Unituxin

Eiropas Savienība - latviešu - EMA (European Medicines Agency)

Nopērc to tagad

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija (PIL)

28-04-2017

Produkta apraksts Produkta apraksts (SPC)

28-04-2017

Aktīvā sastāvdaļa:
Dinutuksimabs
Pieejams no:
United Therapeutics Europe Ltd
ATĶ kods:
L01XC
SNN (starptautisko nepatentēto nosaukumu):
dinutuximab
Ārstniecības grupa:
Antineoplastiskie līdzekļi,pārstāvji,
Ārstniecības joma:
Neiroblastoma
Ārstēšanas norādes:
Unituxin ir indicēts augsta riska neiroblastomu pacientiem, kuru vecums nepārsniedz divpadsmit mēnešus, lai 17years, kas agrāk saņēmis indukcijas ķīmijterapiju un sasniegt vismaz daļēju atbildi, seko myeloablative terapiju un ņemtu autologo cilmes šūnu apstrādes transplantācijas (ASCT). To ievada kombinācijā ar granulocītu-makrofāgu koloniju stimulējošo faktoru (GM-CSF), interleukīnu-2 (IL-2) un izotretinoīnu.
Produktu pārskats:
Revision: 3
Autorizācija statuss:
Atsaukts
Autorizācija numurs:
EMEA/H/C/002800
Autorizācija datums:
2015-08-14
EMEA kods:
EMEA/H/C/002800

Dokumenti citās valodās

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - bulgāru

28-04-2017

Produkta apraksts Produkta apraksts - bulgāru

28-04-2017

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - bulgāru

28-04-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - spāņu

28-04-2017

Produkta apraksts Produkta apraksts - spāņu

28-04-2017

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - spāņu

28-04-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - čehu

28-04-2017

Produkta apraksts Produkta apraksts - čehu

28-04-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - dāņu

28-04-2017

Produkta apraksts Produkta apraksts - dāņu

28-04-2017

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - dāņu

28-04-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - vācu

28-04-2017

Produkta apraksts Produkta apraksts - vācu

28-04-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - igauņu

28-04-2017

Produkta apraksts Produkta apraksts - igauņu

28-04-2017

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - igauņu

28-04-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - grieķu

28-04-2017

Produkta apraksts Produkta apraksts - grieķu

28-04-2017

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - grieķu

28-04-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - angļu

28-04-2017

Produkta apraksts Produkta apraksts - angļu

28-04-2017

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - angļu

28-04-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - franču

28-04-2017

Produkta apraksts Produkta apraksts - franču

28-04-2017

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - franču

28-04-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - itāļu

28-04-2017

Produkta apraksts Produkta apraksts - itāļu

28-04-2017

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - itāļu

28-04-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - lietuviešu

28-04-2017

Produkta apraksts Produkta apraksts - lietuviešu

28-04-2017

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - lietuviešu

28-04-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - ungāru

28-04-2017

Produkta apraksts Produkta apraksts - ungāru

28-04-2017

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - ungāru

28-04-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - maltiešu

28-04-2017

Produkta apraksts Produkta apraksts - maltiešu

28-04-2017

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - maltiešu

28-04-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - holandiešu

28-04-2017

Produkta apraksts Produkta apraksts - holandiešu

28-04-2017

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - holandiešu

28-04-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - poļu

28-04-2017

Produkta apraksts Produkta apraksts - poļu

28-04-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - portugāļu

28-04-2017

Produkta apraksts Produkta apraksts - portugāļu

28-04-2017

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - portugāļu

28-04-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - rumāņu

28-04-2017

Produkta apraksts Produkta apraksts - rumāņu

28-04-2017

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - rumāņu

28-04-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovāku

28-04-2017

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovāku

28-04-2017

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovāku

28-04-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovēņu

28-04-2017

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovēņu

28-04-2017

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovēņu

28-04-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - somu

28-04-2017

Produkta apraksts Produkta apraksts - somu

28-04-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - zviedru

28-04-2017

Produkta apraksts Produkta apraksts - zviedru

28-04-2017

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - zviedru

28-04-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - norvēģu bukmols

28-04-2017

Produkta apraksts Produkta apraksts - norvēģu bukmols

28-04-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - īslandiešu

28-04-2017

Produkta apraksts Produkta apraksts - īslandiešu

28-04-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - horvātu

28-04-2017

Produkta apraksts Produkta apraksts - horvātu

28-04-2017

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - horvātu

28-04-2017

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

Zāles vairs nav reğistrētas

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam

Unituxin 3,5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

dinutuximab

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju

par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot

par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.

Šo lietošanas instrukciju reizēm var lasīt bērns vai pusaudzis, kas lieto šīs zāles, bet parasti to lasa kāds no

vecākiem/aprūpētājs. Jebkurā gadījumā visā lietošanas instrukcijā izmantota uzrunas forma „Jūs”.

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai medmāsai.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz

iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

Kas ir Unituxin un kādam nolūkam to lieto

Kas Jums jāzina pirms Unituxin lietošanas

Kā lietot Unituxin

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Unituxin

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Unituxin un kādam nolūkam to lieto

Kas ir Unituxin

Unituxin ir pretvēža zāles, kas satur aktīvo vielu dinutuksimabu. Tas pieder zāļu grupai, ko sauc par

monoklonālām antivielām. Šīs antivielas darbojas tāpat kā antivielas, kas dabiski veidojas organismā. Tās

palīdz imūnai sistēmai iedarboties uz noteiktām šūnām, piemēram, vēža šūnām, „pielīpot” viņām.

Kādam nolūkam Unituxin lieto

Neiroblastoma ir vēža veids, kas organismā veidojas no izmainītām nervu šūnām. Dažas neiroblastomas tiek

klasificētas kā augsta riska, ja vēzis izplatās dažādās organisma daļās un satur noteikta tipa šūnas. Augsta

riska neiroblastomas biežāk pēc ārstēšanas var atkārtoties.

Lai mazinātu vēža atkārtošanās risku, Unituxin lieto ārstēšanas pēdējā stadijā, lai iznīcinātu atlikušās nelielās

slimības daļas, kas vēl arvien var saglabāties organismā pēc vēža atbildes reakcijas uz ķīmijterapiju, operāciju

un autologo (paša organisma) asins šūnu transplantāciju.

Kā Unituxin darbojas

Unituxin atpazīst mērķa receptoru uz šūnas virsmas, ko sauc par GD2, un piestiprinās tam. GD2 atrodas uz

neiroblastomas šūnu virsmas. Tiklīdz Unituxin piestiprinās vēža šūnām ar GD2, pacienta imūnā sistēma sāk

uzbrukumu šīm šūnām un šo šūnu iznīcināšanu.

Zāles vairs nav reğistrētas

Pierādīts, ka Unituxin aizkavē slimības progresēšanu vai atkārtošanos un pagarina dzīvildzi.

2.

Kas Jums jāzina pirms Unituxin lietošanas

Nelietojiet Unituxin šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija pret dinutuksimabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.

Ja neesat par to drošs, pirms dinutuksimaba ievadīšanas konsultējieties ar ārstu vai medmāsu.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Unituxin lietošanas konsultējieties ar ārstu vai medmāsu, ja:

Jums ir bijušas krampju lēkmes (krampji);

Jums ir aknu darbības traucējumi;

analīzēs Jums ir mazs balto asins šūnu vai trombocītu skaits asinīs;

Jums ir elpošanas traucējumi, piemēram, elpas trūkums miera stāvoklī;

Jums ir nieru darbības traucējumi;

Jums ir jebkāda infekcija.

Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai Jūs neesat par to drošs), pirms dinutuksimaba ievadīšanas

konsultējieties ar ārstu vai medmāsu.

Pirmo reizi ievadot Unituxin, kā arī ārstēšanas kursa laikā Jums var parādīties šādas blakusparādības:

alerģiskas reakcijas, kas var būt smagas (anafilaktiskas reakcijas) vai citas reakcijas uz infūziju

nekavējoties pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja Jums parādās jebkādas reakcijas pēc infūzijas.

Tās rodas

ļoti bieži (skar vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem).

Alerģiskai reakcijai var būt šādas pazīmes: izsitumi uz

ādas, nātrene, sejas vai rīkles pietūkums, reibonis, ātra sirdsdarbība vai sirdsklauves, elpas trūkums un

apgrūtināta elpošana, drudzis, slikta dūša, sāpes un smelgšana locītavās. Zāļu ievadīšanas laikā Jūs rūpīgi

uzraudzīs, vai Jums nerodas šīs pazīmes.

Jums ordinēs antihistamīna līdzekli, kas palīdz novērst

alerģiskas reakcijas;

kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms,

ko izraisa asins komponentu izplūšana caur nelielo

asinsvadu sienām

tas var izraisīt strauju roku, kāju un citu ķermeņa daļu pietūkumu, strauju

asinsspiediena samazināšanos, pirmsģīboņa stāvokli un apgrūtinātu elpošanu;

sāpes

– pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja Jums parādās sāpes. Tās rodas ļoti bieži ārstēšanas laikā (skar

vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem). Jums ordinēs pretsāpju līdzekļus (piemēram, paracetamolu, ibuprofēnu

un morfiju), lai novērstu un mazinātu sāpes. Sīkāku informāciju par blakusparādībām, kas izpaužas kā

sāpes, skatīt 4. punktā;

zems asinsspiediens

– tas var izraisīt reiboni vai ģīboni

;

acu bojājumi

– pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja pamanāt kādus acu bojājumus vai redzes traucējumus;

asins infekcijas

– pastāstiet savam ārstam, ja konstatējat drudzi, drebuļus, reiboni vai ģībonim līdzīgu

stāvokli;

nervu darbības traucējumi

– Jums var parādīties nejutīguma, kņudēšanas vai dedzināšanas sajūta

plaukstās, pēdās, kājās vai rokās, pavājināta jušana vai nespēks veikt kustības (perifēra neiropātija).

Pilnu zināmo blakusparādību sarakstu skatīt 4. punktā.

Zāles vairs nav reğistrētas

Analīzes un pārbaudes

Šo zāļu lietošanas laikā ārsts ordinēs asins analīzes un var ordinēt acu pārbaudes.

Citas zāles un Unituxin

Pastāstiet ārstam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.

Pastāstiet arī par zālēm, ko var iegādāties bez receptes, un līdzekļiem, kas izgatavoti no ārstniecības augiem.

It īpaši pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja nesen esat lietojis:

zāles, ko sauc par kortikosteroīdiem – tās var ietekmēt imūnās sistēmas aktivitāti, kas ir svarīga Unituxin

iedarbībai;

intravenozi ievadāmu imūnglobulīnu – Jūs nedrīkstat lietot šīs zāles divas nedēļas pirms Unituxin

terapijas un vismaz vienu nedēļu pēc ārstēšanas pabeigšanas.

Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai Jūs neesat par to drošs), pirms Unituxin ievadīšanas

pastāstiet to ārstam vai medmāsai.

Grūtniecība

Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu

lietošanas konsultējieties ar ārstu vai medmāsu.

Ja Jums var iestāties grūtniecība un Jūs nelietojat kontracepciju, pirms šo zāļu ievadīšanas konsultējieties

ar ārstu.

Ieteicams lietot kontracepciju 6 mēnešus pēc šo zāļu lietošanas pārtraukšanas.

Barošana ar krūti

Ja Jūs barojat bērnu ar krūti, pirms šo zāļu ievadīšanas konsultējieties ar ārstu vai medmāsu.

Šo zāļu lietošanas laikā Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti. Tas ir tādēļ, ka nav zināms, vai šīs zāles

izdalās cilvēka pienā. Ieteicamais laika posms starp ārstēšanas pārtraukšanu un barošanu ar krūti ir 6

mēneši.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Unituxin izraisa daudzas nevēlamas blakusparādības, un tas ietekmēs Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus un

apkalpot mehānismus.

Unituxin satur nātriju

Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā. Tas nozīmē, ka būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

3.

Kā lietot Unituxin

Unituxin Jums ievadīs ārsts vai medmāsa slimnīcā. Zāles ievada pilienu infūzijas veidā vēnā (intravenoza

infūzija).

Unituxin izmanto kopā ar trīs citām zālēm:

izotretinoīnu;

GMCSF;

IL-2.

Šīs zāles Jums ievadīs sešu ārstēšanas kursu laikā. Viena ārstēšanas kursa ilgums ir viens mēnesis. Ne visas

no šīm zālēm Jums ievadīs katra ārstēšanas kursa laikā.

Zāles vairs nav reğistrētas

Cik liela deva tiks ievadīta

Unituxin Jums ievadīs piecos no sešiem kursiem. Ieteicamā deva ir 17,5 mg/m

. Ārsts aprēķinās Jums

nepieciešamo devu, ņemot vērā Jūsu ķermeņa virsmas laukumu.

