Xtandi

Eiropas Savienība - latviešu - EMA (European Medicines Agency)

Nopērc to tagad

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija (PIL)

11-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts (SPC)

11-03-2020

Aktīvā sastāvdaļa:
enzalutamide
Pieejams no:
Astellas Pharma Europe B.V.
ATĶ kods:
L02BB04
SNN (starptautisko nepatentēto nosaukumu):
enzalutamide
Ārstniecības grupa:
Endokrīnā terapija
Ārstniecības joma:
Prostatas audzēji
Ārstēšanas norādes:
Xtandi ir norādīts:ārstēšanai pieaugušiem vīriešiem ar augstu risku, kas nav metastāžu kastrācija-izturīgs prostatas vēzi (PTAC). ārstēšanai pieaugušiem vīriešiem ar metastātisku kastrācija-izturīgs prostatas vēzi, kas ir asimptomātiski vai daļēji simptomātiska pēc neveiksmes androgēnu atņemšanu terapija, kuriem ķīmijterapijas vēl nav klīniski norādīts. ārstēšanai pieaugušiem vīriešiem ar metastātisku kastrācija izturīgs pret prostatas vēzi, kuru slimība ir progresējusi vai pēc docetaxel terapija.
Produktu pārskats:
Revision: 15
Autorizācija statuss:
Autorizēts
Autorizācija numurs:
EMEA/H/C/002639
Autorizācija datums:
2013-06-21
EMEA kods:
EMEA/H/C/002639

Dokumenti citās valodās

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - bulgāru

11-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - bulgāru

11-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - bulgāru

25-01-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - spāņu

11-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - spāņu

11-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - spāņu

25-01-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - čehu

11-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - čehu

11-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - dāņu

11-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - dāņu

11-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - dāņu

25-01-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - vācu

11-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - vācu

11-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - igauņu

11-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - igauņu

11-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - igauņu

25-01-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - grieķu

11-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - grieķu

11-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - grieķu

25-01-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - angļu

11-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - angļu

11-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - angļu

25-01-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - franču

11-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - franču

11-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - franču

25-01-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - itāļu

11-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - itāļu

11-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - itāļu

25-01-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - lietuviešu

11-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - lietuviešu

11-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - lietuviešu

25-01-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - ungāru

11-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - ungāru

11-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - ungāru

25-01-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - maltiešu

11-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - maltiešu

11-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - maltiešu

25-01-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - holandiešu

11-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - holandiešu

11-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - holandiešu

25-01-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - poļu

11-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - poļu

11-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - portugāļu

11-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - portugāļu

11-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - portugāļu

25-01-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - rumāņu

11-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - rumāņu

11-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - rumāņu

25-01-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovāku

11-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovāku

11-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovāku

25-01-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovēņu

11-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovēņu

11-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovēņu

25-01-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - somu

11-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - somu

11-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - zviedru

11-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - zviedru

11-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - zviedru

25-01-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - norvēģu bukmols

11-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - norvēģu bukmols

11-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - īslandiešu

11-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - īslandiešu

11-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - horvātu

11-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - horvātu

11-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - horvātu

25-01-2019

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam

Xtandi 40 mg mīkstās kapsulas

enzalutamide

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem

cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām

blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

Kas ir Xtandi un kādam nolūkam tās lieto

Kas Jums jāzina pirms Xtandi lietošanas

Kā lietot Xtandi

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Xtandi

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Xtandi un kādam nolūkam tās lieto

Xtandi satur aktīvo vielu enzalutamīdu. Xtandi lieto priekšdziedzera vēža ārstēšanai pieaugušajiem

vīriešiem, kad vairs nav atbildes uz androgēnu nomākšanas terapiju.

Kā Xtandi darbojas

Xtandi ir zāles, kas darbojas bloķējot hormonu, ko sauc par androgēniem, (piem., testosterona)

darbību. Bloķējot androgēnus, enzalutamīds aptur priekšdziedzera vēža šūnu attīstību un dalīšanos.

2.

Kas Jums jāzina pirms Xtandi lietošanas

Nelietojiet Xtandi šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija pret enzalutamīdu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;

ja Jums ir vai varētu būt grūtniecība (skatīt Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte).

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Krampji

Par krampjiem ziņoja 4 no katriem 1 000 cilvēkiem, kas lietoja Xtandi, un mazāk nekā vienam no

katriem 1 000 cilvēkiem, kas lietoja placebo (skatīt “Citas zāles un Xtandi” tālāk tekstā un 4. punktu

“Iespējamās blakusparādības”).

Ja Jūs lietojat zāles, kas var izraisīt krampjus, vai kas palielina krampju iespējamību (skatīt zemāk

“Citas zāles un Xtandi”).

Ja Jums ir krampji ārstēšanas laikā:

Pēc iespējas drīzāk apmeklējiet ārstu. Jūsu ārsts var pieņemt lēmumu, ka Jums jāpārtrauc lietot Xtandi.

Atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms (PRES)

Saņemti reti ziņojumi par atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindromu – retu, atgriezenisku,

neiroloģisku stāvokli – pacientiem, kuri ārstēti ar Xtandi. Ja Jums ir krampji, pastiprinās galvassāpes,

apjukums, aklums vai citas redzes izmaiņas, Jums nekavējoties jāsazinās ar savu ārstu (skatīt 4. punktu

„Iespējamās blakusparādības”).

Pirms Xtandi lietošanas konsultējieties ar ārstu:

ja Jūs lietojat zāles, kas novērš asins recekļu veidošanos (piem., varfarīnu, acenokumarolu,

klopidogrelu);

ja Jūs lietojat ķīmijterapijas zāles, piemēram, docetakselu;

ja Jums ir aknu darbības traucējumi;

ja Jums ir nieru darbības traucējumi.

Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir:

jebkāda sirds asinsvadu patoloģija, tajā skaitā sirdsdarbības ritma traucējumi (aritmija) vai saņemat

zāles šī stāvokļa ārstēšanai. Lietojot Xtandi, sirdsdarbības ritma traucējumu risks var palielināties.

Ja Jums ir alerģija pret enzalutamīdu, iespējami izsitumi vai sejas, mēles, lūpu vai rīkles tūska. Ja Jums

ir alerģija pret enzalutamīdu vai jebkuru citu šo zāļu sastāvdaļu, nelietojiet Xtandi.

Ja neesat pārliecināts, vai kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums, pirms šo zāļu lietošanas

konsultējieties ar ārstu.

Bērni un pusaudži

Šīs zāles nav paredzētas lietošanai bērniem un pusaudžiem.

Citas zāles un Xtandi

Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Jums jāzina

zāļu nosaukumi, kuras lietojat. Nēsājiet līdzi zāļu sarakstu, lai varētu tās uzrādīt ārstam, kad Jums tiek

parakstītas jaunas zāles. Jūs nedrīkst sākt un pārtraukt nevienu zāļu lietošanu, pirms neesat

konsultējies ar ārstu, kas nozīmēja Xtandi.

Pastāstiet ārstam, ja lietojat kādas no tālāk norādītajām zālēm. Lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar Xtandi,

tās var paaugstināt krampju risku:

noteiktas zāles, ko lieto astmas vai citu elpceļu slimību ārstēšanai (piem., aminofilīns, teofilīns);

zāles, ko lieto konkrētu psihisku traucējumu, piemēram, depresijas un šizofrēnijas, ārstēšanai

(piem., klozapīns, olanzapīns, risperidons, ziprazidons, bupropions, litija sāls, hlorpromazīns,

mesoridazīns, tioridazīns, amitriptilīns, dezipramīns, doksepīns, imipramīns, maprotilīns,

mirtazapīns);

noteiktas pretsāpju zāles (piem., petidīns).

Pastāstiet ārstam, ja lietojat tālāk norādītās zāles. Šīs zāles var ietekmēt Xtandi iedarbību vai Xtandi

var ietekmēt šo zāļu iedarbību.

Tās ietver noteiktas zāles, kuras izmanto, lai:

pazeminātu holesterīna līmeni (piem., gemfibrozils, atorvastatīns, simvastatīns);

ārstētu sāpes (piem., fentanils, tramadols);

ārstētu vēzi (piem., kabazitaksels);

ārstētu epilepsiju (piem., karbamazepīns, klonazepāms, fenitoīns, primidons, valproiskābe);

ārstētu noteiktus psihiskus stāvokļus, piemēram, spēcīgu nemieru vai šizofrēniju (piem.,

diazepāms, midazolāms, haloperidols);

ārstētu miega traucējumus (piem., zolpidēms);

ārstētu sirds stāvokļus vai pazeminātu asinsspiedienu (piem., bisoprolols, digoksīns, diltiazēms,

felodipīns, nikardipīns, nifedipīns, propranolols, verapamils);

ārstētu nopietnu ar iekaisumu saistītu slimību (piem., deksametazons, prednizolons);

ārstētu HIV infekciju (piem., indinavīrs, ritonavīrs);

ārstētu bakteriālu infekciju (piem., klaritromicīns, doksiciklīns);

ārstētu vairogdziedzera darbības traucējumus (piem., levotiroksīns);

ārstētu podagru (piem., kolhicīns);

ārstētu kuņģa darbības traucējumus (piem., omeprazols);

novērstu sirds stāvokļus vai trieku (piem., dabigatrāna eteksilāts);

novērstu orgānu tremi (piem., takrolims).

Xtandi var mijiedarboties ar zālēm, kas tiek lietotas, lai ārstētu sirdsdarbības ritma traucējumus (piem.,

hinīnuprokaīnamīdu, amiodaronu un sotalolu), vai var palielināt sirdsdarbības ritma traucējumu risku,

vienlaikus lietojot to ar citām zālēm (piem., metadonu, lieto sāpju atvieglošanai un kā detoksifikācijas

programmas daļu atkarības no narkotikām gadījumā), moksifloksacīnu (antibiotika), antipsihotiskiem

līdzekļiem, kurus lieto nopietnu garīgo slimību ārstēšanai).

Pastāstiet ārstam, ja lietojat kādas no iepriekš norādītajām zālēm. Iespējams, ka būs jāmaina Xtandi

vai citu lietoto zāļu deva.

Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte

Xtandi nav paredzēts lietošanai sievietēm.

Šīs zāles var nodarīt kaitējumu nedzimušajam

bērnam vai potenciāli izraisīt grūtniecības pārtraukšanu, ja tās lieto sievietes, kurām ir

grūtniecība. Šīs zāles nedrīkst lietot sievietes, kurām ir grūtniecības, var būt grūtniecība vai

kuras baro bērnu ar krūti.

Šīs zāles, iespējams, var ietekmēt vīriešu fertilitāti.

Ja Jums ir dzimumattiecības ar sievieti, kurai var būt grūtniecība, šo zāļu lietošanas laikā un

3 mēnešus pēc ārstēšanas lietojiet prezervatīvu un citu efektīvu kontracepcijas metodi. Ja Jums

ir dzimumattiecības ar sievieti, kurai ir grūtniecība, lietojiet prezervatīvu, lai aizsargātu

nedzimušo bērnu.

Sievietes-aprūpētājas, par rīkošanu un lietošanu skatīt 3. punktu “Kā lietot Xtandi”.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Šīm zālēm ir mērena ietekme uz Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot iekārtas vai

mehānismus, jo Xtandi iespējamās blakusparādības ietver psihiskus un neiroloģiskus notikumus, tai

skaitā krampjus. Ja Jums ir augstāks krampju attīstības risks, konsultējieties ar ārstu.

Xtandi satur sorbitolu

Šīs zāles satur 57,8 mg sorbīta (cukura veids) katrā mīkstajā kapsulā. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir

noteiktu cukuru nepanesamība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.

3.

Kā lietot Xtandi

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam.

Parastā deva ir 160 mg (četras mīkstās kapsulas), ko lieto vienu reizi dienā tajā pašā laikā.

Xtandi lietošana

Norijiet mīkstās kapsulas veselas, uzdzerot ūdeni.

Pirms mīksto kapsulu norīšanas nekošļājiet, nešķīdiniet un neatveriet tās.

Xtandi var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

Ar Xtandi nedrīkst rīkoties personas, izņemot pacientu un viņa aprūpētājus, un sevišķi nedrīkst

rīkoties sievietes, kuras ir grūtnieces vai kurām varētu iestāties grūtniecība.

Xtandi lietošanas laikā ārsts var izrakstīt arī citas zāles.

Ja esat lietojis Xtandi vairāk, nekā noteikts

Ja esat lietojis vairāk mīksto kapsulu, nekā noteikts, pārtrauciet Xtandi lietošanu un konsultējieties ar

ārstu. Jums var paaugstināties krampju vai citu blakusparādību risks.

Ja esat aizmirsis lietot Xtandi

Ja esat aizmirsis lietot Xtandi ierastajā laikā, lietojiet parasto devu, tiklīdz atceraties.

Ja esat aizmirsis lietot Xtandi devu visas dienas laikā, lietojiet parasto devu nākamajā dienā.

Ja esat aizmirsis lietot Xtandi ilgāk par vienu dienu, nekavējoties sazinieties ar ārstu.

Nelietojiet dubultu devu

, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Ja pārtraucat lietot Xtandi

Nepārtrauciet šo zāļu lietošanu, ja to nav norādījis ārsts.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Krampji

Par krampjiem ziņoja 4 no katriem 1 000 cilvēkiem, kas lietoja Xtandi, un mazāk nekā vienam no

katriem 1 000 cilvēkiem, kas lietoja placebo.

Krampji visdrīzāk var rasties, ja esat lietojis devu, kas lielāka par šo zāļu ieteikto devu, ja lietojat citas

noteiktas zāles vai ja Jums ir augstāks krampju attīstības risks, nekā parasti.

Ja Jums ir krampji

, pēc iespējas drīzāk apmeklējiet ārstu. Jūsu ārsts var pieņemt lēmumu, ka Jums

jāpārtrauc lietot Xtandi.

Atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms (PRES)

Saņemti reti ziņojumi par mugurējās atgriezeniskas encefalopātijas sindromu (var ietekmēt līdz 1

lietotājam no 1 000) – rets, atgriezenisks, neiroloģisks stāvoklis, pacientiem, kuri ārstēti ar Xtandi. Ja

Jums ir krampji, pastiprinās galvassāpes, apjukums, aklums vai citas redzes izmaiņas, Jums

nekavējoties jāsazinās ar savu ārstu.

Citas iespējamās blakusparādības ir minētas tālāk:

Ļoti bieži

(var ietekmēt vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)

Nogurums, kaulu lūzumi, karstuma viļņi, augsts asinsspiediens

Bieži

(var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem)

Galvassāpes, kritiens, nemiera sajūta, sausa āda, nieze, atmiņas traucējumi, sirds artēriju

aizsprostojums (išēmiskā sirds slimība), krūšu dziedzeru palielināšanās vīriešiem

(ginekomastija), nemierīgo kāju sindroma simptomi (nekontrolējama vēlēšanās kustināt

ķermeņa daļu, parasti kāju), samazinātas koncentrēšanās spējas, aizmāršība

Retāk

(var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem)

Halucinācijas, apgrūtināta skaidra domāšana, zems balto asins šūnu skaits

Nav zināmi

(biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Muskuļu sāpes, muskuļu spazmas, muskuļu vājums, muguras sāpes, izmaiņas

elektrokardiogrammā (EKG) (QTc intervāla pagarināšanās), kuņģa darbības traucējumi, tajā

skaitā slikta dūša, izsitumi, vemšana, sejas, lūpu, mēles un/vai rīkles tūska, trombocītu skaita

samazināšanās (kas paaugstina asiņošanas un zilumu veidošanās risku), caureja.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamajām

blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši,

izmantojot V pielikumā

minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par

blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt Xtandi

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kartona maciņa vai ārējās kartona

kastītes pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Nelietojiet nevienu mīksto kapsulu, kas ir pārplīsusi, bojāta vai tai redzamas viltošanas pazīmes.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras

vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Xtandi satur

Aktīvā viela ir enzalutamīds. Katra mīkstā kapsula satur 40 mg enzalutamīda.

Citas mīkstās kapsulas sastāvdaļas ir kaprila/kaprīna makrogola-8 glicerīdi, butilhidroksianizols

(E320) un butilhidroksitoluols (E321).

Mīkstās kapsulas apvalka sastāvdaļas ir želatīns, sorbīta sorbitāna šķīdums (skatīt 2. punktu),

glicerīns, titāna dioksīds (E171) un attīrīts ūdens.

Tintes sastāvdaļas ir melnais dzelzs oksīds (E172) un polivinilacetāta ftalāts.

Xtandi ārējais izskats un iepakojums

Xtandi mīkstās kapsulas ir baltas līdz gandrīz baltas, iegarenas mīkstās kapsulas (aptuveni

20 mm x 9 mm), kurām vienā pusē iespiests “ENZ”.

Katrā kartona kastītē ir 112 mīkstās kapsulas 4 maciņos ar blisteriem, kurā katrā ir pa

28 mīkstajām kapsulām.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Nīderlande

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka

vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien

Astellas Pharma B.V. Branch

Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

Lietuva

Biocodex UAB

Tel: +370 37 408681

България

Астелас Фарма ЕООД

Teл.: + 359 2 862 53 72

Luxembourg/Luxemburg

Astellas Pharma B.V.Branch

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

Česká republika

Astellas Pharma s.r.o.

Tel: +420 236 080300

Magyarország

Astellas Pharma Kft.

Tel.: +36 1 577 8200

Danmark

Astellas Pharma a/s

Tlf: + 45 43 430355

Malta

E.J. Busuttil Ltd.

Tel: + 356 21 447184

Deutschland

Astellas Pharma GmbH

Tel: + 49 (0)89 454401

Nederland

Astellas Pharma B.V.

Tel: + 31 (0)71 5455745

Eesti

Biocodex OÜ

Tel: +372 6 056 014

Norge

Astellas Pharma

Tlf: + 47 66 76 46 00

Ελλάδα

Astellas Pharmaceuticals AEBE

Τηλ: + 30 210 8189900

Österreich

Astellas Pharma Ges.m.b.H.

Tel: + 43 (0)1 8772668

España

Astellas Pharma S.A.

Tel: + 34 91 4952700

Polska

Astellas Pharma Sp.z.o.o.

Tel.: + 48 225451 111

France

Astellas Pharma S.A.S.

Tél: + 33 (0)1 55917500

Portugal

Astellas Farma, Lda.

Tel: + 351 21 4401320

Hrvatska

Astellas d.o.o.

Tel: + 385 1 670 01 02

România

S.C.Astellas Pharma SRL

Tel: + 40 (0)21 361 04 95 /96 /92

Ireland

Astellas Pharma Co. Ltd.

Tel: + 353 (0)1 4671555

Slovenija

Astellas Pharma d.o.o.

Tel: + 386 14011 400

Ísland

Vistor hf

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

Astellas Pharma s.r.o.,

Tel: + 421 2 4444 2157

Italia

Astellas Pharma S.p.A.

Tel: + 39 02 921381

Suomi/Finland

Astellas Pharma

Puh/Tel: + 358 (0)9 85606000

Κύπρος

Astellas Pharmaceuticals AEBE

Ελλάδα

Τηλ: + 30 210 8189900

Sverige

Astellas Pharma AB

Tel: + 46 (0)40-650 15 00

Latvija

Biocodex SIA

Tel.: +371 67 619365

United Kingdom

Astellas Pharma Ltd.

Tel:

+ 44 (0)203 379 8700

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta MM/GGGG

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam

Xtandi 40 mg apvalkotās tabletes

Xtandi 80 mg apvalkotās tabletes

enzalutamide

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem

cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām

blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

Kas ir Xtandi un kādam nolūkam tās lieto

Kas Jums jāzina pirms Xtandi lietošanas

Kā lietot Xtandi

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Xtandi

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Xtandi un kādam nolūkam tās lieto

Xtandi satur aktīvo vielu enzalutamīdu. Xtandi lieto priekšdziedzera vēža ārstēšanai pieaugušajiem

vīriešiem, kad vairs nav atbildes uz androgēnu nomākšanas terapiju.

Kā Xtandi darbojas

Xtandi ir zāles, kas darbojas bloķējot hormonu, ko sauc par androgēniem, (piem., testosterona)

darbību. Bloķējot androgēnus, enzalutamīds aptur priekšdziedzera vēža šūnu attīstību un dalīšanos.

2.

Kas Jums jāzina pirms Xtandi lietošanas

Nelietojiet Xtandi šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija pret enzalutamīdu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;

ja Jums ir vai varētu būt grūtniecība (skatīt Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte).

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Krampji

Par krampjiem ziņoja 4 no katriem 1 000 cilvēkiem, kas lietoja Xtandi, un mazāk nekā vienam no

katriem 1 000 cilvēkiem, kas lietoja placebo (skatīt “Citas zāles un Xtandi” tālāk tekstā un 4. punktu

“Iespējamās blakusparādības”).

Ja Jūs lietojat zāles, kas var izraisīt krampjus, vai kas palielina krampju iespējamību (skatīt zemāk

“Citas zāles un Xtandi”).

Ja Jums ir krampji ārstēšanas laikā:

Pēc iespējas drīzāk apmeklējiet ārstu. Jūsu ārsts var pieņemt lēmumu, ka Jums jāpārtrauc lietot Xtandi.

Atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms (PRES)

Saņemti reti ziņojumi par atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindromu – retu, atgriezenisku,

neiroloģisku stāvokli – pacientiem, kuri ārstēti ar Xtandi. Ja Jums ir krampji, pastiprinās galvassāpes,

apjukums, aklums vai citas redzes izmaiņas, Jums nekavējoties jāsazinās ar savu ārstu (skatīt 4. punktu

„Iespējamās blakusparādības”).

Pirms Xtandi lietošanas konsultējieties ar ārstu:

ja Jūs lietojat zāles, kas novērš asins recekļu veidošanos (piem., varfarīnu, acenokumarolu,

klopidogrelu);

ja Jūs lietojat ķīmijterapijas zāles, piemēram, docetakselu;

ja Jums ir aknu darbības traucējumi;

ja Jums ir nieru darbības traucējumi.

Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir:

jebkāda sirds asinsvadu patoloģija, tajā skaitā sirdsdarbības ritma traucējumi (aritmija) vai saņemat

zāles šī stāvokļa ārstēšanai. Lietojot Xtandi, sirdsdarbības ritma traucējumu risks var palielināties.

Ja Jums ir alerģija pret enzalutamīdu, iespējami izsitumi vai sejas, mēles, lūpu vai rīkles tūska. Ja Jums

ir alerģija pret enzalutamīdu vai jebkuru citu šo zāļu sastāvdaļu, nelietojiet Xtandi.

Ja neesat pārliecināts, vai kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums, pirms šo zāļu lietošanas

konsultējieties ar ārstu.

Bērni un pusaudži

Šīs zāles nav paredzētas lietošanai bērniem un pusaudžiem.

Citas zāles un Xtandi

Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Jums jāzina

zāļu nosaukumi, kuras lietojat. Nēsājiet līdzi zāļu sarakstu, lai varētu tās uzrādīt ārstam, kad Jums tiek

parakstītas jaunas zāles. Jūs nedrīkst sākt un pārtraukt nevienu zāļu lietošanu, pirms neesat

konsultējies ar ārstu, kas nozīmēja Xtandi.

Pastāstiet ārstam, ja lietojat kādas no tālāk norādītajām zālēm. Lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar Xtandi,

tās var paaugstināt krampju risku:

noteiktas zāles, ko lieto astmas vai citu elpceļu slimību ārstēšanai (piem., aminofilīns, teofilīns);

zāles, ko lieto konkrētu psihisku traucējumu, piemēram, depresijas un šizofrēnijas, ārstēšanai

(piem., klozapīns, olanzapīns, risperidons, ziprazidons, bupropions, litija sāls, hlorpromazīns,

mesoridazīns, tioridazīns, amitriptilīns, dezipramīns, doksepīns, imipramīns, maprotilīns,

mirtazapīns);

noteiktas pretsāpju zāles (piem., petidīns).

Pastāstiet ārstam, ja lietojat tālāk norādītās zāles. Šīs zāles var ietekmēt Xtandi iedarbību vai Xtandi

var ietekmēt šo zāļu iedarbību.

Tās ietver noteiktas zāles, kuras izmanto, lai:

pazeminātu holesterīna līmeni (piem., gemfibrozils, atorvastatīns, simvastatīns);

ārstētu sāpes (piem., fentanils, tramadols);

ārstētu vēzi (piem., kabazitaksels);

ārstētu epilepsiju (piem., karbamazepīns, klonazepāms, fenitoīns, primidons, valproiskābe);

ārstētu noteiktus psihiskus stāvokļus, piemēram, spēcīgu nemieru vai šizofrēniju (piem.,

diazepāms, midazolāms, haloperidols);

ārstētu miega traucējumus (piem., zolpidēms);

ārstētu sirds stāvokļus vai pazeminātu asinsspiedienu (piem., bisoprolols, digoksīns, diltiazēms,

felodipīns, nikardipīns, nifedipīns, propranolols, verapamils);

ārstētu nopietnu ar iekaisumu saistītu slimību (piem., deksametazons, prednizolons);

ārstētu HIV infekciju (piem., indinavīrs, ritonavīrs);

ārstētu bakteriālu infekciju (piem., klaritromicīns, doksiciklīns);

ārstētu vairogdziedzera darbības traucējumus (piem., levotiroksīns);

ārstētu podagru (piem., kolhicīns);

ārstētu kuņģa darbības traucējumus (piem., omeprazols);

novērstu sirds stāvokļus vai trieku (piem., dabigatrāna eteksilāts);

novērstu orgānu tremi (piem., takrolims).

