Spinraza

Eiropas Savienība - latviešu - EMA (European Medicines Agency)

Nopērc to tagad

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija (PIL)

18-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts (SPC)

18-03-2020

Aktīvā sastāvdaļa:
zinersens nātrijs
Pieejams no:
Biogen Netherlands B.V.
ATĶ kods:
M09
SNN (starptautisko nepatentēto nosaukumu):
nusinersen
Ārstniecības grupa:
Citas nervu sistēmas zāles,
Ārstniecības joma:
Muskuļu atrofija, mugurkaula
Ārstēšanas norādes:
Par attieksmi pret 5q muguras muskuļu atrofija ir norādīts Spinraza.
Produktu pārskats:
Revision: 9
Autorizācija statuss:
Autorizēts
Autorizācija numurs:
EMEA/H/C/004312
Autorizācija datums:
2017-05-30
EMEA kods:
EMEA/H/C/004312

Dokumenti citās valodās

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - bulgāru

18-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - bulgāru

18-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - bulgāru

11-01-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - spāņu

18-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - spāņu

18-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - spāņu

11-01-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - čehu

18-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - čehu

18-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - dāņu

18-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - dāņu

18-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - dāņu

11-01-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - vācu

18-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - vācu

18-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - igauņu

18-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - igauņu

18-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - igauņu

11-01-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - grieķu

18-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - grieķu

18-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - grieķu

11-01-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - angļu

18-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - angļu

18-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - angļu

11-01-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - franču

18-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - franču

18-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - franču

11-01-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - itāļu

18-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - itāļu

18-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - itāļu

11-01-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - lietuviešu

18-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - lietuviešu

18-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - lietuviešu

11-01-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - ungāru

18-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - ungāru

18-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - ungāru

11-01-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - maltiešu

18-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - maltiešu

18-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - maltiešu

11-01-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - holandiešu

18-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - holandiešu

18-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - holandiešu

11-01-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - poļu

18-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - poļu

18-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - portugāļu

18-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - portugāļu

18-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - portugāļu

11-01-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - rumāņu

18-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - rumāņu

18-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - rumāņu

11-01-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovāku

18-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovāku

18-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovāku

11-01-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovēņu

18-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovēņu

18-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovēņu

11-01-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - somu

18-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - somu

18-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - zviedru

18-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - zviedru

18-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - zviedru

11-01-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - norvēģu bukmols

18-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - norvēģu bukmols

18-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - īslandiešu

18-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - īslandiešu

18-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - horvātu

18-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - horvātu

18-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - horvātu

11-01-2018

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam

Spinraza 12 mg šķīdums injekcijām

nusinersenum

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko

informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām

blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.

Pirms Jūs vai Jūsu bērns saņem zāles, uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums

svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai medmāsai.

Ja Jums vai Jūsu bērnam rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu.

Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt

4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt

Kas ir Spinraza un kādam nolūkam to lieto

Kas Jums jāzina, pirms Jums vai Jūsu bērnam ievada Spinraza

Kā Spinraza ievada

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Spinraza

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Spinraza un kādam nolūkam to lieto

Spinraza satur aktīvo vielu

nuzinersēnu

, kas pieder zāļu grupai, ko sauc par

antisenses

oligonukleotīdiem

. Spinraza lieto ģenētiskas slimības, ko sauc par

spinālo muskuļu atrofiju

(SMA),

ārstēšanai.

Spinālo muskuļu atrofiju

izraisa olbaltuma, ko sauc par

izdzīvošanas motoneironu

survival motor

neuron

SMN

), deficīts organismā. Rezultātā tiek zaudētas nervu šūnas mugurkaulā, kas rada muskuļu

vājumu plecos, gūžās, ciskās un muguras augšdaļā. Var pavājināties arī elpošanā un rīšanā izmantotie

muskuļi.

Spinraza palīdz organismam saražot vairāk SMN olbaltuma, kura cilvēkiem ar SMA nepietiek.

Tādējādi mazinās nervu šūnu zudums un var kļūt stiprāki muskuļi.

2.

Kas Jums jāzina, pirms Jums vai Jūsu bērnam ievada Spinraza

Spinraza nedrīkst ievadīt šādos gadījumos:

ja Jums vai Jūsu bērnam ir

alerģija pret nuzinersēnu

vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu

sastāvdaļu.

Neskaidrību gadījumā, pirms Jums vai Jūsu bērnam ievada Spinraza, konsultējieties ar ārstu vai

medmāsu.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ir blakusparādību risks, kas rodas pēc Spinraza ievadīšanas lumbālpunkcijas veidā (skatīt 3. punktu).

Tās var būt galvassāpes, vemšana un sāpes mugurā. Arī zāļu ievadīšana ar šo metodi var būt

apgrūtināta ļoti jauniem pacientiem un pacientiem ar skoliozi (savērpies un izliekts mugurkauls).

Pierādīts, ka citas zāles, kas pieder tai pašai zāļu grupai, kam pieder Spinraza, ietekmē asins šūnas, kas

piedalās recēšanas procesā. Pirms Jums vai Jūsu bērnam ievada Spinraza, ārsts var lemt par asins

analīžu veikšanu, lai pārbaudītu, vai Jūsu vai Jūsu bērna asinis spēj pienācīgi recēt. Tas, iespējams,

nebūs nepieciešams ik reizi, kad Jums vai Jūsu bērnam ievadīs Spinraza.

Pierādīts, ka citas zāles, kas pieder tai pašai zāļu grupai, kam pieder Spinraza, ietekmē nieres. Pirms

Jums vai Jūsu bērnam ievada Spinraza, ārsts var lemt par urīna analīžu veikšanu, lai pārbaudītu, vai

Jūsu vai Jūsu bērna nieres darbojas normāli. Tas, iespējams, nebūs nepieciešams ik reizi, kad Jums vai

Jūsu bērnam ievadīs Spinraza.

Saņemts neliels skaits ziņojumu par to, ka pacientiem pēc Spinraza ievadīšanas attīstās hidrocefālija

(pārāk liela daudzuma šķidruma uzkrāšanās ap smadzenēm). Dažiem no šiem pacientiem

hidrocefālijas ārstēšanai vajadzēja implantēt ierīci, ko sauc par ventrikuloperitoneālu šuntu. Ja

novērojat jebkādus galvas izmēra palielināšanās simptomus, apziņas traucējumus, pastāvīgu sliktu

dūšu, vemšanu vai galvassāpes, vai citus simptomus, kas Jums rada bažas, informējiet savu vai bērna

ārstu, lai rastu nepieciešamo ārstēšanu. Ieguvumi un riski no Spinraza lietošanas turpināšanas, ja ir

ievietots ventrikuloperitoneālais šunts, pašlaik nav zināmi.

Pirms Jums vai Jūsu bērnam ievada Spinraza, konsultējieties ar ārstu.

Citas zāles un Spinraza

Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat vai Jūsu bērns lieto, pēdējā laikā esat lietojis vai Jūsu

bērns ir lietojis vai varētu lietot.

Grūtniecība un barošana ar krūti

Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat

grūtniecību, pirms šo zāļu ievadīšanas konsultējieties ar ārstu. Ieteicams atturēties no Spinraza

lietošanas grūtniecības laikā un barošanas ar krūti periodā.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Spinraza neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Spinraza satur nelielu daudzumu nātrija

Katra Spinraza deva satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija. Būtībā tās ir nātriju nesaturošas, un tās

var izmantot cilvēki, kas ievēro ierobežota daudzuma nātrija diētu.

3.

Kā Spinraza ievada

Spinraza parastā deva ir 12 mg.

Spinraza ievada:

ārstēšanas pirmajā dienā, 0. dienā;

pēc tam ap 14. dienu, 28. dienu un 63. dienu;

pēc tam ik pēc 4 mēnešiem.

Spinraza ievada injekcijas veidā mugurā jostasvietā. Šo injekciju, ko sauc par lumbālpunkciju, izdara,

ievadot adatu telpā ap muguras smadzenēm. To darīs ārsts, kuram ir pieredze lumbālpunkcijas

veikšanā. Iespējams, Jums vai Jūsu bērnam arī iedos zāles, kas procedūras laikā palīdzēs atslābināties

vai gulēt.

Cik ilgi lietot Spinraza

Ārsts izstāstīs, cik ilgi Jums vai Jūsu bērnam jāievada Spinraza. Nepārtrauciet ārstēšanos ar Spinraza

bez ārsta norādījuma.

Ja Jūs vai Jūsu bērns izlaidis injekciju

Ja Jūs esat izlaidis vai Jūsu bērns ir izlaidis Spinraza devu, sazinieties ar ārstu, lai Spinraza varētu

ievadīt iespējami drīz.

Ja Jums ir kādi jautājumi par to, kā Spinraza ievada, jautājiet ārstam.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Spinraza ievadīšanas laikā vai pēc tam iespējamas blakusparādības, kas saistītas ar lumbālpunkciju.

Par vairākumu šo blakusparādību ziņo 72 stundās pēc procedūras.

Ļoti bieži (var attīstīties vairāk nekā 1 cilvēkam no 10)

Sāpes mugurā

Galvassāpes

Vemšana.

Papildu blakusparādības, kas nav novērotas klīniskajos pētījumos

Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Smaga ar lumbālpunkciju saistīta infekcija (piemēram, meningīts)

Hidrocefālija (pārāk liela daudzuma šķidruma uzkrāšanās ap smadzenēm)

Meningīts, ko neizraisa infekcija (membrānas iekaisums ap muguras smadzenēm un galvas

smadzenēm, kas var izpausties kā kakla stīvums, galvassāpes, drudzis, slikta dūša un vemšana)

Paaugstinātas jutības reakcijas (alerģiska vai alerģijai līdzīga reakcija, kas var ietvert sejas, lūpu

vai mēles pietūkumu, izsitumus vai niezi).

