Votrient

Eiropas Savienība - latviešu - EMA (European Medicines Agency)

Nopērc to tagad

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija (PIL)

19-08-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts (SPC)

19-08-2020

Aktīvā sastāvdaļa:
pazopanib
Pieejams no:
Novartis Europharm Limited 
ATĶ kods:
L01XE11
SNN (starptautisko nepatentēto nosaukumu):
pazopanib
Ārstniecības grupa:
Antineoplastiskie līdzekļi,pārstāvji,
Ārstniecības joma:
Karcinoma, nieru šūna
Ārstēšanas norādes:
Nieru šūnu karcinomas (RCC)Votrient ir norādīts pieaugušajiem pirmās līnijas attieksmi pret papildu nieru šūnu karcinomas (RCC) un pacientiem, kuri ir saņēmuši pirms cytokine terapija uzlabotas slimības. Mīksto audu sarkoma (STS)Votrient ir norādīts ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar selektīviem apakštipi papildu mīksto audu sarkoma (STS), kuri ir saņēmuši pirms ķīmijterapijas par metastātiska slimība vai kuri ir bijuši 12 mēnešu laikā pēc tam, kad (neo)palīgvielu terapija. Efektivitāte un drošība ir tikai konstatēts dažās STS histoloģisko audzēju apakštipi.
Produktu pārskats:
Revision: 25
Autorizācija statuss:
Autorizēts
Autorizācija numurs:
EMEA/H/C/001141
Autorizācija datums:
2010-06-14
EMEA kods:
EMEA/H/C/001141

Dokumenti citās valodās

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - bulgāru

19-08-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - bulgāru

19-08-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - bulgāru

05-07-2013

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - spāņu

19-08-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - spāņu

19-08-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - spāņu

05-07-2013

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - čehu

19-08-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - čehu

19-08-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - dāņu

19-08-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - dāņu

19-08-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - dāņu

05-07-2013

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - vācu

19-08-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - vācu

19-08-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - igauņu

19-08-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - igauņu

19-08-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - igauņu

05-07-2013

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - grieķu

19-08-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - grieķu

19-08-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - grieķu

05-07-2013

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - angļu

19-08-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - angļu

19-08-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - angļu

05-07-2013

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - franču

19-08-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - franču

19-08-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - franču

05-07-2013

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - itāļu

19-08-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - itāļu

19-08-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - itāļu

05-07-2013

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - lietuviešu

19-08-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - lietuviešu

19-08-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - lietuviešu

05-07-2013

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - ungāru

19-08-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - ungāru

19-08-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - ungāru

05-07-2013

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - maltiešu

19-08-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - maltiešu

19-08-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - maltiešu

05-07-2013

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - holandiešu

19-08-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - holandiešu

19-08-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - holandiešu

05-07-2013

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - poļu

19-08-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - poļu

19-08-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - portugāļu

19-08-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - portugāļu

19-08-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - portugāļu

05-07-2013

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - rumāņu

19-08-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - rumāņu

19-08-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - rumāņu

05-07-2013

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovāku

19-08-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovāku

19-08-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovāku

05-07-2013

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovēņu

19-08-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovēņu

19-08-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovēņu

05-07-2013

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - somu

19-08-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - somu

19-08-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - zviedru

19-08-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - zviedru

19-08-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - zviedru

05-07-2013

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - norvēģu bukmols

19-08-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - norvēģu bukmols

19-08-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - īslandiešu

19-08-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - īslandiešu

19-08-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - horvātu

19-08-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - horvātu

19-08-2020

I PIELIKUMS

ZĀĻU APRAKSTS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Votrient 200 mg apvalkotās tabletes

Votrient 400 mg apvalkotās tabletes

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Votrient 200 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 200 mg pazopaniba (

pazopanibum

) (hidrohlorīda veidā).

Votrient 400 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 400 mg pazopaniba (

pazopanibum

) (hidrohlorīda veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Votrient 200 mg apvalkotās tabletes

Kapsulas formas sārta apvalkota tablete ar iespiedumu GS JT vienā pusē.

Votrient 400 mg apvalkotās tabletes

Kapsulas formas balta apvalkota tablete ar iespiedumu GS UHL vienā pusē.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Nieru šūnu karcinoma (RCC)

Votrient ir indicēts progresējošas nieru šūnu karcinomas (

renal cell carcinoma; RCC

) pirmās izvēles

terapijai pieaugušajiem un pacientiem, kas progresējošas slimības ārstēšanai iepriekš saņēmuši

citokīnu terapiju.

Mīksto audu sarkoma (STS)

Votrient indicēts noteiktu progresējošas mīksto audu sarkomas (

soft tissue sarcoma

; STS) apakštipu

ārstēšanai pieaugušajiem, kuri iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai vai

kuriem slimība progresējusi 12 mēnešu laikā pēc (neo)adjuvantas terapijas.

Efektivitāte un drošums pierādīts tikai noteiktu STS histoloģisko audzēja apakštipu gadījumā

(skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.

Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu ar Votrient drīkst sākt vienīgi ārsts, kuram ir pieredze pretvēža līdzekļu lietošanā.

Devas

Pieaugušie

Ieteicamā pazopaniba deva RCC vai STS ārstēšanai ir 800 mg vienu reizi dienā.

Devas pielāgošana

Deva jāpielāgo (jāsamazina vai jāpalielina) pakāpeniski samazinot vai palielinot pa 200 mg, ņemot

vērā zāļu panesamību konkrētam pacientam, lai novērstu blakusparādības. Pazopaniba deva nedrīkst

pārsniegt 800 mg.

Pediatriskā populācija

Pazopanibu nedrīkst lietot bērniem jaunākiem par 2 gadiem drošuma apsvērumu, kas saistīti ar orgānu

augšanu un nobriešanu, dēļ (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu).

Pazopaniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 2 līdz 18 gadiem, līdz šim nav

pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Informācija par pazopaniba lietošanu 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem ir ierobežota. Kopumā

RCC pētījumos klīniski nozīmīgas pazopaniba drošuma īpašību atšķirības vismaz 65 gadus veciem un

jaunākiem pacientiem nenovēroja. Klīniskā pieredze neliecina, ka būtu kādas atbildes reakcijas

atšķirības gados vecākiem un jaunākiem pacientiem, bet nevar izslēgt dažu gados vecāku cilvēku

lielāku jutību.

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumiem nav raksturīga klīniski nozīmīga ietekme uz pazopaniba

farmakokinētiku, jo pazopanibs un tā metabolīti caur nierēm izdalās nelielā daudzumā (skatīt

5.2. apakšpunktu). Tādēļ pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss pārsniedz 30 ml/min, deva nav

jāpielāgo. Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par 30 ml/min, ieteicams ievērot

piesardzību, jo nav pieredzes par pazopaniba lietošanu šīs grupas pacientiem.

Aknu darbības traucējumi

Dozēšanas ieteikumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem pamatojas uz pazopaniba

farmakokinētikas pētījumiem, kas veikti pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem

(skatīt 5.2. apakšpunktu). Pirms pazopaniba terapijas uzsākšanas un tās laikā visiem pacientiem

jānosaka aknu funkcionālie rādītāji, lai noteiktu, vai viņiem nav aknu darbības traucējumu (skatīt

4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem pazopanibs

jālieto piesardzīgi un rūpīgi kontrolējot panesamību. Pacientiem ar vieglām novirzēm aknu testu

rezultātos (definētas kā normāls bilirubīna līmenis un alanīnaminotransferāzes (AlAT) jebkādas

pakāpes paaugstināšanās vai arī bilirubīna paaugstināšanās (> 35% tiešais), līdz pat 1,5 x pārsniedzot

augšējo normas robežu (ANR), neatkarīgi no AlAT vērtības) ieteicamā deva ir 800 mg pazopaniba

vienu reizi dienā. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (definēti kā bilirubīna

līmeņa paaugstināšanās > 1,5 x līdz 3 x ANR, neatkarīgi no AlAT vērtības) ieteicams lietot mazāku

pazopaniba devu - 200 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pazopanibs nav ieteicams pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (definēti kā kopējā

bilirubīna paaugstināšanās > 3 x ANR, neatkarīgi no AlAT vērtības).

Informāciju par aknu darbības kontroli un devas pielāgošanu pacientiem ar zāļu izraisītu

hepatotoksicitāti skatīt 4.4. apakšpunktā.

Lietošanas veids

Pazopanibs paredzēts iekšķīgai lietošanai. To nedrīkst lietot kopā ar uzturu, tas jālieto vismaz vienu

stundu pirms vai divas stundas pēc maltītes (skatīt 5.2. apakšpunktu). Apvalkotās tabletes jālieto

veselas, uzdzerot ūdeni, tās nedrīkst salauzt vai sasmalcināt (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ietekme uz aknām

Lietojot pazopanibu, ziņots par aknu mazspējas gadījumiem (arī ar letālu iznākumu). Pacientiem ar

viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem pazopanibs jālieto piesardzīgi un veicot

stingru uzraudzību. Pacientiem ar vieglām novirzēm aknu testu rezultātos (normāls bilirubīna līmenis

un AlAT jebkādas pakāpes paaugstināšanās, vai bilirubīna līmeņa paaugstināšanās līdz 1,5 x ANR,

neatkarīgi no AlAT vērtības) ieteicamā deva ir 800 mg pazopaniba vienu reizi dienā. Pacientiem ar

vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (bilirubīna līmeņa paaugstināšanās > 1,5 līdz 3 x ANR,

neatkarīgi no AlAT vērtības) ieteicams lietot mazāku pazopaniba devu - 200 mg vienu reizi dienā

(skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Pazopanibs nav ieteicams pacientiem ar smagiem aknu darbības

traucējumiem (kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās > 3 x ANR, neatkarīgi no AlAT vērtības)

(skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Šiem pacientiem, lietojot 200 mg devu, iedarbība ir ievērojami

samazināta, kaut arī ļoti mainīga; iedarbības rādītāji nav pietiekami, lai panāktu klīniski būtisku

iedarbību.