Xtandi var mijiedarboties ar zālēm, kas tiek lietotas, lai ārstētu sirdsdarbības ritma traucējumus (piem.,

hinīnuprokaīnamīdu, amiodaronu un sotalolu), vai var palielināt sirdsdarbības ritma traucējumu risku,

vienlaikus lietojot to ar citām zālēm (piem., metadonu, lieto sāpju atvieglošanai un kā detoksifikācijas

programmas daļu atkarības no narkotikām gadījumā), moksifloksacīnu (antibiotika), antipsihotiskiem

līdzekļiem, kurus lieto nopietnu garīgo slimību ārstēšanai).

Pastāstiet ārstam, ja lietojat kādas no iepriekš norādītajām zālēm. Iespējams, ka būs jāmaina Xtandi

vai citu lietoto zāļu deva.

Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte

Xtandi nav paredzēts lietošanai sievietēm.

Šīs zāles var nodarīt kaitējumu nedzimušajam

bērnam vai potenciāli izraisīt grūtniecības pārtraukšanu, ja tās lieto sievietes, kurām ir

grūtniecība. Šīs zāles nedrīkst lietot sievietes, kurām ir grūtniecības, var būt grūtniecība vai

kuras baro bērnu ar krūti.

Šīs zāles, iespējams, var ietekmēt vīriešu fertilitāti.

Ja Jums ir dzimumattiecības ar sievieti, kurai var būt grūtniecība, šo zāļu lietošanas laikā un

3 mēnešus pēc ārstēšanas lietojiet prezervatīvu un citu efektīvu kontracepcijas metodi. Ja Jums

ir dzimumattiecības ar sievieti, kurai ir grūtniecība, lietojiet prezervatīvu, lai aizsargātu

nedzimušo bērnu.

Sievietes-aprūpētājas, par rīkošanu un lietošanu skatīt 3. punktu “Kā lietot Xtandi”.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Šīm zālēm ir mērena ietekme uz Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot iekārtas vai

mehānismus, jo Xtandi iespējamās blakusparādības ietver psihiskus un neiroloģiskus notikumus, tai

skaitā krampjus. Ja Jums ir augstāks krampju attīstības risks, konsultējieties ar ārstu.

3.

Kā lietot Xtandi

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam.

Parastā deva ir 160 mg (četras 40 mg apvalkotās tabletes vai divas 80 mg apvalkotās tabletes), ko lieto

vienu reizi dienā tajā pašā laikā.

Xtandi lietošana

Norijiet tabletes veselas, uzdzerot ūdeni.

Pirms tablešu norīšanas negrieziet, nesasmalciniet vai nekošļājiet tās.

Xtandi var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

Ar Xtandi nedrīkst rīkoties personas, izņemot pacientu un viņa aprūpētājus, un sevišķi nedrīkst

rīkoties sievietes, kuras ir grūtnieces vai kurām varētu iestāties grūtniecība.

Xtandi lietošanas laikā ārsts var izrakstīt arī citas zāles.

Ja esat lietojis Xtandi vairāk, nekā noteikts

Ja esat lietojis vairāk tablešu, nekā noteikts, pārtrauciet Xtandi lietošanu un konsultējieties ar ārstu.

Jums var paaugstināties krampju vai citu blakusparādību risks.

Ja esat aizmirsis lietot Xtandi

Ja esat aizmirsis lietot Xtandi ierastajā laikā, lietojiet parasto devu, tiklīdz atceraties.

Ja esat aizmirsis lietot Xtandi devu visas dienas laikā, lietojiet parasto devu nākamajā dienā.

Ja esat aizmirsis lietot Xtandi ilgāk par vienu dienu, nekavējoties sazinieties ar ārstu.

Nelietojiet dubultu devu

, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Ja pārtraucat lietot Xtandi

Nepārtrauciet šo zāļu lietošanu, ja to nav norādījis ārsts.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Krampji

Par krampjiem ziņoja 4 no katriem 1 000 cilvēkiem, kas lietoja Xtandi, un mazāk nekā vienam no

katriem 1 000 cilvēkiem, kas lietoja placebo.

Krampji visdrīzāk var rasties, ja esat lietojis devu, kas lielāka par šo zāļu ieteikto devu, ja lietojat citas

noteiktas zāles vai ja Jums ir augstāks krampju attīstības risks, nekā parasti.

Ja Jums ir krampji

, pēc iespējas drīzāk apmeklējiet ārstu. Jūsu ārsts var pieņemt lēmumu, ka Jums

jāpārtrauc lietot Xtandi.

Atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms (PRES)

Saņemti reti ziņojumi par mugurējās atgriezeniskas encefalopātijas sindromu (var ietekmēt līdz 1

lietotājam no 1 000) – rets, atgriezenisks, neiroloģisks stāvoklis, pacientiem, kuri ārstēti ar Xtandi. Ja

Jums ir krampji, pastiprinās galvassāpes, apjukums, aklums vai citas redzes izmaiņas, Jums

nekavējoties jāsazinās ar savu ārstu.

Citas iespējamās blakusparādības ir minētas tālāk:

Ļoti bieži

(var ietekmēt vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)

Nogurums, kaulu lūzumi, karstuma viļņi, augsts asinsspiediens

Bieži

(var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem)

Galvassāpes, kritiens, nemiera sajūta, sausa āda, nieze, atmiņas traucējumi, sirds artēriju

aizsprostojums (išēmiskā sirds slimība), krūšu dziedzeru palielināšanās vīriešiem

(ginekomastija), nemierīgo kāju sindroma simptomi (nekontrolējama vēlēšanās kustināt

ķermeņa daļu, parasti kāju), samazinātas koncentrēšanās spējas, aizmāršība

Retāk

(var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem)

Halucinācijas, apgrūtināta skaidra domāšana, zems balto asins šūnu skaits

Nav zināmi

(biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Muskuļu sāpes, muskuļu spazmas, muskuļu vājums, muguras sāpes, izmaiņas

elektrokardiogrammā (EKG) (QTc intervāla pagarināšanās), kuņģa darbības traucējumi, tajā

skaitā slikta dūša, izsitumi, vemšana, sejas, lūpu, mēles un/vai rīkles tūska, trombocītu skaita

samazināšanās (kas paaugstina asiņošanas un zilumu veidošanās risku), caureja.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamajām

blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši,

izmantojot V pielikumā

minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par

blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt Xtandi

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kartona maciņa vai ārējās kartona

kastītes pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras

vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Xtandi satur

Aktīvā viela ir enzalutamīds.

Katra Xtandi 40 mg apvalkotā tablete satur 40 mg enzalutamīda.

Katra Xtandi 80 mg apvalkotā tablete satur 80 mg enzalutamīda.

Citas apvalkotās tabletes sastāvdaļas:

tabletes kodols: hipromelozes acetāta sukcināts, mikrokristāliskā celuloze, koloidālais bezūdens

silīcija dioksīds, kroskarmelozes nātrija sāls, magnija stearāts;

tabletes apvalks: hipromeloze, talks, makrogols 8000, titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs

oksīds (E172).

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (mazāk nekā 23 mg) katrā apvalkotajā tabletē, būtībā tās ir

nātriju nesaturošas.

Xtandi ārējais izskats un iepakojums

Xtandi 40 mg apvalkotās tabletes ir dzeltenas, apaļas apvalkotās tabletes ar iespiestu uzrakstu E 40.

Katrā kartona kastītē ir 112 tabletes 4 maciņos ar blisteriem, kurā katrā ir pa 28 tabletēm.

Xtandi 80 mg apvalkotās tabletes ir dzeltenas, ovālas apvalkotās tabletes ar iespiestu uzrakstu E 80.

Katrā kartona kastītē ir 56 tabletes 4 maciņos ar blisteriem, kurā katrā ir pa 14 tabletēm.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Nīderlande

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka

vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien

Astellas Pharma B.V. Branch

Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

Lietuva

Biocodex UAB

Danija

Tel: +370 37 408681

България

Астелас Фарма ЕООД

Teл.: + 359 2 862 53 72

Luxembourg/Luxemburg

Astellas Pharma B.V.Branch

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

Česká republika

Astellas Pharma s.r.o.

Tel: +420 236 080300

Magyarország

Astellas Pharma Kft.

Tel.: +36 1 577 8200

Danmark

Astellas Pharma a/s

Tlf: + 45 43 430355

Malta

E.J. Busuttil Ltd.

Tel: + 356 21 447184

Deutschland

Astellas Pharma GmbH

Tel: + 49 (0)89 454401

Nederland

Astellas Pharma B.V.

Tel: + 31 (0)71 5455745

Eesti

Biocodex OÜ

Taani

Tel: +372 6 056 014

Norge

Astellas Pharma

Tlf: + 47 66 76 46 00

Ελλάδα

Astellas Pharmaceuticals AEBE

Τηλ: + 30 210 8189900

Österreich

Astellas Pharma Ges.m.b.H.

Tel: + 43 (0)1 8772668

España

Astellas Pharma S.A.

Tel: + 34 91 4952700

Polska

Astellas Pharma Sp.z.o.o.

Tel.: + 48 225451 111

France

Astellas Pharma S.A.S.

Tél: + 33 (0)1 55917500

Portugal

Astellas Farma, Lda.

Tel: + 351 21 4401320

Hrvatska

Astellas d.o.o.

Tel: + 385 1 670 01 02

România

S.C.Astellas Pharma SRL

Tel: + 40 (0)21 361 04 95 /96 /92

Ireland

Astellas Pharma Co. Ltd.

Tel: + 353 (0)1 4671555

Slovenija

Astellas Pharma d.o.o.

Tel: + 386 14011 400

Ísland

Vistor hf

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

Astellas Pharma s.r.o.,

Tel: + 421 2 4444 2157

Italia

Astellas Pharma S.p.A.

Tel: + 39 02 921381

Suomi/Finland

Astellas Pharma

Puh/Tel: + 358 (0)9 85606000

Κύπρος

Astellas Pharmaceuticals AEBE

Ελλάδα

Τηλ: + 30 210 8189900

Sverige

Astellas Pharma AB

Tel: + 46 (0)40-650 15 00

Latvija

Biocodex SIA

Dānija

Tel.: +371 67 619365

United Kingdom

Astellas Pharma Ltd.

Tel:

+ 44 (0)203 379 8700

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta MM/GGGG

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu.

I PIELIKUMS

ZĀĻU APRAKSTS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Xtandi - 40 mg mīkstās kapsulas

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Xtandi – 40 mg mīkstās kapsulas

Katra mīkstā kapsula satur 40 mg enzalutamīda (enzalutamide).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra mīkstā kapsula satur 57,8 mg sorbīta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Mīkstā kapsula.

Baltas līdz gandrīz baltas, iegarenas mīkstās kapsulas (aptuveni 20 mm x 9 mm), kurām vienā pusē ar

melnu tinti iespiests “ENZ”.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Xtandi ir indicētas:

augsta riska, nemetastātiska, pret kastrāciju rezistenta prostatas vēža (CRPC – castration-

resistant prostate cancer) ārstēšanai pieaugušiem vīriešiem (skatīt 5.1. apakšpunktu);

metastātiska CRPC ārstēšanai pieaugušiem vīriešiem, kuriem nav simptomu vai ir viegli

izteikti simptomi pēc nesekmīgas androgēnu nomākšanas terapijas, un kuriem ķīmijterapija

vēl nav klīniski indicēta (skatīt 5.1. apakšpunktu);

metastātiska CRPC ārstēšanai pieaugušiem vīriešiem, kuriem slimība progresējusi docetaksela

terapijas laikā vai pēc tās.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar enzalutamīdu ir jāuzsāk un jāuzrauga ārstam-speciālistam ar pieredzi prostatas vēža

medikamentozajā ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā deva ir 160 mg enzalutamīda (četras 40 mg mīkstās kapsulas) vienreizējas iekšķīgi

lietojamas dienas devas veidā.

Pacientiem, kuriem nav veikta ķirurģiska kastrācija, ārstēšanas laikā jāturpina medicīniska kastrācija

ar luteinizējošo hormonu atbrīvojošā hormona (LHRH – luteinising hormone-releasing hormone)

analogu.

Ja pacients aizmirst iedzert Xtandi devu parastajā laikā, nozīmētā deva ir jāiedzer pēc iespējas tuvāk

parastajam laikam. Ja pacients aizmirst iedzert devu visas dienas laikā, ārstēšana jāatsāk nākamajā

dienā, lietojot parasto dienas devu.

Ja pacientam rodas ≥ 3. pakāpes toksicitāte vai nepanesama nevēlama blakusparādība, devas lietošana

jāpārtrauc uz vienu nedēļu vai tik ilgi, kamēr simptomi samazinās līdz ≤ 2. pakāpei, pēc tam jāatsāk

lietošana tādā pašā vai samazinātā devā (120 mg vai 80 mg), ja sniegts tāds norādījums.

Vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP2C8 inhibitoriem

Ja iespējams, jāizvairās no spēcīgu CYP2C8 inhibitoru vienlaicīgas lietošanas. Ja pacients vienlaicīgi

lieto spēcīgu CYP2C8 inhibitoru, enzalutamīda deva ir jāsamazina līdz 80 mg vienu reizi dienā. Ja

spēcīgā CYP2C8 inhibitora vienlaicīga lietošana tiek pārtraukta, jāatsāk lietot iepriekšējā enzalutamīda

deva, kāda lietota pirms spēcīgā CYP2C8 inhibitora lietošanas uzsākšanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (A, B vai C pakāpe

pēc Child-Pugh klasifikācijas) deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar smagiem aknu darbības

traucējumiem novēroja enzalutamīda eliminācijas pusperioda pagarināšanos (skatīt 4.4. un

5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav

nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru

slimību terminālā stadijā ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Enzalutamīds nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā, jo zāles ir indicētas CRPC ārstēšanai

pieaugušiem vīriešiem.

Lietošanas veids

Xtandi paredzētas iekšķīgai lietošanai. Mīkstās kapsulas nedrīkst košļāt, šķīdināt vai atvērt, tās jānorij

veselas, uzdzerot ūdeni, un tās var lietot pēc ēšanas vai tukšā dūšā.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Sievietes, kurām ir vai varētu būt grūtniecība (skatīt 4.6. un 6.6. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Krampju risks

Enzalutamīda lietošana ir saistīta ar krampju rašanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lēmums par ārstēšanas

turpināšanu pacientiem, kuriem attīstās krampji, jāpieņem individuāli.

Atgriezeniskas

mugurējās encefalopātijas sindroms

Saņemti reti ziņojumi par atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindromu (PRES – Posterior

reversible encephalopathy syndrome) pacientiem, kuri saņēma Xtandi (skatīt 4.8. apakšpunktu). PRES

ir rets, atgriezenisks, neiroloģisks traucējums, kas izpaužas ar šādiem simptomiem, kuri ātri attīstās:

krampji, galvassāpes, apjukums, aklums vai citi redzes un neiroloģiskie traucējumi ar vai bez

vienlaicīgas hipertensijas. PRES diagnoze jāapstiprina ar smadzeņu vizualizācijas izmeklējumu,

vēlams, ar magnētisko rezonansi (MR). Pacientiem, kuriem attīstās PRES, ieteicams pārtraukt

ārstēšanu ar Xtandi.

Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm

Enzalutamīds ir spēcīgs enzīmu inducētājs un var izraisīt daudzu vienlaicīgi lietoto zāļu neefektivitāti

(skatīt 4.5. apakšpunktu). Tāpēc, sākot terapiju ar enzalutamīdu, jāpārskata visas vienlaicīgi lietojamās

zāles. Jāizvairās no vienlaicīgas enzalutamīda lietošanas ar zālēm, kas ir daudzu metabolisma enzīmu

vai transportieru jutīgie substrāti, ja to terapeitiskā ietekme pacientam ir ļoti svarīga un ja devas

pielāgošana, pamatojoties uz iedarbības vai koncentrācijas plazmā kontroli, ir sarežģīta (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Zāles nedrīkst lietot vienlaicīgi ar varfarīnu un kumarīna tipa antikoagulantiem. Ja Xtandi lieto

vienlaicīgi ar CYP2C9 metabolizētu antikoagulantu (piemēram, varfarīnu vai acenokumarolu),

papildus jākontrolē Starptautiskais standartizētais koeficients (INR) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir jāievēro piesardzība, jo enzalutamīds šajā

pacientu populācijā nav pētīts

Smagi aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem novēroja enzalutamīda eliminācijas pusperioda

pagarināšanos, iespējams paaugstinātas izkliedes audos dēļ. Šī novērojuma klīniskā nozīme nav

zināma. Tomēr laika pagarināšanās, lai sasniegtu līdzsvara koncentrāciju, nav sagaidāma, bet laiks,

kad sasniegta maksimāla farmakoloģiskā iedarbība, kā arī enzīma indukcijas sākuma un

samazināšanās laiks (skatīt 4.5. apakšpunktu) var pagarināties.

Nesena kardiovaskulāra slimība

3. fāzes pētījumos netika iekļauti pacienti ar nesenu miokarda infarktu (pēdējo 6 mēnešu laikā) vai

nestabilu stenokardiju (pēdējo 3 mēnešu laikā), III vai IV pakāpes sirds mazspēju pēc Ņujorkas Sirds

slimību asociācijas (NYHA) klasifikācijas, izņemot tad, ja kreisā kambara izsviedes frakcija

(LVEF) ≥ 45%, bradikardiju vai nekontrolētu hipertensiju. Tas ir jāņem vērā, ja Xtandi nozīmē šādiem

pacientiem.

Antiandrogēnu terapija var pagarināt QTc intervālu

Pacientiem ar QTc intervāla pagarināšanos anamnēzē vai ar QTc intervāla pagarināšanās riska

faktoriem, un pacientiem, kas vienlaicīgi saņem zāles, kas spēj izraisīt QTc intervāla pagarināšanos

(skatīt 4.5. apakšpunktu), pirms uzsākt ārstēšanu ar Xtandi ir jāizvērtē ieguvumu/riska attiecība,

ieskaitot Torsade de pointes iespējamību.

Lietošana ar ķīmijterapiju

Vienlaicīgas Xtandi lietošanas ar citotoksisku ķīmijterapiju drošums un efektivitāte nav noteikti.

Enzalutamīda vienlaicīgai lietošanai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz intravenozi ievadīta

docetaksela farmakokinētiku (skatīt 4.5. apakšpunktu), taču nevar izslēgt docetaksela izraisītas

neitropēnijas sastopamības palielināšanos.

Palīgvielas

Xtandi satur sorbītu (E420). Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes

nepanesamību.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Enzalutamīda lietošanas laikā tika novērotas paaugstinātas jutības reakcijas, kas citu starpā, izpaudās

ar šādiem simptomiem: izsitumi vai sejas, mēles, lūpu vai rīkles tūska (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Iespējamā citu zāļu ietekme uz enzalutamīda iedarbību

CYP2C8 inhibitori

CYP2C8 ir svarīga nozīme enzalutamīda eliminācijā un tā aktīvā metabolīta veidošanā. Pēc spēcīga

CYP2C8 inhibitora gemfibrozīla (600 mg divreiz dienā) iekšķīgas lietošanas veseliem vīriešiem,

enzalutamīda laukums zem koncentrācijas-laika līknes (AUC) palielinājās par 326%, bet C

samazinājās par 18%. Saskaitot nesaistīto enzalutamīdu un nesaistīto aktīvo metabolītu, AUC

palielinājās par 77%, bet C

samazinājās par 19%. Ir jāizvairās no spēcīgu CYP2C8 inhibitoru

(piem., gemfibrozīla) lietošanas vai arī enzalutamīda terapijas laikā tie jālieto piesardzīgi. Ja pacients

vienlaicīgi lieto spēcīgu CYP2C8 inhibitoru, enzalutamīda deva ir jāsamazina līdz 80 mg vienu reizi

dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

CYP3A4 inhibitori

CYP3A4 ir maza nozīme enzalutamīda metabolismā. Pēc spēcīga CYP3A4 inhibitora itrakonazola

(200 mg vienu reizi dienā) iekšķīgas lietošanas veseliem vīriešiem, enzalutamīda laukums zem

koncentrācijas-laika līknes (AUC) palielinājās par 41%, bet C

nemainījās. Saskaitot nesaistīto

enzalutamīdu un nesaistīto aktīvo metabolītu, AUC palielinājās par 27%, bet C

joprojām

nemainījās. Ja Xtandi lieto vienlaicīgi ar CYP3A4 inhibitoriem, devas pielāgošana nav nepieciešama.

CYP2C8 un CYP3A4 inducētāji

Pēc vidēji spēcīga CYP2C8 un spēcīga CYP3A4 inducētāja (piem., rifampicīna) (600 mg vienu reizi

dienā) iekšķīgas lietošanas veseliem vīriešiem, enzalutamīda un tā aktīva metabolīta laukums zem

koncentrācijas-laika līknes (AUC) samazinājās par 37%, bet C

nemainījās. Ja Xtandi lieto

vienlaicīgi ar CYP2C8 vai CYP3A4 inducētājiem, devas pielāgošana nav nepieciešama.

Iespējamā enzalutamīda ietekme uz citu zāļu iedarbību

Enzīmu inducēšana

Enzalutamīds ir spēcīgs enzīmu inducētājs un palielina daudzu enzīmu un transportieru sintēzi; tāpēc

ir sagaidāma mijiedarbība ar daudzām citām zālēm, kas ir šo enzīmu un transportieru substrāti.

Koncentrācijas samazināšanās plazmā var būt nozīmīga un var izraisīt klīniskās iedarbības

samazināšanos vai zudumu. Pastāv arī paaugstināts aktīvo metabolītu veidošanās risks. Enzīmi, kurus

var inducēt, ir CYP3A aknās un zarnās, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 un uridīna 5'–difosfo–

glikuronoziltransferāze (UGTs — glikuronīdu konjugējošie enzīmi). Var inducēt arī transportproteīnu

P-gp, un, iespējams, citus transportierus, piemēram, ar vairāku zāļu rezistenci saistīto proteīnu 2

(MRP2), krūts vēža rezistences proteīnu (BCRP) un organisko anjonu transportējošs polipeptīdu 1B1

(OATP1B1).

In vivo pētījumi liecina, ka enzalutamīds ir spēcīgs CYP3A4 inducētājs un mērens CYP2C9 un

CYP2C19 inducētājs. Vienlaicīga enzalutamīda (160 mg vienu reizi dienā) lietošana ar vienreizēju

iekšķīgi lietojamu sensitīvu CYP substrātu devu pacientiem ar prostatas vēzi izraisīja midazolama

(CYP3A4 substrāta) AUC samazināšanos par 86%, S varfarīna (CYP2C9 substrāta) AUC

samazināšanos par 56% un omeprazola (CYP2C19 substrāta) AUC samazināšanos par 70%.

UGT1A1arī var inducēt. Klīniskajā pētījumā pacientiem ar metastātisku, pret kastrāciju rezistentu

prostatas vēzi Xtandi (160 mg vienu reizi dienā) nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz intravenozi

ievadīta docetaksela (75 mg/m

infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām) farmakokinētiku. Docetaksela AUC

palielinājās par 12 % [vidējais ģeometriskais rādītājs (geometric mean ratio – GMR) = 0,882 (90% TI:

0,767, 1,02)], bet C

pazeminājās par 4 % [GMR = 0,963 (90% TI: 0,834, 1,11)].

Sagaidāma mijiedarbība ar noteiktām zālēm, kas tiek eliminētas metabolisma vai aktīvas

transportēšanas ceļā. Ja to terapeitiskā ietekme pacientam ir ļoti svarīga un devas pielāgošana,

pamatojoties uz iedarbības vai koncentrācijas plazmā kontroli, ir sarežģīta, šīs zāles nedrīkst lietot vai

tās jālieto piesardzīgi. Aknu bojājuma risks pēc paracetamola lietošanas ir paredzams augstāks

pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar enzīmu inducētājiem.

Zāļu grupas, kuras var tikt ietekmētas ietver, bet neaprobežojas ar šādām:

pretsāpju līdzekļi (piem., fentanils, tramadols);

antibiotikas (piem., klaritromicīns, doksiciklīns);

pretvēža līdzekļi (piem., kabazitaksels);

pretkrampju līdzekļi (piem., karbamazepīns, klonazepāms, fenitoīns, primidons, valproiskābe);

antipsihotiskie līdzekļi (piem., haloperidols);

antitrombotiskie līdzekļi (piem., acenokumarols, varfarīns, klopidogrels);

bēta blokatori (piem., bisoprolols, propranolols);

kalcija kanālu blokatori (piem., diltiazēms, felodipīns, nikardipīns, nifedipīns, verapamils);

sirds glikozīdi (piem., digoksīns);

kortikosteroīdi (piem., deksametazons, prednizolons);

HIV pretvīrusu līdzekļi (piem., indinavīrs, ritonavīrs);

miega līdzekļi (piem., diazepāms, midazolāms

zolpidēms);

imūnsupresanti (piem., takrolims);

protona sūkņa inhibitori (piem., omeprazols);

CYP3A4 metabolizēti statīni (piem., atorvastatīns, simvastatīns);

vairogdziedzera preparāti (piem., levotiroksīns).

Pilns enzalutamīda inducēšanas potenciāls var neparādīties aptuveni līdz 1 mēnesim pēc terapijas

uzsākšanas, kad tiek sasniegta enzalutamīda līdzsvara koncentrācija plazmā, lai gan neliela inducējoša

iedarbība var parādīties ātrāk. Pacientiem, kuri lieto zāles - CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19

vai UGT1A1 substrātus, jānovērtē iespējamais farmakoloģiskās iedarbības zudums (vai iedarbības

pastiprināšanās gadījumos, kad veidojas aktīvie metabolīti) enzalutamīda terapijas pirmā mēneša laikā,

un attiecīgi jāapsver devas pielāgošana. Ņemot vērā enzalutamīda garo eliminācijas pusperiodu

(5,8 dienas, skatīt 5.2. apakšpunktu), iedarbība uz enzīmiem var ilgt vienu mēnesi vai ilgāk pēc

enzalutamīda lietošanas pārtraukšanas. Var būt nepieciešama vienlaicīgi lietoto zāļu devas

pakāpeniska samazināšana, ja tiek pārtraukta terapija ar enzalutamīdu.