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums vai Jūsu bērnam rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai

medmāsu

. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs

varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā

minēto nacionālās ziņošanas

sistēmas kontaktinformāciju.

Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz

plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt Spinraza

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc „Der. līdz”. Derīguma

termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Ja ledusskapja nav, Spinraza drīkst uzglabāt oriģinālajā kastītē pasargātu no gaismas, 30°C vai zemākā

temperatūrā ne ilgāk par 14 dienām.

Ja nepieciešams, neatvērtus Spinraza flakonus var izņemt no ledusskapja un ielikt atpakaļ. Pēc

izņemšanas no oriģinālās kastītes kopējais laiks ārpus ledusskapja nedrīkst pārsniegt 30 stundas

temperatūrā, kas nepārsniedz 25°C.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Spinraza satur

Aktīvā viela ir nuzinersēns.

Katrs 5 ml flakons satur nuzinersēna nātrija sāli, kas atbilst 12 mg nuzinersēna.

Katrs ml šķīduma satur 2,4 mg nuzinersēna.

Citas sastāvdaļas ir nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts, nātrija hidrogēnfosfāts, nātrija hlorīds,

kālija hlorīds, kalcija hlorīda dihidrāts, magnija hlorīda heksahidrāts, nātrija hidroksīds,

sālsskābe, ūdens injekcijām.

Spinraza ārējais izskats un iepakojums

Spinraza ir dzidrs, bezkrāsains šķīdums injekcijām.

Katrā Spinraza kastītē ir viens flakons.

Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 13

1171 LP Badhoevedorp

Nīderlande

Ražotājs

Biogen (Denmark) Manufacturing ApS

Biogen Allé 1

DK - 3400 Hillerød

Dānija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka

vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien

Biogen Belgium N.V./S.A.

Tél/Tel: +32 2 219 12 18

Lietuva

Ewopharma AG Atstovybė

Tel: +370 52 14 02 60

България

ТП ЕВОФАРМА

Teл.: +359 2 962 12 00

Luxembourg/Luxemburg

Biogen Belgium N.V./S.A.

Tél/Tel: +32 2 219 12 18

Česká republika

Biogen (Czech Republic) s.r.o.

Tel: +420 255 706 200

Magyarország

Biogen Hungary Kft.

Tel.: +36 (1) 899 9883

Danmark

Biogen (Denmark) A/S

Tlf: +45 77 41 57 57

Malta

Pharma MT limited

Tel: +356 213 37008/9

Deutschland

Biogen GmbH

Tel: +49 (0) 89 99 6170

Nederland

Biogen Netherlands B.V.

Tel: +31 20 542 2000

Eesti

Ewopharma AG Eesti filiaal

Tel: + 372 6 68 30 56

Norge

Biogen Norway AS

Tlf: +47 23 40 01 00

Ελλάδα

Genesis Pharma SA

Τηλ: +30 210 8771500

Österreich

Biogen Austria GmbH

Tel: +43 1 484 46 13

España

Biogen Spain SL

Tel: +34 91 310 7110

Polska

Biogen Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 351 51 00

France

Biogen France SAS

Tél: +33 (0)1 41 37 95 95

Portugal

Biogen Portugal

Tel.: +351 21 318 8450

Hrvatska

Medis Adria d.o.o.

Tel: +385 (0) 1 230 34 46

România

Ewopharma AG Representative Office

Tel: + 40 377 881 045

Ireland

Biogen Idec (Ireland) Ltd.

Tel: +353 (0)1 463 7799

Slovenija

Biogen Pharma d.o.o.

Tel.: +386 1 511 02 90

Ísland

Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Biogen Slovakia s.r.o.

Tel.: +421 2 323 340 08

Italia

Biogen Italia s.r.l.

Tel: +39 02 584 9901

Suomi/Finland

Biogen Finland Oy

Puh/Tel: +358 207 401 200

Κύπρος

Genesis Pharma Cyprus Ltd

Τηλ: +357 22 765740

Sverige

Biogen Sweden AB

Tel: +46 8 594 113 60

Latvija

Ewopharma AG pārstāvniecība

Tel: + 371 66 16 40 32

United Kingdom

Biogen Idec Limited

Tel: +44 (0) 1628 50 1000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu

<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------>

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem.

1. Pirms ievadīšanas jāpārbauda, vai Spinraza flakonā nav daļiņu. Ja daļiņas ir un/vai šķidrums flakonā

nav dzidrs un bezkrāsains, flakonu nedrīkst izmantot.

2. Spinraza šķīduma sagatavošanā intratekālai ievadīšanai jāizmanto aseptiska metode.

3. Pirms ievadīšanas flakons jāizņem no ledusskapja, tam jāsasilst līdz istabas temperatūrai (25°C),

neizmantojot ārējus siltuma avotus.

4. Ja flakonu neatver un šķīdumu neizmanto, tas jāieliek atpakaļ ledusskapī.

5. Tieši pirms ievadīšanas noņemiet plastmasas vāciņu un šļirces adatu ievadiet flakonā caur

aizsargvāciņa centru, lai atvilktu nepieciešamo daudzumu. Spinraza nedrīkst atšķaidīt. Ārējo filtru

izmantošana nav nepieciešama.

6. Spinraza ievada intratekālas bolus injekcijas veidā 1–3 minūtēs, izmantojot spinālās anestēzijas

adatu.

7. Injicējamās zāles nedrīkst ievadīt ādas apgabalos, kur ir infekcijas vai iekaisuma pazīmes.

8. Pirms Spinraza ievadīšanas ieteicams izvadīt tādu daudzumu CSŠ, kas atbilst injicējamajam

Spinraza daudzumam.

9. Ja pēc ievilkšanas šļircē šķīdumu neizlieto 6 stundās, tas jāiznīcina.

10. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

I PIELIKUMS

ZĀĻU APRAKSTS

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko

informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām

iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām

blakusparādībām.

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Spinraza 12 mg šķīdums injekcijām

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs 5 ml flakons satur nuzinersēna nātrija sāli, kas atbilst 12 mg nuzinersēna (

nusinersenum

Katrs ml šķīduma satur 2,4 mg nuzinersēna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Dzidrs un bezkrāsains šķīdums, pH līmenis apmēram 7,2.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Spinraza ir paredzēts 5q spinālās muskuļu atrofijas ārstēšanai.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu ar Spinraza drīkst sākt tikai ārsts, kuram ir pieredze spinālās muskuļu atrofijas (SMA)

ārstēšanā.

Lēmums ārstēt jāpamato ar individualizētu speciālista novērtējumu, ārstēšanas paredzamos ieguvumus

konkrētajam pacientam salīdzinot ar Spinraza terapijas iespējamo risku. Pacientiem, kuriem

piedzimstot ir izteikts hipotonuss un elpošanas mazspēja, Spinraza nav pētīts, un viņiem smagā SMN

proteīnu deficīta dēļ var nebūt klīniski nozīmīga ieguvuma.

Devas

Spinraza paredzēts intratekālai lietošanai lumbālpunkcijas veidā.

Ieteicamā deva ir 12 mg (5 ml) vienā ievadīšanas reizē.

Ārstēšana ar Spinraza jāsāk, cik drīz vien iespējams pēc diagnozes noteikšanas, ar 4 piesātinošajām

devām 0., 14., 28. un 63. dienā. Pēc tam ik pēc 4 mēnešiem jāievada uzturošā deva.

Ārstēšanas ilgums

Informācija par šo zāļu efektivitāti ilgtermiņā nav pieejama. Nepieciešamība turpināt ārstēšanu

regulāri jāpārskata un jāapsver katram pacientam individuāli, ņemot vērā pacienta klīnisko stāvokli un

atbildes reakciju uz terapiju.

Izlaistas vai novēlotas devas

Ja ir novēlota vai izlaista piesātinošā deva, Spinraza jāievada, cik drīz vien iespējams, starp devām

ievērojot vismaz 14 dienu starplaiku, tad devu ievadīšana jāturpina noteiktajā laikā. Ja ir novēlota vai

izlaista uzturošā deva, Spinraza jāievada, cik drīz vien iespējams, tad devu ievadīšana jāturpina ik pēc

4 mēnešiem.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Spinraza nav pētīts pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Šo zāļu drošums un efektivitāte,

lietojot pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, nav pierādīta, tāpēc viņi uzmanīgi jānovēro.

Aknu darbības traucējumi

Spinraza nav pētīts pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Spinraza nemetabolizējas ar citohroma

P450 enzīmu sistēmas palīdzību aknās, tāpēc maz ticams, ka pacientiem ar aknu darbības

traucējumiem būs nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Zāles jāievada veselības aprūpes speciālistiem, kuriem ir pieredze lumbālpunkcijas veikšanā.

Spinraza ievada intratekālas bolus injekcijas veidā 1–3 minūtēs, izmantojot spinālās anestēzijas adatu.

Injicējamās zāles nedrīkst ievadīt ādas apgabalos, kur ir infekcijas vai iekaisuma pazīmes. Pirms

Spinraza ievadīšanas ieteicams izvadīt tādu daudzumu cerebrospinālā šķidruma (CSŠ), kas atbilst

injicējamajam Spinraza daudzumam.

Lai ievadītu Spinraza, atbilstoši pacienta klīniskajam stāvoklim var būt nepieciešama sedācija.

