Capecitabine Accord

Informazzjoni prinċipali

  • Isem kummerċjali:
  • Capecitabine Accord
  • Dominju tal-mediċina:
  • Bnedmin
  • Tip ta 'mediċina:
  • Droga allopatika

Dokumenti

Lokalizzazzjoni

  • Disponibbli fi:
  • Capecitabine Accord
    Unjoni Ewropea
  • Lingwa:
  • Taljan

Informazzjoni terapewtika

  • Grupp terapewtiku:
  • Agenti antineoplastici,
  • Żona terapewtika:
  • Neoplasie Del Colon, Della Mammella Neoplasie Neoplasie Del Colon-Retto, Stomaco Neoplasie
  • Indikazzjonijiet terapewtiċi:
  • Capecitabine Accord è indicato per il trattamento adiuvante dei pazienti dopo l'intervento chirurgico del carcinoma del colon in stadio III (stadio di Duke-C). Capecitabina Accord è indicato per il trattamento del cancro colorettale metastatico. Capecitabina Accord è indicato per il trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato in combinazione con una base di platino regime. Capecitabina Accord in combinazione con docetaxel è indicato per il trattamento di pazienti con localmente avanzato o carcinoma mammario metastatico dopo fallimento della chemioterapia citotossica. La terapia precedente avrebbe dovuto includere un'antraciclina. Capecitabina Accord è anche indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma localmente avanzato o metastatico cancro al seno dopo il fallimento di taxani e un'antraciclina contenente regime di chemioterapia o per il quale ulteriore terapia con antracicline non è indicato.
  • Sommarju tal-prodott:
  • Revision: 9

Status

  • Sors:
  • EMA - European Medicines Agency
  • L-istatus ta 'awtorizzazzjoni:
  • autorizzato
  • Numru ta 'awtorizzazzjoni:
  • EMEA/H/C/002386
  • Data ta 'l-awtorizzazzjoni:
  • 19-04-2012
  • Kodiċi EMEA:
  • EMEA/H/C/002386
  • L-aħħar aġġornament:
  • 25-05-2019

Rapport ta 'Valutazzjoni Pubblika

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2012. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMEA/H/C/002386

Sintesi destinata al pubblico

Capecitabine Accord

capecitabina

Questa è la sintesi della relazione di valutazione pubblica europea (EPAR) per Capecitabine Accord.

Illustra il modo in cui il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha valutato il medicinale ed è

giunto a formulare un parere favorevole alla concessione dell’autorizzazione all’immissione in

commercio nonché le raccomandazioni sulle condizioni d’uso di Capecitabine Accord.

Che cos’è Capecitabine Accord?

Capecitabine Accord è un medicinale contenente il principio attivo capecitabina. È disponibile in

compresse (da 150, 300 e 500 mg).

Capecitabine Accord è un “medicinale generico ibrido”. Questo significa che Capecitabine Accord è

analogo a un “medicinale di riferimento” che contiene lo stesso principio attivo, ma è disponibile in un

dosaggio nuovo, in aggiunta a quelli esistenti. Mentre il medicinale di riferimento, Xeloda, è disponibile

in compresse da 150 e da 500 mg, Capecitabine Accord è disponibile anche in compresse da 300 mg.

Per che cosa si usa Capecitabine Accord?

Capecitabine Accord è un farmaco antitumorale indicato per il trattamento di:

carcinoma del colon (intestino crasso). Capecitabine Accord è indicato in associazione con altri

farmaci antitumorali o in monoterapia (da solo) nei pazienti sottoposti a chirurgia per carcinoma

del colon di “stadio III” o “stadio C di Dukes”;

tumore del colon-retto metastatico (tumore dell’intestino crasso che si è diffuso ad altre parti del

corpo). Capecitabine Accord è indicato in associazione con altri farmaci antitumorali o in

monoterapia;

carcinoma gastrico (dello stomaco) di stadio avanzato. Capecitabine Accord è indicato in

associazione con altri farmaci antitumorali, tra cui un farmaco antitumorale contenente platino

quali il cisplatino;

carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico (tumore alla mammella che ha

cominciato a diffondersi ad altre parti del corpo). Capecitabine Accord è indicato in associazione a

docetaxel (un altro tipo di farmaco antitumorale) dopo l’esito negativo del trattamento con

antracicline (un altro tipo di farmaco antitumorale). Può inoltre essere usato in monoterapia nei

casi in cui i trattamenti con antracicline e taxani (altri tipi di farmaci antitumorali) non abbiano

funzionato o nelle pazienti in cui non è adatta un’ulteriore terapia con antracicline.

Il medicinale può essere ottenuto soltanto con prescrizione medica.

Come si usa Capecitabine Accord?

Capecitabine Accord deve essere prescritto solo da un medico qualificato per l’uso dei farmaci

antitumorali.

Capecitabine Accord è somministrato due volte al giorno in dosi comprese tra 625 e 1 250 mg per

metro quadrato di superficie corporea (calcolata in base al peso e all’altezza del paziente). La dose

dipende dal tipo di tumore trattato. Il medico calcolerà il numero di compresse da 150, 300 e 500 mg

che il paziente dovrà assumere. Le compresse di Capecitabine Accord devono essere assunte con

acqua entro 30 minuti dalla fine di un pasto.

Il trattamento si protrae per sei mesi dopo l’intervento chirurgico al colon. Per altri tipi di tumore, il

trattamento è sospeso se la malattia peggiora o se il paziente non tollera il trattamento. È necessario

adeguare i dosaggi nei pazienti con malattie a carico di fegato o reni e nei soggetti in cui si osservino

taluni effetti collaterali.

Maggiori dettagli sono disponibili nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (anch’esso accluso

all’EPAR).

Come agisce Capecitabine Accord?

Il principio attivo di Capecitabine Accord, capecitabina, è un medicinale citotossico (farmaco in grado di

uccidere le cellule che si dividono, come le cellule tumorali) appartenente al gruppo degli

“antimetaboliti”. Capecitabina è un “profarmaco” che viene convertito nell’organismo come

5-fluorouracile (5-FU); tuttavia viene convertito maggiormente nelle cellule tumorali che nei tessuti

normali. È assunto in compresse, mentre di norma 5-FU deve essere iniettato.

5-FU è un analogo della pirimidina. La pirimidina è una componente del materiale genetico delle cellule

(DNA e RNA). Nell’organismo, 5-FU sostituisce la pirimidina e interferisce con gli enzimi coinvolti nella

produzione di nuovo DNA. In questo modo inibisce la crescita delle cellule tumorali e ne provoca la

morte.

Quali studi sono stati effettuati su Capecitabine Accord?

La ditta ha presentato dati tratti da studi per determinare la bioequivalenza del medicinale al

medicinale di riferimento, Xeloda. Due medicinali sono bioequivalenti quando producono gli stessi livelli

di principio attivo nell’organismo.

Quali sono i benefici e i rischi di Capecitabine Accord?

Poiché Capecitabine Accord è bioequivalente al medicinale di riferimento, i suoi benefici e rischi sono

considerati uguali a quelli del medicinale di riferimento.

Capecitabine Accord

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Capecitabine Accord

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Perché è stato approvato Capecitabine Accord?

Il CHMP ha concluso che, conformemente ai requisiti dell’UE, Capecitabine Accord ha mostrato di

possedere qualità comparabili e di essere bioequivalente a Xeloda. Pertanto, il CHMP ha ritenuto che,

come nel caso di Xeloda, i benefici siano superiori ai rischi individuati e ha raccomandato il rilascio

dell’autorizzazione all’immissione in commercio per Capecitabine Accord.

Altre informazioni su Capecitabine Accord

Il 20 aprile 2012 la Commissione europea ha rilasciato un’autorizzazione all’immissione in commercio

per Capecitabine Accord, valida in tutta l’Unione europea.

Per la versione completa dell’EPAR di Capecitabine Accord consultare il sito web dell’Agenzia:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports

. Per maggiori

informazioni sulla terapia con Capecitabine Accord, leggere il foglio illustrativo (accluso all’EPAR)

oppure consultare il proprio medico o farmacista.

Anche la versione completa dell’EPAR del medicinale di riferimento si trova sul sito web dell’Agenzia.

Ultimo aggiornamento di questa sintesi: 03-2012.

Fuljett ta 'Informazzjoni għall-Pazjent: prodott - kompożizzjoni, indikazzjonijiet, effetti sekondarji, dożaġġ, interazzjonijiet, reazzjonijiet avversi, tqala, treddigħ

ALLEGATO I

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1.

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Capecitabina Accord 150 mg compresse rivestite con film.

Capecitabina Accord 300 mg compresse rivestite con film.

Capecitabina Accord 500 mg compresse rivestite con film.

2.

COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Capecitabina Accord 150 mg compresse rivestite con film.

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 150 mg di capecitabina.

Capecitabina Accord 300 mg compresse rivestite con film.

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 300 mg di capecitabina.

Capecitabina Accord 500 mg compresse rivestite con film.

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 500 mg di capecitabina.

Eccipiente con effetti noti:

Capecitabina Accord 150 mg compresse rivestite con film.

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 7 mg di lattosio anidro.

Capecitabina Accord 300 mg compresse rivestite con film.

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 15 mg di lattosio anidro.

Capecitabina Accord 500 mg compresse rivestite con film.

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 25 mg di lattosio anidro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.

FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film

Capecitabina Accord 150 mg compresse rivestite con film

Le compresse rivestite con film sono di colore pesca chiaro, di forma biconvessa e oblunga, di 11,4

mm di lunghezza e 5,3 mm di larghezza, con impresso “150” su un lato e lisce sull’altro lato.

Capecitabina Accord 300 mg compresse rivestite con film

Le compresse rivestite con film sono di colore da bianco a biancastro, di forma biconvessa e oblunga,

di 14,6 mm di lunghezza e 6,7 mm di larghezza, con impresso “300” su un lato e lisce sull’altro lato.

Capecitabina Accord 500 mg compresse rivestite con film

Le compresse rivestite con film sono di colore pesca, di forma biconvessa e oblunga, di 15,9 mm di

lunghezza e 8,4 mm di larghezza, con impresso “500” su un lato e lisce sull’altro lato.

4.

INFORMAZIONI CLINICHE

4.1

Indicazioni terapeutiche

Capecitabina Accord è indicato:

per la terapia adiuvante nei pazienti sottoposti a chirurgia per carcinoma del colon di stadio III

(Dukes C) (vedere paragrafo 5.1).

per il trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico (vedere paragrafo 5.1).

per il trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato in associazione con un regime

a base di platino (vedere paragrafo 5.1).

in associazione a docetaxel (vedere paragrafo 5.1) nel trattamento di pazienti con carcinoma

della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento della chemioterapia

citotossica. La precedente terapia deve avere incluso un’antraciclina.

come monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente

avanzato o metastatico dopo fallimento di un regime chemioterapico contenente taxani e

un’antraciclina o per le quali non è indicata un’ulteriore terapia con antracicline.

4.2

Posologia e modo di somministrazione

Capecitabina Accord deve essere prescritto esclusivamente da un medico specializzato nell’uso di

medicinali antineoplastici.

Per tutti i pazienti è raccomandato un attento monitoraggio durante il primo ciclo di trattamento.

Il trattamento deve essere interrotto in caso di comparsa di tossicità grave o di progressione della

malattia. I calcoli della dose standard e ridotta in base alla superficie corporea per dosi iniziali di

Capecitabina Accord di 1250 mg/m

e 1000 mg/m

sono dettagliati rispettivamente nelle Tabelle 1 e 2.

Posologia

Posologia raccomandata (vedere paragrafo 5.1)

Monoterapia

Carcinoma del colon, del colon-retto e della mammella

Nel trattamento in monoterapia, la dose iniziale consigliata di capecitabina nel trattamento adiuvante

del carcinoma del colon, del colon-retto metastatico o del carcinoma della mammella localmente

avanzato o metastatico è 1250 mg/m

, somministrata due volte al giorno (mattino e sera; dose totale

giornaliera pari a 2500 mg/m

) per 14 giorni, seguita da un periodo di 7 giorni di intervallo. La terapia

adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon in stadio III è raccomandata per la durata di 6 mesi.

Terapia di associazione

Carcinoma del colon, del colon-retto e gastrico

Nel trattamento di associazione, la dose iniziale raccomandata di capecitabina deve essere ridotta a

800 - 1000 mg/m

, se somministrata due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni

di intervallo o a 625 mg/m

due volte al giorno se somministrata continuativamente (vedere paragrafo

5.1). In associazione a irinotecan, la dose iniziale consigliata è 800 mg/m

se somministrata due volte

al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo in associazione con irinotecan

200 mg/m

il giorno 1.L’introduzione di bevacizumab in regime di associazione non ha effetto sulla

dose iniziale di capecitabina. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina più cisplatino

occorre iniziare, prima della somministrazione di cisplatino, una pre-medicazione per mantenere

un’adeguata idratazione e un trattamento antiemetico, in conformità al Riassunto delle Caratteristiche

del Prodotto di cisplatino. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina più oxaliplatino

si raccomanda di eseguire la premedicazione con antiemetici, in conformità al Riassunto delle

Caratteristiche del Prodotto di oxaliplatino.

Nei pazienti affetti da tumore del colon in stadio III si raccomanda una durata di 6 mesi del

trattamento adiuvante.

Carcinoma della mammella

In associazione con docetaxel, la dose iniziale consigliata di capecitabina nel trattamento del

carcinoma della mammella metastatico è 1250 mg/m

due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un

periodo di 7 giorni di intervallo, in associazione a docetaxel 75 mg/m

in infusione endovenosa di 1

ora ogni 3 settimane. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina e docetaxel, prima

della somministrazione di docetaxel, occorre iniziare una pre-medicazione con un corticosteroide

orale, come desametasone, in conformità al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di docetaxel.

Calcolo della dose di Capecitabina Accord

Tabella 1

Calcolo della dose standard e ridotta di capecitabina in base alla superficie corporea, alla

dose iniziale 1250 mg/m

Dose di 1250 mg/m

(due volte al giorno)

Dose piena

1250 mg/m

Numero di compresse da

150 mg, 300 mg e/o

500 mg per ciascuna

somministrazione (da

assumere al mattino e alla

sera)

Dose ridotta

(75%)

950 mg/m

Dose ridotta

(50%)

625 mg/m

Superficie

corporea

Dose per singola

somministrazione

(mg)

150 m

300 m

500 m

Dose per

singola

somministrazio

ne (mg)

Dose per

singola

somministrazio

ne (mg)

≤1,26

1500

1150

1,27 – 1,38

1650

1300

1,39 – 1,52

1800

1450

1,53 – 1,66

2000

1500

1000

1,67 – 1,78

2150

1650

1000

1,79 – 1,92

2300

1800

1150

1,93 – 2,06

2500

1950

1300

2,07 – 2,18

2650

2000

1300

≥2,19

2800

2150

1450

Tabella 2

Calcolo della dose standard e ridotta di capecitabina in base alla superficie corporea, alla

dose iniziale di 1000 mg/m

Dose di 1000 mg/m

(due volte al giorno)

Dose piena

1000 mg/m

Numero di

compresse da

150 mg, 300 mg

e/o 500 mg per

ciascuna

somministrazione

(da assumere al

mattino e alla

sera)

Dose ridotta (75%)

750 mg/m

Dose ridotta (50%)

500 mg/m

Superficie

corporea

Dose per singola

somministrazione

(mg)

Dose per singola

somministrazione

(mg)

Dose per singola

somministrazione

(mg)

≤1,26

1150

1,27 – 1,38

1300

1000

1,39 – 1,52

1450

1100

1,53 – 1,66

1600

1200

1,67 – 1,78

1750

1300

1,79 – 1,92

1800

1400

1,93 – 2,06

2000

1500

1000

Dose di 1000 mg/m

(due volte al giorno)

Dose piena

1000 mg/m

Numero di

compresse da

150 mg, 300 mg

e/o 500 mg per

ciascuna

somministrazione

(da assumere al

mattino e alla

sera)

Dose ridotta (75%)

750 mg/m

Dose ridotta (50%)

500 mg/m

2,07 – 2,18

2150

1600

1050

≥2,19

2300

1750

1100

Aggiustamenti posologici durante il trattamento:

Generale

La tossicità causata dalla somministrazione di capecitabina può essere gestita con trattamento

sintomatico e/o modifica della dose (interruzione del trattamento o riduzione della dose). Una volta

ridotta, la dose non deve essere aumentata successivamente. In caso di tossicità che a giudizio del

medico curante difficilmente possono diventare serie o letali, come l’alopecia, l’alterazione del gusto,

le alterazioni delle unghie, il trattamento può essere continuato alla stessa dose senza riduzione o

interruzione. I pazienti che assumono capecitabina devono essere informati sulla necessità di

interrompere il trattamento immediatamente se si verifica una tossicità di grado moderato o grave. Le

dosi di capecitabina escluse a causa di tossicità non possono essere sostituite. Qui di seguito sono

riportate le modifiche della dose raccomandate in caso di tossicità:

Capecitabina Accord 150 mg e 500 mg compresse rivestite con film

Tabella 3

Schema di riduzione della dose di capecitabina (ciclo di 3 settimane o trattamento

continuo)

Gradi* di tossicità

Modifiche posologiche durante

un ciclo di terapia

Aggiustamento

posologico per il ciclo

successivo/dose

(% della dose iniziale)

Grado 1

Mantenere il livello della dose

Mantenere il livello della

dose

Grado 2

- Prima comparsa

Interruzione del trattamento fino al

raggiungimento del grado 0-1

100%

- Seconda comparsa

- Terza comparsa

- Quarta comparsa

Interruzione permanente del

trattamento

Non applicabile

Grado 3

- Prima comparsa

Interruzione del trattamento fino al

raggiungimento del grado 0-1

- Seconda comparsa

- Terza comparsa

Interruzione permanente del

trattamento

Non applicabile

Grado 4

- Prima comparsa

Interruzione permanente

o

Gradi* di tossicità

Modifiche posologiche durante

un ciclo di terapia

Aggiustamento

posologico per il ciclo

successivo/dose

(% della dose iniziale)

Qualora la continuazione del

trattamento rappresentasse un

vantaggio reale per il paziente,

interrompere il trattamento fino al

raggiungimento del grado 0-1

- Seconda comparsa

Interruzione permanente

Non applicabile

Capecitabina Accord 300 mg compresse rivestite con film

Tabella 4

Schema di riduzione della dose di capecitabina (ciclo di 3 settimane o trattamento

continuo).

