Thromboreductin 0,5 mg cietās kapsulas

Latvija - latviešu - Zāļu valsts aģentūra

Nopērc to tagad

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija (PIL)

23-04-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts (SPC)

23-04-2020

Aktīvā sastāvdaļa:
Anagrelīda hidrohlorīds
Pieejams no:
AOP Orphan Pharmaceuticals AG, Austria
ATĶ kods:
L01XX35
SNN (starptautisko nepatentēto nosaukumu):
Anagrelide hydrochloride
Deva:
0,5 mg
Zāļu forma:
Kapsula, cietā
Receptes veids:
Pr.
Ražojis:
AOP Orphan Pharmaceuticals AG, Austria
Produktu pārskats:
Lietošana bērniem: Ir apstiprināta
Autorizācija statuss:
Uz neierobežotu laiku
Autorizācija numurs:
04-0076

SASKAŅOTS ZVA 23-04-2020

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam

Thromboreductin 0,5 mg cietās kapsulas

Anagrelidum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem

cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī

uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

Kas ir Thromboreductin un kādam nolūkam to lieto

Kas Jums jāzina pirms Thromboreductin lietošanas

Kā lietot Thromboreductin

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Thromboreductin

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Thromboreductin un kādam nolūkam to lieto

Thromboreductin satur aktīvo vielu anagrelīdu. Thromboreductin ir zāles, kas nomāc trombocītu

veidošanos kaulu smadzenēs.

Thromboreductin lieto, lai samazinātu trombocītu skaitu pacientiem ar esenciālu trombocitēmiju

(slimību, kuras gadījumā kaulu smadzenes ražo pārāk daudz trombocītus). Palielināts trombocītu

skaits var izraisīt asinsrites un asins recēšanas traucējumus. Trombocītu skaita samazināšana samazina

nopietnu traucējumu risku.

2.

Kas Jums jāzina pirms Thromboreductin lietošanas

Nelietojiet Thromboreductin šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija pret anagrelīdu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;

ja Jums ir smaga sirds slimība;

ja Jums ir smagi nieru darbības traucējumi;

ja Jums ir vidēji smagi un smagi aknu darbības traucējumi.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Thromboreductin lietošanas konsultējieties ar ārstu:

ja Jums ir vai Jūs domājat, ka Jums ir sirds slimība;

ja Jums ir iedzimts pagarināts QT intervāls (to konstatē EKG, sirds elektrisko impulsu pierakstā)

vai kādam Jūsu ģimenē tāds bijis, vai Jūs lietojat citas zāles, kas izraisa patoloģiskas izmaiņas

EKG, vai ja Jums ir zems elektrolītu, piem., kālija, magnija vai kalcija līmenis (skatīt punktu

„Citas zāles un Thromboreductin”);

ja Jums ir nieru vai aknu slimība.

Bērni un pusaudži

Pieredze ar anagrelīda lietošanu bērniem un pusaudžiem ir ierobežota. Ārsts izlems par ārstēšanu ar

Thromboreductin.

Citas zāles un Thromboreductin

SASKAŅOTS ZVA 23-04-2020

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu

lietot.

Pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat kādas no šīm zālēm:

zāles, kas var mainīt Jūsu sirdsdarbības ritmu;

noteiktus antibiotiku veidus, ko lieto infekciju ārstēšanai, piemēram, enoksacīnu;

fluvoksamīnu, ko lieto depresijas ārstēšanai;

zāles, ko lieto kuņģī radītās skābes daudzuma samazināšanai, piemēram, omeprazolu;

teofilīnu, ko lieto plaušu slimību, piemēram, astmas ārstēšanai;

zāles, ko lieto sirds slimību ārstēšanai, piemēram, milrinonu, enoksimonu, amrinonu, olprinonu

un cilostazolu;

zāles, kas ietekmē trombocītus asinīs, piemēram, acetilsalicilskābe (acetilsalicilskābes, kas

zināma arī kā aspirīns, un Thromboreductin vienlaicīga lietošana var izraisīt paaugstinātu

noslieci uz asiņošanu);

dažiem pacientiem šo zāļu lietošanas laikā var rasties kuņģa darbības traucējumi (piem.,

caureja) un var pavājināties perorālās kontracepcijas līdzekļu iedarbība.

Thromboreductin kopā ar uzturu un dzērienu

Greipfrūtu sula var kavēt aktīvās vielas izdalīšanos no Jūsu organisma.

Ieteicams Thromboreductin lietošanas laikā nedzert greipfrūtu sulu.

Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte

Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat

grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Thromboreductin nedrīkst lietot grūtniecības laikā.

Sievietēm reproduktīvā vecumā Thromboreductin lietošanas laikā jāizmanto efektīva kontracepcijas

metodes.

Thromboreductin nedrīkst lietot bērna barošanas ar krūti laikā. Ja lietojat šīs zāles, bērna barošana ar

krūti ir jāpārtrauc.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Ja pēc Thromboreductin lietošanas rodas reibonis, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet

mehānismus.

Thromboreductin satur laktozi.

Šīs zāles satur laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms šo zāļu lietošanas

konsultējieties ar ārstu.

3.

