Rituzena (previously Tuxella)

Eiropas Savienība - latviešu - EMA (European Medicines Agency)

Nopērc to tagad

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija (PIL)

18-02-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts (SPC)

18-02-2019

Aktīvā sastāvdaļa:
rituximab
Pieejams no:
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
ATĶ kods:
L01XC02
SNN (starptautisko nepatentēto nosaukumu):
rituximab
Ārstniecības grupa:
Antineoplastiskie līdzekļi,pārstāvji,
Ārstniecības joma:
Limfomas, Non-Hodgkin, Mikroskopiskie Polyangiitis, Leikēmiju, Limfocītu, Hroniskas B-Šūnu, Wegener Granulomatosis
Ārstēšanas norādes:
Rituzena ir norādīts pieaugušos par šādām norādēm:Ne-hodžkina limfoma (NHL)Rituzena ir indicēts, lai ārstētu iepriekš neārstētiem pacientiem ar III stadija IV folikulu limfomas kombinācijā ar ķīmijterapiju. Rituzena monotherapy ir norādīts ārstēšanai pacientiem ar III stadija IV folikulu limfomu, kas ir chemo izturīgs vai ir to otro vai nākamo recidīva pēc ķīmijterapijas. Rituzena ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar CD20 pozitīva difūza liela B šūnu ne hodžkina limfomas kombinācijā ar CHOP (ciklofosfamīdu, doksorubicīna, vincristine, prednizolons) ķīmijterapija. Hroniskas limfocītu leikēmija (CLL)Rituzena kombinācijā ar ķīmijterapiju, ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar iepriekš neārstētiem un relapsed/ugunsizturīgi CLL. Ir pieejami visai ierobežoti dati par efektivitāti un drošību pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar monoklonālo antivielu tostarp Rituzenaor pacientiem, ugunsizturīgas, lai iepriekšējā Rituzena plus ķīmijterapiju. Granulomatosis ar polyangiitis un mikroskopisko polyangiitisRituzena, kopā ar
Produktu pārskats:
Revision: 7
Autorizācija statuss:
Atsaukts
Autorizācija numurs:
EMEA/H/C/004724
Autorizācija datums:
2017-07-13
EMEA kods:
EMEA/H/C/004724

Dokumenti citās valodās

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - bulgāru

18-02-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - bulgāru

18-02-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - bulgāru

26-09-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - spāņu

18-02-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - spāņu

18-02-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - spāņu

26-09-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - čehu

18-02-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - čehu

18-02-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - dāņu

18-02-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - dāņu

18-02-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - dāņu

26-09-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - vācu

18-02-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - vācu

18-02-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - igauņu

18-02-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - igauņu

18-02-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - igauņu

26-09-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - grieķu

18-02-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - grieķu

18-02-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - grieķu

26-09-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - angļu

18-02-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - angļu

18-02-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - angļu

26-09-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - franču

18-02-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - franču

18-02-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - franču

26-09-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - itāļu

18-02-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - itāļu

18-02-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - itāļu

26-09-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - lietuviešu

18-02-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - lietuviešu

18-02-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - lietuviešu

26-09-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - ungāru

18-02-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - ungāru

18-02-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - ungāru

15-08-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - maltiešu

18-02-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - maltiešu

18-02-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - maltiešu

26-09-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - holandiešu

18-02-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - holandiešu

18-02-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - holandiešu

26-09-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - poļu

18-02-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - poļu

18-02-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - portugāļu

18-02-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - portugāļu

18-02-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - portugāļu

26-09-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - rumāņu

18-02-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - rumāņu

18-02-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - rumāņu

15-08-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovāku

18-02-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovāku

18-02-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovāku

26-09-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovēņu

18-02-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovēņu

18-02-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovēņu

26-09-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - somu

18-02-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - somu

18-02-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - zviedru

18-02-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - zviedru

18-02-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - zviedru

26-09-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - norvēģu bukmols

18-02-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - norvēģu bukmols

18-02-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - īslandiešu

18-02-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - īslandiešu

18-02-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - horvātu

18-02-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - horvātu

18-02-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - horvātu

26-09-2017

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam

Rituzena 100 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Rituximab

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko

informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām

blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas

attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

Kas ir Rituzena un kādam nolūkam tās lieto

Kas Jums jāzina pirms Rituzena lietošanas

Kā lietot Rituzena

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Rituzena

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Rituzena un kādam nolūkam tās lieto

Kas ir Rituzena

Rituzena satur aktīvo vielu "rituksimabu". Tas ir olbaltumvielu veids, ko sauc par "monoklonālo

antivielu". Tas ir izgatavots tā, lai piesaistītos pie viena veida baltajām asins šūnām, ko sauc par B

limfocītiem. Piesaistoties pie šo šūnu virsmas, rituksimabs izraisa to bojāeju.

Kādam nolūkam Rituzena lieto

Rituzena var lietot vairāku stāvokļu ārstēšanai pieaugušajiem. Jūsu ārsts var parakstīt Rituzena, lai

ārstētu:

a)

nehodžkina limfomu

Tā ir limfātisko audu (imūnās sistēmas daļas) slimība, kas skar B limfocītus.

Rituzena var lietot vienu pašu vai kopā ar citām zālēm, ko sauc par "ķīmijterapiju".

b)

hronisku limfoleikozi

Hroniska limfoleikoze (HLL) ir visbiežāk sastopamais leikozes veids pieaugušiem cilvēkiem. HLL

ietekmē B limfocītus, kas rodas kaulu smadzenēs un attīstās limfmezglos. Pacientiem

ar HLL ir

pārāk daudz patoloģisku limfocītu, kas galvenokārt uzkrājas kaulu smadzenēs un asinīs. Šo

patoloģisko B limfocītu izplatīšanās ir Jūsu simptomu cēlonis. Rituzena kombinācijā ar ķīmijterapiju

iznīcina šīs šūnas;

c)

granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu

Rituzena lieto remisijas indukcijai granulomatozes ar poliangiītu (agrāk saukts par Vegenera

granulomatozi) vai mikroskopiska poliangiīta gadījumā, lietojot to kombinācijā ar kortikosteroīdiem.

Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts ir divi asinsvadu iekaisuma veidi, kas skar

galvenokārt plaušas un nieres, taču var bojāt arī citus orgānus. Šo traucējumu izraisīšanā piedalās B

limfocīti.

2.

Kas Jums jāzina pirms Rituzena lietošanas

Nelietojiet Rituzena šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija pret rituksimabu, citām rituksimabam līdzīgām olbaltumvielām vai kādu citu

(6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;

Ja Jums pašlaik ir smaga aktīva infekcija;

ja Jums ir pavājināta imūnās sistēmas darbība;

ja Jums ir smaga sirds mazspēja vai smaga nekontrolēta sirds slimība un,

granulomatoze ar

poliangiītu vai mikroskopisks poliangiīts.

Nelietojiet Rituzena, ja kaut kas no iepriekš minētajā attiecas uz Jums. Ja neesat

pārliecināts,

konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta Rituzena.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Jums tiek ievadīta Rituzena, pastāstiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja:

Jums kādreiz ir bijis vai pašlaik varētu būt hepatīts. Tas nepieciešams, jo dažos gadījumos,

Rituzena ietekmē, vīrushepatīts B varētu atkal kļūt aktīvs, un ļoti retos gadījumos tas var būt

letāls. Ārsts rūpīgi pārbaudīs, vai pacientiem, kuriem jebkad ir bijis vīrushepatīts B, nav šīs

infekcijas pazīmju.

Jums ir kādreiz bijusi sirds slimība (piemēram, stenokardija, sirdsklauves vai sirds mazspēja)

elpošanas traucējumi.

Ja kāds no iepriekš minētajiem traucējumiem attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts),

konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta Rituzena. Iespējams, ka

ārstam Rituzena lietošanas laikā būs Jūs īpaši jāuzrauga.

Ja Jums ir granulomatoze ar poliangiītu vai mikroskopisks poliangiīts,

pastāstiet ārstam arī:

ja Jūs domājat, ka Jums ir infekcija, pat viegla, līdzīgi kā saaukstēšanās. Šūnas, ko ietekmē

Rituzena, palīdz cīnīties pret infekcijām, un Jums jāgaida, kamēr infekcija pāriet pirms Jūs

lietojat Rituzena. Pastāstiet ārstam arī, ja Jums kādreiz ir bijis daudz infekciju vai bijušas

smagas infekcijas;

ja Jūs domājat, ka tuvākā nākotnē būs nepieciešama kāda vakcinācija, tai skaitā vakcinācija

dodoties uz

citām valstīm. Dažas vakcīnas nedrīkst lietot vienlaicīgi ar Rituzena vai mēnesi

pēc Rituzena lietošanas. Ārsts pārbaudīs, vai Jums jāsaņem kādas vakcīnas pirms Jūs lietojat

Rituzena.

Bērni un pusaudži

Ja Jums vai Jūsu bērnam ir mazāk nekā 18 gadi, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu,

farmaceitu vai medmāsu. Tas nepieciešams, jo informācijas par Rituzena lietošanu bērniem un

jauniem cilvēkiem ir maz.

Citas zāles un Rituzena

Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis

vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz bezrecepšu zālēm un augu valsts līdzekļiem. Tas nepieciešams, jo

Rituzena var ietekmēt citu zāļu iedarbību. Bez tam citas zāles var ietekmēt Rituzena darbību.

Īpaši pastāstiet ārstam:

ja lietojat zāles paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai. Jūs var lūgt nelietot šīs citas zāles

12 stundas pirms Rituzena lietošanas. Tas nepieciešams, jo dažiem cilvēkiem Rituzena

ievadīšanas laikā var strauji pazemināties asinsspiediens;

ja Jūs jebkad esat lietojis zāles, kas ietekmē imūno sistēmu, piemēram, ķīmijterapiju vai

imūnsupresīvus līdzekļus.

Ja kāds no iepriekš minētajiem nosacījumiem attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts),

konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta Rituzena.

Grūtniecība un barošana ar krūti

Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai

plānojat

grūtniecību, Jums tas ir jāstāsta ārstam vai medmāsai. Tas nepieciešams, jo Rituzena var

šķērsot

placentu un ietekmēt Jūsu bērnu.

Ja esat sieviete reproduktīvā vecumā, Rituzena terapijas laikā Jums un Jūsu partnerim jālieto efektīva

kontracepcijas metode. Jums tas jāturpina darīt arī 12 mēnešus pēc pēdējās Rituzena ievadīšanas

reizes.

Rituzena lietošanas laikā Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti. Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti arī

12 mēnešus pēc pēdējās Rituzena ievadīšanas reizes. Tas jāievēro, jo Rituzena var nonākt mātes

pienā.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Nav zināms, vai Rituzena ietekmē Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus un

lietot ierīces.

3.

Kā lietot Rituzena

Kā lietot Rituzena

Rituzena Jums ievadīs ārsts vai medmāsa, kuriem ir pieredze šādu zāļu izmantošanā. Šo zāļu

ievadīšanas laikā viņi Jūs rūpīgi uzraudzīs. Tas nepieciešams gadījumā, ja Jums radīsies kādas

blakusparādības.

Rituzena Jums vienmēr ievadīs "pilienu" veidā (ar intravenozu infūziju).

Zāles, kas tiek lietotas pirms katras Rituzena ievadīšanas reizes

Pirms Rituzena ievadīšanas Jums tiks ievadītas citas zāles (premedikācija), lai novērstu vai

samazinātu iespējamās blakusparādības.

Cik daudz un cik bieži Jūs saņemsiet zāles

a)

Ja Jums tiek ārstēta nehodžkina limfoma

Ja Jums ievada tikai Rituzena

Rituzena Jums ievadīs vienu reizi nedēļā 4 nedēļas. Iespējami atkārtotas ārstēšanas

kursi

ar Rituzena.

Ja Jums ievada Rituzena un ķīmijterapiju

Rituzena Jums ievadīs tajā pašā dienā, kad saņemsiet arī ķīmijterapiju. Parasti tā tiek

ievadīta ik

pēc 3 nedēļām, šādu ciklu atkārtojot līdz 8 reizes.

b)

Ja Jums tiek ārstēta hroniska limfoleikoze

Ja Jūs ārstē ar Rituzena kombinācijā ar ķīmijterapiju, Jūs saņemsiet Rituzena ik pēc 28 dienām, līdz

būs saņemtas 6 devas. Ķīmijterapija

jālieto pēc Rituzena infūzijas. Ārsts izlems, vai Jums

nepieciešams saņemt citu ārstēšanu tajā pašā laikā.

c)

Ja Jums ārstē granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu

Ārstēšana ar Rituzena ietver četras atsevišķas infūzijas ik pēc nedēļas. Pirms ārstēšanas uzsākšanas

ar Rituzena parasti injekcijas veidā ievadīs kortikosteroīdu zāles. Ārsts jebkurā brīdī var likt Jums

sākt

lietot kortikosteroīdu zāles iekšķīgi, lai ārstētu Jūsu slimību.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā citas zāles, arī šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Lielākā daļa blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas, bet dažas var būt nopietnas un var būt

nepieciešama ārstēšana. Reti dažas no šīm reakcijām var būt letālas.

Reakcijas uz infūziju

Pirmajās divās stundās pēc pirmās infūzijas Jums var rasties drudzis, drebuļi un salšanas sajūta.

Retāk

dažiem pacientiem var būt sāpes infūzijas vietā, ādas čūlas, nieze, slikta dūša, nogurums,

galvassāpes,

apgrūtināta elpošana, mēles vai rīkles pietūkums, deguna nieze vai iesnas, vemšana,

pietvīkums,

sirdsklauves, sirdslēkme vai mazs trombocītu skaits. Ja Jums ir sirds slimība vai

stenokardija, šī

infūzijas reakcijas var pastiprināties.

Nekavējoties pastāstiet personai, kas Jums

ievada infūziju,

ja Jums rodas

kādi no šiem simptomiem, jo infūziju var būt nepieciešams palēnināt

vai pārtraukt. Jums var būt nepieciešama papildus ārstēšana, piemēram, antihistamīna līdzeklis vai

paracetamols. Kad šie

simptomi izzūd vai uzlabojas, infūziju var turpināt. Maz ticams, ka šīs

reakcijas būs pēc otrās

infūzijas. Ja šīs reakcijas ir nopietnas, ārsts var pieņemt lēmumu pārtraukt

ārstēšanu ar Rituzena.

Infekcijas

Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas infekcijas pazīmes, tai skaitā:

drudzis, klepus, rīkles iekaisums, dedzinošas sāpes urinējot vai Jūs jūtat vājumu, vai Jums ir

slikta vispārējā pašsajūta;

atmiņas zudums, domāšanas traucējumi, apgrūtināta staigāšana vai redzes zudums – šīs

blakusparādības var izraisīt ļoti reta, nopietna galvas smadzeņu infekcija, kas bijusi letāla

(progresējoša multifokālā leikoencefalopātija jeb PML).

Rituzena lietošanas laikā infekcijas Jums var rasties vieglāk.

Bieži tā ir saaukstēšanās, taču bijuši arī pneimonijas vai urīnceļu infekcijas gadījumi. Tie norādīti

turpmāk apakšpunktā "Citas blakusparādības".

Ādas reakcijas

Ļoti reti var rasties smagi ādas stāvokļi ar pūšļiem, kas var būt dzīvībai bīstami. Uz ādas vai

gļotādām,

piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz plakstiņiem, var rasties apsārtums,

bieži kopā

ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis.

Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums ir kāds no

šiem

simptomiem.

Citas blakusparādības ir šādas.

a)

Ja Jums tiek ārstēta nehodžkina limfoma vai hroniska limfoleikoze

Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):

baktēriju vai vīrusu izraisītas infekcijas, bronhīts;

mazs balto asins šūnu skaits, dažkārt ar drudzi, vai mazs asins šūnu, ko sauc par

trombocītiem,

skaits asinīs;

slikta dūša;

matu plankumveida izkrišana, drebuļi, galvassāpes;

pazemināta imunitāte, jo asinīs ir maz antivielu "imūnglobulīnu" (IgG), kas palīdz

cīnīties ar

infekcijām.

Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):

asins infekcija (sepse), pneimonija, herpes, saaukstēšanās, bronhu iekaisums, sēnīšu

infekcijas, nezināmas izcelsmes infekcijas, deguna blakusdobumu iekaisums,

vīrushepatīta

B infekcija;

mazs sarkano asins šūnu (anēmija), mazs visu asins šūnu skaits asinīs;

alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība);

augsts cukura līmenis asinīs, ķermeņa masas samazināšanās, sejas un ķermeņa pietūkums,

paaugstināts „laktātdehidrogenāzes (LDH)" enzīma līmenis asinīs, zems kalcija līmenis

asinīs;

neparastas sajūtas ādā, piemēram, nejutīgums, tirpšana un durstoša sajūta, dedzinoša

sajūta, „skudriņu” sajūta, samazināta pieskāriena sajūta;

nemiera sajūta, grūtības iemigt;

sejas un citu ādas zonu izteikts apsārtums asinsvadu paplašināšanās dēļ;

reibonis, trauksme;

pastiprināta asaru veidošanās, asaru izdales traucējumi, acs iekaisums (konjunktivīts);

zvanīšanas sajūta ausīs, ausu sāpes;

sirdsdarbības traucējumi, piemēram, sirdslēkme un neregulāra vai paātrināta

sirdsdarbība;

paaugstināts vai pazemināts asinsspiediens (zems asinsspiediens, īpaši pēc piecelšanās

stāvus);

muskuļu saspīlējums elpceļos, kas izraisa sēkšanu (bronhu spazmas), iekaisums,

kairinājums

plaušās, rīklē vai deguna blakusdobumos, elpas trūkums, iesnas;

vemšana, caureja, sāpes vēderā, rīkles un mutes kairinājums vai čūlas, rīšanas traucējumi,

aizcietējums, gremošanas traucējumi;

ēšanas traucējumi: apēstā ēdiena daudzuma samazināšanās ar sekojošu ķermeņa masas

samazināšanos;

nātrene, pastiprināta svīšana, svīšana naktī;

muskuļu bojājumi, piemēram, patoloģiska muskuļu tonusa paaugstināšanās, locītavu vai

muskuļu sāpes, muguras sāpes un sāpes sprandā;

vispārējs diskomforts vai slikta pašsajūta vai nogurums, trīce, gripas pazīmes;

vairāku orgānu mazspēja.

Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):

asins recēšanas traucējumi, samazināta sarkano asins šūnu veidošanās un pastiprināta

sarkano

asins šūnu norādīšanās (aplastiskā hemolītiskā anēmija), pietūkuši vai

palielināti limfmezgli;

slikts garastāvoklis un intereses vai prieka zudums par parastajām darbībām,

nervozitāte;

garšas sajūtas izmaiņas;

sirdsdarbības traucējumi, piemēram, samazināts sirdsdarbības ātrums vai sāpes krūtīs

(stenokardija);

astma, nepietiekams skābekļa daudzums, kas nonāk līdz iekšējiem orgāniem;

vēdera uzpūšanās.

Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem):

īslaicīgi paaugstināts dažu veidu antivielu (tās sauc par imūnglobulīniem - IgM) līmenis

asinīs,

asins bioķīmiskā sastāva novirzes, ko izraisa vēža šūnu sabrukšana;

roku un kāju nervu bojājums, sejas paralīze;

sirds mazspēja;

asinsvadu iekaisums, tai skaitā to asinsvadu iekaisums, kas izraisa ādas simptomus;

elpošanas mazspēja;

zarnas sienas bojājums (plīsums);

smagi ādas bojājumi, kas izraisa pūšļu veidošanos uz ādas un var būt dzīvībai bīstami.

Uz ādas

vai gļotādām, piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz

plakstiņiem, var rasties

apsārtums, bieži kopā ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis;

nieru mazspēja;

izteikta redzes pasliktināšanās.

Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem):

balto asins šūnu skaita samazināšanās, kas nenotiek uzreiz;

samazināts trombocītu skaits uzreiz pēc infūzijas – tas var būt atgriezeniski, bet retos

gadījumos var būt letāli;

dzirdes zudums, citu maņu zudums.

b)

Ja Jums ārstē granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu

Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):

infekcijas, piemēram, plaušu infekcijas, urīnceļu infekcijas (sāpes urinējot),

saaukstēšanās un

herpes infekcijas;

alerģiskas reakcijas, kas parasti varētu rasties infūzijas laikā, taču iespējamas arī

24 stundu laikā

pēc infūzijas;

caureja;

klepus vai elpas trūkums;

asiņošana no deguna;

paaugstināts asinsspiediens;

sāpes locītavās vai muguras sāpes;

muskuļu raustīšanās vai trīce;

reibonis;

trīce (bieži plaukstu trīce);

grūtības iemigt (bezmiegs);

plaukstu vai potīšu pietūkums.

Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):

gremošanas traucējumi;

aizcietējums;

ādas izsitumi, tai skaitā pinnes vai plankumi;

pietvīkums vai ādas apsārtums;

aizlikts deguns;

saspringti vai sāpīgi muskuļi;

sāpes muskuļos, plaukstās vai pēdās;

mazs sarkano asins šūnu skaits (anēmija);

mazs trombocītu skaits asinīs;

paaugstināts kālija līmenis asinīs;

sirdsdarbības ritma izmaiņas vai sirds sitas ātrāk nekā parasti.

Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem):

smags stāvoklis ar ādas pūšļu veidošanos, kas var būt bīstams dzīvībai. Uz ādas vai

gļotādām,

piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz plakstiņiem, var

rasties apsārtums,

bieži kopā ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis;

iepriekš bijušas vīrushepatīta B infekcijas uzliesmojums.

Rituzena var izraisīt arī ārsta veikto laboratorijas analīžu rezultātu izmaiņas.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas

attiecas

arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par

blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas

kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku

informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt Rituzena

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā!

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakona pēc “Derīgs

līdz:”/”EXP”. Derīguma

termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras

vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Rituzena satur

Rituzena aktīvā viela ir rituksimabs. Flakons satur 100 mg rituksimaba. Katrs koncentrāta ml

satur 10 mg rituksimaba.

Citas sastāvdaļas ir nātrija hlorīds, trinātrija citrāta dihidrāts, polisorbāts 80 un ūdens

injekcijām.

Rituzena ārējais izskats un iepakojums

Rituzena ir dzidrs, caurspīdīgs šķīdums, kas pieejams koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai

veidā stikla flakonā. Iepakojumā pa 2 flakoniem.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Ungārija

Ražotājs

Biotec Services International Ltd.

Biotec House, Central Park, Western Avenue

Bridgend Industrial Estate

Bridgend, CF31 3RT, Lielbritānija

Units 2100, 2110, 2010, 2120, 2130 and 2500

Phase 18, Central Park

Bridgend Industrial Estate

Bridgend, CF31 3TY, Lielbritānija

Millmount Healthcare Ltd.

Block 7, City North Business Campus,

Stamullen, Co. Meath K32 YD60, Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības

īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien

Mundipharma CVA

Tél/Tel: + 32 15 45 1180

Lietuva

EGIS PHARMACEUTICALS PLC atstovybė

Tel: +370 5 231 4658

България

EGIS Bulgaria EOOD

Teл.: + 359 2 987 6040

Luxembourg/Luxemburg

Mundipharma CVA

Tél/Tel: + 32 15 45 1180

Česká republika

EGIS Praha, spol. s r.o

Tel: +420 227 129 111

Magyarország

Egis Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: + 36 1 803 5555

Danmark

Orion Pharma A/S

Tlf: + 45 86 14 00 00

Malta

Medical Logistics Ltd.

Tel: +356 2755 9990

Deutschland

Mundipharma GmbH

Tel: +49 (0) 69 506029-000

Nederland

Mundipharma Pharmaceuticals B.V

Tel: + 31 33 450 8270

Eesti

Orion Pharma Eesti OÜ

Tel: + 372 6 644 550

Norge

Orion Pharma AS

Tlf: + 47 40 00 42 10

Ελλάδα

ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.

Τηλ: +30 210 8009111 – 120

España

Kern Pharma, S.L.

Tel: +34 93 700 2525

Österreich

Astro-Pharma GmbH

Tel: +43 1 97 99 860

Polska

EGIS Polska Sp. z o.o.

Tel.: + 48 22 417 9200

France

Laboratoires Biogaran

Tél: +33 (0) 800 970 109

Portugal

PharmaKERN Portugal – Produtos Farmacêuticos,

Sociedade Unipessoal, Lda.

Tel: +351 214 200 290

Hrvatska

Oktal Pharma d.o.o.

Tel: +385 1 6595 777

România

Egis Pharmaceuticals PLC Romania

Tel: + 40 21 412 0017

Ireland

Mundipharma Pharmaceuticals Limited

Tel: +353 1 2063800

Slovenija

OPH Oktal Pharma d.o.o.

Tel: +386 1 519 29 22

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

EGIS SLOVAKIA spol. s r.o

Tel: +421 2 3240 9422

Italia

Mundipharma Pharmaceuticals Srl

Tel: +39 02 31 82 88 1

Suomi/Finland

Orion Pharma

Puh/Tel: + 358 10 4261

Κύπρος

C.A. Papaellinas Ltd

Τηλ: +357 22741741

Sverige

Orion Pharma AB

Tel: + 46 8 623 64 40

Latvija

EGIS Pharmaceuticals PLC pārstāvniecība Latvijā

Tel: +371 67613859

United Kingdom

NAPP Pharmaceuticals Ltd.

Tel: +44 1223 424444

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

MM/GGGG

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē:

http://www.ema.europa.eu

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam

Rituzena 500 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Rituximab

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko

informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām

blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas

attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

Kas ir Rituzena un kādam nolūkam tās lieto

Kas Jums jāzina pirms Rituzena lietošanas

Kā lietot Rituzena

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Rituzena

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Rituzena un kādam nolūkam tās lieto

Kas ir Rituzena

Rituzena satur aktīvo vielu "rituksimabu". Tas ir olbaltumvielu veids, ko sauc par "monoklonālo

antivielu". Tas ir izgatavots tā, lai piesaistītos pie viena veida baltajām asins šūnām, ko sauc par B

limfocītiem. Piesaistoties pie šo šūnu virsmas, rituksimabs izraisa to bojāeju.

Kādam nolūkam Rituzena lieto

Rituzena var lietot vairāku stāvokļu ārstēšanai pieaugušajiem. Jūsu ārsts var parakstīt Rituzena, lai

ārstētu:

a)

nehodžkina limfomu

Tā ir limfātisko audu (imūnās sistēmas daļas) slimība, kas skar B limfocītus.

Rituzena var lietot vienu pašu vai kopā ar citām zālēm, ko sauc par "ķīmijterapiju".

b)

hronisku limfoleikozi

Hroniska limfoleikoze (HLL) ir visbiežāk sastopamais leikozes veids pieaugušiem cilvēkiem. HLL

ietekmē B limfocītus, kas rodas kaulu smadzenēs un attīstās limfmezglos. Pacientiem

ar HLL ir

pārāk daudz patoloģisku limfocītu, kas galvenokārt uzkrājas kaulu smadzenēs un asinīs. Šo

patoloģisko B limfocītu izplatīšanās ir Jūsu simptomu cēlonis. Rituzena kombinācijā ar ķīmijterapiju

iznīcina šīs šūnas;

c)

granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu

Rituzena lieto remisijas indukcijai granulomatozes ar poliangiītu (agrāk saukts par Vegenera

granulomatozi) vai mikroskopiska poliangiīta gadījumā, lietojot to kombinācijā ar kortikosteroīdiem.

Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts ir divi asinsvadu iekaisuma veidi, kas skar

galvenokārt plaušas un nieres, taču var bojāt arī citus orgānus. Šo traucējumu izraisīšanā piedalās B

limfocīti.

2.

Kas Jums jāzina pirms Rituzena lietošanas

Nelietojiet Rituzena šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija pret rituksimabu, citām rituksimabam līdzīgām olbaltumvielām vai kādu citu

(6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;

Ja Jums pašlaik ir smaga aktīva infekcija;

ja Jums ir pavājināta imūnās sistēmas darbība;

ja Jums ir smaga sirds mazspēja vai smaga nekontrolēta sirds slimība un,

granulomatoze ar

poliangiītu vai mikroskopisks poliangiīts.

Nelietojiet Rituzena, ja kaut kas no iepriekš minētajā attiecas uz Jums. Ja neesat

pārliecināts,

konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta Rituzena.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Jums tiek ievadīta Rituzena, pastāstiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja:

Jums kādreiz ir bijis vai pašlaik varētu būt hepatīts. Tas nepieciešams, jo dažos gadījumos,

Rituzena ietekmē, vīrushepatīts B varētu atkal kļūt aktīvs, un ļoti retos gadījumos tas var būt

letāls. Ārsts rūpīgi pārbaudīs, vai pacientiem, kuriem jebkad ir bijis vīrushepatīts B, nav šīs

infekcijas pazīmju.

Jums ir kādreiz bijusi sirds slimība (piemēram, stenokardija, sirdsklauves vai sirds mazspēja)

elpošanas traucējumi.

Ja kāds no iepriekš minētajiem traucējumiem attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts),

konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta Rituzena. Iespējams, ka

ārstam Rituzena lietošanas laikā būs Jūs īpaši jāuzrauga.

Ja Jums ir granulomatoze ar poliangiītu vai mikroskopisks poliangiīts,

pastāstiet ārstam arī:

ja Jūs domājat, ka Jums ir infekcija, pat viegla, līdzīgi kā saaukstēšanās. Šūnas, ko ietekmē

Rituzena, palīdz cīnīties pret infekcijām, un Jums jāgaida, kamēr infekcija pāriet pirms Jūs

lietojat Rituzena. Pastāstiet ārstam arī, ja Jums kādreiz ir bijis daudz infekciju vai bijušas

smagas infekcijas;

ja Jūs domājat, ka tuvākā nākotnē būs nepieciešama kāda vakcinācija, tai skaitā vakcinācija

dodoties uz

citām valstīm. Dažas vakcīnas nedrīkst lietot vienlaicīgi ar Rituzena vai mēnesi

pēc Rituzena lietošanas. Ārsts pārbaudīs, vai Jums jāsaņem kādas vakcīnas pirms Jūs lietojat

Rituzena.

Bērni un pusaudži

Ja Jums vai Jūsu bērnam ir mazāk nekā 18 gadi, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu,

farmaceitu vai medmāsu. Tas nepieciešams, jo informācijas par Rituzena lietošanu bērniem un

jauniem cilvēkiem ir maz.

Citas zāles un Rituzena

Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis

vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz bezrecepšu zālēm un augu valsts līdzekļiem. Tas nepieciešams, jo

Rituzena var ietekmēt citu zāļu iedarbību. Bez tam citas zāles var ietekmēt Rituzena darbību.

Īpaši pastāstiet ārstam:

ja lietojat zāles paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai. Jūs var lūgt nelietot šīs citas zāles

12 stundas pirms Rituzena lietošanas. Tas nepieciešams, jo dažiem cilvēkiem Rituzena

ievadīšanas laikā var strauji pazemināties asinsspiediens;

ja Jūs jebkad esat lietojis zāles, kas ietekmē imūno sistēmu, piemēram, ķīmijterapiju vai

imūnsupresīvus līdzekļus.

Ja kāds no iepriekš minētajiem nosacījumiem attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts),

konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta Rituzena.

Grūtniecība un barošana ar krūti

Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai

plānojat

grūtniecību, Jums tas ir jāstāsta ārstam vai medmāsai. Tas nepieciešams, jo Rituzena var

šķērsot

placentu un ietekmēt Jūsu bērnu.

Ja esat sieviete reproduktīvā vecumā, Rituzena terapijas laikā Jums un Jūsu partnerim jālieto efektīva

kontracepcijas metode. Jums tas jāturpina darīt arī 12 mēnešus pēc pēdējās Rituzena ievadīšanas

reizes.

Rituzena lietošanas laikā Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti. Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti arī

12 mēnešus pēc pēdējās Rituzena ievadīšanas reizes. Tas jāievēro, jo Rituzena var nonākt mātes

pienā.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Nav zināms, vai Rituzena ietekmē Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus un

lietot ierīces.

3.

Kā lietot Rituzena

Kā lietot Rituzena

Rituzena Jums ievadīs ārsts vai medmāsa, kuriem ir pieredze šādu zāļu izmantošanā. Šo zāļu

ievadīšanas laikā viņi Jūs rūpīgi uzraudzīs. Tas nepieciešams gadījumā, ja Jums radīsies kādas

blakusparādības.

Rituzena Jums vienmēr ievadīs "pilienu" veidā (ar intravenozu infūziju).

Zāles, kas tiek lietotas pirms katras Rituzena ievadīšanas reizes

Pirms Rituzena ievadīšanas Jums tiks ievadītas citas zāles (premedikācija), lai novērstu vai

samazinātu iespējamās blakusparādības.

Cik daudz un cik bieži Jūs saņemsiet zāles

a)

Ja Jums tiek ārstēta nehodžkina limfoma

Ja Jums ievada tikai Rituzena

Rituzena Jums ievadīs vienu reizi nedēļā 4 nedēļas. Iespējami atkārtotas ārstēšanas

kursi

ar Rituzena.

Ja Jums ievada Rituzena un ķīmijterapiju

Rituzena Jums ievadīs tajā pašā dienā, kad saņemsiet arī ķīmijterapiju. Parasti tā tiek

ievadīta ik

pēc 3 nedēļām, šādu ciklu atkārtojot līdz 8 reizes.

b)

Ja Jums tiek ārstēta hroniska limfoleikoze

Ja Jūs ārstē ar Rituzena kombinācijā ar ķīmijterapiju, Jūs saņemsiet Rituzena ik pēc 28 dienām, līdz

būs saņemtas 6 devas. Ķīmijterapija

jālieto pēc Rituzena infūzijas. Ārsts izlems, vai Jums

nepieciešams saņemt citu ārstēšanu tajā pašā laikā.

c)

Ja Jums ārstē granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu

Ārstēšana ar Rituzena ietver četras atsevišķas infūzijas ik pēc nedēļas. Pirms ārstēšanas uzsākšanas

ar Rituzena parasti injekcijas veidā ievadīs kortikosteroīdu zāles. Ārsts jebkurā brīdī var likt Jums

sākt

lietot kortikosteroīdu zāles iekšķīgi, lai ārstētu Jūsu slimību.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā citas zāles, arī šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Lielākā daļa blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas, bet dažas var būt nopietnas un var būt

nepieciešama ārstēšana. Reti dažas no šīm reakcijām var būt letālas.

Reakcijas uz infūziju

Pirmajās divās stundās pēc pirmās infūzijas Jums var rasties drudzis, drebuļi un salšanas sajūta.

Retāk

dažiem pacientiem var būt sāpes infūzijas vietā, ādas čūlas, nieze, slikta dūša, nogurums,

galvassāpes,

apgrūtināta elpošana, mēles vai rīkles pietūkums, deguna nieze vai iesnas, vemšana,

pietvīkums,

sirdsklauves, sirdslēkme vai mazs trombocītu skaits. Ja Jums ir sirds slimība vai

stenokardija, šī

infūzijas reakcijas var pastiprināties.

Nekavējoties pastāstiet personai, kas Jums

ievada infūziju,

ja Jums rodas

kādi no šiem simptomiem, jo infūziju var būt nepieciešams palēnināt

vai pārtraukt. Jums var būt nepieciešama papildus ārstēšana, piemēram, antihistamīna līdzeklis vai

paracetamols. Kad šie

simptomi izzūd vai uzlabojas, infūziju var turpināt. Maz ticams, ka šīs

reakcijas būs pēc otrās

infūzijas. Ja šīs reakcijas ir nopietnas, ārsts var pieņemt lēmumu pārtraukt

ārstēšanu ar Rituzena.

Infekcijas

Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas infekcijas pazīmes, tai skaitā:

drudzis, klepus, rīkles iekaisums, dedzinošas sāpes urinējot vai Jūs jūtat vājumu, vai Jums ir

slikta vispārējā pašsajūta;

atmiņas zudums, domāšanas traucējumi, apgrūtināta staigāšana vai redzes zudums – šīs

blakusparādības var izraisīt ļoti reta, nopietna galvas smadzeņu infekcija, kas bijusi letāla

(progresējoša multifokālā leikoencefalopātija jeb PML).

Rituzena lietošanas laikā infekcijas Jums var rasties vieglāk.