Spinraza intratekālās ievadīšanas kontrolei var apsvērt ultraskaņas (vai citas attēlveidošanas metodes)

izmantošanu, īpaši jaunākiem pacientiem un pacientiem ar skoliozi. Spinraza sagatavošanā un

ievadīšanā jāizmanto aseptiska metode; skatīt norādījumus par lietošanu 6.6. apakšpunktā.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lumbālpunkcijas procedūra

Ir ar lumbālpunkcijas procedūru saistītu nevēlamu blakusparādību risks (piemēram, galvassāpes, sāpes

mugurā, vemšana; skatīt 4.8. apakšpunktu). Ar šo ievadīšanas veidu saistītās iespējamās grūtības var

novērot ļoti jauniem pacientiem un pacientiem ar skoliozi. Spinraza intratekālās ievadīšanas

atvieglošanai pēc ārsta ieskatiem var apsvērt ultraskaņas vai citas attēlveidošanas metodes

izmantošanu.

Trombocitopēnija un asinsreces traucējumi

Pēc citu subkutāni vai intravenozi ievadāmu antisenses oligonukleotīdu ievadīšanas novērota

trombocitopēnija un asinsreces traucējumi, tai skaitā akūta smaga trombocitopēnija. Ja klīniski

indicēts, pirms Spinraza ievadīšanas ieteicams veikt trombocītu un asinsreces laboratoriskās analīzes.

Toksiska ietekme uz nierēm

Pēc citu subkutāni un intravenozi ievadāmu antisenses oligonukleotīdu ievadīšanas novērota toksiska

ietekme uz nierēm. Ja klīniski indicēts, ieteicams noteikt proteīnu daudzumu urīnā (dodot priekšroku

pirmā rīta urīna paraugam). Ja proteīnu daudzums urīnā ir pastāvīgi palielināts, jāapsver papildu

novērtēšana.

Hidrocefālija

Pacientiem, kas ārstēti ar nuzinersēnu, pēcreģistrācijas laikā ziņots par komunikatīvu hidrocefāliju, kas

nav saistīta ar meningītu, vai asiņošanu. Dažiem pacientiem implantēja ventrikuloperitoneālu šuntu.

Pacientiem ar apziņas traucējumiem jāapsver nepieciešamība novērtēt hidrocefāliju. Ārstēšanas ar

nuzinersēnu riski un ieguvumi pacientiem ar ventrikuloperitoneālu šuntu pašlaik nav zināmi, tāpēc

rūpīgi jāapsver ārstēšanas uzturēšana.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Dati no pētījumiem

in vitro

liecina, ka nuzinersēns nav

metabolisma, kur iesaistīts CYP450, induktors vai inhibitors. Dati no pētījumiem

in vitro

liecina, ka

tādas mijiedarbības ar nuzinersēnu iespējamība, ko rada konkurence par saistīšanos ar plazmas

proteīniem, konkurence ar transportvielām vai to inhibīcija, ir maza.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par nuzinersēna lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumi ar

dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt

5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkā ieteicams atturēties no Spinraza lietošanas grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai nuzinersēns/metabolīti izdalās cilvēka pienā.

Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai

pārtraukt/atturēties no terapijas ar Spinraza jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un

ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem nav novērota ietekme uz tēviņu vai mātīšu fertilitāti (skatīt

5.3. apakšpunktu). Dati par iespējamo ietekmi uz cilvēku fertilitāti nav pieejami.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Spinraza neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Spinraza drošuma novērtējuma pamatā bija divi 3. fāzes klīniskie pētījumi zīdaiņiem (CS3B) un

bērniem (CS4) ar SMA, kā arī viens 2. fāzes pētījums zīdaiņiem un bērniem ar SMA (CS7) un atklāti

pētījumi, kuros ietvēra presimptomātiskus zīdaiņus (CS5), kam ģenētiski diagnosticēta SMA, un

zīdaiņus un bērnus ar SMA. Pētījumā CS11 tika iekļauti pacienti ar slimības sākumu zīdaiņa vecumā

un pacienti ar slimības sākumu vēlāk, ieskaitot tos, kuri bija pabeiguši dalību pētījumos CS3B, CS4 un

CS12. No 346 pacientiem, kuri Spinraza saņēma ne ilgāk par 5 gadiem, 258 pacientus ārstēja vismaz

1 gadu.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Nevēlamo blakusparādību novērtējuma pamatā ir turpmāk norādītais biežums.

Ļoti bieži (≥ 1/10)

Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

1. tabula. Pētījumā CS4 (vēlāk sākusies SMA) ziņotās ar lumbālpunkcijas procedūru saistītās

nevēlamās blakusparādības, kas ar Spinraza ārstētajiem pacientiem bija sastopamas vismaz par 5%

biežāk nekā imitācijas kontroles grupā

MedDRA orgānu sistēmu klase

MedDRA atzītais termins

Biežuma kategorija Spinraza

lietotājiem, n = 84

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Ļoti bieži

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Vemšana

Ļoti bieži

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Sāpes mugurā

Ļoti bieži

*

Nevēlamās blakusparādības, kas uzskatāmas par saistītām ar lumbālpunkcijas procedūru. Šīs blakusparādības var uzskatīt

par pēclumbālpunkcijas sindroma izpausmēm.

Pēcreģistrācijas pieredze

Spinraza lietojot pēc reģistrācijas, novērotas nevēlamās blakusparādības. Ar Spinraza ārstētiem

pacientiem, to ievadot lumbālpunkcijas veidā, novērota smaga infekcija, piemēram, meningīts. Ziņots

arī par komunikatīvu hidrocefāliju, aseptisku meningītu un paaugstinātas jutības reakcijām (piemēram,

angioedēmu, nātreni un izsitumiem). Šo blakusparādību biežums nav zināms, jo par tām ziņots

pēcreģistrācijas periodā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Novērotas ar Spinraza ievadīšanu lumbālpunkcijas veidā saistītas nevēlamās blakusparādības. Par

vairākumu šo blakusparādību ziņots 72 stundās pēc procedūras. Šo blakusparādību sastopamība un

smaguma pakāpe atbilda blakusparādībām, kas paredzamas pēc lumbālpunkcijas. Spinraza klīniskajos

pētījumos smagas lumbālpunkcijas komplikācijas, piemēram, smagas infekcijas, nav novērotas.

Dažas parasti ar lumbālpunkciju saistītas blakusparādības (piemēram, galvassāpes un sāpes mugurā)

nevarēja novērtēt zīdaiņiem, kuriem ievadīja Spinraza, šai vecumgrupai raksturīgās ierobežotās

komunikācijas dēļ.

Imunogenitāte

Imunogēno atbildes reakciju uz nuzinersēnu noteica 346 pacientiem, sākumā un pēc sākuma paņemtos

plazmas paraugos nosakot antivielas pret zālēm (APZ). Kopumā APZ sastopamība bija neliela:

15 pacienti (4%) tika klasificēti kā kopumā APZ, no tiem 4 gadījumos bija īslaicīga reakcija,

5 gadījumos bija pastāvīga reakcija, bet 6 pacientu reakcijas datu apkopošanas laikā nevarēja klasificēt

kā īslaicīgas vai pastāvīgas. Imunogenitātes ietekme uz drošumu netika oficiāli analizēta, jo pacientu

skaits ar APZ bija neliels. Tomēr tika pārskatīti individuālie drošuma dati par ārstēšanas izraisītajiem

APZ pozitīviem gadījumiem, un nozīmīgas nevēlamas blakusparādības netika konstatētas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā

minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem, kas saistīti ar nevēlamām

blakusparādībām.

Pārdozēšanas gadījumā jānodrošina atbalstoša medicīniskā aprūpe, ietverot konsultēšanos ar veselības

aprūpes speciālistu un pacienta klīniskā stāvokļa uzmanīgu novērošanu.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citas zāles muskuļu un skeleta sistēmas slimību ārstēšanai, ATĶ kods:

M09AX07.

Darbības mehānisms

Nuzinersēns ir antisenses oligonukleotīds (

antisense oligonucleotide

, ASO), kas palielina eksona 7

iekļaušanas īpatsvaru izdzīvošanas motoneirona 2 (

survival motor neuron 2

, SMN2) matrices

ribonukleīnskābes (mRNS) transkriptos, saistoties pie intronu splaisinga apslāpēšanas vietas (

intronic

splice silencing

, ISSN1), kas atrodas SMN2 pre-matrices ribonukleīnskābes (premRNS) intronā 7.

Saistoties ASO izspiež splaisinga faktorus, kas parasti nomāc splaisingu. Izspiežot šos faktorus,

eksons 7 saglabājas SMN2 mRNS, tāpēc, kad tiek producēta SMN2 mRNS, iespējama tās translācija

par funkcionālu pilna garuma SMN proteīnu.

SMA ir progresējoša neiromuskulāra slimība, ko izraisa mutācijas hromosomā 5q SMN1 gēnā. Otrs

gēns SMN2, kas atrodas tuvu SMN1, atbild par neliela SMN proteīnu daudzuma producēšanu. SMA ir

slimības klīniskais spektrs, un slimības smaguma pakāpe ir saistīta ar mazāku skaitu SMN2 gēna

kopiju un simptomu parādīšanos agrākā vecumā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Simptomātiski pacienti

Slimības sākums zīdaiņa vecumā

Pētījums CS3B (ENDEAR) bija randomizēts, dubultmaskēts, ar imitācijas procedūru kontrolēts

3. fāzes pētījums par 121 simptomātisku zīdaini, kurš bija ≤ 7 mēnešus vecs un kuram diagnosticēta

SMA (simptomi parādījušies pirms 6 mēnešu vecuma). Pētījumā CS3B bija plānots novērtēt Spinraza

ietekmi uz motorisko funkciju un dzīvildzi. Pacientus randomizēja attiecībā 2:1 Spinraza grupā

(atbilstoši apstiprinātajai dozēšanas shēmai) vai imitācijas kontroles grupā, ārstēšanas ilgums bija no

6 līdz 442 dienām.

