Docetaxel Winthrop

Galvenā informācija

  • Iepakojuma:
  • Docetaxel Winthrop
  • SNN (starptautisko nepatentēto nosaukumu):
  • docetaxel
  • Izmantot priekš:
  • Cilvēki
  • Zāļu veids:
  • alopātisko zāļu

Dokumenti

Lokalizācija

  • Pieejams:
  • Docetaxel Winthrop
    Eiropas Savienība
  • Valoda:
  • latviešu

Terapeitiskās informācija

  • Ārstniecības grupa:
  • Antineoplastiski līdzekļi
  • Ārstniecības joma:
  • Karcinoma, nesīkšūnu plaušas
  • Ārstēšanas norādes:
  • Krūts vēzis.

Cita informācija

Statuss

  • Klimata pārmaiņas:
  • EMA - European Medicines Agency
  • Autorizācija statuss:
  • Autorizēts
  • Autorizācija numurs:
  • EMEA/H/C/000808
  • Autorizācija datums:
  • 20-04-2007
  • EMEA kods:
  • EMEA/H/C/000808
  • Pēdējā atjaunošana:
  • 27-02-2018

Publiskā novērtējuma ziņojums

+44 (0)20 7418 8416

EMA/29682/2012

EMEA/H/C/000808

EPAR kopsavilkums plašākai sabiedrībai

Docetaxel Winthrop

docetaksels

Šis ir Eiropas Publiskā novērtējuma ziņojuma (EPAR) kopsavilkums par Docetaxel Winthrop. Tajā ir

paskaidrots, kā Cilvēkiem paredzēto zāļu komiteja (CHMP) novērtēja šīs zāles, pirms sniegt pozitīvu

atzinumu par reģistrācijas apliecības piešķiršanu un ieteikumus par Docetaxel Winthrop lietošanu.

Kas ir Docetaxel Winthrop?

Docetaxel Winthrop ir zāles, kas satur aktīvo vielu docetakselu. Tās ir pieejamas divos veidos:

divos flakonos (vienā ir koncentrēts šķīdums, bet otrā – šķīdinātājs), kuru saturu samaisa kopā, lai

pagatavotu infūziju šķīdumu (ievadīšanai vēnā pa pilienam);

vienā flakonā, kas satur koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai.

Kāpēc lieto Docetaxel Winthrop?

Docetaxel Winthrop lieto šādu vēža veidu ārstēšanai:

krūts dziedzera vēzis. Docetaxel Winthrop var lietot vienas pašas, ja ārstēšana ar citām zālēm

bijusi nesekmīga. Tās var lietot arī kopā ar citām pretvēža zālēm (doksorubicīnu, ciklofosfamīdu,

trastuzumabu vai kapecitabīnu) pacientēm, kas pirms tam nav saņēmušas pretvēža zāles vai kam

ārstēšana ar citām zālēm bijusi nesekmīga, atkarībā no ārstējamā krūts dziedzera vēža veida un

stadijas;

nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanā. Docetaxel Winthrop var lietot

vienas pašas, ja ārstēšana ar citām

zālēm bijusi nesekmīga. Tās var lietot arī kopā ar cisplatīnu (citām pretvēža zālēm) pacientiem, kas

pirms tam nav saņēmuši pretvēža zāles;

prostatas vēzis, kad audzējs nereaģē uz hormonu terapiju. Docetaxel Winthrop lieto kopā ar

prednizonu vai prednizolonu (pretiekaisuma zālēm);

kuņģa adenokarcinoma (kuņģa vēža veids) pacientiem, kas pirms tam nav saņēmuši pretvēža

zāles. Docetaxel Winthrop lieto kopā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (citām pretvēža zālēm);

galvas un kakla vēzis pacientiem ar lokāli progresējušu vēzi (vēzi, kas ir attīstījies, bet nav

izplatījies). Docetaxel Winthrop lieto kopā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu.

Plašāka informācija atrodama zāļu aprakstā (kas arī ir daļa no EPAR).

Šīs zāles var iegādāties tikai pret recepti.

Kā lieto Docetaxel Winthrop?

Docetaxel Winthrop drīkst lietot nodaļās, kas specializējušās ķīmijterapijas (pretvēža zāļu) lietošanā

ārsta uzraudzībā, kam ir pieredze ķīmijterapijā.

Docetaxel Winthrop ievada ik pēc trim nedēļām vienu stundu ilgas infūzijas veidā. Deva, ārstēšanas

ilgums un lietošana kopā ar citām zālēm ir atkarīga no ārstējamā vēža veida. Docetaxel Winthrop lieto

tikai tad, ja neitrofilu skaits (balto asins šūnu veida līmenis asinīs) ir normas robežās (nav zemāks par

1500 šūnām/mm

). Sākot no dienas pirms Docetaxel Winthrop infūzijas, pacientam ir jādod arī

pretiekaisuma zāles, piemēram, deksametazons. Papildu informācija pieejama zāļu aprakstā.

Docetaxel Winthrop darbojas?

Docetaxel Winthrop aktīvā viela docetaksels pieder pretvēža zāļu grupai, kas pazīstamas kā taksāni.

Docetaksels bloķē šūnu spēju noārdīt iekšējo „skeletu”, kas šūnām ļauj dalīties un vairoties. Ja šis

„skelets” saglabājas, šūnas nespēj dalīties un galu galā iet bojā. Docetaksels ietekmē ne tikai audzēja

šūnas, bet, piemēram, arī asins šūnas, un tas var izraisīt blakusparādības.

Kā noritēja Docetaxel Winthrop izpēte?

Docetaxel Winthrop pētījumos bija iekļautas vairāk nekā 4000 krūts dziedzera vēža pacientes, aptuveni

2000 nesīkšūnu plaušu vēža pacienti, 1006 prostatas vēža pacienti, 457 kuņģa adenokarcinomas

pacienti un 897 galvas un kakla vēža pacienti. Vairumā šo pētījumu Docetaxel Winthrop tika

kombinētas ar citām pretvēža zālēm un salīdzinātas ar dažādu zāļu kombinācijām vai tādu pašu

ārstēšanu bez Docetaxel Winthrop. Galvenie iedarbīguma rādītāji bija to pacientu skaits, kuru audzējs

reaģēja uz ārstēšanu, laiks, līdz slimība saasinājās, un pacientu dzīvildze.

Kādas bija Docetaxel Winthrop priekšrocības šajos pētījumos?

Pievienojot Docetaxel Winthrop citām pretvēža zālēm visu piecu vēža veidu terapijā, pieauga to

pacientu skaits, kuru audzējs reaģēja uz ārstēšanu, laiks, līdz slimība saasinājās, un pacientu dzīvildze.

Lietojot atsevišķi, Docetaxel Winthrop krūts dziedzera vēža ārstēšanā bija vismaz tikpat efektīvas un

dažkārt efektīvākas par salīdzinājuma zālēm, un plaušu vēža ārstēšanā tās bija efektīvākas par labāko

atbalsta terapiju (jebkurām zālēm vai paņēmieniem pacientu atbalstam, nevis citām pretvēža zālēm).

Kāds risks pastāv, lietojot Docetaxel Winthrop?

Visbiežāk novērotās Docetaxel Winthrop blakusparādības (vairāk nekā 1 pacientam no 10) ir

neitropēnija (zems neitrofilu līmenis), anēmija (zems sarkano asins šūnu skaits), trombocitopēnija

(zems asins trombocītu skaits), febrilā neitropēnija (ar drudzi saistīta neitropēnija), perifērā sensorā

neiropātija (plaukstu un pēdu nervu bojājumi), perifērā motoriskā neiropātija (nervu bojājumi, kas

apgrūtina kustību koordināciju), disgeizija (garšas sajūtas traucējumi), dispneja (elpas trūkums),

stomatīts (mutes dobuma gļotādas iekaisums), caureja, slikta dūša, vemšana, alopēcija (matu

Docetaxel Winthrop

EMA/29682/2012

2. lappuse no 3

Docetaxel Winthrop

EMA/29682/2012

3. lappuse no 3

izkrišana), ādas reakcijas, nagu bojājumi, mialģija (sāpes muskuļos), ēstgribas zudums, infekcijas,

šķidruma aizture, astēnija (vājums), sāpes un paaugstināta jutība (alerģiskas reakcijas). Šīs

blakusparādības var būt smagākas, kad Docetaxel Winthrop lieto kopā ar citām pretvēža zālēm. Pilns

visu Docetaxel Winthrop izraisīto blakusparādību apraksts ir atrodams zāļu lietošanas instrukcijā.

Docetaxel Winthrop nedrīkst lietot cilvēki ar paaugstinātu jutību (alerģiju) pret docetakselu vai kādu

citu šo zāļu sastāvdaļu. Docetaxel Winthrop nedrīkst lietot pacienti, kam neitrofilu skaits ir zemāks par

1500 šūnām/mm

vai smagi aknu darbības traucējumi.

Kāpēc Docetaxel Winthrop tika apstiprinātas?

CHMP nolēma, ka pacientu ieguvums, lietojot Docetaxel Winthrop, pārsniedz šo zāļu radīto risku, un

ieteica izsniegt šo zāļu reģistrācijas apliecību.

Cita informācija par Docetaxel Winthrop

Eiropas Komisija 2007. gada 20. aprīlī izsniedza Doxetacel Winthrop reģistrācijas apliecību, kas derīga

visā Eiropas Savienībā. Šīs reģistrācijas pamatā bija Taxotere reģistrācijas apliecība, ko izsniedza

1995. gadā („apzināta piekrišana”).

Pilns Docetaxel Winthrop EPAR teksts ir atrodams aģentūras tīmekļa vietnē: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Plašāka informācija par ārstēšanu ar

Docetaxel Winthrop pieejama zāļu lietošanas instrukcijā (kas arī ir daļa no EPAR) vai, sazinoties ar

ārstu vai farmaceitu.

Šo kopsavilkumu pēdējo reizi atjaunināja 03.2012.

Pacienta informācijas brošūra

I PIELIKUMS

ZĀĻU APRAKSTS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Docetaxel Winthrop 20 mg/1 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens ml koncentrāta satur 20 mg docetaksela trihidrāta veidā.

Viens flakons ar 1 ml koncentrāta satur 20 mg docetaksela (

docetaxelum

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Viens flakons koncentrāta satur 0,5 ml bezūdens etilspirta (395 mg).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).

Koncentrāts ir gaiši dzeltens vai brūngandzeltens šķīdums.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Krūts dziedzera vēzis

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu ir indicēts adjuvantai terapijai

pacientēm ar:

operējamu krūts dziedzera vēzi un metastāzēm limfmezglos;

operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos.

Adjuvantu terapiju atļauts veikt tikai tām pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm

limfmezglos, kuras saskaņā ar starptautiski noteiktajiem standartiem attiecībā uz primāro agrīna krūts

dziedzera vēža ārstēšanu ir piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar doksorubicīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai

metastatisku krūts dziedzera vēzi, kuras iepriekš nav saņēmušas citotoksisku terapiju šai slimībai.

Docetaxel Winthrop monoterapijā ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku

krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna

grupas vai alkilējošie līdzekļi.

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar trastuzumabu ir indicēts pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera

vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas metastātiskas slimības

ķīmijterapiju.

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar kapecitabīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai

metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti

antraciklīna grupas līdzekļi.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Docetaxel Winthrop ir indicēts pacientiem ar lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi

pēc neveiksmīgas iepriekš saņemtas ķīmijterapijas.

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pacientiem ar nerezecējamu, lokāli izplatītu

vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri iepriekš nav saņēmuši šīs slimības ķīmijterapiju.

Priekšdziedzera vēzis

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu ir indicēts pacientiem ar

hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi.

Kuņģa adenokarcinoma

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar

metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma daļas

adenokarcinomu, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastatiskas slimības ārstēšanai.

Galvas un kakla vēzis

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts indukcijas terapijai

pacientiem ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Docetakselu drīkst ievadīt tikai specializētās ķīmijterapijas nodaļās, tikai ķīmijterapeita uzraudzībā

(skatīt 6.6. apakšpunktu).

Devas

Krūts dziedzera, nesīkšūnu plaušu, kuņģa un galvas un kakla vēža ārstēšanai, ja vien nav

kontrindikāciju, var izmantot premedikāciju, kas ietver perorālu kortikosteroīda lietošanu, piemēram,

16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divreiz dienā) 3 dienas, uzsākot to 1 dienu pirms

docetaksela ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Priekšdziedzera vēža premedikācijas režīms perorālai deksametazona lietošanai ir 8 mg 12 stundas,

3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas, vienlaicīgi lietojot prednizonu vai prednizolonu

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lai mazinātu hematoloģiskas toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF.

Docetakselu ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā reizi 3 nedēļās.

Krūts dziedzera vēzis

Operējama krūts dziedzera vēža ar un bez metastāzēm limfmezglos adjuvantai terapijai ieteicamā

docetaksela deva ir 75 mg/m

, ko ievada 1 stundu pēc 50 mg/m

doksorubicīna un 500 mg/m

ciklofosfamīda ievadīšanas reizi 3 nedēļās 6 ciklu veidā (TAC shēma) (skatīt arī „Devas korekcija

terapijas laikā”).

Pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi docetaksela ieteicamā deva

monoterapijā ir 100 mg/m

. Pirmās izvēles terapijā docetakselu (75 mg/m

) ievada kombinācijā ar

doksorubicīnu (50 mg/m

Lietojot kombinācijā ar trastuzumabu, ieteicamā docetaksela deva ir 100 mg/m

ik pēc 3 nedēļām;

trastuzumabu ievada reizi nedēļā. Pivotālā pētījumā sākotnējo docetaksela infūziju uzsāka vienu dienu

pēc trastuzumaba pirmās devas ievadīšanas. Turpmākās docetaksela devas ievadīja tūlīt pēc

trastuzumaba infūzijas pabeigšanas, ja iepriekšējās trastuzumaba devas panesamība bija laba.

Informāciju par trastuzumaba devu un lietošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu docetaksela ieteicamā deva ir 75 mg/m

ik pēc trīs nedēļām (kapecitabīnu

lieto divas reizes dienā pa 1250 mg/m

ne vēlāk kā 30 minūtes pēc ēšanas, 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko

nedēļu ilgs pārtraukuma periods). Lai aprēķinātu kapecitabīna devu atbilstoši ķermeņa virsmas

laukumam, skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi, ir ieteicams devu

režīms, kad pēc 75 mg/m

docetaksela ievadīšanas tūlīt ievada 75 mg/m

cisplatīna 30 līdz 60 minūšu

laikā. Terapijai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ārstēšanas ar platīna grupas preparātiem ieteicamā deva

ir 75 mg/m

monoterapijā.

Priekšdziedzera vēzis

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m

. Prednizonu vai prednizolonu 5 mg perorāli 2 reizes dienā

lieto ilgstoši (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Kuņģa adenokarcinoma

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m

, ko ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā, kam seko

75 mg/m

cisplatīna 1 – 3 stundu ilgas infūzijas veidā (abas tikai pirmajā dienā), kam seko 750 mg/m

5-fluoruracila dienā, ko ievada 24 stundu ilgas nepārtrauktas infūzijas veidā 5 dienas ilgi, sākot no

cisplatīna infūzijas beigām. Terapija jāatkārto ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem jāsaņem premedikācija ar

pretvemšanas līdzekļiem un nepieciešamā hidratācija cisplatīna ievadīšanai. Lai mazinātu

hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski jālieto G-KSF (skatīt arī „Devas korekcija terapijas

laikā”).

Galvas un kakla vēzis

Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un jānodrošina atbilstoša hidratācija

(pirms cisplatīna lietošanas un pēc tās). Lai mazinātu hematoloģiskas toksicitātes risku, profilaktiski

var lietot G-KSF. Visi pacienti TAX 323 un TAX 324 pētījumu docetaksela grupās saņēma

profilaktiski antibiotikas.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

Neoperējama progresējoša galvas un kakla plakanšūnu vēža (SCCHN) indukcijas terapijai

ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m

1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc tam cisplatīns

75 mg/m

1 stundu ilgas infūzijas veidā pirmajā dienā, tad 5-fluoruracils ilgstošas infūzijas

veidā pa 750 mg/m

dienā piecas dienas. Šādu shēmu ievada ik pēc 3 nedēļām 4 ciklu veidā. Pēc

ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem staru terapija.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

Pacientu ar lokāli progresējošu (tehniski nerezecējamu, ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas

iespējamību un ar orgāna saglabāšanas mērķi) galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN)

indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m

1 stundu ilgas intravenozas infūzijas

veidā 1. dienā, pēc tam lietojot cisplatīnu 100 mg/m

30 minūšu – 3 stundu ilgas infūzijas veidā

un pēc tam nepārtrauktas infūzijas veidā laikā no 1. līdz 4. dienai ievadot 5-fluoruracilu pa

1000 mg/m

dienā. Šo shēmu lieto ik pēc 3 nedēļām 3 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem

jāsaņem ķīmijterapija un staru terapija.

Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu lasiet atbilstošos zāļu aprakstos.

Devas korekcija terapijas laikā

Vispārēji norādījumi

Docetaksels jāievada, kad neitrofīlo leikocītu skaits ir 1500 šūnas/mm

vai vairāk.

Pacientiem ar febrilu neitropēniju, neitrofīlo leikocītu skaitu mazāku par 500 šūnas/mm

ilgāk par

nedēļu, smagām vai kumulējošām ādas reakcijām, kā arī smagu perifēru neiropātiju docetaksela

terapijas laikā, docetaksela deva jāsamazina no 100 mg/m

līdz 75 mg/m

un/vai no 75 līdz 60 mg/m

Ja, lietojot 60 mg/m

devu, pacientam minētās parādības nepāriet, terapija ir jāpārtrauc.

Krūts dziedzera vēža adjuvanta terapija

Attiecībā uz pacientēm, kuras adjuvantai krūts dziedzera vēža ārstēšanai saņem docetakselu,

doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC shēmu), jāapsver nepieciešamība veikt primāru profilaksi ar

G-KSF. Pacientēm ar febrilu neitropēniju un/vai neitropēnisku infekciju visos nākamajos ciklos

docetaksela deva jāsamazina līdz 60 mg/m² (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pacientēm, kurām rodas

3. vai 4. pakāpes stomatīts, deva jāsamazina līdz 60 mg/m

Kombinācijā ar cisplatīnu

Pacientiem, kuri terapijas sākumā saņēmuši 75 mg/m

docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un kuriem

iepriekšējā terapijas ciklā trombocītu mazākais skaits ir mazāks par 25 000 šūnas/mm

, vai pacientiem

ar febrilu neitropēniju, kā arī pacientiem ar smagām nehematoloģiskām toksicitātes izpausmēm

nākamajos terapijas ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 65 mg/m

. Cisplatīna devas korekcijas

iespējas skatīt atbilstošā zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu

kapecitabīna devas modifikācijas skatīt kapecitabīna zāļu aprakstā;

pacientiem, kuriem pirmo reizi attīstās 2. pakāpes toksicitātes izpausmes, kas saglabājas līdz

nākamajam docetaksela/kapecitabīna terapijas kursam, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0. vai

1. toksicitātes pakāpei un pēc tam ievada 100% devu;

pacientiem, kuriem jebkurā terapijas cikla laikā 2. pakāpes toksicitāte attīstās otrreiz vai pirmo

reizi novēro 3. pakāpes toksicitāti, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0. vai 1. toksicitātes

pakāpei un pēc tam atsāk terapiju ar docetakselu 55 mg/m

jebkuru turpmāku toksicitātes vai jebkuras 4. pakāpes toksicitātes izpausmes gadījumā

docetaksela lietošana ir jāpārtrauc.

Informāciju par trastuzumaba devas pielāgošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu

Ja, neraugoties uz G-KSF lietošanu, rodas febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai neitropēniska

infekcija, docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m

. Ja turpmāk rodas komplicētas neitropēnijas

gadījumi, docetaksela deva jāmazina no 60 līdz 45 mg/m

. 4. pakāpes trombocitopēnijas gadījumā

docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m

. Pacientus nedrīkst atkārtoti ārstēt ar docetakselu

turpmākajos ciklos, līdz neitrofīlo leikocītu skaits atjaunojas līdz vairāk par 1500 šūnām/mm

trombocītu skaits – līdz > 100 000 šūnām/mm

. Ja šī toksicitāte saglabājas, pārtrauciet terapiju (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Ieteicamās devas korekcijas toksicitātes gadījumā pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu

kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (5-FU), ir šādas:

Toksicitāte

Devas korekcija

3. pakāpes caureja

Pirmā reize: maziniet 5-FU devu par 20%.

Otrā reize: tad maziniet docetaksela devu par 20%.

4. pakāpes caureja

Pirmā reize: maziniet docetaksela un 5-FU devas par 20%.

Otrā reize: pārtrauciet terapiju.

3. pakāpes

stomatīts/mukozīts

Pirmā reize: maziniet 5-FU devu par 20%.

Otrā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos

ciklos).

Trešā reize: maziniet docetaksela devu par 20%.

4. pakāpes

stomatīts/mukozīts

Pirmā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos

turpmākajos ciklos).

Otrā reize: maziniet docetaksela devu par 20%.

Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas korekcijām skatīt atbilstošos zāļu aprakstus.

Pivotālos SCCHN pētījumos pacientiem, kuriem radās komplicēta neitropēnija (tostarp ilgstoša

neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), tika ieteikts lietots G-KSF, lai nodrošinātu

profilaktisku aizsardzību (piemēram, 6. – 15. dienā) visos turpmākajos ciklos.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar aknu funkcijas traucējumiem

Ievērojot docetaksela farmakokinētikas datus, kas iegūti, izmantojot monoterapijā 100 mg/m

devas,

pacientiem, kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes

pārsniedz normas augstāko robežu un sārmainās fosfotāzes koncentrācija vairāk nekā 2,5 reizes

pārsniedz normas augstāko robežu, ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m

(skatīt 4.4. un 5.2.

apakšpunktu). Tiem pacientiem, kuriem bilirubīns pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un

ASAT koncentrācija serumā pārsniedz normas augstāko robežu vairāk nekā 3,5 reizes, kā arī

sārmainās fosfotāzes koncentrācija pārsniedz normas augstāko robežu vairāk nekā 6 reizes, devu

samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nedrīkst.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no

pivotāliem klīniskiem pētījumiem tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk

nekā 1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes

pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas robežu; šiem

pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts.

Par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citām indikācijām pacientiem ar aknu darbības

traucējumiem ziņu nav.

Pediatriskā populācija

Docetaxel Winthrop lietošanas drošums un efektivitāte 1 mēnesi līdz 18 gadus veciem bērniem,

ārstējot nazofaringeālu karcinomu, vēl nav noteikta.

Izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu, Docetaxel Winthrop nav

piemērots lietošanai tādu indikāciju kā krūts dziedzera vēzis, nesīkšūnu plaušu vēzis, priekšdziedzera

vēzis, kuņģa karcinoma un galvas un kakla vēzis gadījumā.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, nav speciālu norādījumu par lietošanu gados

vecākiem pacientiem.

Izmantojot kombināciju ar kapecitabīnu, pacientiem vecumā no 60 gadiem, kapecitabīna sākotnējo

devu ieteicams samazināt līdz 75% no parastās (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

Lietošanas veids

Norādījumus par zāļu sagatavošanu un lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti, kuriem jau sākotnēji neitrofīlo leikocītu skaits ir mazāks par 1500 šūnām/mm

Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ja kombinācijā ar docetakselu lieto citas zāles, arī to kontrindikācijas ir spēkā.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārstējot krūts dziedzera un nesīkšūnu plaušu vēzi, ja nav kontrindikāciju, dienu pirms docetaksela

ievadīšanas var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem 3 dienas pa 16 mg

deksametazona dienā (piemēram, 8 mg 2 reizes dienā). Tas var samazināt šķidruma aiztures gadījumu

biežumu un smaguma pakāpi, kā arī paaugstinātas jutības reakciju smagumu. Priekšdziedzera vēža

gadījumā premedikācija ir perorāla deksametazona 8 mg deva 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms

docetaksela infūzijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hematoloģija

Neitropēnija ir visbiežāk novērotā docetaksela izraisītā nevēlamā blakusparādība. Viszemākais

neitrofīlo leikocītu līmenis radās vidēji 7. dienā, tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši spēcīgu

terapiju, tas var iestāties agrāk. Visiem pacientiem, kuri saņem docetakselu, bieži jākontrolē pilna

asinsaina. Terapiju ar docetakselu var atsākt, kad neitrofīlo leikocītu skaits atkal ir 1500 šūnas/mm

vairāk (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja docetaksela terapijas laikā novēro smagu neitropēniju (mazāk kā 500 šūnas/mm

septiņas dienas vai

ilgāk), nākamajos terapijas ciklos ieteicams samazināt devu vai izmantot attiecīgus simptomātiskus

pasākumus atbilstoši ieteikumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (TCF), febrila

neitropēnija un neitropēniska infekcija attīstījās retāk, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF. Ar TCF

ārstētiem pacientiem komplicētas neitropēnijas (febrīla neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un

neitropēniska infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacienti, kas saņem TCF,

rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Ar docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda kombināciju (TAC) ārstētiem pacientiem febrila

neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija tika novērota retāk, ja viņi bija saņēmuši primāru profilaksi

ar G-KSF. Lai pacientēm, kuras krūts dziedzera vēža ārstēšanai saņem adjuvantu terapiju ar TAC,

mazinātu komplicētas neitropēnijas (febrilas neitropēnijas, ilgstošas neitropēnijas vai neitropēniskas

infekcijas) risku, jāapsver nepieciešamība veikt primāru profilaksi ar G-KSF. Pacientes, kuras saņem

TAC, rūpīgi jākontrolē (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta reakcijas

Pacientiem ar neitropēniju, īpaši kuņģa-zarnu trakta komplikāciju attīstības risku, ieteicams ievērot

piesardzību. Lai gan lielākā daļa gadījumu radās docetakselu saturošas shēmas lietošanas pirmā vai

otrā cikla laikā, enterokolīts var attīstīties jebkurā laikā un izraisīt nāvi jau slimības pirmajā dienā.

Pacienti ir rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu nopietnas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes agrīnas izpausmes

(skatīt 4.2.apakšpunktu, 4.4. apakšpunktu “Hematoloģija” un 4.8. apakšpunktu).

Paaugstinātas jutības reakcijas

Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz paaugstinātas jutības reakcijām. Īpaši tas nepieciešams pirmās un

otrās infūzijas laikā. Pēc docetaksela infūzijas sākuma paaugstinātas jutības reakcijas var parādīties

dažu minūšu laikā, tādēļ jābūt iespējai ārstēt hipotensiju un bronhospazmas. Gadījumā, ja

paaugstinātas jutības reakcijas ir vieglas, kā apsārtums vai lokālas ādas reakcijas, pārtraukt terapiju

nav nepieciešams. Tomēr, ja reakcijas ir smagas, kā smaga hipotensija, bronhospazmas vai

ģeneralizēti izsitumi/apsārtums, docetaksela terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša

terapija. Pacientiem, kuriem attīstījušās smagas paaugstinātas jutības reakcijas, docetakselu atkārtoti

lietot nedrīkst. Pacientiem, kuriem iepriekš ir bijusi paaugstinātas jutības reakcija pret paklitakselu,

iespējams risks, ka var attīsties paaugstinātas jutības reakcija pret docetakselu, tai skaitā smagāka

paaugstinātas jutības reakcija. Docetaksela terapijas uzsākšanas laikā šie pacienti ir rūpīgi jānovēro.

Ādas reakcijas

Novērots lokāls ekstremitāšu (delnu un pēdu pamatņu) ādas apsārtums ar tūsku, kam seko ādas

lobīšanās. Aprakstīti arī smagi simptomi, piemēram, izsitumi, kam seko lobīšanās. Rezultātā

docetaksela terapija bija jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Pacienti ar smagu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleirā, izsvīdumu perikardā vai ascītu, rūpīgi

jānovēro.

Elpošanas traucējumi

Ziņots par akūtu respiratorā distresa sindromu, intersticiālu pneimoniju/pneimonītu, intersticiālu

plaušu slimību, plaušu fibrozi un elpošanas mazspēju, kas var būt saistīti ar letālu iznākumu. Ziņots

par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuriem vienlaikus veic staru terapiju.

Ja rodas jauni plaušu simptomi vai esošo paasinājums, pacientus stingri jāuzrauga, nekavējoties

jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Kamēr noskaidro diagnozi, docetaksela terapiju ieteicams pārtraukt.

Agrīni atbalstoši pasākumi var palīdzēt uzlabot stāvokli. Rūpīgi jāvērtē ieguvums no docetaksela

terapijas atsākšanas.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem, kuri monoterapijā saņēma 100 mg/m

docetaksela un kuriem transamināžu (ALAT un/vai

ASAT) koncentrācija serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu un vienlaicīgi

sārmainās fosfotāzes koncentrācija serumā vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu,

smagu nevēlamu blakusparādību, tādu kā sepse, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, kas var būt ar letālu

iznākumu, febrila neitropēnija, infekcijas, trombocitopēnija, stomatīts un astēnija, attīstības risks bija

lielāks. Tādējādi ieteicamā docetaksela deva šiem pacientiem ar paaugstinātiem aknu darbības

rādītājiem ir 75 mg/m

. Aknu darbības rādītāji jānosaka terapijas sākumā un pirms katra terapijas

kursa (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem serumā bilirubīna koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un

ASAT koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes un sārmainās fosfotāzes

koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, docetaksela devu samazināt

neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nedrīkst.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no

pivotāliem klīniskiem pētījumiem tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk

nekā 1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes

pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas robežu; šiem

pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts.

Par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citu indikāciju gadījumā pacientiem ar aknu darbības

traucējumiem ziņu nav.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Nav datu par docetaksela lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.

Nervu sistēma

Attīstoties smagām perifērām neirotoksiskas dabas parādībām, nepieciešams samazināt devu (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Toksiska ietekme uz sirdi

Sirds mazspēja novērota pacientiem, kuri saņem docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, īpaši pēc

antraciklīnu (doksorubicīnu vai epirubicīnu) saturošas ķīmijterapijas. Tā var būt vidēji smaga vai

smaga un ir saistīta ar nāves gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja pacienti ir kandidāti ārstēšanai ar docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, viņiem jāveic sirds

pamatfunkciju novērtēšana. Sirdsdarbība jākontrolē arī turpmākā ārstēšanas laikā (piemēram, reizi

trijos mēnešos), lai palīdzētu atklāt pacientus, kuriem var attīstīties sirdsdarbības traucējumi. Sīkāku

informāciju skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Ziņots, ka pacientiem, kuri ārstēti ar docetakselu kombinācijās, kurās ietilpa doksorubicīns, 5-

fluoruracils un/vai ciklofosfamīds, radās kambaru aritmija, ieskaitot kambaru tahikardiju, dažreiz ar

letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ir ieteicama sirds pamatfunkciju novērtēšana.

Acu bojājumi

Ziņots, ka pacientiem, kas ārstēti ar docetakselu, radās cistoīda makulāra tūska (CMT). Pacientiem ar

redzes traucējumiem nekavējoties jāveic pilnīga oftalmoloģiska pārbaude. Ja tiek diagnosticēta CMT,

ārstēšana ar docetakselu jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Citi norādījumi

Gan vīriešiem, gan sievietēm terapijas laikā un vīriešiem ne mazāk kā 6 mēnešus pēc tās beigām

jālieto kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Jāizvairās no vienlaicīgas docetaksela lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram,

ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicīnu, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru,

sakvinavīru, telitromicīnu un vorikonazolu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Papildus piesardzība, lietojot preparātu krūts dziedzera vēža adjuvantai terapijai

Komplicēta neitropēnija

Pacientēm, kurām rodas komplicēta neitropēnija (ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai

infekcija), jāapsver G-KSF lietošana un devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta reakcijas

Tādi simptomi kā sāpes un jutīgums vēderā, drudzis, caureja ar neitropēniju vai bez tās var būt agrīnas

nozīmīgas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes izpausmes, un tās nekavējoties jāizvērtē un jāārstē.

Sastrēguma sirds mazspēja (SSM)

Jānovēro, vai pacientēm terapijas laikā un novērošanas periodā neattīstās sastrēguma sirds mazspējas

simptomi. Ir novērots, ka pacientēm ar krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos, kuru ārstēšanai tiek

izmantota TAC shēma, pirmajā gadā pēc ārstēšanas SSM risks ir augstāks (skatīt 4.8. un 5.1.

apakšpunktu).

Leikoze

Ar docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC) ārstētiem pacientiem vēlīnas mielodisplāzijas

un mieloleikozes riska dēļ nepieciešama hematoloģiska novērošana.

Pacientes ar 4+ limfmezgliem

Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas (DFS) un kopējo dzīvildzi (OS), kas

novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība

pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta

(skatīt5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Dati par docetaksela lietošanu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu par 70 gadiem

vecākiem pacientiem ir ierobežoti.

Priekšdziedzera vēža pētījumā no 333 pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu,

209 pacienti bija vecumā no 65 gadiem vai vecāki un 68 pacienti bija vecāki par 75 gadiem.

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, attiecīgo izmaiņu nagos gadījumu skaits

bija lielāks nekā 10% pacientiem vecumā no 65 gadiem un vecākiem, salīdzinājumā ar gados

jaunākiem pacientiem. Gadījumu skaits saistībā ar drudzi, caureju, anoreksiju un perifēru tūsku bija

par 10% vai vairāk lielāks pacientiem vecumā no 75 gadiem un vecākiem, salīdzinājumā ar jaunākiem

par 65 gadiem.

No 300 pacientiem kuņģa vēža pētījumā (221 pacienta III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II

fāzes daļā), kas tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu, 74 pacienti bija

65 gadus veci vai vecāki un 4 pacienti bija 75 gadus veci vai vecāki. Smagu nevēlamu blakusparādību

rašanās biežums bija lielāks gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Tādu

blakusparādību kā miegainība, stomatīts, neitropēniska infekcija, rašanās biežums (visām smaguma

pakāpēm) bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiem vecumā no 65 gadiem vai vecākiem, salīdzinot ar

jaunākiem pacientiem.

Gados vecāki pacienti, kas tiek ārstēti ar TCF, rūpīgi jānovēro.

Palīgvielas

Šīs zāles satur 50 tilpuma % bezūdens etilspirta (alkohola), t.i., līdz 395 mg bezūdens etilspirta

flakonā, kas atbilst 10 ml alus vai 4 ml vīna vienā flakonā.

Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma.

Jāņem vērā grūtniecēm vai mātēm, kas baro bērnu ar krūti, bērniem un augsta riska grupām,

piemēram, pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.

Jāņem vērā iespējamā ietekme uz centrālo nervu sistēmu.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Šo zāļu sastāvā esošā etilspirta daudzums var izraisīt citu zāļu iedarbības pārmaiņas.

Pētījumi

in vitro

liecina, ka docetaksela metabolismu sakarā ar iespējamu konkurējošu enzīmu

inhibīciju var ietekmēt vienlaicīgi lietotas vielas, kas inducē, inhibē vai kuru metabolisma procesos

iesaistīts citohroms P450-3A. Šādas vielas ir ciklosporīni, ketokonazols un eritromicīns. Rezultātā,

sakarā ar nozīmīgas mijiedarbības iespēju, vienlaicīgi ārstējot pacientu ar iepriekš minētajām zālēm,

jāievēro piesardzība.

Lietojot kombinācijā ar CYP3A4 inhibitoriem, var palielināties docetaksela blakusparādību risks

pavājināta metabolisma dēļ. Ja nevar izvairīties no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram,

ketokonazola, itrakonazola, klaritromicīna, indinavīra, nefazodona, nelfinavīra, ritonavīra, sakvinavīra,

telitromicīna un vorikonazola) vienlaicīgas lietošanas, nepieciešama stingra klīniska uzraudzība, un

ārstēšanas laikā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru var būt lietderīga docetaksela devas pielāgošana (skatīt

4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā ar septiņiem pacientiem docetaksela lietošana kopā ar

spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu rada nozīmīgu docetaksela klīrensa samazināšanos par 49%.

Docetaksela farmakokinētika prednizona klātbūtnē tika pētīta pacientiem ar metastatisku

priekšdziedzera vēzi. Docetakselu metabolizē CYP3A4, bet prednizons, kā zināms, stimulē CYP3A4.

Tika novērota statistiski nenozīmīga prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku.

Docetaksels lielā mērā saistās ar olbaltumvielām (> 95%). Lai gan

in vivo

iespējamā docetaksela

mijiedarbība ar vienlaicīgi lietotām zālēm nav formāli pētīta,

in vitro

mijiedarbība ar zālēm, kas stipri

saistās ar olbaltumvielām, piemēram, eritromicīnu, difenhidramīnu, propranololu, propafenonu,

fenitoīnu, salicilātu, sulfametoksazolu un nātrija valproātu, neietekmēja docetaksela saistīšanos ar

olbaltumvielām. Bez tam deksametazons neietekmēja docetaksela saistīšanos ar olbaltumvielām.

Docetaksels neietekmēja digitoksīna saistīšanos.

Docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda vienlaicīga lietošana neietekmēja to farmakokinētiku.

Ierobežoti dati no viena nekontrolēta pētījuma liecināja par docetaksela un karboplatīna mijiedarbību.

Kombinējot ar docetakselu, karboplatīna klīrenss bija par apmēram 50% lielāks par iepriekš

karboplatīna monoterapijas gadījumā novēroto.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Datu par docetaksela lietošanu grūtniecēm nav. Docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks trušiem

un žurkām, tas samazina žurku fertilitāti. Līdzīgi kā citu citotoksisku zāļu gadījumā, nozīmējot

docetakselu grūtniecēm, tas var kaitēt auglim. Tādēļ docetakselu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja

vien tas nav absolūti nepieciešams.

Sievietēm reproduktīvā vecumā, kas saņem docetakselu, jāiesaka izvairīties no grūtniecības un, ja tas

noticis, nekavējoties informēt ārstējošo ārstu.

Barošana ar krūti

Docetaksels ir lipofīla viela, taču nav zināms, vai tas izdalās cilvēkam mātes pienā. Tāpēc iespējamo

blakusparādību dēļ ar krūti barotiem zīdaiņiem, docetaksela terapijas laikā bērna barošana ar krūti

jāpārtrauc.

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Terapijas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Fertilitāte

Neklīniskos pētījumos docetakselam bijusi genotoksiska ietekme un tas var ietekmēt vīrieša auglību

(skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ vīriešiem, ko ārstē ar docetakselu, ieteicams neradīt bērnu ārstēšanas

laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās un pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanu.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Šo zāļu sastāvā esošā etilspirta daudzums un zāļu izraisītas blakusparādības var ietekmēt pacientu

spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Tādēļ

pacienti ir jābrīdina par etilspirta un šo zāļu izraisītu blakusparādību potenciālo ietekmi uz spēju vadīt

transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, un jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot

mehānismus, ja viņiem terapijas laikā rodas šādas blakusparādības.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums visām indikācijām

Nevēlamās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji ir saistītas ar docetaksela lietošanu, ir

novērotas:

1312 un 121 pacientiem, kuri saņēma attiecīgi 100 mg/m

un 75 mg/m

docetaksela

monoterapijā;

258 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu;

406 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu;

92 pacientiem, kuri ārstēti ar docetaksela un trastuzumaba kombināciju;

255 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu;

332 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu

(novērotas klīniski svarīgas ar terapiju saistītas blakusparādības);

1276 pacientiem (attiecīgi 744 un 532 TAX 316 un GEICAM 9805), kuri saņēma docetakselu

kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu

saistītas blakusparādības).

300 pacientiem ar kuņģa adenokarcinomu (221 pacientam III fāzes pētījuma daļā un

79 pacientiem II fāzes daļā), kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu

(novērotas klīniski svarīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības).

174 un 251 pacientiem ar galvas un kakla vēzi, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar

cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas terapijas izraisītas nevēlamās

blakusparādības).

Šīs reakcijas ir aprakstītas, izmantojot NCI (Nacionālais vēža institūts) vispārējos toksicitātes kritērijus

(3. pakāpe = G3, 3. līdz 4. pakāpe = G3/4, 4. pakāpe = G4), COSTART un MedDRA terminoloģiju.

Parādību biežums ir definēts sekojoši: ļoti bieži (

1/10), bieži (

1/100 līdz < 1/10), retāk (

1/1 000

līdz < 1/100), reti (

1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc

pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma

secībā.

Biežāk ziņotās docetaksela monoterapijas nevēlamās blakusparādības ir: neitropēnija (kas bija

atgriezeniska un nekumulējoša; vidējais dienu skaits līdz zemākajam neitrofīlo leikocītu līmenim bija

7 dienas, un smagas neitropēnijas (mazāk par 500 šūnām/mm

) vidējais ilgums bija 7 dienas), anēmija,

matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, stomatīts, caureja un astēnija. Docetaksela nevēlamo

blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapeitiskiem

līdzekļiem.

Lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu norādītas blakusparādības (visas pakāpes), par kurām ziņots

vairāk nekā 10% gadījumu. Trastuzumaba kombinācijas grupā, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju,

bija palielināta nozīmīgu nevēlamu blakusparādību (40%, salīdzinot ar 31%) un 4. pakāpes nevēlamu

blakusparādību (34%, salīdzinot ar 23%) sastopamība.

Lietošanai kombinācijā ar kapecitabīnu norādītas biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās

blakusparādības (5% vai vairāk), par kurām ziņots 3. fāzes pētījumā krūts dziedzera vēža pacientēm,

kurām bijusi neveiksmīga ārstēšana ar antraciklīnu (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

Lietojot docetakselu, turpmāk minētās blakusparādības novērotas bieži.

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstinātas jutības reakcijas parasti sākas dažu minūšu laikā pēc docetaksela infūzijas sākuma, un to

smaguma pakāpe parasti ir viegla vai vidēja. Visbiežāk aprakstītie simptomi ir pietvīkums, izsitumi ar

niezi vai bez tās, spiedoša sajūta krūšu kurvī, sāpes mugurā, elpas trūkums, drudzis vai drebuļi.

Smagas reakcijas noritēja ar hipotensiju un/vai bronhu spazmām vai vispārējiem

izsitumiem/apsārtumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nervu sistēmas traucējumi

Attīstoties smagām perifēras neirotoksicitātes izpausmēm, devu nepieciešams samazināt (skatīt 4.2. un

4.4. apakšpunktu). Vieglu vai vidēji smagu neirosensoru simptomu izpausmes raksturojas ar

parestēziju, dizestēziju vai sāpēm, tostarp dedzinošu sajūtu. Neiromotorās izpausmes galvenokārt

raksturojas ar vājumu.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Novērotas pārejošas ādas reakcijas, parasti tās bijušas vieglas vai vidēji smagas. Reakcijas

raksturojamas ar izsitumiem, tostarp lokalizētiem izsitumiem, galvenokārt uz pēdām un plaukstām

(tostarp smags plaukstu un pēdu sindroms), bet arī uz rokām, sejas un krūtīm. Izsitumi bieži saistīti ar

niezi. Izsitumi parasti radās nedēļu pēc docetaksela infūzijas. Retāk aprakstīti arī smagi simptomi, kā

izsitumi, kam seko ādas lobīšanās. Atsevišķos gadījumos rezultātā docetaksela terapiju ir bijis

jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Smagi nagu bojājumi raksturojas ar hipo- vai

hiperpigmentāciju un dažkārt – ar sāpēm un oniholīzi.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Reakcijas infūzijas vietā parasti ir vieglas un izpaužas kā hiperpigmentācija, iekaisums, ādas

apsārtums vai sausums, kā arī flebīts, ekstravazācija vai vēnas tūska.

