Trobalt

Eiropas Savienība - latviešu - EMA (European Medicines Agency)

Nopērc to tagad

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija (PIL)

19-11-2018

Produkta apraksts Produkta apraksts (SPC)

19-11-2018

Aktīvā sastāvdaļa:
retigabine
Pieejams no:
Glaxo Group Limited 
ATĶ kods:
N03AX21
SNN (starptautisko nepatentēto nosaukumu):
retigabine
Ārstniecības grupa:
Antiepileptics,
Ārstniecības joma:
Epilepsija
Ārstēšanas norādes:
Trobalt, kas norādīts kā palīglīdzekļa attieksmi pret narkotiku rezistentu daļējo iestāšanās lēkmēm ar vai bez sekundārā vispārināšana pacientēm 18 gadus veciem vai vecākiem ar epilepsiju, kur citu atbilstīgu narkotiku kombinācijas, ir izrādījušies neatbilstīgi vai nav bijuši panes.
Produktu pārskats:
Revision: 12
Autorizācija statuss:
Atsaukts
Autorizācija numurs:
EMEA/H/C/001245
Autorizācija datums:
2011-03-27
EMEA kods:
EMEA/H/C/001245

Dokumenti citās valodās

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - bulgāru

19-11-2018

Produkta apraksts Produkta apraksts - bulgāru

19-11-2018

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - bulgāru

19-11-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - spāņu

19-11-2018

Produkta apraksts Produkta apraksts - spāņu

19-11-2018

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - spāņu

19-11-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - čehu

19-11-2018

Produkta apraksts Produkta apraksts - čehu

19-11-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - dāņu

19-11-2018

Produkta apraksts Produkta apraksts - dāņu

19-11-2018

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - dāņu

19-11-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - vācu

19-11-2018

Produkta apraksts Produkta apraksts - vācu

19-11-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - igauņu

19-11-2018

Produkta apraksts Produkta apraksts - igauņu

19-11-2018

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - igauņu

19-11-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - grieķu

19-11-2018

Produkta apraksts Produkta apraksts - grieķu

19-11-2018

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - grieķu

19-11-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - angļu

19-11-2018

Produkta apraksts Produkta apraksts - angļu

19-11-2018

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - angļu

19-11-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - franču

19-11-2018

Produkta apraksts Produkta apraksts - franču

19-11-2018

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - franču

19-11-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - itāļu

19-11-2018

Produkta apraksts Produkta apraksts - itāļu

19-11-2018

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - itāļu

19-11-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - lietuviešu

19-11-2018

Produkta apraksts Produkta apraksts - lietuviešu

19-11-2018

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - lietuviešu

19-11-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - ungāru

19-11-2018

Produkta apraksts Produkta apraksts - ungāru

19-11-2018

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - ungāru

19-11-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - maltiešu

19-11-2018

Produkta apraksts Produkta apraksts - maltiešu

19-11-2018

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - maltiešu

19-11-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - holandiešu

19-11-2018

Produkta apraksts Produkta apraksts - holandiešu

19-11-2018

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - holandiešu

19-11-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - poļu

19-11-2018

Produkta apraksts Produkta apraksts - poļu

19-11-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - portugāļu

19-11-2018

Produkta apraksts Produkta apraksts - portugāļu

19-11-2018

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - portugāļu

19-11-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - rumāņu

19-11-2018

Produkta apraksts Produkta apraksts - rumāņu

19-11-2018

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - rumāņu

19-11-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovāku

19-11-2018

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovāku

19-11-2018

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovāku

19-11-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovēņu

19-11-2018

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovēņu

19-11-2018

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovēņu

19-11-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - somu

19-11-2018

Produkta apraksts Produkta apraksts - somu

19-11-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - zviedru

19-11-2018

Produkta apraksts Produkta apraksts - zviedru

19-11-2018

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - zviedru

19-11-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - norvēģu bukmols

19-11-2018

Produkta apraksts Produkta apraksts - norvēģu bukmols

19-11-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - īslandiešu

19-11-2018

Produkta apraksts Produkta apraksts - īslandiešu

19-11-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - horvātu

19-11-2018

Produkta apraksts Produkta apraksts - horvātu

19-11-2018

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - horvātu

19-11-2018

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

Zāles vairs nav reğistrētas

Lietošanas instrukcija: informācija zāļu lietotājam

Trobalt 50 mg apvalkotās tabletes

Trobalt 100 mg apvalkotās tabletes

Trobalt 200 mg apvalkotās tabletes

Trobalt 300 mg apvalkotās tabletes

Trobalt 400 mg apvalkotās tabletes

Retigabinum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem

cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz

iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt

Kas ir Trobalt un kādam nolūkam to lieto

Kas Jums jāzina pirms Trobalt lietošanas

Kā lietot Trobalt

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Trobalt

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Trobalt un kādam nolūkam to lieto

Trobalt satur aktīvo vielu retigabīnu. Trobalt pieder pie zāļu grupas, ko sauc par

pretepilepsijas

līdzekļiem

. Tas darbojas, novēršot pārmērīgu galvas smadzeņu aktivitāti, kas izraisa epileptiskus

krampjus (lēkmes).

Trobalt lieto, lai ārstētu krampjus, kas ietekmē vienu galvas smadzeņu daļu (parciālus krampjus) un

var skart vai neskart plašākas zonas abās galvas smadzeņu pusēs (sekundāra ģeneralizācija). To lieto

kopā ar citām pretepilepsijas zālēm, ārstējot pieaugušos, kuriem vēl arvien rodas krampji un citas

pretepilepsijas zāļu kombinācijas nav bijušas pietiekami efektīvas.

2.

Kas Jums jāzina pirms Trobalt lietošanas

Nelietojiet Trobalt šādos gadījumos

Ja Jums ir alerģija pret retigabīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) Trobalt sastāvdaļu.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Trobalt lietošanas konsultējieties ar ārstu,

ja esat 65 gadus vecs vai vecāks;

ja Jums ir nieru vai aknu darbības traucējumi.

Pastāstiet ārstam, ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums. Ārsts var nolemt dot Jums samazinātu devu.

Pievērsiet uzmanību būtiskiem simptomiem

Trobalt var izraisīt būtiskas blakusparādības, tai skaitā nespēju urinēt (

urīna aizturi

) un psihiskās

veselības traucējumus. Lietojot Trobalt, Jums jāpievērš uzmanība noteiktiem simptomiem, lai

mazinātu traucējumu risku. Skat. „Pievērsiet uzmanību nopietniem simptomiem” 4. punktā.

Zāles vairs nav reğistrētas

Ādas, nagu, lūpu un acu krāsas pārmaiņas un acu bojājumi, ko izraisa izmaiņas tīklenes centrālajā daļā

(makulopātija)

Cilvēkiem, kuri lieto Trobalt vairākus gadus, ziņots par acs daļu, to vidū arī par tīklenes (acs ābola

iekšējā apvalka) krāsas pārmaiņām (skatīt 4. punktu).

Cilvēkiem, kuri lieto Trobalt, novēroti acu bojājumi, ko izraisījušas izmaiņas tīklenes centrālajā daļā

(makulopātija) (skatīt 4. punktu).

Jūsu ārsts ieteiks pirms ārstēšanas uzsākšanas veikt acu izmeklēšanu. Acu izmeklēšana Trobalt

lietošanas laikā jāatkārto vismaz reizi sešos mēnešos. Ja tiks konstatētas kādas problēmas, terapiju ar

Trobalt pārtrauks, ja vien būs pieejami citi piemēroti ārstēšanas līdzekļi. Ja ārstēšana ar Trobalt tiks

turpināta, ārsts Jūs uzraudzīs vēl rūpīgāk.

Pastāstiet ārstam, ja ārstēšanas laikā ar Trobalt Jums rodas kādas redzes izmaiņas.

Cilvēkiem, kuri lieto Trobalt vairākus gadus, ziņots arī par ādas, lūpu vai nagu iekrāsošanos zili-

pelēcīgā krāsā (skatīt 4. punktu). Šīs pārmaiņas dažkārt rodas vienlaikus ar acs daļu krāsas pārmaiņām.

Ja pamanāt šādas pārmaiņas zāļu lietošanas laikā, pastāstiet par tām ārstam.

Ārsts ar Jums apspriedīs, vai terapiju ar Trobalt vajadzētu turpināt.

Sirds slimības

Trobalt var ietekmēt sirdsdarbības ritmu. Šī traucējuma iespējamība ir lielāka, ja

Jūs lietojat citas zāles;

Jums jau ir kāda sirds slimība;

Jums ir zems kālija (

hipokaliēmija

) vai magnija (

hipomagnēmija

) līmenis asinīs;

Jūs esat 65 gadus vecs vai vecāks.

Pastāstiet savam ārstam, ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums vai ja pamanāt neparastas

sirdsdarbības pārmaiņas (piemēram, paātrināta vai palēnināta sirdsdarbība). Trobalt lietošanas

laikā Jums var būt nepieciešamas papildu pārbaudes, piemēram, elektrokardiogramma (EKG),

kas ir Jūsu sirds elektriskās aktivitātes pieraksts.

Domas par kaitējuma nodarīšanu sev vai pašnāvību

Nelielam skaitam cilvēku, kas ārstēti ar pretepilepsijas zālēm, piemēram, Trobalt, ir bijušas domas par

kaitējuma nodarīšanu sev vai par pašnāvību. Ja Jums kādā brīdī rodas šādas domas,

nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.

Ja Jums jāveic asins vai urīna analīzes

Trobalt var ietekmēt dažu analīžu rezultātus. Ja Jums jāveic asins vai urīna analīzes:

pasakiet personai, kas nozīmē analīzes, ka lietojat Trobalt.

Bērni un pusaudži

Trobalt nav ieteicams bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam. Drošums un efektivitāte šajā

vecuma grupā vēl nav zināma.

Citas zāles un Trobalt

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu

lietot.

Trobalt var ietekmēt dažu anestēzijas līdzekļu (piemēram, tiopentāla nātrija sāls) iedarbību. Ja Jums

paredzēta operācija vispārējā narkozē:

ļoti laicīgi pastāstiet ārstam, ka lietojat Trobalt.

Trobalt kopā ar alkoholu

Alkohola lietošana vienlaikus ar Trobalt var izraisīt redzes miglošanos. Esiet īpaši piesardzīgs, kamēr

nezināt, kā Trobalt un alkohols Jūs ietekmē.

Zāles vairs nav reğistrētas

Grūtniecība un barošana ar krūti

Informācija par Trobalt lietošanas drošumu grūtniecēm nav pieejama. Tādēļ Trobalt lietošana

grūtniecības laikā nav ieteicama. Trobalt terapijas laikā Jums jālieto drošs pretapaugļošanās līdzeklis,

lai izsargātos no grūtniecības.

Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat

grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Nepārtrauciet zāļu lietošanu, pirms neesat

to pārrunājusi ar savu ārstu. Ārsts novērtēs ieguvumu Jums un risku bērnam, lietojot Trobalt

grūtniecības laikā.

Nav zināms, vai Trobalt aktīvā viela var izdalīties mātes pienā.

Konsultējieties ar ārstu par bērna barošanu ar krūti Trobalt lietošanas laikā. Jūsu ārsts novērtēs

ieguvumu Jums un risku bērnam, lietojot Trobalt zīdīšanas laikā.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Trobalt var izraisīt reiboni vai miegainību un redzes dubultošanos vai miglošanos.

Nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus, kamēr nezināt, kā Trobalt Jūs ietekmē.

Jums jākonsultējas ar ārstu par ietekmi, kādu epilepsija atstāj uz transportlīdzekļa vadīšanu un

mehānismu apkalpošanu.

3.

Kā lietot Trobalt

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai

farmaceitam.

Cik daudz zāļu jālieto

Maksimālā sākotnējā Trobalt deva ir 100 mg, lietojot trīs reizes dienā (kopumā 300 mg dienā). Ārsts

var pakāpeniski pielāgot Jūsu devu dažu nedēļu laikā, lai nodrošinātu labāku krampju kontroli un līdz

minimumam samazinātu blakusparādību iespējamību. Maksimālā deva ir 400 mg, lietojot trīs reizes

dienā (kopumā 1 200 mg dienā). Ja esat vecāks par 65 gadiem, Jums droši vien tiks samazināta

sākotnējā deva un ārsts var samazināt Jūsu maksimālo devu līdz 900 mg dienā.

Ja Jums ir nieru vai aknu darbības traucējumi, ārsts Jums var nozīmēt samazinātu Trobalt devu.

Nelietojiet lielāku Trobalt devu par ārsta ieteikto. Jums piemērotas Trobalt devas noteikšanai var būt

nepieciešamas vairākas nedēļas.

Kā zāles jālieto

Trobalt paredzēts iekšķīgai lietošanai. Norijiet tableti nesasmalcinātā veidā. Tableti nedrīkst sakost,

saspiest vai sadalīt. Trobalt var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

Ja esat lietojis Trobalt vairāk, nekā noteikts

Ja esat lietojis pārāk daudz Trobalt tablešu, Jums var būt lielāka blakusparādību iespējamība vai kāds

no šiem simptomiem:

uzbudinājums, agresivitāte vai aizkaitināmība;

ietekme uz sirdsdarbības ritmu.

Ja kādreiz esat lietojis vairāk Trobalt nekā Jums parakstīts, konsultējieties ar ārstu vai

farmaceitu. Ja iespējams, parādiet viņiem zāļu iepakojumu.

Ja esat aizmirsis lietot Trobalt

Ja esat izlaidis kādu devu, vienkārši ieņemiet vienu devu, tiklīdz atceraties. Pēc tam nākamo devu

lietojiet ne ātrāk kā pēc 3 stundām.

Nelietojiet vairāk par vienu devu vienā reizē, lai kompensētu izlaistās devas. Ja neesat pārliecināts, kā

rīkoties, lūdziet padomu ārstam vai farmaceitam.

Zāles vairs nav reğistrētas

Nepārtrauciet Trobalt lietošanu nekonsultējoties

Lietojiet Trobalt tik ilgi, cik ieteicis ārsts. Nepārtrauciet zāļu lietošanu, izņemot gadījumus, kad Jūsu

ārsts liek Jums to darīt.

Ja pārtraucat lietot Trobalt

Ja pēkšņi pārtrauksiet Trobalt lietošanu, krampji var atjaunoties vai pastiprināties. Nesamaziniet devu,

izņemot gadījumus, kad to liek darīt Jūsu ārsts. Pārtraucot Trobalt lietošanu, ir svarīgi devu samazināt

pakāpeniski, ne ātrāk kā 3 nedēļu laikā.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, Trobalt var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Pievērsiet uzmanību nopietniem simptomiem

Acs daļu, tai skaitā tīklenes (acs ābola iekšējā apvalka), krāsas pārmaiņas:

cilvēkiem, kuri lieto

Trobalt vairākus gadus, tās var būt ļoti biežas.

Acs bojājums, ko izraisījušas izmaiņas tīklenes centrālajā daļā (makulopātija):

Trobalt

lietotājiem tas var rasties bieži. Jūs varat pamanīt miglošanos redzes lauka centrālajā daļā un grūtības

lasīt vai atpazīt sejas. Sākotnēji šīs pārmaiņas var neietekmēt redzi, taču ar laiku tās var pastiprināties.

Dažos gadījumos acs pigmentācijas izmaiņas var mazināties pēc Trobalt lietošanas pārtraukšanas.

Ārsts Jums ieteiks pirms ārstēšanas sākšanas veikt acu izmeklējumus. Trobalt lietošanas laikā acu

izmeklējumi atkārtoti jāveic vismaz reizi sešos mēnešos. Ja tiks konstatētas kādas problēmas, ārstēšana

tiks pārtraukta, ja vien būs pieejami citi piemēroti ārstēšanas līdzekļi. Ja ārstēšana ar Trobalt tiks

turpināta, ārsts Jūs uzraudzīs vēl rūpīgāk.

Ādas, lūpu vai nagu iekrāsošanās zili-pelēcīgā krāsā:

cilvēkiem, kuri lieto Trobalt vairākus gadus,

tā notiek ļoti bieži. Dažkārt tā notiek vienlaikus ar acs daļu krāsas pārmaiņu. Ārsts ar Jums pārrunās,

vai Jums jāturpina Trobalt lietošana.

Urinācijas traucējumi

Tie ir bieži sastopami cilvēkiem, kuri lieto Trobalt, un var izraisīt pilnīgu nespēju izvadīt urīnu. Šī

traucējuma rašanās iespējamība vislielākā ir dažos pirmajos Trobalt terapijas mēnešos. Pie

simptomiem pieder:

sāpes urinācijas laikā (

dizūrija

urinācijas uzsākšanas grūtības (

urinācijas aizkavēšana

nespēja izvadīt urīnu (

urīna aizture

Ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem, nekavējoties pastāstiet to savam ārstam.

Psihiskās veselības traucējumi

Tie ir bieži sastopami cilvēkiem, kas lieto Trobalt, un to iespējamība vislielākā ir dažu pirmo terapijas

mēnešu laikā. Pie simptomiem pieder:

apjukums;

psihotiski traucējumi (smagi psihiskās veselības traucējumi);

halucinācijas (neesošu lietu redzēšana vai dzirdēšana).

Ja Jums rodas šie simptomi, nekavējoties pastāstiet to savam ārstam. Ārsts var nolemt, ka

Trobalt nav Jums piemērots.

Zāles vairs nav reğistrētas

Ļoti bieži sastopamas blakusparādības

Tās var rasties vairāk nekā 1 cilvēkam no 10:

reibonis;

miegainība;

enerģijas trūkums.

Bieži sastopamas blakusparādības

Tās var rasties līdz 1 cilvēkam no 10:

asinis urīnā; patoloģiska urīna krāsa;

dezorientācija; trauksme;

atmiņas traucējumi (

amnēzija

apgrūtināta lasīšana, rakstīšana vai domu izteikšana vai apgrūtināta spēja saprast vārdus;

uzmanības traucējumi;

koordinācijas zudums; griešanās sajūta (

vertigo

); līdzsvara traucējumi; gaitas traucējumi;

trīce; pēkšņa muskuļu raustīšanās (

mioklonuss

durstīšanas sajūta vai notirpums plaukstās vai pēdās;

dubultošanās vai neskaidra redze;

aizcietējums; slikta dūša (

nelabums

); gremošanas traucējumi; sausa mute;

ķermeņa masas palielināšanās; pastiprināta ēstgriba;

apakšstilbu un pēdu tūska;

vājuma sajūta vai slikta vispārējā pašsajūta;

aknu darbības izmaiņas, kas atspoguļojas asins analīzēs.

Retāk sastopamas blakusparādības

Tās var rasties līdz 1 cilvēkam no 100:

lēnas vai pavājinātas muskuļu kustības;

apgrūtināta rīšana;

izsitumi uz ādas;

pastiprināta svīšana;

nierakmeņi.

Vecāka gadagājuma pacienti

Ja Jums ir 65 gadi vai vairāk, Jums, salīdzinot ar gados jaunākiem cilvēkiem, ir lielāka iespēja, ka var

rasties šādi simptomi:

miegainība;

atmiņas traucējumi;

līdzsvara traucējumi, koordinācijas trūkums, griešanās sajūta (

vertigo

); gaitas traucējumi;

trīce.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz

iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām

arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par

blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt Trobalt

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma. Derīguma termiņš

attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Zāles vairs nav reğistrētas

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras

vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Trobalt satur

Aktīvā viela ir retigabīns. Katra tablete satur 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg vai 400 mg retigabīna.

Citas sastāvdaļas ir: kroskarmelozes nātrija sāls, hipromeloze, magnija stearāts, mikrokristāliskā

celuloze, polivinilspirts, titāna dioksīds (E171), talks (E553b), lecitīns (sojas) un ksantāna

sveķi.

50 mg un 400 mg tabletes satur arī indigo karmīna alumīnija laku (E132) un karmīnu (E120).

100 mg un 300 mg tabletes satur arī indigo karmīna alumīnija laku (E132) un dzelteno dzelzs oksīdu

(E172).

200 mg tabletes satur arī dzelteno dzelzs oksīdu (E172).

Trobalt ārējais izskats un iepakojums

Trobalt 50 mg apvalkotās tabletes ir purpurkrāsas, apaļas un ar apzīmējumu “RTG 50” vienā pusē.

Katrā iepakojumā ir blisteri ar 21 vai 84 apvalkotām tabletēm.

Trobalt 100 mg apvalkotās tabletes ir zaļas, apaļas un ar apzīmējumu “RTG 100” vienā pusē. Katrā

iepakojumā ir blisteri ar 21 vai 84 apvalkotām tabletēm.

Trobalt 200 mg apvalkotās tabletes ir dzeltenas, iegarenas un ar apzīmējumu “RTG-200” vienā pusē.

Katrā iepakojumā ir blisteri ar 84 vai 2 x 84 apvalkotām tabletēm.

Trobalt 300 mg apvalkotās tabletes ir zaļas, iegarenas un ar apzīmējumu “RTG-300” vienā pusē. Katrā

iepakojumā ir blisteri ar 84 vai 2 x 84 apvalkotām tabletēm.

Trobalt 400 mg apvalkotās tabletes ir purpurkrāsas, iegarenas un ar apzīmējumu “RTG-400” vienā

pusē. Katrā iepakojumā ir blisteri ar 84 vai 2 x 84 apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi Jūsu valstī var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Glaxo Group Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Lielbritānija.

Ražotāji

Glaxo Wellcome, S.A, Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda De Duero, Burgos, Spānija.

Zāles vairs nav reğistrētas

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka

vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.

Tél/Tel: + 32 (0)10 85 52 00

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)10 85 52 00

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

cz.info@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline (Malta) Limited

Tel: + 356 21 238131

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

dk-info@gsk.com

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)30 6938100

nlinfo@gsk.com

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

produkt.info@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Eesti

GlaxoSmithKline Eesti OÜ

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska

GSK Services Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel: + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: + 351 21 412 95 00

FI.PT@gsk.com

France

Laboratoire GlaxoSmithKline

Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

Tel: + 4021 3028 208

Hrvatska

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 385 1 6051999

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

medical.x.si@gsk.com

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11

recepcia.sk@gsk.com

Zāles vairs nav reğistrētas

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Finland.tuoteinfo@gsk.com

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A.

Tel: + 39 (0)45 9218 111

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd

Τηλ: + 357 22 39 70 00

gskcyprus@gsk.com

United Kingdom

GlaxoSmithKline UK Ltd

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 67312687

lv-epasts@gsk.com

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu

Zāles vairs nav reğistrētas

IV PIELIKUMS

PAMATOJUMS VIENAI PAPILDU PĀRREĢISTRĀCIJAI

Zāles vairs nav reğistrētas

PAMATOJUMS VIENAI PAPILDU PĀRREĢISTRĀCIJAI

Ņemot vērā datus, kas kļuvuši zināmi kopš sākotnējās Reģistrācijas apliecības piešķiršanas,

Cilvēkiem paredzēto zāļu komiteja (

Committee for Medicinal Products for Human Use- CHMP

uzskata, ka Trobalt ieguvuma un riska attiecība saglabājas labvēlīga, bet uzskata, ka tā drošuma

profils ir cieši jāuzrauga tālāk norādīto iemeslu dēļ:

Saistībā ar Trobalt lietošanu novēroti acu bojājumi, tai skaitā tīklenes pigmentācijas pārmaiņas.

Saglabājas neskaidrība par šī riska ietekmi uz pacientiem, jo pastāv ar retinopātiju saistītu

funkcionālu patoloģiju iespēja, ieskaitot potenciāli smagus redzes traucējumus.

Tādēļ, pamatojoties uz Trobalt drošuma profilu, CHMP secināja, ka RAĪ ir jāiesniedz viens papildu

pārreģistrācijas pieteikums pēc 5 gadiem.

Zāles vairs nav reğistrētas

I PIELIKUMS

ZĀĻU APRAKSTS

Zāles vairs nav reğistrētas

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Trobalt 50 mg apvalkotās tabletes

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 50 mg retigabīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Purpurkrāsas apaļas apvalkotas tabletes ar diametru 5,6 mm un apzīmējumu „RTG 50” vienā pusē.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Trobalt indicēts 18 gadus veciem vai vecākiem epilepsijas slimniekiem pret zālēm rezistentu parciālu

krampju (ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās) papildterapijai, ja citas piemērotas kombinācijas ar

citām zālēm nav bijušas pietiekami efektīvas vai tām bijusi slikta panesamība.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Trobalt deva jātitrē atbilstoši katra pacienta atbildes reakcijai, lai optimizētu līdzsvaru starp

iedarbīgumu un panesamību.

Sākotnēji maksimālā kopējā dienas deva ir 300 mg (100 mg trīs reizes dienā). Pēc tam kopējo dienas

devu palielina par ne vairāk kā 150 mg katru nedēļu, ņemot vērā konkrētā pacienta atbildes reakciju un

zāļu panesamību. Paredzams, ka efektīva balstdeva būs 600 – 1200 mg dienā.

Maksimālā kopējā balstdeva ir 1200 mg dienā. Nav noteikts drošums un efektivitāte devām, kas

lielākas par 1200 mg dienā.

Ja pacienti izlaiž vienu vai vairākas devas, viņiem ieteicams ieņemt vienu devu, tiklīdz viņi par to

atceras.

Pēc tam, kad ieņemta izlaistā deva, nākamo devu drīkst lietot ne ātrāk kā pēc 3 stundām, un pēc tam

jāturpina zāles lietot pēc ierastās shēmas.

Pārtraucot Trobalt lietošanu, deva jāsamazina pakāpeniski vismaz 3 nedēļu laikā (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki (no 65 gadu vecuma)

Informācija par retigabīna drošumu un efektivitāti pacientiem no 65 gadu vecuma ir ierobežota. Gados

vecākiem pacientiem Trobalt sākumdevu un balstdevu ieteicams samazināt. Sākotnējā kopējā dienas

deva ir 150 mg dienā, un titrēšanas posmā atkarībā no pacienta individuālās atbildes reakcijas un zāļu

Zāles vairs nav reğistrētas

panesamības dienas devu drīkst palielināt par ne vairāk kā 150 mg katru nedēļu. Devas, kas pārsniedz

900 mg dienā, nav ieteicamas (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Retigabīns un tā metabolīti tiek eliminēti galvenokārt ekskrēcijas veidā caur nierēm.

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50 – 80 ml/min, skatīt

5.2. apakšpunktu) devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss

< 50 ml/min, skatīt 5.2. apakšpunktu) Trobalt sākumdevu un balstdevu ieteicams samazināt par 50%.

Sākotnējā kopējā dienas deva ir 150 mg, un devas titrēšanas perioda laikā kopējo dienas devu

ieteicams palielināt par 50 mg katru nedēļu līdz maksimālajai kopējai devai 600 mg dienā.

Pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kuriem veic hemodialīzi, dialīzes dienā kā parasti jālieto

trīs dienas devas. Turklāt uzreiz pēc hemodialīzes ieteicama viena papildu deva. Ja dialīzes beigu

posmā rodas krampji, nākamo dialīzes procedūru sākumā var apsvērt papildu devas lietošanu.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (punktu skaits pēc

Child-Pugh

skalas 5 – 6, skatīt

5.2. apakšpunktu) deva nav jāsamazina.

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (punktu skaits pēc

Child-Pugh

skalas ≥7, skatīt 5.2. apakšpunktu) Trobalt sākumdevu un balstdevu ieteicams samazināt par 50%.

Kopējā dienas sākumdeva ir 150 mg un devas titrēšanas perioda laikā kopējo dienas devu ieteicams

palielināt par 50 mg katru nedēļu līdz maksimālajai kopējai devai 600 mg dienā.

Pediatriskā populācija

Retigabīna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta

(skatīt 5.2. apakšpunktu). Pašlaik pieejamā informācija par farmakokinētiku norādīta 5.2. apakšpunktā,

taču ieteikumus par devām sniegt nav iespējams.

Lietošanas veids

Trobalt ir paredzēts iekšķīgai lietošanai. Tabletes jālieto katru dienu trīs atsevišķās devās. Tabletes

jānorij nesasmalcinātā veidā, un tās nedrīkst sakošļāt, saspiest vai dalīt.

Trobalt var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Acu bojājums

Ilgstošos retigabīna klīniskos pētījumos ziņots par acs audu, tai skaitā tīklenes, pigmentācijas

pārmaiņām (krāsas maiņu), kas dažkārt, bet ne vienmēr notikušas kopā ar ādas, lūpu un nagu

pigmentācijas pārmaiņām (skatīt rindkopu zemāk un 4.8. apakšpunktu). Dažiem pacientiem ir novērots

tīklenes pigmentācijas pārmaiņu atgriezeniskums pēc retigabīna lietošanas pārtraukšanas. Šīs atrades

ilglaika prognoze pašlaik nav zināma, bet daži gadījumi bijuši saistīti ar redzes traucējumiem.

Zāles vairs nav reğistrētas

Atklāta arī īpašas formas tīklenes dzeltenā plankuma patoloģija ar viteliformas makulopātijas

pazīmēm (skatīt 4.8. apakšpunktu), un vairumā gadījumu tā diagnosticēta ar optiskās koherences

tomogrāfijas (OKT) attēldiagnostikas metodi. Viteliformās makulopātijas progresēšanas ātrums un tās

ietekme uz tīklenes un dzeltenā plankuma funkcijām un redzi nav skaidra. Ir ziņots par redzes

patoloģijām (redzes lauka sašaurināšanos, centrālās jutības zudumu un samazinātu redzes asumu).

Visiem pacientiem pirms terapijas sākšanas un turpmāk terapijas laikā vismaz reizi 6 mēnešos jāveic

vispusīga oftalmoloģiska izmeklēšana, kurā jāietver redzes asuma noteikšana, acs izmeklējums ar

spraugas lampu, acs dibena fotografēšana ar paplašinātu zīlīti un dzeltenā plankuma OKT. Ja tiek

atklātas tīklenes pigmenta izmaiņas, viteliforma makulopātija vai redzes izmaiņas, ārstēšanu ar Trobalt

drīkst turpināt tikai pēc rūpīgas ieguvumu un riska attiecības atkārtotas izvērtēšanas. Ja terapija tiek

turpināta, pacients jānovēro pastiprināti.