Kā lietot Thromboreductin

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai

farmaceitam.

Devu ārsts Jums noteiks individuāli. Thromboreductin parastā sākuma deva ir 1–2 kapsulas dienā

vismaz nedēļu ilgi. Pēc nedēļas ārsts var palielināt vai samazināt lietojamo kapsulu daudzumu, lai

varētu noteikt Jums vispiemērotāko devu, kura visefektīvāk ārstēs Jūsu veselības traucējumus.

Maksimālā deva ir 10 kapsulas dienā.

Ja Jums ir aknu vai nieru slimība, ārsts izlems vai Jūs ārstēs ar Thromboreductin.

Thromboreductin kapsulas jānorij veselas, uzdzerot nedaudz ūdens. Nesakošļājiet kapsulas vai

neizšķīdiniet to saturu ūdenī. Jūs variet lieto kapsulas ēdienreizes laikā vai pēc tās, vai tukšā dūšā.

Labāk lietot kapsulas katru dienu vienā un tajā pašā laikā.

SASKAŅOTS ZVA 23-04-2020

Ja esat lietojis Thromboreductin vairāk nekā noteikts

Ja esat lietojis Thromboreductin vairāk nekā noteikts vai kāds cits ir lietojis Jūsu zāles, nekavējoties

sazinieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Lielākas nekā nozīmētās zāļu devas var izraisīt asinsspiediena

pazemināšanos, kas saistīta ar reiboni, vemšanu un sirds ritma traucējumiem.

Ja esat aizmirsis lietot Thromboreductin

Ja esat aizmirsis lietot kapsulu Jums noteiktajā laikā, dariet to tiklīdz atcerieties. Nelietojiet dubultu

devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Ja pārtraucat lietot Thromboreductin

Nepārtrauciet zāļu lietošanu, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Pārtrauciet Thromboreductin lietošanu un sazinieties ar savu ārstu vai dodieties uz

tuvāko neatliekamās palīdzības nodaļu, ja novērojat kādu no šādiem simptomiem:

Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem):

pazīmes ietver izteiktas sāpes krūtīs un elpas trūkumu (sirds mazspēja);

pazīmes ietver ļoti ātru sirdsdarbību un ļoti izteiktas sāpes krūtīs, ko pavada elpas trūkums

(ventrikulāra tahikardija);

pazīmes ietver elpas trūkumu, kāju vai potīšu pietūkumu un lūpu un ādas zilganu nokrāsu

(plaušu hipertensija).

Reti (var skart līdz 1 no 1 000 cilvēkiem):

pazīmes ietver izteiktas sāpes krūtīs un elpas trūkumu (sirdslēkme);

pazīmes ietver ļoti ātru sirdsdarbību un ļoti izteiktas sāpes krūtīs, ko pavada elpas trūkums

(atriju fibrilācija);

pazīmes ietver sāpes krūtīs, kas rodas no nepietiekamas sirds apgādes ar asinīm (stenokardija).

Citas iespējamās blakusparādības

Ļoti biežas

blakusparādības

(var skart

vairāk

1 no 10

cilvēkiem

galvassāpes.

Biežas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):

samazināts sarkano asins šūnu daudzums (anēmija), lokalizēta ādas asiņošana;

šķidruma uzkrāšanās (tūska);

griešanās sajūta (vertigo), kņudēšana un “skudriņas”, bezmiegs;

neregulāra sirdsdarbība (sirdsklauves), ātra sirdsdarbība (tahikardija), augsts asinsspiediens;

asiņošana no deguna;

slikta dūša, caureja, gremošanas traucējumi;

ādas nieze un/vai apsārtusi āda;

muguras sāpes;

vājuma sajūta vai nogurums.

Retākas blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem):

asins trombocītu skaita samazināšanās, asiņošana, hematoma;

ķermeņa masas palielināšanās;

depresija, nervozitāte, sausa mute, migrēna, samazināta jušanas spēja vai jutība (hipestēzija);

SASKAŅOTS ZVA 23-04-2020

redzes traucējumi, acs infekcija;

troksnis ausīs (tinnīts);

sirds ritma traucējumi, asinsrites apstāšanās;

elpas trūkums, elpceļu infekcija;

vemšana, gāzu uzkrāšanās (uzpūšanās), aizcietējums, vēdersāpes;

matu izkrišana, nieze;

muskuļu un locītavu sāpes;

nieru mazspēja, urīnceļu infekcija;

sāpes, vājums.

Retas blakusparādības (var skart līdz 1 no 1

000 cilvēkiem):

zems asinsspiediens;

šķidruma uzkrāšanās krūšu kurvī vai ap plaušām, plaušu infekcija, astma;

kuņģa iekaisums, ēšanas traucējumi;

izsitumi uz ādas;

pastiprināta nepieciešamība urinēt naktīs;

paaugstināts aknu enzīmu līmenis;

gripai līdzīgi simptomi, drudzis, slikta vispārējā pašsajūta.

Ziņots par šādām blakusparādībām, bet precīzi nav zināms cik bieži tās rodas:

torsade de pointes (potenciāli dzīvībai bīstama, neregulāra sirdsdarbība);

plaušu fibroze (plaušu iekaisums, kas rada plaušu rētošanos);

tubulointersticiāls nefrīts (aknu iekaisums).