Bieži tā ir saaukstēšanās, taču bijuši arī pneimonijas vai urīnceļu infekcijas gadījumi. Tie norādīti

turpmāk apakšpunktā "Citas blakusparādības".

Ādas reakcijas

Ļoti reti var rasties smagi ādas stāvokļi ar pūšļiem, kas var būt dzīvībai bīstami. Uz ādas vai

gļotādām,

piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz plakstiņiem, var rasties apsārtums,

bieži kopā

ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis.

Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums ir kāds no

šiem

simptomiem.

Citas blakusparādības ir šādas.

a)

Ja Jums tiek ārstēta nehodžkina limfoma vai hroniska limfoleikoze

Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):

baktēriju vai vīrusu izraisītas infekcijas, bronhīts;

mazs balto asins šūnu skaits, dažkārt ar drudzi, vai mazs asins šūnu, ko sauc par

trombocītiem,

skaits asinīs;

slikta dūša;

matu plankumveida izkrišana, drebuļi, galvassāpes;

pazemināta imunitāte, jo asinīs ir maz antivielu "imūnglobulīnu" (IgG), kas palīdz

cīnīties ar

infekcijām.

Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):

asins infekcija (sepse), pneimonija, herpes, saaukstēšanās, bronhu iekaisums, sēnīšu

infekcijas, nezināmas izcelsmes infekcijas, deguna blakusdobumu iekaisums,

vīrushepatīta

B infekcija;

mazs sarkano asins šūnu (anēmija), mazs visu asins šūnu skaits asinīs;

alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība);

augsts cukura līmenis asinīs, ķermeņa masas samazināšanās, sejas un ķermeņa pietūkums,

paaugstināts „laktātdehidrogenāzes (LDH)" enzīma līmenis asinīs, zems kalcija līmenis

asinīs;

neparastas sajūtas ādā, piemēram, nejutīgums, tirpšana un durstoša sajūta, dedzinoša

sajūta, „skudriņu” sajūta, samazināta pieskāriena sajūta;

nemiera sajūta, grūtības iemigt;

sejas un citu ādas zonu izteikts apsārtums asinsvadu paplašināšanās dēļ;

reibonis, trauksme;

pastiprināta asaru veidošanās, asaru izdales traucējumi, acs iekaisums (konjunktivīts);

zvanīšanas sajūta ausīs, ausu sāpes;

sirdsdarbības traucējumi, piemēram, sirdslēkme un neregulāra vai paātrināta

sirdsdarbība;

paaugstināts vai pazemināts asinsspiediens (zems asinsspiediens, īpaši pēc piecelšanās

stāvus);

muskuļu saspīlējums elpceļos, kas izraisa sēkšanu (bronhu spazmas), iekaisums,

kairinājums

plaušās, rīklē vai deguna blakusdobumos, elpas trūkums, iesnas;

vemšana, caureja, sāpes vēderā, rīkles un mutes kairinājums vai čūlas, rīšanas traucējumi,

aizcietējums, gremošanas traucējumi;

ēšanas traucējumi: apēstā ēdiena daudzuma samazināšanās ar sekojošu ķermeņa masas

samazināšanos;

nātrene, pastiprināta svīšana, svīšana naktī;

muskuļu bojājumi, piemēram, patoloģiska muskuļu tonusa paaugstināšanās, locītavu vai

muskuļu sāpes, muguras sāpes un sāpes sprandā;

vispārējs diskomforts vai slikta pašsajūta vai nogurums, trīce, gripas pazīmes;

vairāku orgānu mazspēja.

Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):

asins recēšanas traucējumi, samazināta sarkano asins šūnu veidošanās un pastiprināta

sarkano

asins šūnu norādīšanās (aplastiskā hemolītiskā anēmija), pietūkuši vai

palielināti limfmezgli;

slikts garastāvoklis un intereses vai prieka zudums par parastajām darbībām,

nervozitāte;

garšas sajūtas izmaiņas;

sirdsdarbības traucējumi, piemēram, samazināts sirdsdarbības ātrums vai sāpes krūtīs

(stenokardija);

astma, nepietiekams skābekļa daudzums, kas nonāk līdz iekšējiem orgāniem;

vēdera uzpūšanās.

Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem):

īslaicīgi paaugstināts dažu veidu antivielu (tās sauc par imūnglobulīniem - IgM) līmenis

asinīs,

asins bioķīmiskā sastāva novirzes, ko izraisa vēža šūnu sabrukšana;

roku un kāju nervu bojājums, sejas paralīze;

sirds mazspēja;

asinsvadu iekaisums, tai skaitā to asinsvadu iekaisums, kas izraisa ādas simptomus;

elpošanas mazspēja;

zarnas sienas bojājums (plīsums);

smagi ādas bojājumi, kas izraisa pūšļu veidošanos uz ādas un var būt dzīvībai bīstami.

Uz ādas

vai gļotādām, piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz

plakstiņiem, var rasties

apsārtums, bieži kopā ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis;

nieru mazspēja;

izteikta redzes pasliktināšanās.

Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem):

balto asins šūnu skaita samazināšanās, kas nenotiek uzreiz;

samazināts trombocītu skaits uzreiz pēc infūzijas – tas var būt atgriezeniski, bet retos

gadījumos var būt letāli;

dzirdes zudums, citu maņu zudums.

b)

Ja Jums ārstē granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu

Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):

infekcijas, piemēram, plaušu infekcijas, urīnceļu infekcijas (sāpes urinējot),

saaukstēšanās un

herpes infekcijas;

alerģiskas reakcijas, kas parasti varētu rasties infūzijas laikā, taču iespējamas arī

24 stundu laikā

pēc infūzijas;

caureja;

klepus vai elpas trūkums;

asiņošana no deguna;

paaugstināts asinsspiediens;

sāpes locītavās vai muguras sāpes;

muskuļu raustīšanās vai trīce;

reibonis;

trīce (bieži plaukstu trīce);

grūtības iemigt (bezmiegs);

plaukstu vai potīšu pietūkums.

Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):

gremošanas traucējumi;

aizcietējums;

ādas izsitumi, tai skaitā pinnes vai plankumi;

pietvīkums vai ādas apsārtums;

aizlikts deguns;

saspringti vai sāpīgi muskuļi;

sāpes muskuļos, plaukstās vai pēdās;

mazs sarkano asins šūnu skaits (anēmija);

mazs trombocītu skaits asinīs;

paaugstināts kālija līmenis asinīs;

sirdsdarbības ritma izmaiņas vai sirds sitas ātrāk nekā parasti.

Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem):

smags stāvoklis ar ādas pūšļu veidošanos, kas var būt bīstams dzīvībai. Uz ādas vai

gļotādām,

piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz plakstiņiem, var

rasties apsārtums,

bieži kopā ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis;

iepriekš bijušas vīrushepatīta B infekcijas uzliesmojums.

Rituzena var izraisīt arī ārsta veikto laboratorijas analīžu rezultātu izmaiņas.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas

attiecas

arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par

blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas

kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku

informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt Rituzena

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā!

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakona pēc “Derīgs

līdz:”/”EXP”. Derīguma

termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras

vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Rituzena satur

Rituzena aktīvā viela ir rituksimabs. Flakons satur 500 mg rituksimaba. Katrs koncentrāta ml

satur 10 mg rituksimaba.

Citas sastāvdaļas ir nātrija hlorīds, trinātrija citrāta dihidrāts, polisorbāts 80 un ūdens

injekcijām.

Rituzena ārējais izskats un iepakojums

Rituzena ir dzidrs, caurspīdīgs šķīdums, kas pieejams koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai

veidā stikla flakonā. Iepakojumā ir viens flakons.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Ungārija

Ražotājs

Biotec Services International Ltd.

Biotec House, Central Park, Western Avenue

Bridgend Industrial Estate

Bridgend, CF31 3RT, Lielbritānija

Units 2100, 2110, 2010, 2120, 2130 and 2500

Phase 18, Central Park

Bridgend Industrial Estate

Bridgend, CF31 3TY, Lielbritānija

Millmount Healthcare Ltd.

Block 7, City North Business Campus,

Stamullen, Co. Meath K32 YD60, Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības

īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien

Mundipharma CVA

Tél/Tel: + 32 15 45 1180

Lietuva

EGIS PHARMACEUTICALS PLC atstovybė

Tel: +370 5 231 4658

България

EGIS Bulgaria EOOD

Teл.: + 359 2 987 6040

Luxembourg/Luxemburg

Mundipharma CVA

Tél/Tel: + 32 15 45 1180

Česká republika

EGIS Praha, spol. s r.o

Tel: +420 227 129 111

Magyarország

Egis Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: + 36 1 803 5555

Danmark

Orion Pharma A/S

Tlf: + 45 86 14 00 00

Malta

Medical Logistics Ltd.

Tel: +356 2755 9990

Deutschland

Mundipharma GmbH

Tel: +49 (0) 69 506029-000

Nederland

Mundipharma Pharmaceuticals B.V

Tel: + 31 33 450 8270

Eesti

Orion Pharma Eesti OÜ

Tel: + 372 6 644 550

Norge

Orion Pharma AS

Tlf: + 47 40 00 42 10

Ελλάδα

ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.

Τηλ: +30 210 8009111 – 120

España

Kern Pharma, S.L.

Tel: +34 93 700 2525

Österreich

Astro-Pharma GmbH

Tel: +43 1 97 99 860

Polska

EGIS Polska Sp. z o.o.

Tel.: + 48 22 417 9200

France

Laboratoires Biogaran

Tél: +33 (0) 800 970 109

Portugal

PharmaKERN Portugal – Produtos Farmacêuticos,

Sociedade Unipessoal, Lda.

Tel: +351 214 200 290

Hrvatska

Oktal Pharma d.o.o.

Tel: +385 1 6595 777

România

Egis Pharmaceuticals PLC Romania

Tel: + 40 21 412 0017

Ireland

Mundipharma Pharmaceuticals Limited

Tel: +353 1 2063800

Slovenija

OPH Oktal Pharma d.o.o.

Tel: +386 1 519 29 22

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

EGIS SLOVAKIA spol. s r.o

Tel: +421 2 3240 9422

Italia

Mundipharma Pharmaceuticals Srl

Tel: +39 02 31 82 88 1

Suomi/Finland

Orion Pharma

Puh/Tel: + 358 10 4261

Κύπρος

C.A. Papaellinas Ltd

Τηλ: +357 22741741

Sverige

Orion Pharma AB

Tel: + 46 8 623 64 40

Latvija

EGIS Pharmaceuticals PLC pārstāvniecība Latvijā

Tel: +371 67613859

United Kingdom

NAPP Pharmaceuticals Ltd.

Tel: +44 1223 424444

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

MM/GGGG

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē:

http://www.ema.europa.eu

I PIELIKUMS

ZĀĻU APRAKSTS

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko

informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām

iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām

blakusparādībām.

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Rituzena 100 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 100 mg rituksimaba (

rituximab

Katrs koncentrāta ml satur 10 mg rituksimaba (

rituximab

Rituksimabs ir ar gēnu inženierijas palīdzību radīta himēriska peles/cilvēka monoklonāla antiviela,

ir glikozēta imūnglobulīna veidā ar cilvēka IgG1 konstantiem posmiem un peles vieglās ķēdes un

smagās ķēdes dažādām posmu sekvencēm. Antiviela tiek iegūta no zīdītāju (Ķīnas kāmja olnīcu)

šūnu

suspensijas kultūras un attīrīta ar afinitātes hromatogrāfiju un jonu apmaiņu, ietverot specifiskas

vīrusu inaktivācijas un atdalīšanas procedūras.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs, bezkrāsains šķidrums.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Rituzena indicēts pieaugušajiem šādu indikāciju gadījumā.

Nehodžkina limfoma (NHL)

Rituzena indicēts iepriekš neārstētu pacientu, kuriem ir III-IV stadijas folikulāra limfoma, ārstēšanai

kombinācijā ar ķīmijterapiju.

Rituzena monoterapija indicēta pacientu, kuriem ir III-IV stadijas pret ķīmijterapiju rezistenta

folikulāra limfoma vai divi vai vairāki slimības recidīvi pēc ķīmijterapijas, ārstēšanai.

Rituzena indicēts pacientu, kuriem ir CD20 pozitīva difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma,

ārstēšanai kombinācijā ar CHOP (ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizolons)

ķīmijterapiju.

Hroniska limfoleikoze (HLL)

Rituzena kombinācijā ar ķīmijterapiju ir indicēts pacientu ar iepriekš neārstētu un

recidivējošu/refraktāru hronisku limfoleikozi ārstēšanai. Ir pieejami tikai ierobežoti dati par

efektivitāti

un drošumu pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar monoklonālām antivielām, to skaitā

Rituzena, vai

pacientiem, kuriem bija rezistence pret iepriekšēju ārstēšanu ar Rituzena kombinācijā

ķīmijterapiju.

Sīkāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā.

Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts

Rituzena kombinācijā ar glikokortikoīdiem ir indicēta remisijas indukcijai pieaugušiem pacientiem ar

smagu, aktīvu granulomatozi ar poliangiītu (Vegenera) (GPA) un pacientiem ar mikroskopisku

poliangiītu (MPA).

4.2.

Devas un lietošanas veids

Rituzena jāievada pieredzējuša veselības aprūpes speciālista stingrā uzraudzībā un telpā, kur

nekavējoties pieejamas visas atdzīvināšanas iekārtas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pirms katras Rituzena ievadīšanas reizes vienmēr jāveic premedikācija, kurā ietilpst pretdrudža

līdzeklis un antihistamīna līdzeklis, piemēram, paracetamols un difenhidramīns.

Ja nehodžkina limfomas terapijā Rituzena nelieto kombinācijā ar glikokortikoīdus saturošu

ķīmijterapiju, jāapsver premedikācija ar glikokortikoīdiem.

Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu (

Wegeners

) vai mikroskopisko poliangiītu pirms pirmās

Rituzena infūzijas ieteicams

intravenozi 1-3 dienas ievadīt metilprednizolonu 1000 mg dienas devā

(pēdējo metilprednizolona

devu var ievadīt vienā dienā ar pirmo Rituzena infūziju). Pēc tam

Rituzena terapijas laikā un pēc

tās iekšķīgi jālieto prednizons 1 mg/kg/dienā (nedrīkst pārsniegt

80 mg dienā un jāsamazina, cik ātri

vien iespējams, ņemot vērā klīnisko nepieciešamību).

Devas

Nehodžkina limfoma

Folikulāra nehodžkina limfoma

Kombinēta terapija

Rituzena ieteicamā deva kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas terapijai pacientiem ar iepriekš

neārstētu vai recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu ir 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma

ciklā

līdz 8 ciklus.

Rituzena jālieto katra ķīmijterapijas cikla 1. dienā pēc ķīmijterapijas glikokortikosteroīdu

komponenta

intravenozas ievadīšanas, ja tas piemērojams.

Monoterapija

Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma

Ieteicamā deva Rituzena monoterapijas gadījumā, ko izmanto indukcijas terapijai pieaugušiem

pacientiem ar folikulāru limfomu III–IV stadijā, kuri ir rezistenti pret ķīmijterapiju vai kuriem ir

otrais

vai tālāks recidīvs pēc ķīmijterapijas, ir 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma, ko lieto

intravenozas

infūzijas veidā vienu reizi nedēļā četras nedēļas.

Atkārtotai ārstēšanai ar Rituzena monoterapijas veidā pacientiem ar recidivējošu/refraktāru

folikulāru limfomu, kuriem ir novērota atbildes reakcija uz iepriekšēju ārstēšanu ar Rituzena

monoterapijas veidā, ieteicamā deva ir 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma, ko lieto intravenozas

infūzijas veidā vienu reizi nedēļā četras nedēļas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma

Rituzena jālieto kombinācijā ar CHOP ķīmijterapiju. Ieteicamā deva ir 375 mg/m

ķermeņa virsmas

laukuma, ievadot katra ķīmijterapijas cikla 1. dienā astoņu ciklu terapijas kursā pēc CHOP

glikokortikoīdu komponentes intravenozas infūzijas. Rituzena drošums un efektivitāte kombinācijā

ar citām ķīmijterapijas shēmām difūzas lielo B šūnu nehodžkina limfomas gadījumā nav pierādīta.

Devas pielāgošana terapijas laikā

Rituzena devas nav ieteicams samazināt. Lietojot Rituzena kombinācijā ar ķīmijterapiju, jāpiemēro

parastā, ķīmijterapijas līdzekļiem atbilstošā devas samazināšana.

Hroniska limfoleikoze

Lai samazinātu audzēja līzes sindroma risku, pacientiem ar HLL 48 stundas pirms ārstēšanas sākuma

ieteicama profilakse ar atbilstošu hidratāciju un līdzekļiem, kas samazina urīnskābes veidošanos.

Pacientiem ar HLL, kuriem limfocītu skaits ir > 25 x 10

/l, neilgi pirms Rituzena infūzijas ieteicams

intravenozi ievadīt 100 mg prednizona vai prednizolona, lai samazinātu akūtu infūzijas reakciju

un/vai

citokīnu atbrīvošanās sindroma rādītāju un smaguma pakāpi.

Iepriekš neārstētiem pacientiem un pacientiem ar recidivējošu/refraktāru slimību Rituzena ieteicamā

deva kombinācijā ar ķīmijterapiju ir 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma pirmā ārstēšanas cikla

0. dienā, pēc tam lietojot 500 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma katra nākamā cikla 1. dienā,

kopā

sešus ciklus. Ķīmijterapija jālieto pēc Rituzena infūzijas.

Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts

Pacientiem, kas tiek ārstēti ar Rituzena, katrā infūzijas reizē jāiedod pacienta brīdinājuma karte.

Ieteicamā Rituzena deva granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta remisijas

terapijas indukcijai ir 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma, kas ievadīta intravenozas infūzijas veidā

vienu reizi nedēļā 4 nedēļas (kopā četras infūzijas).

Pēc Rituzena terapijas atbilstoši nepieciešamībai pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un

mikroskopisku poliangiītu ieteicama

Pneumocystis jiroveci

pneimonijas (PCP) profilakse.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem (> 65 g.v.) nav nepieciešams pielāgot devu.

Pediatriskā populācija

Rituzena drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Pagatavotais Rituzena šķīdums jāievada intravenozas infūzijas veidā caur īpašu sistēmu. To nedrīkst

ievadīt straujas intravenozas injekcijas vai bolus injekcijas veidā.

Rūpīgi jāuzrauga, vai pacientiem nesākas citokīnu atbrīvošanās sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem rodas smagu reakciju izpausmes, īpaši smaga aizdusa, bronhu spazmas vai

hipoksija, infūzija jāpārtrauc nekavējoties. Pacientiem ar nehodžkina limfomu jāpārbauda, vai nav

radies audzēja sabrukšanas sindroms, tai skaitā jāveic atbilstoši laboratoriski izmeklējumi un plaušu

infiltrācijas vērtēšanai jāveic krūšu kurvja rentgenogrammu. Nevienam pacientam infūziju nedrīkst

atsākt, līdz nav izzuduši visi simptomi un normalizējušies laboratoriskie rādītāji un krūšu kurvja

rentgenoloģiskā aina. Šai laikā infūzijas sākotnējais ātrums nedrīkst būt lielāks par pusi no

iepriekšējā

ātruma. Ja tādas pašas smagas blakusparādības rodas otrreiz, katrā konkrētā gadījumā

nopietni jāapsver lēmums par ārstēšanas pārtraukšanu.

Vieglas vai vidēji smagas ar infūzijām saistītas reakcijas (ISR) (skatīt 4.8. apakšpunktu) parasti

samazinās, samazinot infūzijas ātrumu. Simptomiem uzlabojoties, infūzijas ātrumu var palielināt.

Pirmā infūzija

Ieteicamais infūzijas sākuma ātrums ir 50 mg/h; pēc pirmajām 30 minūtēm un ik pēc 30 minūtēm to

var kāpināt par 50 mg/h, maksimāli līdz 400 mg/h.

Nākamās infūzijas

Visas indikācijas

Nākamās Rituzena devas var ievadīt ar sākotnējo infūzijas ātrumu 100 mg/h, ko ik pēc 30 minūtēm

var palielināt par 100 mg/h, maksimāli līdz 400 mg/h.

4.3.

Kontrindikācijas

Kontrindikācijas nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā

uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīvas, smagas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar izteikti novājinātu imūno sistēmu.

Kontrindikācijas reimatoīdā artrīta, granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta

gadījumā

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā

uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīva, smaga infekcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar izteikti novājinātu imūno sistēmu.

Smaga sirds mazspēja (IV klase pēc Ņujorkas Sirds asociācijas (NYHA) klasifikācijas) vai smaga,

neārstēta sirds slimība (informāciju par citām sirds – asinsvadu slimībām skatīt 4.4. apakšpunktā).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai uzlabotu bioloģiskas izcelsmes zāļu izsekojamību, lietoto zāļu reģistrētais nosaukums un sērijas

numurs skaidri jāreģistrē (jeb jānorāda) pacienta lietā.

Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)

Visiem pacientiem, kuriem reimatoīdo artrītu, granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku

poliangiītu ārstē ar rituksimabu, pēc katras infūzijas jāiedod pacienta brīdinājuma karte (skatīt

IIIA

pielikuma beigās – marķējums). Šajā brīdinājuma kartē ir svarīga drošuma informācija

pacientam

par iespējami paaugstinātu infekciju, tai skaitā arī PML risku.

Ļoti retos gadījumos pēc rituksimaba lietošanas ir ziņots par letālu PML. Pacienti jākontrolē ar

noteiktiem starplaikiem, vai nerodas jauni vai nepastiprinās esošie neiroloģiskie

simptomi vai

pazīmes, kas var liecināt par PML. Ja ir aizdomas par PML, turpmāka lietošana jāpārtrauc, līdz PML

tiek izslēgta. Ārstam jāizmeklē pacients, lai noskaidrotu, vai simptomi

liecina par neiroloģiskiem

traucējumiem, un, ja tā ir, tad jānoskaidro, vai šie simptomi var liecināt par

PML. Jāapsver neirologa

konsultācijas nepieciešamība, ja tas ir klīniski indicēts.

Ja pastāv jebkādas šaubas, jāapsver turpmāku izmeklēšanu, tai skaitā MR skenēšana, vēlams ar

kontrastvielu, JC vīrusu DNS noteikšana cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) un atkārtotas

neiroloģiskas

pārbaudes.

Ārstam jābūt īpaši modram par simptomiem, kas liecina par PML, ko pacients var nepamanīt

(piemēram, kognitīvi, neiroloģiski vai psihiski simptomi). Pacientam jāiesaka informēt savu partneri

vai aprūpētājus par viņa ārstēšanu, jo viņi var pamanīt simptomus, ko pacients neapzinās.

Ja pacientam rodas PML, rituksimaba lietošana jāpārtrauc pilnībā.

Pēc imūnās sistēmas darbības atjaunošanās pacientiem ar imūnās sistēmas traucējumiem un PML,

novērota stabilizēšanās vai iznākuma uzlabošanās. Joprojām nav zināms, vai agrīna PML atklāšana

rituksimaba lietošanas pārtraukšana var izraisīt līdzīgu stabilizēšanos vai labāku iznākumu.

Nehodžkina limfoma un hroniska limfoleikoze

Ar infūziju saistītas reakcijas

Rituksimabas ir saistīts ar reakcijām pēc infūzijas, kuras, iespējams, izraisa citokīnu un/vai citu

ķīmisko

mediatoru atbrīvošanās. Citokīnu atbrīvošanās sindroms klīniski var būt neatšķirams no

akūtām

paaugstinātas jutības reakcijām.

Šīs reakcijas, pie kurām pieskaita citokīnu atbrīvošanās sindromu, audzēja sabrukšanas sindromu un

anafilaktiskās un paaugstinātas jutības reakcijas, sīkāk aprakstītas zemāk.

Rituksimaba intravenozās zāļu formas pēcreģistrācijas lietošanas uzraudzības laikā ziņots par smagām

ar infūziju

saistītām reakcijām ar letālu iznākumu, kas sākušās 30 minūšu −2 stundu laikā pēc pirmās

rituksimaba intravenozās infūzijas. Tām bija raksturīgas pulmonālas komplikācijas, un dažos

gadījumos tās

ietvēra strauju audzēja sabrukšanu un audzēja sabrukšanas sindroma iezīmes papildus

drudzim,

drebuļiem, trīsām, hipotensijai, nātrenei, angioneirotiskajai tūskai un citiem simptomiem

(skatīt 4.8. apakšpunktu).

Smagu citokīnu atbrīvošanās sindromu raksturo stipra aizdusa, bieži ar bronhu spazmām un hipoksiju,

kā arī drudzis, drebuļi, nātrene un angioneirotiskā tūska. Šis sindroms var būt saistīts ar dažām

audzēja

sabrukšanas sindroma pazīmēm, piemēram, hiperurikēmiju, hiperkaliēmiju, hipokalcēmiju,

hiperfosfatēmiju, akūtu nieru mazspēju, paaugstinātu laktātdehidrogenāzes (LDH) līmeni, kā arī

akūtu

elpošanas mazspēju un nāvi. Akūta elpošanas mazspēja var būt kopā ar plaušu intersticiālu

infiltrāciju un tūsku, kas redzama krūškurvja rentgenogrammā. Sindroms bieži izpaužas vienu vai

divas

stundas pēc pirmās infūzijas sākuma. Pacientiem ar plaušu mazspēju anamnēzē, kā arī

pacientiem ar

audzēja infiltrāciju plaušās var būt augstāks slikta iznākuma risks, un šie pacienti

jāārstē īpaši piesardzīgi.

Attīstoties izteiktam citokīnu atbrīvošanās sindromam, infūzija

nekavējoties jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu) un pacientam jāsaņem agresīva simptomātiska

ārstēšana. Tā kā pēc

sākotnējas klīnisko simptomu uzlabošanās var būt pasliktināšanās, šie pacienti

uzmanīgi jānovēro līdz

audzēja sabrukšanas sindroma un plaušu infiltrācijas izzušanai vai to

izslēgšanai. Turpmāka šo

pacientu ārstēšana pēc pilnīgas pazīmju un simptomu izzušanas reti

izraisījusi atkārtotu smagu citokīnu atbrīvošanās sindromu.

Pacientus ar lielu audzēja slodzi vai lielu cirkulējošo ļaundabīgo šūnu skaitu (≥ 25 x 10

/l), piemēram,

pacientus ar HLL, kuriem varētu būt paaugstināts īpaši smaga citokīnu atbrīvošanās sindroma risks,

jāārstē tikai ar īpašu piesardzību. Šos pacientus pirmās infūzijas laikā ļoti rūpīgi jānovēro. Šiem

pacientiem

jāapsver pirmās infūzijas ātruma samazināšana vai devas ievadīšanas sadalīšana divās

dienās pirmajā

ciklā un jebkurā turpmākā ciklā, ja limfocītu skaits joprojām ir > 25 x 10

Visu veidu ar infūziju saistītas blakusparādības novēroja 77 % ar rituksimabu ārstēto pacientu (tai

skaitā

10 % pacientu novērots citokīnu atbrīvošanās sindromu, ko pavada hipotensija un bronhu

spazmas),

skatīt 4.8. apakšpunktu. Šie simptomi parasti ir pārejoši, pārtraucot rituksimaba infūziju un

ievadot

pretdrudža līdzekli, antihistamīna līdzekli un, ja nepieciešams, pievadot skābekli, intravenozi

ievadot

fizioloģisko šķīdumu vai bronhodilatatoru, kā arī glikokortikoīdus. Nopietnās reakcijas lūdzu

skatīt

citokīnu atbrīvošanās sindroma aprakstā iepriekš.

Pēc olbaltumvielu intravenozas ievadīšanas pacientiem ziņots par anafilaktiskām un citām

paaugstinātas jutības reakcijām. Pretstatā citokīnu atbrīvošanās sindromam, īstās paaugstinātas

jutības reakcijas parasti rodas dažu minūšu laikā pēc infūzijas sākuma. Rituksimaba ievadīšanas laikā

jābūt pieejamām

zālēm alerģiskas reakcijas ārstēšanai, piemēram, epinefrīnam (adrenalīnam),

antihistamīna līdzekļiem un glikokortikoīdiem. Anafilakses klīniskās izpausmes var līdzināties

citokīnu atbrīvošanās

sindroma klīniskām izpausmēm (skatīt iepriekš). Par reakcijām, kas saistītas ar

paaugstinātu jutību, ziņots retāk nekā par reakcijām, kas saistītas ar citokīnu atbrīvošanos.

Papildu reakcijas, par ko ziņots dažos gadījumos, bija miokarda infarkts, priekškambaru mirgošana,

plaušu tūska un akūta atgriezeniska trombocitopēnija.

Tā kā rituksimaba infūzijas laikā iespējama hipotensija, jāapsver nepieciešamība 12 stundas pirms

rituksimaba ievadīšanas pārtraukt antihipertensīvo preparātu lietošanu.

Sirds funkcijas traucējumi

Ar rituksimabu ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi,

piemēram,

priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ

pacienti,

kuriem anamnēzē ir sirds slimība un/vai kardiotoksiska ķīmijterapija, ir rūpīgi jānovēro.

Hematoloģiskā toksicitāte

Lai gan rituksimabam, ordinējot monoterapijā, nepiemīt mielosupresīva darbība, apsverot tādu

pacientu

ārstēšanu, kuriem neitrofilo leikocītu skaits ir < 1,5 x 10

/l un/vai trombocītu skaits < 75 x

/l, jāievēro

piesardzība, jo klīniskā pieredze šādu pacientu ārstēšanā ir ierobežota. Rituksimabs

bez toksiskas ietekmes uz kaulu smadzenēm lietots 21 pacientam, kuram veikta autologa kaulu

smadzeņu

transplantācija, kā arī citu riska grupu pacientiem ar iespējami pavājinātu kaulu smadzeņu

darbību.

Rituksimaba lietošanas laikā regulāri jānosaka pilna asins aina, tai skaitā neitrofilo leikocītu un

trombocītu skaits.

Infekcijas

Rituksimaba terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas, tai skaitā ar letālu iznākumu (skatīt

4.8.

apakšpunktu). Rituksimabu nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvām, smagām infekcijām (piem.,

tuberkulozi, sepsi un oportūnistiskām infekcijām, skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ārstiem jāievēro piesardzība, apsverot rituksimaba lietošanu pacientiem ar recidivējošām vai

hroniskām infekcijām anamnēzē vai blakusslimībām, kas var vēl vairāk predisponēt pacientus

nopietnu infekciju

attīstībai (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri saņēmuši rituksimabu, ziņots par vīrushepatīta B reaktivāciju, tai skaitā zibensveida

hepatītu ar letālu iznākumu. Vairums šo personu saņēma arī citotoksisku ķīmijterapiju. Ierobežota

informācija no viena pētījuma pacientiem ar recidivējošu/refraktāru HLL, iespējams liecina, ka

ārstēšana ar rituksimabu var pasliktināt arī primāra vīrushepatīta B iznākumu. Visiem pacientiem

pirms

ārstēšanas ar rituksimabu uzsākšanas jāveic vīrushepatīta B (VHB) skrīnings. Tajā jāiekļauj

vismaz HbsAg un HbcAb statusa noteikšana. Saskaņā ar vietējām vadlīnijām šīs analīzes var

papildināt ar citu

atbilstošo marķieru noteikšanu. Pacientus ar aktīvu vīrushepatītu B nedrīkst ārstēt

ar rituksimabu. Pacientiem ar pozitīvu vīrushepatīta B seroloģisko rezultātu (vai nu HbsAg, vai

HBcAb) pirms

ārstēšanas uzsākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem, šie pacienti ir

jākontrolē un jāārstē

saskaņā ar vietējiem medicīniskajiem standartiem, lai nepieļautu vīrushepatīta B

reaktivāciju.

Ļoti retos gadījumos ziņots par progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem,

pēcreģistrācijas perioda laikā lietojot rituksimabu NHL un HLL pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Lielākā daļa pacientu saņēma rituksimabu kombinācijā ar ķīmijterapiju vai asinsrades cilmes šūnu

transplantācijas ietvaros.

Imunizācija

Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnām drošums pēc rituksimaba terapijas pacientiem ar NHL un

nav pētīts, un vakcinācija ar dzīvu vīrusu vakcīnām nav ieteicama. Ar rituksimabu ārstēti

pacienti var

saņemt inaktivētas vakcīnas. Tomēr, lietojot inaktivētas vakcīnas, atbildes reakcija var

būt mazāka.

Nerandomizētā pētījumā pacientiem ar atkārtotu zemas pakāpes NHL, kas saņēma

rituksimaba monoterapiju, salīdzinot ar veseliem neārstētiem kontroles grupas cilvēkiem, bija

mazāka atbildes

reakcija pret vakcinēšanu ar stingumkrampju antigēnu (16 %, salīdzinot ar 81 %) un

Keyhole Limpet

hemocianīna (KLH) neoantigēnu (4 %, salīdzinot ar 76 %, vērtējot antivielu titra

palielināšanos vairāk

par 2 reizēm). Ņemot vērā abu slimību līdzību, uzskata, ka pacientiem ar HLL

ir līdzīgi rezultāti, taču

tas nav pētīts klīniskos pētījumos.

Vidējie pirmsārstēšanas antivielu titri pret antigēnu grupu (

Streptococcus pneumoniae

, A gripa,

cūciņas, masaliņas, vējbakas) saglabājās vismaz 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar rituksimabu.

Ādas reakcijas

Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un

Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos

gadījumos, kad iespējama saistība ar rituksimabu, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.

Reimatoīdais artrīts, granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts

Metotreksātu (MTX) nesaņēmušas populācijas ar reimatoīdo artrītu

MTX nesaņēmušiem pacientiem lietot rituksimabu nav ieteicams, jo nav pierādīta labvēlīga

ieguvuma

un riska attiecība.

Ar infūziju saistītās reakcijas

Rituksimaba lietošana ir saistīta ar reakcijām uz infūziju (ISR), ko var izraisīt citokīnu un/vai citu

ķīmisku mediatoru atbrīvošanās. Pirms katras rituksimaba ievadīšanas reizes jāveic premedikācija ar

pretsāpju/pretdrudža zālēm kombinācijā ar antihistamīna līdzekļiem. Reimatoīdā artrīta gadījumā

pirms katras rituksimaba infūzijas reizes jāveic arī premedikācija ar intravenozi ievadāmiem

glikokortikoīdiem, lai samazinātu ar infūziju saistītu reakciju rašanās biežumu un smaguma pakāpi

(skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas pētījumos pacientiem ar reimatoīdo artrītu ziņots par smagām ISR ar letālu iznākumu.

Reimatoīdā artrīta gadījumā vairums klīniskajos pētījumos aprakstīto ar infūziju saistīto reakciju bija

vieglas vai vidēji smagas. Visbiežākie simptomi bija alerģiskas reakcijas, piemēram, galvassāpes,

nieze, rīkles kairinājums, pietvīkums, izsitumi, nātrene, hipertensija un drudzis. Parasti pacientu daļa,

kuriem radās jebkādas reakcijas pret infūziju, pēc pirmās infūzijas bija lielāka nekā pēc otrās infūzijas

(jebkura ārstēšanas kursa laikā). Nākamo kursu laikā ISR sastopamība samazinājās (skatīt

4.8.

apakšpunktu). Reakcijas, par kurām ziņots, parasti bija atgriezeniskas, samazinot rituksimaba

infūzijas

ātrumu vai to pārtraucot un lietojot pretdrudža, antihistamīna līdzekļus un dažkārt skābekli,

fizioloģisko šķīdumu vai bronhodilatatorus un glikokortikoīdus intravenozi, ja nepieciešams.

Rūpīgi jānovēro pacienti ar esošiem sirds stāvokļiem un tie, kuriem anamnēzē bijušas nevēlamas

kardiopulmonālas blakusparādības. Atkarībā no ISR smaguma pakāpes un nepieciešamās ārstēšanas

rituksimaba lietošana jāpārtrauc uz laiku vai pilnībā. Lielākā daļā gadījumu infūziju var

atsākt, par

50 % samazinot ievadīšanas ātrumu (piemēram, no 100 mg/h līdz 50 mg/h), ja simptomi ir

pilnīgi

izzuduši.