Pazopaniba klīniskos pētījumos novērota seruma transamināžu (AlAT, aspartāta aminotransferāzes

[AsAT]) un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairumā gadījumu ziņots par

izolētu AlAT un AsAT līmeņa paaugstināšanos, bez vienlaicīgas sārmainās fosfatāzes vai bilirubīna

līmeņa paaugstināšanās. Pacientiem vecumā pēc 60 gadiem var būt lielāks vieglas (> 3 reizes

pārsniedz ANR) līdz smagas (> 8 reizes pārsniedz ANR) AlAT līmeņa paaugstināšanās risks.

Pacientiem ar HLA-B*57:01 alēli arī ir palielināts ar pazopanibu saistīts AlAT līmeņa paaugstināšanās

risks. Visiem pacientiem, kuri saņem pazopanibu, neatkarīgi no genotipa vai vecuma, jākontrolē aknu

funkcionālie rādītāji (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Seruma aknu funkcionālo radītāju analīzes jāveic pirms ārstēšanas sākšanas ar pazopanibu, 3., 5., 7. un

9. nedēļā, pēc tam papildu analīzes 3. un 4. mēnesī atbilstoši klīniskām indikācijām. Pēc 4. mēneša

jāturpina periodiska analīžu veikšana.

Informāciju par devas pielāgošanu pacientiem, kuriem sākotnējās kopējā bilirubīna vērtības

1,5 reizes pārsniedza ANR un AsAT un AlAT vērtības

2 reizes pārsniedza ANR, skatīt 1. tabulā.

1. tabula.

Devas pielāgošana zāļu izraisītas hepatotoksicitātes gadījumā

Aknu funkcionālo rādītāju

vērtības

Devas pielāgošana

Transamināžu līmenis 3–

8 reizes pārsniedz ANR

Turpiniet pazopaniba lietošanu, vienu reizi nedēļā nosakot aknu

darbības rādītājus, līdz transamināžu vērtības sasniedz 1. pakāpi vai

atjaunojas sākotnējā līmenī.

Transamināžu līmenis > 8 reizes

pārsniedz ANR

Pārtrauciet pazopaniba lietošanu līdz brīdim, kad transamināžu

vērtības sasniedz 1. pakāpi vai atjaunojas sākotnējā līmenī.

Ja uzskata, ka potenciālais ieguvums no pazopaniba terapijas

atsākšanas pārsniedz hepatotoksicitātes risku, pazopaniba lietošana

jāatsāk ar samazinātu - 400 mg- dienas devu un 8 nedēļas vienu

reizi nedēļā jānosaka aknu funkcionālie rādītāji serumā. Ja pēc tam,

kad atsākta pazopaniba lietošana, transamināžu līmenis atkal

paaugstinās līdz vērtībai, kas > 3 reizes pārsniedz ANR, pazopaniba

lietošana jāizbeidz pilnīgi.

Transamināžu līmenis > 3 reizes

pārsniedz ANR un vienlaikus

bilirubīna līmenis > 2 reizes

pārsniedz ANR

Pilnīgi izbeidziet pazopaniba lietošanu.

Pacienti jānovēro, līdz tiek sasniegts 1. pakāpei atbilstošs stāvoklis

vai sākotnējie rādītāji. Pazopanibs ir UGT1A1 inhibitors.

Pacientiem ar Žilbēra sindromu var rasties viegla netieša

(nekonjugēta) hiperbilirubinēmija. Pacienti, kuriem ir tikai viegla

netieša hiperbilirubinēmija un kuriem ir apstiprināta Žilbēra

sindroma diagnoze vai ir aizdomas par to, un kuriem AlAT vērtība

> 3 reizes pārsniedz ANR, jāārstē saskaņā ar ieteikumiem, kas

sniegti par AlAT vērtības izolētu paaugstināšanos.

Pazopaniba un simvastatīna vienlaicīga lietošana palielina AlAT līmeņa paaugstināšanās risku (skatīt

4.5. apakšpunktu), un tās gadījumā jāievēro piesardzība un jānodrošina rūpīga uzraudzība.

Hipertensija

Pazopaniba klīniskajos pētījumos ir novēroti hipertensijas gadījumi, ieskaitot pirmreizēji

diagnosticētas paaugstināta asinsspiediena simptomātiskas epizodes (hipertensīvu krīzi). Pirms

ārstēšanas sākšanas ar pazopanibu asinsspiedienam ir jābūt labi kontrolētam. Lai nodrošinātu

asinsspiediena kontroli, uzreiz pēc ārstēšanas uzsākšanas (ne vēlāk kā vienu nedēļu pēc pazopaniba

lietošanas sākšanas) un arī pēc tam bieži jāpārbauda, vai pacientam nav hipertensijas. Asinsspiediena

paaugstināšanās (sistoliskais asinsspiediens ≥ 150 mm Hg vai diastoliskais

asinsspiediens ≥ 100 mm Hg) radās agrīni terapijas gaitā (aptuveni 40% gadījumu radās līdz devītajai

ārstēšanas dienai un aptuveni 90% gadījumu radās pirmo 18 nedēļu laikā). Asinsspiediens jākontrolē

un nekavējoties jāpazemina, izmantojot antihipertensīvos līdzekļus apvienojumā ar pazopaniba devas

korekciju (lietošanas pārtraukšana un atsākšana mazākā devā, pamatojoties uz klīnisko vērtējumu)

(skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Terapija ar pazopanibu ir jāpārtrauc, ja ir pierādījumi par

hipertensīvo krīzi vai ja hipertensija ir smaga un saglabājas, neraugoties uz antihipertensīvo terapiju un

pazopaniba devas samazināšanu.

Mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms/atgriezenisks mugurējas leikoencefalopātijas

sindroms

Saistībā ar pazopaniba lietošanu ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindromu

posterior reversible encephalopathy syndrome; PRES

)/atgriezenisku mugurējas leikoencefalopātijas

sindromu (

reversible posterior leukoencephalopathy syndrome; RPLS

). PRES/RPLS var izpausties ar

galvassāpēm, hipertensiju, krampju lēkmēm, letarģiju, apjukumu, aklumu un citiem redzes un

neiroloģiskiem traucējumiem, kā arī izraisīt nāvi. Pacientiem, kuriem rodas PRES/RPLS, pilnīgi

jāpārtrauc ārstēšana ar pazopanibu.

Intersticiāla plaušu slimība (IPS)/pneimonīts

Saistībā ar pazopanibu ir ziņots par IPS, kas var būt letāla (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jāvēro, vai

pacientiem nerodas pulmonoloģiski simptomi, kas varētu liecināt par IPS/pneimonītu, un jāpārtrauc

pazopaniba lietošana pacientiem, kuriem attīstās IPS vai pneimonīts.

Sirdsdarbības traucējumi/sirds mazspēja

Pacientiem, kuriem jau ir sirdsdarbības traucējumi, pirms terapijas uzsākšanas jānovērtē pazopaniba

lietošanas risks un guvumi. Pazopaniba drošums un farmakokinētika pacientiem ar vidēji smagu vai

smagu sirds mazspēju, kā arī tiem, kuriem kreisā kambara izsviedes frakcija (KKIF) ir zem normas,

nav pētīta.

Pazopaniba klīniskajos pētījumos bijuši tādi sirdsdarbības traucējumu gadījumi kā sastrēguma sirds

mazspēja un samazināta KKIF (skatīt 4.8. apakšpunktu). Randomizētā pētījumā, kurā salīdzināja

pazopanibu un sunitinibu, ārstējot RCC (VEG108844), pētāmajām personām noteica KKIF pētījuma

sākumā un novērošanas laikā. Miokarda disfunkcija radās 13 % pētāmo personu pazopaniba grupā

(47/362), salīdzinot ar 11 % pētāmo personu sunitiniba grupā (42/369). III fāzes STS pētījumā

VEG110727 par sastrēguma sirds mazspēju ziņoja 3 no 240 pētāmajām personām (1 %). KKIF

samazināšanos pētāmajām personām, kurām KKIF tika noteikta pēc pētījuma sākuma un novērošanas

laikā, atklāja 11 % (15/140) pazopaniba grupā, salīdzinot ar 3 % (1/39) placebo grupā.

Riska faktori

Trīspadsmit no 15 pētāmajām personām III fāzes STS pētījuma pazopaniba grupā vienlaikus bija

hipertensija, kas varēja pastiprināt sirdsdarbības traucējumus riskam pakļautiem pacientiem, palielinot

sirds pēcslodzi. 99 % pacientu (243/246), kas tika iekļauti III fāzes STS pētījumā, to vidū 15 pētāmās

personas, saņēma antraciklīnu. Iepriekšēja ārstēšana ar antraciklīnu var būt sirdsdarbības traucējumu

riska faktors.

Iznākums

Četras no 15 pētāmajām personām pilnībā izveseļojās (5 % apmērā no sākotnējā stāvokļa) un piecas

personas izveseļojās daļēji (normas robežās, bet > 5 % zem sākotnējā līmeņa). Viena pētāmā persona

neizveseļojās, un par pārējām piecām pētāmajām personām novērošanas dati nebija pieejami.

Ārstēšana

Pacientiem ar nozīmīgi samazinātu KKIF pazopaniba lietošanas pārtraukšana un/vai devas

samazināšana jāapvieno ar hipertensijas ārstēšanu (ja tāda ir, skatīt brīdinājumu par hipertensiju

iepriekšējā sadaļā) atbilstoši klīniskām indikācijām.

Uzmanīgi jākontrolē, vai pacientiem nerodas sastrēguma sirds mazspējas klīniskie simptomi.

Pacientiem, kuriem ir sirdsdarbības traucējumu risks, ieteicams sākotnēji un vēlāk periodiski noteikt

KKIF.