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz

iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām

arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.

Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu

drošumu.

5.

Kā uzglabāt Thromboreductin

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un pudeles etiķetes pēc

“EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, ka izmest zāles, kuras

vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Thromboreductin satur

Aktīvā viela ir anagrelīds.

Katra cietā kapsula satur anagrelīda hidrohlorīda monohidrātu, kas atbilst 0,5 mg anagrelīda.

Citas sastāvdaļas ir:

Kapsulas pildījumā: laktozes monohidrāts, povidons K30, A tipa krospovidons, mikrokristāliskā

celuloze (E460), magnija stearāts (E470b).

Kapsulas apvalkā: titāna dioksīds E171, indigokarmīns E 132, želatīns, ūdens.

SASKAŅOTS ZVA 23-04-2020

Thromboreductin ārējais izskats un iepakojums

Thromboreductin pieejams kā zilas cietās kapsulas, apmēram 14,3 mm lielas, pildītas ar baltu pulveri.

Thromboreductin pieejams polietilēna pudelītēs ar bērniem grūti atveramu un par atvēršanu liecinošu

polipropilēna vāciņu un tajā ievietotu desikantu. Pudele satur 100 zilas kapsulas.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

AOP Orphan Pharmaceuticals AG

Wilhelminenstrasse 91/II f

1160 Vienna

Austrija

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 12/2019

SASKAŅOTS ZVA 23-04-2020

ZĀĻU APRAKSTS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Thromboreductin 0,5 mg cietās kapsulas

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur anagrelīda hidrohlorīda monohidrātu, kas atbilst 0,5 mg anagrelīda (Anagrelidum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra kapsula satur 94 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Zila 4. izmēra cietā kapsula, 14,3 ± 0,3 mm liela, pildīta ar baltu pulveri.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Thromboreductin ir indicēts palielināta trombocītu skaita samazināšanai un saistītu klīnisko simptomu

mazināšanai pacientiem ar augstu esenciālās trombocitēmijas (essential thrombocythaemia - ET)

risku.

Esenciālās trombocitēmijas augsta riska pacientu raksturo viena vai vairākas no tālāk minētajām

pazīmēm:

vecums ≥ 60 gadi;

trombocītu skaits ≥ 1000 x 10

palielināts trombocītu skaits ≥ 300 x 10

/l pēdējo 3 mēnešu laikā;

smaga trombohemorāģija vai išēmiski simptomi anamnēzē;

ar asinsvadiem saistīti riska faktori.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Devas

Ārstēšana ar Thromboreductin jāuzsāk ārstiem ar pieredzi esenciālās trombocitēmijas pacientu

ārstēšanā.

Thromboreductin deva jānosaka individuāli katram pacientam un ārstējošajam ārstam tā jākontrolē.

Ieteicamā Thromboreductin sākuma deva ir no 0,5 mg līdz 1 mg dienā. Sākuma deva jālieto vismaz

vienu nedēļu. Pēc vienas nedēļas devu var individuāli pielāgot, lai noteiktu mazāko devu, lai

nodrošinātu trombocītu skaitu <600 x 10

/l. Ideālais trombocītu skaits ir no 150 x 10

/l līdz 400 x

Dienas devu nedrīkst palielināt vairāk kā par 0,5 mg nedēļā, un maksimālā vienreizējā deva nedrīkst

pārsniegt 2,5 mg. Dienas devu, kas pārsniedz 5 mg nozīmēt nedrīkst.

SASKAŅOTS ZVA 23-04-2020

Ja kopējā dienas deva pārsniedz 0,5 mg dienā, Thromboreductin jālieto dalītās devās divas reizes

dienā (ik pēc 12 stundām) vai trīs reizes dienā (ik pēc 8 stundām).

Regulāri jākontrolē, kāda ir Thromboreductin terapijas iedarbība (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēc

terapijas uzsākšanas trombocītu skaits jākontrolē vienu reizi nedēļā, līdz ir panākta individuāli

optimāla atbildes reakcija (trombocītu skaita normalizēšanās vai samazināšanās līdz <600 x 10

/l). Pēc

tam trombocītu skaits regulāri jākontrolē atbilstoši ārsta noteiktiem starplaikiem.

Parasti trombocītu skaita samazināšanos novēro 14 - 21 dienas laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas.

Lielākajai daļai pacientu atbilstošu terapeitisko atbildes reakciju var panākt un uzturēt, lietojot dienas

devas no 1 līdz 3 mg.

Thromboreductin ir paredzēts ilgstošai lietošanai. Pēc Thromboreductin lietošanas pārtraukšanas 4 - 8

dienu laikā trombocītu skaits palielināsies un 10 - 14 dienu laikā sasniegs rādītāju pirms terapijas.

Gados vecāki pacienti

Ārstējot gados vecākus pacientus, anagrelīda devas pielāgošana atkarībā no vecuma nav nepieciešama.