SMA klīnisko pazīmju un simptomu parādīšanās vecuma mediāna bija 6,5 nedēļas un 8 nedēļas

attiecīgi ar Spinraza ārstētajiem un imitācijas kontroles pacientiem, 99% pacientu bija SMN2 gēna

2 kopijas, tāpēc ļoti iespējams, ka viņiem attīstīsies I tipa SMA. Pirmās devas ievadīšanas vecuma

mediāna pacientiem bija 164,5 dienas ārstēto pacientu grupā un 205 dienas imitācijas kontroles grupā.

Sākotnējais slimības raksturojums ar Spinraza ārstētajiem pacientiem un imitācijas kontroles

pacientiem galvenokārt bija līdzīgs, izņemot to, ka ar Spinraza ārstētajiem pacientiem, salīdzinot ar

imitācijas kontroles pacientiem, sākumā bija procentuāli vairāk paradoksālās elpošanas

(89%

vs

. 66%), pneimonijas vai elpošanas sistēmas simptomu (35%

vs

. 22%), rīšanas vai ēšanas

grūtību (51%

vs

. 29%) un nepieciešams elpošanas atbalsts (26%

vs

. 15%).

Saskaņā ar gala analīzes datiem statistiski ticami procentuāli lielāka pacientu daļa sasniedza atbilstību

motorisko funkciju starpmērķa atbildes reakciju sasnieguša pacienta definīcijai Spinraza grupā (51%),

salīdzinot ar imitācijas kontroles grupu (0%) (p < 0,0001). Kā primāro mērķa kritēriju novērtēja laiku

līdz nāvei vai pastāvīgai ventilēšanai (≥ 16 stundas ventilēšanas dienā nepārtraukti > 21 dienu, kad nav

akūta atgriezeniska notikuma vai traheostomijas). Statistiski ticamu ietekmi uz dzīvildzi bez

notikumiem, kopējo dzīvildzi, tādu pacientu procentuālo daļu, kas sasniedza atbilstību motorisko

funkciju starpmērķa atbildes reakciju sasnieguša pacienta definīcijai, un tādu pacientu procentuālo

daļu, kam Filadelfijas Bērnu slimnīcas zīdaiņu testa par neiromuskulārajām slimībām (

Children’s

Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease

CHOP INTEND

) sākotnējais rādītājs

uzlabojās par vismaz 4 punktiem, novēroja pacientiem Spinraza grupā, salīdzinot ar imitācijas

kontroles grupu (2. tabula).

Saskaņā ar efektivitātes datu kopu 18 pacientiem (25%) Spinraza grupā un 12 pacientiem (32%)

imitācijas kontroles grupā bija nepieciešama pastāvīga ventilēšana. No šiem pacientiem 6 (33%)

Spinraza grupā un 0 (0%) imitācijas kontroles grupā atbilda protokolā definētajiem kritērijiem par

motorisko funkciju starpmērķa atbildes reakciju sasniegušu pacientu.

2. tabula. Primārie un sekundārie mērķa kritēriji gala analīzē – pētījums CS3B

Efektivitātes rādītājs

Ar Spinraza ārstētie

pacienti

Imitācijas kontroles

pacienti

Dzīvildze

Dzīvildze bez notikumiem

2

Mirušo vai pastāvīgi ventilēto

pacientu skaits

31 (39%)

28 (68%)

Riska attiecība (95% TI)

0,53 (0,32–0,89)

p vērtība

p = 0,0046

Kopējā dzīvildze

2

Mirušo pacientu skaits

13 (16%)

16 (39%)

Riska attiecība (95% TI)

0,37 (0,18–0,77)

p vērtība

p = 0,0041

Motoriskās funkcijas

Motorisko funkciju starpmērķi

3

Procentuālā daļa, kas sasniedza

atbilstību iepriekš definētiem

motorisko funkciju starpmērķa

atbildes reakciju sasnieguša pacienta

kritērijiem (

HINE

2. sadaļa)

37 (51%)

p < 0,0001

0 (0%)

Procentuālā daļa 183. dienā

Procentuālā daļa 302. dienā

Procentuālā daļa 394. dienā

Procentuālā daļa, kam uzlabojās

motorisko funkciju starpmērķa

kopējais punktu skaits

49 (67%)

5 (14%)

Procentuālā daļa, kam pasliktinājās

motorisko funkciju starpmērķa

kopējais punktu skaits

1 (1%)

8 (22%)

Efektivitātes rādītājs

Ar Spinraza ārstētie

pacienti

Imitācijas kontroles

pacienti

CHOP INTEND

3

Procentuālā daļa, kam rādītājs

uzlabojās par 4 punktiem

52 (71%)

p < 0,0001

1 (3%)

Procentuālā daļa, kam rādītājs

pasliktinājās par 4 punktiem

2 (3%)

17 (46%)

Procentuālā daļa, kam novēroja

jebkādu uzlabojumu

53 (73%)

1 (3%)

Procentuālā daļa, kam novēroja

jebkādu pasliktinājumu

5 (7%)

18 (49%)

Pētījumu CS3B pārtrauca, kad starpposma analīzē primārā mērķa kritērija statistiskā analīze bija pozitīva (statistiski ticami

procentuāli lielāka pacientu daļa sasniedza atbilstību motorisko funkciju starpmērķa atbildes reakciju sasnieguša pacienta

definīcijai Spinraza grupā (41%), salīdzinot ar imitācijas kontroles grupu (0%), p < 0,0001).

Gala analīzē dzīvildzi bez notikumiem un kopējo dzīvildzi novērtēja pēc ārstēšanai paredzēto pacientu (

Intent to Treat

ITT

grupas datiem (

ITT

Spinraza n = 80; imitācijas kontrole n = 41).

Gala analīzē

CHOP INTEND

un motorisko funkciju starpmērķi analizēja pēc efektivitātes datu kopas (Spinraza n = 73;

imitācijas kontrole n = 37).

Novērtēts vēlākajā no pētījuma centra apmeklējuma reizēm 183. dienā, 302. dienā un 394. dienā.

Saskaņā ar Hemersmita zīdaiņu neiroloģiskās izmeklēšanas (

Hammersmith Infant Neurological Examination

HINE

2. sadaļu: ≥ 2 punktu palielinājums [vai maksimālais punktu skaits] spējā spārdīties VAI ≥ 1 punkta palielinājums motorisko

funkciju starpmērķos: galvas kustību kontrolēšana, velšanās, sēdēšana, rāpošana, stāvēšana vai staigāšana UN motorisko

funkciju starpmērķu kategorijas, kurās ir uzlabojums, ir vairāk par tām, kurās ir pasliktinājums, – šai primārajai analīzei

definēts kā atbildes reakciju sasniedzis pacients.

Pamatots ar

log-rank

testu, stratificējot pēc slimības ilguma.

CHOP INTEND

uzlabojuma apjoms atainots 1. attēlā (sākotnējā rādītāja izmaiņas katram pacientam).

1. attēls.

CHOP INTEND

sākotnējā rādītāja izmaiņas vēlākajā no pētījuma centra apmeklējuma reizēm

183. dienā, 302. dienā un 394. dienā – pētījums ENDEAR /CS3B (efektivitātes datu kopa, EK)

CHOP INTEND sākotnējā rādītāja

izmaiņas

1. piebilde. Īsākās joslas pie 0 līnijas rāda 0 vērtību.

2. piebilde. No efektivitātes datu kopas 110 pacientiem 29 pacienti nomira (13 (18%) Spinraza grupā

un 16 (43%) kontroles grupā), bet 3 pacienti tika izslēgti no pētījuma cita iemesla, ne nāves, dēļ

(2 (3%) Spinraza grupā un 1 (3%) kontroles grupā), tāpēc dati par viņiem netika iekļauti šajā EK

analīzē.

Lai šiem pacientiem sekotu ilgtermiņā, pēc pētījuma CS3B beigām 89 pacienti (Spinraza: n=65;

imitācijas kontrole: n=24) tika iesaistīti pētījumā CS11 (SHINE). Pētījums CS11 ir atklāts pagarinātais

pētījums SMA pacientiem, kuri ir iepriekš piedalījušies citos Spinraza klīniskajos pētījumos. Pētījumā

CS11 visi pacienti saņēma Spinraza, un ārstēšanas ilgums starpposma analīzes brīdī bija no 65 līdz

592 dienām (mediāna: 289 dienas). Motoriskās funkcijas uzlabojumi tika novēroti pacientiem, kuri

turpināja lietot Spinraza pēc pētījuma CS3B, kā arī tiem, kuri sāka lietot Spinraza pētījuma CS11

ietvaros (3. attēls), un būtiskākais uzlabojums tika novērots pacientiem, kuriem ārstēšana tika uzsākta

ātrāk. No pacientiem, kuriem pētījuma CS11 sākumā nebija nepieciešama pastāvīga ventilēšana,

starpposma analīzes brīdī lielākā daļa bija dzīvi, un viņiem nebija nepieciešama pastāvīga ventilēšana.