1., 3. un 5. kursā (mēnesī)

Unituxin ievada pilienu infūzijas veidā vēnā, aptuveni 10 stundu laikā katru dienu, četras dienas.

GMCSF ievada vai nu zemādas injekcijas veidā, vai arī pilienu infūzijas veidā vēnā katru dienu,

14 dienas.

Jums ordinēs izotretinoīnu, kas jālieto iekšķīgi katra ārstēšanas kursa pēdējās 14 dienas.

2. un 4. kursā (mēnesī)

Unituxin ievada pilienu infūzijas veidā vēnā, aptuveni 10 stundu laikā katru dienu, četras dienas.

IL-2 ievada pilienu infūzijas veidā vēnā četras dienas pēc kārtas (ilgstoša infūzija) – katra kursa pirmās

nedēļas pirmajās četrās dienās un otrās nedēļas pirmajās četrās dienās.

Jums ordinēs izotretinoīnu, kas jālieto iekšķīgi katra ārstēšanas kursa laikā pēdējās 14 dienas.

6. kursā (mēnesī)

Jums ordinēs tikai iekšķīgi lietojamu izotretinoīnu.

Ārsts vai medmāsa Jūs uzraudzīs infūzijas ievadīšanas laikā un pēc tās. Lai samazinātu blakusparādību risku,

ārsts var pagarināt Unituxin infūzijas laiku līdz 20 stundām. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu,

vaicājiet ārstam vai medmāsai.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles, lietojot kopā ar GMCSF, IL-2 un izotretinoīnu, var izraisīt blakusparādības,

kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Nekavējoties pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja Jums parādās kaut kas no turpmāk minētā:

jebkāda alerģiska reakcija vai cita veida reakcija injekcijas vietā – tai var būt šādas pazīmes: izsitumi uz

ādas, nātrene, sejas vai rīkles pietūkums, reibonis, ātra sirdsdarbība vai sirdsklauves, elpas trūkums un

apgrūtināta elpošana, drudzis, slikta dūša, locītavu sāpīgums un sāpes;

straujš roku, kāju un citu ķermeņa daļu pietūkums, strauja asinsspiediena pazemināšanās, pirmsģīboņa

stāvoklis un apgrūtināta elpošana (pastiprinātas kapilāru caurlaidības sindroms);

jebkāda veida sāpes: vēderā, rīklē, krūtīs, sejā, plaukstās, pēdās, kājās vai rokās (piemēram, nejutīgums,

durstīšanas vai dedzināšanas sajūta) mugurā, kaklā, locītavās, kaulos, muskuļos, mutē, acīs,

dzimumorgānos.

Tās rodas ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem).

Ja Jums parādās kāda no šīm blakusparādībām, nekavējoties pastāstiet par to ārstam vai medmāsai.

Citas blakusparādības, kas var rasties šo zāļu lietošanas laikā, ir šādas.

Ļoti biežas blakusparādības

(var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):

Zāles vairs nav reğistrētas

klepus;

nieze;

ēstgribas zudums;

caureja, slikta dūša;

zems asinsspiediens, kas var izraisīt reiboni vai ģīboni, vai augsts asinsspiediens;

novirzes asins analīžu rezultātos, piemēram, mazs trombocītu skaits, mazs sarkano vai balto asins šūnu

skaits, zema albumīna koncentrācija (tas var izraisīt tūsku, vājuma vai noguruma sajūtu);

novirzes aknu funkcionālajos rādītājos, zems kālija, nātrija, kalcija, fosfātu līmenis vai augsts glikozes

līmenis.

Biežas blakusparādības

(var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):

ķermeņa masas samazināšanās, ķermeņa masas palielināšanās;

drebuļi;

galvassāpes;

nogurums, aizkaitināmība;

aizcietējumi, asinis izkārnījumos;

kāda ķermeņa nerva bojājums, kas var izraisīt kustību traucējumus;

neskaidra redze, paaugstināta jutība pret gaismu, paplašinātas (dilatētas) acu zīlītes;

nespēja urinēt, asiņu vai olbaltumvielu klātbūtne urīnā;

augsts infekciju risks, īpaši infekciju no ierīcēm, ko izmanto zāļu ievadīšanai;

asins vai zarnu infekcijas;

ādas izmaiņas injekcijas vietā, sarkani izsitumi ar nedaudz virs ādas līmeņa paceltiem izsitumiem;

novirzes asins analīžu rādītājos, t.i., zems magnija, glikozes līmenis, augsts skābju vai kreatinīna līmenis.

Retākas blakusparādības

(var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem):

nesimetriskas acu zīlītes;

šķidrums plaušās vai ap tām;

nieru mazspēja;

pārāk aktīvs vairogdziedzeris;

seruma slimība – alerģijai līdzīga slimība;

sirds ritma traucējumi;

galvas smadzeņu aizmugurējās daļas tūska (atgriezenisks mugurējās encefalopātijas sindroms), tās

simptomi var būt augsts asinsspiediens, galvassāpes, krampji, redzes vai uzvedības izmaiņas, miegainības

vai noguruma sajūta;

atipisks hemolītiski urēmiskais sindroms (AHUS) – slimība, kas skar nieres un asins sistēmu, tā simptomi

var būt nepārejoši gripai līdzīgi simptomi, apjukums, apātija, ēstgribas zudums vai tumšas krāsas urīns.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz

iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī

tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt Unituxin

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc Derīgs līdz/Der. līdz. Derīguma

termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Zāles vairs nav reğistrētas

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Flakons jāuzglabā ārējā kartona iepakojumā, lai pasargātu to no

gaismas.

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta, uzglabājot apkārtējās vides apstākļos (temperatūrā

līdz 25°C). No mikrobioloģiskā viedokļa, atšķaidītais šķīdums ir jāizlieto nekavējoties.

Nelietojiet šīs zāles, ja pirms lietošanas pamanāt neizšķīdušas daļiņas vai šķīduma krāsas maiņu.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Ārsts vai medmāsa izmetīs zāles, kuras vairs nelietojat.

Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Unituxin satur

Aktīvā viela ir dinutuksimabs. Katrs flakons satur 17,5 mg dinutuksimaba 5 ml. Katrs ml koncentrāta

satur 3,5 mg dinutuksimaba.

Citas sastāvdaļas ir histidīns, polisorbāts 20 (E 432), nātrija hlorīds un injekciju ūdens. Sīkāku

informāciju par nātriju skatīt 2. punktā.

Unituxin ārējais izskats un iepakojums

Unituxin ir dzidrs, bezkrāsains šķīdums infūzijām, kas iepildīts caurspīdīgā stikla flakonā. Katrā kastītē ir

viens flakons.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

United Therapeutics Europe, Ltd.

Unither House

Curfew Bell Road

Chertsey

Surrey

KT16 9FG

Lielbritānija

tel.: +44 (0)1932 664884

fakss: +44 (0)1932 573800

e-pasts: druginfo@unither.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē:

http://www.ema.europa.eu

. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu. Šī

lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

<----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------->

Devas un lietošanas veids

Unituxin ir paredzēts lietošanai tikai stacionāros, un tas jāievada ārsta, kuram ir pieredze onkoloģisko

pacientu ārstēšanā, uzraudzībā. Tas jāievada veselības aprūpes speciālistam, kurš ir gatavs smagu alerģisku

reakciju, tai skaitā anafilakses, ārstēšanai, vietā, kur nekavējoties ir pieejams viss reanimācijas pakalpojumu

spektrs.

Zāles vairs nav reğistrētas

Devas

Unituxin ievada intravenozas infūzijas veidā, piecu ārstēšanas kursu laikā, lietojot dienas devu 17,5 mg/m

1., 3. un 5. kursa laikā (katrs kurss ilgst aptuveni 24 dienas) to ievada no 4. līdz 7. dienai, bet 2. un 4. kursa

laikā (katrs kurss ilgst aptuveni 28 dienas) to ievada no 8. līdz 11. dienai.

Ārstēšanas shēmā ietilpst dinutuksimabs, GMCSF, IL-2 un izotretinoīns, ko lieto sešus kursus pēc kārtas.

Pilna devu lietošanas shēma ir attēlota 1. tabulā un 2. tabulā.

1. tabula.

Unituxin, GMCSF un izotretinoīna devu lietošanas shēma 1., 3. un 5. kursā

Diena

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.-

24.

GMCSF

Dinutuksimabs

Izotretinoīns

Granulocītu-makrofāgu koloniju stimulējošais faktors (GMCSF): 250 μg/m

/dienā, ko ievada vai nu

subkutānas injekcijas veidā (stingri ieteicams), vai arī intravenozas infūzijas veidā 2 stundu laikā.

Dinutuksimabs: 17,5 mg/m

dienā, ko ievada intravenozas infūzijas veidā 10-20 stundu laikā.

Izotretinoīns: ja ķermeņa masa lielāka nekā 12 kg: 80 mg/m

iekšķīgi divas reizes dienā, sasniedzot kopējo

dienas devu 160 mg/m

/dienā; ja ķermeņa masa ir mazāka par 12 kg: 2,67 mg/iekšķīgi divas reizes dienā,

sasniedzot kopējo dienas devu 5,33 mg/kg/dienā (noapaļojiet devu līdz tuvākajiem 10 mg).

2. tabula

. Unituxin un IL-2 devu lietošanas shēma 2. un 4. kursā un izotretinoīna devu lietošanas shēma 2.,

4. un 6. kursā

Diena

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.-

14.

15.-

28.

IL-2

Dinutuksimabs

Izotretinoīns

Interleikīns2 (IL-2): no 1. līdz 4. dienai 3 MSV/m

/dienā, ko ievada nepārtrauktas intravenozas infūzijas

veidā 96 stundu laikā, un no 8. līdz 11. dienai 4,5 MSV/m

/dienā.

Dinutuksimabs: 17,5 mg/m

/dienā, ko ievada intravenozas infūzijas veidā 10 - 20 stundu laikā.

Izotretinoīns: ja ķermeņa masa lielāka nekā 12 kg – 80 mg/m

iekšķīgi divas reizes dienā, sasniedzot kopējo

dienas devu 160 mg/m

/dienā; ja ķermeņa masa mazāka par 12 kg – 2,67 mg/kg iekšķīgi divas reizes dienā,

sasniedzot kopējo dienas devu 5,33 mg/kg/dienā (noapaļojiet devu līdz tuvākajiem 10 mg).

Pirms katra ārstēšanas kursa uzsākšanas skatīt 3. tabulu, kurā attēlots izvērtējamo kritēriju saraksts.

3. tabula

. Klīniskie kritēriji, kas jāizvērtē pirms katra ārstēšanas kursa uzsākšanas ar Unituxin

Centrālās nervu sistēmas (CNS) toksicitāte

Atlieciet kursa uzsākšanu, kamēr CNS toksicitāte nav samazinājusies līdz 1. pakāpei vai izzudusi

un/vai pietiekami labi tiek kontrolēti epileptiskie traucējumi.

Aknu darbības traucējumi

Zāles vairs nav reğistrētas

Atlieciet pirmā kursa uzsākšanu, kamēr alanīna aminotransferāzes (AlAT) koncentrācija nav

samazinājusies līdz rādītājam, kas mazāk nekā 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (NAR).

Atlieciet 2.- 6. kursa uzsākšanu, kamēr AlAT koncentrācija nav samazinājusies līdz rādītājam, kas

mazāk nekā 10 reizes pārsniedz NAR.

Trombocitopēnija

Atlieciet kursa uzsākšanu, kamēr trombocītu skaits ir vismaz 20 000/μl.

Ja pacientam ir metastāzes CNS, atlieciet kursa uzsākšanu un pārlejiet trombocītus, uzturot

trombocītu skaitu vismaz 50 000/μl.

Elpošanas sistēmas traucējumi

Atlieciet ārstēšanas kursa uzsākšanu, kamēr nav izzudusi aizdusa miera stāvoklī un/vai skābekļa

piesātinājums perifērajās asinīs, uzturoties iekštelpās, ir vismaz 94%.

Nieru darbības traucējumi

Atlieciet ārstēšanas kursa uzsākšanu, kamēr kreatinīna klīrenss vai glomerulu filtrācijas ātrums

(GFĀ) ir vismaz 70 ml/min/1,73 m

Sistēmiska infekcija vai sepse

Atlieciet kursa uzsākšanu, kamēr nav izārstēta sistēmiskā infekcija vai sepse.

Leikopēnija

Atlieciet pirmā kursa uzsākšanu, kamēr absolūtais fagocītu skaits (AFS) ir vismaz 1 000/μl.

Papildus iepriekš minētajiem kritērijiem, ārstam pēc saviem ieskatiem jāizvērtē pacienta kardiovaskulārās

funkcijas.