Šķidruma aizture ietver šādus gadījumus: perifēra tūska un, retāk, izsvīdums pleirā, izsvīdums

perikardā, ascīts un ķermeņa masas palielināšanās. Perifēra tūska parasti sākas apakšējās ekstremitātēs

un var kļūt vispārēja ar ķermeņa masas palielināšanos par 3 kg vai vairāk. Šķidruma aiztures gadījumu

biežums un smaguma pakāpe kumulē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Winthrop 100 mg/m

monoterapijā krūts

vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas

blakusparādības

Retākas

blakusparādības

Infekcijas un

infestācijas

Infekcijas (G3/4: 5,7%;

tostarp sepse un

pneimonija, letāla 1,7%

gadījumu)

Ar G4 neitropēniju

saistīta infekcija (G3/4:

4,6%)

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Neitropēnija (G4:

76,4%);

Anēmija (G3/4: 8,9%);

Febrila neitropēnija

Trombocitopēnija (G4:

0,2%)

Imūnās sistēmas

traucējumi

Paaugstināta jutība

(G3/4: 5,3%)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas

blakusparādības

Retākas

blakusparādības

Nervu sistēmas

traucējumi

Perifēra sensora

neiropātija (G3: 4,1%);

Perifēra motora

neiropātija (G3/4: 4%);

Garšas sajūtas izmaiņas

(smagas: 0,07%)

Sirds funkcijas

traucējumi

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Hipotensija;

Hipertensija;

Hemorāģija

Elpošanas sistēmas

traucējumi, krūšu

kurvja un videnes

slimības

Aizdusa (smaga: 2,7%)

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Stomatīts (G3/4:

5,3%);

Caureja (G3/4: 4%);

Slikta dūša (G3/4: 4%);

Vemšana (G3/4: 3%)

Aizcietējums (smags:

0,2%);

Sāpes vēderā (smagas:

1%);

Kuņģa-zarnu trakta

asiņošana (smaga:

0,3%)

Ezofagīts (smags:

0,4%)

Ādas un zemādas audu

bojājumi

Alopēcija;

Ādas reakcijas (G3/4:

5,9%);

Nagu bojājumi (smagi:

2,6%)

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas

bojājumi

Mialģija (smaga: 1,4%)

Artralģija

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas

vietā

Šķidruma aizture

(smaga: 6,5%)

Astēnija (smaga:

11,2%);

Sāpes

Reakcija infūzijas

vietā;

Nekardiālas izcelsmes

sāpes krūšu kurvī

(smagas: 0,4%)

Izmeklējumi

G3/4 paaugstināts

bilirubīna līmenis

asinīs (< 5%);

G3/4 paaugstināts

sārmainās fosfotāzes

līmenis asinīs (< 4%);

G3/4 paaugstināts

ASAT līmenis (< 3%);

G3/4 paaugstināts

ALAT līmenis (< 2%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Winthrop 100 mg/m

monoterapijā

krūts vēža ārstēšanai

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Reti: asiņošanas gadījumi, kas saistīti ar 3./4. pakāpes trombocitopēniju.

Nervu sistēmas traucējumi

Dati par parādību atgriezeniskumu pieejami par 35,3% pacientu, kuriem neirotoksiskas dabas

simptomi attīstījās pēc monoterapijas ar docetakselu 100 mg/m

. Parādības spontāni izzuda 3 mēnešu

laikā.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti: pētījuma beigās viens neatgriezeniskas alopēcijas gadījums. 73% ādas reakciju bija

atgriezeniskas 21 dienas laikā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Vidējā kumulatīvā deva līdz terapijas beigām pārsniedza 1 000 mg/m

un vidējais laiks līdz šķidruma

aiztures izzušanai bija 16,4 nedēļas (robežās no 0 līdz 42 nedēļām). Vidēja un smaga šķidruma aizture

pacientiem (vidējā kumulatīvā deva: 818,9 mg/m

), kas saņēmuši premedikāciju, salīdzinot ar

pacientiem, kuri nav saņēmuši premedikāciju (vidējā kumulatīvā deva: 489,7 mg/m

), attīstās vēlāk.

Tomēr dažiem pacientiem parādība ir novērota agrīnā terapijas stadijā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Winthrop 75 mg/m

monoterapijā

nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (G3/4: 5%)

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Neitropēnija (G4: 54,2%);

Anēmija (G3/4: 10,8%);

Trombocitopēnija (G4: 1,7%)

Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība (ne smaga)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija

(G3/4: 0,8%)

Perifēra motora neiropātija

(G3/4: 2,5%)

Sirds funkcijas traucējumi

Aritmija (ne smaga)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 3,3%);

Stomatīts (G3/4: 1,7%);

Vemšana (G3/4: 0,8%);

Caureja (G3/4: 1,7%)

Aizcietējums

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija;

Ādas reakcijas (G3/4: 0,8%)

Nagu bojājumi (smagi: 0,8%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Mialģija

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija (smaga: 12,4%);

Šķidruma aizture (smaga:

0,8%);

Sāpes

Izmeklējumi

G3/4 Bilirubīna līmeņa

paaugstināšanās asinīs (< 2%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Winthrop 75 mg/m

kombinācijā ar

doksorubicīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas

blakusparādības

Retākas

blakusparādības

Infekcijas un

infestācijas

Infekcija (G3/4: 7,8%)

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Neitropēnija (G4:

91,7%);

Anēmija (G3/4: 9,4%);

Febrila neitropēnija;

Trombocitopēnija (G4:

0,8%)

Imūnās sistēmas

traucējumi

Paaugstināta jutība

(G3/4: 1,2%)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija

Nervu sistēmas

traucējumi

Perifēra sensora

neiropātija (G3/4:

0,4%)

Perifēra motora

neiropātija (G3/4:

0,4%)

Sirds funkcijas

traucējumi

Sirds mazspēja;

Aritmija (ne smaga)

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Hipotensija

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 5%);

Stomatīts (G3/4:

7,8%); Caureja (G3/4:

6,2%);

Vemšana (G3/4: 5%);

Aizcietējums

Ādas un zemādas audu

bojājumi

Alopēcija;

Nagu bojājumi (smagi:

0,4%);

Ādas reakcijas (ne

smagas)

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas

bojājumi

Mialģija

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas

vietā

Astēnija (smaga:

8,1%);

Šķidruma aizture

(smaga: 1,2%);

Sāpes

Reakcija infūzijas vietā

Izmeklējumi

G3/4 Bilirubīna līmeņa

paaugstināšanās asinīs

(< 2,5%);

G3/4 Sārmainās

fosfotāzes līmeņa

paaugstināšanās asinīs

(< 2,5%)

G3/4 ASAT līmeņa

paaugstināšanās

(< 1%);

G3/4 ALAT līmeņa

paaugstināšanās (< 1%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Winthrop 75 mg/m

kombinācijā ar

cisplatīnu nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas

blakusparādības

Retākas

blakusparādības

Infekcijas un

infestācijas

Infekcija (G3/4: 5,7%)

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Neitropēnija (G4:

51,5%);

Anēmija (G3/4: 6,9%);

Trombocitopēnija (G4:

0,5%)

Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas

traucējumi

Paaugstināta jutība

(G3/4: 2,5%)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija

Nervu sistēmas

traucējumi

Perifēra sensora

neiropātija (G3/4:

3,7%);

Perifēra motora

neiropātija (G3/4: 2%)

Sirds funkcijas

traucējumi

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Hipotensija (G3/4:

0,7%)

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Slikta dūša (G3/4:

9,6%);

Vemšana (G3/4: 7,6%);

Caureja (G3/4: 6,4%);

Stomatīts (G3/4: 2%)

Aizcietējums

Ādas un zemādas audu

bojājumi

Alopēcija;

Nagu bojājumi (smagi:

0,7%);

Ādas reakcijas (G3/4:

0,2%)

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas

bojājumi

Mialģija (smaga: 0,5%)

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas

vietā

Astēnija (smaga:

9,9%);

Šķidruma aizture

(smaga: 0,7%);

Drudzis (G3/4: 1,2%)

Reakcija infūzijas

vietā;

Sāpes

Izmeklējumi

G3/4 Bilirubīna līmeņa

paaugstināšanās asinīs

(< 2,1%);

G3/4 ALAT līmeņa

paaugstināšanās

(< 1,3%)

G3/4 ASAT līmeņa

paaugstināšanās

(< 0,5%);

G3/4 Sārmainās

fosfotāzes līmeņa

paaugstināšanās asinīs

(< 0,3%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Winthrop 100 mg/m

kombinācijā ar

trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Neitropēnija (G4: 32%);

Febrila neitropēnija (tostarp ar

drudzi un antibiotiku lietošanu

saistāma neitropēnija) vai

neitropēniska sepse

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Parestēzija, galvassāpes, garšas

sajūtas izmaiņas, samazināta

jutība

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana,

konjunktivīts

Sirds funkcijas traucējumi

Sirds mazspēja

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Limfātiskā tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi,

krūšu kurvja un videnes

slimības

Deguna asiņošana, sāpes rīklē

un balsenē, nazofaringīts,

aizdusa, klepus, iesnas

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša, caureja, vemšana,

aizcietējums, stomatīts,

dispepsija, sāpes vēderā

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija, eritēma, izsitumi,

nagu bojājumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Mialģija, artralģija, sāpes

ekstremitātēs, kaulu sāpes, sāpes

mugurā

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija, perifēra tūska,

paaugstināta temperatūra,

nogurums, gļotādas iekaisums,

sāpes, gripai līdzīga saslimšana,

sāpes krūtīs, drebuļi

Letarģija

Izmeklējumi

Palielināta ķermeņa masa

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Winthrop 100 mg/m

kombinācijā ar

trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

Asinis un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: pacientiem, kuri saņēma trastuzumabu un docetakselu, salīdzinot ar docetaksela

monoterapiju, bija palielināta hematoloģiskā toksicitāte (32% 3./4. pakāpes neitropēnija, salīdzinot ar

22%, izmantojot NCI-CTC kritērijus). Jāņem vērā, ka šie skaitļi, iespējams, ir pārāk mazi, jo zināms,

ka docetaksels monoterapijā, lietojot pa 100 mg/m

, izraisa neitropēniju 97% pacientu, 76% pacientu

4. pakāpes neitropēniju, vērtējot pēc asins analīzes maksimālo izmaiņu brīdī. Pacientiem, kuri tika

ārstēti ar Herceptin un docetakselu, arī bija palielināta febrilas neitropēnijas/neitropēniskas sepses

sastopamība (23%, salīdzinot ar 17% ar docetaksela monoterapiju ārstētiem pacientiem).

Sirds funkcijas traucējumi

Par simptomātisku sirds mazspēju ziņots 2,2% pacientu, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar

trastuzumabu, salīdzinot ar 0% pacientu, kuriem lietoja tikai docetakselu. Docetaksela un

trastuzumaba kombinācijas grupā 64% pacientu iepriekš bija saņēmuši antraciklīna preparātu

adjuvantas terapijas veidā, salīdzinot ar 55% docetaksela monoterapijas grupā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Winthrop 75 mg/m

kombinācijā ar

kapecitabīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Mutes dobuma kandidoze

(G3/4: < 1%)

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Neitropēnija (G4: 63%);

Anēmija (G3/4: 10%);

Trombocitopēnija (G4: 3%)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija (G3/4: 1%);

Samazināta ēstgriba

Dehidratācija (G3/4: 2%)

Nervu sistēmas traucējumi

Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4:

< 1%);

Parestēzija (G3/4: < 1%)

Reibonis;

Galvassāpes (G3/4: < 1%);

Perifēra neiropātija

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana

Elpošanas sistēmas traucējumi,

krūšu kurvja un videnes

slimības

Sāpes rīklē un balsenē (G3/4:

Aizdusa (G3/4: 1%);

Klepus (G3/4: < 1%);

Deguna asiņošana (G3/4: < 1%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Stomatīts (G3/4: 18%);

Caureja (G3/4: 14%);

Slikta dūša (G3/4: 6%);

Vemšana (G3/4: 4%);

Aizcietējums (G3/4: 1%);

Sāpes vēderā (G3/4: 2%);

Dispepsija

Sāpes vēdera augšējā daļā;

Sausa mute

Ādas un zemādas audu bojājumi

Plaukstu un pēdu sindroms

(G3/4: 24%);

Alopēcija (G3/4: 6%);

Nagu bojājumi (G3/4: 2%)

Dermatīts;

Eritematozi izsitumi

(G3/4< 1%);

Nagu krāsas izmaiņas;

Oniholīze (G3/4: 1%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Mialģija (G3/4: 2%);

Artralģija (G3/4: 1%)

Sāpes ekstremitātēs (G3/4:

< 1%);

Sāpes mugurā (G3/4: 1%)

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija (G3/4: 3%);

Paaugstināta temperatūra (G3/4:

1%);

Nogurums/vājums (G3/4: 5%);

Perifēra tūska (G3/4: 1%)

Letarģija;

Sāpes

Izmeklējumi

Ķermeņa masas samazināšanās;

G3/4 Bilirubīna līmeņa

paaugstināšanās asinīs (9%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Winthrop 75 mg/m

kombinācijā ar

prednizonu vai prednizolonu priekšdziedzera vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 3,3%)

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Neitropēnija (G4: 32%);

Anēmija (G3/4: 4,9%);

Trombocitopēnija (G4: 0,6%);

Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība (G3/4:

0,6%)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija (G3/4: 0,6%)

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija

(G3/4: 1,2%);

Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4:

Perifēra motora neiropātija

(G3/4: 0%)

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana (G3/4:

0,6%)

Sirds funkcijas traucējumi

Sirds kreisā kambara darbības

pavājināšanās (G3/4: 0,3%)

Elpošanas sistēmas traucējumi,

krūšu kurvja un videnes

slimības

Deguna asiņošana (G3/4: 0%);

Aizdusa (G3/4: 0,6%);

Klepus (G3/4: 0%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 2,4%);

Caureja (G3/4: 1,7%);

Stomatīts/faringīts (G3/4:

0,0%);

Vemšana (G3/4: 1,2%)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija;

Nagu bojājumi (ne smagi)

Eksfoliatīvi izsitumi (G3/4:

0,3%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Artralģija (G3/4: 0,3%);

Mialģija (G3/4: 0,3%)

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Nogurums (G3/4: 3,9%);

Šķidruma aizture (smaga: 0,6%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar Docetaxel

Winthrop 75 mg/m

kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm

limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas

blakusparādības

Retākas

blakusparādības

Infekcijas un

infestācijas

Infekcijas (G3/4:

2,4%);

Neitropēniskas

infekcijas (G3/4: 2,6%)

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Anēmija (G3/4: 3%);

Neitropēnija (G3/4:

59,2%);

Trombocitopēnija

(G3/4: 1,6%);

Febrila neitropēnija

(G3/4:

Imūnās sistēmas

traucējumi

Paaugstināta jutība

(G3/4: 0,6%)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija (G3/4:

1,5%)

Nervu sistēmas

traucējumi

Garšas sajūtas

traucējumi (G3/4:

0,6%);

perifēra sensora

neiropātija (G3/4:

<0,1%)

Perifēra motora

neiropātija (G3/4: 0%)

Ģībonis (G3/4: 0%);

neirotoksicitāte (G3/4:

0%);

miegainība (G3/4: 0%)

Acu bojājumi

Konjunktivīts (G3/4:

<0,1%)

Pastiprināta asarošana

(G3/4: <0,1%)

Sirds funkcijas

traucējumi

Aritmija (G3/4: 0,2%)

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Karstuma viļņi (G3/4:

0,5%)

Hipotensija (G3/4:

0%);

Flebīts (G3/4: 0%)

Limfātiskā tūska (G3/4:

Elpošanas sistēmas

traucējumi, krūšu

kurvja un videnes

slimības

Klepus (G3/4: 0%)

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Slikta dūša (G3/4:

5,0%); stomatīts (G3/4:

6,0%);

Vemšana (G3/4: 4,2%);

Caureja (G3/4: 3,4%);

Aizcietējums (G3/4:

0,5%)

Sāpes vēderā (G3/4:

0,4%)

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas

blakusparādības

Retākas

blakusparādības

Ādas un zemādas audu

bojājumi

Alopēcija (paliekoša:

<3%);

Ādas bojājumi (G3/4:

0,6%);

Nagu bojājumi (G3/4:

0,4%)

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas

bojājumi

Mialģija (G3/4: 0,7%);

Artralģija (G3/4: 0,2%)

Reproduktīvās sistēmas

traucējumi un krūts

slimības

Amenoreja (G3/4:

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas

vietā

Astēnija (G3/4:

10,0%);

Drudzis (G3/4:

Perifēra tūska (G3/4:

0,2%)

Izmeklējumi

Ķermeņa masas

palielināšanās (G3/4:

0%);

Ķermeņa masas

samazināšanās (G3/4:

0,2%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar Docetaxel

Winthrop 75 mg/m

kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm

limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

Nervu sistēmas traucējumi

TAX316 pētījumā perifēra sensora neiropātija terapijas periodā sākās un novērošanas periodā

turpinājās 84 pacientēm (11,3%) TAC grupā un 15 pacientēm (2%) FAC grupā. Novērošanas perioda

beigās (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) konstatēja, ka perifēra sensora neiropātija bija

saglabājusies 10 pacientēm (1,3%) TAC grupā un 2 pacientēm (0,3%) FAC grupā.

GEICAM9085 pētījumā perifēra sensora neiropātija, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā

turpinājās 10 pacientēm (1,9%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda

beigās (mediānais novērošanas ilgums10 gadi un 5 mēneši) konstatēja, ka perifēra sensora neiropātija

bija saglabājusies 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.

Sirds funkcijas traucējumi

TAX316 pētījumā 26 pacientēm (3,5%) TAC grupā un 17 pacientēm (2,3%) FAC grupā bija

sastrēguma sirds mazspēja. Abās grupās visām pacientēm (izņemot vienu) SSM tika diagnosticēta

vairāk nekā 30 dienas pēc ārstēšanas perioda. Sirds mazspējas dēļ mira divas pacientes TAC grupā un

četras pacientes FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 3 pacientēm (0,6%) FAC grupā

novērošanas periodā attīstījās sastrēguma sirds mazspēja. Novērošanas perioda beigās (faktiskais

mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) nevienai no pacientēm TAC grupā nebija SSM un

1 paciente TAC grupā mira dilatācijas kardiomiopātijas dēļ, bet SSM turpinājās 1 pacientei (0,2%)

FAC grupā.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Pētījumā TAX316 aprakstīts, ka alopēcija, kas radās pēc ķīmijterapijas beigām, novērošanas periodā

saglabājās 687 no 744 pacientēm TAC grupā (92,3%) un 645 no 736 pacientēm FAC grupā (87,6%).

Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) tika novērots, ka

alopēcija turpinājās 29 pacientēm (3,9%) TAC grupā un 16 pacientēm (2,2%) FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā novēroja, ka alopēcija, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās

novērošanas periodā, bija saglabājusies 49 pacientēm (9,2%) TAC grupā un 35 pacientēm (6,7%) FAC

grupā. Ar pētījuma zāļu lietošanu saistīta alopēcija novērošanas periodā sākās vai paasinājās 42

pacientēm (7,9%) TAC grupā un 30 pacientēm (5,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās

(mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) konstatēja, ka alopēcija bija saglabājusies 3

pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Pētījumā TAX316 amenoreju, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc

ķīmijterapijas beigām, aprakstīja 202 pacientēm no 744 pacientēm (27,2%) TAC grupā un

125 pacientēm (17,0%) no 736 pacientēm FAC grupā. Amenoreja novērošanas perioda beigās

(mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) bija saglabājusies 121 pacientei (16,3%) no 744 pacientēm

TAC grupā un 86 pacientēm (11,7%) FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā amenoreja, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas

periodā, saglabājās 18 pacientēm (3,4%) TAC grupā un 5 pacientēm (1,0%) FAC grupā. Novērošanas

perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) amenoreja bija saglabājusies 7

pacientēm (1,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Pētījumā TAX316 perifēru tūsku, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā

pēc ķīmijterapijas beigām, novēroja 119 no 774 TAC grupas pacientēm (16,0%) un 23 no 736 FAC

grupas pacientēm (3,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8

gadi) perifēra tūska bija saglabājusies 19 TAC grupas pacientēm (2,6%) un 4 FAC grupas pacientēm

(0,5%).

Pētījumā TAX316 limfātisku tūsku, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas

periodā pēc ķīmijterapijas beigām, aprakstīja 11 no 744 TAC grupas pacientēm (1,5%) un 1 no 736

FAC grupas pacientēm (0,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums

8 gadi) limfātiska tūska bija saglabājusies 6 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 1 FAC grupas pacientei

(0,1%).

Pētījumā TAX316 astēnija, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc

ķīmjterapijas, tika aprakstīta 236 no 744 pacientēm (31,7%) TAC grupā un 180 no 736 pacientēm

(24,5%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi)

konstatēja, ka astēnija bija saglabājusies 29 TAC grupas pacientēm (3,9%) un 16 FAC grupas

pacientēm (2,2%).

Pētījumā GEICAM 9805 tika novērots, ka perifēra tūska, kas sākās terapijas periodā, novērošanas

periodā turpinājās 4 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%). Novērošanas

perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) perifēras tūskas nebija nevienai

(0%) TAC grupas pacientei un tā turpinājās 1 FAC grupas pacientei (0,2%). Limfātiska tūska, kas

sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 5 TAC grupas pacientēm (0,9%) un 2 FAC

grupas pacientēm (0,4%). Novērošanas perioda beigās limfātiska tūska bija saglabājusies 4 TAC

grupas pacientēm (0,8%) un 1 FAC grupas pacientei (0,2%). Astēnija, kas sākās terapijas periodā un

turpinājās novērošanas periodā, bija saglabājusies 12 pacientēm (2,3%) TAC grupā un 4 pacientēm

(0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās konstatēja, ka astēnija bija saglabājusies 2 TAC

grupas pacientēm (0,4%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%).

Akūta leikoze/mielodisplastiskais sindroms

Pētījumā TAX316 pēc 10 gadus ilga novērošanas perioda akūta leikoze tika aprakstīta 43 no

744 TAC grupas pacientēm (0,4%) un 1 no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). Viena TAC grupas

paciente (0,1%) un 1 FAC grupas paciente (0,1%) nomira AML dēļ novērošanas perioda laikā

(mediānais novērošanas ilgums 8 gadi

)

. Mielodisplastiskais sindroms tika aprakstīts divām no

744 TAC grupas pacientēm (0,3%) un vienai no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%).

Pētījuma GEICAM 9805 laikā pēc 10 gadus ilgas novērošanas akūta leikoze bija vienai (0,2%) no

532 pacientēm TAC grupā. FAC grupā pacientēm šādu gadījumu nebija. Mielodisplastiskais sindroms

nevienai pacientei nevienā grupā diagnosticēts netika.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas

Turpmāk tabulā redzams, ka pēc tam, kad pētījuma GEICAM laikā TAC grupā primārā profilakse ar

G-KSF kļuva obligāta, starp to saņēmušajām pacientēm samazinājās 4. smaguma pakāpes

neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēnisku infekciju sastopamība.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas ar TAC ārstētajiem pacientēm, kuras ir vai nav saņēmušas

primāru profilaksi ar G-KSF (GEICAM 9805)

Bez primāras profilakses

ar G-KSF (n = 111)

n (%)

Pēc primāras profilakses ar

G-KSF

(n = 421)

n (%)

Neitropēnija (4. pakāpe)

104 (93,7)

135 (32,1)

Febrila neitropēnija

28 (25,2)

23 (5,5)

Neitropēniska infekcija

14 (12,6)

21 (5,0)

Neitropēniska infekcija (3. –

4. pakāpe)

2 (1,8)

5 (1,2)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Winthrop 75 mg/m

kombinācijā ar

cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

MedDRA orgānu sistēmu

klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Neitropēniska infekcija;

Infekcija (G3/4: 11,7%)

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Anēmija (G3/4: 20,9%);

Neitropēnija (G4: 83,2%);

Trombocitopēnija (G4: 8,8%);

Febrila neitropēnija.

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība (G3/4:

1,7%)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija (G3/4: 11,7%)

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija

(G3/4: 8,7%)

Reibonis (G3/4: 2,3%);

Perifēra motora neiropātija

(G3/4: 1,3%)

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana (G3/4:

Ausu un labirinta bojājumi

Dzirdes traucējumi (G3/4: 0%)

Sirds funkcijas traucējumi

Aritmija (G3/4: 1,0%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja (G3/4: 19,7%);

Slikta dūša (G3/4: 16%);

Stomatīts (G3/4: 23,7%);

Vemšana (G3/4: 14,3%)

Aizcietējums (G3/4: 1,0%);

Sāpes kuņģa-zarnu traktā (G3/4:

1,0%);

Ezofagīts/rīšanas

traucējumi/sāpes rīšanas laikā

(G3/4: 0,7%)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija (G3/4: 4,0%)

Niezoši izsitumi (G3/4: 0,7%);

Nagu bojājumi (G3/4: 0,7%);

Ādas lobīšanās (G3/4: 0%)

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Letarģija (G3/4: 19,0%);

Drudzis (G3/4: 2,3%);

Šķidruma aizture

(smaga/dzīvību apdraudoša:

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Winthrop 75 mg/m

kombinācijā ar

cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 17,2% un 13,5% pacientu, neatkarīgi no

G-KSF lietošanas. G-KSF tika lietots sekundārai profilaksei 19,3% pacientu (10,7% no cikliem).

Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 12,1% un 3,4% pacientu, ja pacienti

profilaktiski saņēma G-KSF, un 15,6% un 12,9% pacientu bez profilaktiskas G-KSF lietošanas (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Winthrop 75 mg/m² kombinācijā ar

cisplatīnu un 5-fluoruracilu galvas un kakla vēža gadījumā

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas

blakusparādības

Retākas

blakusparādības

Infekcijas un

infestācijas

Infekcija (G3/4:6,3%);

Neitropēniska infekcija

Labdabīgi, ļaundabīgi

un neprecizēti audzēji

(ieskaitot cistas un

polipus)

Vēža izraisītas sāpes

(G3/4: 0,6%)

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Neitropēnija (G3/4:

76,3%)

Anēmija (G3/4: 9,2%)

Trombocitopēnija

(G3/4 :5,2%)

Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas

traucējumi

Paaugstināta jutība (ne

smaga)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija (G3/4:

0,6%)

Nervu sistēmas

traucējumi

Garšas sajūtas

izmaiņas/ožas

traucējumi

Perifēra sensora

neiropātija (G3/4: 0,6%)

Reibonis

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana;

Konjunktivīts

Ausu un labirinta

bojājumi

Dzirdes traucējumi

Sirds funkcijas

traucējumi

Miokarda išēmija

(G3/4:1,7%)

Aritmija (G3/4Aritmija (G3/4:0,6%)

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Venozās asinsrites

traucējumi (G3/4: 0,6%)

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Slikta dūša (G3/4:

0,6%);

Stomatīts (G3/4: 4,0%);

Caureja (G3/4: 2,9%);

Vemšana (G3/4: 0,6%)

Aizcietējums;

Ezofagīts/ rīšanas

traucējumi/sāpes rīšanas

laikā (G3/4: 0,6%);

Sāpes vēderā;

Dispepsija;

Kuņģa-zarnu trakta

asiņošana (G3/4: 0,6%)

Ādas un zemādas audu

bojājumi

Alopēcija (G3/4:

10,9%).

Niezoši izsitumi;

Sausa āda ;

Ādas lobīšanās (G3/4:

0,6%)

Skeleta-muskuļu un

Mialģija (G3/4: 0,6%)

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas

blakusparādības

Retākas

blakusparādības

saistaudu sistēmas

bojājumi

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas

vietā

Letarģija (G3/4: 3,4%);

Drudzis (G3/4: 0,6%);

Šķidruma aizture;

Tūska

Izmeklējumi

Palielināta ķermeņa

masa

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas

blakusparādības

Retākas

blakusparādības

Infekcijas un

infestācijas

Infekcija (G3/4: 3,6%)

Neitropēniska infekcija

Labdabīgi, ļaundabīgi

un neprecizēti audzēji

(ieskaitot citas un

polipus)

Vēža izraisītas sāpes

(G3/4: 1,2%)

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Neitropēnija (G3/4:

83,5%);

Anēmija (G3/4: 12,4%);

Trombocitopēnija

(G3/4: 4,0%)

Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas

traucējumi

Paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija (G3/4:

12,0%)

Nervu sistēmas

traucējumi

Garšas sajūtas

izmaiņas/ožas

traucējumi (G3/4:

0,4%);

Perifēra sensora

neiropātija (G3/4: 1,2%)

Reibonis (G3/4: 2,0%);

Perifēra motora

neiropātija (G3/4: 0,4%)

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana

Konjunktivīts

Ausu un labirinta

bojājumi

Dzirdes traucējumi

(G3/4: 1,2%)

Sirds funkcijas

traucējumi

Aritmija (G3/4: 2,0%)

Miokarda išēmija

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Venozās asinsrites

traucējumi

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas

blakusparādības

Retākas

blakusparādības

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Slikta dūša (G3/4:

13,9%);

Stomatīts (G3/4:

20,7%);

Vemšana (G3/4: 8,4%);

Caureja (G3/4: 6,8%);

Ezofagīts/rīšanas

traucējumi /sāpes

rīšanas laikā (G3/4:

12,0%);

Aizcietējums (G3/4:

0,4%)

Dispepsija (G3/4: 0,8%)

Sāpes kuņģa-zarnu

traktā (G3/4: 1,2%)

Kuņģa-zarnu trakta

asiņošana (G3/4: 0,4%)

Ādas un zemādas audu

bojājumi

Alopēcija (G3/4: 4,0%);

Niezoši izsitumi

Sausa āda;

Ādas lobīšanās

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas

bojājumi

Mialģija (G3/4: 0,4%)

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas

vietā

Letarģija (G3/4: 4,0%);

Drudzis (G3/4: 3,6%);

Šķidruma aizture (G3/4:

1,2%);

Tūska (G3/4: 1,2%)

Izmeklējumi

Samazināta ķermeņa

masa

Palielināta ķermeņa

masa

Pēcreģistrācijas pieredze

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Saistībā ar docetaksela lietošanu kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem un/vai staru terapiju

ziņots par akūtas mieloleikozes un mielodisplastiskā sindroma gadījumiem.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ir aprakstīts kaulu smadzeņu darbības nomākums un citas hematoloģiskas dabas nevēlamas

blakusparādības. Ziņots par diseminētu intravazālu koagulopātiju (DIK), bieži saistībā ar sepsi vai

vairāku orgānu mazspēju.

Imūnās sistēmas traucējumi

Ziņots par dažiem anafilaktiska šoka gadījumiem, dažreiz ar letālu iznākumu.

Lietojot docetakselu pacientiem, kuriem iepriekš ir bijušas paaugstinātas jutības reakcijas pret

paklitakselu, ir ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām (biežums nav zināms).

Nervu sistēmas traucējumi

Retos gadījumos novēroti ar docetaksela ievadīšanu saistīti krampji vai pārejošs samaņas zudums. Šīs

reakcijas dažkārt novēro preparāta ievadīšanas laikā.

Acu bojājumi

Ļoti reti ir aprakstīti pārejoši redzes traucējumi (fotopsijas, mirgošana, skotomas), kas parasti radās

preparāta infūzijas laikā un bija saistīti ar paaugstinātas jutības reakcijām. Tie bija atgriezeniski un

pārgāja pēc infūzijas pārtraukšanas. Ļoti reti ir aprakstīta acu asarošana kopā ar konjunktivītu vai bez

tā asaru kanāla aizsprostojuma dēļ, kā rezultātā ir bijusi pārlieka asarošana. Ziņots par cistoīdas

makulāras tūskas (CMT) gadījumiem ar docetakselu ārstētiem pacientiem.

Ausu un labirinta bojājumi

Retos gadījumos ziņots par ototoksicitāti, dzirdes traucējumiem un/vai dzirdes zudumu.

Sirds funkcijas traucējumi

Retos gadījumos ziņots par miokarda infarktu.

Ir aprakstīti kambaru aritmijas, ieskaitot kambaru tahikardiju (biežums nav zināms), gadījumi (dažreiz

ar letālu iznākumu) pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijās ar citām zālēm, ieskaitot

doksorubicīnu, 5-fluoruracilu un/vai ciklofosfamīdu.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Reti ziņots par vēnu trombemboliju.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk ir aprakstīti akūta respiratorā distresa sindroma, intersticiālas pneimonijas/pneimonīta,

intersticiālas plaušu slimības, plaušu fibrozes un elpošanas mazspējas (dažreiz ar letālu iznākumu)

gadījumi. Pacientiem, kuri vienlaikus saņem staru terapiju, retos gadījumos ziņots par staru terapijas

izraisītu pneimonītu.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ir aprakstīti reti enterokolīta gadījumi, ieskaitot kolītu, išēmisku kolītu un neitropēnisku enterokolītu,

kuru iznākums var būt letāls (biežums nav zināms). Retos gadījumos aprakstīta dehidratācija kuņģa –

zarnu trakta darbības traucējumu, tai skaitā enterokolīta un kuņģa-zarnu trakta perforācijas rezultātā.

Reti aprakstīts

ileuss

un zarnu nosprostojums.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti reti ir aprakstīts hepatīts, dažreiz letāls, galvenokārt pacientiem ar esošiem aknu darbības

traucējumiem.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti retos gadījumos aprakstīta ādas sarkanā vilkēde un bullozi izsitumi, kā

erythema multiformae,

Stīvensa–Džonsona sindroms, toksiska epidermāla nekrolīze, kas saistīta ar docetaksela lietošanu.

Dažos gadījumos ar šādu parādību attīstību var būt saistīti citi blakusapstākļi. Saistībā ar docetaksela

lietošanu ir aprakstītas sklerodermijai līdzīgas izmaiņas, pirms kurām parādās perifēriska limfātiskā

tūska. Ziņots par neatgriezeniskas alopēcijas gadījumiem (biežums nav zināms).

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ziņots par nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju. Apmēram 20% šo gadījumu nebija akūtas

nieru mazspējas riska faktoru, piemēram, vienlaicīgi netika lietotas nefrotoksiskas zāles un nebija

kuņģa-zarnu trakta traucējumu.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retos gadījumos ir aprakstīts starojuma atkārtotas iedarbības fenomens.

Ir novērota atkārtotas reakcija injekcijas vietā (ādas reakcijas atkārtošanās agrākas ekstravazācijas

vietā pēc docetaksela ievadīšanas citā vietā), kas attīstījās iepriekšējas ekstravazācijas vietā (biežums

nav zināms).

Šķidruma aizture nav bijusi saistīta ar akūtu oligūriju vai hipotensijas gadījumiem. Retos gadījumos

novērota dehidratācija un plaušu tūska.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ziņots par elektrolītu līdzsvara traucējumu gadījumiem. Ziņots par hiponatriēmijas gadījumiem, kas

galvenokārt saistīti ar dehidratāciju, vemšanu un pneimoniju. Novērota hipokaliēmija, hipomagnēmija

un hipokalcēmija, parasti saistībā ar kuņģa-zarnu trakta traucējumiem un īpaši ar caureju.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Ir aprakstīti daži pārdozēšanas gadījumi. Antidots docetaksela pārdozēšanas gadījumam nav zināms.

Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas specializētā nodaļā, rūpīgi jākontrolē tā dzīvībai svarīgās

funkcijas. Pārdozēšanas gadījumā var sagaidīt nevēlamo blakusparādību pastiprināšanos. Primārās

gaidāmās pārdozēšanas izraisītās komplikācijas varētu izpausties kā kaulu smadzeņu darbības

nomākums, perifēras neirotoksicitātes izpausmes un gļotādu iekaisums. Konstatējot pārdozēšanu,

pacientam iespējami drīz jāsaņem G-KSF terapija.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: taksāni, ATĶ kods: L01CD 02

Darbības mehānisms

Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis, kas veicina tubulīna apvienošanos stabilos mikrokanālos un

inhibē to šķelšanos, kā rezultātā izteikti samazinās brīvā tubulīna daudzums. Docetaksela saistība ar

mikrokanāliem protošķiedru daudzumu neietekmē.

In vitro

docetaksels pārtrauc mikrotubulu tīklu šūnās, kas ir būtiski šūnu vitālajām mitotiskajām un

starpfāzes funkcijām.

Farmakodinamiskā iedarbība

Klonogēnās analīzēs konstatēts, ka docetaksels

in vitro

ir citotoksisks pret dažādām peļu un cilvēka

audzēju šūnu līnijām, kā arī nupat izoperētām cilvēka audzēja šūnām. Docetaksels sasniedz augstu

koncentrāciju šūnās un ilgi uzturas tajās. Turklāt, docetaksels ir aktīvs pret dažām (bet ne visām) šūnu

līnijām, ko iespējams noteikt ar p-glikoproteīnu, kas kodēts ar multizāļu rezistento gēnu.

In vivo

docetaksela iedarbība nav atkarīga no ievadīšanas grafika un tam ir plaša spektra pretaudzēju aktivitāte

pret eksperimentāliem progresējošiem peļu un cilvēka audzēju transplantātiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Krūts dziedzera vēzis

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu: adjuvanta terapija

Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi ar metastāzēm limfmezglos (TAX 316)

Daudzcentru, atklāta, randomizēta pētījuma dati apstiprina docetaksela lietošanu adjuvantai terapijai

pacientēm ar operējamu limfmezglu pozitīvu krūts dziedzera vēzi un KPS

80% 18 – 70 gadu

vecumā. Pēc stratifikācijas atbilstoši pozitīvo limfmezglu skaitam (1 – 3, 4+), 1491 pacienti

randomizēja docetaksela 75 mg/m

lietošanai 1 stundu pēc 50 mg/m

doksorubicīna un 500 mg/m

ciklofosfamīda ievadīšanas (TAC grupa) vai 50 mg/m

doksorubicīna ievadīšanai, kam seko

500 mg/m

fluoruracila un 500 mg/m

ciklofosfamīda ievadīšana (FAC grupa). Abas shēmas lietoja ik

pēc 3 nedēļām 6 ciklu veidā. Docetakselu ievadīja 1 stundu ilgas infūzijas veidā, visas citas zāles

ievadīja intravenozas bolus injekcijas veidā pirmajā dienā. G-KSF lietoja kā sekundārās profilakses

līdzekli Pacientēm, kurām radās komplicēta neitropēnija (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai

infekcija). TAC grupas pacientes saņēma antibakteriālu terapiju profilaksei, lietojot 500 mg

ciprofloksacīna iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai līdzvērtīgu preparātu.

Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas cikla pacientes ar pozitīviem estrogēnu un/vai progesterona

receptoriem saņēma 20 mg tamoksifēna dienā līdz 5 gadiem ilgi. Adjuvantu staru terapiju nozīmēja

atbilstoši pētījumā iesaistītās iestādes vadlīnijām, un to veica 69% pacienšu, kas saņēma TAC, un 72%

pacienšu, kas saņēma FAC. Tika veiktas divas starpanalīzes un viena galīgā analīze. Pirmā

starpanalīze bija plānota trīs gadus pēc datuma, kad pētījumā būs iesaistīta puse nepieciešamā pacienšu

skaita. Otrā starpanalīze tika veikta pēc kopumā 400 gadījumiem, kad novērota dzīvildze bez slimības

progresēšanas. Līdz ar to vidējais novērošanas ilgums bija 55 mēneši. Galīgā analīze tika veikta, kad

visas pacientes bija sasniegušas savu 10. gada novērošanas vizīti (ja vien viņām nebija ar dzīvildzi bez

slimības progresēšanas saistīts notikums vai ja viņu novērošana agrāk nebija pārtraukta). Primārais

efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS), bet sekundārais

efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze.

Galīgā analīze tika veikta pēc vidēji 96 mēnešus ilga faktiskā novērošanas perioda. Tika pierādīts, ka

salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami labāka. Pēc

10 gadiem pacientēm, kas saņēma TAC, salīdzinājumā ar pacientēm, kas saņēma FAC, samazinājās

recidīvu sastopamība (attiecīgi 39%, salīdzinot ar 45% gadījumu), t. i., par 6% samazinājās absolūtais

risks (p = 0,0043). Lietojot TAC, pēc 10 gadiem ievērojami uzlabojās arī kopējā dzīvildze

(salīdzinājumā ar FAC, attiecīgi 76%, salīdzinot ar 69% gadījumu), t. i., par 7% samazinājās

absolūtais nāves risks (p = 0,002). Tā kā ieguvums, kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem,

attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas un kopējo dzīvildzi nebija statistiski nozīmīgs,

pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes

laikā netika pilnībā pierādīta.

Kopumā pētījuma rezultāti apliecināja pozitīvu ieguvuma un riska attiecību, lietojot TAC

salīdzinājumā ar FAC.

Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupas analizēja atbilstoši prospektīvi noteiktiem galvenajiem

prognostiskajiem faktoriem:

Dzīvildze bez slimības pazīmēm

Kopējā dzīvildze

Pacienšu

apakšgrupa

Pacienšu

skaits

Riska

attiecība*

95% TI

p =

Riska

attiecība*

95% TI

p =

Pozitīvo

limfmezglu skaits

Kopā

1 – 3

0,80

0,72

0,87

0,68 –

0,93

0,58 –

0,91

0,70 –

1,09

0,0043

0,0047

0,2290

0,74

0,62

0,87

0,61 –

0,90

0,46 –

0,82

0,67 –

1,12

0,0020

0,0008

0,2746

*riska attiecība mazāka par 1 liecina, ka TAC ir saistīts ar ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm un

ilgāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar FAC.

Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas

ķīmijterapijas saņemšanai (GEICAM 9805)

Dati, kas iegūti atklāta, randomizēta, daudzcentru pētījuma laikā, atbalsta Docetaxel Winthrop

lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm

limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai. 1060 pacientes tika randomizētas, lai

adjuvantai operējama krūts dziedzera vēža bez metastāzēm limfmezglos terapijai, ja ir liels recidīva

risks saskaņā ar

St. Gallen

1998. gadā izstrādātajiem kritērijiem (audzēja lielums > 2 cm un/vai

negatīvs ER un PR statuss un/vai augsta histoloģiskā/nukleārā pakāpe (2. - 3. pakāpe) un/vai vecums >

35 gadiem), saņemtu vai nu 75 mg/m

lielu Docetaxel Winthrop devu, ko ievada vienu stundu pēc

50 mg/m

lielas doksorubicīna un 500 mg/m

lielas ciklofosfamīda devas (539 pacientes TAC grupā),

vai 50 mg/m

lielu doksorubicīna devu, kam seko 500 mg/m

liela fluoruracila un 500 mg/m

liela

ciklofosfamīda deva (521 paciente FAC grupā). Abas shēmas 6 ciklu veidā tika ievadītas vienu reizi

trijās nedēļās. Docetaxel Winthrop tika ievadīts vienu stundu ilgas infūzijas veidā, bet visas pārējās

zāles intravenozi tika ievadītas pirmajā dienā ik pēc trīs nedēļām. Pēc tam, kad tika randomizētas

230 pacientes, TAC grupā kļuva obligāta primāra profilakse ar G-KSF. Starp pacientēm, kuras saņēma

primāru profilaksi ar G-KSF, samazinājās 4. smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un

neitropēnisku infekciju sastopamība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas

kursa pacientes ar ER+ un/vai PgR+ audzējiem līdz pieciem gadiem lietoja pa 20 mg tamoksifēna

vienu reizi dienā. Saskaņā ar iestādēs, kas piedalījās pētījumā, spēkā esošajām vadlīnijām tika ordinēta

adjuvanta staru terapija un to veica 57,3% pacienšu, kuras saņēma TAC, un 51,2% pacienšu, kuras

saņēma FAC.

