Rapamune

Eiropas Savienība - latviešu - EMA (European Medicines Agency)

Nopērc to tagad

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija (PIL)

22-07-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts (SPC)

22-07-2019

Aktīvā sastāvdaļa:
Sirolims
Pieejams no:
Pfizer Europe MA EEIG
ATĶ kods:
L04AA10
SNN (starptautisko nepatentēto nosaukumu):
sirolimus
Ārstniecības grupa:
Imūnsupresanti
Ārstniecības joma:
Transplantāta Atgrūšanu, Nieru Transplantācijas
Ārstēšanas norādes:
Rapamune ir indicēts orgānu atgrūšanas profilaksei pieaugušiem pacientiem ar zemu vai vidēji smagu imunoloģisku risku, ka tiek saņemta nieru transplantācija. Tas ir ieteicams, ka Rapamune izmantot sākotnēji kopā ar ciclosporin microemulsion un kortikosteroīdi 2 līdz 3 mēneši. Rapamune var turpināt, jo apkopes terapija ar kortikosteroīdiem tikai tad, ja ciclosporin microemulsion var pakāpeniski pārtraukta. , Rapamune ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar sporādisku lymphangioleiomyomatosis ar vidēji smagu plaušu slimību vai samazinās plaušu funkciju.
Produktu pārskats:
Revision: 39
Autorizācija statuss:
Autorizēts
Autorizācija numurs:
EMEA/H/C/000273
Autorizācija datums:
2001-03-13
EMEA kods:
EMEA/H/C/000273

Dokumenti citās valodās

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - bulgāru

22-07-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - bulgāru

22-07-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - bulgāru

13-09-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - spāņu

22-07-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - spāņu

22-07-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - spāņu

13-09-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - čehu

22-07-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - čehu

22-07-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - dāņu

22-07-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - dāņu

22-07-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - dāņu

13-09-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - vācu

22-07-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - vācu

22-07-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - igauņu

22-07-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - igauņu

22-07-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - igauņu

13-09-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - grieķu

22-07-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - grieķu

22-07-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - grieķu

13-09-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - angļu

22-07-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - angļu

22-07-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - angļu

13-09-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - franču

22-07-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - franču

22-07-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - franču

13-09-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - itāļu

22-07-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - itāļu

22-07-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - itāļu

13-09-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - lietuviešu

22-07-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - lietuviešu

22-07-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - lietuviešu

13-09-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - ungāru

22-07-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - ungāru

22-07-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - ungāru

13-09-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - maltiešu

22-07-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - maltiešu

22-07-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - maltiešu

13-09-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - holandiešu

22-07-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - holandiešu

22-07-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - holandiešu

13-09-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - poļu

22-07-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - poļu

22-07-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - portugāļu

22-07-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - portugāļu

22-07-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - portugāļu

13-09-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - rumāņu

22-07-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - rumāņu

22-07-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - rumāņu

13-09-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovāku

22-07-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovāku

22-07-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovāku

13-09-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovēņu

22-07-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovēņu

22-07-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovēņu

13-09-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - somu

22-07-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - somu

22-07-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - zviedru

22-07-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - zviedru

22-07-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - zviedru

13-09-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - norvēģu bukmols

22-07-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - norvēģu bukmols

22-07-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - īslandiešu

22-07-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - īslandiešu

22-07-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - horvātu

22-07-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - horvātu

22-07-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - horvātu

13-09-2018

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam

Rapamune 1 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai

sirolimus

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem

cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī

uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

Kas ir Rapamune un kādam nolūkam tās lieto

Kas Jums jāzina pirms Rapamune lietošanas

Kā lietot Rapamune

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Rapamune

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Rapamune un kādam nolūkam tās lieto

Rapamune satur aktīvo vielu sirolimu, kas pieder organisma imūnsistēmu nomācošu zāļu grupai. Tās

palīdz regulēt Jūsu organisma imūnsistēmu pēc nieres transplantācijas.

Rapamune sākumā (pirmos 2 līdz 3 mēnešus) parasti kopā ar ciklosporīnu un citām imūnsistēmu

nomācošām zālēm, ko sauc par kortikosteroīdiem, lieto pieaugušajiem, lai novērstu transplantētās

nieres atgrūšanu.

Rapamune lieto arī sporādiskas limfangioleiomiomatozes (S-LAM) pacientu ārstēšanai vidēji smagas

plaušu slimības vai plaušu funkcijas pavājināšanās gadījumā. S-LAM ir reta, progresējoša plaušu

slimība, kas galvenokārt skar sievietes reproduktīvā vecumā. Visbiežāk sastopamais S-LAM simptoms

ir elpas trūkums.

2.

Kas Jums jāzina pirms Rapamune lietošanas

Nelietojiet Rapamune šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija pret sirolimu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;

ja Jums ir alerģija pret zemesriekstiem vai soju.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Rapamune lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu

Ja Jums ir jebkādi sarežģījumi ar aknām vai ir bijusi slimība, kas varētu ietekmēt Jūsu aknu

darbību, lūdzu, informējiet ārstu, jo tas var ietekmēt Jums nozīmēto Rapamune devu un Jums

var būt vajadzīgas papildu asins analīzes;

Rapamune, līdzīgi kā citas organisma imūnsistēmu nomācošas zāles, var samazināt Jūsu

organisma spēju cīnīties pret infekciju un paaugstināt limfoīdo audu un ādas vēža attīstības

iespēju;

Ja Jūsu ķermeņa masas indekss (ĶMI) ir lielāks nekā 30 kg/m

, Jums var būt palielināts risks,

kas saistīts ar lēnāku brūču dzīšanu;

Ja uzskatāms, ka Jums ir liels nieru atgrūšanas risks, piemēram, ja Jums agrāk ir bijusi

transplantācija un transplantāts tika pazaudēts atgrūšanas dēļ.

Jūsu ārsts veiks analīzes, lai pārbaudītu Rapamune līmeni Jūsu asinīs. Tāpat arī ārsts veiks pārbaudes,

lai kontrolētu Jūsu nieru darbību, tauku (holesterīna un triglicerīdu) līmeni asinīs un, iespējams, arī

aknu darbību, ārstēšanas ar Rapamune laikā.

Jāizvairās no saules un UV staru iedarbības, ādu nosedzot ar apģērbu un lietojot aizsargkrēmu pret

sauli ar lielāko aizsardzības pakāpi, jo ir paaugstināts ādas vēža risks.

Bērni un pusaudži

Rapamune lietošanas pieredze bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam ir ierobežota. Šai

populācijai Rapamune nav ieteicams lietot.

Citas zāles un Rapamune

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu

lietot.

Iespējama dažu zāļu mijiedarbība ar Rapamune, un tādēļ var būt nepieciešamība Rapamune devu

pielāgot. Informējiet ārstu vai farmaceitu par visām zālēm, kuras lietojat, it īpaši, ja lietojat:

jebkuras citas organisma imūnsistēmu nomācošas zāles;

infekciju terapijai paredzētus antibiotiskus vai pretsēnīšu līdzekļus, piemēram, klaritromicīnu,

eritromicīnu, telitromicīnu, troleandomicīnu, rifabutīnu, klotrimazolu, flukonazolu,

itrakonazolu. Rapamune nav ieteicams lietot kopā ar rifampicīnu, ketokonazolu vai

vorikonazolu;

jebkurus asinsspiedienu pazeminošus vai sirds līdzekļus, tajā skaitā nikardipīnu, verapamilu un

diltiazemu;

pretepilepsijas līdzekļus, tajā skaitā karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu;

līdzekļus kuņģa un zarnu trakta čūlu un citu slimību terapijai, piemēram, cisaprīdu, cimetidīnu,

metoklopramīdu;

bromokriptīnu (lieto Parkinsona slimības un dažādu hormonālās sistēmas darbības traucējumu

terapijai), danazolu (lieto ginekoloģiskas dabas traucējumu terapijai) vai proteāzes inhibitorus

(lieto pie HIV vai C hepatīta kā, piemēram, ritonavīrs, indinavīrs, boceprevīrs un telaprevīrs);

divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum).

Lietojot Rapamune, jāizvairās no dzīvu vakcīnu lietošanas. Pirms vakcinācijas, lūdzu, informējiet

ārstu vai farmaceitu, ka lietojat Rapamune.

Rapamune lietošana var paaugstināt holesterīna un triglicerīdu (tauku) līmeni asinīs, kam var būt

nepieciešama ārstēšana. Zāļu lietošana, kuras sauc par “statīniem” un “fibrātiem” un kuras lieto

paaugstināta holesterīna un triglicerīdu līmeņa samazināšanai, ir tikusi saistīta ar palielinātu muskuļu

bojājumu iespējamību (rabdomiolīzi). Lūdzu, informējiet ārstu, ja Jūs lietojat zāles, kas samazina

tauku līmeni asinīs.

Rapamune lietojot kopā ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem (zāles , ko lieto

asinsspiediena pazemināšanai), var izraisīt alerģiskas reakcijas. Lūdzu, informējiet ārstu, ja Jūs lietojat

kādas no šīm zālēm.

Rapamune kopā ar uzturu un dzērienu

Rapamune jālieto konsekventi kopā ar ēdienu vai bez tā. Ja Jums labāk patīk Rapamune lietot kopā ar

ēdienu, tad tas vienmēr jālieto kopā ar ēdienu. Ja Jums labāk patīk Rapamune lietot bez ēdiena, tad tas

vienmēr jālieto bez ēdiena. Ēdiens var ietekmēt zāļu daudzumu, kas nokļūst asinsritē, un, zāles lietojot

konsekventi, asinīs saglabāsies stabilāka Rapamune koncentrācija.

Rapamune nedrīkst lietot kopā ar greipfrūtu sulu.

Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte

Grūtniecības laikā Rapamune nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūtas nepieciešamības. Rapamune

terapijas laikā un 12 nedēļas pēc tās Jums jālieto efektīva kontracepcijas metode. Ja Jūs esat grūtniece

vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms

šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Vai Rapamune nonāk mātes pienā, nav zināms. Rapamune terapijas laikā pacientēm vēlams pārtraukt

barošanu ar krūti.

Ar Rapamune lietošanu ir bijusi saistīta spermatozoīdu skaita samazināšanās, kas pēc zāļu lietošanas

pārtraukšanas parasti atjaunojas.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Lai gan nav gaidāms, ka Rapamune terapija ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus, šaubu gadījumā

konsultējieties ar ārstu.

Rapamune satur etilspirtu (alkoholu)

Rapamune satur līdz 3,17 tilpuma procentiem etilspirta (alkohola). Viena 6 mg sākuma deva satur līdz

pat 150 mg alkohola, kas atbilst 3,80 ml alus vai 1,58 ml vīna. Šis daudzums var būt kaitīgs

alkoholiķiem, kā arī grūtniecēm vai ar krūti barojošām sievietēm, bērniem un augsta riska pacientiem,

piemēram, cilvēkiem ar aknu slimībām vai epilepsiju.

Alkohols var izmainīt vai pastiprināt citu zāļu iedarbību.

Uzturošās devas, kas nepārsniedz 4 mg, satur maz etilspirta (100 mg vai mazāk), kas, visticamāk, ir

pārāk maz, lai kaitētu.

3.

Kā lietot Rapamune

Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai

farmaceitam.

Jūsu ārsts precīzi noteiks, kāda Rapamune deva Jums nepieciešama un cik bieži tā jālieto. Precīzi

sekojiet ārsta norādījumiem un nekad nemainiet devu patstāvīgi.

Rapamune paredzēts tikai iekšķīgai lietošanai. Informējiet ārstu, ja Jums ir grūti lietot šķīdumu

iekšķīgai lietošanai.

Rapamune ir jālieto konsekventi, kopā ar ēdienu vai bez tā.

Nieru transplantācija

Ārsts Jums ordinēs 6 mg sākuma devu pēc iespējas ātrāk pēc nieres transplantācijas. Vēlāk, kamēr

ārsts nenoteiks citādi, Jums būs jālieto 2 mg Rapamune katru dienu. Jūsu deva var tikt koriģēta

atkarībā no Rapamune koncentrācijas asinīs. Lai noteiktu Rapamune koncentrāciju, ārstam būs

nepieciešams veikt asins analīzes.

Ja Jūs lietojat arī ciklosporīnu, abas zāles jālieto apmēram ar 4 stundu intervālu.

Sākumā Rapamune ir ieteicams lietot kopā ar ciklosporīnu un kortikosteroīdiem. Pēc 3 mēnešiem ārsts

var pārtraukt nozīmēt Rapamune vai ciklosporīnu, jo ilgāk šīs zāles nav ieteicams lietot kopā.

Sporādiska limfangioleiomiomatoze (S-LAM)

Ārsts Jums nozīmēs 2 mg Rapamune dienā, kamēr viņš nenoteiks citādi. Jūsu deva tiks pielāgota

atkarībā no Rapamune koncentrācijas asinīs. Lai noteiktu Rapamune koncentrāciju, ārstam būs jāveic

asins analīzes.

Norādījumi, kā atšķaidīt Rapamune

Saspiežot cilpiņas un pagriežot, noņemiet pudeles aizsargājošo uzgali. Ievietojiet šļirces adapteri

pudelē, līdz tas ir vienā līmenī ar pudeles kaklu. Ievietotu šļirces adapteri no pudeles izņemt

nemēģiniet.

Turot virzuli pilnībā nospiestu, adaptera atvērumā ievietojiet vienu no dozējošām šļircēm.

Viegli pavelkot dozējošās šļirces virzuli, līdz iekšķīgi lietojamā šķīduma līmenis atbilst

attiecīgajai dozatora iedaļai, paņemiet precīzu Rapamune iekšķīgā šķīduma daudzumu, kādu Jums

nozīmējis ārsts. Šķīduma paņemšanas laikā pudelei jāpaliek novietotai taisni. Ja iekšķīgi lietojamam

šķīdumam tā paņemšanas laikā šļircē veidojas burbuļi, iztukšojiet dozējošo šļirci atpakaļ pudelē un

procedūru atkārtojiet. Jums varētu būt nepieciešams atkārtot 3.soli vairāk nekā vienu reizi.

Jums var būt norādīts lietot Rapamune iekšķīgi lietojamo šķīdumu noteiktā dienas laikā. Ja zāles

jānēsā līdz, piepildiet dozējošo šļirci līdz atbilstošajai iedaļai un rūpīgi uzlieciet uzmavu –

uzmavai vietā jāiegulst ar knikšķi. Aizvērto dozējošo šļirci ievietojiet transporta futlārī. Zāles

šļircē istabas temperatūrā (nepārsniedzot 25

C) vai ledusskapī var uzglabāt līdz 24 stundām.

Iztukšojiet dozējošo šļirci tikai stikla vai plastmasas traukā ar ne mazāk kā 60 ml ūdens vai

apelsīnu sulas. Rūpīgi maisiet vienu minūti un tūlīt izdzeriet visu uzreiz. Uzpildiet trauku

vēlreiz ar vismaz 120 ml ūdens vai apelsīnu sulas, rūpīgi samaisiet un tūlīt izdzeriet. Nekādus

citus šķidrumus, tajā skaitā greipfrūtu sulu, atšķaidīšanai lietot nedrīkst. Dozējošā šļirce un

uzmava ir paredzēta vienreizējai lietošanai, pēc tam tā jāiznīcina.

Ledusskapī atdzesētam šķīdumam pudelē iespējamas niecīgas nogulsnes. Tādā gadījumā vienkārši

novietojiet savu Rapamune iekšķīgi lietojamo šķīdumu istabas temperatūrā un viegli sakratiet.

Nogulšņu klātbūtne Rapamune kvalitāti neietekmē.

Ja esat lietojis Rapamune vairāk nekā noteikts

Ja esat lietojis vairāk zāļu, kā bijis norādīts, konsultējieties ar ārstu vai nekavējoties dodieties uz

tuvākās slimnīcas pirmās palīdzības nodaļu. Vienmēr ņemiet līdzi zāļu pudeli ar etiķeti, pat ja tā ir

tukša.

Ja esat aizmirsis lietot Rapamune

Ja aizmirstat lietot Rapamune, dariet to, tiklīdz atceraties, tikai ne mazāk kā 4 stundas pirms kārtējas

ciklosporīna devas. Pēc tam turpiniet lietot zāles kā parasti. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu

aizmirsto devu, un starp Rapamune un ciklosporīna devām vienmēr jābūt apmēram četru stundu

starplaikam. Ja Rapamune deva ir izlaista pilnīgi, informējiet savu ārstu.

Ja Jūs pārtraucat lietot Rapamune

Nepārtrauciet lietot Rapamune bez ārsta norādījuma, jo pastāv risks zaudēt transplantātu.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Alerģiskas reakcijas

Nekavējoties apmeklējiet ārstu, ja Jums ir tādi simptomi kā sejas, mēles un/vai rīkles pietūkums

un/vai apgrūtināta elpošana (Kvinkes tūska), vai tāds ādas stāvoklis, kad tā nolobās (eksfoliatīvs

dermatīts). Tie var būt nopietnas alerģiskas reakcijas simptomi.

Nieru bojājums ar mazu asins šūnu skaitu (trombocitopēniskā purpura/hemolītiski urēmiskais

sindroms)

Ja to lieto kopā ar tā sauktajiem kalcineirīna inhibitoriem (ciklosporīnu vai takrolīmu), Rapamune var

palielināt nieru bojājumu ar mazu trombocītu un eritrocītu skaitu ar vai bez izsitumiem

(trombocitopēniskā purpura/hemolītiskais urēmiskais sindroms) risku. Ja novērojat tādus simptomus

kā zilumi vai izsitumi, izmaiņas urīnā, uzvedības izmaiņas vai kādus citus nopietnus, neparastus vai

ilgstošus simptomus, sazinieties ar ārstu.

Infekcijas

Rapamune pavājina Jūsu ķermeņa aizsardzības mehānismus. Līdz ar to jūsu ķermenis nespēs tik labi

kā parasti cīnīties ar infekcijām. Tāpēc, ja lietojat Rapamune, Jūs varat biežāk saslimt ar infekcijas

slimībām, kas skars, piemēram, ādu, muti, kuņģi un zarnas, plaušas un urīnceļus (skatīt sarakstu tālāk

tekstā). Ja novērojat simptomus, kas ir nopietni, neparasti vai ilgstoši, Jums ir jāsazinās ar ārstu.

Blakusparādību biežums

Ļoti bieži: var ietekmēt vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem

šķidruma uzkrāšanās ap nierēm,

ķermeņa, tai skaitā, roku un pēdu, pietūkums,

sāpes,

drudzis,

galvassāpes,

paaugstināts asinsspiediens,

sāpes vēderā, caureja, aizcietējums, slikta dūša,

maz eritrocītu, maz trombocītu,

paaugstināts tauku saturs asinīs (holesterīns un/vai triglicerīdi), paaugstināts cukura līmenis

asinīs, zems kālija līmenis asinīs, zems fosfora līmenis asinīs, paaugstināts laktātdehidrogenāzes

līmenis asinīs, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs,

locītavu sāpes,

akne,

urīnceļu infekcija,

pneimonija un citas bakteriālas, vīrusu un sēnīšu infekcijas,

samazināts šūnu skaits asinīs, kas cīnās pret infekciju (baltās asins šūnas),

diabēts,

izmaiņas aknu darbības analīzēs, paaugstināts AsAT un/vai AlAT aknu enzīmu līmenis,

izsitumi,

palielināts olblatumvielu daudzums urīnā,

menstruālie traucējumi (ieskaitot menstruāciju iztrūkumu, retas vai smagas menstruācijas),

lēna brūču dzīšana (kas var ietvert ķirurģiskas brūces atvēršanos vai šuves atdalīšanos),

ātra sirdsdarbība,

vispārēja nosliece šķidrumam uzkrāties dažādos audos.

Bieži: var ietekmēt ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem

infekcijas (to vidū dzīvībai bīstamas infekcijas),

trombi kāju vēnās,

trombi plaušās,

iekaisusi mute,

šķidruma uzkrāšanās vēderā,

nieru bojājums ar mazu trombocītu un eritrocītu skaitu, ar izsitumiem vai bez tiem (hemolītiski

urēmiskais sindroms),

zems balto asins šūnu skaits, ko sauc par neitrofīliem,

kaulu nekroze,

iekaisums, kas var izraisīt plaušu bojājumus, šķidrums ap plaušām,

deguna asiņošana,

ādas vēzis,

nieru infekcija,

olnīcu cistas,

šķidruma uzkrāšanās sirds somiņā, kas dažos gadījumos var samazināt sirds spēju pārsūknēt

asinis,

aizkuņģa dziedzera iekaisums,

alerģiskas reakcijas,

aukstumpumpas,

citomegalovīrusa infekcija.