Ādas bojājums

Ilgstošos retigabīna klīniskajos pētījumos ziņots par ādas, lūpu un nagu pigmentācijas pārmaiņām

(krāsas maiņu), un dažkārt, bet ne vienmēr tās notikušas kopā ar acs audu pigmentācijas pārmaiņām

(skatīt rindkopu iepriekš un 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kam rodas šādas izmaiņas, ārstēšanu ar

Trobalt drīkst turpināt tikai pēc rūpīgas ieguvumu un riska attiecības atkārtotas izvērtēšanas.

Urīna aizture

Kontrolētos klīniskos pētījumos ar retigabīnu ziņots par urīna aizturi, dizūriju un urinācijas uzsākšanas

grūtībām, parasti pirmajās 8 terapijas nedēļās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Trobalt piesardzīgi jālieto

pacientiem, kam ir urīna aiztures risks, un ieteicams pacientiem sniegt informāciju par šo iespējamo

blakusparādību risku.

QT intervāls

Sirds vadītspējas pētījumā veseliem dalībniekiem pierādīts, ka retigabīns, titrēts līdz 1200 mg dienā,

izraisīja QT pagarināšanos. Individuālā koriģētā QT intervāla (

Individual Corrected QT Interval

QTcI) vidējo pagarināšanos par līdz pat 6,7 ms (95% vienpusēja TI augšējā robeža 12,6 ms) novēroja

3 stundu laikā pēc devas lietošanas. Jāievēro piesardzība, ordinējot Trobalt kopā ar zālēm, par kurām

zināms, ka tās pagarina QT intervālu, un pacientiem ar diagnosticētu QT intervāla pagarināšanos,

sastrēguma sirds mazspēju, kambaru hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagnēmiju, kā arī uzsākot

terapiju pacientiem, kuri ir 65 gadus veci vai vecāki.

Šiem pacientiem pirms Trobalt terapijas uzsākšanas ieteicams pierakstīt elektrokardiogrammu (EKG),

un tiem, kam koriģētais QT intervāls sākotnēji ir > 440 ms, EKG jāpieraksta, sasniedzot balstdevu.

Psihiskie traucējumi

Kontrolētos klīniskos pētījumos ar retigabīnu novērots apjukums, psihotiski traucējumi un

halucinācijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šīs reakcijas parasti radās pirmo 8 terapijas nedēļu laikā un

nereti bija par iemeslu ārstēšanas pārtraukšanai skartajiem pacientiem. Ieteicams pacientus informēt

par šo iespējamo blakusparādību risku.

Pašnāvības risks

Ziņots par pašnāvnieciskām domām un rīcību pacientiem, kas ārstēti ar pretepilepsijas līdzekļiem

vairāku indikāciju gadījumā. Veicot nejaušinātu, placebo kontrolētu pretepilepsijas līdzekļu pētījumu

meta-analīzi, arī konstatēja nedaudz palielinātu pašnāvniecisku domu un rīcības risku. Šī riska rašanās

mehānisms nav zināms un pieejamie dati neizslēdz palielināta riska iespējamību, lietojot retigabīnu.

Tādēļ pacienti jānovēro, lai konstatētu pazīmes, kas liecina par pašnāvnieciskām domām un rīcību, un

jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka meklēt medicīnisku

palīdzību, ja rodas pazīmes, kas liecina par pašnāvnieciskām domām vai rīcību.

Zāles vairs nav reğistrētas

Gados vecāki pacienti (65 gadus veci un vecāki)

Gados vecākiem pacientiem var būt palielināts centrālās nervu sistēmas traucējumu, urīna aiztures un

priekškambaru mirdzēšanas risks. Šai pacientu grupai Trobalt jālieto uzmanīgi, un vēlams lietot

samazinātu sākuma un balstdevu (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Krampji, pārtraucot zāļu lietošanu

Trobalt lietošana jāpārtrauc pakāpeniski, lai mazinātu iespējamu atsitiena krampju risku. Trobalt devu

ieteicams samazināt ne mazāk kā 3 nedēļu laikā, izņemot gadījumus, kad drošuma apsvērumu dēļ zāļu

lietošana jāpārtrauc strauji (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Laboratoriskās analīzes

Pierādīts, ka retigabīns ietekmē klīniski laboratoriskos izmeklējumus bilirubīna līmeņa noteikšanai gan

serumā, gan urīnā, izraisot nepatiesi paaugstinātu rezultātu.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Citi pretepilepsijas līdzekļi

In vitro

dati liecina, ka spēja izraisīt mijiedarbību ar citiem pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 5.2.

apakšpunktu) ir maza. Tāpēc iespējamā zāļu mijiedarbība tika vērtēta, pamatojoties uz apkopotu

klīnisko pētījumu analīzi, un, lai gan rezultāti netiek uzskatīti par tik spēcīgiem kā atsevišķu klīnisko

mijiedarbības pētījumu rezultāti, tie apstiprina

in vitro

datus.

Ņemot vērā šos apkopotos datus, retigabīns neizraisīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz šādu

pretepilepsijas līdzekļu minimālo koncentrāciju plazmā:

karbamazepīns, klobazāms, klonazepāms, gabapentīns, lamotrigīns, levetiracetāms,

okskarbazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns, pregabalīns, topiramāts, valproāts, zonisamīds.

Bez tam, pamatojoties uz apkopotajiem datiem, šādi pretepilepsijas līdzekļi neradīja klīniski nozīmīgu

ietekmi uz retigabīna farmakokinētiku:

lamotrigīns, levetiracetāms, okskarbazepīns, topiramāts, valproāts.

Šī analīze arī parādīja, ka induktoriem (fenitoīnam, karbamazepīnam un fenobarbitālam) nav klīniski

nozīmīgas ietekmes uz retigabīna klīrensu.

Tomēr dati par līdzsvara stāvokli nelielam pacientu skaitam mazākos II fāzes pētījumos liecina, ka

fenitoīns var mazināt retigabīna kopējo sistēmisko iedarbību par 35%,

karbamazepīns var mazināt retigabīna kopējo sistēmisko iedarbību par 33%.

Mijiedarbība ar digoksīnu

In vitro

pētījuma dati liecināja, ka retigabīna N-acetilmetabolīts (NAMR) nomāca P-glikoproteīna

mediētu digoksīna transportu no koncentrācijas atkarīgā veidā.

Pamatojoties uz pētījumu, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, retigabīns terapeitiskās devās (600-1200

mg dienā) izraisīja nenozīmīgu (8-18%) digoksīna AUC palielināšanos pēc vienreizējas perorālas

digoksīna devas lietošanas. AUC palielināšanās nebija atkarīga no retigabīna devas un netiek uzskatīta

par klīniski nozīmīgu. Nebija nozīmīgu izmaiņu attiecībā uz digoksīna Cmax. Digoksīna devas

pielāgošana nav nepieciešama.

Zāles vairs nav reğistrētas

Mijiedarbība ar anestēzijas līdzekļiem

Trobalt var palielināt dažu anestēzijas līdzekļu (piemēram, tiopentāla nātrija sāls; skatīt 5.1.

apakšpunktu) izraisītas anestēzijas ilgumu.

Mijiedarbība ar alkoholu

Etanola (1,0 g/kg) lietošana vienlaikus ar retigabīnu (200 mg) veseliem brīvprātīgiem izraisīja redzes

miglošanās pastiprināšanos. Ieteicams pacientus informēt par iespējamo ietekmi uz redzi, ja Trobalt

tiek lietots vienlaikus ar alkoholu.

Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi

Lietojot līdz 750 mg retigabīna dienas devas, nebija klīniski nozīmīgas retigabīna ietekmes uz iekšķīgi

lietojamo pretapaugļošanās tablešu estrogēna (etinilestradiola) vai progestagēna (noretindrona)

sastāvdaļu farmakokinētiku. Turklāt mazu devu kombinētās pretapaugļošanās tabletes klīniski

nozīmīgi neietekmēja retigabīna farmakokinētiku.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ar pretepilepsijas līdzekļiem saistīts vispārējs risks

Reproduktīvā vecuma sievietēm jāsniedz speciālista konsultācija. Ja sieviete plāno grūtniecību,

jāpārskata nepieciešamība veikt ārstēšanu ar pretepilepsijas līdzekļiem. Sievietēm, kam tiek ārstēta

epilepsija, jāizvairās no pretepilepsijas līdzekļu terapijas straujas pārtraukšanas, jo tas var radīt

krampju lēkmes, kas var izraisīt nopietnas sekas sievietei un nedzimušajam bērnam.

Ar pretepilepsijas līdzekļiem ārstētu sieviešu pēcnācējiem iedzimtu anomāliju risks ir 2 – 3 reizes

lielāks par paredzamo sastopamību vispārējā populācijā (apmēram 3%). Biežāk novērotie defekti ir

lūpas šķeltne, kardiovaskulāras anomālijas un nervu caurulītes defekti. Ārstēšana ar vairākiem

pretepilepsijas līdzekļiem ir saistīta ar lielāku iedzimtu anomāliju risku nekā monoterapijas gadījumā,

tādēļ, kad vien iespējams, jāizmanto monoterapija.

Ar Trobalt saistītais risks

Nav pietiekami daudz datu par retigabīna lietošanu grūtniecēm. Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi

saistībā ar reproduktīvo toksicitāti ir nepietiekami, jo šajos pētījumos sasniegtais līmenis plazmā bija

mazāks nekā cilvēkiem, kas lieto ieteicamās devas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Attīstības pētījumā

žurkām, kuru mātes ārstētas ar retigabīnu grūsnības laikā, konstatēja atbildes reakcijas pret skaņas

kairinātāju attīstības aizkavēšanos pēcnācējiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šīs atrades klīniskā nozīme

nav zināma.

Trobalt nav ieteicams grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, ja tās nelieto

pretapaugļošanās līdzekļus.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai retigabīns izdalās mātes pienā cilvēkam. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka

retigabīns un/vai tā metabolīti izdalās mātes pienā. Lēmums turpināt/pārtraukt barošanu ar krūti vai

turpināt/pārtraukt ārstēšanu ar Trobalt jāpieņem, ņemot vērā zīdīšanas sniegto ieguvumu bērnam un

Trobalt sniegto ieguvumu sievietei.

Zāles vairs nav reğistrētas

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem nekonstatēja ar retigabīna terapiju saistītu ietekmi uz fertilitāti. Tomēr šajos

pētījumos sasniegtais līmenis plazmā bija mazāks nekā cilvēkiem, kas lieto ieteicamās devas (skatīt

5.3. apakšpunktu).

Retigabīna ietekme uz cilvēka fertilitāti nav noteikta.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Kontrolētos klīniskos pētījumos, īpaši devas titrēšanas laikā, novēroja tādas nevēlamas reakcijas kā

reibonis, miegainība, dubultošanās un neskaidra redze (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ieteicams pacientus

informēt par šādu blakusparādību risku ārstēšanas sākumā un pēc katra devas titrēšanas posma un

ieteikt nevadīt transportlīdzekli un neapkalpot mehānismus, kamēr pacienti nav novērojuši, kā Trobalt

viņus ietekmē.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par drošuma īpašībām

Apkopotie drošuma dati no trīs daudzcentru, nejaušinātiem, dubultmaskētiem, placebo kontrolētiem

klīniskiem pētījumiem liecina, ka blakusparādības bijušas galvenokārt vieglas līdz vidēji smagas un

lielākā daļa no tām novērota pirmajās 8 terapijas nedēļās. Reiboņa, miegainības, apjukuma, afāzijas,

koordinācijas traucējumu, trīces, līdzsvara traucējumu, atmiņas traucējumu, gaitas traucējumu,

neskaidras redzes un aizcietējuma gadījumā konstatēta sakarība ar devu.

Blakusparādības, kuru dēļ visbiežāk pārtraukta ārstēšana, ir reibonis, miegainība, nespēks un

apjukums.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Blakusparādību klasificēšanai izmantota šāda sistēma:

Ļoti bieži:

1/10

Bieži:

1/100 līdz <1/10

Retāk:

1/1 000 līdz <1/100

Reti:

1/10 000 līdz <1/1 000

Ļoti reti:

<1/10 000.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības

samazinājuma secībā.

Zāles vairs nav reğistrētas

Orgānu sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Palielināta ķermeņa masa

Palielināta ēstgriba

Psihiskie traucējumi

Apjukums

Psihotiski traucējumi

Halucinācijas

Dezorientācija

Trauksme

Nervu sistēmas

traucējumi

Reibonis

Miegainība

Amnēzija

Afāzija

Koordinācijas traucējumi

Vertigo

Parestēzija

Trīce

Līdzsvara traucējumi

Atmiņas traucējumi

Disfāzija

Dizartrija

Uzmanības traucējumi

Gaitas traucējumi

Mioklonuss

Hipokinēzija

Acu bojājumi

Pēc vairākus gadus

ilgas terapijas

novērotas acs audu, tai

skaitā tīklenes,

pigmentācijas

pārmaiņas (krāsas

maiņa). Daži gadījumi

bijuši saistīti ar redzes

traucējumiem.

Diplopija

Neskaidra redze

Iegūta viteliforma

makulopātija

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Slikta dūša

Aizcietējums

Dispepsija

Sausums mutē

Disfāgija

Aknu un/vai žults

izvades sistēmas

traucējumi

Palielināti aknu

funkcionālo testu rezultāti

Ādas un zemādas

audu bojājumi

Novērota nagu, lūpu

un/vai ādas

iekrāsošanās zili-

pelēcīgā krāsā, parasti

lietojot lielākas devas

un pēc vairākus gadus

ilgas terapijas.

Izsitumi uz ādas

Hiperhidroze

Nieru un urīnizvades

sistēmas traucējumi

Dizūrija

Urinācijas uzsākšanas

grūtības

Hematūrija

Hromatūrija

Urīna aizture

Nefrolitiāze

Vispārēji traucējumi

un reakcijas

ievadīšanas vietā

Nespēks

Astēnija

Vispārēja slikta pašsajūta

Perifēriska tūska

Zāles vairs nav reğistrētas

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Par blakusparādībām, kas saistītas ar urinācijas traucējumiem, tai skaitā urīna aizturi, apkopotā

drošuma datu bāzē ziņots 5% ar retigabīnu ārstēto pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lielākā daļa

blakusparādību radās pirmajās 8 terapijas nedēļās un saistību ar devu nekonstatēja.

Ar retigabīnu ārstētiem pacientiem apkopotā datu bāzē par apjukumu ziņots 9% pacientu, par

halucinācijām 2% pacientu un par psihotiskiem traucējumiem 1% pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lielākā daļa blakusparādību radās pirmajās 8 ārstēšanas nedēļās un tikai apjukumam konstatēja

saistību ar devu.

Dati par blakusparādībām klīnisko pētījumu dalībniekiem liecināja, ka nagu, lūpu, ādas un/vai

gļotādas krāsas izmaiņu biežums uz vienu zāļu iedarbības pacientgadu ir 3,6 %. Blakusparādības

kumulatīvā sastopamība pēc 1, 2, 3, 4 un 5 zāļu iedarbības gadiem attiecīgi bija aptuveni 1%, 1,8%,

4,4%, 10,2% un 16,7%.

Aptuveni 30–40% klīnisko pētījumu dalībnieku, kurus ārstēja ar retigabīnu un kuriem tika veikti ādas

un/vai oftalmoloģiskie izmeklējumi, tika konstatētas nagu, lūpu, ādas un/vai gļotādu krāsas izmaiņas

un/vai neretināla acs pigmentācija, un aptuveni 15–30% klīnisko pētījumu dalībnieku, kurus ārstēja ar

retigabīnu un kuriem veica oftalmoloģiskos izmeklējumus, tika atklāta tīklenes pigmentācija. Bez tam

gan klīniskajos pētījumos, gan spontānos ziņojumos konstatēti arī iegūtas viteliformā tipa

makulopātijas gadījumi.

Dati liecina, ka gados vecākiem cilvēkiem var būt lielāka dažu centrālās nervu sistēmas

blakusparādību, tai skaitā miegainības, amnēzijas, koordinācijas traucējumu, vertigo, trīces, līdzsvara

traucējumu, atmiņas traucējumu un gaitas traucējumu, rašanās iespēja.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Simptomi un pazīmes

Pieredze par retigabīna pārdozēšanu ir ierobežota.

Klīniskos pētījumos ziņots par retigabīna pārdozēšanu, lietojot devu, kas lielāka par 2500 mg dienā.

Papildus blakusparādībām, kas novērotas, lietojot terapeitiskās devas, retigabīna pārdozēšanas

simptomi ir arī uzbudinājums, agresīva uzvedība un aizkaitināmība. Nav ziņots par paliekošām sekām.

Pētījumā ar brīvprātīgajiem sirds aritmija (sirdsdarbības apstāšanās/asistolija vai kambaru tahikardija)

radās diviem pacientiem 3 stundu laikā pēc vienreizējas retigabīna 900 mg devas lietošanas. Aritmijas

spontāni izzuda, un abi brīvprātīgie atveseļojās bez sekām.

Ārstēšana

Pārdozēšanas gadījumā pacientam ieteicams veikt piemērotu atbalstošu terapiju atbilstoši klīniskām

indikācijām, ieskaitot elektrokardiogrammas (EKG) kontroli. Turpmākā terapija jāveic atbilstoši

vietējā toksikoloģijas centra ieteikumiem, ja tādi ir pieejami.

Pierādīts, ka hemodialīze pazemina retigabīna un NAMR koncentrāciju plazmā aptuveni par 50%.

Zāles vairs nav reğistrētas

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi, ATĶ kods: N03AX21.

Darbības mehānisms

Kālija kanāli ir vieni no jonu kanāliem, kuru darbību regulē spriegums, tie atrodas neironos un ir

nozīmīgi neironu darbības nodrošināšanai.

In vitro

pētījumi liecina, ka retigabīns iedarbojas,

galvenokārt, atverot neironu kālija kanālus (KCNQ2 [Kv7.2] un KCNQ3 [Kv7.3]). Tas stabilizē

membrānu miera potenciālu un kontrolē neironu zemsliekšņa elektrisko uzbudināmību, tādējādi

novēršot epileptiformas aktivitātes izlaušanās iniciēšanu. Mutācijas KCNQ kanālos nosaka vairākus

cilvēkam iedzimtus traucējumus, tai skaitā epilepsiju (KCNQ2 un 3). Retigabīna ietekme uz kālija

kanāliem ir labi dokumentēta, tomēr citi mehānismi, ar kuru starpniecību retigabīns var nodrošināt

iedarbību pret epilepsiju, vēl nav pilnībā izpētīti.

Vairākos krampju modeļos retigabīns palielināja tādu krampju indukcijas slieksni, kurus izraisa

maksimāls elektrošoks, pentilēntetrazols, pikrotoksīns un N-metil-D-aspartāts (NMDA). Retigabīnam

konstatētas arī inhibējošas īpašības vairāku stimulatoru modeļos, piemēram, pilnīgi ierosinātā stāvoklī

un dažos gadījumos ierosinātā stāvokļa veidošanās laikā. Turklāt retigabīns efektīvi novērsa

epileptiskā stāvokļa izraisītus krampjus grauzējiem ar kobalta ierosinātiem epileptogēniskiem

bojājumiem un nomāca toniskos ekstensoro muskuļu krampjus ģenētiski predisponētām pelēm. Tomēr

šo modeļu nozīme cilvēkam epilepsijas gadījumā nav zināma.

Farmakodinamiskā iedarbība

Žurkām retigabīns palielināja tiopentāla nātrija sāls ierosinātā miega ilgumu no aptuveni 4 līdz

53 minūtēm un propofola ierosinātā miega ilgumu no aptuveni 8 līdz 12 minūtēm. Ietekmi uz halotāna

vai metoheksilāta nātrija sāls ierosināta miega ilgumu nekonstatēja.

Retigabīns var palielināt dažu

anestēzijas līdzekļu (piemēram, tiopentāla nātrija sāls) izraisītas anestēzijas ilgumu.

Retigabīna papildterapijas klīniskā efektivitāte parciālu krampju gadījumā

Veikti trīs daudzcentru, nejaušināti, dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi kopumā 1239

pieaugušiem pacientiem, lai novērtētu retigabīna efektivitāti papildterapijas veidā parciālu krampju

gadījumā ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās. Visiem iesaistītajiem pacientiem bija krampji, kas

netiek pietiekami kontrolēti ar 1 – 3 vienlaikus lietotiem pretepilepsijas līdzekļiem, un vairāk nekā

75% no visiem pacientiem lietoja vienlaikus

2 pretepilepsijas līdzekļus. Visos pētījumos pacientiem

vidējais epilepsijas ilgums bija 22 gadi un vidējais sākotnējais krampju biežums bija no 8 līdz 12

lēkmēm 28 dienu laikā. Pacienti pēc nejaušības principa saņēma placebo vai retigabīnu pa 600, 900

vai 1200 mg dienā (skatīt 1. tabulu). Astoņas nedēļas ilgā sākotnējā periodā pacientiem bija jābūt

parciālām krampju lēkmēm 28 dienu laikā. Pacientiem bezkrampju periods nedrīkstēja būt

21 dienu

ilgs. Balstterapijas fāzes ilgums bija 8 vai 12 nedēļas.

Primārie efektivitātes vērtētie raksturlielumi bija:

procentuālās kopējā parciālo krampju biežuma pārmaiņas 28 dienu laikā, salīdzinot sākotnējo un

dubultmaskēto fāzi (apvienojot devas titrēšanas un balstterapijas fāzes), visos trīs pētījumos;

atbildes reakcijas biežums (definēts kā procentuālais pacientu daudzums, kam kopējais parciālo

krampju biežums 28 dienu laikā mazinājies par

50%), salīdzinot sākotnējo un balstterapijas

fāzi (tikai 301. un 302. pētījumā).

Retigabīns bija efektīvs papildterapijas līdzeklis pieaugušajiem ar parciāliem krampjiem trīs klīniskos

pētījumos (1. tabula). Retigabīns bija statistiski nozīmīgi pārāks par placebo, lietojot pa 600 mg (vienā

pētījumā), 900 mg (divos pētījumos) un 1200 mg dienā (divos pētījumos).

Zāles vairs nav reğistrētas

Pētījumi nebija paredzēti konkrētu pretepilepsijas līdzekļu kombināciju izvērtēšanai. Tādēļ nav

pārliecinoši atspoguļota retigabīna efektivitāte un drošums, lietojot to vienlaikus ar tiem pretepilepsijas

līdzekļiem, kuri retāk tiek izmantoti kā fona terapija klīniskajos pētījumos, tai skaitā ar levetiracetāmu.

1. tabula. Kopsavilkums par procentuālām izmaiņām attiecībā uz kopējo parciālo krampju biežumu 28

dienu laikā un atbildes reakcijas biežumu

Pētījums

(n=populācija dubultmaskētā fāzē;

n=populācija balstterapijas fāzē

Placebo

Retigabīns

600

mg dienā

900

mg dienā

1 200

mg dienā

Pētījums 205

(n=396;

n=303

Kopējā parciālo krampju biežuma % pārmaiņas

(vidēji)

-13%

-23%

-29%*

-35%*

Atbildes reakcijas biežums (sekundārais vērtētais

raksturlielums)

41%*

Pētījums 301 (n=305; n=256)

Kopējā parciālo krampju biežuma % pārmaiņas

(vidēji)

-18%

-44%*

Atbildes reakcijas biežums

56%*

Pētījums 302 (n=538; n=471)

Kopējā parciālo krampju biežuma % pārmaiņas

(vidēji)

-16%

-28%*

-40%*

Atbildes reakcijas biežums

39%*

47%*

Statistiski nozīmīgi, p≤0,05

Deva nav pētīta

Trīs placebo kontrolētu pētījumu atklātos pagarinājumos efektivitāte saglabājās visu vismaz

12 mēnešus ilgo novērošanas periodu (365 pacientiem).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Trobalt 0 – 2 gadus vecu

bērnu ar

Lennox Gastaut

sindromu apakšgrupā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2.

apakšpunktā).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Trobalt 2 – 18 gadus veciem

bērniem ar

Lennox Gastaut

sindromu un 0 – 18 gadus veciem bērniem ar parciāliem krampjiem

(informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Gan pēc vienreizējas, gan atkārtotas perorālu devu lietošanas retigabīns strauji uzsūcas, un vidējās t

vērtības parasti ir 0,5 – 2 stundas. Retigabīna absolūtā perorālā biopieejamība salīdzinājumā ar

intravenozo devu ir aptuveni 60%.

Lietojot retigabīnu treknas maltītes laikā, kopējais absorbētais retigabīna daudzums nemainījās, bet

ēdiens mazināja C

mainīgumu starp indivīdiem (23%), salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā (41%), un

izraisīja C

palielināšanos (38%). Nav sagaidāms, ka ēdiena ietekme uz C

normālos klīniskajos

apstākļos varētu būt klīniski nozīmīga. Tādēļ Trobalt var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no

ēdienreizēm.

Zāles vairs nav reğistrētas

Izkliede

Koncentrācijas diapazonā no 0,1 līdz 2 µg/ml aptuveni 80% retigabīna saistās ar plazmas

olbaltumvielām. Retigabīna izkliedes tilpums pēc intravenozas ievadīšanas līdzsvara apstākļos ir 2 –

3 l/kg.

Biotransformācija

Retigabīns cilvēka organismā tiek intensīvi metabolizēts. Nozīmīga retigabīna devas daļa tiek

pārvērsta par neaktīviem N-glikuronīdiem. Retigabīns tiek metabolizēts arī par N-acetilmetabolītu

(NAMR), kas pēc tam tiek arī glikuronizēts. NAMR piemīt pretepileptiska iedarbība, bet tā ir vājāka

nekā retigabīnam dzīvnieku krampju modeļos.

Nav pierādījumu par oksidatīvu retigabīna vai NAMR metabolismu aknās citohroma P450 enzīmu

ietekmē. Tādēļ maz ticams, ka lietošana vienlaikus ar citohroma P450 enzīmu inhibitoriem vai

induktoriem ietekmēs retigabīna vai NAMR farmakokinētiku.

In vitro

pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām liecināja, ka spēja inhibēt galvenos citohroma P450

izoenzīmus (arī CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 un

CYP3A4/5) retigabīnam piemīt nelielā mērā vai nemaz. Turklāt retigabīns un NAMR neinducēja

CYP1A2 vai CYP3A4/5 cilvēka primāros hepatocītos. Tādēļ maz ticams, ka retigabīns ietekmē

galveno citohroma P450 izoenzīmu substrātu farmakokinētiku, nomācot vai inducējot enzīmus.

Eliminācija

Retigabīna eliminācija notiek, kombinējoties aknu metabolismam un izvadīšanai caur nierēm. Kopumā

aptuveni 84% devas konstatējami urīnā, arī N-acetilmetabolīts (18%), pamata aktīvās vielas un N-

acetilmetabolīta N-glikuronīdi (24%) vai pamata aktīvā viela (36%). Tikai 14% retigabīna izdalās ar

izkārnījumiem. Retigabīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 6 – 10 stundas. Retigabīna

kopējais klīrenss no plazmas pēc intravenozas ievades parasti ir 0,4 – 0,6 l/h/kg.

Linearitāte

Retigabīna farmakokinētika pamatā ir lineāra, lietojot vienreizēju 25 – 600 mg devu veseliem

brīvprātīgajiem, un līdz 1200 mg dienā epilepsijas slimniekiem, negaidīta uzkrāšanās pēc atkārtotas

lietošanas nenotiek.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Vienreizējas devas pētījumā retigabīna AUC palielinājās par aptuveni 30% brīvprātīgajiem ar viegliem

nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50 – 80 ml/min) un par aptuveni 100%

brīvprātīgajiem ar vidēji smagiem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <

50 ml/min), salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem.

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru

darbības traucējumiem ieteicams pielāgot Trobalt devu, bet pacientiem ar viegliem nieru darbības

traucējumiem Trobalt devas pielāgošana netiek ieteikta (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vienreizējas devas pētījumā veseliem brīvprātīgajiem un pētāmām personām ar nieru slimību

terminālā stadijā retigabīna AUC pētāmām personām ar nieru slimību terminālā stadijā bija palielināts

par aptuveni 100%, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem.

Otrā vienreizējas devas pētījumā, kurā piedalījās pētāmās personas ar nieru slimību terminālā stadijā,

kurām regulāri tika veikta hemodialīze (n= 8), dialīzes uzsākšana aptuveni 4 stundas pēc vienreizējas

retigabīna devas (100 mg) izraisīja retigabīna koncentrācijas plazmā pazeminājumu vidēji par 52% no

dialīzes sākuma līdz beigām. Koncentrācijas plazmā pazeminājums dialīzes laikā variēja no 34 līdz

60%, izņemot vienu personu, kam tā pazeminājās par 17%.

Zāles vairs nav reğistrētas

Aknu darbības traucējumi

Vienreizējas devas pētījumā klīniski nozīmīgu ietekmi uz retigabīna AUC brīvprātīgajiem ar viegliem

aknu darbības traucējumiem (5 – 6 punkti pēc

Child-Pugh

skalas) nekonstatēja. Retigabīna AUC bija

palielināts par aptuveni 50% brīvprātīgajiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (7 – 9

punkti pēc

Child-Pugh

skalas) un par aptuveni 100% brīvprātīgajiem ar smagiem aknu darbības

traucējumiem (> 9 punkti pēc

Child-Pugh

skalas), salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Pacientiem

ar vidēji smagiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicams pielāgot Trobalt devu (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Ķermeņa masa

Populācijas farmakokinētikas analīzē retigabīna klīrenss palielinājās līdz ar ķermeņa virsmas laukuma

pieaugumu. Tomēr šo palielināšanos neuzskata par klīniski nozīmīgu, un tā kā retigabīna deva tiek

titrēta atbilstoši konkrētā pacienta atbildes reakcijai un panesamībai, deva atbilstoši ķermeņa masai

nav jāpielāgo.

