-

linja bażi u <1% kellhom livelli ogħla ta’ ALT ta’ > darbtejn il-linja bażi b’bilirubina totali ta’ >

darbtejn tal-ULN u ta’ > darbtejn tal-livell tal-linja bażi. Livelli ta

amylase ta

>3 darbiet tal-livell fil-

linja bażi seħħew fi 2% tal-pazjenti, livelli ta

lipase ta

>3 darbiet tal-linja bażi fi 18% u plejtlits ta

<50,000/mm

<1%.

Taħrix waqt it-trattament:

Fi studji fuq pazjenti nucleoside naïve, seħħew żjidiet fil-livelli ta’ ALT waqt it-trattament b’>10

darbiet il-ULN u > darbtejn iktar il-linja bażi f’pazjenti ttrattati b’entecavir meta mqabbla ma’ 4% tal-

pazjenti ttrattati b’lamivudine. Fi studji fuq pazjenti refrattarji għal lamivudine, seħħew żjidiet fil-

livelli ta’ ALT waqt it-trattament ta’ > 10 darbiet l-ULN u > darbtejn il- linja bażi fi 2% tal-pazjenti

trattati b’entecavir meta mqabbla ma’ 11% tal-pazjenti trattati b’lamivudine. Fost il-pazjenti ttrattati

entecavir, iż-żjidiet fil-livelli ta

ALT waqt it-trattament feġġew wara medja ta

4-5 ġimgħat mill-

bidu tat-trattament, u ġeneralment dawn irriżolvew ruħhom meta komplew it-trattament, u, fil-

maġġoranza tal-każijiet, kienu assoċjati ma

tnaqqis ta

≤2 log

/mL fil-viral load li ppreċediet jew li

ħabtet maż-żjieda fl-ALT. Monitoraġġ perjodiku tal-funzjoni tal- fwied huwa rrakkomandat waqt it-

trattament.

Taħrix wara li jitwaqqaf it-trattament:

Ġie rrapportat taħrix akut ta’ epatite f’pazjenti li waqqfu t- terapija kontra l-virus ta’ l-epatite B, inkluż

terapija b’entecavir (ara sezzjoni 4.4). Fi studji f’pazjenti li huma nucleoside naïve, 6% tal-pazjenti

ttrattati b’entecavir u 10% tal-pazjenti ttrattati b’lamivudine urew żjidiet fl-ALT (> 10 darbiet l-ULN u

> darbtejn ir-referenza [il-minimu tal-linja bażi jew l-aħħar kejl fl-aħħar tad-dożi]) waqt follow-up ta’

wara t-trattament. Fost pazjenti ttrattati b’entecavir li huma nucleoside naïve, żjidiet fl-ALT feġġew

2324 ġimgħa wara li waqqfu t-trattament, u 86% (24/28) taż- żjidiet fl-ALT seħħew f’pazjenti

negattivi għal HBeAg. Fi studji f’pazjenti refrattarji għal lamivudine, b’numru limitat ta’ pazjenti li

kienu qegħdin jiġu osservati, 11% tal-pazjenti ttrattati b’entecavir u ebda pazjenti ttrattat b’lamivudine

ma żviluppaw żjidiet fl-ALT waqt follow-up li sar wara t-trattament.

Fil-provi kliniċi, it-trattament b’entecavir twaqqaf jekk il-pazjenti laħqu effett pożittiv speċifikat minn

qabel. Jekk it-trattament jitwaqqaf mingħajr ma jingħata kas ta’ dan l-effett pożittiv, ir-rata tal-flares

ta’ ALT ta’ wara t-trattament tista’ tkun ikbar.

Popolazzjoni Pedjatrika

Is-sigurtà ta’ entecavir f’pazjenti pedjatriċi minn sentejn sa < 18-il sena hija bbażata fuq żewġ provi

kliniċi kontinwi f’individwi b’infezzjoni HBV kronika; prova farmakokinetika ta’ Fażi 2 (studju 028)

u prova ta’ Fażi 3 (studju 189) waħda. Dawn il-provi jipprovdu esperjenza f’195 individwi pożittivi

għal HBeAg u nucleoside naïve, ittrattati b'entecavir għal tul medjan ta' 99 ġimgħat. Ir-reazzjonijiet

avversi osservati f’individwi pedjatriċi li rċivew trattament b’entecavir, kienu konsistenti ma' dawk

osservati fil-provi kliniċi ta' entecavir fl-adulti (ara Sommarju tal-profil tas-sigurtà u sezzjoni 5.1).

Popolazzjonijiet speċjali oħrajn

Il-profil tas-sigurezza ta’ entecavir f’pazjenti b’mard tal-fwied mhux stabbli ġie evalwat fi studju

komparattiv open-label li fih il-pazjenti ntagħżlu b’mod każwali, li fih, pazjenti rċivew kura

b’entecavir 1 mg/kuljum (n=102) jew adefovir dipivoxil 10 mg/kuljum (n = 89) (studju 048). Fir-

rigward tar-reazzjonijiet avversi li hemm referenza għalihom fis-sezzjoni. Lista f’għamla ta’ tabella ta’

reazzjonijiet avversi, ġiet osservata reazzjoni avversa addizzjonali waħda [tnaqqis tal-bikarbonat fid-

demm (2%)] f’pazjenti kkurati b’entecavir sa ġimgħa 48. Ir-rata kumulattiva ta’ mwiet waqt l-istudju

kienet ta’ 23% (23/102), u b’mod ġenerali, il- kawżi tal-mewt kienu relatati mal-fwied, kif mistenni

f’din il-popolazzjoni. Ir-rata kumulattiva ta’ waqt l-istudju ta’ karċinoma epatoċellulari (HCC) kienet

ta’ 12% (12/102). B’mod ġenerali, avvenimenti avversi serji kienu relatati mal-fwied, bi frekwenza

kumulattiva ta’ waqt l-istudju ta’ 69%. Pazjenti b’punteġġ għoli tas-CTP fil-linja bażi kienu f’riskju

akbar li jiżviluppaw avvenimenti avversi serji (ara sezzjoni 4.4).

Anormalitajiet fit-test tal-laboratorju: sa ġimgħa 48, fost il-pazjenti b’mard tal-fwied mhux stabbli li

Ngħataw entecavir, l-ebda pazjent ma kellu żidiet fl-ALT kemm > 10 darbiet il-ULN u > darbtejn il-

linja bażi, u 1% tal-pazjenti kellhom żidiet fl-ALT > darbtejn il-linja bażi flimkien ma’ bilirubina totali

> darbtejn il-ULN u > darbtejn il-linja bażi. Livelli ta

albumina ta

<2.5 g/dL seħħew fi 30% tal-

pazjenti, livelli ta

lipase >3 darbiet il-linja bażi f

10% u plejtlits <50,000/mm

20%.

Esperjenza f

pazjenti infettati fl-istess ħin bl-HIV:

Il-profil tas-sigurtà ta’entecavir f’numru limitat ta’ pazjenti infettati bl-HIV/HBV li kienu fuq

lamivudine bħala parti mit-terapija HAART (terapija antiretrovirali attiva ħafna), kien simili għall-

profil tas-sigurtà ta’ dawk infettati bl-HBV biss (ara sezzjoni 4.4).

Ġeneru/età:

Ma kienx hemm differenza apparenti fil-profil tas-sigurtà ta

entecavir fir-rigward tal- ġeneru (

tan-nisa fil-provi kliniċi) jew età (

5% tal-pazjenti > 65 sena).

Rappurtar ta

reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott

mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott

mediċinali. l-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni

avversa suspettata permezz tas-sistema ta

rappurtar nazzjonali imniżżla f'Appendiċi V.

4.9

Doża eċċessiva

Hemm esperjenza limitata ta’ doża eċċessiva ta’ entecavir irrapportata f’pazjenti. Pazjenti b’saħħithom

li rċevew sa 20 mg/jum sa 14-il ġurnata, u dożi waħdiet sa 40 mg, ma kellhomx reazzjonijiet avversi

mhux mistennija. Jekk tittieħed doża eċċessiva, il-pazjent irid jiġi mmonitorjat għal evidenza ta’

tossiċità u għandu jingħata trattament t’appoġġ bħas-soltu, skont il-bżonn.

5.

PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1

Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: antivirali għal użu sistemiku, nucleoside u nucleotide reverse

transcriptase inhibitors.

Kodiċi ATC: J05AF10

Mekkaniżmu ta

azzjoni:

Entecavir, analogue ta’ guanosine nucleoside b’attività kontra polymerase tal-HBV, huwa fosforilatat

b’mod effiċjenti mal-forma attiva ta’ triphosphat (TP), li għandha half-life ta’ 15-il siegħa. Billi

jikkompeti mas-sottostrat naturali deoxyguanosine TP, entecavir TP jaħdem billi ixejjen it-tlett

attivitajiet tal-polymerase virali: (1) priming ta’ polymerase ta’ HBV, (2) traskrizzjoni bil-maqlub ta’ l-

istrand negattiv tad-DNA mill-messaġġier pregenomiku RNA, u (3) sintesi ta’ l- istrand pożittiv tad-

DNA tal-HBV. Il-K

entecavir-TP għal polymerase tad-DNA ta

HBV huwa 0.0012 µM. Entecavir-

TP ifixkel polymerases tad-DNA α, β u δ fiċ-ċelloli b

valuri ta

18 sa 40 µM. Barra minn hekk,

doża qawwija ta

entecavir ma kellha l-ebda effett negattiv fuq il-polymerase ta

γ jew is-sintesi tad-

DNA fil-mitochondrion f

ċelloli HepG2 (K

>160 µM).

Attività antivirali:

Entecavir impedixxa s-sintesi ta

DNA ta

HBV (tnaqqis ta

50%, EC

konċentrazzjoni ta

0.004 µM

ċelloli HepG2 umani transinfettati b

HBV wild-type. Il-valur medju ta’ EC50 għal entecavir kontra

LVDr HBV (rtL180M u rtM204V) kien ta’ 0.026 µM (medda ta’ 0.010-0.059 µM). Virusijiet

rikombinanti li kien fihom sostituzzjonijiet reżistenti għal adefovir jew f’rtN236T jew f’rtA181V

baqgħu suxxetibbli għal kollox għal entecavir.

Analiżi tal-attività inibitorja ta

entecavir kontra gruppi ta

viruses HIV-1 iżolati minn pazjenti u minn

kulturi fil-laboratorju li jużaw varjetà ta

ċelloli u kundizzjonijiet ta

assaġġi taw valuri EC

li varjaw

minn 0.026 sa >10 µM; il-valuri EC

l-baxxi ġew osservati meta ntużaw livelli mnaqqsa tal-virus fl-

assaġġ. F’kultura ta’ ċelloli, entecavir magħżul għax kellu sostituzzjoni ta’ M184I

f’konċentrazzjonijiet mikromolari, ġiet ikkonfermata pressjoni inibitorja f’konċentrazzjonijiet għolja

ta’ entecavir. Varjanti ta’ l-HIV li kien fihom is-sostituzzjoni ta’ M184V tilfu s-suxxettibilità għal

entecavir (ara sezzjoni 4.4).

assaġġi ta

kombinazzjoni ta

HBV f

kultura ta

ċelloli, abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine,

tenefovir u zidovudine ma kienux antagonistiċi għall-attività ta

entecavir kontra HBV fuq medda

wiesgħa ta

konċentrazzjonijiet. F’assaġġi antivirali ta’ l-HIV, entecavir f’konċentrazzjonijiet

mikromolari ma kienx antagonistiku għall-attività kontra l-HIV f’kultura ta’ ċelloli ta’ dawn is-sitt

NRTI jew emtricitabine.

Reżistenza f

kultura ta

ċelloli:

Fir-rigward ta’ HBV wild-type, virusijiet LVDr li fihom sostituzzjonijiet ta’ rtM204V u rtL180M fir-

reverse transcriptase juru suxxettibilità ta’ 8 darbiet inqas għal entecavir. L-inkorporazzjoni ta’ aċidu

amminiku addizzjonali ETVr tbiddel l-rtT184, rtS202 jew l-rtM250 tnaqqas is-suxxettibilità għal

entecavir f’kultura ta’ ċelloli. Is-sostituzzjonijiet osservati fl- iżolati kliniċi (rtT184A, C, F, G, I, L, M

jew S; rtS202 C, G jew I; u/jew rtM250I, L jew V) komplew inaqqsu s-suxxettibilità għal entecavir

bejn 16 u 741 darba relattiv għall-virus wild-type. Is- sostituzzjonijiet ETVr fir-residwi rtT184, rtS202

u rtM250 weħidhom għandhom biss effett modest fuq is-suxxettibilità għal entecavir, u ma ġewx

osservati fin-nuqqas ta’ sostituzzjonijiet LVDr f’aktar minn 1000 pazjent studjati. Ir-reżistenza hija

medjata minn irbit anqas ta’ l-inibitur mar-reverse transcriptase HBV mibdul, u l-HBV reżistenti juri

kapaċità anqas li jimmultiplika f’kultura ta’ ċelloli.