Dose di 1250 mg/m

(due volte al giorno)

Dose piena

1250 mg/m

Numero di compresse da 150 mg,

300 mg e/o 500 mg per ciascuna

somministrazione (da assumere al

mattino e alla sera)

Dose ridotta

(75%)

950 mg/m

Dose ridotta

(50%)

625 mg/m

Superficie

corporea (m

Dose per

singola

somministrazio

ne (mg)

150 mg

300 mg

500 mg

Dose per singola

somministrazione

(mg)

Dose per singola

somministrazione

(mg)

≤1,26

1500

1150

1,27 - 1,38

1650

1300

1,39 - 1,52

1800

1450

1,53 - 1,66

2000

1500

1000

1,67 - 1,78

2150

1650

1000

1,79 - 1,92

2300

1800

1150

1,93 - 2,06

2500

1950

1300

2,07 - 2,18

2650

2000

1300

≥2,19

2800

2150

1450

*Secondo i Criteri Comuni di Tossicità (versione 1) del National Cancer Institute of Canada Clinical

Trial Group (NCIC CTG) o i Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi (CTCAE) del

Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, versione 4.0. Per la sindrome

mano-piede e l’iperbilirubinemia, vedere paragrafo 4.4.

Ematologia

I pazienti con conta dei neutrofili al basale <1,5 x 10

/L e/o conta piastrinica <100 x 10

/L non devono

essere trattati con capecitabina . Nel caso in cui esami di laboratorio non pianificati durante un ciclo di

trattamento mostrino che la conta dei neutrofili scende al di sotto di 1,0 x 10

/L o che la conta

piastrinica scende al di sotto di 75 x 10

/L, il trattamento con capecitabina deve essere interrotto.

Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzata come ciclo di 3 settimane in

associazione ad altri medicinali

Quando capecitabina è utilizzata in cicli di 3 settimane in associazione ad altri medicinali le modifiche

della dose per tossicità devono essere eseguite in conformità alla precedente Tabella 3 per capecitabina

e in conformità al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per l’altro/gli altri medicinale/i.

All’inizio del ciclo di trattamento, se è indicato un posticipo del trattamento o per capecitabina o per

l’altro/ gli altri medicinale/i, la somministrazione di tutta la terapia deve essere posticipata fino al

raggiungimento dei requisiti per la ripresa della somministrazione di tutti i medicinali.

Durante il ciclo di trattamento, per quelle tossicità considerate dal medico non correlate con

capecitabina, il trattamento con capecitabina deve essere continuato e la dose dell’altro medicinale

aggiustata secondo le relative informazioni prescrittive.

Se l’altro/gli altri medicinale/i deve/devono essere interrotto/i definitivamente, il trattamento con

capecitabina può essere ripreso una volta raggiunti i requisiti per la reintroduzione di capecitabina.

Questo approccio si applica a tutte le indicazioni e a tutte le popolazioni particolari di pazienti.

Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzata come trattamento continuo in

associazione ad altri medicinali

Le modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzata come trattamento continuo in

associazione ad altri medicinali devono essere eseguite secondo la precedente Tabella 3 per

capecitabina e in conformità al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per l’altro/gli altri

medicinale/i.

Aggiustamenti posologici in particolari popolazioni di pazienti

Compromissione della funzione epatica

Non vi sono sufficienti dati di sicurezza ed efficacia per poter fornire indicazioni sugli aggiustamenti

posologici per i pazienti con compromissione della funzione epatica. Non esistono dati relativi

all’insufficienza epatica dovuta a cirrosi o ad epatite.

Compromissione della funzione renale

Capecitabina è controindicata in pazienti affetti da insufficienza renale grave (clearance della

creatinina inferiore a 30 ml/min [Cockcroft e Gault] al basale). L’incidenza di reazioni avverse di

grado 3 o 4 in pazienti con moderata compromissione della funzione renale (clearance della

creatinina pari a 30-50 ml/min al basale) è maggiore rispetto alla popolazione totale. Si raccomanda

una riduzione al 75% per una dose iniziale pari a 1250 mg/m

nei pazienti con moderata

compromissione della funzione renale al basale. Non è richiesta una riduzione della dose per una dose

iniziale di 1000 mg/m

in pazienti con insufficienza renale moderata al basale. Non si raccomanda

alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con lieve compromissione della funzione renale

(clearance della creatinina pari a 51-80 ml/min al basale). Se il paziente sviluppa un evento avverso di

grado 2, 3 o 4 durante il trattamento, sono consigliabili un attento monitoraggio e l’interruzione

immediata del trattamento , e la dose successiva deve essere aggiustata come indicato nella precedente

Tabella 3. Se durante il trattamento la clearance della creatinina calcolata scende al di sotto di

30 ml/min, Capecitabina Accord deve essere interrotto. Queste raccomandazioni sugli aggiustamenti

posologici in caso di compromissione della funzione renale si applicano sia alla monoterapia che

all’uso in associazione (vedere anche il paragrafo “Anziani” riportato di seguito).

Anziani

Durante l’utilizzo di capecitabina in monoterapia, non è necessario alcun aggiustamento della dose

iniziale. Tuttavia i pazienti di età

60 anni, rispetto ai soggetti più giovani, hanno più frequentemente

riportato reazioni avverse di grado 3 o 4 correlate al trattamento.

Quando capecitabina è stata usata in associazione ad altri medicinali, i pazienti anziani (≥65 anni),

hanno manifestato più reazioni avverse al farmaco di grado 3 e 4, comprese quelle che hanno portato

all’interruzione del trattamento, rispetto ai pazienti più giovani. È consigliabile un attento

monitoraggio dei pazienti di età

60 anni.

In associazione a docetaxel:

nei pazienti di età uguale o superiore a 60 anni si è osservato un

incrementato numero di reazioni avverse di grado 3 o 4 correlate al trattamento e di reazioni

avverse serie correlate al trattamento (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda una dose iniziale di

capecitabina ridotta al 75% (950 mg/m

due volte al giorno) in pazienti di età uguale o

superiore a 60 anni. Se non si manifestasse tossicità in pazienti di età ≥ 60 anni trattati con una

dose iniziale ridotta di capecitabina in associazione a docetaxel, la dose di capecitabina può

essere cautamente incrementata a 1250 mg/m

due volte al giorno.

Popolazione pediatrica

Nelle indicazioni del carcinoma del colon retto, gastrico e della mammella non esiste un utilizzo

rilevante di capecitabina nella popolazione pediatrica.

Modo di somministrazione

Capecitabina Accord compresse rivestite con film devono essere ingerite con acqua entro 30 minuti

dopo un pasto.

4.3

Controindicazioni

Anamnesi di reazioni gravi o inattese alla terapia con una fluoropirimidina.

Ipersensibilità alla capecitabina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o al

fluorouracile.

Nei pazienti in cui sia nota la totale assenza di attività di diidropirimidina deidrogenasi (DPD)

(vedere paragrafo 4.4).

Durante la gravidanza e l’allattamento.

Nei pazienti affetti da forme gravi di leucopenia, neutropenia o trombocitopenia.

Nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica.

Nei pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina

inferiore a 30 ml/min).

Durante il trattamento con sorivudina o suoi analoghi chimicamente correlati, come la brivudina

(vedere paragrafo 4.5).

Se esistono controindicazioni ad uno qualsiasi dei medicinali nel regime di associazione, tale

medicinale non deve essere utilizzato.

4.4

Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tossicità limitanti la dose

Le tossicità che limitano la dose

comprendono diarrea, dolori addominali, nausea, stomatite e

sindrome mano-piede (reazione cutanea mano-piede, eritrodisestesia palmo-plantare). La maggior

parte delle reazioni avverse è reversibile e non necessita di interruzione permanente della terapia,

anche se può rendersi necessaria una sospensione o riduzione delle dosi.

Diarrea

I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e, in caso di disidratazione, devono

essere loro somministrati liquidi ed elettroliti. Può essere somministrato trattamento antidiarroico

standard (ad es. loperamide). Per diarrea di grado 2 secondo i Criteri Comuni di Tossicità del NCIC si

intende un incremento da 4 a 6 scariche al giorno o scariche notturne, per diarrea di grado 3 un

incremento da 7 a 9 scariche al giorno o incontinenza e malassorbimento, e per diarrea di grado 4 un

incremento superiore o uguale a (≥) 10 scariche al giorno o diarrea molto emorragica o necessità di

supporto parenterale. Se necessario si deve effettuare una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Disidratazione

La disidratazione deve essere prevenuta o corretta quando insorge. I pazienti con anoressia, astenia,

nausea, vomito o diarrea possono rapidamente andare incontro a disidratazione. La disidratazione può

causare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con una preesistente compromissione della

funzionalità renale o quando la capecitabina viene somministrata in associazione a farmaci nefrotossici

noti. L’insufficienza renale acuta secondaria a disidratazione potrebbe essere potenzialmente fatale. Se

si verifica disidratazione di grado 2 (o superiore), il trattamento con capecitabina deve essere

immediatamente interrotto e la disidratazione corretta. Il trattamento non deve essere ripreso finché il

paziente non è stato reidratato e ogni causa precipitante corretta o controllata. Modificazioni della dose

devono essere effettuate per l’evento avverso precipitante secondo necessità (vedere paragrafo 4.2).

Sindrome mano-piede

Sindrome mano-piede nota anche come reazione cutanea mano-piede o eritrodisestesia palmo-plantare

o eritema delle estremità indotto da chemioterapia. La sindrome mano-piede di grado 1 è definita

come intorpidimento, disestesia/parestesia, formicolio, edema o eritema indolori delle mani e/o dei

piedi e/o fastidio che non impedisce il normale svolgimento delle attività del paziente.

La sindrome mano-piede di grado 2 è definita come eritema ed edema dolorosi alle mani e/o ai piedi

e/o fastidio che influisce sullo svolgimento delle attività quotidiane del paziente.

La sindrome mano-piede di grado 3 è definita come desquamazione umida, ulcerazione, formazione di

vesciche e forti dolori alle mani e/o ai piedi e/o grave fastidio che rende impossibile l’attività

lavorativa del paziente o lo svolgimento delle attività quotidiane. Una persistente o severa sindrome

mano-piede (Grado 2 o superiore) può portare alla perdita delle impronte digitali che può incidere

nell’identificazione del paziente. Se dovesse verificarsi sindrome mano-piede di grado 2 o 3

sospendere la somministrazione di capecitabina fino alla risoluzione o alla riduzione dell’intensità dei

sintomi al grado 1. A seguito della manifestazione della sindrome mano-piede di grado 3, le dosi

successive di capecitabina devono essere diminuite. Quando capecitabina e cisplatino sono utilizzati in

associazione, non è raccomandato l’uso della vitamina B6 (piridoxina) per il trattamento sintomatico o

di profilassi secondaria della sindrome mano-piede, in quanto casi pubblicati hanno dimostrato che

può ridurre l’efficacia di cisplatino. Ci sono alcune evidenze che dexpantenolo è efficace per la

profilassi della sindrome mano-piede in pazienti trattati con Capecitabina Accord.

Cardiotossicità

La terapia con fluoropirimidine è stata associata a cardiotossicità, comprendente infarto del miocardio,

angina, aritmia, shock cardiogeno, morte improvvisa e alterazioni elettrocardiografiche (inclusi casi

molto rari di prolungamento dell’intervallo QT). Dette reazioni avverse possono verificarsi più

frequentemente nei pazienti con precedente anamnesi di coronaropatia. Dai pazienti che assumevano

capecitabina sono stati segnalati aritmia cardiaca (comprendente fibrillazione ventricolare, torsione di

punta e bradicardia), angina pectoris, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia. In

caso di pazienti con anamnesi di cardiopatia, aritmia e angina pectoris significative occorre prestare

particolare cautela (vedere paragrafo 4.8).

Ipo- o ipercalemia

Durante il trattamento con capecitabina sono stati segnalati casi di ipo- o ipercalemia. In caso di

pazienti con pre-esistente storia di ipo- o ipercalemia occorre prestare particolare cautela (vedere

paragrafo 4.8).

Malattie del sistema nervoso centrale o periferico

I pazienti affetti da malattie del sistema nervoso centrale o periferico, per esempio metastasi cerebrale

o neuropatia, devono essere considerati con cautela (vedere paragrafo 4.8).

Diabete mellito o disturbi elettrolitici

I pazienti affetti da diabete mellito o disturbi elettrolitici, vista la possibilità di aggravamento durante il

trattamento con capecitabina, devono essere considerati con cautela.

Anticoagulanti cumarino-derivati

In uno studio sull’interazione con la somministrazione di una singola dose di warfarin, si è registrato

un significativo incremento dell’AUC media (+57%) di S-warfarin. Questi dati suggeriscono

un’interazione, probabilmente dovuta all’inibizione dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 da parte

della capecitabina.

I pazienti che assumono anticoagulanti orali cumarino-derivati insieme a

capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di alterazioni dei

parametri della coagulazione (INR o tempo di protrombina) e la dose degli anticoagulanti deve essere

aggiustata di conseguenza (vedere paragrafo 4.5).

Compromissione della funzione epatica

In assenza di dati sulla sicurezza e l’efficacia in pazienti con compromissione della funzione epatica,

l’utilizzo di capecitabina deve essere attentamente monitorato in pazienti con disfunzione epatica da

lieve a moderata, indipendentemente dalla presenza o dall’assenza di metastasi del fegato. La

somministrazione di capecitabina deve essere interrotta se si verificano aumenti della bilirubina,

correlati al trattamento, maggiori di 3,0 x LSN o aumenti delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST),

correlati al trattamento, maggiori di 2,5 x LSN. Il trattamento con capecitabina in monoterapia può

essere ripreso quando la bilirubina si riduce a

3,0 x LSN o le aminotransferasi epatiche si riducono

a ≤ 2,5 x LSN.

Compromissione della funzione renale

L’incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti affetti da moderata compromissione della

funzione (clearance della creatinina pari a 30-50 ml/min) è maggiore rispetto alla popolazione globale

(vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD)

La tossicità rara, inattesa e grave (per es. stomatite, diarrea, mucositi, neutropenia e neurotossicità)

associata a 5-FU è stata correlata a un deficit dell’attività della DPD.