Ārstēšana

Spinraza

Kontrole

N = 78

Pacientiem, kuri randomizēti lietoja Spinraza pētījumā CS3B, ietverot pieredzi pētījumā CS11,

mediānais laiks līdz nāvei vai pastāvīgai ventilēšanai bija 73 nedēļas. Pētījuma CS11 starpposma

analīzes brīdī 61 no 65 pacientiem (94%) bija dzīvs. No 45 pacientiem, kuri neatbilda pastāvīgas

ventilēšanas definīcijai pētījumā CS3B, 38 pacienti (84%) pētījuma CS11 starpposma analīzes brīdī

bija dzīvi un bez pastāvīgas ventilēšanas. Līdz pētījuma CS11 304. dienai bija novērots tālāks vidējā

kopējā motorisko funkciju starpmērķu (HINE 2. sadaļa) (2,1; SN 4,36; n=22) un

CHOP INTEND

(4,68; SN 3,993, n=22) punktu skaita uzlabojums salīdzinājumā ar sākuma stāvokli.

Pacientiem, kuriem ārstēšana ar Spinraza pirmoreiz tika sākta pētījumā CS11 (n=24; imitācijas

kontrole pētījumā CS3B), vecuma mediāna bija 17,8 mēneši (no 10 līdz 23 mēnešiem) un vidējais

CHOP INTEND

punktu skaits pētījuma CS11 sākumā — 17,25 (no 2,0 līdz 46,0). Starpposma analīzes

brīdī 22 no 24 pacientiem (92%) bija dzīvi. No divpadsmit pacientiem (50%), kuri neatbilda

pastāvīgas ventilēšanas definīcijai pētījumā CS3B, 7 pacienti (58%) pētījuma CS11 laikā bija dzīvi un

bez pastāvīgas ventilēšanas. Mediānais laiks līdz nāvei vai pastāvīgai ventilēšanai bija 50,9 nedēļas

pēc ārstēšanas ar Spinraza uzsākšanas pētījumā CS11. Līdz pētījuma CS11 304. dienai bija novēroti

vidējā kopējā motorisko funkciju starpmērķu (HINE 2. sadaļa) (1,2; SN 1,8; n=12) un

CHOP INTEND

(3,58; SN 7,051, n=12) punktu skaita uzlabojumi salīdzinājumā ar sākuma stāvokli.

Šo rezultātu pamatā ir atklāts 2. fāzes pētījums simptomātiskiem pacientiem, kuriem diagnosticēta

SMA (CS3A). Klīnisko pazīmju un simptomu parādīšanās vecuma mediāna bija 56 dienas, pacientiem

bija 2 SMN2 gēna kopijas (n = 17) vai 3 SMN2 gēna kopijas (n = 2) (SMN2 gēna kopiju skaits nav

zināms 1 pacientam). Uzskatīja, ka pacientiem šajā pētījumā, ļoti iespējams, attīstīsies I tipa SMA.

Vecuma mediāna pirmās devas ievadīšanas brīdī bija 162 dienas.

Primārais mērķa kritērijs bija tādu pacientu procentuālā daļa, kuriem vērojams uzlabojums vienā vai

vairākās motorisko funkciju starpmērķu kategorijās (saskaņā ar

HINE

2. sadaļu: ≥ 2 punktu

palielinājums [vai maksimālais punktu skaits] spējā spārdīties vai patvaļīgi satvert VAI ≥ 1 punkta

palielinājums motorisko funkciju starpmērķos: galvas kustību kontrolēšana, velšanās, sēdēšana,

rāpošana, stāvēšana vai staigāšana). Divpadsmit pacienti no 20 pacientiem (60%) pētījumā atbilda

primārajam mērķa kritērijam ar vidējā motorisko funkciju starpmērķa uzlabošanos laika gaitā. Vidējā

CHOP INTEND

rādītāja uzlabošanos laika gaitā novēroja no sākuma līdz 1072. dienai (vidējā

izmaiņa 21,30). Kopumā 11 pacienti no 20 pacientiem (55%) atbilda mērķa kritērijam –

CHOP

INTEND

kopējā punktu skaita palielināšanās par ≥ 4 punktiem kopš pēdējās pētījuma centra

apmeklējuma reizes. No 20 iesaistītajiem pacientiem 11 (55%) pēdējās vizītes laikā bija dzīvi un bez

pastāvīgas ventilēšanas. Četri pacienti atbilda pastāvīgas ventilēšanas kritērijiem un pieci pacienti

pētījuma laikā nomira.

Slimības sākums vēlāk

Pētījums CS4 (CHERISH) bija randomizēts, dubultmaskēts, ar imitācijas procedūru kontrolēts 3. fāzes

pētījums par 126 simptomātiskiem pacientiem, kuriem SMA sākusies vēlāk (simptomi parādījušies

pēc 6 mēnešu vecuma). Pacientus randomizēja attiecībā 2:1 Spinraza grupā (kam ievadīja

3 piesātinošās devas un ik pēc 6 mēnešiem uzturošās devas) vai imitācijas kontroles grupā, ārstēšanas

ilgums bija no 324 līdz 482 dienām. Vecuma mediāna atlases brīdī bija 3 gadi, bet SMA klīnisko

pazīmju un simptomu parādīšanās vecuma mediāna bija 11 mēneši. Lielākajai daļai pacientu (88%) ir

3 SMN2 gēna kopijas (8% ir 2 kopijas, 2% ir 4 kopijas, bet 2% kopiju skaits nav zināms). Sākotnējais

paplašinātās Hemersmita motorisko funkciju skalas (

Hammersmith Functional Motor Scale Expanded

HFMSE

) vidējais punktu skaits pacientiem bija 21,6, vidējais rādītājs pārstrādātajā augšējo

ekstremitāšu moduļa testā (

revised upper limb module

RULM

) bija 19,1, visi pacienti spēja patstāvīgi

sēdēt, bet neviens pacients nespēja patstāvīgi staigāt. Uzskatīja, ka pacientiem šajā pētījumā, ļoti

iespējams, attīstīsies II vai III tipa SMA. Sākotnējais slimības raksturojums parasti bija līdzīgs,

izņemot neatbilstību tādu pacientu procentuālajā attiecībā, kuri jebkad sasnieguši spēju stāvēt bez

atbalsta (13% pacientu Spinraza grupā un 29% imitācijas kontroles grupā) vai staigāt ar atbalstu (24%

pacientu Spinraza grupā un 33% imitācijas kontroles grupā).

Gala analīzē statistiski nozīmīgs uzlabojums, salīdzinot

HFMSE

punktu skaitu sākumā un 15. mēnesī,

bija redzams Spinraza grupas salīdzinājumā ar imitācijas kontroles grupu (3. tabula, 2. attēls). Analīzi

veica par ārstēšanai paredzēto (

Intent to Treat

ITT

) pacientu grupu (Spinraza: n = 84; imitācijas

kontrole: n = 42), un

HFMSE

dati pēc sākumposma pacientiem bez vizītes 15. mēnesī tika attiecināti,

izmantojot daudzkārtīgo attiecināšanas metodi. To

ITT

grupas pacientu apakškopas analīze, kuriem

15. mēnesī bija novērotas vērtības, uzrādīja konsekventus, statistiski nozīmīgus rezultātus. No tiem,

kuriem 15. mēnesī bija novērotas vērtības, lielākai ar Spinraza ārstēto dalībnieku proporcijai kopējais

HFMSE

punktu skaits bija uzlabojies (attiecīgi 73% salīdzinājumā ar 41%) un mazākai ar Spinraza

ārstēto dalībnieku proporcijai tas bija pasliktinājies (attiecīgi 23% salīdzinājumā ar 44%), salīdzinot ar

imitācijas kontroli. Sekundārie mērķa kritēriji, starp kuriem bija funkcionālie mērījumi un PVO

motorisko funkciju kritēriju sasniegšana, tika oficiāli statistiski pārbaudīti un ir apkopoti 3. tabulā.

Jo agrāk pēc simptomu parādīšanās sāka ārstēšanu, jo agrāk novēroja motorisko funkciju uzlabošanos,

un tā bija ievērojamāka nekā tad, ja ārstēšanu sāka novēloti; taču salīdzinājumā ar imitācijas kontroli

ieguvums bija abās grupās.

3. tabula. Primārie un sekundārie mērķa kritēriji gala analīzē – pētījums CS4

Ar Spinraza ārstētie

pacienti

Imitācijas kontroles

pacienti

HFMSE rādītājs

HFMSE

sākotnējā kopējā punktu

skaita izmaiņas pēc 15 mēnešiem

1,2,3

3,9 (95% TI: 3,0, 4,9)

p = 0,0000001

–1,0 (95% TI: –2,5, 0,5)

Tādu pacientu procentuālā daļa,

kuriem līdz 15. mēnesim sākotnējais

rādītājs uzlabojās par vismaz

3 punktiem

56,8% (95% TI: 45,6, 68,1)

P = 0,0006

26,3% (95% TI: 12,4, 40,2)

RULM

RULM

kopējā punktu skaita vidējās

izmaiņas no sākuma līdz

15. mēnesim

4,2 (95% TI: 3,4, 5,0)

p = 0,0000001

0,5 (95% TI: -0,6, 1,6)

PVO motorisko funkciju mērķi

Tādu pacientu procentuālā daļa, kuri

pēc 15 mēnešiem sasnieguši jaunus

motorisko funkciju starpmērķus

19,7% (95% TI: 10,9,

31,3)

p = 0,0811

5,9% (95% TI: 0,7,

19,7)

Pētījumu CS4 pārtrauca, kad primārā mērķa kritērija statistiskā analīze bija pozitīva starpposma analīzē (statistiski nozīmīgs

sākotnējā

HFMSE

punktu skaita uzlabojums tika novērots, salīdzinot ar Spinraza ārstētos pacientus un imitācijas kontroles

pacientus (Spinraza salīdzinājumā ar imitācijas kontroli: 4,0 salīdzinājumā ar -1,9; p = 0,0000002)).