Esperjenza klinika:

It-turija tal-benefiċċju hija bbażata fuq istoloġija, viroloġija, bijokimika u effetti seroloġiċi wara 48

ġimgħa ta’ trattament fi provi kliniċi attivi kkontrollati ta’ 1,633 adult b’epatite B kronika, b’evidenza

ta’ replikazzjoni virali u mard tal-fwied stabbli. Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ entecavir ġew evalwati

wkoll fi prova klinika kkontrollata b’mod attiv ta’ 191 pazjent infettati b’HBV b’mard tal-fwied mhux

stabbli u fi prova klinika ta’ 68 pazjent ko-infettati b’HBV u b’HIV.

Fl-istudji f’pazjenti b’mard tal-fwied stabbli, it-titjib istoloġiku ġie definit bħala tnaqqis ta’ ≤ 2 punti

f’Knodell necro-inflammatory score mil-linja bażi mingħajr ma’ l-Knodell fibrosis score imur għall-

agħar. Effetti fuq pazjenti b’linja bażi ta’ 4 fuq il-Knodell Fibrosis Score (ċirrożi) kienu komparabbli

mal-effett totali fuq il-miżuri kollha ta’ l-effikaċja totali (il-pazjenti kollha kellhom mard tal-fwied

stabbli). Linji bażi għoljin ta’ Knodell necro-nflammatory scores (> 10) ġew assoċjati ma’ titjib ikbar

fl-istoloġija f’pazjenti li huma nucleoside naïve. Livelli ta

ALT ta

linja bażi ta

’ ≤

darbtejn l-ULN u

DNA ta

HBV ta

linja bażi

9.0 log

kopji/mL kienu t-tnejn li huma assoċjati ma

rati ogħla ta

titjib

viroloġiku (Ġimgħa 48 DNA ta

HBV <400 kopja/mL) f

pazjenti li huma nucleoside naïve u pożittivi

għal HBeAg. Mingħajr ma ngħata kas tal-karatterisitiċi tal-linja bażi, il-maġġoranza tal-pazjenti wrew

reazzjonijiet istoloġiċi u viroloġiċi pożittivi għat-trattament.

Esperjenza f

pazjenti li huma nucleoside naïve b

mard tal-fwied stabbli

Ir-riżultati wara 48 ġimgħa ta’ studji magħmulin b’mod każwali, double blind li jqabblu entecavir

(ETV) ma’ lamivudine (LVD) f’pazjenti pożittivi għal HBeAg (022) u f’pazjenti negattivi għal

HBeAg (027) jidhru fit-tabella.

Nucleoside Naive

Pożittivi għal HBeAg

(studju 022)

Negattivi għal HBeAg

(studju 027)

0.5 mg

darba

kuljum

100 mg

darba

kuljum

0.5 mg

darba

kuljum

100 mg

darba

kuljum

Titjib istoloġiku

72%*

70%*

It-titjib fil-punteġġ tal-fibrożi Ishak

Deterjorament fil-punteġġ tal-fibrożi

Ishak

Tnaqqis tal-ammont virali (log

kopja/mL)

-6.86*

-5.39

-5.04*

-4.53

HBV DNA li ma jistax jiġi osservat

(<300 kopja/mL skont PCR)

67%*

90%*

Normalizzazzjoni tal-ALT (≥1 drabi tal-

ULN)

68%*

78%*

Serokonverżjoni ta’ HBeAg

*valur p vs lamivudine < 0.05

pazjenti b

istoloġija fil-linja bażi li tista

tiġi evalwata (Knodell Necroinflammatory Score fil-linja bażi ta

’ ≤

punt aħħari primarju

Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopja/mL)

Esperjenza f

pazjenti li huma refrattarji għal lamivudine b

mard tal-fwied stabbli:

Fi studju b’mod każwali, double blind f’pazjenti pożittivi għal HBeAg u refrattorji għal lamivudine

(026), b’85% tal-pazjenti jippreżentaw mutazzjonijiet ta’ LVDr fil-linja bażi, pazjenti li rċevew

lamivudine malli daħlu fl-istudju jew qalbu għal 1 mg ta’ entecavir darba kuljum, mingħajr washout u

mingħajr perijodu ta’ overlap (n= 141), jew komplew b’100 mg ta’ lamivudine darba kuljum (n= 145).

Ir-riżultati wara 48 ġimgħa jidhru fit-tabella.

Refrattarji għal lamivudine

Pożittivi għal HBeAg (studju 026)

ETV 1.0 mg darba

kuljum

LVD 100 mg darba

kuljum

Titjib istoloġiku

55%*

It-titjib fil-punteġġ tal-fibrożi Ishak

34%*

Deterjorament fil-punteġġ tal-fibrożi Ishak

Tnaqqis tal-ammont virali (log

kopja/mL)

-5.11*

-0.48

HBV DNA li ma jistax jiġi osservat

(<300 kopja/mL skont PCR)

19%*

Normalizzazzjoni tal-ALT (≥1 drabi tal-

ULN)

61%*

Serokonverżjoni ta’ HBeAg

*valur p vs lamivudine < 0.05

pazjenti b

istoloġija fil-linja bażi li tista

tiġi evalwata (Knodell Necroinflammatory Score fil-linja bażi ta

’ ≤

punt aħħari primarju.

Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopja/mL)

Riżultati wara 48 ġimgħa ta

trattament

It-trattament twaqqaf meta ntlaħqu l-kriterji għall-effett li kienu speċifikati minn qabel jew fit- 48

ġimgħa jew waqt it-tieni sena tat-trattament. Il-kriterji tar-rispons kienu trażżin viroloġiku HBV (HBV

DNA <0.7 MEq/ml minn bDNA) u tnaqqis fl-HBeAg (f’pazjenti pożittivi għall-HBeAg) jew ALT

<1.25 drabi l-ULN (f’pazjenti negattivi għall-HBeAg). Pazjenti b’rispons pożittiv ġew segwiti għal 24

ġimgħa oħra bla trattament. Pazjenti li ssodisfaw il-kriterji għar-rispons viroloġiku iżda mhux il-

kriterji għar-rispons seroloġiku jew bijokimiku komplew bit-trattament blinded. Pazjenti li ma

kellhomx rispons viroloġiku ġew offruti trattament alternattiv.

Nucleoside-naive

Pożittivi għal HBeAg (studju 022): trattament b’entecavir sa 96 ġimgħa (n= 354) irriżulta f’rati ta’

titjib kumulattiv ta’ 80% għal DNA ta’ HBV < 300 kopja/ml skont il-PCR, 87% għal normalizzazzjoni

ta’ ALT, 31% għal sirokonversjoni ta’ HBeAg u 2% għal sirokonversjoni ta’ HBsAg (5% għal tnaqqis

ta’ HBsAg). Għal lamivudine (n= 355), ir-rati kienu 39% għal DNA ta’ HBV < 300 kopja/ml skont il-

PCR, 79% għal normalizzazzjoni ta’ l-ALT, 26% għal sirokonversjoni ta’ HBeAg u 2% għal

sirokonversjoni ta’ HBsAg (3% għal tnaqqis ta’ HBsAg).

Fl-aħħar tad-dożaġġ, fost pazjenti li komplew it-trattament b’entecavir għal aktar minn 52 ġimgħa

(medjan ta’ 96 ġimgħa), 81% mill-243 pazjent ittrattati b’entecavir u 39% mill-164 pazjent ittrattati

b’lamivudine kellhom DNA ta’ HBV <300 kopja/mL skont il-PCR waqt li normalizzazzjoni fl-ALT

(≥1 x ULN) seħħet f’79% tal-pazjenti ttrattati b’entecavir u f’68% tal-pazjenti ttrattati b’lamivudine.

Negattivi għal HBeAg (studju 027): trattament b’entecavir sa 96 ġimgħa (n= 325) irriżulta f’rati ta’

titjib kumulattiv ta’ 94% għal DNA ta’ HBV < 300 kopja/ml skont il-PCR u 89% għal

normalizzazzjoni ta’ l-ALT meta mqabbel ma’ 77% għal DNA ta’ HBV < 300 kopja/ml skont il-PCR

u 84% għal normalizzazzjoni ta’ l-ALT f’pazjenti ttrattati b’lamivudine (n= 313).

Għal 26 pazjent li ġew ittrattati b’entecavir u 28 pazjent li ġew ittrattati għal iktar minn 52 ġimgħa

(medja ta’ 96 ġimgħa), 96% ta’ dawk il-pazjenti ittrattati b’entecavir u 64% ta’ dawk il-pazjenti

ttrattati b’lamivudine kellhom DNA ta’ HBV <300 kopja/mL skont il-PCR fl-aħħar tad-dożi. In-

normalizzazzjoni ta’ l-ALT (≥ 1 x ULN) instabet f’27% tal-pazjenti ttrattati b’entecavir u f’21% tal-

pazjenti ttrattati b’lamivudine fl-aħħar tad-dożi.

Għal pazjenti li ssodisfaw il-kriterji li ġew definiti fi protokoll, it-titjib kompla matul il-follow-up ta’

24 ġimgħa wara t-trattament f’75% (83/111) tal-pazjenti li rrispondew għal entecavir kontra 73%

(68/93) għal dawk li rrispondew għal lamivudine fi studju 022 u 46% (131/286) ta’ dawk li rrispondew

għal entecavir meta mqabbel ma’ 31% (79/253) għal pazjenti li rrispondew għal lamivudine fi studju

027. Wara 48 ġimgħa ta’ follow-up wara t-trattament, numru sostanzjali ta’ pazjenti negattivi għal

HBeAg irkadew.

Riżultati tal-bijopsija tal-fwied: minn studji importanti ħafna fuq 57 pazjent nucleoside-naive 022

(pożittivi għall-HBeAg) u 027 (negattiv għall-HBeAg) li ħadu sehem fi studju rollover fit-tul, li kienu

evalwati bl-istoloġija tal-fwied fit-tul. Id-dożaġġ ta’ entecavir kien ta’ 0.5 mg kuljum fl-istudji

importanti ħafna (medja tal-espożizzjoni ta’ 85 ġimgħa) u 1 mg kuljum fl-istudju rollover (medja tal-

espożizzjoni ta’ 177 ġimgħa), u 51 pazjent fl-istudju rollover inizjalment ukoll irċivew lamivudine

(medjan ta’ tul ta’ żmien ta’ 29 ġimgħa). Minn dawn il-pazjenti, 55/57 (96%) kellhom titjib istoloġiku

kif definit qabel (ara hawn fuq), u 50/57 (88%) kellhom tnaqqis ta’ ≤1 punt fil-punteġġ tal-fibrożi ta’

Ishak. Għal pazjenti b’punteġġ fil-linja bażi tal-fibrożi ta’ Ishak ta’ ≤ 2, 25/43 (58%) kellhom tnaqqis

ta’ ≤ 2 punti. L-għaxar (10/10) pazjenti kollha b’fibrożi avvanzata jew ċirrożi fil-linja bażi (punteġġ

tal-fibrożi ta’ Ishak ta’ 4, 5 jew 6) kellhom tnaqqis ta’ ≤ 1 punt (it-tnaqqis medjan mil-linja bażi kien

ta’ 1.5 punti). Fil-ħin tal-bijopsija għal żmien fit-tul, il-pazjenti kellhom DNA tal-HBV ta’ < 300

kopji/ml u 49/57 (86%) kellhom ALT tas-serum ta’ ≥ darba ULN. Is-57 pazjenti kollha baqgħu

pożittivi għal HBsAg.

Refrattarji għal lamivudine

Pożittivi għal HBeAg (studju 026): trattament b’entecavir sa 96 ġimgħa (n= 141) irriżulta f’rati ta’

titjib kumulattiv ta’ 30% għal DNA ta’ HBV < 300 kopja/ml skont il-PCR, 85% għal normalizzazzjoni

ta’ l-ALT u 17% għal sirokonversjoni ta’ l-HBeAg.