Retāk: var ietekmēt ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem

limfaudu vēzis (limfoma/pēc transplantācijas limfoproliferatīvi traucējumi), kombinēta sarkano

asinsķermenīšu, balto asinsķermenīšu un trombocītu daudzuma samazināšanās,

plaušu asiņošana,

olbaltumvielas urīnā, reizēm daudz un saistībā ar tādām blakusparādībām kā pietūkums,

rētaudu veidošanās nierēs, kas var pavājināt nieru darbību,

limfātisko funkciju traucējumu izraisīta pārmērīga šķidruma uzkrāšanās audos,

mazs trombocītu skaits vienlaikus ar izsitumiem vai bez tiem (trombocitopēniskā purpura),

smagas alerģiskas reakcijas, kas var izraisīt ādas lobīšanos,

tuberkuloze,

Epšteina-Barra vīrusa infekcija,

infekcioza caureja ar Clostridium difficile,

smagi aknu bojājumi.

Reti: var ietekmēt ne vairāk kā 1 cilvēku no 1000

proteīnu uzkrāšanās plaušu gaisa pūslīšos, kas var apgrūtināt elpošanu,

nopietnas alerģiskas reakcijas, kas var skart asinsvadus (skatīt iepriekš rindkopu par

alerģiskajām reakcijām).

Nav zināmi: nevar noteikt pēc pieejamiem datiem

mugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindroms (MAES), smags nervu sistēmas sindroms ar

šādiem simptomiem: galvassāpes, slikta dūša, vemšana, apjukums, krampji un aklums. Ja kādi

no šiem simptomiem parādās vienlaicīgi, lūdzu, sazinieties ar savu ārstu.

S-LAM pacientiem novērotās blakusparādības bija līdzīgas kā nieru transplantācijas pacientiem, ar

papildus novērotu svara zudumu, kas var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas

arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par

blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas

kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku

informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt Rapamune

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc “EXP”. Derīguma termiņš

attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Uzglabāt ledusskapī (2

C – 8

Uzglabāt Rapamune iekšķīgi lietojamo šķīdumu oriģinālā pudelē, lai pasargātu no gaismas.

Atvērta pudele jāuzglabā ledusskapī, un tās saturs jāizlieto 30 dienu laikā. Ja nepieciešams, īsu laika

periodu varat pudeles uzglabāt istabas temperatūrā līdz 25

C, taču ne ilgāk par 24 stundām.

Kad dozējošā šļirce uzpildīta ar Rapamune šķīdumu iekšķīgai lietošanai, tā jāuzglabā istabas

temperatūrā, nepārsniedzot 25

C, ne ilgāk par 24 stundām.

Kad dozējošās šļirces saturs atšķaidīts ar ūdeni vai apelsīnu sulu, sagatavotais šķidrums jāizdzer

nekavējoties.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras

vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Rapamune satur

Aktīvā viela ir sirolims. Katrs mililitrs Rapamune šķīduma iekšķīgai lietošanai satur 1 mg sirolima.

Citas sastāvdaļas ir:

polisorbāts 80 (E433) un fosāls 50 PG (fosfatidilholīns, propilēnglikols [E1520], mono- un diglicerīdi,

etilspirts, sojas taukskābes, askorbilpalmitāts).

Šīs zāles satur aptuveni 350 mg propilēnglikola (E1520) vienā mililitrā.

Rapamune ārējais izskats un iepakojums:

Rapamune šķīdums iekšķīgai lietošanai ir gaiši dzeltens līdz dzeltens šķīdums, kas pieejams 60 ml

pudelēs. Vienā iepakojumā ir: viena pudele (dzintara krāsas stikls) ar 60 ml Rapamune šķīduma, viens

šļirces adapteris, 30 dozējošās šļirces (dzintara krāsas plastmasa) un viens futlāris šļirču pārnēsāšanai.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

Reģistrācijas apliecības īpašnieks:

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Beļģija

Ražotājs:

Wyeth Pharmaceuticals

New Lane Havant

Hants PO9 2NG

Lielbritānija

Pfizer Service Company bvba

Hoge Wei 10, B-1930 Zaventem

Beļģija

Lai iegūtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieka

vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien

Luxembourg/Luxemburg

Pfizer S.A. / N.V.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje

Tel. +3705 2514000

България

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България

Teл: +359 2 970 4333

Magyarország

Pfizer Kft.

Tel: +36 1 488 3700

Česká Republika

Pfizer PFE, spol. s r.o.

Tel: +420 283 004 111

Malta

Vivian Corporation Ltd.

Tel: +35621 344610

Danmark

Pfizer ApS

Tlf: +45 44 201 100

Nederland

Pfizer bv

Tel: +31 (0)10 406 43 01

Deutschland

Pfizer Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 550055-51000

Norge

Pfizer Norge AS

Tlf: +47 67 526 100

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal

Tel: +372 666 7500

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0)1 521 15-0

Ελλάδα

PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E.

Τηλ.: +30 210 6785 800

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o.,

Tel.: +48 22 335 61 00

España

Pfizer, S.L.

Télf:+34914909900

Portugal

Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal

Tel: +351 21 423 5500

France

Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

România

Pfizer Romania S.R.L

Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o.

Tel: + 385 1 3908 777

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica

za svetovanje s področja farmacevtske

dejavnosti, Ljubljana

Tel: +386 (0)1 52 11 400

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland

Tel: +1800 633 363 (toll free)

Tel: +44 (0)1304 616161

Slovenská Republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka

Tel: + 421 2 3355 5500

Ísland

Icepharma hf

Tel: +354 540 8000

Suomi/Finland

Pfizer Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Italia

Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Sverige

Pfizer Innovations AB

Tel: +46 (0)8 550 520 00

Kύπρος

PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (Cyprus Branch) T



+357 22 817690

United Kingdom

Pfizer Limited

Tel: +44(0)1304 616161

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā

Tel. +371 67035775

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta MM/GGGG

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu.

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam

Rapamune 0,5 mg apvalkotās tabletes

Rapamune 1 mg apvalkotās tabletes

Rapamune 2 mg apvalkotās tabletes

sirolimus

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem

cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī

uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt

Kas ir Rapamune un kādam nolūkam tās lieto

Kas Jums jāzina pirms Rapamune lietošanas

Kā lietot Rapamune

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Rapamune

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Rapamune un kādam nolūkam tās lieto

Rapamune satur aktīvo vielu sirolimu, kas pieder organisma imūnsistēmu nomācošu zāļu grupai. Tās

palīdz regulēt Jūsu organisma imūnsistēmu pēc nieres transplantācijas.

Rapamune sākumā (pirmos 2 līdz 3 mēnešus) parasti kopā ar ciklosporīnu un citām imūnsistēmu

nomācošām zālēm, ko sauc par kortikosteroīdiem, lieto pieaugušajiem, lai novērstu transplantētās

nieres atgrūšanu.

Rapamune lieto arī sporādiskas limfangioleiomiomatozes (S-LAM) pacientu ārstēšanai vidēji smagas

plaušu slimības vai plaušu funkcijas pavājināšanās gadījumā. S-LAM ir reta, progresējoša plaušu

slimība, kas galvenokārt skar sievietes reproduktīvā vecumā. Visbiežāk sastopamais S-LAM simptoms

ir elpas trūkums.

2.

Kas Jums jāzina pirms Rapamune lietošanas

Nelietojiet Rapamune šādos gadījumos

ja Jums ir alerģija pret sirolimu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Ja Jums ir jebkādi sarežģījumi ar aknām vai ir bijusi slimība, kas varētu ietekmēt Jūsu aknu

darbību, lūdzu, informējiet ārstu, jo tas var ietekmēt Jums nozīmēto Rapamune devu un Jums

var būt vajadzīgas papildu asins analīzes;

Rapamune, līdzīgi kā citas organisma imūnsistēmu nomācošas zāles, var samazināt Jūsu

organisma spēju cīnīties pret infekciju un paaugstināt limfoīdo audu un ādas vēža attīstības

iespēju;

Ja Jūsu ķermeņa masas indekss (ĶMI) ir lielāks nekā 30 kg/m

, Jums var būt palielināts risks,

kas saistīts ar lēnāku brūču dzīšanu;

Ja uzskatāms, ka Jums ir liels nieru atgrūšanas risks, piemēram, ja Jums agrāk ir bijusi

transplantācija un transplantāts tika pazaudēts atgrūšanas dēļ.

Jūsu ārsts veiks analīzes, lai pārbaudītu Rapamune līmeni Jūsu asinīs. Tāpat arī ārsts veiks pārbaudes,

lai kontrolētu Jūsu nieru darbību, tauku (holesterīna un/vai triglicerīdu) līmeni asinīs un, iespējams, arī

aknu darbību, ārstēšanas ar Rapamune laikā.

Jāizvairās no saules un UV staru iedarbības, ādu nosedzot ar apģērbu un lietojot aizsargkrēmu pret

sauli ar lielāko aizsardzības pakāpi, jo ir paaugstināts ādas vēža risks.

Bērni un pusaudži

Rapamune lietošanas pieredze bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam ir ierobežota. Šai

populācijai Rapamune nav ieteicams lietot.

Citas zāles un Rapamune

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu

lietot.

Iespējama dažu zāļu mijiedarbība ar Rapamune, un tādēļ var būt nepieciešamība Rapamune devu

pielāgot. Informējiet ārstu vai farmaceitu par visām zālēm, kuras lietojat, it īpaši, ja lietojat:

jebkuras citas organisma imūnsistēmu nomācošas zāles;

infekciju terapijai paredzētus antibiotiskus vai pretsēnīšu līdzekļus, piemēram, klaritromicīnu,

eritromicīnu, telitromicīnu, troleandomicīnu, rifabutīnu, klotrimazolu, flukonazolu,

itrakonazolu. Rapamune nav ieteicams lietot kopā ar rifampicīnu, ketokonazolu vai

vorikonazolu;

jebkurus asinsspiedienu pazeminošus vai sirds līdzekļus, tajā skaitā nikardipīnu, verapamilu un

diltiazemu;

pretepilepsijas līdzekļus, tajā skaitā karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu;

līdzekļus kuņģa un zarnu trakta čūlu un citu slimību terapijai, piemēram, cisaprīdu, cimetidīnu,

metoklopramīdu;

bromokriptīnu (lieto Parkinsona slimības un dažādu hormonālās sistēmas darbības traucējumu

terapijai), danazolu (lieto ginekoloģiskas dabas traucējumu terapijai) vai proteāzes inhibitorus

(lieto pie HIV vai C hepatīta kā, piemēram, ritonavīrs, indinavīrs, boceprevīrs un telaprevīrs);

divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum).

Lietojot Rapamune, jāizvairās no dzīvu vakcīnu lietošanas. Pirms vakcinācijas, lūdzu, informējiet

ārstu vai farmaceitu, ka lietojat Rapamune.

Rapamune lietošana var paaugstināt holesterīna un triglicerīdu (tauku) līmeni asinīs, kam var būt

nepieciešama ārstēšana. Zāļu lietošana, kuras sauc par “statīniem” un “fibrātiem” un kuras lieto

paaugstināta holesterīna un triglicerīdu līmeņa samazināšanai, ir tikusi saistīta ar palielinātu muskuļu

bojājumu iespējamību (rabdomiolīzi). Lūdzu, informējiet ārstu, ja Jūs lietojat zāles, kas samazina

tauku līmeni asinīs.

Rapamune lietojot kopā ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem (zāles , ko lieto

asinsspiediena pazemināšanai), var izraisīt alerģiskas reakcijas. Lūdzu, informējiet ārstu, ja Jūs lietojat

kādas no šīm zālēm.

Rapamune kopā ar uzturu un dzērienu

Rapamune jālieto konsekventi kopā ar ēdienu vai bez tā. Ja Jums labāk patīk Rapamune lietot kopā ar

ēdienu, tad tas vienmēr jālieto kopā ar ēdienu. Ja Jums labāk patīk Rapamune lietot bez ēdiena, tad tas

vienmēr jālieto bez ēdiena. Ēdiens var ietekmēt zāļu daudzumu, kas nokļūst asinsritē, un, zāles lietojot

konsekventi, asinīs saglabāsies stabilāka Rapamune koncentrācija.

Rapamune nedrīkst lietot kopā ar greipfrūtu sulu.

Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte

Grūtniecības laikā Rapamune nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūtas nepieciešamības. Rapamune

terapijas laikā un 12 nedēļas pēc tās Jums jālieto efektīva kontracepcijas metode. Ja Jūs esat grūtniece

vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms

šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Vai Rapamune nonāk mātes pienā, nav zināms. Rapamune terapijas laikā pacientēm vēlams pārtraukt

barošanu ar krūti.

Ar Rapamune lietošanu ir bijusi saistīta spermatozoīdu skaita samazināšanās, kas pēc zāļu lietošanas

pārtraukšanas parasti atjaunojas.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Lai gan nav gaidāms, ka Rapamune terapija ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus, šaubu gadījumā

konsultējieties ar ārstu.

Rapamune satur laktozi un saharozi

Rapamune satur 86,4 mg laktozes un līdz 215,8 mg saharozes. Ja ārsts Jums kādreiz ir teicis, ka Jums

ir dažu cukuru nepanesība, pirms zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.

3.

Kā lietot Rapamune

Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai

farmaceitam.

Jūsu ārsts precīzi noteiks, kāda Rapamune deva Jums nepieciešama un cik bieži tā jālieto. Precīzi

sekojiet ārsta norādījumiem un nekad nemainiet devu patstāvīgi.

Rapamune paredzēts tikai iekšķīgai lietošanai. Nesasmalciniet, nesakošļājiet un nesadaliet tabletes.

Informējiet ārstu, ja Jums ir grūti tableti norīt.

Vairākas 0,5 mg tabletes nedrīkst lietot 1 mg un 2 mg tablešu aizstāšanai, jo dažādo stiprumu tabletes

nav tieši aizstājamas.

Rapamune jālieto konsekventi, kopā ar ēdienu vai bez tā.

Nieru transplantācija

Ārsts Jums ordinēs 6 mg sākuma devu iespējami drīz pēc nieres transplantācijas. Vēlāk, kamēr ārsts

nenoteiks citādi, Jums būs jālieto 2 mg Rapamune katru dienu. Jūsu deva var tikt koriģēta atkarībā no

Rapamune koncentrācijas asinīs. Lai noteiktu Rapamune koncentrāciju, ārstam būs nepieciešams veikt

asins analīzes.

Ja Jūs lietojat arī ciklosporīnu, abas zāles jālieto apmēram ar 4 stundu intervālu.

Sākumā Rapamune ir ieteicams lietot kopā ar ciklosporīnu un kortikosteroīdiem. Pēc 3 mēnešiem ārsts

var pārtraukt nozīmēt Rapamune vai ciklosporīnu, jo ilgāk šīs zāles nav ieteicams lietot kopā.

Sporādiska limfangioleiomiomatoze (S-LAM)

Ārsts Jums ordinēs 2 mg Rapamune dienā, kamēr viņš nenoteiks citādi. Jūsu deva tiks pielāgota

atkarībā no Rapamune koncentrācijas asinīs. Lai noteiktu Rapamune koncentrāciju, ārstam būs jāveic

asins analīzes.

Ja esat lietojis Rapamune vairāk nekā noteikts

Ja esat lietojis vairāk zāļu, kā bijis norādīts, konsultējieties ar ārstu vai nekavējoties dodieties uz

tuvākās slimnīcas pirmās palīdzības nodaļu. Vienmēr ņemiet līdzi blisteri ar redzamu zāļu nosaukumu

uz tā, pat tad, ja tas ir tukšs.

Ja esat aizmirsis lietot Rapamune

Ja aizmirstat lietot Rapamune, dariet to, tiklīdz atceraties, tikai ne mazāk kā 4 stundas pirms kārtējas

ciklosporīna devas. Pēc tam turpiniet lietot zāles kā parasti. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu

aizmirsto devu, un starp Rapamune un ciklosporīna devām vienmēr jābūt apmēram četru stundu

starplaikam. Ja Rapamune deva ir izlaista pilnīgi, informējiet savu ārstu.

Ja Jūs pārtraucat lietot Rapamune

Nepārtrauciet lietot Rapamune bez ārsta norādījuma, jo pastāv risks zaudēt transplantātu.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Alerģiskas reakcijas

Nekavējoties apmeklējiet ārstu, ja Jums ir tādi simptomi kā sejas, mēles un/vai rīkles pietūkums

un/vai apgrūtināta elpošana (Kvinkes tūska), vai tāds ādas stāvoklis, kad tā nolobās (eksfoliatīvs

dermatīts). Tie var būt nopietnas alerģiskas reakcijas simptomi.

Nieru bojājums ar mazu asins šūnu skaitu (trombocitopēniskā purpura/hemolītiski urēmiskais

sindroms)

Ja to lieto kopā ar tā sauktajiem kalcineirīna inhibitoriem (ciklosporīnu vai takrolīmu), Rapamune var

palielināt nieru bojājumu ar mazu trombocītu un eritrocītu skaitu ar vai bez izsitumiem

(trombocitopēniskā purpura/hemolītiskais urēmiskais sindroms) risku. Ja novērojat tādus simptomus

kā zilumi vai izsitumi, izmaiņas urīnā, uzvedības izmaiņas vai kādus citus nopietnus, neparastus vai

ilgstošus simptomus, sazinieties ar ārstu.

Infekcijas

Rapamune pavājina jūsu ķermeņa aizsardzības mehānismus, lai neļautu atgrūst transplantēto orgānu.

Līdz ar to Jūsu ķermenis nespēs tik labi kā parasti cīnīties ar infekcijām. Tāpēc, ja lietojat Rapamune,

Jūs varat biežāk saslimt ar infekcijas slimībām, kas skars, piemēram, ādu, muti, kuņģi un zarnas,

plaušas un urīnceļus (skatīt sarakstu tālāk tekstā). Ja novērojat simptomus, kas ir nopietni, neparasti

vai ilgstoši, Jums ir jāsazinās ar ārstu.

Blakusparādību biežums

Ļoti bieži: var ietekmēt vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem

šķidruma uzkrāšanās ap nierēm,

ķermeņa, tai skaitā, roku un pēdu, pietūkums,

sāpes,

drudzis,

galvassāpes,

paaugstināts asinsspiediens,

sāpes vēderā, caureja, aizcietējums, slikta dūša,

maz eritrocītu, maz trombocītu,

paaugstināts tauku saturs asinīs (holesterīns un/vai triglicerīdi), paaugstināts cukura līmenis

asinīs, zems kālija līmenis asinīs, zems fosfora līmenis asinīs, paaugstināts laktātdehidrogenāzes

līmenis asinīs, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs,

locītavu sāpes,

akne,

urīnceļu infekcija,

pneimonija un citas bakteriālas, vīrusu un sēnīšu infekcijas,

samazināts šūnu skaits asinīs, kas cīnās pret infekciju (baltās asins šūnas),

diabēts,

izmaiņas aknu darbības analīzēs, paaugstināts AsAT un/vai AlAT aknu enzīmu līmenis,

izsitumi,

palielināts olblatumvielu daudzums urīnā,

menstruālie traucējumi (ieskaitot menstruāciju iztrūkumu, retas vai smagas menstruācijas),

lēna brūču dzīšana (kas var ietvert ķirurģiskas brūces atvēršanos vai šuves atdalīšanos),

ātra sirdsdarbība,

vispārēja nosliece šķidrumam uzkrāties dažādos audos.

Bieži: var ietekmēt ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem

infekcijas (to vidū dzīvībai bīstamas infekcijas),

trombi kāju vēnās,

trombi plaušās,

iekaisusi mute,

šķidruma uzkrāšanās vēderā,

nieru bojājums ar mazu trombocītu un eritrocītu skaitu, ar izsitumiem vai bez tiem (hemolītiski

urēmiskais sindroms),

zems balto asins šūnu skaits, ko sauc par neitrofīliem,

kaulu nekroze,

iekaisums, kas var izraisīt plaušu bojājumus, šķidrums ap plaušām,

deguna asiņošana,

ādas vēzis,

nieru infekcija,

olnīcu cistas,

šķidruma uzkrāšanās sirds somiņā, kas dažos gadījumos var samazināt sirds spēju pārsūknēt

asinis,

aizkuņģa dziedzera iekaisums,

alerģiskas reakcijas,

aukstumpumpas,

citomegalovīrusa infekcija.

Retāk: var ietekmēt ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem

limfaudu vēzis (limfoma/pēc transplantācijas limfoproliferatīvi traucējumi), kombinēta sarkano

asinsķermenīšu, balto asinsķermenīšu un trombocītu daudzuma samazināšanās,

plaušu asiņošana,

olbaltumvielas urīnā, reizēm daudz un saistībā ar tādām blakusparādībām kā pietūkums,

rētaudu veidošanās nierēs, kas var pavājināt nieru darbību,

limfātisko funkciju traucējumu izraisīta pārmērīga šķidruma uzkrāšanās audos,

mazs trombocītu skaits vienlaikus ar izsitumiem vai bez tiem (trombocitopēniskā purpura),

smagas alerģiskas reakcijas, kas var izraisīt ādas lobīšanos,

tuberkuloze,

Epšteina-Barra vīrusa infekcija,

infekcioza caureja ar Clostridium difficile,

smagi aknu bojājumi.