I pazienti con bassa o assente attività di DPD, un enzima coinvolto nella degradazione del

fluorouracile, sono a maggior rischio di reazioni avverse severe, in grado di mettere in pericolo la vita

o fatali causate dal fluorouracile. Sebbene il deficit di DPD non può essere precisamente identificato, è

noto che i pazienti con mutazioni certe omozigoti o eterozigoti composte del locus genico

DPYD

es. DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T e varianti c.1236G>A/HapB3)

,

che causano l’assenza

completa o quasi completa dell’attività enzimatica di DPD (come determinato da analisi di

laboratorio), hanno il maggior rischio di tossicità in grado di mettere in pericolo la vita o fatali e non

devono essere trattati con Capecitabina Accord (vedere paragrafo 4.3). Nessuna dose è risultata sicura

per pazienti con una totale assenza di attività DPD.

Pazienti con alcune varianti eterozigotiche DPYD (incluse DPYD*2A, c.1679T >G, c.2846A>T e

varianti c.1236G>A/HapB3) hanno dimostrato di avere un incremento del rischio di severa tossicità

quando trattati con capecitabina.

La frequenza del genotipo eterozigote DPYD*2A nel gene DPYD nei pazienti caucasici è di circa 1%,

1,1% per la variante c.2846A>T, 2,6-6,3 % per la variante c.1236G>A/HapB3 e 0,07-0,1% per la

variante c.1679T>G. Si raccomanda la genotipizzazione per questi alleli al fine di identificare i

pazienti con incremento di rischio per la tossicità severa. I dati sulla fequenza di queste varianti DPYD

in altre popolazioni rispetto al quella caucasica sono limitati. Non può essere escluso che anche altre

rare varianti possano essere associate con un incremento di rischio di severa tossicità.

I pazienti con un parziale deficit di DPD (come quelli con mutazioni eterozigoti del gene

DPYD

) e per i quali il beneficio di Capecitabina Accord è considerato essere superiore ai

rischi (prendendo in considerazione l’appropriatezza di un regime chemioterapico alternativo

non-fluopirimidinico) devono essere trattati con estrema cautela e frequentemente monitorati

con un aggiustamento di dose in accordo alla tossicità.

La riduzione della dose iniziale in questi

pazienti dovrebbe essere considerata per evitare severa tossicità.

Non ci sono sufficienti dati per

raccomandare una dose specifica in pazienti con parziale attività di DPD misurata tramite test

specifico.

E’ stato riportato che le varianti DPYD*2A, c.1679T>G comportano una forte riduzione

dell’attività enzimatica rispetto ad altre varianti, con un aumentato rischio di effetti collaterali. Le

conseguenze della riduzione di dose sull’efficacia non sono

al momento conosciute. Pertanto, in

assenza

tossicità

severa,

dose

può

essere

aumentata

contemporaneamente

attento

monitoraggio

paziente.

pazienti

hanno

caratterizzazione

negativa

alleli

sopra

menzionati possono ancora avere un rischio di severi eventi avversi.

In pazienti con deficit di DPD non identificato che vengono trattati con capecitabina, cosi come in

quelli che hanno caratterizzazione negativa per le variazioni specifiche di DPYD, possono verificarsi

tossicità potenzialmente letali come episodi di sovradosaggio acuto (vedere paragrafo 4.9). In caso di

tossicità acuta di grado 2-4 il trattamento deve essere sospeso immediatamente. La sospensione

definitiva del trattamento deve essere presa in considerazione sulla base della valutazione clinica

dell’insorgenza, della durata e della gravità delle tossicità osservate.

Complicanze oftalmologiche

I pazienti devono essere attentamente monitorati per complicanze oftalmologiche come cheratite e

disturbi corneali, soprattutto se hanno una precedente storia di disturbi agli occhi. Il trattamento dei

disturbi oculari deve essere iniziato in maniera clinicamente appropriata.

Reazioni cutanee gravi

La capecitabina può indurre reazioni cutanee gravi, quali sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi

epidermica tossica. Nei pazienti che manifestano una reazione cutanea grave durante il trattamento con

capecitabina, si deve procedere all’interruzione permanente di questo medicinale.

Eccipienti

Poiché questo medicinale contiene lattosio anidro come eccipiente, i pazienti affetti da rare forme

ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit dell’enzima Lapp lattasi e malassorbimento di glucosio-

galattosio non devono assumere tale medicinale.

4.5

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Interazioni con altri medicinali

Substrati del citocromo P-450 2C9

Oltre agli studi sul warfarin, non sono stati condotti altri studi formali di interazione tra capecitabina e

altri substrati di CYP2C9. Occorre esercitare la debita cautela nel somministrare capecitabina insieme

ai substrati di 2C9 (ad esempio la fenitoina). Vedere anche interazione con altri anticoagulanti

cumarino-derivati e paragrafo 4.4.

Anticoagulanti cumarino-derivati

In pazienti trattati contemporaneamente con capecitabina e anticoagulanti cumarino-derivati, come per

esempio warfarin e fenprocumone, sono state riferite alterazioni dei parametri della coagulazione e/o

emorragie. Tali reazioni si sono verificate in un arco di tempo compreso tra qualche giorno e diversi

mesi dall’inizio della terapia con capecitabina e, in alcuni casi, entro un mese dall’interruzione della

terapia con capecitabina. In uno studio clinico sull’interazione farmacocinetica, dopo la

somministrazione di una singola dose di 20 mg di warfarin, il trattamento con capecitabina ha

incrementato del 57% l’AUC di S-warfarin con un aumento del 91% del valore di INR. Poiché il

metabolismo di R-warfarin non è stato alterato, questi dati suggeriscono che la capecitabina riduce

l’isoenzima 2C9 ma non ha effetti sugli isoenzimi 1A2 e 3A4. I pazienti che assumono anticoagulanti

cumarino-derivati in concomitanza con capecitabina devono essere monitorati regolarmente per

l’eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (PT o INR) e la dose degli

anticoagulanti deve essere aggiustato di conseguenza.

Fenitoina-

Durante l’uso concomitante di capecitabina e fenitoina sono stati registrati incrementi delle

concentrazioni plasmatiche di fenitoina, con conseguente comparsa di sintomi da intossicazione da

fenitoina in singoli casi. I pazienti che assumono fenitoina in concomitanza con capecitabina devono

essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di incremento delle concentrazioni

plasmatiche di fenitoina.

Acido folinico/acido folico

Uno studio sull’associazione di capecitabina ad acido folinico ha mostrato che l’acido folinico non ha

effetti significativi sulla farmacocinetica della capecitabina e dei suoi metaboliti. Tuttavia, l’acido

folinico produce effetti sulla farmacodinamica della capecitabina la cui tossicità può risultare

incrementata dall’acido folinico: la dose massima tollerata di capecitabina da sola a regimi

intermittenti è 3000 mg/m

al giorno, mentre quando la capecitabina era associata ad acido folinico

(30 mg p.o. due volte al giorno) la dose massima tollerata scendeva a soltanto 2000 mg/m

al giorno.

L’incremento di tossicità può essere rilevante quando si passa da 5-FU/LV ad un regime a base di

capecitabina. A causa della somiglianza tra l’acido folinico e l’acido folico la tossicità incrementata

può anche essere rilevante con l’integrazione di acido folico nel trattamento di deficit da folati.

Sorivudina e analoghi

È stata riportata una interazione clinicamente significativa tra sorivudina e 5-FU, risultante

dall’inibizione della diidropirimidina deidrogenasi da parte della sorivudina. Questa interazione, che

porta ad un aumento della tossicità della fluoropirimidina, è potenzialmente fatale. Per questo motivo

la capecitabina non deve essere somministrata in concomitanza con sorivudina o i suoi analoghi

chimicamente correlati, come la brivudina (vedere paragrafo 4.3). È necessario osservare un periodo di

riposo di almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con sorivudina o con i suoi analoghi

chimicamente correlati, come la brivudina, e l’inizio della terapia con capecitabina.

Antiacidi

È stato studiato l’effetto di un antiacido contenente idrossido di alluminio e idrossido di magnesio

sulla farmacocinetica della capecitabina. Si è verificato un lieve aumento delle concentrazioni

plasmatiche della capecitabina e di un metabolita (5’-DFCR); non si è verificato alcun effetto sui 3

metaboliti principali (5’-DFUR, 5-FU e FBAL).

Allopurinolo

Sono state osservate interazioni del 5-FU con allopurinolo, con possibile diminuizione dell’efficacia

del 5-FU. Si deve evitare l’uso concomitante di allopurinolo e capecitabina.

Interferone alfa

La dose massima tollerata di capecitabina è risultata pari a 2000 mg/m

al giorno quando assunta in

associazione a interferone alfa-2a (3 MUI/m

al giorno), rispetto a 3000 mg/m

al giorno quando

capecitabina era somministrata da sola.

Radioterapia

La dose massima tollerata di capecitabina in monoterapia utilizzando il regime intermittente è di

3000 mg/m

al giorno mentre, quando combinata con radioterapia per il carcinoma del retto, la dose

massima tollerata di capecitabina è 2000 mg/m

al giorno, usando sia una somministrazione continua o

una somministrazione giornaliera da lunedì a venerdì in concomitanza al ciclo di trattamento

radioterapico di 6 settimane.

Oxaliplatino

Non si è verificata alcuna differenza clinicamente significativa nell’esposizione alla capecitabina o ai

suoi metaboliti, platino libero o platino totale quando la capecitabina è stata somministrata in

associazione a oxaliplatino o in associazione a oxaliplatino e bevacizumab.

Bevacizumab

Non si è verificato alcun effetto clinicamente significativo del bevacizumab sui parametri

farmacocinetici della capecitabina o dei suoi metaboliti in presenza di oxaliplatino.

Interazione con il cibo

In tutti gli studi clinici i pazienti erano stati informati di dover assumere la capecitabina nei 30 minuti

successivi al pasto. Poiché gli attuali dati relativi alla sicurezza e all’efficacia si basano sulla

somministrazione del medicinale con cibo, si raccomanda di somministrare capecitabina con il cibo.

La somministrazione con il cibo diminuisce la percentuale di assorbimento di capecitabina (vedere

paragrafo 5.2).

4.6

Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donne

Le donne potenzialmente fertili devono essere informate al fine di evitare il rischio di gravidanza

durante il trattamento con capecitabina. In caso di gravidanza durante il trattamento con capecitabina,

la paziente dovrà essere informata relativamente al rischio potenziale per il feto. Durante il trattamento

deve essere utilizzato un metodo contraccettivo efficace.

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi con capecitabina su donne in gravidanza; si può tuttavia ritenere che la

capecitabina, se somministrata a donne in stato di gravidanza, possa provocare danni al feto. In studi

sulla tossicità durante la riproduzione svolti sugli animali, la somministrazione di capecitabina ha

provocato letalità embrionale e teratogenicità. Questi risultati sono gli effetti attesi dei derivati della

fluoropirimidina. Capecitabina è controindicata in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se la capecitabina sia escreta nel latte materno. Nel latte del topo durante il periodo

dell’allattamento sono state rinvenute notevoli quantità di capecitabina e dei suoi metaboliti .

Sospendere l'allattamento al seno durante il periodo di trattamento con capecitabina.

Fertilità

Non vi sono dati sulla capecitabina e sul suo impatto sulla fertilità. Gli studi registrativi della

capecitabina hanno incluso femmine in età fertile e uomini solo se disponibili ad utilizzare per tutta la

durata dello studio e per un periodo successivo ragionevole un metodo contraccettivo adeguato per

evitare la gravidanza.

Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La capecitabina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare

macchinari. La capecitabina può indurre capogiri, stato di affaticamento e nausea.

4.8

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo globale di sicurezza della capecitabina si basa sui dati relativi a più di 3.000 pazienti trattati

con capecitabina in monoterapia o con capecitabina in associazione a differenti regimi chemioterapici

in molteplici indicazioni. I profili di sicurezza della monoterapia con capecitabina nelle popolazioni di

pazienti con carcinoma metastatico della mammella, carcinoma colorettale metastatico e carcinoma

del colon in ambito adiuvante sono simili. Vedere il paragrafo 5.1 per i dettagli sugli studi più

importanti, inclusi i disegni degli studi e i risultati di efficacia più importanti.

Le reazioni avverse (ADR) correlate al trattamento più frequentemente segnalate e/o clinicamente

rilevanti sono state disturbi gastrointestinali (specialmente diarrea, nausea, vomito, dolore addominale,

stomatite), sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare), affaticamento, astenia, anoressia,

cardiotossicità, peggioramento della disfunzione renale ove la funzione fosse già precedentemente

compromessa e trombosi/embolia.

Lista delle reazioni avverse in forma tabulare

Le ADR considerate dallo sperimentatore come possibilmente, probabilmente o lontanamente

correlate alla somministrazione di capecitabina sono elencate nella Tabella 5 per l’assunzione di

capecitabina in monoterapia, e nella Tabella 6 per l’assunzione di capecitabina in associazione a

differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. Per classificare le ADR in base alla loro

frequenza sono usati i seguenti termini: molto comune (

1/10), comune (da

1/100 a < 1/10), non

comune (da

1/1.000 a < 1/100), raro (da 1/10.000 a <1/1.000) e molto raro (<1/10.000). All’interno

di ciascuna classe di frequenza, le ADR sono riportate in ordine di gravità decrescente.

Capecitabina in monoterapia

La Tabella 5 elenca le ADR associate all’uso di capecitabina in monoterapia sulla base di un’analisi

raggruppata dei dati sulla sicurezza relativi ai tre studi principali che hanno incluso oltre 1.900 pazienti

(studi M66001, SO14695 e SO14796). Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza

secondo l’incidenza globale derivante dall’analisi raggruppata.

Tabella 5

Riassunto delle ADR correlate riportate in pazienti trattati con capecitabina in

monoterapia

Sistema corporeo

Molto

comune

Tutti i gradi

Comune

Tutti i gradi

Non comune

Gravi e/o

pericolosi per la

vita (grado 3-4) o

considerati

clinicamente

rilevanti

Raro/Molto Raro

(Esperienza post

commercializzazione)

Infezioni ed

infestazioni

Infezione virale

erpetica,

Nasofaringite,

Infezione del

tratto respiratorio

inferiore

Sepsi, Infezione

del tratto urinario,

Cellulite,

Tonsillite,

Faringite,

Candidosi orale,

Influenza,

Gastroenterite,

Infezione fungina,

Infezione, Ascesso

dentale

Tumori benigni,

maligni e non

specificati

Lipoma

Patologie del

sistema

emolinfopoietico

Neutropenia,

Anemia

Neutropenia

febbrile,

Pancitopenia,

Granulocitopenia,

Trombocitopenia,

Leucopenia,

Anemia emolitica,

Aumento del

Rapporto

Internazionale

Normalizzato

(INR)/

Prolungamento del

tempo di

protrombina

Disturbi del

sistema

immunitario

Ipersensibilità

Disturbi del

metabolismo e

della nutrizione

Anoressia

Disidratazione,

Perdita di peso

Diabete,

Ipokaliemia,

Disturbi

dell’appetito,

Malnutrizione,

Ipertrigliceridemia

Disturbi

psichiatrici

Insonnia,

Depressione

Stato confusionale,

Attacco di panico,

Depressione

dell’umore,

Riduzione della

libido

Sistema corporeo

Molto

comune

Tutti i gradi

Comune

Tutti i gradi

Non comune

Gravi e/o

pericolosi per la

vita (grado 3-4) o

considerati

clinicamente

rilevanti

Raro/Molto Raro

(Esperienza post

commercializzazione)

Patologie del

sistema nervoso

Mal di testa,

Letargia,

Capogiro,

Parestesia,

Disgeusia

Afasia, Disturbi

della memoria,

Atassia, Sincope,

Disturbi

dell’equilibrio,

Disturbi sensori,

Neuropatia

periferica

Leucoencefalopatia

tossica

(molto raro)

Patologie

dell'occhio

Aumento della

lacrimazione,

Congiuntivite,

Irritazione

dell’occhio

Ridotta acuità

visiva, Diplopia

Stenosi del dotto

lacrimale (raro),

Disturbi della cornea

(raro), Cheratite

(raro), Cheratite

puntata (raro)