QT pagarināšanās un

Torsade de Pointes

Pazopaniba klīniskajos pētījumos novēroti QT pagarināšanās un

Torsade de Pointes

gadījumi (skatīt

4.8. apakšpunktu). Pazopanibs piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem anamnēzē ir QT intervāla

pagarināšanās, pacientiem, kuri lieto antiaritmiskus līdzekļus vai citas zāles, kas var pagarināt QT

intervālu, un tiem, kuriem ir attiecīga sirds slimība. Lietojot pazopanibu, ieteicams pierakstīt

elektrokardiogrammu ārstēšanas sākumā un periodiski pēc tam, kā arī uzturēt elektrolītu (piemēram,

kalcija, magnija, kālija) līmeni normas robežās.

Arteriālas trombozes gadījumi

Pazopaniba klīniskos pētījumos novērots miokarda infarkts, miokarda išēmija, išēmisks insults un

pārejošas išēmijas lēkmes (skatīt 4.8. apakšpunktu). Novēroti gadījumi ar letālu iznākumu. Pazopanibs

piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem ir paaugstināts trombozes risks vai kuriem anamnēzē ir

trombozes gadījumi. Pazopanibs nav pētīts pacientiem, kuriem bijis šāds gadījums iepriekšējo

6 mēnešu laikā. Lēmums par ārstēšanu jāpieņem, pamatojoties uz ieguvuma/riska vērtējumu

konkrētam pacientam.

Venozas trombembolijas gadījumi

Pazopaniba klīniskajos pētījumos bijuši venozas trombembolijas gadījumi, arī vēnu tromboze un

plaušu embolija ar letālu iznākumu. Traucējumi atklāti gan RCC, gan STS pētījumos, taču

sastopamība STS populācijā (5 %) bija lielāka nekā RCC populācijā (2 %).

Trombotiska mikroangiopātija (TMA)

Klīniskos pazopaniba monoterapijas, kombinācijas ar bevacizumabu un kombinācijas ar topotekānu

pētījumos ziņots par TMA (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem rodas TMA, pilnīgi

jāpārtrauc ārstēšana ar pazopanibu. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas novērota TMA izzušana. Pazopanibs

nav indicēts lietošanai kombinācijā ar citiem līdzekļiem.

Hemorāģiski traucējumi

Pazopaniba klīniskos pētījumos novēroti hemorāģiski traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir radušies

hemorāģiski traucējumi ar letālu iznākumu. Pazopanibs nav pētīts pacientiem, kuriem anamnēzē

pēdējo 6 mēnešu laikā ir asins spļaušana, asinsizplūdums galvas smadzenēs vai klīniski nozīmīga

kuņģa-zarnu trakta asiņošana. Pazopanibs piesardzīgi jālieto pacientiem ar nozīmīgu asiņošanas risku.

Aneirismas un artēriju disekcijas

VEGF inhibitoru lietošana pacientiem ar hipertensiju vai bez tās var veicināt aneirismu un/vai artēriju

disekciju veidošanos. Pirms uzsākt pazopaniba lietošanu, šis risks ir rūpīgi jāapsver pacientiem ar

riska faktoriem, piemēram, hipertensiju vai aneirismu anamnēzē.

Kuņģa-zarnu trakta perforācija un fistula

Pazopaniba klīniskajos pētījumos novēroti kuņģa-zarnu trakta perforācijas gadījumi un fistulas (skatīt

4.8. apakšpunktu). Ir radušies perforācijas gadījumi ar letālu iznākumu. Pazopanibs piesardzīgi jālieto

pacientiem, kuriem ir kuņģa-zarnu trakta perforācijas vai fistulas rašanās risks.

Brūču dzīšana

Oficiāli pētījumi par pazopaniba ietekmi uz brūču dzīšanu nav veikti. Asinsvadu endotēlija augšanas

faktora (

Vascular Endothelial Growth Factor; VEGF

) inhibitori var kavēt brūču dzīšanu, tādēļ

ārstēšana ar pazopanibu jāpārtrauc vismaz 7 dienas pirms plānveida operācijas. Lēmums atsākt

pazopaniba lietošanu pēc operācijas jāpieņem, klīniski novērtējot, vai brūce ir pietiekami labi

sadzijusi. Pazopaniba lietošana jāpārtrauc pacientiem ar pēcoperācijas brūces atvēršanos.

Hipotireoze

Pazopaniba klīniskos pētījumos novēroti hipotireozes gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms

pazopaniba terapijas uzsākšanas ieteicams veikt vairogdziedzera darbības analīzes, un pacienti ar

hipotireozi jāārstē atbilstoši standarta medicīniskai praksei. Visi pacienti rūpīgi jānovēro, vai

ārstēšanas laikā ar pazopanibu nerodas vairogdziedzera darbības traucējumu pazīmes un simptomi.

Periodiski jāveic vairogdziedzera darbības laboratoriskas pārbaudes un jārīkojas atbilstoši standarta

medicīniskai praksei.

Proteinūrija

Pazopaniba klīniskajos pētījumos ziņots par proteinūrijas gadījumiem. Ieteicams veikt urīna analīzi

pirms terapijas sākšanas un periodiski ārstēšanas laikā. Pacienti jānovēro, lai konstatētu iespējamu

proteinūrijas pastiprināšanos. Pazopaniba lietošana jāpārtrauc, ja pacientam rodas nefrotiskais

sindroms.

Audzēja sabrukšanas sindroms (TLS –

tumour lysis syndrome

TLS, ieskaitot letālu TLS, rašanās ir saistīta ar pazopaniba lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti

ar paaugstinātu TLS risku ir pacienti ar strauji augošiem audzējiem, augstu audzēja slodzi, nieru

disfunkciju vai dehidratāciju. Pirms Votrient lietošanas jāapsver profilaktiski pasākumi, piemēram,

augsta urīnskābes līmeņa ārstēšana un intravenoza hidratācija. Riska grupas pacienti ir rūpīgi jānovēro

un jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Pneimotorakss

Pazopaniba klīniskajos pētījumos progresējošas mīksto audu sarkomas gadījumā bijuši pneimotoraksa

gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti, kuri tiek ārstēti ar pazopanibu, rūpīgi jākontrolē, lai

konstatētu, vai nerodas pneimotoraksa pazīmes un simptomi.

Pediatriskā populācija

Pazopaniba darbības mehānisma dēļ grauzējiem var būt stipri traucēta orgānu augšana un nobriešana

agrīnā postnatālās attīstības stadijā (skatīt 5.3. apakšpunktu), tāpēc pazopanibu nevajadzētu lietot

pediatriskiem pacientiem jaunākiem par 2 gadiem.

Infekcijas

Ir ziņots par smagu infekciju gadījumiem (ar vai bez neitropēnijas), dažos gadījumos ar letālu

iznākumu.

Kombinācija ar citiem sistēmiskajiem pretvēža līdzekļiem

Klīniskie pētījumi, kuros pazopanibu lietoja kombinācijā ar pemetreksedu (nesīkšūnu plaušu vēža

(NSCLC) gadījumā) vai lapatinibu (dzemdes kakla vēža gadījumā), tika priekšlaikus pārtraukti, jo bija

bažas par palielinātu toksicitāti un/vai mirstību; šīm shēmām nav noteiktas drošas un efektīvas

kombinētās devas.

Grūtniecība

Preklīniskos pētījumos dzīvniekiem konstatēta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja

pazopanibu lieto grūtniecības laikā vai ja pacientei iestājas grūtniecība ārstēšanas laikā ar pazopanibu,

viņai jāizskaidro risks, kādam var būt pakļauts auglis. Reproduktīvā vecuma sievietēm jāiesaka

izvairīties no grūtniecības ārstēšanas laikā ar pazopanibu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Mijiedarbība

Jāizvairās no vienlaicīgas ārstēšanas ar spēcīgiem CYP3A4, P-glikoproteīna (P-gp) vai krūts vēža

rezistences proteīna (

breast cancer resistance protein; BCRP

) inhibitoriem, jo pastāv pastiprinātas

pazopaniba iedarbības risks (skatīt 4.5. apakšpunktu). Jāapsver alternatīvi vienlaikus lietojamie

līdzekļi, kas nenomāc vai minimāli nomāc CYP3A4, P-gp vai BCRP.

Jāizvairās no vienlaicīgas ārstēšanas ar CYP3A4 induktoriem, jo pastāv samazinātas pazopaniba

iedarbības risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīgi ārstējot ar ketokonazolu, novēroti hiperglikēmijas gadījumi.

Pazopanibs vienlaikus ar uridīna difosfātglikuronoziltransferāzes 1A1 (UGT1A1) substrātiem

(piemēram, irinotekānu) jālieto piesardzīgi, jo pazopanibs ir UGT1A1 inhibitors (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Ārstēšanas laikā ar pazopanibu jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz pazopanibu

In vitro

pētījumi liecināja, ka pazopaniba oksidatīvo metabolismu cilvēka aknu mikrosomās īsteno

galvenokārt CYP3A4, nedaudz piedaloties CYP1A2 un CYP2C8. Tādēļ CYP3A4 inhibitori un

induktori var izmainīt pazopaniba metabolismu.

CYP3A4, P-gp, BCRP inhibitori

Pazopanibs ir CYP3A4, P-gp un BCRP substrāts.

Lietojot pazopanibu (400 mg vienu reizi dienā) vienlaikus ar spēcīgu CYP3A4 un P gp inhibitoru –

ketokonazolu (400 mg vienu reizi dienā) – 5 dienas pēc kārtas, vidējais pazopaniba AUC

(0-24)

un C

palielinājās par attiecīgi 66 % un 45 %, salīdzinot ar tikai pazopaniba lietošanu (400 mg vienu reizi

dienā 7 dienas). Pazopaniba C

(vidēji robežās no 27,5 līdz 58,1 µg/ml) un AUC

(0-24)

(vidēji robežās

no 48,7 līdz 1040 µg*h/ml) farmakokinētikas parametru salīdzinājums pēc tikai pazopaniba 800 mg

lietošanas un pēc pazopaniba 400 mg plus ketokonazola 400 mg lietošanas (vidējais C

59,2 µg/ml,

vidējais AUC

(0-24)

1300 µg*h/ml) parādīja, ka spēcīga CYP3A4 un P-gp inhibitora klātbūtnē devas

samazināšana līdz 400 mg pazopaniba vienu reizi dienā vairumam pacientu nodrošinās tādu pašu

sistēmisko iedarbību kā pēc tikai 800 mg pazopaniba lietošanas vienu reizi dienā. Tomēr dažiem

pacientiem varētu būt lielāka pazopaniba sistēmiskā iedarbība nekā tā, kas novērota pēc tikai 800 mg

pazopaniba lietošanas.