Gados vecāki pacienti (65 gadus veci un vecāki)

Vienreizējas devas pētījumā retigabīna eliminācija veseliem gados vecākiem brīvprātīgajiem (66 – 82

g.v.) bija lēnāka nekā veseliem jauniem pieaugušiem brīvprātīgajiem, kā rezultātā AUC bija lielāks

(par aptuveni 40 – 50%) un terminālais eliminācijas pusperiods bija ilgāks (30%) (skatīt 4.2.

apakšpunktu).

Dzimums

Vienreizējas devas pētījuma rezultāti liecināja, ka jauniem pieaugušiem brīvprātīgajiem retigabīna

sievietēm bija aptuveni par 65% lielāka nekā vīriešiem un gados vecākiem brīvprātīgajiem (66 -

82 g.v.), retigabīna C

sievietēm bija par aptuveni 75% lielāka nekā vīriešiem. Normalizējot C

atbilstoši ķermeņa masai, jaunām sievietēm vērtības bija par aptuveni 30% lielākas nekā vīriešiem un

gados vecākām sievietēm par apmēram 40% lielākas nekā vīriešiem.

Tomēr pēc ķermeņa masas

normalizētā klīrensa atšķirības atkarībā no dzimuma nekonstatēja, un tā kā retigabīna deva tiek titrēta

saskaņā ar konkrētā pacienta atbildes reakciju un panesamību, devas pielāgošana atbilstoši dzimumam

nav nepieciešama.

Rase

Vairāku ar veseliem brīvprātīgiem veiktu pētījumu papildanalīze liecināja, ka veseliem melnādainiem

brīvprātīgajiem retigabīna klīrenss ir par 20% mazāks nekā veseliem baltās rases brīvprātīgajiem.

Tomēr šī ietekme netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu, tādēļ netiek ieteikta Trobalt devas

pielāgošana.

Pediatriskā populācija

Retigabīna farmakokinētika bērniem līdz 12 gadu vecumam nav pētīta.

Atklātā atkārtotu devu farmakokinētikas, drošuma un panesamības pētījumā pieciem pacientiem,

kuriem bija parciāli krampji un kuru vecums bija no 12 gadiem līdz nepilniem 18 gadiem, tika

noteikts, ka retigabīna farmakokinētika pusaudžiem atbilst retigabīna farmakokinētikai, kas novērota

pieaugušajiem. Tomēr retigabīna efektivitāte un drošums pusaudžiem nav noteikts.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos maksimālās devas ierobežoja retigabīna pastiprinātā

farmakoloģiskā ietekme (tai skaitā ataksiju, hipokinēziju un trīci). Pie koncentrācijas, kas neizraisa

ietekmi, iedarbība uz dzīvniekiem šajos pētījumos kopumā bija mazāka nekā cilvēkiem, lietojot

ieteiktās klīniskās devas.

Pētījumos ar suņiem novēroja žultspūšļa izplešanos, bet nebija pierādījumu par holestāzi vai citu

žultspūšļa darbības traucējumu pazīmju, un izdalītais žults tilpums nebija mainījies. Žultspūšļa

Zāles vairs nav reğistrētas

izplešanās suņiem izraisīja lokālu aknu nospiedumu. Klīniskas žultspūšļa darbības traucējumu pazīmes

nekonstatēja.

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par genotoksicitāti vai iespējamu kancerogenitāti

neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Toksiska ietekme uz reproduktīvo spēju

Retigabīns neietekmēja fertilitāti un vispārējo reproduktīvo veiktspēju.

Žurkām retigabīns un/vai tā metabolīti šķērsoja placentu, radot audos līdzīgu koncentrāciju kā mātītes

un augļa organismā.

Pēc retigabīna lietošanas grūsniem dzīvniekiem organoģenēzes laikā pierādījumus par teratogēnu

ietekmi nekonstatēja. Peri- un postnatālās attīstības pētījumā žurkām retigabīna lietošana bija saistīta

ar palielinātu perinatālo mirstību pēc lietošanas grūtniecības laikā. Turklāt konstatēja aizkavētu

atbildes reakcijas veidošanos pret skaņas kairinājumu. Šīs atrades izpaudās, sasniedzot kopējās

iedarbības līmeni, kas bija zemāks nekā lietojot klīniski ieteiktās devas, un vienlaikus novēroja

toksisku ietekmi mātītei (arī ataksiju, hipokinēziju, trīci un samazinātu ķermeņa masas pieaugumu).

Toksiskā iedarbība mātītei traucēja palielināt devu, tādējādi noskaidrojot drošuma robežas, ārstējot

cilvēku.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Kroskarmelozes nātrija sāls

Hipromeloze

Magnija stearāts

Mikrokristāliskā celuloze

Apvalks

50 mg tabletes:

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171)

Talks (E553b)

Indigo karmīna alumīnija laka (E132)

Karmīns (E120)

Lecitīns (sojas)

Ksantāna sveķi

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Zāles vairs nav reğistrētas

6.5. Iepakojuma veids un saturs

50 mg tabletes:

Necaurspīdīgi PVH-PVDH-alumīnija folijas blisteri. Iepakojumi pa 21 vai 84 apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Glaxo Group Limited

980 Great West Road,

Brentford,

Middlesex,

TW8 9GS

Lielbritānija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/681/001, EU/1/11/681/002

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 28. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 14. janvāris

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu

Zāles vairs nav reğistrētas

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Trobalt 100 mg apvalkotās tabletes

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 100 mg retigabīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Zaļas apaļas apvalkotas tabletes ar diametru 7,1 mm un apzīmējumu „RTG 100” vienā pusē.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Trobalt indicēts 18 gadus veciem vai vecākiem epilepsijas slimniekiem pret zālēm rezistentu parciālu

krampju (ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās) papildterapijai, ja citas piemērotas kombinācijas ar

citām zālēm nav bijušas pietiekami efektīvas vai tām bijusi slikta panesamība.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Trobalt deva jātitrē atbilstoši katra pacienta atbildes reakcijai, lai optimizētu līdzsvaru starp

iedarbīgumu un panesamību.

Sākotnēji maksimālā kopējā dienas deva ir 300 mg (100 mg trīs reizes dienā). Pēc tam kopējo dienas

devu palielina par ne vairāk kā 150 mg katru nedēļu, ņemot vērā konkrētā pacienta atbildes reakciju un

zāļu panesamību. Paredzams, ka efektīva balstdeva būs 600 – 1200 mg dienā.

Maksimālā kopējā balstdeva ir 1200 mg dienā. Nav noteikts drošums un efektivitāte devām, kas

lielākas par 1200 mg dienā.

Ja pacienti izlaiž vienu vai vairākas devas, viņiem ieteicams ieņemt vienu devu, tiklīdz viņi par to

atceras.

Pēc tam, kad ieņemta izlaistā deva, nākamo devu drīkst lietot ne ātrāk kā pēc 3 stundām, un pēc tam

jāturpina zāles lietot pēc ierastās shēmas.

Pārtraucot Trobalt lietošanu, deva jāsamazina pakāpeniski vismaz 3 nedēļu laikā (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki (no 65 gadu vecuma)

Informācija par retigabīna drošumu un efektivitāti pacientiem no 65 gadu vecuma ir ierobežota. Gados

vecākiem pacientiem Trobalt sākumdevu un balstdevu ieteicams samazināt. Sākotnējā kopējā dienas

deva ir 150 mg dienā, un titrēšanas posmā atkarībā no pacienta individuālās atbildes reakcijas un zāļu

panesamības dienas devu drīkst palielināt par ne vairāk kā 150 mg katru nedēļu. Devas, kas pārsniedz

900 mg dienā, nav ieteicamas (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Zāles vairs nav reğistrētas

Nieru darbības traucējumi

Retigabīns un tā metabolīti tiek eliminēti galvenokārt ekskrēcijas veidā caur nierēm.

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50 – 80 ml/min, skatīt 5.2.

apakšpunktu) devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss

< 50 ml/min, skatīt 5.2. apakšpunktu) Trobalt sākumdevu un balstdevu ieteicams samazināt par 50%.

Sākotnējā kopējā dienas deva ir 150 mg, un devas titrēšanas perioda laikā kopējo dienas devu

ieteicams palielināt par 50 mg katru nedēļu līdz maksimālajai kopējai devai 600 mg dienā.

Pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kuriem veic hemodialīzi, dialīzes dienā kā parasti jālieto

trīs dienas devas. Turklāt uzreiz pēc hemodialīzes ieteicama viena papildu deva. Ja dialīzes beigu

posmā rodas krampji, nākamo dialīzes procedūru sākumā var apsvērt papildu devas lietošanu.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (punktu skaits pēc

Child-Pugh

skalas 5 – 6, skatīt

5.2. apakšpunktu) deva nav jāsamazina.

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (punktu skaits pēc

Child-Pugh

skalas ≥7, skatīt 5.2. apakšpunktu) Trobalt sākumdevu un balstdevu ieteicams samazināt par 50%.

Kopējā dienas sākumdeva ir 150 mg un devas titrēšanas perioda laikā kopējo dienas devu ieteicams

palielināt par 50 mg katru nedēļu līdz maksimālajai kopējai devai 600 mg dienā.

Pediatriskā populācija

Retigabīna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta

(skatīt 5.2. apakšpunktu). Pašlaik pieejamā informācija par farmakokinētiku norādīta 5.2. apakšpunktā,

taču ieteikumus par devām sniegt nav iespējams.

Lietošanas veids

Trobalt ir paredzēts iekšķīgai lietošanai. Tabletes jālieto katru dienu trīs atsevišķās devās. Tabletes

jānorij nesasmalcinātā veidā, un tās nedrīkst sakošļāt, saspiest vai dalīt.

Trobalt var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Acu bojājums

Ilgstošos retigabīna klīniskos pētījumos ziņots par acs audu, tai skaitā tīklenes, pigmentācijas

pārmaiņām (krāsas maiņu), kas dažkārt, bet ne vienmēr notikušas kopā ar ādas, lūpu un nagu

pigmentācijas pārmaiņām (skatīt rindkopu zemāk un 4.8. apakšpunktu). Dažiem pacientiem ir novērots

tīklenes pigmentācijas pārmaiņu atgriezeniskums pēc retigabīna lietošanas pārtraukšanas. Šīs atrades

ilglaika prognoze pašlaik nav zināma, bet daži gadījumi bijuši saistīti ar redzes traucējumiem.

Atklāta arī īpašas formas tīklenes dzeltenā plankuma patoloģija ar viteliformas makulopātijas

pazīmēm (skatīt 4.8. apakšpunktu), un vairumā gadījumu tā diagnosticēta ar optiskās koherences

Zāles vairs nav reğistrētas

tomogrāfijas (OKT) attēldiagnostikas metodi. Viteliformās makulopātijas progresēšanas ātrums un tās

ietekme uz tīklenes un dzeltenā plankuma funkcijām un redzi nav skaidra. Ir ziņots par redzes

patoloģijām (redzes lauka sašaurināšanos, centrālās jutības zudumu un samazinātu redzes asumu).

Visiem pacientiem pirms terapijas sākšanas un turpmāk terapijas laikā vismaz reizi 6 mēnešos jāveic

vispusīga oftalmoloģiska izmeklēšana, kurā jāietver redzes asuma noteikšana, acs izmeklējums ar

spraugas lampu, acs dibena fotografēšana ar paplašinātu zīlīti un dzeltenā plankuma OKT. Ja tiek

atklātas tīklenes pigmenta izmaiņas, viteliforma makulopātija vai redzes izmaiņas, ārstēšanu ar Trobalt

drīkst turpināt tikai pēc rūpīgas ieguvumu un riska attiecības atkārtotas izvērtēšanas. Ja terapija tiek

turpināta, pacients jānovēro pastiprināti.

Ādas bojājums

Ilgstošos retigabīna klīniskajos pētījumos ziņots par ādas, lūpu un nagu pigmentācijas pārmaiņām

(krāsas maiņu), un dažkārt, bet ne vienmēr tās notikušas kopā ar acs audu pigmentācijas pārmaiņām

(skatīt rindkopu iepriekš un 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kam rodas šādas izmaiņas, ārstēšanu ar

Trobalt drīkst turpināt tikai pēc rūpīgas ieguvumu un riska attiecības atkārtotas izvērtēšanas.

Urīna aizture

Kontrolētos klīniskos pētījumos ar retigabīnu ziņots par urīna aizturi, dizūriju un urinācijas uzsākšanas

grūtībām, parasti pirmajās 8 terapijas nedēļās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Trobalt piesardzīgi jālieto

pacientiem, kam ir urīna aiztures risks, un ieteicams pacientiem sniegt informāciju par šo iespējamo

blakusparādību risku.

QT intervāls

Sirds vadītspējas pētījumā veseliem dalībniekiem pierādīts, ka retigabīns, titrēts līdz 1200 mg dienā,

izraisīja QT pagarināšanos. Individuālā koriģētā QT intervāla (

Individual Corrected QT Interval

QTcI) vidējo pagarināšanos par līdz pat 6,7 ms (95% vienpusēja TI augšējā robeža 12,6 ms) novēroja

3 stundu laikā pēc devas lietošanas. Jāievēro piesardzība, ordinējot Trobalt kopā ar zālēm, par kurām

zināms, ka tās pagarina QT intervālu, un pacientiem ar diagnosticētu QT intervāla pagarināšanos,

sastrēguma sirds mazspēju, kambaru hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagnēmiju, kā arī uzsākot

terapiju pacientiem, kuri ir 65 gadus veci vai vecāki.

Šiem pacientiem pirms Trobalt terapijas uzsākšanas ieteicams pierakstīt elektrokardiogrammu (EKG),

un tiem, kam koriģētais QT intervāls sākotnēji ir > 440 ms, EKG jāpieraksta, sasniedzot balstdevu.

Psihiskie traucējumi

Kontrolētos klīniskos pētījumos ar retigabīnu novērots apjukums, psihotiski traucējumi un

halucinācijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šīs reakcijas parasti radās pirmo 8 terapijas nedēļu laikā un

nereti bija par iemeslu ārstēšanas pārtraukšanai skartajiem pacientiem. Ieteicams pacientus informēt

par šo iespējamo blakusparādību risku.

Pašnāvības risks

Ziņots par pašnāvnieciskām domām un rīcību pacientiem, kas ārstēti ar pretepilepsijas līdzekļiem

vairāku indikāciju gadījumā. Veicot nejaušinātu, placebo kontrolētu pretepilepsijas līdzekļu pētījumu

meta-analīzi, arī konstatēja nedaudz palielinātu pašnāvniecisku domu un rīcības risku. Šī riska rašanās

mehānisms nav zināms un pieejamie dati neizslēdz palielināta riska iespējamību, lietojot retigabīnu.

Tādēļ pacienti jānovēro, lai konstatētu pazīmes, kas liecina par pašnāvnieciskām domām un rīcību, un

jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka meklēt medicīnisku

palīdzību, ja rodas pazīmes, kas liecina par pašnāvnieciskām domām vai rīcību.

Zāles vairs nav reğistrētas

Gados vecāki pacienti (65 gadus veci un vecāki)

Gados vecākiem pacientiem var būt palielināts centrālās nervu sistēmas traucējumu, urīna aiztures un

priekškambaru mirdzēšanas risks. Šai pacientu grupai Trobalt jālieto uzmanīgi, un vēlams lietot

samazinātu sākuma un balstdevu (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Krampji, pārtraucot zāļu lietošanu

Trobalt lietošana jāpārtrauc pakāpeniski, lai mazinātu iespējamu atsitiena krampju risku. Trobalt devu

ieteicams samazināt ne mazāk kā 3 nedēļu laikā, izņemot gadījumus, kad drošuma apsvērumu dēļ zāļu

lietošana jāpārtrauc strauji (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Laboratoriskās analīzes

Pierādīts, ka retigabīns ietekmē klīniski laboratoriskos izmeklējumus bilirubīna līmeņa noteikšanai gan

serumā, gan urīnā, izraisot nepatiesi paaugstinātu rezultātu.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Citi pretepilepsijas līdzekļi

In vitro

dati liecina, ka spēja izraisīt mijiedarbību ar citiem pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 5.2.

apakšpunktu) ir maza. Tāpēc iespējamā zāļu mijiedarbība tika vērtēta, pamatojoties uz apkopotu

klīnisko pētījumu analīzi, un, lai gan rezultāti netiek uzskatīti par tik spēcīgiem kā atsevišķu klīnisko

mijiedarbības pētījumu rezultāti, tie apstiprina

in vitro

datus.

Ņemot vērā šos apkopotos datus, retigabīns neizraisīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz šādu

pretepilepsijas līdzekļu minimālo koncentrāciju plazmā:

karbamazepīns, klobazāms, klonazepāms, gabapentīns, lamotrigīns, levetiracetāms,

okskarbazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns, pregabalīns, topiramāts, valproāts, zonisamīds.

Bez tam, pamatojoties uz apkopotajiem datiem, šādi pretepilepsijas līdzekļi neradīja klīniski nozīmīgu

ietekmi uz retigabīna farmakokinētiku:

lamotrigīns, levetiracetāms, okskarbazepīns, topiramāts, valproāts.

Šī analīze arī parādīja, ka induktoriem (fenitoīnam, karbamazepīnam un fenobarbitālam) nav klīniski

nozīmīgas ietekmes uz retigabīna klīrensu.

Tomēr dati par līdzsvara stāvokli nelielam pacientu skaitam mazākos II fāzes pētījumos liecina, ka

fenitoīns var mazināt retigabīna kopējo sistēmisko iedarbību par 35%,

karbamazepīns var mazināt retigabīna kopējo sistēmisko iedarbību par 33%.

Mijiedarbība ar digoksīnu

In vitro

pētījuma dati liecināja, ka retigabīna N-acetilmetabolīts (NAMR) nomāca P-glikoproteīna

mediētu digoksīna transportu no koncentrācijas atkarīgā veidā.

Pamatojoties uz pētījumu, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, retigabīns terapeitiskās devās (600-1200

mg dienā) izraisīja nenozīmīgu (8-18%) digoksīna AUC palielināšanos pēc vienreizējas perorālas

digoksīna devas lietošanas. AUC palielināšanās nebija atkarīga no retigabīna devas un netiek uzskatīta

par klīniski nozīmīgu. Nebija nozīmīgu izmaiņu attiecībā uz digoksīna Cmax. Digoksīna devas

pielāgošana nav nepieciešama.

Zāles vairs nav reğistrētas

Mijiedarbība ar anestēzijas līdzekļiem

Trobalt var palielināt dažu anestēzijas līdzekļu (piemēram, tiopentāla nātrija sāls; skatīt 5.1.

apakšpunktu) izraisītas anestēzijas ilgumu.

Mijiedarbība ar alkoholu

Etanola (1,0 g/kg) lietošana vienlaikus ar retigabīnu (200 mg) veseliem brīvprātīgiem izraisīja redzes

miglošanās pastiprināšanos. Ieteicams pacientus informēt par iespējamo ietekmi uz redzi, ja Trobalt

tiek lietots vienlaikus ar alkoholu.

Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi

Lietojot līdz 750 mg retigabīna dienas devas, nebija klīniski nozīmīgas retigabīna ietekmes uz iekšķīgi

lietojamo pretapaugļošanās tablešu estrogēna (etinilestradiola) vai progestagēna (noretindrona)

sastāvdaļu farmakokinētiku. Turklāt mazu devu kombinētās pretapaugļošanās tabletes klīniski

nozīmīgi neietekmēja retigabīna farmakokinētiku.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ar pretepilepsijas līdzekļiem saistīts vispārējs risks

Reproduktīvā vecuma sievietēm jāsniedz speciālista konsultācija. Ja sieviete plāno grūtniecību,

jāpārskata nepieciešamība veikt ārstēšanu ar pretepilepsijas līdzekļiem. Sievietēm, kam tiek ārstēta

epilepsija, jāizvairās no pretepilepsijas līdzekļu terapijas straujas pārtraukšanas, jo tas var radīt

krampju lēkmes, kas var izraisīt nopietnas sekas sievietei un nedzimušajam bērnam.

Ar pretepilepsijas līdzekļiem ārstētu sieviešu pēcnācējiem iedzimtu anomāliju risks ir 2 – 3 reizes

lielāks par paredzamo sastopamību vispārējā populācijā (apmēram 3%). Biežāk novērotie defekti ir

lūpas šķeltne, kardiovaskulāras anomālijas un nervu caurulītes defekti. Ārstēšana ar vairākiem

pretepilepsijas līdzekļiem ir saistīta ar lielāku iedzimtu anomāliju risku nekā monoterapijas gadījumā,

tādēļ, kad vien iespējams, jāizmanto monoterapija.

Ar Trobalt saistītais risks

Nav pietiekami daudz datu par retigabīna lietošanu grūtniecēm. Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi

saistībā ar reproduktīvo toksicitāti ir nepietiekami, jo šajos pētījumos sasniegtais līmenis plazmā bija

mazāks nekā cilvēkiem, kas lieto ieteicamās devas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Attīstības pētījumā

žurkām, kuru mātes ārstētas ar retigabīnu grūsnības laikā, konstatēja atbildes reakcijas pret skaņas

kairinātāju attīstības aizkavēšanos pēcnācējiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šīs atrades klīniskā nozīme

nav zināma.

Trobalt nav ieteicams grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, ja tās nelieto

pretapaugļošanās līdzekļus.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai retigabīns izdalās mātes pienā cilvēkam. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka

retigabīns un/vai tā metabolīti izdalās mātes pienā. Lēmums turpināt/pārtraukt barošanu ar krūti vai

turpināt/pārtraukt ārstēšanu ar Trobalt jāpieņem, ņemot vērā zīdīšanas sniegto ieguvumu bērnam un

Trobalt sniegto ieguvumu sievietei.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem nekonstatēja ar retigabīna terapiju saistītu ietekmi uz fertilitāti. Tomēr šajos

pētījumos sasniegtais līmenis plazmā bija mazāks nekā cilvēkiem, kas lieto ieteicamās devas (skatīt

5.3. apakšpunktu).

Zāles vairs nav reğistrētas

Retigabīna ietekme uz cilvēka fertilitāti nav noteikta.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Kontrolētos klīniskos pētījumos, īpaši devas titrēšanas laikā, novēroja tādas nevēlamas reakcijas kā

reibonis, miegainība, dubultošanās un neskaidra redze (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ieteicams pacientus

informēt par šādu blakusparādību risku ārstēšanas sākumā un pēc katra devas titrēšanas posma un

ieteikt nevadīt transportlīdzekli un neapkalpot mehānismus, kamēr pacienti nav novērojuši, kā Trobalt

viņus ietekmē.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par drošuma īpašībām

Apkopotie drošuma dati no trīs daudzcentru, nejaušinātiem, dubultmaskētiem, placebo kontrolētiem

klīniskiem pētījumiem liecina, ka blakusparādības bijušas galvenokārt vieglas līdz vidēji smagas un

lielākā daļa no tām novērota pirmajās 8 terapijas nedēļās. Reiboņa, miegainības, apjukuma, afāzijas,

koordinācijas traucējumu, trīces, līdzsvara traucējumu, atmiņas traucējumu, gaitas traucējumu,

neskaidras redzes un aizcietējuma gadījumā konstatēta sakarība ar devu.

Blakusparādības, kuru dēļ visbiežāk pārtraukta ārstēšana, ir reibonis, miegainība, nespēks un

apjukums.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Blakusparādību klasificēšanai izmantota šāda sistēma:

Ļoti bieži:

1/10

Bieži:

1/100 līdz <1/10

Retāk:

1/1 000 līdz <1/100

Reti:

1/10 000 līdz <1/1 000

Ļoti reti:

<1/10 000.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības

samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Palielināta ķermeņa

masa

Palielināta ēstgriba

Psihiskie traucējumi

Apjukums

Psihotiski traucējumi

Halucinācijas

Dezorientācija

Trauksme

Nervu sistēmas

traucējumi

Reibonis

Miegainība

Amnēzija

Afāzija

Koordinācijas

traucējumi

Vertigo

Parestēzija

Trīce

Līdzsvara traucējumi

Atmiņas traucējumi

Disfāzija

Dizartrija

Hipokinēzija

Zāles vairs nav reğistrētas

Orgānu sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Uzmanības traucējumi

Gaitas traucējumi

Mioklonuss

Acu bojājumi

Pēc vairākus gadus

ilgas terapijas

novērotas acs audu, tai

skaitā tīklenes,

pigmentācijas

pārmaiņas (krāsas

maiņa). Daži gadījumi

bijuši saistīti ar redzes

traucējumiem.

Diplopija

Neskaidra redze

Iegūta viteliforma

makulopātija

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Slikta dūša

Aizcietējums

Dispepsija

Sausums mutē

Disfāgija

Aknu un/vai žults

izvades sistēmas

traucējumi

Palielināti aknu

funkcionālo testu

rezultāti

Ādas un zemādas

audu bojājumi

Novērota nagu, lūpu

un/vai ādas

iekrāsošanās zili-

pelēcīgā krāsā, parasti

lietojot lielākas devas

un pēc vairākus gadus

ilgas terapijas.

Izsitumi uz ādas

Hiperhidroze

Nieru un urīnizvades

sistēmas traucējumi

Dizūrija

Urinācijas uzsākšanas

grūtības

Hematūrija

Hromatūrija

Urīna aizture

Nefrolitiāze

Vispārēji traucējumi

un reakcijas

ievadīšanas vietā

Nespēks

Astēnija

Vispārēja slikta

pašsajūta

Perifēriska tūska

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Par blakusparādībām, kas saistītas ar urinācijas traucējumiem, tai skaitā urīna aizturi, apkopotā

drošuma datu bāzē ziņots 5% ar retigabīnu ārstēto pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lielākā daļa

blakusparādību radās pirmajās 8 terapijas nedēļās un saistību ar devu nekonstatēja.

Ar retigabīnu ārstētiem pacientiem apkopotā datu bāzē par apjukumu ziņots 9% pacientu, par

halucinācijām 2% pacientu un par psihotiskiem traucējumiem 1% pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lielākā daļa blakusparādību radās pirmajās 8 ārstēšanas nedēļās un tikai apjukumam konstatēja

saistību ar devu.

Dati par blakusparādībām klīnisko pētījumu dalībniekiem liecināja, ka nagu, lūpu, ādas un/vai

gļotādas krāsas izmaiņu biežums uz vienu zāļu iedarbības pacientgadu ir 3,6 %. Blakusparādības

kumulatīvā sastopamība pēc 1, 2, 3, 4 un 5 zāļu iedarbības gadiem attiecīgi bija aptuveni 1%, 1,8%,

4,4%, 10,2% un 16,7%.

Aptuveni 30–40% klīnisko pētījumu dalībnieku, kurus ārstēja ar retigabīnu un kuriem tika veikti ādas

un/vai oftalmoloģiskie izmeklējumi, tika konstatētas nagu, lūpu, ādas un/vai gļotādu krāsas izmaiņas

un/vai neretināla acs pigmentācija, un aptuveni 15–30% klīnisko pētījumu dalībnieku, kurus ārstēja ar

Zāles vairs nav reğistrētas

retigabīnu un kuriem veica oftalmoloģiskos izmeklējumus, tika atklāta tīklenes pigmentācija. Bez tam

gan klīniskajos pētījumos, gan spontānos ziņojumos konstatēti arī iegūtas viteliformā tipa

makulopātijas gadījumi.

Dati liecina, ka gados vecākiem cilvēkiem var būt lielāka dažu centrālās nervu sistēmas

blakusparādību, tai skaitā miegainības, amnēzijas, koordinācijas traucējumu, vertigo, trīces, līdzsvara

traucējumu, atmiņas traucējumu un gaitas traucējumu, rašanās iespēja.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Simptomi un pazīmes

Pieredze par retigabīna pārdozēšanu ir ierobežota.

Klīniskos pētījumos ziņots par retigabīna pārdozēšanu, lietojot devu, kas lielāka par 2500 mg dienā.

Papildus blakusparādībām, kas novērotas, lietojot terapeitiskās devas, retigabīna pārdozēšanas

simptomi ir arī uzbudinājums, agresīva uzvedība un aizkaitināmība. Nav ziņots par paliekošām sekām.

Pētījumā ar brīvprātīgajiem sirds aritmija (sirdsdarbības apstāšanās/asistolija vai kambaru tahikardija)

radās diviem pacientiem 3 stundu laikā pēc vienreizējas retigabīna 900 mg devas lietošanas. Aritmijas

spontāni izzuda, un abi brīvprātīgie atveseļojās bez sekām.

Ārstēšana

Pārdozēšanas gadījumā pacientam ieteicams veikt piemērotu atbalstošu terapiju atbilstoši klīniskām

indikācijām, ieskaitot elektrokardiogrammas (EKG) kontroli. Turpmākā terapija jāveic atbilstoši

vietējā toksikoloģijas centra ieteikumiem, ja tādi ir pieejami.

Pierādīts, ka hemodialīze pazemina retigabīna un NAMR koncentrāciju plazmā aptuveni par 50%.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi, ATĶ kods: N03AX21.

Darbības mehānisms

Kālija kanāli ir vieni no jonu kanāliem, kuru darbību regulē spriegums, tie atrodas neironos un ir

nozīmīgi neironu darbības nodrošināšanai.

In vitro

pētījumi liecina, ka retigabīns iedarbojas,

galvenokārt, atverot neironu kālija kanālus (KCNQ2 [Kv7.2] un KCNQ3 [Kv7.3]). Tas stabilizē

membrānu miera potenciālu un kontrolē neironu zemsliekšņa elektrisko uzbudināmību, tādējādi

novēršot epileptiformas aktivitātes izlaušanās iniciēšanu. Mutācijas KCNQ kanālos nosaka vairākus

cilvēkam iedzimtus traucējumus, tai skaitā epilepsiju (KCNQ2 un 3). Retigabīna ietekme uz kālija

kanāliem ir labi dokumentēta, tomēr citi mehānismi, ar kuru starpniecību retigabīns var nodrošināt

iedarbību pret epilepsiju, vēl nav pilnībā izpētīti.