Tika veikta viena primārā analīze un viena atjaunotā analīze. Primārā analīze tika veikta, kad visas

pacientes bija novērotas ilgāk par 5 gadiem (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši). Atjaunotā analīze

tika veikta, kad visas pacientes bija piedalījušās 10 gadu (vidējais novērošanas laiks 10 gadi un

5 mēneši) novērošanas vizītē (ja vien nebija dzīvildze bez slimības progresēšanas vai novērošana

iepriekš netika pārtraukta). Dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS) bija primārais mērķa kritērijs

un kopējā dzīvildze (OS -

overall survival

) bija sekundārais mērķa kritērijs.

Vidējā novērošanas laikā - 77 mēnešos - tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā

dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami ilgāka. Salīdzinot ar FAC ārstētajām pacientēm, ar TAC

ārstētajām pacientēm par 32% samazinājās recidīva risks (riska attiecība = 0,68, 95% TI (0,49 – 0,93),

p = 0,01). Vidējā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos - ar TAC ārstētām pacientēm par 16,5%

samazinājās recidīva risks, salīdzinot ar pacientēm, kas ārstētas ar FAC (riska attiecība = 0,84, 95% TI

(0,65-1,08), p=0,1646). DFS dati nebija statistiski nozīmīgi, bet joprojām saglabājās pozitīva tendence

par labu TAC terapijai.

Vidējā novērošanas laikā – 77 mēnešos - TAC grupā bija lielāka kopējā dzīvildze (OS -

overall

survival

) un salīdzinājumā ar FAC grupu ar TAC ārstētajām pacientēm bija par 24% mazāks nāves

risks (riska attiecība = 0,76, 95% TI (0,46 – 1,26), p = 0,29). Tomēr OS abās šajās grupās nozīmīgi

neatšķīrās.

Vidējā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 9% samazinājās

mirstība, salīdzinot ar pacientēm, ko ārstēja ar FAC (riska attiecība = 0,91, 95% TI (0,63-1,32)).

Dzīvildze bija 93,7% TAC grupā un 91,4% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 8 gadiem un 91,3%

TAC grupā un 89% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 10 gadiem.

Pozitīva ieguvuma un riska attiecība TAC grupā, salīdzinot ar FAC grupu, palika nemainīga

.

Ar TAC ārstētās pacientes tika analizētas primārā analīzē (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši)

saskaņā ar prospektīvi definētiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem (skatīt tabulu tālāk):

Apakšgrupu analīze – adjuvanta terapija pacientēm, pētot krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm

limfmezglos

(Ārstētās grupas analīzes rezultāti)

Dzīvildze bez slimības pazīmēm

Pacienšu apakšgrupa

Pacienšu skaits TAC

grupā

Riska attiecība*

95 % TI

Kopā

0,68

0,49 - 0,93

1. vecuma grupa

< 50 gadi

0,67

0,43 - 1,05

50 gadi

0,67

0,43 - 1,05

2. vecuma grupa

< 35 gadiem

0,31

0,11 - 0,89

35 gadiem

0,73

0,52 - 1,01

Hormonreceptoru

statuss

Negatīvs

0,45 - 1,1

Pozitīvs

0,62

0,4 - 0,97

Audzēja lielums

2 cm

0,69

0,43 - 1,1

> 2 cm

0,68

0,45 - 1,04

Histoloģiskā pakāpe

1. pakāpe (tostarp arī

nevērtētās pakāpes)

0,79

0,24 - 2,6

2. pakāpe

0,77

0,46 - 1,3

3. pakāpe

0,59

0,39 - 0,9

Menopauzes statuss

Pirms menopauzes

0,64

0,40 - 1

Pēc menopauzes

0,72

0,47 - 1,12

*riska attiecība (TAC/FAC), kas mazāka par 1, norāda, ka TAC lietošana ir saistīta ar lielāku dzīvildzi bez

slimības pazīmēm nekā FAC lietošana.

Tika veikta pētnieciska apakšgrupu analīze par dzīvildzi bez slimības pazīmēm pacientēm (ITT

populācijā), kuras atbilda 2009. g.

St. Gallen

ķīmijterapijas kritērijiem. Turpmāk parādīti rezultāti

TAC

FAC

Riska attiecība

(TAC/FAC)

Apakšgrupas

(n = 539)

(n = 521)

(95% TI)

p vērtība

Atbilst relatīvajām

ķīmijterapijas

indikācijām

18/214

(8,4%)

26/227

(11,5%)

0,796 (0,434 - 1,459)

0,4593

48/325

(14,8%)

69/294

(23,5%)

0,606 (0,42 - 0,877)

0,0072

TAC = docetaksels, doksorubicīns un ciklofosfamīds.

FAC = 5-fluoruracils, doksorubicīns un ciklofosfamīds.

TI = ticamības intervāls; ER = estrogēnu receptors.

PR – progesterona receptors.

ER/PR negatīvs vai 3. pakāpes vai audzēja lielums > 5 cm.

Aprēķinot riska attiecību, tika izmantots

Koksa (Cox)

proporcionālā riska modelis ar terapijas grupu kā

faktoru.

Docetaxel Winthrop monoterapijā

Ir veikti divi randomizēti III fāzes salīdzinoši docetaksela pētījumi, kas ietvēra 326 un 392 pacientes ar

krūts dziedzera vēzi, kas bija neveiksmīgi ārstētas attiecīgi ar alkilējošajiem un antraciklīna grupas

preparātiem. Pacientes ar trīs nedēļu intervālu saņēma ieteikto preparāta devu – 100 mg/m

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar alkilējošajiem preparātiem, docetakselu salīdzināja ar

doksorubicīnu (75 mg/m

ik pēc 3 nedēļām). Neietekmējot kopējo dzīvildzi (15 mēneši docetaksela

gadījumā, salīdzinot ar 14 mēnešiem doksorubicīna gadījumā, p = 0,38) vai laiku līdz progresēšanai

(27 nedēļas docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 23 nedēļām doksorubicīna gadījumā, p = 0,54),

docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (52%, salīdzinot ar 37%, p = 0,01) un saīsina laika

periodu līdz atbildes reakcijai (12 nedēļas, salīdzinot ar 23 nedēļām, p = 0,007). Trim pacientēm (2%),

kas saņēma docetakselu, terapiju pārtrauca sakarā ar šķidruma aizturi, kamēr 15 pacientēm (9%), kas

saņēma doksorubicīnu, terapiju pārtrauca sakarā ar kardiotoksicitāti (trīs nāvējošas sirds mazspējas

gadījumi).

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar antraciklīna grupas preparātiem, docetakselu salīdzināja ar

mitomicīna C un vinblastīna kombināciju (12 mg/m

ik pēc 6 nedēļām un 6 mg/m

ik pēc 3 nedēļām).

Docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (33%, salīdzinot ar 12%, p < 0,0001), pagarina laika

periodu līdz progresēšanai (19 nedēļas, salīdzinot ar 11 nedēļām, p = 0,0004) un palielina kopējo

dzīvildzi (11 mēneši, salīdzinot ar 9 mēnešiem, p = 0,01).

Šo divu III fāzes pētījumu laikā novērotais docetaksela drošuma profils atbilst II fāzes pētījumu laikā

novērotajam drošuma profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Veica atklātu, daudzcentru, randomizētu 3. fāzes pētījumu, lai salīdzinātu docetaksela monoterapiju un

paklitakselu progresējoša krūts vēža ārstēšanai pacientēm, kurām iepriekšējā terapijā tika izmantots

antraciklīns. Kopumā tika randomizētas 449 pacientes, lai saņemtu docetaksela monoterapiju

100 mg/m

1 stundu ilgas infūzijas veidā vai paklitakselu 175 mg/m

3 stundu ilgas infūzijas veidā.

Abus preparātus ievadīja ik pēc 3 nedēļām.

Neietekmējot primāro mērķa kritēriju - kopējo atbildes reakciju (32%, salīdzinot ar 25%, p = 0,10),

docetaksels palielināja vidējo laiku līdz slimības progresēšanai (24,6 nedēļas, salīdzinot ar

15,6 nedēļām; p < 0,01) un vidējo dzīvildzi (15,3 mēneši, salīdzinot ar 12,7 mēnešiem; p = 0,03).

3./4. pakāpes blakusparādības biežāk novēroja, lietojot docetaksela monoterapiju (55,4%), salīdzinot

ar paklitakselu (23,0%).

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar doksorubicīnu

Ir veikts viens plašs randomizēts III fāzes pētījums, kas ietvēra 429 pacientes ar metastatisku audzēju,

kas iepriekšēju terapiju nebija saņēmušas. Izmantoja doksorubicīnu (50 mg/m

) kopā ar docetakselu

(75 mg/m

) (AT kombinācija), ko salīdzināja ar doksorubicīna (60 mg/m

) kombināciju ar

ciklofosfamīdu (600 mg/m

) (AC kombinācija). Abus ievadīšanas režīmus izmantoja ik pēc trīs

nedēļām.

AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, laika periods līdz progresēšanai

(TTP) bija ievērojami ilgāks, p = 0,0138. Vidējais laiks līdz progresēšanai bija 37,3 nedēļas

(95% TI: 33,4 – 42,1) AT kombinācijas gadījumā un 31,9 nedēļas (95% TI: 27,4 – 36,0) –

AC kombinācijas gadījumā.

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC

kombināciju, bija ievērojami augstāks, p = 0,009. Kopējā atbildes reakcija AT kombinācijas

gadījumā bija 59,3% (95% TI: 52,8 – 65,9), salīdzinot ar AC kombināciju, kad kopējā atbildes

reakcija bija 46,5% (95% TI: 39,8 – 53,2).

Šajā pētījumā AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, novēroja biežākus smagas

neitropēnijas (90%, salīdzinot ar 68,6%), febrilas neitropēnijas (33,3%, salīdzinot ar 10%), infekciju

(8%, salīdzinot ar 2,4%), caurejas (7,5%, salīdzinot ar 1,4%), astēnijas (8,5%, salīdzinot ar 2,4%) un

sāpju (2,8%, salīdzinot ar 0%) gadījumus. No otras puses, AC kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar

AT kombināciju, novēroja biežākus smagas anēmijas (15,8%, salīdzinot ar 8,5%) gadījumus un,

turklāt, biežākus smagas kardiotoksicitātes gadījumus: sastrēguma sirds mazspēju (3,8%, salīdzinot ar

2,8%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 20% (13,1%, salīdzinot ar 6,1%), absolūtu KKIF

samazināšanos par ≥ 30% (6,2%, salīdzinot ar 1,1%). Toksicitātes izraisītus nāves gadījumus novēroja

1 pacientei AT kombinācijas gadījumā (sastrēguma sirds mazspēja) un 4 pacientēm AC kombinācijas

gadījumā (1-sakarā ar septisku šoku un 3-sakarā ar sastrēguma sirds mazspēju).

Abos gadījumos dzīves kvalitātes, ko vērtēja pēc EORTC anketas, rādītāji ir salīdzināmi un stabili gan

terapijas, gan novērošanas laikā.

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar trastuzumabu

Docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu pētīja pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera vēzi, kurām

novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas metastātiskas slimības ķīmijterapiju.

186 pacientes randomizēja docetaksela (100 mg/m

) lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu vai bez tā;

60% pacienšu iepriekš bija saņēmušas antraciklīna preparātu saturošu adjuvantu ķīmijterapiju.

Docetaksela un trastuzmaba kombinācija bija efektīva pacientēm neatkarīgi no tā, vai viņas iepriekš

bija saņēmušas adjuvantu antraciklīnu terapiju. Galvenais tests, ko šajā pivotālajā pētījumā izmantoja

HER2 statusa noteikšanai, bija imūnhistoķīmija (IHC). Nelielu daļu pacienšu pārbaudīja, izmantojot

fluorescences in situ hibridizāciju (FISH). Šajā pētījumā 87% pacienšu bija IHC 3+ slimība, un 95%

iesaistīto pacienšu bija IHC 3+ un/vai FISH pozitīva slimība. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk

tabulā:

Raksturlielums

Docetaksels

kombinācijā ar

trastuzumabu

n = 92

DocetakselsDocetaxel

Winthrop

n = 94

Atbildes reakcijas rādītājs

(95% TI)

(50 – 71)

(25 – 45)

Vidējais atbildes reakcijas ilgums

(mēneši)

(95% TI)

11,4

(9,2 – 15,0)

(4,4 – 6,2)

Vidējais TTP (mēneši)

(95% TI)

10,6

(7,6 – 12,9)

(5,0 – 6,5)

Vidējā dzīvildze (mēneši)

(95% TI)

30,5

(26,8-ne)

22,1

(17,6 – 28,9)

TTP = laiks līdz progresēšanai; „ne” nozīmē, ka to nevar aprēķināt vai tas vēl nebija sasniegts.

Pilna analīzes grupa (

intent-to-treat

, pacienti, kuriem nozīmēta ārstēšana).

Aprēķinātā vidējā dzīvildze.

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar kapecitabīnu

Viena randomizēta kontrolēta daudzcentru III fāzes pētījuma dati apstiprina, ka docetakselu

kombinācijā ar kapecitabīnu ir lietderīgi izmantot, lai ārstētu pacientes ar lokāli izplatītu vai

metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, tai skaitā ar

antraciklīniem. Šajā pētījumā 255 pacientēm randomizēti nozīmēja docetakselu (75 mg/m

1 stundu

ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīnu (1250 mg/m

divas reizes dienā

2 nedēļas ilgi, pēc kā seko 1 nedēļu ilgs pārtraukuma periods). 256 pacientēm randomizēti nozīmēja

tikai docetakselu (100 mg/m

1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). Grupā, kas

saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, dzīvildze bija lielāka (p = 0,0126). Vidējā dzīvildze grupā,

kas saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu, bija 442 dienas, salīdzinot ar 352 dienām grupā,

kas saņēma tikai docetakselu. Kopējās objektīvās atbildes reakcijas rādītājs visā randomizētajā

pacienšu grupā (pētnieka vērtējums) bija 41,6% grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu,

salīdzinot ar 29,7% grupā, kas saņēma tikai docetakselu (p = 0,0058). Laiks līdz slimības

progresēšanai grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, bija ilgāks (p < 0,0001).

Vidējais laiks līdz progresēšanai bija 186 dienas grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna

kombināciju, salīdzinot ar 128 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pacienti, kas iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju kopā ar staru terapiju vai bez tās

III fāzes pētījumā pacientiem, kuri agrāk saņēmuši ārstēšanu, salīdzinot ar uzturošo aprūpi, laika

periods līdz slimības progresēšanai (12,3 nedēļas, salīdzinot ar 7 nedēļām) un kopējā dzīvildze bija

ievērojami ilgāka grupā, kas saņēma 75 mg/m

docetaksela. 1 gada dzīvildze docetaksela gadījumā,

salīdzinot ar uzturošo aprūpi (16%), bija ievērojami ilgāka (40%).

Pacientiem, ko ārstēja ar docetakselu (75 mg/m

), salīdzinot ar uzturošo aprūpi, novēroja mazāku

nepieciešamību pēc morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), ne-morfīna grupas

analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), kā arī citām ar slimību saistītajām zālēm (p = 0,06) vai staru

terapijas (p < 0,01).

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) vērtētajiem pacientiem bija 6,8%, bet vidējais atbildes

reakcijas laiks – 26,1 nedēļa.

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar platīna grupas preparātiem pacientiem, kuri ķīmijterapiju

iepriekš nav saņēmuši

III fāzes klīniskā pētījumā 1218 pacientiem ar nerezecējamu IIIB vai IV stadijas nesīkšūnu plaušu vēzi

(KPS = 70% vai vairāk), kuri agrāk šī stāvokļa terapijai ķīmijterapiju nav saņēmuši, randomizēti

nozīmēja vienu no sekojošiem terapijas režīmiem: docetaksels (T) 75 mg/m

1 stundu ilgas infūzijas

veidā, pēc kā tūlīt ievada cisplatīnu (Cis) 75 mg/m

30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc

3 nedēļām (TCis); docetaksels 75 mg/m

1 stundu ilgas infūzijas veidā kombinācijā ar karboplatīnu

(AUC 6 mg/ml∙min) 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām; vai 4 nedēļu cikls, kura

laikā 1., 8., 15. un 22. dienā 6 līdz 10 minūšu laikā ievada vinorelbīnu (V) 25 mg/m

, pirmajā dienā

pēc vinorelbīna (V) ievadīšanas nozīmējot 100 mg/m

cisplatīna (VCis).

Dati par dzīvildzi, vidējo laika posmu līdz slimības progresēšanai un atbildes reakcijas rādītāju divās

pētījuma grupās ir atainoti sekojošā tabulā.

TCis

n = 408

VCis

n = 404

Statistiskā analīze

Kopējā dzīvildze

(primārais mērķa kritērijs):

Vidējā dzīvildze (mēneši)

11,3

10,1

Riska attiecība: 1,122

[97,2% TI: 0,937; 1,342]*

1 gada dzīvildze (%)

Terapijas atšķirība: 5,4%

[95% TI: -1,1; 12,0]

2 gadu dzīvildze (%)

Terapijas atšķirība: 6,2%

[95% TI: 0,2; 12,3]

Vidējais laiks līdz slimības

progresēšanai (nedēļas):

22,0

23,0

Riska attiecība: 1,032

[95% TI: 0,876; 1,216]

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs

(ORR) (%):

31,6

24,5

Terapijas atšķirība: 7,1%

[95% TI: 0,7; 13,5]

* : Koriģēts daudzkārtējiem salīdzinājumiem un pielāgots stratifikācijas faktoriem (slimības

stadija un terapijas veikšanas reģions), pamatojoties uz vērtējamo pacientu grupu.

Sekundārie mērķa kritēriji ietver sāpju izmaiņas, kopējo dzīves kvalitātes vērtējumu pēc

EuroQoL-5D,

plaušu vēža simptomu skalas un vispārējā stāvokļa novērtējuma pēc Karnovska

(Karnosfky

performance status)

pārmaiņas. Šo mērķa kritēriju rezultāti apstiprina primāro mērķa kritēriju

rezultātus.

Docetaksela/ karboplatīna kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar references terapijas režīmu ar VCis, ne

līdzvērtīga, ne arī zemāka efektivitāte nav pierādīta.

Priekšdziedzera vēzis

Docetaksela drošība un efektivitāte kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu pacientiem ar

hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi tika izvērtēta randomizētā, daudzcentru III fāzes

pētījumā. Kopumā 1006 pacienti ar KPS ≥ 60 tika randomizēti sekojošās terapijas grupās:

docetaksels 75 mg/m

katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā;

docetaksels 30 mg/m

vienreiz nedēļā pirmās 5 nedēļas 5 ciklu veidā, kur viens cikls ir

6 nedēļas.

mitoksantrons 12 mg/m

katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā.

Visās trīs grupās ilgstoši lietoja kombināciju ar prednizonu vai prednizolonu pa 5 mg divreiz dienā.

Pacientiem, kuri terapijā saņēma docetakselu katru trešo nedēļu, tika pierādīta būtiski garāka kopējā

dzīvildze salīdzinājumā ar pacientiem, kuri terapijā saņēma mitoksantronu. Dzīvildzes pagarināšanās

docetaksela iknedēļas grupā nebija statistiski būtiska salīdzinājumā ar mitoksantrona kontroles grupu.

Efektivitātes galarezultāti docetaksela grupā salīdzinājumā ar kontroles grupu ir apkopoti sekojošā

tabulā.

Mērķa kritērijs

Docetaksels katru

trešo nedēļu

Docetaksels katru

nedēļu

Mitoksantrons

katru trešo nedēļu

Pacientu skaits

Vidējā dzīvildze (mēneši)

95% TI

Riska attiecība

95% TI

p - vērtība

18,9

(17,0 – 21,2)

0,761

(0,619 – 0,936)

0,0094

17,4

(15,7 – 19,0)

0,912

(0,747 – 1,113)

0,3624

16,5

(14,4 – 18,6)

Pacientu skaits

PSA** atbildes reakcijas rādītājs

95% TI

p - vērtība

45,4

(39,5 – 51,3)

0,0005

47,9

(41,9 – 53,9)

< 0,0001

31,7

(26,4 – 37,3)

Pacientu skaits

Sāpju atbildes reakcijas rādītājs

95% TI

p - vērtība

34,6

(27,1 – 42,7)

0,0107

31,2

(24,0 – 39,1)

0,0798

21,7

(15,5 – 28,9)

Pacientu skaits

Audzēja atbildes reakcijas rādītājs

95% TI

p - vērtība

12,1

(7,2 – 18,6)

0,1112

(4,2 – 14,2)

0,5853

(3,0 – 12,1)

stratificēts

log rank

tests.

*statistiskās ticamības robežvērtība = 0,0175.

**PSA: priekšdziedzera specifiskais antigēns.

Ņemot vērā, ka, lietojot docetakselu katru nedēļu, drošuma profils ir labāks nekā lietojot docetakselu

ik pēc 3 nedēļām, iespējams, ka noteiktam skaitam pacientu docetaksela lietošana katru nedēļu var būt

lietderīga.

Vispārējās dzīves kvalitātes ziņā nebija statistisku atšķirību starp pētījuma grupām.

Κuņģa adenokarcinoma

Tika veikts daudzcentru, atklāts, randomizēts pētījums, lai novērtētu docetaksela drošumu un

efektivitāti, ārstējot pacientus ar metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada

savienojuma vietas adenokarcinomu, kas iepriekš nav saņēmuši metastātiskas slimības ķīmijterapiju.

Kopumā 445 pacienti ar KPS > 70 tika ārstēti vai nu ar docetakselu (T) (75 mg/m

1. dienā)

kombinācijā ar cisplatīnu (C) (75 mg/m

1. dienā) un 5-fluoruracilu (F) (750 mg/m

dienā 5 dienas

ilgi) vai cisplatīnu (100 mg/m

1. dienā) un 5-fluoruracilu (1000 mg/m

dienā 5 dienas ilgi). Terapijas

cikla ilgums bija 3 nedēļas TCF grupai un 4 nedēļas CF grupai. Vidējais ciklu skaits uz pacientu bija

6 cikli (robežās no 1 līdz 16) TCF grupā, salīdzinot ar 4 cikliem (robežās no 1 līdz 12) CF grupā.

Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz progresēšanai (TTP). Progresēšanas riska mazināšanās bija

32,1% un tas tika saistīts ar daudz ilgāku TTP (p = 0,0004) par labu TCF grupai. Kopējā dzīvildze arī

bija nozīmīgi ilgāka (p = 0,0201) TCF grupā ar mirstības riska mazināšanos par 22,7%. Efektivitātes

rezultāti ir apkopoti turpmāk redzamā tabulā:

Docetaksela efektivitāte pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanā

Mērķa kritērijs

TCF

n = 221

CF

n = 224

Vidējais TTP (mēneši)

(95% TI)

(4,86 – 5,91)

(3,45 – 4,47)

Riska attiecība

1,473

(95% TI)

(1,189 – 1,825)

*p-vērtība

0,0004

Vidējā dzīvildze (mēneši)

(95% TI)

(8,38 – 10,58)

(7,16 – 9,46)

2 gadu vērtējums (%)

18,4

Riska attiecība

1,293

(95% TI)

(1,041 – 1,606)

*p-vērtība

0,0201

Kopējā atbildes reakcija (CR+PR) (%)

36,7

25,4

p-vērtība

0,0106

Progresējoša slimība kā labākā kopējā

atbildes reakcija (%)

16,7

25,9

*Nestratificēts

log rank

tests

Apakšgrupu (pēc vecuma, dzimuma un rases) analīzes liecināja par labu TCF grupai, salīdzinot ar CF

grupu.

Dzīvildzes papildus analīzes, ko veica ar vidējo novērošanas periodu 41,6 mēnešus, vairs neatklāja

statistiski nozīmīgas atšķirības, tomēr vienmēr liecināja par TCF shēmas pārākumu, un pierādīja, ka

18 – 30 mēnešu novērošanas laikā ir skaidri redzams TCF pārākums pār CF.

Kopumā dzīves kvalitātes (QoL) un klīniskā ieguvuma rezultāti liecināja par izteiktāku uzlabošanos

TCF grupā. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar TCF, bija ilgāks laiks līdz galējas vispārējā veselības

stāvokļa pasliktināšanās brīdim par 5% atbilstoši QLQ-C30 anketai (p = 0,0121) un ilgāks laiks līdz

galējas Karnovska funkcionālā stāvokļa (Karnofsky performance status) pasliktināšanās (p=0,0088)

brīdim, salīdzinot ar CF ārstētiem pacientiem.

Galvas un kakla vēzis

Indukcijas ķīmijterapija, km seko staru terapija (TAX 323)

Docetaksela lietošanas drošumu un efektivitāti indukcijas terapijā pacientiem ar galvas un kakla

plakanšūnu vēzi (SCCHN) vērtēja III fāzes, daudzcentru, atklātā, randomizētā pētījumā (TAX 323).

Šajā pētījumā 358 pacienti ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN un stāvokli atbilstoši PVO

klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēti vienā no divām terapijas grupām. Pacienti docetaksela grupā

saņēma docetakselu (T) 75 mg/m

un pēc tam cisplatīnu (P) 75 mg/m

, un pēc tam 5-fluoruracilu (F)

750 mg/m

dienā ilgstošas infūzijas veidā 5 dienas. Šo shēmu lietoja ik pēc trīs nedēļām 4 ciklu veidā,

ja novēroja kaut nelielu atbildes reakciju (audzēju divdimensiju izmēra samazināšanās par

25%) pēc

2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar minimālo intervālu 4 nedēļas un maksimālo intervālu 7 nedēļas,

pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7

nedēļas (TPF/RT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m

un pēc tam 5-

fluoruracilu (F) 1000 mg/m

dienā 5 dienas. Šādu shēmu ievadīja ik pēc trim nedēļām 4 ciklu veidā, ja

tika novērota vismaz minimāla atbildes reakcija (par 25 % vai vairāk divdimensionāli mērīta audzēja

lieluma samazināšanās) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar vismaz 4 nedēļu starplaiku, bet ne

vairāk kā 7 nedēļas, pacienti, kuru slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes

vadlīnijām 7 nedēļas (PF/RT). Lokāli-reģionālo terapiju ar apstarošanu veica vai nu ar standarta

frakciju (1,8 Gy – 2,0 Gy reizi dienā 5 dienas nedēļā, kopējā deva 66 – 70 Gy), vai

paātrinātās/hiperfrakcionētās staru terapijas shēmās (divreiz dienā ar minimālo starpfrakciju intervālu

6 stundas, 5 dienas nedēļā). Kopumā paātrinātajām shēmām tika ieteikts 70 Gy un hiperfrakcionētajām

shēmām 74 Gy. Pēc ķīmijterapijas bija atļauta ķirurģiska rezekcija – pirms vai pēc staru terapijas.

Pacienti, kas saņēma TPF, saņēma arī profilaktisku ārstēšanu ar antibiotiskiem preparātiem –

ciprofloksacīnu pa 500 mg iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai ekvivalentu

terapiju. Šī pētījuma primārais mērķa kritērijs – dzīvildze bez progresēšanas (PFS) – TPF grupā bija

nozīmīgi ilgāka nekā PF grupā – p = 0,0042 (vidējais PFS: attiecīgi 11,4, salīdzinot ar 8,3 mēnešiem)

ar vidējo novērošanas laiku 33,7 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze TPF grupā arī bija nozīmīgi labāka

nekā PF grupā (vidējā OS: attiecīgi 18,6, salīdzinot ar 14,5 mēnešiem) ar 28% mirstības riska

samazināšanos, p = 0,0128. Efektivitātes rezultāti parādīti tabulā tālāk.

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN

(mērķtiecīgas ārstēšanas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels +

Cis+5-FU

n = 177

Cis+5-FU

n = 181

Vidējā dzīvildze bez progresēšanas (mēneši)

(95% TI)

11,4

(10,1-14,0)

(7,4-9,1)

Koriģētā riska attiecība

(95% TI)

*p-vērtība

0,70

(0,55-0,89)

0,0042

Vidējā dzīvildze (mēneši)

(95% TI)

18,6

(15,7-24,0)

14,5

(11,6-18,7)

Riska attiecība

(95% TI)

**p- vērtība

0,72

(0,56-0,93)

0,0128

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz

ķīmijterapiju (%)

(95% TI)

67,8

(60,4-74,6)

53,6

(46,0-61,0)

***p- vērtība

0,006

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz pētāmo

ārstēšanu [ķīmijterapija +/- staru terapija] (%)

(95% TI)

72,3

(65,1-78,8)

58,6

(51,0-65,8)

***p- vērtība

0,006

Vidējais atbildes reakcijas ilgums uz

ķīmijterapiju

staru terapiju (mēneši)

(95% TI)

n=128

15,7

(13,4-24,6)

n=106

11,7

(10,2-17,4)

Riska attiecība

(95% TI)

**p- vērtība

0,72

(0,52-0,99)

0,0457

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU.

Cox

modelis (pielāgojot primārā audzēja lokalizācijai, T un N klīniskām stadijām un PSWHO).

Log rank

tests.

Chi

-kvadrāta tests.

Dzīves kvalitātes raksturlielumi

TPF ārstētajiem pacientiem novēroja nozīmīgi mazāku vispārējā veselības punktu skaita

samazinājumu nekā tiem, kurus ārstēja ar PF (p = 0,01, izmantojot EORTC QLQ-C30 skalu).

Klīniskā ieguvuma raksturlielumi

Vispārējā stāvokļa skalas galvas un kakla (PSS-HN) apakšskalas, kas izstrādāta, lai noteiktu runas

saprotamību, spēju ēst publiskā vietā un diētas atbilstību normai, rezultāti TPF grupā bija daudz labāki

nekā PF grupā.

Vidējais laiks līdz pirmajam vispārējā stāvokļa pasliktināšanās brīdim pēc PVO novērtējuma TPF

grupā bija daudz lielāks nekā PF grupā. Sāpju intensitātes punktu skaits ārstēšanas laikā uzlabojās abās

grupās, kas liecina par adekvātu pretsāpju terapiju.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

Docetaksela drošums un efektivitāte pacientu ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi

(SCCHN) indukcijas terapijā tika vērtēta randomizētā, daudzcentru, atklātā II fāzes pētījumā

(TAX 324). Šajā pētījumā 501 pacients ar lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši

PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēts vienā no divām grupām. Pētījuma populācija ietvēra

pacientus ar tehniski nerezecējamu audzēju, pacientus ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un

pacientus, kuru terapijas mērķis bija orgāna saglabāšana. Efektivitātes un drošuma vērtējums ietvēra

tikai dzīvildzes rezultātus, un orgāna saglabāšanas izdošanās netika oficiāli vērtēta. Pacienti

docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m

intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam

ievadīja cisplatīnu (P) 100 mg/m

30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, bet pēc tam

veica nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m

dienā infūziju no 1. līdz 4. dienai.

Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja,

saņēma ķīmijterapiju un staru terapiju (CRT) atbilstoši protokolam (TPF/CRT). Pacienti salīdzinošajā

grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m

30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1.

dienā un pēc tam nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m

dienā infūziju no 1. līdz 5.

dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība

neprogresēja, saņēma CRT atbilstoši protokolam (PF/CRT).

Pacienti abās terapijas grupās pēc sākotnējās ķīmijterapijas 7 nedēļas saņēma CRT ar minimālo

intervālu 3 nedēļas un ne vēlāk kā 8 nedēļas pēc pēdējā cikla sākšanas (22. – 56. pēdējā cikla diena).

Staru terapijas laikā karboplatīnu (AUC 1,5) ievadīja reizi nedēļā vienu stundu ilgas intravenozas

infūzijas veidā, maksimāli 7 devas. Apstarošanu veica ar megavoltāžas aprīkojumu, izmantojot

frakcionēšanu reizi dienā (2 Gy dienā, 5 dienas nedēļā 7 nedēļas, kopējā deva 70 – 72 Gy). Slimības

primārās lokalizācijas un/vai kakla operāciju varēja apsvērt jebkurā laikā pēc CRT pabeigšanas. Visi

pacienti pētījuma docetaksela grupā profilaktiski saņēma antibiotikas. Lietojot docetakselu saturošu

shēmu, šī pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs, kopējā dzīvildze (OS), bija nozīmīgi ilgāka

log-rank

tests, p = 0,0058), nekā lietojot PF (vidējā OS: 70,6, salīdzinot ar 30,1 mēneši), mirstības

risks samazinājās par 30%, salīdzinot ar PF (riska attiecība (HR) = 0,70, 95% ticamības intervāls

(TI) = 0,54 – 0,90), vidējais kopējais novērošanas laiks 41,9 mēneši. Sekundārais mērķa kritērijs, PFS,

liecināja par progresēšanas vai nāves riska samazināšanos par 29% un vidējās PFS uzlabošanos par

22 mēnešiem (35,5 mēneši TPF un 13,1 mēneši PF). Tas bija arī statistiski nozīmīgi, HR bija 0,71;

95% TI 0,56 – 0,90;

log-rank

tests p = 0,004. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar lokāli progresējošu SCCHN (mērķtiecīgas

ārstēšanas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels +

Cis+5-FU

n = 255

Cis+5-FU

n = 246

Vidējā kopējā dzīvildze (mēneši)

(95% TI)

70,6

(49,0-NP)

30,1

(20,9-51,5)

Riska attiecība

(95% TI)

*p-vērtība

0,70

(0,54-0,90)

0,0058

Vidējā PFS (mēneši)

(95% TI)

35,5

(19,3-NP)

13,1

(10,6-20,2)

Riska attiecība

(95% TI)

**p- vērtība

0,71

(0,56-0,90)

0,004

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR + PR) uz

ķīmijterapiju (%)

(95% TI)

71,8

(65,8-77,2)

64,2

(57,9-70,2)

***p- vērtība

0,070

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR + PR) uz

pētāmo ārstēšanu [ķīmijterapija +/- ķīmijterapija

un staru terapija] (%)

(95% TI)

76,5

(70,8-81,5)

71,5

(65,5-77,1)

***p- vērtība

0,209

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU.

*nekoriģēts

log-rank

tests.

**nekoriģēts

log-rank

tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem.

Chi

-kvadrāta tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem.

NP – nav piemērojams.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt Docetaxel Winthrop pētījumu rezultātus

visās pediatriskās populācijas apakšgrupās, ārstējot krūts dziedzera vēzi, priekšdziedzera vēzi, kuņģa

karcinomu un galvas un kakla vēzi, izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu

(informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Docetaksela farmakokinētika ir vērtēta, I fāzes pētījumu laikā vēža slimniekiem ievadot 20 -

115 mg/m

devas. Docetaksela farmakokinētikas profils nav atkarīgs no devas lieluma un tam ir trīs

daļas. Izvades pusperiods

fāzēs ir attiecīgi 4 minūtes, 36 minūtes un 11,1 stunda. Vēlīnā fāze

ir daļēji saistīta ar lēnu docetaksela izvadi no organisma perifērijas.

Izkliede

Pēc 100 mg/m

devas, kas ievadīta vienu stundu ilgas infūzijas veidā, tika panākta 3,7

g/ml

maksimālā koncentrācija plazmā, kam atbilstošā AUC vērtība ir 4,6 h

.

g/ml. Vidējās kopējā

organisma klīrensa un izkliedes tilpuma vērtības līdzsvara koncentrācijas apstākļos attiecīgi ir

21 l/h/m

un 113 l. Kopējā organisma klīrensa variācijas atsevišķiem indivīdiem ir aptuveni 50%.

Vairāk nekā 95% docetaksela saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Eliminācija

C iezīmēta docetaksela pētījumi ir veikti ar trim vēža slimniekiem. Docetaksels pēc oksidatīviem

tā struktūrā ietilpstošās terciārās butilēstera grupas vielmaiņas procesiem, kuros iesaistīts citohroms

P450, septiņu dienu laikā no organisma izdalās gan ar urīnu, gan ar fēcēm. Aprēķināts, ka ar urīnu un

fēcēm izdalās attiecīgi 6% un 75% ievadītā radioaktīvā izotopa daudzuma. Aptuveni 80% radioaktīvā

izotopa, kas izdalīts no fēcēm, ir izvadīts pirmo 48 stundu laikā kā viens galvenais neaktīvais

vielmaiņas produkts, trīs neaktīvi vielmaiņas produkti nelielā daudzumā un ļoti mazs daudzums

preparāta neizmainītā veidā.

Īpašas pacientu grupas

Vecums un dzimums

Docetaksela farmakokinētikas atkarība no pacientu grupām ir pētīta, iesaistot 577 pacientus.

Paredzamie farmakokinētikas parametri bija ļoti tuvi tam, kas bija gaidāms I fāzes pētījumu laikā.

Docetaksela farmakokinētiku neietekmē pacienta vecums vai dzimums.

Aknu darbības traucējumi

Nelielam skaitam pacientu (n = 23), kuriem klīnisko bioķīmisko analīžu rezultāti liecināja par

viegliem vai vidēja smaguma pakāpes aknu darbības traucējumiem (ALAT un ASAT pārsniedz

normas augšējo robežu 1,5 reizes vai vairāk, pie kam sārmainās fosfotāzes normas augšējā robeža ir

pārsniegta 2,5 reizes vai vairāk), kopējais organisma klīrenss samazinās vidēji par 27% (skatīt 4.2.

apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Pacientiem ar vieglu vai vidējas smaguma pakāpes šķidruma aizturi docetaksela klīrenss nemainās.

Par pacientiem ar smagu šķidruma aizturi dati nav pieejami.

Kombinēta terapija

Doksorubicīns

Izmantojot kombinēto terapiju, docetaksels doksorubicīna klīrensu un doksorubicinola (doksorubicīna

vielmaiņas produkta) koncentrāciju plazmā neietekmē. Vienlaikus lietošana docetaksela,

doksorubicīna un ciklofosfamīda farmakokinētiku neietekmēja.

Kapecitabīns

I fāzes pētījumos, kuros vērtēja, kā kapecitabīns ietekmē docetaksela farmakokinētiku un kā

docetaksels ietekmē kapecitabīna farmakokinētiku, ne kapecitabīns docetaksela, ne docetaksels

5’-DFUR (nozīmīgākā kapecitabīna vielmaiņas produkta) farmakokinētikas parametrus (C

AUC) neietekmēja.

Cisplatīns

Docetaksela klīrenss, to lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, ir līdzīgs klīrensam docetaksela

monoterapijas gadījumā. Cisplatīna farmakokinētikas raksturlielumi, to ievadot drīz pēc docetaksela

ievadīšanas, ir līdzīgi kā gadījumā, kad ievadīts tikai cisplatīns.

Cisplatīns un 5-fluoruracils

Kombinēta docetaksela, cisplatīna un 5-fluoruracila lietošana 12 pacientiem ar norobežotiem

audzējiem neietekmēja katra atsevišķa līdzekļa farmakokinētiku.

Prednizons un deksametazons

Lietojot standarta deksametazona premedikāciju, 42 pacientiem tika pētīta prednizona ietekme uz

docetaksela farmakokinētiku.

Prednizons

Netika novērota nekāda prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Docetaksela kancerogēnais potenciāls nav pētīts.

In vitro

mutagēnas īpašības docetaksels uzrāda mikrokodolu un hromosomu aberācijas testos ar

CHO-K1 šūnām, kā arī

in vivo

mikrokodolu testos ar pelēm. Tomēr tas neveicina mutagenitāti

Ames

testā vai CHO/HGPRT gēnu mutācijas analīzē. Rezultāti atbilst docetaksela farmakoloģiskajai

aktivitātei.

Nevēlamās blakusparādības sēkliniekos, kas novērotas toksicitātes pētījumos ar grauzējiem, liecina, ka

docetaksels var negatīvi ietekmēt vīriešu fertilitāti.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Polisorbāts 80

Bezūdens etilspirts

Citronskābe

6.2.

Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.

Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons

2 gadi

Pēc flakona atvēršanas

Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un tā saturs jāizlieto uzreiz pēc flakona atvēršanas. Ja

zāles nelieto uzreiz, lietotājs ir atbildīgs par atvērta flakona uzglabāšanas laiku un apstākļiem.

Pēc pievienošanas infūzijas maisā

No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavošana/atšķaidīšana jāveic kontrolētos un aseptiskos apstākļos un

zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem

ir atbildīgs lietotājs.

Pēc ievadīšanas infūziju maisā atbilstoši ieteikumiem docetaksela šķīdums infūzijām ir stabils

6 stundas, uzglabājot temperatūrā līdz 25°C. Tas jāizlieto 6 stundu laikā (ieskaitot vienu stundu ilgo

intravenozo infūziju).

Pierādīts, ka pēc ieteikumiem pagatavots šķīdums infūzijām PVH nesaturošos maisos lietošanas laikā

ir fizikāli un ķīmiski stabils līdz 48 stundām, uzglabājot 2°C - 8°C temperatūrā.

Docetaksela šķīdums infūzijām ir pārsātināts, tādēļ tas pēc kāda laika var kristalizēties. Ja rodas

kristāli, šķīdumu vairs nedrīkst lietot, un tas jāiznīcina.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

7 ml stikla (I hidrolītiskā klase) flakons ar zaļu alumīnija aizbāzni un zaļu noraujamu plastmasas

vāciņu satur 1 ml koncentrāta.

Vienā kastītē ir viens flakons.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Docetaxel Winthrop ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot

tā šķīdumus un, rīkojoties ar tiem, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.

Ja Docetaxel Winthrop koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi

jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja Docetaxel Winthrop koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk

kontaktā ar gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.

Šķīduma intravenozai ievadīšanai pagatavošana

Infūziju šķīduma pagatavošana

NELIETOJIET citas docetakselu saturošas zāles 2 flakonos (koncentrāts un šķīdinātājs) kopā ar

šīm zālēm (Docetaxel Winthrop 20 mg/1 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai, kam

iepakojumā ir tikai 1 flakons).

Docetaxel Winthrop 20 mg/1 ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai NEVAJAG

iepriekš atšķaidīt ar šķīdinātāju un tas ir gatavs pievienošanai infūzijas šķīdumam.

Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un tā saturu jāizlieto nekavējoties.

Ja flakoni ir uzglabāti ledusskapī, nepieciešamais Docetaxel Winthrop koncentrāta infūziju šķīduma

pagatavošanai iepakojumu skaits pirms lietošanas uz 5 minūtēm jāatstāj temperatūrā līdz 25

Lai sagatavotu pacientam nepieciešamo devu, var būt nepieciešams vairāk nekā viens Docetaxel

Winthrop koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai flakons. Nepieciešamo Docetaxel Winthrop

koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai daudzumu paņem aseptiski, izmantojot graduētu šļirci,

kam pievienota 21. izmēra adata.

Docetaxel Winthrop 20 mg/1 ml flakonā docetaksela koncentrācija ir 20 mg/ml.

Nepieciešamo Docetaxel Winthrop koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai tilpumu ievada ar

vienu injekciju (vienu paņēmienu) 250 ml tilpuma infūziju maisā vai pudelē ar vai nu 5% glikozes

šķīdumu, vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām.

Ja nepieciešamās docetaksela devas lielums pārsniedz 190 mg docetaksela, infūziju nesējšķīduma

tilpums ir jāpalielina, lai nepārsniegtu docetaksela koncentrāciju 0,74 mg/ml.