Patologie

dell'orecchio e del

labirinto

Vertigini, Dolore

all’orecchio

Patologie

cardiache

Angina instabile,

Angina pectoris,

Ischemia

miocardica/infarto,

Fibrillazione

atriale, Aritmia,

Tachicardia,

Tachicardia

sinusale,

Palpitazioni

Fibrillazione

ventricolare (raro),

Prolungamento

dell’intervallo QT

(raro), Torsione di

punta (raro),

Bradicardia (raro),

Vasospasmo (raro)

Patologie

vascolari

Tromboflebite

Trombosi venosa

profonda,

Ipertensione,

Petecchie,

Ipotensione,

Vampate di calore,

Senso di freddo

alle estremità

Patologie

respiratorie,

toraciche e

mediastiniche

Dispnea,

Epistassi, Tosse,

Rinorrea

Embolia

polmonare,

Pneumotorace,

Emottisi, Asma,

Dispnea da sforzo

Sistema corporeo

Molto

comune

Tutti i gradi

Comune

Tutti i gradi

Non comune

Gravi e/o

pericolosi per la

vita (grado 3-4) o

considerati

clinicamente

rilevanti

Raro/Molto Raro

(Esperienza post

commercializzazione)

Patologie

gastrointestinali

Diarrea,

Vomito,

Nausea,

Stomatite,

Dolore

addominale

Emorragia

gastrointestinale,

Stipsi, Dolore

all’addome

superiore,

Dispepsia,

Flatulenza,

Secchezza delle

fauci

Ostruzione

intestinale, Ascite,

Enterite Gastrite,

Disfagia, Dolore

all’addome

inferiore,

Esofagite, Disturbi

addominali,

Malattia da

reflusso

gastroesofageo,

Colite, Sangue

nelle feci

Patologie

epatobiliari

Iperbilirubinemia,

Anomalie nei test

di funzionalità

epatica

Ittero

Insufficienza epatica

(raro), Epatite

colestatica (raro)

Patologie della

cute e del tessuto

sottocutaneo

Sindrome da

eritrodisestesia

palmo-

plantare**

Rash, Alopecia,

Eritema, Pelle

secca, Prurito,

Iperpigmentazione

cutanea, Rash

maculare,

Desquamazione

della pelle,

Dermatite,

Disturbi della

pigmentazione,

Disturbi ungueali

Vescicola,

Ulcerazione della

pelle, Rash,

Orticaria, Reazione

da fotosensitività,

Eritema palmare,

Rigonfiamento

facciale, Porpora,

Sindrome da

“rievocazione”

della radiazione

Lupus eritematoso

cutaneo (raro), Gravi

reazioni cutanee,

quali sindrome di

Stevens-Johnson e

necrolisi epidermica

tossica (molto raro)

(vedere paragrafo

4.4)

Patologie del

sistema

muscoloscheletrico

e del tessuto

connettivo

Dolore

all’estremità,

Dolore alla

schiena, Artralgia

Rigonfiamento

delle articolazioni,

Dolore osseo,

Dolore facciale,

Rigidità

muscoloscheletrica,

Debolezza

muscolare

Patologie renali e

urinarie

Idronefrosi,

Incontinenza

urinaria, Ematuria,

Nicturia, Aumento

della creatininemia

Patologie

dell'apparato

riproduttivo e

della mammella

Emorragia vaginale

Sistema corporeo

Molto

comune

Tutti i gradi

Comune

Tutti i gradi

Non comune

Gravi e/o

pericolosi per la

vita (grado 3-4) o

considerati

clinicamente

rilevanti

Raro/Molto Raro

(Esperienza post

commercializzazione)

Patologie

sistemiche e

condizioni relative

alla sede di

somministrazione

Affaticamento,

Astenia

Piressia, Edema

periferico,

Malessere, Dolore

toracico

Edema, Brividi,

Malattia simil-

influenzale,

Rigidità, Aumento

della temperatura

corporea

** Sulla base dell’esperienza post- marketing, una persistente o severa Sindrome da eritrodisestesia

palmo-plantare può portare alla perdita delle impronte digitali (vedere paragrafo 4.4).

Capecitabina nella terapia di associazione

La Tabella 6 elenca le ADR correlate all’uso di capecitabina in associazione a differenti regimi

chemioterapici in molteplici indicazioni, sulla base dei dati di sicurezza relativi a oltre 3.000 pazienti.

Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza (Molto comune o Comune) in base

all’incidenza più elevata osservata negli studi clinici principali e solo se

aggiuntive

a quelle osservate

con capecitabina in monoterapia o se appartenenti a

un gruppo di frequenza più elevata

rispetto a

capecitabina in monoterapia (vedere Tabella 5). Le ADR non comuni riportate per capecitabina nella

terapia di associazione sono in linea con le ADR riportate per capecitabina in monoterapia o per la

monoterapia con i medicinali di associazione (in letteratura e/o nei rispettivi riassunti delle

caratteristiche del prodotto).

Alcune delle ADR sono reazioni che si osservano di frequente con il medicinale di associazione (ad

es. la neuropatia sensoriale periferica con docetaxel o oxaliplatino, l’ipertensione con bevacizumab);

tuttavia non si può escludere un peggioramento indotto dalla terapia con capecitabina.

Tabella 6

Riassunto delle ADR segnalate in pazienti trattati con capecitabina nella terapia di

associazione

in aggiunta

a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate

in un gruppo di frequenza più elevata

rispetto a capecitabina in monoterapia.

Sistema corporeo

Molto comune

Tutti i gradi

Comune

Tutti i gradi

Raro/Molto Raro

(Esperienza post

commercializzazione)

Infezioni ed infestazioni

Herpes zoster,

Infezione del tratto

urinario, Candidosi

orale, Infezione delle

vie aeree superiori,

Rinite, Influenza,

Infezione, Herpes

orale

Patologie del sistema

emolinfopoietico

Neutropenia,

Leucopenia,

Anemia,

Neutropenia

febbrile,

Trombocitopenia

Depressione midollare,

Neutropenia febbrile

Disturbi del sistema

immunitario

Ipersensibilità

Disturbi del

metabolismo e della

nutrizione

Riduzione dell’appetito

Ipokaliemia,

Iponatremia,

Ipomagnesemia,

Ipocalcemia,

Sistema corporeo

Molto comune

Tutti i gradi

Comune

Tutti i gradi

Raro/Molto Raro

(Esperienza post

commercializzazione)

Iperglicemia

Disturbi psichiatrici

Disturbi del sonno,

Ansia

Patologie del sistema

nervoso

Parestesia, Disestesia,

Neuropatia periferica,

Neuropatia periferica

sensoriale, Disgeusia,

Cefalea

Neurotossicità,

Tremore, Nevralgia,

Reazione di

ipersensibilità,

Ipoestesia

Patologie dell’occhio

Aumento della

lacrimazione

Disturbi della vista,

Secchezza oculare,

Dolore oculare,

Riduzione della vista,

Vista offuscata

Patologie dell'orecchio

e del labirinto

Tinnito, Ipoacusia

Patologie cardiache

Fibrillazione atriale,

Ischemia

cardiaca/infarto

Patologie vascolari

Edema degli arti

inferiori, Ipertensione,

Embolia e trombosi

Arrossamento,

Ipotensione, Crisi

ipertensive, Vampate

di calore, Flebiti

Patologie respiratorie,

toraciche e

mediastiniche

Mal di gola, Disestesia

della faringe

Singhiozzo, Dolore

faringolaringeo,

Disfonia

Patologie

gastrointestinali

Stipsi, Dispepsia

Emorragia

gastrointestinale

superiore, Ulcerazione

della bocca, Gastrite,

Distensione

addominale, Malattia

da reflusso

gastroesofageo, Dolore

alla bocca, Disfagia,

Emorragia rettale,

Dolore addominale

inferiore, Disestesia

orale, Parestesia orale,

Ipoestesia orale,

Dolore addominale

Patologie epatobiliari

Alterazione della

funzionalità epatica

Patologie della cute e

del tessuto sottocutaneo

Alopecia, Disturbi a

carico delle unghie

Iperidrosi, Eruzione

eritematosa, Orticaria,

Sudorazione notturna

Patologie del sistema

muscoloscheletrico e del

tessuto connettivo

Mialgia, Artralgia,

Dolore alle estremità

Dolore mandibolare,

Spasmi muscolari,

Trisma, Debolezza

muscolare

Patologie renali e

urinarie

Ematuria, Proteinuria,

Riduzione della

clearance della

creatinina, Disuria

Insufficienza renale

acuta secondaria alla

disidratazione (raro)

Sistema corporeo

Molto comune

Tutti i gradi

Comune

Tutti i gradi

Raro/Molto Raro

(Esperienza post

commercializzazione)

Patologie sistemiche e

condizioni relative alla

sede di

somministrazione

Piressia, Debolezza,

Letargia, Intolleranza

alla temperatura

Infiammazione delle

mucose Dolore agli

arti, Dolore, Brividi,

Dolore al torace,

Sindrome simil-

influenzale,

Febbre,

Reazioni correlate

all’infusione, Reazioni

correlate al sito di

iniezione, Dolore nel

sito di infusione,

Dolore nel sito di

iniezione

Traumatismo,

avvelenamento e

complicazioni da

procedura

Contusione

Per ciascun termine, la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di tutti gradi. Per i termini

contrassegnati da un “

”, la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di grado 3-4. Le ADR

sono state inserite in base all’incidenza più elevata osservata negli studi clinici principali sulla terapia

di associazione.

Descrizione di una selezione di reazioni avverse

Sindrome mano-piede (HFS) (vedere paragrafo 4.4)

Negli studi sulla capecitabina in monoterapia (compresi gli studi sulla terapia adiuvante nel carcinoma

del colon, sul trattamento del carcinoma del colon retto metastatico e sul trattamento del carcinoma

della mammella), con la dose di 1250 mg/m

di capecitabina due volte al giorno nei giorni 1-14 ogni

tre settimane, la sindrome mano-piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza

compresa tra il 53% e il 60%; nel braccio capecitabina/docetaxel per il trattamento del carcinoma della

mammella metastatico la frequenza è stata del 63%. Nella terapia con capecitabina in associazione,

con la dose di 1000 mg/m

di capecitabina due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 ogni tre settimane,

la sindrome mano-piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 22% e

il 30%.

Nell'ambito di una meta-analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con

capecitabina in monoterapia o capecitabina in associazione a diversi regimi chemioterapici in

molteplici indicazioni (carcinoma del colon, del colon retto, gastrico e della mammella) la sindrome

mano-piede di qualunque grado si è manifestata in 2.066 pazienti (43%) dopo un periodo mediano di

239 giorni (IC al 95%: 201, 288) dall'inizio del trattamento con capecitabina. In tutti gli studi

combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento

del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede: aumento della dose iniziale di capecitabina

(grammo), riduzione della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg), aumento dell'intensità di dose

relativa nelle prime 6 settimane, aumento della durata del trattamento in studio (settimane),

avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni), sesso femminile e buon performance status secondo

l'ECOG al basale (0

vs

≥1).

Diarrea (vedere paragrafo 4.4)

La capecitabina può indurre la comparsa di diarrea, che si è osservata fino a un massimo del 50% dei

pazienti.

I risultati di una meta-analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con

capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un'associazione statisticamente

significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare diarrea: aumento della

dose iniziale di capecitabina (grammo), aumento della durata del trattamento in studio (settimane),

avanzamento dell'età (incrementi di 10 anni) e sesso femminile. È stata osservata un'associazione

statisticamente significativa tra le seguenti covariate e una riduzione del rischio di sviluppare diarrea:

aumento della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg) e aumento dell'intensità di dose relativa nelle

prime 6 settimane.

Cardiotossicità (vedere paragrafo 4.4)

Oltre alle ADR descritte nelle Tabelle 4 e 5, sulla base di un'analisi raggruppata dei dati sulla sicurezza

clinica relativi a 7 studi clinici che hanno incluso 949 pazienti (2 studi di fase III e 5 studi di fase II nel

carcinoma metastatico del colon retto e nel carcinoma metastatico della mammella), in associazione

all'uso di capecitabina in monoterapia sono state osservate le seguenti ADR con un'incidenza inferiore

allo 0,1%: cardiomiopatia, scompenso cardiaco, morte improvvisa ed extrasistole ventricolari.

Encefalopatia

Oltre alle ADR descritte nelle Tabelle 4 e 5, sulla base della suddetta analisi raggruppata dei dati sulla

sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici, all'uso di capecitabina in monoterapia si è associata anche

encefalopatia, con un'incidenza inferiore allo 0,1%.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2)

Un'analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti di età ≥60 anni trattati con capecitabina in monoterapia e

un’analisi dei pazienti trattati con l’associazione terapeutica di capecitabina e docetaxel hanno

mostrato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento e

delle reazioni avverse gravi correlate al trattamento rispetto ai pazienti di età inferiore a 60 anni.

Inoltre, i pazienti di età ≥60 anni trattati con capecitabina e docetaxel hanno interrotto prematuramente

il trattamento a causa di reazioni avverse più frequenti rispetto ai pazienti di età inferiore a 60 anni.

I risultati di una meta-analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con

capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente

significativa tra l'avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni) e un aumento del rischio di sviluppare

la sindrome mano-piede e diarrea, e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.

Sesso

I risultati di una meta-analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con

capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente

significativa tra il sesso femminile e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede e

diarrea, e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.

Pazienti con compromissione della funzione renale (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2):

Un'analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia (carcinoma del

colon retto) con compromissione della funzione renale al basale ha mostrato un aumento dell'incidenza

delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento rispetto ai pazienti con funzione renale

normale (36% nei pazienti senza compromissione della funzione renale n= 268

vs

rispettivamente 41%

nella compromissione lieve n= 257 e 54% in quella moderata n= 59) (vedere paragrafo 5.2). Nei

pazienti con funzione renale moderatamente compromessa è stato osservato un aumento del tasso di

riduzione della dose (44%)

vs

il 33% e il 32% nei pazienti con compromissione della funzione renale

lieve o assente e un aumento dell'interruzione prematura del trattamento (21% di interruzioni nel

corso dei primi due cicli)

vs

5% e 8% nei pazienti con compromissione della funzione renale lieve o

assente.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9

Sovradosaggio

Le manifestazioni di sovradosaggio acuto sono rappresentate da nausea, vomito, diarrea, mucosite,

irritazione gastrointestinale ed emorragie, nonché depressione del midollo osseo. La gestione clinica

del sovradosaggio deve avvenire tramite terapia convenzionale e intervento medico di supporto al fine

di correggere le manifestazioni cliniche presenti e di prevenire eventuali possibili complicanze delle

stesse.

5.

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1

Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, antimetaboliti, analoghi della pirimidina, codice

ATC: L01BC06

La capecitabina è una fluoropirimidina carbamato non citotossica, che agisce come precursore

somministrabile per via orale della forma citotossica 5-fluorouracile (5-FU). La capecitabina viene

attivata tramite diversi passaggi enzimatici (vedere paragrafo 5.2). L’enzima coinvolto nella

conversione finale in 5-FU, la timidina fosforilasi (ThyPase), si ritrova nei tessuti tumorali, ma anche

nei tessuti normali, benché generalmente ad una concentrazione inferiore. Nei modelli tumorali da

xenotrapianto umano la capecitabina ha dimostrato di avere un effetto sinergico in associazione a

docetaxel, che può essere correlato alla iperegolazione della timidina fosforilasi da parte di docetaxel.

È stato osservato che il metabolismo del 5-FU nel percorso anabolico blocca la reazione di metilazione

dell'acido deossiuridilico in acido timidilico, interferendo così nella sintesi dell'acido

deossiribonucleico (DNA). L'incorporazione di 5-FU porta inoltre all'inibizione della sintesi del RNA

e delle proteine. Poiché DNA e RNA sono essenziali per la divisione e la crescita cellulare, il 5-FU

può dar luogo ad un deficit di timidina che provoca la crescita non bilanciata e la morte cellulare. Gli

effetti della deprivazione di DNA e RNA sono particolarmente marcati nelle cellule con crescita più

rapida e che metabolizzano il 5-FU più velocemente.