Vairākos krampju modeļos retigabīns palielināja tādu krampju indukcijas slieksni, kurus izraisa

maksimāls elektrošoks, pentilēntetrazols, pikrotoksīns un N-metil-D-aspartāts (NMDA). Retigabīnam

Zāles vairs nav reğistrētas

konstatētas arī inhibējošas īpašības vairāku stimulatoru modeļos, piemēram, pilnīgi ierosinātā stāvoklī

un dažos gadījumos ierosinātā stāvokļa veidošanās laikā. Turklāt retigabīns efektīvi novērsa

epileptiskā stāvokļa izraisītus krampjus grauzējiem ar kobalta ierosinātiem epileptogēniskiem

bojājumiem un nomāca toniskos ekstensoro muskuļu krampjus ģenētiski predisponētām pelēm. Tomēr

šo modeļu nozīme cilvēkam epilepsijas gadījumā nav zināma.

Farmakodinamiskā iedarbība

Žurkām retigabīns palielināja tiopentāla nātrija sāls ierosinātā miega ilgumu no aptuveni 4 līdz

53 minūtēm un propofola ierosinātā miega ilgumu no aptuveni 8 līdz 12 minūtēm. Ietekmi uz halotāna

vai metoheksilāta nātrija sāls ierosināta miega ilgumu nekonstatēja.

Retigabīns var palielināt dažu

anestēzijas līdzekļu (piemēram, tiopentāla nātrija sāls) izraisītas anestēzijas ilgumu.

Retigabīna papildterapijas klīniskā efektivitāte parciālu krampju gadījumā

Veikti trīs daudzcentru, nejaušināti, dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi kopumā 1239

pieaugušiem pacientiem, lai novērtētu retigabīna efektivitāti papildterapijas veidā parciālu krampju

gadījumā ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās. Visiem iesaistītajiem pacientiem bija krampji, kas

netiek pietiekami kontrolēti ar 1 – 3 vienlaikus lietotiem pretepilepsijas līdzekļiem, un vairāk nekā

75% no visiem pacientiem lietoja vienlaikus

2 pretepilepsijas līdzekļus. Visos pētījumos pacientiem

vidējais epilepsijas ilgums bija 22 gadi un vidējais sākotnējais krampju biežums bija no 8 līdz 12

lēkmēm 28 dienu laikā. Pacienti pēc nejaušības principa saņēma placebo vai retigabīnu pa 600, 900

vai 1200 mg dienā (skatīt 1. tabulu). Astoņas nedēļas ilgā sākotnējā periodā pacientiem bija jābūt

parciālām krampju lēkmēm 28 dienu laikā. Pacientiem bezkrampju periods nedrīkstēja būt

21 dienu

ilgs. Balstterapijas fāzes ilgums bija 8 vai 12 nedēļas.

Primārie efektivitātes vērtētie raksturlielumi bija:

procentuālās kopējā parciālo krampju biežuma pārmaiņas 28 dienu laikā, salīdzinot sākotnējo un

dubultmaskēto fāzi (apvienojot devas titrēšanas un balstterapijas fāzes), visos trīs pētījumos;

atbildes reakcijas biežums (definēts kā procentuālais pacientu daudzums, kam kopējais parciālo

krampju biežums 28 dienu laikā mazinājies par

50%), salīdzinot sākotnējo un balstterapijas

fāzi (tikai 301. un 302. pētījumā).

Retigabīns bija efektīvs papildterapijas līdzeklis pieaugušajiem ar parciāliem krampjiem trīs klīniskos

pētījumos (1. tabula). Retigabīns bija statistiski nozīmīgi pārāks par placebo, lietojot pa 600 mg (vienā

pētījumā), 900 mg (divos pētījumos) un 1200 mg dienā (divos pētījumos).

Pētījumi nebija paredzēti konkrētu pretepilepsijas līdzekļu kombināciju izvērtēšanai. Tādēļ nav

pārliecinoši atspoguļota retigabīna efektivitāte un drošums, lietojot to vienlaikus ar tiem pretepilepsijas

līdzekļiem, kuri retāk tiek izmantoti kā fona terapija klīniskajos pētījumos, tai skaitā ar levetiracetāmu.

Zāles vairs nav reğistrētas

1. tabula. Kopsavilkums par procentuālām izmaiņām attiecībā uz kopējo parciālo krampju biežumu 28

dienu laikā un atbildes reakcijas biežumu

Pētījums

(n=populācija dubultmaskētā fāzē;

n=populācija balstterapijas fāzē

Placebo

Retigabīns

600 mg

dienā

900 mg

dienā

1 200 mg

dienā

Pētījums 205

(n=396;

n=303

Kopējā parciālo krampju biežuma % pārmaiņas

(vidēji)

-13%

-23%

-29%*

-35%*

Atbildes reakcijas biežums (sekundārais vērtētais

raksturlielums)

41%*

Pētījums 301 (n=305; n=256)

Kopējā parciālo krampju biežuma % pārmaiņas

(vidēji)

-18%

-44%*

Atbildes reakcijas biežums

56%*

Pētījums 302 (n=538; n=471)

Kopējā parciālo krampju biežuma % pārmaiņas

(vidēji)

-16%

-28%*

-40%*

Atbildes reakcijas biežums

39%*

47%*

Statistiski nozīmīgi, p≤0,05

Deva nav pētīta

Trīs placebo kontrolētu pētījumu atklātos pagarinājumos efektivitāte saglabājās visu vismaz

12 mēnešus ilgo novērošanas periodu (365 pacientiem).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Trobalt 0 – 2 gadus vecu

bērnu ar

Lennox Gastaut

sindromu apakšgrupā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2.

apakšpunktā).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Trobalt 2 – 18 gadus veciem

bērniem ar

Lennox Gastaut

sindromu un 0 – 18 gadus veciem bērniem ar parciāliem krampjiem

(informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Gan pēc vienreizējas, gan atkārtotas perorālu devu lietošanas retigabīns strauji uzsūcas, un vidējās t

vērtības parasti ir 0,5 – 2 stundas. Retigabīna absolūtā perorālā biopieejamība salīdzinājumā ar

intravenozo devu ir aptuveni 60%.

Lietojot retigabīnu treknas maltītes laikā, kopējais absorbētais retigabīna daudzums nemainījās, bet

ēdiens mazināja C

mainīgumu starp indivīdiem (23%), salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā (41%), un

izraisīja C

palielināšanos (38%). Nav sagaidāms, ka ēdiena ietekme uz C

normālos klīniskajos

apstākļos varētu būt klīniski nozīmīga. Tādēļ Trobalt var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no

ēdienreizēm.

Zāles vairs nav reğistrētas

Izkliede

Koncentrācijas diapazonā no 0,1 līdz 2 µg/ml aptuveni 80% retigabīna saistās ar plazmas

olbaltumvielām. Retigabīna izkliedes tilpums pēc intravenozas ievadīšanas līdzsvara apstākļos ir 2 –

3 l/kg.

Biotransformācija

Retigabīns cilvēka organismā tiek intensīvi metabolizēts. Nozīmīga retigabīna devas daļa tiek

pārvērsta par neaktīviem N-glikuronīdiem. Retigabīns tiek metabolizēts arī par N-acetilmetabolītu

(NAMR), kas pēc tam tiek arī glikuronizēts. NAMR piemīt pretepileptiska iedarbība, bet tā ir vājāka

nekā retigabīnam dzīvnieku krampju modeļos.

Nav pierādījumu par oksidatīvu retigabīna vai NAMR metabolismu aknās citohroma P450 enzīmu

ietekmē. Tādēļ maz ticams, ka lietošana vienlaikus ar citohroma P450 enzīmu inhibitoriem vai

induktoriem ietekmēs retigabīna vai NAMR farmakokinētiku.

In vitro

pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām liecināja, ka spēja inhibēt galvenos citohroma P450

izoenzīmus (arī CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 un

CYP3A4/5) retigabīnam piemīt nelielā mērā vai nemaz. Turklāt retigabīns un NAMR neinducēja

CYP1A2 vai CYP3A4/5 cilvēka primāros hepatocītos. Tādēļ maz ticams, ka retigabīns ietekmē

galveno citohroma P450 izoenzīmu substrātu farmakokinētiku, nomācot vai inducējot enzīmus.

Eliminācija

Retigabīna eliminācija notiek, kombinējoties aknu metabolismam un izvadīšanai caur nierēm. Kopumā

aptuveni 84% devas konstatējami urīnā, arī N-acetilmetabolīts (18%), pamata aktīvās vielas un N-

acetilmetabolīta N-glikuronīdi (24%) vai pamata aktīvā viela (36%). Tikai 14% retigabīna izdalās ar

izkārnījumiem. Retigabīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 6 – 10 stundas. Retigabīna

kopējais klīrenss no plazmas pēc intravenozas ievades parasti ir 0,4 – 0,6 l/h/kg.

Linearitāte

Retigabīna farmakokinētika pamatā ir lineāra, lietojot vienreizēju 25 – 600 mg devu veseliem

brīvprātīgajiem, un līdz 1200 mg dienā epilepsijas slimniekiem, negaidīta uzkrāšanās pēc atkārtotas

lietošanas nenotiek.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Vienreizējas devas pētījumā retigabīna AUC palielinājās par aptuveni 30% brīvprātīgajiem ar viegliem

nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50 – 80 ml/min) un par aptuveni 100%

brīvprātīgajiem ar vidēji smagiem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <

50 ml/min), salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem.

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru

darbības traucējumiem ieteicams pielāgot Trobalt devu, bet pacientiem ar viegliem nieru darbības

traucējumiem Trobalt devas pielāgošana netiek ieteikta (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vienreizējas devas pētījumā veseliem brīvprātīgajiem un pētāmām personām ar nieru slimību

terminālā stadijā retigabīna AUC pētāmām personām ar nieru slimību terminālā stadijā bija palielināts

par aptuveni 100%, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem.

Otrā vienreizējas devas pētījumā, kurā piedalījās pētāmās personas ar nieru slimību terminālā stadijā,

kurām regulāri tika veikta hemodialīze (n= 8), dialīzes uzsākšana aptuveni 4 stundas pēc vienreizējas

retigabīna devas (100 mg) izraisīja retigabīna koncentrācijas plazmā pazeminājumu vidēji par 52% no

dialīzes sākuma līdz beigām. Koncentrācijas plazmā pazeminājums dialīzes laikā variēja no 34 līdz

60%, izņemot vienu personu, kam tā pazeminājās par 17%.

Zāles vairs nav reğistrētas

Aknu darbības traucējumi

Vienreizējas devas pētījumā klīniski nozīmīgu ietekmi uz retigabīna AUC brīvprātīgajiem ar viegliem

aknu darbības traucējumiem (5 – 6 punkti pēc

Child-Pugh

skalas) nekonstatēja. Retigabīna AUC bija

palielināts par aptuveni 50% brīvprātīgajiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (7 – 9

punkti pēc

Child-Pugh

skalas) un par aptuveni 100% brīvprātīgajiem ar smagiem aknu darbības

traucējumiem (> 9 punkti pēc

Child-Pugh

skalas), salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Pacientiem

ar vidēji smagiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicams pielāgot Trobalt devu (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Ķermeņa masa

Populācijas farmakokinētikas analīzē retigabīna klīrenss palielinājās līdz ar ķermeņa virsmas laukuma

pieaugumu. Tomēr šo palielināšanos neuzskata par klīniski nozīmīgu, un tā kā retigabīna deva tiek

titrēta atbilstoši konkrētā pacienta atbildes reakcijai un panesamībai, deva atbilstoši ķermeņa masai

nav jāpielāgo.

Gados vecāki pacienti (65 gadus veci un vecāki)

Vienreizējas devas pētījumā retigabīna eliminācija veseliem gados vecākiem brīvprātīgajiem (66 – 82

g.v.) bija lēnāka nekā veseliem jauniem pieaugušiem brīvprātīgajiem, kā rezultātā AUC bija lielāks

(par aptuveni 40 – 50%) un terminālais eliminācijas pusperiods bija ilgāks (30%) (skatīt 4.2.

apakšpunktu).

Dzimums

Vienreizējas devas pētījuma rezultāti liecināja, ka jauniem pieaugušiem brīvprātīgajiem retigabīna

sievietēm bija aptuveni par 65% lielāka nekā vīriešiem un gados vecākiem brīvprātīgajiem (66 -

82 g.v.), retigabīna C

sievietēm bija par aptuveni 75% lielāka nekā vīriešiem. Normalizējot C

atbilstoši ķermeņa masai, jaunām sievietēm vērtības bija par aptuveni 30% lielākas nekā vīriešiem un

gados vecākām sievietēm par apmēram 40% lielākas nekā vīriešiem.

Tomēr pēc ķermeņa masas

normalizētā klīrensa atšķirības atkarībā no dzimuma nekonstatēja, un tā kā retigabīna deva tiek titrēta

saskaņā ar konkrētā pacienta atbildes reakciju un panesamību, devas pielāgošana atbilstoši dzimumam

nav nepieciešama.

Rase

Vairāku ar veseliem brīvprātīgiem veiktu pētījumu papildanalīze liecināja, ka veseliem melnādainiem

brīvprātīgajiem retigabīna klīrenss ir par 20% mazāks nekā veseliem baltās rases brīvprātīgajiem.

Tomēr šī ietekme netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu, tādēļ netiek ieteikta Trobalt devas

pielāgošana.

Pediatriskā populācija

Retigabīna farmakokinētika bērniem līdz 12 gadu vecumam nav pētīta.

Atklātā atkārtotu devu farmakokinētikas, drošuma un panesamības pētījumā pieciem pacientiem,

kuriem bija parciāli krampji un kuru vecums bija no 12 gadiem līdz nepilniem 18 gadiem, tika

noteikts, ka retigabīna farmakokinētika pusaudžiem atbilst retigabīna farmakokinētikai, kas novērota

pieaugušajiem. Tomēr retigabīna efektivitāte un drošums pusaudžiem nav noteikts..

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos maksimālās devas ierobežoja retigabīna pastiprinātā

farmakoloģiskā ietekme (tai skaitā ataksiju, hipokinēziju un trīci). Pie koncentrācijas, kas neizraisa

ietekmi, iedarbība uz dzīvniekiem šajos pētījumos kopumā bija mazāka nekā cilvēkiem, lietojot

ieteiktās klīniskās devas.

Pētījumos ar suņiem novēroja žultspūšļa izplešanos, bet nebija pierādījumu par holestāzi vai citu

žultspūšļa darbības traucējumu pazīmju, un izdalītais žults tilpums nebija mainījies. Žultspūšļa

Zāles vairs nav reğistrētas

izplešanās suņiem izraisīja lokālu aknu nospiedumu. Klīniskas žultspūšļa darbības traucējumu pazīmes

nekonstatēja.

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par genotoksicitāti vai iespējamu kancerogenitāti

neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Toksiska ietekme uz reproduktīvo spēju

Retigabīns neietekmēja fertilitāti un vispārējo reproduktīvo veiktspēju.

Žurkām retigabīns un/vai tā metabolīti šķērsoja placentu, radot audos līdzīgu koncentrāciju kā mātītes

un augļa organismā.

Pēc retigabīna lietošanas grūsniem dzīvniekiem organoģenēzes laikā pierādījumus par teratogēnu

ietekmi nekonstatēja. Peri- un postnatālās attīstības pētījumā žurkām retigabīna lietošana bija saistīta

ar palielinātu perinatālo mirstību pēc lietošanas grūtniecības laikā. Turklāt konstatēja aizkavētu

atbildes reakcijas veidošanos pret skaņas kairinājumu. Šīs atrades izpaudās, sasniedzot kopējās

iedarbības līmeni, kas bija zemāks nekā lietojot klīniski ieteiktās devas, un vienlaikus novēroja

toksisku ietekmi mātītei (arī ataksiju, hipokinēziju, trīci un samazinātu ķermeņa masas pieaugumu).

Toksiskā iedarbība mātītei traucēja palielināt devu, tādējādi noskaidrojot drošuma robežas, ārstējot

cilvēku.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Kroskarmelozes nātrija sāls

Hipromeloze

Magnija stearāts

Mikrokristāliskā celuloze

Apvalks

100 mg tabletes:

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171)

Talks (E553b)

Indigo karmīna alumīnija laka (E132)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Lecitīns (sojas)

Ksantāna sveķi

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojams.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Zāles vairs nav reğistrētas

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

100 mg tabletes:

Necaurspīdīgi PVH-PVDH-alumīnija folijas blisteri. Iepakojumi pa 21 vai 84 apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Glaxo Group Limited

980 Great West Road,

Brentford,

Middlesex,

TW8 9GS

Lielbritānija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/681/004, EU/1/11/681/005

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 28. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 14. janvāris

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu

Zāles vairs nav reğistrētas

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Trobalt 200 mg apvalkotās tabletes

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 200 mg retigabīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Dzeltenas iegarenas, 7,1 mm x 14 mm apvalkotas tabletes ar apzīmējumu „RTG-200” vienā pusē.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Trobalt indicēts 18 gadus veciem vai vecākiem epilepsijas slimniekiem pret zālēm rezistentu parciālu

krampju (ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās) papildterapijai, ja citas piemērotas kombinācijas ar

citām zālēm nav bijušas pietiekami efektīvas vai tām bijusi slikta panesamība.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Devas

Trobalt deva jātitrē atbilstoši katra pacienta atbildes reakcijai, lai optimizētu līdzsvaru starp

iedarbīgumu un panesamību.

Sākotnēji maksimālā kopējā dienas deva ir 300 mg (100 mg trīs reizes dienā). Pēc tam kopējo dienas

devu palielina par ne vairāk kā 150 mg katru nedēļu, ņemot vērā konkrētā pacienta atbildes reakciju un

zāļu panesamību. Paredzams, ka efektīva balstdeva būs 600 – 1200 mg dienā.

Maksimālā kopējā balstdeva ir 1200 mg dienā. Nav noteikts drošums un efektivitāte devām, kas

lielākas par 1200 mg dienā.

Ja pacienti izlaiž vienu vai vairākas devas, viņiem ieteicams ieņemt vienu devu, tiklīdz viņi par to

atceras.

Pēc tam, kad ieņemta izlaistā deva, nākamo devu drīkst lietot ne ātrāk kā pēc 3 stundām, un pēc tam

jāturpina zāles lietot pēc ierastās shēmas.

Pārtraucot Trobalt lietošanu, deva jāsamazina pakāpeniski vismaz 3 nedēļu laikā (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki (no 65 gadu vecuma)

Informācija par retigabīna drošumu un efektivitāti pacientiem no 65 gadu vecuma ir ierobežota. Gados

vecākiem pacientiem Trobalt sākumdevu un balstdevu ieteicams samazināt. Sākotnējā kopējā dienas

deva ir 150 mg dienā, un titrēšanas posmā atkarībā no pacienta individuālās atbildes reakcijas un zāļu

panesamības dienas devu drīkst palielināt par ne vairāk kā 150 mg katru nedēļu. Devas, kas pārsniedz

900 mg dienā, nav ieteicamas (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Zāles vairs nav reğistrētas

Nieru darbības traucējumi

Retigabīns un tā metabolīti tiek eliminēti galvenokārt ekskrēcijas veidā caur nierēm.

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50 – 80 ml/min, skatīt 5.2.

apakšpunktu) devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss

< 50 ml/min, skatīt 5.2. apakšpunktu) Trobalt sākumdevu un balstdevu ieteicams samazināt par 50%.

Sākotnējā kopējā dienas deva ir 150 mg, un devas titrēšanas perioda laikā kopējo dienas devu

ieteicams palielināt par 50 mg katru nedēļu līdz maksimālajai kopējai devai 600 mg dienā.

Pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kuriem veic hemodialīzi, dialīzes dienā kā parasti jālieto

trīs dienas devas. Turklāt uzreiz pēc hemodialīzes ieteicama viena papildu deva. Ja dialīzes beigu

posmā rodas krampji, nākamo dialīzes procedūru sākumā var apsvērt papildu devas lietošanu.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (punktu skaits pēc

Child-Pugh

skalas 5 – 6, skatīt

5.2. apakšpunktu) deva nav jāsamazina.

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (punktu skaits pēc

Child-Pugh

skalas ≥7, skatīt 5.2. apakšpunktu) Trobalt sākumdevu un balstdevu ieteicams samazināt par 50%.

Kopējā dienas sākumdeva ir 150 mg un devas titrēšanas perioda laikā kopējo dienas devu ieteicams

palielināt par 50 mg katru nedēļu līdz maksimālajai kopējai devai 600 mg dienā.

Pediatriskā populācija

Retigabīna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta

(skatīt 5.2. apakšpunktu). Pašlaik pieejamā informācija par farmakokinētiku norādīta 5.2. apakšpunktā,

taču ieteikumus par devām sniegt nav iespējams.

Lietošanas veids

Trobalt ir paredzēts iekšķīgai lietošanai. Tabletes jālieto katru dienu trīs atsevišķās devās. Tabletes

jānorij nesasmalcinātā veidā, un tās nedrīkst sakošļāt, saspiest vai dalīt.

Trobalt var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Acu bojājums

Ilgstošos retigabīna klīniskos pētījumos ziņots par acs audu, tai skaitā tīklenes, pigmentācijas

pārmaiņām (krāsas maiņu), kas dažkārt, bet ne vienmēr notikušas kopā ar ādas, lūpu un nagu

pigmentācijas pārmaiņām (skatīt rindkopu zemāk un 4.8. apakšpunktu). Dažiem pacientiem ir novērots

tīklenes pigmentācijas pārmaiņu atgriezeniskums pēc retigabīna lietošanas pārtraukšanas. Šīs atrades

ilglaika prognoze pašlaik nav zināma, bet daži gadījumi bijuši saistīti ar redzes traucējumiem. Atklāta

arī īpašas formas tīklenes dzeltenā plankuma patoloģija ar viteliformas makulopātijas pazīmēm (skatīt

4.8. apakšpunktu), un vairumā gadījumu tā diagnosticēta ar optiskās koherences tomogrāfijas (OKT)

attēldiagnostikas metodi. Viteliformās makulopātijas progresēšanas ātrums un tās ietekme uz tīklenes

Zāles vairs nav reğistrētas

un dzeltenā plankuma funkcijām un redzi nav skaidra. Ir ziņots par redzes patoloģijām (redzes lauka

sašaurināšanos, centrālās jutības zudumu un samazinātu redzes asumu).

Visiem pacientiem pirms terapijas sākšanas un turpmāk terapijas laikā vismaz reizi 6 mēnešos jāveic

vispusīga oftalmoloģiska izmeklēšana, kurā jāietver redzes asuma noteikšana, acs izmeklējums ar

spraugas lampu, acs dibena fotografēšana ar paplašinātu zīlīti un dzeltenā plankuma OKT. Ja tiek

atklātas tīklenes pigmenta izmaiņas, viteliforma makulopātija vai redzes izmaiņas, ārstēšanu ar Trobalt

drīkst turpināt tikai pēc rūpīgas ieguvumu un riska attiecības atkārtotas izvērtēšanas. Ja terapija tiek

turpināta, pacients jānovēro pastiprināti.

Ādas bojājums

Ilgstošos retigabīna klīniskajos pētījumos ziņots par ādas, lūpu un nagu pigmentācijas pārmaiņām

(krāsas maiņu), un dažkārt, bet ne vienmēr tās notikušas kopā ar acs audu pigmentācijas pārmaiņām

(skatīt rindkopu iepriekš un 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kam rodas šādas izmaiņas, ārstēšanu ar

Trobalt drīkst turpināt tikai pēc rūpīgas ieguvumu un riska attiecības atkārtotas izvērtēšanas.

Urīna aizture

Kontrolētos klīniskos pētījumos ar retigabīnu ziņots par urīna aizturi, dizūriju un urinācijas uzsākšanas

grūtībām, parasti pirmajās 8 terapijas nedēļās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Trobalt piesardzīgi jālieto

pacientiem, kam ir urīna aiztures risks, un ieteicams pacientiem sniegt informāciju par šo iespējamo

blakusparādību risku.

QT intervāls

Sirds vadītspējas pētījumā veseliem dalībniekiem pierādīts, ka retigabīns, titrēts līdz 1200 mg dienā,

izraisīja QT pagarināšanos. Individuālā koriģētā QT intervāla (

Individual Corrected QT Interval

QTcI) vidējo pagarināšanos par līdz pat 6,7 ms (95% vienpusēja TI augšējā robeža 12,6 ms) novēroja

3 stundu laikā pēc devas lietošanas. Jāievēro piesardzība, ordinējot Trobalt kopā ar zālēm, par kurām

zināms, ka tās pagarina QT intervālu, un pacientiem ar diagnosticētu QT intervāla pagarināšanos,

sastrēguma sirds mazspēju, kambaru hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagnēmiju, kā arī uzsākot

terapiju pacientiem, kuri ir 65 gadus veci vai vecāki.

Šiem pacientiem pirms Trobalt terapijas uzsākšanas ieteicams pierakstīt elektrokardiogrammu (EKG),

un tiem, kam koriģētais QT intervāls sākotnēji ir > 440 ms, EKG jāpieraksta, sasniedzot balstdevu.

Psihiskie traucējumi

Kontrolētos klīniskos pētījumos ar retigabīnu novērots apjukums, psihotiski traucējumi un

halucinācijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šīs reakcijas parasti radās pirmo 8 terapijas nedēļu laikā un

nereti bija par iemeslu ārstēšanas pārtraukšanai skartajiem pacientiem. Ieteicams pacientus informēt

par šo iespējamo blakusparādību risku.

Pašnāvības risks

Ziņots par pašnāvnieciskām domām un rīcību pacientiem, kas ārstēti ar pretepilepsijas līdzekļiem

vairāku indikāciju gadījumā. Veicot nejaušinātu, placebo kontrolētu pretepilepsijas līdzekļu pētījumu

meta-analīzi, arī konstatēja nedaudz palielinātu pašnāvniecisku domu un rīcības risku. Šī riska rašanās

mehānisms nav zināms un pieejamie dati neizslēdz palielināta riska iespējamību, lietojot retigabīnu.

Tādēļ pacienti jānovēro, lai konstatētu pazīmes, kas liecina par pašnāvnieciskām domām un rīcību, un

jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka meklēt medicīnisku

palīdzību, ja rodas pazīmes, kas liecina par pašnāvnieciskām domām vai rīcību.

Zāles vairs nav reğistrētas

Gados vecāki pacienti (65 gadus veci un vecāki)

Gados vecākiem pacientiem var būt palielināts centrālās nervu sistēmas traucējumu, urīna aiztures un

priekškambaru mirdzēšanas risks. Šai pacientu grupai Trobalt jālieto uzmanīgi, un vēlams lietot

samazinātu sākuma un balstdevu (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Krampji, pārtraucot zāļu lietošanu

Trobalt lietošana jāpārtrauc pakāpeniski, lai mazinātu iespējamu atsitiena krampju risku. Trobalt devu

ieteicams samazināt ne mazāk kā 3 nedēļu laikā, izņemot gadījumus, kad drošuma apsvērumu dēļ zāļu

lietošana jāpārtrauc strauji (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Laboratoriskās analīzes

Pierādīts, ka retigabīns ietekmē klīniski laboratoriskos izmeklējumus bilirubīna līmeņa noteikšanai gan

serumā, gan urīnā, izraisot nepatiesi paaugstinātu rezultātu.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Citi pretepilepsijas līdzekļi

In vitro

dati liecina, ka spēja izraisīt mijiedarbību ar citiem pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 5.2.

apakšpunktu) ir maza. Tāpēc iespējamā zāļu mijiedarbība tika vērtēta, pamatojoties uz apkopotu

klīnisko pētījumu analīzi, un, lai gan rezultāti netiek uzskatīti par tik spēcīgiem kā atsevišķu klīnisko

mijiedarbības pētījumu rezultāti, tie apstiprina

in vitro

datus.

Ņemot vērā šos apkopotos datus, retigabīns neizraisīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz šādu

pretepilepsijas līdzekļu minimālo koncentrāciju plazmā:

karbamazepīns, klobazāms, klonazepāms, gabapentīns, lamotrigīns, levetiracetāms,

okskarbazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns, pregabalīns, topiramāts, valproāts, zonisamīds.

Bez tam, pamatojoties uz apkopotajiem datiem, šādi pretepilepsijas līdzekļi neradīja klīniski nozīmīgu

ietekmi uz retigabīna farmakokinētiku:

lamotrigīns, levetiracetāms, okskarbazepīns, topiramāts, valproāts.

Šī analīze arī parādīja, ka induktoriem (fenitoīnam, karbamazepīnam un fenobarbitālam) nav klīniski

nozīmīgas ietekmes uz retigabīna klīrensu.

Tomēr dati par līdzsvara stāvokli nelielam pacientu skaitam mazākos II fāzes pētījumos liecina, ka

fenitoīns var mazināt retigabīna kopējo sistēmisko iedarbību par 35%,

karbamazepīns var mazināt retigabīna kopējo sistēmisko iedarbību par 33%.

Mijiedarbība ar digoksīnu

In vitro

pētījuma dati liecināja, ka retigabīna N-acetilmetabolīts (NAMR) nomāca P-glikoproteīna

mediētu digoksīna transportu no koncentrācijas atkarīgā veidā.

Pamatojoties uz pētījumu, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, retigabīns terapeitiskās devās (600-1200

mg dienā) izraisīja nenozīmīgu (8-18%) digoksīna AUC palielināšanos pēc vienreizējas perorālas

digoksīna devas lietošanas. AUC palielināšanās nebija atkarīga no retigabīna devas un netiek uzskatīta

par klīniski nozīmīgu. Nebija nozīmīgu izmaiņu attiecībā uz digoksīna Cmax. Digoksīna devas

pielāgošana nav nepieciešama.