Zālēm paaugstinātas jutības reakciju ārstēšanai, piemēram, epinefrīnam (adrenalīnam),

antihistamīna

līdzekļiem un glikokortikoīdiem, jābūt pieejamām tūlītējai lietošanai alerģiskas

reakcijas gadījumā

rituksimaba ievadīšanas laikā.

Datu par rituksimaba drošumu pacientiem ar vidēji smagu sirds mazspēju (III klase pēc NYHA

klasifikācijas) vai smagu, neārstētu kardiovaskulāru slimību nav. Pacientiem, kas ārstēti ar

rituksimabu,

novērota iepriekš bijušu išēmisku kardiālu stāvokļu kļūšana par simptomātiskiem,

piemēram,

stenokardija, kā arī priekškambaru mirgošana un plandīšanās. Tādēļ pacientiem ar

zināmiem sirds

traucējumiem anamnēzē un tiem, kuriem anamnēzē bijušas nevēlamas

kardiopulmonālas blakusparādības,

pirms ārstēšanas ar rituksimabu jāņem vērā kardiovaskulāru

komplikāciju risks pēc infūzijas reakcijas un pacientus rūpīgi jānovēro zāļu ievadīšanas laikā. Tā kā

rituksimaba infūzijas laikā var būt

hipotensija, jāapsver antihipertensīvu zāļu lietošanas

pārtraukšanas nepieciešamība 12 stundas pirms

rituksimaba infūzijas.

ISR pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu klīniskajos pētījumos

bija līdzīgas tām, kas novērotas pacientiem ar reimatoīdo artrītu (skatīt 4.8. apakšpunktu)

.

Sirds funkcijas traucējumi

Ar rituksimabu ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi, piemēram,

priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ pacienti,

kuriem anamnēzē ir sirds slimība, ir rūpīgi jānovēro (skatīt iepriekš “Ar infūziju saistītas reakcijas”).

Infekcijas

Pamatojoties uz rituksimaba darbības mehānismu un faktu, ka B šūnām ir svarīga loma normālas

imūnās atbildes reakcijas nodrošināšanā, pacientiem pēc rituksimaba terapijas var būt paaugstināts

infekcijas risks (skatīt 5.1. apakšpunktu). Rituksimaba terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas,

tai skaitā

letālas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Rituksimabu nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvu, smagu

infekciju

(piemēram, tuberkuloze, sepse un oportūnistiskas infekcijas; skatīt 4.3. apakšpunktu) vai

pacientiem ar

smagiem imūnās sistēmas traucējumiem (piemēram, ja CD4 vai CD8 līmenis ir ļoti

zems).

Ārstam jāievēro piesardzība, lemjot par rituksimaba lietošanu pacientiem ar atkārtotām vai hroniskām

infekcijām anamnēzē vai pamatslimībām, piemēram, hipogammaglobulinēmiju, kas turpmāk var

predisponēt pacientus nopietnām infekcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms rituksimaba lietošanas

sākuma ieteicams noteikt imūnglobulīna līmeni.

Pacientus, kas ziņo par infekcijas pazīmēm un simptomiem pēc rituksimaba terapijas, nekavējoties

jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Pirms turpmākā rituksimaba ārstēšanas kursa pacientus atkārtoti

jāizmeklē, vai nav jebkāds iespējams infekcijas risks.

Ziņots par ļoti retiem letāliem progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem pēc

rituksimaba lietošanas reimatoīdā artrīta un autoimūnu slimību, tai skaitā sistēmas sarkanās vilkēdes

(SSV) un

vaskulīta gadījumā.

Vīrushepatīta B infekcija

Pacientiem ar reimatoīdo artrītu, granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kas

lietoja rituksimabu, ziņots par vīrushepatīta B reaktivēšanās gadījumiem, tai skaitā ar letālu iznākumu.

Visiem pacientiem pirms ārstēšanas ar rituksimabu uzsākšanas jāveic vīrushepatīta B (VHB)

skrīnings. Tajā jāiekļauj vismaz HbsAg un HbcAb statusa noteikšana. Papildus, vadoties pēc

vietējām

vadlīnijām, var noteikt citus atbilstošus marķierus. Pacientus ar aktīvu vīrushepatītu B

nedrīkst ārstēt

ar rituksimabu. Pacientiem ar seroloģiski pierādītu vīrushepatītu B (vai nu HbsAg, vai

HBcAb) pirms

ārstēšanas uzsākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem, šie pacienti ir

jākontrolē un jāārstē

saskaņā ar vietējiem medicīniskajiem standartiem, lai nepieļautu vīrushepatīta B

reaktivāciju.

Vēlīna neitropēnija

Neitrofilo leikocītu skaits jānosaka pirms katra rituksimaba terapijas kursa un regulāri vēl līdz

mēnešiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas un tad, ja rodas infekcijas pazīmes vai simptomi (skatīt

4.8.

apakšpunktu).

Ādas reakcijas

Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un

Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos

gadījumos, ja iespējama saistība ar rituksimabu, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.

Imunizācija

Pirms terapijas ar rituksimabu ārstiem jāpārskata pacienta vakcinācijas statusu un jāievēro pastāvošās

imunizācijas vadlīnijas. Vakcinēšanu jāpabeidz vismaz 4 nedēļas pirms rituksimaba pirmās

lietošanas

reizes.

Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnu drošums pēc rituksimaba terapijas nav pētīts. Tādēļ nav

ieteicama

vakcinēšana ar dzīvu vīrusu vakcīnām, kamēr lieto rituksimabu vai kamēr ir maz perifēro

B šūnu.

Pacientus, kas tiek ārstēti ar rituksimabu, var vakcinēt ar inaktivētām vakcīnām. Tomēr atbildes

reakcija

pret inaktivētām vakcīnām var būt vājāka. Randomizētā pētījumā pacientiem ar RA, kurus

ārstēja ar

rituksimabu un metotreksātu, bija līdzīga atbildes reakcija pret stingumkrampju antigēnu

(39 %,

salīdzinot ar 42 %), vājāka atbilde pret pneimokoku polisaharīdu vakcīnu (43 %, salīdzinot ar

82 %

vismaz 2 pneimokoku antivielas serotipiem) un KLH neoantigēnu (47 %, salīdzinot ar 93 %),

ievadot 6

mēnešus pēc rituksimaba, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai metotreksātu. Ja

nepieciešama

vakcinēšana ar inaktivētu vakcīnu rituksimaba terapijas laikā, tā jāveic vismaz

4 nedēļas pirms nākamā

rituksimaba kursa sākšanas.

Rituksimaba atkārtotas lietošanas reimatoīdā artrīta gadījumā viena gada laikā pieredzes apkopojums

liecina, ka pacientu īpatsvars ar pozitīvu antivielu titru pret

S. pneumoniae

, gripu, cūciņām,

masaliņām, vējbakām un stingumkrampju anatoksīnu kopumā bija līdzīgs sākotnējam īpatsvaram.

Vienlaicīga/turpmāka citu SMPRZ lietošana reimatoīdā artrīta gadījumā

Rituksimaba un citu devas un indikācijas nespecifisku pretreimatisma terapiju

vienlaicīga lietošana

nav ieteicama.

Klīnisko pētījumu datu, lai pilnībā novērtētu citu SMPRZ (arī TNF inhibitoru un citu bioloģisku

līdzekļu) secīgu lietošanu pēc rituksimaba ir maz (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pieejamie dati liecina, ka

klīniski

nozīmīgas infekcijas sastopamība nemainās, ja šāda ārstēšana tiek lietota pacientiem, kas

iepriekš

ārstēti ar rituksimabu, lai gan stingri jānovēro, vai pacientiem nerodas infekcijas pazīmes, ja

pēc

rituksimaba terapijas tiek lietoti bioloģiski līdzekļi un/vai SMPRZ.

Ļaundabīgas slimības

Imūnmodulējošas zāles var paaugstināt ļaundabīgu slimību rašanās risku. Pamatojoties uz ierobežotu

pieredzi par rituksimaba lietošanu pacientiem ar reimatoīdo artrītu (skatīt 4.8. apakšpunktu), pašlaik

pieejamie dati ne par kādu ļaundabīgo slimību riska paaugstināšanos neliecina, tomēr izslēgt

iespējamu

norobežotu audzēju attīstības risku nav iespējams.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pašreiz pieejami ierobežoti dati par iespējamu zāļu mijiedarbību ar rituksimabu.

Pacientiem ar HLL vienlaicīga rituksimaba lietošana neietekmēja fludarabīna vai ciklofosfamīda

farmakokinētiku. Bez tam netika atklāta skaidra fludarabīna un ciklofosfamīda ietekme uz

rituksimaba

farmakokinētiku.

Vienlaicīga lietošana ar metotreksātu neietekmē rituksimaba farmakokinētiku pacientiem ar

reimatoīdo

artrītu.

Pacientiem ar cilvēka pretpeļu antivielu vai cilvēka antihimērisko antivielu (CPPA/CPHA) titriem

var rasties alerģiskas vai paaugstinātas jutības reakcijas, ārstējot ar citām diagnostiskām vai

terapeitiskām

monoklonālām antivielām.

283 pacienti ar reimatoīdo artrītu pēc rituksimaba lietošanas saņēma turpmāku terapiju ar bioloģiskas

izcelsmes SMPRZ. Šiem pacientiem klīniski nozīmīgas infekcijas sastopamība rituksimaba

lietošanas laikā bija 6,01 gadījums uz 100 pacientgadiem, salīdzinot ar 4,97 gadījumiem uz

100 pacientgadiem

pēc ārstēšanas ar bioloģiskas izcelsmes SMPRZ.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Tā kā pacientiem ar samazinātu B šūnu skaitu rituksimabs ilgstoši atrodas organismā, reproduktīvā

vecuma sievietēm rituksimaba terapijas laikā un 12 mēnešus pēc ārstēšanas jālieto efektīvas

kontracepcijas metodes.

Grūtniecība

Zināms, ka IgG šķērso placentāro barjeru.

B šūnu līmenis jaundzimušajiem pēc rituksimaba iedarbības uz mātes organismu klīniskos pētījumos

nav pētīts. Pētījumos nav iegūti pietiekami un labi kontrolēti dati par lietošanu grūtniecības laikā,

taču ziņots par pārejošu B šūnu skaita samazināšanos un limfocitopēniju dažiem zīdaiņiem, uz kuru

mātēm grūtniecības laikā iedarbojies rituksimabs. Līdzīga ietekme novērota pētījumos ar dzīvniekiem

(skatīt 5.3. apakšpunktu). Šī iemesla dēļ grūtnieces nedrīkst lietot rituksimabu, ja iespējamais

ieguvums

neatsver iespējamo risku.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai rituksimabs izdalās mātes pienā. Tomēr, ņemot vērā, ka cilvēkiem mātes IgG

izdalās mātes pienā, un tika atklāts, ka rituksimabs izdalās pērtiķu mātīšu pienā, sievietes nedrīkst

barot bērnu

ar krūti ārstēšanas laikā ar rituksimabu un 12 mēnešus pēc rituksimaba terapijas.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem netika atklāta nevēlama rituksimaba ietekme uz reproduktīvās sistēmas

orgāniem.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu rituksimaba ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

nav veikti, lai gan līdz šim novērotā farmakoloģiskā darbība un blakusparādības liecina, ka

rituksimabs neietekmē vai maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma

profila

kopsavilkums (nehodžkina limfoma un hroniska limfoleikoze)

Vispārējie dati par rituksimaba drošuma īpašībām nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes

gadījumā pamatoti ar datiem par pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības

laikā.

Šie pacienti saņēmuši rituksimaba monoterapiju (kā indukcijas terapiju vai balstterapiju pēc

indukcijas

terapijas) vai kombinācijā ar ķīmijterapiju.

Pacientiem, kuriem ievadīts rituksimabs, visbiežāk novērotā nevēlamā blakusparādība (NBP) bija

ISR,

kas radās vairumam pacientu pirmās infūzijas laikā. Ar infūziju saistītu simptomu rašanās

sastopamība

ievērojami samazinās nākamo infūziju laikā un pēc astotās rituksimaba devas ir mazāka

par 1 %.

Infekcija (galvenokārt bakteriāla vai vīrusu) klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar NHL,

radās aptuveni 30-55 % pacientu un klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar HLL, radās

aptuveni 30-50 % pacientu.

Biežāk ziņotās vai novērotās nopietnās nevēlamās blakusparādības bija:

ISR (tai skaitā citokīnu atbrīvošanās sindroms, audzēja sabrukšanas sindroms), skatīt

4.4.

apakšpunktu;

infekcijas, skatīt 4.4. apakšpunktu;

blakusparādības sirds un asinsvadu sistēmā, skatīt 4.4. apakšpunktu.

Citas ziņotās nopietnās NBP bija vīrushepatīta B reaktivizēšanās un PML (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo

blakusparādību

saraksts

tabulā

NBP, par kurām ziņots lietojot rituksimabu monoterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju, biežums

apkopots 1. tabulā. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to

nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100

līdz <

1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un

zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

NBP, kas atklātas tikai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā un kurām nebija iespējams noteikt rašanās

biežumu, norādīts kā "nav zināmi".

1. tabula.

NBP, par kurām ziņots klīniskos pētījumos vai pēcreģistrācijas uzraudzības

laikā pacientiem ar NHL un HLL, kas saņēmuši rituksimabu

monoterapijā/balstterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju

Orgānu

sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

8

Infekcijas un

infestācijas

bakteriālas

infekcijas,

vīrusu

infekcijas,

bronhīts

sepse,

pneimonija,

febrila

infekcija,

herpes

zoster,

elpceļu

infekcija, sēnīšu

infekcijas,

nezināmas

etioloģijas

infekcijas

akūts

bronhīts,

sinusīts,

vīrushepatīts

nopietna vīrusa

infekcija,

Pneumocystis

jirovecii

Asins un

limfātiskās

sistēmas

traucējumi

neitropēnija,

leikopēnija,

febrila

neitropēnija,

trombocitopēnija

anēmija,

pancitopēnija

granulocitopēnija

koagulācijas

traucējumi,

aplastiska

anēmija,

hemolītiska

anēmija,

limfadenopātija

pārejoša IgM

līmeņa

paaugstināšanās

serumā

vēlīna

neitropēnija

Imūnās

sistēmas

traucējumi

ar infūziju

saistītās

reakcijas,

angioneirotis- ka

tūska

paaugstināta

jutība

anafilakse

audzēja

sabrukšanas

sindroms,

citokīnu

atbrīvošanās

sindroms

seruma slimība

ar infūziju

saistīta akūta,

atgriezeniska

trombocito

pēnija

Vielmaiņas un

uztures

traucējumi

hiperglikēmija,

ķermeņa

masas

samazināša- nās,

perifēriska

tūska,

sejas tūska, ZBLH

līmeņa

paaugstināšanās,

hipokalcēmija

Psihiskie

traucējumi

depresija,

nervozitāte

Orgānu

sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

8

Nervu

sistēmas

traucējumi

parestēzija,

pavājināta

jušana,

uzbudinājums,

bezmiegs,

vazodilatācija,

reibonis,

trauksme

garšas sajūtas

pārmaiņas

perifēra

neiropātija,

sejas

nerva

paralīze

kraniāla

neiropātija,

citu sajūtu

zudums

Acu bojājumi

asaru

izdalīšanās

traucējumi,

konjunktivīts

smagas pakāpes

redzes zudums

Ausu

un

labirinta

bojājumi

troksnis ausīs,

ausu sāpes

dzirdes

zudums

Sirds

funkcijas

traucējumi

miokarda

infarkts

aritmija,

priekškambaru

mirgošana,

tahikardija,

sirdsdarbības

traucējumi

kreisā

kambara

mazspēja,

supraven-

trikulāra

tahikardija,

kambaru

tahikardija,

stenokardija,

miokarda

išēmija,

bradikardija

smagi

sirdsdarbības

traucējumi

sirds

mazspēja

4 un 6

Asinsvadu

sistēmas

traucējumi

hipertensija,

ortostatiska

hipotensija,

hipotensija

vaskulīts

(galvenokārt

ādā),

leikocitoklastisks

vaskulīts

Elpošanas

sistēmas

traucējumi,

krūšu kurvja

un videnes

slimības

bronhu spazmas

respiratora

slimība, sāpes

krūtīs, aizdusa,

klepus

pastiprināšanās,

iesnas

astma,

obliterējošs

bronhiolīts,

plaušu

slimība,

hipoksija

intersticiāla

plaušu slimība

elpošanas

mazspēja

infiltrāti

plaušās

Kuņģa-zarnu

trakta

traucējumi

slikta dūša

vemšana, caureja,

sāpes vēderā,

rīšanas

traucējumi,

stomatīts,

aizcietējums,

dispepsija,

anoreksija,

kairināta rīkle

vēdera

palielināša-

nās

perforācija

kuņģa un zarnu

traktā

Ādas un

zemādas audu

bojājumi

nieze,

izsitumi,

alopēcija

nātrene,

svīšana,

svīšana naktī,

ādas bojājums

smagas bullozas

ādas reakcijas,

Stīvensa-

Džonsona

sindroms,

toksiska

epidermas

nekrolīze

(Laiela

sindroms)

Skeleta-

muskuļ

u un

saistaudu

sistēmas

bojājumi

paaugstināts

tonuss, mialģija,

artralģija,

muguras

sāpes,

kakla

sāpes,

sāpes

Nieru un

urīnizvades

sistēmas

traucējumi

nieru mazspēja

Orgānu

sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

8

Vispārēji

traucējumi un

reakcijas

ievadīšanas

vietā

drudzis, drebuļi,

astēnija,

galvassāpes

audzēja sāpes,

pietvīkums,

savārgums,

saaukstēšanās

sindroms,

nespēks,

drebuļi,

daudzu

orgānu mazspēja

sāpes infūzijas

vietā

Izmeklējumi

pazemināts

līmenis

Katra traucējuma biežums pamatojās uz jebkādas pakāpes reakcijām (no vieglas līdz smagai), izņemot traucējumu, kas

atzīmēti ar "+", kuru biežums pamatojās tikai uz smagām (≥ 3. pakāpi pēc NCI vispārējiem toksicitātes kritērijiem)

reakcijām. Norādīts tikai visos pētījumos novērotais lielākais biežuma rādītājs.

– ietver reaktivāciju un primāru infekciju; biežums pamatojas uz R-FC shēmu recidivējošas/refraktāras HLL gadījumā.

– skatīt arī apakšpunktu Infekcija zemāk.

– skatīt arī apakšpunktu Hematoloģiskas blakusparādības zemāk.

– skatīt arī apakšpunktu Ar infūziju saistītas reakcijas zemāk. Retos gadījumos ziņots par letālu iznākumu.

– kraniālas neiropātijas izpausmes un simptomi. Radušies dažādā laikā, pat vairākus mēnešus pēc rituksimaba terapijas

pabeigšanas.

– radušās galvenokārt pacientiem, kuriem jau pirms terapijas bijušas sirds slimības un/vai kardiotoksiska ķīmijterapija,

un galvenokārt bija ar infūziju saistītas reakcijas.

– ietver letālus gadījumus.

Par turpmāk minētiem traucējumiem klīniskos pētījumos tika ziņots kā par blakusparādībām, tomēr

rituksimaba grupās tika ziņots par līdzīgu vai mazāku biežumu, salīdzinot ar kontrolgrupām:

hematoksicitāte, neitropēniska infekcija, urīnceļu infekcija, jušanas traucējumi, pireksija.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Par izpausmēm un simptomiem, kas liecina par ar infūziju saistītām reakcijām, ziņots vairāk nekā

50 % pacientu, kas piedalījās

klīniskos pētījumos, un tie galvenokārt radās pirmās infūzijas laikā,

parasti pirmajā stundā vai

pirmajās divās stundās. Šie simptomi bija galvenokārt drudzis, drebuļi un

trīsas. Citi simptomi bija

pietvīkums, angioneirotiskā tūska, bronhu spazmas, vemšana, slikta dūša,

nātrene/izsitumi, nespēks,

galvassāpes, rīkles kairinājums, rinīts, nieze, sāpes, tahikardija,

hipertensija, hipotensija, aizdusa,

dispepsija, astēnija un audzēja sabrukšanas sindroms. Smagas, ar

infūziju saistītas reakcijas (piemēram, bronhu spazmas,

hipotensija) radās līdz 12 % gadījumu. Dažos

gadījumos ziņots arī par papildu reakcijām – miokarda

infarktu, priekškambaru plandīšanos, plaušu

tūsku un akūtu atgriezenisku trombocitopēniju. Mazāk

bieži vai ar nezināmu biežumu radās jau

pirms tam esošu slimību, piemēram, stenokardijas vai sirds

mazspējas, paasinājums vai smagas

kardiālas komplikācijas (sirds mazspēja, miokarda infarkts,

priekškambaru plandīšanās), plaušu

tūska, daudzu orgānu mazspēja, audzēja sabrukšanas sindroms,

citokīnu atbrīvošanās sindroms, nieru

mazspēja un elpošanas mazspēja. Ar infūziju saistītu simptomu sastopamība būtiski samazinājās

nākamo infūziju laikā, un astotajā rituksimaba (uzturošajā) terapijas

ciklā tie rodas < 1 % pacientu.

Infekcijas

Rituksimabs izraisa B limfocītu skaita samazināšanos aptuveni 70-80 % pacientu, taču tā tika saistīta

samazinātu imūnglobulīnu daudzumu serumā tikai mazai daļai pacientu.

Lielāka lokalizētas

Candida

infekcijas, kā arī

herpes zoster

sastopamība bija randomizētu pētījumu

rituksimaba

terapijas grupās. Par smagām infekcijām ziņots 4 % pacientu, kas saņēma rituksimaba

monoterapiju.

Lielāka kopējā infekciju, tai skaitā 3. un 4. pakāpes infekciju, sastopamība novērota

rituksimaba

līdz 2 gadus ilgas balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērojumu. 2 gadus ilgas terapijas

laikā netika

ziņots par kumulatīvu toksicitāti attiecībā uz infekcijām. Bez tam rituksimaba terapijas

laikā ziņots par

citām nopietnām vīrusu infekcijām, kas bija jaunas, reaktivizējušās vai paasinājušās,

un dažas no kurām bija letālas. Vairums pacientu rituksimabu bija saņēmuši kombinācijā ar

ķīmijterapiju vai kā

asinsrades cilmes šūnu transplantācijas daļu. Šādu nopietnu vīrusu infekciju

piemēri ir infekcijas, kuras

izraisa

herpes

vīrusi (citomegalovīruss,

varicella zoster

vīruss un

herpes

simplex

vīruss), JC vīruss

(progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)) un vīrushepatīta C

vīruss. Klīnisko pētījumu

laikā ziņots arī par letālas PML gadījumiem, kas novēroti pēc slimības

progresēšanas un atkārtotas

terapijas. Ziņots par vīrushepatīta B reaktivizēšanās gadījumiem, un

vairums šo gadījumu radās

pacientiem, kas saņēma rituksimabu kombinācijā ar citotoksisku

ķīmijterapiju. Pacientiem ar

recidivējošu/refraktāru HLL 3./4. pakāpes vīrushepatīta B infekcijas

(reaktivācija un primāra infekcija)

sastopamība bija 2 % R-FC, salīdzinot ar 0 % FC grupā.

Pacientiem, uz kuriem iedarbojās rituksimabs

un kuriem iepriekš jau bija Kapoši sarkoma, ziņots par

Kapoši sarkomas progresēšanu. Šie gadījumi

radās, lietojot zāles nereģistrētām indikācijām, un

vairums pacientu bija HIV pozitīvi.

Hematoloģiskas blakusparādības

Klīniskos pētījumos, kuros rituksimaba terapija tika lietota 4 nedēļas, hematoloģiskas

blakusparādības radās mazai daļai pacientu, un parasti tās bija vieglas un atgriezeniskas. Par smagu

(3./4. pakāpes)

neitropēniju ziņots 4,2 %, anēmiju – 1,1 %, bet trombocitopēniju – 1,7 % pacientu.

Līdz 2 gadus ilgas rituksimaba

balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērojumu, ziņots par lielāku

leikopēnijas

(5 %, salīdzinot ar 2 %, 3./4. pakāpe) un neitropēnijas (10 %, salīdzinot ar 4 %, 3./4.

pakāpe) sastopamību. Trombocitopēnijas radās reti (< 1 %, 3./4. pakāpe), un tās sastopamība

terapijas grupās neatšķīrās.

Ārstēšanas kursa laikā pētījumos par rituksimabu kombinācijā ar

ķīmijterapiju parasti ziņots par lielāku 3./4. pakāpes leikopēnijas

(R-CHOP 88 %, salīdzinot ar

CHOP 79 %, R-FC 23 %, salīdzinot ar 12 % FC), neitropēnijas (R-CVP

24 %, salīdzinot ar CVP

14 %; R-CHOP 97 %, salīdzinot ar CHOP 88 %, R-FC 30 %, salīdzinot ar FC

19 %, iepriekš

neārstētas HLL gadījumā), pancitopēnijas (R-FC 3 %, salīdzinot ar FC 1 %, iepriekš

neārstētas HLL

gadījumā) sastopamību nekā grupās, kurās tika lietota tikai ķīmijterapija. Taču

lielāka neitropēnijas

sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar rituksimabu un ķīmijterapiju, nebija saistīta ar lielāku

infekciju un infestāciju sastopamību, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai ķīmijterapiju.

Pētījumos iepriekš neārstētiem pacientiem ar recidivējošu/refraktāru HLL noskaidrots, ka līdz 25 %

R-FC ārstēto pacientu neitropēnija bija ilgstoša (definēta kā neitrofilo leikocītu skaita

saglabāšanās

zem 1x10

/l no 24. līdz 42. dienai pēc pēdējās devas lietošanas) vai radās vēlīni

(definēta kā neitrofilo

leikocītu skaits zem 1x10

/l pēc 42. dienas pēc pēdējās devas lietošanas

pacientiem, kuriem iepriekš

nebija ilgstošas neitropēnijas vai kuri atlaba līdz 42. dienai) pēc

ārstēšanas ar rituksimabu un FC.

Ziņotā a

nēmijas sastopamība neatšķīrās. Ziņots par dažiem vēlīnas

neitropēnijas gadījumiem, kas

radušies vairāk nekā četras nedēļas pēc pēdējās rituksimaba infūzijas.

Pirmās izvēles HLL terapijas

pētījumā R-FC grupas pacientiem C stadijā pēc Binē klasifikācijas

nevēlamas blakusparādības novēroja biežāk nekā FC grupas pacientiem (83 % RFC grupā, salīdzinot

71 % FC grupā). Recidivējošas/refraktāras HLL pētījumā tika ziņots par ¾ pakāpes trombocitopēniju

11 % pacientu R-FC

grupā, salīdzinot ar 9 % pacientu FC grupā.

Rituksimaba pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar Valdenstrēma makroglobulinēmiju, pēc terapijas

sākšanas novērota īslaicīga IgM līmeņa paaugstināšanās serumā, kas var būt saistīta ar

hiperviskozitāti

un līdzīgiem simptomiem. Īslaicīgi paaugstinātais IgM līmenis parasti pazeminājās

vismaz līdz

līmenim, kāds bija pētījuma sākumā, 4 mēnešu laikā.

Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības

Kardiovaskulāras reakcijas rituksimaba monoterapijas klīnisko pētījumu laikā radās 18,8 % pacientu,

visbiežāk tika ziņots par hipotensiju un hipertensiju. Ziņots par 3. vai 4. pakāpes aritmiju (tai

skaitā ventrikulāru un supraventrikulāru tahikardiju) un stenokardiju infūzijas laikā. Balstterapijas

laikā

3./4. pakāpes sirds funkcijas traucējumu sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar rituksimabu, un

novērojuma grupā bija līdzīga. Par kardiālām blakusparādībām kā nopietnām blakusparādībām (tai

skaitā priekškambaru mirgošana, miokarda infarkts, kreisā kambara mazspēja, miokarda išēmija)

ziņots 3 % pacientu, kas ārstēti ar rituksimabu, salīdzinot ar < 1 % novērojuma grupā. Pētījumos,

kuros

vērtēta rituksimaba lietošana kombinācijā ar ķīmijterapiju, 3. un 4. pakāpes sirds aritmijas,

galvenokārt

supraventrikulāras aritmijas, piemēram, tahikardijas un priekškambaru

plandīšanās/mirdzēšanas,

sastopamība R-CHOP grupā (14 pacienti, 6,9 %) bija lielāka nekā CHOP

grupā (3 pacienti, 1,5 %). Visi šie aritmijas gadījumi radās saistībā ar rituksimaba infūziju vai bija

saistīti ar to rašanos veicinošiem

stāvokļiem, piemēram, drudzi, infekciju, akūtu miokarda infarktu

vai jau pirms tam esošu elpošanas

sistēmas un kardiovaskulāru slimību. Citu 3. un 4. pakāpes

kardiālu blakusparādību, tai skaitā sirds

mazspējas, miokarda slimības un koronāro artēriju slimības

izpausmju, sastopamība R-CHOP un

CHOP grupā neatšķīrās. HLL pacientiem 3. vai 4. pakāpes

sirds funkcijas traucējumu kopējā

sastopamība bija neliela gan pirmās izvēles pētījumā (4 % R-FC,

3 % FC), gan recidivējošas/refraktāras

slimības pētījumā (4 % R-FC, 4 % FC).

Elpošanas sistēma

Ziņots par intersticiālas plaušu slimības gadījumiem, no kuriem daži bijuši ar letālu iznākumu.

Neiroloģiski traucējumi

Terapijas laikā (indukcijas terapijas posms, kas ietver ne vairāk par astoņiem R-CHOP cikliem)

četriem pacientiem (2 %), kas tika ārstēti ar R-CHOP un kuriem visiem bija kardiovaskulārā riska

faktori, radās trombemboliskas cerebrovaskulāras komplikācijas pirmā terapijas cikla laikā. Citu

trombembolisku komplikāciju sastopamība terapijas grupās neatšķīrās. Savukārt trīs pacientiem

(1,5 %) CHOP grupā radās cerebrovaskulāras komplikācijas, un visas tās radās novērošanas perioda

laikā. HLL pacientiem 3. vai 4. pakāpes nervu sistēmas traucējumu kopējā sastopamība bija neliela

gan pirmās izvēles pētījumā (4 % R-FC, 4 % FC), gan recidivējošas/refraktāras slimības pētījumā

(3 %

R-FC, 3 % FC).

Ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES)/atgriezeniskas mugurējas

leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus,

galvassāpes,

krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās.

PRES/RPLS

diagnozi jāapstiprina, veicot smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi

identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju,

imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Pacientiem, kuriem nehodžkina limfomas ārstēšanai ievadīts rituksimabs, radās kuņģa-zarnu trakta

sienas perforācija, kas dažos gadījumos izraisīja nāvi. Vairumā šo gadījumu rituksimabs tika lietots ar

ķīmijterapiju.

IgG līmenis

Klīniskā pētījumā, kurā tika vērtēta rituksimaba balstterapija recidivējošas/refraktāras folikulāras

limfomas gadījumā, pēc indukcijas terapijas gan novērojuma, gan rituksimaba grupā IgG līmeņa

mediāna bija zemāka par normas apakšējo robežu (NAR) (< 7 g/l). Novērojuma grupā IgG līmeņa

mediāna vēlāk paaugstinājās virs NAR, bet rituksimaba grupā nemainījās. 2 gadu terapijas laikā to

pacientu īpatsvars, kuriem IgG līmenis bija zem NAR, rituksimaba grupā bija aptuveni 60 %, bet

novērojuma grupā tas samazinājās (36 % pēc 2 gadiem).

Ar rituksimabu ārstētiem pediatriskiem pacientiem sastopams neliels skaits spontānu un literatūrā

publicētu ziņojumu par hipogammaglobulinēmiju, kas dažos gadījumos ir bijusi smaga un ārstēta ar

ilgstošu imūnglobulīnu aizstājterapiju. Sekas, ko pediatriskiem pacientiem rada ilgstošs B šūnu

deficīts, nav zināmas.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu,

kam dažkārt bija letāls iznākums.

Pacientu apakšgrupas - rituksimaba monoterapija

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadiem):

visu pakāpju un 3./4. pakāpes NBP sastopamība gados vecākiem cilvēkiem un jaunākiem pacientiem

(< 65 gadiem) bija līdzīga.

Masīva slimība

Pacientiem ar masīvu slimību biežāk novēroja 3./4. pakāpes NBP nekā pacientiem bez masīvas

slimības (25,6 %, salīdzinot ar 15,4 %). Jebkuras pakāpes NBP sastopamība bija līdzīga abās grupās.

Atkārtots terapijas kurss

Procentuāli pacientu īpatsvars, kuri ziņoja par NBP atkārtotu rituksimaba terapijas kursu laikā, bija

līdzīgs

pacientu īpatsvars, kuri ziņoja par NBP (visas NBP un 3./4. pakāpes NBP) pirmreizēja

terapijas kursa laikā.

Pacientu apakšgrupas – rituksimaba kombinēta terapija

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi)

3./4. pakāpes asins un limfātiskās sistēmas blakusparādību sastopamība bija lielāka gados veciem

pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem (< 65 gadi) ar iepriekš neārstētu vai

recidivējošu/refraktāru HLL.

Drošuma profila kopsavilkums (reimatoīdais artrīts)

Vispārējais rituksimaba drošuma profils reimatoīdā artrīta gadījumā pamatojas uz datiem, kas iegūti

pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas novērojumos.

Rituksimaba drošuma profils pacientiem ar smagu reimatoīdo artrītu (RA) ir apkopots

turpmākajos

apakšpunktos. Klīniskajos pētījumos vismaz vienu ārstēšanas kursu saņēma vairāk nekā

3100 pacientu, un viņi tika novēroti no 6 mēnešiem līdz ilgāk par 5 gadiem. Aptuveni 2400 pacientu

saņēma divus vai vairāk ārstēšanas kursus, bet vairāk nekā 1000 pacientu saņēma 5 vai vairāk kursus.

Pēcreģistrācijas perioda laikā apkopotā drošuma informācija ataino paredzamo nevēlamo

blakusparādību profilu, kas novērots rituksimaba klīniskajos pētījumos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti saņēma 2 x 1000 mg rituksimaba ar divu nedēļu intervālu papildus metotreksātam

(10-25 mg

nedēļā). Rituksimaba infūzijas tika ievadītas pēc 100 mg intravenozas metilprednizolona

infūzijas;

pacienti saņēma arī perorālu prednizona terapiju 15 dienas.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

To biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10),

bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz ≤ 1/100)

un ļoti reti (≤ 1/10 000). Katrā sastopamības

biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to

nopietnības samazinājuma secībā.

Biežākās blakusparādības, kas uzskatāmas par rituksimaba lietošanas izraisītām, bija ISR.

Klīniskajos pētījumos kopējā ISR sastopamība bija 23 % pēc pirmās infūzijas un pēc nākamajām

infūzijām

samazinājās. Nopietnas ISR tika novērotas retāk (0,5 % pacientu) un galvenokārt radās

pirmā

ārstēšanas kursa laikā. Infūzijas reakcijas samazinājās līdz 2 % pēc otrās infūzijas gan

rituksimaba,

gan placebo grupā. Papildus blakusparādībām, kas novērotas RA klīniskos pētījumos

par rituksimaba lietošanu, pēcreģistrācijas periodā ziņots par progresējošu multifokālu

leikoencefalopātiju (PML)

(skatīt 4.4. apakšpunktu) un seruma slimībai līdzīgu reakciju.

2. tabula.