Novērtēts, izmantojot ārstēšanai paredzēto pacientu grupu (Spinraza n = 84; imitācijas kontrole n = 42); dati par pacientiem

bez vizītes 15. mēnesī tika attiecināti, izmantojot daudzkārtīgo attiecināšanas metodi.

Mazāko kvadrātu vidējā vērtība.

Novērtēts, izmantojot efektivitātes datu kopu 15. mēnesī (Spinraza n = 66; imitācijas kontrole n = 34); gadījumos, kad datu

trūka, analīze tika pamatota ar attiecinātajiem datiem.

Rādītāju pamato loģistiskā regresija ar ārstēšanas efektu un pielāgojumu katra dalībnieka vecumam atlases brīdī un

HFMSE

punktu skaitam sākumā.

Nominālā p vērtība.

2. attēls. Vidējās izmaiņas no sākotnējā HFMSE punktu skaita laika gaitā – gala analīze (ITT) –

pētījums CS4

1,2

Pēc pētījuma CS4 (CHERISH) beigām 125 pacienti tika iesaistīti pētījumā CS11 (SHINE), kurā visi

pacienti saņēma Spinraza. Ārstēšanas ilgums starpposma analīzes brīdī bija no 74 līdz 474 dienām

(mediāna: 250 dienas). Lielākā daļa ar Spinraza ārstēto pacientu piedzīvoja stabilizāciju vai

motoriskās funkcijas uzlabojumus, un būtiskākais uzlabojums tika novērots pacientiem, kuriem

ārstēšana tika uzsākta ātrāk.

Pacientiem, kuriem ārstēšana ar Spinraza tika sākta pētījumā CS4 (n=39), līdz pētījuma CS11

265. dienai tika novērota vidējā HFMSE (0,2; SN 3,06) un RULM (0,7; SN 2,69) punktu skaita

stabilizācija vai tālāks uzlabojums salīdzinājumā ar sākuma stāvokli.

Pacientiem, kuriem ārstēšana ar Spinraza tika sākta pētījumā CS11 (n=20), vecuma mediāna bija

4,0 gadi (no 3 līdz 8 gadiem). Šiem pacientiem līdz pētījuma CS11 265. dienai tika novērota vidējā

HFMSE (1,4; SN 4,02) un RULM (2,1; SN 2,56) punktu skaita stabilizācija vai uzlabojums

salīdzinājumā ar sākuma stāvokli.

Šo rezultātu pamatā ir 2 atklāti pētījumi (pētījums CS2 un pētījums CS12). Analīzē ietverti dati par

28 pacientiem, kuri savu pirmo devu saņēma pētījumā CS2 un pēc tam tika pārcelti uz pagarinājuma

fāzi, pētījumu CS12. Pētījumos tika iekļauti pacienti, kuri, saņemot pirmo devu, bija 2–15 gadus veci.

No 28 pacientiem pēdējā pētījuma centra apmeklējuma reizē 3 pacienti bija vismaz 18 gadus veci. No

28 pacientiem 1 pacientam bija 2 SMN2 gēna kopijas, 21 pacientam bija 3 kopijas, bet 6 pacientiem

bija 4 kopijas.

Pacientus novērtēja 3 gadus ilgā ārstēšanas posmā. Ilgstošu uzlabošanos novēroja pacientiem ar II tipa

SMA, kuru pieredzētā

HFMSE

sākotnējā rādītāja vidējā uzlabošanās bija par 5,1 (SN 4,05, n = 11)

253. dienā un 9,1 (SN 6,61, n = 9) 1050. dienā. Vidējais kopējais punktu skaits bija 26,4 (SN 11,91)

253. dienā un 31,3 (SN 13,02) 1050. dienā, stacionāru fāzi nenovēroja. Pacienti ar III tipa SMA

uzrādīja

HFMSE

sākotnējā rādītāja vidējo uzlabošanos par 1,3 (SN 1,87, n = 16) 253. dienā un 1,2

(SN 4,64, n = 11) 1050. dienā. Vidējais kopējais punktu skaits bija 49,8 (SN 12,46) 253. dienā un 52,6

(SN 12,78) 1050. dienā.

Vidējās izmaiņas no sākotnējā

HFMSE

punktu

skaita

Spinraza (N=84)

Kontrole (N=42)

Mēneši

Dati par pacientiem bez vizītes 15. mēnesī tika attiecināti, izmantojot daudzkārtīgo attiecināšanas

metodi

Kļūdu josla attaino +/- standarta kļūdu

Pacientiem ar II tipa SMA augšējo ekstremitāšu moduļa tests tika novadīts ar vidējo uzlabojumu

1,9 (SN 2,68, n = 11) 253. dienā un 3,5 (SN 3,32, n = 9) 1050. dienā. Vidējais kopējais punktu skaits

bija 13,8 (SN 3,09) 253. dienā un 15,7 (SN 1,92) 1050. dienā.

Sešu minūšu staigāšanas testu (

six

minute walk test

6MWT

) veica tikai ambulatoriem pacientiem.

Šiem pacientiem novēroja vidējo uzlabošanos par 28,6 metriem (SN 47,22, n = 12) 253. dienā un

86,5 metriem (SN 40,58, n = 8) 1050. dienā. Vidējais

6MWT

attālums bija 278,5 metri (SN 206,46)

253. dienā un 333,6 metri (SN 176,47) 1050. dienā. Divi iepriekš nepatstāvīgi ambulatorie pacienti

(III tips) panāca patstāvīgu staigāšanu, un viens neambulatorais pacients (II tips) panāca patstāvīgu

staigāšanu.

Pacientiem, kuri atlases vecuma vai SMN2 kopiju skaita dēļ nebija piemēroti dalībai pētījumā CS3B

vai CS4, tika uzsākts papildu klīniskais pētījums CS7 (EMBRACE). CS7 ir randomizēts,

dubultmaskēts, ar imitācijas procedūru kontrolēts 2. fāzes pētījums ar simptomātiskiem pacientiem,

kuriem ir zīdaiņa vecumā diagnosticēta SMA (pirms 6 mēnešu vecuma) vai vēlāk diagnosticēta SMA

(pēc 6 mēnešu vecuma) un 2 vai 3 SMN2 kopijas (1. daļa), kam seko ilgtermiņa atklāta pagarinājuma

fāze (2. daļa). Pētījuma 1. daļā pacientu novērošanas laika mediāna bija 302 dienas.

Visi pacienti, kuri saņēma Spinraza, 1. daļas agrīnas pārtraukšanas laikā bija dzīvi, tomēr viens

pacients kontroles grupā nomira pētījuma 289. dienā. Turklāt nevienam pacientam ne Spinraza, ne

imitācijas kontroles grupā nebija nepieciešama pastāvīga ventilēšana. No 13 pacientiem ar zīdaiņa

vecumā diagnosticētu SMA 7 no 9 pacientiem (78%; 95% TI: 45, 94) Spinraza grupā un 0 no

4 pacientiem (0%; 95% TI: 0, 60) imitācijas kontroles grupā atbilda motorisko funkciju starpmērķa

atbildes reakcijas kritērijiem (atbilstoši HINE 2. sadaļai: ≥ 2 punktu palielinājums [vai maksimālais

punktu skaits] spējā spārdīties VAI ≥ 1 punkta palielinājums motorisko funkciju starpmērķos: galvas

kustību kontrolēšana, velšanās, sēdēšana, rāpošana, stāvēšana vai staigāšana un motorisko funkciju

starpmērķu kategorijas, kurās ir uzlabojums, ir vairāk par tām, kurās ir pasliktinājums). No

8 pacientiem ar vēlāk diagnosticētu SMA 4 no 5 pacientiem (80%; 95% TI: 38, 96) Spinraza grupā un

2 no 3 pacientiem (67%; 95% TI: 21, 94) imitācijas kontroles grupā atbilda šai reakcijas definīcijai.

Presimptomātiski zīdaiņi

Pētījums CS5 (NURTURE) ir atklāts pētījums presimptomātiskiem zīdaiņiem, kuriem ģenētiski

diagnosticēta SMA un kurus pētījumā iekļāva 6 nedēļu vai jaunākā vecumā. Uzskatīja, ka pacientiem

šajā pētījumā, ļoti iespējams, attīstīsies I vai II tipa SMA. Vecuma mediāna pirmās devas ievadīšanas

brīdī bija 22 dienas.

Starpposma analīze tika veikta, kad pacientu pētījumā pavadītā laika mediāna bija 27,1 mēnesis (no

15,1 līdz 35,5 mēnešiem) un vecuma mediāna pēdējās vizītes laikā bija 26,0 mēneši (no 14,0 līdz

34,3 mēnešiem). Starpposma analīzes brīdī visi 25 pacienti (2 SMN2 gēna kopijas, n = 15; 3 SMN2

gēna kopijas, n = 10) bija dzīvi un bez pastāvīgas ventilēšanas. Primāro mērķa kritēriju — laiku līdz

nāvei vai elpošanas atbalstam (definēts kā invazīva vai neinvazīva ventilēšana ≥ 6 stundas dienā

nepārtraukti ≥ 7 dienas pēc kārtas VAI traheostomija) — nevarēja noteikt, jo bija pārāk maz notikumu.