Lietojot pazopanibu vienlaicīgi ar citiem spēcīgiem CYP3A4 grupas inhibitoriem (piemēram,

itrakonazolu, klaritromicīnu, atazanavīru, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sakvinavīru,

telitromicīnu, vorikonazolu), var paaugstināties pazopaniba koncentrācija. Greipfrūtu sula satur

CYP3A4 inhibitoru un arī var paaugstināt pazopaniba koncentrāciju plazmā.

Lietojot 1500 mg lapatiniba (CYP3A4 un P-gp substrāts un vājš inhibitors, kā arī spēcīgs BCRP

inhibitors) vienlaicīgi ar 800 mg pazopaniba, vidējais pazopaniba AUC

(0-24)

un C

palielinājās

aptuveni par 50 % – 60 %, salīdzinot ar gadījumiem, kad lietoti tikai 800 mg pazopaniba. Iespējams,

lapatiniba izraisītais P-gp un/vai BCRP nomākums veicināja pazopaniba iedarbības pastiprināšanos.

Lietojot pazopanibu vienlaicīgi ar CYP3A4, P-gp un BCRP inhibitoru, piemēram, lapatinibu,

paaugstināsies pazopaniba koncentrācija plazmā.

Lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem P-gp vai

BCRP inhibitoriem, iespējamas pazopaniba iedarbības un izkliedes izmaiņas, tai skaitā izkliedes

izmaiņas centrālajā nervu sistēmā (CNS).

Jāizvairās no pazopaniba vienlaicīgas lietošanas ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (skatīt

4.4. apakšpunktu). Ja nav pieejama medicīniski atbilstoša spēcīga CYP3A4 inhibitora alternatīva,

vienlaicīgas lietošanas laikā pazopaniba deva jāsamazina līdz 400 mg dienā. Šādos gadījumos

jāpievērš īpaša uzmanība blakusparādībām, un, ja novērotas iespējamas zāļu blakusparādības, var

apsvērt turpmāku devas samazināšanu.

Jāizvairās no lietošanas kombinācijā ar spēcīgiem P-gp vai BCRP inhibitoriem vai ieteicams izvēlēties

alternatīvu vienlaikus lietojamo līdzekli, kas neinhibē vai minimāli inhibē P-gp vai BCRP.

CYP3A4, P-gp, BCRP induktori

CYP3A4 induktori, piemēram, rifampīns, var pazemināt pazopaniba koncentrāciju plazmā. Lietojot

pazopanibu vienlaicīgi ar spēcīgiem P-gp vai BCRP induktoriem, var mainīties pazopaniba iedarbība

un izkliede, tai skaitā izkliede CNS. Ieteicams izvēlēties alternatīvu vienlaicīgi lietojamo līdzekli, kas

neinducē vai minimāli inducē enzīmu vai transportvielu.

Pazopaniba ietekme uz citām zālēm

In vitro

pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām konstatēts, ka pazopanibs nomāc CYP enzīmus 1A2,

3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 un 2E1.

In vitro

cilvēka PXR testā pierādīta spēja inducēt cilvēka

CYP3A4. Klīniskās farmakoloģijas pētījumos, lietojot 800 mg pazopaniba vienu reizi dienā, pierādīts,

ka pazopanibam nepiemīt klīniski nozīmīga ietekme uz kofeīna (CYP1A2 testsubstrāta), varfarīna

(CYP2C9 testsubstrāta) vai omeprazola (CYP2C19 testsubstrāta) farmakokinētiku vēža slimniekiem.

Pazopanibs izraisīja midazolāma (CYP3A4 testsubstrāta) vidējā AUC un C

palielināšanos par

aptuveni 30 % un dekstrometorfāna un dekstrofāna attiecības urīnā palielināšanos par 33 % – 64 %

pēc dekstrometorfāna (CYP2D6 testsubstrāta) perorālas lietošanas. Lietojot vienlaicīgi 800 mg

pazopaniba vienu reizi dienā un 80 mg/m

paklitaksela (CYP3A4 un CYP2C8 substrāts) vienu reizi

nedēļā, paklitaksela AUC un C

palielinājās vidēji par attiecīgi 26 % un 31 %.

Ņemot vērā

in vitro

noteiktās IC

in vivo

noteiktās plazmas C

vērtības, pazopaniba metabolīti

GSK1268992 un GSK1268997 var veicināt kopējo pazopaniba nomācošo iedarbību pret BCRP.

Turklāt nevar izslēgt iespēju, ka pazopanibs kuņģa-zarnu traktā inhibē BCRP un P-gp. Pazopanibs

vienlaikus ar citiem perorāli lietojamiem

BCRP

un P-gp substrātiem jālieto piesardzīgi.

In vitro

pazopanibs nomāca cilvēka organisko anjonu transporta polipeptīdu (

organic anion

transporting polypeptide; OATP1B1

). Iespējams, ka pazopanibs ietekmēs OATP1B1 substrātu,

piemēram, statīnu, farmakokinētiku (skatīt „Pazopaniba un simvastatīna vienlaicīgas lietošanas radītā

ietekme” zemāk).

Pazopanibs

in vitro

ir enzīma uridīna difosfoglikuronoziltransferāzes 1A1 (UGT1A1) inhibitors.

Irinotekāna aktīvais metabolīts SN-38 ir OATP1B1 un UGT1A1 substrāts. Vienlaicīga 400 mg

pazopaniba lietošana vienu reizi dienā kopā ar 250 mg/m

cetuksimaba un 150 mg/m

irinotekāna

izraisīja SN-38 kopējās sistēmiskās iedarbības palielināšanos par aptuveni 20 %. Pazopanibam var būt

lielāka ietekme uz SN-38 sadalījumu indivīdiem, kuriem ir UGT1A1*28 polimorfisms, nekā

indivīdiem ar savvaļas tipa alēli. Tomēr UGT1A1 genotips ne vienmēr noteica pazopaniba ietekmi uz

SN-38 sadalījumu. Lietojot pazopanibu kopā ar UGT1A1 substrātiem, jāievēro piesardzība.

Pazopaniba un simvastatīna vienlaicīgas lietošanas radītā ietekme

Pazopaniba un simvastatīna vienlaicīga lietošana palielina paaugstināta AlAT līmeņa sastopamību.

Pazopaniba klīnisko pētījumu metaanalīzes apvienotie dati liecina, ka AlAT vērtību > 3x ANR

(augšējā normas robeža) novēroja 126 no 895 pacientiem (14 %), kuri nelietoja statīnus, un 11 no

41 pacienta (27 %), kuri vienlaikus lietoja simvastatīnu (p = 0,038). Ja pacientam, kurš vienlaicīgi

saņem simvastatīnu, paaugstinās AlAT līmenis, sekojiet vadlīnijām par pazopaniba devām un

pārtrauciet simvastatīna lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Turklāt pazopanibs un citi statīni

vienlaicīgi jālieto ievērojot piesardzību, jo nav pieejams pietiekami daudz datu, lai novērtētu to

ietekmi uz AlAT līmeni. Nevar izslēgt, ka pazopanibs ietekmēs citu statīnu (piem., atorvastatīna,

fluvastatīna, pravastatīna, rosuvastatīna) farmakokinētiku.

Uztura ietekme uz pazopanibu

Lietojot pazopanibu treknas maltītes vai maltītes ar pazeminātu tauku saturu laikā, AUC un C

palielinās aptuveni 2 reizes. Tādēļ pazopanibs jālieto vismaz 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc maltītes.

I PIELIKUMS

ZĀĻU APRAKSTS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Votrient 200 mg apvalkotās tabletes

Votrient 400 mg apvalkotās tabletes

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Votrient 200 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 200 mg pazopaniba (

pazopanibum

) (hidrohlorīda veidā).

Votrient 400 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 400 mg pazopaniba (

pazopanibum

) (hidrohlorīda veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Votrient 200 mg apvalkotās tabletes

Kapsulas formas sārta apvalkota tablete ar iespiedumu GS JT vienā pusē.

Votrient 400 mg apvalkotās tabletes

Kapsulas formas balta apvalkota tablete ar iespiedumu GS UHL vienā pusē.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Nieru šūnu karcinoma (RCC)

Votrient ir indicēts progresējošas nieru šūnu karcinomas (

renal cell carcinoma; RCC

) pirmās izvēles

terapijai pieaugušajiem un pacientiem, kas progresējošas slimības ārstēšanai iepriekš saņēmuši

citokīnu terapiju.

Mīksto audu sarkoma (STS)

Votrient indicēts noteiktu progresējošas mīksto audu sarkomas (

soft tissue sarcoma

; STS) apakštipu

ārstēšanai pieaugušajiem, kuri iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai vai

kuriem slimība progresējusi 12 mēnešu laikā pēc (neo)adjuvantas terapijas.

Efektivitāte un drošums pierādīts tikai noteiktu STS histoloģisko audzēja apakštipu gadījumā

(skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.

Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu ar Votrient drīkst sākt vienīgi ārsts, kuram ir pieredze pretvēža līdzekļu lietošanā.

Devas

Pieaugušie

Ieteicamā pazopaniba deva RCC vai STS ārstēšanai ir 800 mg vienu reizi dienā.

Devas pielāgošana

Deva jāpielāgo (jāsamazina vai jāpalielina) pakāpeniski samazinot vai palielinot pa 200 mg, ņemot

vērā zāļu panesamību konkrētam pacientam, lai novērstu blakusparādības. Pazopaniba deva nedrīkst

pārsniegt 800 mg.