Devas izmaiņas

4. tabulā sniegtas vadlīnijas dinutuksimaba, GMCSF un IL-2 devas izmaiņām. Ja pacients atbilst šo zāļu

lietošanas pārtraukšanas kritērijiem, ārstēšanu var turpināt ar izotretinoīnu atbilstoši klīniskajām indikācijām.

4. tabula.

Devas izmaiņu vadlīnijas, lai mazinātu nevēlamās blakusparādības, kas radušās, lietojot

dinutuksimabu kombinācijā ar GMCSF, IL-2 un izotretinoīnu

Alerģiskas reakcijas

1. vai 2. pakāpe

Simptomu parādīšanās

Samaziniet infūzijas ātrumu līdz 0,875 mg/m

Uzsāciet simptomātisku terapiju.

Pēc simptomu izzušanas

Atjaunojiet infūziju ar tās sākotnējo ātrumu. Ja tās panesamība ir slikta,

samaziniet infūzijas ātrumu līdz 0,875 mg/m

3. vai 4. pakāpe

Simptomu parādīšanās

Nekavējoties pārtrauciet dinutuksimaba ievadīšanu un intravenozo

GMCSF vai IL-2 ievadīšanu.

Uzsāciet simptomātisku terapiju.

Pēc simptomu izzušanas

Ja, veicot iepriekš minētos pasākumus, simptomi strauji izzūd,

dinutuksimaba infūziju var atsākt ar ātrumu 0,875 mg/m

Neatsāciet GMCSF vai IL-2 lietošanu līdz nākamajai dienai.

Attiecībā uz GMCSF kursiem: sākot ar nākamo dienu, ievadiet 50% no

GMCSF devas, un ja novērojama laba panesamība, var lietot pilnu

GMCSF devu pēc tam, kad ievadīta kursam paredzētā dinutuksimaba

deva.

Attiecībā uz IL-2 kursiem: sākot ar nākamo dienu, ievadiet 50% no IL-2

devas, un turpiniet atlikušo kursa laiku.

Zāles vairs nav reğistrētas

Ja, pievienojot GMCSF vai IL-2, simptomi atkārtojas, pārtrauciet

GMCSF vai IL-2 un dinutuksimaba lietošanu.

Ja simptomi nākamajā dienā izzūd, atsāciet dinutuksimaba lietošanu,

ievadot to ar panesamo ātrumu, nepievienojot GMCSF vai IL-2.

Simptomu atkārtošanās

Pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 lietošanu attiecīgajā

dienā.

Ja simptomi tajā dienā izzūd, atsāciet lietošanu nākamajā dienā intensīvās

terapijas nodaļā, veicot premedikāciju.

Nākamie kursi

Visos nākamajos kursos, lietojot kopā ar GMCSF vai IL-2, izmantojiet

panesamo dinutuksimaba infūzijas ātrumu.

Anafilakse

3. vai 4. pakāpe

Pilnīgi pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 ievadīšanu.

Kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms

3. pakāpe (smags)

Simptomu parādīšanās

Pārtrauciet dinutuksimaba ievadīšanu un intravenozo GMCSF vai IL-2

ievadīšanu.

Uzsāciet simptomātisku terapiju.

Pēc simptomu izzušanas

Atsāciet dinutuksimaba infūziju ar ātrumu 0,875 mg/m

Nākamajā dienā atsāciet GMCSF vai IL-2 lietošanu, ievadot 50% no

devas, turpiniet lietot līdz pēdējai dinutuksimaba devai attiecīgā

ārstēšanas kursa laikā.

Nākamie kursi

Ja pacients panesa 50% no GMCSF vai IL-2 devas, sāciet ar šo devu un

dinutuksimaba ievadīšanas ātrumu 0,875 mg/m

/h. Ja panesamība ir laba,

nākamajā dienā palieliniet GMCSF vai IL-2 devu līdz pilnai devai.

Ja, ievadot 50% no GMCSF devas, panesamība ir slikta, atlikušajos

GMCSF kursos ievadiet tikai dinutuksimabu.

Ja, ievadot 50% no IL-2 devas, panesamība ir slikta, atlikušajos IL-2

kursos aizstājiet to ar GMCSF.

4. pakāpe (dzīvībai bīstams)

Simptomu parādīšanās

Pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 lietošanu attiecīgajā

kursā.

Uzsāciet simptomātisku terapiju.

Nākamie kursi

Ja kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms parādās IL-2 kursa laikā,

atlikušajos IL-2 kursos aizstājiet to ar GMCSF.

Ja kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms parādās GMCSF kursa

laikā, atlikušajos GMCSF kursos ievadiet tikai dinutuksimabu.

4.pakāpe (dzīvībai bīstams) - < 120 mmol/l, neskatoties uz pietiekamu šķidruma ievadīšanu

Pilnīgi pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 ievadīšanu.

Hipotensija

Simptomātiska hipotensija un/vai sistoliskais AS zemāks par 70 mmHg, vai pazemināšanās ir lielāka nekā

15% salīdzinājumā ar sākuma stāvokli

Simptomu parādīšanās

Pārtrauciet dinutuksimaba ievadīšanu un intravenozo GMCSF vai IL-2

ievadīšanu.

Uzsāciet simptomātisku terapiju.

Zāles vairs nav reğistrētas

Pēc simptomu izzušanas

Atsāciet dinutuksimaba infūziju ar ātrumu 0,875 mg/m

Ja asinsspiediens (AS) ir stabils vismaz 2 stundas, atsāciet GMCSF vai

IL-2 ievadīšanu.

Ja AS ir stabils vismaz 2 stundas pēc GMCSF vai IL-2 lietošanas

atsākšanas, palieliniet dinutuksimaba infūzijas ātrumu līdz 1,75 mg/m

Simptomu atkārtošanās

Pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 ievadīšanu.

AS stabilizējoties, atsāciet dinutuksimaba ievadīšanu ar ātrumu

0,875 mg/m

Pēc simptomu izzušanas

Ja AS ir stabils, nākamajā dienā atsāciet GMCSF vai IL-2 ievadīšanu,

lietojot 50% no devas.

Lietojot kopā ar dinutuksimabu, GMCSF vai IL-2 ievadīšanu uzsāciet,

lietojot 50% no devas. Ja panesamība ir laba, palieliniet devu līdz pilnai

devai un lietojiet atlikušo kursa laiku.

Ja, ievadot 50% no GMCSF devas, panesamība ir slikta, atlikušajā kursa

daļā ievadiet tikai dinutuksimabu.

Ja, ievadot 50% no IL-2 devas, panesamība ir slikta, atlikušajā kursa daļā

ievadiet tikai dinutuksimabu.

Nākamie kursi

Uzsāciet GMCSF vai IL-2 lietošanu, ievadot 50% no devas, ja

panesamība ir laba, nākamajā dienā palieliniet devu līdz pilnai devai.

Ja, ievadot 50% no GMCSF devas, panesamība ir slikta, atlikušajos

GMCSF kursos ievadiet tikai dinutuksimabu.

Ja, ievadot 50% no IL-2 devas, panesamība ir slikta, atlikušajos IL-2

kursos aizstājiet to ar GMCSF.

Acu neiroloģiskie traucējumi

Zīlītes paplašināšanās ar pavājinātu gaismas refleksu

Simptomu parādīšanās

Pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 ievadīšanu.

Pēc simptomu izzušanas

Ievadiet dinutuksimabu ar ātrumu 0,875 mg/m

/h un atsāciet GMCSF vai

IL-2 ievadīšanu.

Simptomu atkārtošanās

Pārtrauciet dinutuksimaba, GMCSF un IL-2 lietošanu atlikušajos kursos.

Nākamie kursi

Ja pirms nākamā kursa izmaiņas ir stabilas vai vērojama uzlabošanās,

ievadiet dinutuksimabu ar ātrumu 0,875 mg/m

/h un pilnu GMCSF vai

IL-2 devu.

Ja panesamība ir laba un simptomi nepasliktinās, nākamajos kursos

ievadiet dinutuksimabu ar ātrumu 1,75 mg/m

Ja simptomi atkārtojas, pārtrauciet dinutuksimaba, GMCSF un IL-2

lietošanu atlikušajos kursos.

Seruma slimība

3. vai 4. pakāpe (dzīvībai bīstama)

Pilnīgi pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 ievadīšanu.

Sistēmiska infekcija vai sepse

3. vai 4. pakāpe

Simptomu parādīšanās

Pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 lietošanu atlikušajā kursa

daļā.

Zāles vairs nav reğistrētas

Pēc simptomu izzušanas

Turpiniet lietot nākamos ieplānotos dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2

kursus.

Sāpes

4. pakāpe

Pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 ievadīšanu.

Perifēra neiropātija

2. pakāpes perifērā motorā neiropātija

Pilnīgi pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 ievadīšanu.

3. pakāpe (izmainīta jutība vairāk nekā 2 nedēļas, objektīvs motorais vājums) vai 4. pakāpe

Pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 ievadīšanu.

Atipisks hemolītiski urēmiskais sindroms

Pilnīgi pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 ievadīšanu.

Pediatriskā populācija

Unituxin drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 12 mēnešiem, līdz šim nav pierādīta.

Lietošanas veids

Unituxin nedrīkst ievadīt intravenozi ar spiedienu vai bolus injekcijas veidā.

Tas jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 stundu laikā. Infūziju uzsāk ar devas ievadīšanas ātrumu

0,875 mg/m

/h un 30 minūtes turpina ievadīt ar šo ātrumu; pēc tam ātrumu palielina līdz 1,75 mg/m

/h un

labas panesamības gadījumā turpina ievadīt ar šo ātrumu atlikušo infūzijas laiku. Infūzijas ilgumu var

pagarināt līdz 20 stundām, lai samazinātu nevēlamās blakusparādības infūzijas laikā, kurām nav pietiekami

labas atbildes reakcijas uz citu simptomātisko terapiju. Infūzija pēc 20 stundām jāpārtrauc, arī tad, ja šajā

laika periodā nevar ievadīt pilnu devu.

Pirms katras infūzijas vienmēr jāapsver premedikācijas lietošana.

Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt zāļu apraksta 6.6. apakšpunktā.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība (4. pakāpe) pret aktīvo vielu vai jebkuru no zāļu apraksta 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām

palīgvielām.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Alerģiskas reakcijas

Aptuveni 20 minūtes pirms katras dinutuksimaba infūzijas jāievada premedikācija ar antihistamīna līdzekļiem

(piem., hidroksizīnu vai difenhidramīnu) intravenozas injekcijas veidā. Unituxin infūzijas laikā antihistamīna

līdzekļu ievadīšanu ieteicams atkārtot ik pēc 4 - 6 stundām pēc nepieciešamības. 4 stundas pēc Unituxin

infūzijas pabeigšanas pacienti jānovēro, vai nerodas infūzijas reakcijas simptomi un pazīmes.

Zāles vairs nav reğistrētas

Dinutuksimaba ievadīšanas laikā pacienta tuvumā jābūt ātri pieejamam intravenozi ievadāmam epinefrīnam

(adrenalīns) un hidrokortizonam, lai kupētu dzīvībai bīstamas alerģiskas reakcijas. Šādu reakciju ārstēšanai

ieteicams ievadīt hidrokortizonu intravenozas bolus injekcijas veidā un epinefrīnu intravenozas bolus

injekcijas veidā ik pēc 3 - 5 minūtēm, pēc vajadzības, atbilstoši klīniskai atbildes reakcijai.

Atkarībā no alerģisko reakciju smaguma, infūzijas ātrums jāsamazina vai ārstēšana jāpārtrauc.

Kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms

Kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroma attīstība ir iespējamāka, ja dinutuksimabu lieto vienlaicīgi ar IL-

2. Ieteicams lietot metolazonu iekšķīgi vai furosemīdu intravenozi reizi 6 - 12 stundās pēc nepieciešamības.

Papildu skābekļa padeve, elpošanas funkciju nodrošinoši pasākumi un albumīna aizstājterapija jāizmanto pēc

nepieciešamības atbilstoši klīniskai atbildes reakcijai.

Raksturīgie simptomi un pazīmes ir hipotensija, ģeneralizēta tūska, ascīts, aizdusa, plaušu tūska un akūta

nieru mazspēja, kas saistīta ar hipoalbuminēmiju un asins plazmas apjoma samazināšanos.

Sāpes

Stipras sāpes (3. vai 4. pakāpe) visbiežāk parādās pirmā 4 dienu dinutuksimaba kursa laikā, laika gaitā

nākamajos kursos tās bieži mazinās.

Stipru sāpju gadījumā Unituxin infūzijas ātrums jāsamazina līdz 0,875 mg/m

/stundā. Unituxin lietošana

jāpārtrauc, ja, neskatoties uz infūzijas ātruma samazināšanu un maksimālu simptomātisko terapiju, sāpes

pietiekami nesamazinās.