Għas-77 pazjent li komplew it-trattament b’entecavir għal iktar min 52 ġimgħa (medja ta’ 96 ġimgħa),

40% tal-pazjenti kellhom DNA ta’ HBV < 300 kopja/ml skont il-PCR waqt li normalizzazzjoni ta’ l-

ALT (≥ 1 x ULN) instabet f’81% tal-pazjenti fl-aħħar tad-dożi.

Età/ġeneru

Ma tfaċċat l-ebda differenza fl-effikaċja ta’ entecavir fuq il-bażi tal-ġeneru (≈ 25% tan-nisa fi provi

kliniċi) jew età (≈ 5% tal-pazjenti > 65 sena).

Gruppi speċjali

Pazjenti b

mard tal-fwied mhux stabbli:

Fi studju 048, 191 pazjent b’infezzjoni HBV kronika pożittiva jew negattiva tal-HBeAg u b’evidenza

ta’ distabbilizzazzjoni epatika, definita bħala punteġġ CTP ta’ 7 jew ogħla, ingħataw entecavir 1 mg

darba kuljum jew adefovir dipivoxil 10 mg darba kuljum. Il- pazjenti kienu jew qatt ma ħadu kura għal

HBV jew kienu ġew ikkurati qabel (eskluża kura minn qabel b’entecavir, adefovir dipivoxil, jew

tenofovir disoproxil fumarate). Fil-linja bażi, il-pazjenti kellhom punteġġ CTP medju ta’ 8.59 u 26%

tal-pazjenti kellhom CTP klassi Ċ. Il-punteġġ tal-Mudell għall-Mard tal-Fwied tal-Fażi tat-Tmiem

(MELD - Model for End Stage Liver Disease) kien 16.23. L-HBV DNA medju fis-serum skont PCR

kien 7.83 log

kopji/mL u l-ALT medju tas-serum kien 100 U/l; 54% tal-pazjenti kienu HBeAg

pożittivi, u 35% tal-pazjenti kellhom sostituzzjonijiet tal- LVDr fil-linja bażi. Entecavir kien superjuri

għal adefovir dipivoxil fil-punt primarju tat-tmiem tal- effikaċja tal-bidla medja mil-linja bażi fid-

DNA tal-HBV fis-serum skont PCR f’ġimgħa 24. Ir- riżultati għall-punti tat-tmiem tal-istudju

magħżulin f’ġimgħat 24 u 48 huma murija fit-tabella.

Ġimgħa 24

Ġimgħa 48

1 mg darba

kuljum

Adefovir

Dipivoxil

10 mg darba

kuljum

1 mg darba

kuljum

Adefovir

Dipivoxil

10 mg darba

kuljum

HBV DNA

Proporzjon mhux osservabbli

(<300 kopja/mL)

49%*

57%*

Bidla medja mil-linja bażi

(log

kopja/mL)

-4.48*

-3.40

-4.66

-3.90

Stabbli jew punteġġ CTP imtejjeb

Punteġġ MELD

Bidla medja mil-linja bażi

-2.0

-0.9

-2.6

-1.7

Telf ta' HBsAg

Normalizzazzjoni ta’:

ALT (≥1 X ULN)

46/78 (59%)* 28/71 (39%)

49/78 (63%)* 33/71 (46%)

Albumina (≤1 X LLN)

20/82 (24%)

14/69 (20%)

32/82 (39%)

20/69 (29%)

Bilirubina(≥1 X ULN)

12/75 (16%)

10/65 (15%)

15/75 (20%)

18/65 (28%)

Ħin ta’ prothrombin (≥1 X ULN)

9/95 (9%)

6/82 (7%)

8/95 (8%)

7/82 (9%)

Assaġġ Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ = 300 kopja/mL).

NC=F (ma rnexxilux jasal sat-tmiem=nuqqas ta

suċċess), dan ifisser li waqfien mill-kura qabel il-ġimgħa tal-analiżi, inklużi

raġunijiet bħal mewt, nuqqas ta

effikaċja, episodju avvers, nuqqas ta

konformità/loss-to-follow-up, huma meqjusin bħala

nuqqas ta

suċċess (eż., DNA tal-HBV

300 kopja/mL)

NC=M (ma rnexxilhomx jaslu sat-tmiem=mhux magħduda)

Definit bħala żieda jew ebda bidla mil-linja bażi fl-iskor CTP.

Punteġġ MELD medju tal-linja bażi kien 17.1 għal ETV u 15.3 għal adefovir dipivoxil.

Denominatur huwa pazjenti b

valuri anormali fil-linja bażi.

* p<0.05

ULN=limitu ta’ fuq tan-normal, LLN=limitu ta’ isfel tan-normal.

Il-ħin għall-bidu ta’ HCC jew mewt (skont liema seħħ l-ewwel) kien komparabbli fiż-żewġ gruppi ta’

kura; ir-rati kumulattivi ta’ mwiet waqt l-istudju kienu 23% (23/102) u 33% (29/89) għal pazjenti

kkurati b’entecavir u adefovir dipivoxil, rispettivament, u r-rati kumulattivi waqt l-istudju ta’ HCC

kienu 12% (12/102) u 20% (18/89) għal entecavir u adefovir dipivoxil, rispettivament.

Għal pazjenti b’sostituzzjonijiet ta’ LVDr fil-linja bażi, il-perċentwal ta’ pazjenti b’HBV DNA < 300

kopja/ml kien 44% għal entecavir u 20% għal adefovir f’ġimgħa 24, u 50% għal entecavir u 17% għal

adefovir f’ġimgħa 48.

Pazjenti ko-infettati bl-HIV/HBV li jkunu qed jingħataw HAART fl-istess ħin

Fl-istudju 038 kien hemm 67 pazjent pożittiv għal HBeAg u pazjent wieħed negattiv għal HBeAg li

kienu infettati wkoll bl-HIV. Il-pazjenti kellhom HIV stabbli u kkontrollata (HIV RNA <400

kopji/mL) b’rikorrenza tal-viremija tal-HBV fuq reġimen b’lamivudine bħala parti mit-terapija

HAART. Ir-reġimen ta’ HAART ma nkludewx emtricitabine jew tenofovir disoproxil fumarate. Fil-

linja bażi, pazjenti ttrattati b

entecavir kellhom terapija preċedenti b

lamivudine għal medja ta

4.8 snin

u ammont medju ta

CD4 ta

494 ċelloli/mm

5 pazjenti biss li kellhom ammont ta

CD4 <200

ċellola/mm

). Il-pazjenti komplew il-programm tagħhom ta’ lamivudine u ġew assenjati biex iżidu jew

1 mg ta’ entecavir darba kuljum (n= 51) jew plaċebo (n= 17) għal 24 ġimgħa u dan tkompla b’24

ġimgħa oħra fejn kollha rċevew entecavir. Fl-24 ġimgħa, it-tnaqqis fil-viral load tal-HBV kien ferm

ogħla b

entecavir (-3.65 meta mqabbel ma

żjieda ta

0.11 log

kopji/mL). Għal pazjenti li

oriġinarjament ġew assenjati għal trattament b

entecavir, it-tnaqqis fid-DNA ta

HBV wara 48 ġimgħa

kien -4.20 log

kopji/mL, normalizzazzjoni tal-ALT seħħet f

37% tal-pazjenti b

ALT ta

linja bażi

anormali u ħadd minnhom ma

laħaq serokonversjoni ta

HBeAg.

Pazjenti ko-infettati bl-HIV/HBV li ma jkunux qed jingħataw HAART fl-istess ħin

Entecavir ma ġiex evalwat f’pazjenti infettati bl-HIV/HBV li ma kinux qegħdin jieħdu kura effettiva

fl-istess ħin kontra l-HIV. Tnaqqis fl-HIV

Ġie rrapportat tnaqqis fl-HIV RNA f’pazjenti infettati fl-istess ħin bl-HIV/HBV li kienu qegħdin

jingħataw monoterapija b’entecavir mingħajr HAART. F’xi każijiet, kienet osservata għażla tal-varjant

ta’ l-HIV M184V, u dan għandu implikazzjonijiet għall-għażla tar-reġimen ta’ HAART li l-pazjent

jista’ jieħu fil-futur. Għalhekk, entecavir m’għandux jintuża f’dawn iċ-ċirkustanzi minħabba l-

potenzjal għall-iżvilupp ta’ reżistenza tal-HIV (ara sezzjoni 4.4).

Riċevituri tat-trapjant tal-fwied

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ entecavir 1 mg darba kuljum ġew evalwati fi studju single-arm ta’ 65 pazjent

li rċevew trapjant tal-fwied minħabba kumplikazzjonijiet ta’ infezzjoni ta’ HBV kronika u kellhom

HBV DNA <172 IU/ml (madwar 1000 kopja/ml) meta sar it- trapjant. Il-popolazzjoni tal-istudju kienu

82% irġiel, 39% Kawkasi, u 37% Asjatiċi, b’età medja ta’ 49 sena; 89% tal-pazjenti kellhom il-marda

negattiva għal HBeAg meta sar it-trapjant. Mill-61 pazjent li kienu evalwabbli għall-effikaċja (irċevew

entecavir għal tal-anqas 1 xahar), 60 irċevew ukoll epatite B immuni globulina (HBIg) bħala parti

mill-kors tal-profilassi ta’ wara t-trapjant. Minn dawn is- 60 pazjent, 49 irċevew aktar minn 6 xhur ta’

terapija ta’ HBIg. Fil-Ġimgħa 72 ta’ wara t-trapjant, l- ebda wieħed mill-55 każ osservat ma kellu

rikorrenza viroloġika tal-HBV [definita bħala HBA DNA ≤50 IU ml (madwar 300 kopja/ml)] u ma

kien hemm l-ebda rikorrenza viroloġika rrapportata meta sar l-iċċensurar tas-6 pazjenti l-oħra. Il-61

pazjenti kollha ma kellhomx HBsAg wara t-trapjant, u 2 minn dawn tal-aħħar saru HBsAg pożittivi

minkejja l-fatt li żammew HBV DNA (<6 IU/ml) li ma dehritx. Il-frekwenza u n-natura tal-effetti

mhux mixtieqa f’dan l-istudju kienu konsistenti ma’ dawk li kienu mistennija f’pazjenti li kienu

rċevew trapjant tal-fwied u l-profil tas-sigurtà magħrufa ta’ entecavir.

Popolazzjoni pedjatrika

Studju 189 huwa studju kontinwu fuq l-effikaċja u s-sigurtà ta’ entecavir fost 180 tfal u adolexxenti li

qatt ma ħadu l-kura qabel b’nucleoside minn sentejn sa <18-il sena b’infezzjoni tal-epatite B kronika

pożittiva għal HBeAg, mard tal-fwied kumpensat, u ALT għoli. Il- pazjenti kienu randomizzati (2:1)

biex jirċievu kura blinded b’entevacir 0.015 mg/kg sa 0.5 mg/jum (N = 120) jew placebo (N = 60). Ir-

randomizzazzjoni kienet stratifikata skont il-grupp ta’ età (sentejn sa 6 snin; >6 sa 12-il sena; u >12 sa

<18-il sena). Id-demografija fil-linja bażi u l-karatteristiċi tal-mard HBV kienu komparabbli bejn iż-

żewġ fergħat ta’ kura u fil-koorti kollha. Meta daħlu fl-istudju, l-HBV DNA medju kien 8.1 log

IU/mL u l-ALT medju kien 103 U/L fost il-popolazzjoni tal-istudju. Ir-riżultati għall-punti ta’ tmiem

ta’ effikaċja ewlenin fil-Ġimgħa 48 u fil-Ġimgħa 96 huma ppreżentati fit-tabella t’hawn taħt.

Entecavir

Plaċebo*

Ġimgħa 48

Ġimgħa 96

Ġimgħa 48

HBV DNA <50 IU/mL u

serokonverżjoni ta’ HBeAg

24.2%

35.8%

3.3%

HBV DNA <50 IU/mL

49.2%

64.2%

3.3%

Serokonverżjoni ta

HBeAg

24.2%

36.7%

10.0%

Normalizzazzjoni ta’ ALT

67.5%

81.7%

23.3%

HBV DNA <50 IU/mL

HBV fil-linja bażi

DNA <8 log

IU/mL

HBV DNA fil-Linja Bażi

≤8 log

IU/mL

82.6% (38/46)

28.4% (21/74)

82.6% (38/46)

52.7% (39/74)

6.5% (2/31)

0% (0/29)

NC=F (ma rnexxilux itemm l-istudju=falliment)

* Pazjenti randomizzati għall-plaċebo li ma kellhomx serokonverżjoni HBe sa Ġimgħa 48 qalbu għal entecavir b

tikketta

mikxufa għat-tieni sena tal-istudju; għalhekk id-data ta

paragun randomizzata hija disponibbli biss f

Ġimgħa 48.