Nieru darbības traucējumiem

Farmakokinētikas dati šīs grupas pacientiem nav pieejami. Tādēļ pirms terapijas uzsākšanas

pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir jāapsver ar anagrelīda terapiju saistītie iespējamie riski

un ieguvumi (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Anagrelīda lietošana pacientiem ar smagiem nieru

darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Farmakokinētikas dati šīs grupas pacientiem nav pieejami. Metabolisms aknās ir galvenais

anagrelīda izvadīšanas ceļš un tāpēc sagaidāms, ka aknu darbība varētu ietekmēt šo procesu. Tāpēc

pacientus ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicams ārstēt ar

anagrelīdu. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem pirms ārstēšanas uzsākšanas

jāizvērtē anagrelīda terapijas iespējamais risks un ieguvums (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem terapija ar anagrelīdu ir

kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Anagrelīda lietošanas drošums un efektivitāte bērniem vecumā līdz 18 gadiem nav pierādīta. Pašlaik

pieejamie dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Thromboreductin kapsulas jānorij veselas, uzdzerot nelielu šķidruma daudzumu.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

3. smaguma pakāpes sirds-asinsvadu sistēmas slimība vienlaikus ar negatīvu ieguvuma/riska

attiecības novērtējumu vai 4. smaguma pakāpes sirds – asinsvadu sistēmas slimība (pēc „South

West Oncology Group” klasifikācijas).

Smaga nieru mazspēja (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min).

Vidēji smaga un smaga aknu mazspēja.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji

Anagrelīds jālieto tikai tad, ja iespējamais ieguvums no terapijas atsver iespējamos riskus.

SASKAŅOTS ZVA 23-04-2020

Ārstēšanas laikā ir nepieciešama pacienta rūpīga klīniskā uzraudzība, kas ietver pilnas asinsainas

(hemoglobīna, leikocītu un trombocītu skaita), aknu darbības (ALAT un ASAT), nieru darbības

(kreatinīna koncentrācija serumā un urīnvielas) un elektrolītu (kālija, magnija un kalcija) kontroli.

Ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu

Ir ziņots par smagām nevēlamajām kardiovaskulārām blakusparādībām, tai skaitā par torsade de

pointes, kambaru tahikardiju, kardiomiopātiju, kardiomegāliju un sastrēguma sirds mazspēju (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Ja anagrelīdu lieto pacienti ar tādiem zināmiem QT intervāla pagarināšanās riska faktoriem kā

iedzimts pagarināta QT intervāla sindroms, iegūta QTc pagarināšanās anamnēzē, zāles, kas var

pagarināt QTc intervālu, un hipokalēmija, jāievēro piesardzība.

Ieteicams rūpīgi kontrolēt ietekmi uz QTc intervālu.

Tāpat piesardzība ir jāievēro arī pacientu grupās, kuriem var būt paaugstināta anagrelīda vai tā aktīvā

metabolīta 3-hidroksianagrelīda maksimālā koncentrācija plazmā (C

), piemēram, aknu darbības

traucējumu dēļ vai lietojot kopā ar CYP1A2 inhibitoriem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pirms ārstēšanas kursa ar anagrelīdu ieteicama sirds un asinsvadu sistēmas izmeklēšana, tai skaitā

sākotnējā stāvokļa elektrokardiogrāfijas (EKG) un ehokardiogrāfijas izmeklējums. Ārstēšanas laikā

pacienti jānovēro, vai neparādās pazīmes, kas liecina par ietekmi uz sirds un asinsvadu sistēmu, un

tādā gadījumā var būt nepieciešama sirds un asinsvadu sistēmas papildu pārbaude un izmeklēšana.

Hipokaliēmija vai hipomagnēmija jānovērš pirms anagrelīda lietošanas un periodiski jākontrolē

ārstēšanas laikā.

Anagrelīds ir cikliskās AMF fosfodiesterāzes III (PDE III) inhibitors, un sakarā ar tā pozitīvo

inotropisko un hronotropisko iedarbību anagrelīds piesardzīgi jālieto visu vecuma grupu pacientiem,

kuriem ir sirds slimība vai ir aizdomas par to. Turklāt nopietnas nevēlamas kardiovaskulāras

blakusparādības radās arī pacientiem bez aizdomām par sirds slimību un ar normai atbilstošiem sirds–

asinsvadu sistēmas izmeklējumiem pirms ārstēšanas.

Sirdsklauves un galvassāpes novēroja bieži, galvenokārt terapijas sākumā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Šīs nevēlamās blakusparādības var samazināt, lēni palielinot devu, lietojot sākuma devu 0,5 - 1,0 mg

dienā, un parasti tās izzūd dažu nedēļu laikā.

Plaušu hipertensija

Saņemti ziņojumi par plaušu hipertensijas gadījumiem pacientiem, kuri ārstēti ar anagrelīdu. Pirms

terapijas ar anagrelīdu uzsākšanas un tās laikā pacienti jānovērtē, vai viņiem nav kardiopulmonālas

pamatslimības pazīmes vai simptomi.

Aknu darbības traucējumi (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu)

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem bieži ir jāveic aknu darbības izmeklējumi, īpaši terapijas

sākumā.

Nieru darbības traucējumi (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu)

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem bieži ir jāveic nieru darbības izmeklējumi, īpaši terapijas

sākumā.