Carcinoma del colon e del colon-retto

Monoterapia con capecitabina nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon

I dati provenienti da uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato in pazienti

con carcinoma del colon in stadio III (Dukes C) avvalorano l’uso di capecitabina per la terapia

adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon (Studio X-ACT, M66001). In questo studio, 1987

pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina (1250 mg/m

due volte al giorno per 2

settimane, seguite da 1 settimana di riposo, come cicli di 3 settimane per 24 settimane) o 5-FU e

leucovorin (schema Mayo Clinic: 20 mg/m

leucovorin per via endovenosa seguiti da 425 mg/m

bolo

endovenoso di 5-FU, nei giorni da 1 a 5, ogni 28 giorni per 24 settimane). Capecitabina è risultata

almeno equivalente al 5-FU/LV per via endovenosa nella sopravvivenza libera da malattia nella

popolazione per protocollo (HR 0,92; IC al 95%: 0,80-1,06). In tutta la popolazione randomizzata la

differenza tra capecitabina e 5-FU/LV per la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza

globale ha evidenziato una HR di 0,88 (IC al 95%: 0,77-1,01; p=0,068) e 0,86 (IC al 95%: 0,74-1,01;

p=0,060) rispettivamente. Il follow-up mediano al momento dell’analisi è stato di 6,9 anni. In

un’analisi multivariata di Cox precedentemente pianificata, è stata dimostrata la superiorità di

capecitabina rispetto al bolo di 5-FU/LV. I seguenti fattori erano stati predefiniti nell’analisi statistica

per l’inclusione nel modello: età, tempo dalla chirurgia alla randomizzazione, sesso, livelli di CEA al

basale, linfonodi al basale e paese. In tutta la popolazione randomizzata, capecitabina ha dimostrato di

essere superiore a 5-FU/LV sia in termini di sopravvivenza libera da malattia (HR: 0,849; IC al 95%:

0,739 – 0,976; p=0,0212) sia in termini di sopravvivenza globale (HR: 0,828; IC al 95%: 0,705 –

0,971; p=0,0203).

Terapia di associazione nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon

I dati provenienti da uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato, in pazienti

con carcinoma del colon in stadio III (Dukes C) avvalorano l’uso di capecitabina in combinazione a

oxaliplatino (XELOX) per il trattamento adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon (Studio

NO16968). In questo studio, 944 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina

(1000 mg/m

due volte al giorno per 2 settimane, seguite da 1 settimana di riposo, come cicli di 3

settimane per 24 settimane) in combinazione a oxaliplatino (130 mg/m

in infusione endovenosa per 2

ore al giorno 1 di ogni ciclo, ogni 3 settimane); 942 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con

5-FU in bolo e leucovorin. Nell’analisi primaria per la DFS nella popolazione ITT, XELOX ha

dimostrato di essere significativamente superiore a 5-FU/LV (HR=0,80, IC al 95%=[0,69; 0,93];

p=0,0045). Il tasso di DFS a 3 anni è stato del 71% nel braccio trattato con XELOX rispetto al 67%

nel braccio trattato con 5-FU/LV. L’analisi eseguita per l’endpoint secondario della RFS avvalora

questi risultati con un HR di 0,78 (IC al 95%=[0,67; 0,92]; p=0,0024) nel braccio trattato con XELOX

rispetto a quello trattato con 5-FU/LV. XELOX ha dimostrato un trend di superiorità in termini di OS

con un HR di 0,87 (IC al 95%=[0,72; 1,05]; p=0,1486) che si traduce in una riduzione del 13% del

rischio di morte. Il tasso di OS a 5 anni è stato del 78% per XELOX rispetto al 74% per 5-FU/LV. I

dati di efficacia si basano su un tempo di osservazione mediano di 59 mesi per l’OS e 57 mesi per la

DFS. Il tasso di ritiro dallo studio per eventi avversi è stato più elevato nel braccio di trattamento con

XELOX (21%) rispetto a quello del braccio con 5-FU/LV in monoterapia (9%) nella popolazione ITT.

Monoterapia con capecitabina nel carcinoma del colon-retto metastatico

I dati di due studi clinici di fase III con uguale disegno, multicentrici, randomizzati, controllati

(SO14695; SO14796) avvalorano l’uso di capecitabina per il trattamento di prima linea del tumore

metastatico del colon-retto. In questi studi 603 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con

capecitabina (1250 mg/m

due volte al giorno per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana, e

somministrati in cicli di 3 settimane). 604 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 5-FU e

leucovorin (regime Mayo: 20 mg/m

leucovorin per via endovenosa seguiti da 425 mg/m

di 5-FU in

bolo per via endovenosa, ai giorni da 1 a 5, ogni 28 giorni). Le percentuali di risposta obiettiva globale

nell’intera popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) sono state: 25,7%

(capecitabina) rispetto a 16,7% (regime Mayo); p < 0,0002. Il tempo mediano alla progressione è stato

di 140 giorni (capecitabina) rispetto a 144 giorni (regime Mayo). La sopravvivenza mediana è stata di

392 giorni (capecitabina) rispetto a 391 giorni (regime Mayo). Non sono attualmente disponibili dati

di confronto sulla monoterapia con capecitabina nel tumore del colon-retto rispetto ai regimi di

associazione di prima linea.

Terapia di associazione nel trattamento di prima linea del carcinoma del colon-retto metastatico

I dati di uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato (NO16966) avvalorano

l’uso di capecitabina in associazione a oxaliplatino o in associazione a oxaliplatino e bevacizumab

per il trattamento di prima linea del carcinoma del colon-retto metastatico. Lo studio comprendeva due

parti: una parte iniziale a due bracci nella quale 634 pazienti sono stati randomizzati a due differenti

regimi di trattamento, cioè XELOX e FOLFOX-4, e una successiva parte 2x2 fattoriale nella quale

1.401 pazienti sono stati randomizzati a quattro differenti regimi di trattamento, cioè XELOX più

placebo, FOLFOX-4 più placebo, XELOX più bevacizumab, e FOLFOX-4 più bevacizumab. Vedere

Tabella 7 per i regimi di trattamento.

Tabella7

Regimi di trattamento nello studio NO16966 (CCRm)

Trattamento

Dose iniziale

Schedula

FOLFOX-4

FOLFOX-4 +

Bevacizumab

Oxaliplatino

85 mg/m

per via

endovenosa 2 ore

Oxaliplatino al giorno 1, ogni 2

settimane

Leucovorin al giorno 1 e 2, ogni 2

settimane

5-fluorouracile infusione in bolo

endovenoso, al giorno 1 e 2, ogni

due settimane

Leucovorin

200 mg/m

per via

endovenosa 2 ore

5-Fluorouracile

400 mg/m

in bolo

endovenoso, seguito

da 600 mg/m

per via

endovenosa 22 ore

Trattamento

Dose iniziale

Schedula

Placebo o

Bevacizumab

5 mg/kg per via

endovenosa 30-

90 min

Giorno 1, prima di FOLFOX-4,

ogni 2 settimane

XELOX

XELOX+

Bevacizumab

Oxaliplatino

130 mg/m

per via

endovenosa 2 ore

Oxaliplatino al giorno 1, ogni 3

settimane

Capecitabina orale 2 volte al

giorno per 2 settimane (seguita da

una settimana di interruzione)

Capecitabina

1000 mg/m

orale

due volte al giorno

Placebo o

Bevacizumab

7,5 mg/kg per via

endovenosa 30-90

Giorno 1, prima di XELOX, ogni

3 settimane

5-Fluorouracile: iniezione in bolo endovenoso subito dopo il leucovorin

Nel confronto generale la non inferiorità dei bracci contenenti XELOX rispetto a quelli contenenti

FOLFOX-4 è stata dimostrata in termini di sopravvivenza libera da progressione nella popolazione di

pazienti eleggibili e nella popolazione

intent-to-treat

(vedere Tabella 8). I risultati indicano che

XELOX è equivalente a FOLFOX-4 in termini di sopravvivenza globale (vedere Tabella 8). Il

confronto di XELOX più bevacizumab verso FOLFOX-4 più bevacizumab consisteva in un’analisi

esplorativa pre-pianificata. Nel confronto tra questi due sottogruppi di trattamento, XELOX più

bevacizumab è risultato simile a FOLFOX-4 più bevacizumab in termini di sopravvivenza libera da

progressione (hazard ratio 1,01; IC al 97,5%: 0,84 - 1,22). Il follow-up mediano al momento delle

analisi primarie nella popolazione intent-to-treat era 1,5 anni; i dati derivanti dalle analisi eseguite

dopo un ulteriore anno di follow-up sono anch’essi riportati nella Tabella 8. Comunque, l’analisi della

on-treatment

non ha confermato i risultati dell’analisi della PFS generale e della OS: l’hazard

ratio di XELOX verso FOLFOX-4 era di 1,24 con IC al 97,5%: 1,07 - 1,44. Sebbene le analisi di

sensibilità mostrino che differenze nella programmazione del regime e nel tempo di valutazione del

tumore influiscono sull’analisi della PFS

on-treatment

, non è stata trovata una risposta definitiva a

questo risultato.

Tabella 8

Principali risultati di efficacia per l’analisi di non-inferiorità dello Studio NO16966

ANALISI PRIMARIA

XELOX/XELOX+P/

XELOX+BV

(PPE*: N=967; ITT**: N=1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

FOLFOX-4+BV

(PPE*: N = 937; ITT**: N= 1017)

Popolazione

Tempo mediano all’evento (giorni)

HR

(IC al 97,5%)

Parametro: Sopravvivenza libera da progressione

1,05 (0,94; 1,18)

1,04 (0,93; 1,16)

Parametro: Sopravvivenza globale

0,97 (0,84; 1,14)

0,96 (0,83; 1,12)

ULTERIORE ANNO DI FOLLOW-UP

Popolazione

Tempo mediano all’evento (giorni)

HR

(IC al 97,5%)

Parametro: Sopravvivenza libera da progressione

1,02 (0,92; 1,14)

1,01 (0,91; 1,12)

Parametro: Sopravvivenza globale

1,00 (0,88; 1,13)

0,99 (0,88; 1,12)

*PPE=popolazione di pazienti eleggibili; **ITT=popolazione

intent-to-treat

In uno studio di fase III, randomizzato, controllato (CAIRO), è stato indagato l’effetto dell’utilizzo di

capecitabina a una dose iniziale di 1000 mg/m

per 2 settimane ogni 3 settimane in associazione a

irinotecan per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colorettale metastatico. 820

pazienti sono stati randomizzati a ricevere un trattamento sequenziale (n=410) o di associazione

(n=410). Il trattamento sequenziale consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina

(1250 mg/m

due volte al giorno per 14 giorni), una seconda linea con irinotecan (350 mg/m

al giorno

1) e una terza linea con l’associazione di capecitabina (1000 mg/m

due volte al giorno per 14 giorni) e

oxaliplatino (130 mg/m

al giorno 1). Il trattamento di associazione consisteva in un trattamento di

prima linea con capecitabina (1000 mg/m

due volte al giorno per 14 giorni) associata a irinotecan

(250 mg/m

al giorno 1) (XELIRI) e una seconda linea con capecitabina (1000 mg/m

due volte al

giorno per 14 giorni) più oxaliplatino (130 mg/m

al giorno 1). Tutti i cicli di trattamento sono stati

somministrati a intervalli di 3 settimane. Nel trattamento di prima linea la sopravvivenza libera da

progressione mediana nella popolazione intent-to-treat è stata di 5,8 mesi (IC al 95%; 5,1 - 6,2 mesi)

per capecitabina in monoterapia e 7,8 mesi (IC al 95%: 7,0 - 8,3 mesi; p=0,0002) per XELIRI.

Tuttavia, ciò si è associato a un aumento dell’incidenza di tossicità gastrointestinale e neutropenia

durante il trattamento di prima linea con XELIRI (rispettivamente 26% e 11% per XELIRI e

capecitabina in prima linea).

In tre studi randomizzati condotti su pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico, il regime

XELIRI è stato messo a confronto con 5-FU + irinotecan (FOLFIRI). I regimi XELIRI

comprendevano capecitabina 1000 mg/m

due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 di un ciclo di tre

settimane associata a irinotecan 250 mg/m

al giorno 1. Nello studio più ampio (BICC-C) i pazienti

sono stati randomizzati al trattamento in aperto con FOLFIRI (n=144), con 5-FU in bolo (mIFL)

(n=145) o con XELIRI (n=141) e ulteriormente randomizzati al trattamento in doppio cieco con

celecoxib o con placebo. La PFS mediana è stata di 7,6 mesi per FOLFIRI, 5,9 mesi per mIFL

(p=0,004 per il confronto con FOLFIRI) e 5,8 mesi per XELIRI (p=0,015). L’OS mediana è stata di

23,1 mesi per FOLFIRI, 17,6 mesi per mIFL (p=0,09) e 18,9 mesi per XELIRI (p=0,27). I pazienti

trattati con XELIRI hanno manifestato eccessiva tossicità gastrointestinale rispetto a quelli trattati con

FOLFIRI (rispettivamente diarrea 48% e 14% per XELIRI e FOLFIRI).

Nello studio EORTC i pazienti sono stati randomizzati al trattamento in aperto con FOLFIRI (n=41) o

con XELIRI (n=44) e ulteriormente randomizzati al trattamento in doppio cieco con celecoxib o con

placebo. La PFS e la sopravvivenza globale (OS) mediane sono risultate inferiori per XELIRI rispetto

a FOLFIRI (PFS 5,9 versus 9,6 mesi e OS 14,8 versus 19,9 mesi); inoltre, nei pazienti in trattamento

con il regime XELIRI, sono stati riportati tassi eccessivi di diarrea (41% XELIRI; 5,1% FOLFIRI).

Nello studio pubblicato da Skof

et al.

, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere FOLFIRI O

XELIRI. Il tasso di risposta globale è risultato pari al 49% nel braccio trattato con XELIRI e al 48%

nel braccio trattato con FOLFIRI (p=0,76). Al termine del trattamento il 37% dei pazienti nel braccio

trattato con XELIRI e il 26% dei pazienti nel braccio trattato con FOLFIRI non presentavano evidenza

di malattia (p=0,56). La tossicità è risultata simile tra i trattamenti, ad eccezione della neutropenia,

riportata più comunemente nei pazienti trattati con FOLFIRI.

Montagnani et al. si sono avvalsi dei risultati ricavati dai tre suddetti studi per fornire un’analisi

globale degli studi randomizzati di confronto tra i regimi terapeutici FOLFIRI e XELIRI nel

trattamento dell’mCRC. Al trattamento con FOLFIRI è stata associata una riduzione significativa del

rischio di progressione della malattia (HR 0,76; IC al 95%: 0,62-0,95; p<0,01), un risultato

parzialmente imputabile alla scarsa tolleranza dei regimi XELIRI impiegati.

I dati ricavati da uno studio clinico randomizzato (Souglakos

et al.

, 2012) di confronto tra FOLFIRI +

bevacizumab e XELIRI + bevacizumab non hanno evidenziato differenze significative in termini di

PFS e OS tra i trattamenti. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con FOLFIRI più

bevacizumab (Braccio A, n=167) o con XELIRI più bevacizumab (Braccio B, n=166). Per il Braccio

B, il regime XELIRI ha impiegato capecitabina 1000 mg/m

due volte al giorno per 14 giorni

+irinotecan 250 mg/m

al giorno 1. Per il trattamento con FOLFIRI-Bev e il trattamento con XELIRI-

Bev, rispettivamente, il tempo mediano di sopravvivenza libera da progressione (PFS), la

sopravvivenza globale e i tassi di risposta sono stati i seguenti: 10,0 mesi e 8,9 mesi (p=0,64); 25,7

mesi e 27,5 mesi (p=0,55); 45,5% e 39,8% (p=0,32). I pazienti trattati con XELIRI + bevacizumab

hanno riportato un’incidenza significativamente maggiore di diarrea, neutropenia febbrile e reazioni

cutanee mano-piede rispetto ai pazienti trattati con FOLFIRI + bevacizumab con aumento significativo

di ritardi nel trattamento, riduzioni della dose e interruzioni del trattamento.

I dati emersi da uno studio di fase II, multicentrico, randomizzato, controllato (AIO KRK 0604)

avvalorano l’uso di capecitabina a una dose iniziale di 800 mg/m

per 2 settimane ogni 3 settimane in

associazione a irinotecan e bevacizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma

colorettale metastatico.