Blakusparādību, kas radās pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kuri saņēma

rituksimabu klīnisko pētījumu vai pēcreģistrācijas pieredzes laikā, apkopojums

Orgānu sistēmu

grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Infekcijas un

infestācijas

augšējo elpceļu

infekcijas, urīnceļu

infekcijas

bronhīts, sinusīts,

gastroenterīts, pēdu

mikoze

PML,

vīrushepatīta B

reaktivācija

Asins un

limfātiskās

sistēmas

traucējumi

neitropēnija

vēlīna neitropēnija

Seruma slimībai

līdzīga reakcija

Orgānu sistēmu

grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Imūnās sistēmas

traucējumi

ar infūziju

saistītas reakcijas

(hipertensija,

slikta

dūša,

izsitumi, pireksija,

nieze,

nātrene,

rīkles

kairinājums,

karstuma

viļņi,

hipotensija,

rinīts,

drebuļi,

tahikardija,

nespēks, mutes un

rīkles sāpes,

perifēra tūska,

eritēma)

ar infūziju

saistītas reakcijas

(ģeneralizēta

tūska, bronhu

spazmas, sēkšana,

balsenes tūska,

angioneirotiska

tūska, ģeneralizēta

nieze, anafilakse,

anafilaktoīda

reakcija)

Vispārēji

traucējumi un

reakcijas

ievadīšanas vietā

Vielmaiņas un

uztures

traucējumi

hiperholesterinēmija

Psihiskie

traucējumi

depresija, nemiers

Nervu sistēmas

traucējumi

galvassāpes

parestēzija,

migrēna,

reibonis,

išiass

Sirds funkcijas

traucējumi

stenokardija,

priekškambaru

mirgošana, sirds

mazspēja,

miokarda

infarkts

priekškambaru

plandīšanās

Kuņģa-zarnu

trakta traucējumi

dispepsija, caureja,

gastroezofageāls

atvilnis, čūlas mutē,

sāpes vēdera

augšdaļā

Ādas un zemādas

audu bojājumi

matu izkrišana

toksiska

epidermas

nekrolīze

(Laiela

sindroms),

Stīvensa-

Džonsona

sindroms

Skeleta-muskuļu

un saistaudu

sistēmas

bojājumi

artralģija / skeleta

muskuļu sāpes,

osteoartrīts, bursīts

Izmeklējumi

pazemināts IgM

līmenis

pazemināts IgG

līmenis

Biežuma kategorija noteikta, pamatojoties uz laboratoriskajām vērtībām, kas apkopotas standarta laboratoriskās

uzraudzības laikā klīniskajos pētījumos.

Biežuma kategorija noteikta, izmantojot pēcreģistrācijas datus.

Reakcijas, kas radās infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc tās. Skatīt arī ar infūziju saistītas reakcijas tālāk. ISR var

rasties paaugstinātas jutības rezultātā un/vai saistībā ar darbības mehānismu.

Ietver novērojumus, kas apkopoti standarta laboratoriskās uzraudzības laikā.

Ietver gadījumus ar letālu iznākumu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Daudzkārtēji ārstēšanas kursi

Daudzkārtēji ārstēšanas kursi ir saistīti ar līdzīgu NBP profilu kā tas, kas novērots pēc pirmās

zāļu

iedarbības. Pēc pirmās rituksimaba iedarbības visu NBP sastopamības rādītājs bija lielāks pirmo

6 mēnešu laikā un vēlāk samazinājās. To visvairāk izskaidro ar ISR (visbiežāk pirmā ārstēšanas

kursa laikā), RA saasināšanos un infekcijām – visas šīs parādības visbiežāk novēroja pirmo 6

ārstēšanas mēnešu laikā.

Ar infūziju saistītas reakcijas

Klīniskajos pētījumos visbiežākās NBP pēc rituksimaba saņemšanas bija ISR. No

3189 ar

rituksimabu ārstētajiem pacientiem 1135 jeb 36 % pacientu bija vismaz viena ISR un 733 no

3189

jeb 23 % pacientu bija ISR pēc pirmās rituksimaba infūzijas un zāļu iedarbības. Pēc

nākamajām

infūzijām ISR sastopamība samazinājās. Klīniskajos pētījumos nopietnas ISR bija mazāk

nekā 1 %

pacientu (17 pacientiem no 3189). Klīniskajos pētījumos netika novērotas 4. pakāpes IRS (pēc CTC)

un ISR izraisīti nāves gadījumi. 3. pakāpes IRS (pēc CTC) procentuālais īpatsvars un ISR, kuru dēļ

zāles bija jāatceļ, ar katru kursu samazinājās un, sākot ar 3. kursu, tās bija retas. IRS

sastopamību un

smaguma pakāpi ievērojami samazināja premedikācija ar intravenozi ievadītiem

glikokortikoīdiem

(skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ziņots par smagām ISR

ar letālu iznākumu.

Pētījuma, kas bija plānots, lai novērtētu rituksimaba infūziju ar palielinātu ātrumu drošumu

pacientiem ar reimatoīdo artrītu, pacienti ar vidēji smagu un smagu aktīvu RA, kuriem nebija būtisku

ISR pirmās pētījuma infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc tās, bija atļauts saņemt 2 stundu

rituksimaba intravenozu infūziju. Pētījumā neiekļāva pacientus, kuriem anamnēzē bija būtiska ar

infūziju saistīta reakcija pret

RA ārstēšanai paredzētām bioloģiskajām zālēm. ISR sastopamība, veidi

un smagums atbilda vēsturiski

novērotajam. Nopietnas ISR nenovēroja.

Infekcijas

Ar rituksimabu ārstētiem pacientiem kopējā infekciju sastopamība bija aptuveni 94 gadījumi uz

pacientgadiem. Infekcijas galvenokārt bija vieglas un vidēji smagas, un lielākajā daļā

gadījumu tās

bija augšējo elpceļu un urīnceļu infekcijas. Smagu infekciju, kuru dēļ bija nepieciešama i.v.

antibiotisko līdzekļu lietošana, sastopamība bija aptuveni 4 gadījumi uz 100 pacientgadiem. Pēc

daudzkārtējiem rituksimaba kursiem nopietno infekciju sastopamības rādītājs nozīmīgi nepalielinājās.

Klīnisko

pētījumu laikā ir ziņots par dziļo elpceļu infekcijām (tai skaitā pneimoniju), tomēr

rituksimaba un kontroles

grupā to sastopamība bija līdzīga.

Par letāliem progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas gadījumiem ziņots pēc rituksimaba

lietošanas autoimūnu slimību ārstēšanai. Tās ir reimatoīdais artrīts un autoimūnas slimības ārpus

apstiprinātajām indikācijām, tai skaitā sistēmas sarkanā vilkēde (SSV) un vaskulīts.

Ir ziņots par vīrushepatīta B reaktivācijas gadījumiem pacientiem ar nehodžkina limfomu, kuri

rituksimabu saņem kombinācijā ar citotoksisku ķīmijterapiju (skatīt "nehodžkina limfoma"). Ļoti

retos

gadījumos ir ziņots arī par vīrushepatīta B reaktivāciju pacientiem ar RA, kuri saņem

rituksimabu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības

Ziņoto nopietno sirds patoloģiju sastopamība ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem bija 1,3 gadījumi

uz 100 pacientgadiem, salīdzinot ar 1,3 gadījumiem uz 100 pacientgadiem pacientiem,

kuri saņēma

placebo. Pacientu procentuālais īpatsvars, kuriem novērotas sirds patoloģijas (visas vai nopietnas),

vairāku kursu laikā nepalielinājās.

Neiroloģiskas blakusparādības

Ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES), atgriezeniskas mugurējās

leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus,

galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās.

PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot galvas smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie

gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju,

imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.

Neitropēnija

Ārstēšanas ar rituksimabu laikā novēroja neitropēnijas gadījumus, lielākā daļa no tiem bija viegli vai

vidēji smagi. Neitropēnija var rasties vairākus mēnešus pēc rituksimaba lietošanas (skatīt

4.4.

apakšpunktu).

Klīnisko pētījumu placebo kontrolētos periodos 0,94 % (13/1382) ar rituksimabu ārstēto pacientu un

0,27 % (2/731) ar placebo ārstēto pacientu attīstījās smaga neitropēnija.

Par neitropēnijas gadījumiem, tai skaitā smagu vēlīnu un persistējošu neitropēniju, pēcreģistrācijas

laikā ziņots reti, dažos gadījumos tā bija saistīta ar letālām infekcijām.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu,

kam dažkārt bija letāls iznākums.

Laboratoriskās novirzes

Ar rituksimabu ārstētiem RA pacientiem novēroja hipogammaglobulinēmiju (IgG vai IgM zem

normas

apakšējās robežas). Kopējais infekciju vai nopietnu infekciju rādītājs nepalielinājās pēc IgG vai

IgM līmeņa pazemināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar rituksimabu ārstētiem pediatriskiem pacientiem novēroja nelielu skaitu spontānu un literatūrā

publicētu ziņojumu par hipogammaglobulinēmiju, kas dažos gadījumos ir bijusi smaga un ārstēta ar

ilgstošu imūnglobulīnu aizstājterapiju. Sekas, ko pediatriskiem pacientiem rada ilgstošs B šūnu

deficīts, nav zināmas.

Drošuma profila kopsavilkums (granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopiskais poliangiīts)

Granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta klīniskajā pētījumā 99 pacientus ārstēja

rituksimabu (375 mg/m

, vienu reizi nedēļā četras nedēļas) un glikokortikoīdiem (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

3. tabulā norādītās NBP ir visas nevēlamās blakusparādības, kas radās ar ≥

5 % sastopamību

rituksimaba

grupā.

3. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas radās ≥ 5 % pacientu, kuri saņēma

rituksimabu, un

bija biežāk nekā kontrolgrupā pivotālā klīniskā pētījumā pēc

6 mēnešiem

Orgānu sistēma

Nevēlamā blakusparādība

Rituksimabs (n=99)

Infekcijas un infestācijas

Urīnceļu infekcija

Bronhīts

Herpes zoster

Nazofaringīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Citokīnu atbrīvošanās sindroms

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Hiperkaliēmija

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis

Trīce

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

Pietvīkums

Orgānu sistēma

Nevēlamā blakusparādība

Rituksimabs (n=99)

Elpošanas sistēmas traucējumi,

krūšu kurvja un videnes slimības

Klepus

Aizdusa

Asiņošana no deguna

Deguna aizlikums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Dispepsija

Aizcietējums

Ādas un zemādas

audu bojājumi

Pinnes

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Muskuļu spazmas

Artralģija

Muguras sāpes

Muskuļu vājums

Skeleta-muskuļu sāpes

Sāpes ekstremitātēs

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Perifēra tūska

Izmeklējumi

Pazemināts hemoglobīna līmenis

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ar infūziju saistītas reakcijas

ISR GPA un MPA klīniskajā pētījumā bija definētas kā jebkāds nevēlams notikums 24 stundu laikā

pēc

infūzijas, ko pētnieki drošuma vērtēšanas populācijā uzskatīja par saistītu ar infūziju. Ar

rituksimabu tika ārstēti 99 pacienti,

un 12 % radās vismaz viena ar infūziju saistīta reakcija. Visas ar

infūziju saistītās reakcijas bija CTC 1. vai 2. pakāpes. Biežākās ar infūziju saistītās reakcijas bija

citokīnu atbrīvošanās sindroms, pietvīkums, rīkles

kairinājums un trīce. Rituksimabs tika ievadīts

kombinācijā ar intravenoziem glikokortikoīdiem, kas var

samazināt šo traucējumu sastopamību un

smaguma pakāpi.

Infekcijas

99 ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem kopējais infekciju rādītājs 6 mēnešu primārā mērķa kritērija

vērtēšanas laikā bija aptuveni 237 uz 100 pacientgadiem (95 % TI 197-285). Infekcijas pārsvarā bija

vieglas vai vidēji smagas un galvenokārt bija augšējo elpceļu infekcijas,

herpes zoster

un urīnceļu

infekcijas.

Nopietnu infekciju rādītājs bija aptuveni 25 uz 100 pacientgadiem. Visbiežāk ziņotā nopietnā

infekcija rituksimaba grupā bija pneimonija – 4 %.

Ļaundabīgi jaunveidojumi

Ļaundabīgu jaunveidojumu sastopamība ar rituksimabu ārstētiem pacientiem GPA un MPA

klīniskajā

pētījumā bija 2,00 uz 100 pacientgadiem pētījuma kopējā slēgšanas datumā (kad pēdējais

pacients bija

pabeidzis novērošanas periodu). Ņemot vērā standartizēto sastopamības koeficientu,

ļaundabīgu jaunveidojumu sastopamība šķiet ir līdzīga tai, kas iepriekš ziņota pacientiem, kuriem

bija ar ANCA

saistīts vaskulīts.

Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības

Kardiālu notikumu rādītājs 6 mēnešu primārā mērķa kritērija vērtēšanas laikā bija aptuveni 273 uz

pacientgadiem (95 % TI 149-470). Nopietnu kardiālu notikumu rādītājs bija 2,1 uz

100 pacientgadiem

(95 % TI 3-15). Biežāk ziņotās blakusparādības bija tahikardija (4 %) un

priekškambaru

fibrilācija (3 %) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neiroloģiskas blakusparādības

Autoimūnu slimību gadījumā ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma

(PRES)/atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un

simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar

saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot galvas smadzeņu

radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta

pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.

Vīrushepatīta B reaktivācija

Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri saņēmuši rituksimabu,

pēcreģistrācijas periodā ziņots par nelielu vīrushepatīta B reaktivācijas gadījumu skaitu. Daži bija ar

letālu iznākumu.

Hipogammaglobulinēmija

Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri ārstēti ar rituksimabu,

novērota hipogammaglobulinēmija (IgA, IgG vai IgM zem normas apakšējās robežas). Pēc

mēnešiem aktīvās kontroles, randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru līdzvērtīguma pētījumā

rituksimaba grupā 27 %, 58 % un 51 % pacientu ar normālu imūnglobulīnu līmeni sākotnēji bija

attiecīgi zems IgA, IgG un IgM līmenis, salīdzinot ar 25 %, 50 % un 46 % ciklofosfamīda grupā.

Pacientiem ar zemu IgA, IgG vai IgM līmeni kopējais infekciju vai smagu infekciju rādītājs

nepaaugstinājās.

Neitropēnija

Granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta aktīvās kontroles, randomizētā,

dubultmaskētā, daudzcentru, rituksimaba līdzvērtīguma pētījumā 24 % pacientu rituksimaba grupā

(viens

kurss) un 23 % pacientu ciklofosfamīda grupā radās CTC 3. pakāpes vai smagāka neitropēnija.

Neitropēnija nebija saistīta ar novēroto nopietno infekciju biežuma palielināšanos ar rituksimabu

ārstētajiem pacientiem. Vairāku rituksimaba kursu ietekme uz neitropēnijas rašanos pacientiem ar

granulomatozi,ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu klīniskos pētījumos nav pētīta.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu,

kam dažkārt bija letāls iznākums.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos ir iegūta ierobežota pieredze par tādu devu lietošanu cilvēkiem, kas ir lielākas

nekā reģistrētā rituksimaba intravenozās zāļu formas deva. Līdz šim lielākā cilvēkiem pārbaudītā

intravenozā rituksimaba deva ir 5000 mg (2250 mg/m

), kas pacientiem ar hronisku limfoleikozi

pārbaudīta devas palielināšanas pētījumā. Nekādi papildu signāli par drošumu nav atklāti.

Pacientiem, kuriem radusies pārdozēšana, nekavējoties jāpārtrauc infūzija, un šie pacienti ir stingri

jāuzrauga.

Pēcreģistrācijas periodā aprakstīti pieci rituksimaba pārdozēšanas gadījumi. Trijos gadījumos

ziņots par

nevēlamajām blakusparādībām. Divos gadījumos ziņots par nevēlamajām

blakusparādībām –

gripai līdzīgiem simptomiem pēc 1,8 g lielas rituksimaba devas un letālu

elpošanas mazspēju pēc 2 g lielas

rituksimaba devas.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas, ATĶ kods: L01XC02.

Rituzena ir līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu

aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Rituksimabs specifiski saistās pie neglikozēta fosfoproteīna-transmembrānu antigēna CD20, kas

atrodas uz pre-B un nobriedušiem B limfocītiem. Antigēns atrodams uz > 95 % visu B šūnu

nehodžkina limfomās.

CD20 atrodas gan uz normālām, gan ļaundabīgām B šūnām, bet nav uz asinsrades cilmes šūnām,

pro-B

šūnām, normāliem plazmocītiem un citos normālos audos. Saistoties ar antivielu, šis antigēns

netiek

internalizēts vai atšķelts no šūnas virsmas. CD20 neatrodas plazmā brīva antigēna veidā, tāpēc

nekonkurē antivielu saistīšanās ziņā.

Rituksimaba Fab daļa saistās pie B limfocītu CD20 antigēna un Fc daļa var uzņemties imūnā

efektora

funkciju, lai mediētu B šūnu sabrukšanu. Šūnu sabrukšanas iespējamie mehānismi ietver

komplementa noteiktu citotoksiskumu (CDC), ko izraisa C1q saistīšana, un antivielu noteiktu šūnu

toksiskumu

(ADCC), ko nosaka viens vai vairāki Fcγ receptori uz granulocītu, makrofāgu un

dabisko galētājšūnu

virsmas. Ir pierādīts, ka rituksimabs, saistoties pie B limfocītu CD20 antigēna,

rada šūnu bojāeju

apoptozes rezultātā.

Pēc pirmās rituksimaba devas ievadīšanas pabeigšanas perifērisko B šūnu skaits samazinājās zem

normas. Pacientiem, kuriem tika ārstētas ļaundabīgas hematoloģiskas slimības, B šūnu skaits sāka

atjaunoties 6 mēnešus pēc terapijas un kopumā atgriezās normas robežās 12 mēnešus pēc terapijas

pabeigšanas, lai gan dažiem pacientiem šis laiks bija ilgāks (atlabšana perioda pēc indukcijas

terapijas mediāna līdz pat 23 mēnešiem). Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu

mikroskopisku poliangiītu pēc divām 375 mg/m

rituksimaba infūzijām vienu reizi nedēļā B šūnu

skaits perifērās asinīs samazinājās līdz < 10 šūnām/μl, un vairumam pacientu tas saglabājās šajā

līmenī līdz 6

mēnešu ilgā laikposmā. Vairumam pacientu (81 %) bija B šūnu atjaunošanās

pazīmes, > 10 šūnas/μl

konstatēja 12. mēnesī, bet līdz 18. mēnesim šādu pacientu skaits palielinājās

līdz 87 %.

Klīniskā pieredze nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā

Folikulāra limfoma

Monoterapija

Sākotnējā terapija, vienu reizi nedēļā, 4 devas

Pivotālā pētījumā 166 pacienti ar recidivējošu vai pret ķīmijterapiju rezistentu zemas pakāpes vai

folikulāru B šūnu NHL saņēma 375 mg rituksimaba/m

intravenozas infūzijas veidā vienu reizi

nedēļā 4

nedēļas. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR -

overall response rate

) ārstēšanai

paredzēto (ITT –

intent-to-treat

) pacientu populācijā bija 48 % (TI

41-56 %), no tiem 6 % pilnīga

atbildes reakcija (CR –

complete response

) un 42 % – daļēja atbildes reakcija (PR –

partial

response

). Plānotā laika līdz slimības progresēšanai (TTP) mediāna pacientiem ar atbildes reakciju

bija 13,0 mēneši. Apakšgrupu analīzē ORR bija augstāks pacientiem ar B, C un D histoloģisko

apakštipu pēc

IWF klasifikācijas nekā pacientiem ar A apakštipu pēc IWF klasifikācijas (58 %,

salīdzinot ar 12 %);

augstāks pacientiem, kuriem lielākais bojājums bija < 5 cm diametrā, salīdzinot

ar bojājumu > 7 cm diametrā (53 %, salīdzinot ar 38 %) un augstāks pacientiem ar slimības recidīvu,

kas ir jutīgs pret ķīmijterapiju,

salīdzinot ar recidīvu, kas nav jutīgs pret ķīmijterapiju (definēts kā

atbildes reakcijas ilgums < 3 mēneši) (50 %,

salīdzinot ar 22 %). ORR pacientiem, kas iepriekš

ārstēti ar autologu kaulu smadzeņu transplantāciju

(AKST), bija 78 %, salīdzinot ar 43 % pacientiem

bez AKST. Turpmāk minētie faktori statistiski

nozīmīgi (Fišera tests) neietekmēja atbildes reakciju

uz rituksimaba terapiju: vecums, dzimums,

limfomas pakāpe, sākotnējā diagnoze, slimības

masivitāte, normāls vai paaugstināts LDH līmenis,

ārpusmezglu slimības forma. Statistiski nozīmīgu

korelāciju konstatēja starp atbildes reakciju un kaulu

smadzeņu iesaisti. 40 % pacientu, kuriem

slimības procesā bija iesaistītas kaulu smadzenes, bija atbildes

reakcija, salīdzinot ar 59 % pacientu,

kuriem kaulu smadzenes nebija skartas (p = 0,0186). Šī atradne

neapstiprinājās pakāpeniskajā

loģiskās regresijas analīzē, kurās kā prognostiski faktori tika identificēti šādi

faktori: histoloģiskais

tips, sākotnēji bcl-2 pozitīvs, rezistence pret pēdējo ķīmijterapiju un masīva

slimība.

Sākotnējā terapija, vienu reizi nedēļā, 8 devas

Daudzcentru, vienas grupas pētījumā 37 pacienti ar zemas diferenciācijas vai folikulāras B-šūnu

recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju saņēma rituksimabu intravenozas infūzijas veidā

375 mg/m

nedēļā 8 devas. ORR bija 57 % (95 % ticamības intervāls (TI); 41-73 %; CR 14 %; PR

43 %); TTP mediāna

pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 19,4 mēneši (robežās no 5,3 līdz

38,9 mēnešiem).

Sākotnēja terapija, masīva slimība, vienu reizi nedēļā, 4 devas

Triju pētījumu apvienotajos datos 39 pacienti ar recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju, masīvu

slimību (viens bojājums ≥ 10 cm diametrā), zemas pakāpes vai folikulāru B-šūnu NHL saņēma

rituksimabu 375 mg/m

nedēļā intravenozas infūzijas veidā, 4 devas. ORR bija 36 % (TI

21-51 %;

CR 3 %; PR 33 %); TTP mediāna pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 9,6 mēneši

(robežās no 4,5 līdz 26,8

mēnešiem).

Atkārtota terapija, vienu reizi nedēļā, 4 devas

Daudzcentru, vienas grupas pētījumā 58 pacienti ar zemas diferenciācijas vai folikulāras B-šūnu

recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju un kuriem bija klīniska atbildes reakcija uz iepriekšējo

rituksimaba terapijas kursu, saņēma atkārtotu terapiju ar rituksimabu 375 mg/m

nedēļā intravenozas

infūzijas veidā, 4 devas. Trīs no pacientiem pirms iekļaušanas pētījumā bija saņēmuši divus

rituksimaba

terapijas kursus, un šis bija trešais kurss pētījumā. Divi no pacientiem pētījuma laikā

divas reizes

saņēma atkārtotu terapijas kursu. Pētījumā 60 pacientiem ar atkārtotu terapiju ORR bija

38 % (TI

95 %

26-51 %; 10 % CR; 28 % PR); TTP mediāna pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija

17,8 mēneši (robežās no 5,4 līdz 26,6 mēnešiem). Tas bija labvēlīgi, salīdzinot ar TTP pēc pirmā

rituksimaba terapijas kursa

(12,4 mēneši).

Sākotnējā terapija kombinācijā ar ķīmijterapiju

Atklātā, randomizētā pētījumā kopumā 322 iepriekš neārstēti pacienti ar folikulāru limfomu tika

randomizēti, lai saņemtu vai nu CVP ķīmijterapiju (ciklofosfamīds 750 mg/m

, vinkristīns 1,4 mg/m

(maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolonu 40 mg/m

dienā no 1. līdz 5. dienai ik 3 nedēļas

8 reizes), vai rituksimabu 375 mg/m

kombinācijā ar CVP (R-CVP). Rituksimabu ievadīja

katra

ārstēšanas cikla 1. dienā. Kopumā tika veikta terapija un analizēta efektivitāte 321 pacientam (162 R-

CVP grupā un 159 CVP grupā). Novērošanas mediāna bija 53 mēneši. R-CVP terapijai bija būtiskas

priekšrocības, salīdzinot ar CVP terapiju, novērtējot primāro mērķa kritēriju – laiku līdz ārstēšanas

neveiksmei (27 mēneši, salīdzinot ar 6,6 mēnešiem, p < 0,0001,

log rank

tests). Pacientu, kuriem bija

audzēja atbildes reakcija (CR, CRu, PR), procentuālais īpatsvars bija ievērojami lielāks (p < 0,0001

Hī kvadrāta

tests) R-CVP grupā (80,9 %), salīdzinot ar CVP grupu (57,2 %). Ārstēšana ar

R-CVP

nozīmīgi pagarināja laiku līdz slimības progresēšanai vai nāvei, salīdzinot ar ārstēšanu ar CVP,

attiecīgi 33,6 un 14,7 mēneši, p < 0,0001 (

log rank

tests). Atbildes reakcijas ilguma mediāna bija

37,7 mēneši R-CVP grupā un 13,5 mēneši CVP grupā (p < 0,0001,

log rank

tests).

Atšķirība starp ārstēšanas grupām, ņemot vērā kopējo dzīvildzi, bija ar izteiktu klīnisku ieguvumu

(p = 0,029,

log rank

tests stratificēts pēc centra): 53 mēnešu dzīvildze bija 80,9 % pacientiem R-CVP

grupā, salīdzinot ar 71,1 % pacientiem CVP grupā.

Trīs citu randomizētu pētījumu, kuros lietoja rituksimabu kombinācijā ar ķīmijterapijas shēmu, kurā

nebija CVP (CHOP, MCP, CHVP/α interferons), rezultāti arī liecināja par nozīmīgu atbildes

reakcijas,

no laika atkarīgo raksturlielumu, kā arī kopējās dzīvildzes uzlabošanos. Visu četru

pētījumu galvenie

rezultāti apkopoti 4. tabulā.

4. tabula.

Četru III fāzes randomizētu pētījumu, kuros vērtēja ieguvumu pēc rituksimaba

lietošanas ar dažādām ķīmijterapijas shēmām folikulāras limfomas gadījumā,

galveno rezultātu apkopojums

Pētījums

Ārstēšana,

N

Novērošanas

laika

mediāna,

mēneši

ORR, %

CR,

%

TTF/PFS/ EFS

mediāna,

mēneši

OS

rādītāji,

%

M39021

CVP, 159

R-CVP, 162

TTP mediāna:

14,7

33,6

P< 0,0001

53 mēneši

71,1

80,9

p = 0,029

GLSG’00

CHOP, 205

R-CHOP, 223

TTF mediāna:

2,6 gadi

Nav sasniegts

p < 0,001

18 mēneši

p = 0,016

OSHO-39

MCP, 96

R-MCP, 105

PFS mediāna:

28,8 Nav

sasniegts

p < 0,0001

48 mēneši

p = 0

0,0096

FL2000

CHVP-IFN,

R-CHVP-

IFN, 175

EFS mediāna: 36

Nav sasniegts

p < 0,0001

42 mēneši

p = 0,029

EFS – dzīvildze bez slimības izpausmēm.

TTP – laiks līdz slimības progresēšanai vai nāvei.

PFS – dzīvildze bez slimības progresēšanas.

TTF – laiks līdz ārstēšanas neveiksmei.

OS rādītāji – dzīvildzes rādītāji analīzes brīdī.

Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma

Randomizētā, atklātā pētījumā kopumā 399 iepriekš neārstēti gados veci pacienti (60-80 g. v.) ar

difūzu lielo B šūnu limfomu saņēma standarta CHOP ķīmijterapiju (ciklofosfamīds 750 mg/m

doksorubicīns 50 mg/m

, vinkristīns 1,4 mg/m

(maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolonu

40 mg/m

dienā no 1. līdz 5. dienai) ik 3 nedēļas 8 reizes vai rituksimabu 375 mg/m

+ CHOP

(R-CHOP). Rituzena ievadīja ārstēšanas cikla 1. dienā.

Efektivitātes galīgā analīzē ietvēra visus randomizētos pacientus (197 CHOP, 202 R-CHOP), un

vidējais novērošanas ilgums bija 31 mēnesis. Abas terapijas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz

slimības sākotnējiem rādītājiem un slimības stāvokli. Galīgā analīze apstiprināja, ka R-CHOP

terapija

bija saistīta ar klīniski nozīmīgu un statistiski ticamu dzīvildzes bez slimības izpausmēm

palielināšanos

(primārās efektivitātes rādītājs, kur par slimības izpausmi uzskatīja nāvi, limfomas

recidīvu vai progresēšanu

vai jaunas pretlimfomas ārstēšanas uzsākšanu) (p = 0,0001). Kaplāna-

Meijera dzīvildzes bez slimības

izpausmēm ilguma mediānas rādītājs bija 35 mēneši R-CHOP

terapijas grupā, salīdzinot ar 13 mēnešiem CHOP

terapijas grupā; risks samazinājās par 41 %. Pēc

24 mēnešiem kopējās dzīvildzes rādītājs bija 68,2 % R-CHOP grupā, salīdzinot ar 57,4 % CHOP

grupā. Turpmākā kopējās dzīvildzes analīze, kas tika

veikta, pamatojoties uz novērošanas periodu,

kura ilgums vidēji bija 60 mēneši, apstiprināja R-CHOP

priekšrocības, salīdzinot ar CHOP terapiju

(p = 0,0071); risks samazinājās par 32 %.

Visu sekundāro rādītāju (atbildes reakcija, dzīvildze bez slimības progresēšanas, dzīvildze bez

slimības izpausmēm,

atbildes reakcijas ilgums) analīze apstiprināja R-CHOP efektivitāti, salīdzinot

ar CHOP. Pilnīga

atbildes reakcija pēc 8. cikla bija 76,2 % R-CHOP grupā un 62,4 % CHOP grupā

(p = 0,0028). Slimības

progresēšanas risks samazinājās par 46 % un recidīva risks par 51 %.

Visās pacientu apakšgrupās (dzimums, vecums, vecumam pielāgots Starptautiskais Prognostiskais

indekss, Ann Arbor stadija, ECOG, β

mikroglobulīns, LDH, albumīns, B simptomi, masīva slimība,

ārpusmezglu formas, kaulu smadzeņu iesaistīšanās) dzīvildzes bez slimības izpausmēm un kopējās

dzīvildzes riska rādītājs (R-CHOP, salīdzinot ar CHOP) bija attiecīgi mazāki par 0,83 un 0,95.

R-CHOP bija saistīta ar slimības iznākuma uzlabošanos gan augsta, gan zema riska pacientiem

atbilstoši vecumam pielāgotajam Starptautiskajam Prognostiskajam indeksam.

Klīniski laboratoriskās atrades

Nevienam no 67 pacientiem, kuriem tika pārbaudītas cilvēka pretpeļu antivielas (CPPA), tās netika

konstatētas. No 356 pacientiem, kuriem tika pārbaudītas CPHA, 1,1 % (4 pacientiem) bija pozitīvs

rezultāts.

Hroniska limfoleikoze

Divos atklātos, randomizētos pētījumos kopumā 817 iepriekš neārstēti pacienti un 552 pacienti ar

recidivējošu/refraktāru HLL tika randomizēti, lai saņemtu vai nu FC ķīmijterapiju (fludarabīns

25 mg/m

, ciklofosfamīds 250 mg/m

, 1.–3. diena) ik pēc 4 nedēļām 6 ciklus, vai rituksimabu

kombinācijā ar FC (R-FC). Pirmajā ciklā rituksimabu lietoja devā 375 mg/m

vienu dienu pirms

ķīmijterapijas, bet katra nākamā cikla pirmajā dienā — devā 500 mg/m

. Pacienti, kas iepriekš bija

ārstēti ar monoklonālām antivielām vai pacienti rezistenti (definēts kā nespēja sasniegt daļēju

remisiju

uz vismaz 6 mēnešiem) pret ārstēšanu ar fludarabīnu vai jebkuru nukleozīdu analogu, tika

izslēgti no

recidivējošas/refraktāras HLL pētījuma. Pavisam efektivitāte tika analizēta

810 pacientiem (403 R-FC,

407 FC) pirmās izvēles pētījumā (5a. un 5b. tabula) un 552 pacientiem

(276 R-FC, 276 FC)

recidivējošas/refraktāras slimības pētījumā (6. tabula).

Pirmās izvēles pētījumā pēc vidēji 48,1 mēnesi ilgas novērošanas PFS mediāna R-FC grupā bija

55 mēneši, bet FC grupā — 33 mēneši (p < 0,0001,

log rank

tests). Kopējās dzīvildzes analīzes

rezultāti parādīja, ka salīdzinājumā ar FC ķīmijterapiju R-FC terapija nodrošina nozīmīgu ieguvumu

(p = 0,0319,

log rank

tests) (5a. tabula). Analizējot pēc sākotnējā slimības riska (t.i., pēc Binē A–C

stadijas), ieguvums PFS izteiksmē bija konsekventi vērojams gandrīz visās pacientu apakšgrupās

(5b.

tabula).

5a. tabula.

Hroniskas limfoleikozes pirmās izvēles ārstēšana

Efektivitātes rezultātu pārskats rituksimabam kopā ar FC, salīdzinot ar FC

monoterapiju –

novērošanas ilguma mediāna 48,1 mēnesis

Efektivitātes rādītājs

Kaplāna-Meijera laika līdz

gadījumam

mediānas (mēneši) rādītājs

Riska

samazinā

šanās

FC

(N = 409)

R-FC

(N = 408)

Log rank

p vērtība

Dzīvildze bez slimības

progresēšanas (PFS)

32,8

55,3

< 0,0001

45 %

Kopējā dzīvildze

0,0319

27 %

Dzīvildze bez slimības

izpausmēm

31,3

51,8

< 0,0001

44 %

Atbildes reakcijas rādītājs (CR,

72,6 %

85,8 %

< 0,0001

nPR vai PR)

CR rādītājs

16,9 %

36,0 %

< 0,0001

Atbildes reakcijas ilgums*

36,2

57,3

< 0,0001

44 %

Dzīvildze bez slimības (DFS)**

48,9

60,3

0,0520

31 %

Laiks līdz jaunai ārstēšanai

47,2

69,7

< 0,0001

42 %

Atbildes reakcijas rādītājs un CR rādītājs analizēts, izmantojot Hī kvadrāta testu.

NR: netika sasniegts; NP: nav

piemērojams.

*: Attiecas tikai uz pacientiem, kuri sasniedz CR, nPR, PR;

**: Attiecas tikai uz pacientiem, kuri sasniedz CR.

5b. tabula.

Hroniskas limfoleikozes pirmās izvēles ārstēšana

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas riska attiecība atkarībā no Binē stadijas

(ITT) – novērošanas ilguma mediāna 48,1 mēnesis

Dzīvildze bez slimības

progresēšanas (DFS)

Pacientu skaits

Riska attiecība

(95 % TI)

p- vērtība

(Wald tests,

nav koriģēta)

FC

R-FC

Binē A stadija

0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

Binē B stadija

0,52 (0,41; 0,66)

< 0,0001

Binē C stadija

0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

TI: ticamības intervāls.

Recidivējošas/refraktāras slimības pētījumā dzīvildzes bez slimības progresēšanas (primārais

mērķa

kritērijs) mediāna bija 30,6 mēneši R-FC grupā un 20,6 mēneši FC grupā (p = 0,0002,

log rank

tests).

Labvēlīga ietekme uz PFS tika novērota gandrīz visās analizētajās pacientu apakšgrupās atbilstoši

sākotnējam slimības riskam. R-FC grupā tika ziņots par nelielu, bet nenozīmīgu kopējās dzīvildzes

uzlabošanos, salīdzinot ar FC grupu.

6. tabula.

Recidivējošas/refraktāras hroniskas limfoleikozes ārstēšana – rituksimabs kopā ar

FC,

salīdzinot ar FC monoterapiju - efektivitātes rezultātu pārskats

(novērošanas laika mediāna 25,3 mēneši)

Efektivitātes rādītājs

Kaplāna-Meijera

laika līdz gadījumam mediānas (mēneši)

rādītājs

Riska

samazināšan

ās

FC

(N = 276)

R-FC

(N = 276)

Log rank

p vērtība

Dzīvildze bez progresēšanas

(PFS)

20,6

30,6

0,0002

35 %

Kopējā dzīvildze

51,9

0,2874

17 %

Dzīvildze bez slimības

izpausmēm

19,3

28,7

0,0002

36 %

Atbildes reakcijas rādītājs (CR,

58,0 %

69,9 %

0,0034

nPR, vai PR)

CR rādītājs

13,0 %

24,3 %

0,0007

Atbildes reakcijas ilgums *

27,6

39,6

0,0252

31 %

Dzīvildze bez slimības (DFS)**

42,2

39,6

0,8842

−6 %

Laiks līdz jaunai HLL ārstēšanai

34,2

0,0024

35 %

Atbildes reakcijas rādītājs un CR rādītājs, kas analizēts ar Hī kvadrāta testu.