Thromboreductin satur laktozi

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes

deficītu vai glikozes–galaktozes malabsorbciju.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

SASKAŅOTS ZVA 23-04-2020

Ir veikts neliels skaits farmakokinētikas un/vai farmakodinamikas pētījumu, lai noskaidrotu anagrelīda

un citu zāļu iespējamo mijiedarbību.

Vienlaicīgi ar anagrelīdu ir lietotas šādas zāles: acetilsalicilskābe, acetaminofēns, bēta blokatori,

AKE inhibitori, klopidogrels, kumarīna grupas vielas, folskābe, amlodipīns, karbamazepīns,

hidrohlortiazīds, indapamīds, furosemīds, dzelzs preparāti, izosorbīda mononitrāts, levotiroksīna

nātrija sāls, simvastatīns, tiklopidīns, ranitidīns, hidroksiurīnvielas atvasinājumi, allopurinols un

digoksīns.

Izņemot acetilsalicilskābi, kuras lietošanas laikā paaugstinās asiņošanas risks, nozīmīga mijiedarbība

nav novērota.

Citu vielu ietekme uz anagrelīdu

Anagrelīdu galvenokārt metabolizē CYP1A2. CYP1A2 darbību inhibē vairākas zāles, tai skaitā

fluvoksamīns, enoksacīns un omeprazols, un šīs zāles teorētiski varētu negatīvi ietekmēt anagrelīda

klīrensu.

In vivo mijiedarbības pētījumos cilvēkiem tika konstatēts, ka digoksīns un varfarīns neietekmē

anagrelīda farmakokinētiskās īpašības.

Piesardzība jāievēro lietojot anagrelīdu pacientiem vienlaicīgi ar zālēm, kas var pagarināt QTc

intervālu un izraisīt hipokalēmiju.

Anagrelīda ietekme uz citām vielām

Anagrelīdam ir ierobežota CYP1A2 aktivitāti inhibējoša ietekme, kas var radīt teorētisku

mijiedarbības iespēju ar citām vienlaicīgi lietotām zālēm, kurām ir tāds pats klīrensa mehānisms,

piem., ar teofilīnu.

Anagrelīds ir PDE III inhibitors. Anagrelīds var pastiprināt tādu zāļu iedarbību, kurām ir līdzīgas

īpašības, piemēram, inotropie līdzekļi – milrinons, enoksimons, amrinons, olprinons un cilostazols.

In vitro pētījumā ar cilvēka pilnasinīm tika pierādīts, ka anagrelīda klātbūtne papildināja

acetilsalicilskābes antiagreganta iedarbību, nevis tos sinerģiski pastiprināja.

Lietojot anagrelīdu esenciālās trombocitēmijas ārstēšanai ieteicamajās devās, tas teorētiski var

pastiprināt citu zāļu, kas inhibē vai izmaina trombocītu funkcijas, piem., acetilsalicilskābes

iedarbību.

Atkārtotu acetilsalicilskābes devu lietošana vienlaicīgi un anagrelīdu var pastiprināt abu zāļu spēju

mazināt trombocītu agregāciju, salīdzinot ar acetilsalicilskābes lietošanu atsevišķi. Dažiem

esenciālas trombocitopēnijas (ET) pacientiem, kuri vienlaicīgi ārstēti gan ar acetilsalicilskābi, gan

anagrelīdu saturošām zālēm, tika novērota stipra asiņošana. Līdz ar to, tā kā trūkst datu par iedarbību

ET pacientiem, pirms ārstēšanas uzsākšanas ir jānovērtē anagrelīda vienlaicīgas lietošanas ar

acetilsalicilskābi iespējamie riski, īpaši pacientiem ar augstu asiņošanas risku.

Dažiem pacientiem anagrelīds var izraisīt gremošanas traucējumus un traucēt iekšķīgi lietojamo

hormonālo kontracepcijas līdzekļu uzsūkšanos.

Mijiedarbība ar pārtiku

Uzturs kavē anagrelīda absorbciju, tomēr nozīmīgi nemaina sistēmisko iedarbību. Lietojot anagrelīdu,

uztura ietekmi uz biopieejamību neuzskata par klīniski nozīmīgu.

Pierādīts, ka greipfrūtu sula inhibē CYP1A2 un tādējādi var samazināt anagrelīda klīrensu.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par anagrelīda lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda

reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Tādēļ

anagrelīdu grūtniecības laikā lietot nav ieteicams. Ja anagrelīdu lieto grūtniecības laikā vai ja

pacientei iestājas grūtniecība zāļu lietošanas laikā, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.

Sievietes reproduktīvā vecumā

SASKAŅOTS ZVA 23-04-2020

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā ar anagrelīdu jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai anagrelīds/metabolīti izdalās mātes pienā. Pieejamie dati par dzīvniekiem liecina par

anagrelīda/metabolītu izdalīšanos pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajam/zīdainim. Terapijas

laikā ar anagrelīdu bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Dati par anagrelīda ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Žurku tēviņiem anagrelīds neietekmēja

fertilitāti un reproduktīvo funkciju. Žurku mātītēm, kas saņēma par terapeitisko diapazonu lielākas

devas, anagrelīds pārtrauca implantāciju (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti. Klīniskās

izstrādes laikā bieži ziņots par reiboni.