Šūpojot infūziju maisu vai pudeli, samaisa tā saturu.

Infūziju maisā esošais šķīdums jāizlieto 6 stundu laikā, ieskaitot vienu stundu ilgu infūziju pacientam,

temperatūrā līdz 25°C.

Līdzīgi kā ar visiem parenterāli ievadāmiem preparātiem, Docetaxel Winthrop infūziju šķīdums pirms

lietošanas vizuāli jāpārbauda, un šķīdumi ar nogulsnēm ir jāiznīcina.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Aventis Pharma S. A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Francija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS

NUMURS

EU/1/07/384/003

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. 20. aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. 20. aprīlis

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.

ema.europa.eu

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Docetaxel Winthrop 80 mg/4 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens ml koncentrāta satur 20 mg docetaksela trihidrāta veidā.

Viens flakons ar 4 ml koncentrāta satur 80 mg docetaksela (

docetaxelum

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Viens flakons koncentrāta satur 2 ml bezūdens etilspirta (1,58 g).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).

Koncentrāts ir gaiši dzeltens vai brūngandzeltens šķīdums.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Krūts dziedzera vēzis

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu ir indicēts adjuvantai terapijai

pacientēm ar:

operējamu krūts dziedzera vēzi un metastāzēm limfmezglos;

operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos.

Adjuvantu terapiju atļauts veikt tikai tām pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm

limfmezglos, kuras saskaņā ar starptautiski noteiktajiem standartiem attiecībā uz primāro agrīna krūts

dziedzera vēža ārstēšanu ir piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar doksorubicīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai

metastatisku krūts dziedzera vēzi, kuras iepriekš nav saņēmušas citotoksisku terapiju šai slimībai.

Docetaxel Winthrop monoterapijā ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku

krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna

grupas vai alkilējošie līdzekļi.

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar trastuzumabu ir indicēts pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera

vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas metastātiskas slimības

ķīmijterapiju.

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar kapecitabīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai

metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti

antraciklīna grupas līdzekļi.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Docetaxel Winthrop ir indicēts pacientiem ar lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi

pēc neveiksmīgas iepriekš saņemtas ķīmijterapijas.

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pacientiem ar nerezecējamu, lokāli izplatītu

vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri iepriekš nav saņēmuši šīs slimības ķīmijterapiju.

Priekšdziedzera vēzis

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu ir indicēts pacientiem ar

hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi.

Kuņģa adenokarcinoma

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar

metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma daļas

adenokarcinomu, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastatiskas slimības ārstēšanai.

Galvas un kakla vēzis

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts indukcijas terapijai

pacientiem ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Docetakselu drīkst ievadīt tikai specializētās ķīmijterapijas nodaļās, tikai ķīmijterapeita uzraudzībā

(skatīt 6.6. apakšpunktu).

Devas

Krūts dziedzera, nesīkšūnu plaušu, kuņģa un galvas un kakla vēža ārstēšanai, ja vien nav

kontrindikāciju, var izmantot premedikāciju, kas ietver perorālu kortikosteroīda lietošanu, piemēram,

16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divreiz dienā) 3 dienas, uzsākot to 1 dienu pirms

docetaksela ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Priekšdziedzera vēža premedikācijas režīms perorālai deksametazona lietošanai ir 8 mg 12 stundas,

3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas, vienlaicīgi lietojot prednizonu vai prednizolonu

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lai mazinātu hematoloģiskas toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF.

Docetakselu ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā reizi 3 nedēļās.

Krūts dziedzera vēzis

Operējama krūts dziedzera vēža ar un bez metastāzēm limfmezglos adjuvantai terapijai ieteicamā

docetaksela deva ir 75 mg/m

, ko ievada 1 stundu pēc 50 mg/m

doksorubicīna un 500 mg/m

ciklofosfamīda ievadīšanas reizi 3 nedēļās 6 ciklu veidā (TAC shēma) (skatīt arī “ Devas korekcija

terapijas laikā”).

Pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi docetaksela ieteicamā deva

monoterapijā ir 100 mg/m

. Pirmās izvēles terapijā docetakselu (75 mg/m

) ievada kombinācijā ar

doksorubicīnu (50 mg/m

Lietojot kombinācijā ar trastuzumabu, ieteicamā docetaksela deva ir 100 mg/m

ik pēc 3 nedēļām;

trastuzumabu ievada reizi nedēļā. Pivotālā pētījumā sākotnējo docetaksela infūziju uzsāka vienu dienu

pēc trastuzumaba pirmās devas ievadīšanas. Turpmākās docetaksela devas ievadīja tūlīt pēc

trastuzumaba infūzijas pabeigšanas, ja iepriekšējās trastuzumaba devas panesamība bija laba.

Informāciju par trastuzumaba devu un lietošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu docetaksela ieteicamā deva ir 75 mg/m

ik pēc trīs nedēļām (kapecitabīnu

lieto divas reizes dienā pa 1250 mg/m

ne vēlāk kā 30 minūtes pēc ēšanas, 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko

nedēļu ilgs pārtraukuma periods). Lai aprēķinātu kapecitabīna devu atbilstoši ķermeņa virsmas

laukumam, skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi, ir ieteicams devu

režīms, kad pēc 75 mg/m

docetaksela ievadīšanas tūlīt ievada 75 mg/m

cisplatīna 30 līdz 60 minūšu

laikā. Terapijai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ārstēšanas ar platīna grupas preparātiem ieteicamā deva

ir 75 mg/m

monoterapijā.

Priekšdziedzera vēzis

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m

. Prednizonu vai prednizolonu 5 mg perorāli 2 reizes dienā

lieto ilgstoši (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Kuņģa adenokarcinoma

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m

, ko ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā, kam seko

75 mg/m

cisplatīna 1 – 3 stundu ilgas infūzijas veidā (abas tikai pirmajā dienā), kam seko 750 mg/m

5-fluoruracila dienā, ko ievada 24 stundu ilgas nepārtrauktas infūzijas veidā 5 dienas ilgi, sākot no

cisplatīna infūzijas beigām. Terapija jāatkārto ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem jāsaņem premedikācija ar

pretvemšanas līdzekļiem un nepieciešamā hidratācija cisplatīna ievadīšanai. Lai mazinātu

hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski jālieto G-KSF (skatīt arī „Devas korekcija terapijas

laikā”).

Galvas un kakla vēzis

Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un jānodrošina atbilstoša hidratācija

(pirms cisplatīna lietošanas un pēc tās). Lai mazinātu hematoloģiskas toksicitātes risku, profilaktiski

var lietot G-KSF. Visi pacienti TAX 323 un TAX 324 pētījumu docetaksela grupās saņēma

profilaktiski antibiotikas.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

Neoperējama progresējoša galvas un kakla plakanšūnu vēža (SCCHN) indukcijas terapijai

ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m

1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc tam cisplatīns

75 mg/m

1 stundu ilgas infūzijas veidā pirmajā dienā, tad 5-fluoruracils ilgstošas infūzijas

veidā pa 750 mg/m

dienā piecas dienas. Šādu shēmu ievada ik pēc 3 nedēļām 4 ciklu veidā. Pēc

ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem staru terapija.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

Pacientu ar lokāli progresējošu (tehniski nerezecējamu, ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas

iespējamību un ar orgāna saglabāšanas mērķi) galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN)

indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m

1 stundu ilgas intravenozas infūzijas

veidā 1. dienā, pēc tam lietojot cisplatīnu 100 mg/m

30 minūšu – 3 stundu ilgas infūzijas veidā

un pēc tam nepārtrauktas infūzijas veidā laikā no 1. līdz 4. dienai ievadot 5-fluoruracilu pa

1000 mg/m

dienā. Šo shēmu lieto ik pēc 3 nedēļām 3 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem

jāsaņem ķīmijterapija un staru terapija.

Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu lasiet atbilstošos zāļu aprakstos.

Devas korekcija terapijas laikā

Vispārēji norādījumi

Docetaksels jāievada, kad neitrofīlo leikocītu skaits ir 1500 šūnas/mm

vai vairāk.

Pacientiem ar febrilu neitropēniju, neitrofīlo leikocītu skaitu mazāku par 500 šūnām/mm

ilgāk par

nedēļu, smagām vai kumulējošām ādas reakcijām, kā arī smagu perifēru neiropātiju docetaksela

terapijas laikā, docetaksela deva jāsamazina no 100 mg/m

līdz 75 mg/m

un/vai no 75 līdz 60 mg/m

Ja, lietojot 60 mg/m

devu, pacientam minētās parādības nepāriet, terapija ir jāpārtrauc.

Krūts dziedzera vēža adjuvanta terapija

Attiecībā uz pacientēm, kuras adjuvantai krūts dziedzera vēža ārstēšanai saņem docetakselu,

doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC shēmu), jāapsver nepieciešamība veikt primāru profilaksi ar

G-KSF. Pacientēm ar febrilu neitropēniju un/vai neitropēnisku infekciju visos nākamajos ciklos

docetaksela deva jāsamazina līdz 60 mg/m² (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pacientēm, kurām rodas

3. vai 4. pakāpes stomatīts, deva jāsamazina līdz 60 mg/m

Kombinācijā ar cisplatīnu

Pacientiem, kuri terapijas sākumā saņēmuši 75 mg/m

docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un kuriem

iepriekšējā terapijas ciklā trombocītu mazākais skaits ir mazāks par 25 000 šūnām/mm

, vai

pacientiem ar febrilu neitropēniju, kā arī pacientiem ar smagām ne-hematoloģiskām toksicitātes

izpausmēm, nākamajos terapijas ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 65 mg/m

. Cisplatīna devas

korekcijas iespējas skatīt atbilstošā zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu:

kapecitabīna devas modifikācijas skatīt kapecitabīna zāļu aprakstā;

pacientiem, kuriem pirmo reizi attīstās 2. pakāpes toksicitātes izpausmes, kas saglabājas līdz

nākamajam docetaksela/ kapecitabīna terapijas kursam, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0 vai

1. toksicitātes pakāpei un pēc tam ievada 100% devu;

pacientiem, kuriem jebkurā terapijas cikla laikā 2. pakāpes toksicitāte attīstās otrreiz vai pirmo

reizi novēro 3. pakāpes toksicitāti, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0 vai 1. toksicitātes pakāpei

un pēc tam atsāk terapiju ar docetakselu 55 mg/m

jebkuru turpmāku toksicitātes vai jebkuras 4. pakāpes toksicitātes izpausmes gadījumā

docetaksela lietošana ir jāpārtrauc.

Informāciju par trastuzumaba devas pielāgošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu

Ja neraugoties uz G-KSF lietošanu, rodas febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai neitropēniska

infekcija, docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m

. Ja turpmāk rodas komplicētas neitropēnijas

gadījumi, docetaksela deva jāmazina no 60 līdz 45 mg/m

. 4. pakāpes trombocitopēnijas gadījumā

docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m

. Pacientus nedrīkst atkārtoti ārstēt ar docetakselu

turpmākajos ciklos, līdz neitrofīlo leikocītu skaits atjaunojas līdz vairāk par 1500 šūnām/mm

trombocītu skaits – līdz > 100 000 šūnām/mm

. Ja šī toksicitāte saglabājas, pārtrauciet terapiju (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Ieteicamās devas korekcijas toksicitātes gadījumā pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetaksela

kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (5-FU), ir šādas:

Toksicitāte

Devas korekcija

3. pakāpes caureja

Pirmā reize: maziniet 5-FU devu par 20%.

Otrā reize: tad maziniet docetaksela devu par 20%.

4. pakāpes caureja

Pirmā reize: maziniet docetaksela un 5-FU devas par 20%.

Otrā reize: pārtrauciet terapiju.

3. pakāpes

stomatīts/mukozīts

Pirmā reize: maziniet 5-FU devu par 20%.

Otrā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos

ciklos).

Trešā reize: maziniet docetaksela devu par 20%.

4. pakāpes

stomatīts/mukozīts

Pirmā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos

turpmākajos ciklos).

Otrā reize: maziniet docetaksela devu par 20%.

Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas korekcijām skatīt atbilstošos zāļu aprakstus.

Pivotālos SCCHN pētījumos pacientiem, kuriem radās komplicēta neitropēnija (tostarp ilgstoša

neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), tika ieteikts lietots G-KSF, lai nodrošinātu

profilaktisku aizsardzību (piemēram, 6. – 15. dienā) visos turpmākajos ciklos.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar aknu funkcijas traucējumiem

Ievērojot docetaksela farmakokinētikas datus, kas iegūti, izmantojot monoterapijā 100 mg/m

devas,

pacientiem, kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes

pārsniedz normas augstāko robežu un sārmainās fosfotāzes koncentrācija vairāk nekā 2,5 reizes

pārsniedz normas augstāko robežu, ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m

(skatīt 4.4. un 5.2.

apakšpunktu). Tiem pacientiem, kuriem bilirubīns pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un

ASAT koncentrācija serumā pārsniedz normas augstāko robežu vairāk nekā 3,5 reizes, kā arī

sārmainās fosfotāzes koncentrācija pārsniedz normas augstāko robežu vairāk nekā 6 reizes, devu

samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nedrīkst.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no

pivotāliem klīniskiem pētījumiem tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk

nekā 1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes

pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas robežu; šiem

pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts.

Par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citām indikācijām pacientiem ar aknu darbības

traucējumiem ziņu nav.

Pediatriskā populācija

Docetaxel Winthrop lietošanas drošums un efektivitāte 1 mēnesi līdz 18 gadus veciem bērniem,

ārstējot nazofaringeālu karcinomu, vēl nav noteikta.

Izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu, Docetaxel Winthrop nav

piemērots lietošanai tādu indikāciju kā krūts dziedzera vēzis, nesīkšūnu plaušu vēzis, priekšdziedzera

vēzis, kuņģa karcinoma un galvas un kakla vēzis gadījumā.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, nav speciālu norādījumu par lietošanu gados

vecākiem pacientiem.

Izmantojot kombināciju ar kapecitabīnu, pacientiem vecumā no 60 gadiem, kapecitabīna

sākotnējo devu ieteicams samazināt līdz 75% no parastās (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

Lietošanas veids

Norādījumus par zāļu sagatavošanu un lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti, kuriem jau sākotnēji neitrofīlo leikocītu skaits ir mazāks par 1500 šūnām/mm

Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ja kombinācijā ar docetakselu lieto citas zāles, arī to kontrindikācijas ir spēkā.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārstējot krūts dziedzera un nesīkšūnu plaušu vēzi, ja nav kontrindikāciju, dienu pirms docetaksela

ievadīšanas var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem 3 dienas pa 16 mg

deksametazona dienā (piemēram, 8 mg 2 reizes dienā). Tas var samazināt šķidruma aiztures gadījumu

biežumu un smaguma pakāpi, kā arī paaugstinātas jutības reakciju smagumu. Priekšdziedzera vēža

gadījumā premedikācija ir perorāla deksametazona 8 mg deva 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms

docetaksela infūzijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hematoloģija

Neitropēnija ir visbiežāk novērotā docetaksela izraisītā nevēlamā blakusparādība. Viszemākais

neitrofīlo leikocītu līmenis radās vidēji 7. dienā, tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši spēcīgu

terapiju, tas var iestāties agrāk. Visiem pacientiem, kuri saņem docetakselu, bieži jākontrolē pilna

asinsaina. Terapiju ar docetakselu var atsākt, kad neitrofīlo leikocītu skaits atkal ir 1500 šūnas/mm

vairāk (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja docetaksela terapijas laikā novēro smagu neitropēniju (mazāk kā 500 šūnas/mm

septiņas dienas vai

ilgāk), nākamajos terapijas ciklos ieteicams samazināt devu vai izmantot attiecīgus simptomātiskus

pasākumus atbilstoši ieteikumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (TCF), febrila

neitropēnija un neitropēniska infekcija attīstījās retāk, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF. Ar TCF

ārstētiem pacientiem komplicētas neitropēnijas (febrīla neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un

neitropēniska infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacienti, kas saņem TCF,

rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Ar docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda kombināciju (TAC) ārstētiem pacientiem febrila

neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija tika novērota retāk, ja viņi bija saņēmuši primāru profilaksi

ar G-KSF. Lai pacientēm, kuras krūts dziedzera vēža ārstēšanai saņem adjuvantu terapiju ar TAC,

mazinātu komplicētas neitropēnijas (febrilas neitropēnijas, ilgstošas neitropēnijas vai neitropēniskas

infekcijas) risku, jāapsver nepieciešamība veikt primāru profilaksi ar G-KSF. Pacientes, kuras saņem

TAC, rūpīgi jākontrolē (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta reakcijas

Pacientiem ar neitropēniju, īpaši kuņģa-zarnu trakta komplikāciju attīstības risku, ieteicams ievērot

piesardzību. Lai gan lielākā daļa gadījumu radās docetakselu saturošas shēmas lietošanas pirmā vai

otrā cikla laikā, enterokolīts var attīstīties jebkurā laikā un izraisīt nāvi jau slimības pirmajā dienā.

Pacienti ir rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu nopietnas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes agrīnas izpausmes

(skatīt 4.2.apakšpunktu, 4.4. apakšpunktu “Hematoloģija” un 4.8. apakšpunktu).

Paaugstinātas jutības reakcijas

Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz paaugstinātas jutības reakcijām. Īpaši tas nepieciešams pirmās un

otrās infūzijas laikā. Pēc docetaksela infūzijas sākuma paaugstinātas jutības reakcijas var parādīties

dažu minūšu laikā, tādēļ jābūt iespējai ārstēt hipotensiju un bronhospazmas. Gadījumā, ja

paaugstinātas jutības reakcijas ir vieglas, kā apsārtums vai lokālas ādas reakcijas, pārtraukt terapiju

nav nepieciešams. Tomēr, ja reakcijas ir smagas, kā smaga hipotensija, bronhospazmas vai

ģeneralizēti izsitumi/apsārtums, docetaksela terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša

terapija. Pacientiem, kuriem attīstījušās smagas paaugstinātas jutības reakcijas, docetakselu atkārtoti

lietot nedrīkst. Pacientiem, kuriem iepriekš ir bijusi paaugstinātas jutības reakcija pret paklitakselu,

iespējams risks, ka var attīsties paaugstinātas jutības reakcija pret docetakselu, tai skaitā smagāka

paaugstinātas jutības reakcija. Docetaksela terapijas uzsākšanas laikā šie pacienti ir rūpīgi jānovēro.

Ādas reakcijas

Novērots lokāls ekstremitāšu (delnu un pēdu pamatņu) ādas apsārtums ar tūsku, kam seko ādas

lobīšanās. Aprakstīti arī smagi simptomi, piemēram, izsitumi, kam seko lobīšanās. Rezultātā

docetaksela terapija bija jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Pacienti ar smagu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleirā, izsvīdumu perikardā vai ascītu, rūpīgi

jānovēro.

Elpošanas traucējumi

Ziņots par akūtu respiratorā distresa sindromu, intersticiālu pneimoniju/pneimonītu, intersticiālu

plaušu slimību, plaušu fibrozi un elpošanas mazspēju, kas var būt saistīti ar letālu iznākumu. Ziņots

par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuriem vienlaikus veic staru terapiju.

Ja rodas jauni plaušu simptomi vai esošo paasinājums, pacientus stingri jāuzrauga, nekavējoties

jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Kamēr noskaidro diagnozi, docetaksela terapiju ieteicams pārtraukt.

Agrīni atbalstoši pasākumi var palīdzēt uzlabot stāvokli. Rūpīgi jāvērtē ieguvums no docetaksela

terapijas atsākšanas.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem, kuri monoterapijā saņēma 100 mg/m

docetaksela un kuriem transamināžu (ALAT un/vai

ASAT) koncentrācija serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu un vienlaicīgi

sārmainās fosfotāzes koncentrācija serumā vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu,

smagu nevēlamu blakusparādību, tādu kā sepse, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, kas var būt ar letālu

iznākumu, febrila neitropēnija, infekcijas, trombocitopēnija, stomatīts un astēnija, attīstības risks bija

lielāks. Tādējādi ieteicamā docetaksela deva šiem pacientiem ar paaugstinātiem aknu darbības

rādītājiem ir 75 mg/m

. Aknu darbības rādītāji jānosaka terapijas sākumā un pirms katra terapijas

kursa (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem serumā bilirubīna koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un

ASAT koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes un sārmainās fosfotāzes

koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, docetaksela devu samazināt

neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nedrīkst.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no

pivotāliem klīniskiem pētījumiem tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk

nekā 1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes

pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas robežu; šiem

pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts.

Par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citu indikāciju gadījumā pacientiem ar aknu darbības

traucējumiem ziņu nav.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Nav datu par docetaksela lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.

Nervu sistēma

Attīstoties smagām perifērām neirotoksiskas dabas parādībām, nepieciešams samazināt devu (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Toksiska ietekme uz sirdi

Sirds mazspēja novērota pacientiem, kuri saņem docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, īpaši pēc

antraciklīnu (doksorubicīnu vai epirubicīnu) saturošas ķīmijterapijas. Tā var būt vidēji smaga vai

smaga un ir saistīta ar nāves gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja pacienti ir kandidāti ārstēšanai ar docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, viņiem jāveic sirds

pamatfunkciju novērtēšana. Sirdsdarbība jākontrolē arī turpmākā ārstēšanas laikā (piemēram, reizi

trijos mēnešos), lai palīdzētu atklāt pacientus, kuriem var attīstīties sirdsdarbības traucējumi. Sīkāku

informāciju skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Ziņots, ka pacientiem, kuri ārstēti ar docetakselu kombinācijās, kurās ietilpa doksorubicīns, 5-

fluoruracils un/vai ciklofosfamīds, radās kambaru aritmija, ieskaitot kambaru tahikardiju, dažreiz ar

letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ir ieteicama sirds pamatfunkciju novērtēšana.

Acu bojājumi

Ziņots, ka pacientiem, kas ārstēti ar docetakselu, radās cistoīda makulāra tūska (CMT). Pacientiem ar

redzes traucējumiem nekavējoties jāveic pilnīga oftalmoloģiska pārbaude. Ja tiek diagnosticēta CMT,

ārstēšana ar docetakselu jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Citi norādījumi

Gan vīriešiem, gan sievietēm terapijas laikā un vīriešiem ne mazāk kā 6 mēnešus pēc tās beigām

jālieto kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Jāizvairās no vienlaicīgas docetaksela lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram,

ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicīnu, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru,

sakvinavīru, telitromicīnu un vorikonazolu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Papildus piesardzība, lietojot preparātu krūts dziedzera vēža adjuvantai terapijai

Komplicēta neitropēnija

Pacientēm, kurām rodas komplicēta neitropēnija (ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai

infekcija), jāapsver G-KSF lietošana un devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta reakcijas

Tādi simptomi kā sāpes un jutīgums vēderā, drudzis, caureja ar neitropēniju vai bez tās var būt agrīnas

nozīmīgas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes izpausmes, un tās nekavējoties jāizvērtē un jāārstē.

Sastrēguma sirds mazspēja (SSM)

Jānovēro, vai pacientēm terapijas laikā un novērošanas periodā neattīstās sastrēguma sirds mazspējas

simptomi. Ir novērots, ka pacientēm ar krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos, kuru ārstēšanai tiek

izmantota TAC shēma, pirmajā gadā pēc ārstēšanas SSM risks ir augstāks (skatīt 4.8. un 5.1.

apakšpunktu).

Leikoze

Ar docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC) ārstētiem pacientiem vēlīnas mielodisplāzijas

un mieloleikozes riska dēļ nepieciešama hematoloģiska novērošana.

Pacientes ar 4+ limfmezgliem

Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas (DFS) un kopējo dzīvildzi (OS), kas

novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība

pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Dati par docetaksela lietošanu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu par 70 gadiem

vecākiem pacientiem ir ierobežoti.

Priekšdziedzera vēža pētījumā no 333 pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu,

209 pacienti bija vecumā no 65 gadiem vai vecāki un 68 pacienti bija vecāki par 75 gadiem.

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, attiecīgo izmaiņu nagos gadījumu skaits

bija lielāks nekā 10% pacientiem vecumā no 65 gadiem un vecākiem, salīdzinājumā ar gados

jaunākiem pacientiem. Gadījumu skaits saistībā ar drudzi, caureju, anoreksiju un perifēru tūsku bija

par 10% vai vairāk lielāks pacientiemvecumā no 75 gadiem un vecākiem, salīdzinājumā ar jaunākiem

par 65 gadiem.

No 300 pacientiem kuņģa vēža pētījumā (221 pacienta III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II

fāzes daļā), kas tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu, 74 pacienti bija

65 gadus veci vai vecāki un 4 pacienti bija 75 gadus veci vai vecāki. Smagu nevēlamu blakusparādību

rašanās biežums bija lielāks gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Tādu

blakusparādību kā miegainība, stomatīts, neitropēniska infekcija, rašanās biežums (visām smaguma

pakāpēm) bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiem vecumā no 65 gadiem vai vecākiem, salīdzinot ar

jaunākiem pacientiem.

Gados vecāki pacienti, kas tiek ārstēti ar TCF, rūpīgi jānovēro.

Palīgvielas

Šīs zāles satur 50 tilpuma % bezūdens etilspirta (alkohola), t.i., līdz 1,58 g bezūdens etilspirta flakonā,

kas atbilst 40 ml alus vai 17 ml vīna vienā flakonā.

Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma.

Jāņem vērā grūtniecēm vai mātēm, kas baro bērnu ar krūti, bērniem un augsta riska grupām,

piemēram, pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.

Jāņem vērā iespējamā ietekme uz centrālo nervu sistēmu.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Šo zāļu sastāvā esošā etilspirta daudzums var izraisīt citu zāļu iedarbības pārmaiņas.

Pētījumi

in vitro

liecina, ka docetaksela metabolismu, sakarā ar iespējamu konkurējošu enzīmu

inhibīciju, var ietekmēt vienlaicīgi lietotas vielas, kas inducē, inhibē vai kuru metabolisma procesos

iesaistīts citohroms P450-3A. Šādas vielas ir ciklosporīni, ketokonazols un eritromicīns. Rezultātā,

sakarā ar nozīmīgas mijiedarbības iespēju, vienlaicīgi ārstējot pacientu ar iepriekš minētajām zālēm,

jāievēro piesardzība.

Lietojot kombinācijā ar CYP3A4 inhibitoriem, var palielināties docetaksela blakusparādību risks

pavājināta metabolisma dēļ. Ja nevar izvairīties no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram,

ketokonazola, itrakonazola, klaritromicīna, indinavīra, nefazodona, nelfinavīra, ritonavīra, sakvinavīra,

telitromicīna un vorikonazola) vienlaicīgas lietošanas, nepieciešama stingra klīniska uzraudzība, un

ārstēšanas laikā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru var būt lietderīga docetaksela devas pielāgošana (skatīt

4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā ar septiņiem pacientiem docetaksela lietošana kopā ar

spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu rada nozīmīgu docetaksela klīrensa samazināšanos par 49%.

Docetaksela farmakokinētika prednizona klātbūtnē tika pētīta pacientiem ar metastatisku

priekšdziedzera vēzi. Docetakselu metabolizē CYP3A4, bet prednizons, kā zināms, stimulē CYP3A4.

Tika novērota statistiski nenozīmīga prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku.

Docetaksels lielā mērā saistās ar olbaltumvielām (> 95%). Lai gan

in vivo

iespējamā docetaksela

mijiedarbība ar vienlaicīgi lietotām zālēm nav formāli pētīta,

in vitro

mijiedarbība ar zālēm, kas stipri

saistās ar olbaltumvielām, piemēram, eritromicīnu, difenhidramīnu, propranololu, propafenonu,

fenitoīnu, salicilātu, sulfametoksazolu un nātrija valproātu, neietekmēja docetaksela saistīšanos ar

olbaltumvielām. Bez tam deksametazons neietekmēja docetaksela saistīšanos ar olbaltumvielām.

Docetaksels neietekmēja digitoksīna saistīšanos.

Docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda vienlaicīga lietošana neietekmēja to farmakokinētiku.

Ierobežoti dati no viena nekontrolēta pētījuma liecināja par docetaksela un karboplatīna mijiedarbību.

Kombinējot ar docetakselu, karboplatīna klīrenss bija par apmēram 50% lielāks par iepriekš

karboplatīna monoterapijas gadījumā novēroto.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Datu par docetaksela lietošanu grūtniecēm nav. Docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks trušiem

un žurkām, tas samazina žurku fertilitāti. Līdzīgi kā citu citotoksisku zāļu gadījumā, nozīmējot

docetakselu grūtniecēm, tas var kaitēt auglim. Tādēļ docetakselu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja

vien tas nav absolūti nepieciešams.

Sievietēm reproduktīvā vecumā, kas saņem docetakselu, jāiesaka izvairīties no grūtniecības un, ja tas

noticis, nekavējoties informēt ārstējošo ārstu.

Barošana ar krūti

Docetaksels ir lipofīla viela, taču nav zināms, vai tas izdalās cilvēkam mātes pienā. Tāpēc iespējamo

blakusparādību dēļ ar krūti barotiem zīdaiņiem, docetaksela terapijas laikā bērna barošana ar krūti

jāpārtrauc.

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Terapijas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Fertilitāte

Neklīniskos pētījumos docetakselam bijusi genotoksiska ietekme un tas var ietekmēt vīrieša auglību

(skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ vīriešiem, ko ārstē ar docetakselu, ieteicams neradīt bērnu ārstēšanas

laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās un pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanu.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Šo zāļu sastāvā esošā etilspirta daudzums un šo zāļu izraisītas blakusparādībasvar ietekmēt pacientu

spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Tādēļ

pacienti ir jābrīdina par etilspirta un šo zāļu izraisītu blakusparādību potenciālo ietekmi uz spēju vadīt

transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, un jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot

mehānismus, ja viņiem terapijas laikā rodas šādas blakusparādības.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums visām indikācijām

Nevēlamās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji ir saistītas ar docetaksela lietošanu, ir

novērotas:

1312 un 121 pacientiem, kuri saņēma attiecīgi 100 mg/m

un 75 mg/m

docetakselu

monoterapijā;

258 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu;

406 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu;

92 pacientiem, kuri ārstēti ar docetaksela un trastuzumaba kombināciju;

255 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu;

332 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu

(novērotas klīniski svarīgas ar terapiju saistītas blakusparādības);

1276 pacientiem (attiecīgi 744 un 532 TAX 316 un GEICAM 9805), kuri saņēma docetakselu

kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu

saistītas blakusparādības).

300 pacientiem ar kuņģa adenokarcinomu (221 pacientam III fāzes pētījuma daļā un

79 pacientiem II fāzes daļā), kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu

(novērotas klīniski svarīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības).

174 un 251 pacientiem ar galvas un kakla vēzi, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar

cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas terapijas izraisītas nevēlamās

blakusparādības).

Šīs reakcijas ir aprakstītas, izmantojot NCI (Nacionālais vēža institūts) vispārējos toksicitātes kritērijus

(3. pakāpe = G3, 3. līdz 4. pakāpe = G3/4, 4. pakāpe = G4), COSTART un MedDRA terminoloģiju.

Parādību biežums ir definēts sekojoši: ļoti bieži (

1/10), bieži (

1/100 līdz < 1/10), retāk (

1/1 000

līdz < 1/100), reti (

1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc

pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma

secībā.

Biežāk ziņotās docetaksela monoterapijas nevēlamās blakusparādības ir: neitropēnija (kas bija

atgriezeniska un nekumulējoša; vidējais dienu skaits līdz zemākajam neitrofīlo leikocītu līmenim bija

7 dienas, un smagas neitropēnijas (mazāk par 500 šūnām/mm

) vidējais ilgums bija 7 dienas), anēmija,

matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, stomatīts, caureja un astēnija. Docetaksela nevēlamo

blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapeitiskiem

līdzekļiem.

Lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu norādītas blakusparādības (visas pakāpes), par kurām ziņots

vairāk nekā 10% gadījumu. Trastuzumaba kombinācijas grupā, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju,

bija palielināta nozīmīgu nevēlamu blakusparādību (40%, salīdzinot ar 31%) un 4. pakāpes nevēlamu

blakusparādību (34%, salīdzinot ar 23%) sastopamība.

Lietošanai kombinācijā ar kapecitabīnu norādītas biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās

blakusparādības (5% vai vairāk), par kurām ziņots 3. fāzes pētījumā krūts dziedzera vēža pacientēm,

kurām bijusi neveiksmīga ārstēšana ar antraciklīnu (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

Lietojot docetakselu, turpmāk minētās blakusparādības novērotas bieži.

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstinātas jutības reakcijas parasti sākas dažu minūšu laikā pēc docetaksela infūzijas sākuma, un to

smaguma pakāpe parasti ir viegla vai vidēja. Visbiežāk aprakstītie simptomi ir pietvīkums, izsitumi ar

niezi vai bez tās, spiedoša sajūta krūšu kurvī, sāpes mugurā, elpas trūkums, drudzis vai drebuļi.

Smagas reakcijas noritēja ar hipotensiju un/vai bronhu spazmām vai vispārējiem

izsitumiem/apsārtumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nervu sistēmas traucējumi

Attīstoties smagām perifēras neirotoksicitātes izpausmēm, devu nepieciešams samazināt (skatīt 4.2.

un 4.4. apakšpunktu). Vieglu vai vidēji smagu neirosensoru simptomu izpausmes raksturojas ar

parestēziju, dizestēziju vai sāpēm, tostarp dedzinošu sajūtu. Neiromotorās izpausmes galvenokārt

raksturojas ar vājumu.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Novērotas pārejošas ādas reakcijas, parasti tās bijušas vieglas vai vidēji smagas. Reakcijas

raksturojamas ar izsitumiem, tostarp lokalizētiem izsitumiem, galvenokārt uz pēdām un plaukstām

(tostarp smags plaukstu un pēdu sindroms), bet arī uz rokām, sejas un krūtīm. Izsitumi bieži saistīti ar

niezi. Izsitumi parasti radās nedēļu pēc docetaksela infūzijas. Retāk aprakstīti arī smagi simptomi, kā

izsitumi, kam seko ādas lobīšanās. Atsevišķos gadījumos rezultātā docetaksela terapiju ir bijis

jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Smagi nagu bojājumi raksturojas ar hipo- vai

hiperpigmentāciju un dažkārt – ar sāpēm un oniholīzi.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Reakcijas infūzijas vietā parasti ir vieglas un izpaužas kā hiperpigmentācija, iekaisums, ādas

apsārtums vai sausums, kā arī flebīts, ekstravazācija vai vēnas tūska.

Šķidruma aizture ietver šādus gadījumus: perifēra tūska un, retāk, izsvīdums pleirā, izsvīdums

perikardā, ascīts un ķermeņa masas palielināšanās. Perifēra tūska parasti sākas apakšējās ekstremitātēs

un var kļūt vispārēja ar ķermeņa masas palielināšanos par 3 kg vai vairāk. Šķidruma aiztures gadījumu

biežums un smaguma pakāpe kumulē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Winthrop 100 mg/m

monoterapijā krūts

vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas

blakusparādības

Retākas

blakusparādības

Infekcijas un

infestācijas

Infekcijas (G3/4: 5,7%;

tostarp sepse un

pneimonija, letāla 1,7%

gadījumu)

Ar G4 neitropēniju

saistīta infekcija (G3/4:

4,6%)

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Neitropēnija (G4:

76,4%);

Anēmija (G3/4: 8,9%);

Febrila neitropēnija

Trombocitopēnija (G4:

0,2%)

Imūnās sistēmas

traucējumi

Paaugstināta jutība

(G3/4: 5,3%)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas

blakusparādības

Retākas

blakusparādības

Nervu sistēmas

traucējumi

Perifēra sensora

neiropātija (G3:4,1%);

Perifēra motora

neiropātija (G3/4: 4%);

Garšas sajūtas izmaiņas

(smagas 0,07%)

Sirds funkcijas

traucējumi

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Hipotensija;

Hipertensija;

Hemorāģija

Elpošanas sistēmas

traucējumi, krūšu

kurvja un videnes

slimības

Aizdusa (smaga: 2,7%)

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Stomatīts (G3/4:

5,3%);

Caureja (G3/4: 4%);

Slikta dūša (G3/4: 4%);

Vemšana (G3/4: 3%)

Aizcietējums (smags

0,2%);

Sāpes vēderā (smagas

1%);

Kuņģa-zarnu trakta

asiņošana (smaga

0,3%)

Ezofagīts (smags:

0,4%)

Ādas un zemādas audu

bojājumi

Alopēcija;

Ādas reakcijas (G3/4:

5,9%);

Nagu bojājumi (smagi

2,6%)

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas

bojājumi

Mialģija (smaga: 1,4%)

Artralģija

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas

vietā

Šķidruma aizture

(smaga: 6,5%)

Astēnija (smaga:

11,2%);

Sāpes

Reakcija infūzijas

vietā;

Nekardiālas izcelsmes

sāpes krūšu kurvī

(smagas: 0,4%)

Izmeklējumi

G3/4 paaugstināts

bilirubīna līmenis

asinīs (< 5%);

G3/4 paaugstināts

sārmainās fosfotāzes

līmenis asinīs (< 4%);

G3/4 paaugstināts

ASAT līmenis (< 3%);

G3/4 paaugstināts

ALAT līmenis (< 2%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Winthrop 100 mg/m

monoterapijā

krūts vēža ārstēšanai

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Reti: asiņošanas gadījumi, kas saistīti ar 3./4. pakāpes trombocitopēniju.

Nervu sistēmas traucējumi

Dati par parādību atgriezeniskumu pieejami par 35,3% pacientu, kuriem neirotoksiskas dabas

simptomi attīstījās pēc monoterapijas ar docetakselu 100 mg/m

. Parādības spontāni izzuda 3 mēnešu

laikā.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti: pētījuma beigās viens neatgriezeniskas alopēcijas gadījums. 73% ādas reakciju bija

atgriezeniskas 21 dienas laikā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Vidējā kumulatīvā deva līdz terapijas beigām pārsniedza 1 000 mg/m

un vidējais laiks līdz šķidruma

aiztures izzušanai bija 16,4 nedēļas (robežās no 0 līdz 42 nedēļām). Vidēja un smaga šķidruma aizture

pacientiem (vidējā kumulatīvā deva: 818,9 mg/m

), kas saņēmuši premedikāciju, salīdzinot ar

pacientiem, kuri nav saņēmuši premedikāciju (vidējā kumulatīvā deva: 489,7 mg/m

), attīstās vēlāk.

Tomēr dažiem pacientiem parādība ir novērota agrīnā terapijas stadijā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Winthrop 75 mg/m

monoterapijā

nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (G3/4: 5%)

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Neitropēnija (G4: 54,2%);

Anēmija (G3/4: 10,8%);

Trombocitopēnija (G4: 1,7%)

Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība (ne smaga)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija

(G3/4: 0,8%)

Perifēra motora neiropātija

(G3/4: 2,5%)

Sirds funkcijas traucējumi

Aritmija (ne smaga)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 3,3%);

Stomatīts (G3/4: 1,7%);

Vemšana (G3/4: 0,8%);

Caureja (G3/4: 1,7%)

Aizcietējums

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija;

Ādas reakcijas (G3/4: 0,8%)

Nagu bojājumi (smagi: 0,8%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Mialģija

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija (smaga: 12,4%);

Šķidruma aizture (smaga:

0,8%);

Sāpes

Izmeklējumi

G3/4 Bilirubīna līmeņa

paaugstināšanās asinīs (<2%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Winthrop 75 mg/m

kombinācijā ar

doksorubicīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas

blakusparādības

Retākas

blakusparādības

Infekcijas un

infestācijas

Infekcija (G3/4: 7,8%)

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Neitropēnija (G4:

91,7%);

Anēmija (G3/4: 9,4%);

Febrila neitropēnija

Trombocitopēnija (G4:

0,8%)

Imūnās sistēmas

traucējumi

Paaugstināta jutība

(G3/4: 1,2%)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija

Nervu sistēmas

traucējumi

Perifēra sensora

neiropātija (G3/4:

0,4%)

Perifēra motora

neiropātija (G3/4:

0,4%)

Sirds funkcijas

traucējumi

Sirds mazspēja;

Aritmija (ne smaga)

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Hipotensija

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 5%);

Stomatīts (G3/4:

7,8%); Caureja (G3/4:

6,2%)

Vemšana (G3/4: 5%);

Aizcietējums

Ādas un zemādas audu

bojājumi

Alopēcija;

Nagu bojājumi (smagi:

0,4%);

Ādas reakcijas (ne

smagas)

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas

bojājumi

Mialģija

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas

vietā

Astēnija (smaga:

8,1%);

Šķidruma aizture

(smaga: 1,2%);

Sāpes

Reakcija infūzijas vietā

Izmeklējumi

G3/4 Bilirubīna līmeņa

paaugstināšanās asinīs

(< 2,5%);

G3/4 Sārmainās

fosfotāzes līmeņa

paaugstināšanās asinīs

(< 2,5%)

G3/4 ASAT līmeņa

paaugstināšanās

(< 1%);

G3/4 ALAT līmeņa

paaugstināšanās (< 1%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Winthrop 75 mg/m

kombinācijā ar

cisplatīnu nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas

blakusparādības

Retākas

blakusparādības

Infekcijas un

infestācijas

Infekcija (G3/4: 5,7%)

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Neitropēnija (G4:

51,5%);

Anēmija (G3/4: 6,9%);

Trombocitopēnija (G4:

0,5%)

Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas

traucējumi

Paaugstināta jutība

(G3/4: 2,5%)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija

Nervu sistēmas

traucējumi

Perifēra sensora

neiropātija (G3/4:

3,7%);

Perifēra motora

neiropātija (G3/4: 2%)

Sirds funkcijas

traucējumi

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Hipotensija (G3/4:

0,7%)

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Slikta dūša (G3/4:

9,6%);

Vemšana (G3/4: 7,6%);

Caureja (G3/4: 6,4%);

Stomatīts (G3/4: 2%)

Aizcietējums

Ādas un zemādas audu

bojājumi

Alopēcija;

Nagu bojājumi (smagi:

0,7%);

Ādas reakcijas (G3/4:

0,2%))

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas

bojājumi

Mialģija (smaga: 0,5%)

Sirds funkcijas

traucējumi

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas

vietā

Astēnija (smaga:

9,9%);

Šķidruma aizture:

(smaga 0,7%);

Drudzis (G3/4: 1,2%)

Reakcija infūzijas

vietā;

Sāpes

Izmeklējumi

G3/4 Bilirubīna līmeņa

paaugstināšanās asinīs

(< 2,1%);

G3/4 ALAT līmeņa

paaugstināšanās

(< 1,3%)

G3/4 ASAT līmeņa

paaugstināšanās

(< 0,5%);

G3/4 Sārmainās

fosfotāzes līmeņa

paaugstināšanās asinīs

(< 0,3%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Winthrop 100 mg/m

kombinācijā ar

trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Neitropēnija (G4: 32%);

Febrila neitropēnija (tostarp ar

drudzi un antibiotiku lietošanu

saistāma neitropēnija) vai

neitropēniska sepse

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Parestēzija, galvassāpes, garšas

sajūtas izmaiņas, samazināta

jutība

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana,

konjunktivīts

Sirds funkcijas traucējumi

Sirds mazspēja

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Limfātiskā tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi,

krūšu kurvja un videnes

slimības

Deguna asiņošana, sāpes rīklē

un balsenē, nazofaringīts,

aizdusa, klepus, iesnas

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša, caureja, vemšana,

aizcietējums, stomatīts,

dispepsija, sāpes vēderā

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija, eritēma, izsitumi,

nagu bojājumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Mialģija, artralģija, sāpes

ekstremitātēs, kaulu sāpes, sāpes

mugurā

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija, perifēra tūska,

paaugstināta temperatūra,

nogurums, gļotādas iekaisums,

sāpes, gripai līdzīga saslimšana,

sāpes krūtīs, drebuļi

Letarģija

Izmeklējumi

Palielināta ķermeņa masa

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Winthrop 100 mg/m

kombinācijā ar

trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

Asinis un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: pacientiem, kuri saņēma trastuzumabu un docetakselu, salīdzinot ar docetaksela

monoterapiju, bija palielināta hematoloģiskā toksicitāte (32% 3./4. pakāpes neitropēnija, salīdzinot ar

22%, izmantojot NCI-CTC kritērijus). Jāņem vērā, ka šie skaitļi, iespējams, ir pārāk mazi, jo zināms,

ka docetaksels monoterapijā, lietojot pa 100 mg/m

, izraisa neitropēniju 97% pacientu, 76% pacientu

4. pakāpes neitropēniju, vērtējot pēc asins analīzes maksimālo izmaiņu brīdī. Pacientiem, kuri tika

ārstēti ar Herceptin un docetakselu, arī bija palielināta febrilas neitropēnijas/neitropēniskas sepses

sastopamība (23%, salīdzinot ar 17% ar docetaksela monoterapiju ārstētiem pacientiem).