CYP1A2 un CYP2C8 substrāti

Enzalutamīds (160 mg vienu reizi dienā) neizraisīja klīniski būtiskas izmaiņas kofeīna (CYP1A2

substrāta) vai pioglitazona (CYP2C8 substrāta) AUC vai C

. Pioglitazona AUC palielinājās par

20%, bet C

samazinājās par 18%. Kofeīna AUC un C

samazinājās attiecīgi par 11% un 4%. Ja

CYP1A2 vai CYP2C8 substrātu lieto vienlaicīgi ar Xtandi, deva nav jāpielāgo.

P-gp substrāti

In vitro dati liecina, ka enzalutamīds var būt transportproteīna P-glikoproteīna inhibitors.

Enzalutamīda ietekme uz P-gp substrātiem in vivo nav novērtēta; taču klīniskās lietošanas apstākļos

enzalutamīds var būt P-gp inducētājs, aktivējot kodolu pregnāna receptoru (PXR). Zāles ar šauru

terapeitisko darbības platumu, kas ir P-gp substrāti (piem., kolhicīns, dabigatrāna eteksilāts,

digoksīns), jālieto piesardzīgi, ja tās tiek nozīmētas vienlaicīgi ar Xtandi, kā arī var būt nepieciešama

devas pielāgošana, lai uzturētu optimālu koncentrāciju plazmā.

BCRP, MRP2, OAT3 un OCT1 substrāti

Pamatojoties uz in vitro datiem, nevar izslēgt BCRP un MRP2 (zarnās), kā arī organisko anjonu

transportiera 3 (OAT3) un organisko katjonu transportiera 1 (OCT1) inhibēšanu (sistēmisku).

Teorētiski ir iespējama arī šo transportieru inducēšana, un izrietošā ietekme pagaidām nav zināma.

Zāles, kas pagarina QTc intervālu

Tā kā antiandrogēnu terapija var pagarināt QTc intervālu, rūpīgi jāizvērtē Xtandi lietošana vienlaicīgi

ar zālēm, par kurām ir zināms, ka tās pagarina QTc intervālu, vai zālēm, kas izraisa Torsades de

pointes, tādām kā IA klases (piem., hinidīns, dizopiramīds) vai III klases (piem., amiodarons, sotalols,

dofetilīds, ibutilīds) antiaritmiskie līdzekļi, kā arī ar metadonu, moksifloksacīnu, antipsihotiskiem

līdzekļiem, utt. (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pārtikas ietekme uz enzalutamīda iedarbību

Pārtikai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz enzalutamīda iedarbības apjomu. Klīniskajos pētījumos

Xtandi tika lietotas neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Dati par Xtandi lietošanu grūtniecības laikā nav, un šīs zāles nav paredzētas lietošanai sievietēm

reproduktīvā vecumā. Šīs zāles, ja tās lieto grūtniecības laikā, var nodarīt kaitējumu nedzimušajam

bērnam vai potenciāli izraisīt grūtniecības pārtraukšanos (skatīt 4.3., 5.3. un 6.6. apakšpunktu).

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Nav zināms, vai enzalutamīds vai tā metabolīti atrodas sēklas šķidrumā. Ja pacientam ir

dzimumattiecības ar grūtnieci, ārstēšanas laikā ar enzalutamīdu un 3 mēnešus pēc ārstēšanas ir jālieto

prezervatīvs. Ja pacientam ir dzimumattiecības ar sievieti reproduktīvā vecumā, terapijas laikā un

3 mēnešus pēc tās ir jālieto prezervatīvs un cita efektīva kontracepcijas metode. Pētījumi ar

dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Enzalutamīds nav paredzēts lietošanai sievietēm. Enzalutamīds ir kontrindicēts sievietēm, kurām ir vai

varētu būt grūtniecība (skatīt 4.3., 5.3. un 6.6. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Enzalutamīds nav paredzēts lietošanai sievietēm. Nav zināms, vai enzalutamīds izdalās cilvēka pienā.

Enzalutamīds un/vai tā metabolīti izdalās žurku pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka enzalutamīds ietekmēja žurku un suņu tēviņu reproduktīvo sistēmu

(skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Xtandi mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, jo ir ziņots par

psihiskiem un neiroloģiskiem gadījumiem, tajā skaitā krampjiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti ir

jābrīdina par iespējamu psihiatrisku vai neiroloģisku notikumu potenciālo risku, vadot

transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus. Pētījumi, lai novērtētu enzalutamīda ietekmi uz spēju

vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežākās nevēlamās blakusparādības ir astēnija/nogurums, karstuma viļņi, kaulu lūzumi un

hipertensija. Citas svarīgas nevēlamās blakusparādības ietver kritienu, kognitīvus traucējumus un

neitropēniju.

Krampjus novēroja 0,4% ar enzalutamīdu ārstētiem pacientiem, 0,1% ar placebo ārstētiem pacientiem

un 0,3% ar bikalutamīdu ārstētiem pacientiem.

Saņemti reti ziņojumi par atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindromu, ko novēroja ar

enzalutamīdu ārstētiem pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Klīniskajos pētījumos novērotās nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas tālāk atbilstoši to biežumam.

Biežuma kategorijas ir definētas šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz

< 1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc

pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to

nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Kontrolētos klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā konstatētās nevēlamās

blakusparādības

MedDRA orgānu sistēmu

klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība un tās biežums

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Retāk: leikopēnija, neitropēnija

Nav zināmi*: trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi*: sejas tūska, mēles tūska, lūpu tūska, rīkles tūska

Psihiskie traucējumi

Bieži: nemiers

Retāk: redzes halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: galvassāpes, atmiņas traucējumi, amnēzija, uzmanības

traucējumi, nemierīgo kāju sindroms

Retāk: kognitīvie traucējumi, krampji

Nav zināmi*: mugurējās atgriezeniskas encefalopātijas sindroms

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži: išēmiskā sirds slimība

Nav zināmi*: QTc intervāla pagarināšanās (skatīt 4.4. un 4.5.

apakšpunktu)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: karstuma viļņi, hipertensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Nav zināmi*: slikta dūša, vemšana, caureja

Ādas un zemādas audu

bojājumi

Bieži: sausa āda, nieze

Nav zināmi*: izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Ļoti bieži: lūzumi

Nav zināmi*: mialģija, muskuļu spazmas, muskuļu vājums,

muguras sāpes

Reproduktīvās sistēmas

traucējumi un krūts slimības

Bieži: ginekomastija

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: astēnija, nogurums

Traumas, saindēšanās un ar

manipulācijām saistītās

komplikācijas

Bieži: kritiens

* Spontāni ziņojumi pēcreģistrācijas periodā.

¥ “Krampju” novērtēšana šaurā standartizētā MedDRA aptaujā (SMOsstandardized MedDRA queries), tai skaitā krampji,

grand mal krampji, sarežģīti daļēji krampji, daļēji krampji un epilepsijas statuss. Retos gadījumos tas ietver krampjus ar

komplikācijām, kas noved līdz nāvei.

† “Miokarda infarkta” un “Citu išēmisku sirds slimību” novērtēšana šaurā standartizētā MedDRA aptaujā, iekļaujot vēlamos

terminus, kurus novēroja vismaz diviem pacientiem 3. fāzes randomizētos placebo kontrolētos pētījumos: stenokardija,

koronāro artēriju slimība, miokarda infarkts, akūts miokarda infarkts, akūts koronārais sindroms, nestabila stenokardija,

miokarda išēmija un koronāro artēriju ateroskleroze.

‡ Iekļauj visus vēlamos terminus ar vārdu kaulu “lūzums”.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Krampji

Kontrolētos klīniskajos pētījumos krampjus novēroja 13 pacientiem (0,4%) no 3179 pacienta, kuri

vienu reizi dienā saņēma 160 mg enzalutamīda, turklāt krampji radās arī vienam pacientam (0,1%)

placebo grupā un vienam pacientam (0,3%), kurš saņēma bikalutamīdu. Šķiet, ka deva ir svarīgs

krampju riska prognostisks faktors, kā tas atspoguļots preklīniskajos datos un devas paaugstināšanas

pētījuma datos. No kontrolētiem klīniskajiem pētījumiem tika izslēgti pacienti ar krampjiem anamnēzē

vai krampju attīstības riska faktoriem.

9785-CL-0403 (UPWARD) vienas grupas pētījumā, lai novērtētu krampju sastopamību pacientiem ar

krampju predisponējošiem faktoriem (no kuriem 1,6% bija krampji anamnēzē), 8 no 366 (2,2%)

pacientiem, kas saņēma enzalutamīdu, novēroja krampjus. Ārstēšanas ilguma mediāna bija 9,3 mēneši.

Mehānisms, kā enzalutamīds var pazemināt krampju slieksni, nav zināms, bet, iespējams, ir saistīts ar

in vitro pētījumu datiem, kas liecina, ka enzalutamīds un tā aktīvais metabolīts saistās ar GABA

regulētu hlorīda kanālu un var inhibēt tā aktivitāti.

Išēmiskā sirds slimība

Randomizētos placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos išēmisko sirds slimību novēroja 2,5%

pacientiem, kuri saņēma enzalutamīdu ar androgēnu nomākšanas terapiju (ADT - androgen

deprivation therapy), salīdzinot ar 1,3% pacientiem, kuri saņēma placebo ar ADT.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā

minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Enzalutamīdam nav specifiska antidota. Pārdozēšanas gadījumā enzalutamīda terapija ir jāpārtrauc un

jāuzsāk vispārīgi atbalstoši pasākumi, ņemot vērā 5,8 dienu eliminācijas pusperiodu. Pēc pārdozēšanas

pacientiem var būt paaugstināts krampju risks.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: hormonu antagonisti un līdzīgas vielas, antiandrogēni, ATĶ kods:

L02BB04

Darbības mehānisms

Ir zināms, ka prostatas vēzis ir jutīgs pret androgēniem un reaģē uz androgēnu receptoru signalizēšanas

inhibēšanu. Kaut gan pastāv zems vai pat nenosakāms androgēna līmenis serumā, androgēnu receptoru

signalizēšana turpina veicināt slimības progresēšanu. Audzēja šūnu attīstības stimulācijai caur

androgēnu receptoru ir nepieciešama kodola lokalizācija un DNS saistīšana. Enzalutamīds ir spēcīgs

androgēnu receptoru signalizēšanas inhibitors, kas bloķē vairākus soļus androgēnu receptoru

signalizēšanas ceļā. Enzalutamīds konkurētspējīgi inhibē androgēnu saistīšanos ar androgēnu

receptoriem, un kā rezultātā, inhibē aktivizēto receptoru kodolu translokāciju un aktivizētā androgēnu

receptora saistību ar DNS pat androgēnu receptora hiperekspresijas gadījumā un prostatas vēža šūnās,

kas rezistentas pret antiandrogēniem. Terapija ar enzalutamīdu samazina prostatas vēža šūnu augšanu

un var izraisīt vēža šūnu atmiršanu un audzēja regresiju. Preklīniskos pētījumos enzalutamīds

neuzrāda androgēnu receptoru agonista aktivitāti.

Farmakodinamiskā iedarbība

3. fāzes

klīniskajā

pētījumā

(AFFIRM)

pacientiem,

kuriem

iepriekš

docetaksela

terapija

bija

nesekmīga, 54% pacientu, kuri ārstēti ar enzalutamīdu, salīdzinot ar 1,5% pacientu, kuri ārstēti ar

placebo, PSA līmenis pazeminājās par 50%, salīdzinot ar izejas stāvokli.

Citā 3. fāzes klīniskajā pētījumā (PREVAIL) pacientiem, kas iepriekš nesaņēma ķīmijterapiju un kuri

saņēma

enzalutamīdu,

bija

būtiski

augstāks

kopējā

atbildes reakcijas rādītājs (definēts kā

samazinājums par

50%, salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem), salīdzinot ar pacientiem, kas

saņēma placebo, 78,0%, salīdzinot ar 3,5% (starpība = 74,5%, p < 0,0001).

2. fāzes klīniskajā pētījumā (TERRAIN), pacientiem, kas iepriekš nesaņēma ķīmijterapiju un kuri

saņēma enzalutamīdu, bija būtiski augstāks kopējā PSA atbildes reakcijas rādītājs (definēts kā

samazināšanās par

50%, salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem), salīdzinot ar pacientiem, kas

saņēma bikalutamīdu, 82,1%, salīdzinot ar 20,9% (starpība = 61,2%, p < 0,0001).

Vienas grupas pētījumā (9785-CL-0410) pacientiem, kas iepriekš vismaz 24 nedēļas bija ārstēti ar

abirateronu (kombinācijā ar prednizonu), PSA līmeņa pazemināšanās par ≥ 50% salīdzinājumā ar

sākotnējiem

rādītājiem

bija

22,4%.

Atbilstoši

iepriekšējai

ķīmijterapijai

anamnēzē,

pacientu

procentuālais īpatsvars ar PSA līmeņa pazemināšanos par ≥ 50% bija 22,1% un 23,2% pacientu

attiecīgi grupās bez iepriekšējas ķīmijterapijas un ar iepriekšēju ķīmijterapiju.

Nemetastātiskā un metastātiskā CRPC MDV3100-09 klīniskā pētījumā (STRIVE) pacientiem, kuri

saņēma enzalutamīdu, novēroja būtiski augstāku kopējā apstiprināta PSA atbildes reakcijas rādītāju

(definēts

samazināšanās

50%,

salīdzinājumā

sākotnējiem

rādītājiem),

salīdzinot

pacientiem, kuri saņēma bikalutamīdu, 81,3% pret 31,3% (starpība = 50,0%, p < 0,0001).

Nemetastātiskā

CRPC

MDV3100-14

klīniskā

pētījumā

(PROSPER),

pacientiem,

kuri

saņēma

enzalutamīdu, novēroja būtiski augstāku apstiprināta PSA atbildes reakcijas rādītāju (definēts kā

samazināšanās par ≥ 50%, salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem), salīdzinot ar pacientiem, kuri

saņēma placebo, 76,3% pret 2,4% (starpība = 73,9%, p < 0,0001).

Klīniskā efektivitāte un drošums

Enzalutamīda efektivitāte tika pierādīta trijos randomizētos, placebo kontrolētos, daudzcentru 3. fāzes

klīniskajos pētījumos [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)]

pacientiem ar progresējošu prostatas vēzi, kuriem antiandrogēnu terapija LHRH analogi vai abpusēja

orhektomija] bija neefektīva. PREVAIL pētījumā piedalījās pacienti ar metastātisku CRPC, kuri

iepriekš nesaņēma ķīmijterapiju, turpretim AFFIRM pētījumā piedalījās pacienti ar metastātisku

CRPC, kuri iepriekš saņēma docetakselu; un PROSPER pētījumā piedalījās pacienti ar nemetastātisku

CRPC. Visi pacienti turpināja lietot LHRH analogu, vai viņiem iepriekš bija veikta abpusēja

orhektomija. Aktīvās terapijas grupā Xtandi nozīmēja iekšķīgi, 160 mg devā vienu reizi dienā. Trijos

klīniskajos pētījumos pacientiem, kas saņēma placebo kontrolgrupā, bija atļauts lietot prednizonu

(maksimālā atļautā prednizona vai līdzvērtīgu zāļu dienas deva bija 10 mg), bet tas nebija obligāti.

PSA koncentrācijas izmaiņas serumā ne vienmēr prognozē klīnisko ieguvumu. Tādēļ trijos pētījumos

pacientiem bija ieteicams turpināt lietot noteiktās pētāmās terapijas, līdz tika sasniegti aprakstītie

pārtraukšanas kritēriji katrā pētījumā.

MDV3100-14 (PROSPER) pētījums (pacienti ar nemetastātisku CRPC)

PROSPER pētījumā piedalījās 1401 pacients ar bezsimptomu, augsta riska, nemetastātisku CRPC, kas

turpināja androgēnu nomākšanās terapiju (ADT; definētu kā LHRH analogu vai viņiem iepriekš bija

veikta abpusēja orhektomija). Pacientiem bija nepieciešams, lai PSA dubultlaiks ir ≤ 10 mēnešiem,

PSA ≥ 2 ng/ml un nemetastātiskās slimības apstiprinājums ar maskētu, neatkarīgu centrālo pārskatu

(BICRblinded independent central review).

Pētījumā iekļāva pacientus ar vieglu vai vidēju sirds mazspēju (NYHA I vai II klase) anamnēzē un

pacientus, kuri lieto zāles, kas pazemina krampju slieksni. Pacienti ar krampjiem anamnēzē, stāvokli,

kas var veicināt krampjus vai ar noteiktu iepriekšēju prostatas vēža terapiju (piem., ķīmijterapiju,

ketokonazola, abiraterona acetāta, aminoglutetimīda un/vai enzalutamīda) tika izslēgti no pētījuma.

Pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1, lai saņemtu vai nu lietojamu 160 mg enzalutamīda devu vienu

reizi dienā (N = 933), vai placebo (N = 468). Pacienti tika stratificēti pēc prostatas specifiskā antigēna

(PSA – prostate specific antigen) dubultlaika (PSADT - prostate specific antigen doubling time) (< 6

mēneši vai ≥ 6 mēnešiem) un kaulu mērķa aģenta lietošanas (jā vai nē).

Demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi bija labi līdzsvaroti abās ārstēšanas grupās.

Vecuma mediāna pēc randomizācijas bija 74 gadi enzalutamīda grupā un 73 gadi placebo grupā.

Lielākā daļa pacientu (aptuveni 71%) pētījumā bija baltās rases pacienti; 16% bija aziātu rases pacienti

un 2% bija melnās rases pacienti. Astoņdesmit vienam procentam (81%) pacientu Austrumu

onkoloģijas sadarbības grupas (ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group) funkcionālā stāvokļa

novērtējums bija 0, un 19% pacientu ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējums bija 1.

Dzīvildze bez metastāzēm (MFS – metastasis-free survival) bija primārais mērķa kritērijs definēts, kā

laiks no randomizācijas līdz radioloģiski apstiprinātai slimības progresēšanai vai nāvei 112 dienu laikā

pēc ārstēšanas pārtraukšanas bez radioloģiski apstiprinātas slimības progresēšanas, atkarībā no tā, kurš

no tiem notika pirmais. Galvenie sekundārie mērķa kritēriji, kurus novērtēja pētījumā, bija laiks līdz

PSA progresēšanai, laiks līdz pirmajai pretaudzēju terapijas uzsākšanai (TTA - time to first use of new

antineoplastic therapy), kopējā dzīvildze (OS – overall survival). Papildus sekundārie mērķa kritēriji

bija laiks līdz pirmajai citotoksiskās ķīmijterapijas uzsākšanai un dzīvildze bez ķīmijterapijas. Skatīt

rezultātus zemāk (2. tabulā).

Enzalutamīds pierādīja statistiski nozīmīgu par 71% samazinājumu radioloģiskas progresēšanas vai

nāves relatīvajā riskā, salīdzinot ar placebo [RA = 0,29 (95% TI: 0,24; 0,35), p < 0,0001]. MFS

mediāna bija 36,6 mēneši (95% TI: 33,1; NS) enzlutamīda grupā salīdzinot ar 14,7 mēnešiem (95%

TI: 14,2; 15,0) placebo grupā. Atbilstošus MFS rezultātus arī novēroja visās iepriekš noteiktās

pacientu apakšgrupās, tai skaitā PSADT (< 6 mēneši vai ≥ 6 mēnešiem), demogrāfiskajos reģionos

(Ziemeļamerikā, Eiropā, pārējā pasaulē), vecuma grupās (< 75 vai ≥ 75), kaulu mērķa aģenta lietošana

(jā vai nē).

2. tabula. Efektivitātes rezultātu kopsavilkums PROSPER pētījumā (ārstēšanai paredzētās

populācijas analīze)

Enzalutamīds

N = 933

Placebo

N = 468

Primārais mērķa kritērijs

Dzīvildze bez metastāzēm

Gadījumu skaits (%)

219 (23,5)

228 (48,7)

Mediāna, mēneši (95% TI)

1

36,6 (33,1; NS)

14,7 (14,2; 15,0)

Riska attiecība (95% TI)

2

0,29 (0,24; 0,35)

p vērtība

3

p < 0,0001

Galvenie sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji

Laiks līdz PSA progresēšanai

Gadījumu skaits (%)

208 (22,3)

324 (69,2)

Mediāna, mēneši (95% TI)

1

37,2 (33,1; NS)

3,9 (3,8; 4,0)

Riska attiecība (95% TI)

2

0,07 (0,05; 0,08)

p vērtība

3

p < 0,0001

Laiks līdz pirmajai jaunai pretaudzēju terapijas uzsākšanai

Gadījumu skaits (%)

142 (15,2)

226 (48,3)

Mediāna, mēneši (95% TI)

1

39,6 (37,7; NS)

17,7 (16,2; 19,7)

Riska attiecība (95% TI)

2

0,21 (0,17; 0,26)

p vērtība

3

p < 0,0001

NS = Nav sasniegts.

Pamatojoties uz Kaplan-Meijera aprēķiniem.

RA noteikta ar Cox regresijas modeli (ar ārstēšanu, kā vienīgo kovariātu), kas stratificēts pēc PSA dubulta laika un

kaulu mērķa aģenta iepriekšējas vai vienlaicīgas lietošanas. RA salīdzinājumā ar placebo ir < 1, kas liecina par labu

enzalutamīdam.

p vērtība ir atvasināta no stratificētā log-rank testa pēc PSA dubulta laika (< 6 mēneši, ≥ 6 mēneši) un kaulu mērķa

aģenta iepriekšējas vai vienlaicīgas lietošanas (jā, nē).

1. attēls. Kaplana-Meijera dzīvildzes bez metastāzēm līkne PROSPER pētījumā (ārstēšanai

paredzētās populācijas analīze)

Kopējo dzīvildzi novērtēja divās iepriekš noteiktās līdz šim veiktās starpposma analīzēs; gala MFS

pirmajā starpposmā bija (n = 165) [RA = 0,80 (95% TI: 0,58; 1,09), p = 0,1519], otrajā analīzes

starpposmā (n = 288) [RA = 0,83 (95% TI: 0,65; 1,06), p < 0,1344]. Mediāna nav sasniegta katrā

ārstēšanās grupā un neviena analīze neuzrādīja statistiski nozīmīgas atšķirības starp ārstēšanas grupām.

Enzalutamīds pierādīja statistiski nozīmīgu par 93% samazinājumu PSA progresēšanas relatīvajā

riskā, salīdzinot ar placebo [RA = 0,07 (95% TI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Laika mediāna līdz PSA

progresēšanai bija 37,2 mēneši (95% TI: 33,1; NS) enzalutamīda grupā pret 3,9 mēneši (95% TI: 3,8;

4,0) placebo grupā.

Enzalutamīds pierādīja statistiski nozīmīgu laika aizkavēšanos līdz pirmajai jaunai pretaudzēju

terapijas uzsākšanai, salīdzinot ar placebo [RA = 0,21 (95% TI: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Laika

mediāna līdz pirmajai jaunai pretaudzēju terapijas uzsākšanai bija 39,6 mēneši (95% TI: 37,7; NS)

enzalutamīda grupā, salīdzinot ar 17,7 mēnešiem (95% TI: 16,2; 19,7) placebo grupā.

2. attēls. Kaplana-Meijera laika līkne līdz pirmajai jaunai pretaudzēju terapijas uzsākšanai

PROSPER pētījumā (ārstēšanai paredzētās populācijas analīze)

MDV3100-09 (STRIVE) pētījums (pacienti ar nemetastātisku/metastātisku CRPC, kas iepriekš nav

saņēmuši ķīmijterapiju)

STRIVE pētījumā piedalījās 396 pacienti ar nemetastātisku vai metastātisku CRPC, kuriem seroloģiski

vai radioloģiski apstiprināta slimības progresēšana, neskatoties uz primāru androgēnu nomākšanas

terapiju un kuri bija randomizēti, lai saņemtu 160 mg enzalutamīda devu vienu reizi dienā (n = 198),

vai 50 mg bikalutamīda devu vienu reizi dienā (n = 198). Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS -

progression-free survival) bija primārais mērķa kritērijs definēts kā laiks no randomizācijas līdz

radioloģiskās progresēšanas pirmajam objektīvajam pierādījumam, PSA progresēšanai vai nāvei

pētījuma laikā. PFS mediāna bija 19,4 mēneši (95% TI: 16,5; nav sasniegts) enzalutamīda grupā,

salīdzinot ar 5,7 mēnešiem (95% TI: 5,6; 8,1) bikalutamīda grupā [RA = 0,24 (95% TI: 0,18; 0,32), p

< 0,0001]. Enzalutamīda pastāvīgu pārākumu par bikalutamīdu dzīvildzē bez slimības progresēšanas

(PFS) novēroja visās iepriekš noteiktās pacientu apakšgrupās. Nemetastātiskā apakšgrupā (n = 139)

kopumā 19 no 70 (27,1%) pacientiem, kuri ārstējās ar enzalutamīdu un 49 no 69 (71,0%) pacientiem,

kuri tika ārstēti ar bikalutamīdu, novēroja PFS gadījumus (kopumā 68 gadījumi). Riska attiecība bija

0,24 (95% TI: 0,14; 0,42) un laika mediāna līdz PFS gadījumam nebija sasniegta enzalutamīda grupā,

salīdzinot ar 8,6 mēnešiem bikalutamīda grupā.