L-evalwazzjoni ta’ reżistenza pedjatrika hi bbażata fuq dejta minn pazjenti pedjatriċi nucleoside-naive

għat-trattament b’infezzjoni kronika bl-HBV u pożittivi għal HBeAg, f'żewġ provi kliniċi li għadhom

għaddejjin (028 u 189). Iż-żewġ provi jipprovdu dejta dwar ir-reżistenza f’183 pazjent ttrattati u

mmonitorjati f’Sena 1 u 180 pazjenti ttrattati u mmonitorjati f’Sena 2. L-evalwazzjonijiet ġenotipiċi

twettqu għall-pazjenti kollha b’kampjuni disponibbli li kellhom avvanz viroloġiku f’Ġimgħa 96 jew

HBV DNA ≤50 IU/mL f’Ġimgħa 48 jew 96. Matul is-Sena 2 instabet reżistenza ġenotopika għal ETV

f’2 pazjenti (1.1% probabbiltà kumulattiva ta’ reżistenza f’Sena 2).

Reżistenza klinika fl-Adulti:

Il-pazjenti fil-provi kliniċi inizjalment ittrattati b’entecavir 0.5 mg (nucleoside-naive) jew 1.0 mg

(lamivudine-rifrattorji) u b’kejl tal-PCR HBV DNA waqt it-terapija f’Ġimgħa 24 jew wara ġew

immonitorjati għar-reżistenza.

Sa Ġimgħa 240 fi studji dwar pazjenti li qatt ma ħadu nukleoside, evidenza ġenotipika ta’

sostituzzjonijiet ETVr f’rtT184, rtS202, jew rtM250 kienet identifikati fi 3 pazjenti kkurati b’entecavir,

u 2 minnhom kellhom breakthrough viroloġiku (ara t-tabella). Dawn is-sostituzzjonijiet kienu osservati

biss fil-preżenza ta’ sostituzzjonijiet LVDr (rtM204V u rtL180M).

Reżistenza Ġenotipika Ġdida għal Entecavir Sa Sena 5, Studji dwar Pazjenti li Qatt ma Ħadu

Nukleoside

Sena 1

Sena 2

Sena 3

Sena 4

Sena 5

Pazjenti kkurati u mmonitorjati għar-

reżistenza

Pazjenti f'sena speċifika b':

- ETVr

ġenotipika ġdida

- ETVr

ġenotipika bi

breakthrough

viroloġiku

Probabbiltà kumuluttaiva ta':

- ETVr

ġenotipika ġdida

0.2%

0.5%

1.2%

1.2%

1.2%

- ETVr

ġenotipika bi

breakthrough

viroloġiku

0.2%

0.2%

0.8%

0.8%

0.8%

Ir-riżultati jirriflettu l-użu ta' doża ta' 1 mg ta' entecavir għal 147 minn 149 pazjent f'Sena 3 u fil-pazjenti kollha fi Snin

4 u 5 u ta' terapija kombinata ta' entecavir-lamivudine (segwita minn terapija fit-tul b'entecavir) għal medjan ta' 20

ġimgħa għal 130 minn 149 pazjenti f'Sena 3 u għal ġimgħa waħda għal 1 minn 121 pazjent f'Sena 4 fi studju

rollover

Jinkludi pazjenti b'mill-inqas kejl wieħed tad-DNA tal-HBV minn PCT waqt li l-pazjent ikun qed jieħu t-terapija, fi jew

wara ġimgħa 24 sa ġimgħa 58 (Sena 1), wara ġimgħa 58 sa ġimgħa 102 (Sena 2), wara ġimgħa 102 sa ġimgħa 156

(Sena 3), wara ġimgħa 156 sa ġimgħa 204 (Sena 4), jew wara ġimgħa 204 sa ġimgħa 252 (Sena 5).

Il-pazjenti għandhom ukoll sostituzzjonijiet LVDr.

żieda ta' 1 log

fuq l-inqas ammont fid-DNA tal-HBV minn PCR, ikkonfermat b'kejl sussegwenti jew fit-tmiem tal-

windowed time point

Sostituzzjonijiet ETVr (flimkien mas-sostituzzjonijiet LVDr rtM204V/I ± rtL180M) ġew osservati fil-

linja bażika f’iżolati minn 10/187 (5%) pazjenti rifrattorji għal lamivudine ttrattati b’entecavir u

mmonitorjati għar-reżistenza, li juri li t-trattament preċedenti b’lamivudine jista’ jagħżel dawn is-

sostituzzjonijiet tar-reżistenza u li dawn jistgħu jeżistu bi frekwenza baxxa qabel it-trattament

b’entecavir. Sa Ġimgħa 240, 3 mill-10 pazjenti esperjenzaw breakthrough viroloġiku (żieda ta

’ ≤

il fuq min-nadir). Ir-reżistenza għal entecavir li titfaċċa fl-istudji fuq pazjenti rifrattorji għal

lamivudine sa Ġimgħa 240 hija ppreżentata fil-qosor f’din it-tabella.

Reżistenza Ġenotipika għal Entecavir Sa Sena 5, Studji dwar Pazjenti Refrattarji għal Lamivudine

Sena 1

Sena 2

Sena 3

Sena 4

Sena 5

Pazjenti kkurati u mmonitorjati għar-

reżistenza

Pazjenti f'sena speċifika b':

- ETVr

ġenotipika ġdida

- ETVr ġenotipika bi

breakthrough

viroloġiku

Probabbiltà kumuluttaiva ta':

- ETVr

ġenotipika ġdida

6.2%

36.3%

46.6%

51.45%

- ETVr

ġenotipika bi

breakthrough

viroloġiku

1.1%

10.7%

41.3%

43.6%

Ir-riżultati jirriflettu l-użu ta' terapija kombinata b'entecavir-lamivudine (segwita minn terapija fit-tul b'entecavir) għal

medjan ta' 13-il ġimgħa għal 48 minn 80 pazjent f'Sena 3, medjan ta' 38 ġimgħa għal 10 minn 52 pazjent f'Sena 4, u

għal 16-il ġimgħa għal 1 minn 33 pazjent f'Sena 5 fi studju

rollover

Jinkludi pazjenti b'mill-inqas kejl wieħed tad-DNA tal-HBV minn PCT waqt li l-pazjent ikun qed jieħu t-terapija, fi

jew wara ġimgħa 24 sa ġimgħa 58 (Sena 1), wara ġimgħa 58 sa ġimgħa 102 (Sena 2), wara ġimgħa 102 sa ġimgħa

156 (Sena 3), wara ġimgħa 156 sa ġimgħa 204 (Sena 4), jew wara ġimgħa 204 sa ġimgħa 252 (Sena 5).

Il-pazjenti għandhom ukoll sostituzzjonijiet LVDr.

żieda ta' 1 log

fuq l-inqas ammont fid-DNA tal-HBV minn PCR, ikkonfermat b'kejl sussegwenti jew fit-tmiem tal-

windowed time point

ETVr li jseħħ fi kwalunkwe sena;

breakthrough

viroloġiku f'sena speċifika.

Fost il-pazjenti refrattarji għal lamivudine b'DNA tal-HBV fil-linja bażi ta' <10

kopji/mL, 64%

(9/14) kisbu DNA tal-HBV ta' <300 kopji/mL f'Ġimgħa 48. Dawn l-14-il pazjent kellhom rata iktar

baxxa ta’ reżistenza għal entecavir ġenotipiku (probabbiltà kumulattiva ta’ 18.8% sa 5 snin ta’ follow-

up) milli fil-popolazzjoni totali tal-istudju (ara t-tabella). Flimkien ma' dan, pazjenti refrattarji għal

lamivudine li kisbu DNA tal-HBV ta' <10

kopji/mL minn PCR f'Ġimgħa 24, kellhom rata ta'

reżistenza iktar baxxa milli minn dawk li ma kisbuhiex (probabbiltà kumulattiva wara 5 sena ta' 17.6%

[n=50] kontra 60.5% [n=135], rispettivament).

5.2

Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment:

Entecavir jiġi assorbit malajr, bl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma jseħħu bejn 0.5 u 1.5 sigħat. Il-

bijodisponibiltà assoluta ma ġietx stabbilita. Fuq il-bażi ta’ l-eskrezzjoni urinarja ta’ droga mhux

mibdula, il-bijodisponibilità ġiet stmata li minn ta’ l-inqas hi 70%. Hemm żjieda proporzjonata mad-

doża f

u l-valuri tal-AUC wara numru ta

dożi li jvarjaw minn 0.1-1 mg. Konċentrazzjoni fissa

tintlaħaq bejn 6-10 t

ijiem wara doża waħda kuljum għal bejn wieħed u ieħor id-doppju. C

konċentrazzjoni fissa huma 4.2 u 0.3 ng/mL, rispettivament, għal doża ta

0.5 mg, u 8.2 u 0.5 ng/mL,

rispettivament għal 1 mg. Il-pillola u s-soluzjoni orali huma bijoekwivalenti f

suġġetti b

saħħithom;

għalhekk iż-żewġ forom jistgħu jissostitwixxu lil xulxin.

Għoti ta

0.5 mg ta

entecavir ma

ikla standard b

ħafna xaħam (945 kcal, 54.6 g ta

xaħam) jew ikla

ħafifa (379 kcal, 8.2 g xaħam) irriżulta f

dewmien minimu fl-assorbiment (1-1.5 sigħat bl-ikel vs 0.75

sigħat sajma), u tnaqqis f

44-46%, u tnaqqis f

AUC ta

18-20%. Is-C

il-baxx u l-AUC meta

jittieħdu mal-ikel mhumiex ikkunsidrati ta

relevanza klinika f

pazjenti li huma nucleoside naïve imma

jistgħu jaffetwaw l-effikaċja f

pazjenti reffrattorji għal lamivudine (ara sezzjoni 4.2).

Distribuzzjoni:

Il-volum stmat tad-distribuzzjoni ta’ entecavir huwa iżjed mill-volum totali ta’ ilma fil- ġisem. Ir-rabta

entecavir mal-proteini fis-serum uman

in vitro

huwa ta

madwar 13%.

Bijotrasformazzjoni

Entecavir mhuwiex sottostrat, inibitur jew inducer tas-sistema ta’ enżimi CYP450. Wara l-għoti ta

C-entecavir, l-ebda metaboliti ta

ossidazzjoni jew ta

aċitilizzazzjoni u ammonti żgħar ta

metaboliti

tat-tieni fażi ma ġew osservati.

Eliminazzjoni

Entecavir huwa eliminat b’mod predominanti mill-kliewi b’irkupru tad-droga mhux mibdula mill-

awrina f’konċentrazzjoni fissa ta’ madwar 75% tad-doża. Il-clearance tal-kliewi huwa indipendenti

mid-doża u jvarja bejn 360-471 ml/min; dan jissuġġerixxi li entecavir jintrema fl-urina kemm minn

filtrazzjoni glomerulari kif ukoll minn sekrezzjoni netta tubulari. Wara li jilħqu l-ogħla livelli, il-

konċentrazzjonijiet ta’ entecavir fil-plażma jitbaxxew b’mod bi-esponenzjali b’half-life tal-

eliminazzjoni terminali ta’ ≈ 128-149 sigħat. L-indiċi ta’ l-akkumulazzjoni tad-droga osservat kien ≈

darbtejn dak ta’ b’doża waħda kuljum; dan jissuġġerixxi half-life ta’ akkumulazzjoni effettiva ta’ bejn

wieħed u ieħor, 24 siegħa.

Indeboliment tal-fwied

Il-parametri farmakokinetiċi f

pazjenti b

indeboliment moderat jew gravi tal-fwied kienu simili għal ta

dawk f

pazjenti b

funzjoni normali.