Zāles vairs nav reğistrētas

Mijiedarbība ar anestēzijas līdzekļiem

Trobalt var palielināt dažu anestēzijas līdzekļu (piemēram, tiopentāla nātrija sāls; skatīt 5.1.

apakšpunktu) izraisītas anestēzijas ilgumu.

Mijiedarbība ar alkoholu

Etanola (1,0 g/kg) lietošana vienlaikus ar retigabīnu (200 mg) veseliem brīvprātīgiem izraisīja redzes

miglošanās pastiprināšanos. Ieteicams pacientus informēt par iespējamo ietekmi uz redzi, ja Trobalt

tiek lietots vienlaikus ar alkoholu.

Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi

Lietojot līdz 750 mg retigabīna dienas devas, nebija klīniski nozīmīgas retigabīna ietekmes uz iekšķīgi

lietojamo pretapaugļošanās tablešu estrogēna (etinilestradiola) vai progestagēna (noretindrona)

sastāvdaļu farmakokinētiku. Turklāt mazu devu kombinētās pretapaugļošanās tabletes klīniski

nozīmīgi neietekmēja retigabīna farmakokinētiku.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ar pretepilepsijas līdzekļiem saistīts vispārējs risks

Reproduktīvā vecuma sievietēm jāsniedz speciālista konsultācija. Ja sieviete plāno grūtniecību,

jāpārskata nepieciešamība veikt ārstēšanu ar pretepilepsijas līdzekļiem. Sievietēm, kam tiek ārstēta

epilepsija, jāizvairās no pretepilepsijas līdzekļu terapijas straujas pārtraukšanas, jo tas var radīt

krampju lēkmes, kas var izraisīt nopietnas sekas sievietei un nedzimušajam bērnam.

Ar pretepilepsijas līdzekļiem ārstētu sieviešu pēcnācējiem iedzimtu anomāliju risks ir 2 – 3 reizes

lielāks par paredzamo sastopamību vispārējā populācijā (apmēram 3%). Biežāk novērotie defekti ir

lūpas šķeltne, kardiovaskulāras anomālijas un nervu caurulītes defekti. Ārstēšana ar vairākiem

pretepilepsijas līdzekļiem ir saistīta ar lielāku iedzimtu anomāliju risku nekā monoterapijas gadījumā,

tādēļ, kad vien iespējams, jāizmanto monoterapija.

Ar Trobalt saistītais risks

Nav pietiekami daudz datu par retigabīna lietošanu grūtniecēm. Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi

saistībā ar reproduktīvo toksicitāti ir nepietiekami, jo šajos pētījumos sasniegtais līmenis plazmā bija

mazāks nekā cilvēkiem, kas lieto ieteicamās devas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Attīstības pētījumā

žurkām, kuru mātes ārstētas ar retigabīnu grūsnības laikā, konstatēja atbildes reakcijas pret skaņas

kairinātāju attīstības aizkavēšanos pēcnācējiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šīs atrades klīniskā nozīme

nav zināma.

Trobalt nav ieteicams grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, ja tās nelieto

pretapaugļošanās līdzekļus.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai retigabīns izdalās mātes pienā cilvēkam. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka

retigabīns un/vai tā metabolīti izdalās mātes pienā. Lēmums turpināt/pārtraukt barošanu ar krūti vai

turpināt/pārtraukt ārstēšanu ar Trobalt jāpieņem, ņemot vērā zīdīšanas sniegto ieguvumu bērnam un

Trobalt sniegto ieguvumu sievietei.

Zāles vairs nav reğistrētas

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem nekonstatēja ar retigabīna terapiju saistītu ietekmi uz fertilitāti. Tomēr šajos

pētījumos sasniegtais līmenis plazmā bija mazāks nekā cilvēkiem, kas lieto ieteicamās devas (skatīt

5.3. apakšpunktu).

Retigabīna ietekme uz cilvēka fertilitāti nav noteikta.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Kontrolētos klīniskos pētījumos, īpaši devas titrēšanas laikā, novēroja tādas nevēlamas reakcijas kā

reibonis, miegainība, dubultošanās un neskaidra redze (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ieteicams pacientus

informēt par šādu blakusparādību risku ārstēšanas sākumā un pēc katra devas titrēšanas posma un

ieteikt nevadīt transportlīdzekli un neapkalpot mehānismus, kamēr pacienti nav novērojuši, kā Trobalt

viņus ietekmē.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par drošuma īpašībām

Apkopotie drošuma dati no trīs daudzcentru, nejaušinātiem, dubultmaskētiem, placebo kontrolētiem

klīniskiem pētījumiem liecina, ka blakusparādības bijušas galvenokārt vieglas līdz vidēji smagas un

lielākā daļa no tām novērota pirmajās 8 terapijas nedēļās. Reiboņa, miegainības, apjukuma, afāzijas,

koordinācijas traucējumu, trīces, līdzsvara traucējumu, atmiņas traucējumu, gaitas traucējumu,

neskaidras redzes un aizcietējuma gadījumā konstatēta sakarība ar devu.

Blakusparādības, kuru dēļ visbiežāk pārtraukta ārstēšana, ir reibonis, miegainība, nespēks un

apjukums.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Blakusparādību klasificēšanai izmantota šāda sistēma:

Ļoti bieži:

1/10

Bieži:

1/100 līdz <1/10

Retāk:

1/1 000 līdz <1/100

Reti:

1/10 000 līdz <1/1 000

Ļoti reti:

<1/10 000.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības

samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Palielināta ķermeņa

masa

Palielināta ēstgriba

Psihiskie traucējumi

Apjukums

Psihotiski traucējumi

Halucinācijas

Dezorientācija

Trauksme

Nervu sistēmas

traucējumi

Reibonis

Miegainība

Amnēzija

Afāzija

Koordinācijas

traucējumi

Hipokinēzija

Zāles vairs nav reğistrētas

Orgānu sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Vertigo

Parestēzija

Trīce

Līdzsvara traucējumi

Atmiņas traucējumi

Disfāzija

Dizartrija

Uzmanības traucējumi

Gaitas traucējumi

Mioklonuss

Acu bojājumi

Pēc vairākus gadus

ilgas terapijas

novērotas acs audu, tai

skaitā tīklenes,

pigmentācijas

pārmaiņas (krāsas

maiņa). Daži gadījumi

bijuši saistīti ar redzes

traucējumiem.

Diplopija

Neskaidra redze

Iegūta viteliforma

makulopātija

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Slikta dūša

Aizcietējums

Dispepsija

Sausums mutē

Disfāgija

Aknu un/vai žults

izvades sistēmas

traucējumi

Palielināti aknu

funkcionālo testu

rezultāti

Ādas un zemādas

audu bojājumi

Novērota nagu, lūpu

un/vai ādas

iekrāsošanās zili-

pelēcīgā krāsā, parasti

lietojot lielākas devas

un pēc vairākus gadus

ilgas terapijas.

Izsitumi uz ādas

Hiperhidroze

Nieru un urīnizvades

sistēmas traucējumi

Dizūrija

Urinācijas uzsākšanas

grūtības

Hematūrija

Hromatūrija

Urīna aizture

Nefrolitiāze

Vispārēji traucējumi

un reakcijas

ievadīšanas vietā

Nespēks

Astēnija

Vispārēja slikta

pašsajūta

Perifēriska tūska

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Par blakusparādībām, kas saistītas ar urinācijas traucējumiem, tai skaitā urīna aizturi, apkopotā

drošuma datu bāzē ziņots 5% ar retigabīnu ārstēto pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lielākā daļa

blakusparādību radās pirmajās 8 terapijas nedēļās un saistību ar devu nekonstatēja.

Ar retigabīnu ārstētiem pacientiem apkopotā datu bāzē par apjukumu ziņots 9% pacientu, par

halucinācijām 2% pacientu un par psihotiskiem traucējumiem 1% pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lielākā daļa blakusparādību radās pirmajās 8 ārstēšanas nedēļās un tikai apjukumam konstatēja

saistību ar devu.

Zāles vairs nav reğistrētas

Dati par blakusparādībām klīnisko pētījumu dalībniekiem liecināja, ka nagu, lūpu, ādas un/vai

gļotādas krāsas izmaiņu biežums uz vienu zāļu iedarbības pacientgadu ir 3,6 %. Blakusparādības

kumulatīvā sastopamība pēc 1, 2, 3, 4 un 5 zāļu iedarbības gadiem attiecīgi bija aptuveni 1%, 1,8%,

4,4%, 10,2% un 16,7%.

Aptuveni 30–40% klīnisko pētījumu dalībnieku, kurus ārstēja ar retigabīnu un kuriem tika veikti ādas

un/vai oftalmoloģiskie izmeklējumi, tika konstatētas nagu, lūpu, ādas un/vai gļotādu krāsas izmaiņas

un/vai neretināla acs pigmentācija, un aptuveni 15–30% klīnisko pētījumu dalībnieku, kurus ārstēja ar

retigabīnu un kuriem veica oftalmoloģiskos izmeklējumus, tika atklāta tīklenes pigmentācija. Bez tam

gan klīniskajos pētījumos, gan spontānos ziņojumos konstatēti arī iegūtas viteliformā tipa

makulopātijas gadījumi.

Dati liecina, ka gados vecākiem cilvēkiem var būt lielāka dažu centrālās nervu sistēmas

blakusparādību, tai skaitā miegainības, amnēzijas, koordinācijas traucējumu, vertigo, trīces, līdzsvara

traucējumu, atmiņas traucējumu un gaitas traucējumu, rašanās iespēja.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Simptomi un pazīmes

Pieredze par retigabīna pārdozēšanu ir ierobežota.

Klīniskos pētījumos ziņots par retigabīna pārdozēšanu, lietojot devu, kas lielāka par 2500 mg dienā.

Papildus blakusparādībām, kas novērotas, lietojot terapeitiskās devas, retigabīna pārdozēšanas

simptomi ir arī uzbudinājums, agresīva uzvedība un aizkaitināmība. Nav ziņots par paliekošām sekām.

Pētījumā ar brīvprātīgajiem sirds aritmija (sirdsdarbības apstāšanās/asistolija vai kambaru tahikardija)

radās diviem pacientiem 3 stundu laikā pēc vienreizējas retigabīna 900 mg devas lietošanas. Aritmijas

spontāni izzuda, un abi brīvprātīgie atveseļojās bez sekām.

Ārstēšana

Pārdozēšanas gadījumā pacientam ieteicams veikt piemērotu atbalstošu terapiju atbilstoši klīniskām

indikācijām, ieskaitot elektrokardiogrammas (EKG) kontroli. Turpmākā terapija jāveic atbilstoši

vietējā toksikoloģijas centra ieteikumiem, ja tādi ir pieejami.

Pierādīts, ka hemodialīze pazemina retigabīna un NAMR koncentrāciju plazmā aptuveni par 50%.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi, ATĶ kods: N03AX21.

Darbības mehānisms

Kālija kanāli ir vieni no jonu kanāliem, kuru darbību regulē spriegums, tie atrodas neironos un ir

nozīmīgi neironu darbības nodrošināšanai.

In vitro

pētījumi liecina, ka retigabīns iedarbojas,

galvenokārt, atverot neironu kālija kanālus (KCNQ2 [Kv7.2] un KCNQ3 [Kv7.3]). Tas stabilizē

Zāles vairs nav reğistrētas

membrānu miera potenciālu un kontrolē neironu zemsliekšņa elektrisko uzbudināmību, tādējādi

novēršot epileptiformas aktivitātes izlaušanās iniciēšanu. Mutācijas KCNQ kanālos nosaka vairākus

cilvēkam iedzimtus traucējumus, tai skaitā epilepsiju (KCNQ2 un 3). Retigabīna ietekme uz kālija

kanāliem ir labi dokumentēta, tomēr citi mehānismi, ar kuru starpniecību retigabīns var nodrošināt

iedarbību pret epilepsiju, vēl nav pilnībā izpētīti.

Vairākos krampju modeļos retigabīns palielināja tādu krampju indukcijas slieksni, kurus izraisa

maksimāls elektrošoks, pentilēntetrazols, pikrotoksīns un N-metil-D-aspartāts (NMDA). Retigabīnam

konstatētas arī inhibējošas īpašības vairāku stimulatoru modeļos, piemēram, pilnīgi ierosinātā stāvoklī

un dažos gadījumos ierosinātā stāvokļa veidošanās laikā. Turklāt retigabīns efektīvi novērsa

epileptiskā stāvokļa izraisītus krampjus grauzējiem ar kobalta ierosinātiem epileptogēniskiem

bojājumiem un nomāca toniskos ekstensoro muskuļu krampjus ģenētiski predisponētām pelēm. Tomēr

šo modeļu nozīme cilvēkam epilepsijas gadījumā nav zināma.

Farmakodinamiskā iedarbība

Žurkām retigabīns palielināja tiopentāla nātrija sāls ierosinātā miega ilgumu no aptuveni 4 līdz

53 minūtēm un propofola ierosinātā miega ilgumu no aptuveni 8 līdz 12 minūtēm. Ietekmi uz halotāna

vai metoheksilāta nātrija sāls ierosināta miega ilgumu nekonstatēja.

Retigabīns var palielināt dažu

anestēzijas līdzekļu (piemēram, tiopentāla nātrija sāls) izraisītas anestēzijas ilgumu.

Retigabīna papildterapijas klīniskā efektivitāte parciālu krampju gadījumā

Veikti trīs daudzcentru, nejaušināti, dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi kopumā 1239

pieaugušiem pacientiem, lai novērtētu retigabīna efektivitāti papildterapijas veidā parciālu krampju

gadījumā ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās. Visiem iesaistītajiem pacientiem bija krampji, kas

netiek pietiekami kontrolēti ar 1 – 3 vienlaikus lietotiem pretepilepsijas līdzekļiem, un vairāk nekā

75% no visiem pacientiem lietoja vienlaikus

2 pretepilepsijas līdzekļus. Visos pētījumos pacientiem

vidējais epilepsijas ilgums bija 22 gadi un vidējais sākotnējais krampju biežums bija no 8 līdz 12

lēkmēm 28 dienu laikā. Pacienti pēc nejaušības principa saņēma placebo vai retigabīnu pa 600, 900

vai 1200 mg dienā (skatīt 1. tabulu). Astoņas nedēļas ilgā sākotnējā periodā pacientiem bija jābūt

parciālām krampju lēkmēm 28 dienu laikā. Pacientiem bezkrampju periods nedrīkstēja būt

21 dienu

ilgs. Balstterapijas fāzes ilgums bija 8 vai 12 nedēļas.

Primārie efektivitātes vērtētie raksturlielumi bija:

procentuālās kopējā parciālo krampju biežuma pārmaiņas 28 dienu laikā, salīdzinot sākotnējo un

dubultmaskēto fāzi (apvienojot devas titrēšanas un balstterapijas fāzes), visos trīs pētījumos;

atbildes reakcijas biežums (definēts kā procentuālais pacientu daudzums, kam kopējais parciālo

krampju biežums 28 dienu laikā mazinājies par

50%), salīdzinot sākotnējo un balstterapijas

fāzi (tikai 301. un 302. pētījumā).

Retigabīns bija efektīvs papildterapijas līdzeklis pieaugušajiem ar parciāliem krampjiem trīs klīniskos

pētījumos (1. tabula). Retigabīns bija statistiski nozīmīgi pārāks par placebo, lietojot pa 600 mg (vienā

pētījumā), 900 mg (divos pētījumos) un 1200 mg dienā (divos pētījumos).

Pētījumi nebija paredzēti konkrētu pretepilepsijas līdzekļu kombināciju izvērtēšanai. Tādēļ nav

pārliecinoši atspoguļota retigabīna efektivitāte un drošums, lietojot to vienlaikus ar tiem pretepilepsijas

līdzekļiem, kuri retāk tiek izmantoti kā fona terapija klīniskajos pētījumos, tai skaitā ar levetiracetāmu.

Zāles vairs nav reğistrētas

1. tabula. Kopsavilkums par procentuālām izmaiņām attiecībā uz kopējo parciālo krampju biežumu 28

dienu laikā un atbildes reakcijas biežumu

Pētījums

(n=populācija dubultmaskētā fāzē;

n=populācija balstterapijas fāzē

Placebo

Retigabīns

600

mg dienā

900

mg dienā

1 200

mg dienā

Pētījums 205

(n=396;

n=303

Kopējā parciālo krampju biežuma % pārmaiņas

(vidēji)

-13%

-23%

-29%*

-35%*

Atbildes reakcijas biežums (sekundārais vērtētais

raksturlielums)

41%*

Pētījums 301 (n=305; n=256)

Kopējā parciālo krampju biežuma % pārmaiņas

(vidēji)

-18%

-44%*

Atbildes reakcijas biežums

56%*

Pētījums 302 (n=538; n=471)

Kopējā parciālo krampju biežuma % pārmaiņas

(vidēji)

-16%

-28%*

-40%*

Atbildes reakcijas biežums

39%*

47%*

Statistiski nozīmīgi, p≤0,05

Deva nav pētīta

Trīs placebo kontrolētu pētījumu atklātos pagarinājumos efektivitāte saglabājās visu vismaz

12 mēnešus ilgo novērošanas periodu (365 pacientiem).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Trobalt 0 – 2 gadus vecu

bērnu ar

Lennox Gastaut

sindromu apakšgrupā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2.

apakšpunktā).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Trobalt 2 – 18 gadus veciem

bērniem ar

Lennox Gastaut

sindromu un 0 – 18 gadus veciem bērniem ar parciāliem krampjiem

(informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Gan pēc vienreizējas, gan atkārtotas perorālu devu lietošanas retigabīns strauji uzsūcas, un vidējās t

vērtības parasti ir 0,5 – 2 stundas. Retigabīna absolūtā perorālā biopieejamība salīdzinājumā ar

intravenozo devu ir aptuveni 60%.

Lietojot retigabīnu treknas maltītes laikā, kopējais absorbētais retigabīna daudzums nemainījās, bet

ēdiens mazināja C

mainīgumu starp indivīdiem (23%), salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā (41%), un

izraisīja C

palielināšanos (38%). Nav sagaidāms, ka ēdiena ietekme uz C

normālos klīniskajos

apstākļos varētu būt klīniski nozīmīga. Tādēļ Trobalt var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no

ēdienreizēm.

Zāles vairs nav reğistrētas

Izkliede

Koncentrācijas diapazonā no 0,1 līdz 2 µg/ml aptuveni 80% retigabīna saistās ar plazmas

olbaltumvielām. Retigabīna izkliedes tilpums pēc intravenozas ievadīšanas līdzsvara apstākļos ir 2 –

3 l/kg.

Biotransformācija

Retigabīns cilvēka organismā tiek intensīvi metabolizēts. Nozīmīga retigabīna devas daļa tiek

pārvērsta par neaktīviem N-glikuronīdiem. Retigabīns tiek metabolizēts arī par N-acetilmetabolītu

(NAMR), kas pēc tam tiek arī glikuronizēts. NAMR piemīt pretepileptiska iedarbība, bet tā ir vājāka

nekā retigabīnam dzīvnieku krampju modeļos.

Nav pierādījumu par oksidatīvu retigabīna vai NAMR metabolismu aknās citohroma P450 enzīmu

ietekmē. Tādēļ maz ticams, ka lietošana vienlaikus ar citohroma P450 enzīmu inhibitoriem vai

induktoriem ietekmēs retigabīna vai NAMR farmakokinētiku.

In vitro

pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām liecināja, ka spēja inhibēt galvenos citohroma P450

izoenzīmus (arī CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 un

CYP3A4/5) retigabīnam piemīt nelielā mērā vai nemaz. Turklāt retigabīns un NAMR neinducēja

CYP1A2 vai CYP3A4/5 cilvēka primāros hepatocītos. Tādēļ maz ticams, ka retigabīns ietekmē

galveno citohroma P450 izoenzīmu substrātu farmakokinētiku, nomācot vai inducējot enzīmus.

Eliminācija

Retigabīna eliminācija notiek, kombinējoties aknu metabolismam un izvadīšanai caur nierēm. Kopumā

aptuveni 84% devas konstatējami urīnā, arī N-acetilmetabolīts (18%), pamata aktīvās vielas un N-

acetilmetabolīta N-glikuronīdi (24%) vai pamata aktīvā viela (36%). Tikai 14% retigabīna izdalās ar

izkārnījumiem. Retigabīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 6 – 10 stundas. Retigabīna

kopējais klīrenss no plazmas pēc intravenozas ievades parasti ir 0,4 – 0,6 l/h/kg.

Linearitāte

Retigabīna farmakokinētika pamatā ir lineāra, lietojot vienreizēju 25 – 600 mg devu veseliem

brīvprātīgajiem, un līdz 1200 mg dienā epilepsijas slimniekiem, negaidīta uzkrāšanās pēc atkārtotas

lietošanas nenotiek.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Vienreizējas devas pētījumā retigabīna AUC palielinājās par aptuveni 30% brīvprātīgajiem ar viegliem

nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50 – 80 ml/min) un par aptuveni 100%

brīvprātīgajiem ar vidēji smagiem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <

50 ml/min), salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem.

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru

darbības traucējumiem ieteicams pielāgot Trobalt devu, bet pacientiem ar viegliem nieru darbības

traucējumiem Trobalt devas pielāgošana netiek ieteikta (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vienreizējas devas pētījumā veseliem brīvprātīgajiem un pētāmām personām ar nieru slimību

terminālā stadijā retigabīna AUC pētāmām personām ar nieru slimību terminālā stadijā bija palielināts

par aptuveni 100%, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem.

Otrā vienreizējas devas pētījumā, kurā piedalījās pētāmās personas ar nieru slimību terminālā stadijā,

kurām regulāri tika veikta hemodialīze (n= 8), dialīzes uzsākšana aptuveni 4 stundas pēc vienreizējas

retigabīna devas (100 mg) izraisīja retigabīna koncentrācijas plazmā pazeminājumu vidēji par 52% no

dialīzes sākuma līdz beigām. Koncentrācijas plazmā pazeminājums dialīzes laikā variēja no 34 līdz

60%, izņemot vienu personu, kam tā pazeminājās par 17%.

Zāles vairs nav reğistrētas

Aknu darbības traucējumi

Vienreizējas devas pētījumā klīniski nozīmīgu ietekmi uz retigabīna AUC brīvprātīgajiem ar viegliem

aknu darbības traucējumiem (5 – 6 punkti pēc

Child-Pugh

skalas) nekonstatēja. Retigabīna AUC bija

palielināts par aptuveni 50% brīvprātīgajiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (7 – 9

punkti pēc

Child-Pugh

skalas) un par aptuveni 100% brīvprātīgajiem ar smagiem aknu darbības

traucējumiem (> 9 punkti pēc

Child-Pugh

skalas), salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Pacientiem

ar vidēji smagiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicams pielāgot Trobalt devu (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Ķermeņa masa

Populācijas farmakokinētikas analīzē retigabīna klīrenss palielinājās līdz ar ķermeņa virsmas laukuma

pieaugumu. Tomēr šo palielināšanos neuzskata par klīniski nozīmīgu, un tā kā retigabīna deva tiek

titrēta atbilstoši konkrētā pacienta atbildes reakcijai un panesamībai, deva atbilstoši ķermeņa masai

nav jāpielāgo.

Gados vecāki pacienti (65 gadus veci un vecāki)

Vienreizējas devas pētījumā retigabīna eliminācija veseliem gados vecākiem brīvprātīgajiem (66 – 82

g.v.) bija lēnāka nekā veseliem jauniem pieaugušiem brīvprātīgajiem, kā rezultātā AUC bija lielāks

(par aptuveni 40 – 50%) un terminālais eliminācijas pusperiods bija ilgāks (30%) (skatīt 4.2.

apakšpunktu).

Dzimums

Vienreizējas devas pētījuma rezultāti liecināja, ka jauniem pieaugušiem brīvprātīgajiem retigabīna

sievietēm bija aptuveni par 65% lielāka nekā vīriešiem un gados vecākiem brīvprātīgajiem (66 -

82 g.v.), retigabīna C

sievietēm bija par aptuveni 75% lielāka nekā vīriešiem. Normalizējot C

atbilstoši ķermeņa masai, jaunām sievietēm vērtības bija par aptuveni 30% lielākas nekā vīriešiem un

gados vecākām sievietēm par apmēram 40% lielākas nekā vīriešiem.

Tomēr pēc ķermeņa masas

normalizētā klīrensa atšķirības atkarībā no dzimuma nekonstatēja, un tā kā retigabīna deva tiek titrēta

saskaņā ar konkrētā pacienta atbildes reakciju un panesamību, devas pielāgošana atbilstoši dzimumam

nav nepieciešama.

Rase

Vairāku ar veseliem brīvprātīgiem veiktu pētījumu papildanalīze liecināja, ka veseliem melnādainiem

brīvprātīgajiem retigabīna klīrenss ir par 20% mazāks nekā veseliem baltās rases brīvprātīgajiem.

Tomēr šī ietekme netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu, tādēļ netiek ieteikta Trobalt devas

pielāgošana.

Pediatriskā populācija

Retigabīna farmakokinētika bērniem līdz 12 gadu vecumam nav pētīta.

Atklātā atkārtotu devu farmakokinētikas, drošuma un panesamības pētījumā pieciem pacientiem,

kuriem bija parciāli krampji un kuru vecums bija no 12 gadiem līdz nepilniem 18 gadiem, tika

noteikts, ka retigabīna farmakokinētika pusaudžiem atbilst retigabīna farmakokinētikai, kas novērota

pieaugušajiem. Tomēr retigabīna efektivitāte un drošums pusaudžiem nav noteikts.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos maksimālās devas ierobežoja retigabīna pastiprinātā

farmakoloģiskā ietekme (tai skaitā ataksiju, hipokinēziju un trīci). Pie koncentrācijas, kas neizraisa

ietekmi, iedarbība uz dzīvniekiem šajos pētījumos kopumā bija mazāka nekā cilvēkiem, lietojot

ieteiktās klīniskās devas.

Pētījumos ar suņiem novēroja žultspūšļa izplešanos, bet nebija pierādījumu par holestāzi vai citu

žultspūšļa darbības traucējumu pazīmju, un izdalītais žults tilpums nebija mainījies. Žultspūšļa

Zāles vairs nav reğistrētas

izplešanās suņiem izraisīja lokālu aknu nospiedumu. Klīniskas žultspūšļa darbības traucējumu pazīmes

nekonstatēja.

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par genotoksicitāti vai iespējamu kancerogenitāti

neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Toksiska ietekme uz reproduktīvo spēju

Retigabīns neietekmēja fertilitāti un vispārējo reproduktīvo veiktspēju.

Žurkām retigabīns un/vai tā metabolīti šķērsoja placentu, radot audos līdzīgu koncentrāciju kā mātītes

un augļa organismā.

Pēc retigabīna lietošanas grūsniem dzīvniekiem organoģenēzes laikā pierādījumus par teratogēnu

ietekmi nekonstatēja. Peri- un postnatālās attīstības pētījumā žurkām retigabīna lietošana bija saistīta

ar palielinātu perinatālo mirstību pēc lietošanas grūtniecības laikā. Turklāt konstatēja aizkavētu

atbildes reakcijas veidošanos pret skaņas kairinājumu. Šīs atrades izpaudās, sasniedzot kopējās

iedarbības līmeni, kas bija zemāks nekā lietojot klīniski ieteiktās devas, un vienlaikus novēroja

toksisku ietekmi mātītei (arī ataksiju, hipokinēziju, trīci un samazinātu ķermeņa masas pieaugumu).

Toksiskā iedarbība mātītei traucēja palielināt devu, tādējādi noskaidrojot drošuma robežas, ārstējot

cilvēku.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Kroskarmelozes nātrija sāls

Hipromeloze

Magnija stearāts

Mikrokristāliskā celuloze

Apvalks

200 mg tabletes:

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171)

Talks (E553b)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Lecitīns (sojas)

Ksantāna sveķi

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojams.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Zāles vairs nav reğistrētas

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

200 mg tabletes:

Necaurspīdīgi PVH- PVDH-alumīnija folijas blisteri. Iepakojums pa 84 apvalkotām tabletēm; multi-

iepakojums pa 168 (2 x 84) apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Glaxo Group Limited

980 Great West Road,

Brentford,

Middlesex,

TW8 9GS

Lielbritānija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/681/007, EU/1/11/681/008

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 28. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 14. janvāris

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu

Zāles vairs nav reğistrētas

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Trobalt 300 mg apvalkotās tabletes

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 300 mg retigabīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Zaļas iegarenas, 7,1 mm x 16 mm apvalkotas tabletes ar apzīmējumu „RTG-300” vienā pusē.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Trobalt indicēts 18 gadus veciem vai vecākiem epilepsijas slimniekiem pret zālēm rezistentu parciālu

krampju (ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās) papildterapijai, ja citas piemērotas kombinācijas ar

citām zālēm nav bijušas pietiekami efektīvas vai tām bijusi slikta panesamība.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Devas

Trobalt deva jātitrē atbilstoši katra pacienta atbildes reakcijai, lai optimizētu līdzsvaru starp

iedarbīgumu un panesamību.

Sākotnēji maksimālā kopējā dienas deva ir 300 mg (100 mg trīs reizes dienā). Pēc tam kopējo dienas

devu palielina par ne vairāk kā 150 mg katru nedēļu, ņemot vērā konkrētā pacienta atbildes reakciju un

zāļu panesamību. Paredzams, ka efektīva balstdeva būs 600 – 1200 mg dienā.

Maksimālā kopējā balstdeva ir 1200 mg dienā. Nav noteikts drošums un efektivitāte devām, kas

lielākas par 1200 mg dienā.

Ja pacienti izlaiž vienu vai vairākas devas, viņiem ieteicams ieņemt vienu devu, tiklīdz viņi par to

atceras.

Pēc tam, kad ieņemta izlaistā deva, nākamo devu drīkst lietot ne ātrāk kā pēc 3 stundām, un pēc tam

jāturpina zāles lietot pēc ierastās shēmas.