3. attēls. Kaplana-Meijera dzīvildzes bez slimības progresēšanas līkne STRIVE pētījumā

(ārstēšanai paredzētās populācijas analīze)

9785-CL-0222 (TERRAIN) pētījums (pacienti ar metastātisku CRPC, kas iepriekš nav saņēmuši

ķīmijterapiju)

TERRAIN pētījumā piedalījās 375 pacienti ar metastātisku CRPC, kas iepriekš nav saņēmuši

ķīmijterapiju un antiandrogēnu terapiju, un kuri tika randomizēti, lai saņemtu, vai 160 mg

enzalutamīda devu vienu reizi dienā (n = 184), vai 50 mg bikalutamīda devu vienu reizi dienā (n =

191). Dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna bija 15,7 mēneši pacientiem, kuri saņēma

enzalutamīdu, salīdzinot ar 5,8 mēnešiem pacientiem, kuri saņēma bikalutamīdu [RA = 0,44 (95% TI:

0,34; 0,57), p < 0,0001]. Dzīvildze bez slimības progresēšanas tika novērtēta pēc radioloģiskās

slimības progresēšanas objektīva pierādījuma ar neatkarīgo centrālo pārskatu, ar skeletu saistītu

notikumu rašanos, jaunas pretaudzēju terapijas uzsākšanu vai nāvi, jebkurā gadījumā atkarībā no tā,

kas notika pirmais. Atbilstošu dzīvildzi bez slimības progresēšanas novēroja visās iepriekš norādītājās

pacientu apakšgrupās.

MDV3100-03 (PREVAIL) pētījums (pacienti ar metastātisku CRPC, kas iepriekš nav saņēmuši

ķīmijterapiju)

Kopumā 1717 pacienti, kas iepriekš nebija saņēmuši ķīmijterapiju, un kuriem nebija simptomu vai bija

viegli izteikti simptomi, tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu iekšķīgi lietojamu 160 mg

enzalutamīda devu vienu reizi dienā (n = 872), vai iekšķīgi lietojamu placebo vienu reizi dienā (n =

845). Pētījumā iekļāva pacientus ar viscerālu slimību, pacientus ar vieglu un vidēji smagu sirds

mazspēju (NYHA I vai II klase) anamnēzē un pacientus, kuri lieto zāles, kas pazemina krampju

slieksni. Pacienti ar krampjiem anamnēzē vai stāvokli, kas var veicināt krampjus, un pacienti ar vidēji

stiprām vai stiprām sāpēm, prostatas vēža dēļ, tika izslēgti no pētījuma. Pētījuma terapiju turpināja līdz

slimības progresēšanai (radioloģiski apstiprināta slimības progresēšana, ar skeletu saistīts notikums vai

slimības klīniska progresēšana) un līdz vai nu citotoksiskas ķīmijterapijas, vai pētāmo zāļu lietošanas

uzsākšanai, vai līdz nepieņemamai toksiskai iedarbībai.

Pacientu demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi bija labi līdzsvaroti abās ārstēšanas

grupās. Vecuma mediāna bija 71 gads (diapazonā no 42 līdz 93 gadiem) un sadalījums starp rasēm

bija šāds: 77% baltās rases pacienti, 10% Āzijas rases pacienti, 2% melnās rases pacienti un 11% citas

vai nezināmas rases pacienti. Sešdesmit astoņiem procentiem (68%) pacientu ECOG (Austrumu

onkoloģiskās sadarbības grupas - ECOG) funkcionālā stāvokļa novērtējums bija 0, un 32% pacientu

ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējums bija 1. Sākotnējā sāpju līmeņa novērtējums pēc apstiprinātas

Īsās sāpju novērtēšanas skalas (BPI-SF) (stiprākās sāpes pēdējo 24 stundu laikā skalā no 0 līdz 10) bija

0. - 1. (bez simptomiem) 67% pacientu un 2. - 3. (ar viegli izteiktiem simptomiem) 32% pacientu.

Aptuveni 45% pacientu bija izmērāma mīksto audu slimība iekļaušanas brīdī pētījumā un 12%

pacientu bija viscerālas metastāzes (plaušās un/vai aknās).

Kombinētie primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija vispārējā dzīvildze un dzīvildze bez radioloģiski

apstiprinātas slimības progresēšanas (rPFS - radiographic progression-free survival). Ieguvuma

novērtēšanai bez kombinētajiem primārajiem mērķa kritērijiem izmantoja arī laiku līdz citotoksiskas

ķīmijterapijas uzsākšanai, labāko vispārējo mīksto audu atbildes reakciju, laiku līdz pirmajam ar

skeletu saistītajam notikumam, PSA atbildes reakciju (samazināšanos par ≥ 50% salīdzinājumā ar

sākotnējiem rādītājiem), laiku līdz PSA progresēšanai un laiku līdz FACT-P (kopējā skala) rādītāju

pasliktinājumam.

Radioloģiski apstiprinātu slimības progresēšanu novērtēja, izmantojot PCWG2 kritērijiem atbilstošus

secīgi veiktus attēldiagnostikos izmeklējumus (kaulu bojājumiem) un/vai Norobežotu audzēju atbildes

reakcijas novērtēšanas (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – RECIST v 1.1) kritērijus

(mīksto audu bojājumiem). rPFS analīzē izmantoja centralizēti pārskatītu slimības progresēšanas

radioloģisko novērtējumu.

Iepriekš noteiktajā vispārējās dzīvildzes starpposmu analīzē, kuru veica pēc tam, kad bija novēroti 540

nāves gadījumi, novēroja statistiski nozīmīgu vispārējās dzīvildzes uzlabošanos ar enzalutamīdu

ārstētiem pacientiem salīdzinājumā ar placebo ārstētiem pacientiem, samazinot nāves iestāšanās risku

par 29,4% [RA = 0,706 (95% TI: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Pēc 784 nāves gadījumu novērošanas tika

veikta koriģējošā dzīvildzes analīze. Šīs analīzes rezultāti bija līdzīgi starpposmu analīzes rezultātiem

(3. tabula, 4. attēls). Koriģējošā analīzē 52% ar enzalutamīdu ārstēto pacientu un 81% ar placebo

ārstēto pacientu saņēma sekojošas terapijas metastātiska, pret kastrāciju rezistenta prostatas vēža

ārstēšanai, kas varēja pagarināt kopējo dzīvildzi.

3. tabula. Vispārējā dzīvildze pacientiem, kuri ārstēti ar enzalutamīdu vai placebo PREVAIL

pētījumā (ārstēšanai paredzētās populācijas analīze)

Enzalutamīds

(N = 872)

Placebo

(N = 845)

Iepriekš noteiktā starpposmu analīze

Nāves gadījumi (%)

241 (27,6%)

299 (35,4%)

Dzīvildzes mediāna, mēneši (95% TI)

32,4 (30,1; NS)

30,2 (28,0; NS)

p vērtība

p < 0,0001

Riska attiecība (95% TI)

0,71 (0,60; 0,84)

Papildinātā dzīvildzes analīze

Nāves gadījumi (%)

368 (42,2%)

416 (49,2%)

Dzīvildzes mediāna, mēneši (95% TI)

35,3 (32,2; NS)

31,3 (28,8; 34,2)

p vērtība

p = 0,0002

Riska attiecība (95% TI)

0,77 (0,67; 0,88)

NS – nav sasniegts.

1. p - vērtība ir atvasināta no nestratificētā log-rank testa.

2. Riska attiecība ir atvasināta no nestratificētā proporcionālā riska modeļa. Riska attiecība < 1 liecina par labu

enzalutamīdam.

4. attēls. Kaplana-Meijera vispārējās dzīvildzes līknes, pamatojoties uz papildināto dzīvildzes

analīzi PREVAIL pētījumā (ārstēšanai paredzētās populācijas analīze)

5. attēls. Papildināta vispārējās dzīvildzes analīze pa apakšgrupām: riska attiecība un 95%

ticamības intervāls PREVAIL pētījumā (ārstēšanai paredzētās populācijas analīze)

Iepriekš noteiktā rPFS analīzē pierādīja statistiski nozīmīgu uzlabošanos starp ārstēšanas grupām ar

radioloģiski apstiprinātas slimības progresēšanas riska samazināšanos vai nāves riska samazināšanos

par 81,4% [RA = 0,19 (95% TI: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. Notikumu novēroja simts astoņpadsmit

(14%) ar enzalutamīdu ārstētiem pacientiem un 321 (40%) ar placebo ārstētiem pacientiem. rPFS

mediāna netika sasniegta (95% TI: 13,8, nav sasniegts) enzalutamīda terapijas grupā, bet placebo

terapijas grupā tā bija 3,9 mēneši (95% TI: 3,7; 5,4) (6. attēls). Konsekventu rPFS ieguvumu novēroja

visās iepriekš noteiktās pacientu apakšgrupās (piem., vecuma, sākotnējā ECOG funkcionālā stāvokļa

novērtējuma apakšgrupā, PSA un LDH vērtības pētījuma sākumā, Glīsona indekss diagnozes

noteikšanas brīdī un viscerālā slimība skrīninga laikā). Iepriekš noteiktajā novērošanas rPFS analīzē,

pamatojoties uz pētnieka veikto radioloģiski apstiprinātas progresēšanas novērtējumu, pierādīja

statistiski nozīmīgu uzlabošanos starp ārstēšanas grupām ar radioloģiski apstiprinātu progresēšanas

riska samazināšanos vai nāves riska samazināšanos par 69,3% [RA = 0,31 (95% TI: 0,27; 0,35), p <

0,0001]. rPFS mediāna bija 19,7 mēneši enzalutamīda grupā un 5,4 mēneši placebo grupā.

Uz primārās analīzes brīdi bija randomizēti 1633 pacienti.

6. attēls. Kaplana-Meijera līknes dzīvildzei bez radioloģiski apstiprinātas slimības progresēšanas

PREVAIL pētījumā (ārstēšanai paredzētās populācijas analīze)

Papildus kombinētajiem primārajiem efektivitātes mērķa kritērijiem statistiski nozīmīgu uzlabošanos

novēroja arī attiecībā uz turpmāk minētajiem prospektīvi definētajiem mērķa kritērijiem.

Laika mediāna līdz citotoksiskas ķīmijterapijas uzsākšanai bija 28,0 mēneši pacientiem, kuri saņēma

enzalutamīdu, un 10,8 mēneši pacientiem, kuri saņēma placebo [RA = 0,35 (95% TI: 0,30; 0,40), p <

0,0001].

Pacientu, ar izmērāmu slimību pētījuma sākumā un kuri tika ārstēti ar enzalutamīdu, procentuālais

īpatsvars ar objektīvu mīksto audu atbildes reakciju bija 58,8% (95% TI: 53,8; 63,7), salīdzinot ar

5,0% (95% TI: 3,0; 7,7) pacientu, kuri saņēma placebo. Objektīvās atbildes reakcijas absolūtā starpība

starp enzalutamīda un placebo grupu bija [53,9% (95% TI: 48,5; 59,1), p < 0,0001]. Par pilnīgu

atbildes reakciju ziņoja 19,7% ar enzalutamīdu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 1,0% ar placebo ārstēto

pacientu, un par daļēju atbildes reakciju ziņoja 39,1% ar enzalutamīdu ārstēto pacientu, salīdzinot ar

3,9% ar placebo ārstēto pacientu.

Enzalutamīds būtiski samazināja pirmā ar skeletu saistītā notikuma risku par 28% [RA = 0,718 (95%

TI: 0,61; 0,84), p < 0,0001].

Ar skeletu saistītais notikums tika definēts kā kaulu staru terapija vai

ķirurģiska iejaukšanās kaulos prostatas vēža gadījumā, patoloģisks kaulu lūzums, muguras smadzeņu

kompresija vai pretaudzēju terapijas maiņa kaulu sāpju ārstēšanai. Analīzē tika iekļauti 587 ar skeletu

saistītie notikumi, no kuriem 389 notikumi (66,3%) bija kaulu staru terapija, 79 notikumi (13,5%) bija

muguras smadzeņu kompresija, 70 notikumi (11,9%) bija patoloģisks kaulu lūzums, 45 notikumi

(7,6%) bija pretaudzēju terapijas maiņa kaulu sāpju ārstēšanai un 22 notikumi (3,7%) bija ķirurģiska

iejaukšanās kaulos.

Pacientiem, kuri saņēma enzalutamīdu, bija būtiski augstāks kopējā PSA atbildes reakcijas rādītājs (ko

definēja kā samazināšanos par ≥ 50% salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem) salīdzinājumā ar

pacientiem, kuri saņēma placebo, 78,0%, salīdzinot ar 3,5% (starpība = 74,5%, p < 0,0001).

Laika mediāna līdz PSA progresēšanai atbilstoši PCWG2 kritērijiem bija 11,2 mēneši pacientiem, kuri

ārstēti ar enzalutamīdu, un 2,8 mēneši pacientiem, kuri saņēma placebo [RA = 0,17 (95% TI: 0,15;

0,20), p < 0,0001].

Ārstēšana ar enzalutamīdu par 37,5% samazināja FACT-P (kopējā skala) rādītāju pasliktināšanās risku

salīdzinājumā ar placebo (p < 0,0001). Laika mediāna līdz FACT-P (kopējā skala) rādītāju

pasliktinājumam bija 11,3 mēneši enzalutamīda grupā un 5,6 mēneši placebo grupā.

CRPC2 (AFFIRM) pētījums (pacienti ar metastātisku CRPC, kuri iepriekš saņēma ķīmijterapiju)

Enzalutamīda efektivitāte un drošums pacientiem ar metastātisku CRPC, kuri saņēmuši docetakselu un

lietoja LHRH analogu vai kuriem veikta orhektomija, tika novērtēta randomizētā, placebo kontrolētā,

daudzcentru 3. fāzes klīniskajā pētījumā. Kopumā 1 199 pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1, lai

saņemtu vai nu iekšķīgi lietojamu 160 mg enzalutamīda devu vienu reizi dienā (N = 800), vai placebo

vienu reizi dienā (N = 399). Prednizolona lietošana pacientiem bija atļauta, bet ne obligāta (maksimālā

atļautā prednizona vai līdzvērtīgu zāļu deva bija 10 mg vienu reizi dienā). Pacienti, kuri randomizēti

kādā no grupām, turpināja ārstēšanu līdz slimības progresēšanai (definēta kā radioloģiski apstiprināta

slimības progresēšana vai ar skeletu saistītu parādību rašanās) un jaunas sistēmiskas pretaudzēju

terapijas uzsākšanai, nepieņemamai toksicitātei vai dalības pētījumā pārtraukšanai.

Tālāk norādītie pacientu demogrāfiskie dati un slimības raksturojums izejas stāvoklī bija līdzsvaroti

starp ārstēšanas grupām. Vecuma mediāna bija 69 gadi (diapazonā 41

92) un sadalījums pēc rasēm

bija 93% baltās rases pacientu, 4% melnās rases pacientu, 1% aziātu rases pacientu un 2% citas rases

pacientu. ECOG funkcionālā stāvokļa rādītājs bija 0. – 1. — 91,5% pacientu un 2. — 8,5% pacientu;

28% Īsās sāpju novērtējuma skalas vidējais punktu skaits bija ≥ 4 (pacienta ziņoto stiprāko sāpju

vidējā vērtība iepriekšējo 24 stundu laikā, kas aprēķināta septiņām dienām pirms randomizēšanas).

Vairumam (91%) pacientu bija metastāzes kaulos, un 23% bija viscerālas metastāzes plaušās un/vai

aknās. Pētījuma sākumā 41% randomizēto pacientu bija tikai PSA progresēšana, bet 59% pacientu bija

radioloģiski apstiprināta slimības progresēšana. Piecdesmit viens procents (51%) pacientu pētījuma

sākumā lietoja bisfosfonātus.

AFFIRM pētījumā netika iekļauti pacienti ar medicīnisku stāvokli, kas var veicināt krampjus (skatīt

4.8. apakšpunktu), un pacienti, kuri lietoja zāles, kas pazemina krampju slieksni, kā arī ar klīniski

nozīmīgu kardiovaskulāro slimību, piemēram, nekontrolētu hipertensiju, miokarda infarktu vai

nestabilu stenokardiju anamnēzē, III vai IV pakāpes sirds mazspēju pēc Ņujorkas Sirds slimību

asociācijas (NYHA) klasifikācijas (ja vien izsviedes frakcija nebija ≥ 45%), klīniski nozīmīgu sirds

aritmiju vai AV blokādi (bez pastāvīga elektrokardiostimulatora).

Iepriekš plānotā protokola starpposmu analīzē, kuru veica pēc tam, kad bija novēroti 520 nāves

gadījumi, konstatēja statistiski ticamu labāku vispārējo dzīvildzi pacientiem, kuri ārstēti ar

enzalutamīdu, salīdzinājumā ar placebo (4. tabula un 7. un 8. attēls).

4. tabula. AFFIRM pētījumā ar enzalutamīdu vai placebo ārstēto pacientu vispārējā dzīvildze

(ārstēšanai paredzētās populācijas analīze)

Enzalutamīds

(N = 800)

Placebo (N = 399)

Nāves gadījumi (%)

308 (38,5%)

212 (53,1%)

Dzīvildzes mediāna (mēneši) (95% TI)

18,4 (17,3; NS)

13,6 (11,3; 15,8)

p vērtība

1

p < 0,0001

Riska attiecība (95% TI)

2

0,63 (0,53; 0,75)

NS – nav sasniegts.

1. p - vērtība noteikta log-rank testā, kas stratificēts pēc ECOG funkcionālā stāvokļa skalas rādītāja (0 - 1,

salīdzinot ar 2) un vidējā sāpju skalas rādītāja (< 4, salīdzinot ar ≥ 4).

Riska attiecība noteikta ar stratificēto proporcionālā riska modeli. Riska attiecība < 1 liecina par labu

enzalutamīdam.

7. attēls. Kaplana-Meijera vispārējās dzīvildzes līknes AFFIRM pētījumā (ārstēšanai paredzētās

populācijas analīze)

ECOG: Austrumu Onkoloģijas sadarbības grupa; BPI-SF: īsā sāpju novērtējuma skala; PSA: prostatas specifiskais antigēns.

8. attēls. Vispārējā dzīvildze pa apakšgrupām AFFIRM pētījumā – riska attiecība un 95%

ticamības intervāls

Papildus novērotajam vispārējās dzīvildzes rādītāju uzlabojumam, galvenie sekundārie mērķa kritēriji

(PSA progresēšana, dzīvildze bez radioloģiski apstiprinātas slimības progresēšanas un laiks līdz

pirmajam ar skeletu saistītajam notikumam) statistiski ticami liecināja par labu enzalutamīdam pēc

koriģēšanas atbilstoši vairākkārtējai testēšanai.

Dzīvildze bez radioloģiski apstiprinātas slimības progresēšanas pēc pētnieka novērtējuma, izmantojot

RECIST v 1.1 mīkstajiem audiem un 2 vai vairāku kaulu bojājumu parādīšanos kaulu skenēšanā, bija

8,3 mēneši pacientiem, kur ārstēti ar enzalutamīdu, un 2,9 mēneši pacientiem, kuri ārstēti ar placebo

[RA = 0,40 (95% TI: 0,35; 0,47), p < 0,0001]. Analīze ietvēra 216 nāves gadījumus bez dokumentētas

progresēšanas un 645 dokumentētus progresēšanas gadījumus, no kuriem 303 (47%) bija mīksto audu

progresēšanas dēļ, 268 (42%) bija kaulu bojājumu progresēšanas dēļ un 74 (11%) bija gan mīksto

audu, gan kaulu bojājumu progresēšanas dēļ.

Apstiprināta PSA samazināšanās par 50% vai 90% attiecīgi 54,0% un 24,8% pacientu, kuri ārstēti ar

enzalutamīdu, un attiecīgi 1,5% un 0,9% pacientu, kuri saņēma placebo (p < 0,0001). Laika mediāna

līdz PSA progresēšanai bija 8,3 mēneši pacientiem, kuri ārstēti ar enzalutamīdu, un 3 mēneši

pacientiem, kuri ārstēti ar placebo [RA = 0,25 (95% TI: 0,20; 0,30), p < 0,0001].

Laika mediāna līdz pirmajam ar skeletu saistītajam notikumam bija 16,7 mēneši pacientiem, kuri

ārstēti ar enzalutamīdu, un 13,3 mēneši pacientiem, kuri ārstēti ar placebo [RA = 0,69 (95% TI: 0,57;

0,84), p < 0,0001]. Ar skeletu saistītais notikums tika definēts kā kaulu staru terapija vai operācija,

patoloģisks kaulu lūzums, muguras smadzeņu kompresija vai pretaudzēju terapijas maiņa kaulu sāpju

ārstēšanai. Analīzē tika iekļauti 448 ar skeletu saistītie notikumi, no kuriem 277 notikumi (62%) bija

kaulu staru terapija, 95 notikumi (21%) bija muguras smadzeņu kompresija, 47 notikumi (10%) bija

patoloģisks kaulu lūzums, 36 notikumi (8%) bija pretaudzēju terapijas maiņa kaulu sāpju ārstēšanai un

7 notikumi (2%) bija kaulu operācija.

9785-CL-0410 pētījums (enzalutamīds pacientiem ar metastātisko pret kastrāciju rezistento prostatas

vēzi (CRPC) pēc abiraterona)

Vienas grupas pētījumā piedalījās 214 pacienti ar progresējošo metastātisko CRPC, kuri saņēma

enzalutamīdu (160 mg vienu reizi dienā) pēc vismaz 24 nedēļu ilgās abiraterona acetāta terapijas ar

prednizonu. rPFS mediāna (radioloģiski apstiprināta slimības progresēšana, pētījuma primārais mērķa

kritērijs) bija 8,1 mēneši (95% TI: 6,1, 8,3). Vispārējās dzīvildzes mediāna netika sasniegta. PSA

atbildes reakcijas radītājs (noteikts kā samazināšanās par ≥ 50% salīdzinājumā ar sākotnējiem

rādītājiem) bija 22,4% (95% TI:17,0, 28,6). 69 pacientiem, kas iepriekš saņēma ķīmijterapiju, rPFS

mediāna bija 7,9 mēneši (95% TI: 5,5, 10,8). PSA atbildes reakcijas radītājs bija 23,2% (95% TI: 13,9,

34,9). 145 pacientiem bez iepriekšējas ķīmijterapijas rPFS mediāna bija 8,1 mēneši (95% TI: 5,7, 8,3).

PSA atbildes reakcijas radītājs bija 22,1% (95% TI: 15,6, 29,7).

Lai gan dažiem pacientiem, kas tika ārstēti ar enzalutamīdu pēc abiraterona, novēroja ierobežotu

atbildes reakciju, cēlonis šai atradei pagaidām nav skaidrs. Pētījuma dizains neidentificē ne pacientus,

kuriem var būt ieguvums, ne optimālu enzalutamīda un abiraterona lietošanas shēmu.

Gados vecāki cilvēki

No 3179 pacienta, kurš kontrolētos klīniskajos pētījumos saņēma enzalutamīdu, 2518 pacients (79%)

bija 65 gadus vecs, vai vecāks un 1162 pacienti (37%) bija 75 gadus veci vai vecāki. Kopumā šiem

gados vecākiem pacientiem un jaunākiem pacientiem nenovēroja nekādas drošuma vai efektivitātes

atšķirības.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus enzalutamīdam visās

pediatriskās populācijas apakšgrupās prostatas vēža gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2. apakšpunktā).

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Enzalutamīds vāji šķīst ūdenī. Enzalutamīda šķīdība tiek palielināta ar kaprila/kaprīna

makrogolglicerīdiem kā emulģētāju/virsmas aktīvo vielu. Preklīniskos pētījumos enzalutamīda

uzsūkšanos palielināja, izšķīdinot to kaprila/kaprīna makrogolglicerīdos.

Enzalutamīda farmakokinētiskās īpašības tika novērtētas pacientiem ar prostatas vēzi un veseliem

vīriešiem. Enzalutamīda vidējais eliminācijas pusperiods (t

) pacientiem pēc vienas iekšķīgi lietotas

devas ir 5,8 dienas (diapazonā no 2,8 līdz 10,2 dienām), un līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta

aptuveni viena mēneša laikā. Lietojot iekšķīgi vienu reizi dienā, enzalutamīds uzkrājas aptuveni 8,3 -

kārtīgi relatīvi vienai devai. Koncentrācijas plazmā ikdienas svārstības ir nelielas (maksimālās un

minimālās koncentrācijas attiecība ir 1,25). Enzalutamīda izvadīšana galvenokārt notiek aknu

metabolisma ceļā, izstrādājot aktīvu metabolītu, kas ir tikpat aktīvs kā enzalutamīds un cirkulē

aptuveni tādā pašā koncentrācijā plazmā kā enzalutamīds.

Uzsūkšanās

Enzalutamīda maksimālā koncentrācija plazmā (C

) pacientiem ir novērota no 1 līdz 2 stundām pēc

zāļu lietošanas. Pamatojoties uz masas līdzsvara pētījumu cilvēkiem, enzalutamīda uzsūkšanās pēc

iekšķīgas lietošanas ir novērtēta kā vismaz 84,2%. Enzalutamīds nav transportproteīna P-glikoproteīna

vai BCRP substrāts. Līdzsvara koncentrācijā enzalutamīda un tā aktīvā metabolīta vidējās C

vērtības ir attiecīgi 16,6 μg/ml (23% mainības koeficients [CV]) un 12,7 μg/ml (30% CV).

Pārtikai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz uzsūkšanās apjomu. Klīniskajos pētījumos Xtandi tika

lietotas neatkarīgi no ēdienreizēm.

Izkliede

Enzalutamīda vidējais šķietamās izkliedes tilpums (V/F) pacientiem pēc vienas iekšķīgi lietotas devas

ir 110 l (29% CV). Enzalutamīda izkliedes tilpums ir lielāks nekā kopējais organisma ūdens

daudzums, kas liecina par plašu ārpus asinsvadu izkliedi. Pētījumos ar grauzējiem pierādīts, ka

enzalutamīds un tā aktīvais metabolīts var šķērsot hematoencefālisko barjeru.