Pacientiem ieteicams nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja Thromboreductin

lietošanas laikā rodas reibonis.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Visbiežākās anagrelīda izraisītās nevēlamās blakusparādības, kas lielākajā daļā gadījumu ir bijušas

vieglas un turpmākās terapijas laikā izzudušas, bija galvassāpes, sirdsklauves, tūska, slikta dūša un

caureja.

Paredzams, ka šīs blakusparādības izraisa anagrelīda farmakoloģiskā iedarbība (fosfodiesterāzes III

inhibīcija; skatīt 5.1. apakšpunktu). Šīs nevēlamās blakusparādības var samazināt, lēni palielinot devu,

lietojot sākuma devu 0,5 - 1,0 mg dienā.

Turpmāk minētās nevēlamās blakusparādības ir norādītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un to

sastopamības biežumam:

ļoti bieži (≥ 1/10);

bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10);

retāk (≥1/1000 līdz < 1/100);

reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000);

ļoti reti (< 1/10 000);

nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

anēmija, ekhimozes.

Retāk:

trombocitopēnija, asiņošana, hematomas.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži:

tūska.

Retāk:

ķermeņa masas palielināšanās.

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes.

Bieži:

vertigo, parestēzija, bezmiegs.

Retāk:

depresija, nervozitāte, kserostomija, migrēna, hipestēzija.

Acu bojājumi

Retāk:

redzes traucējumi, konjunktivīts.

Ausu un labirinta bojājumi

SASKAŅOTS ZVA 23-04-2020

Retāk:

troksnis ausīs.

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

sirdsklauves, tahikardija, hipertensija.

Retāk:

sirds mazspēja, sastrēguma sirds mazspēja, aritmija, supraventrikulāra tahikardija,

ventrikulāra tahikardija, sinkope.

Reti:

priekškambaru mirdzēšana, stenokardija, miokarda infarkts, ortostatiska hipotensija.

Nav zināmi:

torsade de pointes.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

deguna asiņošana.

Retāk:

plaušu hipertensija, aizdusa, elpceļu infekcija.

Reti:

izsvīdums pleirā, pneimonija, astma.

Nav zināmi:

plaušu fibroze.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

slikta dūša, caureja, dispepsija.

Retāk:

vemšana, gāzu uzkrāšanās, aizcietējums, sāpes vēderā.

Reti:

gastrīts, ēstgribas zudums.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

ekzēma.

Retāk:

alopēcija, nieze.

Reti:

ādas izsitumi.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

muguras sāpes.

Retāk:

muskuļu sāpes, locītavu sāpes.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk:

nieru mazspēja, urīnceļu infekcija.

Reti:

niktūrija.

Nav zināmi:

tubulointersticiāls nefrīts.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Reti:

aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

nogurums.

Retāk:

sāpes, vājums.

Reti:

gripai līdzīgi simptomi, drudzis, savārgums.

Literatūrā ir aprakstītas šādas anagrelīda izraisītas blakusparādības:

pancitopēnija, šķidruma aizture, ķermeņa masas samazināšanās, apjukums, amnēzija, miegainība,

koordinācijas traucējumi, dizartrija, diplopija, kardiomegālija, kardiomiopātija, izsvīdums perikardā,

vazodilatācija, izsvīdums pleirā, plaušu hipertensija, infiltrāti plaušās, alerģisks alveolīts, anoreksija,

pankreatīts, kuņģa – zarnu trakta asiņošana, kuņģa – zarnu trakta darbības traucējumi, kolīts, smaganu

asiņošana, sausa āda, paaugstināts kreatinīna līmenis serumā, sāpes krūtīs, drudzis, astēnija,

impotence.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā,

LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

SASKAŅOTS ZVA 23-04-2020

4.9.

Pārdozēšana

Pārsniedzot ieteicamās anagrelīda

devas,

pazeminās asinsspiediens, kas var izraisīt hipotensiju un

tahikardiju. Viena 5 mg anagrelīda deva var pazemināt asinsspiedienu, ko parasti novēro vienlaikus ar

vertigo.

Ziņojumu skaits par anagrelīda pārdozēšanas gadījumiem ir neliels. Ziņots par tādiem simptomiem kā

sinusa tahikardija un vemšana. Simptomi izzuda pēc konservatīvas ārstēšanas.

Specifisks anagrelīda antidots nav zināms.

Pārdozēšanas gadījumā pacientam ir nepieciešama rūpīga klīniska novērošana. Tā ietver trombocītu

skaita kontroli attiecībā uz trombocitopēniju. Nepieciešamības gadījumā ir jāpalielina intervāls starp

devām vai zāļu lietošana jāpārtrauc, līdz trombocītu skaits atjaunojas normas robežās.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: L01XX35.

Darbības mehānisms

Anagrelīds cilvēkam izraisa no devas lieluma atkarīgu un selektīvu trombocītu skaita samazināšanos.

Darbības specifiskais mehānisms nav zināms.

Anagrelīds ir cikliskās AMF PDE III inhibitors.