Indeboliment tal-kliewi

Il-clearance ta’ entecavir skont il-clearance tal-kreatinina. Perijodu ta’ 4 sigħat ta’ emodijaliżi neħħa ≈

13% tad-doża, u 0.3% tneħħew b’CAPD. Il-farmakokinetika ta’ entecavir wara doża waħda ta’ 1 mg

f’pazjenti mingħajr infezzjoni kronika ta’ l-epatite B jidhru fit- tabella:

Tneħħija tal-Kreatinina fil-Linja Bażi (mL/min)

Bla

indeboliment

>80

(n = 6)

Ħafif

>50;

≥80

(n = 6)

Moderat

30-50

(n = 6)

Sever

<30

(n = 6)

Sever

Immaniġġjat

bl-

Emodijalisi

(n = 6)

Sever

Immani

ġġjat

bis-CAPD

(n = 4)

(ng/mL)

(CV%)

(30.7)

10.4

(37.2)

10.5

(22.7)

15.3

(33.8)

15.4

(56.4)

16.6

(29.7)

AUC(0-T)

(ng·h /mL)

(CV)

27.9

(25.6)

51.5

(22.8)

69.5

(22.7)

145.7

(31.5)

233.9

(28.4)

221.8

(11.6)

CLR (mL/min)

(SD)

383.2

(101.8)

197.9

(78.1)

135.6

(31.6)

40.3

(10.1)

CLT/F (mL/min)

(SD)

588.1

(153.7)

309.2

(62.6)

226.3

(60.1)

100.6

(29.1)

50.6

(16.5)

35.7

(19.6)

Wara trapjant tal-fwied:

9 pazjenti li kellhom bżonn trapjant tal-fwied minħabba HBV u kienu fuq doża stabbli ta’ cyclosporine

A jew tacrolimus, kellhom bżonn ta’ doża ta’ entecavir id-doppju jekk kellhom mard tal fwied milli

kieku ma kellhomx. Funzjoni mibdula tal-kliewi kkontribwit għal żieda fl-esponiment ta’ entecavir

f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.4).

Ġeneru:

L-AUC kien 14% ogħla fin-nisa meta mqabbel ma’ dak ta’ l-irġiel, minħabba d-differenzi fil- funzjoni

renali u fil-piż. Wara aġġustament għad-differenzi fil-clearance tal-kreatinina u l-piż tal- ġisem ma

kien hemm ebda differenza fid-doża bejn nisa u rġiel.

Anzjani

L-effett ta’ l-età fuq il-farmakokinetika ta’ entecavir ġie evalwat billi suġġetti anzjani ta’età bejn 65-83

(età medja ta’ 69 fin-nisa, 74 fl-irġiel) tqabblu ma’ suġġetti li għadhom żgħar fl-età, jiġifieri ta’ bejn

20-40 sena (età medja ta’ 29 fin-nisa, 25 fl-irġiel). L-AUC kien 29% ogħla fl-anzjani milli fis-suġġetti

li għadhom żgħar, l-iktar minħabba d-differenzi fil-funzjoni renali u l-piż. Wara aġġustament għad-

differenzi fil-clearance tal-kreatinina u l-piż tal-ġisem, is-suġġetti anzjani kellhom AUC 12.5% ogħla

minn suġġetti żgħar. L-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni li kopriet pazjenti ta’ età bejn 16-75

sena ma wrietx li l-età għandha effett b’mod sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ entecavir.

Razza:

L-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ma wrietx li r-razza għandha effett b’mod sinifikanti fuq il-

farmakokinetika ta’ entecavir. Madankollu, il-konklużjonijiet jistgħu jsiru biss għall-gruppi Asjatiċi u

Kawkażi għax kien hemm ftit wisq suġġetti fil-kategoriji l-oħra.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetika ta' entecavir fl-istat fiss ġiet evalwata (studju 028) f’24 individwu pedjatriku u 19-il

individwu pedjatriku b’esperjenza ta’ lamivudine u pożittivi għal HBeAg, li kellhom minn sentejn sa

<18-il sena b’mard tal-fwied kumpensat. Espożizzjoni għal entecavir fost individwi nucleoside naïve li

rċivew dożi ta

darba kuljum ta

entecavir 0.015 mg/kg sa doża massima ta' 0.5 mg kienet simili għall-

espożizzjoni miksuba f

pazjenti adulti li rċivew dożi darba kuljum ta

0.5 mg. Is-C

, AUC (0-24), u

għal dawn l-individwi kienu 6.31 ng/mL, 18.33 ng h/mL, u 0.28 ng/mL, rispettivament.

Espożizzjoni għal entecavir fost individwi li esperjenzaw lamivudine li rċivew dożi ta

darba kuljum

entecavir 0.030 mg/kg sa doża massima ta' 1.0 mg kienet simili għall-espożizzjoni miksuba

pazjenti adulti li rċivew dożi darba kuljum ta

1.0 mg. Is-C

, AUC (0-24), u s-C

għal dawn l-

individwi kienu 14.48 ng/mL, 38.58 ng h/mL, u 0.47 ng/mL, rispettivament.

5.3

Tagħrif ta

qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fi studji tossikoliġiċi b’dożi ripetuti fuq il-klieb, ġiet osservata infjammazzjoni perivaskulari

riversibbli fis-sistema nervuża ċentrali, li għaliha, dożi bla effett ikkorrispondew għal dożi ta’ 19 u 10

darbiet dawk fl-umani (f’0.5 u 1 mg rispettivament). Dan l-effett ma deherx fi studji b’dożi ripetuti fi

speċi oħra, inklużi xadini li ngħataw entecavir kuljum għal sena b’dożi ≤ 100 darba dawk fl-umani.

Fi studji riproduttivi tossikoloġiċi, li fihom l-annimali ngħataw entecavir għal mhux iktar minn 4

ġimgħat, ma kien hemm ebda sinjali ta’ nuqqas ta’ fertilità fil-firien irġiel jew nisa wara dożi għoljin.

Bidliet testikolari (deġenerazzjoni tubulari seminiferuża) kienu evidenti fi studji tossikoloġiċi b’doża

ripetuta f’annimali li jgerrmu u klieb b’dozi ≤ 26 darba dawk fl-umani. Ebda tibdil testikolari ma kien

evidenti fi studju ta’ sena fix-xadini.

F’firien u fniek tqal li ngħataw entecavir, il-livelli ta’ bla effett għall-embrijotossiċità u għat-tossiċità

materna jikkorrispondu għal dożi ≤ 21 darba dawk fl-umani. Fil-firien, ġew osservati tossiċità materna,

tossiċità embrijo-fetali (riassorbimenti), piż inqas tal-ġisem tal-fetu, malformazzjonijiet fid-denb u

vertebri, ossifikazzjoni imnaqqsa (vertebri, sternebrae u flanġi) u vertebra tal-ġenbejn u kustilji

addizzjonali wara dożi qawwija. Fil-fniek, tossiċità embrijo-fetali (assorbiment mill-ġdid),

ossifikazzjoni imnaqqsa (hyoid), u inċidenza ikbar tat-13-il kustilja ġew osservati b

dożi qawwija. Fi

studji fuq il-firien eżattament wara t-twelid tagħhom, ma ġew osservati ebda effetti ta’ dannu fil-frieħ.

Fi studju separat fejn entecavir ingħata b’doża ta’ 10 mg/kg lil firien tqal u li kienu qed ireddgħu,

entecavir instab kemm fil-fetu kif ukoll fil-ħalib tal-omm. Fil-firien ta’ età żgħira mogħtija entecavir

minn 4 ijiem sa 80 jum wara t-twelid, ġie osservat rispons moderatament imnaqqas għal ħasda

akustika matul il-perjodu ta’ rkupru (110-114-il jum wara t-twelid) iżda mhux matul il-perjodu ta’

dożaġġ f’valuri AUC ≤ 92 darba dawk fil-bnedmin fuq doża ta’ 0.5 mg jew doża pedjatrika

ekwivalenti. Minħabba l-marġini tal-espożizzjoni, din is-sejba hija meqjusa ta’ sinifikat kliniku mhux

probabbli.

L-ebda evidenza ta’ ġenotossiċità ma ġiet osservata f’Ames microbial mutagenicity assay, cell gene

mutation cell assay tal-mammiferi u transformation assay b’ċelloli embrijoniċi ta’ ħamsters tas-Sirja.

Studju tal-mikronukleju u studju tat-tiswija tad-DNA fil-firien kienu negattivi ukoll. Entecavir kien

klastoġeniku għal kulturi tal-limfoċiti umani f’konċentrazzjonijiet sostanzjalment ogħla minn dawk li

ntlaħqu klinikalment.

Studji ta

sentejn fuq il-karċinoġeniċità: fi ġrieden irġiel, ġew osservati żjidiet fl-inċidenza ta

tumuri

tal-pulmun b

dożi ta

’ ≤

darbtejn dawk fl-umani b

doża ta

0.5 mg u 1 mg rispettivament. Qabel l-

iżvilupp ta

tumuri kien hemm proliferazzjoni tal-pneumoċiti fil-pulmun li ma ġietx osservata fil-firien,

fil-klieb jew fix-xadini, u dan jindika li dan l-avveniment prinċipali fl-iżvilupp ta

tumur fil- pulmun

osservat fil-ġrieden probabbli huwa speċifiku għall-ispeċi. Inċidenzi ogħla ta

tumuri oħra inklużi

glijomi tal-moħħ f

firien nisa u rġiel, karċinomi tal-fwied fi ġrieden irġiel, tumuri vaskulari beninji fi

ġrieden nisa u adenoma u karċinomi tal-fwied f

firien nisa, dehru biss b

dożi qawwija matul ħajjithom.

Madankollu l-livelli ta

bla effett ma setgħux jiġu stabbiliti b

mod preċiż. Il-possibbiltà li jsir tbassir

minn dawn is-sejbiet fuq l-umani għadha mhix magħrufa.

6.

TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1

Lista ta

eċċipjenti

Qalba tal-pillola:

Microcrystalline cellulose

Crospovidone

Lactose monohydrate

Magnesium stearate

Kisja tal-pillola:

Titanium dioxide (E171)

Hypromellose

Macrogol 400

Polysorbate 80

6.2

Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli.

6.3

Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4

Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m

għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5

In-natura tal-kontenitur u ta

dak li hemm ġo fih

Pakketti bil-folji tal-fojl tal-OPA/Aluminju/PVC-Aluminju li fihom 30 pillola miksija b’rita.

Pakketti bil-folji tal-fojl tal-OPA/Aluminju/PVC-Aluminju, perforati b’doża waħda, li fihom 30 x 1 u

90 x 1 pilloli miksija b’rita.

Flixkun ta’ high-density polyethylene (HDPE) b’għeluq tal-polypropylene magħmul apposta biex it-

tfal ma jkunux jistgħu jiftħuh, li fih 30 jew 90 pillola miksija b’rita.

Jista

jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6

Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa

wara l-użu tal-prodott għandu

jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.

DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint Priest

Franza

8.

NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/17/1227/001

EU/1/17/1227/002

EU/1/17/1227/003

EU/1/17/1227/004

EU/1/17/1227/005

EU/1/17/1227/006

EU/1/17/1227/007

EU/1/17/1227/008

EU/1/17/1227/009

EU/1/17/1227/010

9.

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

<Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: {JJ xahar SSSS}>

<Data tal-aħħar tiġdid: {JJ xahar SSSS}>

10.

DATA TA

REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropeja dwar il-

Mediċini http://www.ema.europa.eu.

ANNESS II

A.

MANIFATTUR(I) RESPONSABBLI GĦALL-ĦRUĠ TAL-LOTT

B.

KONDIZZJONIJIET JEW RESTRIZZJONIJIET RIGWARD IL-PROVVISTA U

L-UŻU

C.

KONDIZZJONIJIET U REKWIŻITI OĦRA TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-

TQEGĦID FIS-SUQ

D.

KONDIZZJONIJIET JEW RESTRIZZJONIJIET FIR-RIGWARD TAL-UŻU SIGUR U

EFFETTIV TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

A.

MANIFATTUR(I) RESPONSABBLI GĦALL-ĦRUĠ TAL-LOTT

Isem u indirizz tal-manifatturi responsabbli għall-ħruġ tal-lott

McDermott Laboratories Limited trading as Gerard Laboratories

Unit 35/36 Baldoyle Industrial Estate,

Grange Road, Dublin 13

L-Irlanda

Mylan Hungary Kft.

Mylan utca 1,

Komárom - 2900

L-Ungerija

Fuq il-fuljett ta

tagħrif tal-prodott mediċinali għandu jkun hemm l-isem u l-indirizz tal-manifattur

responsabbli għall-ħruġ tal-lott konċernat.

B.

KONDIZZJONIJIET JEW RESTRIZZJONIJIET RIGWARD IL-PROVVISTA U L-

UŻU

Prodott mediċinali li jingħata b'riċetta ristretta tat-tabib.

C.

KONDIZZJONIJIET U REKWIŻITI OĦRA TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-

TQEGĦID FIS-SUQ

Rapporti Perjodiċi Aġġornati dwar is-Sigurtà

Ir-rekwiżiti biex jiġu ppreżentati rapporti perjodiċi aġġornati dwar is-sigurtà għal dan il-prodott

mediċinali huma mniżżla fil-lista tad-dati ta

referenza tal-Unjoni (lista EURD) prevista skont l-

Artikolu 107c(7) tad-Direttiva 2001/83/KE u kwalunkwe aġġornament sussegwenti ppubblikat

fuq il-portal elettroniku Ewropew tal-mediċini.