20 minūtes pirms katras dinutuksimaba infūzijas uzsākšanas iekšķīgi jālieto paracetamols, un lietošana

jāatkārto ik pēc 4 - 6 stundām pēc nepieciešamības. Regulāra lietošana ik pēc 4 - 6 stundām ir ieteicama, ja

vienlaicīgi tiek ievadīts IL-2. Ja ir pastāvīgas sāpes, intervālā starp paracetamola lietošanu iekšķīgi jālieto

ibuprofēns ik pēc 6 stundām. Ibuprofēnu nedrīkst lietot, ja pastāv trombocitopēnijas, asiņošanas vai nieru

darbības traucējumu pazīmes.

Pirms katras dinutuksimaba infūzijas intravenozas infūzijas veidā ieteicams ievadīt opioīdu, piemēram,

morfīna sulfātu, kā arī turpināt tā intravenozu infūziju ārstēšanas laikā un laika periodā līdz 2 stundām pēc

ārstēšanas pabeigšanas. Lai mazinātu sāpes dinutuksimaba infūzijas laikā, ieteicams ievadīt papildu

intravenozas opioīda bolus devas pēc nepieciešamības, bet ne biežāk kā reizi 2 stundās. Ja morfīnam ir slikta

panesamība, var izmantot fentanilu vai hidromorfonu.

30 minūtes pirms katras dinutuksimaba infūzijas ievadīšanas uzsākšanas var ievadīt lidokaīnu intravenozas

infūzijas veidā (2 mg/kg, pievienojot 50 ml 0,9% nātrija hlorīda šķīdumam), un šo ievadīšanu intravenozas

infūzijas veidā ar ātrumu 1 mg/kg/h var turpināt līdz 2 stundām pēc ārstēšanas pabeigšanas. Lidokaīna

infūzijas ievadīšana jāpārtrauc, ja pacientam parādās reibonis, periorāls nejutīgums vai troksnis ausīs.

Uzsākot premedikāciju ar morfīnu, iekšķīgi var lietot gabapentīnu devā 10 mg/kg/dienā. Devu vēlāk var

palielināt (līdz maksimāli 60 mg/kg/dienā vai 3 600 mg/dienā), ja tas nepieciešams sāpju mazināšanai.

Hipotensija

Tieši pirms dinutuksimaba infūzijas intravenozi vienas stundas laikā jāievada 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda

injekciju šķīdums (10 ml/kg). Ja parādās hipotensija, šo ievadīšanu var atkārtot, vai arī intravenozi var ievadīt

albumīnu vai eritrocītu masu atbilstoši klīniskajām indikācijām. Lai atjaunotu pietiekamu perfūzijas

spiedienu, nepieciešamības gadījumā ieteicams lietot arī vazokonstriktīvus līdzekļus.

Zāles vairs nav reğistrētas

Acu neiroloģiskie traucējumi

Var parādīties acu patoloģijas, īpaši atkārtotu ārstēšanas kursu gadījumā. Parasti šīs izmaiņas laika gaitā

izzūd. Pacientiem pirms ārstēšanas uzsākšanas jāveic oftalmoloģiskā izmeklēšana, kā arī pacienti jānovēro,

vai viņiem neveidojas redzes traucējumi.

Aknu darbības traucējumi

Dinutuksimaba imūnterapijas laikā ieteicama regulāra aknu darbības kontrole.

Sistēmiskas infekcijas

Parasti pacientiem terapijas laikā ir centrālais venozais katetrs

in situ

un iepriekšējas ACŠT dēļ visticamāk ir

novājināta imūnā sistēma, tādēļ pastāv sistēmisku infekciju attīstības risks. Pirms ārstēšanas uzsākšanas

pacientiem nedrīkst būt norādes par sistēmisku infekciju, kā arī jebkādai konstatētai infekcijai jābūt

pietiekami kontrolētai.

Novirzes no normas laboratorisko izmeklējumu rezultātos

Pacientiem, kuri lietoja Unituxin, ziņoja par novirzēm elektrolītu rādītājos. Unituxin terapijas laikā katru

dienu jākontrolē elektrolītu rādītāji.

Atipisks hemolītiski urēmiskais sindroms

Ziņots par hemolītiski urēmisko sindromu bez dokumentētas infekcijas, kas izraisīja nieru mazspēju,

novirzes elektrolītu rādītājos, anēmiju un hipertensiju. Jāveic simptomātiska ārstēšana, tai skaitā jākontrolē

hidratācijas statuss, novirzes elektrolītu rādītājos, hipertensija un anēmija.

Nātrija uzņemšana

Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā. Tas nozīmē, ka būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

Zāles vairs nav reğistrētas

I PIELIKUMS

ZĀĻU APRAKSTS

Zāles vairs nav reğistrētas

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju

par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām

blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Unituxin 3,5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 ml koncentrāta satur 3,5 mg dinutuksimaba (

dinutuximab

Katrs flakons satur 17,5 mg dinutuksimaba 5 ml.

Dinutuksimabs ir himēriska cilvēka/peles monoklonāla antiviela, kas sintezēta peļu mielomas šūnu līnijā

(Sp2/0) ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katrs 5 ml flakons satur 17,2 mg nātrija. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).

Dzidrs, bezkrāsains šķidrums.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Unituxin ir paredzēts augsta riska neiroblastomas ārstēšanai pacientiem vecumā no 12 mēnešiem līdz

17 gadiem, kuri iepriekš saņēmuši indukcijas ķīmijterapiju un sasnieguši vismaz daļēju atbildes reakciju, pēc

kuras veikta mieloablācija un autologo cilmes šūnu transplantācija (ACŠT). To lieto kombinācijā ar

granulocītu-makrofāgu koloniju stimulējošo faktoru (

granulocyte-macrophage colony-stimulating factor

GMCSF), interleikīnu2 (IL-2) un izotretinoīnu.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Unituxin ir paredzēts lietošanai tikai stacionāros, un tas jāievada ārsta, kuram ir pieredze onkoloģisko

pacientu ārstēšanā, uzraudzībā. Tas jāievada veselības aprūpes speciālistam, kurš ir gatavs smagu alerģisku

reakciju, tai skaitā anafilakses, ārstēšanai, vietā, kur nekavējoties ir pieejams viss reanimācijas pakalpojumu

spektrs.

Devas

Unituxin ievada intravenozas infūzijas veidā, piecu ārstēšanas kursu laikā, lietojot dienas devu 17,5 mg/m

1., 3. un 5. kursa laikā (katrs kurss ilgst aptuveni 24 dienas) to ievada no 4. līdz 7. dienai, bet 2. un 4. kursa

laikā (katrs kurss ilgst aptuveni 28 dienas) to ievada no 8. līdz 11. dienai.

Ārstēšanas shēmā ietilpst dinutuksimabs, GMCSF, IL-2 un izotretinoīns, ko lieto sešus kursus pēc kārtas.

Pilna devu lietošanas shēma ir attēlota 1. tabulā un 2. tabulā.

1. tabula.

Unituxin, GMCSF un izotretinoīna devu lietošanas shēma 1., 3. un 5. kursā

Zāles vairs nav reğistrētas

Diena

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.-

24.

GMCSF

Dinutuksimabs

Izotretinoīns

Granulocītu-makrofāgu koloniju stimulējošais faktors (GMCSF): 250 μg/m

/dienā, ko ievada vai nu

subkutānas injekcijas veidā (stingri ieteicams), vai arī intravenozas infūzijas veidā 2 stundu laikā.

Dinutuksimabs: 17,5 mg/m

dienā, ko ievada intravenozas infūzijas veidā 10-20 stundu laikā.

Izotretinoīns: ja ķermeņa masa lielāka nekā 12 kg: 80 mg/m

iekšķīgi divas reizes dienā, sasniedzot kopējo

dienas devu 160 mg/m

/dienā; ja ķermeņa masa ir mazāka par 12 kg: 2,67 mg/iekšķīgi divas reizes dienā,

sasniedzot kopējo dienas devu 5,33 mg/kg/dienā (noapaļojiet devu līdz tuvākajiem 10 mg).

2. tabula.

Unituxin un IL-2 devu lietošanas shēma 2. un 4. kursā un izotretinoīna devu lietošanas shēma 2.,

4. un 6. kursā

Diena

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.-

14.

15.-

28.

IL-2

Dinutuksimabs

Izotretinoīns

Interleikīns2 (IL-2): no 1. līdz 4. dienai 3 MSV/m

/dienā, ko ievada nepārtrauktas intravenozas infūzijas

veidā 96 stundu laikā, un no 8. līdz 11. dienai 4,5 MSV/m

/dienā.

Dinutuksimabs: 17,5 mg/m

/dienā, ko ievada intravenozas infūzijas veidā 10 - 20 stundu laikā.

Izotretinoīns: ja ķermeņa masa lielāka nekā 12 kg – 80 mg/m

iekšķīgi divas reizes dienā, sasniedzot

kopējo dienas devu 160 mg/m

/dienā; ja ķermeņa masa mazāka par 12 kg – 2,67 mg/kg iekšķīgi divas reizes

dienā, sasniedzot kopējo dienas devu 5,33 mg/kg/dienā (noapaļojiet devu līdz tuvākajiem 10 mg).

Pirms katra ārstēšanas kursa uzsākšanas skatīt 3. tabulu, kurā attēlots izvērtējamo kritēriju saraksts.

3. tabula.

Klīniskie kritēriji, kas jāizvērtē pirms katra ārstēšanas kursa uzsākšanas ar Unituxin

Centrālās nervu sistēmas (CNS) toksicitāte

Atlieciet kursa uzsākšanu, kamēr CNS toksicitāte nav samazinājusies līdz 1. pakāpei vai izzudusi

un/vai pietiekami labi tiek kontrolēti epileptiskie traucējumi.

Aknu darbības traucējumi

Atlieciet pirmā kursa uzsākšanu, kamēr alanīna aminotransferāzes (AlAT) koncentrācija nav

samazinājusies līdz rādītājam, kas mazāk nekā 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (NAR).

Atlieciet 2.- 6. kursa uzsākšanu, kamēr AlAT koncentrācija nav samazinājusies līdz rādītājam, kas

mazāk nekā 10 reizes pārsniedz NAR.

Trombocitopēnija

Atlieciet kursa uzsākšanu, kamēr trombocītu skaits ir vismaz 20 000/μl.

Ja pacientam ir metastāzes CNS, atlieciet kursa uzsākšanu un pārlejiet trombocītus, uzturot

trombocītu skaitu vismaz 50 000/μl.

Elpošanas sistēmas traucējumi

Atlieciet ārstēšanas kursa uzsākšanu, kamēr nav izzudusi aizdusa miera stāvoklī un/vai skābekļa

piesātinājums perifērajās asinīs, uzturoties iekštelpās, ir vismaz 94%.

Nieru darbības traucējumi

Atlieciet ārstēšanas kursa uzsākšanu, kamēr kreatinīna klīrenss vai glomerulu filtrācijas ātrums

(GFĀ) ir vismaz 70 ml/min/1,73 m

Sistēmiska infekcija vai sepse

Atlieciet kursa uzsākšanu, kamēr nav izārstēta sistēmiskā infekcija vai sepse.

Leikopēnija

Atlieciet pirmā kursa uzsākšanu, kamēr absolūtais fagocītu skaits (AFS) ir vismaz 1 000/μl.

Papildus iepriekš minētajiem kritērijiem, ārstam pēc saviem ieskatiem jāizvērtē pacienta kardiovaskulārās

funkcijas.

Devas izmaiņas

Zāles vairs nav reğistrētas

4. tabulā sniegtas vadlīnijas dinutuksimaba, GMCSF un IL-2 devas izmaiņām. Ja pacients atbilst šo zāļu

lietošanas pārtraukšanas kritērijiem, ārstēšanu var turpināt ar izotretinoīnu atbilstoši klīniskajām indikācijām.

4. tabula.

Devas izmaiņu vadlīnijas, lai mazinātu nevēlamās blakusparādības, kas radušās, lietojot

dinutuksimabu kombinācijā ar GMCSF, IL-2 un izotretinoīnu

Alerģiskas reakcijas

1. vai 2. pakāpe

Simptomu parādīšanās

Samaziniet infūzijas ātrumu līdz 0,875 mg/m

Uzsāciet simptomātisku terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēc simptomu izzušanas

Atjaunojiet infūziju ar tās sākotnējo ātrumu. Ja tās panesamība ir slikta,

samaziniet infūzijas ātrumu līdz 0,875 mg/m

3. vai 4. pakāpe

Simptomu parādīšanās

Nekavējoties pārtrauciet dinutuksimaba ievadīšanu un intravenozo

GMCSF vai IL-2 ievadīšanu.