Reti: var ietekmēt ne vairāk kā 1 cilvēku no 1000

proteīnu uzkrāšanās plaušu gaisa pūslīšos, kas var apgrūtināt elpošanu,

nopietnas alerģiskas reakcijas, kas var skart asinsvadus (skatīt iepriekš rindkopu par

alerģiskajām reakcijām).

Nav zināmi: nevar noteikt pēc pieejamiem datiem

mugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindroms (MAES), smags nervu sistēmas sindroms ar

šādiem simptomiem: galvassāpes, slikta dūša, vemšana, apjukums, krampji un aklums. Ja kādi

no šiem simptomiem parādās vienlaicīgi, lūdzu, sazinieties ar savu ārstu.

S-LAM pacientiem novērotās blakusparādības bija līdzīgas kā nieru transplantācijas pacientiem, ar

papildus novērotu svara zudumu, kas var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas

arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par

blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas

kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku

informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt Rapamune

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz blistera un kastītes pēc „EXP”.

Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Uzglabāt temperatūrā līdz 25ºC.

Uzglabāt blisterus ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos.Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras

vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Rapamune satur

Aktīvā viela ir sirolims.

Katra Rapamune 0,5 mg apvalkotā tablete satur 0,5 mg sirolima.

Katra Rapamune 1 mg apvalkotā tablete satur 1 mg sirolima.

Katra Rapamune 2 mg apvalkotā tablete satur 2 mg sirolima.

Citas sastāvdaļas ir:

Tabletes kodols: laktozes monohidrāts, makrogols, magnija stearāts, talks.

Tabletes apvalks: makrogols, glicerilmonooleāts, farmaceitiskā laka, kalcija sulfāts, mikrokristāliskā

celuloze, saharoze, titāna dioksīds, poloksamērs 188, α-tokoferols, povidons, karnaubas vasks,

apdrukas tinte (šellaka, sarkanais dzelzs oksīds, propilēnglikols [E1520], koncentrēts amonjaka

šķīdums, simetikons). 0,5 mg un 2 mg tabletes satur arī dzelteno dzelzs oksīdu (E172) un brūno dzelzs

oksīdu (E172).

Rapamune ārējais izskats un iepakojums

Rapamune 0,5 mg ir pieejams dzeltenbrūnu, trīsstūrveida, apvalkoto tablešu veidā, kurām vienā pusē

iespiests uzraksts “RAPAMUNE 0,5 mg”.

Rapamune 1 mg ir pieejams baltu, trīsstūrveida, apvalkoto tablešu veidā, kurām vienā pusē iespiests

uzraksts “RAPAMUNE 1 mg”.

Rapamune 2 mg ir pieejams dzeltenas līdz bēšas krāsas, trīsstūrveida, apvalkoto tablešu veidā, kurām

vienā pusē iespiests uzraksts “RAPAMUNE 2 mg”.

Tabletes iepakotas blisteros pa 30 vai 100 tabletēm kastītē. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt

pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

Reģistrācijas apliecības īpašnieks:

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Beļģija

Ražotājs:

Pfizer Ireland Pharmaceuticals

Little Connell

Newbridge

Co. Kildare

Īrija

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH

Betriebsstätte Freiburg

Mooswaldallee 1

79090 Freiburg

Vācija

Lai iegūtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieka

vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien

Luxembourg/Luxemburg

Pfizer S.A. / N.V.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje

Tel. +3705 2514000

България

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България

Teл:+359 2 970 4333

Magyarország

Pfizer Kft.

Tel: +36 1 488 3700

Česká Republika

Pfizer PFE, spol. s r.o.

Tel: +420 283 004 111

Malta

Vivian Corporation Ltd.

Tel: +35621 344610

Danmark

Pfizer ApS

Tlf: +45 44 201 100

Nederland

Pfizer bv

Tel: +31 (0)10 406 43 01

Deutschland

Pfizer Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 550055-51000

Norge

Pfizer Norge AS

Tlf: +47 67 526 100

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal

Tel: +372 666 7500

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0)1 521 15-0

Ελλάδα

PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E.

Τηλ.: +30 210 6785 800

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o.,

Tel.: +48 22 335 61 00

España

Pfizer, S.L.

Télf:+34914909900

Portugal

Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal

Tel: +351 21 423 5500

France

Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

România

Pfizer Romania S.R.L

Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o.

Tel: + 385 1 3908 777

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica

za svetovanje s področja farmacevtske

dejavnosti, Ljubljana

Tel: +386 (0)1 52 11 400

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland

Tel: +1800 633 363 (toll free)

Tel: +44 (0)1304 616161

Slovenská Republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka

Tel: + 421 2 3355 5500

Ísland

Icepharma hf

Tel: +354 540 8000

Suomi/Finland

Pfizer Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Italia

Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Sverige

Pfizer Innovations AB

Tel: +46 (0)8 550 520 00

Kύπρος

PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (Cyprus Branch)



: +357 22 817690

United Kingdom

Pfizer Limited

Tel: +44 (0)1304 616161

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā

Tel. +371 67035775

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta MM/GGGG

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu.

I PIELIKUMS

ZĀĻU APRAKSTS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Rapamune 1 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs mililitrs satur 1 mg sirolima (sirolimus).

Katrā 60 ml pudelē ir 60 mg sirolima.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katrs ml satur līdz 25 mg etilspirta, aptuveni 350 mg propilēnglikola (E1520) un 20 mg sojas eļļas.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Gaiši dzeltens vai dzeltens šķīdums.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Rapamune ir indicēts pieaugušiem pacientiem orgānu atgrūšanas profilaksei ar nieru transplantātu

zema vai vidēja imunoloģiska riska apstākļos. Pirmos 2 līdz 3 terapijas mēnešus Rapamune ieteicams

lietot kopā ar ciklosporīna mikroemulsiju un kortikosteroīdiem. Rapamune kopā ar kortikosteroīdiem

var turpināt lietot uzturošas terapijas veidā tikai tad, ja ciklosporīna mikroemulsijas lietošanu var

pakāpeniski pārtraukt (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Rapamune ir indicēts sporādiskas limfangioleiomiomatozes pacientu ārstēšanai vidēji smagas plaušu

slimības vai plaušu funkcijas pavājināšanās gadījumā (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.

Devas un lietošanas veids

Devas

Orgānu atgrūšanas profilakse

Terapija ir jāuzsāk un jāveic attiecīgi kvalificēta transplantologa vadībā.

Terapijas uzsākšana (2 līdz 3 mēneši pēc transplantācijas)

Parasti ordinē 6 mg Rapamune vienu perorālu piesātinošo devu iespējami drīz pēc transplantācijas,

vēlāk pa 2 mg vienu reizi dienā, līdz ir pieejami zāļu terapeitiskās kontroles rezultāti (skatīt Zāļu

terapeitiskā kontrole un devas pielāgošana). Pēc tam deva jāindividualizē, lai asinīs panāktu

koncentrāciju ne mazāku par 4 līdz 12 ng/ml (novērtē hromatogrāfiski). Rapamune terapija jāoptimizē,

samazinot steroīdu un ciklosporīna mikroemulsijas devu. Ieteicamā ciklosporīna mazākā koncentrācija

asinīs pirmajos 2 līdz 3 mēnešos pēc transplantācijas ir 150 – 400 ng/ml (nosaka ar monoklonālo

antivielu vai līdzīgu metodi) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lai pēc iespējas mazinātu iedarbības izmaiņas, Rapamune vēlams lietot vienā un tajā pašā laikā –

attiecībā pret ciklosporīnu 4 stundas pēc ciklosporīna devas un konsekventi – kopā ar ēdienu vai bez tā

(skatīt 5.2. apakšpunktu).

Uzturošā terapija

Ciklosporīna lietošana 4 līdz 8 nedēļu laikā pakāpeniski jāpārtrauc un jāpiemēro Rapamune deva, lai

koncentrācija asinīs nav mazāka par 12 līdz 20 ng/ml (novērtē hromatogrāfiski, skatīt Zāļu terapeitiskā

kontrole un devas pielāgošana). Rapamune ordinē vienlaicīgi ar kortikosteroīdiem. Pacientiem,

kuriem ciklosporīna atcelšana ir nesekmīga vai neiespējama, Rapamune un ciklosporīna kombināciju

nav vēlams lietot ilgāk kā 3 mēnešus pēc transplantācijas. Šādiem pacientiem, kad tas klīniski ir

iespējams, Rapamune lietošana jāpārtrauc un jāordinē alternatīva imūnsistēmu nomācoša terapija.

Zāļu terapeitiskā kontrole un devas pielāgošana

Sirolima koncentrācija asinīs rūpīgi jākontrolē šādām populācijām:

(1) pacientiem ar aknu darbības traucējumiem,

(2) vienlaicīgi lietojot vai pārtraucot lietot CYP3A4 induktorus vai inhibitorus (skatīt 4.5.

apakšpunktu) un/vai,

(3) ja ciklosporīna devu ievērojami samazina vai to pārtrauc lietot vispār, jo šīm populācijām,

visticamāk, nepieciešams speciāls devu režīms.

Zāļu terapeitiskai kontrolei nevajadzētu būt vienīgajai sirolima terapijas korekcijas metodei. Nopietna

uzmanība jāpievērš klīniskajām pazīmēm/simptomiem, audu biopsijas rezultātiem un laboratorisko

izmeklējumu rezultātiem.

Vairumam pacientu, kuri saņēma 2 mg Rapamune 4 stundas pēc ciklosporīna devas, sirolima mazākā

koncentrācija asinīs bija no 4 līdz 12 ng/ml mērķa robežās (izteikta hromatogrāfiskās metodes

vienībās). Optimālai terapijai visiem pacientiem nepieciešama zāļu terapeitiskās koncentrācijas

kontrole.

Optimālā gadījumā Rapamune devas korekcijai vajadzētu balstīties uz vairāk nekā vienu mazāko

koncentrāciju, kas iegūta vairāk nekā 5 dienas pēc devas pēdējās maiņas.

Var mainīt lietoto zāļu formu no Rapamune šķīduma iekšķīgai lietošanai uz tabletēm, izmantojot

ekvivalentas devas miligramos. Zāļu mazāko koncentrāciju ieteicams noteikt 1 līdz 2 nedēļas pēc zāļu

formas vai tablešu devas maiņas, lai pārliecinātos, ka tā iekļaujas ieteiktajā mērķa diapazonā.

Pēc ciklosporīna atcelšanas sirolima ieteicamā mazākā mērķa koncentrācija (novērtē hromatogrāfiski)

ir no 12 līdz 20 ng/ml. Ciklosporīns inhibē sirolima vielmaiņu, un tātad sirolima daudzums,

ciklosporīnu atceļot, samazināsies, ja vien netiek palielināta sirolima deva. Vidēji, ņemot vērā

farmakokinētiskās mijiedarbības trūkumu (divkārtējs devas palielinājums) un paaugstinoties

nepieciešamībai pēc imūnsupresīvās iedarbības, kad iztrūkst ciklosporīns (divkārtējs devas

palielinājums), sirolima devai vajadzēs būt 4 reizes lielākai. Sirolima devas pieauguma pakāpei

jāatbilst ciklosporīna devas samazinājumam.

Ja uzturošās terapijas laikā nepieciešama papildu devas pielāgošana (pēc ciklosporīna atcelšanas),

lielākajai daļai pacientu devas pielāgošanu var aprēķināt pēc vienkāršas formulas: jaunā Rapamune

deva = pašreizējā deva x (mērķa koncentrācija/pašreizējā koncentrācija). Ja nepieciešams ievērojami

paaugstināt sirolima mazāko koncentrāciju, papildus jaunajai uzturošajai devai jāapsver arī

piesātinošās devas ievadīšana: Rapamune piesātinošā deva = 3 x (jaunā uzturošā deva – pašreizējā

uzturošā deva). Rapamune dienas deva nedrīkst pārsniegt 40 mg. Ja aprēķinātā dienas deva pārsniedz

40 mg tādēļ, ka papildus pievienota piesātinošā deva, piesātinošā deva jāievada 2 dienu laikā. Sirolima

mazākā koncentrācija jākontrolē vismaz 3 līdz 4 dienas pēc piesātinošās(o) devas(u) ievadīšanas.

Ieteiktās sirolima 24 stundu mazākās koncentrācijas robežas ir noteiktas hromatogrāfiski. Lai noteiktu

sirolima koncentrāciju asinīs, ir izmantotas vairākas pārbaudes metodes. Pašreiz klīniskajā praksē

sirolima koncentrācija asinīs tiek mērīta gan ar hromatogrāfiskajām, gan imunoloģiskajām metodēm.

Ar šīm atšķirīgajām metodēm iegūtie koncentrācijas rādītāji nav savstarpēji aizstājami. Visas sirolima

koncentrācijas, kas minētas šajā zāļu aprakstā, ir vai nu noteiktas hromatogrāfiski, vai pārveidotas, lai

atbilstu hromatogrāfiskajiem rādītājiem. Mērķa devu diapazons jāpielāgo saskaņā ar konkrēto

pārbaudes metodi, kas izmantota sirolima mazāko koncentrāciju noteikšanai. Tā kā rezultāti ir atkarīgi

no pārbaudes metodes un laboratorijas un šie rezultāti laika gaitā var mainīties, mērķa devu

terapeitiskais diapazons jāpielāgo, ļoti labi pārzinot konkrētajā vietā izmantoto pārbaudes metodi.

Tādēļ atbildīgajiem vietējās laboratorijas pārstāvjiem pastāvīgi ir jāinformē ārsti par vietējā

laboratorijā izmantoto pārbaudes metodi sirolima koncentrācijas noteikšanai asinīs.

Pacienti ar sporādisku limfangioleiomiomatozi (S-LAM)

Terapija ir jāuzsāk un jāveic attiecīgi kvalificēta speciālista vadībā.

Pacientiem ar S-LAM sākotnējai Rapamune devai ir jābūt 2 mg/dienā. Sirolima mazākā koncentrācija

asinīs ir jāmēra 10 līdz 20 dienas un jāpielāgo tāda deva, lai saglabātu koncentrāciju robežās no 5 līdz

15 ng/ml.

Lielākajai daļai pacientu devas pielāgošanu var veikt pēc vienkāršas formulas: jaunā Rapamune

deva = pašreizējā deva x (mērķa koncentrācija/pašreizējā koncentrācija). Bieža Rapamune devas

pielāgošana, pamatojoties uz sirolima ne-līdzsvara stāvokļa koncentrāciju, var izraisīt pārdozēšanu vai

devas nepietiekamību, jo sirolimam ir garš eliminācijas pusperiods. Kad Rapamune uzturošā deva ir

pielāgota, pacientiem pirms tālākas devas pielāgošanas, veicot koncentrācijas monitorēšanu, ir

jāturpina lietot jaunā uzturošā deva vismaz 7 līdz 14 dienas. Kad ir sasniegta stabila deva, terapeitiskā

zāļu monitorēšana ir jāveic vismaz reizi 3 mēnešos.

Kontrolētu pētījumu dati par S-LAM ārstēšanu ilgāk nekā vienu gadu pašlaik nav pieejami, tāpēc,

lietojot ilglaicīgi, ir jānovērtē ārstēšanas ieguvumi.

Īpašas populācijas

Melnādaino populācija

Ir ierobežota informācija, kas liecina, ka melnādainiem pacientiem (pārsvarā afroamerikāņiem) ar

nieru transplantātu, lai sasniegtu preparāta efektivitāti, kādu novēro gaišādainiem pacientiem,

nepieciešama augstāka sirolima deva un augstāks sirolima zemākais līmenis. Dati par zāļu drošumu un

efektivitāti ir pārāk ierobežoti, lai būtu iespējams sniegt specifiskus ieteikumus par sirolima lietošanu

melnādainiem pacientiem.

Gados vecāki cilvēki

Iekšķīgi lietojama Rapamune šķīduma klīniskajos pētījumos netika iekļauts pietiekams skaits pacientu,

kuri vecāki par 65 gadiem, lai noteiktu, vai atbildes reakcija uz zālēm atšķiras no jaunāku pacientu

atbildes reakcijas (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Devas korekcija nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar traucētu aknu darbību sirolima klīrenss var būt pazemināts (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Rapamune uzturošo devu ieteicams samazināt

aptuveni uz pusi.

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem vēlams rūpīgi kontrolēt sirolimas zemāko koncentrāciju

asinīs (skatīt Zāļu terapeitiskā kontrole un devas pielāgošana). Rapamune piesātinošo devu koriģēt

nav nepieciešams.

Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem jākontrolē ik pēc 5 līdz 7 dienām, līdz pēc devas

pielāgošanas vai pēc piesātinošās devas 3 secīgas mazākās koncentrācijas uzrāda stabilu sirolima

koncentrācijas līmeni, jo ilgstošā pusperioda dēļ aizkavējas līdzsvara stāvokļa sasniegšana.

Pediatriskā populācija

Rapamune drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, nav

pierādīta.

Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar

sniegt.

Lietošanas veids

Rapamune paredzēts tikai iekšķīgai lietošanai.

Lai mazinātu atšķirību, Rapamune konsekventi jālieto vai nu ar pārtikas produktiem vai bez tiem.

Jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Rapamune šķīdums iekšķīgai lietošanai satur sojas eļļu. Pacienti ar alerģiju pret zemesriekstiem vai

soju šīs zāles lietot nedrīkst.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Rapamune iedarbība nav pietiekami pētīta pacientiem ar nieru transplantātu, kuriem ir ar augsts

imunoloģiskais risks, tādēļ to lietot šai pacientu grupai nav ieteicams (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacientiem ar nieru transplantātu, kuriem ir kavēta transplantāta funkcija, sirolims var aizkavēt nieru

darbības atjaunošanos.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Sirolima lietošana ir bijusi saistīta ar paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot

anafilaktiskas/anafilaktoīdas reakcijas, Kvinkes tūsku, eksfoliatīvu dermatītu un paaugstinātas jutības

izraisītu vaskulītu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Vienlaicīga terapija

Imūnsistēmu nomācoši līdzekļi (tikai pacientiem ar nieru transplantātu)

Klīnisko pētījumu laikā sirolimu lietoja kopā ar takrolimu, ciklosporīnu, azatioprīnu, mikofenolāta

mofetilu, kortikosteroīdiem un citotoksiskām antivielām. Nav plaši pētīta sirolima vienlaicīga

lietošana ar citiem imūnsistēmu nomācošiem līdzekļiem.

Vienlaicīgi lietojot Rapamune un ciklosporīnu, jākontrolē nieru darbība. Pacientiem ar paaugstinātu

seruma kreatinīna līmeni jāapsver atbilstoša imūnsistēmu nomācošās terapijas korekcija. Piesardzība

jāievēro, ja vienlaicīgi ordinē citas zāles ar kaitīgu ietekmi uz nieru darbību.

Pacientiem, kuri ciklosporīnu un Rapamune saņēma ilgāk kā 3 mēnešus, seruma kreatinīna līmenis

bija augstāks un aprēķinātais glomerulu filtrācijas ātrums mazāks kā pacientiem, kuri saņēma

ciklosporīnu un placebo vai azatioprīnu. Pacientiem, kuri veiksmīgi pārtrauca ciklosporīna terapiju,

seruma kreatinīna līmenis bija zemāks un aprēķinātais glomerulu filtrācijas ātrums lielāks, kā arī

mazāks ļaundabīgu veidojumu biežums nekā pacientiem, kuri turpināja saņemt ciklosporīnu.

Nerekomendē ilgstošu uzturošo terapiju, vienlaicīgi lietojot Rapamune un ciklosporīnu.

Pamatojoties uz turpmākajos klīniskajos pētījumos iegūto informāciju, nav ieteicama Rapamune,

mikofenolāta mofetila un kortikosteroīdu lietošana vienlaicīgi ar IL-2 receptoru antivielu (IL2R Ab)

inducēšanu jaunu (de novo) nieru transplantāciju gadījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ieteicama periodiska olbaltumvielu sekrēcijas daudzuma kontrole urīnā. Pētījumā, kurā tika izvērtēta

uzturošo terapiju saņemošo nieru transplantācijas pacientu pāriešana no kalcineirīna inhibitoru

lietošanas uz Rapamune lietošanu, parasti novēroja palielinātu olbaltumvielu sekrēciju urīnā laika

posmā no 6 līdz 24 mēnešiem pēc Rapamune lietošanas sākšanas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ziņots arī

par jauniem nefrozes (nefrotiskais sindroms) gadījumiem 2 % pētīto pacientu (skatīt 4.8.

apakšpunktu). Pamatojoties uz datiem no atklāta randomizēta pētījuma, agrīna pāreja no kalcineirīna

inhibitora takrolima uz Rapamune uzturošo terapiju saņemošiem nieru transplantācijas pacientiem tika

saistīta ar nelabvēlīgu drošuma profilu bez efektivitātes ieguvuma, tādēļ tā nav ieteicama (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Vienlaicīga Rapamune un kalcineirīna inhibitoru lietošana var palielināt kalcineirīna inhibitoru

izraisīto hemolītiski urēmiskā sindroma/trombotiskās trombocitopēniskās purpuras/trombotiskās

mikroangiopātijas (HUS/TTP/TMA) risku.