Sirds funkcijas traucējumi

Par simptomātisku sirds mazspēju ziņots 2,2% pacientu, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar

trastuzumabu, salīdzinot ar 0% pacientu, kuriem lietoja tikai docetakselu. Docetaksela un

trastuzumaba kombinācijas grupā 64% pacientu iepriekš bija saņēmuši antraciklīna preparātu

adjuvantas terapijas veidā, salīdzinot ar 55% docetaksela monoterapijas grupā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Winthrop 75 mg/m

kombinācijā ar

kapecitabīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Mutes dobuma kandidoze

(G3/4: <1%)

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Neitropēnija (G4: 63%);

Anēmija (G3/4: 10%);

Trombocitopēnija (G4: 3%)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija (G3/4: 1%);

Samazināta ēstgriba

Dehidratācija (G3/4: 2%)

Nervu sistēmas traucējumi

Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4:

< 1%);

Parestēzija (G3/4: < 1%)

Reibonis;

Galvassāpes (G3/4: < 1%);

Perifēra neiropātija

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana

Elpošanas sistēmas traucējumi,

krūšu kurvja un videnes

slimības

Sāpes rīklē un balsenē (G3/4:

Aizdusa (G3/4: 1%);

Klepus (G3/4: < 1%);

Deguna asiņošana (G3/4: < 1%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Stomatīts (G3/4: 18%);

Caureja (G3/4: 14%);

Slikta dūša (G3/4: 6%);

Vemšana (G3/4: 4%);

Aizcietējums (G3/4: 1%);

Sāpes vēderā (G3/4: 2%);

Dispepsija

Sāpes vēdera augšējā daļā;

Sausa mute

Ādas un zemādas audu bojājumi

Plaukstu un pēdu sindroms

(G3/4: 24%);

Alopēcija (G3/4: 6%);

Nagu bojājumi (G3/4: 2%)

Dermatīts;

Eritematozi izsitumi

(G3/4< 1%);

Nagu krāsas izmaiņas;

Oniholīze (G3/4: 1%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Mialģija (G3/4: 2%);

Artralģija (G3/4: 1%)

Sāpes ekstremitātēs (G3/4:

< 1%);

Sāpes mugurā (G3/4: 1%)

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija (G3/4: 3%);

Paaugstināta temperatūra (G3/4:

1%);

Nogurums/vājums (G3/4: 5%);

Perifēra tūska (G3/4: 1%)

Letarģija;

Sāpes

Izmeklējumi

Ķermeņa masas samazināšanās;

G3/4 Bilirubīna līmeņa

paaugstināšanās asinīs (9%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Winthrop 75 mg/m

kombinācijā ar

prednizonu vai prednizolonu priekšdziedzera vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 3,3%)

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Neitropēnija (G4: 32%);

Anēmija (G3/4: 4,9%);

Trombocitopēnija (G4: 0,6%);

Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība (G3/4:

0,6%)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija (G3/4: 0,6%)

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija

(G3/4: 1,2%);

Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4:

Perifēra motora neiropātija

(G3/4: 0%)

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana (G3/4:

0,6%)

Sirds funkcijas traucējumi

Sirds kreisā kambara darbības

pavājināšanās (G3/4: 0,3%)

Elpošanas sistēmas traucējumi,

krūšu kurvja un videnes

slimības

Deguna asiņošana (G3/4: 0%);

Aizdusa (G3/4: 0,6%);

Klepus (G3/4: 0%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 2,4%);

Caureja (G3/4: 1,7%);

Stomatīts/faringīts (G3/4:

0,0%);

Vemšana (G3/4: 1,2%)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija;

Nagu bojājumi (ne smagi)

Eksfoliatīvi izsitumi (G3/4:

0,3%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Artralģija (G3/4: 0,3%);

Mialģija (G3/4: 0,3%)

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Nogurums (G3/4: 3,9%);

Šķidruma aizture (smaga 0,6%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar Docetaxel

Winthrop 75 mg/m

kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm

limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas

blakusparādības

Retākas

blakusparādības

Infekcijas un

infestācijas

Infekcijas (G3/4:

2,4%);

Neitropēniskas

infekcijas (G3/4: 2,6%)

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Anēmija (G3/4: 3%);

Neitropēnija (G3/4:

59,2%);

Trombocitopēnija

(G3/4: 1,6%);

Febrila neitropēnija

(G3/4:

Imūnās sistēmas

traucējumi

Paaugstināta jutība

(G3/4: 0,6%)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija (G3/4:

1,5%)

Nervu sistēmas

traucējumi

Garšas sajūtas

traucējumi (G3/4:

0,6%);

perifēra sensora

neiropātija (G3/4:

<0,1%)

Perifēra motora

neiropātija (G3/4: 0%)

Ģībonis (G3/4: 0%);

neirotoksicitāte (G3/4:

0%);

miegainība (G3/4: 0%)

Acu bojājumi

Konjunktivīts (G3/4:

<0,1%)

Pastiprināta asarošana

(G3/4: <0,1%)

Sirds funkcijas

traucējumi

Aritmija (G3/4: 0,2%)

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Karstuma viļņi (G3/4:

0,5%)

Hipotensija (G3/4:

0%);

Flebīts (G3/4: 0%)

Limfātiskā tūska (G3/4:

Elpošanas sistēmas

traucējumi, krūšu

kurvja un videnes

slimības

Klepus (G3/4: 0%)

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Slikta dūša (G3/4:

5,0%); stomatīts (G3/4:

6,0%);

Vemšana (G3/4: 4,2%);

Caureja (G3/4: 3,4%);

Aizcietējums (G3/4:

0,5%)

Sāpes vēderā (G3/4:

0,4%)

Ādas un zemādas audu

bojājumi

Alopēcija (paliekoša:

<3%);

Ādas bojājumi (G3/4:

0,6%);

Nagu bojājumi (G3/4:

0,4%)

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas

blakusparādības

Retākas

blakusparādības

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas

bojājumi

Mialģija (G3/4: 0,7%);

Artralģija (G3/4: 0,2%)

Reproduktīvās sistēmas

traucējumi un krūts

slimības

Amenoreja (G3/4:

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas

vietā

Astēnija (G3/4:

10,0%);

Drudzis (G3/4:

Perifēra tūska (G3/4:

0,2%)

Izmeklējumi

Ķermeņa masas

palielināšanās (G3/4:

0%);

Ķermeņa masas

samazināšanās (G3/4:

0,2%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar Docetaxel

Winthrop 75 mg/m

kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm

limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

Nervu sistēmas traucējumi

TAX316 pētījumā perifēra sensora neiropātija terapijas periodā sākās un novērošanas periodā

turpinājās 84 pacientēm (11,3%) TAC grupā un 15 pacientēm (2%) FAC grupā. Novērošanas perioda

beigās (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) konstatēja, ka perifēra sensora neiropātija bija

saglabājusies 10 pacientēm (1,3%) TAC grupā un 2 pacientēm (0,3%) FAC grupā.

GEICAM9085 pētījumā perifēra sensora neiropātija, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā

turpinājās 10 pacientēm (1,9%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda

beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) konstatēja, ka perifēra sensora neiropātija

bija saglabājusies 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.

Sirds funkcijas traucējumi

TAX316 pētījumā 26 pacientēm (3,5%) TAC grupā un 17 pacientēm (2,3%) FAC grupā bija

sastrēguma sirds mazspēja. Abās grupās visām pacientēm (izņemot vienu) SSM tika diagnosticēta

vairāk nekā 30 dienas pēc ārstēšanas perioda. Sirds mazspējas dēļ mira divas pacientes TAC grupā un

četras pacientes FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 3 pacientēm (0,6%) FAC grupā

novērošanas periodā attīstījās sastrēguma sirds mazspēja. Novērošanas perioda beigās (faktiskais

mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) nevienai no pacientēm TAC grupā nebija SSM un

1 paciente TAC grupā mira dilatācijas kardiomiopātijas dēļ, bet SSM turpinājās 1 pacientei (0,2%)

FAC grupā.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Pētījumā TAX316 aprakstīts, ka alopēcija, kas radās pēc ķīmijterapijas beigām, novērošanas periodā

saglabājās 687 no 744 pacientēm TAC grupā (92,3%) un 645 no 736 pacientēm FAC grupā (87,6%).

Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) tika novērots, ka

alopēcija turpinājās 29 pacientēm (3,9%) TAC grupā un 16 pacientēm (2,2%) FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā novēroja, ka alopēcija, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās

novērošanas periodā, bija saglabājusies 49 pacientēm (9,2%) TAC grupā un 35 pacientēm (6,7%) FAC

grupā. Ar pētījuma zāļu lietošanu saistīta alopēcija novērošanas periodā sākās vai paasinājās 42

pacientēm (7,9%) TAC grupā un 30 pacientēm (5,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās

(mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) konstatēja, ka alopēcija bija saglabājusies 3

pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Pētījumā TAX316 amenoreju, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc

ķīmijterapijas beigām, aprakstīja 202 pacientēm no 744 pacientēm (27,2%) TAC grupā un

125 pacientēm (17,0%) no 736 pacientēm FAC grupā. Amenoreja novērošanas perioda beigās

(mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) bija saglabājusies 121 pacientei (16,3%) no 744 pacientēm

TAC grupā un 86 pacientēm (11,7%) FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā amenoreja, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas

periodā, saglabājās 18 pacientēm (3,4%) TAC grupā un 5 pacientēm (1,0%) FAC grupā. Novērošanas

perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) amenoreja bija saglabājusies 7

pacientēm (1,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Pētījumā TAX316 perifēru tūsku, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā

pēc ķīmijterapijas beigām, novēroja 119 no 774 TAC grupas pacientēm (16,0%) un 23 no 736 FAC

grupas pacientēm (3,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8

gadi) perifēra tūska bija saglabājusies 19 TAC grupas pacientēm (2,6%) un 4 FAC grupas pacientēm

(0,5%).

Pētījumā TAX316 limfātisku tūsku, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas

periodā pēc ķīmijterapijas beigām, aprakstīja 11 no 744 TAC grupas pacientēm (1,5%) un 1 no 736

FAC grupas pacientēm (0,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums

8 gadi) limfātiska tūska bija saglabājusies 6 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 1 FAC grupas pacientei

(0,1%).

Pētījumā TAX316 astēnija, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc

ķīmjterapijas, tika aprakstīta 236 no 744 pacientēm (31,7%) TAC grupā un 180 no 736 pacientēm

(24,5%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi)

konstatēja, ka astēnija bija saglabājusies 29 TAC grupas pacientēm (3,9%) un 16 FAC grupas

pacientēm (2,2%).

Pētījumā GEICAM 9805 tika novērots, ka perifēra tūska, kas sākās terapijas periodā, novērošanas

periodā turpinājās 4 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%). Novērošanas

perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) perifēras tūskas nebija nevienai

(0%) TAC grupas pacientei un tā turpinājās 1 FAC grupas pacientei (0,2%). Limfātiska tūska, kas

sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 5 TAC grupas pacientēm (0,9%) un 2 FAC

grupas pacientēm (0,4%). Novērošanas perioda beigās limfātiska tūska bija saglabājusies 4 TAC

grupas pacientēm (0,8%) un 1 FAC grupas pacientei (0,2%). Astēnija, kas sākās terapijas periodā un

turpinājās novērošanas periodā, bija saglabājusies 12 pacientēm (2,3%) TAC grupā un 4 pacientēm

(0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās konstatēja, ka astēnija bija saglabājusies 2 TAC

grupas pacientēm (0,4%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%).

Akūta leikoze/mielodisplastiskais sindroms

Pētījumā TAX316 pēc 10 gadus ilga novērošanas perioda akūta leikoze tika aprakstīta 43 no

744 TAC grupas pacientēm (0,4%) un 1 no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). Viena TAC grupas

paciente (0,1%) un 1 FAC grupas paciente (0,1%) nomira AML dēļ novērošanas perioda laikā

(mediānais novērošanas ilgums 8 gadi

)

. Mielodisplastiskais sindroms tika aprakstīts divām no

744 TAC grupas pacientēm (0,3%) un vienai no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%).

Pētījuma GEICAM 9805 laikā pēc 10 gadus ilgas novērošanas akūta leikoze bija vienai (0,2%) no

532 pacientēm TAC grupā. FAC grupā pacientēm šādu gadījumu nebija. Mielodisplastiskais sindroms

nevienai pacientei nevienā grupā diagnosticēts netika.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas

Turpmāk tabulā redzams, ka pēc tam, kad pētījuma GEICAM laikā TAC grupā primārā profilakse ar

G-KSF kļuva obligāta, starp to saņēmušajām pacientēm samazinājās 4. smaguma pakāpes

neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēnisku infekciju sastopamība.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas ar TAC ārstētajām pacientēm, kuras ir vai nav saņēmušas

primāru profilaksi ar G-KSF (GEICAM 9805)

Bez primāras profilakses

ar G-KSF (n = 111)

n (%)

Pēc primāras profilakses ar

G-KSF

(n = 421)

n (%)

Neitropēnija (4. pakāpe)

104 (93,7)

135 (32,1)

Febrila neitropēnija

28 (25,2)

23 (5,5)

Neitropēniska infekcija

14 (12,6)

21 (5,0)

Neitropēniska infekcija (3. –

4. pakāpe)

2 (1,8)

5 (1,2)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Winthrop 75 mg/m

kombinācijā ar

cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

MedDRA orgānu sistēmu

klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Neitropēniska infekcija;

Infekcija (G3/4: 11,7%)

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Anēmija (G3/4: 20,9%);

Neitropēnija (G4: 83,2%);

Trombocitopēnija (G4: 8,8%);

Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība (G3/4:

1,7%)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija (G3/4: 11,7%)

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija

(G3/4: 8,7%)

Reibonis (G3/4: 2,3%);

Perifēra motora neiropātija

(G3/4: 1,3%)

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana (G3/4:

Ausu un labirinta bojājumi

Dzirdes traucējumi (G3/4: 0%)

Sirds funkcijas traucējumi

Aritmija (G3/4: 1,0%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja (G3/4: 19,7%);

Slikta dūša (G3/4: 16%);

Stomatīts (G3/4: 23,7%);

Vemšana (G3/4: 14,3%)

Aizcietējums (G3/4: 1,0%);

Sāpes kuņģa-zarnu traktā (G3/4:

1,0%);

Ezofagīts/rīšanas

traucējumi/sāpes rīšanas laikā

(G3/4: 0,7%)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija (G3/4: 4,0%);

Niezoši izsitumi (G3/4: 0,7%);

Nagu bojājumi (G3/4: 0,7%);

Ādas lobīšanās (G3/4: 0%)

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Letarģija (G3/4: 19,0%);

Drudzis (G3/4: 2,3%);

Šķidruma aizture

(smaga/dzīvību apdraudoša:

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Winthrop 75 mg/m

kombinācijā ar

cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 17,2% un 13,5% pacientu, neatkarīgi no

G-KSF lietošanas. G-KSF tika lietots sekundārai profilaksei 19,3% pacientu (10,7% no cikliem).

Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 12,1% un 3,4% pacientu, ja pacienti

profilaktiski saņēma G-KSF, un 15,6% un 12,9% pacientu bez profilaktiskas G-KSF lietošanas (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Winthrop 75 mg/m² kombinācijā ar

cisplatīnu un 5-fluoruracilu galvas un kakla vēža gadījumā

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas

blakusparādības

Retākas

blakusparādības

Infekcijas un

infestācijas

Infekcija (G3/4: 6,3%);

Neitropēniska infekcija

Labdabīgi, ļaundabīgi

un neprecizēti audzēji

(ieskaitot citas un

polipus)

Vēža izraisītas sāpes

(G3/4: 0,6%)

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Neitropēnija

(G3/4:76,3%);

Anēmija (G3/4:9,2%);

Trombocitopēnija

(G3/4:5,2%)

Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas

traucējumi

Paaugstināta jutība (ne

smaga)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija (G3/4:

0,6%)

Nervu sistēmas

traucējumi

Garšas sajūtas

izmaiņas/ožas

traucējumi;

Perifēra sensora

neiropātija (G3/4: 0,6%)

Reibonis

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana;

Konjunktivīts

Ausu un labirinta

bojājumi

Dzirdes traucējumi

Sirds funkcijas

traucējumi

Miokarda išēmija

(G3/4:1,7%)

Aritmija (G3/4: 0,6%)

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Venozās asinsrites

traucējumi (G3/4: 0,6%)

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Slikta dūša (G3/4:

0,6%);

Stomatīts (G3/4: 4,0%);

Caureja (G3/4: 2,9%);

Vemšana (G3/4: 0,6%)

Aizcietējums;

Ezofagīts/ rīšanas

traucējumi/sāpes rīšanas

laikā (G3/4: 0,6%);

Sāpes vēderā;

Dispepsija;

Kuņģa-zarnu trakta

asiņošana (G3/4: 0,6%)

Ādas un zemādas audu

bojājumi

Alopēcija (G3/4:

10,9%)

Niezoši izsitumi;

Sausa āda;

Ādas lobīšanās (G3/4:

0,6%)

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas

bojājumi

Mialģija (G3/4: 0,6%)

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas

vietā

Letarģija (G3/4: 3,4%);

Drudzis (G3/4: 0,6%);

Šķidruma aizture;

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas

blakusparādības

Retākas

blakusparādības

Tūska

Izmeklējumi

Palielināta ķermeņa

masa

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas

blakusparādības

Retākas

blakusparādības

Infekcijas un

infestācijas

Infekcija (G3/4: 3,6%)

Neitropēniska infekcija

Labdabīgi, ļaundabīgi

un neprecizēti audzēji

(ieskaitot citas un

polipus)

Vēža izraisītas sāpes

(G3/4: 1,2%)

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Neitropēnija (G3/4:

83,5 %);

Anēmija (G3/4: 12,4%);

Trombocitopēnija

(G3/4: 4,0%)

Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas

traucējumi

Paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija (G3/4:

12,0%)

Nervu sistēmas

traucējumi

Garšas sajūtas

izmaiņas/ožas

traucējumi (G3/4:

0,4%);

Perifēra sensora

neiropātija (G3/4: 1,2%)

Reibonis (G3/4: 2,0%);

Perifēra motora

neiropātija (G3/4: 0,4%)

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana

Konjunktivīts

Ausu un labirinta

bojājumi

Dzirdes traucējumi

(G3/4: 1,2%)

Sirds funkcijas

traucējumi

Aritmija (G3/4: 2,0%)

Miokarda išēmija

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Venozās asinsrites

traucējumi

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Slikta dūša (G3/4:

13,9%);

Stomatīts (G3/4:

20,7%);

Vemšana (G3/4: 8,4%);

Caureja (G3/4: 6,8%);

Ezofagīts/rīšanas

traucējumi /sāpes

rīšanas laikā (G3/4:

12,0%);

Aizcietējums (G3/4:

0,4%)

Dispepsija (G3/4: 0,8%)

Sāpes kuņģa-zarnu

traktā (G3/4: 1,2%)

Kuņģa-zarnu trakta

asiņošana (G3/4: 0,4%)

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas

blakusparādības

Retākas

blakusparādības

Ādas un zemādas audu

bojājumi

Alopēcija (G3/4: 4,0%);

Niezoši izsitumi

Sausa āda;

Ādas lobīšanās

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas

bojājumi

Mialģija (G3/4: 0,4%)

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas

vietā

Letarģija (G3/4: 4,0%);

Drudzis (G3/4: 3,6%);

Šķidruma aizture (G3/4:

1,2%);

Tūska (G3/4: 1,2%)

Izmeklējumi

Samazināta ķermeņa

masa

Palielināta ķermeņa

masa

Pēcreģistrācijas pieredze

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Saistībā ar docetaksela lietošanu kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem un/vai staru terapiju

ziņots par akūtu mieloleikozi un mielodisplastisku sindromu. Saistībā ar docetaksela lietošanu ir

aprakstītas sklerodermijai līdzīgas izmaiņas, pirms kurām parādās perifēriska limfātiskā tūska.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ir aprakstīts kaulu smadzeņu darbības nomākums un citas hematoloģiskas dabas nevēlamas

blakusparādības. Ziņots par diseminētu intravazālu koagulopātiju (DIK), bieži saistībā ar sepsi vai

vairāku orgānu mazspēju.

Imūnās sistēmas traucējumi

Ziņots par dažiem anafilaktiska šoka gadījumiem, dažreiz ar letālu iznākumu.

Lietojot docetakselu pacientiem, kuriem iepriekš ir bijušas paaugstinātas jutības reakcijas pret

paklitakselu, ir ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām (biežums nav zināms).

Nervu sistēmas traucējumi

Retos gadījumos novēroti ar docetaksela ievadīšanu saistīti krampji vai pārejošs samaņas zudums. Šīs

reakcijas dažkārt novēro preparāta ievadīšanas laikā.

Acu bojājumi

Ļoti reti ir aprakstīti pārejoši redzes traucējumi (fotopsijas, mirgošana, skotomas), kas parasti radās

preparāta infūzijas laikā un bija saistīti ar paaugstinātas jutības reakcijām. Tie bija atgriezeniski un

pārgāja pēc infūzijas pārtraukšanas. Ļoti reti ir aprakstīta acu asarošana kopā ar konjunktivītu vai bez

tā asaru kanāla aizsprostojuma dēļ, kā rezultātā ir bijusi pārlieka asarošana. Ziņots par cistoīdas

makulāras tūskas (CMT) gadījumiem ar docetakselu ārstētiem pacientiem.

Ausu un labirinta bojājumi

Retos gadījumos ziņots par ototoksicitāti, dzirdes traucējumiem un/vai dzirdes zudumu.

Sirds funkcijas traucējumi

Retos gadījumos ziņots par miokarda infarktu.

Ir aprakstīti kambaru aritmijas, ieskaitot kambaru tahikardiju (biežums nav zināms), gadījumi (dažreiz

ar letālu iznākumu) pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijās ar citām zālēm, ieskaitot

doksorubicīnu, 5-fluoruracilu un/vai ciklofosfamīdu.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Reti ziņots par vēnu trombemboliju.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk ir aprakstīti akūta respiratorā distresa sindroma, intersticiālas pneimonijas/pneimonīta,

intersticiālas plaušu slimības, plaušu fibrozes un elpošanas mazspējas (dažreiz ar letālu iznākumu)

gadījumi. Pacientiem, kuri vienlaikus saņem staru terapiju, retos gadījumos ziņots par staru terapijas

izraisītu pneimonītu.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ir aprakstīti reti enterokolīta gadījumi, ieskaitot kolītu, išēmisku kolītu un neitropēnisku enterokolītu,

kuru iznākums var būt letāls (biežums nav zināms). Retos gadījumos aprakstīta dehidratācija kuņģa –

zarnu trakta darbības traucējumu, tai skaitā enterokolīta un kuņģa-zarnu trakta perforācijas rezultātā.

Reti aprakstīts

ileuss

un zarnu nosprostojums.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti reti ir aprakstīts hepatīts, dažreiz letāls, galvenokārt pacientiem ar esošiem aknu darbības

traucējumiem.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti retos gadījumos aprakstīta ādas sarkanā vilkēde un bullozi izsitumi, kā

erythema multiformae,

Stīvensa–Džonsona sindroms, toksiska epidermāla nekrolīze, kas saistīta ar docetaksela lietošanu.

Dažos gadījumos ar šādu parādību attīstību var būt saistīti citi blakusapstākļi. Ziņots par

neatgriezeniskas alopēcijas gadījumiem (biežums nav zināms).

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ziņots par nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju. Apmēram 20% šo gadījumu nebija akūtas

nieru mazspējas riska faktoru, piemēram, vienlaicīgi netika lietotas nefrotoksiskas zāles un nebija

kuņģa-zarnu trakta traucējumu.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retos gadījumos ir aprakstīts starojuma atkārtotas iedarbības fenomens.

Ir novērota atkārtota reakcija injekcijas vietā (ādas reakcijas atkārtošanās agrākas ekstravazācijas vietā

pēc docetaksela ievadīšanas citā vietā), kas attīstījās iepriekšējas ekstravazācijas vietā (biežums nav

zināms).

Šķidruma aizture nav bijusi saistīta ar akūtu oligūriju vai hipotensijas gadījumiem. Retos gadījumos

novērota dehidratācija un plaušu tūska.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ziņots par elektrolītu līdzsvara traucējumu gadījumiem. Ziņots par hiponatriēmijas gadījumiem, kas

galvenokārt saistīti ar dehidratāciju, vemšanu un pneimoniju. Novērota hipokaliēmija, hipomagnēmija

un hipokalcēmija, parasti saistībā ar kuņģa-zarnu trakta traucējumiem un īpaši ar caureju.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Ir aprakstīti daži pārdozēšanas gadījumi. Antidots docetaksela pārdozēšanas gadījumam nav zināms.

Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas specializētā nodaļā, rūpīgi jākontrolē tā dzīvībai svarīgās

funkcijas. Pārdozēšanas gadījumā var sagaidīt nevēlamo blakusparādību pastiprināšanos. Primārās

gaidāmās pārdozēšanas izraisītās komplikācijas varētu izpausties kā kaulu smadzeņu darbības

nomākums, perifēras neirotoksicitātes izpausmes un gļotādu iekaisums. Konstatējot pārdozēšanu,

pacientam iespējami drīz jāsaņem G-KSF terapija. Var veikt citus atbilstošus simptomātiskus

pasākumus, ja nepieciešams.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: taksāni, ATĶ kods: L01CD 02

Darbības mehānisms

Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis, kas veicina tubulīna apvienošanos stabilos mikrokanālos un

inhibē to šķelšanos, kā rezultātā izteikti samazinās brīvā tubulīna daudzums. Docetaksela saistība ar

mikrokanāliem protošķiedru daudzumu neietekmē.

In vitro

docetaksels pārtrauc mikrotubulu tīklu šūnās, kas ir būtiski šūnu vitālajām mitotiskajām un

starpfāzes funkcijām.

Farmakodinamiskā iedarbība

Klonogēnās analīzēs konstatēts, ka docetaksels

in vitro

ir citotoksisks pret dažādām peļu un cilvēka

audzēju šūnu līnijām, kā arī nupat izoperētām cilvēka audzēja šūnām. Docetaksels sasniedz augstu

koncentrāciju šūnās un ilgi uzturas tajās. Turklāt, docetaksels ir aktīvs pret dažām (bet ne visām) šūnu

līnijām, ko iespējams noteikt ar p-glikoproteīnu, kas kodēts ar multizāļu rezistento gēnu.

In vivo

docetaksela iedarbība nav atkarīga no ievadīšanas grafika un tam ir plaša spektra pretaudzēju aktivitāte

pret eksperimentāliem progresējošiem peļu un cilvēka audzēju transplantātiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Krūts dziedzera vēzis

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu: adjuvanta terapija

Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi ar metastāzēm limfmezglos (TAX 316)

Daudzcentru, atklāta, randomizēta pētījuma dati apstiprina docetaksela lietošanu adjuvantai terapijai

pacientēm ar operējamu limfmezglu pozitīvu krūts dziedzera vēzi un KPS 80% 18 – 70 gadu vecumā.

Pēc stratifikācijas atbilstoši pozitīvo limfmezglu skaitam (1 – 3, 4+), 1491 pacienti randomizēja

docetaksela 75 mg/m

lietošanai 1 stundu pēc 50 mg/m

doksorubicīna un 500 mg/m

ciklofosfamīda

ievadīšanas (TAC grupa) vai 50 mg/m

doksorubicīna ievadīšanai, kam seko 500 mg/m

fluoruracila

un 500 mg/m

ciklofosfamīda ievadīšana (FAC grupa). Abas shēmas lietoja ik pēc 3 nedēļām 6 ciklu

veidā. Docetakselu ievadīja 1 stundu ilgas infūzijas veidā, visas citas zāles ievadīja intravenozas bolus

injekcijas veidā pirmajā dienā. G-KSF lietoja kā sekundārās profilakses līdzekli Pacientēm, kurām

radās komplicēta neitropēnija (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai infekcija). TAC grupas

pacientes saņēma antibakteriālu terapiju profilaksei, lietojot 500 mg ciprofloksacīna iekšķīgi divreiz

dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai līdzvērtīgu preparātu. Abās grupās pēc pēdējā

ķīmijterapijas cikla pacientes ar pozitīviem estrogēnu un/vai progesterona receptoriem saņēma 20 mg

tamoksifēna dienā līdz 5 gadiem ilgi. Adjuvantu staru terapiju nozīmēja atbilstoši pētījumā iesaistītās

iestādes vadlīnijām, un to veica 69% pacienšu, kas saņēma TAC, un 72% pacienšu, kas saņēma FAC.

Tika veiktas divas starpanalīzes un viena galīgā analīze. Pirmā starpanalīze bija plānota trīs gadus pēc

datuma, kad pētījumā būs iesaistīta puse nepieciešamā pacienšu skaita. Otrā starpanalīze tika veikta

pēc kopumā 400 gadījumiem, kad novērota dzīvildze bez slimības progresēšanas. Līdz ar to vidējais

novērošanas ilgums bija 55 mēneši. Galīgā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija sasniegušas

savu 10. gada novērošanas vizīti (ja vien viņām nebija ar dzīvildzi bez slimības progresēšanas saistīts

notikums vai ja viņu novērošana agrāk nebija pārtraukta). Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija

dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS), bet sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā

dzīvildze.

Galīgā analīze tika veikta pēc vidēji 96 mēnešus ilga faktiskā novērošanas perioda. Tika pierādīts, ka

salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami labāka. Pēc

10 gadiem pacientēm, kas saņēma TAC, salīdzinājumā ar pacientēm, kas saņēma FAC, samazinājās

recidīvu sastopamība (attiecīgi 39%, salīdzinot ar 45% gadījumu), t. i., par 6% samazinājās absolūtais

risks (p = 0,0043). Lietojot TAC, pēc 10 gadiem ievērojami uzlabojās arī kopējā dzīvildze

(salīdzinājumā ar FAC, attiecīgi 76%, salīdzinot ar 69% gadījumu), t. i., par 7% samazinājās

absolūtais nāves risks (p=0,002). Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas un

kopējo dzīvildzi, kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, nebija statistiski ticams, pozitīva

ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā

netika pilnībā pierādīta.

Kopumā pētījuma rezultāti apliecināja pozitīvu ieguvuma un riska attiecību, lietojot TAC

salīdzinājumā ar FAC.

Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupas analizēja atbilstoši prospektīvi noteiktiem galvenajiem

prognostiskajiem faktoriem:

Dzīvildze bez slimības pazīmēm

Kopējā dzīvildze

Pacienšu

apakšgrupa

Pacienšu

skaits

Riska

attiecība*

95% TI

p =

Riska

attiecība*

95% TI

p =

Pozitīvo

limfmezglu skaits

Kopā

1 – 3

0,80

0,72

0,87

0,68 – 0,93

0,58 – 0,91

0,70 – 1,09

0,0043

0,0047

0,2290

0,74

0,62

0,87

0,61 – 0,90

0,46 – 0,83

0,67 – 1,12

0,0020

0,0008

0,2746

*riska attiecība mazāka par 1 liecina, ka TAC ir saistīts ar ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm un

ilgāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar FAC.

Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas

ķīmijterapijas saņemšanai (GEICAM 9805)

Dati, kas iegūti atklāta, randomizēta, daudzcentru pētījuma laikā, atbalsta Docetaxel Winthrop

lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm

limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai. 1060 pacientes tika randomizētas, lai

adjuvantai operējama krūts dziedzera vēža bez metastāzēm limfmezglos terapijai, ja ir liels recidīva

risks saskaņā ar

St. Gallen

1998. gadā izstrādātajiem kritērijiem (audzēja lielums > 2 cm un/vai

negatīvs ER un PR statuss un/vai augsta histoloģiskā/nukleārā pakāpe (2. - 3. pakāpe) un/vai vecums >

35 gadiem), saņemtu vai nu 75 mg/m

lielu Docetaxel Winthrop devu, ko ievada vienu stundu pēc

50 mg/m

lielas doksorubicīna un 500 mg/m

lielas ciklofosfamīda devas (539 pacientes TAC grupā),

vai 50 mg/m

lielu doksorubicīna devu, kam seko 500 mg/m

liela fluoruracila un 500 mg/m

liela

ciklofosfamīda deva (521 paciente FAC grupā). Abas shēmas 6 ciklu veidā tika ievadītas vienu reizi

trijās nedēļās. Docetaxel Winthrop tika ievadīts vienu stundu ilgas infūzijas veidā, bet visas pārējās

zāles intravenozi tika ievadītas pirmajā dienā ik pēc trīs nedēļām. Pēc tam, kad tika randomizētas

230 pacientes, TAC grupā kļuva obligāta primāra profilakse ar G-KSF. Starp pacientēm, kuras saņēma

primāru profilaksi ar G-KSF, samazinājās 4. smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un

neitropēnisku infekciju sastopamība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas

kursa pacientes ar ER+ un/vai PgR+ audzējiem līdz pieciem gadiem lietoja pa 20 mg tamoksifēna

vienu reizi dienā. Saskaņā ar iestādēs, kas piedalījās pētījumā, spēkā esošajām vadlīnijām tika ordinēta

adjuvanta staru terapija un to veica 57,3% pacienšu, kuras saņēma TAC, un 51,2% pacienšu, kuras

saņēma FAC.

Tika veikta viena primārā analīze un viena atjaunotā analīze. Primārā analīze tika veikta, kad visas

pacientes bija novērotas ilgāk par 5 gadiem (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši). Atjaunotā analīze

tika veikta, kad visas pacientes bija piedalījušās 10 gadu (vidējais novērošanas laiks 10 gadi un

5 mēneši) novērošanas vizītē (ja vien nebija dzīvildze bez slimības progresēšanas vai novērošana

iepriekš netika pārtraukta). Dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS) bija primārais mērķa kritērijs

un kopējā dzīvildze (OS -

overall survival

) bija sekundārais mērķa kritērijs.

Vidējā novērošanas laikā - 77 mēnešos - tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā

dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami ilgāka. Salīdzinot ar FAC ārstētajām pacientēm, ar TAC

ārstētajām pacientēm par 32% samazinājās recidīva risks (riska attiecība = 0,68, 95% TI (0,49 – 0,93),

p = 0,01).

Vidējā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos - ar TAC ārstētām pacientēm par 16,5%

samazinājās recidīva risks, salīdzinot ar pacientēm, kas ārstētas ar FAC (riska attiecība = 0,84, 95% TI

(0,65-1,08), p=0,1646). DFS dati nebija statistiski nozīmīgi, bet joprojām saglabājās pozitīva tendence

par labu TAC terapijai.

Vidējā novērošanas laikā – 77 mēnešos - TAC grupā bija lielāka kopējā dzīvildze (OS -

overall

survival

) un salīdzinājumā ar FAC grupu ar TAC ārstētajām pacientēm bija par 24% mazāks nāves

risks (riska attiecība = 0,76, 95% TI (0,46 – 1,26), p = 0,29). Tomēr OS abās šajās grupās nozīmīgi

neatšķīrās.

Vidējā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 9% samazinājās

mirstība, salīdzinot ar pacientēm, ko ārstēja ar FAC (riska attiecība = 0,91, 95% TI (0,63-1,32)).

Dzīvildze bija 93,7% TAC grupā un 91,4% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 8 gadiem un 91,3%

TAC grupā un 89% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 10 gadiem.

Pozitīva ieguvuma un riska attiecība TAC grupā, salīdzinot ar FAC grupu, palika nemainīga

.

Ar TAC ārstētās pacientes tika analizētas primārā analīzē (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši)

saskaņā ar prospektīvi definētiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem (skatīt tabulu tālāk):

Apakšgrupu analīze – adjuvanta terapija pacientēm, pētot krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm

limfmezglos

(Ārstētās grupas analīzes rezultāti)

Dzīvildze bez slimības pazīmēm

Pacienšu apakšgrupa

Pacienšu skaits TAC

grupā

Riska attiecība*

95 % TI

Kopā

0,68

0,49 - 0,93

1. vecuma grupa

< 50 gadi

0,67

0,43 - 1,05

50 gadi

0,67

0,43 - 1,05

2. vecuma grupa

< 35 gadiem

0,31

0,11 - 0,89

35 gadiem

0,73

0,52 - 1,01

Hormonreceptoru

statuss

Negatīvs

0,45 - 1,1

Pozitīvs

0,62

0,4 - 0,97

Audzēja lielums

2 cm

0,69

0,43 - 1,1

> 2 cm

0,68

0,45 - 1,04

Histoloģiskā pakāpe

1. pakāpe (tostarp arī

nevērtētās pakāpes)

0,79

0,24 - 2,6

2. pakāpe

0,77

0,46 - 1,3

3. pakāpe

0,59

0,39 - 0,9

Menopauzes statuss

Pirms menopauzes

0,64

0,40 - 1

Pēc menopauzes

0,72

0,47 - 1,12

*riska attiecība (TAC/FAC), kas mazāka par 1, norāda, ka TAC lietošana ir saistīta ar lielāku dzīvildzi bez

slimības pazīmēm nekā FAC lietošana.

Tika veikta pētnieciska apakšgrupu analīze par dzīvildzi bez slimības pazīmēm pacientēm (ITT

populācijā), kuras atbilda 2009. g.

St. Gallen

ķīmijterapijas kritērijiem. Turpmāk parādīti rezultāti

TAC

FAC

Riska attiecība

(TAC/FAC)

Apakšgrupas

(n = 539)

(n = 521)

(95% TI)

p vērtība

Atbilst relatīvajām

ķīmijterapijas

indikācijām

18/214

(8,4%)

26/227

(11,5%)

0,796 (0,434 - 1,459)

0,4593

48/325

(14,8%)

69/294

(23,5%)

0,606 (0,42 - 0,877)

0,0072

TAC = docetaksels, doksorubicīns un ciklofosfamīds.

FAC = 5-fluoruracils, doksorubicīns un ciklofosfamīds.

TI = ticamības intervāls; ER = estrogēnu receptors.

PR – progesterona receptors.

ER/PR negatīvs vai 3. pakāpes vai audzēja lielums > 5 cm.

Aprēķinot riska attiecību, tika izmantots

Koksa (Cox)

proporcionālā riska modelis ar terapijas grupu kā

faktoru.

Docetaxel Winthrop monoterapijā

Ir veikti divi randomizēti III fāzes salīdzinoši docetaksela pētījumi, kas ietvēra 326 un 392 pacientes ar

krūts dziedzera vēzi, kas bija neveiksmīgi ārstētas attiecīgi ar alkilējošajiem un antraciklīna grupas

preparātiem. Pacientes ar trīs nedēļu intervālu saņēma ieteikto preparāta devu – 100 mg/m

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar alkilējošajiem preparātiem, docetakselu salīdzināja ar

doksorubicīnu (75 mg/m

ik pēc trīs nedēļām). Neietekmējot kopējo dzīvildzi (15 mēneši docetaksela

gadījumā, salīdzinot ar 14 mēnešiem doksorubicīna gadījumā, p = 0,38) vai laiku līdz progresēšanai

(27 nedēļas docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 23 nedēļām doksorubicīna gadījumā, p = 0,54),

docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (52%, salīdzinot ar 37%, p = 0,01) un saīsina laika

periodu līdz atbildes reakcijai (12 nedēļas, salīdzinot ar 23 nedēļām, p = 0,007). Trim pacientēm (2%),

kas saņēma docetakselu, terapiju pārtrauca sakarā ar šķidruma aizturi, kamēr 15 pacientēm (9%), kas

saņēma doksorubicīnu, terapiju pārtrauca sakarā ar kardiotoksicitāti (trīs nāvējošas sirds mazspējas

gadījumi).

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar antraciklīna grupas preparātiem, docetakselu salīdzināja ar

mitomicīna C un vinblastīna kombināciju (12 mg/m

ik pēc 6 nedēļām un 6 mg/m

ik pēc 3 nedēļām).

Docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (33%, salīdzinot ar 12%, p < 0,0001), pagarina laika

periodu līdz progresēšanai (19 nedēļas, salīdzinot ar 11 nedēļām, p = 0,0004) un palielina kopējo

dzīvildzi (11 mēneši, salīdzinot ar 9 mēnešiem, p = 0,01).

Šo divu III fāzes pētījumu laikā novērotais docetaksela drošuma profils atbilst II fāzes pētījumu laikā

novērotajam drošuma profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Veica atklātu, daudzcentru, randomizētu 3. fāzes pētījumu, lai salīdzinātu docetaksela monoterapiju un

paklitakselu progresējoša krūts vēža ārstēšanai pacientēm, kurām iepriekšējā terapijā tika izmantots

antraciklīns. Kopumā tika randomizētas 449 pacientes, lai saņemtu Docetaxel Winthrop monoterapiju

100 mg/m

1 stundu ilgas infūzijas veidā vai paklitakselu 175 mg/m

3 stundu ilgas infūzijas veidā.

Abus preparātus ievadīja ik pēc 3 nedēļām.

Neietekmējot primāro rezultātu, kopējo atbildes reakciju (32%, salīdzinot ar 25%, p = 0,10),

docetaksels palielināja vidējo laiku līdz slimības progresēšanai (24,6 nedēļas, salīdzinot ar

15,6 nedēļām; p < 0,01) un vidējo dzīvildzi (15,3 mēneši, salīdzinot ar 12,7 mēnešiem; p = 0,03).

3./4. pakāpes blakusparādības biežāk novēroja, lietojot docetaksela monoterapiju (55,4%), salīdzinot

ar paklitakselu (23,0%).

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar doksorubicīnu

Ir veikts viens plašs randomizēts III fāzes pētījums, kas ietvēra 429 pacientes ar metastatisku audzēju,

kas iepriekšēju terapiju nebija saņēmušas. Izmantoja doksorubicīnu (50 mg/m

) kopā ar docetakselu

(75 mg/m

) (AT kombinācija), ko salīdzināja ar doksorubicīna (60 mg/m

) kombināciju ar

ciklofosfamīdu (600 mg/m

) (AC kombinācija). Abus ievadīšanas režīmus izmantoja ik pēc trīs

nedēļām.

AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, laika periods līdz progresēšanai

(TTP) bija ievērojami ilgāks, p = 0,0138. Vidējais laiks līdz progresēšanai bija 37,3 nedēļas

(95% TI: 33,4 - 42,1) AT kombinācijas gadījumā un 31,9 nedēļas (95% TI: 27,4 - 36,0) –

AC kombinācijas gadījumā.