97% – 98% enzalutamīda saistās ar plazmas proteīniem, galvenokārt albumīnu. 95% aktīvā metabolīta

saistās ar plazmas proteīniem. In vitro nenovēroja izspiešanu no saistīšanās ar proteīniem starp

enzalutamīdu un citām zālēm ar augstu saistīšanās spēju ar proteīniem (varfarīnu, ibuprofēnu un

acetilsalicilskābi).

Biotransformācija

Enzalutamīds tiek plaši metabolizēts. Cilvēka plazmā ir divi galvenie metabolīti: N-

desmetilenzalutamīds (aktīvais) un karboksilskābes atvasinājums (neaktīvais). Enzalutamīdu

metabolizē CYP2C8 un mazākā apjomā CYP3A4/5 (skatīt 4.5. apakšpunktu), kam abiem ir loma

aktīvā metabolīta veidošanā. In vitro N-desmetilenzalutamīds tiek metabolizēts līdz karbonskābes

metabolītam, piedaloties karboksilesterāzei 1, kurai ir neliela loma arī enzalutamīda metabolizēšanā

līdz karbonskābes metabolītam. In vitro CYP enzīmi nemetabolizēja N-desmetilenzalutamīdu.

Klīniskās lietošanas apstākļos enzalutamīds ir spēcīgs CYP3A4 inducētājs, vidējs CYP2C9 un

CYP2C19 inducētājs, un tam nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz CYP2C8 (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Eliminācija

Enzalutamīda vidējais šķietamais klīrenss (CL/F) pacientiem ir diapazonā no 0,520 līdz 0,564 l/h.

Pēc

C-enzalutamīda iekšķīgas lietošanas 84,6% radioaktivitātes konstatē 77 dienā pēc devas

lietošanas: 71,0% konstatē urīnā (galvenokārt neaktīva metabolīta veidā ar enzalutamīda un aktīvā

metabolīta zīmēm), un 13,6% konstatē fēcēs (0,39% no devas neizmainīta enzalutamīda veidā).

In vitro dati liecina, ka enzalutamīds nav OATP1B1, OATP1B3 vai OCT1 substrāts, bet N-

desmetilenzalutamīds nav P-gp vai BCRP substrāts.

In vitro dati liecina, ka enzalutamīds un tā galvenie metabolīti klīniski nozīmīgās koncentrācijās

neinhibē šādus transportierus: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 vai OAT1.

Linearitāte

Devu diapazonā no 40 līdz 160 mg netiek novērotas ievērojamas novirzes no devas proporcionalitātes.

Enzalutamīda un aktīvā metabolīta līdzsvara koncentrācijas C

vērtības atsevišķiem pacientiem

paliek nemainīgas vairāk nekā vienu gadu ilgstošas terapijas laikā, uzrādot laika-lineāru

farmakokinētiku, kad ir sasniegta līdzsvara koncentrācija.

Nieru darbības traucējumi

Oficiāls pētījums par nieru darbības traucējumu ietekmi uz enzalutamīdu nav veikts. Pacienti ar

seruma kreatinīnu > 177 μmol/l (2 mg/dl) netika iekļauti klīniskajos pētījumos. Pamatojoties uz

populācijas farmakokinētikas analīzi, pacientiem ar aprēķinātām kreatinīna klīrensa (CrCL)

vērtībām

30 ml/min (novērtēts pēc Kokrofta-Golta formulas) devas pielāgošana nav nepieciešama.

Enzalutamīds nav novērtēts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL < 30 ml/min)

vai nieru slimību terminālā stadijā. Šo pacientu ārstēšanā ieteicams ievērot piesardzību. Maz ticams,

ka enzalutamīds tiks ievērojami izvadīts ar intermitējošu hemodialīzi vai nepārtrauktu ambulatoro

peritoneālo dialīzi.

Aknu darbības traucējumi

Nav sagaidāms, ka aknu darbības traucējumi ietekmēs enzalutamīda vai tā aktīva metabolīta kopējo

iedarbību. Tomēr enzalutamīda eliminācijas pusperiods bija divreiz garāks pacientiem ar smagiem

aknu darbības traucējumiem salīdzinājumā ar veseliem cilvēkiem (10,4 dienas salīdzinot ar 4,7

dienām), iespējams paaugstinātas izkliedes audos dēļ.

Enzalutamīda farmakokinētika tika pētīta pacientiem ar viegliem (N = 6), vidēji smagiem (N = 8) vai

smagiem (N = 8) aknu darbības traucējumiem (attiecīgi A, B vai C pakāpe pēc Child-Pugh

klasifikācijas) izejas stāvoklī un 22 atbilstošiem kontroles pacientiem ar normālu aknu darbību. Pēc

vienas iekšķīgi lietotas 160 mg enzalutamīda devas AUC un C

pacientiem ar viegliem aknu

darbības traucējumiem palielinājās attiecīgi par 5% un 24%, AUC un C

pacientiem ar vidējiem

aknu darbības traucējumiem palielinājās attiecīgi par 29% un samazinājās par 11%, un enzalutamīda

AUC un C

pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem palielinājās attiecīgi par 5% un

samazinājās par 41%, salīdzinājumā ar veseliem pacientiem. Saskaitot nesaistīto enzalutamīdu un

nesaistīto aktīvo metabolītu, AUC un C

pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem

palielinājās attiecīgi par 14% un 19%, AUC un C

pacientiem ar vidējiem aknu darbības

traucējumiem palielinājās attiecīgi par 14% un samazinājās par 17%, un AUC un C

pacientiem ar

smagiem aknu darbības traucējumiem palielinājās attiecīgi par 34% un samazinājās par 27%,

salīdzinājumā ar veseliem pacientiem.

Rase

Vairums pacientu (> 74%) kontrolētos klīniskajos pētījumos bija baltās rases pacienti. Pamatojoties uz

farmakokinētikas datiem no japāņu un ķīniešu pacientu ar prostatas vēzi pētījumiem, klīniski

nozīmīgas iedarbības atšķirības populāciju vidū nav. Dati, lai novērtētu iespējamās enzalutamīda

farmakokinētikas atšķirības citu rasu pacientiem, nav pietiekami.

Gados vecāki cilvēki

Gados vecāku cilvēku populācijas farmakokinētikas analīzē nenovēroja klīniski nozīmīgu vecuma

ietekmi uz enzalutamīda farmakokinētiku.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Enzalutamīda terapija grūsnām pelēm izraisīja palielinātu embriofetālas nāves un ārēju, kā arī skeleta

izmaiņu sastopamību. Reproduktīvās toksicitātes pētījumi ar enzalutamīdu nav veikti, bet pētījumos ar

žurkām (4 un 26 nedēļas) un suņiem (4, 13 un 39 nedēļas) reproduktīvajā sistēmā tika konstatēta

atrofija, aspermija/hipospermija un hipertrofija/hiperplāzija, kas atbilst enzalutamīda

farmakoloģiskajai iedarbībai. Pētījumos ar pelēm (4 nedēļas), žurkām (4 un 26 nedēļas) un suņiem (4,

13 un 39 nedēļas) ar enzalutamīdu saistīto reproduktīvo orgānu izmaiņas bija orgānu svara

samazināšanās ar prostatas un sēklinieka piedēkļa atrofiju. Pelēm (4 nedēļas) un suņiem (39 nedēļas)

novēroja Leidinga šūnu hipertrofiju un/vai hiperplāziju. Papildu izmaiņas reproduktīvajos audos bija

hipofīzes hipertrofija/hiperplāzija un atrofija sēklas pūslīšos žurkām un hipospermija un sēklinieku

kanāliņu deģenerācija suņiem. Dzimuma atšķirības žurku piena dziedzeros novēroja (atrofija tēviņiem

un daiviņu hiperplāzija mātītēm). Izmaiņas reproduktīvajos orgānos abām sugām bija atbilstošas

enzalutamīda farmakoloģiskajai aktivitātei un pilnīgi vai daļēji atgriezeniskas pēc 8 nedēļu

atveseļošanās perioda. Nevienā citā orgānu sistēmā, tajā skaitā aknās, nevienai no sugām nebija citu

nozīmīgu izmaiņu klīniskajā patoloģijā vai histopatoloģijā.

Pētījumi ar grūsnām žurkām uzrādīja, ka enzalutamīds un/vai tā metabolīti nokļūst auglī. Pēc

radioaktīvi iezīmēta

C-enzalutamīda iekšķīgas lietošanas 30 mg/kg devā (kas ir apmēram 1,9 reizes

lielāka par cilvēkam norādīto maksimālo devu) žurkām 14. grūsnības dienā, maksimāla radioaktivitāte

auglim tika sasniegta 4 stundu laikā pēc lietošanas un bija zemāka nekā mātes plazmā ar audu/plazmas

attiecību 0,27. Radioaktivitāte auglim samazinājās 0,08 reizes no maksimālas koncentrācijas 72 stundu

laikā pēc lietošanas.

Pētījumi ar žurkām zīdīšanas periodā uzrādīja, ka enzalutamīds un/vai tā metabolīti izdalās žurku

pienā. Pēc radioaktīvi iezīmēta

C-enzalutamīda iekšķīgas lietošanas 30 mg/kg devā (kas ir apmēram

1,9 reizes lielāka par cilvēkam norādīto maksimālo devu) žurkām zīdīšanas periodā maksimāla

radioaktivitāte pienā tika sasniegta 4 stundu laikā pēc lietošanas un bija 3,54 reizes augstāka nekā

mātes plazmā. Pētījuma rezultāti arī uzrādīja, ka enzalutamīds un/vai tā metabolīti ar pienu nokļūst

žurku zīdaiņu audos un pēc tam eliminējas.

In vitro un in vivo standarta baterijas testos enzalutamīds uzrādīja negatīvu genotoksicitāti. 6 mēnešu

ilgā pētījumā ar rasH2 transgēnu pelēm enzalutamīds neuzrādīja karcinogēnu potenciālu (neoplastisko

atradumu trūkums) lietojot devas līdz pat 20 mg/kg dienā (AUC

~ 317 µg.h/ml), kā rezultātā

iedarbības līmeņi plazmā bija līdzīgi klīniskai iedarbībai (AUC

~ 322 µg.h/ml) pacientiem ar

mCRPC, kuri saņēma 160 mg dienā.

Žurkām, kuras saņēma divu gadu garumā enzalutamīda devu 10 – 100 mg/kg/dienā devu, novēroja

dažādu, pārsvarā labdabīgu, audzēja tipa veidojumu palielinātu gadījumu skaitu. Visbiežāk no tiem

bija labdabīgi Leydig šūnu audzēji, urotēlija papiloma un urīnpūšļa karcinoma. Labdabīgie Leydig

šūnu audzēji ir sagaidāmi, pamatojoties uz šo antiandrogēnu zāļu farmakoloģiskajām īpašībām, un

netiek uzskatīti par attiecināmiem uz cilvēkiem. Dažas urotēlija papilomas un urīnpūšļa karcinomas ir

sagaidāmas žurkām, pamatojoties uz žurkas urīnpūšļa horizontālo struktūru, kas var saskarties ar

koncentrētu urīnu, un ilgstošu kairinājumu nieru akmeņu dēļ. Pētījumā novēroja nieru akmeņus un

kristālus žurku urīnpūslī. Tomēr nav skaidra mehāniskā pamatojuma, lai īpaši izskaidrotu šī

ļaundabīgā audzēja noteikšanu un, ņemot vērā, ka iedarbības līmeņi, pamatojoties uz AUC, kuri

sasniegti pētījumā, enzalutamīdam un tā metabolītiem bija zemāki vai līdzīgi tiem, kurus novēroja

pacientiem ar prostatas vēzi ieteicamās devās 160 mg/dienā, enzalutamīda potenciālu karcinogenitāti

cilvēka urīnpūslim nevar izslēgt. Citi audzēji, kuri arī potenciāli ir attiecināmi uz primāro

farmakoloģiju, iekļauj krūts dziedzeru fibroadenomu un labdabīgu tīmusa timomu tēviņiem, labdabīgu

olnīcu granulozo šūnu audzējus mātītēm un hipofīzes distālās daļas adenomu abiem dzimumiem.

Iedarbības līmeņi, kuri tiek sasniegti šajā pētījumā žurku tēviņiem 26. nedēļā ar devu 100

mg/kg/dienā, enzalutamīdam un tā aktīvajiem M1. un M2. metabolītiem (AUC

: enzalutamīds ~ 457

µg.h/ml, M1. ~ 321 µg.h/ml, M2. ~ 35 µg.h/ml) bija zemāki vai līdzīgi tiem, kurus novēroja

pacientiem ar prostatas vēzi, lietojot enzalutamīda ieteicamo devu (160 mg/dienā) (AUC

enzalutamīds ~ 322 µg.h/ml, M1. ~ 193 µg.h/ml, M2. ~ 278 µg.h/ml).

Enzalutamīds nebija fototoksisks in vitro.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Kaprila/kaprīna makrogola-8 glicerīdi

Butilhidroksianizols (E320)

Butilhidroksitoluols (E321)

Kapsulas apvalks

Želatīns

Sorbīta sorbitāna šķīdums

Glicerīns

Titāna dioksīds (E171)

Attīrīts ūdens

Apdrukas tinte

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Polivinilacetāta ftalāts

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

Kartona maciņš ar PVH/PHTFE/alumīnija blisteri ar 28 mīkstām kapsulām. Katrā kartona kastītē ir

4 maciņi (112 mīkstās kapsulas).

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Ar Xtandi nedrīkst rīkoties personas, izņemot pacientu un viņa aprūpētājus, un sevišķi nedrīkst rīkoties

sievietes, kuras ir grūtnieces vai kurām varētu būt grūtniecība. Mīkstās kapsulas nedrīkst izšķīdināt vai

atvērt.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Nīderlande

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/846/001

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 21. jūnijs.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 8. februāris.

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Xtandi - 40 mg apvalkotās tabletes

Xtandi - 80 mg apvalkotās tabletes

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Xtandi 40 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 40 mg enzalutamīda (enzalutamide).

Xtandi 80 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 80 mg enzalutamīda (enzalutamide).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Xtandi 40 mg apvalkotās tabletes

Dzeltenas, apaļas apvalkotās tabletes ar iespiestu uzrakstu E 40.

Xtandi 80 mg apvalkotās tabletes

Dzeltenas, ovālas apvalkotās tabletes ar iespiestu uzrakstu E 80.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Xtandi ir indicētas:

augsta riska, nemetastātiska, pret kastrāciju rezistenta prostatas vēža (CRPC – castration-

resistant prostate cancer) ārstēšanai pieaugušiem vīriešiem (skatīt 5.1. apakšpunktu);

metastātiska CRPC ārstēšanai pieaugušiem vīriešiem, kuriem nav simptomu vai ir viegli

izteikti simptomi pēc nesekmīgas androgēnu nomākšanas terapijas, un kuriem ķīmijterapija

vēl nav klīniski indicēta (skatīt 5.1. apakšpunktu);

metastātiska CRPC ārstēšanai pieaugušiem vīriešiem, kuriem slimība progresējusi docetaksela

terapijas laikā vai pēc tās.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar enzalutamīdu ir jāuzsāk un jāuzrauga ārstam-speciālistam ar pieredzi prostatas vēža

medikamentozajā ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā deva ir 160 mg enzalutamīda (četras 40 mg apvalkotās tabletes vai divas 80 mg apvalkotās

tabletes) vienreizējas iekšķīgi lietojamas dienas devas veidā.

Pacientiem, kuriem nav veikta ķirurģiska kastrācija, ārstēšanas laikā jāturpina medicīniska kastrācija

ar luteinizējošo hormonu atbrīvojošā hormona (LHRH – luteinising hormone-releasing hormone)

analogu.

Ja pacients aizmirst iedzert Xtandi devu parastajā laikā, nozīmētā deva ir jāiedzer pēc iespējas tuvāk

parastajam laikam. Ja pacients aizmirst iedzert devu visas dienas laikā, ārstēšana jāatsāk nākamajā

dienā, lietojot parasto dienas devu.

Ja pacientam rodas

3. pakāpes toksicitāte vai nepanesama nevēlama blakusparādība, devas

lietošana jāpārtrauc uz vienu nedēļu vai tik ilgi, kamēr simptomi samazinās līdz

2. pakāpei, pēc tam

jāatsāk lietošana tādā pašā vai samazinātā devā (120 mg vai 80 mg), ja sniegts tāds norādījums.

Vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP2C8 inhibitoriem

Ja iespējams, jāizvairās no spēcīgu CYP2C8 inhibitoru vienlaicīgas lietošanas. Ja pacients vienlaicīgi

lieto spēcīgu CYP2C8 inhibitoru, enzalutamīda deva ir jāsamazina līdz 80 mg vienu reizi dienā. Ja

spēcīgā CYP2C8 inhibitora vienlaicīga lietošana tiek pārtraukta, jāatsāk lietot iepriekšējā enzalutamīda

deva, kāda lietota pirms spēcīgā CYP2C8 inhibitora lietošanas uzsākšanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (A, B vai C pakāpe

pēc Child-Pugh klasifikācijas) deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar smagiem aknu darbības

traucējumiem novēroja enzalutamīda eliminācijas pusperioda pagarināšanos (skatīt 4.4. un

5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav

nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru

slimību terminālā stadijā ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Enzalutamīds nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā, jo zāles ir indicētas CRPC ārstēšanai

pieaugušiem vīriešiem.

Lietošanas veids

Xtandi paredzētas iekšķīgai lietošanai. Apvalkotās tabletes nedrīkst griezt, sasmalcināt vai košļāt, tās

jānorij veselas, uzdzerot ūdeni, un tās var lietot pēc ēšanas vai tukšā dūšā.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Sievietes, kurām ir vai varētu būt grūtniecība (skatīt 4.6. un 6.6. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Krampju risks

Enzalutamīda lietošana ir saistīta ar krampju rašanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lēmums par ārstēšanas

turpināšanu pacientiem, kuriem attīstās krampji, jāpieņem individuāli.

Atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms

Saņemti reti ziņojumi par atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindromu (PRES – Posterior

reversible encephalopathy syndrome) pacientiem, kuri saņēma Xtandi (skatīt 4.8. apakšpunktu). PRES

ir rets, atgriezenisks, neiroloģisks traucējums, kas izpaužas ar šādiem simptomiem, kuri ātri attīstās:

krampji, galvassāpes, apjukums, aklums vai citi redzes un neiroloģiskie traucējumi ar vai bez

vienlaicīgas hipertensijas. PRES diagnoze jāapstiprina ar smadzeņu vizualizācijas izmeklējumu,

vēlams, ar magnētisko rezonansi (MR). Pacientiem, kuriem attīstās PRES, ieteicams pārtraukt

ārstēšanu ar Xtandi.

Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm

Enzalutamīds ir spēcīgs enzīmu inducētājs un var izraisīt daudzu vienlaicīgi lietoto zāļu neefektivitāti

(skatīt 4.5. apakšpunktu). Tāpēc, sākot terapiju ar enzalutamīdu, jāpārskata visas vienlaicīgi lietojamās

zāles. Jāizvairās no vienlaicīgas enzalutamīda lietošanas ar zālēm, kas ir daudzu metabolisma enzīmu

vai transportieru jutīgie substrāti, ja to terapeitiskā ietekme pacientam ir ļoti svarīga un ja devas

pielāgošana, pamatojoties uz iedarbības vai koncentrācijas plazmā kontroli, ir sarežģīta (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Zāles nedrīkst lietot vienlaicīgi ar varfarīnu un kumarīna tipa antikoagulantiem. Ja Xtandi lieto

vienlaicīgi ar CYP2C9 metabolizētu antikoagulantu (piemēram, varfarīnu vai acenokumarolu),

papildus jākontrolē Starptautiskais standartizētais koeficients (INR) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir jāievēro piesardzība, jo enzalutamīds šajā

pacientu populācijā nav pētīts

Smagi aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem novēroja enzalutamīda eliminācijas pusperioda

pagarināšanos, iespējams paaugstinātas izkliedes audos dēļ. Šī novērojuma klīniskā nozīme nav

zināma. Tomēr laika pagarināšanās, lai sasniegtu līdzsvara koncentrāciju, nav sagaidāma, bet laiks,

kad sasniegta maksimāla farmakoloģiskā iedarbība, kā arī enzīma indukcijas sākuma un

samazināšanās laiks (skatīt 4.5. apakšpunktu) var pagarināties.

Nesena kardiovaskulāra slimība

3. fāzes pētījumos netika iekļauti pacienti ar nesenu miokarda infarktu (pēdējo 6 mēnešu laikā) vai

nestabilu stenokardiju (pēdējo 3 mēnešu laikā), III vai IV pakāpes sirds mazspēju pēc Ņujorkas Sirds

slimību asociācijas (NYHA) klasifikācijas, izņemot tad, ja kreisā kambara izsviedes frakcija

(LVEF) ≥ 45%, bradikardiju vai nekontrolētu hipertensiju. Tas ir jāņem vērā, ja Xtandi nozīmē šādiem

pacientiem.

Antiandrogēnu terapija var pagarināt QTc intervālu

Pacientiem ar QTc intervāla pagarināšanos anamnēzē vai ar QTc intervāla pagarināšanās riska

faktoriem, un pacientiem, kas vienlaicīgi saņem zāles, kas spēj izraisīt QTc intervāla pagarināšanos

(skatīt 4.5. apakšpunktu), pirms uzsākt ārstēšanu ar Xtandi ir jāizvērtē ieguvumu/riska attiecība,

ieskaitot Torsade de pointes iespējamību.

Lietošana ar ķīmijterapiju

Vienlaicīgas Xtandi lietošanas ar citotoksisku ķīmijterapiju drošums un efektivitāte nav noteikti.

Enzalutamīda vienlaicīgai lietošanai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz intravenozi ievadīta

docetaksela farmakokinētiku (skatīt 4.5. apakšpunktu), taču nevar izslēgt docetaksela izraisītas

neitropēnijas sastopamības palielināšanos.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Enzalutamīda lietošanas laikā tika novērotas paaugstinātas jutības reakcijas, kas citu starpā, izpaudās

ar šādiem simptomiem: izsitumi vai sejas, mēles tūska, lūpu vai rīkles tūska (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Iespējamā citu zāļu ietekme uz enzalutamīda iedarbību

CYP2C8 inhibitori

CYP2C8 ir svarīga nozīme enzalutamīda eliminācijā un tā aktīvā metabolīta veidošanā. Pēc spēcīga

CYP2C8 inhibitora gemfibrozīla (600 mg divreiz dienā) iekšķīgas lietošanas veseliem vīriešiem,

enzalutamīda laukums zem koncentrācijas-laika līknes (AUC) palielinājās par 326%, bet C

samazinājās par 18%. Saskaitot nesaistīto enzalutamīdu un nesaistīto aktīvo metabolītu, AUC

palielinājās par 77%, bet C

samazinājās par 19%. Ir jāizvairās no spēcīgu CYP2C8 inhibitoru

(piem., gemfibrozīla) lietošanas vai arī enzalutamīda terapijas laikā tie jālieto piesardzīgi. Ja pacients

vienlaicīgi lieto spēcīgu CYP2C8 inhibitoru, enzalutamīda deva ir jāsamazina līdz 80 mg vienu reizi

dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

CYP3A4 inhibitori

CYP3A4 ir maza nozīme enzalutamīda metabolismā. Pēc spēcīga CYP3A4 inhibitora itrakonazola

(200 mg vienu reizi dienā) iekšķīgas lietošanas veseliem vīriešiem, enzalutamīda laukums zem

koncentrācijas-laika līknes (AUC) palielinājās par 41%, bet C

nemainījās. Saskaitot nesaistīto

enzalutamīdu un nesaistīto aktīvo metabolītu, AUC palielinājās par 27%, bet C

joprojām

nemainījās. Ja Xtandi lieto vienlaicīgi ar CYP3A4 inhibitoriem, devas pielāgošana nav nepieciešama.

CYP2C8 un CYP3A4 inducētāji

Pēc vidēji spēcīga CYP2C8 un spēcīga CYP3A4 inducētāja (piem., rifampicīna) (600 mg vienu reizi

dienā) iekšķīgas lietošanas veseliem vīriešiem, enzalutamīda un tā aktīva metabolīta laukums zem

koncentrācijas-laika līknes (AUC) samazinājās par 37%, bet C

nemainījās. Ja Xtandi lieto

vienlaicīgi ar CYP2C8 vai CYP3A4 inducētājiem, devas pielāgošana nav nepieciešama.

Iespējamā enzalutamīda ietekme uz citu zāļu iedarbību

Enzīmu inducēšana

Enzalutamīds ir spēcīgs enzīmu inducētājs un palielina daudzu enzīmu un transportieru sintēzi; tāpēc

ir sagaidāma mijiedarbība ar daudzām citām zālēm, kas ir šo enzīmu un transportieru substrāti.

Koncentrācijas samazināšanās plazmā var būt nozīmīga un var izraisīt klīniskās iedarbības

samazināšanos vai zudumu. Pastāv arī paaugstināts aktīvo metabolītu veidošanās risks. Enzīmi, kurus

var inducēt, ir CYP3A aknās un zarnās, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 un uridīna 5'–difosfo–

glikuronoziltransferāze (UGTs — glikuronīdu konjugējošie enzīmi). Var inducēt arī transportproteīnu

P-gp, un, iespējams, citus transportierus, piemēram, ar vairāku zāļu rezistenci saistīto proteīnu 2

(MRP2), krūts vēža rezistences proteīnu (BCRP) un organisko anjonu transportējošs polipeptīdu 1B1

(OATP1B1).

In vivo pētījumi liecina, ka enzalutamīds ir spēcīgs CYP3A4 inducētājs un mērens CYP2C9 un

CYP2C19 inducētājs. Vienlaicīga enzalutamīda (160 mg vienu reizi dienā) lietošana ar vienreizēju

iekšķīgi lietojamu sensitīvu CYP substrātu devu pacientiem ar prostatas vēzi izraisīja midazolama

(CYP3A4 substrāta) AUC samazināšanos par 86%, S varfarīna (CYP2C9 substrāta) AUC

samazināšanos par 56% un omeprazola (CYP2C19 substrāta) AUC samazināšanos par 70%.