120 pazienti sono stati randomizzati a un regime XELIRI modificato con capecitabina 800 mg/m

volte al giorno per due settimane seguite da 7 giorni di riposo), irinotecan (200 mg/m

in infusione di

30 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane) e bevacizumab (7,5 mg/kg in infusione da 30 a 90 minuti al

giorno 1 ogni 3 settimane); 127 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina

(1000 mg/m

due volte al giorno per due settimane seguite da 7 giorni di riposo), oxaliplatino

(130 mg/m

in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e bevacizumab (7,5 mg/kg in infusione

da 30 a 90 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane). In seguito a una durata media di follow-up per la

popolazione dello studio di 26,2 mesi, le risposte al trattamento sono risultate quelle sotto indicate:

Tabella 9 Risultati di efficacia per lo studio AIO KRK

XELOX + bevacizumab

(ITT: n=127)

XELIRI modificato +

bevacizumab

(ITT: n=120)

Hazard ratio

IC al 95%

Valore di p

Sopravvivenza libera da progressione dopo 6 mesi

IC al 95%

69 - 84%

77 - 90%

Sopravvivenza libera da progressione mediana

IC al 95%

10,4 mesi

9,0 - 12,0

12,1 mesi

10,8 - 13,2

0,93

0,82 - 1,07

p=0,30

Sopravvivenza globale mediana

IC al 95%

24,4 mesi

19,3 - 30,7

25,5 mesi

21,0 - 31,0

0,90

0,68 - 1,19

p=0,45

Terapia di associazione nel trattamento di seconda linea del carcinoma del colon-retto metastatico

I dati di uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato (NO16967) avvalorano

l’uso di capecitabina in associazione a oxaliplatino per il trattamento di seconda linea del carcinoma

colorettale metastatico. In questo studio, 627 pazienti con carcinoma colorettale metastatico che

avevano ricevuto un precedente trattamento con irinotecan in associazione a un regime a base di

fluoropirimidine come trattamento di prima linea sono stati randomizzati al trattamento con XELOX o

FOLFOX-4. Per il regime del dosaggio di XELOX e FOLFOX-4 (senza aggiunta di placebo o

bevacizumab), vedere la Tabella 7. È stato dimostrato che XELOX non è inferiore a FOLFOX-4 in

termini di sopravvivenza libera da progressione nella popolazione per-protocollo e

intent-to-treat

(vedere Tabella 10). I risultati indicano che XELOX è equivalente a FOLFOX-4 in termini di

sopravvivenza globale (vedere Tabella 10). Il follow-up mediano al momento dell’analisi primaria

nella popolazione

intent-to-treat

era 2,1 anni; i dati provenienti da analisi eseguite dopo ulteriori 6

mesi di follow-up sono inclusi anch’essi nella Tabella 10.

Tabella 10

Principali risultati di efficacia per l’analisi di non-inferiorità dello studio NO16967

ANALISI PRIMARIA

XELOX

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

FOLFOX-4

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

Popolazione

Tempo mediano all’evento (giorni)

HR

(IC al 95%)

Parametro: Sopravvivenza libera da progressione

1,03 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parametro: Sopravvivenza globale

1,07 (0,88; 1,31)

1,03 (0,87; 1,23)

ULTERIORI 6 MESI DI FOLLOW-UP

Popolazione

Tempo mediano all’evento (giorni)

HR

(IC al 95%)

Parametro: Sopravvivenza libera da progressione

1,04 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parametro: Sopravvivenza globale

1,05 (0,88; 1,27)

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=popolazione per-protocollo; **ITT=popolazione

intent-to-treat

Carcinoma gastrico avanzato:

I dati provenienti da uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato in pazienti

con carcinoma gastrico avanzato avvalorano l’uso di capecitabina nel trattamento di prima linea del

carcinoma gastrico avanzato (ML17032). In questo studio, 160 pazienti sono stati randomizzati al

trattamento con capecitabina (1000 mg/m

due volte al giorno per 2 settimane seguiti da 7 giorni di

riposo) e cisplatino (80 mg/m

in infusione endovenosa di 2 ore ogni 3 settimane). 156 pazienti in

totale sono stati randomizzati al trattamento con 5-FU (800 mg/m

al giorno, in infusione continua dal

giorno 1 al giorno 5 ogni 3 settimane) e cisplatino (80 mg/m

in infusione endovenosa di 2 ore al

giorno 1 ogni 3 settimane). Capecitabina in associazione a cisplatino ha dimostrato la non-inferiorità

rispetto a 5-FU in associazione con cisplatino in termini di sopravvivenza libera da progressione

nell’analisi per protocollo (HR 0,81; IC al 95%: 0,63 - 1,04). La sopravvivenza libera da progressione

mediana è stata di 5,6 mesi (capecitabina + cisplatino) rispetto a 5,0 mesi (5-FU + cisplatino).

L’hazard ratio per la durata della sopravvivenza (sopravvivenza globale) è stata simile all’hazard ratio

per la sopravvivenza libera da progressione (HR 0,85; IC al 95%: 0,64 - 1,13). La durata della

sopravvivenza mediana è stata di 10,5 mesi (capecitabina + cisplatino) rispetto a 9,3 mesi (5-FU +

cisplatino).

I dati provenienti da uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, di confronto tra

capecitabina e 5-FU e tra oxaliplatino e cisplatino in pazienti con carcinoma gastrico avanzato

avvalorano l’uso di capecitabina nel trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato

(REAL-2). In questo studio, 1.002 pazienti sono stati randomizzati con un disegno 2x2 fattoriale a uno

dei seguenti 4 bracci:

ECF: epirubicina (50 mg/m

in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), cisplatino (60 mg/m

infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e 5-FU (200 mg/m

somministrato giornalmente

in infusione continua mediante catetere centrale).

ECX: epirubicina (50 mg/m

in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), cisplatino (60 mg/m

infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e capecitabina (625 mg/m

due volte al giorno

come trattamento continuo).

EOF: epirubicina (50 mg/m

in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), oxaliplatino (130 mg/m

infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e 5-FU (200 mg/m

somministrato giornalmente

in infusione continua mediante catetere centrale).

EOX: epirubicina (50 mg/m

in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), oxaliplatino (130 mg/m

infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e capecitabina (625 mg/m

due volte al giorno

come trattamento continuo).

Le analisi primarie sull’efficacia nella popolazione per protocollo hanno dimostrato la non-inferiorità

in termini di sopravvivenza globale per capecitabina rispetto ai regimi a base di 5-FU (HR 0,86; IC al

95%: 0,8 - 0,99) e per oxaliplatino rispetto ai regimi a base di cisplatino (HR 0,92; IC al 95%: 0,80 -

1,1). La sopravvivenza globale mediana è stata di 10,9 mesi nei regimi a base di capecitabina e 9,6

mesi in quelli contenenti 5-FU. La sopravvivenza globale mediana è stata di 10,0 mesi nei regimi a

base di cisplatino e di 10,4 mesi nei regimi a base di oxaliplatino.

La capecitabina è stata anche utilizzata in associazione a oxaliplatino nel trattamento del carcinoma

gastrico avanzato. Studi con capecitabina in monoterapia indicano che la capecitabina ha attività nel

carcinoma gastrico avanzato.

Carcinoma gastrico avanzato, del colon e del colon-retto: meta-analisi

Una meta-analisi di sei studi clinici (studi SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967,

M17032) avvalora l’uso di capecitabina in sostituzione del 5-FU in monoterapia e nel trattamento di

associazione del carcinoma gastrointestinale. L’analisi aggregata include 3.097 pazienti trattati con

regimi contenenti capecitabina e 3.074 pazienti trattati con regimi contenenti 5-FU. La sopravvivenza

globale mediana è stata di 703 giorni (IC al 95%: 671; 745) nei pazienti trattati con regimi contenenti

capecitabina e di 683 giorni (IC al 95%: 646; 715) in quelli trattati con regimi contenenti 5-FU.

L’hazard ratio per la sopravvivenza globale è stato 0,94 (IC al 95%: 0,89; 1,00, p = 0,0489), il che

indica che i regimi contenenti capecitabina sono non inferiori a quelli contenenti 5-FU.

Carcinoma della mammella

Terapia di associazione con capecitabina e docetaxel nel carcinoma della mammella localmente

avanzato o metastatico

I dati di uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato avvalorano l’utilizzo di

capecitabina in associazione a docetaxel per il trattamento di pazienti con tumore della mammella

localmente avanzato o metastatico in progressione a seguito del fallimento della chemioterapia

citotossica che includeva un’antraciclina. In questo studio 255 pazienti sono state randomizzate al

trattamento con capecitabina (1250 mg/m

due volte al giorno per 2 settimane seguite da un intervallo

di 1 settimana e docetaxel 75 mg/m

in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane). 256 pazienti

sono state randomizzate al trattamento con docetaxel da solo (100 mg/m

in infusione endovenosa di 1

ora ogni 3 settimane). La sopravvivenza è stata superiore nel braccio di associazione capecitabina +

docetaxel (p = 0,0126). La sopravvivenza mediana è stata di 442 giorni (capecitabina + docetaxel)

rispetto a 352 giorni (docetaxel da solo). La percentuale di risposta obiettiva globale riscontrabile

nell’intera popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) è stata di 41,6% (capecitabina

+ docetaxel) rispetto a 29,7% (docetaxel da solo); p = 0,0058. Il tempo alla progressione della malattia

è stato superiore nel braccio di associazione capecitabina + docetaxel (p < 0,0001). Il tempo mediano

alla progressione è stato di 186 giorni (capecitabina + docetaxel) rispetto a 128 giorni (docetaxel da

solo).

Monoterapia con capecitabina a seguito del fallimento della chemioterapia contenente taxani,

antracicline e dove la terapia con antracicline non è indicata

I dati di due studi clinici multicentrici di fase II avvalorano l’utilizzo di capecitabina in monoterapia

per il trattamento di pazienti in progressione a seguito del fallimento della chemioterapia che

includeva taxani e un’antraciclina o per le quali non sia indicata un’ulteriore terapia con antracicline.

In questi studi 236 pazienti in totale sono state trattate con capecitabina (1250 mg/m

due volte al

giorno per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana). La percentuale di risposta obiettiva

globale (valutazione dello sperimentatore) è stata del 20% (primo studio) e del 25% (secondo studio).

Il tempo mediano alla progressione è stato di 93 e 98 giorni. La sopravvivenza mediana è stata di 384

e 373 giorni.

Tutte le indicazioni:

Una meta-analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con capecitabina in

monoterapia o capecitabina in associazione a diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni

(carcinoma del colon, del colon retto, gastrico e della mammella) ha evidenziato una sopravvivenza

globale più prolungata nei pazienti in trattamento con capecitabina che hanno sviluppato la sindrome

mano-piede rispetto ai pazienti che non l’hanno sviluppata: sopravvivenza globale mediana 1100

giorni (IC al 95%: 1007;1200)

vs

691 giorni (IC al 95%: 638;754) con un hazard ratio di 0,61 (IC al

95%: 0,56; 0,66).

Popolazione pediatrica:

L'Agenzia europea dei medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di condurre studi con Capecitabina

Accord in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per adenocarcinoma del colon e del retto,

adenocarcinoma gastrico e carcinoma mammario (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso

pediatrico).

5.2

Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica della capecitabina è stata valutata su un intervallo posologico di 502-

3514 mg/m

/die. I parametri della capecitabina, 5’-deossi-5-fluorocitidina (5’-DFCR) e 5’-deossi-5-

fluorouridina (5’-DFUR) misurati ai giorni 1 e 14 erano simili. L’AUC del 5-FU al giorno 14 era

superiore del 30%-35%. La riduzione della dose di capecitabina diminuisce l’esposizione sistemica al

5-FU in modo maggiormente proporzionale alla dose, a causa della farmacocinetica non lineare

relativa al metabolita attivo.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la capecitabina viene assorbita completamente e rapidamente;

successivamente viene convertita completamente nei metaboliti 5'-DFCR e 5'-DFUR. La

somministrazione con il cibo diminuisce la percentuale di assorbimento della capecitabina, ma

provoca soltanto un minore effetto sulla AUC di 5'-DFUR e sulla AUC del successivo metabolita 5-

FU. Alla dose di 1250 mg/m

al giorno 14 somministrata dopo i pasti, le concentrazioni plasmatiche

massime (C

in µg/ml) di capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL sono state rispettivamente

di 4,67 - 3,05 - 12,1 - 0,95 e 5,46. Il tempo per il raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche

massime (T

in ore) è stato di 1,50 - 2,00 - 2,00 - 2,00 e 3,34. I valori della AUC

in μgh /ml sono

stati 7,75 - 7,24 - 24,6 - 2,03 e 36,3.

Distribuzione

Studi sul plasma umano effettuati

in vitro

hanno evidenziato che la capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR

e 5-FU sono legate alle proteine, principalmente all'albumina, in percentuali rispettivamente pari al

54%, al 10%, al 62% e al 10%.

Biotrasformazione

La capecitabina viene dapprima metabolizzata dalla carbossilesterasi epatica in 5'-DFCR, che viene

successivamente convertita in 5'-DFUR ad opera della citidina deaminasi, localizzata principalmente

nei tessuti del fegato e del tumore. Si ha in seguito un'ulteriore attivazione catalitica del 5'-DFUR ad

opera della timidina fosforilasi (ThyPase). Gli enzimi coinvolti nell’attivazione catalitica sono presenti

nei tessuti tumorali, ma anche nei tessuti sani, anche se generalmente in quantità inferiori. La

biotrasformazione sequenziale enzimatica della capecitabina in 5-FU porta a più elevate

concentrazioni all’interno dei tessuti neoplastici. Nei tumori del colon-retto la generazione di 5-FU

sembra essere in gran parte localizzata nelle cellule stromali del tumore. Dopo la somministrazione

orale della capecitabina a pazienti con tumore colorettale, il rapporto della concentrazione di 5-FU nei

tumori colorettali rispetto ai tessuti adiacenti era di 3,2 (con variazione da 0,9 a 8,0). Il rapporto della

concentrazione di 5-FU nel tumore rispetto al plasma era di 21,4 (con variazione da 3,9 a 59,9, n=8),

mentre il rapporto nei tessuti sani rispetto al plasma era di 8,9 (con variazione da 3,0 a 25,8, n=8). È

stata misurata l’attività della timidina fosforilasi che è risultata essere 4 volte superiore nel tumore

colorettale primitivo rispetto ai valori riportati nel tessuto normale adiacente. Sulla base di studi di

immunoistochimica, la timidina fosforilasi sembra essere in gran parte localizzata nelle cellule

stromali del tumore.

Il 5-FU viene successivamente catabolizzato dall’enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) in

diidro-5-fluorouracile (FUH

) che risulta molto meno tossico. La diidropirimidasi agisce sull’anello

pirimidinico per ottenere l’acido 5-fluoro-ureidopropionico (FUPA). Infine, la β-ureido-propionasi

trasforma il FUPA in α-fluoro- β-alanina (FBAL) che è eliminata con le urine. L’attività della

diidropirimidina deidrogenasi (DPD) è il fattore critico limitante. La carenza di DPD può indurre una

aumentata tossicità della capecitabina (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).

Eliminazione

L’emivita di

eliminazione (t

in ore) di capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL è stata

rispettivamente di 0,85 - 1,11 - 0,66 - 0,76 e 3,23. La capecitabina e i suoi metaboliti sono eliminati

principalmente attraverso le urine; il 95,5% della dose di capecitabina somministrata è stato ritrovato

nelle urine. L’escrezione fecale è minima (2,6%). Il principale metabolita escreto nelle urine è FBAL,

che rappresenta il 57% della dose somministrata. Circa il 3% della dose somministrata è escreto nelle

urine immodificato.

Terapia in associazione

Studi di fase I sulla valutazione degli effetti di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel o

paclitaxel e viceversa hanno dimostrato che non vi è alcun effetto di capecitabina sulla

farmacocinetica di docetaxel o paclitaxel (C

e AUC) e che non vi è alcun effetto di docetaxel o

paclitaxel sulla farmacocinetica di 5'-DFUR.

Farmacocinetica in particolari popolazioni di pazienti

È stata condotta un’analisi di farmacocinetica campionaria in seguito a trattamento con capecitabina

somministrata alla dose di 1250 mg/m

due volte al giorno in 505 pazienti affetti da tumore del colon-

retto. Il sesso, la presenza o l’assenza di metastasi epatica al basale, lo Status della performance

secondo Karnofsky, la bilirubina totale, l’albumina sierica, ASAT e ALAT non hanno influito in

maniera statisticamente significativa sulla farmacocinetica di 5’-DFUR, 5-FU e FBAL.