HMG-CoA reduktāzes inhibitori

Klīniskie pētījumi liecināja, ka labi panesama ir vienlaicīga Rapamune un HMG-CoA reduktāzes

inhibitoru un/vai fibrātu lietošana. Rapamune terapijas laikā, vienlaicīgi lietojot vai nelietojot CsA,

jākontrolē, vai pacientiem nav paaugstināts lipīdu līmenis, un pacientiem, kuri lieto HMG-CoA

reduktāzes inhibitoru un/vai fibrātu, jākontrolē iespējamā rabdomiolīzes un citu nevēlamo

blakusparādību attīstība, kuras minētas šo zāļu aprakstos.

Citohroma P450 izoenzīmi

Sirolimu neiesaka lietot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu,

vorikonazolu, itrakonazolu, telitromicīnu vai klaritromicīnu) vai CYP3A4 induktoriem (piemēram,

rifampīnu, rifabutīnu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Angioedēma

Vienlaicīga Rapamune un angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoru lietošana ir izraisījusi

Kvinkes tūskai līdzīgas reakcijas. Arī paaugstināta sirolima līmeņa gadījumā, piemēram,

mijiedarbojoties ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, (vienlaicīgi lietojot/nelietojot AKE inhibitorus)

iespējama angioedēmas veidošanās (skatīt 4.5. apakšpunktu). Dažkārt angioedēma var izzust,

pārtraucot Rapamune lietošanu vai samazinot tā devu.

Lietojot sirolimu vienlaicīgi ar AKE inhibitoriem, pacientiem ar nieru transplantātu novēroja ar

biopsiju apstiprinātas akūtas atgrūšanas (Biopsy confirmed acute rejection, BCAR) rādītāju

paaugstināšanos (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pacienti, kuri saņem sirolima terapiju vienlaicīgi ar AKE

inbitoriem, rūpīgi jānovēro.

Vakcinācija

Imunitāti nomācoši līdzekļi var ietekmēt atbildes reakciju uz vakcināciju. Ārstēšanas laikā ar imunitāti

nomācošiem līdzekļiem, ieskaitot Rapamune, vakcinācijas efektivitāte var būt samazināta. Ārstēšanas

laikā ar Rapamune jāizvairās no dzīvu vakcīnu lietošanas.

Ļaundabīgi veidojumi

Imūnsistēmas nomākums var radīt paaugstinātu uzņēmību pret infekcijām un iespējamu limfomas un

citu ļaundabīgu, īpaši ādas, audzēju attīstību (skatīt 4.8 apakšpunktu). Kā parasti, pacientiem ar

paaugstinātu ādas vēža risku jāierobežo saules gaismas un ultravioleto (UV) staru iedarbība, valkājot

aizsargājošu apģērbu un lietojot aizsargkrēmu ar augstu aizsardzības pakāpi.

Infekcijas

Pārāk liels imūnsistēmas nomākums var paaugstināt uzņēmību pret infekcijām, arī oportūnistiskām

(baktēriju, sēnīšu, vīrusu un vienšūņu) infekcijām, letālām infekcijām un sepsi.

Pacientiem ar nieru transplantātu šādas slimības ir arī BK vīrusu ierosināta nefropātija un JC vīrusu

ierosināta progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML). Šīs infekcijas slimības nereti ir saistītas

ar izteiktu vispārēju imūnsistēmas nomākumu un var izvērsties smagos stāvokļos vai izraisīt pacienta

nāvi, tāpēc ārstam tās ir jāņem vērā, nosakot diferenciāldiagnozi pacientiem ar nomāktu imūnsistēmu,

kam pavājinās nieru darbība vai arī ir konstatēti neiroloģiski simptomi.

Ziņots par Pneumocystis carinii izraisītiem pneimonijas gadījumiem pacientiem ar nieru transplantātu,

kuri nesaņēma profilaktisku pretmikrobu terapiju. Tādēļ pirmos 12 mēnešus pēc transplantācijas

profilaksei vēlams ordinēt pretmikrobu terapiju pret Pneumocystis carinii izraisītu pneimoniju.

3 mēnešus pēc nieru transplantācijas ir ieteicama citomegalovīrusa (CMV) profilakse, jo īpaši

pacientiem ar paaugstinātu risku pret CMV slimībām.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem vēlams rūpīgi kontrolēt sirolima zemāko koncentrāciju

asinīs. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem uzturošo devu ieteicams samazināt uz pusi,

pamatojoties uz pazemināto klīrensu (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Tā kā šiem pacientiem

pusperiods ir ilgstošs, pēc piesātinošās devas vai devas mainīšanas ilgstoši jāveic zāļu terapeitiskā

kontrole, līdz tiek sasniegtas stabilas koncentrācijas (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Populācijas ar plaušu vai aknu transplantāciju

Rapamune drošums un efektivitāte, lietojot imūnsupresīvajā terapijā, nav pētīti pacientiem ar aknu vai

plaušu transplantāciju, tādēļ šādos gadījumos lietošanu nerekomendē.

Divos klīniskos pētījumos pacientiem ar tikko veiktu aknu transplantāciju sirolima lietošana kopā ar

ciklosporīnu vai takrolimu bija saistīta ar aknu artēriju trombozes pieaugumu, lielākoties izraisot

transplantāta atgrūšanu vai nāvi.

Klīniskajā pētījumā, kurā pēc nejaušības principa izvēlētiem pacientiem 6–144 mēnešus pēc aknu

transplantācijas kalcineirīna inhibitoru (KNI) režīms tika nomainīts uz sirolima režīmu, pārējiem

dalībniekiem turpinot lietot KNI, koriģētais pamata glomerulārās filtrācijas ātrums (GFR) pēc

12 mēnešiem abās grupās neatšķīrās (attiecīgi -4,45 ml/min un -3,07 ml/min). Pētījums arī neparādīja

to, ka pacientu grupā, kurā iepriekš lietotās zāles tika nomainītas uz sirolimu, būtu biežāk sastopams

kombinēto transplantātu zudums, dzīvildzes datu trūkums un nāves gadījumi, salīdzinot ar grupu, kurā

turpināja lietot KNI. Nāves gadījumu īpatsvars pacientu grupā, kurā iepriekš lietotās zāles tika

nomainītas uz sirolimu, bija lielāks nekā to pacientu grupā, kas turpināja lietot KNI, lai gan dati

būtiski neatšķīrās. Priekšlaicīgas izstāšanās no pētījuma, nevēlamu blakusparādību (un īpaši infekciju)

un ar biopsiju apstiprinātu akūtas aknu transplantātu atgrūšanas gadījumu īpatsvars pēc 12 mēnešiem

pacientiem, kuru iepriekš lietotās zāles tika nomainītas ar sirolimu, bija ievērojami lielāks nekā to

pacientu grupā, kuri turpināja lietot KNI.

Ziņots par bronhu anastomozes atvēršanās gadījumiem, lielākoties letāliem, pacientiem ar tikko

transplantētu plaušu, ja sirolims ir lietots kā daļa no imūnsupresīvās terapijas.

Sistēmiskā iedarbība

Ir bijuši ziņojumi par lēnāku vai kavētu brūču dzīšanu pacientiem, kuri lietojuši Rapamune, tostarp par

limfocēli un brūču atvēršanos pacientiem ar nieru transplantātu. Pacientiem ar ķermeņa masas indeksu

(ĶMI), kas lielāks par 30 kg/m

, saskaņā ar medicīniskās literatūras datiem, var būt paaugstināts risks,

kas saistīts ar lēnāku brūču dzīšanu.

Ir bijuši ziņojumi arī par šķidruma uzkrāšanos, ieskaitot perifēro tūsku, limfātisko tūsku, izsvīdumu

pleiras dobumā un perikardā (ieskaitot hemodinamiski nozīmīgus izsvīdumus bērniem un

pieaugušajiem) pacientiem, kuri saņēmuši Rapamune.

Rapamune lietošana ir saistīta ar paaugstinātu holesterīna un triglicerīdu līmeni serumā, kā dēļ var būt

nepieciešama ārstēšana. Pacientiem, kuri saņēmuši Rapamune, ar laboratoriskām metodēm jākontrolē

iespējamā hiperlipidēmija un, to konstatējot, jāievēro diēta, jāveic fiziski vingrinājumi un jālieto lipīdu

līmeni pazeminoši līdzekļi. Pirms imūnsupresīvas terapijas sākšanas, kas ietver Rapamune lietošanu,

pacientiem ar zināmu hiperlipidēmiju jānovērtē potenciālā ieguvuma un riska attiecība. Līdzīgi

potenciālā ieguvuma un riska attiecība jāpārvērtē, turpinot Rapamune terapiju pacientiem ar smagu

grūti ārstējamu hiperlipidēmiju.

Etilspirts

Rapamune iekšķīgi lietojamais šķīdums satur līdz 3,17 tilpuma procentiem etilspirta (alkohola). 6 mg

piesātinošā deva satur līdz 150 mg alkohola, kas atbilst 3,80 ml alus vai 1,58 ml vīna. Šis daudzums

var būt kaitīgs alkoholiķiem, un tas būtu jāņem vērā, ārstējot grūtnieces vai sievietes, kuras baro bērnu

ar krūti, bērnus un augsta riska pacientus, piemēram, cilvēkus ar aknu slimībām vai epilepsiju.

Uzturošās devas, kas nepārsniedz 4 mg, satur maz etilspirta (100 mg vai mazāk), kas, visticamāk, ir

pārāk maz, lai kaitētu.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Sirolimu zarnu sieniņās un aknās izteikti metabolizē CYP3A4 izoenzīms. Sirolims ir arī daudzu vielu

izplūšanas sūkņa, P-glikoproteīna (P-gp), kas atrodas tievajās zarnās, substrāts. Tādējādi sirolima

absorbciju un sekojošu elimināciju var ietekmēt vielas, kas ietekmē šos proteīnus. CYP3A4 inhibitori

(tādi kā ketokonazols, vorikonazols, itrakonazols, telitromicīns vai klaritromicīns) samazina sirolimas

metabolismu un palielina sirolima līmeni. CYP3A4 induktori (tādi kā rifampīns vai rifabutīns)

palielina sirolima metabolismu un samazina sirolima līmeni. Sirolimu nerekomendē lietot vienlaicīgi

ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem vai CYP3A4 induktoriem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Rifampicīns (CYP3A4 induktors)

Vairākkārtēju rifampicīna devu lietošana samazināja sirolima koncentrāciju asinīs pēc tam, kad tika

lietota viena Rapamune iekšķīgi lietojama šķīduma 10 mg deva. Rifampicīns palielina sirolima

klīrensu aptuveni 5,5 reizes un samazina AUC un C

aptuveni par attiecīgi 82 % un 71 %. Neiesaka

vienlaicīgi lietot sirolimu un rifampicīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ketokonazols (CYP3A4 inhibitors)

Vairākkārtējas ketokonazola devas ievērojami ietekmē sirolima absorbcijas ātrumu un pakāpi, kā arī

Rapamune iekšķīgi lietojamā šķīdumā esošā sirolima iedarbību, uz ko norāda sirolima C

AUC pieaugums attiecīgi 4,4 reizes, 1,4 reizes un 10,9 reizes. Neiesaka vienlaicīgi lietot sirolimu un

ketokonazolu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vorikonazols (CYP3A4 inhibitors)

Veseliem cilvēkiem vienlaicīgi ordinējot sirolima (reizes deva pa 2 mg) un vairākkārtējas

vorikonazola iekšķīgi lietojamas devas (1. dienā pa 400 mg ik pēc 12 stundām, pēc tam 8 dienas pa

100 mg ik pēc 12 stundām), tika ziņots par sirolima C

un AUC palielināšanos attiecīgi vidēji

7 reizes un 11 reizes. Neiesaka vienlaicīgi lietot sirolimu un vorikonazolu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Diltiazems (CYP3A4 inhibitors)

Vienlaicīga iekšķīga 10 mg Rapamune šķīduma un 120 mg diltiazema lietošana ievērojami ietekmē

sirolima biopieejamību. Sirolima C

un AUC palielinās attiecīgi 1,4 reizes, 1,3 reizes un

1,6 reizes. Sirolims neietekmē ne diltiazema, ne tā metabolītu dezacetildiltiazema un

dezmetildiltiazema farmakokinētiku. Ja ordinē diltiazemu, jākontrolē sirolima koncentrācija asinīs, un

var būt nepieciešama tā devas korekcija.

Verapamils (CYP3A4 inhibitors)

Vairākkārtēju verapamila devu un iekšķīgi lietojama sirolima šķīduma ordinēšana būtiski ietekmēja

abu zāļu absorbcijas ātrumu un apjomu. Asinīs sirolima C

un AUC palielinājās attiecīgi

2,3 reizes, 1,1 reizi, un 2,2 reizes. Plazmā gan S-(-) verapamila C

, gan AUC palielinājās 1,5 reizes,

un t

samazinājās par 24 %. Jākontrolē sirolima līmenis, un jāapsver atbilstoša abu zāļu devu

samazināšana.

Eritromicīns (CYP3A4 inhibitors)

Vairākkārtēju eritromicīna devu un iekšķīgi lietojama sirolima šķīduma ordinēšana ievērojami

palielināja abu zāļu absorbcijas ātrumu un apjomu. Asinīs sirolima C

un AUC palielinājās

attiecīgi 4,4 reizes, 1,4 reizes un 4,2 reizes. Plazmā bāzes eritromicīna C

un AUC palielinājās

attiecīgi 1,6 reizes, 1,3 reizes un 1,7 reizes. Jākontrolē sirolima līmenis, un jāapsver atbilstoša abu zāļu

devu samazināšana.

Ciklosporīns (CYP3A4 substrāts)

Ciklosporīns A (CsA) būtiski palielināja sirolima absorbcijas pakāpi un ātrumu. Sirolimu (5 mg)

lietojot vienlaicīgi ar CsA (300 mg) un 2 stundas (5 mg) un 4 stundas (10 mg) pēc tā, sirolima AUC

palielinājās attiecīgi par aptuveni 183 %, 141 % un 80 %. Sirolima C

un t

palielināšanās

atspoguļo arī CsA iedarbību. Lietojot 2 stundas pirms CsA, sirolima C

un AUC netika ietekmēti.

Sirolima reizes deva veseliem brīvprātīgajiem ciklosporīna (mikroemulsijas veidā) farmakokinētiku

neietekmēja, ja tos lietoja vienlaicīgi vai ar 4 stundu starplaiku. Rapamune iesaka lietot 4 stundas pēc

ciklosporīna (mikroemulsijas veidā) lietošanas.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Starp Rapamune perorāli lietojamo šķīdumu un 0,3 mg norgestrela/0,03 mg etinilestradiola klīniski

nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība nav novērota. Lai gan vienreizējas devas mijiedarbības

pētījums, lietojot perorālu kontracepcijas līdzekli, neliecina par farmakokinētisku mijiedarbību,

rezultāti neizslēdz farmakokinētikas izmaiņas, kas varētu ietekmēt perorālo kontracepcijas līdzekļu

efektivitāti, ilgstoši lietojot Rapamune.

Citi iespējamie mijiedarbības veidi

CYP3A4 inhibitori var palēnināt sirolima metabolismu un paaugstināt sirolima koncentrāciju asinīs.

Pie šādiem inhibitoriem pieder noteikti pretsēnīšu līdzekļi (piem., klotrimazols, flukonazols,

itrakonazols, vorikonazols), noteikti antibiotiskie līdzekļi(piem., troleandomicīns, telitromicīns,

klaritromicīns),noteikti proteāzes inhibitori (piem., ritonavīrs, indinavīrs, boceprevīrs, telaprevīrs),

nikardipīns, bromkriptīns, cimetidīns un danazols.

CYP3A4 induktori var paātrināt sirolima metabolismu un samazināt sirolima koncentrāciju asinīs

(piemēram, asinszāle (Hypericum perforatum); antikonvulsanti: karbamazepīns, fenobarbitāls,

fenitoīns).

Lai gan sirolims inhibē cilvēka aknu mikrosomu citohromus P

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un

CYP3A4/5 in vitro, nav gaidāms, ka aktīvā viela inhibēs šo izoenzīmu aktivitāti in vivo, jo inhibīcijai

nepieciešamā sirolima koncentrācija ir daudz augstāka kā pacientiem, kas saņēmuši terapeitiskas

Rapamune devas. P-gp inhibitori var kavēt sirolima izvadi no zarnu šūnām un paaugstināt sirolima

koncentrāciju.

Greipfrūtu sula ietekmē CYP3A4 mediēto metabolismu, un tāpēc no tās lietošanas ir jāizvairās.

Var novērot farmakokinētisku mijiedarbību ar kuņģa-zarnu trakta prokinētiskām vielām, tādām kā

cisaprīds un metoklopramīds.

Nav novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība starp sirolimu un jebkuru no

sekojošajām aktīvajām vielām: aciklovīru, atorvastatīnu, digoksīnu, glibenklamīdu, metilprednizolonu,

nifedipīnu, prednizolonu un trimetoprimu/sulfametoksazolu.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Rapamune terapijas laikā un 12 nedēļas pēc tās jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.5.

apakšpunktu).

Grūtniecība

Dati par sirolima lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem

pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

Grūtniecības laikā Rapamune nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūtas nepieciešamības. Rapamune

terapijas laikā un 12 nedēļas pēc tās jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti

Pēc radioaktīvi iezīmēta sirolimas ievadīšanas žurkām radioaktivitāti konstatē žurku mātes pienā. Nav

zināms, vai sirolims izdalās cilvēka pienā. Tā kā zīdaiņiem iespējamas sirolima izraisītas nevēlamās

blakusparādības, terapijas laikā ar Rapamune barošana ar krūti būtu jāpārtrauc.

Fertilitāte

Atsevišķiem pacientiem, kas ārstēti ar Rapamune, ir novērota spermas kvalitātes pasliktināšanās. Pēc

Rapamune lietošanas pārtraukšanas vairumā gadījumu šī ietekme ir bijusi atgriezeniska (skatīt 5.3.

apakšpunktu).

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav zināma Rapamune ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Nav veikti

pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas orgānu atgrūšanas profilaksē nieru transplantācijas

gadījumā

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības (sastopamas > 10 % pacientu) ir trombocitopēnija,

anēmija, drudzis, hipertensija, hipokaliēmija, hipofosfatēmija, urīnceļu infekcijas,

hiperholesterinēmija, hiperglikēmija, hipertrigliceridēmija, sāpes vēderā, limfocēle, perifēra tūska,

locītavu sāpes, akne, caureja, sāpes, aizcietējums, slikta dūša, galvassāpes, paaugstināta seruma

kreatinīna un paaugstināta seruma laktātdehidrogenāzes (LDH) koncentrācija.

Jebkuras(u) blakusparādības(u) sastopamība var palielināties, pieaugot mazākajai sirolima

koncentrācijai.

Turpmāk sarakstā norādītās nevēlamās blakusparādības ir iegūtas no pieredzes klīniskos pētījumos un

pēc reģistrācijas.

Nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas pa orgānu sistēmām atbilstoši to biežumam (pacientu skaits,

kam paredzama blakusparādība) saskaņā ar šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz

< 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), nav zināmi (nevar noteikt pēc

pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma

secībā.

Vairums pacientu saņēma imūnsupresīvo terapiju, kas ietvēra Rapamune kopā ar citām

imūnsupresīvām zālēm.