Cilvēka megakariocitopoēzes in vitro pētījumos ir atklāts, ka anagrelīda inhibējošo iedarbību uz

trombocītu veidošanos cilvēkiem izraisa megakariocītu nobriešanas kavēšana un to

izmēru un ploiditātes samazināšana. Līdzīgas in vivo iedarbības pierādījums tika novērots ārstēto

pacientu kaulu smadzeņu biopsijas paraugos.

Farmakodinamiskā iedarbība

Ietekme uz sirdsdarbības ātrumu un QTc intervālu

Divu anagrelīda devu līmeņu (atsevišķas devas 0,5 mg un 2,5 mg) ietekme uz sirdsdarbības ātrumu un

QTc intervālu tika novērtēta dubultmaskētā, randomizētā, placebo un aktīvi kontrolētā, krustotā

pētījumā veseliem vīriešiem un sievietēm.

Pirmajās 12 stundās tika novērota no devas atkarīga sirdsdarbības paātrināšanās, maksimālā

paātrināšanās aptuveni sakrita ar maksimālās koncentrācijas laiku. Maksimālās izmaiņas sirdsdarbības

vidējā ātrumā notika 2 stundas pēc zāļu lietošanas un bija +7,8 sitieni minūtē, lietojot 0,5 mg devu, un

+29,1 sitiens minūtē, lietojot 2,5 mg devu.

Pārejošu vidējā QTc pagarināšanos sirdsdarbības paātrināšanās periodos novēroja, lietojot abas devas,

un vidējā QTcF (Fridericia korekcija) maksimālās izmaiņas bija +5,0 milisekundes, kas radās

2 stundas pēc 0,5 mg devas lietošanas, un +10,0 milisekundes - 1 stundu pēc 2,5 mg devas lietošanas.

Lietojot terapeitiskās devās, anagrelīds neizraisīja ievērojamas leikocītu un koagulācijas rādītāju

izmaiņas, bet var izraisīt nelielas eritrocītu izmaiņas.

Lietojot lielas, neterapeitiskas devas anagrelīds inhibē c-AMF fosfodiesterāzi un ADP un kolagēnu

inducētu trombocītu agregāciju.

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

SASKAŅOTS ZVA 23-04-2020

Aptuveni 75 % iekšķīgi lietota anagrelīda uzsūcas no cilvēka kuņģa – zarnu trakta. Veseliem

brīvprātīgajiem vielas maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc aptuveni 1,38 stundām

), bet eliminācijas pusperiods ir aptuveni 1,38 stundas.

Farmakokinētikas pētījumā ir atklāts, ka salīdzinājumā ar citām anagrelīdu saturošajām zālēm

Thromboreductin lietošanas gadījumā T

ir ilgāks, kā arī ir samazināta C

un AUC. Šī aizkavētā

Thromboreductin aktīvās vielas iedarbība (neraugoties uz vienādo aktivitāti) var būt nevēlamo

blakusparādību profila atšķirību iemesls.

Anagrelīda uzsūkšanos no kuņģa – zarnu trakta var kavēt vienlaicīga ēdienreize. Maksimālā

koncentrācijas plazmā sasniegšana var aizkavēties par 2 stundām. Tomēr minētais nozīmīgi neietekmē

ne vielas biopieejamību, ne klīnisko aktivitāti.

Izkliede

Anagrelīdam ir raksturīgs liels izkliedes tilpums (12 l/kg). Izkliede dažādās orgānu sistēmās, kā arī

pakāpe, kādā viela saistās ar plazmas proteīniem, nav zināma.

Biotransformācija

Anagrelīds intensīvi metabolizē galvenokārt CYP1A2 aknās, veidojot 3-hidroksianagrelīdu, ko

CYP1A2 tālāk metabolizē par neaktīvo metabolītu 2-amino-5,6-dihlor-3,4-dihidrohinazolīnu. 3-

hidroksianagrelīds, līdzīgi anagrelīdam, ietekmē megakariopoēzi, turklāt tam ir raksturīga vēl

spēcīgāka inhibitorā ietekme uz fosfodiesterāzes III aktivitāti.

Eliminācija

Pēc ar C

iezīmēta anagrelīda lietošanas 75 % radioaktivitātes tika izvadīti 6 dienu laikā kopā ar urīnu,

bet 10 % - kopā ar fēcēm.

Tā kā anagrelīdam ir raksturīgs īss eliminācijas pusperiods, pēc ilgstošas tā lietošanas vielas

uzkrāšanās organismā nenotiek. Šo pieņēmumu pamato klīniskā pieredze: pēc terapijas pārtraukšanas

trombocītu skaits 4 - 8 dienu laikā atjaunojas līdz skaitam, kāds bija pirms terapijas sākuma.

Gados vecāki cilvēki

Tika analizēti farmakokinētikas dati pacientiem ar mieloproliferatīvu slimību, kuri tika ārstēti ar

anagrelīdu 4 nedēļas. Līmeņi plazmā bija līdzīgi pacientiem < 65 gadiem (n=16) un ≥65 gadiem

(n=18).