Pārtraucot Trobalt lietošanu, deva jāsamazina pakāpeniski vismaz 3 nedēļu laikā (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki (no 65 gadu vecuma)

Informācija par retigabīna drošumu un efektivitāti pacientiem no 65 gadu vecuma ir ierobežota. Gados

vecākiem pacientiem Trobalt sākumdevu un balstdevu ieteicams samazināt. Sākotnējā kopējā dienas

deva ir 150 mg dienā, un titrēšanas posmā atkarībā no pacienta individuālās atbildes reakcijas un zāļu

panesamības dienas devu drīkst palielināt par ne vairāk kā 150 mg katru nedēļu. Devas, kas pārsniedz

900 mg dienā, nav ieteicamas (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Zāles vairs nav reğistrētas

Nieru darbības traucējumi

Retigabīns un tā metabolīti tiek eliminēti galvenokārt ekskrēcijas veidā caur nierēm.

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50 – 80 ml/min, skatīt 5.2.

apakšpunktu) devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss

< 50 ml/min, skatīt 5.2. apakšpunktu) Trobalt sākumdevu un balstdevu ieteicams samazināt par 50%.

Sākotnējā kopējā dienas deva ir 150 mg, un devas titrēšanas perioda laikā kopējo dienas devu

ieteicams palielināt par 50 mg katru nedēļu līdz maksimālajai kopējai devai 600 mg dienā.

Pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kuriem veic hemodialīzi, dialīzes dienā kā parasti jālieto

trīs dienas devas. Turklāt uzreiz pēc hemodialīzes ieteicama viena papildu deva. Ja dialīzes beigu

posmā rodas krampji, nākamo dialīzes procedūru sākumā var apsvērt papildu devas lietošanu.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (punktu skaits pēc

Child-Pugh

skalas 5 – 6, skatīt

5.2. apakšpunktu) deva nav jāsamazina.

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (punktu skaits pēc

Child-Pugh

skalas ≥7, skatīt 5.2. apakšpunktu) Trobalt sākumdevu un balstdevu ieteicams samazināt par 50%.

Kopējā dienas sākumdeva ir 150 mg un devas titrēšanas perioda laikā kopējo dienas devu ieteicams

palielināt par 50 mg katru nedēļu līdz maksimālajai kopējai devai 600 mg dienā.

Pediatriskā populācija

Retigabīna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta

(skatīt 5.2. apakšpunktu). Pašlaik pieejamā informācija par farmakokinētiku norādīta 5.2. apakšpunktā,

taču ieteikumus par devām sniegt nav iespējams.

Lietošanas veids

Trobalt ir paredzēts iekšķīgai lietošanai. Tabletes jālieto katru dienu trīs atsevišķās devās. Tabletes

jānorij nesasmalcinātā veidā, un tās nedrīkst sakošļāt, saspiest vai dalīt.

Trobalt var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Acu bojājums

Ilgstošos retigabīna klīniskos pētījumos ziņots par acs audu, tai skaitā tīklenes, pigmentācijas

pārmaiņām (krāsas maiņu), kas dažkārt, bet ne vienmēr notikušas kopā ar ādas, lūpu un nagu

pigmentācijas pārmaiņām (skatīt rindkopu zemāk un 4.8. apakšpunktu). Dažiem pacientiem ir novērots

tīklenes pigmentācijas pārmaiņu atgriezeniskums pēc retigabīna lietošanas pārtraukšanas. Šīs atrades

ilglaika prognoze pašlaik nav zināma, bet daži gadījumi bijuši saistīti ar redzes traucējumiem.

Atklāta arī īpašas formas tīklenes dzeltenā plankuma patoloģija ar viteliformas makulopātijas

pazīmēm (skatīt 4.8. apakšpunktu), un vairumā gadījumu tā diagnosticēta ar optiskās koherences

tomogrāfijas (OKT) attēldiagnostikas metodi. Viteliformās makulopātijas progresēšanas ātrums un tās

Zāles vairs nav reğistrētas

ietekme uz tīklenes un dzeltenā plankuma funkcijām un redzi nav skaidra. Ir ziņots par redzes

patoloģijām (redzes lauka sašaurināšanos, centrālās jutības zudumu un samazinātu redzes asumu).

Visiem pacientiem pirms terapijas sākšanas un turpmāk terapijas laikā vismaz reizi 6 mēnešos jāveic

vispusīga oftalmoloģiska izmeklēšana, kurā jāietver redzes asuma noteikšana, acs izmeklējums ar

spraugas lampu, acs dibena fotografēšana ar paplašinātu zīlīti un dzeltenā plankuma OKT. Ja tiek

atklātas tīklenes pigmenta izmaiņas, viteliforma makulopātija vai redzes izmaiņas, ārstēšanu ar Trobalt

drīkst turpināt tikai pēc rūpīgas ieguvumu un riska attiecības atkārtotas izvērtēšanas. Ja terapija tiek

turpināta, pacients jānovēro pastiprināti.

Ādas bojājums

Ilgstošos retigabīna klīniskajos pētījumos ziņots par ādas, lūpu un nagu pigmentācijas pārmaiņām

(krāsas maiņu), un dažkārt, bet ne vienmēr tās notikušas kopā ar acs audu pigmentācijas pārmaiņām

(skatīt rindkopu iepriekš un 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kam rodas šādas izmaiņas, ārstēšanu ar

Trobalt drīkst turpināt tikai pēc rūpīgas ieguvumu un riska attiecības atkārtotas izvērtēšanas.

Urīna aizture

Kontrolētos klīniskos pētījumos ar retigabīnu ziņots par urīna aizturi, dizūriju un urinācijas uzsākšanas

grūtībām, parasti pirmajās 8 terapijas nedēļās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Trobalt piesardzīgi jālieto

pacientiem, kam ir urīna aiztures risks, un ieteicams pacientiem sniegt informāciju par šo iespējamo

blakusparādību risku.

QT intervāls

Sirds vadītspējas pētījumā veseliem dalībniekiem pierādīts, ka retigabīns, titrēts līdz 1200 mg dienā,

izraisīja QT pagarināšanos. Individuālā koriģētā QT intervāla (

Individual Corrected QT Interval

QTcI) vidējo pagarināšanos par līdz pat 6,7 ms (95% vienpusēja TI augšējā robeža 12,6 ms) novēroja

3 stundu laikā pēc devas lietošanas. Jāievēro piesardzība, ordinējot Trobalt kopā ar zālēm, par kurām

zināms, ka tās pagarina QT intervālu, un pacientiem ar diagnosticētu QT intervāla pagarināšanos,

sastrēguma sirds mazspēju, kambaru hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagnēmiju, kā arī uzsākot

terapiju pacientiem, kuri ir 65 gadus veci vai vecāki.

Šiem pacientiem pirms Trobalt terapijas uzsākšanas ieteicams pierakstīt elektrokardiogrammu (EKG),

un tiem, kam koriģētais QT intervāls sākotnēji ir > 440 ms, EKG jāpieraksta, sasniedzot balstdevu.

Psihiskie traucējumi

Kontrolētos klīniskos pētījumos ar retigabīnu novērots apjukums, psihotiski traucējumi un

halucinācijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šīs reakcijas parasti radās pirmo 8 terapijas nedēļu laikā un

nereti bija par iemeslu ārstēšanas pārtraukšanai skartajiem pacientiem. Ieteicams pacientus informēt

par šo iespējamo blakusparādību risku.

Pašnāvības risks

Ziņots par pašnāvnieciskām domām un rīcību pacientiem, kas ārstēti ar pretepilepsijas līdzekļiem

vairāku indikāciju gadījumā. Veicot nejaušinātu, placebo kontrolētu pretepilepsijas līdzekļu pētījumu

meta-analīzi, arī konstatēja nedaudz palielinātu pašnāvniecisku domu un rīcības risku. Šī riska rašanās

mehānisms nav zināms un pieejamie dati neizslēdz palielināta riska iespējamību, lietojot retigabīnu.

Tādēļ pacienti jānovēro, lai konstatētu pazīmes, kas liecina par pašnāvnieciskām domām un rīcību, un

jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka meklēt medicīnisku

palīdzību, ja rodas pazīmes, kas liecina par pašnāvnieciskām domām vai rīcību.

Zāles vairs nav reğistrētas

Gados vecāki pacienti (65 gadus veci un vecāki)

Gados vecākiem pacientiem var būt palielināts centrālās nervu sistēmas traucējumu, urīna aiztures un

priekškambaru mirdzēšanas risks. Šai pacientu grupai Trobalt jālieto uzmanīgi, un vēlams lietot

samazinātu sākuma un balstdevu (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Krampji, pārtraucot zāļu lietošanu

Trobalt lietošana jāpārtrauc pakāpeniski, lai mazinātu iespējamu atsitiena krampju risku. Trobalt devu

ieteicams samazināt ne mazāk kā 3 nedēļu laikā, izņemot gadījumus, kad drošuma apsvērumu dēļ zāļu

lietošana jāpārtrauc strauji (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Laboratoriskās analīzes

Pierādīts, ka retigabīns ietekmē klīniski laboratoriskos izmeklējumus bilirubīna līmeņa noteikšanai gan

serumā, gan urīnā, izraisot nepatiesi paaugstinātu rezultātu.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Citi pretepilepsijas līdzekļi

In vitro

dati liecina, ka spēja izraisīt mijiedarbību ar citiem pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 5.2.

apakšpunktu) ir maza. Tāpēc iespējamā zāļu mijiedarbība tika vērtēta, pamatojoties uz apkopotu

klīnisko pētījumu analīzi, un, lai gan rezultāti netiek uzskatīti par tik spēcīgiem kā atsevišķu klīnisko

mijiedarbības pētījumu rezultāti, tie apstiprina

in vitro

datus.

Ņemot vērā šos apkopotos datus, retigabīns neizraisīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz šādu

pretepilepsijas līdzekļu minimālo koncentrāciju plazmā:

karbamazepīns, klobazāms, klonazepāms, gabapentīns, lamotrigīns, levetiracetāms,

okskarbazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns, pregabalīns, topiramāts, valproāts, zonisamīds.

Bez tam, pamatojoties uz apkopotajiem datiem, šādi pretepilepsijas līdzekļi neradīja klīniski nozīmīgu

ietekmi uz retigabīna farmakokinētiku:

lamotrigīns, levetiracetāms, okskarbazepīns, topiramāts, valproāts.

Šī analīze arī parādīja, ka induktoriem (fenitoīnam, karbamazepīnam un fenobarbitālam) nav klīniski

nozīmīgas ietekmes uz retigabīna klīrensu.

Tomēr dati par līdzsvara stāvokli nelielam pacientu skaitam mazākos II fāzes pētījumos liecina, ka

fenitoīns var mazināt retigabīna kopējo sistēmisko iedarbību par 35%,

karbamazepīns var mazināt retigabīna kopējo sistēmisko iedarbību par 33%.

Mijiedarbība ar digoksīnu

In vitro

pētījuma dati liecināja, ka retigabīna N-acetilmetabolīts (NAMR) nomāca P-glikoproteīna

mediētu digoksīna transportu no koncentrācijas atkarīgā veidā.

Pamatojoties uz pētījumu, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, retigabīns terapeitiskās devās (600- 1200

mg dienā) izraisīja nenozīmīgu (8-18%) digoksīna AUC palielināšanos pēc vienreizējas perorālas

digoksīna devas lietošanas. AUC palielināšanās nebija atkarīga no retigabīna devas un netiek uzskatīta

par klīniski nozīmīgu. Nebija nozīmīgu izmaiņu attiecībā uz digoksīna Cmax. Digoksīna devas

pielāgošana nav nepieciešama.

Zāles vairs nav reğistrētas

Mijiedarbība ar anestēzijas līdzekļiem

Trobalt var palielināt dažu anestēzijas līdzekļu (piemēram, tiopentāla nātrija sāls; skatīt 5.1.

apakšpunktu) izraisītas anestēzijas ilgumu.

Mijiedarbība ar alkoholu

Etanola (1,0 g/kg) lietošana vienlaikus ar retigabīnu (200 mg) veseliem brīvprātīgiem izraisīja redzes

miglošanās pastiprināšanos. Ieteicams pacientus informēt par iespējamo ietekmi uz redzi, ja Trobalt

tiek lietots vienlaikus ar alkoholu.

Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi

Lietojot līdz 750 mg retigabīna dienas devas, nebija klīniski nozīmīgas retigabīna ietekmes uz iekšķīgi

lietojamo pretapaugļošanās tablešu estrogēna (etinilestradiola) vai progestagēna (noretindrona)

sastāvdaļu farmakokinētiku. Turklāt mazu devu kombinētās pretapaugļošanās tabletes klīniski

nozīmīgi neietekmēja retigabīna farmakokinētiku.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ar pretepilepsijas līdzekļiem saistīts vispārējs risks

Reproduktīvā vecuma sievietēm jāsniedz speciālista konsultācija. Ja sieviete plāno grūtniecību,

jāpārskata nepieciešamība veikt ārstēšanu ar pretepilepsijas līdzekļiem. Sievietēm, kam tiek ārstēta

epilepsija, jāizvairās no pretepilepsijas līdzekļu terapijas straujas pārtraukšanas, jo tas var radīt

krampju lēkmes, kas var izraisīt nopietnas sekas sievietei un nedzimušajam bērnam.

Ar pretepilepsijas līdzekļiem ārstētu sieviešu pēcnācējiem iedzimtu anomāliju risks ir 2 – 3 reizes

lielāks par paredzamo sastopamību vispārējā populācijā (apmēram 3%). Biežāk novērotie defekti ir

lūpas šķeltne, kardiovaskulāras anomālijas un nervu caurulītes defekti. Ārstēšana ar vairākiem

pretepilepsijas līdzekļiem ir saistīta ar lielāku iedzimtu anomāliju risku nekā monoterapijas gadījumā,

tādēļ, kad vien iespējams, jāizmanto monoterapija.

Ar Trobalt saistītais risks

Nav pietiekami daudz datu par retigabīna lietošanu grūtniecēm. Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi

saistībā ar reproduktīvo toksicitāti ir nepietiekami, jo šajos pētījumos sasniegtais līmenis plazmā bija

mazāks nekā cilvēkiem, kas lieto ieteicamās devas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Attīstības pētījumā

žurkām, kuru mātes ārstētas ar retigabīnu grūsnības laikā, konstatēja atbildes reakcijas pret skaņas

kairinātāju attīstības aizkavēšanos pēcnācējiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šīs atrades klīniskā nozīme

nav zināma.

Trobalt nav ieteicams grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, ja tās nelieto

pretapaugļošanās līdzekļus.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai retigabīns izdalās mātes pienā cilvēkam. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka

retigabīns un/vai tā metabolīti izdalās mātes pienā. Lēmums turpināt/pārtraukt barošanu ar krūti vai

turpināt/pārtraukt ārstēšanu ar Trobalt jāpieņem, ņemot vērā zīdīšanas sniegto ieguvumu bērnam un

Trobalt sniegto ieguvumu sievietei.

Zāles vairs nav reğistrētas

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem nekonstatēja ar retigabīna terapiju saistītu ietekmi uz fertilitāti. Tomēr šajos

pētījumos sasniegtais līmenis plazmā bija mazāks nekā cilvēkiem, kas lieto ieteicamās devas (skatīt

5.3. apakšpunktu).

Retigabīna ietekme uz cilvēka fertilitāti nav noteikta.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Kontrolētos klīniskos pētījumos, īpaši devas titrēšanas laikā, novēroja tādas nevēlamas reakcijas kā

reibonis, miegainība, dubultošanās un neskaidra redze (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ieteicams pacientus

informēt par šādu blakusparādību risku ārstēšanas sākumā un pēc katra devas titrēšanas posma un

ieteikt nevadīt transportlīdzekli un neapkalpot mehānismus, kamēr pacienti nav novērojuši, kā Trobalt

viņus ietekmē.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par drošuma īpašībām

Apkopotie drošuma dati no trīs daudzcentru, nejaušinātiem, dubultmaskētiem, placebo kontrolētiem

klīniskiem pētījumiem liecina, ka blakusparādības bijušas galvenokārt vieglas līdz vidēji smagas un

lielākā daļa no tām novērota pirmajās 8 terapijas nedēļās. Reiboņa, miegainības, apjukuma, afāzijas,

koordinācijas traucējumu, trīces, līdzsvara traucējumu, atmiņas traucējumu, gaitas traucējumu,

neskaidras redzes un aizcietējuma gadījumā konstatēta sakarība ar devu.

Blakusparādības, kuru dēļ visbiežāk pārtraukta ārstēšana, ir reibonis, miegainība, nespēks un

apjukums.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Blakusparādību klasificēšanai izmantota šāda sistēma:

Ļoti bieži:

1/10

Bieži:

1/100 līdz <1/10

Retāk:

1/1 000 līdz <1/100

Reti:

1/10 000 līdz <1/1 000

Ļoti reti:

<1/10 000.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības

samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Palielināta ķermeņa

masa

Palielināta ēstgriba

Psihiskie traucējumi

Apjukums

Psihotiski traucējumi

Halucinācijas

Dezorientācija

Trauksme

Nervu sistēmas

traucējumi

Reibonis

Miegainība

Amnēzija

Afāzija

Koordinācijas

traucējumi

Hipokinēzija

Zāles vairs nav reğistrētas

Orgānu sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Vertigo

Parestēzija

Trīce

Līdzsvara traucējumi

Atmiņas traucējumi

Disfāzija

Dizartrija

Uzmanības traucējumi

Gaitas traucējumi

Mioklonuss

Acu bojājumi

Pēc vairākus gadus

ilgas terapijas

novērotas acs audu, tai

skaitā tīklenes,

pigmentācijas

pārmaiņas (krāsas

maiņa). Daži gadījumi

bijuši saistīti ar redzes

traucējumiem.

Diplopija

Neskaidra redze

Iegūta viteliforma

makulopātija

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Slikta dūša

Aizcietējums

Dispepsija

Sausums mutē

Disfāgija

Aknu un/vai žults

izvades sistēmas

traucējumi

Palielināti aknu

funkcionālo testu

rezultāti

Ādas un zemādas

audu bojājumi

Novērota nagu, lūpu

un/vai ādas

iekrāsošanās zili-

pelēcīgā krāsā, parasti

lietojot lielākas devas

un pēc vairākus gadus

ilgas terapijas.

Izsitumi uz ādas

Hiperhidroze

Nieru un urīnizvades

sistēmas traucējumi

Dizūrija

Urinācijas uzsākšanas

grūtības

Hematūrija

Hromatūrija

Urīna aizture

Nefrolitiāze

Vispārēji traucējumi

un reakcijas

ievadīšanas vietā

Nespēks

Astēnija

Vispārēja slikta

pašsajūta

Perifēriska tūska

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Par blakusparādībām, kas saistītas ar urinācijas traucējumiem, tai skaitā urīna aizturi, apkopotā

drošuma datu bāzē ziņots 5% ar retigabīnu ārstēto pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lielākā daļa

blakusparādību radās pirmajās 8 terapijas nedēļās un saistību ar devu nekonstatēja.

Ar retigabīnu ārstētiem pacientiem apkopotā datu bāzē par apjukumu ziņots 9% pacientu, par

halucinācijām 2% pacientu un par psihotiskiem traucējumiem 1% pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lielākā daļa blakusparādību radās pirmajās 8 ārstēšanas nedēļās un tikai apjukumam konstatēja

saistību ar devu.

Zāles vairs nav reğistrētas

Dati par blakusparādībām klīnisko pētījumu dalībniekiem liecināja, ka nagu, lūpu, ādas un/vai

gļotādas krāsas izmaiņu biežums uz vienu zāļu iedarbības pacientgadu ir 3,6 %. Blakusparādības

kumulatīvā sastopamība pēc 1, 2, 3, 4 un 5 zāļu iedarbības gadiem attiecīgi bija aptuveni 1%, 1,8%,

4,4%, 10,2% un 16,7%.

Aptuveni 30–40% klīnisko pētījumu dalībnieku, kurus ārstēja ar retigabīnu un kuriem tika veikti ādas

un/vai oftalmoloģiskie izmeklējumi, tika konstatētas nagu, lūpu, ādas un/vai gļotādu krāsas izmaiņas

un/vai neretināla acs pigmentācija, un aptuveni 15–30% klīnisko pētījumu dalībnieku, kurus ārstēja ar

retigabīnu un kuriem veica oftalmoloģiskos izmeklējumus, tika atklāta tīklenes pigmentācija.

Bez tam gan klīniskajos pētījumos, gan spontānos ziņojumos konstatēti arī iegūtas viteliformā tipa

makulopātijas gadījumi.

Dati liecina, ka gados vecākiem cilvēkiem var būt lielāka dažu centrālās nervu sistēmas

blakusparādību, tai skaitā miegainības, amnēzijas, koordinācijas traucējumu, vertigo, trīces, līdzsvara

traucējumu, atmiņas traucējumu un gaitas traucējumu, rašanās iespēja.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Simptomi un pazīmes

Pieredze par retigabīna pārdozēšanu ir ierobežota.

Klīniskos pētījumos ziņots par retigabīna pārdozēšanu, lietojot devu, kas lielāka par 2500 mg dienā.

Papildus blakusparādībām, kas novērotas, lietojot terapeitiskās devas, retigabīna pārdozēšanas

simptomi ir arī uzbudinājums, agresīva uzvedība un aizkaitināmība. Nav ziņots par paliekošām sekām.

Pētījumā ar brīvprātīgajiem sirds aritmija (sirdsdarbības apstāšanās/asistolija vai kambaru tahikardija)

radās diviem pacientiem 3 stundu laikā pēc vienreizējas retigabīna 900 mg devas lietošanas. Aritmijas

spontāni izzuda, un abi brīvprātīgie atveseļojās bez sekām.

Ārstēšana

Pārdozēšanas gadījumā pacientam ieteicams veikt piemērotu atbalstošu terapiju atbilstoši klīniskām

indikācijām, ieskaitot elektrokardiogrammas (EKG) kontroli. Turpmākā terapija jāveic atbilstoši

vietējā toksikoloģijas centra ieteikumiem, ja tādi ir pieejami.

Pierādīts, ka hemodialīze pazemina retigabīna un NAMR koncentrāciju plazmā aptuveni par 50%.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi, ATĶ kods: N03AX21.

Darbības mehānisms

Kālija kanāli ir vieni no jonu kanāliem, kuru darbību regulē spriegums, tie atrodas neironos un ir

nozīmīgi neironu darbības nodrošināšanai.

In vitro

pētījumi liecina, ka retigabīns iedarbojas,

galvenokārt, atverot neironu kālija kanālus (KCNQ2 [Kv7.2] un KCNQ3 [Kv7.3]). Tas stabilizē

Zāles vairs nav reğistrētas

membrānu miera potenciālu un kontrolē neironu zemsliekšņa elektrisko uzbudināmību, tādējādi

novēršot epileptiformas aktivitātes izlaušanās iniciēšanu. Mutācijas KCNQ kanālos nosaka vairākus

cilvēkam iedzimtus traucējumus, tai skaitā epilepsiju (KCNQ2 un 3). Retigabīna ietekme uz kālija

kanāliem ir labi dokumentēta, tomēr citi mehānismi, ar kuru starpniecību retigabīns var nodrošināt

iedarbību pret epilepsiju, vēl nav pilnībā izpētīti.

Vairākos krampju modeļos retigabīns palielināja tādu krampju indukcijas slieksni, kurus izraisa

maksimāls elektrošoks, pentilēntetrazols, pikrotoksīns un N-metil-D-aspartāts (NMDA). Retigabīnam

konstatētas arī inhibējošas īpašības vairāku stimulatoru modeļos, piemēram, pilnīgi ierosinātā stāvoklī

un dažos gadījumos ierosinātā stāvokļa veidošanās laikā. Turklāt retigabīns efektīvi novērsa

epileptiskā stāvokļa izraisītus krampjus grauzējiem ar kobalta ierosinātiem epileptogēniskiem

bojājumiem un nomāca toniskos ekstensoro muskuļu krampjus ģenētiski predisponētām pelēm. Tomēr

šo modeļu nozīme cilvēkam epilepsijas gadījumā nav zināma.

Farmakodinamiskā iedarbība

Žurkām retigabīns palielināja tiopentāla nātrija sāls ierosinātā miega ilgumu no aptuveni 4 līdz

53 minūtēm un propofola ierosinātā miega ilgumu no aptuveni 8 līdz 12 minūtēm. Ietekmi uz halotāna

vai metoheksilāta nātrija sāls ierosināta miega ilgumu nekonstatēja.

Retigabīns var palielināt dažu

anestēzijas līdzekļu (piemēram, tiopentāla nātrija sāls) izraisītas anestēzijas ilgumu.

Retigabīna papildterapijas klīniskā efektivitāte parciālu krampju gadījumā

Veikti trīs daudzcentru, nejaušināti, dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi kopumā 1239

pieaugušiem pacientiem, lai novērtētu retigabīna efektivitāti papildterapijas veidā parciālu krampju

gadījumā ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās. Visiem iesaistītajiem pacientiem bija krampji, kas

netiek pietiekami kontrolēti ar 1 – 3 vienlaikus lietotiem pretepilepsijas līdzekļiem, un vairāk nekā

75% no visiem pacientiem lietoja vienlaikus

2 pretepilepsijas līdzekļus. Visos pētījumos pacientiem

vidējais epilepsijas ilgums bija 22 gadi un vidējais sākotnējais krampju biežums bija no 8 līdz 12

lēkmēm 28 dienu laikā. Pacienti pēc nejaušības principa saņēma placebo vai retigabīnu pa 600, 900

vai 1200 mg dienā (skatīt 1. tabulu). Astoņas nedēļas ilgā sākotnējā periodā pacientiem bija jābūt

parciālām krampju lēkmēm 28 dienu laikā. Pacientiem bezkrampju periods nedrīkstēja būt

21 dienu

ilgs. Balstterapijas fāzes ilgums bija 8 vai 12 nedēļas.

Primārie efektivitātes vērtētie raksturlielumi bija:

procentuālās kopējā parciālo krampju biežuma pārmaiņas 28 dienu laikā, salīdzinot sākotnējo un

dubultmaskēto fāzi (apvienojot devas titrēšanas un balstterapijas fāzes), visos trīs pētījumos;

atbildes reakcijas biežums (definēts kā procentuālais pacientu daudzums, kam kopējais parciālo

krampju biežums 28 dienu laikā mazinājies par

50%), salīdzinot sākotnējo un balstterapijas

fāzi (tikai 301. un 302. pētījumā).

Retigabīns bija efektīvs papildterapijas līdzeklis pieaugušajiem ar parciāliem krampjiem trīs klīniskos

pētījumos (1. tabula). Retigabīns bija statistiski nozīmīgi pārāks par placebo, lietojot pa 600 mg (vienā

pētījumā), 900 mg (divos pētījumos) un 1200 mg dienā (divos pētījumos).

Pētījumi nebija paredzēti konkrētu pretepilepsijas līdzekļu kombināciju izvērtēšanai. Tādēļ nav

pārliecinoši atspoguļota retigabīna efektivitāte un drošums, lietojot to vienlaikus ar tiem pretepilepsijas

līdzekļiem, kuri retāk tiek izmantoti kā fona terapija klīniskajos pētījumos, tai skaitā ar levetiracetāmu.

Zāles vairs nav reğistrētas

1. tabula. Kopsavilkums par procentuālām izmaiņām attiecībā uz kopējo parciālo krampju biežumu 28

dienu laikā un atbildes reakcijas biežumu

Pētījums

(n=populācija dubultmaskētā fāzē;

n=populācija balstterapijas fāzē

Placebo

Retigabīns

600

mg dienā

900

mg dienā

1 200

mg dienā

Pētījums 205

(n=396;

n=303

Kopējā parciālo krampju biežuma % pārmaiņas

(vidēji)

-13%

-23%

-29%*

-35%*

Atbildes reakcijas biežums (sekundārais vērtētais

raksturlielums)

41%*

Pētījums 301 (n=305; n=256)

Kopējā parciālo krampju biežuma % pārmaiņas

(vidēji)

-18%

-44%*

Atbildes reakcijas biežums

56%*

Pētījums 302 (n=538; n=471)

Kopējā parciālo krampju biežuma % pārmaiņas

(vidēji)

-16%

-28%*

-40%*

Atbildes reakcijas biežums

39%*

47%*

Statistiski nozīmīgi, p≤0,05

Deva nav pētīta

Trīs placebo kontrolētu pētījumu atklātos pagarinājumos efektivitāte saglabājās visu vismaz

12 mēnešus ilgo novērošanas periodu (365 pacientiem).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Trobalt 0 – 2 gadus vecu

bērnu ar

Lennox Gastaut

sindromu apakšgrupā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2.

apakšpunktā).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Trobalt 2 – 18 gadus veciem

bērniem ar

Lennox Gastaut

sindromu un 0 – 18 gadus veciem bērniem ar parciāliem krampjiem

(informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Gan pēc vienreizējas, gan atkārtotas perorālu devu lietošanas retigabīns strauji uzsūcas, un vidējās t

vērtības parasti ir 0,5 – 2 stundas. Retigabīna absolūtā perorālā biopieejamība salīdzinājumā ar

intravenozo devu ir aptuveni 60%.

Lietojot retigabīnu treknas maltītes laikā, kopējais absorbētais retigabīna daudzums nemainījās, bet

ēdiens mazināja C

mainīgumu starp indivīdiem (23%), salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā (41%), un

izraisīja C

palielināšanos (38%). Nav sagaidāms, ka ēdiena ietekme uz C

normālos klīniskajos

apstākļos varētu būt klīniski nozīmīga. Tādēļ Trobalt var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no

ēdienreizēm.

Zāles vairs nav reğistrētas

Izkliede

Koncentrācijas diapazonā no 0,1 līdz 2 µg/ml aptuveni 80% retigabīna saistās ar plazmas

olbaltumvielām. Retigabīna izkliedes tilpums pēc intravenozas ievadīšanas līdzsvara apstākļos ir 2 –

3 l/kg.