Orgānu

sistēmu

klasifikācija

Ļoti bieži

(≥1/10)

Bieži

(≥1/100 līdz

<1/10)

Retāk

(≥1/1000 līdz

<1/100)

Reti

(≥1/10000 līdz

<1/1000)

Biežums nav

zināms

(nevar

noteikt pēc

pieejamiem

datiem)

Infekcijas un

infestācijas

Pneimonija

Sēnīšu infekcija

Vīrusu infekcija

Bakteriāla

infekcija

Herpes simplex

infekcija

Urīnceļu

infekcija

Sepse

Pielonefrīts

Citomegalovīrus

a infekcija

Herpes zoster,

ko izraisījis

varicella zoster

vīruss

Clostridium

difficile

izraisīts

enterokolīts

Mikobaktēriju

izraisīta

infekcija

(ieskaitot

tuberkulozi)

Epšteina-Barra

vīrusa infekcija

Labdabīgi,

ļaundabīgi un

neprecizēti

audzēji

(ieskaitot

cistas un

polipus)

Ne-melanomas

ādas vēzis*

Limfoma*

Ļaundabīga

melanoma*

Pēctransplantāc

ijas

limfoproliferatī

vas slimības

Neiroendokrīn

a ādas

karcinoma*

Asins un

limfātiskās

sistēmas

traucējumi

Trombocitopēnij

Anēmija

Leikopēnija

Hemolītiski

urēmiskais

sindroms

Neitropēnija

Pancitopēnija

Trombotiskā

trombocitopēni

skā purpura

Imūnsistēmas

traucējumi

Paaugstinātas

jutības reakcijas

(ieskaitot

angioedēmu,

anafilaktisku

reakciju un

anafilaktoīdu

reakciju)

Orgānu

sistēmu

klasifikācija

Ļoti bieži

(≥1/10)

Bieži

(≥1/100 līdz

<1/10)

Retāk

(≥1/1000 līdz

<1/100)

Reti

(≥1/10000 līdz

<1/1000)

Biežums nav

zināms

(nevar

noteikt pēc

pieejamiem

datiem)

Vielmaiņas

un uztures

traucējumi

Hipokaliēmija

Hipofosfatēmija

Hiperlipidēmija

(ieskaitot

hiperholesterinē

miju)

Hiperglikēmija

Hipertrigliceridē

mija

Cukura diabēts

Nervu

sistēmas

traucējumi

Galvassāpes

Mugurējās

atgriezeniskās

encefalopātija

s sindroms

Sirds

funkcijas

traucējumi

Tahikardija

Izsvīdums

perikardā

Asinsvadu

sistēmas

traucējumi

Limfocēle

Hipertensija

Vēnu tromboze

(ieskaitot dziļo

vēnu trombozi)

Limfātiskā

tūska

Elpošanas

sistēmas

traucējumi,

krūšu kurvja

un videnes

slimības

Plaušu artērijas

trombembolija

Pneimonīts*

Izsvīdums

pleiras dobumā

Deguna

asiņošana

Plaušu

asiņošana

Proteīnu

uzkrāšanās

alveolās

Kuņģa- zarnu

trakta

traucējumi

Sāpes vēderā

Caureja

Aizcietējums

Slikta dūša

Pankreatīts

Stomatīts

Ascīts

Aknu un/vai

žults izvades

sistēmas

traucējumi

Patoloģiskas

izmaiņas aknu

funkciju testu

rezultātos

(ieskaitot

paaugstinātu

alanīnamino-

transferāzes

līmeni un

paaugstinātu

aspartātamino-

transferāzes

līmeni)

Aknu

mazspēja*

Ādas un

zemādas

audu

bojājumi

Izsitumi

Akne

Eksfoliatīvs

dermatīts

Paaugstinātas

jutības

vaskulīts

Orgānu

sistēmu

klasifikācija

Ļoti bieži

(≥1/10)

Bieži

(≥1/100 līdz

<1/10)

Retāk

(≥1/1000 līdz

<1/100)

Reti

(≥1/10000 līdz

<1/1000)

Biežums nav

zināms

(nevar

noteikt pēc

pieejamiem

datiem)

Skeleta-

muskuļu un

saistaudu

sistēmas

bojājumi

Locītavu sāpes

Osteonekroze

Nieru un

urīnizvades

sistēmas

traucējumi

Proteinūrija

Nefrotiskais

sindroms

(skatīt 4.4.

apakšpunktu)

Fokāla

segmentāla

glomerulo-

skleroze*

Reproduktī-

vās sistēmas

traucējumi

un krūts

slimības

Menstruālie

traucējumi

(ieskaitot

amenoreju un

menorāģiju)

Olnīcu cistas

Vispārēji

traucējumi

un reakcijas

ievadīšanas

vietā

Tūska

Perifēra tūska

Drudzis

Sāpes

Palēnināta brūču

dzīšana*

Izmeklējumi

Paaugstināts

seruma

laktātdehidrogen

āzes līmenis

Paaugstināts

seruma

kreatinīna

līmenis

*Skatīt tālāk šajā apakšpunktā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Imūnsistēmas nomākums palielina limfomas un citu, jo sevišķi ādas, ļaundabīgo audzēju rašanās

iespēju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Saņemti ziņojumi par BK vīrusu ierosinātu nefropātiju, kā arī JC vīrusu ierosinātu progresējošu

multifokālu leikoencefalopātiju (PMLK), kas tika konstatētas ar imūnsistēmu nomācošiem līdzekļiem,

tajā skaitā ar Rapamune ārstētiem pacientiem.

Saņemti ziņojumi par hepatotoksiskumu. Risks var palielināties, pieaugot mazākajam sirolima

līmenim. Retos gadījumos saņemti ziņojumi par letālu aknu nekrozi paaugstināta mazākā sirolima

līmeņa gadījumā.

Pacientiem, kuri saņem imunitāti nomācošus līdzekļus, ieskaitot Rapamune, bijuši intersticiālas plaušu

slimības gadījumi (to vidū pneimonīts un reti obliterējošs bronhiolīts ar pāreju pneimonijā un plaušu

fibrozē), daži no tiem ar letālu iznākumu, ar nepierādītu infekciozo izraisītāju. Dažos gadījumos

intersticiāla plaušu slimība izzuda pēc Rapamune lietošanas pārtraukšanas vai devas samazināšanas.

Risks var palielināties, pieaugot mazākajam sirolima līmenim.

Atsevišķos gadījumos ziņots par palēninātu brūču sadzīšanu pēc transplantācijas operācijas, ieskaitot

fasciālu atvēršanos, šuves trūci un anastomozes atvēršanos (piemēram, brūces, asinsvadu, elpceļu,

urīnvadu, žultsceļu).

Atsevišķiem pacientiem, kas ārstēti ar Rapamune, ir novērota spermas kvalitātes pasliktināšanās. Pēc

Rapamune lietošanas pārtraukšanas vairumā gadījumu šī ietekme ir bijusi atgriezeniska (skatīt 5.3.

.apakšpunktu).

Pacientiem ar kavētu transplantāta funkciju sirolims var aizkavēt nieru darbības atjaunošanos.

Vienlaicīga sirolima un kalcineirīna inhibitoru lietošana var palielināt kalcineirīna inhibitoru izraisīto

HUS/TTP/TMA (hemolītiski urēmisko sindromu/ trombotiski trombocitopēnisko purpuru/trombotisko

mikroangiopātiju) risku.

Ziņojumos ir minēta arī fokāla segmentāra glomeruloskleroze.

Ir bijuši ziņojumi arī par šķidruma uzkrāšanos, ieskaitot perifēro tūsku, limfātisko tūsku, izsvīdumu

pleiras dobumā un perikardā (ieskaitot hemodinamiski nozīmīgus izsvīdumus bērniem un

pieaugušajiem) pacientiem, kuri saņēmuši Rapamune.

Pētījumā, kurā tiek novērtēta pārejas no kalcineirīna inhibitoru lietošanas uz sirolimu lietošanu (mērķa

līmenis 12-20 ng/ml) drošums un efektivitāte uzturošo terapiju saņemošiem nieru transplantācijas

pacientiem, tika apturēta pacientu iekļaušana pacientu apakšgrupā (n=90), kuriem glomerulārās

filtrācijas pamata ātrums ir mazāks par 40 ml/min (skatīt 5.1 apakšpunktu). Šajā sirolima terapijas

grupā tika novērots lielāks daudzums nopietnu nevēlamo blakusparādību, ieskaitot pneimoniju, akūtu

atgrūšanu, transplantāta zudumu un nāves gadījumus (n=60, vidējais laiks pēc transplantācijas

36 mēneši).

Ziņots par olnīcu cistām un menstruāliem traucējumiem (ieskaitot, amenoreju un menorāģiju).

Pacientes ar simptomātiskām olnīcu cistām būtu turpmāk jānovēro. Olnīcu cistas sastopamība var būt

augstāka sievietēm pirmsmenopauzes periodā, salīdzinot ar sievietēm pēcmenopauzes periodā. Dažos

gadījumos olnīcu cistas un šie menstruālie traucējumi pazūd pēc Rapamune lietošanas pārtraukšanas.

Pediatriskā populācija

Nav veikti kontrolēti klīniskie pētījumi par to, kā uz bērniem un pusaudžiem (jaunākiem par

18 gadiem) iedarbojas Rapamune devas, kas būtu salīdzināmas ar šobrīd pieaugušajiem ieteiktajām.

Drošums tika vērtēts kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā iekļāva par 18 gadiem jaunākus nieru

transplantācijas pacientus ar augstu imunoloģisko risku, kas bija izpaudies kā vismaz viena akūta

alotransplantāta atgrūšanas epizode un/vai nieru biopsijā konstatēta alotransplantāta hroniska

nefropātija (skatīt 5.1. apakšpunktu). Rapamune lietošana kopā ar kalcineirīna inhibitoriem un

kortikosteroīdiem tika saistīta ar lielāku iespējamību, ka pacientam pavājināsies nieru darbība,

patoloģiski mainīsies seruma lipīdu sastāvs (tajā skaitā arī paaugstināsies triglicerīdu un holesterīna

līmenis serumā), kā arī attīstīsies urīnceļu infekcijas. Pētītais ārstēšanas režīms (ilgstoša Rapamune

lietošana kopā ar kalcineirīna inhibitoru) nav indicēts ne pieaugušajiem, ne pediatrijas pacientiem

(skatīt 4.1. apakšpunktu).

Citā pētījumā tika iekļauti nieru transplantācijas pacienti vecumā līdz 20 gadiem, lai novērtētu, cik

nekaitīga ir pakāpeniska atteikšanās no kortikosteroīdiem (kad pēc transplantācijas ir pagājuši seši

mēneši), ja pacients imūnsistēmas nomākšanai ir lietojis pilnas Rapamune un kalcineirīna inhibitora

devas kopā ar baziliksimabu kā ierosinātāju, 19 (6,9%) no 274 iekļautajiem pacientiem saskaņā ar

ziņojumu attīstījās limfocītu proliferācijas pēctransplantācijas traucējumi (PTLD). Šie traucējumi

attīstījās 13 (15,6%) no 89 pirms operācijas Epšteina-Barra vīrusa (EBV) seronegatīvajiem

pacientiem. Visi pacienti, kam attīstījās PTLD, bija jaunāki par 18 gadiem.

Ir iegūts pārāk maz pieredzes, lai ieteiktu Rapamune izmantot bērniem un pusaudžiem (skatīt 4.2.

apakšpunktu).

Pacientiem ar S-LAM novērotās nevēlamās blakusparādības

Kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 89 pacienti ar LAM, no kuriem 81 pacientam bija S-

LAM, un 42 no tiem tika ārstēti ar Rapamune (skatīt 5.1. apakšpunktu), tika vērtēts zāļu lietošanas

drošums. Pacientiem ar S-LAM novērotās nevēlamās blakusparādības bija atbilstošas jau zināmajam

zāļu drošuma profilam indikācijai- orgānu atgrūšanas profilaksei nieru transplantācijas gadījumā, ar

papildus novērotu ķermeņa masas samazināšanos, par kuru pētījumā tika ziņots kā biežāk sastopamu,

lietojot Rapamune, salīdzinājumā ar placebo (bieži, 9,5% salīdzinājumā ar bieži, 2,6%).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Pašlaik pieredze par pārdozēšanas gadījumiem ir minimāla. Viens pacients pēc 150 mg Rapamune

iekšķīgas lietošanas pārcieta sirds priekškambaru fibrilāciju. Simptomi, ko novēro pārdozēšanas

gadījumos, galvenokārt, ir tādi paši kā nevēlamās blakusparādības, kas uzskaitītas 4.8. apakšpunktā.

Visos pārdozēšanas gadījumos vēlami vispārēji balstterapijas pasākumi. Tā kā Rapamune slikti šķīst

ūdenī un tas viegli saistās ar eritrocītiem un plazmas olbaltumvielām, nav gaidāms, ka dialīzes procesā

izdosies izvadīt nozīmīgu Rapamune daudzumu.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsistēmu nomācoši līdzekļi, selektīvi imūnsistēmu nomācoši līdzekļi,

ATĶ kods: L04AA10.

Sirolims bloķē kalcija atkarīgo un neatkarīgo starpšūnu signālu transdukciju un inhibē vairākuma

ierosinātāju izraisītu T-šūnu aktivāciju. Pētījumi pierāda, ka sirolima darbības mehānisms nav līdzīgs

ciklosporīna, takrolima un citu imūnsistēmu nomācošo līdzekļu darbības mehānismam. Eksperimenti

liecina, ka sirolims saistās ar specifisku citoplazmas olbaltumvielu FKPB-12 un ka izveidojies

FKPB12-sirolima komplekss zīdītājiem inhibē rapamicīna mērķsubstrātu, kas ir šūnu cikla progresijas

galvenā kināze. Rezultātā tiek bloķēti daži specifiski signālu transdukcijas ceļi un inhibēta limfocītu

aktivācija, kā rezultātā iestājas imūnsistēmas nomākums.

Dzīvniekiem sirolims tieši ietekmē T un B šūnu aktivāciju un nomāc imūnreakcijas, piemēram,

alotransplantāta atgrūšanu.

LAM ietver plaušu audu infiltrāciju ar gludajiem muskuļiem līdzīgām šūnām, kas aizvieto tuberozās

sklerozes kompleksa (tuberous sclerosis complex- TSC) gēnu (LAM šūnas) inaktivējošās mutācijas.

TSC gēna funkcijas zudums zīdītājiem aktivē rapamicīna mērķsubstrāta signālceļus, izraisot šūnu

proliferāciju un limfangiogēno augšanas faktoru atbrīvošanos. Sirolims zīdītājiem inhibē aktivētā

rapamicīna mērķsubstrāta ceļu un tādējādi arī LAM šūnu proliferāciju.

Klīniskie pētījumi

Orgānu atgrūšanas profilakse

Pacientus zema un vidēja imunoloģiska riska apstākļos, tajā skaitā pacientus, kuri saņēma nieru

alotransplantātu no dzīva vai miruša donora, un retransplantātu recipientus, kuriem transplantāts netika

atgrūsts vismaz 6 mēnešus, pakļāva 3. fāzes pētījumam, atceļot ciklosporīnu un turpinot Rapamune

terapiju. Ciklosporīna terapiju neatcēla pacientiem ar akūtu transplantāta atgrūšanu (3. pakāpe pēc

Banff), dializējamiem pacientiem, pacientiem ar seruma kreatinīna līmeni virs 400 µmol/l vai

pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kas nepieļauj pārtraukt ciklosporīna lietošanu.

Ciklosporīna eliminācijas-Rapamune terapiju uzturošajos pētījumos nav pētīts pietiekams skaits

pacientu augsta imunoloģiska riska apstākļos, kad iespējama transplantāta atgrūšana. Šis terapijas

veids minētajiem pacientiem nav vēlams.

Pēc 12, 24 un 36 mēnešiem transplantātu un pacientu dzīvildze abās grupās bija līdzīga. Pēc

48 mēnešiem tika konstatēta statistiski nozīmīga atšķirība transplantāta dzīvildzē par labu tai pacientu

grupai, kas saņēma Rapamune pēc ciklosporīna eliminācijas, salīdzinājumā ar to grupu, kas saņēma

vienlaicīgi Rapamune un ciklosporīna terapiju (ietverot un izslēdzot turpmākos zaudējumus).

Ciklosporīna eliminācijas grupā bija ievērojami augstāka vispirms uz biopsijas rezultātiem balstīta

atgrūšana, salīdzinot ar pacientu grupu, kurai lietoja ciklosporīna uzturošo terapiju, laika posmā pēc

randomizācijas un līdz 12 mēnešiem (attiecīgi 9,8 % un 4,2 %). Vēlāk atšķirība starp abām grupām

nebija nozīmīga.

Pacientu grupā, kas saņēma Rapamune pēc ciklosporīnu eliminācijas, vidējais aprēķinātais glomerulu

filtrācijas ātrums (GFR) pēc 12, 24, 36, 48 un 60 mēnešiem bija ievērojami augstāks nekā grupā, kas

vienlaicīgi saņēma Rapamune un ciklosporīnus. Balstoties uz datu analīzi, kas tika iegūti pēc

36 mēnešiem un vēlāk un rādīja pieaugošu atšķirību transplantāta dzīvildzē un nieru darbībā, kā arī

ievērojami zemāku asinsspiedienu pacientu grupā, kurai tika ordinēta ciklosporīnu eliminācija, tika

nolemts pārtraukt pētīt pacientus, kas vienlaicīgi ar ciklosporīnu saņēma arī Rapamune. Pēc

60 mēnešiem citu, nevis ādas ļaundabīgu veidojumu skaits bija ievērojami lielāks grupai, kas turpināja

lietot ciklosporīnu, salīdzinājumā ar grupu, kurai ciklosporīna lietošana tika pārtraukta (attiecīgi 8,4 %

un 3,8 %). Ādas karcinomu gadījumā to vidējais pirmās parādīšanās laiks bija ievērojami vēlāks.

Pārejas no kalcineirīna inhibitoru terapijas uz Rapamune lietošanu drošums un efektivitāte nieru

transplantācijas pacientiem ar uzturošo terapiju (6-120 mēnešus pēc transplantācijas), tika noteikta

randomizētā, daudzcentru, kontrolētā pētījumā grupās, pamatojoties uz aprēķināto pamata GFR (20-

40 ml/min un vairāk nekā 40 ml/min). Vienlaicīgi lietotie imunitāti nomācošie līdzekļi ietvēra

mikofenolāta mofetilu, azatioprīnu un kortikosteroīdus. Pacientu iekļaušana pētījuma grupā ar pamata

aprēķināto GFR mazāku par 40 ml/min tika pārtraukta nesamērīga drošuma apdraudējuma dēļ (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Pacientu grupai ar pamata aprēķināto GFR virs 40 ml/min nieru darbība kopumā neuzlabojās. Akūtas

atgrūšanas reakcijas, transplantāta zaudēšanas un nāves iestāšanās ātrums bija līdzīgs pēc 1 gada un

pēc 2 gadiem. Tūlītējās ārstēšanas blakusparādības biežāk atgadījās pirmo 6 mēnešu laikā pēc pārejas

uz Rapamune lietošanu. Pacientu grupai ar aprēķināto pamata GFR virs 40 ml/min pēc 24 mēnešiem

vidējā un intervāla vidējā olbaltumvielu attiecība pret kreatinīnu urīnā bija ievērojami augstāka

pacientiem, kas pārgāja uz Rapamune lietošanu, salīdzinājumā ar tiem pacientiem, kas turpināja lietot

kalcineirīna inhibitorus (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tika ziņots arī par jauniem nefrozes (nefrotiskā

sindroma) gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pēc diviem gadiem ādas ļaundabīgie audzēji, kas nav melanomas, attīstījās ievērojami mazāk pacientu

grupai, kas pārgāja uz Rapamune terapiju, salīdzinājumā ar grupu, kas turpināja lietot kalcineirīna

inhibitorus (1,8 % un 6,9 %). Pētījuma pacientu apakšgrupā, kurai pamata GFR ir lielāks par

40 ml/min un normāla olbaltumvielu sekrēcija urīnā, aprēķinātais GFR pacientiem, kas pārgāja uz

Rapamune terapiju, pēc 1 un 2 gadiem bija augstāks nekā atbilstošai pacientu apakšgrupai, kas

turpināja lietot kalcineirīna inhibitorus. Akūtas atgrūšanas reakcijas, transplantāta zaudēšanas un nāves

biežums bija līdzīgs, bet olbaltumvielu sekrēcija urīnā bija palielināta šīs apakšgrupas pacientiem, kas

saņēma Rapamune terapiju.

Atklātā, randomizētā, salīdzinošā daudzcentru pētījumā, kurā pacienti, kuriem tika veikta nieru

transplantācija, mainīja ārstēšanu no takrolima uz sirolimu 3–5 mēnešus pēc transplantācijas vai

turpināja lietot takrolimu, netika novērotas nozīmīgas atšķirības nieru darbībā pēc 2 gadiem.