D.

KONDIZZJONIJIET JEW RESTRIZZJONIJIET FIR-RIGWARD TAL-UŻU SIGUR U

EFFIKAĊI TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Pjan tal-ġestjoni tar-riskju (RMP)

L-MAH għandu jwettaq l-attivitajiet u l-interventi meħtieġa ta

farmakoviġilanza dettaljati fl-

RMP maqbul ippreżentat fil-Modulu 1.8.2 tal-Awtorizzazzjoni għat-Tqegħid fis-Suq u

kwalunkwe aġġornament sussegwenti maqbul tal-RMP.

RMP aġġornat għandu jiġi ppreżentat:

Meta l-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini titlob din l-informazzjoni;

Kull meta s-sistema tal-ġestjoni tar-riskju tiġi modifikata speċjalment minħabba li tasal

informazzjoni ġdida li tista

twassal għal bidla sinifikanti fil-profil bejn il-benefiċċjuu

r-riskju jew minħabba li jintlaħaq għan importanti (farmakoviġilanza jew minimizzazzjoni

tar-riskji).

Jekk il-preżentazzjoni ta

PSUR u l-aġġornament ta

RMP jikkoinċidu, dawn jistgħu jiġu ppreżentati

fl-istess ħin.

ANNESS III

TIKKETTAR U FULJETT TA

TAGĦRIF

TIKKETTAR

TAGĦRIF LI GĦANDU JIDHER FUQ IL-PAKKETT TA

BARRA

KARTUNA GĦALL-FOLJI

1.

ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Entecavir Mylan 0.5 mg pilloli miksija b

rita

entecavir

2.

DIKJARAZZJONI TAS-SUSTANZA(I) ATTIVA(I)

Kull pillola miksija b'rita fiha entecavir monohydrate, ekwivalenti għal 0.5 mg ta

entecavir

3.

LISTA TA

EĊĊIPJENTI

Fih ukoll il-lactose. Ara l-fuljett ta

tagħrif għal aktar informazzjoni

4.

GĦAMLA FARMAĊEWTIKA U KONTENUT

Pillola miksija b

rita

30 pillola miksija b

rita

30 x 1 pillola miksija b

rita

90 x 1 pillola miksija b

rita

5.

MOD TA

KIF U MNEJN JINGĦATA

Aqra l-fuljett ta

tagħrif qabel l-użu.

Użu orali.

6.

TWISSIJA SPEĊJALI LI L-PRODOTT MEDIĊINALI GĦANDU JINŻAMM FEJN MA

JIDHIRX U MA JINTLAĦAQX MIT-TFAL

Żomm fejn ma jidhirx u ma jintlaħaqx mit-tfal.

7.

TWISSIJA(IET) SPEĊJALI OĦRA, JEKK MEĦTIEĠA

8.

DATA TA

SKADENZA

9.

KONDIZZJONIJIET SPEĊJALI TA

KIF JINĦAŻEN

10.

PREKAWZJONIJIET SPEĊJALI GĦAR-RIMI TA

PRODOTTI MEDIĊINALI MHUX

UŻATI JEW SKART MINN DAWN IL-PRODOTTI MEDIĊINALI, JEKK HEMM

BŻONN

11.

ISEM U INDIRIZZ TAD-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID

FIS-SUQ

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint Priest

Franza

12.

NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/17/1227/002

EU/1/17/1227/003

EU/1/17/1227/005

13.

NUMRU TAL-LOTT

14.

KLASSIFIKAZZJONI ĠENERALI TA

KIF JINGĦATA

15.

ISTRUZZJONIJIET DWAR L-UŻU

16.

INFORMAZZJONI BIL-BRAILLE

Entecavir Mylan 0.5 mg pilloli miksija b

rita

17.

IDENTIFIKATUR UNIKU

BARCODE 2D

barcode 2D li jkollu l-identifikatur uniku inkluż.

18.

IDENTIFIKATUR UNIKU

DATA LI TINQARA MILL-BNIEDEM

TAGĦRIF MINIMU LI GĦANDU JIDHER FUQ IL-FOLJI JEW FUQ L-ISTRIXXI

FOLJA

1.

ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Entecavir Mylan 0.5 mg pilloli miksija b

rita

entecavir

2.

ISEM TAD-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Mylan S.A.S.

3.

DATA TA

SKADENZA

4.

NUMRU TAL-LOTT

5.

OĦRAJN

TAGĦRIF MINIMU LI GĦANDU JIDHER FUQ IL-FOLJI JEW FUQ L-ISTRIXXI

FOLJA TA’ DOŻA WAĦDA

1.

ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Entecavir Mylan 0.5 mg pilloli

entecavir

2.

ISEM TAD-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Mylan S.A.S.

3.

DATA TA

SKADENZA

4.

NUMRU TAL-LOTT

5.

OĦRAJN

TAGĦRIF LI GĦANDU JIDHER FUQ IL-PAKKETT TA

BARRA

KARTUNA GĦALL-FLIXKUN

1.

ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Entecavir Mylan 0.5 mg pilloli miksija b

rita

entecavir

2.

DIKJARAZZJONI TAS-SUSTANZA(I) ATTIVA(I)

Kull pillola miksija b'rita fiha entecavir monohydrate ekwivalenti għal 0.5 mg ta

entecavir

3.

LISTA TA

EĊĊIPJENTI

Fih ukoll il-lactose. Ara l-fuljett ta

tagħrif għal aktar informazzjoni

4.

GĦAMLA FARMAĊEWTIKA U KONTENUT

Pillola

30 pillola

90 pillola

5.

MOD TA

KIF U MNEJN JINGĦATA

Aqra l-fuljett ta

tagħrif qabel l-użu.

Użu orali.

6.

TWISSIJA SPEĊJALI LI L-PRODOTT MEDIĊINALI GĦANDU JINŻAMM FEJN MA

JIDHIRX U MA JINTLAĦAQX MIT-TFAL

Żomm fejn ma jidhirx u ma jintlaħaqx mit-tfal.

7.

TWISSIJA(IET) SPEĊJALI OĦRA, JEKK MEĦTIEĠA

8.

DATA TA

SKADENZA

9.

KONDIZZJONIJIET SPEĊJALI TA

KIF JINĦAŻEN

10.

PREKAWZJONIJIET SPEĊJALI GĦAR-RIMI TA

PRODOTTI MEDIĊINALI MHUX

UŻATI JEW SKART MINN DAWN IL-PRODOTTI MEDIĊINALI, JEKK HEMM

BŻONN

11.

ISEM U INDIRIZZ TAD-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID

FIS-SUQ

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint Priest

Franza

12.

NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/17/1227/001

EU/1/17/1227/004

13.

NUMRU TAL-LOTT

14.

KLASSIFIKAZZJONI ĠENERALI TA

KIF JINGĦATA

15.

ISTRUZZJONIJIET DWAR L-UŻU

16.

INFORMAZZJONI BIL-BRAILLE

Entecavir Mylan 0.5 mg pilloli miksija b

rita

17.

IDENTIFIKATUR UNIKU

BARCODE 2D

Barcode 2D li jkollu l-identifikatur uniku inkluż.

18.

IDENTIFIKATUR UNIKU

DATA LI TINQARA MILL-BNIEDEM

TAGĦRIF LI GĦANDU JIDHER FUQ IL-PAKKETT IMMEDJAT

TIKKETTA TAL-FLIXKUN

1.

ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Entecavir Mylan 0.5 mg pilloli miksija b

rita

entecavir

2.

DIKJARAZZJONI TAS-SUSTANZA(I) ATTIVA(I)

Kull pillola miksija b'rita fiha entecavir monohydrate ekwivalenti għal 0.5 mg ta

entecavir

3.

LISTA TA

EĊĊIPJENTI

Fih ukoll il-lactose. Ara l-fuljett ta

tagħrif għal aktar informazzjoni

4.

GĦAMLA FARMAĊEWTIKA U KONTENUT

Pillola

30 pillola

90 pillola

5.

MOD TA

KIF U MNEJN JINGĦATA

Aqra l-fuljett ta

tagħrif qabel l-użu.

Użu orali.

6.

TWISSIJA SPEĊJALI LI L-PRODOTT MEDIĊINALI GĦANDU JINŻAMM FEJN MA

JIDHIRX U MA JINTLAĦAQX MIT-TFAL

Żomm fejn ma jidhirx u ma jintlaħaqx mit-tfal.

7.

TWISSIJA(IET) SPEĊJALI OĦRA, JEKK MEĦTIEĠA

8.

DATA TA

SKADENZA

9.

KONDIZZJONIJIET SPEĊJALI TA

KIF JINĦAŻEN

10.

PREKAWZJONIJIET SPEĊJALI GĦAR-RIMI TA

PRODOTTI MEDIĊINALI MHUX

UŻATI JEW SKART MINN DAWN IL-PRODOTTI MEDIĊINALI, JEKK HEMM

BŻONN

11.

ISEM U INDIRIZZ TAD-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID

FIS-SUQ

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint Priest

Franza

12.

NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/17/1227/001

EU/1/17/1227/004

13.

NUMRU TAL-LOTT

14.

KLASSIFIKAZZJONI ĠENERALI TA

KIF JINGĦATA

15.

ISTRUZZJONIJIET DWAR L-UŻU

16.

INFORMAZZJONI BIL-BRAILLE

TAGĦRIF LI GĦANDU JIDHER FUQ IL-PAKKETT TA

BARRA

KARTUNA GĦALL-FOLJI

1.

ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Entecavir Mylan 1 mg pilloli miksija b

rita

entecavir

2.

DIKJARAZZJONI TAS-SUSTANZA(I) ATTIVA(I)

Kull pillola miksija b'rita fiha entecavir monohydrate, ekwivalenti għal 1 mg ta

entecavir

3.

LISTA TA

EĊĊIPJENTI

Fih ukoll il-lactose. Ara l-fuljett ta

tagħrif għal aktar informazzjoni

4.

GĦAMLA FARMAĊEWTIKA U KONTENUT

Pillola miksija b

rita

30 pillola miksija b

rita

30 x 1 pillola miksija b

rita

90 x 1 pillola miksija b

rita

5.

MOD TA

KIF U MNEJN JINGĦATA

Aqra l-fuljett ta

tagħrif qabel l-użu.

Użu orali.

6.

TWISSIJA SPEĊJALI LI L-PRODOTT MEDIĊINALI GĦANDU JINŻAMM FEJN MA

JIDHIRX U MA JINTLAĦAQX MIT-TFAL

Żomm fejn ma jidhirx u ma jintlaħaqx mit-tfal.

7.

TWISSIJA(IET) SPEĊJALI OĦRA, JEKK MEĦTIEĠA

8.

DATA TA

SKADENZA

9.

KONDIZZJONIJIET SPEĊJALI TA

KIF JINĦAŻEN

10.

PREKAWZJONIJIET SPEĊJALI GĦAR-RIMI TA

PRODOTTI MEDIĊINALI MHUX

UŻATI JEW SKART MINN DAWN IL-PRODOTTI MEDIĊINALI, JEKK HEMM

BŻONN

11.

ISEM U INDIRIZZ TAD-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID

FIS-SUQ

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint Priest

Franza

12.

NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/17/1227/007

EU/1/17/1227/008

EU/1/17/1227/010

13.

NUMRU TAL-LOTT

14.

KLASSIFIKAZZJONI ĠENERALI TA

KIF JINGĦATA

15.

ISTRUZZJONIJIET DWAR L-UŻU

16.

INFORMAZZJONI BIL-BRAILLE

Entecavir Mylan 1 mg pilloli miksija b

rita

17.

IDENTIFIKATUR UNIKU

BARCODE 2D

barcode 2D li jkollu l-identifikatur uniku inkluż.

18.

IDENTIFIKATUR UNIKU

DATA LI TINQARA MILL-BNIEDEM

TAGĦRIF MINIMU LI GĦANDU JIDHER FUQ IL-FOLJI JEW FUQ L-ISTRIXXI

FOLJA

1.

ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Entecavir Mylan 1 mg pilloli miksija b

rita

entecavir

2.

ISEM TAD-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Mylan S.A.S.

3.

DATA TA

SKADENZA

4.

NUMRU TAL-LOTT

5.

OĦRAJN

TAGĦRIF MINIMU LI GĦANDU JIDHER FUQ IL-FOLJI JEW FUQ L-ISTRIXXI

FOLJA TA’ DOŻA WAĦDA

1.

ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Entecavir Mylan 1 mg pilloli

entecavir

2.

ISEM TAD-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Mylan S.A.S.

3.

DATA TA

SKADENZA

4.

NUMRU TAL-LOTT

5.

OĦRAJN

TAGĦRIF LI GĦANDU JIDHER FUQ IL-PAKKETT TA

BARRA

KARTUNA GĦALL-FLIXKUN

1.

ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Entecavir Mylan 1 mg pilloli miksija b

rita

entecavir

2.

DIKJARAZZJONI TAS-SUSTANZA(I) ATTIVA(I)

Kull pillola miksija b'rita fiha entecavir monohydrate ekwivalenti għal 1 mg ta

entecavir

3.

LISTA TA

EĊĊIPJENTI

Fih ukoll il-lactose. Ara l-fuljett ta

tagħrif għal aktar informazzjoni

4.

GĦAMLA FARMAĊEWTIKA U KONTENUT

Pillola

30 pillola

90 pillola

5.

MOD TA

KIF U MNEJN JINGĦATA

Aqra l-fuljett ta

tagħrif qabel l-użu.

Użu orali.

6.

TWISSIJA SPEĊJALI LI L-PRODOTT MEDIĊINALI GĦANDU JINŻAMM FEJN MA

JIDHIRX U MA JINTLAĦAQX MIT-TFAL

Żomm fejn ma jidhirx u ma jintlaħaqx mit-tfal.

7.

TWISSIJA(IET) SPEĊJALI OĦRA, JEKK MEĦTIEĠA

8.

DATA TA

SKADENZA

9.

KONDIZZJONIJIET SPEĊJALI TA

KIF JINĦAŻEN

10.

PREKAWZJONIJIET SPEĊJALI GĦAR-RIMI TA

PRODOTTI MEDIĊINALI MHUX

UŻATI JEW SKART MINN DAWN IL-PRODOTTI MEDIĊINALI, JEKK HEMM

BŻONN

11.

ISEM U INDIRIZZ TAD-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID

FIS-SUQ

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint Priest

Franza

12.

NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/17/1227/006

EU/1/17/1227/009

13.

NUMRU TAL-LOTT

14.

KLASSIFIKAZZJONI ĠENERALI TA

KIF JINGĦATA

15.

ISTRUZZJONIJIET DWAR L-UŻU

16.

INFORMAZZJONI BIL-BRAILLE

Entecavir Mylan 1 mg pilloli miksija b

rita

17.

IDENTIFIKATUR UNIKU

BARCODE 2D

Barcode 2D li jkollu l-identifikatur uniku inkluż.

18.

IDENTIFIKATUR UNIKU

DATA LI TINQARA MILL-BNIEDEM

TAGĦRIF LI GĦANDU JIDHER FUQ IL-PAKKETT IMMEDJAT

TIKKETTA TAL-FLIXKUN

1.

ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Entecavir Mylan 1 mg pilloli miksija b

rita

entecavir

2.

DIKJARAZZJONI TAS-SUSTANZA(I) ATTIVA(I)

Kull pillola miksija b'rita fiha entecavir monohydrate ekwivalenti għal 1 mg ta

entecavir

3.

LISTA TA

EĊĊIPJENTI

Fih ukoll il-lactose. Ara l-fuljett ta

tagħrif għal aktar informazzjoni

4.

GĦAMLA FARMAĊEWTIKA U KONTENUT

Pillola

30 pillola

90 pillola

5.

MOD TA

KIF U MNEJN JINGĦATA

Aqra l-fuljett ta

tagħrif qabel l-użu.

Użu orali.

6.

TWISSIJA SPEĊJALI LI L-PRODOTT MEDIĊINALI GĦANDU JINŻAMM FEJN MA

JIDHIRX U MA JINTLAĦAQX MIT-TFAL

Żomm fejn ma jidhirx u ma jintlaħaqx mit-tfal.

7.

TWISSIJA(IET) SPEĊJALI OĦRA, JEKK MEĦTIEĠA

8.

DATA TA

SKADENZA

9.

KONDIZZJONIJIET SPEĊJALI TA

KIF JINĦAŻEN

10.

PREKAWZJONIJIET SPEĊJALI GĦAR-RIMI TA

PRODOTTI MEDIĊINALI MHUX

UŻATI JEW SKART MINN DAWN IL-PRODOTTI MEDIĊINALI, JEKK HEMM

BŻONN

11.

ISEM U INDIRIZZ TAD-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID

FIS-SUQ

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint Priest

Franza

12.

NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/17/1227/006

EU/1/17/1227/009

13.

NUMRU TAL-LOTT

14.

KLASSIFIKAZZJONI ĠENERALI TA

KIF JINGĦATA

15.

ISTRUZZJONIJIET DWAR L-UŻU

16.

INFORMAZZJONI BIL-BRAILLE

FULJETT TA

TAGĦRIF

Fuljett ta

tagħrif: Informazzjoni għall-utent

Entecavir Mylan 0.5 mg pilloli miksija b

rita

Entecavir Mylan 1 mg pilloli miksija b

rita

entecavir

Aqra sew dan il-fuljett kollu qabel tibda tieħu din il-mediċina peress li fih informazzjoni

importanti għalik.

Żomm dan il-fuljett. Jista

jkollok bżonn terġa

taqrah.

Jekk ikollok aktar mistoqsijiet, staqsi lit-tabib jew lill-ispiżjar tiegħek.

Din il-mediċina ġiet mogħtija lilek biss. M

għandekx tgħaddiha lil persuni oħra. Tista

tagħmlilhom il-ħsara anke jekk għandhom l-istess sinjali ta

mard bħal tiegħek.

Jekk ikollok xi effett sekondarju kellem lit-tabib jew lill-ispiżjar tiegħek. Dan jinkludi xi effett

sekondarju possibbli li mhuwiex elenkat f

dan il-fuljett. Ara sezzjoni 4.

F

dan il-fuljett

inhu Entecavir Mylan u għalxiex jintuża

għandek tkun taf qabel ma tieħu Entecavir Mylan

Kif għandek tieħu Entecavir Mylan

Effetti sekondarji possibbli

Kif taħżen Entecavir Mylan

Kontenut tal-pakkett u informazzjoni oħra

1.

X

inhu Entecavir Mylan u għalxiex jintuża

Il-pilloli Entecavir Mylan huma mediċini kontra virusijiet, użati sabiex jittrattaw infezzjoni

kronika (fit-tul) bil-virus tal-epatite B (HBV) fl-adulti.

Entecavir Mylan jista’ jintuża fuq persuni li

għandhom ħsara fil-fwied iżda li l-fwied tagħhom ikun għadu jaħdem tajjeb (marda tal-fwied

ikkumpensata) u f’persuni li l-fwied tagħhom ikollu ħsara u ma jaħdimx kif suppost (marda tal-fwied

dekumpensata).

Il-pilloli Entecavir Mylan jintużaw ukoll biex jikkuraw infezzjoni HBV kronika (fit-tul) fi tfal u

adolexxenti li għandhom sentejn sa anqas minn 18-il sena.

Entecavir Mylan jista’ jintuża fi tfal li l-

fwied tagħhom ikollu ħsara iżda xorta jkun qed jaħdem kif suppost (marda tal-fwied kumpensata).

Infezzjoni bil-virus ta’ epatite B tista’ twassal għal ħsara fil-fwied. Entecavir Mylan inaqqas l-ammont

tal-virus f’ġismek, u jtejjeb il-kundizzjoni tal-fwied.

2.

X

għandek tkun taf qabel ma tieħu Entecavir Mylan

Tiħux Entecavir Mylan

jekk inti allerġiku

għal entecavir jew għal xi sustanza oħra ta

din il-mediċina (elenkati fis-

sezzjoni 6).

Twissijiet u prekawzjonijiet

Kellem lit-tabib jew lill-ispiżjar tiegħek qabel tieħu Entecavir Mylan.

jekk qatt kellek xi problemi fil-kliewi

, għid lit-tabib tiegħek. Dan huwa importanti minħabba li

Entecavir Mylan jiġi eliminat mill-ġisem permezz tal-kliewi u jista

jkollok bżonn aġġustament

tad-doża jew tal-iskeda ta

dożaġġ.

tiqafx tieħu Entecavir Mylan mingħajr il-parir tat-tabib tiegħek

minħabba li l-epatite

tiegħek tista

tiggrava wara li twaqqaf it-trattament. Meta t-trattament tiegħek b

Entecavir Mylan

jitwaqqaf, it-tabib tiegħek ikompli jimmonitorjak u jeħodlok it-testijiet tad-demm għal bosta

xhur.

iddiskuti mat-tabib tiegħek jekk il-fwied tiegħek jaħdimx sew

u, jekk le, x

jista

jiġri jekk

tieħu Entecavir Mylan.

jekk inti infettat/a wkoll bl-HIV

(virus tal-immunodefiċjenza umana) kun ċert li tgħid lit- tabib

tiegħek. M

għandekx tieħu Entecavir Mylan jekk għandek infezzjoni bl-epatite B ħlief jekk qed

tieħu mediċini għall-HIV fl-istess ħin, billi l-effikaċja ta

trattament futur kontra l-HIV tista

tonqos. Entecavir Mylan ma jikkontrollax l-infezzjoni tal-HIV tiegħek.

jekk tieħu Entecavir Mylan xorta tista

tinfetta nies oħra bil-virus tal-epatite B (HBV)

permezz ta

kuntatt sesswali jew fluwidi tal-ġisem (inkluż kontaminazzjoni bid-demm).

Għalhekk, huwa importanti li jittieħdu prekawzjonijiet xierqa sabiex oħrajn ma jiġux infettati bl-

HBV. Hemm vaċċin disponibbli biex jipproteġi lil dawk f

riskju li jiġu infettati bl-HBV.

Entecavir Mylan jappartjeni għal kategorija ta

mediċini li jistgħu jikkawżaw aċidożi

lattika

(eċċess ta

aċidu lattiku f

demmek) u tkabbir tal-fwied. Sintomi bħal dardir, rimettar u

uġigħ fl- istonku jistgħu jindikaw l-iżvilupp ta

aċidożi lattika. Dan l-effett sekondarju rari iżda

serju, xi kultant kien fatali. Aċidożi lattika sseħħ aktar spiss fin-nisa, b

mod partikolari jekk

huma ħoxnin ħafna. It-tabib tiegħek sejjer jimmonitorjak regolarment meta tkun qed tirċievi

Entecavir Mylan.

jekk qabel ingħatajt kura għal epatite B kronika

, jekk jogħġbok informa lit-tabib tiegħek.

Tfal u adolexxenti

Entecavir Mylan ma għandux jintuża għal tfal li għandhom anqas minn sentejn jew li jiżnu anqas minn

10 kg.

Mediċini oħra u Entecavir Mylan

Għid lit-tabib jew lill-ispiżjar tiegħek jekk qiegħed tieħu, ħadt dan l-aħħar jew tista’ tieħu xi mediċina

oħra.

Entecavir Mylan ma

ikel u xorb

Ħafna drabi tista’ tieħu Entecavir Mylan kemm mal-ikel kif ukoll fuq stonku vojt. Madankollu, jekk

qabel kellek trattament b’mediċina bis-sustanza attiva lamivudine għandek tqis dan li ġej. Jekk tkun

qlibt għal Entecavir Mylan minħabba li t-trattament b’lamivudine ma kienx qiegħed jaħdem, għandek

tieħu Entecavir Mylan fuq stonku vojt darba kuljum. Jekk il-marda tal-fwied tiegħek tkun f’fażi

avvanzata ħafna, it-tabib tiegħek ser jgħidlek ukoll biex tieħu Entecavir Mylan fuq stonku vojt. Stonku

vojt ifisser tal-anqas sagħtejn wara xi ikla u tal-anqas sagħtejn qabel l-ikla li jmiss.

Tfal u adolexxenti (minn sentejn sa inqas minn 18-il sena) jistgħu jieħdu Entecavir Mylan mal-ikel jew

fuq stonku vojt.

Tqala, treddigħ u fertilità

Għid lit-tabib tiegħek jekk inti tqila jew qed tippjana li tinqabad tqila. Ma ntweriex li Entecavir Mylan

huwa bla periklu biex jintuża matul it-tqala. Entecavir Mylan ma għandux jintuża matul tqala sakemm

dan ma jiġix speċifikament issuġġerit mit-tabib tiegħek. Huwa importanti li n-nisa, li qegħdin f’età li

jkollhom it-tfal, u li jkunu qegħdin jirċievu t-trattament b’Entecavir Mylan jużaw metodu effettiv ta’

kontraċezzjoni sabiex jevitaw li jinqabdu tqal.