NR: nav sasniegts; NP: nav piemērojams.

*: piemērojams tikai pacientiem, kuri sasniedz CR, nPR, PR;

**: piemērojams tikai pacientiem, kuri sasniedz CR.

Arī citi līdzīgi pētījumi, kuros pacientu ar iepriekš neārstētu un/vai recidivējošu/refraktāru HLL

ārstēšanai rituksimabu lieto kopā ar citām ķīmijterapijas shēmām (tai skaitā CHOP, FCM, PC, PCM,

bendamustīns un kladribīns), liecina par augstiem kopējās atbildes reakcijas rādītājiem un labvēlīgi

ietekmi uz PFS rādītājiem, lai gan nedaudz lielāku toksicitāti (īpaši mielotoksicitāti). Šie pētījumi

atbalsta rituksimaba lietošanu ar jebkuru ķīmijterapiju.

Dati par aptuveni 180 pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar rituksimabu, liecina par klīnisku ieguvumu

(tai

skaitā CR) un atbalsta atkārtotu ārstēšanu ar rituksimabu.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rituksimabam visās

pediatriskās populācijas apakšgrupās ar folikulāru limfomu un hronisku limfoleikozi. Informāciju par

lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

Granulomatozes ar poliangiītu (Vegenera) un mikroskopiska poliangiīta ārstēšanas klīniskā pieredze

Kopumā 197 pacienti 15 gadu vecumā vai vecāki ar smagu, aktīvu granulomatozi ar poliangiītu

(75 %) un mikroskopisku poliangiītu (24 %) tika iekļauti un ārstēti aktīvu salīdzināmo zāļu,

randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru līdzvērtīguma pētījumā.

Pacienti tika randomizēti attiecībā 1 : 1, lai saņemtu vai nu perorāli ciklofosfamīdu katru dienu

(2 mg/kg dienā) 3-6 mēnešus, vai rituksimabu (375 mg/m

) vienu reizi nedēļā četras nedēļas. Visi

pacienti

ciklofosfamīda grupā novērošanas periodā saņēma azatioprīna balstterapiju. Pacienti abās

grupās

saņēma 1000 mg pulsa intravenozu (i.v.) metilprednizolona (vai cita līdzvērtīgas devas

glikokortikoīda) terapiju dienā 1-3 dienas, pēc tam prednizonu perorāli (1 mg/kg dienā,

nepārsniedzot 80 mg dienā). Prednizona devas samazināšana tika pabeigta 6 mēnešu laikā pēc

pētāmo

zāļu lietošanas uzsākšanas.

Primārais mērķa rādītājs bija pilnīgas remisijas panākšana pēc sešiem mēnešiem, kas definēta kā

Birmingemas Vaskulīta Aktivitātes skalas punktu skaits Vegenera granulomatozei (BVAS/WG) 0 un

glikokortikoīdu terapijas neizmantošana. Iepriekš noteiktā ārstēšanas atšķirības līdzvērtīguma robeža

bija 20 %. Pētījums pierādīja, ka rituksimabs ir līdzvērtīgs ciklofosfamīdam attiecībā uz pilnīgu

remisiju (CR) pēc sešiem mēnešiem (7. tabula).

Efektivitāti novēroja gan pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu slimību, gan pacientiem ar

recidivējošu slimību (8. tabula).

7. tabula.

Pacientu īpatsvars, kuri sasniedza pilnīgu remisiju pēc sešiem mēnešiem

(plānotās ārstēšanas grupa*)

Rituksimabs

(n = 99)

Ciklofosfamīds

(n = 98)

Ārstēšanas atšķirība

(rituksimabs-

ciklofosfamīds)

Rādītājs

63,6 %

53,1 %

10,6 %

95,1 %

(−3,2 %, 24,3 %)

TI = ticamības intervāls.

* Sliktākā gadījuma aprēķins.

Līdzvērtīgums tika pierādīts, jo zemākā robeža (−3,2 %) bija augstāka nekā iepriekš noteiktā līdzvērtīguma robeža

(−20 %).

95,1 % ticamības intervāls ietver papildu 0,001 alfa, lai ņemtu vērā starpposma efektivitātes analīzi.

8. tabula.

Pilnīga remisija pēc 6 mēnešiem atkarībā no slimības stāvokļa

Rituksimabs

Ciklofosfamīds

Atšķirība (TI 95 %)

Visi pacienti

n = 99

n = 98

Pirmreizēji

diagnosticētie

n = 48

n = 48

Recidīvs

n = 51

n = 50

Pilnīga remisija

Visi pacienti

63,6 %

53,1 %

10,6 % (−3,2, 24,3)

Pirmreizēji

diagnosticētie

60,4 %

64,6 %

−4,2 % (−23,6, 15,3)

Recidīvs

66,7 %

42,0 %

24,7 % (5,8, 43,6)

Uz pacientiem, par kuriem nebija datu, tika attiecināts sliktākā gadījuma aprēķins.

Pilnīga remisija pēc 12 un 18 mēnešiem

Rituksimaba grupā 48 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 12 mēnešiem un 39 % pacientu

sasniedza pilnīgu remisiju pēc 18 mēnešiem. No pacientiem, kuri tika ārstēti ar ciklofosfamīdu (un

pēc

tam ar azatioprīnu, lai saglabātu pilnīgu remisiju) 39 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc

mēnešiem un 33 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 18 mēnešiem. No 12. līdz 18.

mēnesim rituksimaba grupā novēroja astoņus recidīvus, salīdzinot ar četriem ciklofosfamīda grupā.

Atkārtota ārstēšana ar rituksimabu

Pamatojoties uz pētnieka slēdzienu, 15 pacienti saņēma otru rituksimaba terapijas kursu slimības

recidīva ārstēšanai 6-18 mēnešus pēc pirmā rituksimaba kursa. Minētā pētījuma nelielais datu apjoms

neļauj izdarīt secinājumus par turpmāko rituksimaba kursu efektivitāti pacientiem ar granulomatozi

poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu.

Turpmāka imūnsupresīva terapija var būt īpaši piemērota pacientiem ar recidīva risku (t.i.,

pacientiem,

kuriem iepriekš bijuši recidīvi un granulomatoze ar poliangiītu, vai pacientiem ar B

limfocītu

atjaunošanos un PR3-ANCA kontroles laikā). Sasniedzot remisiju ar rituksimabu, var

apsvērt turpmāku

imūnsupresīvu terapiju, lai novērstu recidīvu. Rituksimaba efektivitāte un drošums

balstterapijas

gadījumā nav pierādīts.

Laboratoriskās analīzes

Kopumā 23/99 (23 %) ar rituksimabu ārstēto pacientu pētījumā 18. mēnesī bija pozitīvas CPHA.

Nevienam no 99 ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem nebija pozitīvas CPHA skrīninga laikā.

CPHA

veidošanās klīniskā nozīme ar rituksimabu ārstētiem pacientiem nav skaidra.

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Nehodžkina limfoma

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 298 pacientiem ar NHL, kas saņēma vienu vai

vairākas rituksimaba infūzijas monoterapijā vai kombinācijā ar CHOP terapiju (lietotas

100-500 mg/m

rituksimaba devas), populācijai tipisks nespecifiska klīrensa (CL

), specifiskā

klīrensa

), ko, iespējams, ietekmē B šūnas vai audzēja slodze, un centrālās daļas izkliedes

tilpuma (V

rādītāji bija attiecīgi 0,14 l/dienā, 0,59 l/dienā un 2,7 l. Noteiktā rituksimaba terminālā

eliminācijas pusperioda mediāna bija 22 dienas (6,1-52 dienu robežās). Sākotnējais CD19 pozitīvu

šūnu skaits

un izmērāmais audzēja bojājuma lielums sekmēja zināmas rituksimaba CL

atšķirības

datos 161

pacientam, kas lietoja 375 mg/m

intravenozas infūzijas veidā 4 nedēļas. Pacientiem ar

lielāku CD19

pozitīvu šūnu skaitu vai audzēja bojājumiem bija lielāks CL

. Tomēr saglabājās liela

individuālas

atšķirības ietekme uz CL

pēc CD19 pozitīvu šūnu skaita un audzēja bojājuma lieluma

korekcijas. V

atšķirību noteica ķermeņa virsmas laukums (ĶVL) un CHOP terapija. Šo V

(27,1 %

un 19,0 %)

atšķirību sekmēja ĶVL robežas (1,53-2,32 m

) un vienlaicīga CHOP terapija, respektīvi,

tā bija relatīvi maza. Vecums, dzimums, rase un PVO funkcionālais stāvoklis neietekmēja

rituksimaba

farmakokinētiku. Šīs analīzes liecina, ka rituksimaba devas pielāgošana jebkādai

pārbaudītajai kovariātei neietekmē rezultātu, nozīmīgi samazinot tā farmakokinētikas atšķirības.

Rituksimaba 375 mg/m

deva intravenozas infūzijas veidā 4 reizes ar nedēļas starplaiku

203 pacientiem

ar NHL, kuri nebija saņēmuši rituksimabu, radīja vidējo C

pēc ceturtās infūzijas

486 µg/ml (77,5-996,6 µg/ml robežās). Rituksimabs bija nosakāms pacientu serumā 3-6 mēnešus pēc

zāļu

pēdējās ievadīšanas.

Lietojot 375 mg/m

rituksimaba intravenozas infūzijas veidā ar nedēļu ilgu starplaiku 8 reizes

pacientiem ar NHL, vidējā C

palielinājās pēc katras secīgas infūzijas, sākot no vidēji

243 µg/ml (16 582 µg/ml robežās) pēc pirmās infūzijas līdz 550 µg/ml (171-1177 µg/ml robežās)

pēc astotās

infūzijas.

Rituksimaba farmakokinētiskās īpašības, lietojot 6 infūzijas pa 375 mg/m

kombinācijā ar 6 CHOP

ķīmijterapijas cikliem, bija līdzīgas rituksimaba monoterapijā novērotām.

Hroniska limfoleikoze

Pirmajā ciklā intravenozās infūzijas veidā tika ievadīti 375 mg/m

rituksimaba, devu palielinot līdz

500 mg/m

katrā nākamā ciklā, kopā 5 devas kombinācijā ar fludarabīnu un ciklofosfamīdu

pacientiem

ar HLL. Vidējā C

(N = 15) bija 408 µg/ml (97-764 µg/ml robežās) pēc piektās

500 mg/ m

infūzijas

un vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija 32 dienas (14-62 dienu

robežās).

Reimatoīdais artrīts

Pēc divām intravenozām 1000 mg rituksimaba infūzijām ar divu nedēļu starplaiku vidējais

terminālais

pusperiods bija 20,8 dienas (robežās no 8,58 līdz 35,9 dienām), vidējais sistēmiskais

klīrenss bija

0,23 l dienā (robežās no 0,091 līdz 0,67 l dienā) un vidējais līdzsvara stāvokļa izkliedes

tilpums bija

4,6 l (robežās no 1,7 līdz 7,51 l). To pašu datu farmakokinētiskā analīze deva līdzīgas

sistēmiskā klīrensa un eliminācijas pusperioda vidējās vērtības – attiecīgi 0,26 l dienā un 20,4 dienas.

Populācijas farmakokinētiskajā analīzē atklāja, ka ĶVL un dzimums bija nozīmīgākās kovariātas, lai

izskaidrotu farmakokinētisko rādītāju atšķirības starp indivīdiem. Pēc pielāgošanas atbilstoši ĶVL

vīriešiem bija lielāks izkliedes tilpums un ātrāks klīrenss nekā sievietēm. No dzimuma atkarīgas

farmakokinētikas atšķirības nav uzskatāmas par klīniski nozīmīgām un devas pielāgošana nav

vajadzīga.

Dati par farmakokinētiku pacientiem ar aknu vai nieru bojājumu nav pieejami.

Rituksimaba farmakokinētiku vērtēja četros pētījumos pēc divu 500 mg un 1000 mg lielu

intravenozu devu ievadīšanas 1. un 15. dienā. Visos šajos pētījumos rituksimaba farmakokinētika

ierobežotajā pētīto devu intervālā bija proporcionāla devas lielumam. Pēc pirmās 2 x 500 mg lielās

devas infūzijas vidējā rituksimaba C

serumā bija robežās no 157 līdz 171 μg/ml, bet 2 x 1000 mg

lielas devas gadījumā tā bija robežās no 298 līdz 341 μg/ml. Pēc otrās infūzijas vidējā C

bija

robežās no 183 līdz 198 μg/ml (ievadot 2 x 500 mg) vai no 355 līdz 404 μg/ml (ievadot 2 x 1000 mg).

Vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija robežās no 15 līdz 16 dienām (2 x 500 mg grupā)

no 17 līdz 21 dienai (2 x 1000 mg grupā). Salīdzinot ar pirmo abu devu infūziju, pēc otrās

infūzijas

vidējā C

bija par 16-19 % augstāka.

Rituksimaba farmakokinētiku vērtēja pēc divām i.v. ievadītām 500 mg un 1000 mg lielām devām

pēc atkārtotas ārstēšanas otrā kursa laikā. Pēc pirmās 2 x 500 mg lielas devas infūzijas vidējā

rituksimaba C

serumā bija 170-175 μg/ml, bet 2 x 1000 mg lielas devas gadījumā tā bija no 317

līdz 370 μg/ml. Pēc otrās infūzijas C

bija 207 μg/ml (ievadot 2 x 500 mg lielu devu) un robežās

377 līdz 386 μg/ml (ievadot 2 x 1000 mg lielu devu). Pēc otrā kursa otrās infūzijas vidējais

terminālais eliminācijas pusperiods bija 19 dienas (ievadot 2 x 500 mg lielu devu) un robežās no 21

līdz 22 dienām

(ievadot 2 x 1000 mg lielu devu). Abu ārstēšanas ciklu laikā rituksimaba FK rādītāji

bija līdzīgi.

Farmakokinētiskie (FK) rādītāji populācijā ar neatbilstošu atbildes reakciju uz TNF pēc tādas pašas

devu

shēmas (2 x 1000 mg i.v. ar 2 nedēļu starplaiku) bija līdzīgi vidējai maksimālai koncentrācijai

serumā 369 μg/ml un vidējam terminālam eliminācijas pusperiodam – 19,2 dienas.

Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes datiem 97 pacientiem ar granulomatozi ar

poliangiītu

un mikroskopisku poliangiītu, kuri saņēma 375 mg/m

rituksimaba vienu reizi nedēļā

(kopā četras devas),

aprēķinātais mediānais terminālais eliminācijas pusperiods bija 23 dienas

(9-49 dienu robežās).

Rituksimaba vidējais klīrenss un izkliedes tilpums bija attiecīgi 0,313 l/dienā (0,116-0,726 l/dienā

robežās) un 4,50 l (2,25-7,39 l robežās). Rituksimaba FK rādītāji šiem pacientiem šķiet līdzīgi tiem,

kas novēroti pacientiem ar reimatoīdo artrītu.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Rituksimabs ir izteikti specifisks CD20 antigēnam uz B šūnām. Toksicitātes pētījumi ar

Macaca

sugas

pērtiķiem neliecina par citu iedarbību kā gaidāmā farmakoloģiskā B šūnu skaita samazināšanās

perifēriskās asinīs un limfātiskos audos.

Attīstības toksicitātes pētījumos, kas tika veikti ar

Macaca

sugas pērtiķiem, lietoja līdz 100 mg/kg

lielu devu (ārstēšana 20-50 grūtniecības dienās) un neatklāja rituksimaba toksisku ietekmi uz augli.

Tomēr tika novērota no devas atkarīga farmakoloģiska B šūnu skaita samazināšanās augļa limfoīdos

orgānos, kas saglabājās pēc dzimšanas, un tai pievienojās IgG līmeņa pazemināšanās jaundzimušiem

dzīvniekiem. B šūnu skaits šiem dzīvniekiem normalizējās 6 mēnešus pēc dzimšanas un netraucēja

reakciju uz imunizāciju.

Mutagenitātes izpētei nav veikti standarta testi, jo šie testi nav attiecināmi uz aktīvās vielas molekulu.

Rituksimaba kancerogēno īpašību noteikšanai nav veikti ilgtermiņa pētījumi ar dzīvniekiem.

Specifiski pētījumi, lai noteiktu rituksimaba ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Vispārējās toksicitātes

pētījumos ar

Macaca

pērtiķiem nenovēroja nevēlamu ietekmi uz tēviņu vai mātīšu reproduktīvās

sistēmas orgāniem.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds

Trinātrija citrāta dihidrāts

Polisorbāts 80

Ūdens injekcijām

6.2.

Nesaderība

Nav novērota nesaderība starp rituksimabu un polivinilhlorīda vai polietilēna maisiņiem vai infūzijas

sistēmām.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons

3 gadi

Atšķaidītās zāles

Sagatavotais rituksimaba infūziju šķīdums ir fizikāli un ķīmiski stabils 24 stundas, glabājot

temperatūrā 2 °C – 8 °C, un pēc tam 12 stundas istabas temperatūrā (ne augstākā par 30 °C).

No mikrobioloģijas viedokļa sagatavotais infūziju šķīdums jāievada nekavējoties. Ja tas netiek lietots

nekavējoties, par glabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un parasti

glabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2 °C-8 °C temperatūrā, ja vien preparāta

atšķaidīšana ir veikta, ievērojot aseptikas noteikumus.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgs I hidrolītiskās klases stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni. Flakons satur 100 mg

rituksimaba 10 mililitros. Iepakojumā ir 2 flakoni.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Rituzena ir iepakots sterilos, konservantus nesaturošos, apirogēnos, vienreizējas lietošanas flakonos.

Aseptiskos apstākļos atvelciet nepieciešamo Rituzena daudzumu un infūzijas maisiņā, kurā ir sterils,

pirogēnus nesaturošs 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām vai 5 % D-glikozes ūdens

šķīdums, atšķaidiet līdz aprēķinātai rituksimaba koncentrācijai (1-4 mg/ml). Lai samaisītu šķīdumu,

maisiņu lēnām apgāziet otrādi, lai izvairītos no putošanās. Jāuzmanās, lai nodrošinātu sagatavotā

šķīduma sterilitāti. Tā kā zāles nesatur pretmikrobu konservantus vai bakteriostatiskus līdzekļus,

jāievēro aseptikas noteikumi. Pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai parenterāli lietojamās zāles

nesatur nogulsnes un vai nav mainījusies to krāsa.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Ungārija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1206/002

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2017. gada 13. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu/

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko

informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām

iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām

blakusparādībām.

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Rituzena 500 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 500 mg rituksimaba (

rituximab

Katrs koncentrāta ml satur 10 mg rituksimaba (

rituximab

Rituksimabs ir ar gēnu inženierijas palīdzību radīta himēriska peles/cilvēka monoklonāla antiviela,

ir glikozēta imūnglobulīna veidā ar cilvēka IgG1 konstantiem posmiem un peles vieglās ķēdes un

smagās ķēdes dažādām posmu sekvencēm. Antiviela tiek iegūta no zīdītāju (Ķīnas kāmja olnīcu)

šūnu

suspensijas kultūras un attīrīta ar afinitātes hromatogrāfiju un jonu apmaiņu, ietverot specifiskas

vīrusu inaktivācijas un atdalīšanas procedūras.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs, bezkrāsains šķidrums.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Rituzena indicēts pieaugušajiem šādu indikāciju gadījumā.

Nehodžkina limfoma (NHL)

Rituzena indicēts iepriekš neārstētu pacientu, kuriem ir III-IV stadijas folikulāra limfoma, ārstēšanai

kombinācijā ar ķīmijterapiju.

Rituzena monoterapija indicēta pacientu, kuriem ir III-IV stadijas pret ķīmijterapiju rezistenta

folikulāra limfoma vai divi vai vairāki slimības recidīvi pēc ķīmijterapijas, ārstēšanai.

Rituzena indicēts pacientu, kuriem ir CD20 pozitīva difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma,

ārstēšanai kombinācijā ar CHOP (ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizolons)

ķīmijterapiju.

Hroniska limfoleikoze (HLL)

Rituzena kombinācijā ar ķīmijterapiju ir indicēts pacientu ar iepriekš neārstētu un

recidivējošu/refraktāru hronisku limfoleikozi ārstēšanai. Ir pieejami tikai ierobežoti dati par

efektivitāti

un drošumu pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar monoklonālām antivielām, to skaitā

Rituzena, vai

pacientiem, kuriem bija rezistence pret iepriekšēju ārstēšanu ar Rituzena kombinācijā

ķīmijterapiju.

Sīkāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā.

Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts

Rituzena kombinācijā ar glikokortikoīdiem ir indicēta remisijas indukcijai pieaugušiem pacientiem ar

smagu, aktīvu granulomatozi ar poliangiītu (Vegenera) (GPA) un pacientiem ar mikroskopisku

poliangiītu (MPA).

4.2.

Devas un lietošanas veids

Rituzena jāievada pieredzējuša veselības aprūpes speciālista stingrā uzraudzībā un telpā, kur

nekavējoties pieejamas visas atdzīvināšanas iekārtas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pirms katras Rituzena ievadīšanas reizes vienmēr jāveic premedikācija, kurā ietilpst pretdrudža

līdzeklis un antihistamīna līdzeklis, piemēram, paracetamols un difenhidramīns.

Ja nehodžkina limfomas terapijā Rituzena nelieto kombinācijā ar glikokortikoīdus saturošu

ķīmijterapiju, jāapsver premedikācija ar glikokortikoīdiem.

Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu (

Wegeners

) vai mikroskopisko poliangiītu pirms pirmās

Rituzena infūzijas ieteicams

intravenozi 1-3 dienas ievadīt metilprednizolonu 1000 mg dienas devā

(pēdējo metilprednizolona

devu var ievadīt vienā dienā ar pirmo Rituzena infūziju). Pēc tam

Rituzena terapijas laikā un pēc

tās iekšķīgi jālieto prednizons 1 mg/kg/dienā (nedrīkst pārsniegt

80 mg dienā un jāsamazina, cik ātri

vien iespējams, ņemot vērā klīnisko nepieciešamību).

Devas

Nehodžkina limfoma

Folikulāra nehodžkina limfoma

Kombinēta terapija

Rituzena ieteicamā deva kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas terapijai pacientiem ar iepriekš

neārstētu vai recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu ir 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma

ciklā

līdz 8 ciklus.

Rituzena jālieto katra ķīmijterapijas cikla 1. dienā pēc ķīmijterapijas glikokortikosteroīdu

komponenta

intravenozas ievadīšanas, ja tas piemērojams.

Monoterapija

Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma

Ieteicamā deva Rituzena monoterapijas gadījumā, ko izmanto indukcijas terapijai pieaugušiem

pacientiem ar folikulāru limfomu III–IV stadijā, kuri ir rezistenti pret ķīmijterapiju vai kuriem ir

otrais

vai tālāks recidīvs pēc ķīmijterapijas, ir 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma, ko lieto

intravenozas

infūzijas veidā vienu reizi nedēļā četras nedēļas.

Atkārtotai ārstēšanai ar Rituzena monoterapijas veidā pacientiem ar recidivējošu/refraktāru

folikulāru limfomu, kuriem ir novērota atbildes reakcija uz iepriekšēju ārstēšanu ar Rituzena

monoterapijas veidā, ieteicamā deva ir 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma, ko lieto intravenozas

infūzijas veidā vienu reizi nedēļā četras nedēļas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma

Rituzena jālieto kombinācijā ar CHOP ķīmijterapiju. Ieteicamā deva ir 375 mg/m

ķermeņa virsmas

laukuma, ievadot katra ķīmijterapijas cikla 1. dienā astoņu ciklu terapijas kursā pēc CHOP

glikokortikoīdu komponentes intravenozas infūzijas. Rituzena drošums un efektivitāte kombinācijā

ar citām ķīmijterapijas shēmām difūzas lielo B šūnu nehodžkina limfomas gadījumā nav pierādīta.

Devas pielāgošana terapijas laikā

Rituzena devas nav ieteicams samazināt. Lietojot Rituzena kombinācijā ar ķīmijterapiju, jāpiemēro

parastā, ķīmijterapijas līdzekļiem atbilstošā devas samazināšana.

Hroniska limfoleikoze

Lai samazinātu audzēja līzes sindroma risku, pacientiem ar HLL 48 stundas pirms ārstēšanas sākuma

ieteicama profilakse ar atbilstošu hidratāciju un līdzekļiem, kas samazina urīnskābes veidošanos.

Pacientiem ar HLL, kuriem limfocītu skaits ir > 25 x 10

/l, neilgi pirms Rituzena infūzijas ieteicams

intravenozi ievadīt 100 mg prednizona vai prednizolona, lai samazinātu akūtu infūzijas reakciju

un/vai

citokīnu atbrīvošanās sindroma rādītāju un smaguma pakāpi.

Iepriekš neārstētiem pacientiem un pacientiem ar recidivējošu/refraktāru slimību Rituzena ieteicamā

deva kombinācijā ar ķīmijterapiju ir 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma pirmā ārstēšanas cikla

0. dienā, pēc tam lietojot 500 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma katra nākamā cikla 1. dienā,

kopā

sešus ciklus. Ķīmijterapija jālieto pēc Rituzena infūzijas.

Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts

Pacientiem, kas tiek ārstēti ar Rituzena, katrā infūzijas reizē jāiedod pacienta brīdinājuma karte.

Ieteicamā Rituzena deva granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta remisijas

terapijas indukcijai ir 375 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma, kas ievadīta intravenozas infūzijas veidā

vienu reizi nedēļā 4 nedēļas (kopā četras infūzijas).

Pēc Rituzena terapijas atbilstoši nepieciešamībai pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un

mikroskopisku poliangiītu ieteicama

Pneumocystis jiroveci

pneimonijas (PCP) profilakse.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem (> 65 g.v.) nav nepieciešams pielāgot devu.

Pediatriskā populācija

Rituzena drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Pagatavotais Rituzena šķīdums jāievada intravenozas infūzijas veidā caur īpašu sistēmu. To nedrīkst

ievadīt straujas intravenozas injekcijas vai bolus injekcijas veidā.

Rūpīgi jāuzrauga, vai pacientiem nesākas citokīnu atbrīvošanās sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem rodas smagu reakciju izpausmes, īpaši smaga aizdusa, bronhu spazmas vai

hipoksija, infūzija jāpārtrauc nekavējoties. Pacientiem ar nehodžkina limfomu jāpārbauda, vai nav

radies audzēja sabrukšanas sindroms, tai skaitā jāveic atbilstoši laboratoriski izmeklējumi un plaušu

infiltrācijas vērtēšanai jāveic krūšu kurvja rentgenogrammu. Nevienam pacientam infūziju nedrīkst

atsākt, līdz nav izzuduši visi simptomi un normalizējušies laboratoriskie rādītāji un krūšu kurvja

rentgenoloģiskā aina. Šai laikā infūzijas sākotnējais ātrums nedrīkst būt lielāks par pusi no

iepriekšējā

ātruma. Ja tādas pašas smagas blakusparādības rodas otrreiz, katrā konkrētā gadījumā

nopietni jāapsver lēmums par ārstēšanas pārtraukšanu.

Vieglas vai vidēji smagas ar infūzijām saistītas reakcijas (ISR) (skatīt 4.8. apakšpunktu) parasti

samazinās, samazinot infūzijas ātrumu. Simptomiem uzlabojoties, infūzijas ātrumu var palielināt.

Pirmā infūzija

Ieteicamais infūzijas sākuma ātrums ir 50 mg/h; pēc pirmajām 30 minūtēm un ik pēc 30 minūtēm to

var kāpināt par 50 mg/h, maksimāli līdz 400 mg/h.

Nākamās infūzijas

Visas indikācijas

Nākamās Rituzena devas var ievadīt ar sākotnējo infūzijas ātrumu 100 mg/h, ko ik pēc 30 minūtēm

var palielināt par 100 mg/h, maksimāli līdz 400 mg/h.

4.3.

Kontrindikācijas

Kontrindikācijas nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā

uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīvas, smagas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar izteikti novājinātu imūno sistēmu.

Kontrindikācijas reimatoīdā artrīta, granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta

gadījumā

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā

uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīva, smaga infekcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar izteikti novājinātu imūno sistēmu.

Smaga sirds mazspēja (IV klase pēc Ņujorkas Sirds asociācijas (NYHA) klasifikācijas) vai smaga,

neārstēta sirds slimība (informāciju par citām sirds – asinsvadu slimībām skatīt 4.4. apakšpunktā).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai uzlabotu bioloģiskas izcelsmes zāļu izsekojamību, lietoto zāļu reģistrētais nosaukums un sērijas

numurs skaidri jāreģistrē (jeb jānorāda) pacienta lietā.

Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)

Visiem pacientiem, kuriem reimatoīdo artrītu, granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku

poliangiītu ārstē ar rituksimabu, pēc katras infūzijas jāiedod pacienta brīdinājuma karte (skatīt

IIIA

pielikuma beigās – marķējums). Šajā brīdinājuma kartē ir svarīga drošuma informācija

pacientam

par iespējami paaugstinātu infekciju, tai skaitā arī PML risku.

Ļoti retos gadījumos pēc rituksimaba lietošanas ir ziņots par letālu PML. Pacienti jākontrolē ar

noteiktiem starplaikiem, vai nerodas jauni vai nepastiprinās esošie neiroloģiskie

simptomi vai

pazīmes, kas var liecināt par PML. Ja ir aizdomas par PML, turpmāka lietošana jāpārtrauc, līdz PML

tiek izslēgta. Ārstam jāizmeklē pacients, lai noskaidrotu, vai simptomi

liecina par neiroloģiskiem

traucējumiem, un, ja tā ir, tad jānoskaidro, vai šie simptomi var liecināt par

PML. Jāapsver neirologa

konsultācijas nepieciešamība, ja tas ir klīniski indicēts.

Ja pastāv jebkādas šaubas, jāapsver turpmāku izmeklēšanu, tai skaitā MR skenēšana, vēlams ar

kontrastvielu, JC vīrusu DNS noteikšana cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) un atkārtotas

neiroloģiskas

pārbaudes.

Ārstam jābūt īpaši modram par simptomiem, kas liecina par PML, ko pacients var nepamanīt

(piemēram, kognitīvi, neiroloģiski vai psihiski simptomi). Pacientam jāiesaka informēt savu partneri

vai aprūpētājus par viņa ārstēšanu, jo viņi var pamanīt simptomus, ko pacients neapzinās.

Ja pacientam rodas PML, rituksimaba lietošana jāpārtrauc pilnībā.

Pēc imūnās sistēmas darbības atjaunošanās pacientiem ar imūnās sistēmas traucējumiem un PML,

novērota stabilizēšanās vai iznākuma uzlabošanās. Joprojām nav zināms, vai agrīna PML atklāšana

rituksimaba lietošanas pārtraukšana var izraisīt līdzīgu stabilizēšanos vai labāku iznākumu.

Nehodžkina limfoma un hroniska limfoleikoze

Ar infūziju saistītas reakcijas

Rituksimabas ir saistīts ar reakcijām pēc infūzijas, kuras, iespējams, izraisa citokīnu un/vai citu

ķīmisko

mediatoru atbrīvošanās. Citokīnu atbrīvošanās sindroms klīniski var būt neatšķirams no

akūtām

paaugstinātas jutības reakcijām.

Šīs reakcijas, pie kurām pieskaita citokīnu atbrīvošanās sindromu, audzēja sabrukšanas sindromu un

anafilaktiskās un paaugstinātas jutības reakcijas, sīkāk aprakstītas zemāk.

Rituksimaba intravenozās zāļu formas pēcreģistrācijas lietošanas uzraudzības laikā ziņots par smagām

ar infūziju

saistītām reakcijām ar letālu iznākumu, kas sākušās 30 minūšu −2 stundu laikā pēc pirmās

rituksimaba intravenozās infūzijas. Tām bija raksturīgas pulmonālas komplikācijas, un dažos

gadījumos tās

ietvēra strauju audzēja sabrukšanu un audzēja sabrukšanas sindroma iezīmes papildus

drudzim,

drebuļiem, trīsām, hipotensijai, nātrenei, angioneirotiskajai tūskai un citiem simptomiem

(skatīt 4.8. apakšpunktu).

Smagu citokīnu atbrīvošanās sindromu raksturo stipra aizdusa, bieži ar bronhu spazmām un hipoksiju,

kā arī drudzis, drebuļi, nātrene un angioneirotiskā tūska. Šis sindroms var būt saistīts ar dažām

audzēja

sabrukšanas sindroma pazīmēm, piemēram, hiperurikēmiju, hiperkaliēmiju, hipokalcēmiju,

hiperfosfatēmiju, akūtu nieru mazspēju, paaugstinātu laktātdehidrogenāzes (LDH) līmeni, kā arī

akūtu

elpošanas mazspēju un nāvi. Akūta elpošanas mazspēja var būt kopā ar plaušu intersticiālu

infiltrāciju un tūsku, kas redzama krūškurvja rentgenogrammā. Sindroms bieži izpaužas vienu vai

divas

stundas pēc pirmās infūzijas sākuma. Pacientiem ar plaušu mazspēju anamnēzē, kā arī

pacientiem ar

audzēja infiltrāciju plaušās var būt augstāks slikta iznākuma risks, un šie pacienti

jāārstē īpaši piesardzīgi.

Attīstoties izteiktam citokīnu atbrīvošanās sindromam, infūzija

nekavējoties jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu) un pacientam jāsaņem agresīva simptomātiska

ārstēšana. Tā kā pēc

sākotnējas klīnisko simptomu uzlabošanās var būt pasliktināšanās, šie pacienti

uzmanīgi jānovēro līdz

audzēja sabrukšanas sindroma un plaušu infiltrācijas izzušanai vai to

izslēgšanai. Turpmāka šo

pacientu ārstēšana pēc pilnīgas pazīmju un simptomu izzušanas reti

izraisījusi atkārtotu smagu citokīnu atbrīvošanās sindromu.

Pacientus ar lielu audzēja slodzi vai lielu cirkulējošo ļaundabīgo šūnu skaitu (≥ 25 x 10

/l), piemēram,

pacientus ar HLL, kuriem varētu būt paaugstināts īpaši smaga citokīnu atbrīvošanās sindroma risks,

jāārstē tikai ar īpašu piesardzību. Šos pacientus pirmās infūzijas laikā ļoti rūpīgi jānovēro. Šiem

pacientiem

jāapsver pirmās infūzijas ātruma samazināšana vai devas ievadīšanas sadalīšana divās

dienās pirmajā

ciklā un jebkurā turpmākā ciklā, ja limfocītu skaits joprojām ir > 25 x 10

Visu veidu ar infūziju saistītas blakusparādības novēroja 77 % ar rituksimabu ārstēto pacientu (tai

skaitā

10 % pacientu novērots citokīnu atbrīvošanās sindromu, ko pavada hipotensija un bronhu

spazmas),

skatīt 4.8. apakšpunktu. Šie simptomi parasti ir pārejoši, pārtraucot rituksimaba infūziju un

ievadot

pretdrudža līdzekli, antihistamīna līdzekli un, ja nepieciešams, pievadot skābekli, intravenozi

ievadot

fizioloģisko šķīdumu vai bronhodilatatoru, kā arī glikokortikoīdus. Nopietnās reakcijas lūdzu

skatīt

citokīnu atbrīvošanās sindroma aprakstā iepriekš.

Pēc olbaltumvielu intravenozas ievadīšanas pacientiem ziņots par anafilaktiskām un citām

paaugstinātas jutības reakcijām. Pretstatā citokīnu atbrīvošanās sindromam, īstās paaugstinātas

jutības reakcijas parasti rodas dažu minūšu laikā pēc infūzijas sākuma. Rituksimaba ievadīšanas laikā

jābūt pieejamām

zālēm alerģiskas reakcijas ārstēšanai, piemēram, epinefrīnam (adrenalīnam),

antihistamīna līdzekļiem un glikokortikoīdiem. Anafilakses klīniskās izpausmes var līdzināties

citokīnu atbrīvošanās

sindroma klīniskām izpausmēm (skatīt iepriekš). Par reakcijām, kas saistītas ar

paaugstinātu jutību, ziņots retāk nekā par reakcijām, kas saistītas ar citokīnu atbrīvošanos.