Biotransformācija

Retigabīns cilvēka organismā tiek intensīvi metabolizēts. Nozīmīga retigabīna devas daļa tiek

pārvērsta par neaktīviem N-glikuronīdiem. Retigabīns tiek metabolizēts arī par N-acetilmetabolītu

(NAMR), kas pēc tam tiek arī glikuronizēts. NAMR piemīt pretepileptiska iedarbība, bet tā ir vājāka

nekā retigabīnam dzīvnieku krampju modeļos.

Nav pierādījumu par oksidatīvu retigabīna vai NAMR metabolismu aknās citohroma P450 enzīmu

ietekmē. Tādēļ maz ticams, ka lietošana vienlaikus ar citohroma P450 enzīmu inhibitoriem vai

induktoriem ietekmēs retigabīna vai NAMR farmakokinētiku.

In vitro

pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām liecināja, ka spēja inhibēt galvenos citohroma P450

izoenzīmus (arī CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 un

CYP3A4/5) retigabīnam piemīt nelielā mērā vai nemaz. Turklāt retigabīns un NAMR neinducēja

CYP1A2 vai CYP3A4/5 cilvēka primāros hepatocītos. Tādēļ maz ticams, ka retigabīns ietekmē

galveno citohroma P450 izoenzīmu substrātu farmakokinētiku, nomācot vai inducējot enzīmus.

Eliminācija

Retigabīna eliminācija notiek, kombinējoties aknu metabolismam un izvadīšanai caur nierēm. Kopumā

aptuveni 84% devas konstatējami urīnā, arī N-acetilmetabolīts (18%), pamata aktīvās vielas un N-

acetilmetabolīta N-glikuronīdi (24%) vai pamata aktīvā viela (36%). Tikai 14% retigabīna izdalās ar

izkārnījumiem. Retigabīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 6 – 10 stundas. Retigabīna

kopējais klīrenss no plazmas pēc intravenozas ievades parasti ir 0,4 – 0,6 l/h/kg.

Linearitāte

Retigabīna farmakokinētika pamatā ir lineāra, lietojot vienreizēju 25 – 600 mg devu veseliem

brīvprātīgajiem, un līdz 1200 mg dienā epilepsijas slimniekiem, negaidīta uzkrāšanās pēc atkārtotas

lietošanas nenotiek.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Vienreizējas devas pētījumā retigabīna AUC palielinājās par aptuveni 30% brīvprātīgajiem ar viegliem

nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50 – 80 ml/min) un par aptuveni 100%

brīvprātīgajiem ar vidēji smagiem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <

50 ml/min), salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem.

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru

darbības traucējumiem ieteicams pielāgot Trobalt devu, bet pacientiem ar viegliem nieru darbības

traucējumiem Trobalt devas pielāgošana netiek ieteikta (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vienreizējas devas pētījumā veseliem brīvprātīgajiem un pētāmām personām ar nieru slimību

terminālā stadijā retigabīna AUC pētāmām personām ar nieru slimību terminālā stadijā bija palielināts

par aptuveni 100%, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem.

Otrā vienreizējas devas pētījumā, kurā piedalījās pētāmās personas ar nieru slimību terminālā stadijā,

kurām regulāri tika veikta hemodialīze (n= 8), dialīzes uzsākšana aptuveni 4 stundas pēc vienreizējas

retigabīna devas (100 mg) izraisīja retigabīna koncentrācijas plazmā pazeminājumu vidēji par 52% no

dialīzes sākuma līdz beigām. Koncentrācijas plazmā pazeminājums dialīzes laikā variēja no 34 līdz

60%, izņemot vienu personu, kam tā pazeminājās par 17%.

Zāles vairs nav reğistrētas

Aknu darbības traucējumi

Vienreizējas devas pētījumā klīniski nozīmīgu ietekmi uz retigabīna AUC brīvprātīgajiem ar viegliem

aknu darbības traucējumiem (5 – 6 punkti pēc

Child-Pugh

skalas) nekonstatēja. Retigabīna AUC bija

palielināts par aptuveni 50% brīvprātīgajiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (7 – 9

punkti pēc

Child-Pugh

skalas) un par aptuveni 100% brīvprātīgajiem ar smagiem aknu darbības

traucējumiem (> 9 punkti pēc

Child-Pugh

skalas), salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Pacientiem

ar vidēji smagiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicams pielāgot Trobalt devu (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Ķermeņa masa

Populācijas farmakokinētikas analīzē retigabīna klīrenss palielinājās līdz ar ķermeņa virsmas laukuma

pieaugumu. Tomēr šo palielināšanos neuzskata par klīniski nozīmīgu, un tā kā retigabīna deva tiek

titrēta atbilstoši konkrētā pacienta atbildes reakcijai un panesamībai, deva atbilstoši ķermeņa masai

nav jāpielāgo.

Gados vecāki pacienti (65 gadus veci un vecāki)

Vienreizējas devas pētījumā retigabīna eliminācija veseliem gados vecākiem brīvprātīgajiem (66 – 82

g.v.) bija lēnāka nekā veseliem jauniem pieaugušiem brīvprātīgajiem, kā rezultātā AUC bija lielāks

(par aptuveni 40 – 50%) un terminālais eliminācijas pusperiods bija ilgāks (30%) (skatīt 4.2.

apakšpunktu).

Dzimums

Vienreizējas devas pētījuma rezultāti liecināja, ka jauniem pieaugušiem brīvprātīgajiem retigabīna

sievietēm bija aptuveni par 65% lielāka nekā vīriešiem un gados vecākiem brīvprātīgajiem (66 -

82 g.v.), retigabīna C

sievietēm bija par aptuveni 75% lielāka nekā vīriešiem. Normalizējot C

atbilstoši ķermeņa masai, jaunām sievietēm vērtības bija par aptuveni 30% lielākas nekā vīriešiem un

gados vecākām sievietēm par apmēram 40% lielākas nekā vīriešiem.

Tomēr pēc ķermeņa masas

normalizētā klīrensa atšķirības atkarībā no dzimuma nekonstatēja, un tā kā retigabīna deva tiek titrēta

saskaņā ar konkrētā pacienta atbildes reakciju un panesamību, devas pielāgošana atbilstoši dzimumam

nav nepieciešama.

Rase

Vairāku ar veseliem brīvprātīgiem veiktu pētījumu papildanalīze liecināja, ka veseliem melnādainiem

brīvprātīgajiem retigabīna klīrenss ir par 20% mazāks nekā veseliem baltās rases brīvprātīgajiem.

Tomēr šī ietekme netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu, tādēļ netiek ieteikta Trobalt devas

pielāgošana.

Pediatriskā populācija

Retigabīna farmakokinētika bērniem līdz 12 gadu vecumam nav pētīta.

Atklātā atkārtotu devu farmakokinētikas, drošuma un panesamības pētījumā pieciem pacientiem,

kuriem bija parciāli krampji un kuru vecums bija no 12 gadiem līdz nepilniem 18 gadiem, tika

noteikts, ka retigabīna farmakokinētika pusaudžiem atbilst retigabīna farmakokinētikai, kas novērota

pieaugušajiem. Tomēr retigabīna efektivitāte un drošums pusaudžiem nav noteikts.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos maksimālās devas ierobežoja retigabīna pastiprinātā

farmakoloģiskā ietekme (tai skaitā ataksiju, hipokinēziju un trīci). Pie koncentrācijas, kas neizraisa

ietekmi, iedarbība uz dzīvniekiem šajos pētījumos kopumā bija mazāka nekā cilvēkiem, lietojot

ieteiktās klīniskās devas.

Pētījumos ar suņiem novēroja žultspūšļa izplešanos, bet nebija pierādījumu par holestāzi vai citu

žultspūšļa darbības traucējumu pazīmju, un izdalītais žults tilpums nebija mainījies. Žultspūšļa

Zāles vairs nav reğistrētas

izplešanās suņiem izraisīja lokālu aknu nospiedumu. Klīniskas žultspūšļa darbības traucējumu pazīmes

nekonstatēja.

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par genotoksicitāti vai iespējamu kancerogenitāti

neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Toksiska ietekme uz reproduktīvo spēju

Retigabīns neietekmēja fertilitāti un vispārējo reproduktīvo veiktspēju.

Žurkām retigabīns un/vai tā metabolīti šķērsoja placentu, radot audos līdzīgu koncentrāciju kā mātītes

un augļa organismā.

Pēc retigabīna lietošanas grūsniem dzīvniekiem organoģenēzes laikā pierādījumus par teratogēnu

ietekmi nekonstatēja. Peri- un postnatālās attīstības pētījumā žurkām retigabīna lietošana bija saistīta

ar palielinātu perinatālo mirstību pēc lietošanas grūtniecības laikā. Turklāt konstatēja aizkavētu

atbildes reakcijas veidošanos pret skaņas kairinājumu. Šīs atrades izpaudās, sasniedzot kopējās

iedarbības līmeni, kas bija zemāks nekā lietojot klīniski ieteiktās devas, un vienlaikus novēroja

toksisku ietekmi mātītei (arī ataksiju, hipokinēziju, trīci un samazinātu ķermeņa masas pieaugumu).

Toksiskā iedarbība mātītei traucēja palielināt devu, tādējādi noskaidrojot drošuma robežas, ārstējot

cilvēku.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Kroskarmelozes nātrija sāls

Hipromeloze

Magnija stearāts

Mikrokristāliskā celuloze

Apvalks

300 mg tabletes:

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171)

Talks (E553b)

Indigo karmīna alumīnija laka (E132)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Lecitīns (sojas)

Ksantāna sveķi

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojams.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Zāles vairs nav reğistrētas

6.5. Iepakojuma veids un saturs

300 mg tabletes

Necaurspīdīgi PVH-PVDH-alumīnija folijas blisteri. Iepakojums pa 84 apvalkotām tabletēm; multi-

iepakojums pa 168 (2 x 84) apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Glaxo Group Limited

980 Great West Road,

Brentford,

Middlesex,

TW8 9GS

Lielbritānija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/681/009, EU/1/11/681/010

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 28. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 14. janvāris

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu

Zāles vairs nav reğistrētas

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Trobalt 400 mg apvalkotās tabletes

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 400 mg retigabīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Purpurkrāsas iegarenas, 8,1 mm x 18 mm apvalkotas tabletes ar apzīmējumu „RTG-400” vienā pusē.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Trobalt indicēts 18 gadus veciem vai vecākiem epilepsijas slimniekiem pret zālēm rezistentu parciālu

krampju (ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās) papildterapijai, ja citas piemērotas kombinācijas ar

citām zālēm nav bijušas pietiekami efektīvas vai tām bijusi slikta panesamība.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Devas

Trobalt deva jātitrē atbilstoši katra pacienta atbildes reakcijai, lai optimizētu līdzsvaru starp

iedarbīgumu un panesamību.

Sākotnēji maksimālā kopējā dienas deva ir 300 mg (100 mg trīs reizes dienā). Pēc tam kopējo dienas

devu palielina par ne vairāk kā 150 mg katru nedēļu, ņemot vērā konkrētā pacienta atbildes reakciju un

zāļu panesamību. Paredzams, ka efektīva balstdeva būs 600 – 1200 mg dienā.

Maksimālā kopējā balstdeva ir 1200 mg dienā. Nav noteikts drošums un efektivitāte devām, kas

lielākas par 1200 mg dienā.

Ja pacienti izlaiž vienu vai vairākas devas, viņiem ieteicams ieņemt vienu devu, tiklīdz viņi par to

atceras.

Pēc tam, kad ieņemta izlaistā deva, nākamo devu drīkst lietot ne ātrāk kā pēc 3 stundām, un pēc tam

jāturpina zāles lietot pēc ierastās shēmas.

Pārtraucot Trobalt lietošanu, deva jāsamazina pakāpeniski vismaz 3 nedēļu laikā (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki (no 65 gadu vecuma)

Informācija par retigabīna drošumu un efektivitāti pacientiem no 65 gadu vecuma ir ierobežota. Gados

vecākiem pacientiem Trobalt sākumdevu un balstdevu ieteicams samazināt. Sākotnējā kopējā dienas

deva ir 150 mg dienā, un titrēšanas posmā atkarībā no pacienta individuālās atbildes reakcijas un zāļu

panesamības dienas devu drīkst palielināt par ne vairāk kā 150 mg katru nedēļu. Devas, kas pārsniedz

900 mg dienā, nav ieteicamas (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Zāles vairs nav reğistrētas

Nieru darbības traucējumi

Retigabīns un tā metabolīti tiek eliminēti galvenokārt ekskrēcijas veidā caur nierēm.

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50 – 80 ml/min, skatīt 5.2.

apakšpunktu) devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss

< 50 ml/min, skatīt 5.2. apakšpunktu) Trobalt sākumdevu un balstdevu ieteicams samazināt par 50%.

Sākotnējā kopējā dienas deva ir 150 mg, un devas titrēšanas perioda laikā kopējo dienas devu

ieteicams palielināt par 50 mg katru nedēļu līdz maksimālajai kopējai devai 600 mg dienā.

Pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kuriem veic hemodialīzi, dialīzes dienā kā parasti jālieto

trīs dienas devas. Turklāt uzreiz pēc hemodialīzes ieteicama viena papildu deva. Ja dialīzes beigu

posmā rodas krampji, nākamo dialīzes procedūru sākumā var apsvērt papildu devas lietošanu.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (punktu skaits pēc

Child-Pugh

skalas 5 – 6, skatīt

5.2. apakšpunktu) deva nav jāsamazina.

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (punktu skaits pēc

Child-Pugh

skalas ≥7, skatīt 5.2. apakšpunktu) Trobalt sākumdevu un balstdevu ieteicams samazināt par 50%.

Kopējā dienas sākumdeva ir 150 mg un devas titrēšanas perioda laikā kopējo dienas devu ieteicams

palielināt par 50 mg katru nedēļu līdz maksimālajai kopējai devai 600 mg dienā.

Pediatriskā populācija

Retigabīna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta

(skatīt 5.2. apakšpunktu). Pašlaik pieejamā informācija par farmakokinētiku norādīta 5.2. apakšpunktā,

taču ieteikumus par devām sniegt nav iespējams.

Lietošanas veids

Trobalt ir paredzēts iekšķīgai lietošanai. Tabletes jālieto katru dienu trīs atsevišķās devās. Tabletes

jānorij nesasmalcinātā veidā, un tās nedrīkst sakošļāt, saspiest vai dalīt.

Trobalt var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Acu bojājums

Ilgstošos retigabīna klīniskos pētījumos ziņots par acs audu, tai skaitā tīklenes, pigmentācijas

pārmaiņām (krāsas maiņu), kas dažkārt, bet ne vienmēr notikušas kopā ar ādas, lūpu un nagu

pigmentācijas pārmaiņām (skatīt rindkopu zemāk un 4.8. apakšpunktu). Dažiem pacientiem ir novērots

tīklenes pigmentācijas pārmaiņu atgriezeniskums pēc retigabīna lietošanas pārtraukšanas. Šīs atrades

ilglaika prognoze pašlaik nav zināma, bet daži gadījumi bijuši saistīti ar redzes traucējumiem.

Atklāta arī īpašas formas tīklenes dzeltenā plankuma patoloģija ar viteliformas makulopātijas

pazīmēm (skatīt 4.8. apakšpunktu), un vairumā gadījumu tā diagnosticēta ar optiskās koherences

tomogrāfijas (OKT) attēldiagnostikas metodi. Viteliformās makulopātijas progresēšanas ātrums un tās

Zāles vairs nav reğistrētas

ietekme uz tīklenes un dzeltenā plankuma funkcijām un redzi nav skaidra. Ir ziņots par redzes

patoloģijām (redzes lauka sašaurināšanos, centrālās jutības zudumu un samazinātu redzes asumu).

Visiem pacientiem pirms terapijas sākšanas un turpmāk terapijas laikā vismaz reizi 6 mēnešos jāveic

vispusīga oftalmoloģiska izmeklēšana, kurā jāietver redzes asuma noteikšana, acs izmeklējums ar

spraugas lampu, acs dibena fotografēšana ar paplašinātu zīlīti un dzeltenā plankuma OKT. Ja tiek

atklātas tīklenes pigmenta izmaiņas, viteliforma makulopātija vai redzes izmaiņas, ārstēšanu ar Trobalt

drīkst turpināt tikai pēc rūpīgas ieguvumu un riska attiecības atkārtotas izvērtēšanas. Ja terapija tiek

turpināta, pacients jānovēro pastiprināti.

Ādas bojājums

Ilgstošos retigabīna klīniskajos pētījumos ziņots par ādas, lūpu un nagu pigmentācijas pārmaiņām

(krāsas maiņu), un dažkārt, bet ne vienmēr tās notikušas kopā ar acs audu pigmentācijas pārmaiņām

(skatīt rindkopu iepriekš un 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kam rodas šādas izmaiņas, ārstēšanu ar

Trobalt drīkst turpināt tikai pēc rūpīgas ieguvumu un riska attiecības atkārtotas izvērtēšanas.

Urīna aizture

Kontrolētos klīniskos pētījumos ar retigabīnu ziņots par urīna aizturi, dizūriju un urinācijas uzsākšanas

grūtībām, parasti pirmajās 8 terapijas nedēļās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Trobalt piesardzīgi jālieto

pacientiem, kam ir urīna aiztures risks, un ieteicams pacientiem sniegt informāciju par šo iespējamo

blakusparādību risku.

QT intervāls

Sirds vadītspējas pētījumā veseliem dalībniekiem pierādīts, ka retigabīns, titrēts līdz 1200 mg dienā,

izraisīja QT pagarināšanos. Individuālā koriģētā QT intervāla (

Individual Corrected QT Interval

QTcI) vidējo pagarināšanos par līdz pat 6,7 ms (95% vienpusēja TI augšējā robeža 12,6 ms) novēroja

3 stundu laikā pēc devas lietošanas. Jāievēro piesardzība, ordinējot Trobalt kopā ar zālēm, par kurām

zināms, ka tās pagarina QT intervālu, un pacientiem ar diagnosticētu QT intervāla pagarināšanos,

sastrēguma sirds mazspēju, kambaru hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagnēmiju, kā arī uzsākot

terapiju pacientiem, kuri ir 65 gadus veci vai vecāki.

Šiem pacientiem pirms Trobalt terapijas uzsākšanas ieteicams pierakstīt elektrokardiogrammu (EKG),

un tiem, kam koriģētais QT intervāls sākotnēji ir > 440 ms, EKG jāpieraksta, sasniedzot balstdevu.

Psihiskie traucējumi

Kontrolētos klīniskos pētījumos ar retigabīnu novērots apjukums, psihotiski traucējumi un

halucinācijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šīs reakcijas parasti radās pirmo 8 terapijas nedēļu laikā un

nereti bija par iemeslu ārstēšanas pārtraukšanai skartajiem pacientiem. Ieteicams pacientus informēt

par šo iespējamo blakusparādību risku.

Pašnāvības risks

Ziņots par pašnāvnieciskām domām un rīcību pacientiem, kas ārstēti ar pretepilepsijas līdzekļiem

vairāku indikāciju gadījumā. Veicot nejaušinātu, placebo kontrolētu pretepilepsijas līdzekļu pētījumu

meta-analīzi, arī konstatēja nedaudz palielinātu pašnāvniecisku domu un rīcības risku. Šī riska rašanās

mehānisms nav zināms un pieejamie dati neizslēdz palielināta riska iespējamību, lietojot retigabīnu.

Tādēļ pacienti jānovēro, lai konstatētu pazīmes, kas liecina par pašnāvnieciskām domām un rīcību, un

jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka meklēt medicīnisku

palīdzību, ja rodas pazīmes, kas liecina par pašnāvnieciskām domām vai rīcību.

Zāles vairs nav reğistrētas

Gados vecāki pacienti (65 gadus veci un vecāki)

Gados vecākiem pacientiem var būt palielināts centrālās nervu sistēmas traucējumu, urīna aiztures un

priekškambaru mirdzēšanas risks. Šai pacientu grupai Trobalt jālieto uzmanīgi, un vēlams lietot

samazinātu sākuma un balstdevu (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Krampji, pārtraucot zāļu lietošanu

Trobalt lietošana jāpārtrauc pakāpeniski, lai mazinātu iespējamu atsitiena krampju risku. Trobalt devu

ieteicams samazināt ne mazāk kā 3 nedēļu laikā, izņemot gadījumus, kad drošuma apsvērumu dēļ zāļu

lietošana jāpārtrauc strauji (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Laboratoriskās analīzes

Pierādīts, ka retigabīns ietekmē klīniski laboratoriskos izmeklējumus bilirubīna līmeņa noteikšanai gan

serumā, gan urīnā, izraisot nepatiesi paaugstinātu rezultātu.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Citi pretepilepsijas līdzekļi

In vitro

dati liecina, ka spēja izraisīt mijiedarbību ar citiem pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 5.2.

apakšpunktu) ir maza. Tāpēc iespējamā zāļu mijiedarbība tika vērtēta, pamatojoties uz apkopotu

klīnisko pētījumu analīzi, un, lai gan rezultāti netiek uzskatīti par tik spēcīgiem kā atsevišķu klīnisko

mijiedarbības pētījumu rezultāti, tie apstiprina

in vitro

datus.

Ņemot vērā šos apkopotos datus, retigabīns neizraisīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz šādu

pretepilepsijas līdzekļu minimālo koncentrāciju plazmā:

karbamazepīns, klobazāms, klonazepāms, gabapentīns, lamotrigīns, levetiracetāms,

okskarbazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns, pregabalīns, topiramāts, valproāts, zonisamīds.

Bez tam, pamatojoties uz apkopotajiem datiem, šādi pretepilepsijas līdzekļi neradīja klīniski nozīmīgu

ietekmi uz retigabīna farmakokinētiku:

lamotrigīns, levetiracetāms, okskarbazepīns, topiramāts, valproāts.

Šī analīze arī parādīja, ka induktoriem (fenitoīnam, karbamazepīnam un fenobarbitālam) nav klīniski

nozīmīgas ietekmes uz retigabīna klīrensu.

Tomēr dati par līdzsvara stāvokli nelielam pacientu skaitam mazākos II fāzes pētījumos liecina, ka

fenitoīns var mazināt retigabīna kopējo sistēmisko iedarbību par 35%,

karbamazepīns var mazināt retigabīna kopējo sistēmisko iedarbību par 33%.

Mijiedarbība ar digoksīnu

In vitro

pētījuma dati liecināja, ka retigabīna N-acetilmetabolīts (NAMR) nomāca P-glikoproteīna

mediētu digoksīna transportu no koncentrācijas atkarīgā veidā.

Pamatojoties uz pētījumu, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, retigabīns terapeitiskās devās (600- 1200

mg dienā) izraisīja nenozīmīgu (8-18%) digoksīna AUC palielināšanos pēc vienreizējas perorālas

digoksīna devas lietošanas. AUC palielināšanās nebija atkarīga no retigabīna devas un netiek uzskatīta

par klīniski nozīmīgu. Nebija nozīmīgu izmaiņu attiecībā uz digoksīna Cmax. Digoksīna devas

pielāgošana nav nepieciešama.

Zāles vairs nav reğistrētas

Mijiedarbība ar anestēzijas līdzekļiem

Trobalt var palielināt dažu anestēzijas līdzekļu (piemēram, tiopentāla nātrija sāls; skatīt 5.1.

apakšpunktu) izraisītas anestēzijas ilgumu.

Mijiedarbība ar alkoholu

Etanola (1,0 g/kg) lietošana vienlaikus ar retigabīnu (200 mg) veseliem brīvprātīgiem izraisīja redzes

miglošanās pastiprināšanos. Ieteicams pacientus informēt par iespējamo ietekmi uz redzi, ja Trobalt

tiek lietots vienlaikus ar alkoholu.

Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi

Lietojot līdz 750 mg retigabīna dienas devas, nebija klīniski nozīmīgas retigabīna ietekmes uz iekšķīgi

lietojamo pretapaugļošanās tablešu estrogēna (etinilestradiola) vai progestagēna (noretindrona)

sastāvdaļu farmakokinētiku. Turklāt mazu devu kombinētās pretapaugļošanās tabletes klīniski

nozīmīgi neietekmēja retigabīna farmakokinētiku.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ar pretepilepsijas līdzekļiem saistīts vispārējs risks

Reproduktīvā vecuma sievietēm jāsniedz speciālista konsultācija. Ja sieviete plāno grūtniecību,

jāpārskata nepieciešamība veikt ārstēšanu ar pretepilepsijas līdzekļiem. Sievietēm, kam tiek ārstēta

epilepsija, jāizvairās no pretepilepsijas līdzekļu terapijas straujas pārtraukšanas, jo tas var radīt

krampju lēkmes, kas var izraisīt nopietnas sekas sievietei un nedzimušajam bērnam.

Ar pretepilepsijas līdzekļiem ārstētu sieviešu pēcnācējiem iedzimtu anomāliju risks ir 2 – 3 reizes

lielāks par paredzamo sastopamību vispārējā populācijā (apmēram 3%). Biežāk novērotie defekti ir

lūpas šķeltne, kardiovaskulāras anomālijas un nervu caurulītes defekti. Ārstēšana ar vairākiem

pretepilepsijas līdzekļiem ir saistīta ar lielāku iedzimtu anomāliju risku nekā monoterapijas gadījumā,

tādēļ, kad vien iespējams, jāizmanto monoterapija.

Ar Trobalt saistītais risks

Nav pietiekami daudz datu par retigabīna lietošanu grūtniecēm. Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi

saistībā ar reproduktīvo toksicitāti ir nepietiekami, jo šajos pētījumos sasniegtais līmenis plazmā bija

mazāks nekā cilvēkiem, kas lieto ieteicamās devas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Attīstības pētījumā

žurkām, kuru mātes ārstētas ar retigabīnu grūsnības laikā, konstatēja atbildes reakcijas pret skaņas

kairinātāju attīstības aizkavēšanos pēcnācējiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šīs atrades klīniskā nozīme

nav zināma.

Trobalt nav ieteicams grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, ja tās nelieto

pretapaugļošanās līdzekļus.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai retigabīns izdalās mātes pienā cilvēkam. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka

retigabīns un/vai tā metabolīti izdalās mātes pienā. Lēmums turpināt/pārtraukt barošanu ar krūti vai

turpināt/pārtraukt ārstēšanu ar Trobalt jāpieņem, ņemot vērā zīdīšanas sniegto ieguvumu bērnam un

Trobalt sniegto ieguvumu sievietei.

Zāles vairs nav reğistrētas

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem nekonstatēja ar retigabīna terapiju saistītu ietekmi uz fertilitāti. Tomēr šajos

pētījumos sasniegtais līmenis plazmā bija mazāks nekā cilvēkiem, kas lieto ieteicamās devas (skatīt

5.3. apakšpunktu).

Retigabīna ietekme uz cilvēka fertilitāti nav noteikta.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Kontrolētos klīniskos pētījumos, īpaši devas titrēšanas laikā, novēroja tādas nevēlamas reakcijas kā

reibonis, miegainība, dubultošanās un neskaidra redze (skatīt 4.8 apakšpunktu). Ieteicams pacientus

informēt par šādu blakusparādību risku ārstēšanas sākumā un pēc katra devas titrēšanas posma un

ieteikt nevadīt transportlīdzekli un neapkalpot mehānismus, kamēr pacienti nav novērojuši, kā Trobalt

viņus ietekmē.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par drošuma īpašībām

Apkopotie drošuma dati no trīs daudzcentru, nejaušinātiem, dubultmaskētiem, placebo kontrolētiem

klīniskiem pētījumiem liecina, ka blakusparādības bijušas galvenokārt vieglas līdz vidēji smagas un

lielākā daļa no tām novērota pirmajās 8 terapijas nedēļās. Reiboņa, miegainības, apjukuma, afāzijas,

koordinācijas traucējumu, trīces, līdzsvara traucējumu, atmiņas traucējumu, gaitas traucējumu,

neskaidras redzes un aizcietējuma gadījumā konstatēta sakarība ar devu.

Blakusparādības, kuru dēļ visbiežāk pārtraukta ārstēšana, ir reibonis, miegainība, nespēks un

apjukums.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Blakusparādību klasificēšanai izmantota šāda sistēma:

Ļoti bieži:

1/10

Bieži:

1/100 līdz <1/10

Retāk:

1/1 000 līdz <1/100

Reti:

1/10 000 līdz <1/1 000

Ļoti reti:

<1/10 000.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības

samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Palielināta ķermeņa

masa

Palielināta ēstgriba

Psihiskie traucējumi

Apjukums

Psihotiski traucējumi

Halucinācijas

Dezorientācija

Trauksme

Nervu sistēmas

traucējumi

Reibonis

Miegainība

Amnēzija

Afāzija

Koordinācijas

traucējumi

Vertigo

Hipokinēzija

Zāles vairs nav reğistrētas

Orgānu sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Parestēzija

Trīce

Līdzsvara traucējumi

Atmiņas traucējumi

Disfāzija

Dizartrija

Uzmanības traucējumi

Gaitas traucējumi

Mioklonuss

Acu bojājumi

Pēc vairākus gadus

ilgas terapijas

novērotas acs audu, tai

skaitā tīklenes,

pigmentācijas

pārmaiņas (krāsas

maiņa). Daži gadījumi

bijuši saistīti ar redzes

traucējumiem.

Diplopija

Neskaidra redze

Iegūta viteliforma

makulopātija

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Slikta dūša

Aizcietējums

Dispepsija

Sausums mutē

Disfāgija

Aknu un/vai žults

izvades sistēmas

traucējumi

Palielināti aknu

funkcionālo testu

rezultāti

Ādas un zemādas

audu bojājumi

Novērota nagu, lūpu

un/vai ādas

iekrāsošanās zili-

pelēcīgā krāsā, parasti

lietojot lielākas devas

un pēc vairākus gadus

ilgas terapijas.