Četriem pacientiem (2 SMN2 kopijas) bija nepieciešams elpošanas atbalsts > 6 stundas dienā

nepārtraukti ≥ 7 dienas, un visiem šiem pacientiem ventilēšanas atbalsts tika sākts akūtas

atgriezeniskas slimības laikā.

Pacienti sasniedza tādus starpmērķus, kas bija negaidīti I vai II tipa SMA un vairāk atbilda normālai

attīstībai. Starpposma analīzes brīdī visi 25 (100%) pacienti bija sasnieguši PVO motoriskās funkcijas

mērķi patstāvīgu sēdēšanu, un 22 (88%) pacienti spēja staigāt ar atbalstu. No pacientiem, kuri bija

pārsnieguši PVO definēto paredzamo spējas sasniegšanas vecumu (95. procentīle), 17 no 22 (77%)

spēja staigāt patstāvīgi. Vidējais

CHOP INTEND

punktu skaits pēdējā novērtēšanas reizē bija 61,0 (no

46 līdz 64) pacientiem ar 2 SMN2 kopijām un 62,6 (no 58 līdz 64) pacientiem ar 3 SMN2 kopijām.

Visi pacienti pēdējā novērtēšanas reizē spēja zīst un norīt, un 22 (88%) zīdaiņi bija sasnieguši

maksimālo punktu skaitu atbilstoši HINE 1. sadaļai.

Starpposma analīzē starp pacientiem, kuri bija apmeklējuši pētījuma centru 700. dienā, novērtēja tādu

pacientu procentuālo attiecību, kam attīstījās klīniski izteikta SMA (n = 16). Protokolā definētie

klīniski izteiktas SMA kritēriji ietvēra vecumam pielāgotu ķermeņa masu zem PVO piektās

procentiles, 2 vai vairāk nozīmīgāko ķermeņa masas pieauguma līknes procentiļu samazināšanos,

perkutānās gastrostomijas zondes ievietošanu un/vai nespēju sasniegt paredzētos vecumam atbilstošos

PVO mērķus (sēdēšana bez atbalsta, stāvēšana ar atbalstu, rāpošana uz plaukstām un ceļiem,

staigāšana ar atbalstu, patstāvīga stāvēšana un patstāvīga staigāšana). 700. dienā 7 no

11 pacientiem (64%) (ar 2 SMN2 gēna kopijām) un 0 no 5 pacientiem (0%) ar 3 SMN2 kopijām

atbilda protokolā definētajiem klīniski izteiktas SMA kritērijiem, tomēr šiem pacientiem palielinājās

ķermeņa masa, un viņi sasniedza PVO mērķus, neatbilstoši I tipa SMA. Motorisko funkciju

starpmērķu sasniegšanas salīdzinājums pacientiem ar simptomātisku zīdaiņa vecumā sākušos SMA un

presimptomātisku SMA atainots 3. attēlā.

3. attēls.

HINE

motorisko funkciju starpmērķu izmaiņas salīdzinājumā ar pētījuma dienām

pētījumā CS3B (ārstētie un imitācijas kontroles grupa), CS3A, CS5 un CS11

Vidējais (+/- SN) kopējais motorisko funkciju

starpmērķu punktu skaits

Vizītes diena

CS5 (Nr. 3)

CS5 (Nr. 2)

CS3A

CS3B aktīvā grupa + CS11

CS11 (CS3B imitācijas kontrole)

CS3B imitācijas kontrole

Attēlā izmantotā populācija: CS5 pacienti ITT kopā ar iekavās norādītu SMN2 kopiju skaitu, CS3A: pacienti ar 2 SMN2 kopijām, CS3B:

pacienti ar 2 SMN2 kopijām ITT kopā.

Pētījumam CS3B dati tika grupēti intervālos pēc laika no sākuma.

Katrā pētījumā nav attēlotas vizītes, kur n < 5.

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Intratekālas injekcijas veidā ievadīta nuzinersēna vienas devas un daudzu devu farmakokinētiku (FK)

noteica pediatriskiem pacientiem, kuriem diagnosticēta SMA.

Uzsūkšanās

Ja nuzinersēnu intratekāli injicē CSŠ, nuzinersēns ir pilnīgi pieejams izkliedei no CSŠ uz centrālās

nervu sistēmas (CNS) mērķa audiem. Nuzinersēna vidējā zemākā koncentrācija CSŠ pēc daudzām

piesātinošajām un uzturošajām devām uzkrājās apmēram 1,4–3 reizes lielāka, līdzsvara koncentrāciju

sasniedzot apmēram 24 mēnešos. Pēc intratekālās ievadīšanas nuzinersēna zemākā koncentrācija

plazmā bija samērā maza, salīdzinot ar zemāko koncentrāciju CSŠ. Plazmas T

vērtību mediāna bija

1,7–6,0 stundas. Plazmas C

un AUC vidējās vērtības novērtētajā devu intervālā palielinājās

apmēram proporcionāli devai. Pēc daudzām devām iedarbības uz plazmu mērījumi neuzkrājas

un AUC).

CS5 (Nr. 3) (N = 10)

CS3A (N = 17)

CS11 (CS3B imitācijas kontrole) (N = 23)

CS5 (Nr. 2) (N = 15)

CS3B aktīvā grupa + CS11 (N = 81)

CS3B imitācijas grupa (N = 40)

Izkliede

Pacientu (n = 3) autopsijas dati liecina, ka intratekāli ievadīts nuzinersēns plaši izkliedējas CNS,

terapeitiskos līmeņus sasniedzot muguras smadzeņu mērķa audos. Nuzinersēna klātbūtne pierādīta arī

neironos un cita veida šūnās muguras smadzenēs un galvas smadzenēs, kā arī perifērajos audos,

piemēram, skeleta muskuļos, aknās un nierēs.

Biotransformācija

Nuzinersēns metabolizējas lēni, pārsvarā hidrolīzes ceļā, iesaistoties eksonukleāzei (3’ un 5’), tas nav

CYP450 enzīmu substrāts, inhibitors vai induktors.

Eliminācija

Novērtētais vidējais terminālais eliminācijas pusperiods CSŠ ir 135–177 dienas. Paredzamais

primārais eliminācijas ceļš ir nuzinersēna un tā metabolītu izvadīšana ar urīnu.

Mijiedarbība

Dati no pētījumiem

in vitro

liecina, ka nuzinersēns nav oksidatīvā metabolisma, kur iesaistīts CYP450,

induktors vai inhibitors, tāpēc tam nevajadzētu traucēt citu zāļu elimināciju pa šiem metabolisma

ceļiem. Nuzinersēns nav cilvēka BCRP, Pgp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 vai

BSEP transportvielu substrāts vai inhibitors.

Raksturojums īpašās pacientu grupās

Nieru un aknu darbības traucējumi

Nuzinersēna farmakokinētika pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Aknu vai

nieru mazspējas kā līdzmainīgo ietekmi nevarēja pamatīgi novērtēt pacientu grupas FK modelī, ņemot

vērā to, cik reti sastopami pacienti, kuriem ir klīniski nozīmīga aknu vai nieru mazspēja. Pacientu

grupas FK analīzēs neatklāja acīmredzamu saistību starp aknu un nieru klīniskās ķīmijas marķieriem

un atšķirībām dažādiem pacientiem.

Rase

Lielākā daļa pētīto bija baltās rases pacienti. Pacientu grupas FK analīze liecina, ka rases ietekme uz

nuzinersēna FK ir maz ticama.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Kanceroģenēze

Ilgstoši pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu nuzinersēna iespējamu kancerogenitāti, nav veikti.

Mutaģenēze

Nuzinersēns neuzrādīja genotoksicitāti.

Reproduktīvā toksicitāte

Ir veikti reproduktīvās toksikoloģijas pētījumi, nuzinersēnu ievadot subkutāni pelēm un trušiem.

Ietekmi uz tēviņu vai mātīšu fertilitāti, embrija un augļa attīstību un prenatālo un postnatālo attīstību

nenovēroja.

Toksikoloģija

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos (14 nedēļas un 53 nedēļas) par intratekālu ievadīšanu juvenīliem

garastes makakiem nuzinersēna panesība bija laba. Izņēmums bija akūts pārejošs muguras smadzeņu

apakšējās daļas refleksu trūkums, kas katrā pētījumā radās, lietojot lielākās devas (3 vai 4 mg devā;

atbilst 30 vai 40 mg intratekālā devā pacientiem). Šādu ietekmi novēroja dažu stundu laikā pēc devas,

parasti tā izzuda 48 stundu laikā.

53 nedēļu intratekālas devu ievadīšanas pētījumā garastes makakiem toksisku ietekmi nenovēroja,

lietojot devas, kas ne vairāk kā 14 reizes pārsniedza ieteicamo ikgadējo klīnisko uzturošo devu.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts

Nātrija hidrogēnfosfāts

Nātrija hlorīds

Kālija hlorīds

Kalcija hlorīda dihidrāts

Magnija hlorīda heksahidrāts

Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)

Sālsskābe (pH pielāgošanai)

Ūdens injekcijām

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Ja ledusskapja nav, Spinraza drīkst uzglabāt oriģinālajā kastītē pasargātu no gaismas, 30°C vai zemākā

temperatūrā ne ilgāk par 14 dienām.

Ja nepieciešams, pirms ievadīšanas neatvērtus Spinraza flakonus var izņemt no ledusskapja un ielikt

atpakaļ. Pēc izņemšanas no oriģinālās kastītes kopējais laiks ārpus ledusskapja nedrīkst pārsniegt

30 stundas temperatūrā, kas nepārsniedz 25°C.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

5 ml I klases stikla flakonā ar brombutila gumijas aizbāzni un alumīnija aizsargvāciņu ar plastmasas

vāciņu.