Papildu reakcijas, par ko ziņots dažos gadījumos, bija miokarda infarkts, priekškambaru mirgošana,

plaušu tūska un akūta atgriezeniska trombocitopēnija.

Tā kā rituksimaba infūzijas laikā iespējama hipotensija, jāapsver nepieciešamība 12 stundas pirms

rituksimaba ievadīšanas pārtraukt antihipertensīvo preparātu lietošanu.

Sirds funkcijas traucējumi

Ar rituksimabu ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi,

piemēram,

priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ

pacienti,

kuriem anamnēzē ir sirds slimība un/vai kardiotoksiska ķīmijterapija, ir rūpīgi jānovēro.

Hematoloģiskā toksicitāte

Lai gan rituksimabam, ordinējot monoterapijā, nepiemīt mielosupresīva darbība, apsverot tādu

pacientu

ārstēšanu, kuriem neitrofilo leikocītu skaits ir < 1,5 x 10

/l un/vai trombocītu skaits < 75 x

/l, jāievēro

piesardzība, jo klīniskā pieredze šādu pacientu ārstēšanā ir ierobežota. Rituksimabs

bez toksiskas ietekmes uz kaulu smadzenēm lietots 21 pacientam, kuram veikta autologa kaulu

smadzeņu

transplantācija, kā arī citu riska grupu pacientiem ar iespējami pavājinātu kaulu smadzeņu

darbību.

Rituksimaba lietošanas laikā regulāri jānosaka pilna asins aina, tai skaitā neitrofilo leikocītu un

trombocītu skaits.

Infekcijas

Rituksimaba terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas, tai skaitā ar letālu iznākumu (skatīt

4.8.

apakšpunktu). Rituksimabu nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvām, smagām infekcijām (piem.,

tuberkulozi, sepsi un oportūnistiskām infekcijām, skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ārstiem jāievēro piesardzība, apsverot rituksimaba lietošanu pacientiem ar recidivējošām vai

hroniskām infekcijām anamnēzē vai blakusslimībām, kas var vēl vairāk predisponēt pacientus

nopietnu infekciju

attīstībai (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri saņēmuši rituksimabu, ziņots par vīrushepatīta B reaktivāciju, tai skaitā zibensveida

hepatītu ar letālu iznākumu. Vairums šo personu saņēma arī citotoksisku ķīmijterapiju. Ierobežota

informācija no viena pētījuma pacientiem ar recidivējošu/refraktāru HLL, iespējams liecina, ka

ārstēšana ar rituksimabu var pasliktināt arī primāra vīrushepatīta B iznākumu. Visiem pacientiem

pirms

ārstēšanas ar rituksimabu uzsākšanas jāveic vīrushepatīta B (VHB) skrīnings. Tajā jāiekļauj

vismaz HbsAg un HbcAb statusa noteikšana. Saskaņā ar vietējām vadlīnijām šīs analīzes var

papildināt ar citu

atbilstošo marķieru noteikšanu. Pacientus ar aktīvu vīrushepatītu B nedrīkst ārstēt

ar rituksimabu. Pacientiem ar pozitīvu vīrushepatīta B seroloģisko rezultātu (vai nu HbsAg, vai

HBcAb) pirms

ārstēšanas uzsākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem, šie pacienti ir

jākontrolē un jāārstē

saskaņā ar vietējiem medicīniskajiem standartiem, lai nepieļautu vīrushepatīta B

reaktivāciju.

Ļoti retos gadījumos ziņots par progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem,

pēcreģistrācijas perioda laikā lietojot rituksimabu NHL un HLL pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Lielākā daļa pacientu saņēma rituksimabu kombinācijā ar ķīmijterapiju vai asinsrades cilmes šūnu

transplantācijas ietvaros.

Imunizācija

Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnām drošums pēc rituksimaba terapijas pacientiem ar NHL un

nav pētīts, un vakcinācija ar dzīvu vīrusu vakcīnām nav ieteicama. Ar rituksimabu ārstēti

pacienti var

saņemt inaktivētas vakcīnas. Tomēr, lietojot inaktivētas vakcīnas, atbildes reakcija var

būt mazāka.

Nerandomizētā pētījumā pacientiem ar atkārtotu zemas pakāpes NHL, kas saņēma

rituksimaba monoterapiju, salīdzinot ar veseliem neārstētiem kontroles grupas cilvēkiem, bija

mazāka atbildes

reakcija pret vakcinēšanu ar stingumkrampju antigēnu (16 %, salīdzinot ar 81 %) un

Keyhole Limpet

hemocianīna (KLH) neoantigēnu (4 %, salīdzinot ar 76 %, vērtējot antivielu titra

palielināšanos vairāk

par 2 reizēm). Ņemot vērā abu slimību līdzību, uzskata, ka pacientiem ar HLL

ir līdzīgi rezultāti, taču

tas nav pētīts klīniskos pētījumos.

Vidējie pirmsārstēšanas antivielu titri pret antigēnu grupu (

Streptococcus pneumoniae

, A gripa,

cūciņas, masaliņas, vējbakas) saglabājās vismaz 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar rituksimabu.

Ādas reakcijas

Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un

Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos

gadījumos, kad iespējama saistība ar rituksimabu, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.

Reimatoīdais artrīts, granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts

Metotreksātu (MTX) nesaņēmušas populācijas ar reimatoīdo artrītu

MTX nesaņēmušiem pacientiem lietot rituksimabu nav ieteicams, jo nav pierādīta labvēlīga

ieguvuma

un riska attiecība.

Ar infūziju saistītās reakcijas

Rituksimaba lietošana ir saistīta ar reakcijām uz infūziju (ISR), ko var izraisīt citokīnu un/vai citu

ķīmisku mediatoru atbrīvošanās. Pirms katras rituksimaba ievadīšanas reizes jāveic premedikācija ar

pretsāpju/pretdrudža zālēm kombinācijā ar antihistamīna līdzekļiem. Reimatoīdā artrīta gadījumā

pirms katras rituksimaba infūzijas reizes jāveic arī premedikācija ar intravenozi ievadāmiem

glikokortikoīdiem, lai samazinātu ar infūziju saistītu reakciju rašanās biežumu un smaguma pakāpi

(skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas pētījumos pacientiem ar reimatoīdo artrītu ziņots par smagām ISR ar letālu iznākumu.

Reimatoīdā artrīta gadījumā vairums klīniskajos pētījumos aprakstīto ar infūziju saistīto reakciju bija

vieglas vai vidēji smagas. Visbiežākie simptomi bija alerģiskas reakcijas, piemēram, galvassāpes,

nieze, rīkles kairinājums, pietvīkums, izsitumi, nātrene, hipertensija un drudzis. Parasti pacientu daļa,

kuriem radās jebkādas reakcijas pret infūziju, pēc pirmās infūzijas bija lielāka nekā pēc otrās infūzijas

(jebkura ārstēšanas kursa laikā). Nākamo kursu laikā ISR sastopamība samazinājās (skatīt

4.8.

apakšpunktu). Reakcijas, par kurām ziņots, parasti bija atgriezeniskas, samazinot rituksimaba

infūzijas

ātrumu vai to pārtraucot un lietojot pretdrudža, antihistamīna līdzekļus un dažkārt skābekli,

fizioloģisko šķīdumu vai bronhodilatatorus un glikokortikoīdus intravenozi, ja nepieciešams.

Rūpīgi jānovēro pacienti ar esošiem sirds stāvokļiem un tie, kuriem anamnēzē bijušas nevēlamas

kardiopulmonālas blakusparādības. Atkarībā no ISR smaguma pakāpes un nepieciešamās ārstēšanas

rituksimaba lietošana jāpārtrauc uz laiku vai pilnībā. Lielākā daļā gadījumu infūziju var

atsākt, par

50 % samazinot ievadīšanas ātrumu (piemēram, no 100 mg/h līdz 50 mg/h), ja simptomi ir

pilnīgi

izzuduši.

Zālēm paaugstinātas jutības reakciju ārstēšanai, piemēram, epinefrīnam (adrenalīnam),

antihistamīna

līdzekļiem un glikokortikoīdiem, jābūt pieejamām tūlītējai lietošanai alerģiskas

reakcijas gadījumā

rituksimaba ievadīšanas laikā.

Datu par rituksimaba drošumu pacientiem ar vidēji smagu sirds mazspēju (III klase pēc NYHA

klasifikācijas) vai smagu, neārstētu kardiovaskulāru slimību nav. Pacientiem, kas ārstēti ar

rituksimabu,

novērota iepriekš bijušu išēmisku kardiālu stāvokļu kļūšana par simptomātiskiem,

piemēram,

stenokardija, kā arī priekškambaru mirgošana un plandīšanās. Tādēļ pacientiem ar

zināmiem sirds

traucējumiem anamnēzē un tiem, kuriem anamnēzē bijušas nevēlamas

kardiopulmonālas blakusparādības,

pirms ārstēšanas ar rituksimabu jāņem vērā kardiovaskulāru

komplikāciju risks pēc infūzijas reakcijas un pacientus rūpīgi jānovēro zāļu ievadīšanas laikā. Tā kā

rituksimaba infūzijas laikā var būt

hipotensija, jāapsver antihipertensīvu zāļu lietošanas

pārtraukšanas nepieciešamība 12 stundas pirms

rituksimaba infūzijas.

ISR pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu klīniskajos pētījumos

bija līdzīgas tām, kas novērotas pacientiem ar reimatoīdo artrītu (skatīt 4.8. apakšpunktu)

.

Sirds funkcijas traucējumi

Ar rituksimabu ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi, piemēram,

priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ pacienti,

kuriem anamnēzē ir sirds slimība, ir rūpīgi jānovēro (skatīt iepriekš “Ar infūziju saistītas reakcijas”).

Infekcijas

Pamatojoties uz rituksimaba darbības mehānismu un faktu, ka B šūnām ir svarīga loma normālas

imūnās atbildes reakcijas nodrošināšanā, pacientiem pēc rituksimaba terapijas var būt paaugstināts

infekcijas risks (skatīt 5.1. apakšpunktu). Rituksimaba terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas,

tai skaitā

letālas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Rituksimabu nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvu, smagu

infekciju

(piemēram, tuberkuloze, sepse un oportūnistiskas infekcijas; skatīt 4.3. apakšpunktu) vai

pacientiem ar

smagiem imūnās sistēmas traucējumiem (piemēram, ja CD4 vai CD8 līmenis ir ļoti

zems).

Ārstam jāievēro piesardzība, lemjot par rituksimaba lietošanu pacientiem ar atkārtotām vai hroniskām

infekcijām anamnēzē vai pamatslimībām, piemēram, hipogammaglobulinēmiju, kas turpmāk var

predisponēt pacientus nopietnām infekcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms rituksimaba lietošanas

sākuma ieteicams noteikt imūnglobulīna līmeni.

Pacientus, kas ziņo par infekcijas pazīmēm un simptomiem pēc rituksimaba terapijas, nekavējoties

jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Pirms turpmākā rituksimaba ārstēšanas kursa pacientus atkārtoti

jāizmeklē, vai nav jebkāds iespējams infekcijas risks.

Ziņots par ļoti retiem letāliem progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem pēc

rituksimaba lietošanas reimatoīdā artrīta un autoimūnu slimību, tai skaitā sistēmas sarkanās vilkēdes

(SSV) un

vaskulīta gadījumā.

Vīrushepatīta B infekcija

Pacientiem ar reimatoīdo artrītu, granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kas

lietoja rituksimabu, ziņots par vīrushepatīta B reaktivēšanās gadījumiem, tai skaitā ar letālu iznākumu.

Visiem pacientiem pirms ārstēšanas ar rituksimabu uzsākšanas jāveic vīrushepatīta B (VHB)

skrīnings. Tajā jāiekļauj vismaz HbsAg un HbcAb statusa noteikšana. Papildus, vadoties pēc

vietējām

vadlīnijām, var noteikt citus atbilstošus marķierus. Pacientus ar aktīvu vīrushepatītu B

nedrīkst ārstēt

ar rituksimabu. Pacientiem ar seroloģiski pierādītu vīrushepatītu B (vai nu HbsAg, vai

HBcAb) pirms

ārstēšanas uzsākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem, šie pacienti ir

jākontrolē un jāārstē

saskaņā ar vietējiem medicīniskajiem standartiem, lai nepieļautu vīrushepatīta B

reaktivāciju.

Vēlīna neitropēnija

Neitrofilo leikocītu skaits jānosaka pirms katra rituksimaba terapijas kursa un regulāri vēl līdz

mēnešiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas un tad, ja rodas infekcijas pazīmes vai simptomi (skatīt

4.8.

apakšpunktu).

Ādas reakcijas

Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un

Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos

gadījumos, ja iespējama saistība ar rituksimabu, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.

Imunizācija

Pirms terapijas ar rituksimabu ārstiem jāpārskata pacienta vakcinācijas statusu un jāievēro pastāvošās

imunizācijas vadlīnijas. Vakcinēšanu jāpabeidz vismaz 4 nedēļas pirms rituksimaba pirmās

lietošanas

reizes.

Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnu drošums pēc rituksimaba terapijas nav pētīts. Tādēļ nav

ieteicama

vakcinēšana ar dzīvu vīrusu vakcīnām, kamēr lieto rituksimabu vai kamēr ir maz perifēro

B šūnu.

Pacientus, kas tiek ārstēti ar rituksimabu, var vakcinēt ar inaktivētām vakcīnām. Tomēr atbildes

reakcija

pret inaktivētām vakcīnām var būt vājāka. Randomizētā pētījumā pacientiem ar RA, kurus

ārstēja ar

rituksimabu un metotreksātu, bija līdzīga atbildes reakcija pret stingumkrampju antigēnu

(39 %,

salīdzinot ar 42 %), vājāka atbilde pret pneimokoku polisaharīdu vakcīnu (43 %, salīdzinot ar

82 %

vismaz 2 pneimokoku antivielas serotipiem) un KLH neoantigēnu (47 %, salīdzinot ar 93 %),

ievadot 6

mēnešus pēc rituksimaba, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai metotreksātu. Ja

nepieciešama

vakcinēšana ar inaktivētu vakcīnu rituksimaba terapijas laikā, tā jāveic vismaz

4 nedēļas pirms nākamā

rituksimaba kursa sākšanas.

Rituksimaba atkārtotas lietošanas reimatoīdā artrīta gadījumā viena gada laikā pieredzes apkopojums

liecina, ka pacientu īpatsvars ar pozitīvu antivielu titru pret

S. pneumoniae

, gripu, cūciņām,

masaliņām, vējbakām un stingumkrampju anatoksīnu kopumā bija līdzīgs sākotnējam īpatsvaram.

Vienlaicīga/turpmāka citu SMPRZ lietošana reimatoīdā artrīta gadījumā

Rituksimaba un citu devas un indikācijas nespecifisku pretreimatisma terapiju

vienlaicīga lietošana

nav ieteicama.

Klīnisko pētījumu datu, lai pilnībā novērtētu citu SMPRZ (arī TNF inhibitoru un citu bioloģisku

līdzekļu) secīgu lietošanu pēc rituksimaba ir maz (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pieejamie dati liecina, ka

klīniski

nozīmīgas infekcijas sastopamība nemainās, ja šāda ārstēšana tiek lietota pacientiem, kas

iepriekš

ārstēti ar rituksimabu, lai gan stingri jānovēro, vai pacientiem nerodas infekcijas pazīmes, ja

pēc

rituksimaba terapijas tiek lietoti bioloģiski līdzekļi un/vai SMPRZ.

Ļaundabīgas slimības

Imūnmodulējošas zāles var paaugstināt ļaundabīgu slimību rašanās risku. Pamatojoties uz ierobežotu

pieredzi par rituksimaba lietošanu pacientiem ar reimatoīdo artrītu (skatīt 4.8. apakšpunktu), pašlaik

pieejamie dati ne par kādu ļaundabīgo slimību riska paaugstināšanos neliecina, tomēr izslēgt

iespējamu

norobežotu audzēju attīstības risku nav iespējams.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pašreiz pieejami ierobežoti dati par iespējamu zāļu mijiedarbību ar rituksimabu.

Pacientiem ar HLL vienlaicīga rituksimaba lietošana neietekmēja fludarabīna vai ciklofosfamīda

farmakokinētiku. Bez tam netika atklāta skaidra fludarabīna un ciklofosfamīda ietekme uz

rituksimaba

farmakokinētiku.

Vienlaicīga lietošana ar metotreksātu neietekmē rituksimaba farmakokinētiku pacientiem ar

reimatoīdo

artrītu.

Pacientiem ar cilvēka pretpeļu antivielu vai cilvēka antihimērisko antivielu (CPPA/CPHA) titriem

var rasties alerģiskas vai paaugstinātas jutības reakcijas, ārstējot ar citām diagnostiskām vai

terapeitiskām

monoklonālām antivielām.

283 pacienti ar reimatoīdo artrītu pēc rituksimaba lietošanas saņēma turpmāku terapiju ar bioloģiskas

izcelsmes SMPRZ. Šiem pacientiem klīniski nozīmīgas infekcijas sastopamība rituksimaba

lietošanas laikā bija 6,01 gadījums uz 100 pacientgadiem, salīdzinot ar 4,97 gadījumiem uz

100 pacientgadiem

pēc ārstēšanas ar bioloģiskas izcelsmes SMPRZ.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Tā kā pacientiem ar samazinātu B šūnu skaitu rituksimabs ilgstoši atrodas organismā, reproduktīvā

vecuma sievietēm rituksimaba terapijas laikā un 12 mēnešus pēc ārstēšanas jālieto efektīvas

kontracepcijas metodes.

Grūtniecība

Zināms, ka IgG šķērso placentāro barjeru.

B šūnu līmenis jaundzimušajiem pēc rituksimaba iedarbības uz mātes organismu klīniskos pētījumos

nav pētīts. Pētījumos nav iegūti pietiekami un labi kontrolēti dati par lietošanu grūtniecības laikā,

taču ziņots par pārejošu B šūnu skaita samazināšanos un limfocitopēniju dažiem zīdaiņiem, uz kuru

mātēm grūtniecības laikā iedarbojies rituksimabs. Līdzīga ietekme novērota pētījumos ar dzīvniekiem

(skatīt 5.3. apakšpunktu). Šī iemesla dēļ grūtnieces nedrīkst lietot rituksimabu, ja iespējamais

ieguvums

neatsver iespējamo risku.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai rituksimabs izdalās mātes pienā. Tomēr, ņemot vērā, ka cilvēkiem mātes IgG

izdalās mātes pienā, un tika atklāts, ka rituksimabs izdalās pērtiķu mātīšu pienā, sievietes nedrīkst

barot bērnu

ar krūti ārstēšanas laikā ar rituksimabu un 12 mēnešus pēc rituksimaba terapijas.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem netika atklāta nevēlama rituksimaba ietekme uz reproduktīvās sistēmas

orgāniem.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu rituksimaba ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

nav veikti, lai gan līdz šim novērotā farmakoloģiskā darbība un blakusparādības liecina, ka

rituksimabs neietekmē vai maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma

profila

kopsavilkums (nehodžkina limfoma un hroniska limfoleikoze)

Vispārējie dati par rituksimaba drošuma īpašībām nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes

gadījumā pamatoti ar datiem par pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības

laikā.

Šie pacienti saņēmuši rituksimaba monoterapiju (kā indukcijas terapiju vai balstterapiju pēc

indukcijas

terapijas) vai kombinācijā ar ķīmijterapiju.

Pacientiem, kuriem ievadīts rituksimabs, visbiežāk novērotā nevēlamā blakusparādība (NBP) bija

ISR,

kas radās vairumam pacientu pirmās infūzijas laikā. Ar infūziju saistītu simptomu rašanās

sastopamība

ievērojami samazinās nākamo infūziju laikā un pēc astotās rituksimaba devas ir mazāka

par 1 %.

Infekcija (galvenokārt bakteriāla vai vīrusu) klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar NHL,

radās aptuveni 30-55 % pacientu un klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar HLL, radās

aptuveni 30-50 % pacientu.

Biežāk ziņotās vai novērotās nopietnās nevēlamās blakusparādības bija:

ISR (tai skaitā citokīnu atbrīvošanās sindroms, audzēja sabrukšanas sindroms), skatīt

4.4.

apakšpunktu;

infekcijas, skatīt 4.4. apakšpunktu;

blakusparādības sirds un asinsvadu sistēmā, skatīt 4.4. apakšpunktu.

Citas ziņotās nopietnās NBP bija vīrushepatīta B reaktivizēšanās un PML (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo

blakusparādību

saraksts

tabulā

NBP, par kurām ziņots lietojot rituksimabu monoterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju, biežums

apkopots 1. tabulā. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to

nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100

līdz <

1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un

zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

NBP, kas atklātas tikai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā un kurām nebija iespējams noteikt rašanās

biežumu, norādīts kā "nav zināmi".

1. tabula.

NBP, par kurām ziņots klīniskos pētījumos vai pēcreģistrācijas uzraudzības

laikā pacientiem ar NHL un HLL, kas saņēmuši rituksimabu

monoterapijā/balstterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju

Orgānu

sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

8

Infekcijas un

infestācijas

bakteriālas

infekcijas,

vīrusu

infekcijas,

bronhīts

sepse,

pneimonija,

febrila

infekcija,

herpes

zoster,

elpceļu

infekcija, sēnīšu

infekcijas,

nezināmas

etioloģijas

infekcijas

akūts

bronhīts,

sinusīts,

vīrushepatīts

nopietna vīrusa

infekcija,

Pneumocystis

jirovecii

Asins un

limfātiskās

sistēmas

traucējumi

neitropēnija,

leikopēnija,

febrila

neitropēnija,

trombocitopēnija

anēmija,

pancitopēnija

granulocitopēnija

koagulācijas

traucējumi,

aplastiska

anēmija,

hemolītiska

anēmija,

limfadenopātija

pārejoša IgM

līmeņa

paaugstināšanās

serumā

vēlīna

neitropēnija

Imūnās

sistēmas

traucējumi

ar infūziju

saistītās

reakcijas,

angioneirotis- ka

tūska

paaugstināta

jutība

anafilakse

audzēja

sabrukšanas

sindroms,

citokīnu

atbrīvošanās

sindroms

seruma slimība

ar infūziju

saistīta akūta,

atgriezeniska

trombocito

pēnija

Vielmaiņas un

uztures

traucējumi

hiperglikēmija,

ķermeņa

masas

samazināša- nās,

perifēriska

tūska,

sejas tūska, ZBLH

līmeņa

paaugstināšanās,

hipokalcēmija

Psihiskie

traucējumi

depresija,

nervozitāte

Orgānu

sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

8

Nervu

sistēmas

traucējumi

parestēzija,

pavājināta

jušana,

uzbudinājums,

bezmiegs,

vazodilatācija,

reibonis,

trauksme

garšas sajūtas

pārmaiņas

perifēra

neiropātija,

sejas

nerva

paralīze

kraniāla

neiropātija,

citu sajūtu

zudums

Acu bojājumi

asaru

izdalīšanās

traucējumi,

konjunktivīts

smagas pakāpes

redzes zudums

Ausu

un

labirinta

bojājumi

troksnis ausīs,

ausu sāpes

dzirdes

zudums

Sirds

funkcijas

traucējumi

miokarda

infarkts

aritmija,

priekškambaru

mirgošana,

tahikardija,

sirdsdarbības

traucējumi

kreisā

kambara

mazspēja,

supraven-

trikulāra

tahikardija,

kambaru

tahikardija,

stenokardija,

miokarda

išēmija,

bradikardija

smagi

sirdsdarbības

traucējumi

sirds

mazspēja

4 un 6

Asinsvadu

sistēmas

traucējumi

hipertensija,

ortostatiska

hipotensija,

hipotensija

vaskulīts

(galvenokārt

ādā),

leikocitoklastisks

vaskulīts

Elpošanas

sistēmas

traucējumi,

krūšu kurvja

un videnes

slimības

bronhu spazmas

respiratora

slimība, sāpes

krūtīs, aizdusa,

klepus

pastiprināšanās,

iesnas

astma,

obliterējošs

bronhiolīts,

plaušu

slimība,

hipoksija

intersticiāla

plaušu slimība

elpošanas

mazspēja

infiltrāti

plaušās

Kuņģa-zarnu

trakta

traucējumi

slikta dūša

vemšana, caureja,

sāpes vēderā,

rīšanas

traucējumi,

stomatīts,

aizcietējums,

dispepsija,

anoreksija,

kairināta rīkle

vēdera

palielināša-

nās

perforācija

kuņģa un zarnu

traktā

Ādas un

zemādas audu

bojājumi

nieze,

izsitumi,

alopēcija

nātrene,

svīšana,

svīšana naktī,

ādas bojājums

smagas bullozas

ādas reakcijas,

Stīvensa-

Džonsona

sindroms,

toksiska

epidermas

nekrolīze

(Laiela

sindroms)

Skeleta-

muskuļ

u un

saistaudu

sistēmas

bojājumi

paaugstināts

tonuss, mialģija,

artralģija,

muguras

sāpes,

kakla

sāpes,

sāpes

Nieru un

urīnizvades

sistēmas

traucējumi

nieru mazspēja

Orgānu

sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

8

Vispārēji

traucējumi un

reakcijas

ievadīšanas

vietā

drudzis, drebuļi,

astēnija,

galvassāpes

audzēja sāpes,

pietvīkums,

savārgums,

saaukstēšanās

sindroms,

nespēks,

drebuļi,

daudzu

orgānu mazspēja

sāpes infūzijas

vietā

Izmeklējumi

pazemināts

līmenis

Katra traucējuma biežums pamatojās uz jebkādas pakāpes reakcijām (no vieglas līdz smagai), izņemot traucējumu, kas

atzīmēti ar "+", kuru biežums pamatojās tikai uz smagām (≥ 3. pakāpi pēc NCI vispārējiem toksicitātes kritērijiem)

reakcijām. Norādīts tikai visos pētījumos novērotais lielākais biežuma rādītājs.

– ietver reaktivāciju un primāru infekciju; biežums pamatojas uz R-FC shēmu recidivējošas/refraktāras HLL gadījumā.

– skatīt arī apakšpunktu Infekcija zemāk.

– skatīt arī apakšpunktu Hematoloģiskas blakusparādības zemāk.

– skatīt arī apakšpunktu Ar infūziju saistītas reakcijas zemāk. Retos gadījumos ziņots par letālu iznākumu.

– kraniālas neiropātijas izpausmes un simptomi. Radušies dažādā laikā, pat vairākus mēnešus pēc rituksimaba terapijas

pabeigšanas.

– radušās galvenokārt pacientiem, kuriem jau pirms terapijas bijušas sirds slimības un/vai kardiotoksiska ķīmijterapija,

un galvenokārt bija ar infūziju saistītas reakcijas.

– ietver letālus gadījumus.

Par turpmāk minētiem traucējumiem klīniskos pētījumos tika ziņots kā par blakusparādībām, tomēr

rituksimaba grupās tika ziņots par līdzīgu vai mazāku biežumu, salīdzinot ar kontrolgrupām:

hematoksicitāte, neitropēniska infekcija, urīnceļu infekcija, jušanas traucējumi, pireksija.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Par izpausmēm un simptomiem, kas liecina par ar infūziju saistītām reakcijām, ziņots vairāk nekā

50 % pacientu, kas piedalījās

klīniskos pētījumos, un tie galvenokārt radās pirmās infūzijas laikā,

parasti pirmajā stundā vai

pirmajās divās stundās. Šie simptomi bija galvenokārt drudzis, drebuļi un

trīsas. Citi simptomi bija

pietvīkums, angioneirotiskā tūska, bronhu spazmas, vemšana, slikta dūša,

nātrene/izsitumi, nespēks,

galvassāpes, rīkles kairinājums, rinīts, nieze, sāpes, tahikardija,

hipertensija, hipotensija, aizdusa,

dispepsija, astēnija un audzēja sabrukšanas sindroms. Smagas, ar

infūziju saistītas reakcijas (piemēram, bronhu spazmas,

hipotensija) radās līdz 12 % gadījumu. Dažos

gadījumos ziņots arī par papildu reakcijām – miokarda

infarktu, priekškambaru plandīšanos, plaušu

tūsku un akūtu atgriezenisku trombocitopēniju. Mazāk

bieži vai ar nezināmu biežumu radās jau

pirms tam esošu slimību, piemēram, stenokardijas vai sirds

mazspējas, paasinājums vai smagas

kardiālas komplikācijas (sirds mazspēja, miokarda infarkts,

priekškambaru plandīšanās), plaušu

tūska, daudzu orgānu mazspēja, audzēja sabrukšanas sindroms,

citokīnu atbrīvošanās sindroms, nieru

mazspēja un elpošanas mazspēja. Ar infūziju saistītu simptomu sastopamība būtiski samazinājās

nākamo infūziju laikā, un astotajā rituksimaba (uzturošajā) terapijas

ciklā tie rodas < 1 % pacientu.

Infekcijas

Rituksimabs izraisa B limfocītu skaita samazināšanos aptuveni 70-80 % pacientu, taču tā tika saistīta

samazinātu imūnglobulīnu daudzumu serumā tikai mazai daļai pacientu.

Lielāka lokalizētas

Candida

infekcijas, kā arī

herpes zoster

sastopamība bija randomizētu pētījumu

rituksimaba

terapijas grupās. Par smagām infekcijām ziņots 4 % pacientu, kas saņēma rituksimaba

monoterapiju.

Lielāka kopējā infekciju, tai skaitā 3. un 4. pakāpes infekciju, sastopamība novērota

rituksimaba

līdz 2 gadus ilgas balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērojumu. 2 gadus ilgas terapijas

laikā netika

ziņots par kumulatīvu toksicitāti attiecībā uz infekcijām. Bez tam rituksimaba terapijas

laikā ziņots par

citām nopietnām vīrusu infekcijām, kas bija jaunas, reaktivizējušās vai paasinājušās,

un dažas no kurām bija letālas. Vairums pacientu rituksimabu bija saņēmuši kombinācijā ar

ķīmijterapiju vai kā

asinsrades cilmes šūnu transplantācijas daļu. Šādu nopietnu vīrusu infekciju

piemēri ir infekcijas, kuras

izraisa

herpes

vīrusi (citomegalovīruss,

varicella zoster

vīruss un

herpes

simplex

vīruss), JC vīruss

(progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)) un vīrushepatīta C

vīruss. Klīnisko pētījumu

laikā ziņots arī par letālas PML gadījumiem, kas novēroti pēc slimības

progresēšanas un atkārtotas

terapijas. Ziņots par vīrushepatīta B reaktivizēšanās gadījumiem, un

vairums šo gadījumu radās

pacientiem, kas saņēma rituksimabu kombinācijā ar citotoksisku

ķīmijterapiju. Pacientiem ar

recidivējošu/refraktāru HLL 3./4. pakāpes vīrushepatīta B infekcijas

(reaktivācija un primāra infekcija)

sastopamība bija 2 % R-FC, salīdzinot ar 0 % FC grupā.

Pacientiem, uz kuriem iedarbojās rituksimabs

un kuriem iepriekš jau bija Kapoši sarkoma, ziņots par

Kapoši sarkomas progresēšanu. Šie gadījumi

radās, lietojot zāles nereģistrētām indikācijām, un

vairums pacientu bija HIV pozitīvi.

Hematoloģiskas blakusparādības

Klīniskos pētījumos, kuros rituksimaba terapija tika lietota 4 nedēļas, hematoloģiskas

blakusparādības radās mazai daļai pacientu, un parasti tās bija vieglas un atgriezeniskas. Par smagu

(3./4. pakāpes)

neitropēniju ziņots 4,2 %, anēmiju – 1,1 %, bet trombocitopēniju – 1,7 % pacientu.

Līdz 2 gadus ilgas rituksimaba

balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērojumu, ziņots par lielāku

leikopēnijas

(5 %, salīdzinot ar 2 %, 3./4. pakāpe) un neitropēnijas (10 %, salīdzinot ar 4 %, 3./4.

pakāpe) sastopamību. Trombocitopēnijas radās reti (< 1 %, 3./4. pakāpe), un tās sastopamība

terapijas grupās neatšķīrās.

Ārstēšanas kursa laikā pētījumos par rituksimabu kombinācijā ar

ķīmijterapiju parasti ziņots par lielāku 3./4. pakāpes leikopēnijas

(R-CHOP 88 %, salīdzinot ar

CHOP 79 %, R-FC 23 %, salīdzinot ar 12 % FC), neitropēnijas (R-CVP

24 %, salīdzinot ar CVP

14 %; R-CHOP 97 %, salīdzinot ar CHOP 88 %, R-FC 30 %, salīdzinot ar FC

19 %, iepriekš

neārstētas HLL gadījumā), pancitopēnijas (R-FC 3 %, salīdzinot ar FC 1 %, iepriekš

neārstētas HLL

gadījumā) sastopamību nekā grupās, kurās tika lietota tikai ķīmijterapija. Taču

lielāka neitropēnijas

sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar rituksimabu un ķīmijterapiju, nebija saistīta ar lielāku

infekciju un infestāciju sastopamību, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai ķīmijterapiju.

Pētījumos iepriekš neārstētiem pacientiem ar recidivējošu/refraktāru HLL noskaidrots, ka līdz 25 %

R-FC ārstēto pacientu neitropēnija bija ilgstoša (definēta kā neitrofilo leikocītu skaita

saglabāšanās

zem 1x10

/l no 24. līdz 42. dienai pēc pēdējās devas lietošanas) vai radās vēlīni

(definēta kā neitrofilo

leikocītu skaits zem 1x10

/l pēc 42. dienas pēc pēdējās devas lietošanas

pacientiem, kuriem iepriekš

nebija ilgstošas neitropēnijas vai kuri atlaba līdz 42. dienai) pēc

ārstēšanas ar rituksimabu un FC.

Ziņotā a

nēmijas sastopamība neatšķīrās. Ziņots par dažiem vēlīnas

neitropēnijas gadījumiem, kas

radušies vairāk nekā četras nedēļas pēc pēdējās rituksimaba infūzijas.

Pirmās izvēles HLL terapijas

pētījumā R-FC grupas pacientiem C stadijā pēc Binē klasifikācijas

nevēlamas blakusparādības novēroja biežāk nekā FC grupas pacientiem (83 % RFC grupā, salīdzinot

71 % FC grupā). Recidivējošas/refraktāras HLL pētījumā tika ziņots par ¾ pakāpes trombocitopēniju

11 % pacientu R-FC

grupā, salīdzinot ar 9 % pacientu FC grupā.

Rituksimaba pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar Valdenstrēma makroglobulinēmiju, pēc terapijas

sākšanas novērota īslaicīga IgM līmeņa paaugstināšanās serumā, kas var būt saistīta ar

hiperviskozitāti

un līdzīgiem simptomiem. Īslaicīgi paaugstinātais IgM līmenis parasti pazeminājās

vismaz līdz

līmenim, kāds bija pētījuma sākumā, 4 mēnešu laikā.

Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības

Kardiovaskulāras reakcijas rituksimaba monoterapijas klīnisko pētījumu laikā radās 18,8 % pacientu,

visbiežāk tika ziņots par hipotensiju un hipertensiju. Ziņots par 3. vai 4. pakāpes aritmiju (tai

skaitā ventrikulāru un supraventrikulāru tahikardiju) un stenokardiju infūzijas laikā. Balstterapijas

laikā

3./4. pakāpes sirds funkcijas traucējumu sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar rituksimabu, un

novērojuma grupā bija līdzīga. Par kardiālām blakusparādībām kā nopietnām blakusparādībām (tai

skaitā priekškambaru mirgošana, miokarda infarkts, kreisā kambara mazspēja, miokarda išēmija)

ziņots 3 % pacientu, kas ārstēti ar rituksimabu, salīdzinot ar < 1 % novērojuma grupā. Pētījumos,

kuros

vērtēta rituksimaba lietošana kombinācijā ar ķīmijterapiju, 3. un 4. pakāpes sirds aritmijas,

galvenokārt

supraventrikulāras aritmijas, piemēram, tahikardijas un priekškambaru

plandīšanās/mirdzēšanas,

sastopamība R-CHOP grupā (14 pacienti, 6,9 %) bija lielāka nekā CHOP

grupā (3 pacienti, 1,5 %). Visi šie aritmijas gadījumi radās saistībā ar rituksimaba infūziju vai bija

saistīti ar to rašanos veicinošiem

stāvokļiem, piemēram, drudzi, infekciju, akūtu miokarda infarktu

vai jau pirms tam esošu elpošanas

sistēmas un kardiovaskulāru slimību. Citu 3. un 4. pakāpes

kardiālu blakusparādību, tai skaitā sirds

mazspējas, miokarda slimības un koronāro artēriju slimības

izpausmju, sastopamība R-CHOP un

CHOP grupā neatšķīrās. HLL pacientiem 3. vai 4. pakāpes

sirds funkcijas traucējumu kopējā

sastopamība bija neliela gan pirmās izvēles pētījumā (4 % R-FC,

3 % FC), gan recidivējošas/refraktāras

slimības pētījumā (4 % R-FC, 4 % FC).