UGT1A1arī var inducēt. Klīniskajā pētījumā pacientiem ar metastātisku, pret kastrāciju rezistentu

prostatas vēzi Xtandi (160 mg vienu reizi dienā) nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz intravenozi

ievadīta docetaksela (75 mg/m

infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām) farmakokinētiku. Docetaksela AUC

palielinājās par 12 % [vidējais ģeometriskais rādītājs (geometric mean ratio – GMR) = 0,882 (90% TI:

0,767, 1,02)], bet C

pazeminājās par 4 % [GMR = 0,963 (90% TI: 0,834, 1,11)].

Sagaidāma mijiedarbība ar noteiktām zālēm, kas tiek eliminētas metabolisma vai aktīvas

transportēšanas ceļā. Ja to terapeitiskā ietekme pacientam ir ļoti svarīga un devas pielāgošana,

pamatojoties uz iedarbības vai koncentrācijas plazmā kontroli, ir sarežģīta, šīs zāles nedrīkst lietot vai

tās jālieto piesardzīgi. Aknu bojājuma risks pēc paracetamola lietošanas ir paredzams augstāks

pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar enzīmu inducētājiem.

Zāļu grupas, kuras var tikt ietekmētas ietver, bet neaprobežojas ar šādām:

pretsāpju līdzekļi (piem., fentanils, tramadols);

antibiotikas (piem., klaritromicīns, doksiciklīns);

pretvēža līdzekļi (piem., kabazitaksels);

pretkrampju līdzekļi (piem., karbamazepīns, klonazepāms, fenitoīns, primidons, valproiskābe);

antipsihotiskie līdzekļi (piem., haloperidols);

antitrombotiskie līdzekļi (piem., acenokumarols, varfarīns, klopidogrels);

bēta blokatori (piem., bisoprolols, propranolols);

kalcija kanālu blokatori (piem., diltiazēms, felodipīns, nikardipīns, nifedipīns, verapamils);

sirds glikozīdi (piem., digoksīns);

kortikosteroīdi (piem., deksametazons, prednizolons);

HIV pretvīrusu līdzekļi (piem., indinavīrs, ritonavīrs);

miega līdzekļi (piem., diazepāms, midazolāms

zolpidēms);

imūnsupresanti (piem., takrolims);

protona sūkņa inhibitori (piem., omeprazols);

CYP3A4 metabolizēti statīni (piem., atorvastatīns, simvastatīns);

vairogdziedzera preparāti (piem., levotiroksīns).

Pilns enzalutamīda inducēšanas potenciāls var neparādīties aptuveni līdz 1 mēnesim pēc terapijas

uzsākšanas, kad tiek sasniegta enzalutamīda līdzsvara koncentrācija plazmā, lai gan neliela inducējoša

iedarbība var parādīties ātrāk. Pacientiem, kuri lieto zāles – CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19

vai UGT1A1 substrātus, jānovērtē iespējamais farmakoloģiskās iedarbības zudums (vai iedarbības

pastiprināšanās gadījumos, kad veidojas aktīvie metabolīti) enzalutamīda terapijas pirmā mēneša laikā,

un attiecīgi jāapsver devas pielāgošana. Ņemot vērā enzalutamīda garo eliminācijas pusperiodu

(5,8 dienas, skatīt 5.2. apakšpunktu), iedarbība uz enzīmiem var ilgt vienu mēnesi vai ilgāk pēc

enzalutamīda lietošanas pārtraukšanas. Var būt nepieciešama vienlaicīgi lietoto zāļu devas

pakāpeniska samazināšana, ja tiek pārtraukta terapija ar enzalutamīdu.

CYP1A2 un CYP2C8 substrāti

Enzalutamīds (160 mg vienu reizi dienā) neizraisīja klīniski būtiskas izmaiņas kofeīna (CYP1A2

substrāta) vai pioglitazona (CYP2C8 substrāta) AUC vai C

. Pioglitazona AUC palielinājās par

20%, bet C

samazinājās par 18%. Kofeīna AUC un C

samazinājās attiecīgi par 11% un 4%. Ja

CYP1A2 vai CYP2C8 substrātu lieto vienlaicīgi ar Xtandi, deva nav jāpielāgo.

P-gp substrāti

In vitro dati liecina, ka enzalutamīds var būt transportproteīna P-glikoproteīna inhibitors.

Enzalutamīda ietekme uz P-gp substrātiem in vivo nav novērtēta; taču klīniskās lietošanas apstākļos

enzalutamīds var būt P-gp inducētājs, aktivējot kodolu pregnāna receptoru (PXR). Zāles ar šauru

terapeitiskās darbības platumu, kas ir P-gp substrāti (piem., kolhicīns, dabigatrāna eteksilāts,

digoksīns), jālieto piesardzīgi, ja tās tiek nozīmētas vienlaicīgi ar Xtandi, kā arī var būt nepieciešama

devas pielāgošana, lai uzturētu optimālu koncentrāciju plazmā.

BCRP, MRP2, OAT3 un OCT1 substrāti

Pamatojoties uz in vitro datiem, nevar izslēgt BCRP un MRP2 (zarnās), kā arī organisko anjonu

transportiera 3 (OAT3) un organisko katjonu transportiera 1 (OCT1) inhibēšanu (sistēmisku).

Teorētiski ir iespējama arī šo transportieru inducēšana, un izrietošā ietekme pagaidām nav zināma.

Zāles, kas pagarina QTc intervālu

Tā kā antiandrogēnu terapija var pagarināt QTc intervālu, rūpīgi jāizvērtē Xtandi lietošana vienlaicīgi

ar zālēm, par kurām ir zināms, ka tās pagarina QTc intervālu, vai zālēm, kas izraisa Torsades de

pointes, tādām kā IA klases (piem., hinidīns, dizopiramīds) vai III klases (piem., amiodarons, sotalols,

dofetilīds, ibutilīds) antiaritmiskie līdzekļi, kā arī ar metadonu, moksifloksacīnu, antipsihotiskiem

līdzekļiem, utt. (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pārtikas ietekme uz enzalutamīda iedarbību

Pārtikai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz enzalutamīda iedarbības apjomu. Klīniskajos pētījumos

Xtandi tika lietotas neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Dati par Xtandi lietošanu grūtniecības laikā nav, un šīs zāles nav paredzētas lietošanai sievietēm

reproduktīvā vecumā. Šīs zāles, ja tās lieto grūtniecības laikā, var nodarīt kaitējumu nedzimušajam

bērnam vai potenciāli izraisīt grūtniecības pārtraukšanos (skatīt 4.3., 5.3. un 6.6. apakšpunktu).

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Nav zināms, vai enzalutamīds vai tā metabolīti atrodas sēklas šķidrumā. Ja pacientam ir

dzimumattiecības ar grūtnieci, ārstēšanas laikā ar enzalutamīdu un 3 mēnešus pēc ārstēšanas ir jālieto

prezervatīvs. Ja pacientam ir dzimumattiecības ar sievieti reproduktīvā vecumā, terapijas laikā un

3 mēnešus pēc tās ir jālieto prezervatīvs un cita efektīva kontracepcijas metode. Pētījumi ar

dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Enzalutamīds nav paredzēts lietošanai sievietēm. Enzalutamīds ir kontrindicēts sievietēm, kurām ir vai

varētu būt grūtniecība (skatīt 4.3., 5.3. un 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Enzalutamīds nav paredzēts lietošanai sievietēm. Nav zināms, vai enzalutamīds izdalās cilvēka pienā.

Enzalutamīds un/vai tā metabolīti izdalās žurku pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka enzalutamīds ietekmēja žurku un suņu tēviņu reproduktīvo sistēmu

(skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Xtandi mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, jo ir ziņots par

psihiskiem un neiroloģiskiem gadījumiem, tajā skaitā krampjiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti ar

krampjiem vai citiem predisponējošiem faktoriem anamnēzē ir jābrīdina par iespējamu psihiatrisku vai

neiroloģisku notikumu potenciālo risku, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus. Pētījumi,

lai novērtētu enzalutamīda ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav

veikti.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežākās nevēlamās blakusparādības ir astēnija/nogurums, karstuma viļņi, kaulu lūzumi un

hipertensija. Citas svarīgas nevēlamās blakusparādības ietver kritienu, kognitīvus traucējumus un

neitropēniju.

Krampjus novēroja 0,4% ar enzalutamīdu ārstētiem pacientiem, 0,1% ar placebo ārstētiem pacientiem

un 0,3% ar bikalutamīdu ārstētiem pacientiem.

Saņemti reti ziņojumi par atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindromu, ko novēroja ar

enzalutamīdu ārstētiem pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Klīniskajos pētījumos novērotās nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas tālāk atbilstoši to biežumam.

Biežuma kategorijas ir definētas šādi: ļoti bieži (

1/10); bieži (

1/100 līdz <1/10); retāk (

1/1 000

līdz < 1/100); reti (

1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc

pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to

nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Kontrolētos klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā konstatētās nevēlamās

blakusparādības

MedDRA orgānu sistēmu

klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība un tās biežums

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Retāk: leikopēnija, neitropēnija

Nav zināmi*: trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi*: sejas tūska, mēles tūska, lūpu tūska, rīkles tūska

Psihiskie traucējumi

Bieži: nemiers

Retāk: redzes halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: galvassāpes, atmiņas traucējumi, amnēzija, uzmanības

traucējumi, nemierīgo kāju sindroms

Retāk: kognitīvie traucējumi, krampji

Nav zināmi*: mugurējās atgriezeniskas encefalopātijas sindroms

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži: išēmiskā sirds slimība

Nav zināmi*: QTc intervāla pagarināšanās (skatīt 4.4. un

4.5. apakšpunktu)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: karstuma viļņi, hipertensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Nav zināmi*: slikta dūša, vemšana, caureja

Ādas un zemādas audu

bojājumi

Bieži: sausa āda, nieze

Nav zināmi*: izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Ļoti bieži: lūzumi

Nav zināmi*: mialģija, muskuļu spazmas, muskuļu vājums,

muguras sāpes

Reproduktīvās sistēmas

traucējumi un krūts slimības

Bieži: ginekomastija

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: astēnija, nogurums

Traumas, saindēšanās un ar

manipulācijām saistītās

komplikācijas

Bieži: kritiens

* Spontāni ziņojumi pēcreģistrācijas periodā.

¥ “Krampju” novērtēšana šaurā standartizētā MedDRA aptaujā (SMOsstandardized MedDRA queries), tai skaitā krampji,

grand mal krampji, sarežģīti daļēji krampji, daļēji krampji un epilepsijas statuss. Retos gadījumos tas ietver krampjus ar

komplikācijām, kas noved līdz nāvei.

† “Miokarda infarkta” un “Citu išēmisku sirds slimību” novērtēšana šaurā standartizētā MedDRA aptaujā, iekļaujot vēlamos

terminus, kurus novēroja vismaz diviem pacientiem 3. fāzes randomizētos placebo kontrolētos pētījumos: stenokardija,

koronāro artēriju slimība, miokarda infarkts, akūts miokarda infarkts, akūts koronārais sindroms, nestabila stenokardija,

miokarda išēmija un koronāro artēriju ateroskleroze.

‡ Iekļauj visus vēlamos terminus ar vārdu kaulu “lūzums”.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Krampji

Kontrolētos klīniskajos pētījumos krampjus novēroja 13 pacientiem (0,4%) no 3179 pacienta, kuri

vienu reizi dienā saņēma 160 mg enzalutamīda, turklāt krampji radās arī vienam pacientam (0,1%)

placebo grupā un vienam pacientam (0,3%), kurš saņēma bikalutamīdu. Šķiet, ka deva ir svarīgs

krampju riska prognostisks faktors, kā tas atspoguļots preklīniskajos datos un devas paaugstināšanas

pētījuma datos. No kontrolētiem klīniskajiem pētījumiem tika izslēgti pacienti ar krampjiem anamnēzē

vai krampju attīstības riska faktoriem.

9785-CL-0403 (UPWARD) vienas grupas pētījumā, lai novērtētu krampju sastopamību pacientiem ar

krampju predisponējošiem faktoriem (no kuriem 1,6% bija krampji anamnēzē), 8 no 366 (2,2%)

pacientiem, kas saņēma enzalutamīdu, novēroja krampjus. Ārstēšanas ilguma mediāna bija 9,3 mēneši.

Mehānisms, kā enzalutamīds var pazemināt krampju slieksni, nav zināms, bet, iespējams, ir saistīts ar

in vitro pētījumu datiem, kas liecina, ka enzalutamīds un tā aktīvais metabolīts saistās ar GABA

regulētu hlorīda kanālu un var inhibēt tā aktivitāti.

Išēmiskā sirds slimība

Randomizētos placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos išēmisko sirds slimību novēroja 2,5%

pacientiem, kuri saņēma enzalutamīdu ar androgēnu nomākšanas terapiju (ADT - androgen

deprivation therapy), salīdzinot ar 1,3% pacientiem, kuri saņēma placebo ar ADT.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā

minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Enzalutamīdam nav specifiska antidota. Pārdozēšanas gadījumā enzalutamīda terapija ir jāpārtrauc un

jāuzsāk vispārīgi atbalstoši pasākumi, ņemot vērā 5,8 dienu eliminācijas pusperiodu. Pēc pārdozēšanas

pacientiem var būt paaugstināts krampju risks.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: hormonu antagonisti un līdzīgas vielas, antiandrogēni, ATĶ kods:

L02BB04

Darbības mehānisms

Ir zināms, ka prostatas vēzis ir jutīgs pret androgēniem un reaģē uz androgēnu receptoru signalizēšanas

inhibēšanu. Kaut gan pastāv zems vai pat nenosakāms androgēna līmenis serumā, androgēnu receptoru

signalizēšana turpina veicināt slimības progresēšanu. Audzēja šūnu attīstības stimulācijai caur

androgēnu receptoru ir nepieciešama kodola lokalizācija un DNS saistīšana. Enzalutamīds ir spēcīgs

androgēnu receptoru signalizēšanas inhibitors, kas bloķē vairākus soļus androgēnu receptoru

signalizēšanas ceļā. Enzalutamīds konkurētspējīgi inhibē androgēnu saistīšanos ar androgēnu

receptoriem, un kā rezultātā, inhibē aktivizēto receptoru kodolu translokāciju un aktivizētā androgēnu

receptora saistību ar DNS pat androgēnu receptora hiperekspresijas gadījumā un prostatas vēža šūnās,

kas rezistentas pret antiandrogēniem. Terapija ar enzalutamīdu samazina prostatas vēža šūnu augšanu

un var izraisīt vēža šūnu atmiršanu un audzēja regresiju. Preklīniskos pētījumos enzalutamīds

neuzrāda androgēnu receptoru agonista aktivitāti.

Farmakodinamiskā iedarbība

3. fāzes klīniskajā pētījumā (AFFIRM) pacientiem, kuriem iepriekš docetaksela terapija bija

nesekmīga, 54% pacientu, kuri ārstēti ar enzalutamīdu, salīdzinot ar 1,5% pacientu, kuri ārstēti ar

placebo, PSA līmenis pazeminājās par 50%, salīdzinot ar izejas stāvokli.

Citā 3. fāzes klīniskajā pētījumā (PREVAIL) pacientiem, kas iepriekš nesaņēma ķīmijterapiju un kuri

saņēma enzalutamīdu, bija būtiski augstāks kopējā PSA atbildes reakcijas rādītājs (definēts kā

samazinājums par

50%, salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem), salīdzinot ar pacientiem, kas

saņēma placebo, 78,0%, salīdzinot ar 3,5% (starpība = 74,5%, p < 0,0001).

2. fāzes klīniskajā pētījumā (TERRAIN), pacientiem, kas iepriekš nesaņēma ķīmijterapiju un kuri

saņēma enzalutamīdu, bija būtiski augstāks kopējā PSA atbildes reakcijas rādītājs (definēts kā

samazināšanās par

50% salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem), salīdzinot ar pacientiem, kas

saņēma bikalutamīdu, 82,1%, salīdzinot ar 20,9% (starpība = 61,2%, p < 0,0001).

Vienas grupas pētījumā (9785-CL-0410) pacientiem, kas iepriekš vismaz 24 nedēļas bija ārstēti ar

abirateronu (kombinācijā ar prednizonu), PSA līmeņa pazemināšanās par

50% salīdzinājumā ar

sākotnējiem rādītājiem bija 22,4%. Atbilstoši iepriekšējai ķīmijterapijai anamnēzē, pacientu

procentuālais īpatsvars ar PSA līmeņa pazemināšanos par

50% bija 22,1% un 23,2% pacientu

attiecīgi grupās bez iepriekšējas ķīmijterapijas un ar iepriekšēju ķīmijterapiju.

Nemetastātiskā un metastātiskā CRPC MDV3100-09 klīniskā pētījumā (STRIVE) pacientiem, kuri

saņēma enzalutamīdu, novēroja būtiski augstāku kopējā apstiprināta PSA atbildes reakcijas rādītāju

(definēts

samazināšanās

50%,

salīdzinājumā

sākotnējiem

rādītājiem),

salīdzinot

pacientiem, kuri saņēma bikalutamīdu, 81,3% pret 31,3% (starpība = 50,0%, p < 0,0001).

Nemetastātiskā

CRPC

MDV3100-14

klīniskā

pētījumā

(PROSPER),

pacientiem,

kuri

saņēma

enzalutamīdu, novēroja būtiski augstāku apstiprināta PSA atbildes reakcijas rādītāju (definēts kā

samazināšanās par ≥ 50%, salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem), salīdzinot ar pacientiem, kuri

saņēma placebo, 76,3% pret 2,4% (starpība = 73,9%, p < 0,0001).

Klīniskā efektivitāte un drošums

Enzalutamīda efektivitāte tika pierādīta trijos randomizētos, placebo kontrolētos, daudzcentru 3. fāzes

klīniskajos pētījumos [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)]

pacientiem ar progresējošu prostatas vēzi, kuriem antiandrogēnu terapija LHRH analogi vai abpusēja

orhektomija] bija neefektīva. PREVAIL pētījumā piedalījās pacienti ar metastātisku CRPC, kuri

iepriekš nesaņēma ķīmijterapiju, turpretim AFFIRM pētījumā piedalījās pacienti ar metastātisku

CRPC, kuri iepriekš saņēma docetakselu; un PROSPER pētījumā piedalījās pacienti ar nemetastātisku

CRPC. Visi pacienti turpināja lietot LHRH analogu, vai viņiem iepriekš bija veikta abpusēja

orhektomija. Aktīvās terapijas grupā Xtandi nozīmēja iekšķīgi, 160 mg devā vienu reizi dienā. Trijos

klīniskajos pētījumos pacientiem, kas saņēma placebo kontrolgrupā, bija atļauts lietot prednizonu

(maksimālā atļautā prednizona vai līdzvērtīgu zāļu dienas deva bija 10 mg), bet tas nebija obligāti.

PSA koncentrācijas izmaiņas serumā ne vienmēr prognozē klīnisko ieguvumu. Tādēļ trijos pētījumos

pacientiem bija ieteicams turpināt lietot noteiktās pētāmās terapijas, līdz tika sasniegti aprakstītie

pārtraukšanas kritēriji katrā pētījumā.

MDV3100-14 (PROSPER) pētījums (pacienti ar nemetastātisku CRPC)

PROSPER pētījumā piedalījās 1401 pacients ar bezsimptomu, augsta riska, nemetastātisku CRPC, kas

turpināja androgēnu nomākšanās terapiju (ADT; definētu kā LHRH analogu vai viņiem iepriekš bija

veikta abpusēja orhektomija). Pacientiem bija nepieciešams, lai PSA dubultlaiks ir ≤ 10 mēnešiem,

PSA ≥ 2 ng/ml un nemetastātiskās slimības apstiprinājums ar maskētu, neatkarīgu centrālo pārskatu

(BICRblinded independent central review).

Pētījumā iekļāva pacientus ar vieglu vai vidēju sirds mazspēju (NYHA I vai II klase) anamnēzē un

pacientus, kuri lieto zāles, kas pazemina krampju slieksni. Pacienti ar krampjiem anamnēzē, stāvokli,

kas var veicināt krampjus vai ar noteiktu iepriekšēju prostatas vēža terapiju (piem., ķīmijterapiju,

ketokonazola, abiraterona acetāta, aminoglutetimīda un/vai enzalutamīda) tika izslēgti no pētījuma.

Pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1, lai saņemtu vai nu lietojamu 160 mg enzalutamīda devu vienu

reizi dienā (N = 933), vai placebo (N = 468). Pacienti tika stratificēti pēc prostatas specifiskā antigēna

(PSA – prostate specific antigen) dubultlaika (PSADT - prostate specific antigen doubling time) (< 6

mēneši vai ≥ 6 mēnešiem) un kaulu mērķa aģenta lietošanas (jā vai nē).

Demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi bija labi līdzsvaroti abās ārstēšanas grupās.

Vecuma mediāna pēc randomizācijas bija 74 gadi enzalutamīda grupā un 73 gadi placebo grupā.

Lielākā daļa pacientu (aptuveni 71%) pētījumā bija baltās rases pacienti; 16% bija aziātu rases pacienti

un 2% bija melnās rases pacienti. Astoņdesmit vienam procentam (81%) pacientu Austrumu

onkoloģijas sadarbības grupas (ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group) funkcionālā stāvokļa

novērtējums bija 0, un 19% pacientu ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējums bija 1.

Dzīvildze bez metastāzēm (MFS – metastasis-free survival) bija primārais mērķa kritērijs definēts, kā

laiks no randomizācijas līdz radioloģiski apstiprinātai slimības progresēšanai vai nāvei 112 dienu laikā

pēc ārstēšanas pārtraukšanas bez radioloģiski apstiprinātas slimības progresēšanas, atkarībā no tā, kurš

no tiem notika pirmais. Galvenie sekundārie mērķa kritēriji, kurus novērtēja pētījumā, bija laiks līdz

PSA progresēšanai, laiks līdz pirmajai pretaudzēju terapijas uzsākšanai (TTA - time to first use of new

antineoplastic therapy), kopējā dzīvildze (OS – overall survival). Papildus sekundārie mērķa kritēriji

bija laiks līdz pirmajai citotoksiskās ķīmijterapijas uzsākšanai un dzīvildze bez ķīmijterapijas. Skatīt

rezultātus zemāk (2. tabulā).

Enzalutamīds pierādīja statistiski nozīmīgu par 71% samazinājumu radioloģiskas progresēšanas vai

nāves relatīvajā riskā, salīdzinot ar placebo [RA = 0,29 (95% TI: 0,24; 0,35), p < 0,0001]. MFS

mediāna bija 36,6 mēneši (95% TI: 33,1; NS) enzlutamīda grupā salīdzinot ar 14,7 mēnešiem (95%

TI: 14,2; 15,0) placebo grupā. Atbilstošus MFS rezultātus arī novēroja visās iepriekš noteiktās

pacientu apakšgrupās, tai skaitā PSADT (< 6 mēneši vai ≥ 6 mēnešiem), demogrāfiskajos reģionos

(Ziemeļamerikā, Eiropā, pārējā pasaulē), vecuma grupās (< 75 vai ≥ 75), kaulu mērķa aģenta lietošana

(jā vai nē).

2. tabula. Efektivitātes rezultātu kopsavilkums PROSPER pētījumā (ārstēšanai paredzētās

populācijas analīze)

Enzalutamīds

N = 933

Placebo

N = 468

Primārais mērķa kritērijs

Dzīvildze bez metastāzēm

Gadījumu skaits (%)

219 (23,5)

228 (48,7)

Mediāna, mēneši (95% TI)

1

36,6 (33,1; NS)

14,7 (14,2; 15,0)

Riska attiecība (95% TI)

2

0,29 (0,24; 0,35)

p vērtība

3

p < 0,0001

Galvenie sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji

Laiks līdz PSA progresēšanai

Gadījumu skaits (%)

208 (22,3)

324 (69,2)

Mediāna, mēneši (95% TI)

1

37,2 (33,1; NS)

3,9 (3,8; 4,0)

Riska attiecība (95% TI)

2

0,07 (0,05; 0,08)

p vērtība

3

p < 0,0001

Laiks līdz pirmajai jaunai pretaudzēju terapijas uzsākšanai

Gadījumu skaits (%)

142 (15,2)

226 (48,3)

Mediāna, mēneši (95% TI)

1

39,6 (37,7; NS)

17,7 (16,2; 19,7)

Riska attiecība (95% TI)

2

0,21 (0,17; 0,26)

p vērtība

3

p < 0,0001

NS = Nav sasniegts.

Pamatojoties uz Kaplan-Meijera aprēķiniem.

RA noteikta ar Cox regresijas modeli (ar ārstēšanu, kā vienīgo kovariātu), kas stratificēts pēc PSA dubulta laika un

kaulu mērķa aģenta iepriekšējas vai vienlaicīgas lietošanas. RA salīdzinājumā ar placebo ir < 1, kas liecina par labu

enzalutamīdam.

p vērtība ir atvasināta no stratificētā log-rank testa pēc PSA dubulta laika (< 6 mēneši, ≥ 6 mēneši) un kaulu mērķa

aģenta iepriekšējas vai vienlaicīgas lietošanas (jā, nē).

1. attēls. Kaplana-Meijera dzīvildzes bez metastāzēm līkne PROSPER pētījumā (ārstēšanai

paredzētās populācijas analīze)

Kopējo dzīvildzi novērtēja divās iepriekš noteiktās līdz šim veiktās starpposma analīzēs; gala MFS

pirmajā starpposmā bija (n = 165) [RA = 0,80 (95% TI: 0,58; 1,09), p = 0,1519], otrajā analīzes

starpposmā (n = 288) [RA = 0,83 (95% TI: 0,65; 1,06), p < 0,1344]. Mediāna nav sasniegta katrā

ārstēšanās grupā un neviena analīze neuzrādīja statistiski nozīmīgas atšķirības starp ārstēšanas grupām.