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar

AC kombināciju, bija ievērojami augstāks, p = 0,009. Kopējā atbildes reakcija AT kombinācijas

gadījumā bija 59,3% (95% TI: 52,8 - 65,9), salīdzinot ar AC kombināciju, kad kopējā atbildes

reakcija bija 46,5% (95% TI: 39,8 - 53,2).

Šajā pētījumā AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, novēroja biežākus smagas

neitropēnijas (90%, salīdzinot ar 68,6%), febrilas neitropēnijas (33,3%, salīdzinot ar 10%), infekciju

(8%, salīdzinot ar 2,4%), caurejas (7,5%, salīdzinot ar 1,4%), astēnijas (8,5%, salīdzinot ar 2,4%) un

sāpju (2,8%, salīdzinot ar 0%) gadījumus. No otras puses, AC kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar

AT kombināciju, novēroja biežākus smagas anēmijas (15,8%, salīdzinot ar 8,5%) gadījumus un,

turklāt, biežākus smagas kardiotoksicitātes gadījumus: sastrēguma sirds mazspēju (3,8%, salīdzinot ar

2,8%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 20% (13,1%, salīdzinot ar 6,1%), absolūtu KKIF

samazināšanos par ≥ 30% (6,2%, salīdzinot ar 1,1%). Toksicitātes izraisītus nāves gadījumus novēroja

1 pacientei AT kombinācijas gadījumā (sastrēguma sirds mazspēja) un 4 pacientēm AC kombinācijas

gadījumā (1 – sakarā ar septisku šoku un 3 – sakarā ar sastrēguma sirds mazspēju).

Abos gadījumos dzīves kvalitātes, ko vērtēja pēc EORTC anketas, rādītāji ir salīdzināmi un stabili gan

terapijas, gan novērošanas laikā.

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar trastuzumabu

Docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu pētīja pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera vēzi, kurām

novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas metastātiskas slimības ķīmijterapiju.

186 pacientes randomizēja docetaksela (100 mg/m

) lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu vai bez tā;

60% pacienšu iepriekš bija saņēmušas antraciklīna preparātu saturošu adjuvantu ķīmijterapiju.

Docetaksela un trastuzmaba kombinācija bija efektīva pacientēm neatkarīgi no tā, vai viņas iepriekš

bija saņēmušas adjuvantu antraciklīnu terapiju. Galvenais tests, ko šajā pivotālajā pētījumā izmantoja

HER2 statusa noteikšanai, bija imūnhistoķīmija (IHC). Nelielu daļu pacienšu pārbaudīja, izmantojot

fluorescences in situ hibridizāciju (FISH). Šajā pētījumā 87% pacienšu bija IHC 3+ slimība, un 95%

iesaistīto pacienšu bija IHC 3+ un/vai FISH pozitīva slimība. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk

tabulā:

Raksturlielums

Docetaksels kombinācijā

ar trastuzumabu

n = 92

Docetaksels

n = 94

Atbildes reakcijas rādītājs

(95% TI)

(50 – 71)

(25 – 45)

Vidējais atbildes reakcijas ilgums

(mēneši)

(95% TI)

11,4

(9,2 – 15,0)

(4,4 – 6,2)

Vidējais TTP (mēneši)

(95% TI)

10,6

(7,6 – 12,9)

(5,0 – 6,5)

Vidējā dzīvildze (mēneši)

(95% TI)

30,5

(26,8-ne)

22,1

(17,6 – 28,9)

TTP = laiks līdz progresēšanai; “ne” nozīmē, ka to nevar aprēķināt vai tas vēl nebija sasniegts.

Pilna analīzes grupa (

intent-to-treat

, pacienti, kuriem nozīmēta ārstēšana).

Aprēķinātā vidējā dzīvildze.

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar kapecitabīnu

Viena randomizēta kontrolēta daudzcentru III fāzes pētījuma dati apstiprina, ka docetakselu

kombinācijā ar kapecitabīnu ir lietderīgi izmantot, lai ārstētu pacientes ar lokāli izplatītu vai

metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, tai skaitā ar

antraciklīniem. Šajā pētījumā 255 pacientēm randomizēti nozīmēja docetakselu (75 mg/m

1 stundu

ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīnu (1250 mg/m

divas reizes dienā 2

nedēļas ilgi, pēc kā seko 1 nedēļu ilgs pārtraukuma periods). 256 pacientēm randomizēti nozīmēja

tikai docetakselu (100 mg/m

1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). Grupā, kas

saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, dzīvildze bija lielāka (p = 0,0126). Vidējā dzīvildze grupā,

kas saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu, bija 442 dienas, salīdzinot ar 352 dienām grupā,

kas saņēma tikai docetakselu. Kopējā objektīvā atbildes reakcijas rādītājs visā randomizētajā pacienšu

grupā (pētnieka vērtējums) bija 41,6% grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu,, salīdzinot

ar 29,7% grupā, kas saņēma tikai docetakselu (p = 0,0058). Laiks līdz slimības progresēšanai grupā,

kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, bija ilgāks (p < 0,0001). Vidējais laiks līdz

progresēšanai bija 186 dienas grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, salīdzinot

ar 128 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pacienti, kas iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju kopā ar staru terapiju vai bez tās

III fāzes pētījumā pacientiem, kuri agrāk saņēmuši ārstēšanu, salīdzinot ar uzturošo aprūpi, laika

periods līdz slimības progresēšanai (12,3 nedēļas, salīdzinot ar 7 nedēļām) un kopējā dzīvildze bija

ievērojami ilgāka grupā, kas saņēma 75 mg/m

docetaksela. 1 gada dzīvildze docetaksela gadījumā,

salīdzinot ar uzturošo aprūpi (16%), bija ievērojami ilgāka (40%).

Pacientiem, ko ārstēja ar docetakselu (75 mg/m

), salīdzinot ar uzturošo aprūpi, novēroja mazāku

nepieciešamību pēc morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), ne-morfīna grupas

analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), kā arī citām ar slimību saistītajām zālēm (p = 0,06) vai staru

terapijas (p < 0,01).

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) vērtētajiem pacientiem bija 6,8%, bet vidējais atbildes

reakcijas laiks – 26,1 nedēļa.

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar platīna grupas preparātiem pacientiem, kuri ķīmijterapiju

iepriekš nav saņēmuši

III fāzes klīniskā pētījumā 1218 pacientiem ar nerezecējamu IIIB vai IV stadijas nesīkšūnu plaušu vēzi

(KPS = 70% vai vairāk), kuri agrāk šī stāvokļa terapijai ķīmijterapiju nav saņēmuši, randomizēti

nozīmēja vienu no sekojošiem terapijas režīmiem: docetaksels (T) 75 mg/m

1 stundu ilgas infūzijas

veidā, pēc kā tūlīt ievada cisplatīnu (Cis) 75 mg/m

30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc

3 nedēļām (TCis); docetaksels 75 mg/m

1 stundu ilgas infūzijas veidā kombinācijā ar karboplatīnu

(AUC 6 mg/ml∙min) 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām, vai 4 nedēļu cikls, kura

laikā 1., 8., 15. un 22. dienā 6 līdz 10 minūšu laikā ievada vinorelbīnu (V) 25 mg/m

, pirmajā dienā

pēc vinorelbīna (V) ievadīšanas nozīmējot 100 mg/m

cisplatīna (VCis).

Dati par dzīvildzi, vidējo laika posmu līdz slimības progresēšanai un atbildes reakcijas rādītāju divās

pētījuma grupās ir atainoti sekojošā tabulā.

TCis

n = 408

VCis

n = 404

Statistiskā analīze

Kopējā dzīvildze

(primārais mērķa kritērijs):

Vidējā dzīvildze (mēneši)

11,3

10,1

Riska attiecība: 1,122

[97,2% TI: 0,937; 1,342]*

1 gada dzīvildze (%)

Terapijas atšķirība: 5,4%

[95% TI: -1,1; 12,0]

2 gadu dzīvildze (%)

Terapijas atšķirība: 6,2%

[95% TI: 0,2; 12,3]

Vidējais laiks līdz slimības

progresēšanai (nedēļas):

22,0

23,0

Riska attiecība: 1,032

[95% TI: 0,876; 1,216]

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs

(ORR) (%):

31,6

24,5

Terapijas atšķirība: 7,1%

[95% TI: 0,7; 13,5]

* : Koriģēts daudzkārtējiem salīdzinājumiem un pielāgots stratifikācijas faktoriem (slimības stadija

un terapijas veikšanas reģions), pamatojoties uz vērtējamo pacientu grupu.

Sekundārie mērķa kritēriji ietver sāpju izmaiņas, kopējo dzīves kvalitātes vērtējumu pēc

EuroQoL-5D,

plaušu vēža simptomu skalas un vispārējā stāvokļa novērtējuma pēc Karnovska

(Karnosfky

performance status)

pārmaiņas. Šo mērķa kritēriju rezultāti apstiprina primāro mērķa kritēriju

rezultātus.

Docetaksela/ karboplatīna kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar references terapijas režīmu ar VCis, ne

līdzvērtīga, ne arī zemāka efektivitāte nav pierādīta.

Priekšdziedzera vēzis

Docetaksela drošums un efektivitāte kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu pacientiem ar

hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi tika izvērtēta randomizētā, daudzcentru III fāzes

pētījumā. Kopumā 1006 pacienti ar KPS ≥ 60 tika randomizēti sekojošās terapijas grupās:

docetaksels 75 mg/m

katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā.

docetaksels 30 mg/m

vienreiz nedēļā pirmās 5 nedēļas 5 ciklu veidā, kur viens cikls ir

6 nedēļas.

mitoksantrons 12 mg/m

katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā.

Visās trīs grupās ilgstoši lietoja kombināciju ar prednizonu vai prednizolonu pa 5 mg divreiz dienā.

Pacientiem, kuri terapijā saņēma docetakselu katru trešo nedēļu, tika pierādīta būtiski garāka kopējā

dzīvildze salīdzinājumā ar pacientiem, kuri terapijā saņēma mitoksantronu. Dzīvildzes pagarināšanās

docetaksela iknedēļas grupā nebija statistiski būtiska salīdzinājumā ar mitoksantrona kontroles grupu.

Efektivitātes galarezultāti docetaksela grupā salīdzinājumā ar kontroles grupu ir apkopoti sekojošā

tabulā.

Mērķa kritērijs

Docetaksels katru

trešo nedēļu

Docetaksels katru

nedēļu

Mitoksantrons

katru trešo nedēļu

Pacientu skaits

Vidējā dzīvildze (mēneši)

95% TI

Riska attiecība

95% TI

p - vērtība

18,9

(17,0 – 21,2)

0,761

(0,619 – 0,936)

0,0094

17,4

(15,7 – 19,0)

0,912

(0,747 – 1,113)

0,3624

16,5

(14,4 – 18,6)

Pacientu skaits

PSA** atbildes reakcijas rādītājs

95% TI

p - vērtība

45,4

(39,5 – 51,3)

0,0005

47,9

(41,9 – 53,9)

< 0,0001

31,7

(26,4 – 37,3)

Pacientu skaits

Sāpju atbildes reakcijas rādītājs

95% TI

p - vērtība

34,6

(27,1 – 42,7)

0,0107

31,2

(24,0 – 39,1)

0,0798

21,7

(15,5 – 28,9)

Pacientu skaits

Audzēja atbildes reakcijas rādītājs

95% TI

p - vērtība

12,1

(7,2 – 18,6)

0,1112

(4,2 – 14,2)

0,5853

(3,0 – 12,1)

stratificēts

log rank

tests.

*statistiskās ticamības robežvērtība = 0,0175.

**PSA: priekšdziedzera specifiskais antigēns.

Ņemot vērā, ka, lietojot docetakselu katru nedēļu, drošuma profils ir labāks nekā lietojot docetakselu

ik pēc 3 nedēļām, iespējams, ka noteiktam skaitam pacientu docetaksela lietošana katru nedēļu var būt

lietderīga.

Vispārējās dzīves kvalitātes ziņā nebija statistisku atšķirību starp pētījuma grupām.

Κuņģa adenokarcinoma

Tika veikts daudzcentru, atklāts, randomizēts pētījums, lai novērtētu docetaksela drošumu un

efektivitāti, ārstējot pacientus ar metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada

savienojuma vietas adenokarcinomu, kas iepriekš nav saņēmuši metastātiskas slimības ķīmijterapiju.

Kopumā 445 pacienti ar KPS > 70 tika ārstēti vai nu ar docetakselu (T) (75 mg/m

1. dienā)

kombinācijā ar cisplatīnu (C) (75 mg/m

1. dienā) un 5-fluoruracilu (F) (750 mg/m

dienā 5 dienas

ilgi) vai cisplatīnu (100 mg/m

1. dienā) un 5-fluoruracilu (1000 mg/m

dienā 5 dienas ilgi). Terapijas

cikla ilgums bija 3 nedēļas TCF grupai un 4 nedēļas CF grupai. Vidējais ciklu skaits uz pacientu bija

6 cikli (robežās no 1 līdz 16) TCF grupā, salīdzinot ar 4 cikliem (robežās no 1 līdz 12) CF grupā.

Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz progresēšanai (TTP). Progresēšanas riska mazināšanās bija

32,1% un tas tika saistīts ar daudz ilgāku TTP (p = 0,0004) par labu TCF grupai. Kopējā dzīvildze arī

bija nozīmīgi ilgāka (p = 0,0201) TCF grupā ar mirstības riska mazināšanos par 22,7%. Efektivitātes

rezultāti ir apkopoti turpmāk redzamā tabulā.

Docetaksela efektivitāte pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanā

Mērķa kritērijs

TCF

n = 221

CF

n = 224

Vidējais TTP (mēneši)

(95% TI)

(4,86 – 5,91)

(3,45 – 4,47)

Riska attiecība

1,473

(95% TI)

(1,189 – 1,825)

*p-vērtība

0,0004

Vidējā dzīvildze (mēneši)

(95% TI)

(8,38 – 10,58)

(7,16 – 9,46)

2 gadu vērtējums (%)

18,4

Riska attiecība

1,293

(95% TI)

(1,041 – 1,606)

*p-vērtība

0,0201

Kopējā atbildes reakcija (CR+PR) (%)

36,7

25,4

p-vērtība

0,0106

Progresējoša slimība kā labākā kopējā

atbildes reakcija (%)

16,7

25,9

*Nestratificēts

log rank

tests.

Apakšgrupu (pēc vecuma, dzimuma un rases) analīzes liecināja par labu TCF grupai, salīdzinot ar CF

grupu.

Dzīvildzes papildus analīzes, ko veica ar vidējo novērošanas periodu 41,6 mēnešus, vairs neatklāja

statistiski nozīmīgas atšķirības, tomēr vienmēr liecināja par TCF shēmas pārākumu, un pierādīja, ka

18 – 30 mēnešu novērošanas laikā ir skaidri redzams TCF pārākums pār CF.

Kopumā dzīves kvalitātes (QoL) un klīniskā ieguvuma rezultāti liecināja par izteiktāku uzlabošanos

TCF grupā. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar TCF, bija ilgāks laiks līdz galējas vispārējā veselības

stāvokļa pasliktināšanās brīdim par 5% atbilstoši QLQ-C30 anketai (p = 0,0121) un ilgāks laiks līdz

galējas Karnovska funkcionālā stāvokļa (Karnofsky performance status) pasliktināšanās (p = 0,0088)

brīdim, salīdzinot ar CF ārstētiem pacientiem.

Galvas un kakla vēzis

Indukcijas ķīmijterapija, km seko staru terapija (TAX 323)

Docetaksela lietošanas drošumu un efektivitāti indukcijas terapijā pacientiem ar galvas un kakla

plakanšūnu vēzi (SCCHN) vērtēja III fāzes, daudzcentru, atklātā, randomizētā pētījumā (TAX 323).

Šajā pētījumā 358 pacienti ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN un stāvokli atbilstoši PVO

klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēti vienā no divām terapijas grupām. Pacienti docetaksela grupā

saņēma docetakselu (T) saņēma docetakselu (T) 75 mg/m

un pēc tam cisplatīnu (P) 75 mg/m

, un pēc

tam 5-fluoruracilu (F) 750 mg/m

dienā ilgstošas infūzijas veidā 5 dienas. Šo shēmu lietoja ik pēc trīs

nedēļām 4 ciklu veidā, ja novēroja kaut nelielu atbildes reakciju (audzēju divdimensiju izmēra

samazināšanās par

25%) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar minimālo intervālu 4 nedēļas un

maksimālo intervālu 7 nedēļas, pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT)

atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (TPF/RT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P)

100 mg/m

un pēc tam 5-fluoruracilu (F) 1000 mg/m

dienā 5 dienas. Šādu shēmu ievadīja ik pēc trim

nedēļām 4 ciklu veidā, ja tika novērota vismaz minimāla atbildes reakcija (par ≥ 25 % vai vairāk

divdimensionāli mērīta audzēja lieluma samazināšanās) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar vismaz

4 nedēļu starplaiku, bet ne vairāk kā 7 nedēļas, pacienti, kuru slimība neprogresēja, saņēma staru

terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (PF/RT). Lokāli-reģionālo terapiju ar apstarošanu

veica vai nu ar standarta frakciju (1,8 Gy – 2,0 Gy reizi dienā 5 dienas nedēļā, kopējā deva 66 –

70 Gy), vai paātrinātās/hiperfrakcionētās staru terapijas shēmās (divreiz dienā ar minimālo

starpfrakciju intervālu 6 stundas, 5 dienas nedēļā). Kopumā paātrinātajām shēmām tika ieteikts 70 Gy

un hiperfrakcionētajām shēmām 74 Gy. Pēc ķīmijterapijas bija atļauta ķirurģiska rezekcija – pirms vai

pēc staru terapijas. Pacienti, kas saņēma TPF, saņēma arī profilaktisku ārstēšanu ar antibiotiskiem

preparātiem – ciprofloksacīnu pa 500 mg iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā,

vai ekvivalentu terapiju. Šī pētījuma primārais mērķa kritērijs – dzīvildze bez progresēšanas (PFS) –

TPF grupā bija nozīmīgi ilgāka nekā PF grupā – p = 0,0042 (vidējais PFS: attiecīgi 11,4, salīdzinot ar

8,3 mēnešiem) ar vidējo novērošanas laiku 33,7 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze TPF grupā arī bija

nozīmīgi labāka nekā PF grupā (vidējā OS: attiecīgi 18,6, salīdzinot ar 14,5 mēnešiem) ar 28%

mirstības riska samazināšanos, p = 0,0128. Efektivitātes rezultāti parādīti tabulā tālāk.

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN

(mērķtiecīgas ārstēšanas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels +

Cis+5-FU

n = 177

Cis+5-FU

n = 181

Vidējā dzīvildze bez progresēšanas (mēneši)

(95% TI)

11,4

(10,1-14,0)

(7,4-9,1)

Koriģētā riska attiecība

(95% TI)

*p-vērtība

0,70

(0,55-0,89)

0,0042

Vidējā dzīvildze (mēneši)

(95% TI)

18,6

(15,7-24,0)

14,5

(11,6-18,7)

Riska attiecība

(95% TI)

**p- vērtība

0,72

(0,56-0,93)

0,0128

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz

ķīmijterapiju (%)

(95% TI)

67,8

(60,4-74,6)

53,6

(46,0-61,0)

***p- vērtība

0,006

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz pētāmo

ārstēšanu [ķīmijterapija +/- staru terapija] (%)

(95% TI)

72,3

(65,1-78,8)

58,6

(51,0-65,8)

***p- vērtība

0,006

Vidējais atbildes reakcijas ilgums uz

ķīmijterapiju

staru terapiju (mēneši)

(95% TI)

n = 128

15,7

(13,4-24,6)

n = 106

11,7

(10,2-17,4)

Riska attiecība

(95% TI)

**p- vērtība

0,72

(0,52-0,99)

0,0457

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU.

Cox

modelis (pielāgojot primārā audzēja lokalizācijai, T un N klīniskām stadijām un PSWHO).

Log rank

tests.

Chi

-kvadrāta tests.

Dzīves kvalitātes raksturlielumi

TPF ārstētajiem pacientiem novēroja nozīmīgi mazāku vispārējā veselības punktu skaita

samazinājumu nekā tiem, kurus ārstēja ar PF (p = 0,01, izmantojot EORTC QLQ-C30 skalu).

Klīniskā ieguvuma raksturlielumi

Vispārējā stāvokļa skalas galvas un kakla (PSS-HN) apakšskalas, kas izstrādāta, lai noteiktu runas

saprotamību, spēju ēst publiskā vietā un diētas atbilstību normai, rezultāti TPF grupā bija daudz labāki

nekā PF grupā.

Vidējais laiks līdz pirmajam vispārējā stāvokļa pasliktināšanās brīdim pēc PVO novērtējuma TPF

grupā bija daudz lielāks nekā PF grupā. Sāpju intensitātes punktu skaits ārstēšanas laikā uzlabojās abās

grupās, kas liecina par adekvātu pretsāpju terapiju.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

Docetaksela drošums un efektivitāte pacientu ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi

(SCCHN) indukcijas terapijā tika vērtēta randomizētā, daudzcentru, atklātā II fāzes pētījumā

(TAX 324). Šajā pētījumā 501 pacients ar lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši

PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēts vienā no divām grupām. Pētījuma populācija ietvēra

pacientus ar tehniski nerezecējamu audzēju, pacientus ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un

pacientus, kuru terapijas mērķis bija orgāna saglabāšana. Efektivitātes un drošuma vērtējums ietvēra

tikai dzīvildzes rezultātus, un orgāna saglabāšanas izdošanās netika oficiāli vērtēta. Pacienti

docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m

intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam

ievadīja cisplatīnu (P) 100 mg/m

30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, bet pēc tam

veica nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m

dienā infūziju no 1. līdz 4. dienai.

Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja,

saņēma ķīmijterapiju un staru terapiju (CRT) atbilstoši protokolam (TPF/CRT). Pacienti salīdzinošajā

grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m

30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1.

dienā un pēc tam nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m

dienā infūziju no 1. līdz 5.

dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība

neprogresēja, saņēma CRT atbilstoši protokolam (PF/CRT).

Pacienti abās terapijas grupās pēc sākotnējās ķīmijterapijas 7 nedēļas saņēma CRT ar minimālo

intervālu 3 nedēļas un ne vēlāk kā 8 nedēļas pēc pēdējā cikla sākšanas (22. – 56. pēdējā cikla diena).

Staru terapijas laikā karboplatīnu (AUC 1,5) ievadīja reizi nedēļā vienu stundu ilgas intravenozas

infūzijas veidā, maksimāli 7 devas. Apstarošanu veica ar megavoltāžas aprīkojumu, izmantojot

frakcionēšanu reizi dienā (2 Gy dienā, 5 dienas nedēļā 7 nedēļas, kopējā deva 70 – 72 Gy). Slimības

primārās lokalizācijas un/vai kakla operāciju varēja apsvērt jebkurā laikā pēc CRT pabeigšanas. Visi

pacienti pētījuma docetaksela grupā profilaktiski saņēma antibiotikas. Lietojot docetakselu saturošu

shēmu, šī pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs, kopējā dzīvildze (OS), bija nozīmīgi ilgāka

log-rank

tests, p = 0,0058), nekā lietojot PF (vidējā OS: 70,6, salīdzinot ar 30,1 mēneši), mirstības

risks samazinājās par 30%, salīdzinot ar PF (Riska attiecība (HR) = 0,70, 95% ticamības intervāls

(TI) = 0,54 – 0,90), vidējais kopējais novērošanas laiks 41,9 mēneši. Sekundārais mērķa kritērijs, PFS,

liecināja par progresēšanas vai nāves riska samazināšanos par 29% un vidējās PFS uzlabošanos par

22 mēnešiem (35,5 mēneši TPF un 13,1 mēneši PF). Tas bija arī statistiski nozīmīgi, HR bija 0,71;

95% TI 0,56 – 0,90;

log-rank

tests p = 0,004. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar lokāli progresējošu SCCHN (mērķtiecīgas

ārstēšanas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels +

Cis+5-FU

n = 255

Cis+5-FU

n = 246

Vidējā kopējā dzīvildze (mēneši)

(95% TI)

70,6

(49,0-NP)

30,1

(20,9-51,5)

Riska attiecība

(95% TI)

*p-vērtība

0,70

(0,54-0,90)

0,0058

Vidējā PFS (mēneši)

(95% TI)

35,5

(19,3-NP)

13,1

(10,6-20,2)

Riska attiecība

(95% TI)

**p- vērtība

0,71

(0,56-0,90)

0,004

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR + PR) uz

ķīmijterapiju (%)

(95% TI)

71,8

(65,8-77,2)

64,2

(57,9-70,2)

***p- vērtība

0,070

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR + PR) uz

pētāmo ārstēšanu [ķīmijterapija +/- ķīmijterapija

un staru terapija] (%)

(95% TI)

76,5

(70,8-81,5)

71,5

(65,5-77,1)

***p- vērtība

0,209

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU.

*nekoriģēts

log-rank

tests.

**nekoriģēts

log-rank

tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem.

Chi

-kvadrāta tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem.

NP – nav piemērojams.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt Docetaxel Winthrop pētījumu rezultātus

visās pediatriskās populācijas apakšgrupās, ārstējot krūts dziedzera vēzi, priekšdziedzera vēzi, kuņģa

karcinomu un galvas un kakla vēzi, izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu

(informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Docetaksela farmakokinētika ir vērtēta, I fāzes pētījumu laikā vēža slimniekiem ievadot 20 –

115 mg/m

devas. Docetaksela farmakokinētikas profils nav atkarīgs no devas lieluma un tam ir trīs

daļas. Izvades pusperiods

fāzēs ir attiecīgi 4 minūtes, 36 minūtes un 11,1 stunda. Vēlīnā fāze

ir daļēji saistīta ar lēnu docetaksela izvadi no organisma perifērijas.

Izkliede

Pēc 100 mg/m

devas, kas ievadīta vienu stundu ilgas infūzijas veidā, tika panākta 3,7

g/ml

maksimālā koncentrācija plazmā, kam atbilstošā AUC vērtība ir 4,6 h

.

g/ml. Vidējās kopējā

organisma klīrensa un izkliedes tilpuma vērtības līdzsvara koncentrācijas apstākļos attiecīgi ir

21 l/h/m

un 113 l. Kopējā organisma klīrensa variācijas atsevišķiem indivīdiem ir aptuveni 50%.

Vairāk nekā 95% docetaksela saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Eliminācija

C iezīmēta docetaksela pētījumi ir veikti ar trim vēža slimniekiem. Docetaksels pēc oksidatīviem

tā struktūrā ietilpstošās terciārās butilēstera grupas vielmaiņas procesiem, kuros iesaistīts citohroms

P450, septiņu dienu laikā no organisma izdalās gan ar urīnu, gan ar fēcēm. Aprēķināts, ka ar urīnu un

fēcēm izdalās attiecīgi 6% un 75% ievadītā radioaktīvā izotopa daudzuma. Aptuveni 80% radioaktīvā

izotopa, kas izdalīts no fēcēm, ir izvadīts pirmo 48 stundu laikā kā viens galvenais neaktīvais

vielmaiņas produkts, trīs neaktīvi vielmaiņas produkti nelielā daudzumā un ļoti mazs daudzums

preparāta neizmainītā veidā.

Īpašas pacientu grupas

Vecums un dzimums

Docetaksela farmakokinētikas atkarība no pacientu grupām ir pētīta, iesaistot 577 pacientus.

Paredzamie farmakokinētikas parametri bija ļoti tuvi tam, kas bija gaidāms I fāzes pētījumu laikā.

Docetaksela farmakokinētiku neietekmē pacienta vecums vai dzimums.

Aknu darbības traucējumi

Nelielam skaitam pacientu (n = 23), kuriem klīnisko bioķīmisko analīžu rezultāti liecināja par

viegliem vai vidēja smaguma pakāpes aknu darbības traucējumiem (ALAT un ASAT pārsniedz

normas augšējo robežu 1,5 reizes vai vairāk, pie kam sārmainās fosfotāzes normas augšējā robeža ir

pārsniegta 2,5 reizes vai vairāk), kopējais organisma klīrenss samazinās vidēji par 27% (skatīt 4.2.

apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Pacientiem ar vieglu vai vidējas smaguma pakāpes šķidruma aizturi docetaksela klīrenss nemainās.

Par pacientiem ar smagu šķidruma aizturi dati nav pieejami.

Kombinēta terapija

Doksorubicīns

Izmantojot kombinēto terapiju, docetaksels doksorubicīna klīrensu un doksorubicinola (doksorubicīna

vielmaiņas produkta) koncentrāciju plazmā neietekmē. Vienlaikus lietošana docetaksela,

doksorubicīna un ciklofosfamīda farmakokinētiku neietekmēja.

Kapecitabīns

I fāzes pētījumos, kuros vērtēja, kā kapecitabīns ietekmē docetaksela farmakokinētiku un kā

docetaksels ietekmē kapecitabīna farmakokinētiku, ne kapecitabīns docetaksela, ne docetaksels 5’-

DFUR (nozīmīgākā kapecitabīna vielmaiņas produkta) farmakokinētikas parametrus (C

un AUC)

neietekmēja.

Cisplatīns

Docetaksela klīrenss, to lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, ir līdzīgs klīrensam docetaksela

monoterapijas gadījumā. Cisplatīna farmakokinētikas raksturlielumi, to ievadot drīz pēc docetaksela

ievadīšanas, ir līdzīgi kā gadījumā, kad ievadīts tikai cisplatīns.

Cisplatīns un 5-fluoruracils

Kombinēta docetaksela, cisplatīna un 5-fluoruracila lietošana 12 pacientiem ar norobežotiem

audzējiem neietekmēja katra atsevišķa līdzekļa farmakokinētiku.

Prednizons un deksametazons

Lietojot standarta deksametazona premedikāciju, 42 pacientiem tika pētīta prednizona ietekme uz

docetaksela farmakokinētiku.

Prednizons

Netika novērota nekāda prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Docetaksela kancerogēnais potenciāls nav pētīts.

In vitro

mutagēnas īpašības docetaksels uzrāda mikrokodolu un hromosomu aberācijas testos ar

CHO-K1 šūnām, kā arī

in vivo

mikrokodolu testos ar pelēm. Tomēr tas neveicina mutagenitāti

Ames

testā vai CHO/HGPRT gēnu mutācijas analīzē. Rezultāti atbilst docetaksela farmakoloģiskajai

aktivitātei.

Nevēlamās blakusparādības sēkliniekos, kas novērotas toksicitātes pētījumos ar grauzējiem, liecina, ka

docetaksels var negatīvi ietekmēt vīriešu fertilitāti.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Polisorbāts 80

Bezūdens etilspirts

Citronskābe

6.2.

Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.

Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons

3 gadi

Pēc flakona atvēršanas

Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un tā saturs jāizlieto uzreiz pēc flakona atvēršanas. Ja

zāles nelieto uzreiz, lietotājs ir atbildīgs par atvērta flakona uzglabāšanas laiku un apstākļiem.

Pēc pievienošanas infūzijas maisā

No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavošana/atšķaidīšana jāveic kontrolētos un aseptiskos apstākļos un

zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem

ir atbildīgs lietotājs.

Pēc ievadīšanas infūziju maisā atbilstoši ieteikumiemdocetaksela šķīdums infūzijām ir stabils

6 stundas, uzglabājot temperatūrā līdz 25°C. Tas jāizlieto 6 stundu laikā (ieskaitot vienu stundu ilgo

intravenozo infūziju).

Pierādīts, ka pēc ieteikumiem pagatavots šķīdums infūzijām PVH nesaturošos maisos lietošanas laikā

ir fizikāli un ķīmiski stabils līdz 48 stundām, uzglabājot 2°C - 8°C temperatūrā.

Docetaksela šķīdums infūzijām ir pārsātināts, tādēļ tas pēc kāda laika var kristalizēties. Ja rodas

kristāli, šķīdumu vairs nedrīkst lietot, un tas jāiznīcina.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūŗā līdz 25°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

7 ml stikla (I hidrolītiskā klase) flakons ar purpurkrāsas alumīnija aizbāzni un purpursarkanu

noraujamu plastmasas vāciņu satur 4 ml koncentrāta.

Vienā kastītē ir viens flakons.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Docetaxel Winthrop ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot

tā šķīdumus un, rīkojoties ar tiem, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.

Ja Docetaxel Winthrop koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi

jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja Docetaxel Winthrop koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk

kontaktā ar gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.

Šķīduma intravenozai ievadīšanai pagatavošana

Infūziju šķīduma pagatavošana

NELIETOJIET citas docetakselu saturošas zāles pa 2 flakoniem (koncentrāts un šķīdinātājs)

kopā ar šīm zālēm (Docetaxel Winthrop 80 mg/4 ml koncentrāts infūziju šķīduma

pagatavošanai, kam iepakojumā ir tikai 1 flakons).

Docetaxel Winthrop 80 mg/4 ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai NEVAJAG

iepriekš atšķaidīt ar šķīdinātāju un tas ir gatavs pievienošanai infūzijas šķīdumam.

Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un tā saturu jāizlieto nekavējoties.

Ja flakoni ir uzglabāti ledusskapī, nepieciešamais Docetaxel Winthrop koncentrāta infūziju šķīduma

pagatavošanai iepakojumu skaits pirms lietošanas uz 5 minūtēm jāatstāj temperatūrā līdz 25

Lai sagatavotu pacientam nepieciešamo devu, var būt nepieciešams vairāk nekā viens Docetaxel

Winthrop koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai flakons. Nepieciešamo Docetaxel Winthrop

daudzumu paņem aseptiski, izmantojot graduētu šļirci, kam pievienota 21. izmēra adata.

Docetaxel Winthrop 80 mg/4 ml flakonā docetaksela koncentrācija ir 20 mg/ml.

Nepieciešamo Docetaxel Winthrop koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai tilpumu ievada ar

vienu injekciju (vienu paņēmienu) 250 ml tilpuma infūziju maisā vai pudelē ar vai nu 5% glikozes

šķīdumu, vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām.

Ja nepieciešamās docetaksela devas lielums pārsniedz 190 mg docetaksela, infūziju nesējšķīduma

tilpums ir jāpalielina, lai nepārsniegtu docetaksela koncentrāciju 0,74 mg/ml.

Šūpojot infūziju maisu vai pudeli, samaisa tā saturu.

Infūziju maisā esošais šķīdums jāizlieto 6 stundu laikā, ieskaitot vienu stundu ilgu infūziju pacientam,

temperatūrā līdz 25°C.

Līdzīgi kā ar visiem parenterāli ievadāmiem preparātiem, Docetaxel Winthrop infūziju šķīdums pirms

lietošanas vizuāli jāpārbauda, un šķīdumi ar nogulsnēm ir jāiznīcina.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Aventis Pharma S. A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Francija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS

NUMURS

EU/1/07/384/004

9.

REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 20. aprīlis 2007.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 20. aprīlis 2012.

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu.

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Docetaxel Winthrop 160 mg/8 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens ml koncentrāta satur 20 mg docetaksela trihidrāta veidā.

Viens flakons ar 8 ml koncentrāta satur 160 mg docetaksela (

docetaxelum

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Viens flakons koncentrāta satur 4 ml bezūdens etilspirta (3,16 g).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).

Koncentrāts ir gaiši dzeltens vai brūngandzeltens šķīdums.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Krūts dziedzera vēzis

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu ir indicēts adjuvantai terapijai

pacientēm ar:

operējamu krūts dziedzera vēzi un metastāzēm limfmezglos

operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos.

Adjuvantu terapiju atļauts veikt tikai tām pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm

limfmezglos, kuras saskaņā ar starptautiski noteiktajiem standartiem attiecībā uz primāro agrīna krūts

dziedzera vēža ārstēšanu ir piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar doksorubicīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai

metastatisku krūts dziedzera vēzi, kuras iepriekš nav saņēmušas citotoksisku terapiju šai slimībai.

Docetaxel Winthrop monoterapijā ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku

krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna

grupas vai alkilējošie līdzekļi.

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar trastuzumabu ir indicēts pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera

vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas metastātiskas slimības

ķīmijterapiju.

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar kapecitabīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai

metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti

antraciklīna grupas līdzekļi.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Docetaxel Winthrop ir indicēts pacientiem ar lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi

pēc neveiksmīgas iepriekš saņemtas ķīmijterapijas.

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pacientiem ar nerezecējamu, lokāli izplatītu

vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri iepriekš nav saņēmuši šīs slimības ķīmijterapiju.

Priekšdziedzera vēzis

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu ir indicēts pacientiem ar

hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi.

Kuņģa adenokarcinoma

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar

metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma daļas

adenokarcinomu, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastatiskas slimības ārstēšanai.

Galvas un kakla vēzis

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts indukcijas terapijai

pacientiem ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Docetakselu drīkst ievadīt tikai specializētās ķīmijterapijas nodaļās, tikai ķīmijterapeita uzraudzībā

(skatīt 6.6. apakšpunktu).

Devas

Krūts dziedzera, nesīkšūnu plaušu, kuņģa un galvas un kakla vēža ārstēšanai, ja vien nav

kontrindikāciju, var izmantot premedikāciju, kas ietver perorālu kortikosteroīda lietošanu, piemēram,

16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divreiz dienā) 3 dienas, uzsākot to 1 dienu pirms

docetaksela ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Priekšdziedzera vēža premedikācijas režīms perorālai deksametazona lietošanai ir 8 mg 12 stundas,

3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas, vienlaicīgi lietojot prednizonu vai prednizolonu

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lai mazinātu hematoloģiskas toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF.

Docetakselu ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā reizi 3 nedēļās.

Krūts dziedzera vēzis

Operējama krūts dziedzera vēža ar un bez metastāzēm limfmezglos adjuvantai terapijai ieteicamā

docetaksela deva ir 75 mg/m

, ko ievada 1 stundu pēc 50 mg/m

doksorubicīna un 500 mg/m

ciklofosfamīda ievadīšanas reizi 3 nedēļās 6 ciklu veidā (TAC shēma) (skatīt arī „Devas korekcija

terapijas laikā”).

Pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi docetaksela ieteicamā deva

monoterapijā ir 100 mg/m

. Pirmās izvēles terapijā docetakselu (75 mg/m

) ievada kombinācijā ar

doksorubicīnu (50 mg/m

Lietojot kombinācijā ar trastuzumabu, ieteicamā docetaksela deva ir 100 mg/m

ik pēc 3 nedēļām;

trastuzumabu ievada reizi nedēļā. Pivotālā pētījumā sākotnējo docetaksela infūziju uzsāka vienu dienu

pēc trastuzumaba pirmās devas ievadīšanas. Turpmākās docetaksela devas ievadīja tūlīt pēc

trastuzumaba infūzijas pabeigšanas, ja iepriekšējās trastuzumaba devas panesamība bija laba.

Informāciju par trastuzumaba devu un lietošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu docetaksela ieteicamā deva ir 75 mg/m

ik pēc trīs nedēļām (kapecitabīnu

lieto divas reizes dienā pa 1250 mg/m

ne vēlāk kā 30 minūtes pēc ēšanas, 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko

nedēļu ilgs pārtraukuma periods). Lai aprēķinātu kapecitabīna devu atbilstoši ķermeņa virsmas

laukumam, skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi, ir ieteicams devu

režīms, kad pēc 75 mg/m

docetaksela ievadīšanas tūlīt ievada 75 mg/m

cisplatīna 30 līdz 60 minūšu

laikā. Terapijai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ārstēšanas ar platīna grupas preparātiem ieteicamā deva

ir 75 mg/m

monoterapijā.

Priekšdziedzera vēzis

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m

. Prednizonu vai prednizolonu 5 mg perorāli 2 reizes dienā

lieto ilgstoši (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Kuņģa adenokarcinoma

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m

, ko ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā, kam seko

75 mg/m

cisplatīna 1 – 3 stundu ilgas infūzijas veidā (abas tikai pirmajā dienā), kam seko 750 mg/m

5-fluoruracila dienā, ko ievada 24 stundu ilgas nepārtrauktas infūzijas veidā 5 dienas ilgi, sākot no

cisplatīna infūzijas beigām. Terapija jāatkārto ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem jāsaņem premedikācija ar

pretvemšanas līdzekļiem un nepieciešamā hidratācija cisplatīna ievadīšanai. Lai mazinātu

hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski jālieto G-KSF (skatīt arī „Devas korekcija terapijas

laikā”).

Galvas un kakla vēzis

Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un jānodrošina atbilstoša hidratācija

(pirms cisplatīna lietošanas un pēc tās). Lai mazinātu hematoloģiskas toksicitātes risku, profilaktiski

var lietot G-KSF. Visi pacienti TAX 323 un TAX 324 pētījumu docetaksela grupās saņēma

profilaktiski antibiotikas.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

Neoperējama progresējoša galvas un kakla plakanšūnu vēža (SCCHN) indukcijas terapijai

ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m

1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc tam cisplatīns

75 mg/m

1 stundu ilgas infūzijas veidā pirmajā dienā, tad 5-fluoruracils ilgstošas infūzijas

veidā pa 750 mg/m

dienā piecas dienas. Šādu shēmu ievada ik pēc 3 nedēļām 4 ciklu veidā. Pēc

ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem staru terapija.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

Pacientu ar lokāli progresējošu (tehniski nerezecējamu, ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas

iespējamību un ar orgāna saglabāšanas mērķi) galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN)

indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m

1 stundu ilgas intravenozas infūzijas

veidā 1. dienā, pēc tam lietojot cisplatīnu 100 mg/m

30 minūšu – 3 stundu ilgas infūzijas veidā

un pēc tam nepārtrauktas infūzijas veidā laikā no 1. līdz 4. dienai ievadot 5-fluoruracilu pa

1000 mg/m

dienā. Šo shēmu lieto ik pēc 3 nedēļām 3 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem

jāsaņem ķīmijterapija un staru terapija.

Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu lasiet atbilstošos zāļu aprakstos.

Devas korekcija terapijas laikā

Vispārēji norādījumi

Docetaksels jāievada, kad neitrofīlo leikocītu skaits ir 1500 šūnas/mm

vai vairāk.

Pacientiem ar febrilu neitropēniju, neitrofīlo leikocītu skaitu mazāku par 500 šūnām/mm

ilgāk par

nedēļu, smagām vai kumulējošām ādas reakcijām, kā arī smagu perifēru neiropātiju docetaksela

terapijas laikā, docetaksela deva jāsamazina no 100 mg/m

līdz 75 mg/m

un/vai no 75 līdz 60 mg/m

Ja, lietojot 60 mg/m

devu, pacientam minētās parādības nepāriet, terapija ir jāpārtrauc.