Elpošanas sistēma

Ziņots par intersticiālas plaušu slimības gadījumiem, no kuriem daži bijuši ar letālu iznākumu.

Neiroloģiski traucējumi

Terapijas laikā (indukcijas terapijas posms, kas ietver ne vairāk par astoņiem R-CHOP cikliem)

četriem pacientiem (2 %), kas tika ārstēti ar R-CHOP un kuriem visiem bija kardiovaskulārā riska

faktori, radās trombemboliskas cerebrovaskulāras komplikācijas pirmā terapijas cikla laikā. Citu

trombembolisku komplikāciju sastopamība terapijas grupās neatšķīrās. Savukārt trīs pacientiem

(1,5 %) CHOP grupā radās cerebrovaskulāras komplikācijas, un visas tās radās novērošanas perioda

laikā. HLL pacientiem 3. vai 4. pakāpes nervu sistēmas traucējumu kopējā sastopamība bija neliela

gan pirmās izvēles pētījumā (4 % R-FC, 4 % FC), gan recidivējošas/refraktāras slimības pētījumā

(3 %

R-FC, 3 % FC).

Ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES)/atgriezeniskas mugurējas

leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus,

galvassāpes,

krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās.

PRES/RPLS

diagnozi jāapstiprina, veicot smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi

identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju,

imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Pacientiem, kuriem nehodžkina limfomas ārstēšanai ievadīts rituksimabs, radās kuņģa-zarnu trakta

sienas perforācija, kas dažos gadījumos izraisīja nāvi. Vairumā šo gadījumu rituksimabs tika lietots ar

ķīmijterapiju.

IgG līmenis

Klīniskā pētījumā, kurā tika vērtēta rituksimaba balstterapija recidivējošas/refraktāras folikulāras

limfomas gadījumā, pēc indukcijas terapijas gan novērojuma, gan rituksimaba grupā IgG līmeņa

mediāna bija zemāka par normas apakšējo robežu (NAR) (< 7 g/l). Novērojuma grupā IgG līmeņa

mediāna vēlāk paaugstinājās virs NAR, bet rituksimaba grupā nemainījās. 2 gadu terapijas laikā to

pacientu īpatsvars, kuriem IgG līmenis bija zem NAR, rituksimaba grupā bija aptuveni 60 %, bet

novērojuma grupā tas samazinājās (36 % pēc 2 gadiem).

Ar rituksimabu ārstētiem pediatriskiem pacientiem sastopams neliels skaits spontānu un literatūrā

publicētu ziņojumu par hipogammaglobulinēmiju, kas dažos gadījumos ir bijusi smaga un ārstēta ar

ilgstošu imūnglobulīnu aizstājterapiju. Sekas, ko pediatriskiem pacientiem rada ilgstošs B šūnu

deficīts, nav zināmas.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu,

kam dažkārt bija letāls iznākums.

Pacientu apakšgrupas - rituksimaba monoterapija

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadiem):

visu pakāpju un 3./4. pakāpes NBP sastopamība gados vecākiem cilvēkiem un jaunākiem pacientiem

(< 65 gadiem) bija līdzīga.

Masīva slimība

Pacientiem ar masīvu slimību biežāk novēroja 3./4. pakāpes NBP nekā pacientiem bez masīvas

slimības (25,6 %, salīdzinot ar 15,4 %). Jebkuras pakāpes NBP sastopamība bija līdzīga abās grupās.

Atkārtots terapijas kurss

Procentuāli pacientu īpatsvars, kuri ziņoja par NBP atkārtotu rituksimaba terapijas kursu laikā, bija

līdzīgs

pacientu īpatsvars, kuri ziņoja par NBP (visas NBP un 3./4. pakāpes NBP) pirmreizēja

terapijas kursa laikā.

Pacientu apakšgrupas – rituksimaba kombinēta terapija

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi)

3./4. pakāpes asins un limfātiskās sistēmas blakusparādību sastopamība bija lielāka gados veciem

pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem (< 65 gadi) ar iepriekš neārstētu vai

recidivējošu/refraktāru HLL.

Drošuma profila kopsavilkums (reimatoīdais artrīts)

Vispārējais rituksimaba drošuma profils reimatoīdā artrīta gadījumā pamatojas uz datiem, kas iegūti

pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas novērojumos.

Rituksimaba drošuma profils pacientiem ar smagu reimatoīdo artrītu (RA) ir apkopots

turpmākajos

apakšpunktos. Klīniskajos pētījumos vismaz vienu ārstēšanas kursu saņēma vairāk nekā

3100 pacientu, un viņi tika novēroti no 6 mēnešiem līdz ilgāk par 5 gadiem. Aptuveni 2400 pacientu

saņēma divus vai vairāk ārstēšanas kursus, bet vairāk nekā 1000 pacientu saņēma 5 vai vairāk kursus.

Pēcreģistrācijas perioda laikā apkopotā drošuma informācija ataino paredzamo nevēlamo

blakusparādību profilu, kas novērots rituksimaba klīniskajos pētījumos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti saņēma 2 x 1000 mg rituksimaba ar divu nedēļu intervālu papildus metotreksātam

(10-25 mg

nedēļā). Rituksimaba infūzijas tika ievadītas pēc 100 mg intravenozas metilprednizolona

infūzijas;

pacienti saņēma arī perorālu prednizona terapiju 15 dienas.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

To biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10),

bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz ≤ 1/100)

un ļoti reti (≤ 1/10 000). Katrā sastopamības

biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to

nopietnības samazinājuma secībā.

Biežākās blakusparādības, kas uzskatāmas par rituksimaba lietošanas izraisītām, bija ISR.

Klīniskajos pētījumos kopējā ISR sastopamība bija 23 % pēc pirmās infūzijas un pēc nākamajām

infūzijām

samazinājās. Nopietnas ISR tika novērotas retāk (0,5 % pacientu) un galvenokārt radās

pirmā

ārstēšanas kursa laikā. Infūzijas reakcijas samazinājās līdz 2 % pēc otrās infūzijas gan

rituksimaba,

gan placebo grupā. Papildus blakusparādībām, kas novērotas RA klīniskos pētījumos

par rituksimaba lietošanu, pēcreģistrācijas periodā ziņots par progresējošu multifokālu

leikoencefalopātiju (PML)

(skatīt 4.4. apakšpunktu) un seruma slimībai līdzīgu reakciju.

2. tabula.

Blakusparādību, kas radās pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kuri saņēma

rituksimabu klīnisko pētījumu vai pēcreģistrācijas pieredzes laikā, apkopojums

Orgānu sistēmu

grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Infekcijas un

infestācijas

augšējo elpceļu

infekcijas, urīnceļu

infekcijas

bronhīts, sinusīts,

gastroenterīts, pēdu

mikoze

PML,

vīrushepatīta B

reaktivācija

Asins un

limfātiskās

sistēmas

traucējumi

neitropēnija

vēlīna neitropēnija

Seruma slimībai

līdzīga reakcija

Orgānu sistēmu

grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Imūnās sistēmas

traucējumi

ar infūziju

saistītas reakcijas

(hipertensija,

slikta

dūša,

izsitumi, pireksija,

nieze,

nātrene,

rīkles

kairinājums,

karstuma

viļņi,

hipotensija,

rinīts,

drebuļi,

tahikardija,

nespēks, mutes un

rīkles sāpes,

perifēra tūska,

eritēma)

ar infūziju

saistītas reakcijas

(ģeneralizēta

tūska, bronhu

spazmas, sēkšana,

balsenes tūska,

angioneirotiska

tūska, ģeneralizēta

nieze, anafilakse,

anafilaktoīda

reakcija)

Vispārēji

traucējumi un

reakcijas

ievadīšanas vietā

Vielmaiņas un

uztures

traucējumi

hiperholesterinēmija

Psihiskie

traucējumi

depresija, nemiers

Nervu sistēmas

traucējumi

galvassāpes

parestēzija,

migrēna,

reibonis,

išiass

Sirds funkcijas

traucējumi

stenokardija,

priekškambaru

mirgošana, sirds

mazspēja,

miokarda

infarkts

priekškambaru

plandīšanās

Kuņģa-zarnu

trakta traucējumi

dispepsija, caureja,

gastroezofageāls

atvilnis, čūlas mutē,

sāpes vēdera

augšdaļā

Ādas un zemādas

audu bojājumi

matu izkrišana

toksiska

epidermas

nekrolīze

(Laiela

sindroms),

Stīvensa-

Džonsona

sindroms

Skeleta-muskuļu

un saistaudu

sistēmas

bojājumi

artralģija / skeleta

muskuļu sāpes,

osteoartrīts, bursīts

Izmeklējumi

pazemināts IgM

līmenis

pazemināts IgG

līmenis

Biežuma kategorija noteikta, pamatojoties uz laboratoriskajām vērtībām, kas apkopotas standarta laboratoriskās

uzraudzības laikā klīniskajos pētījumos.

Biežuma kategorija noteikta, izmantojot pēcreģistrācijas datus.

Reakcijas, kas radās infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc tās. Skatīt arī ar infūziju saistītas reakcijas tālāk. ISR var

rasties paaugstinātas jutības rezultātā un/vai saistībā ar darbības mehānismu.

Ietver novērojumus, kas apkopoti standarta laboratoriskās uzraudzības laikā.

Ietver gadījumus ar letālu iznākumu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Daudzkārtēji ārstēšanas kursi

Daudzkārtēji ārstēšanas kursi ir saistīti ar līdzīgu NBP profilu kā tas, kas novērots pēc pirmās

zāļu

iedarbības. Pēc pirmās rituksimaba iedarbības visu NBP sastopamības rādītājs bija lielāks pirmo

6 mēnešu laikā un vēlāk samazinājās. To visvairāk izskaidro ar ISR (visbiežāk pirmā ārstēšanas

kursa laikā), RA saasināšanos un infekcijām – visas šīs parādības visbiežāk novēroja pirmo 6

ārstēšanas mēnešu laikā.

Ar infūziju saistītas reakcijas

Klīniskajos pētījumos visbiežākās NBP pēc rituksimaba saņemšanas bija ISR. No

3189 ar

rituksimabu ārstētajiem pacientiem 1135 jeb 36 % pacientu bija vismaz viena ISR un 733 no

3189

jeb 23 % pacientu bija ISR pēc pirmās rituksimaba infūzijas un zāļu iedarbības. Pēc

nākamajām

infūzijām ISR sastopamība samazinājās. Klīniskajos pētījumos nopietnas ISR bija mazāk

nekā 1 %

pacientu (17 pacientiem no 3189). Klīniskajos pētījumos netika novērotas 4. pakāpes IRS (pēc CTC)

un ISR izraisīti nāves gadījumi. 3. pakāpes IRS (pēc CTC) procentuālais īpatsvars un ISR, kuru dēļ

zāles bija jāatceļ, ar katru kursu samazinājās un, sākot ar 3. kursu, tās bija retas. IRS

sastopamību un

smaguma pakāpi ievērojami samazināja premedikācija ar intravenozi ievadītiem

glikokortikoīdiem

(skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ziņots par smagām ISR

ar letālu iznākumu.

Pētījuma, kas bija plānots, lai novērtētu rituksimaba infūziju ar palielinātu ātrumu drošumu

pacientiem ar reimatoīdo artrītu, pacienti ar vidēji smagu un smagu aktīvu RA, kuriem nebija būtisku

ISR pirmās pētījuma infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc tās, bija atļauts saņemt 2 stundu

rituksimaba intravenozu infūziju. Pētījumā neiekļāva pacientus, kuriem anamnēzē bija būtiska ar

infūziju saistīta reakcija pret

RA ārstēšanai paredzētām bioloģiskajām zālēm. ISR sastopamība, veidi

un smagums atbilda vēsturiski

novērotajam. Nopietnas ISR nenovēroja.

Infekcijas

Ar rituksimabu ārstētiem pacientiem kopējā infekciju sastopamība bija aptuveni 94 gadījumi uz

pacientgadiem. Infekcijas galvenokārt bija vieglas un vidēji smagas, un lielākajā daļā

gadījumu tās

bija augšējo elpceļu un urīnceļu infekcijas. Smagu infekciju, kuru dēļ bija nepieciešama i.v.

antibiotisko līdzekļu lietošana, sastopamība bija aptuveni 4 gadījumi uz 100 pacientgadiem. Pēc

daudzkārtējiem rituksimaba kursiem nopietno infekciju sastopamības rādītājs nozīmīgi nepalielinājās.

Klīnisko

pētījumu laikā ir ziņots par dziļo elpceļu infekcijām (tai skaitā pneimoniju), tomēr

rituksimaba un kontroles

grupā to sastopamība bija līdzīga.

Par letāliem progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas gadījumiem ziņots pēc rituksimaba

lietošanas autoimūnu slimību ārstēšanai. Tās ir reimatoīdais artrīts un autoimūnas slimības ārpus

apstiprinātajām indikācijām, tai skaitā sistēmas sarkanā vilkēde (SSV) un vaskulīts.

Ir ziņots par vīrushepatīta B reaktivācijas gadījumiem pacientiem ar nehodžkina limfomu, kuri

rituksimabu saņem kombinācijā ar citotoksisku ķīmijterapiju (skatīt "nehodžkina limfoma"). Ļoti

retos

gadījumos ir ziņots arī par vīrushepatīta B reaktivāciju pacientiem ar RA, kuri saņem

rituksimabu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības

Ziņoto nopietno sirds patoloģiju sastopamība ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem bija 1,3 gadījumi

uz 100 pacientgadiem, salīdzinot ar 1,3 gadījumiem uz 100 pacientgadiem pacientiem,

kuri saņēma

placebo. Pacientu procentuālais īpatsvars, kuriem novērotas sirds patoloģijas (visas vai nopietnas),

vairāku kursu laikā nepalielinājās.

Neiroloģiskas blakusparādības

Ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES), atgriezeniskas mugurējās

leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus,

galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās.

PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot galvas smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie

gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju,

imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.

Neitropēnija

Ārstēšanas ar rituksimabu laikā novēroja neitropēnijas gadījumus, lielākā daļa no tiem bija viegli vai

vidēji smagi. Neitropēnija var rasties vairākus mēnešus pēc rituksimaba lietošanas (skatīt

4.4.

apakšpunktu).

Klīnisko pētījumu placebo kontrolētos periodos 0,94 % (13/1382) ar rituksimabu ārstēto pacientu un

0,27 % (2/731) ar placebo ārstēto pacientu attīstījās smaga neitropēnija.

Par neitropēnijas gadījumiem, tai skaitā smagu vēlīnu un persistējošu neitropēniju, pēcreģistrācijas

laikā ziņots reti, dažos gadījumos tā bija saistīta ar letālām infekcijām.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu,

kam dažkārt bija letāls iznākums.

Laboratoriskās novirzes

Ar rituksimabu ārstētiem RA pacientiem novēroja hipogammaglobulinēmiju (IgG vai IgM zem

normas

apakšējās robežas). Kopējais infekciju vai nopietnu infekciju rādītājs nepalielinājās pēc IgG vai

IgM līmeņa pazemināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar rituksimabu ārstētiem pediatriskiem pacientiem novēroja nelielu skaitu spontānu un literatūrā

publicētu ziņojumu par hipogammaglobulinēmiju, kas dažos gadījumos ir bijusi smaga un ārstēta ar

ilgstošu imūnglobulīnu aizstājterapiju. Sekas, ko pediatriskiem pacientiem rada ilgstošs B šūnu

deficīts, nav zināmas.

Drošuma profila kopsavilkums (granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopiskais poliangiīts)

Granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta klīniskajā pētījumā 99 pacientus ārstēja

rituksimabu (375 mg/m

, vienu reizi nedēļā četras nedēļas) un glikokortikoīdiem (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

3. tabulā norādītās NBP ir visas nevēlamās blakusparādības, kas radās ar ≥

5 % sastopamību

rituksimaba

grupā.

3. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas radās ≥ 5 % pacientu, kuri saņēma

rituksimabu, un

bija biežāk nekā kontrolgrupā pivotālā klīniskā pētījumā pēc

6 mēnešiem

Orgānu sistēma

Nevēlamā blakusparādība

Rituksimabs (n=99)

Infekcijas un infestācijas

Urīnceļu infekcija

Bronhīts

Herpes zoster

Nazofaringīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Citokīnu atbrīvošanās sindroms

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Hiperkaliēmija

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis

Trīce

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

Pietvīkums

Orgānu sistēma

Nevēlamā blakusparādība

Rituksimabs (n=99)

Elpošanas sistēmas traucējumi,

krūšu kurvja un videnes slimības

Klepus

Aizdusa

Asiņošana no deguna

Deguna aizlikums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Dispepsija

Aizcietējums

Ādas un zemādas

audu bojājumi

Pinnes

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Muskuļu spazmas

Artralģija

Muguras sāpes

Muskuļu vājums

Skeleta-muskuļu sāpes

Sāpes ekstremitātēs

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Perifēra tūska

Izmeklējumi

Pazemināts hemoglobīna līmenis

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ar infūziju saistītas reakcijas

ISR GPA un MPA klīniskajā pētījumā bija definētas kā jebkāds nevēlams notikums 24 stundu laikā

pēc

infūzijas, ko pētnieki drošuma vērtēšanas populācijā uzskatīja par saistītu ar infūziju. Ar

rituksimabu tika ārstēti 99 pacienti,

un 12 % radās vismaz viena ar infūziju saistīta reakcija. Visas ar

infūziju saistītās reakcijas bija CTC 1. vai 2. pakāpes. Biežākās ar infūziju saistītās reakcijas bija

citokīnu atbrīvošanās sindroms, pietvīkums, rīkles

kairinājums un trīce. Rituksimabs tika ievadīts

kombinācijā ar intravenoziem glikokortikoīdiem, kas var

samazināt šo traucējumu sastopamību un

smaguma pakāpi.

Infekcijas

99 ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem kopējais infekciju rādītājs 6 mēnešu primārā mērķa kritērija

vērtēšanas laikā bija aptuveni 237 uz 100 pacientgadiem (95 % TI 197-285). Infekcijas pārsvarā bija

vieglas vai vidēji smagas un galvenokārt bija augšējo elpceļu infekcijas,

herpes zoster

un urīnceļu

infekcijas.

Nopietnu infekciju rādītājs bija aptuveni 25 uz 100 pacientgadiem. Visbiežāk ziņotā nopietnā

infekcija rituksimaba grupā bija pneimonija – 4 %.

Ļaundabīgi jaunveidojumi

Ļaundabīgu jaunveidojumu sastopamība ar rituksimabu ārstētiem pacientiem GPA un MPA

klīniskajā

pētījumā bija 2,00 uz 100 pacientgadiem pētījuma kopējā slēgšanas datumā (kad pēdējais

pacients bija

pabeidzis novērošanas periodu). Ņemot vērā standartizēto sastopamības koeficientu,

ļaundabīgu jaunveidojumu sastopamība šķiet ir līdzīga tai, kas iepriekš ziņota pacientiem, kuriem

bija ar ANCA

saistīts vaskulīts.

Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības

Kardiālu notikumu rādītājs 6 mēnešu primārā mērķa kritērija vērtēšanas laikā bija aptuveni 273 uz

pacientgadiem (95 % TI 149-470). Nopietnu kardiālu notikumu rādītājs bija 2,1 uz

100 pacientgadiem

(95 % TI 3-15). Biežāk ziņotās blakusparādības bija tahikardija (4 %) un

priekškambaru

fibrilācija (3 %) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neiroloģiskas blakusparādības

Autoimūnu slimību gadījumā ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma

(PRES)/atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un

simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar

saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot galvas smadzeņu

radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta

pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.

Vīrushepatīta B reaktivācija

Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri saņēmuši rituksimabu,

pēcreģistrācijas periodā ziņots par nelielu vīrushepatīta B reaktivācijas gadījumu skaitu. Daži bija ar

letālu iznākumu.

Hipogammaglobulinēmija

Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri ārstēti ar rituksimabu,

novērota hipogammaglobulinēmija (IgA, IgG vai IgM zem normas apakšējās robežas). Pēc

mēnešiem aktīvās kontroles, randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru līdzvērtīguma pētījumā

rituksimaba grupā 27 %, 58 % un 51 % pacientu ar normālu imūnglobulīnu līmeni sākotnēji bija

attiecīgi zems IgA, IgG un IgM līmenis, salīdzinot ar 25 %, 50 % un 46 % ciklofosfamīda grupā.

Pacientiem ar zemu IgA, IgG vai IgM līmeni kopējais infekciju vai smagu infekciju rādītājs

nepaaugstinājās.

Neitropēnija

Granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta aktīvās kontroles, randomizētā,

dubultmaskētā, daudzcentru, rituksimaba līdzvērtīguma pētījumā 24 % pacientu rituksimaba grupā

(viens

kurss) un 23 % pacientu ciklofosfamīda grupā radās CTC 3. pakāpes vai smagāka neitropēnija.

Neitropēnija nebija saistīta ar novēroto nopietno infekciju biežuma palielināšanos ar rituksimabu

ārstētajiem pacientiem. Vairāku rituksimaba kursu ietekme uz neitropēnijas rašanos pacientiem ar

granulomatozi,ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu klīniskos pētījumos nav pētīta.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu,

kam dažkārt bija letāls iznākums.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos ir iegūta ierobežota pieredze par tādu devu lietošanu cilvēkiem, kas ir lielākas

nekā reģistrētā rituksimaba intravenozās zāļu formas deva. Līdz šim lielākā cilvēkiem pārbaudītā

intravenozā rituksimaba deva ir 5000 mg (2250 mg/m

), kas pacientiem ar hronisku limfoleikozi

pārbaudīta devas palielināšanas pētījumā. Nekādi papildu signāli par drošumu nav atklāti.

Pacientiem, kuriem radusies pārdozēšana, nekavējoties jāpārtrauc infūzija, un šie pacienti ir stingri

jāuzrauga.

Pēcreģistrācijas periodā aprakstīti pieci rituksimaba pārdozēšanas gadījumi. Trijos gadījumos

ziņots par

nevēlamajām blakusparādībām. Divos gadījumos ziņots par nevēlamajām

blakusparādībām –

gripai līdzīgiem simptomiem pēc 1,8 g lielas rituksimaba devas un letālu

elpošanas mazspēju pēc 2 g lielas

rituksimaba devas.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas, ATĶ kods: L01XC02.

Rituzena ir līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu

aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Rituksimabs specifiski saistās pie neglikozēta fosfoproteīna-transmembrānu antigēna CD20, kas

atrodas uz pre-B un nobriedušiem B limfocītiem. Antigēns atrodams uz > 95 % visu B šūnu

nehodžkina limfomās.

CD20 atrodas gan uz normālām, gan ļaundabīgām B šūnām, bet nav uz asinsrades cilmes šūnām,

pro-B

šūnām, normāliem plazmocītiem un citos normālos audos. Saistoties ar antivielu, šis antigēns

netiek

internalizēts vai atšķelts no šūnas virsmas. CD20 neatrodas plazmā brīva antigēna veidā, tāpēc

nekonkurē antivielu saistīšanās ziņā.

Rituksimaba Fab daļa saistās pie B limfocītu CD20 antigēna un Fc daļa var uzņemties imūnā

efektora

funkciju, lai mediētu B šūnu sabrukšanu. Šūnu sabrukšanas iespējamie mehānismi ietver

komplementa noteiktu citotoksiskumu (CDC), ko izraisa C1q saistīšana, un antivielu noteiktu šūnu

toksiskumu

(ADCC), ko nosaka viens vai vairāki Fcγ receptori uz granulocītu, makrofāgu un

dabisko galētājšūnu

virsmas. Ir pierādīts, ka rituksimabs, saistoties pie B limfocītu CD20 antigēna,

rada šūnu bojāeju

apoptozes rezultātā.

Pēc pirmās rituksimaba devas ievadīšanas pabeigšanas perifērisko B šūnu skaits samazinājās zem

normas. Pacientiem, kuriem tika ārstētas ļaundabīgas hematoloģiskas slimības, B šūnu skaits sāka

atjaunoties 6 mēnešus pēc terapijas un kopumā atgriezās normas robežās 12 mēnešus pēc terapijas

pabeigšanas, lai gan dažiem pacientiem šis laiks bija ilgāks (atlabšana perioda pēc indukcijas

terapijas mediāna līdz pat 23 mēnešiem). Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu

mikroskopisku poliangiītu pēc divām 375 mg/m

rituksimaba infūzijām vienu reizi nedēļā B šūnu

skaits perifērās asinīs samazinājās līdz < 10 šūnām/μl, un vairumam pacientu tas saglabājās šajā

līmenī līdz 6

mēnešu ilgā laikposmā. Vairumam pacientu (81 %) bija B šūnu atjaunošanās

pazīmes, > 10 šūnas/μl

konstatēja 12. mēnesī, bet līdz 18. mēnesim šādu pacientu skaits palielinājās

līdz 87 %.

Klīniskā pieredze nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā

Folikulāra limfoma

Monoterapija

Sākotnējā terapija, vienu reizi nedēļā, 4 devas

Pivotālā pētījumā 166 pacienti ar recidivējošu vai pret ķīmijterapiju rezistentu zemas pakāpes vai

folikulāru B šūnu NHL saņēma 375 mg rituksimaba/m

intravenozas infūzijas veidā vienu reizi

nedēļā 4

nedēļas. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR -

overall response rate

) ārstēšanai

paredzēto (ITT –

intent-to-treat

) pacientu populācijā bija 48 % (TI

41-56 %), no tiem 6 % pilnīga

atbildes reakcija (CR –

complete response

) un 42 % – daļēja atbildes reakcija (PR –

partial

response

). Plānotā laika līdz slimības progresēšanai (TTP) mediāna pacientiem ar atbildes reakciju

bija 13,0 mēneši. Apakšgrupu analīzē ORR bija augstāks pacientiem ar B, C un D histoloģisko

apakštipu pēc

IWF klasifikācijas nekā pacientiem ar A apakštipu pēc IWF klasifikācijas (58 %,

salīdzinot ar 12 %);

augstāks pacientiem, kuriem lielākais bojājums bija < 5 cm diametrā, salīdzinot

ar bojājumu > 7 cm diametrā (53 %, salīdzinot ar 38 %) un augstāks pacientiem ar slimības recidīvu,

kas ir jutīgs pret ķīmijterapiju,

salīdzinot ar recidīvu, kas nav jutīgs pret ķīmijterapiju (definēts kā

atbildes reakcijas ilgums < 3 mēneši) (50 %,

salīdzinot ar 22 %). ORR pacientiem, kas iepriekš

ārstēti ar autologu kaulu smadzeņu transplantāciju

(AKST), bija 78 %, salīdzinot ar 43 % pacientiem

bez AKST. Turpmāk minētie faktori statistiski

nozīmīgi (Fišera tests) neietekmēja atbildes reakciju

uz rituksimaba terapiju: vecums, dzimums,

limfomas pakāpe, sākotnējā diagnoze, slimības

masivitāte, normāls vai paaugstināts LDH līmenis,

ārpusmezglu slimības forma. Statistiski nozīmīgu

korelāciju konstatēja starp atbildes reakciju un kaulu

smadzeņu iesaisti. 40 % pacientu, kuriem

slimības procesā bija iesaistītas kaulu smadzenes, bija atbildes

reakcija, salīdzinot ar 59 % pacientu,

kuriem kaulu smadzenes nebija skartas (p = 0,0186). Šī atradne

neapstiprinājās pakāpeniskajā

loģiskās regresijas analīzē, kurās kā prognostiski faktori tika identificēti šādi

faktori: histoloģiskais

tips, sākotnēji bcl-2 pozitīvs, rezistence pret pēdējo ķīmijterapiju un masīva

slimība.

Sākotnējā terapija, vienu reizi nedēļā, 8 devas

Daudzcentru, vienas grupas pētījumā 37 pacienti ar zemas diferenciācijas vai folikulāras B-šūnu

recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju saņēma rituksimabu intravenozas infūzijas veidā

375 mg/m

nedēļā 8 devas. ORR bija 57 % (95 % ticamības intervāls (TI); 41-73 %; CR 14 %; PR

43 %); TTP mediāna

pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 19,4 mēneši (robežās no 5,3 līdz

38,9 mēnešiem).

Sākotnēja terapija, masīva slimība, vienu reizi nedēļā, 4 devas

Triju pētījumu apvienotajos datos 39 pacienti ar recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju, masīvu

slimību (viens bojājums ≥ 10 cm diametrā), zemas pakāpes vai folikulāru B-šūnu NHL saņēma

rituksimabu 375 mg/m

nedēļā intravenozas infūzijas veidā, 4 devas. ORR bija 36 % (TI

21-51 %;

CR 3 %; PR 33 %); TTP mediāna pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 9,6 mēneši

(robežās no 4,5 līdz 26,8

mēnešiem).

Atkārtota terapija, vienu reizi nedēļā, 4 devas

Daudzcentru, vienas grupas pētījumā 58 pacienti ar zemas diferenciācijas vai folikulāras B-šūnu

recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju un kuriem bija klīniska atbildes reakcija uz iepriekšējo

rituksimaba terapijas kursu, saņēma atkārtotu terapiju ar rituksimabu 375 mg/m

nedēļā intravenozas

infūzijas veidā, 4 devas. Trīs no pacientiem pirms iekļaušanas pētījumā bija saņēmuši divus

rituksimaba

terapijas kursus, un šis bija trešais kurss pētījumā. Divi no pacientiem pētījuma laikā

divas reizes

saņēma atkārtotu terapijas kursu. Pētījumā 60 pacientiem ar atkārtotu terapiju ORR bija

38 % (TI

95 %

26-51 %; 10 % CR; 28 % PR); TTP mediāna pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija

17,8 mēneši (robežās no 5,4 līdz 26,6 mēnešiem). Tas bija labvēlīgi, salīdzinot ar TTP pēc pirmā

rituksimaba terapijas kursa

(12,4 mēneši).

Sākotnējā terapija kombinācijā ar ķīmijterapiju

Atklātā, randomizētā pētījumā kopumā 322 iepriekš neārstēti pacienti ar folikulāru limfomu tika

randomizēti, lai saņemtu vai nu CVP ķīmijterapiju (ciklofosfamīds 750 mg/m

, vinkristīns 1,4 mg/m

(maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolonu 40 mg/m

dienā no 1. līdz 5. dienai ik 3 nedēļas

8 reizes), vai rituksimabu 375 mg/m

kombinācijā ar CVP (R-CVP). Rituksimabu ievadīja

katra

ārstēšanas cikla 1. dienā. Kopumā tika veikta terapija un analizēta efektivitāte 321 pacientam (162 R-

CVP grupā un 159 CVP grupā). Novērošanas mediāna bija 53 mēneši. R-CVP terapijai bija būtiskas

priekšrocības, salīdzinot ar CVP terapiju, novērtējot primāro mērķa kritēriju – laiku līdz ārstēšanas

neveiksmei (27 mēneši, salīdzinot ar 6,6 mēnešiem, p < 0,0001,

log rank

tests). Pacientu, kuriem bija

audzēja atbildes reakcija (CR, CRu, PR), procentuālais īpatsvars bija ievērojami lielāks (p < 0,0001

Hī kvadrāta

tests) R-CVP grupā (80,9 %), salīdzinot ar CVP grupu (57,2 %). Ārstēšana ar

R-CVP

nozīmīgi pagarināja laiku līdz slimības progresēšanai vai nāvei, salīdzinot ar ārstēšanu ar CVP,

attiecīgi 33,6 un 14,7 mēneši, p < 0,0001 (

log rank

tests). Atbildes reakcijas ilguma mediāna bija

37,7 mēneši R-CVP grupā un 13,5 mēneši CVP grupā (p < 0,0001,

log rank

tests).

Atšķirība starp ārstēšanas grupām, ņemot vērā kopējo dzīvildzi, bija ar izteiktu klīnisku ieguvumu

(p = 0,029,

log rank

tests stratificēts pēc centra): 53 mēnešu dzīvildze bija 80,9 % pacientiem R-CVP

grupā, salīdzinot ar 71,1 % pacientiem CVP grupā.

Trīs citu randomizētu pētījumu, kuros lietoja rituksimabu kombinācijā ar ķīmijterapijas shēmu, kurā

nebija CVP (CHOP, MCP, CHVP/α interferons), rezultāti arī liecināja par nozīmīgu atbildes

reakcijas,

no laika atkarīgo raksturlielumu, kā arī kopējās dzīvildzes uzlabošanos. Visu četru

pētījumu galvenie

rezultāti apkopoti 4. tabulā.

4. tabula.

Četru III fāzes randomizētu pētījumu, kuros vērtēja ieguvumu pēc rituksimaba

lietošanas ar dažādām ķīmijterapijas shēmām folikulāras limfomas gadījumā,

galveno rezultātu apkopojums

Pētījums

Ārstēšana,

N

Novērošanas

laika

mediāna,

mēneši

ORR, %

CR,

%

TTF/PFS/ EFS

mediāna,

mēneši

OS

rādītāji,

%

M39021

CVP, 159

R-CVP, 162

TTP mediāna:

14,7

33,6

P< 0,0001

53 mēneši

71,1

80,9

p = 0,029

GLSG’00

CHOP, 205

R-CHOP, 223

TTF mediāna:

2,6 gadi

Nav sasniegts

p < 0,001

18 mēneši

p = 0,016

OSHO-39

MCP, 96

R-MCP, 105

PFS mediāna:

28,8 Nav

sasniegts

p < 0,0001

48 mēneši

p = 0

0,0096

FL2000

CHVP-IFN,

R-CHVP-

IFN, 175

EFS mediāna: 36

Nav sasniegts

p < 0,0001

42 mēneši

p = 0,029

EFS – dzīvildze bez slimības izpausmēm.

TTP – laiks līdz slimības progresēšanai vai nāvei.

PFS – dzīvildze bez slimības progresēšanas.

TTF – laiks līdz ārstēšanas neveiksmei.

OS rādītāji – dzīvildzes rādītāji analīzes brīdī.

Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma

Randomizētā, atklātā pētījumā kopumā 399 iepriekš neārstēti gados veci pacienti (60-80 g. v.) ar

difūzu lielo B šūnu limfomu saņēma standarta CHOP ķīmijterapiju (ciklofosfamīds 750 mg/m

doksorubicīns 50 mg/m

, vinkristīns 1,4 mg/m

(maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolonu

40 mg/m

dienā no 1. līdz 5. dienai) ik 3 nedēļas 8 reizes vai rituksimabu 375 mg/m

+ CHOP

(R-CHOP). Rituzena ievadīja ārstēšanas cikla 1. dienā.

Efektivitātes galīgā analīzē ietvēra visus randomizētos pacientus (197 CHOP, 202 R-CHOP), un

vidējais novērošanas ilgums bija 31 mēnesis. Abas terapijas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz

slimības sākotnējiem rādītājiem un slimības stāvokli. Galīgā analīze apstiprināja, ka R-CHOP

terapija

bija saistīta ar klīniski nozīmīgu un statistiski ticamu dzīvildzes bez slimības izpausmēm

palielināšanos

(primārās efektivitātes rādītājs, kur par slimības izpausmi uzskatīja nāvi, limfomas

recidīvu vai progresēšanu

vai jaunas pretlimfomas ārstēšanas uzsākšanu) (p = 0,0001). Kaplāna-

Meijera dzīvildzes bez slimības

izpausmēm ilguma mediānas rādītājs bija 35 mēneši R-CHOP

terapijas grupā, salīdzinot ar 13 mēnešiem CHOP

terapijas grupā; risks samazinājās par 41 %. Pēc

24 mēnešiem kopējās dzīvildzes rādītājs bija 68,2 % R-CHOP grupā, salīdzinot ar 57,4 % CHOP

grupā. Turpmākā kopējās dzīvildzes analīze, kas tika

veikta, pamatojoties uz novērošanas periodu,

kura ilgums vidēji bija 60 mēneši, apstiprināja R-CHOP

priekšrocības, salīdzinot ar CHOP terapiju

(p = 0,0071); risks samazinājās par 32 %.