It-treddigħ m’huwiex irrakkomandat waqt trattament b’Entecavir Mylan. Għid lit-tabib tiegħek jekk

qed tredda'. M’huwiex magħruf jekk entecavir, is-sustanza attiva fi Entecavir Mylan, joħroġx fil-ħalib

tas-sider tal-omm.

Sewqan u tħaddim ta

magni

Sturdament, nuqqas ta’ saħħa (għeja) u ħedla (ngħas tqil) huma effetti sekondarji komuni, u dawn

jistgħu jfixklu l-ħila biex issuq u tħaddem magni. Jekk għandek xi dubju ikkonsulta lit-tabib tiegħek.

Entecavir Mylan fih il-lactose

Dan il-prodott mediċinali fih lactose. Jekk it-tabib tiegħek qallek li għandek intolleranza għal xi tipi ta’

zokkor, ikkuntattja lit-tabib tiegħek qabel ma tieħu dan il-prodott mediċinali.

3.

Kif għandek tieħu Entecavir Mylan

Mhux il-pazjenti kollha jistgħu jieħdu l-istess doża ta

Entecavir Mylan.

Dejjem għandek tieħu din il-mediċina skont il-parir eżatt tat-tabib tiegħek. Iċċekkja mat-tabib jew mal-

ispiżjar jekk ikollok xi dubju.

Għal adulti

, id-doża rakkomandata hija jew 0.5 mg jew 1 mg darba kuljum li tittieħed oralment (mill-

ħalq).

Id-doża tiegħek tiddependi fuq:

jekk inti ġejtx ittrattat għal infezzjoni b

HBV qabel, u liema mediċina ħadt.

jekk għandekx problemi fil-kliewi. It-tabib tiegħek jista

jippreskrivi doża inqas għalik jew

jordnalek teħodha anqas ta

spiss minn darba kuljum.

il-kundizzjoni tal-fwied tiegħek.

Għal tfal u adolexxenti

(minn sentejn sa inqas minn 18-il sena), it-tabib tat-tifel/tifla tiegħek ser

jiddeċiedi d-doża t-tajba abbażi tal-piż tat-tifel tiegħek. Tfal li jiżnu mill-inqas 32.6 kg jistgħu jieħdu l-

pillola ta’ 0.5 mg jew tista’ tkun disponibble soluzzjoni orali ta’ entecavir. Għal pazjenti li jiżnu minn

10 kg sa 32.5 kg, soluzzjoni orali ta’ entecavir hija rakkomandata. Id-dożi kollha għandhom jittieħdu

darba kuljum oralment (mill-ħalq). M’hemm ebda rakkomandazzjoni għal entecavir fi tfal li għandhom

inqas minn sentejn jew li jiżnu inqas minn 10 kg.

Għal tfal u adoloxxenti

(minn 2 sa inqas minn 18-il sena), Entecavir Mylan 0.5 mg pilloli miksija

b'rita huma disponibbli jew tista' tkun disponibbli soluzzjoni orali. It-tabib tat-tifel / tifla tiegħek

jiddeċiedi d-doża t-tajba skont il-piż tat-tifel / tifla tiegħek.

It-tabib tiegħek jagħtik parir fuq id-doża li hija tajba għalik.

Dejjem ħu d-doża rrakkomandata mit- tabib tiegħek sabiex tkun żgur li l-mediċina tiegħek hija

effettiva għal kollox u sabiex tnaqqas l- iżvilupp ta’ reżistenza għat-trattament. Ħu Entecavir Mylan

għal kemm jgħidlek it-tabib tiegħek. It-tabib tiegħek jgħidlek jekk u meta għandek twaqqaf it-

trattament.

Xi pazjenti għandhom jieħdu Entecavir Mylan fuq stonku vojt (ara

Entecavir Mylan ma

ikel u xorb

f

Sezzjoni 2

) Jekk it-tabib tiegħek jgħidlek biex tieħu Entecavir Mylan fuq stonku vojt, stonku vojt

ifisser tal-anqas sagħtejn wara ikla u tal-anqas sagħtejn qabel l-ikla li jmiss.

Jekk tieħu Entecavir Mylan aktar milli suppost

Ikkuntattja lit-tabib tiegħek minnufih.

Jekk tinsa tieħu Entecavir Mylan

Huwa importanti li ma taqbeż ebda doża. Jekk taqbeż doża ta’ Entecavir Mylan, ħudha malajr kemm

jista’ jkun, u mbagħad ħu d-doża li jkun imissek skont il-programm fil-ħin regolari tagħha. Jekk ikun

wasal il-ħin tad-doża l-oħra li jkun imissek, tiħux id-doża li tkun insejt tieħu. Stenna u ħu d-doża

skedata ta’ wara, fil-ħin li jkun imissek toħodha. M’għandekx tieħu doża doppja biex tpatti għal kull

doża li tkun insejt tieħu.

Twaqqafx Entecavir Mylan mingħajr il-parir tat-tabib tiegħek

Xi nies isofru minn sintomi ta’ epatite serji ħafna meta jieqfu jieħdu Entecavir Mylan. Għid lit-tabib

tiegħek minnufih b’kull bidla fis-sintomi li jkollok wara li tkun waqqaft it-trattament.

Jekk għandek aktar mistoqsijiet dwar l-użu ta

din il-mediċina, staqsi lit-tabib jew lill-ispiżjar tiegħek.

4.

Effetti sekondarji possibbli

Bħal kull mediċina oħra, din il-mediċina tista

tikkawża effetti sekondarji, għalkemm ma jidhrux

kulħadd.

Pazjenti ttrattati b

Entecavir Mylan irrappurtaw l-effetti sekondarji li ġejjin:

Komuni (għall-inqas pazjent 1 minn kull 100): uġigħ ta

ras, insomnja (diffikultà biex wieħed

jorqod), għeja (għeja kbira), sturdament, ngħas (ħedla), rimettar, dijarea, dardir, dispepsja

(indiġestjoni), u livelli ogħla ta

enzimi tal-fwied fid-demm.

Mhux komuni (tal-anqas 1 f

kull 1,000 pazjent): raxx, telf ta

xagħar.

Rari (tal-anqas 1 f

kull 10,000 pazjent): reazzjoni allerġika severa.

Rappurtar tal-effetti sekondarji

Jekk ikollok xi effett sekondarju kellem lit-tabib jew lill-ispiżjar tiegħek. Dan jinkludi xi effett

sekondarju possibbli li mhuwiex elenkat f

dan il-fuljett. Tista

wkoll tirrapporta effetti sekondarji

direttament permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V. Billi tirrapporta l-

effetti sekondarji tista

tgħin biex tiġi pprovduta aktar informazzjoni dwar is-sigurtà ta

din il-mediċina.

5.

Kif taħżen Entecavir Mylan

Żomm din il-mediċina fejn ma tidhirx u ma tintlaħaqx mit-tfal.

Tużax din il-mediċina wara d-data ta

meta tiskadi li tidher fuq il-flixkun, folja jew kartuna wara JIS.

Id-data ta

meta tiskadi tirreferi għall-aħħar ġurnata ta

dak ix-xahar.

Dan il-prodott mediċinali m

għandux bżonn ħażna speċjali.

Tarmix mediċini mal-ilma tad-dranaġġ jew mal-iskart domestiku. Staqsi lill-ispiżjar tiegħek dwar kif

għandek tarmi mediċini li m

għadekx tuża. Dawn il-miżuri jgħinu għall-protezzjoni tal-ambjent.

6.

Kontenut tal-pakkett u informazzjoni oħra

X

fih Entecavir Mylan

Is-sustanza attiva hi entecavir. Kull pillola miksija b'rita fiha entecavir monohydrate, ekwivalenti għal

0.5 mg ta

entecavir.

Is-sustanza attiva hi entecavir. Kull pillola miksija b'rita fiha entecavir monohydrate, ekwivalenti għal

1 mg ta

entecavir.

Is-sustanzi l-oħra huma:

Qalba tal-pillola: microcrystalline cellulose, crospovidone, lactose monohydrate (ara sezzjoni 2,

Entacavir Mylan fih il-lactose

), magnesium stearate

Kisja tal-pillola: titanium dioxide (E171), hypromellose, macrogol 400, polysorbate 80.

Kif jidher Entecavir Mylan u l-kontenut tal-pakkett

0.5 mg: il-pilloli miksija b

rita (pilloli) huma bojod, miksija b

rita, tondi, bikonvessi, bit-tarf imżerżaq,

imnaqqxa b

’“

fuq naħa waħda tal-pillola u

fuq in-naħa l-oħra.

1 mg: il-pilloli miksija b

rita (pilloli) huma bojod, miksija b

rita, tondi, bikonvessi, bit-tarf imżerżaq,

imnaqqxa b

’“

fuq naħa waħda tal-pillola u

fuq in-naħa l-oħra.

Entecavir Mylan 0.5 mg film miksija b

rita Entecavir Mylan 1 mg pilloli miksija b

rita huma fornuti

pakketti bil-folji li fihom 30 pillola, pakketti b

folji perforati li fihom 30 x 1 jew 90 x 1 pilloli, u fi

fliexken li fihom 30 jew 90 pillola.

Jista

jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

Detentur tal-Awtorizzazzjoni għat-Tqegħid fis-Suq

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint Priest

Franza

Manifattur

McDermott Laboratories Limited t/a Gerard Laboratories

Unit 35/36 Baldoyle Industrial Estate,

Grange Road, Dublin 13

L-Irlanda

Mylan Hungary Kft.

Mylan utca 1,

Komárom - 2900

L-Ungerija

Għal kull tagħrif dwar din il-mediċina, jekk jogħġbok ikkuntattja lir-rappreżentant lokali tad-Detentur

tal-Awtorizzazzjoni għat-Tqegħid fis-Suq:

België/Belgique/Belgien

Mylan bvba/sprl

Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00

Lietuva*

BGP Products UAB

Tel: +370 5 205 1288

България

Майлан ЕООД

Тел: +359 2 44 55 400

Luxembourg/Luxemburg

Mylan bvba/sprl

Tel: + 32 (0)2 658 61 00

(Belgique/Belgien)

Česká republika

Mylan Pharmaceuticals.s.r.o.

Tel: + 420 222 004 400

Magyarország

Mylan EPD Kft

Tel: + 36 1 465 2100

Danmark*

Mylan AB

Tlf: + 46 855 522 750

(Sverige)

Malta

V.J. Salomone Pharma Ltd

Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland

Mylan dura GmbH

Tel: + 49-(0) 6172 888 01

Nederland

Mylan BV

Tel: +31 (0)20 426 3300

Eesti*

BGP Products Switzerland GmbH Eesti

filiaal

Tel: + 372 6363 052

Norge*

Mylan AB

Tel: + 46 855 522 750

(Sverige)

Ελλάδα

Generics Pharma Hellas ΕΠΕ

Τηλ: +30 210 993 6410

Österreich

Arcana Arzneimittel GmbH

Tel: +43 1 416 2418

España

Mylan Pharmaceuticals, S.L

Tel: + 34 900 102 712

Polska

Mylan Healthcare Sp. z.o.o.

Tel: + 48 22 546 64 00

France*

Mylan S.A.S

Tel: +33 4 37 25 75 00

Portugal

Mylan, Lda.

Tel: + 351 21 412 72 56

Hrvatska

Mylan Hrvatska d.o.o.

Tel: +385 1 23 50 599

România

BGP Products SRL

Tel: +40 372 579 000

Ireland

Mylan Ireland

Tel: +353 (0) 87 1694982

Slovenija

GSP Proizvodi d.o.o.

Tel: + 386 1 236 31 85

Ísland*

Mylan AB

Tel: + 46 855 522 750

(Svíþjóð)

Slovenská republika

Mylan s.r.o.

Tel: +421 2 32 199 100

Italia

Mylan S.p.A

Tel: + 39 02 612 46921

Suomi/Finland*

Mylan OY

Puh/Tel: +358 20 720 9555

Κύπρος

Pharmaceutical Trading Co. Ltd.

Τηλ: + 357 99403969

Sverige*

Mylan AB

Tel: + 46 855 522 750

Latvija*

BGP Products SIA

Tel: +371 676 055 80

United Kingdom

Generics [UK] Ltd

Tel: +44 1707 853000

Dan il-fuljett kien rivedut l-aħħar f

Sorsi oħra ta

informazzjoni

Informazzjoni dettaljata dwar din il-mediċina tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-

Mediċini: http://www.ema.europa.eu.