Ievērojami palielinājās nevēlamu blakusparādību skaits (99,2 % salīdzinot ar 91,1 %, p=0,002*), kā arī

biežāk tika pārtraukta terapija nevēlamu blakusparādību dēļ (26,7 % salīdzinot ar 4,1 %, p<0,001*)

grupā, kas mainīja ārstēšanu uz sirolimu, salīdzinājumā ar takrolima grupu; kopumā netika novērotas

ievērojamas atšķirības saistībā ar smagām nevēlamām blakusparādībām. Biopsijas gadījumi

apstiprināja, ka akūta atgrūšana tika novērota ievērojami biežāk (p=0,020*) pacientiem sirolima grupā

(11; 8,4 % ) salīdzinājumā ar takrolima grupu (2; 1,6 %) 2 gadu laikā; vairums atgrūšanas gadījumu

sirolima grupā bija vidēji smagi (8 no 9 [89 %] T šūnu BCAR; 2 no 4 [50 %] antivielu mediēta

BCAR). Pacienti, kuriem bija gan antivielu mediēta atgrūšana, gan T šūnu mediēta atgrūšana vienā un

tajā pašā biopsijā, tika ieskaitīti vienreiz katrā kategorijā. Vairākiem pacientiem, kuri pārgāja uz

sirolimu, tika novērots pirmreizējs cukura diabēts, kas tika definēts kā 30 dienas ilgstošs vai ilgāks, vai

ne mazāk kā 25 dienu ilga nepārtraukta jebkādu pretdiabēta līdzekļu lietošana pēc randomizācijas;

glikozes līmenis tukšā dūšā ≥126 mg/dl vai glikozes līmenis pēc ēšanas ≥200 mg/dl pēc

randomizācijas (18,3 % salīdzinot ar 5,6 %, p=0,025*). Sirolima grupā tika novērots mazāks skaits

ādas plakanšūnu karcinomas gadījumu (0 % salīdzinot ar 4,9 %). *Piezīme: p-vērtība netiek kontrolēta

vairākkārtējai testēšanai

Divos daudzcentru klīniskos pētījumos pacientiem, kam pirmo reizi tika transplantēta niere un kas tika

ārstēti ar sirolimu, mikofenolāta mofetilu (MMF), kortikosteroīdiem un IL-2 receptoru antagonistiem,

tika biežāk novērota akūta transplantāta atgrūšana un vairāk nāves gadījumu salīdzinājumā ar

pacientiem, kas lietoja kalcineirīna inhibitorus, MMF, kortikosteroīdus un IL-2 receptoru antagonistus

(skatīt 4.4. apakšpunktu). Nieru darbība apakšgrupai, kas sākumā tika ārstēta ar sirolimu bez

kalcineirīna inhibitoriem, nebija labāka. Vienā no šiem pētījumiem tika lietots daklizumabs pēc

saīsinātas devu shēmas.

Randomizētā, salīdzinošā pētījumā, kurā tika salīdzināts ramiprils un placebo, lai novērtētu

proteīnūrijas novēršanu nieru transplantācijas pacientiem, kuri mainīja ārstēšanu no kalcineirīna

inhibitoriem uz sirolimu, tika novērota atšķirība pacientu skaitā, kuriem 52 nedēļu laikā bija BCAR

[attiecīgi 13 (9,5 %) un 5 (3,2 %), p = 0,073]. Pacientiem, kuriem tika uzsākta ārstēšana ar 10 mg

ramiprila, BCAR tika novērota biežāk (15 %) salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem ārstēšanu uzsāka ar

5 mg ramiprila (5 %). Lielākā daļa atgrūšanas reakciju notika pirmajos sešos mēnešos pēc ārstēšanas

maiņas un bija vieglas smaguma pakāpes; pētījuma laikā netika saņemti ziņojumi par transplantāta

zudumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sporādiskas limfangioleiomiomatozes (S-LAM) pacienti

Rapamune drošums un efektivitāte S-LAM pacientu ārstēšanā tika vērtēta randomizētā,

dubultmaskētā, daudzcentru, kontrolēta pētījumā. Šajā pētījumā 12 mēnešus ilgā ārstēšanas periodā,

kam sekoja 12 mēnešus ilgs novērošanas periods, Rapamune (pielāgota deva 5–15 ng/ml) tika

salīdzināts ar placebo pacientiem ar TSC-LAM vai S-LAM. Pētījumā tika iesaistīti astoņdesmit deviņi

(89) pacienti 13 pētījuma vietās Amerikas Savienotajās Valstīs, Kanādā un Japānā, no kuriem 81

pacientam bija S-LAM; no šiem pacientiem ar S-LAM 39 tika randomizēti placebo grupā un

42 pacienti – Rapamune lietošanai. Galvenais iekļaušanas kritērijs bija forsētās izelpas tilpums

1 sekundē (Forced Expiratory Volume – FEV1) pēc bronhodilatatora lietošanas ≤ 70% no paredzētā

sākotnējās vizītes laikā. Iesaistītajiem pacientiem ar S-LAM bija mēreni progresējoša plaušu slimība

ar sākumstāvokļa FEV1 49,2±13,6% (vidējā vērtība ±SN) no paredzētā rādītāja. Primāri vērtētais

raksturlielums bija FEV1 izmaiņu diapazona (slīpnes) atšķirība starp grupām. Ārstēšanas periodā

pacientiem ar S-LAM vidējā ±SN FEV1 slīpnes vērtība bija -12±2 ml/mēnesī placebo grupā un

0,3±2 ml/mēnesī Rapamune grupā (p<0,001). Absolūtā FEV1 vidējās vērtības izmaiņu atšķirība starp

grupām ārstēšanas periodā bija 152 ml jeb apmēram 11% no sākumstāvokļa vidējās FEV1 vērtības.

Salīdzinot ar placebo grupu, sirolima grupā no sākumstāvokļa līdz 12. mēnesim tika novēroti

uzlabojumi forsētās vitālās kapacitātes (attiecīgi -12±3, salīdzinot ar 7±3 ml/mēnesī, p<0,001),

asinsvadu endotēlija augšanas faktora D serumā (VEGF-D; attiecīgi -8,6±15,2, salīdzinot ar -

85,3±14,2 pg/ml/mēnesī, p<0,001), un dzīves kvalitātes (vizuālā analogā skala – dzīves kvalitātes

[VAS-QOL] rādītājos: attiecīgi -0,3±0,2, salīdzinot ar 0,4±0,2 mēnesī, p=0,022) un funkcionālās

veiktspējas (attiecīgi -0,009±0,005, salīdzinot ar 0,004±0,004 mēnesī, p=0,044) mērījumos pacientiem

ar S-LAM. Šajā intervālā starp grupām nebija nozīmīgas atšķirības funkcionālā reziduālā kapacitātē,

6 minūšu iešanas testa, oglekļa monoksīda difūzijas kapacitātes vai vispārējā veselības stāvokļa

izmaiņu rādītājos pacientiem ar S-LAM.

Pediatriskā populācija

Rapamune tika vērtēts 36 mēnešus ilgā kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā iekļāva par 18 gadiem

jaunākus nieru transplantācijas pacientus ar augstu imunoloģisko risku, kas bija izpaudies kā vismaz

viena akūta alotransplantāta atgrūšanas epizode un/vai nieru biopsijā konstatēta alotransplantāta

hroniska nefropātija. Daļa pētījuma dalībnieku saņēma Rapamune (sirolima mērķa koncentrācija 5 -

15 ng/ml) kombinācijā ar kalcineirīna inhibitoru un kortikosteroīdiem, bet citu imūnsistēma tika

nomākta, izmantojot tikai kalcineirīna inhibitoru bez Rapamune. Uzskaitot biopsijā apstiprinātās

pirmās akūtās atgrūšanas epizodes, transplantāta zuduma un nāves gadījumus, tika konstatēts, ka

Rapamune lietotāju grupas rezultāti nebija labāki par kontroles grupas rezultātiem. Katrā no grupām

nomira viens pacients. Rapamune lietošana kopā ar kalcineirīna inhibitoriem un kortikosteroīdiem tika

saistīta ar lielāku iespējamību, ka pacientam pavājināsies nieru darbība, patoloģiski mainīsies seruma

lipīdu sastāvs (tajā skaitā arī paaugstināsies triglicerīdu un kopējais holesterīna līmeņi serumā), kā arī

attīstīsies urīnceļu infekcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

PTLD nepieņemami bieži attīstījās klīniskā pētījumā par pediatrisko transplantāciju, kurā bērni un

pusaudži saņēma pilnas devas Rapamune kopā ar pilnām devām kalcineirīna inhibitoru, kā arī

baziliksimabu un kortikosteroīdiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Retrospektīvi pārbaudot informāciju par aknu vēnu okluzīvo slimību (VOS) pacientiem, kas tika

pakļauti cilmes šūnu transplantācijai pēc mieloablācijas, izmantojot ciklofosfamīdu un visa ķermeņa

apstarošanu, aknu VOS tika biežāk konstatēta pacientiem, kas saņēma Rapamune, īpaši kombinācijā ar

metotreksātu.

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Šķīdums iekšķīgai lietošanai

Pēc Rapamune iekšķīgā šķīduma lietošanas sirolims ātri absorbējas un veseliem pacientiem pēc

vienreizējas devas augstāko koncentrāciju sasniedz pēc 1 stundas, bet pacientiem ar stabilu nieru

alotransplantātu pēc atkārtotām devām – 2 stundu laikā. Lietojot vienlaicīgi ar ciklosporīnu

(Sandimune), sirolima sistēmiskā pieejamība ir apmēram 14 %. Pēc atkārtotas lietošanas vidējā

sirolima koncentrācija asinīs pieaug apmēram trīs reizes. Pacientiem ar stabilu nieru transplantātu pēc

atkārtotām iekšķīgi lietotām devām terminālais eliminācijas pusperiods ir 62

16 stundas. Tomēr

efektīvais eliminācijas pusperiods ir īsāks un vidējā stabila stāvokļa koncentrācija iestājas pēc 5 līdz

7 dienām. Asins/plazmas (A/P) koncentrāciju attiecība 36 norāda, ka galvenokārt sirolims nonāk asins

elementos.

Sirolims ir citohroma P450 IIIA4 (CYP3A4) un P-glikoproteīna substrāts. Sirolims tiek plaši

metabolizēts O-demetilācijas un/vai hidroksilācijas ceļā. Asinīs konstatē septiņus galvenos

metabolītus, tajā skaitā hidroksil-, demetil- un hidroksidemetil- formas. Cilvēka asinīs sirolims ir

galvenais imūnsistēmu nomācošais komponents, kas nodrošina imūnsupresīvo aktivitāti vairāk par

90 %. Pēc vienreizējas ar [

C] iezīmēta sirolima devas veseliem brīvprātīgajiem, lielākā daļa (91,1 %)

radioaktivitātes izdalījās ar fekālijām un tikai neliela daļa (2,2 %) tika izvadīta ar urīnu.

Rapamune klīniskie pētījumi neietvēra pietiekamu skaitu pacientu, kas vecāki par 65 gadiem, lai

noteiktu to atbildes reakcijas atšķirības, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Sirolima mazākās

koncentrācijas dati 35 nieru transplantācijas recipientiem, kas vecāki par 65 gadiem, bija līdzīgi kā

pieaugušo populācijā (n=822) vecumā no 18 līdz 65 gadiem.

Dializējamiem bērniem (glomerulu filtrācijas ātrums samazināts par 30 % līdz 50 %) vecumu grupās

no 5 līdz 11 gadiem un no 12 līdz 18 gadiem vidējais CL/F attiecībā pret svaru jaunākajai grupai bija

lielāks (580 ml/h/kg) nekā vecākajai (450 ml/h/kg) vai pieaugušajiem (287 ml/h/kg). Vecuma grupu

ietvaros rezultāti ievērojami atšķiras.

Sirolima koncentrācijas tika mērītas pētījumos par koncentrācijām, kuros iekļāva bērnus un pusaudžus

ar pārstādītām nierēm, kas saņēma arī ciklosporīnu un kortikosteroīdus. Mērķis bija sasniegt vismaz

10-20 ng/ml. Stabilā stāvoklī 8 bērni vecumā no 6 līdz 11 gadiem saņēma vidēji

SN 1,75

0,71 mg/dienā (0,064

0,018 mg/kg, 1,65

0,43 mg/m

), savukārt 14 pusaudži vecumā no 12 līdz

18 gadiem saņēma vidēji

SN 2,79

1,25 mg/dienā (0,053

0,0150 mg/kg, 1,86

0,61 mg/m

Jaunākajiem bērniem bija augstāka ar ķermeņa masu saskaņota CL/F (214 ml/h/kg), nekā pusaudžiem

(136 ml/h/kg). Šie dati norāda, ka jaunākiem bērniem, lai sasniegtu vienādās mērķa koncentrācijas,

iespējams, būs nepieciešamas lielākas ķermeņa masai atbilstošas devas, nekā pusaudžiem un

pieaugušiem. Tomēr, lai izstrādātu šādus īpašus dozēšanas ieteikumus bērniem, ir nepieciešams

apstiprināt vairāk datu.

Pacientiem ar viegliem vai vidējas pakāpes aknu darbības traucējumiem (A vai B grupa pēc Child –

Pugh klasifikācijas), salīdzinot ar veseliem cilvēkiem, sirolima AUC un t

vidējie lielumi bija

paaugstināti attiecīgi par 61 % un 43 %, bet CL/F bija samazināts par 33 %. Pacientiem ar smagiem

aknu darbības traucējumiem (C grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas), salīdzinot ar veseliem cilvēkiem,

sirolima AUC un t

vidējie lielumi bija paaugstināti attiecīgi par 210 % un 170 %, bet CL/F bija

samazināts par 67 %. Ilgākie pusperiodi, ko novēroja pacientiem ar aknu darbības traucējumiem,

aizkavē līdzsvara stāvokļa sasniegšanu.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

Sirolima farmakokinētika dažādās pacientu populācijās ar nieru darbību no normālas līdz iztrūkstošai

(dializējami pacienti) ir līdzīga.

Limfangioleiomiomatoze (LAM)

Klīniskā pētījumā pacientiem ar LAM sirolima mazākās koncentrācijas asinīs mediāna pēc 3 nedēļu

ilgas sirolima tablešu lietošanas devā 2 mg/dienā bija 6,8 ng/ml (starpkvartiļu diapazons no 4,6 līdz

9,0 ng/ml; n=37). Ar koncentrācijas kontroli (mērķa koncentrācija no 5 līdz 15 ng/ml) sirolima

koncentrācijas mediāna pēc 12 mēnešus ilgas ārstēšanas bija 6,8 ng/ml (starpkvartiļu diapazons no 5,9

līdz 8,9 ng/ml; n=37).

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Pētījumos ar dzīvniekiem tika novērotas turpmāk minētās nevēlamās blakusparādības, kuras netika

novērotas klīniskajos pētījumos, lietojot devas, līdzīgas klīniskajos pētījumos lietotajām devām, un

kuras varētu būt klīniski nozīmīgas: aizkuņģa dziedzera saliņu šūnu vakuolizācija, testikulu kanālu

deģenerācija, čūlu veidošanās kuņģa un zarnu traktā, kaulu lūzumi un izaugumi, hepatiska hemopoēze,

plaušu fosfolipidoze.

Sirolimss in vitro neuzrāda mutagēnas īpašības bakteriālas reversās mutācijas, Ķīnas kāmju olnīcu

šūnu hromosomu aberāciju un peļu limfomas šūnu tālākos mutāciju testos, kā arī peļu šūnu

mikrokodolu testos in vivo.

Karcinogenitātes pētījumi ar pelēm un žurkām uzrādīja limfomu (abu dzimumu pelēm),

hepatocelulāras adenomas un karcinomas (vīriešu dzimuma pelēm), un granulocītiskas leikēmijas

(sieviešu dzimuma pelēm) gadījumu skaita pieaugumu. Ir zināms, ka, ilgstoši lietojot imūnsistēmu

nomācošus preparātus, ļaundabīgi audzēji (limfoma) ir iespējami un pacientiem retos gadījumos ir

aprakstīti. Pelēm palielinājās hronisku čūlojošu ādas bojājumu gadījumu biežums, kas var būt

attiecināms uz hronisku imūnsistēmas nomākumu. Žurkām testikulu intersticiālo šūnu adenomas,

šķiet, norāda uz sugas atkarīgu reakciju uz lutenizējošā hormona līmeni. Parasti šīs parādības klīniskā

nozīme ir ierobežota.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos vīriešu dzimuma žurkām novēroja pazeminātu fertiliāti.

13 nedēļas ilgā pētījumā žurkām konstatēja daļēji atgriezenisku spermatozoīdu skaita samazinājumu.

Pētījumos ar žurkām, kā arī vienā pētījumā ar pērtiķiem novēroja testikulu svara samazinājumu un/vai

histoloģiska rakstura bojājumus (piemēram, testikulu kanālu atrofiju un gigantiskās šūnas). Žurkām

sirolims radīja embrio/fetotoksicitātes parādības, kuru izpausmes bija embrija svara zudums (kopā ar

aizkavētu skeleta pārkaulošanos) un mirstība (skatīt 4.6. apakšpunktu).

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Polisorbāts 80 (E433)

Fosāls 50 PG (fosfatidilholīns, propilēnglikols [E1520], mono-un diglicerīdi, etilspirts, sojas

taukskābes un askorbilpalmitāts).

6.2.

Nesaderība

Rapamune nedrīkst atšķaidīt ar greipfrūtu sulu vai jebkuru citu šķidrumu, izņemot ūdeni un apelsīnu

sulu (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Rapamune šķīdums iekšķīgai lietošanai satur polisorbātu 80, kas, kā zināms, palielina

di-(2-etilheksil)ftalāta (DEHF) ekstrakcijas ātrumu no polivinilhlorīda (PVH). Ir svarīgi ievērot

norādījumu Rapamune šķīdumu iekšķīgai lietošanai izdzert uzreiz, ja atšķaidīšanai un/vai lietošanai

tiek izmantoti plastmasas iepakojumi (skatīt 6.6. apakšpunktu).

6.3.

Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

30 dienas pēc pudeles atvēršanas.

24 stundas dozējošajā šļircē (istabas temperatūrā, kas nepārsniedz 25

Pēc atšķaidīšanas (skatīt 6.6. apakšpunktu) zāles jāizlieto nekavējoties.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2

C – 8

Uzglabāt oriģinālā pudelē, lai pasargātu no gaismas.

Ja nepieciešams, pacients īsu laika periodu (24 stundas) pudeli var uzglabāt istabas temperatūrā līdz

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

Vienā iepakojumā ir: viena pudele (dzintara krāsas stikls) ar 60 ml Rapamune šķīduma, viens šļirces

adapteris, 30 dozējošās šļirces (dzintara krāsas polipropilēns) un viens futlāris šļirču pārnēsāšanai.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Norādījumi par sagatavošanu lietošanai

Lai no pudeles paņemtu ordinēto Rapamune daudzumu, jālieto dozējošā šļirce. Šļirce ar nepieciešamo

Rapamune daudzumu jāiztukšo tikai stikla vai plastmasas traukā ar ne mazāk kā 60 ml ūdens vai

apelsīnu sulas. Citus šķidrumus, tajā skaitā greipfrūtu sulu, atšķaidīšanai izmantot nedrīkst. Šķīdums

rūpīgi jāsamaisa un jāizdzer vienā paņēmienā. Trauks jāpiepilda vēlreiz (vismaz 120 ml) ar ūdeni vai

apelsīnu sulu, rūpīgi jāsamaisa un jāizdzer vienā paņēmienā.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Beļģija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/01/171/001

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2001. gada 13. marts.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 13. marts.

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu.

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Rapamune 0,5 mg apvalkotās tabletes.

Rapamune 1 mg apvalkotās tabletes

Rapamune 2 mg apvalkotās tabletes

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Rapamune 0,5 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 0,5 mg sirolima (sirolimus).

Rapamune 1 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 1 mg sirolima (sirolimus).

Rapamune 2 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 2 mg sirolima (sirolimus).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Rapamune 0,5 mg apvalkotās tabletes

Katra tablete satur 86,4 mg laktozes monohidrāta un 215,7 mg saharozes.

Rapamune 1 mg apvalkotās tabletes

Katra tablete satur 86,4 mg laktozes monohidrāta un 215,8 mg saharozes.

Rapamune 2mg apvalkotās tabletes

Katra tablete satur 86,4 mg laktozes monohidrāta un 214,4 mg saharozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes (tablete).

Rapamune 0,5 mg apvalkotās tabletes

Dzeltenbrūnas krāsas trīsstūrveida apvalkotā tablete ar uzrakstu “RAPAMUNE 0.5 mg” vienā pusē.

Rapamune 1 mg apvalkotās tabletes

Baltas krāsas trīsstūrveida apvalkotā tablete ar uzrakstu “RAPAMUNE 1 mg” vienā pusē.

Rapamune 2 mg apvalkotās tabletes

Dzeltenas līdz bēšas krāsas trīsstūrveida apvalkotā tablete ar uzrakstu “RAPAMUNE 2 mg” vienā

pusē.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Rapamune ir indicēts pieaugušiem pacientiem orgānu atgrūšanas profilaksei ar nieru transplantātu

zema vai vidēja imunoloģiska riska apstākļos. Pirmos 2 līdz 3 terapijas mēnešus Rapamune ieteicams

lietot kopā ar ciklosporīna mikroemulsiju un kortikosteroīdiem. Rapamune kopā ar kortikosteroīdiem

var turpināt lietot uzturošas terapijas veidā tikai tad, ja ciklosporīna mikroemulsijas lietošanu var

pakāpeniski pārtraukt (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Rapamune ir indicēts sporādiskas limfangioleiomiomatozes pacientu ārstēšanai vidēji smagas plaušu

slimības vai plaušu funkcijas pavājināšanās gadījumā (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.

Devas un lietošanas veids

Devas

Orgānu atgrūšanas profilakse

Terapija jāuzsāk un jāveic attiecīgi kvalificēta transplantologa vadībā.