Krūts dziedzera vēža adjuvanta terapija

Attiecībā uz pacientēm, kuras adjuvantai krūts dziedzera vēža ārstēšanai saņem docetakselu,

doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC shēmu), jāapsver nepieciešamība veikt primāru profilaksi ar

G-KSF. Pacientēm ar febrilu neitropēniju un/vai neitropēnisku infekciju visos nākamajos ciklos

docetaksela deva jāsamazina līdz 60 mg/m² (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pacientēm, kurām rodas

3. vai 4. pakāpes stomatīts, deva jāsamazina līdz 60 mg/m

Kombinācijā ar cisplatīnu

Pacientiem, kuri terapijas sākumā saņēmuši 75 mg/m

docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un kuriem

iepriekšējā terapijas ciklā trombocītu mazākais skaits ir mazāks par 25 000 šūnām/mm

, vai

pacientiem ar febrilu neitropēniju, kā arī pacientiem ar smagām nehematoloģiskām toksicitātes

izpausmēm nākamajos terapijas ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 65 mg/m

. Cisplatīna devas

korekcijas iespējas skatīt atbilstošā zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu

kapecitabīna devas modifikācijas skatīt kapecitabīna zāļu aprakstā;

pacientiem, kuriem pirmo reizi attīstās 2. pakāpes toksicitātes izpausmes, kas saglabājas līdz

nākamajam docetaksela/kapecitabīna terapijas kursam, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0. vai

1. toksicitātes pakāpei un pēc tam ievada 100% devu;

pacientiem, kuriem jebkurā terapijas cikla laikā 2. pakāpes toksicitāte attīstās otrreiz vai pirmo

reizi novēro 3. pakāpes toksicitāti, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0. vai 1. toksicitātes

pakāpei un pēc tam atsāk terapiju ar docetakselu 55 mg/m

jebkuru turpmāku toksicitātes vai jebkuras 4. pakāpes toksicitātes izpausmes gadījumā

docetaksela lietošana ir jāpārtrauc.

Informāciju par trastuzumaba devas pielāgošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu

Ja, neraugoties uz G-KSF lietošanu, rodas febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai neitropēniska

infekcija, docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m

. Ja turpmāk rodas komplicētas neitropēnijas

gadījumi, docetaksela deva jāmazina no 60 līdz 45 mg/m

. 4. pakāpes trombocitopēnijas gadījumā

docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m

. Pacientus nedrīkst atkārtoti ārstēt ar docetakselu

turpmākajos ciklos, līdz neitrofīlo leikocītu skaits atjaunojas līdz vairāk par 1500 šūnām/mm

trombocītu skaits – līdz > 100 000 šūnām/mm

. Ja šī toksicitāte saglabājas, pārtrauciet terapiju (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Ieteicamās devas korekcijas toksicitātes gadījumā pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu

kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (5-FU), ir šādas.

Toksicitāte

Devas korekcija

3. pakāpes caureja

Pirmā reize: maziniet 5-FU devu par 20%.

Otrā reize: tad maziniet docetaksela devu par 20%.

4. pakāpes caureja

Pirmā reize: maziniet docetaksela un 5-FU devas par 20%.

Otrā reize: pārtrauciet terapiju.

3. pakāpes

stomatīts/mukozīts

Pirmā reize: maziniet 5-FU devu par 20%.

Otrā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos

ciklos).

Trešā reize: maziniet docetaksela devu par 20%.

4. pakāpes

stomatīts/mukozīts

Pirmā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos

turpmākajos ciklos).

Otrā reize: maziniet docetaksela devu par 20%.

Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas korekcijām skatīt atbilstošos zāļu aprakstus.

Pivotālos SCCHN pētījumos pacientiem, kuriem radās komplicēta neitropēnija (tostarp ilgstoša

neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), tika ieteikts lietots G-KSF, lai nodrošinātu

profilaktisku aizsardzību (piemēram, 6. – 15. dienā) visos turpmākajos ciklos.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar aknu funkcijas traucējumiem

Ievērojot docetaksela farmakokinētikas datus, kas iegūti, izmantojot monoterapijā 100 mg/m

devas,

pacientiem, kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes

pārsniedz normas augstāko robežu un sārmainās fosfotāzes koncentrācija vairāk nekā 2,5 reizes

pārsniedz normas augstāko robežu, ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m

(skatīt 4.4. un 5.2.

apakšpunktu). Tiem pacientiem, kuriem bilirubīns pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un

ASAT koncentrācija serumā pārsniedz normas augstāko robežu vairāk nekā 3,5 reizes, kā arī

sārmainās fosfotāzes koncentrācija pārsniedz normas augstāko robežu vairāk nekā 6 reizes, devu

samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nedrīkst.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no

pivotāliem klīniskiem pētījumiem tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk

nekā 1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes

pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas robežu; šiem

pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts.

Par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citām indikācijām pacientiem ar aknu darbības

traucējumiem ziņu nav.

Pediatriskā populācija

Docetaxel Winthrop lietošanas drošums un efektivitāte 1 mēnesi līdz 18 gadus veciem bērniem,

ārstējot nazofaringeālu karcinomu, vēl nav noteikta.

Izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu, Docetaxel Winthrop nav

piemērots lietošanai tādu indikāciju kā krūts dziedzera vēzis, nesīkšūnu plaušu vēzis, priekšdziedzera

vēzis, kuņģa karcinoma un galvas un kakla vēzis gadījumā.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, nav speciālu norādījumu par lietošanu gados

vecākiem pacientiem.

Izmantojot kombināciju ar kapecitabīnu, pacientiem vecumā no 60 gadiem, kapecitabīna sākotnējo

devu ieteicams samazināt līdz 75% no parastās (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

Lietošanas veids

Norādījumus par zāļu sagatavošanu un lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti, kuriem jau sākotnēji neitrofīlo leikocītu skaits ir mazāks par 1500 šūnām/mm

Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ja kombinācijā ar docetakselu lieto citas zāles, arī to kontrindikācijas ir spēkā.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārstējot krūts dziedzera un nesīkšūnu plaušu vēzi, ja nav kontrindikāciju, dienu pirms docetaksela

ievadīšanas var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem 3 dienas pa 16 mg

deksametazona dienā (piemēram, 8 mg 2 reizes dienā). Tas var samazināt šķidruma aiztures gadījumu

biežumu un smaguma pakāpi, kā arī paaugstinātas jutības reakciju smagumu. Priekšdziedzera vēža

gadījumā premedikācija ir perorāla deksametazona 8 mg deva 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms

docetaksela infūzijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hematoloģija

Neitropēnija ir visbiežāk novērotā docetaksela izraisītā nevēlamā blakusparādība. Viszemākais

neitrofīlo leikocītu līmenis radās vidēji 7. dienā, tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši spēcīgu

terapiju, tas var iestāties agrāk. Visiem pacientiem, kuri saņem docetakselu, bieži jākontrolē pilna

asinsaina. Terapiju ar docetakselu var atsākt, kad neitrofīlo leikocītu skaits atkal ir 1500 šūnas/mm

vairāk (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja docetaksela terapijas laikā novēro smagu neitropēniju (mazāk kā 500 šūnas/mm

septiņas dienas vai

ilgāk), nākamajos terapijas ciklos ieteicams samazināt devu vai izmantot attiecīgus simptomātiskus

pasākumus atbilstoši ieteikumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (TCF), febrila

neitropēnija un neitropēniska infekcija attīstījās retāk, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF. Ar TCF

ārstētiem pacientiem komplicētas neitropēnijas (febrīla neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un

neitropēniska infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacienti, kas saņem TCF,

rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Ar docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda kombināciju (TAC) ārstētiem pacientiem febrila

neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija tika novērota retāk, ja viņi bija saņēmuši primāru profilaksi

ar G-KSF. Lai pacientēm, kuras krūts dziedzera vēža ārstēšanai saņem adjuvantu terapiju ar TAC,

mazinātu komplicētas neitropēnijas (febrilas neitropēnijas, ilgstošas neitropēnijas vai neitropēniskas

infekcijas) risku, jāapsver nepieciešamība veikt primāru profilaksi ar G-KSF. Pacientes, kuras saņem

TAC, rūpīgi jākontrolē (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta reakcijas

Pacientiem ar neitropēniju, īpaši kuņģa-zarnu trakta komplikāciju attīstības risku, ieteicams ievērot

piesardzību. Lai gan lielākā daļa gadījumu radās docetakselu saturošas shēmas lietošanas pirmā vai

otrā cikla laikā, enterokolīts var attīstīties jebkurā laikā un izraisīt nāvi jau slimības pirmajā dienā.

Pacienti ir rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu nopietnas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes agrīnas izpausmes

(skatīt 4.2.apakšpunktu, 4.4. apakšpunktu “Hematoloģija” un 4.8. apakšpunktu).

Paaugstinātas jutības reakcijas

Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz paaugstinātas jutības reakcijām. Īpaši tas nepieciešams pirmās un

otrās infūzijas laikā. Pēc docetaksela infūzijas sākuma paaugstinātas jutības reakcijas var parādīties

dažu minūšu laikā, tādēļ jābūt iespējai ārstēt hipotensiju un bronhospazmas. Gadījumā, ja

paaugstinātas jutības reakcijas ir vieglas, kā apsārtums vai lokālas ādas reakcijas, pārtraukt terapiju

nav nepieciešams. Tomēr, ja reakcijas ir smagas, kā smaga hipotensija, bronhospazmas vai

ģeneralizēti izsitumi/apsārtums, docetaksela terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša

terapija. Pacientiem, kuriem attīstījušās smagas paaugstinātas jutības reakcijas, docetakselu atkārtoti

lietot nedrīkst. Pacientiem, kuriem iepriekš ir bijusi paaugstinātas jutības reakcija pret paklitakselu,

iespējams risks, ka var attīsties paaugstinātas jutības reakcija pret docetakselu, tai skaitā smagāka

paaugstinātas jutības reakcija. Docetaksela terapijas uzsākšanas laikā šie pacienti ir rūpīgi jānovēro.

Ādas reakcijas

Novērots lokāls ekstremitāšu (delnu un pēdu pamatņu) ādas apsārtums ar tūsku, kam seko ādas

lobīšanās. Aprakstīti arī smagi simptomi, piemēram, izsitumi, kam seko lobīšanās. Rezultātā

docetaksela terapija bija jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Pacienti ar smagu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleirā, izsvīdumu perikardā vai ascītu, rūpīgi

jānovēro.

Elpošanas traucējumi

Ziņots par akūtu respiratorā distresa sindromu, intersticiālu pneimoniju/pneimonītu, intersticiālu

plaušu slimību, plaušu fibrozi un elpošanas mazspēju, kas var būt saistīti ar letālu iznākumu. Ziņots

par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuriem vienlaikus veic staru terapiju.

Ja rodas jauni plaušu simptomi vai esošo paasinājums, pacientus stingri jāuzrauga, nekavējoties

jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Kamēr noskaidro diagnozi, docetaksela terapiju ieteicams pārtraukt.

Agrīni atbalstoši pasākumi var palīdzēt uzlabot stāvokli. Rūpīgi jāvērtē ieguvums no docetaksela

terapijas atsākšanas.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem, kuri monoterapijā saņēma 100 mg/m

docetaksela un kuriem transamināžu (ALAT un/vai

ASAT) koncentrācija serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu un vienlaicīgi

sārmainās fosfotāzes koncentrācija serumā vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu,

smagu nevēlamu blakusparādību, tādu kā sepse, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, kas var būt ar letālu

iznākumu, febrila neitropēnija, infekcijas, trombocitopēnija, stomatīts un astēnija, attīstības risks bija

lielāks. Tādējādi ieteicamā docetaksela deva šiem pacientiem ar paaugstinātiem aknu darbības

rādītājiem ir 75 mg/m

. Aknu darbības rādītāji jānosaka terapijas sākumā un pirms katra terapijas

kursa (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem serumā bilirubīna koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un

ASAT koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes un sārmainās fosfotāzes

koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, docetaksela devu samazināt

neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nedrīkst.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no

pivotāliem klīniskiem pētījumiem tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk

nekā 1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes

pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas robežu; šiem

pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts.

Par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citu indikāciju gadījumā pacientiem ar aknu darbības

traucējumiem ziņu nav.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Nav datu par docetaksela lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.

Nervu sistēma

Attīstoties smagām perifērām neirotoksiskas dabas parādībām, nepieciešams samazināt devu (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Toksiska ietekme uz sirdi

Sirds mazspēja novērota pacientiem, kuri saņem docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, īpaši pēc

antraciklīnu (doksorubicīnu vai epirubicīnu) saturošas ķīmijterapijas. Tā var būt vidēji smaga vai

smaga un ir saistīta ar nāves gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja pacienti ir kandidāti ārstēšanai ar docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, viņiem jāveic sirds

pamatfunkciju novērtēšana. Sirdsdarbība jākontrolē arī turpmākā ārstēšanas laikā (piemēram, reizi

trijos mēnešos), lai palīdzētu atklāt pacientus, kuriem var attīstīties sirdsdarbības traucējumi. Sīkāku

informāciju skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Ziņots, ka pacientiem, kuri ārstēti ar docetakselu kombinācijās, kurās ietilpa doksorubicīns, 5-

fluoruracils un/vai ciklofosfamīds, radās kambaru aritmija, ieskaitot kambaru tahikardiju, dažreiz ar

letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ir ieteicama sirds pamatfunkciju novērtēšana.

Citi norādījumi

Gan vīriešiem, gan sievietēm terapijas laikā un vīriešiem ne mazāk kā 6 mēnešus pēc tās beigām

jālieto kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Jāizvairās no vienlaicīgas docetaksela lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram,

ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicīnu, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru,

sakvinavīru, telitromicīnu un vorikonazolu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Papildus piesardzība, lietojot preparātu krūts dziedzera vēža adjuvantai terapijai

Komplicēta neitropēnija

Pacientēm, kurām rodas komplicēta neitropēnija (ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai

infekcija), jāapsver G-KSF lietošana un devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta reakcijas

Tādi simptomi kā sāpes un jutīgums vēderā, drudzis, caureja ar neitropēniju vai bez tās var būt agrīnas

nozīmīgas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes izpausmes, un tās nekavējoties jāizvērtē un jāārstē.

Sastrēguma sirds mazspēja (SSM)

Jānovēro, vai pacientēm terapijas laikā un novērošanas periodā neattīstās sastrēguma sirds mazspējas

simptomi. Ir novērots, ka pacientēm ar krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos, kuru ārstēšanai tiek

izmantota TAC shēma, pirmajā gadā pēc ārstēšanas SSM risks ir augstāks (skatīt 4.8. un 5.1.

apakšpunktu).

Leikoze

Ar docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC) ārstētiem pacientiem vēlīnas mielodisplāzijas

un mieloleikozes riska dēļ nepieciešama hematoloģiska novērošana.

Pacientes ar 4+ limfmezgliem

Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas (DFS) un kopējo dzīvildzi (OS), kas

novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība

pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Dati par docetaksela lietošanu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu par 70 gadiem

vecākiem pacientiem ir ierobežoti.

Priekšdziedzera vēža pētījumā no 333 pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu,

209 pacienti bija vecumā no 65 gadiem vai vecāki un 68 pacienti bija vecāki par 75 gadiem.

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, attiecīgo izmaiņu nagos gadījumu skaits

bija lielāks nekā 10% pacientiem vecumā no 65 gadiem un vecākiem, salīdzinājumā ar gados

jaunākiem pacientiem. Gadījumu skaits saistībā ar drudzi, caureju, anoreksiju un perifēru tūsku bija

par 10% vai vairāk lielāks pacientiem vecumā no 75 gadiem un vecākiem, salīdzinājumā ar jaunākiem

par 65 gadiem.

No 300 pacientiem kuņģa vēža pētījumā (221 pacienta III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II

fāzes daļā), kas tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu, 74 pacienti bija

65 gadus veci vai vecāki un 4 pacienti bija 75 gadus veci vai vecāki. Smagu nevēlamu blakusparādību

rašanās biežums bija lielāks gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Tādu

blakusparādību kā miegainība, stomatīts, neitropēniska infekcija, rašanās biežums (visām smaguma

pakāpēm) bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiem vecumā no 65 gadiem vai vecākiem, salīdzinot ar

jaunākiem pacientiem.

Gados vecāki pacienti, kas tiek ārstēti ar TCF, rūpīgi jānovēro.

Palīgvielas

Šīs zāles satur 50 tilpuma % bezūdens etilspirta (alkohola), t.i., līdz 3,16 g bezūdens etilspirta flakonā,

kas atbilst 80 ml alus vai 33 ml vīna vienā flakonā.

Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma.

Jāņem vērā grūtniecēm vai mātēm, kas baro bērnu ar krūti, bērniem un augsta riska grupām,

piemēram, pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.

Jāņem vērā iespējamā ietekme uz centrālo nervu sistēmu.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Etilspirta daudzums šajās zālēs var ietekmēt citu zāļu darbību.

Pētījumi

in vitro

liecina, ka docetaksela metabolismu sakarā ar iespējamu konkurējošu enzīmu

inhibīciju var ietekmēt vienlaicīgi lietotas vielas, kas inducē, inhibē vai kuru metabolisma procesos

iesaistīts citohroms P450-3A. Šādas vielas ir ciklosporīni, ketokonazols un eritromicīns. Rezultātā,

sakarā ar nozīmīgas mijiedarbības iespēju, vienlaicīgi ārstējot pacientu ar iepriekš minētajām zālēm,

jāievēro piesardzība.

Lietojot kombinācijā ar CYP3A4 inhibitoriem, var palielināties docetaksela blakusparādību risks

pavājināta metabolisma dēļ. Ja nevar izvairīties no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram,

ketokonazola, itrakonazola, klaritromicīna, indinavīra, nefazodona, nelfinavīra, ritonavīra, sakvinavīra,

telitromicīna un vorikonazola) vienlaicīgas lietošanas, nepieciešama stingra klīniska uzraudzība, un

ārstēšanas laikā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru var būt lietderīga docetaksela devas pielāgošana (skatīt

4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā ar septiņiem pacientiem docetaksela lietošana kopā ar

spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu rada nozīmīgu docetaksela klīrensa samazināšanos par 49%.

Docetaksela farmakokinētika prednizona klātbūtnē tika pētīta pacientiem ar metastatisku

priekšdziedzera vēzi. Docetakselu metabolizē CYP3A4, bet prednizons, kā zināms, stimulē CYP3A4.

Tika novērota statistiski nenozīmīga prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku.

Docetaksels lielā mērā saistās ar olbaltumvielām (> 95%). Lai gan

in vivo

iespējamā docetaksela

mijiedarbība ar vienlaicīgi lietotām zālēm nav formāli pētīta,

in vitro

mijiedarbība ar zālēm, kas stipri

saistās ar olbaltumvielām, piemēram, eritromicīnu, difenhidramīnu, propranololu, propafenonu,

fenitoīnu, salicilātu, sulfametoksazolu un nātrija valproātu, neietekmēja docetaksela saistīšanos ar

olbaltumvielām. Bez tam deksametazons neietekmēja docetaksela saistīšanos ar olbaltumvielām.

Docetaksels neietekmēja digitoksīna saistīšanos.

Docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda vienlaicīga lietošana neietekmēja to farmakokinētiku.

Ierobežoti dati no viena nekontrolēta pētījuma liecināja par docetaksela un karboplatīna mijiedarbību.

Kombinējot ar docetakselu, karboplatīna klīrenss bija par apmēram 50% lielāks par iepriekš

karboplatīna monoterapijas gadījumā novēroto.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība

Datu par docetaksela lietošanu grūtniecēm nav. Docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks trušiem

un žurkām, tas samazina žurku fertilitāti. Līdzīgi kā citu citotoksisku zāļu gadījumā, nozīmējot

docetakselu grūtniecēm, tas var kaitēt auglim. Tādēļ docetakselu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja

vien tas nav absolūti nepieciešams.

Sievietēm reproduktīvā vecumā, kas saņem docetakselu, jāiesaka izvairīties no grūtniecības un, ja tas

noticis, nekavējoties informēt ārstējošo ārstu.

Barošana ar krūti

Docetaksels ir lipofīla viela, taču nav zināms, vai tas izdalās cilvēka mātes pienā. Tāpēc iespējamo

blakusparādību dēļ ar krūti barotiem zīdaiņiem, docetaksela terapijas laikā bērna barošana ar krūti

jāpārtrauc.

Fertilitāte

Terapijas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Neklīniskos pētījumos docetakselam bijusi genotoksiska ietekme un tas var ietekmēt vīrieša auglību

(skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ vīriešiem, ko ārstē ar docetakselu, ieteicams neradīt bērnu ārstēšanas

laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās un pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanu.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Šo zāļu sastāvā esošā etilspirta daudzums un šo zāļu izraisītas blakusparādības var ietekmēt pacientu

spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.4. un 4.8 apakšpunktu). Tādēļ pacienti

ir jābrīdina par etilspirta un šo zāļu izraisītu blakusparādību potenciālo ietekmi uz spēju vadīt

transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, un jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot

mehānismus, ja viņiem terapijas laikā rodas šādas blakusparādības.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums visām indikācijām

Nevēlamās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji ir saistītas ar docetaksela lietošanu, ir

novērotas:

1312 un 121 pacientiem, kuri saņēma attiecīgi 100 mg/m

un 75 mg/m

docetaksela

monoterapijā;

258 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu;

406 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu;

92 pacientiem, kuri ārstēti ar docetaksela un trastuzumaba kombināciju;

255 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu;

332 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu

(novērotas klīniski svarīgas ar terapiju saistītas blakusparādības);

1276 pacientiem (attiecīgi 744 un 532 TAX 316 un GEICAM 9805), kuri saņēma docetakselu

kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu

saistītas blakusparādības).

300 pacientiem ar kuņģa adenokarcinomu (221 pacientam III fāzes pētījuma daļā un

79 pacientiem II fāzes daļā), kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu

(novērotas klīniski svarīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības).

174 un 251 pacientiem ar galvas un kakla vēzi, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar

cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas terapijas izraisītas nevēlamās

blakusparādības).

Šīs reakcijas ir aprakstītas, izmantojot NCI (Nacionālais vēža institūts) vispārējos toksicitātes kritērijus

(3. pakāpe = G3, 3. līdz 4. pakāpe = G3/4, 4. pakāpe = G4), COSTART un MedDRA terminoloģiju.

Parādību biežums ir definēts sekojoši: ļoti bieži (

1/10), bieži (

1/100 līdz < 1/10), retāk (

1/1 000

līdz < 1/100), reti (

1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc

pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma

secībā.

Biežāk ziņotās docetaksela monoterapijas nevēlamās blakusparādības ir: neitropēnija (kas bija

atgriezeniska un nekumulējoša; vidējais dienu skaits līdz zemākajam neitrofīlo leikocītu līmenim bija

7 dienas, un smagas neitropēnijas (mazāk par 500 šūnām/mm

) vidējais ilgums bija 7 dienas), anēmija,

matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, stomatīts, caureja un astēnija. Docetaksela nevēlamo

blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapeitiskiem

līdzekļiem.

Lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu norādītas blakusparādības (visas pakāpes), par kurām ziņots

vairāk nekā 10% gadījumu. Trastuzumaba kombinācijas grupā, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju,

bija palielināta nozīmīgu nevēlamu blakusparādību (40%, salīdzinot ar 31%) un 4. pakāpes nevēlamu

blakusparādību (34%, salīdzinot ar 23%) sastopamība.

Lietošanai kombinācijā ar kapecitabīnu norādītas biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās

blakusparādības (5% vai vairāk), par kurām ziņots 3. fāzes pētījumā krūts dziedzera vēža pacientēm,

kurām bijusi neveiksmīga ārstēšana ar antraciklīnu (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

Lietojot docetakselu, turpmāk minētās blakusparādības novērotas bieži.

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstinātas jutības reakcijas parasti sākas dažu minūšu laikā pēc docetaksela infūzijas sākuma, un to

smaguma pakāpe parasti ir viegla vai vidēja. Visbiežāk aprakstītie simptomi ir pietvīkums, izsitumi ar

niezi vai bez tās, spiedoša sajūta krūšu kurvī, sāpes mugurā, elpas trūkums, drudzis vai drebuļi.

Smagas reakcijas noritēja ar hipotensiju un/vai bronhu spazmām vai vispārējiem

izsitumiem/apsārtumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nervu sistēmas traucējumi

Attīstoties smagām perifēras neirotoksicitātes izpausmēm, devu nepieciešams samazināt (skatīt 4.2.

un 4.4. apakšpunktu). Vieglu vai vidēji smagu neirosensoru simptomu izpausmes raksturojas ar

parestēziju, dizestēziju vai sāpēm, tostarp dedzinošu sajūtu. Neiromotorās izpausmes galvenokārt

raksturojas ar vājumu.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Novērotas pārejošas ādas reakcijas, parasti tās bijušas vieglas vai vidēji smagas. Reakcijas

raksturojamas ar izsitumiem, tostarp lokalizētiem izsitumiem, galvenokārt uz pēdām un plaukstām

(tostarp smags plaukstu un pēdu sindroms), bet arī uz rokām, sejas un krūtīm. Izsitumi bieži saistīti ar

niezi. Izsitumi parasti radās nedēļu pēc docetaksela infūzijas. Retāk aprakstīti arī smagi simptomi, kā

izsitumi, kam seko ādas lobīšanās. Atsevišķos gadījumos rezultātā docetaksela terapiju ir bijis

jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Smagi nagu bojājumi raksturojas ar hipo- vai

hiperpigmentāciju un dažkārt – ar sāpēm un oniholīzi.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Reakcijas infūzijas vietā parasti ir vieglas un izpaužas kā hiperpigmentācija, iekaisums, ādas

apsārtums vai sausums, kā arī flebīts, ekstravazācija vai vēnas tūska.

Šķidruma aizture ietver šādus gadījumus: perifēra tūska un, retāk, izsvīdums pleirā, izsvīdums

perikardā, ascīts un ķermeņa masas palielināšanās. Perifēra tūska parasti sākas apakšējās ekstremitātēs

un var kļūt vispārēja ar ķermeņa masas palielināšanos par 3 kg vai vairāk. Šķidruma aiztures gadījumu

biežums un smaguma pakāpe kumulē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Winthrop 100 mg/m

monoterapijā krūts

vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas

blakusparādības

Infekcijas un

infestācijas

Infekcijas (G3/4: 5,7%;

tostarp sepse un

pneimonija, letāla 1,7%

gadījumu)

Ar G4 neitropēniju

saistīta infekcija (G3/4:

4,6%)

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Neitropēnija (G4:

76,4%);

Anēmija (G3/4: 8,9%);

Febrila neitropēnija

Trombocitopēnija (G4:

0,2%)

Imūnās sistēmas

traucējumi

Paaugstināta jutība

(G3/4: 5,3%)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija

Nervu sistēmas

traucējumi

Perifēra sensora

neiropātija (G3: 4,1%);

Perifēra motora

neiropātija (G3/4: 4%);

Garšas sajūtas izmaiņas

(smagas: 0,07%)

Sirds funkcijas

traucējumi

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas

blakusparādības

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Hipotensija;

Hipertensija;

Hemorāģija

Elpošanas sistēmas

traucējumi, krūšu

kurvja un videnes

slimības

Aizdusa (smaga: 2,7%)

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Stomatīts (G3/4:

5,3%);

Caureja (G3/4: 4%);

Slikta dūša (G3/4: 4%);

Vemšana (G3/4: 3%)

Aizcietējums (smags:

0,2%);

Sāpes vēderā (smagas:

1%);

Kuņģa-zarnu trakta

asiņošana (smaga: 0,3%)

Ezofagīts (smags:

0,4%)

Ādas un zemādas audu

bojājumi

Alopēcija;

Ādas reakcijas (G3/4:

5,9%);

Nagu bojājumi (smagi:

2,6%)

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas

bojājumi

Mialģija (smaga: 1,4%)

Artralģija

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas

vietā

Šķidruma aizture

(smaga: 6,5%)

Astēnija (smaga:

11,2%);

Sāpes

Reakcija infūzijas vietā;

Nekardiālas izcelsmes

sāpes krūšu kurvī

(smagas: 0,4%)

Izmeklējumi

G3/4 paaugstināts

bilirubīna līmenis asinīs

(< 5%);

G3/4 paaugstināts

sārmainās fosfotāzes

līmenis asinīs (< 4%);

G3/4 paaugstināts ASAT

līmenis (< 3%);

G3/4 paaugstināts ALAT

līmenis (< 2%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Winthrop 100 mg/m

monoterapijā

krūts vēža ārstēšanai

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Reti: asiņošanas gadījumi, kas saistīti ar 3./4. pakāpes trombocitopēniju.

Nervu sistēmas traucējumi

Dati par parādību atgriezeniskumu pieejami par 35,3% pacientu, kuriem neirotoksiskas dabas

simptomi attīstījās pēc monoterapijas ar docetakselu 100 mg/m

. Parādības spontāni izzuda 3 mēnešu

laikā.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti: pētījuma beigās viens neatgriezeniskas alopēcijas gadījums. 73% ādas reakciju bija

atgriezeniskas 21 dienas laikā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Vidējā kumulatīvā deva līdz terapijas beigām pārsniedza 1 000 mg/m

un vidējais laiks līdz šķidruma

aiztures izzušanai bija 16,4 nedēļas (robežās no 0 līdz 42 nedēļām). Vidēja un smaga šķidruma aizture

pacientiem (vidējā kumulatīvā deva: 818,9 mg/m

), kas saņēmuši premedikāciju, salīdzinot ar

pacientiem, kuri nav saņēmuši premedikāciju (vidējā kumulatīvā deva: 489,7 mg/m

), attīstās vēlāk.

Tomēr dažiem pacientiem parādība ir novērota agrīnā terapijas stadijā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Winthrop 75 mg/m

monoterapijā

nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (G3/4: 5%)

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Neitropēnija (G4: 54,2%);

Anēmija (G3/4: 10,8%);

Trombocitopēnija (G4: 1,7%)

Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība (ne smaga)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija

(G3/4: 0,8%)

Perifēra motora neiropātija

(G3/4: 2,5%)

Sirds funkcijas traucējumi

Aritmija (ne smaga)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 3,3%);

Stomatīts (G3/4: 1,7%);

Vemšana (G3/4: 0,8%);

Caureja (G3/4: 1,7%)

Aizcietējums

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija;

Ādas reakcijas (G3/4: 0,8%)

Nagu bojājumi (smagi: 0,8%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Mialģija

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija (smaga: 12,4%);

Šķidruma aizture (smaga:

0,8%);

Sāpes

Izmeklējumi

G3/4 Bilirubīna līmeņa

paaugstināšanās asinīs (< 2%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Winthrop 75 mg/m

kombinācijā ar

doksorubicīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas

blakusparādības

Retākas

blakusparādības

Infekcijas un

infestācijas

Infekcija (G3/4: 7,8%)

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Neitropēnija (G4:

91,7%);

Anēmija (G3/4: 9,4%);

Febrila neitropēnija;

Trombocitopēnija (G4:

0,8%)

Imūnās sistēmas

traucējumi

Paaugstināta jutība

(G3/4: 1,2%)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija

Nervu sistēmas

traucējumi

Perifēra sensora

neiropātija (G3/4:

0,4%)

Perifēra motora

neiropātija (G3/4:

0,4%)

Sirds funkcijas

traucējumi

Sirds mazspēja;

Aritmija (ne smaga)

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Hipotensija

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 5%);

Stomatīts (G3/4:

7,8%); Caureja (G3/4:

6,2%);

Vemšana (G3/4: 5%);

Aizcietējums

Ādas un zemādas audu

bojājumi

Alopēcija;

Nagu bojājumi (smagi:

0,4%);

Ādas reakcijas (ne

smagas)

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas

bojājumi

Mialģija

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas

vietā

Astēnija (smaga:

8,1%);

Šķidruma aizture

(smaga: 1,2%);

Sāpes

Reakcija infūzijas vietā

Izmeklējumi

G3/4 Bilirubīna līmeņa

paaugstināšanās asinīs

(< 2,5%);

G3/4 Sārmainās

fosfotāzes līmeņa

paaugstināšanās asinīs

(< 2,5%)

G3/4 ASAT līmeņa

paaugstināšanās

(< 1%);

G3/4 ALAT līmeņa

paaugstināšanās (< 1%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Winthrop 75 mg/m

kombinācijā ar

cisplatīnu nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas

blakusparādības

Retākas

blakusparādības

Infekcijas un

infestācijas

Infekcija (G3/4: 5,7%)

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Neitropēnija (G4:

51,5%);

Anēmija (G3/4: 6,9%);

Trombocitopēnija (G4:

0,5%)

Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas

traucējumi

Paaugstināta jutība

(G3/4: 2,5%)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija

Nervu sistēmas

traucējumi

Perifēra sensora

neiropātija (G3/4:

3,7%);

Perifēra motora

neiropātija (G3/4: 2%)

Sirds funkcijas

traucējumi

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Hipotensija (G3/4:

0,7%)

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Slikta dūša (G3/4:

9,6%);

Vemšana (G3/4: 7,6%);

Caureja (G3/4: 6,4%);

Stomatīts (G3/4: 2%)

Aizcietējums

Ādas un zemādas audu

bojājumi

Alopēcija;

Nagu bojājumi (smagi:

0,7%);

Ādas reakcijas (G3/4:

0,2%)

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas

bojājumi

Mialģija (smaga: 0,5%)

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas

vietā

Astēnija (smaga:

9,9%);

Šķidruma aizture

(smaga: 0,7%);

Drudzis (G3/4: 1,2%)

Reakcija infūzijas

vietā;

Sāpes

Izmeklējumi

G3/4 Bilirubīna līmeņa

paaugstināšanās asinīs

(< 2,1%);

G3/4 ALAT līmeņa

paaugstināšanās

(< 1,3%)

G3/4 ASAT līmeņa

paaugstināšanās

(< 0,5%);

G3/4 Sārmainās

fosfotāzes līmeņa

paaugstināšanās asinīs

(< 0,3%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Winthrop 100 mg/m

kombinācijā ar

trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Neitropēnija (G4: 32%);

Febrila neitropēnija (tostarp ar

drudzi un antibiotiku lietošanu

saistāma neitropēnija) vai

neitropēniska sepse

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Parestēzija, galvassāpes, garšas

sajūtas izmaiņas, samazināta

jutība

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana,

konjunktivīts

Sirds funkcijas traucējumi

Sirds mazspēja

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Limfātiskā tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi,

krūšu kurvja un videnes

slimības

Deguna asiņošana, sāpes rīklē

un balsenē, nazofaringīts,

aizdusa, klepus, iesnas

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša, caureja, vemšana,

aizcietējums, stomatīts,

dispepsija, sāpes vēderā

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija, eritēma, izsitumi,

nagu bojājumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Mialģija, artralģija, sāpes

ekstremitātēs, kaulu sāpes, sāpes

mugurā

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija, perifēra tūska,

paaugstināta temperatūra,

nogurums, gļotādas iekaisums,

sāpes, gripai līdzīga saslimšana,

sāpes krūtīs, drebuļi

Letarģija

Izmeklējumi

Palielināta ķermeņa masa

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Winthrop 100 mg/m

kombinācijā ar

trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

Asinis un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: pacientiem, kuri saņēma trastuzumabu un docetakselu, salīdzinot ar docetaksela

monoterapiju, bija palielināta hematoloģiskā toksicitāte (32% 3./4. pakāpes neitropēnija, salīdzinot ar

22%, izmantojot NCI-CTC kritērijus). Jāņem vērā, ka šie skaitļi, iespējams, ir pārāk mazi, jo zināms,

ka docetaksels monoterapijā, lietojot pa 100 mg/m

, izraisa neitropēniju 97% pacientu, 76% pacientu

4. pakāpes neitropēniju, vērtējot pēc asins analīzes maksimālo izmaiņu brīdī. Pacientiem, kuri tika

ārstēti ar Herceptin un docetakselu, arī bija palielināta febrilas neitropēnijas/neitropēniskas sepses

sastopamība (23%, salīdzinot ar 17% ar docetaksela monoterapiju ārstētiem pacientiem).

Sirds funkcijas traucējumi

Par simptomātisku sirds mazspēju ziņots 2,2% pacientu, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar

trastuzumabu, salīdzinot ar 0% pacientu, kuriem lietoja tikai docetakselu. Docetaksela un

trastuzumaba kombinācijas grupā 64% pacientu iepriekš bija saņēmuši antraciklīna preparātu

adjuvantas terapijas veidā, salīdzinot ar 55% docetaksela monoterapijas grupā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Winthrop 75 mg/m

kombinācijā ar

kapecitabīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Mutes dobuma kandidoze

(G3/4: < 1%)

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Neitropēnija (G4: 63%);

Anēmija (G3/4: 10%);

Trombocitopēnija (G4: 3%)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija (G3/4: 1%);

Samazināta ēstgriba

Dehidratācija (G3/4: 2%)

Nervu sistēmas traucējumi

Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4:

< 1%);

Parestēzija (G3/4: < 1%)

Reibonis;

Galvassāpes (G3/4: < 1%);

Perifēra neiropātija

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana

Elpošanas sistēmas traucējumi,

krūšu kurvja un videnes

slimības

Sāpes rīklē un balsenē (G3/4:

Aizdusa (G3/4: 1%);

Klepus (G3/4: < 1%);

Deguna asiņošana (G3/4: < 1%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Stomatīts (G3/4: 18%);

Caureja (G3/4: 14%);

Slikta dūša (G3/4: 6%);

Vemšana (G3/4: 4%);

Aizcietējums (G3/4: 1%);

Sāpes vēderā (G3/4: 2%);

Dispepsija

Sāpes vēdera augšējā daļā;

Sausa mute

Ādas un zemādas audu bojājumi

Plaukstu un pēdu sindroms

(G3/4: 24%);

Alopēcija (G3/4: 6%);

Nagu bojājumi (G3/4: 2%)

Dermatīts;

Eritematozi izsitumi

(G3/4< 1%);

Nagu krāsas izmaiņas;

Oniholīze (G3/4: 1%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Mialģija (G3/4: 2%);

Artralģija (G3/4: 1%)

Sāpes ekstremitātēs (G3/4:

< 1%);

Sāpes mugurā (G3/4: 1%)

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija (G3/4: 3%);

Paaugstināta temperatūra (G3/4:

1%);

Nogurums/vājums (G3/4: 5%);

Perifēra tūska (G3/4: 1%)

Letarģija;

Sāpes

Izmeklējumi

Ķermeņa masas samazināšanās;

G3/4 Bilirubīna līmeņa

paaugstināšanās asinīs (9%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Winthrop 75 mg/m

kombinācijā ar

prednizonu vai prednizolonu priekšdziedzera vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 3,3%)

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Neitropēnija (G4: 32%);

Anēmija (G3/4: 4,9%);

Trombocitopēnija (G4: 0,6%);

Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība (G3/4:

0,6%)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija (G3/4: 0,6%)

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija

(G3/4: 1,2%);

Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4:

Perifēra motora neiropātija

(G3/4: 0%)

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana (G3/4:

0,6%)

Sirds funkcijas traucējumi

Sirds kreisā kambara darbības

pavājināšanās (G3/4: 0,3%)

Elpošanas sistēmas traucējumi,

krūšu kurvja un videnes

slimības

Deguna asiņošana (G3/4: 0%);

Aizdusa (G3/4: 0,6%);

Klepus (G3/4: 0%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 2,4%);

Caureja (G3/4: 1,7%);

Stomatīts/faringīts (G3/4:

0,0%);

Vemšana (G3/4: 1,2%)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija;

Nagu bojājumi (ne smagi)

Eksfoliatīvi izsitumi (G3/4:

0,3%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Artralģija (G3/4: 0,3%);

Mialģija (G3/4: 0,3%)

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Nogurums (G3/4: 3,9%);

Šķidruma aizture (smaga: 0,6%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar Docetaxel

Winthrop 75 mg/m

kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm

limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas

blakusparādības

Retākas

blakusparādības

Infekcijas un

infestācijas

Infekcijas (G3/4:

2,4%);

Neitropēniskas

infekcijas (G3/4: 2,6%)

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Anēmija (G3/4: 3%);

Neitropēnija (G3/4:

59,2%);

Trombocitopēnija

(G3/4: 1,6%);

Febrila neitropēnija

(G3/4:

Imūnās sistēmas

traucējumi

Paaugstināta jutība

(G3/4: 0,6%)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija (G3/4:

1,5%)

Nervu sistēmas

traucējumi

Garšas sajūtas

traucējumi (G3/4:

0,6%);

perifēra sensora

neiropātija (G3/4:

<0,1%)

Perifēra motora

neiropātija (G3/4: 0%)

Ģībonis (G3/4: 0%);

neirotoksicitāte (G3/4:

0%);

miegainība (G3/4: 0%)

Acu bojājumi

Konjunktivīts (G3/4:

<0,1%)

Pastiprināta asarošana

(G3/4: <0,1%)

Sirds funkcijas

traucējumi

Aritmija (G3/4: 0,2%)

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Karstuma viļņi (G3/4:

0,5%)

Hipotensija (G3/4:

0%);

Flebīts (G3/4: 0%)

Limfātiskā tūska

(G3/4: 0%)

Elpošanas sistēmas

traucējumi, krūšu

kurvja un videnes

slimības

Klepus (G3/4: 0%)

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Slikta dūša (G3/4:

5,0%)

;

stomatīts (G3/4:

6,0%);

Vemšana (G3/4:

4,2%);

Caureja (G3/4: 3,4%);

Aizcietējums (G3/4:

0,5%)

Sāpes vēderā (G3/4:

0,4%)

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas

blakusparādības

Retākas

blakusparādības

Ādas un zemādas audu

bojājumi

Alopēcija (paliekoša:

<3%);

Ādas bojājumi (G3/4:

0,6%);

Nagu bojājumi (G3/4:

0,4%)

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas

bojājumi

Mialģija (G3/4: 0,7%);

Artralģija (G3/4: 0,2%)

Reproduktīvās sistēmas

traucējumi un krūts

slimības

Amenoreja (G3/4:

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas

vietā

Astēnija (G3/4:

10,0%);

Drudzis (G3/4:

Perifēra tūska (G3/4:

0,2%)

Izmeklējumi

Ķermeņa masas

palielināšanās (G3/4:

0%);

Ķermeņa masas

samazināšanās (G3/4:

0,2%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar Docetaxel

Winthrop 75 mg/m

kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm

limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

Nervu sistēmas traucējumi

TAX316 pētījumā perifēra sensora neiropātija terapijas periodā sākās un novērošanas periodā

turpinājās 84 pacientēm (11,3%) TAC grupā un 15 pacientēm (2%) FAC grupā. Novērošanas perioda

beigās (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) konstatēja, ka perifēra sensora neiropātija bija

saglabājusies 10 pacientēm (1,3%) TAC grupā un 2 pacientēm (0,3%) FAC grupā.

GEICAM9085 pētījumā perifēra sensora neiropātija, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā

turpinājās 10 pacientēm (1,9%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda

beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) konstatēja, ka perifēra sensora neiropātija

bija saglabājusies 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.

Sirds funkcijas traucējumi

TAX316 pētījumā 26 pacientēm (3,5%) TAC grupā un 17 pacientēm (2,3%) FAC grupā bija

sastrēguma sirds mazspēja. Abās grupās visām pacientēm (izņemot vienu) SSM tika diagnosticēta

vairāk nekā 30 dienas pēc ārstēšanas perioda. Sirds mazspējas dēļ mira divas pacientes TAC grupā un

četras pacientes FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 3 pacientēm (0,6%) FAC grupā

novērošanas periodā attīstījās sastrēguma sirds mazspēja. Novērošanas perioda beigās (faktiskais

mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) nevienai no pacientēm TAC grupā nebija SSM un

1 paciente TAC grupā mira dilatācijas kardiomiopātijas dēļ, bet SSM turpinājās 1 pacientei (0,2%)

FAC grupā.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Pētījumā TAX316 aprakstīts, ka alopēcija, kas radās pēc ķīmijterapijas beigām, novērošanas periodā

saglabājās 687 no 744 pacientēm TAC grupā (92,3%) un 645 no 736 pacientēm FAC grupā (87,6%).

Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) tika novērots, ka

alopēcija turpinājās 29 pacientēm (3,9%) TAC grupā un 16 pacientēm (2,2%) FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā novēroja, ka alopēcija, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās

novērošanas periodā, bija saglabājusies 49 pacientēm (9,2%) TAC grupā un 35 pacientēm (6,7%) FAC

grupā. Ar pētījuma zāļu lietošanu saistīta alopēcija novērošanas periodā sākās vai paasinājās 42

pacientēm (7,9%) TAC grupā un 30 pacientēm (5,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās

(mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) konstatēja, ka alopēcija bija saglabājusies 3

pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Pētījumā TAX316 amenoreju, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc

ķīmijterapijas beigām, aprakstīja 202 pacientēm no 744 pacientēm (27,2%) TAC grupā un

125 pacientēm (17,0%) no 736 pacientēm FAC grupā. Amenoreja novērošanas perioda beigās

(mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) bija saglabājusies 121 pacientei (16,3%) no 744 pacientēm

TAC grupā un 86 pacientēm (11,7%) FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā amenoreja, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas

periodā, saglabājās 18 pacientēm (3,4%) TAC grupā un 5 pacientēm (1,0%) FAC grupā. Novērošanas

perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) amenoreja bija saglabājusies 7

pacientēm (1,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Pētījumā TAX316 perifēru tūsku, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā

pēc ķīmijterapijas beigām, novēroja 119 no 774 TAC grupas pacientēm (16,0%) un 23 no 736 FAC

grupas pacientēm (3,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8

gadi) perifēra tūska bija saglabājusies 19 TAC grupas pacientēm (2,6%) un 4 FAC grupas pacientēm

(0,5%).

Pētījumā TAX316 limfātisku tūsku, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas

periodā pēc ķīmijterapijas beigām, aprakstīja 11 no 744 TAC grupas pacientēm (1,5%) un 1 no 736

FAC grupas pacientēm (0,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums

8 gadi) limfātiska tūska bija saglabājusies 6 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 1 FAC grupas pacientei

(0,1%).

Pētījumā TAX316 astēnija, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc

ķīmjterapijas, tika aprakstīta 236 no 744 pacientēm (31,7%) TAC grupā un 180 no 736 pacientēm

(24,5%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi)

konstatēja, ka astēnija bija saglabājusies 29 TAC grupas pacientēm (3,9%) un 16 FAC grupas

pacientēm (2,2%).

Pētījumā GEICAM 9805 tika novērots, ka perifēra tūska, kas sākās terapijas periodā, novērošanas

periodā turpinājās 4 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%). Novērošanas

perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) perifēras tūskas nebija nevienai

(0%) TAC grupas pacientei un tā turpinājās 1 FAC grupas pacientei (0,2%). Limfātiska tūska, kas

sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 5 TAC grupas pacientēm (0,9%) un 2 FAC

grupas pacientēm (0,4%). Novērošanas perioda beigās limfātiska tūska bija saglabājusies 4 TAC

grupas pacientēm (0,8%) un 1 FAC grupas pacientei (0,2%). Astēnija, kas sākās terapijas periodā un

turpinājās novērošanas periodā, bija saglabājusies 12 pacientēm (2,3%) TAC grupā un 4 pacientēm

(0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās konstatēja, ka astēnija bija saglabājusies 2 TAC

grupas pacientēm (0,4%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%).

Akūta leikoze/mielodisplastiskais sindroms

Pētījumā TAX316 pēc 10 gadus ilga novērošanas perioda akūta leikoze tika aprakstīta 43 no

744 TAC grupas pacientēm (0,4%) un 1 no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). Viena TAC grupas

paciente (0,1%) un 1 FAC grupas paciente (0,1%) nomira AML dēļ novērošanas perioda laikā

(mediānais novērošanas ilgums 8 gadi

)

. Mielodisplastiskais sindroms tika aprakstīts divām no

744 TAC grupas pacientēm (0,3%) un vienai no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%).

Pētījuma GEICAM 9805 laikā pēc 10 gadus ilgas novērošanas akūta leikoze bija vienai (0,2%) no

532 pacientēm TAC grupā. FAC grupā pacientēm šādu gadījumu nebija. Mielodisplastiskais sindroms

nevienai pacientei nevienā grupā diagnosticēts netika.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas

Turpmāk tabulā redzams, ka pēc tam, kad pētījuma GEICAM laikā TAC grupā primārā profilakse ar

G-KSF kļuva obligāta, starp to saņēmušajām pacientēm samazinājās 4. smaguma pakāpes

neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēnisku infekciju sastopamība.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas ar TAC ārstētajām pacientēm, kuras ir vai nav saņēmušas

primāru profilaksi ar G-KSF (GEICAM 9805)

Bez primāras profilakses

ar G-KSF (n = 111)

n (%)

Pēc primāras profilakses ar

G-KSF

(n = 421)

n (%)

Neitropēnija (4. pakāpe)

104 (93,7)

135 (32,1)

Febrila neitropēnija

28 (25,2)

23 (5,5)

Neitropēniska infekcija

14 (12,6)

21 (5,0)

Neitropēniska infekcija (3. –

4. pakāpe)

2 (1,8)

5 (1,2)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Winthrop 75 mg/m

kombinācijā ar

cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

MedDRA orgānu sistēmu

klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Neitropēniska infekcija;

Infekcija (G3/4: 11,7%)

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Anēmija (G3/4: 20,9%);

Neitropēnija (G4: 83,2%);

Trombocitopēnija (G4: 8,8%);

Febrila neitropēnija.

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība (G3/4:

1,7%)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija (G3/4: 11,7%)

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija

(G3/4: 8,7%)

Reibonis (G3/4: 2,3%);

Perifēra motora neiropātija

(G3/4: 1,3%)

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana (G3/4:

Ausu un labirinta bojājumi

Dzirdes traucējumi (G3/4: 0%)

Sirds funkcijas traucējumi

Aritmija (G3/4: 1,0%)

MedDRA orgānu sistēmu

klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja (G3/4: 19,7%);

Slikta dūša (G3/4: 16%);

Stomatīts (G3/4: 23,7%);

Vemšana (G3/4: 14,3%)

Aizcietējums (G3/4: 1,0%);

Sāpes kuņģa-zarnu traktā (G3/4:

1,0%);

Ezofagīts/rīšanas

traucējumi/sāpes rīšanas laikā

(G3/4: 0,7%)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija (G3/4: 4,0%)

Niezoši izsitumi (G3/4: 0,7%);

Nagu bojājumi (G3/4: 0,7%);

Ādas lobīšanās (G3/4: 0%)

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Letarģija (G3/4: 19,0%);

Drudzis (G3/4: 2,3%);

Šķidruma aizture

(smaga/dzīvību apdraudoša:

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Winthrop 75 mg/m

kombinācijā ar

cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

Asins un limfāatiskās sistēmas traucējumi

Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 17,2% un 13,5% pacientu, neatkarīgi no

G-KSF lietošanas. G-KSF tika lietots sekundārai profilaksei 19,3% pacientu (10,7% no cikliem).

Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 12,1% un 3,4% pacientu, ja pacienti

profilaktiski saņēma G-KSF, un 15,6% un 12,9% pacientu bez profilaktiskas G-KSF lietošanas (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Winthrop 75 mg/m² kombinācijā ar

cisplatīnu un 5-fluoruracilu galvas un kakla vēža gadījumā

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas

blakusparādības

Retākas

blakusparādības

Infekcijas un

infestācijas

Infekcija (G3/4:6,3%);

Neitropēniska infekcija

Labdabīgi, ļaundabīgi

un neprecizēti audzēji

(ieskaitot cistas un

polipus)

Vēža izraisītas sāpes

(G3/4: 0,6%)

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Neitropēnija (G3/4:

76,3%)

Anēmija (G3/4: 9,2%)

Trombocitopēnija

(G3/4 :5,2%)

Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas

traucējumi

Paaugstināta jutība (ne

smaga)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija (G3/4:

0,6%)

Nervu sistēmas

traucējumi

Garšas sajūtas

izmaiņas/ožas

traucējumi

Reibonis

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas

blakusparādības

Retākas

blakusparādības

Perifēra sensora

neiropātija (G3/4: 0,6%)

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana;

Konjunktivīts

Ausu un labirinta

bojājumi

Dzirdes traucējumi

Sirds funkcijas

traucējumi

Miokarda išēmija

(G3/4:1,7%)

Aritmija (G3/4Aritmija (G3/4:0,6%)

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Venozās asinsrites

traucējumi (G3/4: 0,6%)

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Slikta dūša (G3/4:

0,6%);

Stomatīts (G3/4: 4,0%);

Caureja (G3/4: 2,9%);

Vemšana (G3/4: 0,6%)

Aizcietējums;

Ezofagīts/ rīšanas

traucējumi/sāpes rīšanas

laikā (G3/4: 0,6%);

Sāpes vēderā;

Dispepsija;

Kuņģa-zarnu trakta

asiņošana (G3/4: 0,6%)

Ādas un zemādas audu

bojājumi

Alopēcija (G3/4:

10,9%).

Niezoši izsitumi;

Sausa āda ;

Ādas lobīšanās (G3/4:

0,6%)

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas

bojājumi

Mialģija (G3/4: 0,6%)

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas

vietā

Letarģija (G3/4: 3,4%);

Drudzis (G3/4: 0,6%);

Šķidruma aizture;

Tūska

Izmeklējumi

Palielināta ķermeņa

masa

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas

blakusparādības

Retākas

blakusparādības

Infekcijas un

infestācijas

Infekcija (G3/4: 3,6%)

Neitropēniska infekcija

Labdabīgi, ļaundabīgi

un neprecizēti audzēji

(ieskaitot citas un

polipus)

Vēža izraisītas sāpes

(G3/4: 1,2%)

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas

blakusparādības

Biežas

blakusparādības

Retākas

blakusparādības

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Neitropēnija (G3/4:

83,5%);

Anēmija (G3/4: 12,4%);

Trombocitopēnija

(G3/4: 4,0%)

Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas

traucējumi

Paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija (G3/4:

12,0%)

Nervu sistēmas

traucējumi

Garšas sajūtas

izmaiņas/ožas

traucējumi (G3/4:

0,4%);

Perifēra sensora

neiropātija (G3/4: 1,2%)

Reibonis (G3/4: 2,0%);

Perifēra motora

neiropātija (G3/4: 0,4%)

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana

Konjunktivīts

Ausu un labirinta

bojājumi

Dzirdes traucējumi

(G3/4: 1,2%)

Sirds funkcijas

traucējumi

Aritmija (G3/4: 2,0%)

Miokarda išēmija

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Venozās asinsrites

traucējumi

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Slikta dūša (G3/4:

13,9%);

Stomatīts (G3/4:

20,7%);

Vemšana (G3/4: 8,4%);

Caureja (G3/4: 6,8%);

Ezofagīts/rīšanas

traucējumi /sāpes

rīšanas laikā (G3/4:

12,0%);

Aizcietējums (G3/4:

0,4%)

Dispepsija (G3/4: 0,8%)

Sāpes kuņģa-zarnu

traktā (G3/4: 1,2%)

Kuņģa-zarnu trakta

asiņošana (G3/4: 0,4%)

Ādas un zemādas audu

bojājumi

Alopēcija (G3/4: 4,0%);

Niezoši izsitumi

Sausa āda;

Ādas lobīšanās

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas

bojājumi

Mialģija (G3/4: 0,4%)

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas

vietā

Letarģija (G3/4: 4,0%);

Drudzis (G3/4: 3,6%);

Šķidruma aizture (G3/4:

1,2%);

Tūska (G3/4: 1,2%)

Izmeklējumi

Samazināta ķermeņa

masa

Palielināta ķermeņa

masa

Pēcreģistrācijas pieredze

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Saistībā ar docetaksela lietošanu kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem un/vai staru terapiju

ziņots par akūtas mieloleikozes un mielodisplastiskā sindroma gadījumiem.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ir aprakstīts kaulu smadzeņu darbības nomākums un citas hematoloģiskas dabas nevēlamas

blakusparādības. Ziņots par diseminētu intravazālu koagulopātiju (DIK), bieži saistībā ar sepsi vai

vairāku orgānu mazspēju.

Imūnās sistēmas traucējumi

Ziņots par dažiem anafilaktiska šoka gadījumiem, dažreiz ar letālu iznākumu.

Lietojot docetakselu pacientiem, kuriem iepriekš ir bijušas paaugstinātas jutības reakcijas pret

paklitakselu, ir ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām (biežums nav zināms).

Nervu sistēmas traucējumi

Retos gadījumos novēroti ar docetaksela ievadīšanu saistīti krampji vai pārejošs samaņas zudums. Šīs

reakcijas dažkārt novēro preparāta ievadīšanas laikā.

Acu bojājumi

Ļoti reti ir aprakstīti pārejoši redzes traucējumi (fotopsijas, mirgošana, skotomas), kas parasti radās

preparāta infūzijas laikā un bija saistīti ar paaugstinātas jutības reakcijām. Tie bija atgriezeniski un

pārgāja pēc infūzijas pārtraukšanas. Ļoti reti ir aprakstīta acu asarošana kopā ar konjunktivītu vai bez

tā asaru kanāla aizsprostojuma dēļ, kā rezultātā ir bijusi pārlieka asarošana.

Ausu un labirinta bojājumi

Retos gadījumos ziņots par ototoksicitāti, dzirdes traucējumiem un/vai dzirdes zudumu.

Sirds funkcijas traucējumi

Retos gadījumos ziņots par miokarda infarktu.

Ir aprakstīti kambaru aritmijas, ieskaitot kambaru tahikardiju (biežums nav zināms), gadījumi (dažreiz

ar letālu iznākumu) pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijās ar citām zālēm, ieskaitot

doksorubicīnu, 5-fluoruracilu un/vai ciklofosfamīdu.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Reti ziņots par vēnu trombemboliju.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk ir aprakstīti akūta respiratorā distresa sindroma, intersticiālas pneimonijas/pneimonīta,

intersticiālas plaušu slimības, plaušu fibrozes un elpošanas mazspējas (dažreiz ar letālu iznākumu)

gadījumi. Pacientiem, kuri vienlaikus saņem staru terapiju, retos gadījumos ziņots par staru terapijas

izraisītu pneimonītu.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ir aprakstīti reti enterokolīta gadījumi, ieskaitot kolītu, išēmisku kolītu un neitropēnisku enterokolītu,

kuru iznākums var būt letāls (biežums nav zināms). Retos gadījumos aprakstīta dehidratācija kuņģa –

zarnu trakta darbības traucējumu, tai skaitā enterokolīta un kuņģa-zarnu trakta perforācijas rezultātā.

Reti aprakstīts

ileuss

un zarnu nosprostojums.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti reti ir aprakstīts hepatīts, dažreiz letāls, galvenokārt pacientiem ar esošiem aknu darbības

traucējumiem.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti retos gadījumos aprakstīta ādas sarkanā vilkēde un bullozi izsitumi, kā

erythema multiformae,

Stīvensa–Džonsona sindroms, toksiska epidermāla nekrolīze, kas saistīta ar docetaksela lietošanu.

Dažos gadījumos ar šādu parādību attīstību var būt saistīti citi blakusapstākļi. Saistībā ar docetaksela

lietošanu ir aprakstītas sklerodermijai līdzīgas izmaiņas, pirms kurām parādās perifēriska limfātiskā

tūska. Ziņots par neatgriezeniskas alopēcijas gadījumiem (biežums nav zināms).

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ziņots par nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju. Apmēram 20% šo gadījumu nebija akūtas

nieru mazspējas riska faktoru, piemēram, vienlaicīgi netika lietotas nefrotoksiskas zāles un nebija

kuņģa-zarnu trakta traucējumu.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retos gadījumos ir aprakstīts starojuma atkārtotas iedarbības fenomens.

Ir novērota atkārtota reakcija injekcijas vietā (ādas reakcijas atkārtošanās agrākas ekstravazācijas vietā

pēc docetaksela ievadīšanas citā vietā), kas attīstījās iepriekšējas ekstravazācijas vietā (biežums nav

zināms).

Šķidruma aizture nav bijusi saistīta ar akūtu oligūriju vai hipotensijas gadījumiem. Retos gadījumos

novērota dehidratācija un plaušu tūska.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ziņots par elektrolītu līdzsvara traucējumu gadījumiem. Ziņots par hiponatriēmijas gadījumiem, kas

galvenokārt saistīti ar dehidratāciju, vemšanu un pneimoniju. Novērota hipokaliēmija, hipomagnēmija

un hipokalcēmija, parasti saistībā ar kuņģa-zarnu trakta traucējumiem un īpaši ar caureju.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Ir aprakstīti daži pārdozēšanas gadījumi. Antidots docetaksela pārdozēšanas gadījumam nav zināms.

Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas specializētā nodaļā, rūpīgi jākontrolē tā dzīvībai svarīgās

funkcijas. Pārdozēšanas gadījumā var sagaidīt nevēlamo blakusparādību pastiprināšanos. Primārās

gaidāmās pārdozēšanas izraisītās komplikācijas varētu izpausties kā kaulu smadzeņu darbības

nomākums, perifēras neirotoksicitātes izpausmes un gļotādu iekaisums. Konstatējot pārdozēšanu,

pacientam iespējami drīz jāsaņem G-KSF terapija. Var veikt citus atbilstošus simptomātiskus

pasākumus, ja nepieciešams.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: taksāni, ATĶ kods: L01CD 02

Darbības mehānisms

Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis, kas veicina tubulīna apvienošanos stabilos mikrokanālos un

inhibē to šķelšanos, kā rezultātā izteikti samazinās brīvā tubulīna daudzums. Docetaksela saistība ar

mikrokanāliem protošķiedru daudzumu neietekmē.

In vitro

docetaksels pārtrauc mikrotubulu tīklu šūnās, kas ir būtiski šūnu vitālajām mitotiskajām un

starpfāzes funkcijām.

Farmakodinamiskā iedarbība

Klonogēnās analīzēs konstatēts, ka docetaksels

in vitro

ir citotoksisks pret dažādām peļu un cilvēka

audzēju šūnu līnijām, kā arī nupat izoperētām cilvēka audzēja šūnām. Docetaksels sasniedz augstu

koncentrāciju šūnās un ilgi uzturas tajās. Turklāt, docetaksels ir aktīvs pret dažām (bet ne visām) šūnu

līnijām, ko iespējams noteikt ar p-glikoproteīnu, kas kodēts ar multizāļu rezistento gēnu.

In vivo

docetaksela iedarbība nav atkarīga no ievadīšanas grafika un tam ir plaša spektra pretaudzēju aktivitāte

pret eksperimentāliem progresējošiem peļu un cilvēka audzēju transplantātiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Krūts dziedzera vēzis

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu: adjuvanta terapija

Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi ar metastāzēm limfmezglos (TAX 316)

Daudzcentru, atklāta, randomizēta pētījuma dati apstiprina docetaksela lietošanu adjuvantai terapijai

pacientēm ar operējamu limfmezglu pozitīvu krūts dziedzera vēzi un KPS

80% 18 – 70 gadu

vecumā. Pēc stratifikācijas atbilstoši pozitīvo limfmezglu skaitam (1 – 3, 4+), 1491 pacienti

randomizēja docetaksela 75 mg/m

lietošanai 1 stundu pēc 50 mg/m

doksorubicīna un 500 mg/m

ciklofosfamīda ievadīšanas (TAC grupa) vai 50 mg/m

doksorubicīna ievadīšanai, kam seko

500 mg/m

fluoruracila un 500 mg/m

ciklofosfamīda ievadīšana (FAC grupa). Abas shēmas lietoja ik

pēc 3 nedēļām 6 ciklu veidā. Docetakselu ievadīja 1 stundu ilgas infūzijas veidā, visas citas zāles

ievadīja intravenozas bolus injekcijas veidā pirmajā dienā. G-KSF lietoja kā sekundārās profilakses

līdzekli Pacientēm, kurām radās komplicēta neitropēnija (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai

infekcija). TAC grupas pacientes saņēma antibakteriālu terapiju profilaksei, lietojot 500 mg

ciprofloksacīna iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai līdzvērtīgu preparātu.

Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas cikla pacientes ar pozitīviem estrogēnu un/vai progesterona

receptoriem saņēma 20 mg tamoksifēna dienā līdz 5 gadiem ilgi. Adjuvantu staru terapiju nozīmēja

atbilstoši pētījumā iesaistītās iestādes vadlīnijām, un to veica 69% pacienšu, kas saņēma TAC, un 72%

pacienšu, kas saņēma FAC. Tika veiktas divas starpanalīzes un viena galīgā analīze. Pirmā

starpanalīze bija plānota trīs gadus pēc datuma, kad pētījumā būs iesaistīta puse nepieciešamā pacienšu

skaita. Otrā starpanalīze tika veikta pēc kopumā 400 gadījumiem, kad novērota dzīvildze bez slimības

progresēšanas. Līdz ar to vidējais novērošanas ilgums bija 55 mēneši. Galīgā analīze tika veikta, kad

visas pacientes bija sasniegušas savu 10. gada novērošanas vizīti (ja vien viņām nebija ar dzīvildzi bez

slimības progresēšanas saistīts notikums vai ja viņu novērošana agrāk nebija pārtraukta). Primārais

efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS), bet sekundārais

efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze.

Galīgā analīze tika veikta pēc vidēji 96 mēnešus ilga faktiskā novērošanas perioda. Tika pierādīts, ka

salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami labāka. Pēc

10 gadiem pacientēm, kas saņēma TAC, salīdzinājumā ar pacientēm, kas saņēma FAC, samazinājās

recidīvu sastopamība (attiecīgi 39%, salīdzinot ar 45% gadījumu), t. i., par 6% samazinājās absolūtais

risks (p = 0,0043). Lietojot TAC, pēc 10 gadiem ievērojami uzlabojās arī kopējā dzīvildze

(salīdzinājumā ar FAC, attiecīgi 76%, salīdzinot ar 69% gadījumu), t. i., par 7% samazinājās

absolūtais nāves risks (p = 0,002). Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas un

kopējo dzīvildzi, kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, nebija statistiski ticams, pozitīva

ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā

netika pilnībā pierādīta.

Kopumā pētījuma rezultāti apliecināja pozitīvu ieguvuma un riska attiecību, lietojot TAC

salīdzinājumā ar FAC.

Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupas analizēja atbilstoši prospektīvi noteiktiem galvenajiem

prognostiskajiem faktoriem:

Dzīvildze bez slimības pazīmēm

Kopējā dzīvildze

Pacienšu

apakšgrupa

Pacienšu

skaits

Riska

attiecība*

95% TI

p =

Riska

attiecība*

95% TI

p =

Pozitīvo

limfmezglu skaits

Kopā

1 – 3

0,80

0,72

0,87

0,68 –

0,93

0,58 –

0,91

0,70 –

1,09

0,0043

0,0047

0,2290

0,74

0,62

0,87

0,61 –

0,90

0,46 –

0,82

0,67 –

1,12

0,0020

0,0008

0,2746

*riska attiecība mazāka par 1 liecina, ka TAC ir saistīts ar ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm un

ilgāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar FAC.

Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas

ķīmijterapijas saņemšanai (GEICAM 9805)

Dati, kas iegūti atklāta, randomizēta, daudzcentru pētījuma laikā, atbalsta Docetaxel Winthrop

lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm

limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai. 1060 pacientes tika randomizētas, lai

adjuvantai operējama krūts dziedzera vēža bez metastāzēm limfmezglos terapijai, ja ir liels recidīva

risks saskaņā ar

St. Gallen

1998. gadā izstrādātajiem kritērijiem (audzēja lielums > 2 cm un/vai

negatīvs ER un PR statuss un/vai augsta histoloģiskā/nukleārā pakāpe (2. - 3. pakāpe) un/vai vecums >

35 gadiem), saņemtu vai nu 75 mg/m

lielu Docetaxel Winthrop devu, ko ievada vienu stundu pēc

50 mg/m

lielas doksorubicīna un 500 mg/m

lielas ciklofosfamīda devas (539 pacientes TAC grupā),

vai 50 mg/m

lielu doksorubicīna devu, kam seko 500 mg/m

liela fluoruracila un 500 mg/m

liela

ciklofosfamīda deva (521 paciente FAC grupā). Abas shēmas 6 ciklu veidā tika ievadītas vienu reizi

trijās nedēļās. Docetaxel Winthrop tika ievadīts vienu stundu ilgas infūzijas veidā, bet visas pārējās

zāles intravenozi tika ievadītas pirmajā dienā ik pēc trīs nedēļām. Pēc tam, kad tika randomizētas

230 pacientes, TAC grupā kļuva obligāta primāra profilakse ar G-KSF. Starp pacientēm, kuras saņēma

primāru profilaksi ar G-KSF, samazinājās 4. smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un

neitropēnisku infekciju sastopamība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas

kursa pacientes ar ER+ un/vai PgR+ audzējiem līdz pieciem gadiem lietoja pa 20 mg tamoksifēna

vienu reizi dienā. Saskaņā ar iestādēs, kas piedalījās pētījumā, spēkā esošajām vadlīnijām tika ordinēta

adjuvanta staru terapija un to veica 57,3% pacienšu, kuras saņēma TAC, un 51,2% pacienšu, kuras

saņēma FAC.

Tika veikta viena primārā analīze un viena atjaunotā analīze. Primārā analīze tika veikta, kad visas

pacientes bija novērotas ilgāk par 5 gadiem (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši). Atjaunotā analīze

tika veikta, kad visas pacientes bija piedalījušās 10 gadu (vidējais novērošanas laiks 10 gadi un

5 mēneši) novērošanas vizītē (ja vien nebija dzīvildze bez slimības progresēšanas vai novērošana

iepriekš netika pārtraukta). Dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS) bija primārais mērķa kritērijs

un kopējā dzīvildze (OS -

overall survival

) bija sekundārais mērķa kritērijs.

Vidējā novērošanas laikā - 77 mēnešos - tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā

dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami ilgāka. Salīdzinot ar FAC ārstētajām pacientēm, ar TAC

ārstētajām pacientēm par 32% samazinājās recidīva risks (riska attiecība = 0,68, 95% TI (0,49 – 0,93),

p = 0,01).

Vidējā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos - ar TAC ārstētām pacientēm par 16,5%

samazinājās recidīva risks, salīdzinot ar pacientēm, kas ārstētas ar FAC (riska attiecība = 0,84, 95% TI

(0,65-1,08), p=0,1646). DFS dati nebija statistiski nozīmīgi, bet joprojām saglabājās pozitīva tendence

par labu TAC terapijai.

Vidējā novērošanas laikā – 77 mēnešos - TAC grupā bija lielāka kopējā dzīvildze (OS -

overall

survival

) un salīdzinājumā ar FAC grupu ar TAC ārstētajām pacientēm bija par 24% mazāks nāves

risks (riska attiecība = 0,76, 95% TI (0,46 – 1,26), p = 0,29). Tomēr OS abās šajās grupās nozīmīgi

neatšķīrās.

Vidējā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 9% samazinājās

mirstība, salīdzinot ar pacientēm, ko ārstēja ar FAC (riska attiecība = 0,91, 95% TI (0,63-1,32)).

Dzīvildze bija 93,7% TAC grupā un 91,4% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 8 gadiem un 91,3%

TAC grupā un 89% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 10 gadiem.

Pozitīva ieguvuma un riska attiecība TAC grupā, salīdzinot ar FAC grupu, palika nemainīga

.

Ar TAC ārstētās pacientes tika analizētas primārā analīzē (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši)

saskaņā ar prospektīvi definētiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem (skatīt tabulu tālāk).

Apakšgrupu analīze – adjuvanta terapija pacientēm, pētot krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm

limfmezglos

(Ārstētās grupas analīzes rezultāti)

Dzīvildze bez slimības pazīmēm

Pacienšu apakšgrupa

Pacienšu skaits TAC

grupā

Riska attiecība*

95 % TI

Kopā

0,68

0,49 - 0,93

1. vecuma grupa

< 50 gadi

0,67

0,43 - 1,05

50 gadi

0,67

0,43 - 1,05

2. vecuma grupa

< 35 gadiem

0,31

0,11 - 0,89

35 gadiem

0,73

0,52 - 1,01

Hormonreceptoru

statuss

Negatīvs

0,45 - 1,1

Pozitīvs

0,62

0,4 - 0,97

Audzēja lielums

2 cm

0,69

0,43 - 1,1

> 2 cm

0,68

0,45 - 1,04

Histoloģiskā pakāpe

1. pakāpe (tostarp arī

nevērtētās pakāpes)

0,79

0,24 - 2,6

2. pakāpe

0,77

0,46 - 1,3

3. pakāpe

0,59

0,39 - 0,9

Menopauzes statuss

Pirms menopauzes

0,64

0,40 - 1

Pēc menopauzes

0,72

0,47 - 1,12

*riska attiecība (TAC/FAC), kas mazāka par 1, norāda, ka TAC lietošana ir saistīta ar lielāku dzīvildzi bez

slimības pazīmēm nekā FAC lietošana.

Tika veikta pētnieciska apakšgrupu analīze par dzīvildzi bez slimības pazīmēm pacientēm (ITT

populācijā), kuras atbilda 2009. g.

St. Gallen

ķīmijterapijas kritērijiem. Turpmāk parādīti rezultāti

TAC

FAC

Riska attiecība

(TAC/FAC)

Apakšgrupas

(n = 539)

(n = 521)

(95% TI)

p vērtība

Atbilst relatīvajām

ķīmijterapijas indikācijām

18/214

(8,4%)

26/227

(11,5%)

0,796 (0,434 - 1,459)

0,4593

48/325

(14,8%)

69/294

(23,5%)

0,606 (0,42 - 0,877)

0,0072

TAC = docetaksels, doksorubicīns un ciklofosfamīds.

FAC = 5-fluoruracils, doksorubicīns un ciklofosfamīds.

TI = ticamības intervāls; ER = estrogēnu receptors.

PR – progesterona receptors.

ER/PR negatīvs vai 3. pakāpes vai audzēja lielums > 5 cm.

Aprēķinot riska attiecību, tika izmantots

Koksa (Cox)

proporcionālā riska modelis ar terapijas grupu kā

faktoru.

Docetaxel Winthrop monoterapijā

Ir veikti divi randomizēti III fāzes salīdzinoši docetaksela pētījumi, kas ietvēra 326 un 392 pacientes

ar krūts dziedzera vēzi, kas bija neveiksmīgi ārstētas attiecīgi ar alkilējošajiem un antraciklīna grupas

preparātiem. Pacientes ar trīs nedēļu intervālu saņēma ieteikto preparāta devu – 100 mg/m

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar alkilējošajiem preparātiem, docetakselu salīdzināja ar

doksorubicīnu (75 mg/m

ik pēc 3 nedēļām). Neietekmējot kopējo dzīvildzi (15 mēneši docetaksela

gadījumā, salīdzinot ar 14 mēnešiem doksorubicīna gadījumā, p = 0,38) vai laiku līdz progresēšanai

(27 nedēļas docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 23 nedēļām doksorubicīna gadījumā, p = 0,54),

docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (52%, salīdzinot ar 37%, p = 0,01) un saīsina laika

periodu līdz atbildes reakcijai (12 nedēļas, salīdzinot ar 23 nedēļām, p = 0,007). Trim pacientēm (2%),

kas saņēma docetakselu, terapiju pārtrauca sakarā ar šķidruma aizturi, kamēr 15 pacientēm (9%), kas

saņēma doksorubicīnu, terapiju pārtrauca sakarā ar kardiotoksicitāti (trīs nāvējošas sirds mazspējas

gadījumi).

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar antraciklīna grupas preparātiem, docetakselu salīdzināja ar

mitomicīna C un vinblastīna kombināciju (12 mg/m

ik pēc 6 nedēļām un 6 mg/m

ik pēc 3 nedēļām).

Docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (33%, salīdzinot ar 12%, p < 0,0001), pagarina laika

periodu līdz progresēšanai (19 nedēļas, salīdzinot ar 11 nedēļām, p = 0,0004) un palielina kopējo

dzīvildzi (11 mēneši, salīdzinot ar 9 mēnešiem, p = 0,01).

Šo divu III fāzes pētījumu laikā novērotais docetaksela drošuma profils atbilst II fāzes pētījumu laikā

novērotajam drošuma profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Veica atklātu, daudzcentru, randomizētu 3. fāzes pētījumu, lai salīdzinātu docetaksela monoterapiju un

paklitakselu progresējoša krūts vēža ārstēšanai pacientēm, kurām iepriekšējā terapijā tika izmantots

antraciklīns. Kopumā tika randomizētas 449 pacientes, lai saņemtu docetaksela monoterapiju

100 mg/m

1 stundu ilgas infūzijas veidā vai paklitakselu 175 mg/m

3 stundu ilgas infūzijas veidā.

Abus preparātus ievadīja ik pēc 3 nedēļām.

Neietekmējot primāro mērķa kritēriju - kopējo atbildes reakciju (32%, salīdzinot ar 25%, p = 0,10),

docetaksels palielināja vidējo laiku līdz slimības progresēšanai (24,6 nedēļas, salīdzinot ar

15,6 nedēļām; p < 0,01) un vidējo dzīvildzi (15,3 mēneši, salīdzinot ar 12,7 mēnešiem; p = 0,03).

3./4. pakāpes blakusparādības biežāk novēroja, lietojot docetaksela monoterapiju (55,4%), salīdzinot

ar paklitakselu (23,0%).

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar doksorubicīnu

Ir veikts viens plašs randomizēts III fāzes pētījums, kas ietvēra 429 pacientes ar metastatisku audzēju,

kas iepriekšēju terapiju nebija saņēmušas. Izmantoja doksorubicīnu (50 mg/m

) kopā ar docetakselu

(75 mg/m

) (AT kombinācija), ko salīdzināja ar doksorubicīna (60 mg/m

) kombināciju ar

ciklofosfamīdu (600 mg/m

) (AC kombinācija). Abus ievadīšanas režīmus izmantoja ik pēc trīs

nedēļām.

AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, laika periods līdz progresēšanai

(TTP) bija ievērojami ilgāks, p = 0,0138. Vidējais laiks līdz progresēšanai bija 37,3 nedēļas

(95% TI: 33,4 – 42,1) AT kombinācijas gadījumā un 31,9 nedēļas (95% TI: 27,4 – 36,0) –

AC kombinācijas gadījumā.

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC

kombināciju, bija ievērojami augstāks, p = 0,009. Kopējā atbildes reakcija AT kombinācijas

gadījumā bija 59,3% (95% TI: 52,8 – 65,9), salīdzinot ar AC kombināciju, kad kopējā atbildes

reakcija bija 46,5% (95% TI: 39,8 – 53,2).

Šajā pētījumā AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, novēroja biežākus smagas

neitropēnijas (90%, salīdzinot ar 68,6%), febrilas neitropēnijas (33,3%, salīdzinot ar 10%), infekciju

(8%, salīdzinot ar 2,4%), caurejas (7,5%, salīdzinot ar 1,4%), astēnijas (8,5%, salīdzinot ar 2,4%) un

sāpju (2,8%, salīdzinot ar 0%) gadījumus. No otras puses, AC kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar

AT kombināciju, novēroja biežākus smagas anēmijas (15,8%, salīdzinot ar 8,5%) gadījumus un,

turklāt, biežākus smagas kardiotoksicitātes gadījumus: sastrēguma sirds mazspēju (3,8%, salīdzinot ar

2,8%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 20% (13,1%, salīdzinot ar 6,1%), absolūtu KKIF

samazināšanos par ≥ 30% (6,2%, salīdzinot ar 1,1%). Toksicitātes izraisītus nāves gadījumus novēroja

1 pacientei AT kombinācijas gadījumā (sastrēguma sirds mazspēja) un 4 pacientēm AC kombinācijas

gadījumā (1-sakarā ar septisku šoku un 3-sakarā ar sastrēguma sirds mazspēju).

Abos gadījumos dzīves kvalitātes, ko vērtēja pēc EORTC anketas, rādītāji ir salīdzināmi un stabili gan

terapijas, gan novērošanas laikā.

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar trastuzumabu

Docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu pētīja pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera vēzi, kurām

novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas metastātiskas slimības ķīmijterapiju.

186 pacientes randomizēja docetaksela (100 mg/m

) lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu vai bez tā;

60% pacienšu iepriekš bija saņēmušas antraciklīna preparātu saturošu adjuvantu ķīmijterapiju.

Docetaksela un trastuzmaba kombinācija bija efektīva pacientēm neatkarīgi no tā, vai viņas iepriekš

bija saņēmušas adjuvantu antraciklīnu terapiju. Galvenais tests, ko šajā pivotālajā pētījumā izmantoja

HER2 statusa noteikšanai, bija imūnhistoķīmija (IHC). Nelielu daļu pacienšu pārbaudīja, izmantojot

fluorescences in situ hibridizāciju (FISH). Šajā pētījumā 87% pacienšu bija IHC 3+ slimība, un 95%

iesaistīto pacienšu bija IHC 3+ un/vai FISH pozitīva slimība. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk

tabulā:

Raksturlielums

Docetaksels kombinācijā

ar trastuzumabu

n = 92

DocetakselsDocetaxel

Winthrop

n = 94

Atbildes reakcijas rādītājs

(95% TI)

(50 – 71)

(25 – 45)

Vidējais atbildes reakcijas ilgums

(mēneši)

(95% TI)

11,4

(9,2 – 15,0)

(4,4 – 6,2)

Vidējais TTP (mēneši)

(95% TI)

10,6

(7,6 – 12,9)

(5,0 – 6,5)

Vidējā dzīvildze (mēneši)

(95% TI)

30,5

(26,8-ne)

22,1

(17,6 – 28,9)

TTP = laiks līdz progresēšanai; “ne” nozīmē, ka to nevar aprēķināt vai tas vēl nebija sasniegts.

Pilna analīzes grupa (

intent-to-treat

, pacienti, kuriem nozīmēta ārstēšana)

Aprēķinātā vidējā dzīvildze

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar kapecitabīnu

Viena randomizēta kontrolēta daudzcentru III fāzes pētījuma dati apstiprina, ka docetakselu

kombinācijā ar kapecitabīnu ir lietderīgi izmantot, lai ārstētu pacientes ar lokāli izplatītu vai

metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, tai skaitā ar

antraciklīniem. Šajā pētījumā 255 pacientēm randomizēti nozīmēja docetakselu (75 mg/m

1 stundu

ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīnu (1250 mg/m

divas reizes dienā

2 nedēļas ilgi, pēc kā seko 1 nedēļu ilgs pārtraukuma periods). 256 pacientēm randomizēti nozīmēja

tikai docetakselu (100 mg/m

1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). Grupā, kas

saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, dzīvildze bija lielāka (p = 0,0126). Vidējā dzīvildze grupā,

kas saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu, bija 442 dienas, salīdzinot ar 352 dienām grupā,

kas saņēma tikai docetakselu. Kopējā objektīvā atbildes reakcijas rādītājs visā randomizētajā pacienšu

grupā (pētnieka vērtējums) bija 41,6% grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, salīdzinot

ar 29,7% grupā, kas saņēma tikai docetakselu (p = 0,0058). Laiks līdz slimības progresēšanai grupā,

kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, bija ilgāks (p < 0,0001). Vidējais laiks līdz

progresēšanai bija 186 dienas grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, salīdzinot

ar 128 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pacienti, kas iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju kopā ar staru terapiju vai bez tās

III fāzes pētījumā pacientiem, kuri agrāk saņēmuši ārstēšanu, salīdzinot ar uzturošo aprūpi, laika

periods līdz slimības progresēšanai (12,3 nedēļas, salīdzinot ar 7 nedēļām) un kopējā dzīvildze bija

ievērojami ilgāka grupā, kas saņēma 75 mg/m

docetaksela. 1 gada dzīvildze docetaksela gadījumā,

salīdzinot ar uzturošo aprūpi (16%), bija ievērojami ilgāka (40%).

Pacientiem, ko ārstēja ar docetakselu (75 mg/m

), salīdzinot ar uzturošo aprūpi, novēroja mazāku

nepieciešamību pēc morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), ne-morfīna grupas

analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), kā arī citām ar slimību saistītajām zālēm (p = 0,06) vai staru

terapijas (p < 0,01).

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) vērtētajiem pacientiem bija 6,8%, bet vidējais atbildes

reakcijas laiks – 26,1 nedēļa.

Docetaxel Winthrop kombinācijā ar platīna grupas preparātiem pacientiem, kuri ķīmijterapiju

iepriekš nav saņēmuši

III fāzes klīniskā pētījumā 1218 pacientiem ar nerezecējamu IIIB vai IV stadijas nesīkšūnu plaušu vēzi

(KPS = 70% vai vairāk), kuri agrāk šī stāvokļa terapijai ķīmijterapiju nav saņēmuši, randomizēti

nozīmēja vienu no sekojošiem terapijas režīmiem: docetaksels (T) 75 mg/m

1 stundu ilgas infūzijas

veidā, pēc kā tūlīt ievada cisplatīnu (Cis) 75 mg/m

30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc

3 nedēļām (TCis); docetaksels 75 mg/m

1 stundu ilgas infūzijas veidā kombinācijā ar karboplatīnu

(AUC 6 mg/ml∙min) 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām; vai 4 nedēļu cikls, kura

laikā 1., 8., 15. un 22. dienā 6 līdz 10 minūšu laikā ievada vinorelbīnu (V) 25 mg/m

, pirmajā dienā

pēc vinorelbīna (V) ievadīšanas nozīmējot 100 mg/m

cisplatīna (VCis).

Dati par dzīvildzi, vidējo laika posmu līdz slimības progresēšanai un atbildes reakcijas rādītāju divās

pētījuma grupās ir atainoti sekojošā tabulā:

TCis

n = 408

VCis

n = 404

Statistiskā analīze

Kopējā dzīvildze

(primārais mērķa kritērijs):

Vidējā dzīvildze (mēneši)

11,3

10,1

Riska attiecība: 1,122

[97,2% TI: 0,937; 1,342]*

1 gada dzīvildze (%)

Terapijas atšķirība: 5,4%

[95% TI: -1,1; 12,0]

2 gadu dzīvildze (%)

Terapijas atšķirība: 6,2%

[95% TI: 0,2; 12,3]

Vidējais laiks līdz slimības

progresēšanai (nedēļas):

22,0

23,0

Riska attiecība: 1,032

[95% TI: 0,876; 1,216]

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs

(ORR) (%):

31,6

24,5

Terapijas atšķirība: 7,1%

[95% TI: 0,7; 13,5]

* : Koriģēts daudzkārtējiem salīdzinājumiem un pielāgots stratifikācijas faktoriem (slimības

stadija un terapijas veikšanas reģions), pamatojoties uz vērtējamo pacientu grupu.

Sekundārie mērķa kritēriji ietver sāpju izmaiņas, kopējo dzīves kvalitātes vērtējumu pēc

EuroQoL-5D,

plaušu vēža simptomu skalas un vispārējā stāvokļa novērtējuma pēc Karnovska

(Karnosfky

performance status)

pārmaiņas. Šo mērķa kritēriju rezultāti apstiprina primāro mērķa kritēriju

rezultātus.

Docetaksela/ karboplatīna kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar references terapijas režīmu ar VCis, ne

līdzvērtīga, ne arī zemāka efektivitāte nav pierādīta.

Priekšdziedzera vēzis

Docetaksela drošuma un efektivitāte kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu pacientiem ar

hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi tika izvērtēta randomizētā, daudzcentru III fāzes

pētījumā. Kopumā 1006 pacienti ar KPS ≥ 60 tika randomizēti sekojošās terapijas grupās:

docetaksels 75 mg/m