Pazienti con compromissione della funzione epatica dovuta a metastasi del fegato:

Uno studio di

farmacocinetica ha mostrato che la biodisponibilità della capecitabina e l’esposizione a 5-FU possono

aumentare in pazienti tumorali con compromissione della funzione epatica da lieve a moderata dovuta

a metastasi del fegato, rispetto ai pazienti senza compromissione della funzione epatica. Non si ha

disponibilità di dati di farmacocinetica in pazienti con compromissione della funzione epatica grave.

Pazienti con compromissione della funzione renale:

In base agli esiti di uno studio di farmacocinetica

condotto in pazienti tumorali con compromissione della funzione renale da lieve a grave, non si ha

alcuna evidenza del fatto che la clearance della creatinina abbia effetti sulla farmacocinetica del

farmaco immodificato e di 5-FU. È emerso che la clearance della creatinina influenza l’esposizione

sistemica a 5'-DFUR (aumento del 35% della AUC quando la clearance della creatinina diminuisce del

50%) e a FBAL (aumento del 114% della AUC quando la clearance della creatinina diminuisce del

50%). FBAL è un metabolita privo di attività antiproliferativa.

Pazienti anziani:

In base alle analisi di farmacocinetica condotte su una popolazione di pazienti di

varie età (da 27 a 86 anni) e di cui 234 (46%) pazienti erano di età superiore o uguale a 65 anni, l’età

non influisce sulla farmacocinetica di 5'-DFUR e 5-FU. La AUC di FBAL aumentava con l’età (un

incremento del 20% dell’età porta a un incremento del 15% nella AUC di FBAL). Tale incremento è

probabilmente dovuto a una variazione della funzionalità renale.

Fattori etnici:

A seguito della somministrazione orale di capecitabina alla dose di 825 mg/m

due volte

al giorno per 14 giorni, pazienti giapponesi (n=18) hanno evidenziato una C

di circa il 36%

inferiore e una AUC del 24% più bassa per la capecitabina rispetto ai pazienti di razza caucasica

(n=22). I pazienti giapponesi hanno inoltre evidenziato una C

di circa il 25% inferiore e una AUC

del 34% più bassa per la FBAL rispetto ai pazienti di caucasici. La rilevanza clinica di queste

differenze è sconosciuta. Non sono state riscontrate differenze significative nell’esposizione ad altri

metaboliti (5'-DFCR, 5'-DFUR e 5-FU).

5.3

Dati preclinici di sicurezza

In studi sulla tossicità con somministrazioni ripetute, la somministrazione giornaliera di capecitabina,

per via orale, alle scimmie cynomolgus e ai topi ha prodotto effetti tossici a livello gastrointestinale e

del sistema ematopoietico e linfatico, tipici delle fluoropirimidine. Tali tossicità erano reversibili. È

stata osservata tossicità della cute, caratterizzata da alterazioni degenerative/regressive, dovuta alla

capecitabina. La capecitabina non ha evidenziato tossicità epatiche e del SNC. Nella scimmia

cynomolgus è stata individuata tossicità cardiovascolare (per esempio prolungamento dell’intervallo

PR e dell’intervallo QT) in seguito alla somministrazione (100 mg/kg) per via endovenosa, ma non

dopo ripetute somministrazioni della dose (1379 mg/m

/die) per via orale.

Uno studio di carcinogenicità nel topo della durata di due anni non ha prodotto alcuna evidenza di

carcinogenicità dovuta a capecitabina.

Nel corso di studi standard sulla fertilità, i topi femmina che hanno assunto capecitabina hanno

evidenziato disturbi della fertilità; tale effetto è risultato comunque reversibile dopo un periodo di

sospensione del farmaco. Inoltre, durante uno studio di 13 settimane sono state riscontrate variazioni

atrofiche e degenerative negli organi riproduttivi dei topi maschi; tali effetti erano comunque

reversibili dopo un periodo di sospensione del farmaco (vedere paragrafo 4.6).

Studi sulla embriotossicità e teratogenicità nei topi hanno mostrato un aumento, correlato alla dose, di

riassorbimento fetale e teratogenicità. Nella scimmia si sono osservati aborti e letalità embrionale a

dosi elevate, ma non vi erano evidenze di teratogenicità.

La capecitabina non è risultata mutagena

in vitro

per i batteri (test di Ames) o per le cellule di

mammifero (test di mutazione del gene V79/HPRT di hamster cinese). Tuttavia, come gli altri

analoghi nucleosidici (ossia 5-FU), la capecitabina risultava clastogenica nei linfociti umani (

in vitro

e ha mostrato un trend positivo nel test (

in vivo

) dei micronuclei nel midollo osseo del topo.

6.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1

Elenco degli eccipienti

Capecitabina Accord 150 mg e 500 mg compresse rivestite con film

Nucleo della compressa

Lattosio anidro

Cellulosa microcristallina (E460)

Croscarmellosa sodica

Ipromellosa (E5)

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Ipromellosa (6 cps)

Talco

Biossido di titanio (E171),

Ferro ossido rosso (E172)

Ferro ossido giallo (E172)

Capecitabina Accord 300 mg compresse rivestite con film

Nucleo della compressa

Lattosio anidro

Cellulosa microcristallina (E460)

Croscarmellosa sodica

Ipromellosa (E5)

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Ipromellosa (6 cps)

Talco

Biossido di titanio (E171)

6.2

Incompatibilità

Non pertinente.

6.3

Periodo di validità

3 anni

6.4

Precauzioni particolari per la conservazione

Blister in alluminio/alluminio

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Blister in PVC/PVdC/alluminio

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

6.5

Natura e contenuto del contenitore

Blister in alluminio/alluminio o in PVC/PVdC/alluminio da 30, 60 o 120 compresse rivestite con film.

Ciascuna confezione contiene 30, 60 o 120 compresse rivestite con film.

Blister perforati per dose unitaria in PVC/PVdC/alluminio da 30, 60 o 120 compresse rivestite con

film. Ciascuna confezione contiene 30, 60 o 120 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6

Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7.

TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spagna

8.

NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/12/762/001-003

EU/1/12/762/004-006

EU/1/12/762/019-021

EU/1/12/762/007-009

EU/1/12/762/010-012

EU/1/12/762/022-024

EU/1/12/762/013-015

EU/1/12/762/016-018

EU/1/12/762/025-027

9.

DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 20 aprile 2012

Data dell’ultimo rinnovo: 09 gennaio 2017

10.

DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea

dei medicinali (EMA): http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II

A.

PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI

B.

CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C.

ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN

COMMERCIO

D.

CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA

L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

A.

PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti

Accord Healthcare Ltd.

Ground Floor

Sage House

319 Pinner Road

North Harrow, Middx HA1 4HF

Regno Unito

Pharmadox HeaIthcare Ltd.

KW20A Kordin Industrial Park,

Paola, PLA 3000,

Malta

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,

ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polonia

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del

rilascio dei lotti in questione.

B.

CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche

del prodotto, paragrafo 4.2).

C.

ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza ( PSUR)

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve fornire gli PSUR per questo

medicinale conformemente ai requisiti definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione

europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, par. 7 della direttiva 2010/84/CE e pubblicato

sul sito web dei medicinali europei.

D.

CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e gli interventi di

farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo 1.8.2

dell’autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del

RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;

ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di

nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o

al risultato del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione

del rischio).

A. ETICHETTATURA

INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO

CARTONE

1.

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Capecitabina Accord 150 mg compresse rivestite con film

capecitabina

2.

COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI

PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)

Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di capecitabina.

3.

ELENCO DEGLI ECCIPIENTI

Contiene anche lattosio, vedere il foglio illustrativo per ulteriori informazioni.

4.

FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO

30 compresse rivestite con film

60 compresse rivestite con film

120 compresse rivestite con film

30 x 1 compresse rivestite con film

60 x 1 compresse rivestite con film

120 x 1 compresse rivestite con film

5.

MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE

Uso orale

Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.

6.

AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE

FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI

Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

7.

ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO

8.

DATA DI SCADENZA

Scad.

9.

PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE

Per i blister in PVC/PVdC/alluminio

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C

10.

PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON

UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE

NECESSARIO

11.

NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spagna

12.

NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/12/762/001

EU/1/12/762/002

EU/1/12/762/003

EU/1/12/762/004

EU/1/12/762/005

EU/1/12/762/006

EU/1/12/762/019

EU/1/12/762/020

EU/1/12/762/021

13.

NUMERO DI LOTTO

Lotto

14.

CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

15.

ISTRUZIONI PER L’USO

16.

INFORMAZIONI IN BRAILLE

Capecitabina Accord 150 mg

17.

IDENTIFICATIVO UNICO – CODICE A BARRE BIDIMENSIONALE

Codice a barre bidimensionale con identificativo unico incluso.

18.

IDENTIFICATIVO UNICO - DATI RESI LEGGIBILI

INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SU BLISTER O STRIP

Blister

1.

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Capecitabina Accord 150 mg compresse rivestite con film

Capecitabina

2.

NOME DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN

COMMERCIO

Accord

3.

DATA DI SCADENZA

Scad.

4.

NUMERO DI LOTTO

Lotto

5.

ALTRO

INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO

CARTONE

1.

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Capecitabina Accord 300 mg compresse rivestite con film

Capecitabina

2.

COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I)

ATTIVO(I)

Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di capecitabina.

3.

ELENCO DEGLI ECCIPIENTI

Contiene anche lattosio, vedere il foglio illustrativo per ulteriori informazioni.

4.

FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO

30 compresse rivestite con film

60 compresse rivestite con film

120 compresse rivestite con film

30 x 1 compresse rivestite con film

60 x 1 compresse rivestite con film

120 x 1 compresse rivestite con film

5.

MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE

Uso orale

Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.

6.

AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE

FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI

Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

7.

ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO

8.

DATA DI SCADENZA

Scad.

9.

PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE

Per i blister in PVC/PVdC/alluminio

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C

10.

PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON

UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE

NECESSARIO

11.

NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spagna

12.

NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/12/762/007

EU/1/12/762/008

EU/1/12/762/009

EU/1/12/762/010

EU/1/12/762/011

EU/1/12/762/012

EU/1/12/762/022-

EU/1/12/762/023

EU/1/12/762/024

13.

NUMERO DI LOTTO

Lotto

14.

CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

15.

ISTRUZIONI PER L’USO

16.

INFORMAZIONI IN BRAILLE

Capecitabina Accord 300 mg

17.

IDENTIFICATIVO UNICO – CODICE A BARRE BIDIMENSIONALE

Codice a barre bidimensionale con identificativo unico incluso.

18.

IDENTIFICATIVO UNICO - DATI RESI LEGGIBILI

INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SU BLISTER O STRIP

Blister

1.

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Capecitabina Accord 300 mg compresse rivestite con film

Capecitabina

2.

NOME DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN

COMMERCIO

Accord

3.

DATA DI SCADENZA

Scad.

4.

NUMERO DI LOTTO

Lotto

5.

ALTRO

INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO

CARTONE

1.

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Capecitabina Accord 500 mg compresse rivestite con film

Capecitabina

2.

COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I)

ATTIVO(I)

Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di capecitabina.

3.

ELENCO DEGLI ECCIPIENTI

Contiene anche lattosio, vedere il foglio illustrativo per ulteriori informazioni.

4.

FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO

30 compresse rivestite con film

60 compresse rivestite con film

120 compresse rivestite con film

30 x 1 compresse rivestite con film

60 x 1 compresse rivestite con film

120 x 1 compresse rivestite con film

5.

MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE

Uso orale

Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.

6.

AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE

FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI

Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

7.

ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO

8.

DATA DI SCADENZA

Scad.

9.

PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE

Per i blister in PVC/PVdC/alluminio

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C

10.

PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON

UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE

NECESSARIO

11.

NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spagna

12.

NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/12/762/013

EU/1/12/762/014

EU/1/12/762/015

EU/1/12/762/016

EU/1/12/762/017

EU/1/12/762/018

EU/1/12/762/025

EU/1/12/762/026

EU/1/12/762/027

13.

NUMERO DI LOTTO

Lotto

14.

CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

15.

ISTRUZIONI PER L’USO

16.

INFORMAZIONI IN BRAILLE

Capecitabina Accord 500 mg

17.

IDENTIFICATIVO UNICO – CODICE A BARRE BIDIMENSIONALE

Codice a barre bidimensionale con identificativo unico incluso.

18.

IDENTIFICATIVO UNICO - DATI RESI LEGGIBILI

INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SU BLISTER O STRIP

Blister

1.

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Capecitabina Accord 500 mg compresse rivestite con film

Capecitabina

2.

NOME DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN

COMMERCIO

Accord

3.

DATA DI SCADENZA

Scad.

4.

NUMERO DI LOTTO

Lotto

5.

ALTRO

B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore

Capecitabina Accord 150 mg compresse rivestite con film

Capecitabina Accord 300 mg compresse rivestite con film

Capecitabina Accord 500 mg compresse rivestite con film

capecitabina

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene

importanti informazioni per lei.

Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.

Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i

sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio,

si rivolga al medico o al farmacista (vedere paragrafo 4).

Contenuto di questo foglio:

Che cos'è Capecitabina Accord e a cosa serve

Cosa deve sapere prima di prendere Capecitabina Accord

Come prendere Capecitabina Accord

Possibili effetti indesiderati

Come conservare Capecitabina Accord

Contenuto della confezione e altre informazioni

1.

Che cos'è Capecitabina Accord e a cosa serve

Capecitabina Accord appartiene alla categoria di medicinali chiamati “medicinali citostatici”, che

bloccano la crescita delle cellule tumorali. Capecitabina Accord contiene capecitabina, che di per sé

non è un medicinale citostatico. Soltanto una volta assorbito dall’organismo esso viene trasformato in

un medicinale antitumorale attivo (in misura superiore nei tessuti tumorali rispetto ai tessuti normali).

Capecitabina Accord viene utilizzato per il trattamento dei tumori del colon, del retto, dello stomaco o

della mammella.

Inoltre, Capecitabina Accord viene prescritto per prevenire nuove comparse del tumore del colon a

seguito della completa rimozione chirurgica del tumore.

Capecitabina Accord può essere utilizzato da solo o in associazione con altri medicinali.

2.

Cosa deve sapere prima di prendere Capecitabina Accord

Non prenda Capecitabina Accord:

se è allergico alla capecitabina o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale

(elencati al paragrafo 6). Deve informare il medico se sa di essere allergico o di sviluppare

reazioni eccessive a questo medicinale,

se ha avuto in precedenza reazioni gravi alla terapia con fluoropirimidine (un gruppo di

medicinali anticancro come il fluorouracile),

se è in stato di gravidanza o sta allattando con latte materno,

se ha livelli gravemente bassi di globuli bianchi o di piastrine nel sangue (leucopenia,

neutropenia o trombocitopenia),

se è affetto da gravi problemi al fegato o ai reni,

se non ha nessuna attività dell'enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD),

se è attualmente in trattamento o è stato trattato nelle ultime 4 settimane con brivudina,

sorivudina o con sostanze di classi simili nell'ambito della terapia per l’herpes zoster (varicella o

fuoco di Sant'Antonio).

Avvertenze e precauzioni

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Capecitabina Accord:

se ha un parziale deficit dell’attività dell’enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD)

se presenta malattie al fegato o ai reni,

se ha o ha avuto problemi al cuore (ad esempio un battito cardiaco irregolare) o dolori al torace,

alla mascella e alla schiena, causati da sforzo fisico e dovuti a problemi del flusso sanguigno al

cuore,

se ha malattie al cervello (ad esempio il cancro che si è diffuso al cervello) o danno ai nervi

(neuropatia),

se presenta squilibri dei livelli di calcio (rilevabili nelle analisi del sangue),

se ha il diabete,

se non può trattenere il cibo o l’acqua in corpo a causa di nausea e vomito severi,

se soffre di diarrea,

se è o può andare incontro a stato di disidratazione,

se presenta squilibri degli ioni nel sangue (squilibrio elettrolitico, rilevato dalle analisi),

se ha sofferto di problemi agli occhi perché potrebbe aver bisogno di un monitoraggio

supplementare ai suoi occhi,

se ha una reazione cutanea grave.

Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD):

il deficit di DPD è una malattia rara presente alla

nascita che non si associa generalmente a problemi di salute, a meno che non si assumano alcuni

medicinali. Se si ha un deficit di DPD non noto e si assume Capecitabina Accord si è a maggior

rischio di insorgenza acuta e precoce degli effetti indesiderati in forma grave elencati al paragrafo 4

“Possibili effetti indesiderati”. Informi il medico immediatamente se uno qualsiasi degli effetti

indesiderati la preoccupa, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in

questo foglio (vedere paragrafo 4 “Possibili effetti indesiderati”).

Bambini e adolescenti

Capecitabina Accord non è indicato per il trattamento di bambini e adolescenti. Non somministrare

Capecitabina Accord a bambini e adolescenti.

Altri medicinali e Capecitabina Accord

Prima di iniziare il trattamento, informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente

assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. Ciò è di fondamentale importanza, poiché

l'assunzione contemporanea di più medicinali può rinforzare o ridurre il loro effetto. È necessario

prestare particolare attenzione in caso di assunzione concomitante di:

medicinali per la gotta (allopurinolo),

medicinali che fluidificano il sangue (cumarina, warfarina),

alcuni medicinali antivirali (sorivudina e brivudina),

medicinali per il trattamento di convulsioni o tremore (fenitoina),

un medicinale per il trattamento dei tumori (interferone alfa)

radioterapia e alcuni medicinali utilizzati per il trattamento dei tumori (acido folinico,

oxaliplatino, bevacizumab, cisplatino, irinotecan),

medicinali usati per trattare le carenza di acido folico.

Capecitabina Accord con cibi e bevande

Deve prendere Capecitabina Accord entro 30 minuti dalla fine dei pasti.

Gravidanza, allattamento e fertilità

Se è in corso una gravidanza o sta allattando con latte materno, se sospetta o sta pianificando una

gravidanza chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale. Non deve

prendere Capecitabina Accord se è in corso una gravidanza o se sospetta una gravidanza.

Non deve allattare con latte materno durante la terapia con Capecitabina Accord.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Capecitabina Accord può indurre capogiri, nausea o stanchezza. È pertanto possibile che Capecitabina

Accord possa influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Non deve guidare se sente

capogiri, nausea o stanchezza dopo aver preso questo medicinale.

Capecitabina Accord contiene lattosio

Questo medicinale contiene lattosio. Se il medico le ha detto che ha un’intolleranza ad alcuni zuccheri,

lo contatti prima di prendere questo medicinale.

3.

Come prendere Capecitabina Accord

Prenda sempre questo medicinale seguendo esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se

ha dubbi, consulti il medico o il farmacista.

Capecitabina Accord deve essere prescritto esclusivamente da un medico esperto nell’uso dei

medicinali anticancro.

Il medico prescriverà la dose e il regime di trattamento indicato per lei. La dose di Capecitabina

Accord è stabilita in base alla superficie corporea. Questa è calcolata in base all’altezza e al peso. La

dose abituale per gli adulti è 1250 mg/m

di superficie corporea due volte al giorno (mattino e sera).

Vengono proposti due esempi: una persona il cui peso è 64 kg e con altezza 1,64 m ha una superficie

corporea di 1,7 m

e deve prendere 4 compresse da 500 mg e 1 compressa da 150 mg due volte al

giorno. Una persona il cui peso è 80 kg e con altezza di 1,80 m ha una superficie corporea di 2,00 m

deve prendere 5 compresse da 500 mg due volte al giorno.

Il medico le dirà quale dose è necessario assumere, quando assumerla e per quanto tempo.

Il medico può prescriverle un’associazione di compresse da

150 mg

e da

500 mg

per ogni dosaggio.

Assuma le compresse al

mattino e alla sera

, come prescritto dal medico.

Assuma le compresse entro

30 minuti dalla fine del pasto

(colazione e cena) e

le ingerisca

intere con acqua.

È importante assumere tutti i medicinali come prescritto dal suo medico.

Le compresse di Capecitabina Accord vengono generalmente assunte per 14 giorni, seguiti da un

periodo di riposo di 7 giorni (durante i quali le compresse non vengono assunte). Questi 21 giorni

corrispondono ad un ciclo di terapia.

In associazione ad altri medicinali, la dose abituale per gli adulti può essere inferiore a 1250 mg/m

superficie corporea e può essere necessario assumere le compresse per un periodo di tempo differente

(per esempio ogni giorno, senza alcun periodo di riposo).

Se prende più Capecitabina Accord di quanto deve

Se prende più Capecitabina Accord di quanto deve, contatti il medico appena possibile prima di

prendere la dose successiva.

Nel caso in cui prendesse molta più capecitabina di quanto deve, potrebbe avere i seguenti effetti

indesiderati: sensazione di nausea o vomito, diarrea, infiammazione o ulcerazione dell’intestino o della

bocca, dolore o sanguinamento dall’intestino o dallo stomaco, o depressione del midollo osseo

(riduzione di certi tipi di cellule sanguigne). Informi immediatamente il medico se è affetto da uno

qualsiasi di questi sintomi.

Se dimentica di prendere Capecitabina Accord

Non prenda la dose dimenticata. Non prenda una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Continui invece la normale assunzione del dosaggio prestabilito e contatti il medico.

Se interrompe il trattamento con Capecitabina Accord

L’interruzione del trattamento con capecitabina non provoca effetti indesiderati. L’interruzione di

capecitabina, nel caso in cui prenda anticoagulanti cumarinici (contenenti ad esempio

fenoprocumone), potrebbe rendere necessaria la modifica della dose dell’anticoagulante da parte del

medico.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

4.

Possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone

li manifestino.

SOSPENDA

immediatamente l’assunzione di Capecitabina Accord e contatti il medico qualora

dovesse manifestarsi uno qualsiasi dei seguenti sintomi:

Diarrea

: se ha un aumento di 4 o più movimenti intestinali al giorno rispetto ai suoi normali

movimenti intestinali o diarrea notturna.

Vomito:

se vomita più di una volta nell’arco di 24 ore.

Nausea:

se perde l’appetito e se la quantità di cibo ingerita in un giorno è molto inferiore al

normale.

Stomatite:

se ha dolori, arrossamenti, gonfiore o ulcere a carico della bocca o della gola.

Reazione cutanea mano-piede:

se ha dolori, gonfiore. arrossamenti o formicolio alle mani e/o

ai piedi.

Febbre:

se ha una temperatura corporea di 38°C o più alta.

Infezione

: se manifesta segni di infezione causata da batteri o virus, o altri organismi.

Dolore toracico:

se avverte un dolore localizzato al centro del torace, specialmente se insorge in

corso di esercizio fisico.

Sindrome di Steven-Johnson

: se avverte una dolorosa eruzione cutanea rossa o violacea che si

diffonde e forma vesciche e/o altre lesioni che cominciano a manifestarsi nella membrana

mucosa (ad esempio la bocca e le labbra), in particolare se in precedenza aveva sensibilità alla

luce, infezioni del sistema respiratorio (ad esempio bronchite) e/o febbre.

Deficit di DPD:

se ha un deficit noto di DPD, è a maggior rischio di insorgenza acuta e

precoce di tossicità e di reazioni avverse gravi, fatali o in grado di mettere in pericolo la vita

causate da Capecitabina Accord (ad esempio stomatite, infiammazione delle mucose, diarrea,

neutropenia e neurotossicità).

Se presi precocemente, questi effetti indesiderati generalmente migliorano entro 2-3 giorni dalla

sospensione della somministrazione del medicinale. Se i sintomi dovessero persistere, contatti

immediatamente il medico. Il medico potrà consigliarle di riprendere l’assunzione del medicinale a un

dosaggio inferiore.

La sindrome mano-piede può portare alla perdita delle impronte digitali che può influire nella sua

identificazione mediante il lettore di impronte digitali.

Oltre a quelli elencati in precedenza, altri effetti indesiderati molto comuni riportati con l’impiego di

capecitabina in monoterapia, che possono interessare più di 1 su 10 persone sono:

dolore addominale

eruzione cutanea, pelle secca o pruriginosa

stanchezza

perdita di appetito (anoressia)

Tali effetti indesiderati possono divenire gravi. Pertanto,

contatti immediatamente il medico

verificarsi di un effetto indesiderato. Il medico le dirà di diminuire la dose e/o di sospendere

temporaneamente il trattamento con Capecitabina Accord. Ciò contribuirà a ridurre le probabilità di

persistenza dell’effetto indesiderato o la sua trasformazione in effetto indesiderato grave.

Altri effetti indesiderati sono:

Gli effetti indesiderati

comuni

(possono interessare fino a 1 persona su 10) comprendono:

diminuzione del numero dei globuli bianchi o rossi (rilevata dalle analisi)

disidratazione, perdita di peso

insonnia, depressione

mal di testa, sonnolenza, capogiri, sensazione anormale nella pelle (sensazione di

intorpidimento o di formicolio), alterazioni del gusto

irritazione agli occhi, aumento delle lacrime, arrossamento degli occhi (congiuntivite)

infiammazione delle vene (tromboflebite)

affanno, sanguinamento dal naso, tosse, naso che cola

herpes labiale o altre infezioni da herpes

infezioni dei polmoni o delle vie respiratorie (ad esempio polmonite o bronchite)

sanguinamento dall’intestino, stipsi, dolore del tratto superiore dell’addome, indigestione,

eccessiva ventilazione, bocca secca

eruzione cutanea, perdita dei capelli (alopecia), arrossamento della pelle, pelle secca, prurito,

discolorazione della pelle, perdita di pelle, infiammazione della pelle, disturbi delle unghie

dolore alle articolazioni o agli arti (alle estremità), al torace o alla schiena

febbre, gonfiore agli arti, sensazione di malessere

problemi della funzione epatica (rilevati dalle analisi del sangue) e aumento della bilirubina nel

sangue (escreta dal fegato).

Gli effetti indesiderati

non comuni

(possono interessare fino a 1 persona su 100) comprendono:

infezione del sangue, infezione delle vie urinarie, infezione della pelle, infezioni del naso e della

gola, infezioni micotiche (incluse quelle della bocca), influenza, gastroenterite, ascesso dentale

palline di grasso sotto la pelle (lipoma)

diminuzioni delle cellule sanguigne, comprese le piastrine, fluidificazione del sangue (rilevata

dalle analisi)

allergia

diabete, diminuzione del potassio nel sangue, malnutrizione, aumento dei trigliceridi nel sangue

stato confusionale, attacchi di panico, umore depresso, riduzione di libidine

difficoltà della parola, alterazione della memoria, perdita di coordinazione del movimento,

disturbo dell’equilibrio, svenimento, danno ai nervi (neuropatia) e problemi di sensazione

vista annebbiata o doppia

vertigini, dolore all’orecchio

battito cardiaco irregolare e palpitazioni (aritmie), dolore toracico e attacco cardiaco (infarto)

coaguli sanguigni nelle vene profonde, pressione sanguigna alta o bassa, vampate di calore, arti

(estremità) freddi, macchie viola sulla pelle

coaguli sanguigni nelle vene dei polmoni (embolia polmonare), polmone collassato, presenza di

sangue nell’espettorato, asma, mancanza di respiro allo sforzo

occlusione intestinale, raccolta di liquido nell’addome, infiammazione dell’intestino tenue o

crasso, dello stomaco o dell’esofago, dolore nell’addome inferiore, disturbi addominali,

bruciore di stomaco (reflusso del cibo dallo stomaco), sangue nelle feci

itterizia (ingiallimento delle pelle e degli occhi)

ulcera e bolle cutanee, reazione della pelle alla luce del sole, arrossamento dei palmi delle mani,

gonfiore o dolore del viso

gonfiore o rigidità delle articolazioni, dolore osseo, debolezza o rigidità muscolare

raccolta di liquido nei reni, aumento della frequenza di minzione durante la notte, incontinenza,

sangue nelle urine, aumento della creatinina nel sangue (segno di disfunzione renale)

sanguinamento insolito dalla vagina

gonfiore (edema), brividi e rigidità.

Alcuni di questi effetti indesiderati sono più comuni quando la capecitabina è utilizzata con altri

medicinali per il trattamento dei tumori. Altri effetti indesiderati in questo ambiente sono i seguenti:

Gli effetti indesiderati

comuni

(possono interessare fino a 1 persona su 10) comprendono:

diminuzione del sodio, del magnesio o del calcio nel sangue, aumento dello zucchero nel sangue

dolore ai nervi

fischio o ronzio nelle orecchie (tinnito), perdita di udito

infiammazione delle vene

singhiozzi, cambiamento della voce

dolore o sensazione alterata/anomala nella bocca, dolore nella mascella

sudorazione, sudori notturni

spasmo muscolare

difficoltà di minzione, sangue o proteine nelle urine,

lividi o reazione nella sede dell’iniezione (causata dai medicinali somministrati

contemporaneamente mediante iniezione).

Effetti indesiderati

rari

(possono interessare fino a 1 persona su 1.000) comprendono:

restringimento o blocco dei dotti lacrimali (stenosi dei dotti lacrimali)

insufficienza epatica

infiammazione con conseguente disfunzione o ostruzione della secrezione biliare (epatite

colestatica)

cambiamenti specifici dell’elettrocardiogramma (prolungamento del tratto QT)

alcuni tipi di aritmie (inclusa la fibrillazione ventricolare, torsione di punta e bradicardia)

infiammazione oculare che causa dolore e potenziali problemi alla vista

infiammazione della pelle che porta alla formazione di chiazze rosse e desquamazione a causa

di una patologia del sistema immunitario.

Effetti indesiderati

molto rari

(possono interessare fino a 1 persona su 10.000) includono:

reazioni cutanee gravi, quale eruzione cutanea, ulcerazione e formazione di vesciche, che

possono comportare ulcere a carico di bocca, naso, genitali, mani, piedi e occhi (arrossamento e

gonfiore oculare).

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga

al medico o al farmacista o all’infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente

tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza

di questo medicinale.

5.

Come conservare Capecitabina Accord

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola e sul blister dopo

Scad.

Per blister alluminio/-alluminio

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per blister in PVC/PVdC-alluminio (perforato per dose unitaria)

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come

eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

6.

Contenuto della confezione e altre informazioni

Cosa contiene Capecitabina Accord

Il principio attivo è capecitabina.

Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di capecitabina

Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di capecitabina

Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di capecitabina

Gli altri componenti sono:

Nucleo della compressa: lattosio anidro, croscarmellosa sodica, ipromellosa, cellulosa microcristallina,

magnesio stearato

Rivestimento della compressa (per 150 mg): ipromellosa, biossido di titanio (E171), ossido di ferro

giallo, ossido di ferro rosso (E172), talco

Rivestimento della compressa (per 300 mg): ipromellosa, biossido di titanio (E171), talco

Rivestimento della compressa (per 500 mg): ipromellosa, biossido di titanio (E171), ossido di ferro

giallo, ossido di ferro rosso (E172), talco

Descrizione dell’aspetto di Capecitabina Accord e contenuto della confezione

Capecitabina Accord 150 mg compresse rivestite con film sono compresse rivestite con film di colore

pesca chiaro, di forma biconvessa e oblunga, di 11,4 mm di lunghezza e 5,3 mm di larghezza, con

impresso “150” su un lato e lisce sull’altro lato.

Capecitabina Accord 300 mg compresse rivestite con film sono compresse rivestite con film di colore

da bianco a biancastro, di forma biconvessa e oblunga, di 14,6 mm di lunghezza e 6,7 mm di

larghezza, con impresso “300” su un lato e lisce sull’altro lato.

Capecitabina Accord 500 mg compresse rivestite con film sono compresse rivestite con film di colore

pesca, di forma biconvessa e oblunga, di 15,9 mm di lunghezza e 8,4 mm di larghezza, con impresso

“500” su un lato e lisce sull’altro lato.

Capecitabina Accord è disponibile in confezioni da 30, 60 o 120 compresse rivestite con film in blister

o in confezioni da 30 x 1, 60 x 1 o 120 x 1 compresse rivestite con film in blister perforati per dose

unitaria.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spagna

Produttore

Accord Healthcare Limited,

Sage House, 319 Pinner Road, Harrow HA1 4HF, Regno Unito

Pharmadox HeaIthcare Ltd.

KW20A Kordin Industrial Park,

Paola, PLA 3000, Malta

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,

ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polonia

Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il

{MM/AAAA}

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea

dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.