Terapijas uzsākšana (2 līdz 3 mēneši pēc transplantācijas)

Parasti ordinē 6 mg Rapamune vienu perorālu piesātinošo devu iespējami drīz pēc transplantācijas,

vēlāk pa 2 mg vienu reizi dienā, līdz ir pieejami zāļu terapeitiskās kontroles rezultāti (skatīt Zāļu

terapeitiskā kontrole un devas pielāgošana). Pēc tam deva jāindividualizē, lai asinīs panāktu

koncentrāciju ne mazāku par 4 līdz 12 ng/ml (novērtē hromatogrāfiski). Rapamune terapija jāoptimizē,

samazinot steroīdu un ciklosporīna mikroemulsijas devu. Ieteicamā ciklosporīna mazākā koncentrācija

asinīs pirmajos 2 līdz 3 mēnešos pēc transplantācijas ir 150 – 400 ng/ml (nosaka ar monoklonālo

antivielu vai līdzīgu metodi) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lai pēc iespējas mazinātu iedarbības izmaiņas, Rapamune vēlams lietot vienā un tajā pašā laikā –

attiecībā pret ciklosporīnu 4 stundas pēc ciklosporīna devas un konsekventi – kopā ar ēdienu vai bez tā

(skatīt 5.2. apakšpunktu).

Uzturošā terapija

Ciklosporīna lietošana 4 līdz 8 nedēļu laikā pakāpeniski jāpārtrauc un jāpiemēro Rapamune deva, lai

koncentrācija asinīs nav mazāka par 12 līdz 20 ng/ml (novērtē hromatogrāfiski, skatīt Zāļu terapeitiskā

kontrole un devas pielāgošana). Rapamune ordinē vienlaicīgi ar kortikosteroīdiem. Pacientiem,

kuriem ciklosporīna atcelšana ir nesekmīga vai neiespējama, Rapamune un ciklosporīna kombināciju

nav vēlams lietot ilgāk kā 3 mēnešus pēc transplantācijas. Šādiem pacientiem, kad tas klīniski ir

iespējams, Rapamune lietošana jāpārtrauc un jāordinē alternatīva imūnsistēmu nomācoša terapija.

Zāļu terapeitiskā kontrole un devas pielāgošana

Sirolima koncentrācija asinīs rūpīgi jākontrolē šādām populācijām:

(1) pacientiem ar aknu darbības traucējumiem,

(2) vienlaicīgi lietojot vai pārtraucot lietot CYP3A4 induktorus vai inhibitorus (skatīt 4.5.

apakšpunktu) un/vai,

(3) ja ciklosporīna devu ievērojami samazina vai to pārtrauc lietot vispār, jo šīm populācijām,

visticamāk, nepieciešams speciāls devu režīms.

Zāļu terapeitiskai kontrolei nevajadzētu būt vienīgajai sirolima terapijas korekcijas metodei. Nopietna

uzmanība jāpievērš klīniskajām pazīmēm/simptomiem, audu biopsijas rezultātiem un laboratorisko

izmeklējumu rezultātiem.

Vairumam pacientu, kuri saņēma 2 mg Rapamune 4 stundas pēc ciklosporīna devas, sirolima mazākā

koncentrācija asinīs bija no 4 līdz 12 ng/ml mērķa robežās (izteikta hromatogrāfiskās metodes

vienībās). Optimālai terapijai visiem pacientiem nepieciešama zāļu terapeitiskās koncentrācijas

kontrole.

Optimālā gadījumā Rapamune devas korekcijai vajadzētu balstīties uz vairāk nekā vienu mazāko

koncentrāciju, kas iegūta vairāk nekā 5 dienas pēc devas pēdējās maiņas.

Var mainīt lietoto zāļu formu no Rapamune šķīduma iekšķīgai lietošanai uz tabletēm, izmantojot

ekvivalentas devas miligramos. Zāļu mazāko koncentrāciju ieteicams noteikt 1 līdz 2 nedēļas pēc zāļu

formas vai tablešu devas maiņas, lai pārliecinātos, ka tā iekļaujas ieteiktajā mērķa diapazonā.

Pēc ciklosporīna atcelšanas sirolima ieteicamā mazākā mērķa koncentrācija (novērtē hromatogrāfiski)

ir no 12 līdz 20 ng/ml. Ciklosporīns inhibē sirolima vielmaiņu, un tātad sirolima daudzums,

ciklosporīnu atceļot, samazināsies, ja vien netiek palielināta sirolima deva. Vidēji, ņemot vērā

farmakokinētiskās mijiedarbības trūkumu (divkārtējs devas palielinājums) un paaugstinoties

nepieciešamībai pēc imūnsupresīvās iedarbības, kad iztrūkst ciklosporīns (divkārtējs devas

palielinājums), sirolima devai vajadzēs būt 4 reizes lielākai. Sirolima devas pieauguma pakāpei

jāatbilst ciklosporīna devas samazinājumam.

Ja uzturošās terapijas laikā nepieciešama papildu devas pielāgošana (pēc ciklosporīna atcelšanas),

lielākajai daļai pacientu devas pielāgošanu var aprēķināt pēc vienkāršas formulas: jaunā Rapamune

deva = pašreizējā deva x (mērķa koncentrācija/pašreizējā koncentrācija). Ja nepieciešams ievērojami

paaugstināt sirolima mazāko koncentrāciju, papildus jaunajai uzturošajai devai jāapsver arī

piesātinošās devas ievadīšana: Rapamune piesātinošā deva = 3 x (jaunā uzturošā deva – pašreizējā

uzturošā deva). Rapamune dienas deva nedrīkst pārsniegt 40 mg. Ja aprēķinātā dienas deva pārsniedz

40 mg tādēļ, ka papildus pievienota piesātinošā deva, piesātinošā deva jāievada 2 dienu laikā. Sirolima

mazākā koncentrācija jākontrolē vismaz 3 līdz 4 dienas pēc piesātinošās(o) devas(u) ievadīšanas.

Ieteiktās sirolima 24 stundu mazākās koncentrācijas robežas ir noteiktas hromatogrāfiski. Lai noteiktu

sirolima koncentrāciju asinīs, ir izmantotas vairākas pārbaudes metodes. Pašreiz klīniskajā praksē

sirolima koncentrācija asinīs tiek mērīta gan ar hromatogrāfiskajām, gan imunoloģiskajām metodēm.

Ar šīm atšķirīgajām metodēm iegūtie koncentrācijas rādītāji nav savstarpēji aizstājami. Visas sirolima

koncentrācijas, kas minētas šajā zāļu aprakstā, ir vai nu noteiktas hromatogrāfiski, vai pārveidotas, lai

atbilstu hromatogrāfiskajiem rādītājiem. Mērķa devu diapazons jāpielāgo saskaņā ar konkrēto

pārbaudes metodi, kas izmantota sirolima mazāko koncentrāciju noteikšanai. Tā kā rezultāti ir atkarīgi

no pārbaudes metodes un laboratorijas un šie rezultāti laika gaitā var mainīties, mērķa devu

terapeitiskais diapazons jāpielāgo, ļoti labi pārzinot konkrētajā vietā izmantoto pārbaudes metodi.

Tādēļ atbildīgajiem vietējās laboratorijas pārstāvjiem pastāvīgi ir jāinformē ārsti par vietējā

laboratorijā izmantoto pārbaudes metodi sirolima koncentrācijas noteikšanai asinīs.

Pacienti ar sporādisku limfangioleiomiomatozi (S-LAM)

Terapija ir jāuzsāk un jāveic attiecīgi kvalificēta speciālista vadībā.

Pacientiem ar S-LAM sākotnējai Rapamune devai ir jābūt 2 mg/dienā. Sirolima mazākā koncentrācija

asinīs ir jāmēra 10 līdz 20 dienas un jāpielāgo tāda deva, lai saglabātu koncentrāciju robežās no 5 līdz

15 ng/ml.

Lielākajai daļai pacientu devas pielāgošanu var veikt pēc vienkāršas formulas: jaunā Rapamune

deva = pašreizējā deva x (mērķa koncentrācija/pašreizējā koncentrācija). Bieža Rapamuna devas

pielāgošana, pamatojoties uz sirolima ne-līdzsvara stāvokļa koncentrāciju, var izraisīt pārdozēšanu vai

devas nepietiekamību, jo sirolimam ir garš eliminācijas pusperiods. Kad Rapamuna uzturošā deva ir

pielāgota, pacientiem pirms tālākas devas pielāgošanas, veicot koncentrācijas monitorēšanu, ir

jāturpina lietot jaunā uzturošā deva vismaz 7 līdz 14 dienas. Kad ir sasniegta stabila deva, terapeitiskā

zāļu monitorēšana ir jāveic vismaz reizi 3 mēnešos.

Kontrolētu pētījumu dati par S-LAM ārstēšanu ilgāk nekā vienu gadu pašlaik nav pieejami, tāpēc,

lietojot ilglaicīgi, ir jānovērtē ārstēšanas ieguvumi.

Īpašas populācijas

Melnādaino populācija

Ir ierobežota informācija, kas liecina, ka melnādainiem pacientiem (pārsvarā afroamerikāņiem) ar

nieru transplantātu, lai sasniegtu preparāta efektivitāti, kādu novēro gaišādainiem pacientiem,

nepieciešama augstāka sirolima deva un augstāks sirolima zemākais līmenis. Dati par zāļu drošumu un

efektivitāti ir pārāk ierobežoti, lai būtu iespējams sniegt specifiskus ieteikumus par sirolima lietošanu

melnādainiem pacientiem.

Gados vecāki cilvēki

Iekšķīgi lietojama Rapamune šķīduma klīniskajos pētījumos netika iekļauts pietiekams skaits pacientu,

kuri vecāki par 65 gadiem, lai noteiktu, vai atbildes reakcija uz zālēm atšķiras no jaunāku pacientu

atbildes reakcijas (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Devas korekcija nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar traucētu aknu darbību sirolima klīrenss var būt pazemināts (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Rapamune uzturošo devu ieteicams samazināt

aptuveni uz pusi.

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem vēlams rūpīgi kontrolēt sirolima zemāko koncentrāciju

asinīs (skatīt Zāļu terapeitiskā kontrole un devas pielāgošana). Rapamune piesātinošo devu koriģēt

nav nepieciešams.

Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem jākontrolē ik pēc 5 līdz 7 dienām, līdz pēc devas

pielāgošanas vai pēc piesātinošās devas 3 secīgas mazākās koncentrācijas uzrāda stabilu sirolima

koncentrācijas līmeni, jo ilgstošā pusperioda dēļ aizkavējas līdzsvara stāvokļa sasniegšana.

Pediatriskā populācija

Rapamune drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, nav

pierādīta.

Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar

sniegt.

Lietošanas veids

Rapamune paredzēts tikai iekšķīgai lietošanai.

Nav noteikta biopieejamība tabletēm, ja tās sasmalcina, sakošļā vai sadala, tāpēc tas nav ieteicams.

Lai mazinātu atšķirību, Rapamune konsekventi jālieto vai nu ar pārtikas produktiem vai bez tiem.

Jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vairākas 0,5 mg tabletes nedrīkst lietot 1 mg tabletes vai cita stipruma tablešu aizstāšanai (skatīt 5.2.

apakšpunktu).

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Rapamune iedarbība nav pietiekami pētīta pacientiem ar nieru transplantātu, kuriem ir augsts

imunoloģiskais risks, tādēļ to lietot šai pacientu grupai nav ieteicams (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacientiem ar nieru transplantātu, kuriem ir kavēta transplantāta funkcija, sirolims var aizkavēt nieru

darbības atjaunošanos.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Sirolima lietošana ir bijusi saistīta ar paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot

anafilaktiskas/anafilaktoīdas reakcijas, Kvinkes tūsku, eksfoliatīvu dermatītu un paaugstinātas jutības

izraisītu vaskulītu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Vienlaicīga terapija

Imūnsistēmu nomācoši līdzekļi (tikai pacientiem ar nieru transplantātu)

Klīnisko pētījumu laikā sirolimu lietoja kopā ar takrolimu, ciklosporīnu, azatioprīnu, mikofenolāta

mofetilu, kortikosteroīdiem un citotoksiskām antivielām. Nav plaši pētīta sirolima vienlaicīga

lietošana ar citiem imūnsistēmu nomācošiem līdzekļiem.

Vienlaicīgi lietojot Rapamune un ciklosporīnu, jākontrolē nieru darbība. Pacientiem ar paaugstinātu

seruma kreatinīna līmeni jāapsver atbilstoša imūnsistēmu nomācošās terapijas korekcija. Piesardzība

jāievēro, ja vienlaicīgi ordinē citas zāles ar kaitīgu ietekmi uz nieru darbību.

Pacientiem, kuri ciklosporīnu un Rapamune saņēma ilgāk kā 3 mēnešus, seruma kreatinīna līmenis

bija augstāks un aprēķinātais glomerulu filtrācijas ātrums mazāks kā pacientiem, kuri saņēma

ciklosporīnu un placebo vai azatioprīnu. Pacientiem, kuri veiksmīgi pārtrauca ciklosporīna terapiju,

seruma kreatinīna līmenis bija zemāks un aprēķinātais glomerulu filtrācijas ātrums lielāks, kā arī

mazāks ļaundabīgu veidojumu biežums nekā pacientiem, kuri turpināja saņemt ciklosporīnu.

Nerekomendē ilgstošu uzturošo terapiju, vienlaicīgi lietojot Rapamune un ciklosporīnu.

Pamatojoties uz turpmākajos klīniskajos pētījumos iegūto informāciju, nav ieteicama Rapamune,

mikofenolāta mofetila un kortikosteroīdu lietošana vienlaicīgi ar IL-2 receptoru antivielu (IL2R Ab)

inducēšanu jaunu (de novo) nieru transplantāciju gadījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ieteicama periodiska olbaltumvielu sekrēcijas daudzuma kontrole urīnā. Pētījumā, kurā tika izvērtēta

uzturošo terapiju saņemošo nieru transplantācijas pacientu pāriešana no kalcineirīna inhibitoru

lietošanas uz Rapamune lietošanu, parasti novēroja palielinātu olbaltumvielu sekrēciju urīnā laika

posmā no 6 līdz 24 mēnešiem pēc Rapamune lietošanas sākšanas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ziņots arī

par jauniem nefrozes (nefrotiskais sindroms) gadījumiem 2 % pētīto pacientu (skatīt 4.8.

apakšpunktu). Pamatojoties uz datiem no atklāta randomizēta pētījuma, agrīna pāreja no kalcineirīna

inhibitora takrolima uz Rapamune uzturošo terapiju saņemošiem nieru transplantācijas pacientiem tika

saistīta ar nelabvēlīgu drošuma profilu bez efektivitātes ieguvuma, tādēļ tā nav ieteicama (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Vienlaicīga Rapamune un kalcineirīna inhibitoru lietošana var palielināt kalcineirīna inhibitoru

izraisīto hemolītiski urēmiskā sindroma/trombotiskās trombocitopēniskās purpuras/trombotiskās

mikroangiopātijas (HUS/TTP/TMA) risku.

HMG-CoA reduktāzes inhibitori

Klīniskie pētījumi liecināja, ka labi panesama ir vienlaicīga Rapamune un HMG-CoA reduktāzes

inhibitoru un/vai fibrātu lietošana. Rapamune terapijas laikā, vienlaicīgi lietojot vai nelietojot CsA,

jākontrolē, vai pacientiem nav paaugstināts lipīdu līmenis, un pacientiem, kuri lieto HMG-CoA

reduktāzes inhibitoru un/vai fibrātu, jākontrolē iespējamā rabdomiolīzes un citu nevēlamo

blakusparādību attīstība, kuras minētas šo zāļu aprakstos.

Citohroma P450 izoenzīmi

Sirolimu neiesaka lietot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu,

vorikonazolu, itrakonazolu, telitromicīnu vai klaritromicīnu) vai CYP3A4 induktoriem (piemēram,

rifampīnu, rifabutīnu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Angioedēma

Vienlaicīga Rapamune un angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoru lietošana ir izraisījusi

Kvinkes tūskai līdzīgas reakcijas. Arī paaugstināta sirolima līmeņa gadījumā, piemēram,

mijiedarbojoties ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, (vienlaicīgi lietojot/nelietojot AKE inhibitorus)

iespējama angioedēmas veidošanās (skatīt 4.5. apakšpunktu). Dažkārt angioedēma var izzust,

pārtraucot Rapamune lietošanu vai samazinot tā devu.

Lietojot sirolimu vienlaicīgi ar AKE inhibitoriem, pacientiem ar nieru transplantātu novēroja ar

biopsiju apstiprinātas akūtas atgrūšanas (Biopsy confirmed acute rejection, BCAR) rādītāju

paaugstināšanos (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pacienti, kuri saņem sirolima terapiju vienlaicīgi ar AKE

inbitoriem, rūpīgi jānovēro.

Vakcinācija

Imunitāti nomācoši līdzekļi var ietekmēt atbildes reakciju uz vakcināciju. Ārstēšanas laikā ar imunitāti

nomācošiem līdzekļiem, ieskaitot Rapamune, vakcinācijas efektivitāte var būt samazināta. Ārstēšanas

laikā ar Rapamune jāizvairās no dzīvu vakcīnu lietošanas.

Ļaundabīgi veidojumi

Imūnsistēmas nomākums var radīt paaugstinātu uzņēmību pret infekcijām un iespējamu limfomas un

citu ļaundabīgu, īpaši ādas, audzēju attīstību (skatīt 4.8. apakšpunktu). Kā parasti, pacientiem ar

paaugstinātu ādas vēža risku jāierobežo saules gaismas un ultravioleto (UV) staru iedarbība, valkājot

aizsargājošu apģērbu un lietojot aizsargkrēmu ar augstu aizsardzības pakāpi.

Infekcijas

Pārāk liels imūnsistēmas nomākums var paaugstināt uzņēmību pret infekcijām, arī oportūnistiskām

(baktēriju, sēnīšu, vīrusu un vienšūņu) infekcijām, letālām infekcijām un sepsi.

Pacientiem ar nieru transplantātu šādas slimības ir arī BK vīrusu ierosināta nefropātija un JC vīrusu

ierosināta progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML). Šīs infekcijas slimības nereti ir saistītas

ar izteiktu vispārēju imūnsistēmas nomākumu un var izvērsties smagos stāvokļos vai izraisīt pacienta

nāvi, tāpēc ārstam tās ir jāņem vērā, nosakot diferenciāldiagnozi pacientiem ar nomāktu imūnsistēmu,

kam pavājinās nieru darbība vai arī ir konstatēti neiroloģiski simptomi.

Ziņots par Pneumocystis carinii izraisītiem pneimonijas gadījumiem pacientiem ar nieru transplantātu,

kuri nesaņēma profilaktisku pretmikrobu terapiju. Tādēļ pirmos 12 mēnešus pēc transplantācijas

profilaksei vēlams ordinēt pretmikrobu terapiju pret Pneumocystis carinii izraisītu pneimoniju.

3 mēnešus pēc nieru transplantācijas ir ieteicama citomegalovīrusa (CMV) profilakse, jo īpaši

pacientiem ar paaugstinātu risku pret CMV slimībām.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem vēlams rūpīgi kontrolēt sirolima zemāko koncentrāciju

asinīs. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem uzturošo devu ieteicams samazināt uz pusi,

pamatojoties uz pazemināto klīrensu (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Tā kā šiem pacientiem

pusperiods ir ilgstošs, pēc piesātinošās devas vai devas mainīšanas ilgstoši jāveic zāļu terapeitiskā

kontrole, līdz tiek sasniegtas stabilas koncentrācijas (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Populācijas ar plaušu vai aknu transplantāciju

Rapamune drošums un efektivitāte, lietojot imūnsupresīvajā terapijā, nav pētīti pacientiem ar aknu vai

plaušu transplantāciju, tādēļ šādos gadījumos lietošanu nerekomendē.

Divos klīniskos pētījumos pacientiem ar tikko veiktu aknu transplantāciju sirolima lietošana kopā ar

ciklosporīnu vai takrolimu bija saistīta ar aknu artēriju trombozes pieaugumu, lielākoties izraisot

transplantāta atgrūšanu vai nāvi.