Uzsāciet simptomātisku terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēc simptomu izzušanas

Ja, veicot iepriekš minētos pasākumus, simptomi strauji izzūd,

dinutuksimaba infūziju var atsākt ar ātrumu 0,875 mg/m

Neatsāciet GMCSF vai IL-2 lietošanu līdz nākamajai dienai.

Attiecībā uz GMCSF kursiem: sākot ar nākamo dienu, ievadiet 50% no

GMCSF devas, un ja novērojama laba panesamība, var lietot pilnu

GMCSF devu pēc tam, kad ievadīta kursam paredzētā dinutuksimaba

deva.

Attiecībā uz IL-2 kursiem: sākot ar nākamo dienu, ievadiet 50% no IL-2

devas, un turpiniet atlikušo kursa laiku.

Ja, pievienojot GMCSF vai IL-2, simptomi atkārtojas, pārtrauciet

GMCSF vai IL-2 un dinutuksimaba lietošanu.

Ja simptomi nākamajā dienā izzūd, atsāciet dinutuksimaba lietošanu,

ievadot to ar panesamo ātrumu, nepievienojot GMCSF vai IL-2.

Simptomu atkārtošanās

Pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 lietošanu attiecīgajā

dienā.

Ja simptomi tajā dienā izzūd, atsāciet lietošanu nākamajā dienā

intensīvās terapijas nodaļā, veicot premedikāciju (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Nākamie kursi

Visos nākamajos kursos, lietojot kopā ar GMCSF vai IL-2, izmantojiet

panesamo dinutuksimaba infūzijas ātrumu.

Anafilakse

3. vai 4. pakāpe

Pilnīgi pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 ievadīšanu.

Kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms

3. pakāpe (smags)

Simptomu parādīšanās

Pārtrauciet dinutuksimaba ievadīšanu un intravenozo GMCSF vai IL-2

ievadīšanu.

Uzsāciet simptomātisku terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēc simptomu izzušanas

Atsāciet dinutuksimaba infūziju ar ātrumu 0,875 mg/m

Nākamajā dienā atsāciet GMCSF vai IL-2 lietošanu, ievadot 50% no

devas, turpiniet lietot līdz pēdējai dinutuksimaba devai attiecīgā

ārstēšanas kursa laikā.

Nākamie kursi

Ja pacients panesa 50% no GMCSF vai IL-2 devas, sāciet ar šo devu un

dinutuksimaba ievadīšanas ātrumu 0,875 mg/m

/h. Ja panesamība ir laba,

nākamajā dienā palieliniet GMCSF vai IL-2 devu līdz pilnai devai.

Ja, ievadot 50% no GMCSF devas, panesamība ir slikta, atlikušajos

GMCSF kursos ievadiet tikai dinutuksimabu.

Ja, ievadot 50% no IL-2 devas, panesamība ir slikta, atlikušajos IL-2

kursos aizstājiet to ar GMCSF.

Zāles vairs nav reğistrētas

4. pakāpe (dzīvībai bīstams)

Simptomu parādīšanās

Pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 lietošanu attiecīgajā

kursā.

Uzsāciet simptomātisku terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nākamie kursi

Ja kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms parādās IL-2 kursa laikā,

atlikušajos IL-2 kursos aizstājiet to ar GMCSF.

Ja kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms parādās GMCSF kursa

laikā, atlikušajos GMCSF kursos ievadiet tikai dinutuksimabu.

Hiponatriēmija

4.pakāpe (dzīvībai bīstams) - < 120 mmol/l, neskatoties uz pietiekamu šķidruma ievadīšanu

Pilnīgi pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 ievadīšanu.

Hipotensija

Simptomātiska hipotensija un/vai sistoliskais AS zemāks par 70 mmHg, vai pazemināšanās ir lielāka

nekā 15% salīdzinājumā ar sākuma stāvokli

Simptomu parādīšanās

Pārtrauciet dinutuksimaba ievadīšanu un intravenozo GMCSF vai IL-2

ievadīšanu.

Uzsāciet simptomātisku terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēc simptomu izzušanas

Atsāciet dinutuksimaba infūziju ar ātrumu 0,875 mg/m

Ja asinsspiediens (AS) ir stabils vismaz 2 stundas, atsāciet GMCSF vai

IL-2 ievadīšanu.

Ja AS ir stabils vismaz 2 stundas pēc GMCSF vai IL-2 lietošanas

atsākšanas, palieliniet dinutuksimaba infūzijas ātrumu līdz 1,75 mg/m

Simptomu atkārtošanās

Pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 ievadīšanu.

AS stabilizējoties, atsāciet dinutuksimaba ievadīšanu ar ātrumu

0,875 mg/m

Pēc simptomu izzušanas

Ja AS ir stabils, nākamajā dienā atsāciet GMCSF vai IL-2 ievadīšanu,

lietojot 50% no devas.

Lietojot kopā ar dinutuksimabu, GMCSF vai IL-2 ievadīšanu uzsāciet,

lietojot 50% no devas. Ja panesamība ir laba, palieliniet devu līdz pilnai

devai un lietojiet atlikušo kursa laiku.

Ja, ievadot 50% no GMCSF devas, panesamība ir slikta, atlikušajā kursa

daļā ievadiet tikai dinutuksimabu.

Ja, ievadot 50% no IL-2 devas, panesamība ir slikta, atlikušajā kursa daļā

ievadiet tikai dinutuksimabu.

Nākamie kursi

Uzsāciet GMCSF vai IL-2 lietošanu, ievadot 50% no devas, ja

panesamība ir laba, nākamajā dienā palieliniet devu līdz pilnai devai.

Ja, ievadot 50% no GMCSF devas, panesamība ir slikta, atlikušajos

GMCSF kursos ievadiet tikai dinutuksimabu.

Ja, ievadot 50% no IL-2 devas, panesamība ir slikta, atlikušajos IL-2

kursos aizstājiet to ar GMCSF.

Acu neiroloģiskie traucējumi

Zīlītes paplašināšanās ar pavājinātu gaismas refleksu

Simptomu parādīšanās

Pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 ievadīšanu.

Pēc simptomu izzušanas

Ievadiet dinutuksimabu ar ātrumu 0,875 mg/m

/h un atsāciet GMCSF vai

IL-2 ievadīšanu.

Simptomu atkārtošanās

Pārtrauciet dinutuksimaba, GMCSF un IL-2 lietošanu atlikušajos kursos.

Nākamie kursi

Ja pirms nākamā kursa izmaiņas ir stabilas vai vērojama uzlabošanās,

ievadiet dinutuksimabu ar ātrumu 0,875 mg/m

/h un pilnu GMCSF vai

IL-2 devu.

Ja panesamība ir laba un simptomi nepasliktinās, nākamajos kursos

ievadiet dinutuksimabu ar ātrumu 1,75 mg/m

Ja simptomi atkārtojas, pārtrauciet dinutuksimaba, GMCSF un IL-2

lietošanu atlikušajos kursos.

Seruma slimība

Zāles vairs nav reğistrētas

3. vai 4. pakāpe (dzīvībai bīstama)

Pilnīgi pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 ievadīšanu.

Sistēmiska infekcija vai sepse

3. vai 4. pakāpe

Simptomu parādīšanās

Pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 lietošanu atlikušajā kursa

daļā.

Pēc simptomu izzušanas

Turpiniet lietot nākamos ieplānotos dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2

kursus.

Sāpes

4. pakāpe

Pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 ievadīšanu.

Perifēra neiropātija

2. pakāpes perifērā motorā neiropātija

Pilnīgi pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 ievadīšanu.

3. pakāpe (izmainīta jutība vairāk nekā 2 nedēļas, objektīvs motorais vājums) vai 4. pakāpe

Pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 ievadīšanu.

Atipisks hemolītiski urēmiskais sindroms

Pilnīgi pārtrauciet dinutuksimaba un GMCSF vai IL-2 ievadīšanu.

Pediatriskā populācija

Unituxin drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 12 mēnešiem, līdz šim nav pierādīta.

Lietošanas veids

Unituxin nedrīkst ievadīt intravenozi ar spiedienu vai bolus injekcijas veidā.

Tas jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 stundu laikā. Infūziju uzsāk ar devas ievadīšanas ātrumu

0,875 mg/m

/h un 30 minūtes turpina ievadīt ar šo ātrumu; pēc tam ātrumu palielina līdz 1,75 mg/m

/h un

labas panesamības gadījumā turpina ievadīt ar šo ātrumu atlikušo infūzijas laiku. Infūzijas ilgumu var

pagarināt līdz 20 stundām, lai samazinātu nevēlamās blakusparādības infūzijas laikā (skatīt 4.4. un

4.8. apakšpunktu), kurām nav pietiekami labas atbildes reakcijas uz citu simptomātisko terapiju. Infūzija pēc

20 stundām jāpārtrauc, arī tad, ja šajā laika periodā nevar ievadīt pilnu devu.

Pirms katras infūzijas vienmēr jāapsver premedikācijas lietošana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība (4. pakāpe) pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Alerģiskas reakcijas

Aptuveni 20 minūtes pirms katras dinutuksimaba infūzijas jāievada premedikācija ar antihistamīna

līdzekļiem (piem., hidroksizīnu vai difenhidramīnu) intravenozas injekcijas veidā. Unituxin infūzijas laikā

antihistamīna līdzekļu ievadīšanu ieteicams atkārtot ik pēc 4 - 6 stundām pēc nepieciešamības. 4 stundas pēc

Unituxin infūzijas pabeigšanas pacienti jānovēro, vai nerodas infūzijas reakcijas simptomi un pazīmes.

Dinutuksimaba ievadīšanas laikā pacienta tuvumā jābūt ātri pieejamam intravenozi ievadāmam epinefrīnam

(adrenalīns) un hidrokortizonam, lai kupētu dzīvībai bīstamas alerģiskas reakcijas. Šādu reakciju ārstēšanai

ieteicams ievadīt hidrokortizonu intravenozas bolus injekcijas veidā un epinefrīnu intravenozas bolus

injekcijas veidā ik pēc 3 - 5 minūtēm, pēc vajadzības, atbilstoši klīniskai atbildes reakcijai.

Zāles vairs nav reğistrētas

Atkarībā no alerģisko reakciju smaguma, infūzijas ātrums jāsamazina vai ārstēšana jāpārtrauc (skatīt 4.2. un

4.8. apakšpunktu).

Kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms

Kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroma attīstība ir iespējamāka, ja dinutuksimabu lieto vienlaicīgi ar IL-

2. Ieteicams lietot metolazonu iekšķīgi vai furosemīdu intravenozi reizi 6 - 12 stundās pēc nepieciešamības.

Papildu skābekļa padeve, elpošanas funkciju nodrošinoši pasākumi un albumīna aizstājterapija jāizmanto pēc

nepieciešamības atbilstoši klīniskai atbildes reakcijai.

Raksturīgie simptomi un pazīmes ir hipotensija, ģeneralizēta tūska, ascīts, aizdusa, plaušu tūska un akūta

nieru mazspēja, kas saistīta ar hipoalbuminēmiju un asins plazmas apjoma samazināšanos.

Sāpes

Stipras sāpes (3. vai 4. pakāpe) visbiežāk parādās pirmā 4 dienu dinutuksimaba kursa laikā, laika gaitā

nākamajos kursos tās bieži mazinās.

Stipru sāpju gadījumā Unituxin infūzijas ātrums jāsamazina līdz 0,875 mg/m

/stundā. Unituxin lietošana

jāpārtrauc, ja, neskatoties uz infūzijas ātruma samazināšanu un maksimālu simptomātisko terapiju, sāpes

pietiekami nesamazinās (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

20 minūtes pirms katras dinutuksimaba infūzijas uzsākšanas iekšķīgi jālieto paracetamols, un lietošana

jāatkārto ik pēc 4 - 6 stundām pēc nepieciešamības. Regulāra lietošana ik pēc 4 - 6 stundām ir ieteicama, ja

vienlaicīgi tiek ievadīts IL-2. Ja ir pastāvīgas sāpes, intervālā starp paracetamola lietošanu iekšķīgi jālieto

ibuprofēns ik pēc 6 stundām. Ibuprofēnu nedrīkst lietot, ja pastāv trombocitopēnijas, asiņošanas vai nieru

darbības traucējumu pazīmes.

Pirms katras dinutuksimaba infūzijas intravenozas infūzijas veidā ieteicams ievadīt opioīdu, piemēram,

morfīna sulfātu, kā arī turpināt tā intravenozu infūziju ārstēšanas laikā un laika periodā līdz 2 stundām pēc

ārstēšanas pabeigšanas. Lai mazinātu sāpes dinutuksimaba infūzijas laikā, ieteicams ievadīt papildu

intravenozas opioīda bolus devas pēc nepieciešamības, bet ne biežāk kā reizi 2 stundās. Ja morfīnam ir slikta

panesamība, var izmantot fentanilu vai hidromorfonu.