Iepakojumā ir viens flakons kastītē.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Tikai vienreizējai lietošanai.

Norādījumi par zāļu sagatavošanu pirms ievadīšanas

1. Pirms ievadīšanas jāpārbauda, vai Spinraza flakonā nav daļiņu. Ja daļiņas ir un/vai šķidrums flakonā

nav dzidrs un bezkrāsains, flakonu nedrīkst izmantot.

2. Spinraza šķīduma sagatavošanā intratekālai ievadīšanai jāizmanto aseptiska metode.

3. Pirms ievadīšanas flakons jāizņem no ledusskapja, tam jāsasilst līdz istabas temperatūrai (25°C),

neizmantojot ārējus siltuma avotus.

4. Ja flakonu neatver un šķīdumu neizmanto,

tas jāieliek atpakaļ ledusskapī (skatīt 6.4. apakšpunktu).

5. Tieši pirms ievadīšanas noņemiet plastmasas vāciņu un šļirces adatu ievadiet flakonā caur

aizsargvāciņa centru, lai atvilktu nepieciešamo daudzumu. Spinraza nedrīkst atšķaidīt. Ārējo filtru

izmantošana nav nepieciešama.

6. Ja pēc ievilkšanas šļircē šķīdumu neizlieto 6 stundās, tas jāiznīcina.

7. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 13

1171 LP Badhoevedorp

Nīderlande

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1188/001

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2017. gada 30. maijs

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/736370/2017

EMEA/H/C/004312

EPAR kopsavilkums plašākai sabiedrībai

Spinraza

nuzinersēns

Šis ir Eiropas Publiskā novērtējuma ziņojuma (EPAR) kopsavilkums par Spinraza. Tajā ir paskaidrots,

kā aģentūra ir vērtējusi šīs zāles, lai ieteiktu to reģistrāciju Eiropas Savienībā un sniegtu lietošanas

nosacījumus. Tas nav paredzēts kā praktiski ieteikumi par Spinraza lietošanu.

Lai saņemtu praktisku informāciju par Spinraza lietošanu, pacientiem jāizlasa zāļu lietošanas

instrukcija vai jāsazinās ar ārstu vai farmaceitu.

Kas ir Spinraza un kāpēc tās lieto?

Spinraza ir zāles, ar kurām ārstē 5q spinālo muskuļu atrofiju (SMA) – ģenētisku slimību, kas izraisa

muskuļu, tostarp plaušu muskuļu, vājumu un zudumu. Šī slimība ir saistīta ar hromosomas 5q defektu,

un simptomi parasti parādās neilgi pēc dzimšanas.

Sakarā ar to, ka SMA pacientu skaits ir mazs, šo slimību uzskata par “retu”, un 2012. gada 2. aprīlī

Spinraza tika piešķirts reti sastopamu slimību ārstēšanai paredzētu zāļu statuss.

Spinraza satur aktīvo vielu nuzinersēnu.

Kā lieto Spinraza?

Spinraza var iegādāties tikai pret recepti, un ārstēšana jāuzsāk ārstam ar pieredzi SMA ārstēšanā.

Zāles ir pieejamas kā šķīdums injekcijām 12 mg flakonos. Tās intratekālas injekcijas veidā (muguras

apakšdaļā, tieši mugurkaulā) ievada ārsts vai medmāsa ar pieredzi šādas procedūras veikšanā. Pirms

Spinraza ievadīšanas pacientam var būt nepieciešama sedācija (nomierinošu zāļu lietošana).

Ieteicamā deva ir 12 mg (viens flakons), lietojot iespējami drīz pēc SMA diagnosticēšanas. Pēc pirmās

devas jālieto vēl 3 devas pēc 2, 4 un 9 nedēļām un pēc tam turpmāk viena deva ik pēc 4 mēnešiem.

Spinraza

EMA/736370/2017

2. lpp. no 3

Ārstēšanu turpina tik ilgi, kamēr pacientam no tās ir ieguvums. Sīkāku informāciju skatīt zāļu

lietošanas instrukcijā.

Spinraza darbojas?

SMA pacientiem trūkst proteīna, ko sauc par “izdzīvošanas motoneirona” (SMN) proteīnu, un tas ir

nozīmīgs motoneironu (muskuļu kustības kontrolējošo muguras smadzeņu nervu šūnu) izdzīvošanai un

normālai darbībai. SMN proteīns sastāv no diviem gēniem – SMN1 un SMN2. SMA pacientiem trūkst

SMN1 gēna, bet ir SMN2 gēns, kas galvenokārt ražo īsu SMN proteīnu, kurš nefunkcionē tāpat kā pilna

garuma proteīns.

Spinraza ir sintētisks antisenses oligonukleotīds (ģenētiskā materiāla veids), kas liek SMN2 gēnam

ražot pilna garuma proteīnu, kurš spēj funkcionēt normāli. Tas aizstāj trūkstošo proteīnu, tādējādi

atvieglojot slimības simptomus.

Kādas bija Spinraza priekšrocības pētījumos?

Vienā pamatpētījumā ar 121 zīdaini (vidējais vecums 7 mēneši), kuriem bija SMA, tika pierādīts, ka

Spinraza efektīvi uzlabo kustības salīdzinājumā ar placebo (neīstu injekciju).

Vienu gadu pēc ārstēšanas 51 % mazuļu, kuri bija saņēmuši Spinraza (37 no 73), tika novērots

progress galvas kontrolēšanas, velšanās, sēdēšanas, rāpošanas, stāvēšanas un staigāšanas attīstībā,

bet nevienam no mazuļiem, kuri saņēma placebo, līdzīgs progress netika novērots. Turklāt vairums

mazuļu, kuri tika ārstēti ar Spinraza, izdzīvoja ilgāk, un viņiem elpošanas atbalsts bija nepieciešams

vēlāk nekā mazuļiem, kuri saņēma placebo.

Vēl vienā pētījumā tika vērtēta Spinraza efektivitāte bērniem ar mazāk smagu SMA, kas diagnosticēta

vēlākā posmā (vidējais vecums 3 gadi). Pēc 15 ārstēšanas mēnešiem 57 % bērnu, kuri saņēma

Spinraza, uzlabojās kustības, salīdzinot ar 26 % bērnu placebo grupā.

Kāds risks pastāv, lietojot Spinraza?

Visbiežāk novērotās Spinraza blakusparādības (vairāk nekā 1 no 10 pacientiem) ir slikta dūša, sāpes

mugurā un vemšana. Tiek uzskatīts, ka šīs blakusparādības izraisa mugurkaulā veiktās injekcijas zāļu

ievadīšanai. Mazuļiem dažas blakusparādības nevarēja novērtēt, jo viņi nemācēja pastāstīt par tām.

Pilnu visu blakusparādību un ierobežojumu sarakstu, lietojot Spinraza, skatīt zāļu lietošanas

instrukcijā.

Kāpēc Spinraza tika apstiprinātas?

Eiropas Zāļu aģentūra savā novērtējumā atzina šīs slimības nopietnību un steidzamo vajadzību pēc

efektīvām ārstēšanas iespējām.

Spinraza ir uzrādījušas spēju nodrošināt klīniski svarīgus uzlabojumus maziem bērniem ar atšķirīgu

slimības smaguma pakāpi. Lai gan zāles nav pārbaudītas pacientiem ar vissmagākās un visvieglākās

formas SMA, paredzams, ka zāles šiem pacientiem sniegs līdzīgu ieguvumu.

Blakusparādības tika uzskatītas par kontrolējamām, un lielākā daļa blakusparādību bija saistītas ar zāļu

ievadīšanas veidu.

Tādēļ aģentūra nolēma, ka ieguvums, lietojot Spinraza, pārsniedz šo zāļu radīto risku, un ieteica

apstiprināt šīs zāles lietošanai ES.

Spinraza

EMA/736370/2017

3. lpp. no 3

Kas tiek darīts, lai garantētu drošu un efektīvu Spinraza lietošanu?

Uzņēmums, kas piedāvā tirgū Spinraza, pabeigs pašlaik notiekošos pētījumus par šo zāļu ilgtermiņa

drošumu un efektivitāti pacientiem ar SMA simptomiem un pacientiem, kuriem simptomi pagaidām vēl

neizpaužas.

Turklāt zāļu aprakstā un lietošanas instrukcijā tika ietverti ieteikumi un piesardzības pasākumi, kas

jāievēro veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem, lai garantētu drošu un efektīvu Spinraza

lietošanu.

Cita informācija par Spinraza

Eiropas Komisija 2017. gada 30. maijā izsniedza Spinraza reģistrācijas apliecību, kas derīga visā

Eiropas Savienībā.

Pilns Spinraza EPAR teksts ir atrodams aģentūras tīmekļa vietnē:

ema.europa.eu/Find medicine/Human

medicines/European public assessment reports. Lai saņemtu sīkāku informāciju par ārstēšanu ar

Spinraza, izlasiet zāļu lietošanas instrukciju (kas arī ir EPAR daļa) vai sazinieties ar ārstu vai

farmaceitu.

Retu slimību ārstēšanai paredzēto zāļu komitejas atzinuma kopsavilkums par Spinraza ir atrodams

aģentūras tīmekļa vietnē: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/Rare disease designation.

Šo kopsavilkumu pēdējo reizi atjaunināja 11.2017.

Līdzīgi produkti

Meklēt brīdinājumus, kas saistīti ar šo produktu

Skatīt dokumentu vēsturi

Kopīgojiet šo informāciju