Pediatriskā populācija

Farmakokinētikas dati bērniem un pusaudžiem (7–16 gadi) ar esenciālo trombocitēmiju tukšā dūšā

liecina, ka bērniem un pusaudžiem pēc anagrelīda devas un ķermeņa masas standartizētā iedarbība,

un AUC bija augstāka nekā pieaugušiem. Bija novērota arī aktīvā metabolīta iedarbības

palielināšanās tendence.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitāte

Pēc anagrelīda atkārtotas iekšķīgas lietošanas novēroja subendokardiālu asiņošanu un fokālu miokarda

nekrozi suņu tēviņiem un mātītēm, kas saņēma 1 mg/kg dienā (no 12 līdz 16 reizēm augstāka par

maksimālo terapeitisko devu) vai augstāku devu; tēviņi bija jutīgāki. Deva, kuru lietojot nenovēroja

iedarbību (no observed effect level – NOEL), suņu tēviņiem (0,3 mg/kg dienā) atbilst attiecīgi

0,1, 0,1 un 1,6 reizes lielākai par AUC cilvēkiem, attiecīgi anagrelīdam, lietojot 2 mg dienā, un

metabolītiem BCH24426 un RL603.

Reproduktīvā toksicitāte

Fertilitāte

Žurku tēviņiem, lietojot iekšķīgi anagrelīdu devās līdz 240 mg/kg/dienā (> 1000 reizes lielāku par

devu 2 mg dienā, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu), nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti un

SASKAŅOTS ZVA 23-04-2020

reproduktīvo funkciju. Žurku mātītēm, lietojot 30 mg/kg dienā, novēroja biežāku augļu bojāeju

pirms un pēc implantācijas un mazāku dzīvu embriju vidējo skaitu. NOEL (10 mg/kg dienā) šajā

gadījumā bija attiecīgi 143, 12 un 11 reizes lielāka par AUC cilvēkiem, attiecīgi anagrelīdam, lietojot

2 mg dienā, un metabolītiem BCH24426 un RL603.

Embrija/augļa attīstības pētījumi

Mātītēm toksiskas anagrelīda devas žurkām un trušiem bija saistītas ar lielāku embrija rezorbciju un

augļa bojāeju.

Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumā žurku mātītēm anagrelīda iekšķīgi lietotas devas

≥ 10 mg/kg paildzināja grūsnību bez nelabvēlīgas ietekmes. Lietojot NOEL devu

(3 mg/kg dienā), anagrelīda un metabolītu BCH24426 un RL603 AUC bija 14,2 un 2 reizes lielāks

nekā AUC cilvēkiem, kas anagrelīdu lietoja iekšķīgi 2 mg dienā.

Anagrelīda devas ≥ 60 mg/kg pagarināja atnešanās laiku mātītei un paaugstināja augļu mirstības

rādītāju. Lietojot NOEL devu (30 mg/kg dienā), anagrelīda un metabolītu BCH24426 un RL603 AUC

bija attiecīgi 425, 31 un 13 reizes lielāks nekā AUC cilvēkiem, kas anagrelīdu lietoja iekšķīgi

2 mg dienā.

Iespējamā mutaģenēze

un kancerogenitāte

Anagrelīda iespējamās genotoksicitātes pētījumos neatklāja nekādu mutagēnu vai klastogēnu

iedarbību.

Divu gadu ilgā kancerogenitātes pētījumā žurkām tika novēroti audzēji un ar audzējiem nesaistīta

atrade, kas bija saistīta ar vai attiecināma uz pastiprinātu farmakoloģisku iedarbību. Tai skaitā

virsnieru feohromocitomu sastopamība, salīdzinot ar kontroles grupu, palielinājās tēviņiem visās devu

grupās (≥ 3 mg/kg dienā) un mātītēm, kuras saņēma 10 mg/kg dienā un lielākas devas. Mazāka deva

tēviņiem (3 mg/kg dienā) atbilst 37 reizes lielākai iedarbībai pēc AUC cilvēkam, lietojot devu 1 mg

divas reizes dienā. Epiģenētiskas izcelsmes dzemdes adenokarcinomu gadījumi var būt saistīti ar

CYP1 saimes enzīmu indukciju. Tos novēroja mātītēm, kuras saņēma 30 mg/kg dienā, kas atbilst

572 reizes lielākai iedarbībai pēc AUC cilvēkam, lietojot devu 1 mg divas reizes dienā.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Laktozes monohidrāts

Povidons K 30

A tipa krospovidons

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Magnija stearāts (E470b)

Kapsulas apvalks

Titāna dioksīds (E171)

Indigokarmīns E132

Želatīns

Ūdens

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

3 gadi

SASKAŅOTS ZVA 23-04-2020

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelītes ar bērniem neatveramu un par atvēršanu liecinošu

polipropilēna vāciņu, un tajā ievietotu desikantu. Iepakojums ar 100 cietām kapsulām.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AOP Orphan Pharmaceuticals AG

Wilhelminenstrasse 91/II f

1160 Vienna

Austrija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

04-0076

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2004. gada 09. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 28. maijs

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

12/2019

Līdzīgi produkti

Meklēt brīdinājumus, kas saistīti ar šo produktu

Skatīt dokumentu vēsturi

Kopīgojiet šo informāciju