Pediatriskā populācija

Pazopanibu nedrīkst lietot bērniem jaunākiem par 2 gadiem drošuma apsvērumu, kas saistīti ar orgānu

augšanu un nobriešanu, dēļ (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu).

Pazopaniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 2 līdz 18 gadiem, līdz šim nav

pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Informācija par pazopaniba lietošanu 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem ir ierobežota. Kopumā

RCC pētījumos klīniski nozīmīgas pazopaniba drošuma īpašību atšķirības vismaz 65 gadus veciem un

jaunākiem pacientiem nenovēroja. Klīniskā pieredze neliecina, ka būtu kādas atbildes reakcijas

atšķirības gados vecākiem un jaunākiem pacientiem, bet nevar izslēgt dažu gados vecāku cilvēku

lielāku jutību.

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumiem nav raksturīga klīniski nozīmīga ietekme uz pazopaniba

farmakokinētiku, jo pazopanibs un tā metabolīti caur nierēm izdalās nelielā daudzumā (skatīt

5.2. apakšpunktu). Tādēļ pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss pārsniedz 30 ml/min, deva nav

jāpielāgo. Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par 30 ml/min, ieteicams ievērot

piesardzību, jo nav pieredzes par pazopaniba lietošanu šīs grupas pacientiem.

Aknu darbības traucējumi

Dozēšanas ieteikumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem pamatojas uz pazopaniba

farmakokinētikas pētījumiem, kas veikti pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem

(skatīt 5.2. apakšpunktu). Pirms pazopaniba terapijas uzsākšanas un tās laikā visiem pacientiem

jānosaka aknu funkcionālie rādītāji, lai noteiktu, vai viņiem nav aknu darbības traucējumu (skatīt

4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem pazopanibs

jālieto piesardzīgi un rūpīgi kontrolējot panesamību. Pacientiem ar vieglām novirzēm aknu testu

rezultātos (definētas kā normāls bilirubīna līmenis un alanīnaminotransferāzes (AlAT) jebkādas

pakāpes paaugstināšanās vai arī bilirubīna paaugstināšanās (> 35% tiešais), līdz pat 1,5 x pārsniedzot

augšējo normas robežu (ANR), neatkarīgi no AlAT vērtības) ieteicamā deva ir 800 mg pazopaniba

vienu reizi dienā. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (definēti kā bilirubīna

līmeņa paaugstināšanās > 1,5 x līdz 3 x ANR, neatkarīgi no AlAT vērtības) ieteicams lietot mazāku

pazopaniba devu - 200 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pazopanibs nav ieteicams pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (definēti kā kopējā

bilirubīna paaugstināšanās > 3 x ANR, neatkarīgi no AlAT vērtības).

Informāciju par aknu darbības kontroli un devas pielāgošanu pacientiem ar zāļu izraisītu

hepatotoksicitāti skatīt 4.4. apakšpunktā.

Lietošanas veids

Pazopanibs paredzēts iekšķīgai lietošanai. To nedrīkst lietot kopā ar uzturu, tas jālieto vismaz vienu

stundu pirms vai divas stundas pēc maltītes (skatīt 5.2. apakšpunktu). Apvalkotās tabletes jālieto

veselas, uzdzerot ūdeni, tās nedrīkst salauzt vai sasmalcināt (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ietekme uz aknām

Lietojot pazopanibu, ziņots par aknu mazspējas gadījumiem (arī ar letālu iznākumu). Pacientiem ar

viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem pazopanibs jālieto piesardzīgi un veicot

stingru uzraudzību. Pacientiem ar vieglām novirzēm aknu testu rezultātos (normāls bilirubīna līmenis

un AlAT jebkādas pakāpes paaugstināšanās, vai bilirubīna līmeņa paaugstināšanās līdz 1,5 x ANR,

neatkarīgi no AlAT vērtības) ieteicamā deva ir 800 mg pazopaniba vienu reizi dienā. Pacientiem ar

vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (bilirubīna līmeņa paaugstināšanās > 1,5 līdz 3 x ANR,

neatkarīgi no AlAT vērtības) ieteicams lietot mazāku pazopaniba devu - 200 mg vienu reizi dienā

(skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Pazopanibs nav ieteicams pacientiem ar smagiem aknu darbības

traucējumiem (kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās > 3 x ANR, neatkarīgi no AlAT vērtības)

(skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Šiem pacientiem, lietojot 200 mg devu, iedarbība ir ievērojami

samazināta, kaut arī ļoti mainīga; iedarbības rādītāji nav pietiekami, lai panāktu klīniski būtisku

iedarbību.

Pazopaniba klīniskos pētījumos novērota seruma transamināžu (AlAT, aspartāta aminotransferāzes

[AsAT]) un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairumā gadījumu ziņots par

izolētu AlAT un AsAT līmeņa paaugstināšanos, bez vienlaicīgas sārmainās fosfatāzes vai bilirubīna

līmeņa paaugstināšanās. Pacientiem vecumā pēc 60 gadiem var būt lielāks vieglas (> 3 reizes

pārsniedz ANR) līdz smagas (> 8 reizes pārsniedz ANR) AlAT līmeņa paaugstināšanās risks.

Pacientiem ar HLA-B*57:01 alēli arī ir palielināts ar pazopanibu saistīts AlAT līmeņa paaugstināšanās

risks. Visiem pacientiem, kuri saņem pazopanibu, neatkarīgi no genotipa vai vecuma, jākontrolē aknu

funkcionālie rādītāji (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Seruma aknu funkcionālo radītāju analīzes jāveic pirms ārstēšanas sākšanas ar pazopanibu, 3., 5., 7. un

9. nedēļā, pēc tam papildu analīzes 3. un 4. mēnesī atbilstoši klīniskām indikācijām. Pēc 4. mēneša

jāturpina periodiska analīžu veikšana.

Informāciju par devas pielāgošanu pacientiem, kuriem sākotnējās kopējā bilirubīna vērtības

1,5 reizes pārsniedza ANR un AsAT un AlAT vērtības

2 reizes pārsniedza ANR, skatīt 1. tabulā.

1. tabula.

Devas pielāgošana zāļu izraisītas hepatotoksicitātes gadījumā

Aknu funkcionālo rādītāju

vērtības

Devas pielāgošana

Transamināžu līmenis 3–

8 reizes pārsniedz ANR

Turpiniet pazopaniba lietošanu, vienu reizi nedēļā nosakot aknu

darbības rādītājus, līdz transamināžu vērtības sasniedz 1. pakāpi vai

atjaunojas sākotnējā līmenī.

Transamināžu līmenis > 8 reizes

pārsniedz ANR

Pārtrauciet pazopaniba lietošanu līdz brīdim, kad transamināžu

vērtības sasniedz 1. pakāpi vai atjaunojas sākotnējā līmenī.

Ja uzskata, ka potenciālais ieguvums no pazopaniba terapijas

atsākšanas pārsniedz hepatotoksicitātes risku, pazopaniba lietošana

jāatsāk ar samazinātu - 400 mg- dienas devu un 8 nedēļas vienu

reizi nedēļā jānosaka aknu funkcionālie rādītāji serumā. Ja pēc tam,

kad atsākta pazopaniba lietošana, transamināžu līmenis atkal

paaugstinās līdz vērtībai, kas > 3 reizes pārsniedz ANR, pazopaniba

lietošana jāizbeidz pilnīgi.

Transamināžu līmenis > 3 reizes

pārsniedz ANR un vienlaikus

bilirubīna līmenis > 2 reizes

pārsniedz ANR

Pilnīgi izbeidziet pazopaniba lietošanu.

Pacienti jānovēro, līdz tiek sasniegts 1. pakāpei atbilstošs stāvoklis

vai sākotnējie rādītāji. Pazopanibs ir UGT1A1 inhibitors.

Pacientiem ar Žilbēra sindromu var rasties viegla netieša

(nekonjugēta) hiperbilirubinēmija. Pacienti, kuriem ir tikai viegla

netieša hiperbilirubinēmija un kuriem ir apstiprināta Žilbēra

sindroma diagnoze vai ir aizdomas par to, un kuriem AlAT vērtība

> 3 reizes pārsniedz ANR, jāārstē saskaņā ar ieteikumiem, kas

sniegti par AlAT vērtības izolētu paaugstināšanos.

Pazopaniba un simvastatīna vienlaicīga lietošana palielina AlAT līmeņa paaugstināšanās risku (skatīt

4.5. apakšpunktu), un tās gadījumā jāievēro piesardzība un jānodrošina rūpīga uzraudzība.

Hipertensija

Pazopaniba klīniskajos pētījumos ir novēroti hipertensijas gadījumi, ieskaitot pirmreizēji

diagnosticētas paaugstināta asinsspiediena simptomātiskas epizodes (hipertensīvu krīzi). Pirms

ārstēšanas sākšanas ar pazopanibu asinsspiedienam ir jābūt labi kontrolētam. Lai nodrošinātu

asinsspiediena kontroli, uzreiz pēc ārstēšanas uzsākšanas (ne vēlāk kā vienu nedēļu pēc pazopaniba

lietošanas sākšanas) un arī pēc tam bieži jāpārbauda, vai pacientam nav hipertensijas. Asinsspiediena

paaugstināšanās (sistoliskais asinsspiediens ≥ 150 mm Hg vai diastoliskais

asinsspiediens ≥ 100 mm Hg) radās agrīni terapijas gaitā (aptuveni 40% gadījumu radās līdz devītajai

ārstēšanas dienai un aptuveni 90% gadījumu radās pirmo 18 nedēļu laikā). Asinsspiediens jākontrolē

un nekavējoties jāpazemina, izmantojot antihipertensīvos līdzekļus apvienojumā ar pazopaniba devas

korekciju (lietošanas pārtraukšana un atsākšana mazākā devā, pamatojoties uz klīnisko vērtējumu)

(skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Terapija ar pazopanibu ir jāpārtrauc, ja ir pierādījumi par

hipertensīvo krīzi vai ja hipertensija ir smaga un saglabājas, neraugoties uz antihipertensīvo terapiju un

pazopaniba devas samazināšanu.

Mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms/atgriezenisks mugurējas leikoencefalopātijas

sindroms

Saistībā ar pazopaniba lietošanu ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindromu

posterior reversible encephalopathy syndrome; PRES

)/atgriezenisku mugurējas leikoencefalopātijas

sindromu (

reversible posterior leukoencephalopathy syndrome; RPLS

). PRES/RPLS var izpausties ar

galvassāpēm, hipertensiju, krampju lēkmēm, letarģiju, apjukumu, aklumu un citiem redzes un

neiroloģiskiem traucējumiem, kā arī izraisīt nāvi. Pacientiem, kuriem rodas PRES/RPLS, pilnīgi

jāpārtrauc ārstēšana ar pazopanibu.

Intersticiāla plaušu slimība (IPS)/pneimonīts

Saistībā ar pazopanibu ir ziņots par IPS, kas var būt letāla (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jāvēro, vai

pacientiem nerodas pulmonoloģiski simptomi, kas varētu liecināt par IPS/pneimonītu, un jāpārtrauc

pazopaniba lietošana pacientiem, kuriem attīstās IPS vai pneimonīts.

Sirdsdarbības traucējumi/sirds mazspēja

Pacientiem, kuriem jau ir sirdsdarbības traucējumi, pirms terapijas uzsākšanas jānovērtē pazopaniba

lietošanas risks un guvumi. Pazopaniba drošums un farmakokinētika pacientiem ar vidēji smagu vai

smagu sirds mazspēju, kā arī tiem, kuriem kreisā kambara izsviedes frakcija (KKIF) ir zem normas,

nav pētīta.

Pazopaniba klīniskajos pētījumos bijuši tādi sirdsdarbības traucējumu gadījumi kā sastrēguma sirds

mazspēja un samazināta KKIF (skatīt 4.8. apakšpunktu). Randomizētā pētījumā, kurā salīdzināja

pazopanibu un sunitinibu, ārstējot RCC (VEG108844), pētāmajām personām noteica KKIF pētījuma

sākumā un novērošanas laikā. Miokarda disfunkcija radās 13 % pētāmo personu pazopaniba grupā

(47/362), salīdzinot ar 11 % pētāmo personu sunitiniba grupā (42/369). III fāzes STS pētījumā

VEG110727 par sastrēguma sirds mazspēju ziņoja 3 no 240 pētāmajām personām (1 %). KKIF

samazināšanos pētāmajām personām, kurām KKIF tika noteikta pēc pētījuma sākuma un novērošanas

laikā, atklāja 11 % (15/140) pazopaniba grupā, salīdzinot ar 3 % (1/39) placebo grupā.

Riska faktori

Trīspadsmit no 15 pētāmajām personām III fāzes STS pētījuma pazopaniba grupā vienlaikus bija

hipertensija, kas varēja pastiprināt sirdsdarbības traucējumus riskam pakļautiem pacientiem, palielinot

sirds pēcslodzi. 99 % pacientu (243/246), kas tika iekļauti III fāzes STS pētījumā, to vidū 15 pētāmās

personas, saņēma antraciklīnu. Iepriekšēja ārstēšana ar antraciklīnu var būt sirdsdarbības traucējumu

riska faktors.

Iznākums

Četras no 15 pētāmajām personām pilnībā izveseļojās (5 % apmērā no sākotnējā stāvokļa) un piecas

personas izveseļojās daļēji (normas robežās, bet > 5 % zem sākotnējā līmeņa). Viena pētāmā persona

neizveseļojās, un par pārējām piecām pētāmajām personām novērošanas dati nebija pieejami.

Ārstēšana

Pacientiem ar nozīmīgi samazinātu KKIF pazopaniba lietošanas pārtraukšana un/vai devas

samazināšana jāapvieno ar hipertensijas ārstēšanu (ja tāda ir, skatīt brīdinājumu par hipertensiju

iepriekšējā sadaļā) atbilstoši klīniskām indikācijām.

Uzmanīgi jākontrolē, vai pacientiem nerodas sastrēguma sirds mazspējas klīniskie simptomi.

Pacientiem, kuriem ir sirdsdarbības traucējumu risks, ieteicams sākotnēji un vēlāk periodiski noteikt

KKIF.

QT pagarināšanās un

Torsade de Pointes

Pazopaniba klīniskajos pētījumos novēroti QT pagarināšanās un

Torsade de Pointes

gadījumi (skatīt

4.8. apakšpunktu). Pazopanibs piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem anamnēzē ir QT intervāla

pagarināšanās, pacientiem, kuri lieto antiaritmiskus līdzekļus vai citas zāles, kas var pagarināt QT

intervālu, un tiem, kuriem ir attiecīga sirds slimība. Lietojot pazopanibu, ieteicams pierakstīt

elektrokardiogrammu ārstēšanas sākumā un periodiski pēc tam, kā arī uzturēt elektrolītu (piemēram,

kalcija, magnija, kālija) līmeni normas robežās.

Arteriālas trombozes gadījumi

Pazopaniba klīniskos pētījumos novērots miokarda infarkts, miokarda išēmija, išēmisks insults un

pārejošas išēmijas lēkmes (skatīt 4.8. apakšpunktu). Novēroti gadījumi ar letālu iznākumu. Pazopanibs

piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem ir paaugstināts trombozes risks vai kuriem anamnēzē ir

trombozes gadījumi. Pazopanibs nav pētīts pacientiem, kuriem bijis šāds gadījums iepriekšējo

6 mēnešu laikā. Lēmums par ārstēšanu jāpieņem, pamatojoties uz ieguvuma/riska vērtējumu

konkrētam pacientam.

Venozas trombembolijas gadījumi

Pazopaniba klīniskajos pētījumos bijuši venozas trombembolijas gadījumi, arī vēnu tromboze un

plaušu embolija ar letālu iznākumu. Traucējumi atklāti gan RCC, gan STS pētījumos, taču

sastopamība STS populācijā (5 %) bija lielāka nekā RCC populācijā (2 %).

Trombotiska mikroangiopātija (TMA)

Klīniskos pazopaniba monoterapijas, kombinācijas ar bevacizumabu un kombinācijas ar topotekānu

pētījumos ziņots par TMA (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem rodas TMA, pilnīgi

jāpārtrauc ārstēšana ar pazopanibu. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas novērota TMA izzušana. Pazopanibs

nav indicēts lietošanai kombinācijā ar citiem līdzekļiem.

Hemorāģiski traucējumi

Pazopaniba klīniskos pētījumos novēroti hemorāģiski traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir radušies

hemorāģiski traucējumi ar letālu iznākumu. Pazopanibs nav pētīts pacientiem, kuriem anamnēzē

pēdējo 6 mēnešu laikā ir asins spļaušana, asinsizplūdums galvas smadzenēs vai klīniski nozīmīga

kuņģa-zarnu trakta asiņošana. Pazopanibs piesardzīgi jālieto pacientiem ar nozīmīgu asiņošanas risku.

Aneirismas un artēriju disekcijas

VEGF inhibitoru lietošana pacientiem ar hipertensiju vai bez tās var veicināt aneirismu un/vai artēriju

disekciju veidošanos. Pirms uzsākt pazopaniba lietošanu, šis risks ir rūpīgi jāapsver pacientiem ar

riska faktoriem, piemēram, hipertensiju vai aneirismu anamnēzē.

Kuņģa-zarnu trakta perforācija un fistula

Pazopaniba klīniskajos pētījumos novēroti kuņģa-zarnu trakta perforācijas gadījumi un fistulas (skatīt

4.8. apakšpunktu). Ir radušies perforācijas gadījumi ar letālu iznākumu. Pazopanibs piesardzīgi jālieto

pacientiem, kuriem ir kuņģa-zarnu trakta perforācijas vai fistulas rašanās risks.

Brūču dzīšana

Oficiāli pētījumi par pazopaniba ietekmi uz brūču dzīšanu nav veikti. Asinsvadu endotēlija augšanas

faktora (

Vascular Endothelial Growth Factor; VEGF

) inhibitori var kavēt brūču dzīšanu, tādēļ

ārstēšana ar pazopanibu jāpārtrauc vismaz 7 dienas pirms plānveida operācijas. Lēmums atsākt

pazopaniba lietošanu pēc operācijas jāpieņem, klīniski novērtējot, vai brūce ir pietiekami labi

sadzijusi. Pazopaniba lietošana jāpārtrauc pacientiem ar pēcoperācijas brūces atvēršanos.

Hipotireoze

Pazopaniba klīniskos pētījumos novēroti hipotireozes gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms

pazopaniba terapijas uzsākšanas ieteicams veikt vairogdziedzera darbības analīzes, un pacienti ar

hipotireozi jāārstē atbilstoši standarta medicīniskai praksei. Visi pacienti rūpīgi jānovēro, vai

ārstēšanas laikā ar pazopanibu nerodas vairogdziedzera darbības traucējumu pazīmes un simptomi.

Periodiski jāveic vairogdziedzera darbības laboratoriskas pārbaudes un jārīkojas atbilstoši standarta

medicīniskai praksei.

Proteinūrija

Pazopaniba klīniskajos pētījumos ziņots par proteinūrijas gadījumiem. Ieteicams veikt urīna analīzi

pirms terapijas sākšanas un periodiski ārstēšanas laikā. Pacienti jānovēro, lai konstatētu iespējamu

proteinūrijas pastiprināšanos. Pazopaniba lietošana jāpārtrauc, ja pacientam rodas nefrotiskais

sindroms.