Visu sekundāro rādītāju (atbildes reakcija, dzīvildze bez slimības progresēšanas, dzīvildze bez

slimības izpausmēm,

atbildes reakcijas ilgums) analīze apstiprināja R-CHOP efektivitāti, salīdzinot

ar CHOP. Pilnīga

atbildes reakcija pēc 8. cikla bija 76,2 % R-CHOP grupā un 62,4 % CHOP grupā

(p = 0,0028). Slimības

progresēšanas risks samazinājās par 46 % un recidīva risks par 51 %.

Visās pacientu apakšgrupās (dzimums, vecums, vecumam pielāgots Starptautiskais Prognostiskais

indekss, Ann Arbor stadija, ECOG, β

mikroglobulīns, LDH, albumīns, B simptomi, masīva slimība,

ārpusmezglu formas, kaulu smadzeņu iesaistīšanās) dzīvildzes bez slimības izpausmēm un kopējās

dzīvildzes riska rādītājs (R-CHOP, salīdzinot ar CHOP) bija attiecīgi mazāki par 0,83 un 0,95.

R-CHOP bija saistīta ar slimības iznākuma uzlabošanos gan augsta, gan zema riska pacientiem

atbilstoši vecumam pielāgotajam Starptautiskajam Prognostiskajam indeksam.

Klīniski laboratoriskās atrades

Nevienam no 67 pacientiem, kuriem tika pārbaudītas cilvēka pretpeļu antivielas (CPPA), tās netika

konstatētas. No 356 pacientiem, kuriem tika pārbaudītas CPHA, 1,1 % (4 pacientiem) bija pozitīvs

rezultāts.

Hroniska limfoleikoze

Divos atklātos, randomizētos pētījumos kopumā 817 iepriekš neārstēti pacienti un 552 pacienti ar

recidivējošu/refraktāru HLL tika randomizēti, lai saņemtu vai nu FC ķīmijterapiju (fludarabīns

25 mg/m

, ciklofosfamīds 250 mg/m

, 1.–3. diena) ik pēc 4 nedēļām 6 ciklus, vai rituksimabu

kombinācijā ar FC (R-FC). Pirmajā ciklā rituksimabu lietoja devā 375 mg/m

vienu dienu pirms

ķīmijterapijas, bet katra nākamā cikla pirmajā dienā — devā 500 mg/m

. Pacienti, kas iepriekš bija

ārstēti ar monoklonālām antivielām vai pacienti rezistenti (definēts kā nespēja sasniegt daļēju

remisiju

uz vismaz 6 mēnešiem) pret ārstēšanu ar fludarabīnu vai jebkuru nukleozīdu analogu, tika

izslēgti no

recidivējošas/refraktāras HLL pētījuma. Pavisam efektivitāte tika analizēta

810 pacientiem (403 R-FC,

407 FC) pirmās izvēles pētījumā (5a. un 5b. tabula) un 552 pacientiem

(276 R-FC, 276 FC)

recidivējošas/refraktāras slimības pētījumā (6. tabula).

Pirmās izvēles pētījumā pēc vidēji 48,1 mēnesi ilgas novērošanas PFS mediāna R-FC grupā bija

55 mēneši, bet FC grupā — 33 mēneši (p < 0,0001,

log rank

tests). Kopējās dzīvildzes analīzes

rezultāti parādīja, ka salīdzinājumā ar FC ķīmijterapiju R-FC terapija nodrošina nozīmīgu ieguvumu

(p = 0,0319,

log rank

tests) (5a. tabula). Analizējot pēc sākotnējā slimības riska (t.i., pēc Binē A–C

stadijas), ieguvums PFS izteiksmē bija konsekventi vērojams gandrīz visās pacientu apakšgrupās

(5b.

tabula).

5a. tabula.

Hroniskas limfoleikozes pirmās izvēles ārstēšana

Efektivitātes rezultātu pārskats rituksimabam kopā ar FC, salīdzinot ar FC

monoterapiju –

novērošanas ilguma mediāna 48,1 mēnesis

Efektivitātes rādītājs

Kaplāna-Meijera laika līdz

gadījumam

mediānas (mēneši) rādītājs

Riska

samazinā

šanās

FC

(N = 409)

R-FC

(N = 408)

Log rank

p vērtība

Dzīvildze bez slimības

progresēšanas (PFS)

32,8

55,3

< 0,0001

45 %

Kopējā dzīvildze

0,0319

27 %

Dzīvildze bez slimības

izpausmēm

31,3

51,8

< 0,0001

44 %

Atbildes reakcijas rādītājs (CR,

72,6 %

85,8 %

< 0,0001

nPR vai PR)

CR rādītājs

16,9 %

36,0 %

< 0,0001

Atbildes reakcijas ilgums*

36,2

57,3

< 0,0001

44 %

Dzīvildze bez slimības (DFS)**

48,9

60,3

0,0520

31 %

Laiks līdz jaunai ārstēšanai

47,2

69,7

< 0,0001

42 %

Atbildes reakcijas rādītājs un CR rādītājs analizēts, izmantojot Hī kvadrāta testu.

NR: netika sasniegts; NP: nav

piemērojams.

*: Attiecas tikai uz pacientiem, kuri sasniedz CR, nPR, PR;

**: Attiecas tikai uz pacientiem, kuri sasniedz CR.

5b. tabula.

Hroniskas limfoleikozes pirmās izvēles ārstēšana

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas riska attiecība atkarībā no Binē stadijas

(ITT) – novērošanas ilguma mediāna 48,1 mēnesis

Dzīvildze bez slimības

progresēšanas (DFS)

Pacientu skaits

Riska attiecība

(95 % TI)

p- vērtība

(Wald tests,

nav koriģēta)

FC

R-FC

Binē A stadija

0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

Binē B stadija

0,52 (0,41; 0,66)

< 0,0001

Binē C stadija

0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

TI: ticamības intervāls.

Recidivējošas/refraktāras slimības pētījumā dzīvildzes bez slimības progresēšanas (primārais

mērķa

kritērijs) mediāna bija 30,6 mēneši R-FC grupā un 20,6 mēneši FC grupā (p = 0,0002,

log rank

tests).

Labvēlīga ietekme uz PFS tika novērota gandrīz visās analizētajās pacientu apakšgrupās atbilstoši

sākotnējam slimības riskam. R-FC grupā tika ziņots par nelielu, bet nenozīmīgu kopējās dzīvildzes

uzlabošanos, salīdzinot ar FC grupu.

6. tabula.

Recidivējošas/refraktāras hroniskas limfoleikozes ārstēšana – rituksimabs kopā ar

FC,

salīdzinot ar FC monoterapiju - efektivitātes rezultātu pārskats

(novērošanas laika mediāna 25,3 mēneši)

Efektivitātes rādītājs

Kaplāna-Meijera

laika līdz gadījumam mediānas (mēneši)

rādītājs

Riska

samazināšan

ās

FC

(N = 276)

R-FC

(N = 276)

Log rank

p vērtība

Dzīvildze bez progresēšanas

(PFS)

20,6

30,6

0,0002

35 %

Kopējā dzīvildze

51,9

0,2874

17 %

Dzīvildze bez slimības

izpausmēm

19,3

28,7

0,0002

36 %

Atbildes reakcijas rādītājs (CR,

58,0 %

69,9 %

0,0034

nPR, vai PR)

CR rādītājs

13,0 %

24,3 %

0,0007

Atbildes reakcijas ilgums *

27,6

39,6

0,0252

31 %

Dzīvildze bez slimības (DFS)**

42,2

39,6

0,8842

−6 %

Laiks līdz jaunai HLL ārstēšanai

34,2

0,0024

35 %

Atbildes reakcijas rādītājs un CR rādītājs, kas analizēts ar Hī kvadrāta testu.

NR: nav sasniegts; NP: nav piemērojams.

*: piemērojams tikai pacientiem, kuri sasniedz CR, nPR, PR;

**: piemērojams tikai pacientiem, kuri sasniedz CR.

Arī citi līdzīgi pētījumi, kuros pacientu ar iepriekš neārstētu un/vai recidivējošu/refraktāru HLL

ārstēšanai rituksimabu lieto kopā ar citām ķīmijterapijas shēmām (tai skaitā CHOP, FCM, PC, PCM,

bendamustīns un kladribīns), liecina par augstiem kopējās atbildes reakcijas rādītājiem un labvēlīgi

ietekmi uz PFS rādītājiem, lai gan nedaudz lielāku toksicitāti (īpaši mielotoksicitāti). Šie pētījumi

atbalsta rituksimaba lietošanu ar jebkuru ķīmijterapiju.

Dati par aptuveni 180 pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar rituksimabu, liecina par klīnisku ieguvumu

(tai

skaitā CR) un atbalsta atkārtotu ārstēšanu ar rituksimabu.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rituksimabam visās

pediatriskās populācijas apakšgrupās ar folikulāru limfomu un hronisku limfoleikozi. Informāciju par

lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

Granulomatozes ar poliangiītu (Vegenera) un mikroskopiska poliangiīta ārstēšanas klīniskā pieredze

Kopumā 197 pacienti 15 gadu vecumā vai vecāki ar smagu, aktīvu granulomatozi ar poliangiītu

(75 %) un mikroskopisku poliangiītu (24 %) tika iekļauti un ārstēti aktīvu salīdzināmo zāļu,

randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru līdzvērtīguma pētījumā.

Pacienti tika randomizēti attiecībā 1 : 1, lai saņemtu vai nu perorāli ciklofosfamīdu katru dienu

(2 mg/kg dienā) 3-6 mēnešus, vai rituksimabu (375 mg/m

) vienu reizi nedēļā četras nedēļas. Visi

pacienti

ciklofosfamīda grupā novērošanas periodā saņēma azatioprīna balstterapiju. Pacienti abās

grupās

saņēma 1000 mg pulsa intravenozu (i.v.) metilprednizolona (vai cita līdzvērtīgas devas

glikokortikoīda) terapiju dienā 1-3 dienas, pēc tam prednizonu perorāli (1 mg/kg dienā,

nepārsniedzot 80 mg dienā). Prednizona devas samazināšana tika pabeigta 6 mēnešu laikā pēc

pētāmo

zāļu lietošanas uzsākšanas.

Primārais mērķa rādītājs bija pilnīgas remisijas panākšana pēc sešiem mēnešiem, kas definēta kā

Birmingemas Vaskulīta Aktivitātes skalas punktu skaits Vegenera granulomatozei (BVAS/WG) 0 un

glikokortikoīdu terapijas neizmantošana. Iepriekš noteiktā ārstēšanas atšķirības līdzvērtīguma robeža

bija 20 %. Pētījums pierādīja, ka rituksimabs ir līdzvērtīgs ciklofosfamīdam attiecībā uz pilnīgu

remisiju (CR) pēc sešiem mēnešiem (7. tabula).

Efektivitāti novēroja gan pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu slimību, gan pacientiem ar

recidivējošu slimību (8. tabula).

7. tabula.

Pacientu īpatsvars, kuri sasniedza pilnīgu remisiju pēc sešiem mēnešiem

(plānotās ārstēšanas grupa*)

Rituksimabs

(n = 99)

Ciklofosfamīds

(n = 98)

Ārstēšanas atšķirība

(rituksimabs-

ciklofosfamīds)

Rādītājs

63,6 %

53,1 %

10,6 %

95,1 %

(−3,2 %, 24,3 %)

TI = ticamības intervāls.

* Sliktākā gadījuma aprēķins.

Līdzvērtīgums tika pierādīts, jo zemākā robeža (−3,2 %) bija augstāka nekā iepriekš noteiktā līdzvērtīguma robeža

(−20 %).

95,1 % ticamības intervāls ietver papildu 0,001 alfa, lai ņemtu vērā starpposma efektivitātes analīzi.

8. tabula.

Pilnīga remisija pēc 6 mēnešiem atkarībā no slimības stāvokļa

Rituksimabs

Ciklofosfamīds

Atšķirība (TI 95 %)

Visi pacienti

n = 99

n = 98

Pirmreizēji

diagnosticētie

n = 48

n = 48

Recidīvs

n = 51

n = 50

Pilnīga remisija

Visi pacienti

63,6 %

53,1 %

10,6 % (−3,2, 24,3)

Pirmreizēji

diagnosticētie

60,4 %

64,6 %

−4,2 % (−23,6, 15,3)

Recidīvs

66,7 %

42,0 %

24,7 % (5,8, 43,6)

Uz pacientiem, par kuriem nebija datu, tika attiecināts sliktākā gadījuma aprēķins.

Pilnīga remisija pēc 12 un 18 mēnešiem

Rituksimaba grupā 48 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 12 mēnešiem un 39 % pacientu

sasniedza pilnīgu remisiju pēc 18 mēnešiem. No pacientiem, kuri tika ārstēti ar ciklofosfamīdu (un

pēc

tam ar azatioprīnu, lai saglabātu pilnīgu remisiju) 39 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc

mēnešiem un 33 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 18 mēnešiem. No 12. līdz 18.

mēnesim rituksimaba grupā novēroja astoņus recidīvus, salīdzinot ar četriem ciklofosfamīda grupā.

Atkārtota ārstēšana ar rituksimabu

Pamatojoties uz pētnieka slēdzienu, 15 pacienti saņēma otru rituksimaba terapijas kursu slimības

recidīva ārstēšanai 6-18 mēnešus pēc pirmā rituksimaba kursa. Minētā pētījuma nelielais datu apjoms

neļauj izdarīt secinājumus par turpmāko rituksimaba kursu efektivitāti pacientiem ar granulomatozi

poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu.

Turpmāka imūnsupresīva terapija var būt īpaši piemērota pacientiem ar recidīva risku (t.i.,

pacientiem,

kuriem iepriekš bijuši recidīvi un granulomatoze ar poliangiītu, vai pacientiem ar B

limfocītu

atjaunošanos un PR3-ANCA kontroles laikā). Sasniedzot remisiju ar rituksimabu, var

apsvērt turpmāku

imūnsupresīvu terapiju, lai novērstu recidīvu. Rituksimaba efektivitāte un drošums

balstterapijas

gadījumā nav pierādīts.

Laboratoriskās analīzes

Kopumā 23/99 (23 %) ar rituksimabu ārstēto pacientu pētījumā 18. mēnesī bija pozitīvas CPHA.

Nevienam no 99 ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem nebija pozitīvas CPHA skrīninga laikā.

CPHA

veidošanās klīniskā nozīme ar rituksimabu ārstētiem pacientiem nav skaidra.

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Nehodžkina limfoma

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 298 pacientiem ar NHL, kas saņēma vienu vai

vairākas rituksimaba infūzijas monoterapijā vai kombinācijā ar CHOP terapiju (lietotas

100-500 mg/m

rituksimaba devas), populācijai tipisks nespecifiska klīrensa (CL

), specifiskā

klīrensa

), ko, iespējams, ietekmē B šūnas vai audzēja slodze, un centrālās daļas izkliedes

tilpuma (V

rādītāji bija attiecīgi 0,14 l/dienā, 0,59 l/dienā un 2,7 l. Noteiktā rituksimaba terminālā

eliminācijas pusperioda mediāna bija 22 dienas (6,1-52 dienu robežās). Sākotnējais CD19 pozitīvu

šūnu skaits

un izmērāmais audzēja bojājuma lielums sekmēja zināmas rituksimaba CL

atšķirības

datos 161

pacientam, kas lietoja 375 mg/m

intravenozas infūzijas veidā 4 nedēļas. Pacientiem ar

lielāku CD19

pozitīvu šūnu skaitu vai audzēja bojājumiem bija lielāks CL

. Tomēr saglabājās liela

individuālas

atšķirības ietekme uz CL

pēc CD19 pozitīvu šūnu skaita un audzēja bojājuma lieluma

korekcijas. V

atšķirību noteica ķermeņa virsmas laukums (ĶVL) un CHOP terapija. Šo V

(27,1 %

un 19,0 %)

atšķirību sekmēja ĶVL robežas (1,53-2,32 m

) un vienlaicīga CHOP terapija, respektīvi,

tā bija relatīvi maza. Vecums, dzimums, rase un PVO funkcionālais stāvoklis neietekmēja

rituksimaba

farmakokinētiku. Šīs analīzes liecina, ka rituksimaba devas pielāgošana jebkādai

pārbaudītajai kovariātei neietekmē rezultātu, nozīmīgi samazinot tā farmakokinētikas atšķirības.

Rituksimaba 375 mg/m

deva intravenozas infūzijas veidā 4 reizes ar nedēļas starplaiku

203 pacientiem

ar NHL, kuri nebija saņēmuši rituksimabu, radīja vidējo C

pēc ceturtās infūzijas

486 µg/ml (77,5-996,6 µg/ml robežās). Rituksimabs bija nosakāms pacientu serumā 3-6 mēnešus pēc

zāļu

pēdējās ievadīšanas.

Lietojot 375 mg/m

rituksimaba intravenozas infūzijas veidā ar nedēļu ilgu starplaiku 8 reizes

pacientiem ar NHL, vidējā C

palielinājās pēc katras secīgas infūzijas, sākot no vidēji

243 µg/ml (16 582 µg/ml robežās) pēc pirmās infūzijas līdz 550 µg/ml (171-1177 µg/ml robežās)

pēc astotās

infūzijas.

Rituksimaba farmakokinētiskās īpašības, lietojot 6 infūzijas pa 375 mg/m

kombinācijā ar 6 CHOP

ķīmijterapijas cikliem, bija līdzīgas rituksimaba monoterapijā novērotām.

Hroniska limfoleikoze

Pirmajā ciklā intravenozās infūzijas veidā tika ievadīti 375 mg/m

rituksimaba, devu palielinot līdz

500 mg/m

katrā nākamā ciklā, kopā 5 devas kombinācijā ar fludarabīnu un ciklofosfamīdu

pacientiem

ar HLL. Vidējā C

(N = 15) bija 408 µg/ml (97-764 µg/ml robežās) pēc piektās

500 mg/ m

infūzijas

un vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija 32 dienas (14-62 dienu

robežās).

Reimatoīdais artrīts

Pēc divām intravenozām 1000 mg rituksimaba infūzijām ar divu nedēļu starplaiku vidējais

terminālais

pusperiods bija 20,8 dienas (robežās no 8,58 līdz 35,9 dienām), vidējais sistēmiskais

klīrenss bija

0,23 l dienā (robežās no 0,091 līdz 0,67 l dienā) un vidējais līdzsvara stāvokļa izkliedes

tilpums bija

4,6 l (robežās no 1,7 līdz 7,51 l). To pašu datu farmakokinētiskā analīze deva līdzīgas

sistēmiskā klīrensa un eliminācijas pusperioda vidējās vērtības – attiecīgi 0,26 l dienā un 20,4 dienas.

Populācijas farmakokinētiskajā analīzē atklāja, ka ĶVL un dzimums bija nozīmīgākās kovariātas, lai

izskaidrotu farmakokinētisko rādītāju atšķirības starp indivīdiem. Pēc pielāgošanas atbilstoši ĶVL

vīriešiem bija lielāks izkliedes tilpums un ātrāks klīrenss nekā sievietēm. No dzimuma atkarīgas

farmakokinētikas atšķirības nav uzskatāmas par klīniski nozīmīgām un devas pielāgošana nav

vajadzīga.

Dati par farmakokinētiku pacientiem ar aknu vai nieru bojājumu nav pieejami.

Rituksimaba farmakokinētiku vērtēja četros pētījumos pēc divu 500 mg un 1000 mg lielu

intravenozu devu ievadīšanas 1. un 15. dienā. Visos šajos pētījumos rituksimaba farmakokinētika

ierobežotajā pētīto devu intervālā bija proporcionāla devas lielumam. Pēc pirmās 2 x 500 mg lielās

devas infūzijas vidējā rituksimaba C

serumā bija robežās no 157 līdz 171 μg/ml, bet 2 x 1000 mg

lielas devas gadījumā tā bija robežās no 298 līdz 341 μg/ml. Pēc otrās infūzijas vidējā C

bija

robežās no 183 līdz 198 μg/ml (ievadot 2 x 500 mg) vai no 355 līdz 404 μg/ml (ievadot 2 x 1000 mg).

Vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija robežās no 15 līdz 16 dienām (2 x 500 mg grupā)

no 17 līdz 21 dienai (2 x 1000 mg grupā). Salīdzinot ar pirmo abu devu infūziju, pēc otrās

infūzijas

vidējā C

bija par 16-19 % augstāka.

Rituksimaba farmakokinētiku vērtēja pēc divām i.v. ievadītām 500 mg un 1000 mg lielām devām

pēc atkārtotas ārstēšanas otrā kursa laikā. Pēc pirmās 2 x 500 mg lielas devas infūzijas vidējā

rituksimaba C

serumā bija 170-175 μg/ml, bet 2 x 1000 mg lielas devas gadījumā tā bija no 317

līdz 370 μg/ml. Pēc otrās infūzijas C

bija 207 μg/ml (ievadot 2 x 500 mg lielu devu) un robežās

377 līdz 386 μg/ml (ievadot 2 x 1000 mg lielu devu). Pēc otrā kursa otrās infūzijas vidējais

terminālais eliminācijas pusperiods bija 19 dienas (ievadot 2 x 500 mg lielu devu) un robežās no 21

līdz 22 dienām

(ievadot 2 x 1000 mg lielu devu). Abu ārstēšanas ciklu laikā rituksimaba FK rādītāji

bija līdzīgi.

Farmakokinētiskie (FK) rādītāji populācijā ar neatbilstošu atbildes reakciju uz TNF pēc tādas pašas

devu

shēmas (2 x 1000 mg i.v. ar 2 nedēļu starplaiku) bija līdzīgi vidējai maksimālai koncentrācijai

serumā 369 μg/ml un vidējam terminālam eliminācijas pusperiodam – 19,2 dienas.

Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes datiem 97 pacientiem ar granulomatozi ar

poliangiītu

un mikroskopisku poliangiītu, kuri saņēma 375 mg/m

rituksimaba vienu reizi nedēļā

(kopā četras devas),

aprēķinātais mediānais terminālais eliminācijas pusperiods bija 23 dienas

(9-49 dienu robežās).

Rituksimaba vidējais klīrenss un izkliedes tilpums bija attiecīgi 0,313 l/dienā (0,116-0,726 l/dienā

robežās) un 4,50 l (2,25-7,39 l robežās). Rituksimaba FK rādītāji šiem pacientiem šķiet līdzīgi tiem,

kas novēroti pacientiem ar reimatoīdo artrītu.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Rituksimabs ir izteikti specifisks CD20 antigēnam uz B šūnām. Toksicitātes pētījumi ar

Macaca

sugas

pērtiķiem neliecina par citu iedarbību kā gaidāmā farmakoloģiskā B šūnu skaita samazināšanās

perifēriskās asinīs un limfātiskos audos.

Attīstības toksicitātes pētījumos, kas tika veikti ar

Macaca

sugas pērtiķiem, lietoja līdz 100 mg/kg

lielu devu (ārstēšana 20-50 grūtniecības dienās) un neatklāja rituksimaba toksisku ietekmi uz augli.

Tomēr tika novērota no devas atkarīga farmakoloģiska B šūnu skaita samazināšanās augļa limfoīdos

orgānos, kas saglabājās pēc dzimšanas, un tai pievienojās IgG līmeņa pazemināšanās jaundzimušiem

dzīvniekiem. B šūnu skaits šiem dzīvniekiem normalizējās 6 mēnešus pēc dzimšanas un netraucēja

reakciju uz imunizāciju.

Mutagenitātes izpētei nav veikti standarta testi, jo šie testi nav attiecināmi uz aktīvās vielas molekulu.

Rituksimaba kancerogēno īpašību noteikšanai nav veikti ilgtermiņa pētījumi ar dzīvniekiem.

Specifiski pētījumi, lai noteiktu rituksimaba ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Vispārējās toksicitātes

pētījumos ar

Macaca

pērtiķiem nenovēroja nevēlamu ietekmi uz tēviņu vai mātīšu reproduktīvās

sistēmas orgāniem.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.2.

Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds

Trinātrija citrāta dihidrāts

Polisorbāts 80

Ūdens injekcijām

6.2.

Nesaderība

Nav novērota nesaderība starp rituksimabu un polivinilhlorīda vai polietilēna maisiņiem vai infūzijas

sistēmām.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons

4 gadi

Atšķaidītās zāles

Sagatavotais rituksimaba infūziju šķīdums ir fizikāli un ķīmiski stabils 24 stundas, glabājot

temperatūrā 2 °C – 8 °C, un pēc tam 12 stundas istabas temperatūrā (ne augstākā par 30 °C).

No mikrobioloģijas viedokļa sagatavotais infūziju šķīdums jāievada nekavējoties. Ja tas netiek lietots

nekavējoties, par glabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un parasti

glabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2 °C-8 °C temperatūrā, ja vien preparāta

atšķaidīšana ir veikta, ievērojot aseptikas noteikumus.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgs I hidrolītiskās klases stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni. Flakons satur 500 mg

rituksimaba 50 mililitros. Iepakojumā ir 1 flakons.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Rituzena ir iepakots sterilos, konservantus nesaturošos, apirogēnos, vienreizējas lietošanas flakonos.

Aseptiskos apstākļos atvelciet nepieciešamo Rituzena daudzumu un infūzijas maisiņā, kurā ir sterils,

pirogēnus nesaturošs 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām vai 5 % D-glikozes ūdens

šķīdums, atšķaidiet līdz aprēķinātai rituksimaba koncentrācijai (1-4 mg/ml). Lai samaisītu šķīdumu,

maisiņu lēnām apgāziet otrādi, lai izvairītos no putošanās. Jāuzmanās, lai nodrošinātu sagatavotā

šķīduma sterilitāti. Tā kā zāles nesatur pretmikrobu konservantus vai bakteriostatiskus līdzekļus,

jāievēro aseptikas noteikumi. Pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai parenterāli lietojamās zāles

nesatur nogulsnes un vai nav mainījusies to krāsa.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Ungārija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1206/001

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2017. gada 13. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu/

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2017. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/537274/2017

EMEA/H/C/004724

EPAR kopsavilkums plašākai sabiedrībai

Rituzena

1

rituksimabs

Šis ir Eiropas Publiskā novērtējuma ziņojuma (EPAR) kopsavilkums par Rituzena. Tajā ir paskaidrots, kā

aģentūra ir vērtējusi šīs zāles, lai ieteiktu to reģistrāciju Eiropas Savienībā un sniegtu lietošanas

nosacījumus. Tas nav paredzēts kā praktiski ieteikumi par Rituzena lietošanu.

Lai saņemtu praktisku informāciju par Rituzena lietošanu, pacientiem jāizlasa zāļu lietošanas

instrukcija vai jāsazinās ar ārstu vai farmaceitu.

Kas ir Rituzena un kāpēc tās lieto?

Rituzena ir zāles, ko lieto, lai pieaugušajiem ārstētu šādus asins vēža veidus un iekaisuma slimības:

folikulāro limfomu un difūzo lielo B šūnu nehodžkina limfomu (divu veidu nehodžkina limfomu —

asins vēzi);

hronisku limfoleikozi (HLL, cita veida asins vēzi, kas ietekmē baltās asins šūnas);

granulomatozi ar poliangītu (GPA jeb Vēgenera granulomatozi) un mikroskopisku poliangītu (MPA),

kas ir asinsvadu iekaisuma slimības.

Atkarībā no slimības, kuras ārstēšanai tās lieto, Rituzena var lietot kopā ar ķīmijterapiju (citām

pretvēža zālēm) vai ar zālēm pret iekaisuma slimībām (kortikosteroīdiem). Rituzena satur aktīvo vielu

rituksimabu.

Rituzena ir „bioloģiski līdzīgas zāles”. Tas nozīmē, ka Rituzena ir ļoti līdzīgas bioloģiskajām zālēm

(sauktām arī par „atsauces zālēm”), kas jau ir reģistrētas Eiropas Savienībā (ES). Rituzena atsauces

zāles ir MabThera. Sīkāku informāciju par bioloģiski līdzīgām zālēm šeit

Iepriekš zināmas kā Tuxella

Rituzena0F

EMA/613934/2017

2. lpp. no 3

Kā lieto Rituzena?

Rituzena var iegādāties tikai pret recepti. Zāles ir pieejamas kā koncentrāts šķīduma pagatavošanai, ko

ievada vēnā infūzijas veidā (pa pilienam). Pacientam pirms katras infūzijas ir jāievada antihistamīns

(lai novērstu alerģiskas reakcijas) un pretdrudža līdzeklis (zāles drudža mazināšanai). Rituzena ir

jāievada pieredzējuša veselības aprūpes speciālista ciešā uzraudzībā un vidē, kur iespējama pacientu

tūlītēja pieslēgšana reanimācijas iekārtām.

Sīkāku informāciju skatīt zāļu lietošanas instrukcijā.

Rituzena darbojas?

Rituzena aktīvā viela rituksimabs ir monoklonāla antiviela (proteīna veids), kas izstrādāta, lai organismā

atpazītu tā dēvēto CD20 proteīnu un piesaistītos tam uz B šūnu (balto asins šūnu paveida) virsmas.

Rituksimaba piesaistīšanās CD20 izraisa B šūnu bojāeju, kas palīdz limfomas un HLL gadījumā, kad

B šūnas ir kļuvušas kancerogēnas. GPA un MPA gadījumā B šūnu iznīcināšana samazina tādu antivielu

veidošanos, kurām, domājams, ir liela nozīme kaitējuma nodarīšanā asinsvadiem un iekaisuma

izraisīšanā.

Kādas bija Rituzena priekšrocības šajos pētījumos?

Laboratoriskos pētījumos, salīdzinot Rituzena ar MabThera, ir pierādīts, ka Rituzena aktīvā viela pēc

struktūras, tīrības un bioloģiskās aktivitātes ir ļoti līdzīga MabThera aktīvajai vielai. Pētījumos arī

pierādīts, ka Rituzena lietošana rada organismā līdzīgu aktīvās vielas līmeni kā MabThera.

Turklāt Rituzena ar MabThera tika salīdzinātas, ievadot zāles vēnā pamatpētījumā, kurā piedalījās

372 pacienti ar aktīvu reimatoīdo artrītu (iekaisuma slimību). Pētījumā tika pierādīts, ka Rituzena un

MabThera bija salīdzināma ietekme uz artrīta simptomiem, jo pēc 24 nedēļām simptomu rādītāja (ko

dēvē par ACR20) uzlabošanos par 20 % sasniedza 74 % (114 no 155) pacientu, kuri bija lietojuši

Rituzena, un 73 % (43 no 59) pacientu, kuri bija lietojuši MabThera.

Citi pierādījumi tika iegūti atbalsta pētījumos, tostarp pētījumā, kurā iesaistījās 121 pacients ar

progresējošu folikulāro limfomu un kurā zāles Rituzena, lietojot vienlaikus ar ķīmijterapiju, bija vismaz

tikpat efektīvas kā Rituxan, MabThera ASV versijā. Šajā pētījumā uzlabojums tika novērots 96 %

gadījumu (67 no 70 pacientiem), lietojot zāles Rituzena, un 90 % gadījumu (63 no 70 pacientiem),

lietojot zāles Rituxan.

Rituzena ir bioloģiski līdzīgas zāles, tāpēc ar Rituzena nav jāatkārto pētījumi par rituksimaba drošumu

un efektivitāti, kas jau ir veikti saistībā ar MabThera.

Kāds risks pastāv, lietojot Rituzena?

Visbiežākās rituksimaba blakusparādības ir ar infūziju saistītas reakcijas (piemēram, drudzis, drebuļi un

salšanas sajūta), kas lielākajai daļai vēža pacientu un vairāk nekā 1 no 10 GPA vai MPA pacientu rodas

pirmās infūzijas laikā. Turpmāku infūziju gadījumā šādu reakciju risks samazinās. Visbiežākās

nopietnās nevēlamās blakusparādības ir reakcijas infūzijas vietā, infekcijas un vēža pacientiem ar sirdi

saistītas problēmas. Citas nopietnas nevēlamas blakusparādības ir B hepatīta reaktivizācija (iepriekš

aktīvas aknu B vīrushepatīta infekcijas recidīvs) un reta un smaga smadzeņu infekcija, kas pazīstama

kā progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML). Pilnu visu ziņoto blakusparādību sarakstu,

lietojot Rituzena, skatīt zāļu lietošanas instrukcijā.

Rituzena nedrīkst lietot cilvēki ar paaugstinātu jutību (alerģiju) pret rituksimabu, peļu olbaltumvielām

vai kādu citu šo zāļu sastāvdaļu. Tās nedrīkst arī lietot pacienti ar smagu infekciju vai nopietni

Rituzena0F

EMA/613934/2017

3. lpp. no 3

novājinātu imūnsistēmu. Pacienti ar GPA vai MPA arī nedrīkst saņemt Rituzena, ja viņiem ir nopietnas

problēmas ar sirdi.

Kāpēc Rituzena tika apstiprinātas?

Eiropas Zāļu aģentūra nolēma, ka atbilstoši ES prasībām par bioloģiski līdzīgām zālēm Rituzena

ķīmiskās struktūras, tīrības un bioloģiskās aktivitātes ziņā ir ļoti līdzīgas MabThera un abas zāles vienādi

izplatās organismā. Turklāt pētījumā, kurā salīdzināja Rituzena ar MabThera pacientiem ar reimatoīdo

artrītu (kas var pamatot šo zāļu lietošanu citās iekaisumu slimībās, piemēram, GPA un MPA), tika

pierādīts, ka abām zālēm ir līdzīga efektivitāte, un atbalsta pētījumā par folikulāro limfomu tika

pierādīta to efektivitāte vēža ārstēšanā. Līdz ar to visi šie dati tika uzskatīti par pietiekamiem, lai

secinātu, ka Rituzena iedarbība apstiprināto indikāciju gadījumā ir tāda pati kā MabThera. Tāpēc

Aģentūra uzskatīja, ka, tāpat kā MabThera gadījumā, ieguvums pārsniedz identificēto risku. Komiteja

ieteica izsniegt Rituzena reģistrācijas apliecību.

Kas tiek darīts, lai garantētu drošu un efektīvu Rituzena lietošanu?

Uzņēmums, kas piedāvā tirgū Rituzena, ārstiem un pacientiem, kuri lieto zāles ar vēzi nesaistītu

stāvokļu ārstēšanai, nodrošinās izglītojošo materiālu par to, ka šīs zāles jālieto vidē, kur ir pieejams

reanimācijas aprīkojums, un par infekciju risku, tostarp PML. Pacienti saņems arī brīdinājumu karti,

kura viņiem būs jānēsā līdzi visu laiku un kurā sniegtas norādes nekavējoties sazināties ar savu ārstu,

ja viņiem rodas jebkurš no minētajiem infekcijas simptomiem.

Ārstiem, kuri paraksta Rituzena vēža ārstēšanai, tiks nodrošināti izglītojošie materiāli, kuros

atgādināts, ka šīs zāles jālieto tikai ar infūziju vēnā.

Turklāt zāļu aprakstā un lietošanas instrukcijā tika ietverti ieteikumi un piesardzības pasākumi, kas

jāievēro veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem, lai garantētu drošu un efektīvu Rituzena

lietošanu.

Cita informācija par Rituzena

Eiropas Komisija 2017. gada 13. jūlijā izsniedza Tuxella reģistrācijas apliecību, kas derīga visā Eiropas

Savienībā. Zāļu nosaukums tika nomainīts ar Rituzena 2017. gada 4. augustā.

Pilns Rituzena EPAR teksts ir atrodams aģentūras tīmekļa vietnē: ema.europa.eu/Find medicine/Human

medicines/European public assessment reports. Lai saņemtu sīkāku informāciju par ārstēšanu ar

Rituzena, izlasiet zāļu lietošanas instrukciju (kas arī ir EPAR daļa) vai sazinieties ar ārstu vai

farmaceitu.

Šo kopsavilkumu pēdējo reizi atjaunināja 8.2017.

Līdzīgi produkti

Meklēt brīdinājumus, kas saistīti ar šo produktu

Skatīt dokumentu vēsturi

Kopīgojiet šo informāciju