30 minūtes pirms katras dinutuksimaba infūzijas ievadīšanas uzsākšanas var ievadīt lidokaīnu intravenozas

infūzijas veidā (2 mg/kg, pievienojot 50 ml 0,9% nātrija hlorīda šķīdumam), un šo ievadīšanu intravenozas

infūzijas veidā ar ātrumu 1 mg/kg/h var turpināt līdz 2 stundām pēc ārstēšanas pabeigšanas. Lidokaīna

infūzijas ievadīšana jāpārtrauc, ja pacientam parādās reibonis, periorāls nejutīgums vai troksnis ausīs.

Uzsākot premedikāciju ar morfīnu, iekšķīgi var lietot gabapentīnu devā 10 mg/kg/dienā. Devu vēlāk var

palielināt (līdz maksimāli 60 mg/kg/dienā vai 3 600 mg/dienā), ja tas nepieciešams sāpju mazināšanai.

Hipotensija

Tieši pirms dinutuksimaba infūzijas intravenozi vienas stundas laikā jāievada 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda

injekciju šķīdums (10 ml/kg). Ja parādās hipotensija, šo ievadīšanu var atkārtot, vai arī intravenozi var

ievadīt albumīnu vai eritrocītu masu atbilstoši klīniskajām indikācijām. Lai atjaunotu pietiekamu perfūzijas

spiedienu, nepieciešamības gadījumā ieteicams lietot arī vazokonstriktīvus līdzekļus.

Acu neiroloģiskie traucējumi

Var parādīties acu patoloģijas, īpaši atkārtotu ārstēšanas kursu gadījumā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Parasti šīs

izmaiņas laika gaitā izzūd. Pacientiem pirms ārstēšanas uzsākšanas jāveic oftalmoloģiskā izmeklēšana, kā arī

pacienti jānovēro, vai viņiem neveidojas redzes traucējumi.

Aknu darbības traucējumi

Dinutuksimaba imūnterapijas laikā ieteicama regulāra aknu darbības kontrole.

Sistēmiskas infekcijas

Parasti pacientiem terapijas laikā ir centrālais venozais katetrs

in situ

un iepriekšējas ACŠT dēļ visticamāk ir

novājināta imūnā sistēma, tādēļ pastāv sistēmisku infekciju attīstības risks. Pirms ārstēšanas uzsākšanas

Zāles vairs nav reğistrētas

pacientiem nedrīkst būt norādes par sistēmisku infekciju, kā arī jebkādai konstatētai infekcijai jābūt

pietiekami kontrolētai.

Novirzes no normas laboratorisko izmeklējumu rezultātos

Pacientiem, kuri lietoja Unituxin, ziņoja par novirzēm elektrolītu rādītājos (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Unituxin terapijas laikā katru dienu jākontrolē elektrolītu rādītāji.

Atipisks hemolītiski urēmiskais sindroms

Ziņots par hemolītiski urēmisko sindromu bez dokumentētas infekcijas, kas izraisīja nieru mazspēju,

novirzes elektrolītu rādītājos, anēmiju un hipertensiju. Jāveic simptomātiska ārstēšana, tai skaitā jākontrolē

hidratācijas statuss, novirzes elektrolītu rādītājos, hipertensija un anēmija.

Nātrija uzņemšana

Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā. Tas nozīmē, ka būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Mijiedarbības risku ar vienlaicīgi lietotām zālēm nevar izslēgt.

Kortikosteroīdi

Sistēmiska kortikosteroīdu lietošana nav ieteicama, jo tie var ietekmēt imūnās sistēmas aktivāciju, kas ir

nepieciešama dinutuksimaba terapeitiskai iedarbībai.

Intravenoza imūnglobulīna ievadīšana

Pēc ACŠT nav ieteicama intravenoza imūnglobulīna ievadīšana. Ja nepieciešams, to var ievadīt laika periodā

līdz 100 dienām pēc ACŠT, jo imūnglobulīni var ietekmēt no dinutuksimaba atkarīgo celulāro citotoksicitāti.

Imūnglobulīnu nedrīkst ievadīt divas nedēļas pirms un vienu nedēļu pēc Unituxin kursa pabeigšanas.

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Mijiedarbības pētījumi nav veikti.

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Smagu alerģisko reakciju attīstība ir iespējamāka, ja dinutuksimabu lieto vienlaicīgi ar IL-2. Tāpēc, lietojot

šo zāļu kombināciju, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par dinutuksimaba lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem, kas pierāda reproduktīvo toksicitāti, nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpēc

šīs zāles grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot

nav ieteicams. Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu ieteicams lietot kontracepciju 6 mēnešus pēc ārstēšanas

ar Unituxin pārtraukšanas.

Barošana ar krūti

Zināms, ka cilvēka IgG izdalās cilvēka pienā. Informācija par dinutuksimaba izdalīšanos cilvēka pienā nav

pietiekama. Terapijas laikā ar Unituxin bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc. Ieteicamais laika posms starp

ārstēšanas pārtraukšanu un barošanu ar krūti ir 6 mēneši.

Fertilitāte

Dinutuksimaba ietekme uz cilvēka fertilitāti nav zināma. Fertilitātes pētījumi ar dzīvniekiem nav veikti,

tomēr žurku tēviņiem un mātītēm netika konstatēta nevēlama iedarbība uz reproduktīvās sistēmas orgāniem

(skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Zāles vairs nav reğistrētas

Unituxin spēcīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots četros dinutuksimaba klīniskajos pētījumos (ANBL0032,

ANBL0931, CCG0935A un DIVNB201) pacientiem (N=984) ar augsta riska neiroblastomu, ir apkopotas

5. tabulā. Par nevēlamām blakusparādībām ANBL0032 randomizētā, kontrolēta, pivotālā pētījumā tika

uzskatīti tie nevēlamie notikumi, kurus biežāk novēroja dinutuksimaba, GMCSF, IL-2 un izotretinoīna grupā

salīdzinājumā ar izotretinoīna kontroles grupu un kuriem bija ticama, ar darbības mehānismu pamatota

saistība ar dinutuksimaba terapiju. Sākotnēji ziņotos terminus kodēja, pārvēršot par ieteicamiem terminiem

preferred terms

) (izmantojot Medicīnisko vārdnīcu reglamentējošo pasākumu īstenošanai [

Medical

Dictionary for Regulatory Activities

– MedDRA]).

5. tabulā apkopotas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot dinutuksimabu kombinācijā ar

GMCSF, IL-2 un izotretinoīnu. Tā kā zāles lieto kombinācijā ar GMCSF, IL-2 un izotretinoīnu, ir sarežģīti

noteikt katras nevēlamās blakusparādības cēlonisko saistību ar konkrētām zālēm.

Neiroblastomas pētījumos visbiežāk (vairāk nekā 30% pacientu) ziņoja par šādām nevēlamām

blakusparādībām: hipotensiju (67%), sāpēm (66%), paaugstinātu jutību (56%), drudzi (53%), nātreni (49%),

kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindromu (45%), anēmiju (45%), hipokaliēmiju (41%), samazinātu

trombocītu skaitu (40%), hiponatriēmiju (37%), paaugstinātu alanīna aminotransferāzes koncentrāciju

(35%), samazinātu limfocītu skaitu (34%) un samazinātu neitrofilo leikocītu skaitu (31%). Ziņoja arī par

nevēlamām blakusparādībām, kas raksturīgas alerģiskai atbildes reakcijai, tai skaitā anafilaktisku reakciju

(18%) un bronhospazmām (4%).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots personām, kas lietoja dinutuksimabu kombinācijā ar GMCSF,

IL-2 un izotretinoīnu, ir apkopotas 5. tabulā. Šīs nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas atbilstoši MedDRA

orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam. Biežuma kategorijas ir definētas šādi: ļoti bieži

(≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz <1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā

nevēlamās blakusparādības sagrupētas to nopietnības samazinājuma secībā.

5. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pētījumos pacientiem ar augsta riska neiroblastomu,

kuri lietoja dinutuksimabu kombinācijā ar GMCSF, IL-2 un izotretinoīnu

Orgānu sistēmu

klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Infekcijas un

infestācijas

Ar ierīci saistīta

infekcija, palielināta

uzņēmība pret

infekcijām, bakterēmija,

enterokolīts

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Anēmija

Febrila neitropēnija

Atipisks hemolītiski

urēmiskais sindroms

Imūnās sistēmas

traucējumi

Anafilaktiska reakcija,

paaugstināta jutība

Citokīnu atbrīvošanās

sindroms

Seruma slimība

Endokrīnās sistēmas

traucējumi

Hipertireoze

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Hipokaliēmija,

hiponatriēmija,

hipokalciēmija,

hipofosfatēmija,

hipoalbuminēmija,

Hipomagnēmija,

acidoze, hipoglikēmija,

Zāles vairs nav reğistrētas

hiperglikēmija, ēstgribas

samazināšanās

Nervu sistēmas

traucējumi

Neiralģija, perifēra

neiropātija, galvassāpes

Atgriezenisks

mugurējās

encefalopātijas

sindroms

Acu bojājumi

Neskaidra redze,

fotofobija, midriāze

Nesimetriskas acu

zīlītes

Sirds funkcijas

traucējumi

Tahikardija (sinusa,

priekškambaru,

kambaru)

Priekškambaru

fibrilācija, kambaru

aritmija

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Kapilāru pastiprinātas

caurlaidības sindroms,

hipotensija, hipertensija

Elpošanas sistēmas

traucējumi, krūšu

kurvja un videnes

slimības

Hipoksija, klepus,

aizdusa

Bronhu spazmas, plaušu

tūska

Stridors, balsenes tūska

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Caureja, vemšana, slikta

dūša

Aizcietējums, asiņošana

kuņģa-zarnu trakta

lejasdaļā

Ādas un zemādas audu

bojājumi

Nātrene, nieze

Makulopapulozi

izsitumi

Nieru un urīnizvades

sistēmas traucējumi

Urīna aizture,

proteīnūrija, hematūrija

Nieru mazspēja

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas

vietā

Drudzis, sāpes

, sejas

tūska

Perifēra tūska, drebuļi,

nogurums,

aizkaitināmība, reakcija

injekcijas vietā

Izmeklējumi

Samazināts trombocītu

skaits, samazināts

limfocītu skaits,

samazināts leikocītu

skaits,

samazināts neitrofilo

leikocītu skaits,

paaugstināta aspartāta

aminotransferāzes

koncentrācija,

paaugstināta alanīna

aminotransferāzes

koncentrācija

Paaugstināta gamma-

glutamiltransferāzes

koncentrācija,

paaugstināta kreatinīna

koncentrācija asinīs,

ķermeņa masas

palielināšanās

Pozitīvs asins uzsējums

Ietver šādus ieteicamos terminus: sāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā, artralģija, sāpes mugurā, sāpes

urīnpūslī, sāpes kaulos, sāpes krūškurvī, sāpes sejā, sāpes smaganās, muskuļu-kaulu sāpes krūškurvī,

mialģija, sāpes kakla daļā, neiralģija, orofaringeālas sāpes, sāpes, sāpes ekstremitātē un proktalģija.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Informāciju par šo zāļu devas pakāpenisku samazināšanu vai lietošanas pārtraukšanu skatīt 4.2. apakšpunktā.

Informāciju par rīcību noteiktu nevēlamo blakusparādību gadījumā skatīt 4.4. apakšpunktā.

Alerģiskas reakcijas

Tika novērotas šādas nopietnas, ar infūziju saistītas reakcijas, kuru gadījumā bija nepieciešama steidzama

iejaukšanās, tai skaitā asinsspiediena uzturēšana, terapija ar bronhodilatatoriem, kortikosteroīdiem, infūzijas

Zāles vairs nav reğistrētas

ātruma samazināšana, infūzijas pārtraukšana vai pilnīga Unituxin lietošanas pārtraukšana: sejas un augšējo

elpceļu tūska, aizdusa, bronhu spazmas, stridors, nātrene un hipotensija. Ar infūziju saistītās reakcijas parasti

radās Unituxin infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc infūzijas pabeigšanas. 14% pacientu tika ziņots par

nopietnām anafilaktiskām/alerģiskām reakcijām. Dažos gadījumos simptomu pārklāšanās dēļ nebija

iespējams diferencēt ar infūziju saistītās reakcijas un paaugstinātas jutības/alerģiskās reakcijas.

Kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms

Kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms bija ļoti bieža nevēlamā blakusparādība (45% pacientu), kas

biežāk radās, lietojot Unituxin kombinācijā ar IL-2, šis sindroms bija nopietns (> 3. pakāpi) 14% pacientu.

Sāpes

Sāpes parasti radās Unituxin infūzijas laikā, visbiežāk ziņoja par sāpēm vēderā, vispārējām sāpēm, sāpēm

ekstremitātē, sāpēm mugurā, neiralģiju, muskuļu-kaulu sāpēm krūškurvī un artralģiju, 41% pacientu bija

stipras sāpes. Pirms katras Unituxin devas jāveic premedikācija ar pretsāpju līdzekļiem, tai skaitā intravenoza

opioīdu ievadīšana, un pretsāpju līdzekļu lietošana jāturpina līdz divām stundām pēc Unituxin lietošanas

pabeigšanas. 3% pacientu tika ziņots par perifēro sensoro neiropātiju un 2% pacientu tika ziņots par perifēro

motoro neiropātiju; mazāk nekā 1% pacientu tika konstatēta smaga perifērā neiropātija.

Novirzes no normas laboratorisko izmeklējumu rezultātos

Vismaz 25% pacientu, kuri lietoja Unituxin, konstatēja novirzes elektrolītu rādītājos – hiponatriēmiju un

hipokaliēmiju.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām,

izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas

sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Par dinutuksimaba pārdozēšanas gadījumiem nav ziņots. Klīniskajos pētījumos tika lietotas dinutuksimaba

devas, kas nepārsniedza 120 mg/m

(60 mg/m

/dienā), un novērotais nevēlamo blakusparādību profils bija

līdzīgs 4.8. apakšpunktā aprakstītajam profilam. Pārdozēšanas gadījumā pacienti rūpīgi jāuzrauga, vai viņiem

nerodas nevēlamu blakusparādību pazīmes un simptomi, un jāuzsāk atbilstoša simptomātiska ārstēšana.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas; ATĶ kods: L01XC16.

Darbības mehānisms

Dinutuksimabs ir monoklonāla himēriska antiviela, kurai vieglās un smagās ķēdes variablie reģioni veidoti

no peles-žurkas daļas, bet IgG1 smagās ķēdes un vieglās kappa ķēdes konstantie reģioni – no cilvēka daļas.

Dinutuksimabs specifiski reaģē ar gangliozīdu GD2, kas lielā daudzumā atrodas uz neiroblastomas šūnu

virsmām, bet ļoti nelielā daudzumā – uz normāliem cilvēka neironiem, perifērām sāpju impulsus vadošām

nervu šķiedrām un ādas melanocītiem.

Farmakodinamiskā iedarbība

Konstatēts, ka dinutuksimabs

in vitro

saistās ar neiroblastomas šūnu līnijām, uz kuru virsmas atrodas GD2.

Turklāt konstatēts, ka tas

in vitro

ierosina gan no antivielām atkarīgo šūnu mediēto citotoksicitāti (

antibody

dependent cell-mediated cytotoxicity

– ADCC), gan no komplementa atkarīgo citotoksicitāti. Turklāt, cilvēka

Zāles vairs nav reğistrētas

efektoro šūnu, tai skaitā no veseliem donoriem iegūtu perifēro asins mononukleāro šūnu (

peripheral blood

mononuclear cells

– PBMC) un granulocītu, klātbūtnē dinutuksimabs nodrošina vairāku neiroblastomas šūnu

līniju lizēšanos atkarībā no devas lieluma. Konstatēts, ka granulocīti darbojas daudz efektīvāk par PBMC,

ierosinot no dinutuksimaba atkarīgo neiroblastomas šūnu citotoksicitāti, un GMCSF pievienošana pastiprina

šūnu lizēšanos. Turklāt,

in vivo

pētījumos pelēm konstatēts, ka dinutuksimaba monoterapija vai kombinācija

ar IL-2 var daļēji inhibēt audzēja augšanu. ADCC pastiprināšanās GMCSF un IL-2 klātbūtnē pamato šo

citokīnu kombināciju ar dinutuksimabu klīniskajos pētījumos.

Neklīniskajos pētījumos konstatēts, ka dinutuksimaba neirotoksicitāti, visticamāk, ierosina mehāniska

allodīnija, ko varētu radīt dinutuksimaba mijiedarbība ar GD2 antigēnu, kas atrodas uz perifēro nervu šķiedru

un vai/mielīna virsmas.

Klīniskā efektivitāte un drošums

ANBL0032 bija randomizēts, kontrolēts pētījums, kurā izvērtēja dinutuksimaba, lietota kombinācijā ar

GMCSF, IL-2 un izotretinoīnu, iedarbību salīdzinājumā ar izotretinoīna monoterapijas iedarbību personām ar

augsta riska neiroblastomu. Augsta riska neiroblastomas klasifikācijai par pamatu izmantoja pacienta

vecumu (vairāk nekā 12 mēneši) un audzēja stadiju diagnozes noteikšanas brīdī, un/vai bioloģisko riska

faktoru, piemēram, MYCN amplifikāciju.

Pacienti bija vecumā no 11 mēnešiem līdz 15 gadiem un pēc iepriekšējas indukcijas ķīmijterapijas bija

sasnieguši vismaz daļēju atbildes reakciju, kurai sekoja ACŠT un staru terapija. Pēc ACŠT 226 personas

attiecībā 1:1 tika randomizēti iekļautas grupā, kas saņēma standarta terapiju (sešus izotretinoīna kursus), vai

grupā, kas saņēma dinutuksimaba imūnterapiju (pieci dinutuksimaba kursi kombinācijā ar pārmaiņus lietotu

GMCSF un IL-2 un vienlaicīgi lietotu izotretinoīnu sešos kursos). Dinutuksimabu ievadīja devā

17,5 mg/m

/dienā četras dienas pēc kārtas (no 4. līdz 7. dienai) 1 - 5. kursā. GMCSF ievadīja devā

250 μg/m

/dienā katru dienu 14 dienas 1., 3. un 5. kursā. IL-2 lietoja vienlaicīgi ar dinutuksimabu

nepārtrauktas intravenozas infūzijas veidā četras dienas – 2. un 4. kursa 1. nedēļā devā 3,0 MSV/m

/dienā,

bet 2. un 4. kursa 2. nedēļā – devā 4,5 MSV/m

/dienā. Katra kursa (kopumā seši kursi) pēdējo divu nedēļu

laikā personas gan kontroles, gan dinutuksimaba imūnterapijas grupā lietoja arī iekšķīgi izotretinoīnu devā

160 mg/m

/dienā (80 mg/m

divas reizes dienā).

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez notikumiem (

event-free survival

– EFS) atbilstoši

pētnieka novērtējumam, kas definēta kā laiks no randomizācijas līdz pirmajam recidīvam, slimības

progresēšanai, sekundāram ļaundabīgam audzējam vai nāvei. Primārajā plānoto ārstējamo pacientu (

intent to

treat

– ITT) analīzē tika konstatēta EFS uzlabošanās dinutuksimaba imūnterapijas plus izotretinoīna grupā

salīdzinājumā ar izotretinoīna monoterapijas grupu. Aprēķinātais 2 gadu dzīvildzes bez notikumiem rādītājs

personām, kas saņēma dinutuksimaba imūnterapiju plus izotretinoīnu bija 66% salīdzinājumā ar 48%

personām, kas saņēma izotretinoīna monoterapiju (

log-rank

testa p = 0,033), lai gan šī atšķirība nesasniedza

oficiālu statistisku ticamību, atbilstoši starpposma analīzes iepriekš paredzētajam plānam. Turklāt pēc EFS

analīzes kā sekundārais mērķa kritērijs tika izvērtēta kopējā dzīvildze (

overall survival

– OS), veicot 3 gadu

novērošanu, un tika konstatēta būtiska uzlabošanās ITT personām, kuras randomizēti iekļāva dinutuksimaba

imūnterapijas plus izotretinoīna grupā, salīdzinājumā ar izotretinoīna monoterapijas grupu (p = 0,0165).

Aprēķinātais 3 gadu OS rādītājs bija 80% un 67% attiecīgi personām dinutuksimaba imūnterapijas plus

izotretinoīna grupā un izotretinoīna monoterapijas grupā (

log-rank

testa p = 0,0165). Pēc EFS analīzes tika

izvērtēta ilgstoša kopējā dzīvildze, veicot 5 gadu novērošanu, un arī šajā analīzē labāku dzīvildzi konstatēja

pacientiem dinutuksimaba imūnterapijas grupā salīdzinājumā ar izotretinoīna monoterapijas grupu.

Aprēķinātie 5 gadu OS rādītāji bija 74% dinutuksimaba imūnterapijas grupā salīdzinājumā ar 57%

izotretinoīna monoterapijas grupā (

log-rank

testa p = 0,030).

Personu apakšgrupu izvērtējums pēc EFS atbildes reakcijas un OS norāda, ka pacientiem ar minimālu atlieku

slimību, DNS hiperploīdiju un tiem, kas saņēma attīrītas kaulu smadzenes, var nebūt ieguvuma no

dinutuksimaba imūnterapijas.

Imunogenitāte

Tāpat kā lietojot citas olbaltumvielas terapeitiskos nolūkos, pastāv imunogenitātes risks. Analizējot datus,

kas iegūti vairākos neiroblastomas pētījumos 409 personām, kurām bija pieejami paraugi cilvēka

Zāles vairs nav reğistrētas

antihimērisko antivielu (

human antichimeric antibodies

– HACA) noteikšanai, tika konstatēts, ka 71 (17%)

personai veidojās saistošas antivielas un 15 (4%) personām veidojas neitralizējošas antivielas. Pacientiem ar

HACA tika konstatēta tendence sasniegt zemāku dinutuksimaba koncentrāciju plazmā, it īpaši minimālo

koncentrāciju. Acīmredzamas saistības starp šo antivielu veidošanos un alerģiskām reakcijām nebija.

Antivielu veidošanās sastopamība ir ļoti atkarīga no analīzes jutīguma un specifiskuma, un tādēļ antivielu

veidošanās pret dinutuksimabu sastopamības salīdzināšana ar antivielu veidošanās pret citām zālēm

sastopamību var būt maldinoša.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atlikusi pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar Unituxin visās pediatriskās

populācijas apakšgrupās neiroblastomas pacientiem (informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2. apakšpunktā).

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Izkliede

Dinutuksimaba farmakokinētiku izvērtēja Unituxin klīniskajā pētījumā, lietojot to kombinācijā ar GMCSF,

IL-2 un izotretinoīnu. Šajā pētījumā 27 bērni ar augsta riska neiroblastomu (vecums: 3,9 ± 1,9 gadi) saņēma

ne vairāk kā Unituxin 5 ciklus, lietojot to ik pēc 28 dienām 4 dienas pēc kārtas devā 17,5 mg/m

/dienā 10 -

20 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā. Vidējā (± standartnovirze) maksimālā koncentrācija plazmā, kas

tika novērota pēc 4. infūzijas bija 11,5 (± 2,3) µg/ml. Populācijas farmakokinētikas analīzē vidējais

ģeometriskais izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijas apstākļos bija 5,4 - 2 l.

Biotransformācija

Dinutuksimabs ir olbaltumviela, kuras paredzamais metabolisma ceļš ir sašķelšanās līdz maziem peptīdiem

un atsevišķām aminoskābēm, ko nodrošina visuresošie proteolītiskie enzīmi. Klasiski biotransformācijas

pētījumi nav veikti.

Eliminācija

Vidējais ģeometriskais noteiktais klīrenss bija 0,025 l/stundā, un tas palielinājās, palielinoties ķermeņa

masai. Sagaidāmais konstatētais terminālais eliminācijas pusperiods bija 10 (+ 6) dienas.

Populācijas farmakokinētikas analīze, ko veica izmantojot visus pieejamos klīniskos datus, liecina, ka

vecums, rase, dzimums, vienlaicīgi lietotās zāles (IL-2, GM-CSF), kapilāru pastiprinātās caurlaidības

sindroms, aknu vai nieru darbības traucējumi neietekmē dinutuksimaba farmakokinētiku. Tomēr cilvēka

antihimērisko antivielu (HACA) klātbūtne acīmredzami palielina dinutuksimaba klīrensu par aptuveni 60%.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Vispārējā toksicitāte

Dinutuksimabs (vai peles-žurkas monoklonālā antiviela 14.18) ir ievadīts pelēm, trušiem, žurkām un suņiem,

izmantojot vienreizējas devas vai atkārtotu devu ievadīšanas shēmas, pārsniedzot klīnikā lietoto devu. Tika

konstatēta šāda vērā ņemama atrade: ar ārstēšanu saistītas aknu nevēlamās blakusparādības žurkām (kam bija

raksturīgs centrilobulārs sastrēgums, patoloģiska šūnu dalīšanās, hepatocelulāra nekroze un pericentrālās

vēnas/interlobulāra fibroze), kas varētu būt saistītas ar asins cirkulācijas traucējumiem, un izmaiņas, kas

liecināja par asinsrades pastiprināšanos (augsts retikulocītu skaits un/vai trombocītu skaits, palielināts

hematopoētisko šūnu skaits femorālā un krūšu kaula kaulu smadzenēs un/vai ekstramedulāra asinsrade aknās

un liesā). Šīs izmaiņas bija minimālas vai nelielas, un tām bija tendence mazināties vai izzust pēc zāļu

lietošanas pārtraukšanas. CNS toksicitātes klīniskās pazīmes nenovēroja.