Audzēja sabrukšanas sindroms (TLS –

tumour lysis syndrome

TLS, ieskaitot letālu TLS, rašanās ir saistīta ar pazopaniba lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti

ar paaugstinātu TLS risku ir pacienti ar strauji augošiem audzējiem, augstu audzēja slodzi, nieru

disfunkciju vai dehidratāciju. Pirms Votrient lietošanas jāapsver profilaktiski pasākumi, piemēram,

augsta urīnskābes līmeņa ārstēšana un intravenoza hidratācija. Riska grupas pacienti ir rūpīgi jānovēro

un jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Pneimotorakss

Pazopaniba klīniskajos pētījumos progresējošas mīksto audu sarkomas gadījumā bijuši pneimotoraksa

gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti, kuri tiek ārstēti ar pazopanibu, rūpīgi jākontrolē, lai

konstatētu, vai nerodas pneimotoraksa pazīmes un simptomi.

Pediatriskā populācija

Pazopaniba darbības mehānisma dēļ grauzējiem var būt stipri traucēta orgānu augšana un nobriešana

agrīnā postnatālās attīstības stadijā (skatīt 5.3. apakšpunktu), tāpēc pazopanibu nevajadzētu lietot

pediatriskiem pacientiem jaunākiem par 2 gadiem.

Infekcijas

Ir ziņots par smagu infekciju gadījumiem (ar vai bez neitropēnijas), dažos gadījumos ar letālu

iznākumu.

Kombinācija ar citiem sistēmiskajiem pretvēža līdzekļiem

Klīniskie pētījumi, kuros pazopanibu lietoja kombinācijā ar pemetreksedu (nesīkšūnu plaušu vēža

(NSCLC) gadījumā) vai lapatinibu (dzemdes kakla vēža gadījumā), tika priekšlaikus pārtraukti, jo bija

bažas par palielinātu toksicitāti un/vai mirstību; šīm shēmām nav noteiktas drošas un efektīvas

kombinētās devas.

Grūtniecība

Preklīniskos pētījumos dzīvniekiem konstatēta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja

pazopanibu lieto grūtniecības laikā vai ja pacientei iestājas grūtniecība ārstēšanas laikā ar pazopanibu,

viņai jāizskaidro risks, kādam var būt pakļauts auglis. Reproduktīvā vecuma sievietēm jāiesaka

izvairīties no grūtniecības ārstēšanas laikā ar pazopanibu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Mijiedarbība

Jāizvairās no vienlaicīgas ārstēšanas ar spēcīgiem CYP3A4, P-glikoproteīna (P-gp) vai krūts vēža

rezistences proteīna (

breast cancer resistance protein; BCRP

) inhibitoriem, jo pastāv pastiprinātas

pazopaniba iedarbības risks (skatīt 4.5. apakšpunktu). Jāapsver alternatīvi vienlaikus lietojamie

līdzekļi, kas nenomāc vai minimāli nomāc CYP3A4, P-gp vai BCRP.

Jāizvairās no vienlaicīgas ārstēšanas ar CYP3A4 induktoriem, jo pastāv samazinātas pazopaniba

iedarbības risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīgi ārstējot ar ketokonazolu, novēroti hiperglikēmijas gadījumi.

Pazopanibs vienlaikus ar uridīna difosfātglikuronoziltransferāzes 1A1 (UGT1A1) substrātiem

(piemēram, irinotekānu) jālieto piesardzīgi, jo pazopanibs ir UGT1A1 inhibitors (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Ārstēšanas laikā ar pazopanibu jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz pazopanibu

In vitro

pētījumi liecināja, ka pazopaniba oksidatīvo metabolismu cilvēka aknu mikrosomās īsteno

galvenokārt CYP3A4, nedaudz piedaloties CYP1A2 un CYP2C8. Tādēļ CYP3A4 inhibitori un

induktori var izmainīt pazopaniba metabolismu.

CYP3A4, P-gp, BCRP inhibitori

Pazopanibs ir CYP3A4, P-gp un BCRP substrāts.

Lietojot pazopanibu (400 mg vienu reizi dienā) vienlaikus ar spēcīgu CYP3A4 un P gp inhibitoru –

ketokonazolu (400 mg vienu reizi dienā) – 5 dienas pēc kārtas, vidējais pazopaniba AUC

(0-24)

un C

palielinājās par attiecīgi 66 % un 45 %, salīdzinot ar tikai pazopaniba lietošanu (400 mg vienu reizi

dienā 7 dienas). Pazopaniba C

(vidēji robežās no 27,5 līdz 58,1 µg/ml) un AUC

(0-24)

(vidēji robežās

no 48,7 līdz 1040 µg*h/ml) farmakokinētikas parametru salīdzinājums pēc tikai pazopaniba 800 mg

lietošanas un pēc pazopaniba 400 mg plus ketokonazola 400 mg lietošanas (vidējais C

59,2 µg/ml,

vidējais AUC

(0-24)

1300 µg*h/ml) parādīja, ka spēcīga CYP3A4 un P-gp inhibitora klātbūtnē devas

samazināšana līdz 400 mg pazopaniba vienu reizi dienā vairumam pacientu nodrošinās tādu pašu

sistēmisko iedarbību kā pēc tikai 800 mg pazopaniba lietošanas vienu reizi dienā. Tomēr dažiem

pacientiem varētu būt lielāka pazopaniba sistēmiskā iedarbība nekā tā, kas novērota pēc tikai 800 mg

pazopaniba lietošanas.

Lietojot pazopanibu vienlaicīgi ar citiem spēcīgiem CYP3A4 grupas inhibitoriem (piemēram,

itrakonazolu, klaritromicīnu, atazanavīru, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sakvinavīru,

telitromicīnu, vorikonazolu), var paaugstināties pazopaniba koncentrācija. Greipfrūtu sula satur

CYP3A4 inhibitoru un arī var paaugstināt pazopaniba koncentrāciju plazmā.

Lietojot 1500 mg lapatiniba (CYP3A4 un P-gp substrāts un vājš inhibitors, kā arī spēcīgs BCRP

inhibitors) vienlaicīgi ar 800 mg pazopaniba, vidējais pazopaniba AUC

(0-24)

un C

palielinājās

aptuveni par 50 % – 60 %, salīdzinot ar gadījumiem, kad lietoti tikai 800 mg pazopaniba. Iespējams,

lapatiniba izraisītais P-gp un/vai BCRP nomākums veicināja pazopaniba iedarbības pastiprināšanos.

Lietojot pazopanibu vienlaicīgi ar CYP3A4, P-gp un BCRP inhibitoru, piemēram, lapatinibu,

paaugstināsies pazopaniba koncentrācija plazmā.

Lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem P-gp vai

BCRP inhibitoriem, iespējamas pazopaniba iedarbības un izkliedes izmaiņas, tai skaitā izkliedes

izmaiņas centrālajā nervu sistēmā (CNS).

Jāizvairās no pazopaniba vienlaicīgas lietošanas ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (skatīt

4.4. apakšpunktu). Ja nav pieejama medicīniski atbilstoša spēcīga CYP3A4 inhibitora alternatīva,

vienlaicīgas lietošanas laikā pazopaniba deva jāsamazina līdz 400 mg dienā. Šādos gadījumos

jāpievērš īpaša uzmanība blakusparādībām, un, ja novērotas iespējamas zāļu blakusparādības, var

apsvērt turpmāku devas samazināšanu.

Jāizvairās no lietošanas kombinācijā ar spēcīgiem P-gp vai BCRP inhibitoriem vai ieteicams izvēlēties

alternatīvu vienlaikus lietojamo līdzekli, kas neinhibē vai minimāli inhibē P-gp vai BCRP.

CYP3A4, P-gp, BCRP induktori

CYP3A4 induktori, piemēram, rifampīns, var pazemināt pazopaniba koncentrāciju plazmā. Lietojot

pazopanibu vienlaicīgi ar spēcīgiem P-gp vai BCRP induktoriem, var mainīties pazopaniba iedarbība

un izkliede, tai skaitā izkliede CNS. Ieteicams izvēlēties alternatīvu vienlaicīgi lietojamo līdzekli, kas

neinducē vai minimāli inducē enzīmu vai transportvielu.

Pazopaniba ietekme uz citām zālēm

In vitro

pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām konstatēts, ka pazopanibs nomāc CYP enzīmus 1A2,

3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 un 2E1.

In vitro

cilvēka PXR testā pierādīta spēja inducēt cilvēka

CYP3A4. Klīniskās farmakoloģijas pētījumos, lietojot 800 mg pazopaniba vienu reizi dienā, pierādīts,

ka pazopanibam nepiemīt klīniski nozīmīga ietekme uz kofeīna (CYP1A2 testsubstrāta), varfarīna

(CYP2C9 testsubstrāta) vai omeprazola (CYP2C19 testsubstrāta) farmakokinētiku vēža slimniekiem.

Pazopanibs izraisīja midazolāma (CYP3A4 testsubstrāta) vidējā AUC un C

palielināšanos par

aptuveni 30 % un dekstrometorfāna un dekstrofāna attiecības urīnā palielināšanos par 33 % – 64 %

pēc dekstrometorfāna (CYP2D6 testsubstrāta) perorālas lietošanas. Lietojot vienlaicīgi 800 mg

pazopaniba vienu reizi dienā un 80 mg/m

paklitaksela (CYP3A4 un CYP2C8 substrāts) vienu reizi

nedēļā, paklitaksela AUC un C

palielinājās vidēji par attiecīgi 26 % un 31 %.

Ņemot vērā

in vitro

noteiktās IC

in vivo

noteiktās plazmas C

vērtības, pazopaniba metabolīti

GSK1268992 un GSK1268997 var veicināt kopējo pazopaniba nomācošo iedarbību pret BCRP.

Turklāt nevar izslēgt iespēju, ka pazopanibs kuņģa-zarnu traktā inhibē BCRP un P-gp. Pazopanibs

vienlaikus ar citiem perorāli lietojamiem

BCRP

un P-gp substrātiem jālieto piesardzīgi.

In vitro

pazopanibs nomāca cilvēka organisko anjonu transporta polipeptīdu (

organic anion

transporting polypeptide; OATP1B1

). Iespējams, ka pazopanibs ietekmēs OATP1B1 substrātu,

piemēram, statīnu, farmakokinētiku (skatīt „Pazopaniba un simvastatīna vienlaicīgas lietošanas radītā

ietekme” zemāk).