Enzalutamīds pierādīja statistiski nozīmīgu par 93% samazinājumu PSA progresēšanas relatīvajā

riskā, salīdzinot ar placebo [RA = 0,07 (95% TI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Laika mediāna līdz PSA

progresēšanai bija 37,2 mēneši (95% TI: 33,1; NS) enzalutamīda grupā pret 3,9 mēneši (95% TI: 3,8;

4,0) placebo grupā.

Enzalutamīds pierādīja statistiski nozīmīgu laika aizkavēšanos līdz pirmajai jaunai pretaudzēju

terapijas uzsākšanai, salīdzinot ar placebo [RA = 0,21 (95% TI: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Laika

mediāna līdz pirmajai jaunai pretaudzēju terapijas uzsākšanai bija 39,6 mēneši (95% TI: 37,7; NS)

enzalutamīda grupā, salīdzinot ar 17,7 mēnešiem (95% TI: 16,2; 19,7) placebo grupā.

2. attēls. Kaplana-Meijera laika līkne līdz pirmajai jaunai pretaudzēju terapijas uzsākšanai

PROSPER pētījumā (ārstēšanai paredzētās populācijas analīze)

MDV3100-09 (STRIVE) pētījums (pacienti ar nemetastātisku/metastātisku CRPC, kas iepriekš nav

saņēmuši ķīmijterapiju)

STRIVE pētījumā piedalījās 396 pacienti ar nemetastātisku vai metastātisku CRPC, kuriem seroloģiski

vai radioloģiski apstiprināta slimības progresēšana, neskatoties uz primāru androgēnu nomākšanas

terapiju un kuri bija randomizēti, lai saņemtu 160 mg enzalutamīda devu vienu reizi dienā (n = 198),

vai 50 mg bikalutamīda devu vienu reizi dienā (n = 198). Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS -

progression-free survival) bija primārais mērķa kritērijs definēts kā laiks no randomizācijas līdz

radioloģiskās progresēšanas pirmajam objektīvajam pierādījumam, PSA progresēšanai vai nāvei

pētījuma laikā. PFS mediāna bija 19,4 mēneši (95% TI: 16,5; nav sasniegts) enzalutamīda grupā,

salīdzinot ar 5,7 mēnešiem (95% TI: 5,6; 8,1) bikalutamīda grupā [RA = 0,24 (95% TI: 0,18; 0,32), p

< 0,0001]. Enzalutamīda pastāvīgu pārākumu pār bikalutamīdu dzīvildzē bez slimības progresēšanas

(PFS) novēroja visās iepriekš noteiktās pacientu apakšgrupās. Nemetastātiskā apakšgrupā (n = 139)

kopumā 19 no 70 (27,1%) pacientiem, kuri ārstējās ar enzalutamīdu un 49 no 69 (71,0%) pacientiem,

kuri tika ārstēti ar bikalutamīdu, novēroja PFS gadījumus (kopumā 68 gadījumi). Riska attiecība bija

0,24 (95% TI: 0,14; 0,42) un laika mediāna līdz PFS gadījumam nebija sasniegta enzalutamīda grupā,

salīdzinot ar 8,6 mēnešiem bikalutamīda grupā.

3. attēls. Kaplana-Meijera dzīvildzes bez slimības progresēšanas līkne STRIVE pētījumā

(ārstēšanai paredzētās populācijas analīze)

9785-CL-0222 (TERRAIN) pētījums (pacienti ar metastātisku CRPC, kas iepriekš nav saņēmuši

ķīmijterapiju)

TERRAIN pētījumā piedalījās 375 pacienti ar metastātisku CRPC, kas iepriekš nav saņēmuši

ķīmijterapiju un antiandrogēnu terapiju, un kuri tika randomizēti, lai saņemtu, vai 160 mg

enzalutamīda devu vienu reizi dienā (n = 184) vai 50 mg bikalutamīda devu vienu reizi dienā (n =

191). Dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna bija 15,7 mēneši pacientiem, kuri saņēma

enzalutamīdu, salīdzinot ar 5,8 mēnešiem pacientiem, kuri saņēma bikalutamīdu [RA = 0,44 (95% TI:

0,34; 0,57), p < 0,0001]. Dzīvildze bez slimības progresēšanas tika novērtēta pēc radioloģiskās

slimības progresēšanas objektīva pierādījuma ar neatkarīgo centrālo pārskatu, ar skeletu saistītu

notikumu rašanos, jaunas pretaudzēju terapijas uzsākšanu vai nāvi, jebkurā gadījumā atkarībā no tā,

kas notika pirmais. Atbilstošu dzīvildzi bez slimības progresēšanas novēroja visās iepriekš norādītājās

pacientu apakšgrupās.

MDV3100-03 (PREVAIL) pētījums (pacienti ar metastātisku CRPC, kas iepriekš nav saņēmuši

ķīmijterapiju)

Kopumā 1717 pacienti, kas iepriekš nebija saņēmuši ķīmijterapiju, un kuriem nebija simptomu vai bija

viegli izteikti simptomi, tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu iekšķīgi lietojamu 160 mg

enzalutamīda devu vienu reizi dienā (n = 872), vai iekšķīgi lietojamu placebo vienu reizi dienā (n =

845). Pētījumā iekļāva pacientus ar viscerālu slimību, pacientus ar vieglu un vidēji smagu sirds

mazspēju (NYHA I vai II klase) anamnēzē un pacientus, kuri lieto zāles, kas pazemina krampju

slieksni. Pacienti ar krampjiem anamnēzē vai stāvokli, kas var veicināt krampjus, un pacienti ar vidēji

stiprām vai stiprām sāpēm, prostatas vēža dēļ, tika izslēgti no pētījuma. Pētījuma terapiju turpināja līdz

slimības progresēšanai (radioloģiski apstiprināta slimības progresēšana, ar skeletu saistīts notikums vai

slimības klīniska progresēšana) un līdz vai nu citotoksiskas ķīmijterapijas, vai pētāmo zāļu lietošanas

uzsākšanai, vai līdz nepieņemamai toksiskai iedarbībai.

Pacientu demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi bija labi līdzsvaroti abās ārstēšanas

grupās. Vecuma mediāna bija 71 gads (diapazonā no 42 līdz 93 gadiem) un sadalījums starp rasēm

bija šāds: 77% baltās rases pacienti, 10% Āzijas rases pacienti, 2% melnās rases pacienti un 11% citas

vai nezināmas rases pacienti. Sešdesmit astoņiem procentiem (68%) pacientu ECOG (Austrumu

onkoloģiskās sadarbības grupas - ECOG) funkcionālā stāvokļa novērtējums bija 0, un 32% pacientu

ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējums bija 1. Sākotnējā sāpju līmeņa novērtējums pēc apstiprinātas

Īsās sāpju novērtēšanas skalas (BPI-SF) (stiprākās sāpes pēdējo 24 stundu laikā skalā no 0 līdz 10) bija

0. - 1. (bez simptomiem) 67% pacientu un 2. - 3. (ar viegli izteiktiem simptomiem) 32% pacientu.

Aptuveni 45% pacientu bija izmērāma mīksto audu slimība iekļaušanas brīdī pētījumā un 12%

pacientu bija viscerālas metastāzes (plaušās un/vai aknās).

Kombinētie primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija vispārējā dzīvildze un dzīvildze bez radioloģiski

apstiprinātas slimības progresēšanas (rPFS - radiographic progression-free survival). Ieguvuma

novērtēšanai bez kombinētajiem primārajiem mērķa kritērijiem izmantoja arī laiku līdz citotoksiskas

ķīmijterapijas uzsākšanai, labāko vispārējo mīksto audu atbildes reakciju, laiku līdz pirmajam ar

skeletu saistītajam notikumam, PSA atbildes reakciju (samazināšanos par ≥ 50% salīdzinājumā ar

sākotnējiem rādītājiem), laiku līdz PSA progresēšanai un laiku līdz FACT-P (kopējā skala) rādītāju

pasliktinājumam.

Radioloģiski apstiprinātu slimības progresēšanu novērtēja, izmantojot PCWG2 kritērijiem atbilstošus

secīgi veiktus attēldiagnostikos izmeklējumus (kaulu bojājumiem) un/vai Norobežotu audzēju atbildes

reakcijas novērtēšanas (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – RECIST v 1.1) kritērijus

(mīksto audu bojājumiem). rPFS analīzē izmantoja centralizēti pārskatītu slimības progresēšanas

radioloģisko novērtējumu.

Iepriekš noteiktajā vispārējās dzīvildzes starpposmu analīzē, kuru veica pēc tam, kad bija novēroti 540

nāves gadījumi, novēroja statistiski nozīmīgu vispārējās dzīvildzes uzlabošanos ar enzalutamīdu

ārstētiem pacientiem salīdzinājumā ar placebo ārstētiem pacientiem, samazinot nāves iestāšanās risku

par 29,4% [RA = 0,706 (95% TI: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Pēc 784 nāves gadījumu novērošanas tika

veikta koriģējošā dzīvildzes analīze. Šīs analīzes rezultāti bija līdzīgi starpposmu analīzes rezultātiem

(3. tabula, 4. attēls). Koriģējošā analīzē 52% ar enzalutamīdu ārstēto pacientu un 81% ar placebo

ārstēto pacientu saņēma sekojošas terapijas metastātiska, pret kastrāciju rezistenta prostatas vēža

ārstēšanai, kas varēja pagarināt kopējo dzīvildzi.

3. tabula. Vispārējā dzīvildze pacientiem, kuri ārstēti ar enzalutamīdu vai placebo PREVAIL

pētījumā (ārstēšanai paredzētās populācijas analīze)

Enzalutamīds

(N = 872)

Placebo

(N = 845)

Iepriekš noteiktā starpposmu analīze

Nāves gadījumi (%)

241 (27,6%)

299 (35,4%)

Dzīvildzes mediāna, mēneši (95% TI)

32,4 (30,1; NS)

30,2 (28,0; NS)

p vērtība

1

p < 0,0001

Riska attiecība (95% TI)

2

0,71 (0,60; 0,84)

Papildinātā dzīvildzes analīze

Nāves gadījumi (%)

368 (42,2%)

416 (49,2%)

Dzīvildzes mediāna, mēneši (95% TI)

35,3 (32,2; NS)

31,3 (28,8; 34,2)

p vērtība

1

p = 0,0002

Riska attiecība (95% TI)

2

0,77 (0,67; 0,88)

NS – nav sasniegts.

1. p - vērtība ir atvasināta no nestratificētā log-rank testa.

2. Riska attiecība ir atvasināta no nestratificētā proporcionālā riska modeļa. Riska attiecība < 1 liecina par labu

enzalutamīdam.

4. attēls. Kaplana-Meijera vispārējās dzīvildzes līknes, pamatojoties uz papildināto dzīvildzes

analīzi PREVAIL pētījumā (ārstēšanai paredzētās populācijas analīze)

5. attēls. Papildināta vispārējās dzīvildzes analīze pa apakšgrupām: riska attiecība un 95%

ticamības intervāls PREVAIL pētījumā (ārstēšanai paredzētās populācijas analīze)

Iepriekš noteiktā rPFS analīzē pierādīja statistiski nozīmīgu uzlabošanos starp ārstēšanas grupām ar

radioloģiski apstiprinātas slimības progresēšanas riska samazināšanos vai nāves riska samazināšanos

par 81,4% [RA = 0,19 (95% TI: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. Notikumu novēroja simts astoņpadsmit

(14%) ar enzalutamīdu ārstētiem pacientiem un 321 (40%) ar placebo ārstētiem pacientiem. rPFS

mediāna netika sasniegta (95% TI: 13,8, nav sasniegts) enzalutamīda terapijas grupā, bet placebo

terapijas grupā tā bija 3,9 mēneši (95% TI: 3,7; 5,4) (6. attēls). Konsekventu rPFS ieguvumu novēroja

visās iepriekš noteiktās pacientu apakšgrupās (piem., vecuma, sākotnējā ECOG funkcionālā stāvokļa

novērtējuma apakšgrupā, PSA un LDH vērtības pētījuma sākumā, Glīsona indekss diagnozes

noteikšanas brīdī un viscerālā slimība skrīninga laikā). Iepriekš noteiktajā novērošanas rPFS analīzē,

pamatojoties uz pētnieka veikto radioloģiski apstiprinātas progresēšanas novērtējumu, pierādīja

statistiski nozīmīgu uzlabošanos starp ārstēšanas grupām ar radioloģiski apstiprinātu progresēšanas

riska samazināšanos vai nāves riska samazināšanos par 69,3% [RA = 0,31 (95% TI: 0,27; 0,35), p <

0,0001]. rPFS mediāna bija 19,7 mēneši enzalutamīda grupā un 5,4 mēneši placebo grupā.

Uz primārās analīzes brīdi bija randomizēti 1633 pacienti.

6. attēls. Kaplana-Meijera līknes dzīvildzei bez radioloģiski apstiprinātas slimības progresēšanas

PREVAIL pētījumā (ārstēšanai paredzētās populācijas analīze)

Papildus kombinētajiem primārajiem efektivitātes mērķa kritērijiem statistiski nozīmīgu uzlabošanos

novēroja arī attiecībā uz turpmāk minētajiem prospektīvi definētajiem mērķa kritērijiem.

Laika mediāna līdz citotoksiskas ķīmijterapijas uzsākšanai bija 28,0 mēneši pacientiem, kuri saņēma

enzalutamīdu, un 10,8 mēneši pacientiem, kuri saņēma placebo [RA = 0,35 (95% TI: 0,30; 0,40), p <

0,0001].

Pacientu, ar izmērāmu slimību pētījuma sākumā un kuri tika ārstēti ar enzalutamīdu, procentuālais

īpatsvars ar objektīvu mīksto audu atbildes reakciju bija 58,8% (95% TI: 53,8; 63,7), salīdzinot ar

5,0% (95% TI: 3,0; 7,7) pacientu, kuri saņēma placebo. Objektīvās atbildes reakcijas absolūtā starpība

starp enzalutamīda un placebo grupu bija [53,9% (95% TI: 48,5; 59,1), p < 0,0001]. Par pilnīgu

atbildes reakciju ziņoja 19,7% ar enzalutamīdu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 1,0% ar placebo ārstēto

pacientu, un par daļēju atbildes reakciju ziņoja 39,1% ar enzalutamīdu ārstēto pacientu, salīdzinot ar

3,9% ar placebo ārstēto pacientu.

Enzalutamīds būtiski samazināja pirmā ar skeletu saistītā notikuma risku par 28% [RA = 0,718 (95%

TI: 0,61; 0,84), p < 0,0001].

Ar skeletu saistītais notikums tika definēts kā kaulu staru terapija vai

ķirurģiska iejaukšanās kaulos prostatas vēža gadījumā, patoloģisks kaulu lūzums, muguras smadzeņu

kompresija vai pretaudzēju terapijas maiņa kaulu sāpju ārstēšanai. Analīzē tika iekļauti 587 ar skeletu

saistītie notikumi, no kuriem 389 notikumi (66,3%) bija kaulu staru terapija, 79 notikumi (13,5%) bija

muguras smadzeņu kompresija, 70 notikumi (11,9%) bija patoloģisks kaulu lūzums, 45 notikumi

(7,6%) bija pretaudzēju terapijas maiņa kaulu sāpju ārstēšanai un 22 notikumi (3,7%) bija ķirurģiska

iejaukšanās kaulos.

Pacientiem, kuri saņēma enzalutamīdu, bija būtiski augstāks kopējā PSA atbildes reakcijas rādītājs (ko

definēja kā samazināšanos par

50% salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem) salīdzinājumā ar

pacientiem, kuri saņēma placebo, 78,0%, salīdzinot ar 3,5% (starpība = 74,5%, p < 0,0001).

Laika mediāna līdz PSA progresēšanai atbilstoši PCWG2 kritērijiem bija 11,2 mēneši pacientiem, kuri

ārstēti ar enzalutamīdu, un 2,8 mēneši pacientiem, kuri saņēma placebo [RA = 0,17 (95% TI: 0,15;

0,20), p < 0,0001].

Ārstēšana ar enzalutamīdu par 37,5% samazināja FACT-P (kopējā skala) rādītāju pasliktināšanās risku

salīdzinājumā ar placebo (p < 0,0001). Laika mediāna līdz FACT-P (kopējā skala) rādītāju

pasliktinājumam bija 11,3 mēneši enzalutamīda grupā un 5,6 mēneši placebo grupā.

CRPC2 (AFFIRM) pētījums (pacienti ar metastātisku CRPC, kuri iepriekš saņēma ķīmijterapiju)

Enzalutamīda efektivitāte un drošums pacientiem ar metastātisku CRPC, kuri saņēmuši docetakselu un

lietoja LHRH analogu vai kuriem veikta orhektomija, tika novērtēta randomizētā, placebo kontrolētā,

daudzcentru 3. fāzes klīniskajā pētījumā. Kopumā 1 199 pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1, lai

saņemtu vai nu iekšķīgi lietojamu 160 mg enzalutamīda devu vienu reizi dienā (N = 800), vai placebo

vienu reizi dienā (N = 399). Prednizolona lietošana pacientiem bija atļauta, bet ne obligāta (maksimālā

atļautā prednizona vai līdzvērtīgu zāļu deva bija 10 mg vienu reizi dienā). Pacienti, kuri randomizēti

kādā no grupām, turpināja ārstēšanu līdz slimības progresēšanai (definēta kā radioloģiski apstiprināta

slimības progresēšana vai ar skeletu saistītu parādību rašanās) un jaunas sistēmiskas pretaudzēju

terapijas uzsākšanai, nepieņemamai toksicitātei vai dalības pētījumā pārtraukšanai.

Tālāk norādītie pacientu demogrāfiskie dati un slimības raksturojums izejas stāvoklī bija līdzsvaroti

starp ārstēšanas grupām. Vecuma mediāna bija 69 gadi (diapazonā 41

92) un sadalījums pēc rasēm

bija 93% baltās rases pacientu, 4% melnās rases pacientu, 1% aziātu rases pacientu un 2% citas rases

pacientu. ECOG funkcionālā stāvokļa rādītājs bija 0. – 1. — 91,5% pacientu un 2. — 8,5% pacientu;

28% Īsās sāpju novērtējuma skalas vidējais punktu skaits bija ≥ 4 (pacienta ziņoto stiprāko sāpju

vidējā vērtība iepriekšējo 24 stundu laikā, kas aprēķināta septiņām dienām pirms randomizēšanas).

Vairumam (91%) pacientu bija metastāzes kaulos, un 23% bija viscerālas metastāzes plaušās un/vai

aknās. Pētījuma sākumā 41% randomizēto pacientu bija tikai PSA progresēšana, bet 59% pacientu bija

radioloģiski apstiprināta slimības progresēšana. Piecdesmit viens procents (51%) pacientu pētījuma

sākumā lietoja bisfosfonātus.

AFFIRM pētījumā netika iekļauti pacienti ar medicīnisku stāvokli, kas var veicināt krampjus (skatīt

4.8. apakšpunktu), un pacienti, kuri lietoja zāles, kas pazemina krampju slieksni, kā arī ar klīniski

nozīmīgu kardiovaskulāro slimību, piemēram, nekontrolētu hipertensiju, miokarda infarktu vai

nestabilu stenokardiju anamnēzē, III vai IV pakāpes sirds mazspēju pēc Ņujorkas Sirds slimību

asociācijas (NYHA) klasifikācijas (ja vien izsviedes frakcija nebija ≥ 45%), klīniski nozīmīgu sirds

aritmiju vai AV blokādi (bez pastāvīga elektrokardiostimulatora).

Iepriekš plānotā protokola starpposmu analīzē, kuru veica pēc tam, kad bija novēroti 520 nāves

gadījumi, konstatēja statistiski ticamu labāku vispārējo dzīvildzi pacientiem, kuri ārstēti ar

enzalutamīdu, salīdzinājumā ar placebo (4. tabula un 7. un 8. attēls).

4. tabula. AFFIRM pētījumā ar enzalutamīdu vai placebo ārstēto pacientu vispārējā dzīvildze

(ārstēšanai paredzētās populācijas analīze)

Enzalutamīds

(N = 800)

Placebo (N = 399)

Nāves gadījumi (%)

308 (38,5%)

212 (53,1%)

Dzīvildzes mediāna (mēneši) (95% TI)

18,4 (17,3; NS)

13,6 (11,3; 15,8)

p vērtība

1

p < 0,0001

Riska attiecība (95% TI)

2

0,63 (0,53; 0,75)

NS – nav sasniegts.

1. p vērtība noteikta log-rank testā, kas stratificēts pēc ECOG funkcionālā stāvokļa skalas rādītāja (0 - 1, salīdzinot ar 2) un

vidējā sāpju skalas rādītāja (< 4, salīdzinot ar ≥ 4)

2. Riska attiecība noteikta ar stratificēto proporcionālā riska modeli. Riska attiecība < 1 liecina par labu enzalutamīdam.

7. attēls. Kaplana-Meijera vispārējās dzīvildzes līknes AFFIRM pētījumā (ārstēšanai paredzētās

populācijas analīze)

ECOG: Austrumu Onkoloģijas sadarbības grupa; BPI-SF: īsā sāpju novērtējuma skala; PSA: prostatas specifiskais antigēns.

8. attēls. Vispārējā dzīvildze pa apakšgrupām AFFIRM pētījumā – riska attiecība un 95%

ticamības intervāls

Papildus novērotajam vispārējās dzīvildzes rādītāju uzlabojumam, galvenie sekundārie mērķa kritēriji

(PSA progresēšana, dzīvildze bez radioloģiski apstiprinātas slimības progresēšanas un laiks līdz

pirmajam ar skeletu saistītajam notikumam) statistiski ticami liecināja par labu enzalutamīdam pēc

koriģēšanas atbilstoši vairākkārtējai testēšanai.

Dzīvildze bez radioloģiski apstiprinātas slimības progresēšanas pēc pētnieka novērtējuma, izmantojot

RECIST v 1.1 mīkstajiem audiem un 2 vai vairāku kaulu bojājumu parādīšanos kaulu skenēšanā, bija

8,3 mēneši pacientiem, kur ārstēti ar enzalutamīdu, un 2,9 mēneši pacientiem, kuri ārstēti ar placebo

[RA = 0,40 (95% TI: 0,35; 0,47), p < 0,0001]. Analīze ietvēra 216 nāves gadījumus bez dokumentētas

progresēšanas un 645 dokumentētus progresēšanas gadījumus, no kuriem 303 (47%) bija mīksto audu

progresēšanas dēļ, 268 (42%) bija kaulu bojājumu progresēšanas dēļ un 74 (11%) bija gan mīksto

audu, gan kaulu bojājumu progresēšanas dēļ.

Apstiprināta PSA samazināšanās par 50% vai 90% attiecīgi 54,0% un 24,8% pacientu, kuri ārstēti ar

enzalutamīdu, un attiecīgi 1,5% un 0,9% pacientu, kuri saņēma placebo (p < 0,0001). Laika mediāna

līdz PSA progresēšanai bija 8,3 mēneši pacientiem, kuri ārstēti ar enzalutamīdu, un 3 mēneši

pacientiem, kuri ārstēti ar placebo [RA = 0,25, (95% TI: 0,20; 0,30), p < 0,0001].

Laika mediāna līdz pirmajam ar skeletu saistītajam notikumam bija 16,7 mēneši pacientiem, kuri

ārstēti ar enzalutamīdu, un 13,3 mēneši pacientiem, kuri ārstēti ar placebo [RA = 0,69 (95% TI: 0,57;

0,84), p < 0,0001]. Ar skeletu saistītais notikums tika definēts kā kaulu staru terapija vai operācija,

patoloģisks kaulu lūzums, muguras smadzeņu kompresija vai pretaudzēju terapijas maiņa kaulu sāpju

ārstēšanai. Analīzē tika iekļauti 448 ar skeletu saistītie notikumi, no kuriem 277 notikumi (62%) bija

kaulu staru terapija, 95 notikumi (21%) bija muguras smadzeņu kompresija, 47 notikumi (10%) bija

patoloģisks kaulu lūzums, 36 notikumi (8%) bija pretaudzēju terapijas maiņa kaulu sāpju ārstēšanai un

7 notikumi (2%) bija kaulu operācija.

9785-CL-0410 pētījums (enzalutamīds pacientiem ar metastātisko pret kastrāciju rezistento prostatas

vēzi (CRPC) pēc abiraterona)

Vienas grupas pētījumā piedalījās 214 pacienti ar progresējošo metastātisko CRPC, kuri saņēma

enzalutamīdu (160 mg vienu reizi dienā) pēc vismaz 24 nedēļu ilgās abiraterona acetāta terapijas ar

prednizonu. rPFS mediāna (radioloģiski apstiprināta slimības progresēšana, pētījuma primārais mērķa

kritērijs) bija 8,1 mēneši (95% TI: 6,1, 8,3). Vispārējās dzīvildzes mediāna netika sasniegta. PSA

atbildes reakcijas radītājs (noteikts kā samazināšanās par ≥ 50% salīdzinājumā ar sākotnējiem

rādītājiem) bija 22,4% (95% TI:17,0, 28,6). 69 pacientiem, kas iepriekš saņēma ķīmijterapiju, rPFS

mediāna bija 7,9 mēneši (95% TI: 5,5, 10,8). PSA atbildes reakcijas radītājs bija 23,2% (95% TI: 13,9,

34,9). 145 pacientiem bez iepriekšējas ķīmijterapijas rPFS mediāna bija 8,1 mēneši (95% TI: 5,7, 8,3).

PSA atbildes reakcijas radītājs bija 22,1% (95% TI: 15,6, 29,7).