Drošuma farmakoloģija

Zāles vairs nav reğistrētas

Dinutuksimabu ievadīja

Macaca fascicularis

pērtiķiem; tas izraisīja iedarbību uz sirds-asinsvadu sistēmu,

kas izpaudās kā neliela asinsspiediena paaugstināšanās (vienam no trīs dzīvniekiem) un sirdsdarbības

frekvences palielināšanās (diviem no trīs dzīvniekiem). Tiešu ietekmi uz elektrokardiogrammas rādītājiem

vai elpošanas sistēmu nenovēroja.

Citi

Neklīniskie pētījumi, lai izvērtētu dinutuksimaba iespējamo kancerogenitāti, genotoksicitāti vai toksisku

ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību, nav veikti. Ievadot dinutuksimabu žurku tēviņiem un mātītēm,

nenovēroja ietekmi uz reproduktīvās sistēmas orgāniem tādas iedarbības gadījumā, kas vismaz 60 reizes

pārsniedza klīnisko iedarbību.

Līdz šim veiktajos neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati neliecina par īpašu risku cilvēkam. Šie

pētījumi pamato pašreiz lietoto dinutuksimaba devas shēmu – 17,5 mg/m

/dienā, ko lieto četras dienas pēc

kārtas piecu, mēnesi ilgu, kursu laikā.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Histidīns

Polisorbāts 20 (E 432)

Nātrija hlorīds

Ūdens injekcijām

6.2.

Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.

Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons

18 mēneši

Atšķaidīts šķīdums

Uzglabājot apkārtējās vides apstākļos (temperatūrā līdz 25°C), ķīmiskā un fizikālā stabilitāte pēc iepakojuma

atvēršanas saglabājas 24 stundas.

No mikrobioloģiskā viedokļa, zāles ir jāizlieto nekavējoties, izņemot gadījumus, kad

atvēršanas/pagatavošanas/atšķaidīšanas metode novērš mikrobioloģiskā piesārņojuma riskus. Ja tās netiek

izlietotas nekavējoties pēc iepakojuma atvēršanas, tad par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms

ievadīšanas atbild lietotājs.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt un transportēt atdzesētu (2°C – 8°C).

Nesasaldēt.

Flakons jāuzglabā ārējā kartona iepakojumā, lai pasargātu to no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

Zāles vairs nav reğistrētas

Caurspīdīgs I tipa stikla flakons ar brombutila gumijas aizbāzni un noņemamu alumīnija vāciņu, kas satur

5 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai.

Katrā kastītē ir viens flakons.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

100 ml maisā ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām jāinjicē precīzs tilpums ar Unituxin

koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai, kas nepieciešams pacienta devai (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ievelciet nepieciešamo dinutuksimaba tilpumu un injicējiet 100 ml maisā ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda

šķīdumu injekcijām. Šķīdumu nepieciešams samaisīt, uzmanīgi apgriežot maisu.

Atšķaidīšana jāveic aseptiskos apstākļos. No mikrobioloģiskā viedokļa, zāles ir jāizlieto nekavējoties.

Informāciju par uzglabāšanas laiku pēc atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā. Atšķaidītais šķīdums infūzijām

jāizlieto 24 stundu laikā pēc pagatavošanas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

United Therapeutics Europe, Ltd.

Unither House

Curfew Bell Road

Chertsey

Surrey

KT16 9FG

Lielbritānija

tel.: +44 (0)1932 664884

fakss: +44 (0)1932 573800

e-pasts: druginfo@unither.com

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1022/001

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu

Zāles vairs nav reğistrētas

EMA/364550/2015

EMEA/H/C/002800

EPAR kopsavilkums plašākai sabiedrībai

Unituxin

dinutuksimabs

Šis ir Eiropas Publiskā novērtējuma ziņojuma (EPAR) kopsavilkums par Unituxin. Tajā ir paskaidrots, kā

aģentūra ir novērtējusi šīs zāles, lai ieteiktu tās reģistrēt Eiropas Savienībā un sniegtu lietošanas

nosacījumus. Tas nav paredzēts kā praktiski ieteikumi par Unituxin lietošanu.

Lai iegūtu praktisku informāciju par Unituxin lietošanu, pacientiem jāizlasa zāļu lietošanas instrukcija

vai jāsazinās ar ārstu vai farmaceitu.

Kas ir Unituxin un kāpēc tās lieto?

Unituxin ir pretvēža zāles, ko lieto, lai bērniem vecumā no 12 mēnešiem līdz 17 gadiem ārstētu

neiroblastomu, kas ir nervu šūnu vēzis.

Unituxin lieto, lai ārstētu bērnus ar “augsta riska” neiroblastomu — vēža veidu, kam ir liela atkārtotas

saslimšanas iespējamība. Ar Unituxin ārstētiem bērniem vispirms būs bijusi atbildes reakcija uz

ķīmijterapiju, tad viņi būs saņēmuši papildu terapiju, lai “iztīrītu” kaulu smadzenes (mieloablācija) un

cilmes šūnu transplantāciju.

Unituxin lieto kombinācijā ar trīs citām zālēm: GM-CSF, interleikīnu2 un izotretionīnu.

Sakarā ar to, ka neiroblastomas slimnieku skaits ir mazs, šo slimību uzskata par retu, un 2011. gada

21. jūnijā Unituxin tika apstiprinātas kā zāles retu slimību ārstēšanai.

Unituxin satur aktīvo vielu dinutuksimabu.

Kā lieto Unituxin?

Unituxin ievada infūzijas veidā vēnā. Dienas deva ir atkarīga no bērna ķermeņa vismas laukuma un

infūzijas ievada vairāk nekā 10 stundu laikā. Pacients vēl saņem trīs citas zāles: izotretinoīnu, GM-CSF

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Zāles vairs nav reğistrētas

un interleikīnu2. Ārstēšana ilgst aptuveni 6 mēnešus, bet ne visas zāles lieto katru mēnesi. Pirmos

5 mēnešus Unituxin lieto četras secīgas dienas katru mēnesi.

Tā kā lietojot Unituxin ir smagas alerģiskas reakcijas risks, jābūt viegli pieejamam aprīkojumam un

personālam, lai reakcijas gadījumā varētu atdzīvināt pacientu. Lai samazinātu reakcijas risku, pirms

katras Unituxin infūzijas sākuma, pacientam jāievada arī antihistamīna preparāti.

Tā kā Unituxin ārstēšanai bieži sastopama blakusparādība ir sāpes, pacienti vēl saņem pretsāpju zāles.

Unituxin ir paredzēts tikai lietošanai slimnīcā un ārstēšana jāpārrauga vēža ārstēšanā pieredzējušam

ārstam. Šīs zāles var iegādāties tikai pret recepti.

Unituxin darbojas?

Unituxin aktīvā viela dinutuksimabs ir monoklonāla antiviela, kas izstrādāta, lai atpazītu vielu, kas

neiroblastomas vēža šūnās atrodas lielā daudzumā, ko dēvē par gangliozīdu GD2, un piesaistītos pie

tās. Kad dinutuksimabs piesaistās pie gangliozīdiem, kas atrodas uz neiroblastomas šūnām, tas šīs

šūnas atzīmē kā imūnās sistēmas (organisma dabīgā aizsardzība) mērķus un tā šīm šūnām uzbrūk.

Šādā veidā zāles var palīdzēt iznīcināt vēža šūnas, kas organismā ir saglabājušās pēc citām

ārstēšanām.

Kādas bija Unituxin priekšrocības šajos pētījumos?

Pamatpētījumā, kuru veica 230 pacientiem ar augsta riska neiroblastomu, pierādīja, ka Unituxin

(lietojot kopā ar izotretinoīnu, GM-CSF un interleikīnu2) bija efektīvāks par atsevišķi lietotu

izotretinoīnu, nodrošinot pacientu izdzīvošanu un novēršot vēža atkārtošanos. Pēc aptuveni 3 gadiem

80 % pacientu, kuri lietoja Unituxin, bija dzīvi, salīdzinājumā ar 67 % pacientu, kuri lietoja tikai

izotretinoīnu.

Kāds risks pastāv, lietojot Unituxin?

Visbiežāk novērotās Unituxin blakusparādības (vairāk nekā 30 % pacientu) ir šādas: sāpes jebkurā

ķermeņa daļā, hipotensija (zems asinsspiediens), paaugstināta jutība (alerģiskas reakcijas), drudzis,

nātrene, kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms (slimība, kad no asinsvadiem pastiprināti izplūst

šķidrums, izraisot tūsku un strauju asinsspiediena samazināšanos), anēmija (mazs eritrocītu skaits),

mazs trombocītu skaits, zems nātrija un kālija līmenis, palielināts aknu enzīmu līmenis un pazemināts

leikocītu līmenis. Pilns visu blakusparādību un ierobežojumu saraksts ir atrodams zāļu lietošanas

instrukcijā.

Kāpēc Unituxin tika apstiprinātas?

Pacientiem ar augsta riska neiroblastomu nepieciešama agresīva terapija, kas bieži nav pietiekama, lai

novērstu atkārtotu saslimšanu ar vēzi. Pētījumā ar Unituxin kombinācijā ar izotretinoīnu, GM-CSF un

interleikīnu2 pierādīja, ka šiem pacientiem šī kombinācija var uzlabot rezultātus, nodrošinot ilgāku

dzīvildzi un novēršot slimības recidīvu vai pasliktināšanos.

Lai gan Unituxin nevēlamās blakusparādības var būt smagas un lai novērstu alerģiskas reakcijas un

sāpes, nepieciešams lietot zāles, ņemot vērā slimības smagumu, zāļu riski uzskatāmi par

pieņemamiem. Pacientu skaits, kuriem nevēlamo blakusparādību dēļ jāpārtrauc ārstēšana, ir mazs un

nevēlamās blakusparādības var pārvaldīt, ievērojot atbilstošus pasākumus.

CHMP nolēma, ka pacientu ieguvums, lietojot Unituxin, pārsniedz šo zāļu radīto risku, un ieteica

izsniegt šo zāļu reģistrācijas apliecību.

Unituxin

EMA/364550/2015

2. lappuse no 3

Zāles vairs nav reğistrētas

Kas tiek darīts, lai nodrošinātu nekaitīgu un efektīvu Unituxin lietošanu?

Lai nodrošinātu iespējami nekaitīgu Unituxin lietošanu, ir izstrādāts riska pārvaldības plāns.

Pamatojoties uz šo plānu, Unituxin zāļu aprakstā ir ietverta drošuma informācija, kā arī lietošanas

instrukcija, tostarp attiecīgi piesardzības pasākumi, kas jāievēro veselības aprūpes speciālistiem un

pacientiem.

Turklāt uzņēmums, kas piedāvā tirgū Unituxin, veiks divus pētījumus, lai iegūtu papildu informāciju par

zāļu drošumu, tostarp ilgtermiņa drošumu.

Papildu informācija ir pieejama riska pārvaldības plāna kopsavilkumā

Cita informācija par Unituxin

Eiropas Komisija 2015. gada 14. augustā izsniedza Unituxin reģistrācijas apliecību, kas derīga visā

Eiropas Savienībā.

Pilns Unituxin EPAR teksts un riska pārvaldības plāna kopsavilkums ir atrodams aģentūras tīmekļa

vietnē: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. Plašāka

informācija par ārstēšanu ar Unituxin atrodama zāļu lietošanas instrukcijā (kas arī ir EPAR daļa) vai,

sazinoties ar ārstu vai farmaceitu.

Retu slimību ārstēšanai paredzēto zāļu komitejas atzinuma kopsavilkums par Unituxin ir atrodams

aģentūras tīmekļa vietnē: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/Rare disease designation.

Šo kopsavilkumu pēdējo reizi atjaunināja 08.2015.

Unituxin

EMA/364550/2015

3. lappuse no 3

Zāles vairs nav reğistrētas

Līdzīgi produkti

Meklēt brīdinājumus, kas saistīti ar šo produktu

Skatīt dokumentu vēsturi

Kopīgojiet šo informāciju