Pazopanibs

in vitro

ir enzīma uridīna difosfoglikuronoziltransferāzes 1A1 (UGT1A1) inhibitors.

Irinotekāna aktīvais metabolīts SN-38 ir OATP1B1 un UGT1A1 substrāts. Vienlaicīga 400 mg

pazopaniba lietošana vienu reizi dienā kopā ar 250 mg/m

cetuksimaba un 150 mg/m

irinotekāna

izraisīja SN-38 kopējās sistēmiskās iedarbības palielināšanos par aptuveni 20 %. Pazopanibam var būt

lielāka ietekme uz SN-38 sadalījumu indivīdiem, kuriem ir UGT1A1*28 polimorfisms, nekā

indivīdiem ar savvaļas tipa alēli. Tomēr UGT1A1 genotips ne vienmēr noteica pazopaniba ietekmi uz

SN-38 sadalījumu. Lietojot pazopanibu kopā ar UGT1A1 substrātiem, jāievēro piesardzība.

Pazopaniba un simvastatīna vienlaicīgas lietošanas radītā ietekme

Pazopaniba un simvastatīna vienlaicīga lietošana palielina paaugstināta AlAT līmeņa sastopamību.

Pazopaniba klīnisko pētījumu metaanalīzes apvienotie dati liecina, ka AlAT vērtību > 3x ANR

(augšējā normas robeža) novēroja 126 no 895 pacientiem (14 %), kuri nelietoja statīnus, un 11 no

41 pacienta (27 %), kuri vienlaikus lietoja simvastatīnu (p = 0,038). Ja pacientam, kurš vienlaicīgi

saņem simvastatīnu, paaugstinās AlAT līmenis, sekojiet vadlīnijām par pazopaniba devām un

pārtrauciet simvastatīna lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Turklāt pazopanibs un citi statīni

vienlaicīgi jālieto ievērojot piesardzību, jo nav pieejams pietiekami daudz datu, lai novērtētu to

ietekmi uz AlAT līmeni. Nevar izslēgt, ka pazopanibs ietekmēs citu statīnu (piem., atorvastatīna,

fluvastatīna, pravastatīna, rosuvastatīna) farmakokinētiku.

Uztura ietekme uz pazopanibu

Lietojot pazopanibu treknas maltītes vai maltītes ar pazeminātu tauku saturu laikā, AUC un C

palielinās aptuveni 2 reizes. Tādēļ pazopanibs jālieto vismaz 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc maltītes.

EMA/445271/2012

EMEA/H/C/001141

EPAR kopsavilkums plašākai sabiedrībai

Votrient

pazopanibs

Šis ir Eiropas Publiskā novērtējuma ziņojuma (EPAR) kopsavilkums par Votrient. Tajā ir paskaidrots, kā

Cilvēkiem paredzēto zāļu komiteja (CHMP) novērtēja šīs zāles, pirms sniegt pozitīvu atzinumu par

reģistrācijas apliecības piešķiršanu un ieteikumus par Votrient lietošanu.

Kas ir Votrient?

Votrient ir zāles, kas satur aktīvo vielu pazopanibu. Tās ir pieejamas tablešu veidā (200 mg un 400

mg).

Kāpēc lieto Votrient?

Votrient lieto, lai ārstētu pieaugušos, kam ir šādu veidu ļaundabīgi audzēji:

progresējoša nieru šūnu karcinoma, nieru vēža veids. Tās lieto pacientiem, kuri pirms tam nav

ārstēti, kā arī pacientiem, kuriem progresējusī slimība jau ārstēta ar pretvēža zālēm, kuras sauc

par “citokīniem”. „Progresējusi” nozīmē, ka vēzis sācis izplatīties;

noteiktas mīksto audu sarkomas formas. Mīksto audu sarkoma ir ļaundabīga audzēja veids, kas

attīstās no organisma mīkstajiem, atbalstošajiem audiem. Tās lieto pacientiem, kuri iepriekš

ārstēti ar ķīmijterapiju (vēža ārstēšanas zālēm), jo viņiem vēzis ir izplatījies, vai pacientiem,

kuriem vēzis ir progresējis 12 mēnešu laikā pēc adjuvantas vai neoadjuvantas terapijas

saņemšanas (ārstēšana veikta pēc vai pirms pamatterapijas).

Šīs zāles var iegādāties tikai pret recepti.

Kā lieto Votrient?

Ārstēšanu ar Votrient drīkst sākt vienīgi ārsts ar pieredzi pretvēža zāļu lietošanā. Ieteicamā deva ir 800

mg vienreiz dienā, bet var rasties nepieciešamība to samazināt, ja pacientam rodas blakusparādības.

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

© European Medicines Agency, 2013. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Votrient lieto, uzdzerot ūdeni, bet ne kopā ar ēdienu. Tās lieto vismaz vienu stundu pirms vai divas

stundas pēc ēdienreizes.

Pacientiem ar mēreni izteiktiem aknu darbības traucējumiem deva jāsamazina līdz 200 mg reizi dienā.

Votrient nav ieteicamas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Votrient darbojas?

Votrient aktīvā viela pazopanibs ir proteīnkināzes inhibitors. Tas nozīmē, ka šī viela bloķē noteiktus

fermentus, ko dēvē par proteīnkināzēm. Šie fermenti atrodas dažos receptoros, piemēram, “VEGFR”,

“PDGFR” un “KIT”, uz to šūnu virsmas, kuras ir iesaistītas vēža šūnu augšanā un izplatībā. Bloķējot šo

fermentus, Votrient var mazināt vēža attīstību un izplatīšanos.

Kā noritēja Votrient izpēte?

Votrient salīdzināja ar placebo (fiktīvu ārstēšanu) vienā pamatpētījumā, tajā iekļaujot 435 pacientus ar

progresējušu nieru šūnu karcinomu, turklāt daļa no tiem jau bija saņēmusi citokīnu terapiju. Votrient

salīdzināja arī ar placebo pamatpētījumā, kurā piedalījās 369 pacienti ar mīksto audu sarkomu, kuriem

slimība bija progresējusi iepriekš veiktās ķīmijterapijas laikā vai pēc tās.

Visos šajos pētījumos galvenais iedarbīguma rādītājs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (laiks,

ko pacienti nodzīvo, nepasliktinoties slimības gaitai).

Kādas bija Votrient priekšrocības šajos pētījumos?

Votrient bija efektīvākas nekā placebo, ārstējot pacientus ar progresējušu nieru šūnu karcinomu. Laiks

līdz slimības progresēšanai pacientiem, kas lietoja Votrient, bija vidēji 9,2 mēneši, salīdzinot ar

4,2 mēnešiem to pacientu grupā, kas lietoja placebo.

Votrient arī efektīvāk nekā placebo ārstēja mīksto audu sarkomu. Pacienti, kuri lietoja Votrient, vidēji

nodzīvoja 20 nedēļas, slimības gaitai nepasliktinoties, salīdzinot ar septiņām nedēļām pacientiem, kuri

lietoja placebo.

Kāds risks pastāv, lietojot Votrient?

Visbiežāk novēroto Votrient blakusparādību (vairāk nekā 1 pacientam no 10) vidū ir ēstgribas zudums,

disgeizija (garšas sajūtas traucējumi), paaugstināts asinsspiediens, caureja, slikta dūša, vemšana,

sāpes, matu krāsas izmaiņas, nespēks (nogurums), ādas hipopigmentācija (ādas krāsas pārmaiņas),

eksfoliatīvi izsitumi (izsitumi ar ādas lobīšanos), galvassāpes, stomatīts (mutes gļotādas iekaisums),

samazināta ķermeņa masa un paaugstināts noteiktu aknu fermentu līmenis asinīs. Pilns visu Votrient

izraisīto blakusparādību saraksts ir atrodams zāļu lietošanas instrukcijā.

Votrient nedrīkst lietot pacienti ar paaugstinātu jutību (alerģiju) pret pazopanibu vai kādu citu šo zāļu

sastāvdaļu.

Kāpēc Votrient tika apstiprinātas?

CHMP uzskatīja, ka ir pierādīts, ka Votrient ir efektīvas zāles pacientiem ar progresējošu nieru šūnu

karcinomu un mīksto audu sarkomu, klīniski nozīmīgi uzlabojot dzīvildzi bez slimības progresēšanas.

Votrient drošības profilu uzskata par pieņemamu un kopumā ārstējamu. Tādēļ Komiteja nolēma, ka

pacientu ieguvums, lietojot Votrient, pārsniedz to radīto risku, un ieteica izsniegt šo zāļu reģistrācijas

apliecību.

Votrient

2. lappuse no 3

Votrient sākotnēji piešķīra „apstiprinājumu ar nosacījumiem”, jo bija sagaidāmi papildu dati par šīm

zālēm, jo īpaši nieru šūnu karcinomas ārstēšanā. Tā kā uzņēmums iesniedza vajadzīgo papildu

informāciju, zāļu reģistrāciju ar nosacījumiem aizstāja ar parasto reģistrāciju.

Cita informācija par Votrient

Eiropas Komisija 2010. gada 14. jūnijā izsniedza Votrient reģistrācijas apliecību, kas derīga visā

Eiropas Savienībā. 2013. gada 1. jūlijā to aizstāja ar parasto reģistrācijas apliecību.

Pilns Votrient EPAR teksts ir atrodams aģentūras tīmekļa vietnē: ema.europa.eu/Find medicine/Human

medicines/European public assessment reports. Plašāka informācija par ārstēšanu ar Votrient pieejama

zāļu lietošanas instrukcijā (kas arī ir EPAR daļa) vai, sazinoties ar ārstu vai farmaceitu.

Šo kopsavilkumu pēdējo reizi atjaunināja 07.2013.

Votrient

3. lappuse no 3

Līdzīgi produkti

Meklēt brīdinājumus, kas saistīti ar šo produktu

Skatīt dokumentu vēsturi

Kopīgojiet šo informāciju