Lai gan dažiem pacientiem, kas tika ārstēti ar enzalutamīdu pēc abiraterona, novēroja ierobežotu

atbildes reakciju, cēlonis šai atradei pagaidām nav skaidrs. Pētījuma dizains neidentificē ne pacientus,

kuriem var būt ieguvums, ne optimālu enzalutamīda un abiraterona lietošanas shēmu.

Gados vecāki cilvēki

No 3179 pacienta, kurš kontrolētos klīniskajos pētījumos saņēma enzalutamīdu, 2518 pacients (79%)

bija 65 gadus vecs vai vecāks, un 1162 pacienti (37%) bija 75 gadus veci vai vecāki. Kopumā šiem

gados vecākiem pacientiem un jaunākiem pacientiem nenovēroja nekādas drošuma vai efektivitātes

atšķirības.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus enzalutamīdam visās

pediatriskās populācijas apakšgrupās prostatas vēža gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2. apakšpunktā).

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Enzalutamīds vāji šķīst ūdenī. Enzalutamīda šķīdība tiek palielināta ar kaprila/kaprīna

makrogolglicerīdiem kā emulģētāju/virsmas aktīvo vielu. Preklīniskos pētījumos enzalutamīda

uzsūkšanos palielināja, izšķīdinot to kaprila/kaprīna makrogolglicerīdos.

Enzalutamīda farmakokinētiskās īpašības tika novērtētas pacientiem ar prostatas vēzi un veseliem

vīriešiem. Enzalutamīda vidējais eliminācijas pusperiods (t

) pacientiem pēc vienas iekšķīgi lietotas

devas ir 5,8 dienas (diapazonā no 2,8 līdz 10,2 dienām), un līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta

aptuveni viena mēneša laikā. Lietojot iekšķīgi vienu reizi dienā, enzalutamīds uzkrājas aptuveni 8,3 -

kārtīgi relatīvi vienai devai. Koncentrācijas plazmā ikdienas svārstības ir nelielas (maksimālās un

minimālās koncentrācijas attiecība ir 1,25). Enzalutamīda izvadīšana galvenokārt notiek aknu

metabolisma ceļā, izstrādājot aktīvu metabolītu, kas ir tikpat aktīvs kā enzalutamīds un cirkulē

aptuveni tādā pašā koncentrācijā plazmā kā enzalutamīds.

Uzsūkšanās

Enzalutamīda apvalkoto tablešu perorālā uzsūkšanās tika novērtēta veseliem brīvprātīgajiem vīriešiem

pēc vienas 160 mg Xtandi apvalkoto tablešu devas lietošanas, un lai prognozētu farmakokinētisko

profilu līdzsvara koncentrācijas stāvoklī, tika izmantota farmakokinētiskā modelēšana un simulēšana.

Pamatojoties uz šīm prognozēm un citiem papildu datiem, laika, kas nepieciešams enzalutamīda

maksimālās koncentrācijas (C

) sasniegšanai plazmā, mediāna ir 2 stundas (diapazonā no 0,5 līdz

6 stundām), un enzalutamīda un tā aktīvā metabolīta farmakokinētiskie profili līdzsvara stāvoklī ir

līdzīgi apvalkoto tablešu un Xtandi mīksto kapsulu zāļu formas profiliem. Pēc mīkstās kapsulas zāļu

formas (Xtandi 160 mg vienu reizi dienā) iekšķīgas lietošanas pacientiem ar metastātisku CRPC

enzalutamīda un tā aktīvā metabolīta C

vidējās vērtības plazmā līdzsvara stāvoklī ir attiecīgi

16,6 μg/ml [23% mainības koeficients (CV)] un 12,7 μg/ml (30% CV).

Pamatojoties uz masas līdzsvara pētījumu cilvēkiem, enzalutamīda uzsūkšanās pēc iekšķīgas

lietošanas ir novērtēta kā vismaz 84,2%. Enzalutamīds nav transportproteīna P-glikoproteīna vai

BCRP substrāts.

Pārtikai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz uzsūkšanās apjomu. Klīniskajos pētījumos Xtandi tika

lietotas neatkarīgi no ēdienreizēm.

Izkliede

Enzalutamīda vidējais šķietamās izkliedes tilpums (V/F) pacientiem pēc vienas iekšķīgi lietotas devas

ir 110 l (29% CV). Enzalutamīda izkliedes tilpums ir lielāks nekā kopējais organisma ūdens

daudzums, kas liecina par plašu ārpus asinsvadu izkliedi. Pētījumos ar grauzējiem pierādīts, ka

enzalutamīds un tā aktīvais metabolīts var šķērsot hematoencefālisko barjeru.

97% – 98% enzalutamīda saistās ar plazmas proteīniem, galvenokārt albumīnu. 95% aktīvā metabolīta

saistās ar plazmas proteīniem. In vitro nenovēroja izspiešanu no saistīšanās ar proteīniem starp

enzalutamīdu un citām zālēm ar augstu saistīšanās spēju ar proteīniem (varfarīnu, ibuprofēnu un

acetilsalicilskābi).

Biotransformācija

Enzalutamīds tiek plaši metabolizēts. Cilvēka plazmā ir divi galvenie metabolīti: N-

desmetilenzalutamīds (aktīvais) un karboksilskābes atvasinājums (neaktīvais). Enzalutamīdu

metabolizē CYP2C8 un mazākā apjomā CYP3A4/5 (skatīt 4.5. apakšpunktu), kam abiem ir loma

aktīvā metabolīta veidošanā. In vitro N-desmetilenzalutamīds tiek metabolizēts līdz karbonskābes

metabolītam, piedaloties karboksilesterāzei 1, kurai ir neliela loma arī enzalutamīda metabolizēšanā

līdz karbonskābes metabolītam. In vitro CYP enzīmi nemetabolizēja N-desmetilenzalutamīdu.

Klīniskās lietošanas apstākļos enzalutamīds ir spēcīgs CYP3A4 inducētājs, vidējs CYP2C9 un

CYP2C19 inducētājs, un tam nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz CYP2C8 (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Eliminācija

Enzalutamīda vidējais šķietamais klīrenss (CL/F) pacientiem ir diapazonā no 0,520 līdz 0,564 l/h.

Pēc

C-enzalutamīda iekšķīgas lietošanas 84,6% radioaktivitātes konstatē 77 dienā pēc devas

lietošanas: 71,0% konstatē urīnā (galvenokārt neaktīva metabolīta veidā ar enzalutamīda un aktīvā

metabolīta zīmēm), un 13,6% konstatē fēcēs (0,39% no devas neizmainīta enzalutamīda veidā).

In vitro dati liecina, ka enzalutamīds nav OATP1B1, OATP1B3 vai OCT1 substrāts, bet N-

desmetilenzalutamīds nav P-gp vai BCRP substrāts.

In vitro dati liecina, ka enzalutamīds un tā galvenie metabolīti klīniski nozīmīgās koncentrācijās

neinhibē šādus transportierus: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 vai OAT1.

Linearitāte

Devu diapazonā no 40 līdz 160 mg netiek novērotas ievērojamas novirzes no devas proporcionalitātes.

Enzalutamīda un aktīvā metabolīta līdzsvara koncentrācijas C

vērtības atsevišķiem pacientiem

paliek nemainīgas vairāk nekā vienu gadu ilgstošas terapijas laikā, uzrādot laika-lineāru

farmakokinētiku, kad ir sasniegta līdzsvara koncentrācija.

Nieru darbības traucējumi

Oficiāls pētījums par nieru darbības traucējumu ietekmi uz enzalutamīdu nav veikts. Pacienti ar

seruma kreatinīnu > 177 μmol/l (2 mg/dl) netika iekļauti klīniskajos pētījumos. Pamatojoties uz

populācijas farmakokinētikas analīzi, pacientiem ar aprēķinātām kreatinīna klīrensa (CrCL)

30 ml/min (novērtēts pēc Kokrofta-Golta formulas) devas pielāgošana nav nepieciešama.

Enzalutamīds nav novērtēts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL < 30 ml/min)

vai nieru slimību terminālā stadijā. Šo pacientu ārstēšanā ieteicams ievērot piesardzību. Maz ticams,

ka enzalutamīds tiks ievērojami izvadīts ar intermitējošu hemodialīzi vai nepārtrauktu ambulatoro

peritoneālo dialīzi.

Aknu darbības traucējumi

Nav sagaidāms, ka aknu darbības traucējumi ietekmēs enzalutamīda vai tā aktīva metabolīta kopējo

iedarbību. Tomēr enzalutamīda eliminācijas pusperiods bija divreiz garāks pacientiem ar smagiem

aknu darbības traucējumiem salīdzinājumā ar veseliem cilvēkiem (10,4 dienas salīdzinot ar 4,7

dienām), iespējams paaugstinātas izkliedes audos dēļ.

Enzalutamīda farmakokinētika tika pētīta pacientiem ar viegliem (N = 6), vidēji smagiem (N = 8) vai

smagiem (N = 8) aknu darbības traucējumiem (attiecīgi A, B vai C pakāpe pēc Child-Pugh

klasifikācijas) izejas stāvoklī un 22 atbilstošiem kontroles pacientiem ar normālu aknu darbību. Pēc

vienas iekšķīgi lietotas 160 mg enzalutamīda devas AUC un C

pacientiem ar viegliem aknu

darbības traucējumiem palielinājās attiecīgi par 5% un 24%, AUC un C

pacientiem ar vidējiem

aknu darbības traucējumiem palielinājās attiecīgi par 29% un samazinājās par 11%, un enzalutamīda

AUC un C

pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem palielinājās attiecīgi par 5% un

samazinājās par 41%, salīdzinājumā ar veseliem pacientiem. Saskaitot nesaistīto enzalutamīdu un

nesaistīto aktīvo metabolītu, AUC un C

pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem

palielinājās attiecīgi par 14% un 19%, AUC un C

pacientiem ar vidējiem aknu darbības

traucējumiem palielinājās attiecīgi par 14% un samazinājās par 17%, un AUC un C

pacientiem ar

smagiem aknu darbības traucējumiem palielinājās attiecīgi par 34% un samazinājās par 27%,

salīdzinājumā ar veseliem pacientiem.

Rase

Vairums pacientu (> 74%) kontrolētos klīniskajos pētījumos bija baltās rases pacienti. Pamatojoties uz

farmakokinētikas datiem no japāņu un ķīniešu pacientu ar prostatas vēzi pētījumiem, klīniski

nozīmīgas iedarbības atšķirības japāņiem un baltās rases pacientiem populāciju vidū nav. Dati, lai

novērtētu iespējamās enzalutamīda farmakokinētikas atšķirības citu rasu pacientiem, nav pietiekami.

Gados vecāki cilvēki

Gados vecāku cilvēku populācijas farmakokinētikas analīzē nenovēroja klīniski nozīmīgu vecuma

ietekmi uz enzalutamīda farmakokinētiku.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Enzalutamīda terapija grūsnām pelēm izraisīja palielinātu embriofetālas nāves un ārēju, kā arī skeleta

izmaiņu sastopamību. Reproduktīvās toksicitātes pētījumi ar enzalutamīdu nav veikti, bet pētījumos ar

žurkām (4 un 26 nedēļas) un suņiem (4, 13 un 39 nedēļas) reproduktīvajā sistēmā tika konstatēta

atrofija, aspermija/hipospermija un hipertrofija/hiperplāzija, kas atbilst enzalutamīda

farmakoloģiskajai iedarbībai. Pētījumos ar pelēm (4 nedēļas), žurkām (4 un 26 nedēļas) un suņiem (4,

13 un 39 nedēļas) ar enzalutamīdu saistīto reproduktīvo orgānu izmaiņas bija orgānu svara

samazināšanās ar prostatas un sēklinieka piedēkļa atrofiju. Pelēm (4 nedēļas) un suņiem (39 nedēļas)

novēroja Leidinga šūnu hipertrofiju un/vai hiperplāziju. Papildu izmaiņas reproduktīvajos audos bija

hipofīzes hipertrofija/hiperplāzija un atrofija sēklas pūslīšos žurkām un hipospermija un sēklinieku

kanāliņu deģenerācija suņiem. Dzimuma atšķirības žurku piena dziedzeros novēroja (atrofija tēviņiem

un daiviņu hiperplāzija mātītēm). Izmaiņas reproduktīvajos orgānos abām sugām bija atbilstošas

enzalutamīda farmakoloģiskajai aktivitātei un pilnīgi vai daļēji atgriezeniskas pēc 8 nedēļu

atveseļošanās perioda. Nevienā citā orgānu sistēmā, tajā skaitā aknās, nevienai no sugām nebija citu

nozīmīgu izmaiņu klīniskajā patoloģijā vai histopatoloģijā.

Pētījumi ar grūsnām žurkām uzrādīja, ka enzalutamīds un/vai tā metabolīti nokļūst auglī. Pēc

radioaktīvi iezīmēta

C-enzalutamīda iekšķīgas lietošanas 30 mg/kg devā (kas ir apmēram 1,9 reizes

lielāka par cilvēkam norādīto maksimālo devu) žurkām 14. grūsnības dienā, maksimāla radioaktivitāte

auglim tika sasniegta 4 stundu laikā pēc lietošanas un bija zemāka nekā mātes plazmā ar audu/plazmas

attiecību 0,27. Radioaktivitāte auglim samazinājās 0,08 reizes no maksimālas koncentrācijas 72 stundu

laikā pēc lietošanas.

Pētījumi ar žurkām zīdīšanas periodā uzrādīja, ka enzalutamīds un/vai tā metabolīti izdalās žurku

pienā. Pēc radioaktīvi iezīmēta

C-enzalutamīda iekšķīgas lietošanas 30 mg/kg devā (kas ir apmēram

1,9 reizes lielāka par cilvēkam norādīto maksimālo devu) žurkām zīdīšanas periodā maksimāla

radioaktivitāte pienā tika sasniegta 4 stundu laikā pēc lietošanas un bija 3,54 reizes augstāka nekā

mātes plazmā. Pētījuma rezultāti arī uzrādīja, ka enzalutamīds un/vai tā metabolīti ar pienu nokļūst

žurku zīdaiņu audos un pēc tam eliminējas.

In vitro un in vivo standarta baterijas testos enzalutamīds uzrādīja negatīvu genotoksicitāti. 6 mēnešu

ilgā pētījumā ar rasH2 transgēnu pelēm enzalutamīds neuzrādīja karcinogēnu potenciālu (neoplastisku

atradumu trūkums) lietojot devas līdz pat 20 mg/kg dienā (AUC

~ 317 µg.h/ml), kā rezultātā

plazmas iedarbības līmeņi bija līdzīgi klīniskai iedarbībai (AUC

~ 322 µg.h/ml) pacientiem ar

mCRPC, kuri saņēma 160 mg dienā.

Žurkām, kuras saņēma divus gadus enzalutamīda devu 10 – 100 mg/kg/dienā devu, novēroja dažādu,

pārsvarā labdabīgu, audzēja tipa veidošanos palielinātu gadījumu skaitu. Visbiežāk no tiem bija

labdabīgi Leydig šūnu audzēji, urotēlija papiloma un urīnpūšļa karcinoma. Labdabīgie Leydig šūnu

audzēji ir sagaidāmi, pamatojoties uz šo antiandrogēnu zāļu farmakoloģiskajām īpašībām, un netiek

uzskatīti par attiecināmiem uz cilvēkiem. Dažas urotēlija papilomas un urīnpūšļa karcinomas ir

sagaidāmas žurkām, pamatojoties uz žurkas urīnpūšļa horizontālo struktūru, kas var saskarties ar

koncentrētu urīnu, un ilgstošu kairinājumu nieru akmeņu dēļ. Pētījumā novēroja nieru akmeņus un

kristālus žurku urīnpūslī. Tomēr nav skaidra mehāniskā pamatojuma, lai īpaši izskaidrotu šī

ļaundabīgā audzēja noteikšanu un, ņemot vērā, ka iedarbības līmeņi, pamatojoties uz AUC, kuri

sasniegti pētījumā, enzalutamīdam un tā metabolītiem bija zemāki vai līdzīgi tiem, kurus novēroja

pacientiem ar prostatas vēzi ieteicamās devās 160 mg/dienā, līdz ar to enzalutamīdam nevar izslēgt

potenciālu karcinogenitāti cilvēka urīnpūslim. Citi audzēji, kuri arī potenciāli ir attiecināmi uz primāru

farmakoloģiju, iekļauj krūts dziedzeru fibroadenomu un labdabīgu tīmusa timomu tēviņiem, labdabīgu

olnīcu granulozo šūnu audzējus mātītēm un hipofīzes distālās daļas adenomu abiem dzimumiem.

Iedarbības līmeņi, kuri tiek sasniegti šajā pētījumā žurku tēviņiem 26. nedēļā ar devu 100

mg/kg/dienā, enzalutamīdam un tā aktīvajiem M1. un M2. metabolītiem (AUC

: enzalutamīds ~ 457

µg.h/ml, M1. ~ 321 µg.h/ml, M2. ~ 35 µg.h/ml) bija zemāki vai līdzīgi tiem, kurus novēroja

pacientiem ar prostatas vēzi, lietojot enzalutamīda ieteicamo devu (160 mg/dienā) (AUC

enzalutamīds ~ 322 µg.h/ml, M1. ~ 193 µg.h/ml, M2. ~ 278 µg.h/ml).

Enzalutamīds nebija fototoksisks in vitro.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Hipromelozes acetāta sukcināts

Mikrokristāliskā celuloze

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Talks

Makrogols (8000)

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

40 mg apvalkotās tabletes

Kartona maciņš ar PVH/PHTFE/alumīnija blisteri ar 28 apvalkotām tabletēm. Katrā kartona kastītē ir

112 apvalkotās tabletes (4 maciņi).

80 mg apvalkotās tabletes

Kartona maciņš ar PVH/PHTFE/alumīnija blisteri ar 14 apvalkotām tabletēm. Katrā kartona kastītē ir

56 apvalkotās tabletes (4 maciņi).

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Ar Xtandi nedrīkst rīkoties personas, izņemot pacientu un viņa aprūpētājus, un sevišķi nedrīkst rīkoties

sievietes, kuras ir grūtnieces vai kurām varētu būt grūtniecība. Apvalkotās tabletes nedrīkst griezt vai

sasmalcināt.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Nīderlande

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/846/002 (apvalkotā tablete 40 mg)

EU/1/13/846/003 (apvalkotā tablete 80 mg)

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 21. jūnijs.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 8. februāris.

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/689371/2018

EMEA/H/C/002639

Xtandi (enzalutamīds)

Xtandi pārskats un kāpēc tās ir reģistrētas ES

Kas ir Xtandi un kāpēc tās lieto?

Xtandi ir pretvēža zāles, ko lieto vīriešiem prostatas vēža ārstēšanai.

Tās tiek lietotas, ja vēzis ir metastātisks (ir izplatījies uz citām ķermeņa daļām), pret kastrāciju

rezistents (progresē pēc terapijas testosterona producēšanas samazināšanai vai sēklinieku ķirurģiskas

izņemšanas), kā arī

ja ārstēšana ar docetakselu (pretvēža zālēm) nav bijusi efektīva vai vairs neiedarbojas vai

ja hormonu terapija nav bijusi efektīva un pacientam nav simptomu vai ir viegli simptomi, kā arī

pagaidām nav vajadzīga ķīmijterapija (cits vēža ārstēšanas veids).

Xtandi var arī tikt lietotas pret kastrāciju rezistenta prostatas vēža terapijai, ja vēzis nav metastātisks

(nav izplatījies), bet šāds risks lielā mērā pastāv.

Šīs zāles satur aktīvo vielu enzalutamīdu.

Kā lieto Xtandi?

Ārstēšana ar Xtandi ir jāsāk un jānovēro ārstam ar pieredzi prostatas vēža ārstēšanā.

Xtandi ir pieejamas kapsulās (40 mg) un tabletēs (40 un 80 mg), un tās var iegādāties tikai pret

recepti. Parastā deva ir 160 mg vienreiz dienā aptuveni vienā un tajā pašā laikā. Ja pacientam rodas

konkrētas blakusparādības, ārsts var samazināt devu vai īslaicīgi pārtraukt ārstēšanu.

Papildu informāciju par Xtandi lietošanu skatīt zāļu lietošanas instrukcijā vai jautāt ārstam vai

farmaceitam.

Kā Xtandi darbojas?

Xtandi aktīvā viela enzalutamīds darbojas, bloķējot vīrišķā hormona testosterona un citu vīrišķo

hormonu, ko sauc par androgēniem, darbību. Enzalutamīds to panāk, bloķējot receptorus, pie kuriem

šie hormoni piesaistās. Tā kā prostatas vēža izdzīvošanai un augšanai ir nepieciešams testosterons un

citi vīrišķie hormoni, tad, bloķējot šo hormonu iedarbību, enzalutamīds palēnina prostatas vēža

augšanu.

Xtandi (enzalutamīds)

EMA/689371/2018

2. lpp. no 3

Kādi Xtandi ieguvumi atklāti pētījumos?

Metastātisks prostatas vēzis

Xtandi tika salīdzinātas ar placebo (zāļu imitāciju) vienā pamatpētījumā, iesaistot 1199 metastātiska,

pret kastrāciju rezistenta prostatas vēža pacientus, kuri iepriekš ārstēti ar docetakselu. Šajā pētījumā

Xtandi efektīvāk par placebo pagarināja pacientu dzīvildzi. Ar Xtandi ārstētie pacienti nodzīvoja vidēji

18 mēnešus salīdzinājumā ar vidēji 14 mēnešiem pacientiem, kuri saņēma placebo.

Xtandi tika salīdzinātas ar placebo arī otrā pamatpētījumā, iesaistot 1717 metastātiska, pret kastrāciju

rezistenta prostatas vēža pacientus, kuriem hormonu terapija nebija iedarbojusies, bet kuriem nebija

simptomu vai bija viegli simptomi un kuri iepriekš nebija saņēmuši ķīmijterapiju. Vidējā dzīvildze

pacientiem, kurus ārstēja ar Xtandi, bija aptuveni 32 mēneši salīdzinājumā ar 30 mēnešiem

pacientiem, kuri saņēma placebo. Turklāt ar Xtandi ārstētajiem pacientiem radioloģiskajā izmeklēšanā

konstatēja ilgāku dzīvildzi bez slimības progresēšanas pazīmēm, t. i., 20 mēnešus salīdzinājumā ar

5 mēnešiem pacientiem, kuri saņēma placebo.

Nemetastātisks prostatas vēzis

Xtandi tika salīdzinātas ar placebo pētījumā, iesaistot 1401 pret kastrāciju rezistenta prostatas vēža

pacientu ar augstu riska pakāpi, ka vēzis var kļūt metastātisks. Ar Xtandi ārstētie pacienti dzīvoja

vidēji 37 mēnešus bez slimības progresēšanas salīdzinājumā ar aptuveni 15 mēnešiem pacientiem, kuri

lietoja placebo.

Kāds risks pastāv, lietojot Xtandi?

Visbiežākās Xtandi blakusparādības (kas var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) ir nogurums,

lūzumi (kaulu lūzumi), karstuma viļņi un hipertensija (augsts asinsspiediens). Citas nozīmīgas

blakusparādības ietver kritienus, kognitīvus traucējumus (domāšanas, mācīšanās un atmiņas

problēmas) un neitropēniju (zemu balto asins šūnu neitrofilu līmeni). Turklāt apmēram 4 pacientiem no

1000 var rasties lēkmes (krampji). Pilnu visu ziņoto blakusparādību sarakstu, lietojot Xtandi, skatīt

zāļu lietošanas instrukcijā.

Xtandi nav paredzētas lietošanai sievietēm, un tās nedrīkst dot sievietēm, kurām ir vai varētu būt

iestājusies grūtniecība. Pilnu ierobežojumu sarakstu skatīt zāļu lietošanas instrukcijā.

Kāpēc Xtandi ir reģistrētas ES?

Eiropas Zāļu aģentūra uzskatīja, ka Xtandi pretvēža iedarbība ir skaidri pierādīta un ka to ieguvums

dzīvildzes pagarināšanā ir nozīmīgs pacientiem ar metastātisku slimību. Tika arī pierādīta Xtandi spēja

aizkavēt metastātiskas slimības attīstību. Attiecībā uz drošumu Xtandi blakusparādības parasti bija

vieglas un ir attiecīgi kontrolējamas.

Tādēļ aģentūra nolēma, ka ieguvums, lietojot Xtandi, pārsniedz šo zāļu radīto risku un zāles var

reģistrēt lietošanai ES.

Kas tiek darīts, lai garantētu drošu un efektīvu Xtandi lietošanu?

Uzņēmums, kas piedāvā tirgū Xtandi, iesniegs rezultātus no pašlaik notiekoša pētījuma par Xtandi

ilgtermiņa iedarbību vīriešiem ar nemetastātisku prostatas vēzi.

Xtandi (enzalutamīds)

EMA/689371/2018

3. lpp. no 3

Turklāt zāļu aprakstā un lietošanas instrukcijā tika ietverti arī ieteikumi un piesardzības pasākumi, kas

jāievēro veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem, lai garantētu drošu un efektīvu

Xtandilietošanu.

Tāpat kā par visām zālēm, dati par Xtandi lietošanu tiek pastāvīgi uzraudzīti. Ziņotās ar Xtandi

lietošanu saistītās blakusparādības tiek rūpīgi izvērtētas, un tiek veikti visi pacientu aizsardzībai

nepieciešamie pasākumi.

Cita informācija par Xtandi

Xtandi 2013. gada 21. jūnijā tika izsniegta reģistrācijas apliecība, kas derīga visā ES.

Sīkāka informācija par Xtandi ir atrodama aģentūras tīmekļa

vietnē: ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/Xtandi

Šis kopsavilkums pēdējo reizi atjaunināts 2018.11.

Līdzīgi produkti

Meklēt brīdinājumus, kas saistīti ar šo produktu

Skatīt dokumentu vēsturi

Kopīgojiet šo informāciju