Izsitumi uz ādas

Hiperhidroze

Nieru un urīnizvades

sistēmas traucējumi

Dizūrija

Urinācijas uzsākšanas

grūtības

Hematūrija

Hromatūrija

Urīna aizture

Nefrolitiāze

Vispārēji traucējumi

un reakcijas

ievadīšanas vietā

Nespēks

Astēnija

Vispārēja slikta

pašsajūta

Perifēriska tūska

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Par blakusparādībām, kas saistītas ar urinācijas traucējumiem, tai skaitā urīna aizturi, apkopotā

drošuma datu bāzē ziņots 5% ar retigabīnu ārstēto pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lielākā daļa

blakusparādību radās pirmajās 8 terapijas nedēļās un saistību ar devu nekonstatēja.

Ar retigabīnu ārstētiem pacientiem apkopotā datu bāzē par apjukumu ziņots 9% pacientu, par

halucinācijām 2% pacientu un par psihotiskiem traucējumiem 1% pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lielākā daļa blakusparādību radās pirmajās 8 ārstēšanas nedēļās un tikai apjukumam konstatēja

saistību ar devu.

Dati par blakusparādībām klīnisko pētījumu dalībniekiem liecināja, ka nagu, lūpu, ādas un/vai

gļotādas krāsas izmaiņu biežums uz vienu zāļu iedarbības pacientgadu ir 3,6 %. Blakusparādības

Zāles vairs nav reğistrētas

kumulatīvā sastopamība pēc 1, 2, 3, 4 un 5 zāļu iedarbības gadiem attiecīgi bija aptuveni 1%, 1,8%,

4,4%, 10,2% un 16,7%.

Aptuveni 30–40% klīnisko pētījumu dalībnieku, kurus ārstēja ar retigabīnu un kuriem tika veikti ādas

un/vai oftalmoloģiskie izmeklējumi, tika konstatētas nagu, lūpu, ādas un/vai gļotādu krāsas izmaiņas

un/vai neretināla acs pigmentācija, un aptuveni 15–30% klīnisko pētījumu dalībnieku, kurus ārstēja ar

retigabīnu un kuriem veica oftalmoloģiskos izmeklējumus, tika atklāta tīklenes pigmentācija.

Bez tam gan klīniskajos pētījumos, gan spontānos ziņojumos konstatēti arī iegūtas viteliformā tipa

makulopātijas gadījumi.

Dati liecina, ka gados vecākiem cilvēkiem var būt lielāka dažu centrālās nervu sistēmas

blakusparādību, tai skaitā miegainības, amnēzijas, koordinācijas traucējumu, vertigo, trīces, līdzsvara

traucējumu, atmiņas traucējumu un gaitas traucējumu, rašanās iespēja.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Simptomi un pazīmes

Pieredze par retigabīna pārdozēšanu ir ierobežota.

Klīniskos pētījumos ziņots par retigabīna pārdozēšanu, lietojot devu, kas lielāka par 2500 mg dienā.

Papildus blakusparādībām, kas novērotas, lietojot terapeitiskās devas, retigabīna pārdozēšanas

simptomi ir arī uzbudinājums, agresīva uzvedība un aizkaitināmība. Nav ziņots par paliekošām sekām.

Pētījumā ar brīvprātīgajiem sirds aritmija (sirdsdarbības apstāšanās/asistolija vai kambaru tahikardija)

radās diviem pacientiem 3 stundu laikā pēc vienreizējas retigabīna 900 mg devas lietošanas. Aritmijas

spontāni izzuda, un abi brīvprātīgie atveseļojās bez sekām.

Ārstēšana

Pārdozēšanas gadījumā pacientam ieteicams veikt piemērotu atbalstošu terapiju atbilstoši klīniskām

indikācijām, ieskaitot elektrokardiogrammas (EKG) kontroli. Turpmākā terapija jāveic atbilstoši

vietējā toksikoloģijas centra ieteikumiem, ja tādi ir pieejami.

Pierādīts, ka hemodialīze pazemina retigabīna un NAMR koncentrāciju plazmā aptuveni par 50%.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi, ATĶ kods: N03AX21.

Darbības mehānisms

Kālija kanāli ir vieni no jonu kanāliem, kuru darbību regulē spriegums, tie atrodas neironos un ir

nozīmīgi neironu darbības nodrošināšanai.

In vitro

pētījumi liecina, ka retigabīns iedarbojas,

galvenokārt, atverot neironu kālija kanālus (KCNQ2 [Kv7.2] un KCNQ3 [Kv7.3]). Tas stabilizē

membrānu miera potenciālu un kontrolē neironu zemsliekšņa elektrisko uzbudināmību, tādējādi

novēršot epileptiformas aktivitātes izlaušanās iniciēšanu. Mutācijas KCNQ kanālos nosaka vairākus

Zāles vairs nav reğistrētas

cilvēkam iedzimtus traucējumus, tai skaitā epilepsiju (KCNQ2 un 3). Retigabīna ietekme uz kālija

kanāliem ir labi dokumentēta, tomēr citi mehānismi, ar kuru starpniecību retigabīns var nodrošināt

iedarbību pret epilepsiju, vēl nav pilnībā izpētīti.

Vairākos krampju modeļos retigabīns palielināja tādu krampju indukcijas slieksni, kurus izraisa

maksimāls elektrošoks, pentilēntetrazols, pikrotoksīns un N-metil-D-aspartāts (NMDA). Retigabīnam

konstatētas arī inhibējošas īpašības vairāku stimulatoru modeļos, piemēram, pilnīgi ierosinātā stāvoklī

un dažos gadījumos ierosinātā stāvokļa veidošanās laikā. Turklāt retigabīns efektīvi novērsa

epileptiskā stāvokļa izraisītus krampjus grauzējiem ar kobalta ierosinātiem epileptogēniskiem

bojājumiem un nomāca toniskos ekstensoro muskuļu krampjus ģenētiski predisponētām pelēm. Tomēr

šo modeļu nozīme cilvēkam epilepsijas gadījumā nav zināma.

Farmakodinamiskā iedarbība

Žurkām retigabīns palielināja tiopentāla nātrija sāls ierosinātā miega ilgumu no aptuveni 4 līdz

53 minūtēm un propofola ierosinātā miega ilgumu no aptuveni 8 līdz 12 minūtēm. Ietekmi uz halotāna

vai metoheksilāta nātrija sāls ierosināta miega ilgumu nekonstatēja.

Retigabīns var palielināt dažu

anestēzijas līdzekļu (piemēram, tiopentāla nātrija sāls) izraisītas anestēzijas ilgumu.

Retigabīna papildterapijas klīniskā efektivitāte parciālu krampju gadījumā

Veikti trīs daudzcentru, nejaušināti, dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi kopumā 1239

pieaugušiem pacientiem, lai novērtētu retigabīna efektivitāti papildterapijas veidā parciālu krampju

gadījumā ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās. Visiem iesaistītajiem pacientiem bija krampji, kas

netiek pietiekami kontrolēti ar 1 – 3 vienlaikus lietotiem pretepilepsijas līdzekļiem, un vairāk nekā

75% no visiem pacientiem lietoja vienlaikus

2 pretepilepsijas līdzekļus. Visos pētījumos pacientiem

vidējais epilepsijas ilgums bija 22 gadi un vidējais sākotnējais krampju biežums bija no 8 līdz 12

lēkmēm 28 dienu laikā. Pacienti pēc nejaušības principa saņēma placebo vai retigabīnu pa 600, 900

vai 1200 mg dienā (skatīt 1. tabulu). Astoņas nedēļas ilgā sākotnējā periodā pacientiem bija jābūt

parciālām krampju lēkmēm 28 dienu laikā. Pacientiem bezkrampju periods nedrīkstēja būt

21 dienu

ilgs. Balstterapijas fāzes ilgums bija 8 vai 12 nedēļas.

Primārie efektivitātes vērtētie raksturlielumi bija:

procentuālās kopējā parciālo krampju biežuma pārmaiņas 28 dienu laikā, salīdzinot sākotnējo un

dubultmaskēto fāzi (apvienojot devas titrēšanas un balstterapijas fāzes), visos trīs pētījumos;

atbildes reakcijas biežums (definēts kā procentuālais pacientu daudzums, kam kopējais parciālo

krampju biežums 28 dienu laikā mazinājies par

50%), salīdzinot sākotnējo un balstterapijas

fāzi (tikai 301. un 302. pētījumā).

Retigabīns bija efektīvs papildterapijas līdzeklis pieaugušajiem ar parciāliem krampjiem trīs klīniskos

pētījumos (1. tabula). Retigabīns bija statistiski nozīmīgi pārāks par placebo, lietojot pa 600 mg (vienā

pētījumā), 900 mg (divos pētījumos) un 1200 mg dienā (divos pētījumos).

Pētījumi nebija paredzēti konkrētu pretepilepsijas līdzekļu kombināciju izvērtēšanai. Tādēļ nav

pārliecinoši atspoguļota retigabīna efektivitāte un drošums, lietojot to vienlaikus ar tiem pretepilepsijas

līdzekļiem, kuri retāk tiek izmantoti kā fona terapija klīniskajos pētījumos, tai skaitā ar levetiracetāmu.

Zāles vairs nav reğistrētas

1. tabula. Kopsavilkums par procentuālām izmaiņām attiecībā uz kopējo parciālo krampju biežumu 28

dienu laikā un atbildes reakcijas biežumu

Pētījums

(n=populācija dubultmaskētā fāzē;

n=populācija balstterapijas fāzē

Placebo

Retigabīns

600

mg dienā

900

mg dienā

1 200

mg dienā

Pētījums 205

(n=396;

n=303

Kopējā parciālo krampju biežuma % pārmaiņas

(vidēji)

-13%

-23%

-29%*

-35%*

Atbildes reakcijas biežums (sekundārais vērtētais

raksturlielums)

41%*

Pētījums 301 (n=305; n=256)

Kopējā parciālo krampju biežuma % pārmaiņas

(vidēji)

-18%

-44%*

Atbildes reakcijas biežums

56%*

Pētījums 302 (n=538; n=471)

Kopējā parciālo krampju biežuma % pārmaiņas

(vidēji)

-16%

-28%*

-40%*

Atbildes reakcijas biežums

39%*

47%*

Statistiski nozīmīgi, p≤0,05

Deva nav pētīta

Trīs placebo kontrolētu pētījumu atklātos pagarinājumos efektivitāte saglabājās visu vismaz

12 mēnešus ilgo novērošanas periodu (365 pacientiem).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Trobalt 0 – 2 gadus vecu

bērnu ar

Lennox Gastaut

sindromu apakšgrupā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2.

apakšpunktā).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Trobalt 2 – 18 gadus veciem

bērniem ar

Lennox Gastaut

sindromu un 0 – 18 gadus veciem bērniem ar parciāliem krampjiem

(informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Gan pēc vienreizējas, gan atkārtotas perorālu devu lietošanas retigabīns strauji uzsūcas, un vidējās t

vērtības parasti ir 0,5 – 2 stundas. Retigabīna absolūtā perorālā biopieejamība salīdzinājumā ar

intravenozo devu ir aptuveni 60%.

Lietojot retigabīnu treknas maltītes laikā, kopējais absorbētais retigabīna daudzums nemainījās, bet

ēdiens mazināja C

mainīgumu starp indivīdiem (23%), salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā (41%), un

izraisīja C

palielināšanos (38%). Nav sagaidāms, ka ēdiena ietekme uz C

normālos klīniskajos

apstākļos varētu būt klīniski nozīmīga. Tādēļ Trobalt var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no

ēdienreizēm.

Zāles vairs nav reğistrētas

Izkliede

Koncentrācijas diapazonā no 0,1 līdz 2 µg/ml aptuveni 80% retigabīna saistās ar plazmas

olbaltumvielām. Retigabīna izkliedes tilpums pēc intravenozas ievadīšanas līdzsvara apstākļos ir 2 –

3 l/kg.

Biotransformācija

Retigabīns cilvēka organismā tiek intensīvi metabolizēts. Nozīmīga retigabīna devas daļa tiek

pārvērsta par neaktīviem N-glikuronīdiem. Retigabīns tiek metabolizēts arī par N-acetilmetabolītu

(NAMR), kas pēc tam tiek arī glikuronizēts. NAMR piemīt pretepileptiska iedarbība, bet tā ir vājāka

nekā retigabīnam dzīvnieku krampju modeļos.

Nav pierādījumu par oksidatīvu retigabīna vai NAMR metabolismu aknās citohroma P450 enzīmu

ietekmē. Tādēļ maz ticams, ka lietošana vienlaikus ar citohroma P450 enzīmu inhibitoriem vai

induktoriem ietekmēs retigabīna vai NAMR farmakokinētiku.

In vitro

pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām liecināja, ka spēja inhibēt galvenos citohroma P450

izoenzīmus (arī CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 un

CYP3A4/5) retigabīnam piemīt nelielā mērā vai nemaz. Turklāt retigabīns un NAMR neinducēja

CYP1A2 vai CYP3A4/5 cilvēka primāros hepatocītos. Tādēļ maz ticams, ka retigabīns ietekmē

galveno citohroma P450 izoenzīmu substrātu farmakokinētiku, nomācot vai inducējot enzīmus.

Eliminācija

Retigabīna eliminācija notiek, kombinējoties aknu metabolismam un izvadīšanai caur nierēm. Kopumā

aptuveni 84% devas konstatējami urīnā, arī N-acetilmetabolīts (18%), pamata aktīvās vielas un N-

acetilmetabolīta N-glikuronīdi (24%) vai pamata aktīvā viela (36%). Tikai 14% retigabīna izdalās ar

izkārnījumiem. Retigabīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 6 – 10 stundas. Retigabīna

kopējais klīrenss no plazmas pēc intravenozas ievades parasti ir 0,4 – 0,6 l/h/kg.

Linearitāte

Retigabīna farmakokinētika pamatā ir lineāra, lietojot vienreizēju 25 – 600 mg devu veseliem

brīvprātīgajiem, un līdz 1200 mg dienā epilepsijas slimniekiem, negaidīta uzkrāšanās pēc atkārtotas

lietošanas nenotiek.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Vienreizējas devas pētījumā retigabīna AUC palielinājās par aptuveni 30% brīvprātīgajiem ar viegliem

nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50 – 80 ml/min) un par aptuveni 100%

brīvprātīgajiem ar vidēji smagiem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <

50 ml/min), salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem.

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru

darbības traucējumiem ieteicams pielāgot Trobalt devu, bet pacientiem ar viegliem nieru darbības

traucējumiem Trobalt devas pielāgošana netiek ieteikta (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vienreizējas devas pētījumā veseliem brīvprātīgajiem un pētāmām personām ar nieru slimību

terminālā stadijā retigabīna AUC pētāmām personām ar nieru slimību terminālā stadijā bija palielināts

par aptuveni 100%, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem.

Otrā vienreizējas devas pētījumā, kurā piedalījās pētāmās personas ar nieru slimību terminālā stadijā,

kurām regulāri tika veikta hemodialīze (n= 8), dialīzes uzsākšana aptuveni 4 stundas pēc vienreizējas

retigabīna devas (100 mg) izraisīja retigabīna koncentrācijas plazmā pazeminājumu vidēji par 52% no

dialīzes sākuma līdz beigām. Koncentrācijas plazmā pazeminājums dialīzes laikā variēja no 34 līdz

60%, izņemot vienu personu, kam tā pazeminājās par 17%.

Zāles vairs nav reğistrētas

Aknu darbības traucējumi

Vienreizējas devas pētījumā klīniski nozīmīgu ietekmi uz retigabīna AUC brīvprātīgajiem ar viegliem

aknu darbības traucējumiem (5 – 6 punkti pēc

Child-Pugh

skalas) nekonstatēja. Retigabīna AUC bija

palielināts par aptuveni 50% brīvprātīgajiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (7 – 9

punkti pēc

Child-Pugh

skalas) un par aptuveni 100% brīvprātīgajiem ar smagiem aknu darbības

traucējumiem (> 9 punkti pēc

Child-Pugh

skalas), salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Pacientiem

ar vidēji smagiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicams pielāgot Trobalt devu (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Ķermeņa masa

Populācijas farmakokinētikas analīzē retigabīna klīrenss palielinājās līdz ar ķermeņa virsmas laukuma

pieaugumu. Tomēr šo palielināšanos neuzskata par klīniski nozīmīgu, un tā kā retigabīna deva tiek

titrēta atbilstoši konkrētā pacienta atbildes reakcijai un panesamībai, deva atbilstoši ķermeņa masai

nav jāpielāgo.

Gados vecāki pacienti (65 gadus veci un vecāki)

Vienreizējas devas pētījumā retigabīna eliminācija veseliem gados vecākiem brīvprātīgajiem (66 – 82

g.v.) bija lēnāka nekā veseliem jauniem pieaugušiem brīvprātīgajiem, kā rezultātā AUC bija lielāks

(par aptuveni 40 – 50%) un terminālais eliminācijas pusperiods bija ilgāks (30%) (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Dzimums

Vienreizējas devas pētījuma rezultāti liecināja, ka jauniem pieaugušiem brīvprātīgajiem retigabīna

sievietēm bija aptuveni par 65% lielāka nekā vīriešiem un gados vecākiem brīvprātīgajiem (66 -

82 g.v.), retigabīna C

sievietēm bija par aptuveni 75% lielāka nekā vīriešiem. Normalizējot C

atbilstoši ķermeņa masai, jaunām sievietēm vērtības bija par aptuveni 30% lielākas nekā vīriešiem un

gados vecākām sievietēm par apmēram 40% lielākas nekā vīriešiem.

Tomēr pēc ķermeņa masas

normalizētā klīrensa atšķirības atkarībā no dzimuma nekonstatēja, un tā kā retigabīna deva tiek titrēta

saskaņā ar konkrētā pacienta atbildes reakciju un panesamību, devas pielāgošana atbilstoši dzimumam

nav nepieciešama.

Rase

Vairāku ar veseliem brīvprātīgiem veiktu pētījumu papildanalīze liecināja, ka veseliem melnādainiem

brīvprātīgajiem retigabīna klīrenss ir par 20% mazāks nekā veseliem baltās rases brīvprātīgajiem.

Tomēr šī ietekme netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu, tādēļ netiek ieteikta Trobalt devas

pielāgošana.

Pediatriskā populācija

Retigabīna farmakokinētika bērniem līdz 12 gadu vecumam nav pētīta.

Atklātā atkārtotu devu farmakokinētikas, drošuma un panesamības pētījumā pieciem pacientiem,

kuriem bija parciāli krampji un kuru vecums bija no 12 gadiem līdz nepilniem 18 gadiem, tika

noteikts, ka retigabīna farmakokinētika pusaudžiem atbilst retigabīna farmakokinētikai, kas novērota

pieaugušajiem. Tomēr retigabīna efektivitāte un drošums pusaudžiem nav noteikts.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos maksimālās devas ierobežoja retigabīna pastiprinātā

farmakoloģiskā ietekme (tai skaitā ataksiju, hipokinēziju un trīci). Pie koncentrācijas, kas neizraisa

ietekmi, iedarbība uz dzīvniekiem šajos pētījumos kopumā bija mazāka nekā cilvēkiem, lietojot

ieteiktās klīniskās devas.

Pētījumos ar suņiem novēroja žultspūšļa izplešanos, bet nebija pierādījumu par holestāzi vai citu

žultspūšļa darbības traucējumu pazīmju, un izdalītais žults tilpums nebija mainījies. Žultspūšļa

Zāles vairs nav reğistrētas

izplešanās suņiem izraisīja lokālu aknu nospiedumu. Klīniskas žultspūšļa darbības traucējumu pazīmes

nekonstatēja.

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par genotoksicitāti vai iespējamu kancerogenitāti

neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Toksiska ietekme uz reproduktīvo spēju

Retigabīns neietekmēja fertilitāti un vispārējo reproduktīvo veiktspēju.

Žurkām retigabīns un/vai tā metabolīti šķērsoja placentu, radot audos līdzīgu koncentrāciju kā mātītes

un augļa organismā.

Pēc retigabīna lietošanas grūsniem dzīvniekiem organoģenēzes laikā pierādījumus par teratogēnu

ietekmi nekonstatēja. Peri- un postnatālās attīstības pētījumā žurkām retigabīna lietošana bija saistīta

ar palielinātu perinatālo mirstību pēc lietošanas grūtniecības laikā. Turklāt konstatēja aizkavētu

atbildes reakcijas veidošanos pret skaņas kairinājumu. Šīs atrades izpaudās, sasniedzot kopējās

iedarbības līmeni, kas bija zemāks nekā lietojot klīniski ieteiktās devas, un vienlaikus novēroja

toksisku ietekmi mātītei (arī ataksiju, hipokinēziju, trīci un samazinātu ķermeņa masas pieaugumu).

Toksiskā iedarbība mātītei traucēja palielināt devu, tādējādi noskaidrojot drošuma robežas, ārstējot

cilvēku.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Kroskarmelozes nātrija sāls

Hipromeloze

Magnija stearāts

Mikrokristāliskā celuloze

Apvalks

400 mg tabletes:

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171)

Talks (E553b)

Indigo karmīna alumīnija laka (E132)

Karmīns (E120)

Lecitīns (sojas)

Ksantāna sveķi

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojams.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Zāles vairs nav reğistrētas

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

400 mg tabletes

Necaurspīdīgi PVH-PVDH-alumīnija folijas blisteri. Iepakojums pa 84 apvalkotām tabletēm; multi-

iepakojums pa 168 (2 x 84) apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Glaxo Group Limited

980 Great West Road,

Brentford,

Middlesex,

TW8 9GS

Lielbritānija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/681/011, EU/1/11/681/012

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 28. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 14. janvāris

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu

Zāles vairs nav reğistrētas

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2013. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/483429/2013

EMEA/H/C/1245

EPAR kopsavilkums plašākai sabiedrībai

Trobalt

retigabīns

Šis ir Eiropas Publiskā novērtējuma ziņojuma (EPAR) kopsavilkums par Trobalt. Tajā ir paskaidrots, kā

Cilvēkiem paredzēto zāļu komiteja (CHMP) novērtēja šīs zāles, pirms sniegt pozitīvu atzinumu par

reģistrācijas apliecības piešķiršanu un ieteikumus par Trobalt lietošanu.

Kas ir Trobalt?

Trobalt ir zāles, kas satur aktīvo vielu retigabīnu. Tās ir pieejamas tablešu veidā (50, 100, 200, 300 un

400 mg).

Kāpēc lieto Trobalt?

Trobalt lieto kombinācijā ar citām pretepilepsijas zālēm, lai ārstētu pieaugušos ar zāļu rezistentām

parciālām lēkmēm (epilepsijas lēkmēm), ko nevar ārstēt ar citām zāļu kombinācijām. Tas ir epilepsijas

veids, kas izpaužas ar pārmērīgu elektrisko aktivitāti vienā smadzeņu pusē. Tas izraisa tādus

simptomus kā pēkšņas, saraustītas kādas ķermeņa daļas kustības, dzirdes, ožas vai redzes

traucējumus, nejutīgumu vai pēkšņu baiļu sajūtu. Tās lieto, lai ārstētu epilepsiju bez sekundārās

ģeneralizācijas (kad pārmērīgā elektriskā aktivitāte sasniedz visas smadzenes).

Šīs zāles var iegādāties tikai pret recepti.

Kā lieto Trobalt?

Ārstēšanu ar Trobalt sāk, lietojot vienu 100 mg tableti trīs reizes dienā vienu nedēļu. Tad ar katru

nākamo nedēļu devu palielina par 50 mg atbilstoši pacienta atbildes reakcijai. Ieteicamā uzturošā deva

ir starp 600 mg dienā un maksimums 1200 mg dienā.

Gados vecākiem pacientiem un pacientiem ar mēreniem vai smagiem aknu un nieru darbības

traucējumiem jālieto mazākas devas. Plašāka informācija par Trobalt lietošanu, tai skaitā sīki izstrādāti

ieteikumi dažādām pacientu grupām, pieejami zāļu aprakstā (kas arī ir EPAR daļa).

Zāles vairs nav reğistrētas

Trobalt

EMA/483429/2013

Lappuse 2/3

Trobalt darbojas?

Trobalt aktīvā viela retigabīns ir pretepilepsijas līdzeklis. Epilepsiju izraisa pārlieku liela smadzeņu

elektriskā aktivitāte nervu šūnās.

Trobalt ietekmē kālija kanālus, kas atrodas uz smadzeņu nervu

šūnām. Šīs ir poras, kas ļauj kālijam ieplūst un izplūst no šūnas un ietekmē elektrisko impulsu

apturēšanu. Trobalt uztur kālija kanālus atvērtus. Tas aptur elektrisko impulsu tālāku pārraidi, tādējādi

novēršot epilepsijas lēkmes.

Kā noritēja Trobalt izpēte?

Trobalt tika salīdzinātas ar placebo (fiktīvu ārstēšanu) trīs pamatpētījumos, kopumā iesaistot

1244 pacientus, kuriem lēkmes netika atbilstoši kontrolētas ar citām pretepilepsijas zālēm. Trobalt

uzturošā deva 600, 900 vai 1200 mg dienā vai placebo tika lietots 8 nedēļas pirmajā pētījumā un

12 nedēļas pārējos divos pētījumos. Visos šajos pētījumos galvenais iedarbīguma rādītājs bija lēkmju

skaita izmaiņas viena mēneša laikā. Divos pārējos pētījumos galvenais efektivitātes rādītājs bija

pacientu skaits, kuriem bija vismaz divreiz mazāks lēkmju skaits.

Kādas bija Trobalt priekšrocības šajos pētījumos?

Lēkmju biežuma samazināšanā Trobalt bija iedarbīgākas nekā placebo. Pirmajā pētījumā Trobalt

900 mg un 1200 mg dienas devā bija efektīvākas nekā placebo un attiecīgi samazināja lēkmju skaitu

mēnesī par 29 % un 35 %. Salīdzinājumam placebo lietotāju grupā bija novērots 13 % samazinājums.

Trobalt 600 mg dienas deva šajā pētījumā bija nepārliecinoša. Otrajā pētījumā lēkmju skaits bija

vismaz uz pusi mazāks 39 % pacientu (61 no 158 pacientiem), kuri lietoja 600 mg Trobalt dienā, un

47 % pacientu (70 no 149 pacientiem), kuri lietoja 900 mg dienā, salīdzinot ar 19 % pacientu (31 no

164 pacientiem), kuri lietoja placebo. Trešajā pētījumā lēkmju skaits bija vismaz uz pusi mazāks 56 %

pacientu (66 no 119 pacientiem), kuri lietoja 1200 mg Trobalt dienā, salīdzinot ar 23 % pacientu (31

no 137 pacientiem), kuri lietoja placebo.

Kāds risks pastāv, lietojot Trobalt?

Visbiežāk novērotās Trobalt blakusparādības (vairāk nekā 1 pacientam no 10) ir reiboņi, miegainība

(bezmiegs), nespēks (nogurums), kā arī acs daļu (tostarp tīklenes, gaismjutīgās membrānas, kas

atrodas acs dibenā) pigmentācijas izmaiņas, kā arī ir ziņots par nagu, lūpu un ādas krāsas izmaiņām

pēc vairāku gadu ārstēšanas. Pilns visu Trobalt izraisīto blakusparādību apraksts ir atrodams zāļu

lietošanas instrukcijā.

Trobalt nedrīkst lietot cilvēki ar paaugstinātu jutību (alerģiju) pret retigabīnu vai kādu citu šo zāļu

sastāvdaļu.

Kāpēc Trobalt tika apstiprinātas?

CHMP nolēma, ka pacientu ieguvums, lietojot Trobalt, pārsniedz šo zāļu radīto risku, un ieteica izsniegt

Trobalt reģistrācijas apliecību. CHMP atzīmēja Trobalt efektivitāti lēkmju skaita samazināšanā. Tomēr,

tā kā pastāv tīklenes krāsas izmaiņas risks, kā rezultātā varētu pasliktināties redze, CHMP secināja, ka

Trobalt lietošana ir jāierobežo un ar šīm zālēm ir jāārstē tikai tie pacienti, kuriem citas pretepilepsijas

zāles ir izradījušās nepiemērotas vai kuriem ir bijusi to nepanesība.

Zāles vairs nav reğistrētas

Trobalt

EMA/483429/2013

Lappuse 3/3

Kas tiek darīts, lai nodrošinātu nekaitīgu Trobalt lietošanu?

Uzņēmumam, kas ražo Trobalt, jānodrošina, ka ārsti, kas varētu izrakstīt Trobalt, saņem izglītojošus

materiālus ar svarīgu drošuma informāciju, tostarp informāciju par risku saistībā ar acs pigmentācijas

izmaiņām un nagu, lūpu un ādas krāsas izmaiņām, kā arī par pilnu acs izmeklējumu nepieciešamību

pirms ārstēšanas uzsākšanas un vismaz reizi 6 mēnešos ārstēšanas laikā. Šajos materiālos jābūt arī

informācijai par atsevišķām mazāk izplatītām blakusparādībām, par kurām ir ziņots saistībā ar šo zāļu

lietošanu, piemēram, par urīna izvadīšanas traucējumiem, pagarinātu QT intervālu (sirds elektriskās

aktivitātes izmaiņām) un halucinācijām (neesošu lietu redzēšanu vai dzirdēšanu).

Cita informācija par Trobalt

Eiropas Komisija 2011. gada 28. martā izsniedza Trobalt reģistrācijas apliecību, kas derīga visā Eiropas

Savienībā.

Pilns Trobalt EPAR teksts ir atrodams aģentūras tīmekļa vietnē: ema.europa.eu/Find medicine/Human

medicines/European Public Assessment Reports. Plašāka informācija par ārstēšanu ar Trobalt pieejama

zāļu lietošanas instrukcijā (kas arī ir EPAR daļa) vai sazinoties ar ārstu vai farmaceitu.

Šo kopsavilkumu pēdējo reizi atjaunināja 07.2013.

Zāles vairs nav reğistrētas

Līdzīgi produkti

Meklēt brīdinājumus, kas saistīti ar šo produktu

Skatīt dokumentu vēsturi

Kopīgojiet šo informāciju