Klīniskajā pētījumā, kurā pēc nejaušības principa izvēlētiem pacientiem 6–144 mēnešus pēc aknu

transplantācijas kalcineirīna inhibitoru (KNI) režīms tika nomainīts uz sirolima režīmu, pārējiem

dalībniekiem turpinot lietot KNI, koriģētais pamata glomerulārās filtrācijas ātrums (GFR) pēc

12 mēnešiem abās grupās neatšķīrās (attiecīgi -4,45 ml/min un 3,07 ml/min). Pētījums arī neparādīja

to, ka pacientu grupā, kurā iepriekš lietotās zāles tika nomainītas uz sirolimu, būtu biežāk sastopams

kombinēto transplantātu zudums, dzīvildzes datu trūkums un nāves gadījumi, salīdzinot ar grupu, kurā

turpināja lietot KNI. Nāves gadījumu īpatsvars pacientu grupā, kurā iepriekš lietotās zāles tika

nomainītas uz sirolimu, bija lielāks nekā to pacientu grupā, kas turpināja lietot KNI, lai gan dati

būtiski neatšķīrās. Priekšlaicīgas izstāšanās no pētījuma, nevēlamu blakusparādību (un īpaši infekciju)

un ar biopsiju apstiprinātu akūtas aknu transplantātu atgrūšanas gadījumu īpatsvars pēc 12 mēnešiem

pacientiem, kuru iepriekš lietotās zāles tika nomainītas ar sirolimu, bija ievērojami lielāks nekā to

pacientu grupā, kuri turpināja lietot KNI.

Ziņots par bronhu anastomozes atvēršanās gadījumiem, lielākoties letāliem, pacientiem ar tikko

transplantētu plaušu, ja sirolims ir lietots kā daļa no imūnsupresīvās terapijas.

Sistēmiskā iedarbība

Ir bijuši ziņojumi par lēnāku vai kavētu brūču dzīšanu pacientiem, kuri lietojuši Rapamune, tostarp par

limfocēli pacientiem ar nieru transplantātu un brūču atvēršanos. Pacientiem ar ķermeņa masas indeksu

(ĶMI), kas lielāks par 30 kg/m

, saskaņā ar medicīniskās literatūras datiem, var būt paaugstināts risks,

kas saistīts ar lēnāku brūču dzīšanu.

Ir bijuši ziņojumi arī par šķidruma uzkrāšanos, ieskaitot perifēro tūsku, limfātisko tūsku, izsvīdumu

pleiras dobumā un perikardā (ieskaitot hemodinamiski nozīmīgus izsvīdumus bērniem un

pieaugušajiem) pacientiem, kuri saņēmuši Rapamune.

Rapamune lietošana ir saistīta ar paaugstinātu holesterīna un triglicerīdu līmeni serumā, kā dēļ var būt

nepieciešama ārstēšana. Pacientiem, kuri saņēmuši Rapamune, ar laboratoriskām metodēm jākontrolē

iespējamā hiperlipidēmija un, to konstatējot, jāievēro diēta, jāveic fiziski vingrinājumi un jālieto lipīdu

līmeni pazeminoši līdzekļi. Pirms imūnsupresīvas terapijas sākšanas, kas ietver Rapamune lietošanu,

pacientiem ar zināmu hiperlipidēmiju jānovērtē potenciālā ieguvuma un riska attiecība. Līdzīgi

potenciālā ieguvuma un riska attiecība jāpārvērtē, turpinot Rapamune terapiju pacientiem ar smagu

grūti ārstējamu hiperlipidēmiju.

Saharoze un laktoze

Saharoze

Pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharāzes-

izomaltāzes nepietiekamību šīs zāles nevajadzētu lietot.

Laktoze

Pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes

malabsorbciju šīs zāles nevajadzētu lietot.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Sirolimus zarnu sieniņās un aknās izteikti metabolizē CYP3A4 izoenzīms. Sirolims ir arī daudzu vielu

izplūšanas sūkņa, P-glikoproteīna (P-gp), kas atrodas tievajās zarnās, substrāts. Tādējādi sirolima

absorbciju un sekojošu elimināciju var ietekmēt vielas, kas ietekmē šos proteīnus. CYP3A4 inhibitori

(tādi kā ketokonazols, vorikonazols, itrakonazols, telitromicīns vai klaritromicīns) samazina sirolimas

metabolismu un palielina sirolima līmeni. CYP3A4 induktori (tādi kā rifampīns vai rifabutīns)

palielina sirolima metabolismu un samazina sirolima līmeni. Sirolimu nerekomendē lietot vienlaicīgi

ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem vai CYP3A4 induktoriem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Rifampicīns (CYP3A4 induktors)

Vairākkārtēju rifampicīna devu lietošana samazināja sirolima koncentrāciju asinīs pēc tam, kad tika

lietota viena Rapamune iekšķīgi lietojama šķīduma 10 mg deva. Rifampicīns palielina sirolima

klīrensu aptuveni 5,5 reizes un samazina AUC un C

aptuveni par attiecīgi 82 % un 71 %. Neiesaka

vienlaicīgi lietot sirolimu un rifampicīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ketokonazols (CYP3A4 inhibitors)

Vairākkārtējas ketokonazola devas ievērojami ietekmē sirolima absorbcijas ātrumu un pakāpi, kā arī

Rapamune iekšķīgi lietojamā šķīdumā esošā sirolima iedarbību, uz ko norāda sirolima C

AUC pieaugums attiecīgi 4,4 reizes, 1,4 reizes un 10,9 reizes. Neiesaka vienlaicīgi lietot sirolimu un

ketokonazolu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vorikonazols (CYP3A4 inhibitors)

Veseliem cilvēkiem vienlaicīgi ordinējot sirolimu (reizes deva pa 2 mg) un vairākkārtējas

vorikonazola iekšķīgi lietojamas devas (1. dienā pa 400 mg ik pēc 12 stundām, pēc tam 8 dienas pa

100 mg ik pēc 12 stundām), tika ziņots par sirolima C

un AUC palielināšanos attiecīgi vidēji

7 reizes un 11 reizes. Neiesaka vienlaicīgi lietot sirolimu un vorikonazolu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Diltiazems (CYP3A4 inhibitors)

Vienlaicīga iekšķīga 10 mg Rapamune šķīduma un 120 mg diltiazema lietošana ievērojami ietekmē

sirolima biopieejamību. Sirolima C

un AUC palielinās attiecīgi 1,4 reizes, 1,3 reizes un 1,6

reizes. Sirolims neietekmē ne diltiazema, ne tā metabolītu dezacetildiltiazema un dezmetildiltiazema

farmakokinētiku. Ja ordinē diltiazemu, jākontrolē sirolima koncentrācija asinīs, un var būt

nepieciešama tā devas korekcija.

Verapamils (CYP3A4 inhibitors)

Vairākkārtēju verapamila devu un iekšķīgi lietojama sirolima šķīduma ordinēšana būtiski ietekmēja

abu zāļu absorbcijas ātrumu un apjomu. Asinīs sirolima C

un AUC palielinājās attiecīgi 2,3

reizes, 1,1 reizi, un 2,2 reizes. Plazmā gan S-(-) verapamila C

, gan AUC palielinājās 1,5 reizes, un

samazinājās par 24 %. Jākontrolē sirolima līmenis, un jāapsver atbilstoša abu zāļu devu

samazināšana.

Eritromicīns (CYP3A4 inhibitors)

Vairākkārtēju eritromicīna devu un iekšķīgi lietojama sirolima šķīduma ordinēšana ievērojami

palielināja abu zāļu absorbcijas ātrumu un apjomu. Asinīs sirolima C

un AUC palielinājās

attiecīgi 4,4 reizes, 1,4 reizes, un 4,2 reizes. Plazmā bāzes eritromicīna C

un AUC palielinājās

attiecīgi 1,6 reizes, 1,3 reizes, un 1,7 reizes. Jākontrolē sirolima līmenis, un jāapsver atbilstoša abu

zāļu devu samazināšana.

Ciklosporīns (CYP3A4 substrāts)

Ciklosporīns A (CsA) būtiski palielināja sirolima absorbcijas pakāpi un ātrumu. Sirolimu (5 mg)

lietojot vienlaicīgi ar CsA (300 mg) un 2 stundas (5 mg) un 4 stundas (10 mg) pēc tā, sirolima AUC

palielinājās attiecīgi par aptuveni 183 %, 141 % un 80 %. Sirolima C

un t

palielināšanās

atspoguļo arī CsA iedarbību. Lietojot 2 stundas pirms CsA, sirolima C

un AUC netika ietekmēti.

Sirolima reizes deva veseliem brīvprātīgajiem ciklosporīna (mikroemulsijas veidā) farmakokinētiku

neietekmēja, ja tos lietoja vienlaicīgi vai ar 4 stundu starplaiku. Rapamune iesaka lietot 4 stundas pēc

ciklosporīna (mikroemulsijas veidā) lietošanas.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Starp Rapamune perorāli lietojamo šķīdumu un 0,3 mg norgestrela/0,03 mg etinilestradiola klīniski

nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība nav novērota. Lai gan vienreizējas devas mijiedarbības

pētījums, lietojot perorālu kontracepcijas līdzekli, neliecina par farmakokinētisku mijiedarbību,

rezultāti neizslēdz farmakokinētikas izmaiņas, kas varētu ietekmēt perorālo kontracepcijas līdzekļu

efektivitāti, ilgstoši lietojot Rapamune.

Citi iespējamie mijiedarbības veidi

CYP3A4 inhibitori var palēnināt sirolima metabolismu un paaugstināt sirolima koncentrāciju asinīs.

Pie šādiem inhibitoriem pieder noteikti pretsēnīšu līdzekļi (piem., klotrimazols, flukonazols,

itrakonazols, vorikonazols), noteikti antibiotiskie līdzekļi (piem., troleandomicīns, telitromicīns,

klaritromicīns), noteikti proteāzes inhibitori (piem., ritonavīrs, indinavīrs, boceprevīrs un telaprevīrs)

nikardipīns, bromkriptīns, cimetidīns un danazols.

CYP3A4 induktori var paātrināt sirolima metabolismu un samazināt sirolima koncentrāciju asinīs

(piemēram, asinszāle (Hypericum perforatum); antikonvulsanti: karbamazepīns, fenobarbitāls,

fenitoīns).

Lai gan sirolims inhibē cilvēka aknu mikrosomu citohromus P

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un

CYP3A4/5 in vitro, nav gaidāms, ka aktīvā viela inhibēs šo izoenzīmu aktivitāti in vivo, jo inhibīcijai

nepieciešamā sirolima koncentrācija ir daudz augstāka kā pacientiem, kas saņēmuši terapeitiskas

Rapamune devas. P-gp inhibitori var kavēt sirolima izvadi no zarnu šūnām un paaugstināt sirolima

koncentrāciju.

Greipfrūtu sula ietekmē CYP3A4 mediēto metabolismu, un tāpēc no tās lietošanas ir jāizvairās.

Var novērot farmakokinētisku mijiedarbību ar kuņģa-zarnu trakta prokinētiskām vielām, tādām kā

cisaprīds un metoklopramīds.

Nav novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība starp sirolimu un jebkuru no

sekojošajām aktīvajām vielām: aciklovīru, atorvastatīnu, digoksīnu, glibenklamīdu, metilprednizolonu,

nifedipīnu, prednizolonu un trimetoprimu/sulfametoksazolu.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Rapamune terapijas laikā un 12 nedēļas pēc tās jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.5.

apakšpunktu).

Grūtniecība

Dati par sirolima lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem

pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

Grūtniecības laikā Rapamune nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūtas nepieciešamības. Rapamune

terapijas laikā un 12 nedēļas pēc tās jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti

Pēc radioaktīvi iezīmēta sirolima ievadīšanas žurkām radioaktivitāti konstatē žurku mātes pienā. Nav

zināms, vai sirolims izdalās cilvēka pienā. Tā kā zīdaiņiem iespējamas sirolima izraisītas nevēlamās

blakusparādības, terapijas laikā ar Rapamune barošana ar krūti būtu jāpārtrauc.

Fertilitāte

Atsevišķiem pacientiem, kas ārstēti ar Rapamune, ir novērota spermas kvalitātes pasliktināšanās. Pēc

Rapamune lietošanas pārtraukšanas vairumā gadījumu šī ietekme ir bijusi atgriezeniska (skatīt 5.3.

apakšpunktu).

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav zināma Rapamune ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Nav veikti

pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas orgānu atgrūšanas profilaksē nieru transplantācijas

gadījumā

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības (sastopamas > 10 % pacientu) ir trombocitopēnija,

anēmija, drudzis, hipertensija, hipokaliēmija, hipofosfatēmija, urīnceļu infekcijas,

hiperholesterinēmija, hiperglikēmija, hipertrigliceridēmija, sāpes vēderā, limfocēle, perifēra tūska,

locītavu sāpes, akne, caureja, sāpes, aizcietējums, slikta dūšā, galvassāpes, paaugstināta seruma

kreatinīna un paaugstināta seruma laktātdehidrogenāzes (LDH) koncentrācija.

Jebkuras(u) blakusparādības(u) sastopamība var palielināties, pieaugot mazākajai sirolima

koncentrācijai.

Turpmāk sarakstā norādītās nevēlamās blakusparādības ir iegūtas no pieredzes klīniskos pētījumos un

pēc reģistrācijas.

Nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas pa orgānu sistēmām atbilstoši to biežumam (pacientu skaits,

kam paredzama blakusparādība) saskaņā ar šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz

< 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz< 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), nav zināmi (nevar noteikt pēc

pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma

secībā.

Vairums pacientu saņēma imūnsupresīvo terapiju, kas ietvēra Rapamune kopā ar citām

imūnsupresīvām zālēm.

Orgānu

sistēmu

klasifikācija

Ļoti bieži

(≥1/10)

Bieži

(≥1/100 līdz

<1/10)

Retāk

(≥1/1000 līdz

<1/100)

Reti

(≥1/10000 līdz

<1/1000)

Biežums nav

zināms

(nevar

noteikt pēc

pieejamiem

datiem)

Infekcijas un

infestācijas

Pneimonija

Sēnīšu infekcija

Vīrusu infekcija

Bakteriāla

infekcija

Herpes simplex

infekcija

Urīnceļu

infekcija

Sepse

Pielonefrīts

Citomegalovīrus

a infekcija

Herpes zoster,

ko izraisījis

varicella zoster

vīruss

Clostridium

difficile

izraisīts

enterokolīts

Mikobaktēriju

izraisīta

infekcija

(ieskaitot

tuberkulozi)

Epšteina-Barra

vīrusa infekcija

Labdabīgi,

ļaundabīgi un

neprecizēti

audzēji

(ieskaitot

cistas un

polipus)

Ne-melanomas

ādas vēzis*

Limfoma*

Ļaundabīga

melanoma*

Pēctransplantāc

ijas

limfoproliferatī

vas slimības

Neiroendokrīn

a ādas

karcinoma*

Asins un

limfātiskās

sistēmas

traucējumi

Trombocitopēnij

Anēmija

Leikopēnija

Hemolītiski

urēmiskais

sindroms

Neitropēnija

Pancitopēnija

Trombotiskā

trombocitopēni

skā purpura

Imūnsistēmas

traucējumi

Paaugstinātas

jutības reakcijas

(ieskaitot

angioedēmu,

anafilaktisku

reakciju un

anafilaktoīdu

reakciju)

Vielmaiņas

un uztures

traucējumi

Hipokaliēmija

Hipofosfatēmija

Hiperlipidēmija

(ieskaitot

hiperholesterinē

miju)

Hiperglikēmija

Hipertrigliceridē

mija

Cukura diabēts

Nervu

sistēmas

traucējumi

Galvassāpes

Mugurējās

atgriezeniskās

encefalopātija

s sindroms

Sirds

funkcijas

traucējumi

Tahikardija

Izsvīdums

perikardā

Asinsvadu

sistēmas

traucējumi

Limfocēle

Hipertensija

Vēnu tromboze

(ieskaitot dziļo

vēnu trombozi)

Limfātiskā

tūska

Orgānu

sistēmu

klasifikācija

Ļoti bieži

(≥1/10)

Bieži

(≥1/100 līdz

<1/10)

Retāk

(≥1/1000 līdz

<1/100)

Reti

(≥1/10000 līdz

<1/1000)

Biežums nav

zināms

(nevar

noteikt pēc

pieejamiem

datiem)

Elpošanas

sistēmas

traucējumi,

krūšu kurvja

un videnes

slimības

Plaušu artērijas

trombembolija

Pneimonīts*

Izsvīdums

pleiras dobumā

Deguna

asiņošana

Plaušu

asiņošana

Proteīnu

uzkrāšanās

alveolās

Kuņģa- zarnu

trakta

traucējumi

Sāpes vēderā

Caureja

Aizcietējums

Slikta dūša

Pankreatīts

Stomatīts

Ascīts

Aknu un/vai

žults izvades

sistēmas

traucējumi

Patoloģiskas

izmaiņas aknu

funkciju testu

rezultātos

(ieskaitot

paaugstinātu

alanīnamino-

transferāzes

līmeni un

paaugstinātu

aspartātamino-

transferāzes

līmeni)

Aknu

mazspēja*

Ādas un

zemādas

audu

bojājumi

Izsitumi

Akne

Eksfoliatīvs

dermatīts

Paaugstinātas

jutības

vaskulīts

Skeleta-

muskuļu un

saistaudu

sistēmas

bojājumi

Locītavu sāpes

Osteonekroze

Nieru un

urīnizvades

sistēmas

traucējumi

Proteinūrija

Nefrotiskais

sindroms

(skatīt 4.4.

apakšpunktu)

Fokāla

segmentāla

glomeruloskler

oze*

Reproduktī-

vās sistēmas

traucējumi

un krūts

slimības

Menstruālie

traucējumi

(ieskaitot

amenoreju un

menorāģiju)

Olnīcu cistas

Orgānu

sistēmu

klasifikācija

Ļoti bieži

(≥1/10)

Bieži

(≥1/100 līdz

<1/10)

Retāk

(≥1/1000 līdz

<1/100)

Reti

(≥1/10000 līdz

<1/1000)

Biežums nav

zināms

(nevar

noteikt pēc

pieejamiem

datiem)

Vispārēji

traucējumi

un reakcijas

ievadīšanas

vietā

Tūska

Perifēra tūska

Drudzis

Sāpes

Palēnināta brūču

dzīšana*

Izmeklējumi

Paaugstināts

seruma

laktātdehidrogen

āzes līmenis

Paaugstināts

seruma

kreatinīna

līmenis

*Skatīt tālāk šajā apakšpunktā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Imūnsistēmas nomākums palielina limfomas un citu, jo sevišķi ādas, ļaundabīgo audzēju rašanās

iespēju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Saņemti ziņojumi par BK vīrusu ierosinātu nefropātiju, kā arī JC vīrusu ierosinātu progresējošu

multifokālu leikoencefalopātiju (PMLK), kas tika konstatētas ar imūnsistēmu nomācošiem līdzekļiem,

tajā skaitā ar Rapamune ārstētiem pacientiem.

Saņemti ziņojumi par hepatotoksiskumu. Risks var palielināties, pieaugot mazākajam sirolima

līmenim. Retos gadījumos saņemti ziņojumi par letālu aknu nekrozi paaugstināta mazākā sirolima

līmeņa gadījumā.

Pacientiem, kuri saņem imunitāti nomācošus līdzekļus, ieskaitot Rapamune, bijuši intersticiālas plaušu

slimības gadījumi (to vidū pneimonīts un reti obliterējošs bronhiolīts ar pāreju pneimonijā un plaušu

fibrozē), daži no tiem ar letālu iznākumu, ar nepierādītu infekciozo izraisītāju. Dažos gadījumos

intersticiāla plaušu slimība izzuda pēc Rapamune lietošanas pārtraukšanas vai devas samazināšanas.

Risks var palielināties, pieaugot mazākajam sirolima līmenim.

Atsevišķos gadījumos ziņots par palēninātu brūču sadzīšanu pēc transplantācijas operācijas, ieskaitot

fasciālu atvēršanos, šuves trūci un anastomozes atvēršanos (piemēram, brūces, asinsvadu, elpceļu,

urīnvadu, žultsceļu).

Atsevišķiem pacientiem, kas ārstēti ar Rapamune, ir novērota spermas kvalitātes pasliktināšanās. Pēc

Rapamune lietošanas pārtraukšanas vairumā gadījumu šī ietekme ir bijusi atgriezeniska (skatīt 5.3.

apakšpunktu).

Pacientiem ar kavētu transplantāta funkciju sirolims var aizkavēt nieru darbības atjaunošanos.

Vienlaicīga sirolima un kalcineirīna inhibitoru lietošana var palielināt kalcineirīna inhibitoru izraisīto

HUS/TTP/TMA (hemolītiski urēmisko sindromu/ trombotiski trombocitopēnisko purpuru/trombotisko

mikroangiopātiju) risku.

Ziņojumos ir minēta arī fokāla segmentāra glomeruloskleroze.

Ir bijuši ziņojumi arī par šķidruma uzkrāšanos, ieskaitot perifēro tūsku, limfātisko tūsku, izsvīdumu

pleiras dobumā un perikardā (ieskaitot hemodinamiski nozīmīgus izsvīdumus bērniem un

pieaugušajiem) pacientiem, kuri saņēmuši Rapamune.

Pētījumā, kurā tiek novērtēta pārejas no kalcineirīna inhibitoru lietošanas uz sirolimu lietošanu (mērķa

līmenis 12-20 ng/ml) drošums un efektivitāte uzturošo terapiju saņemošiem nieru transplantācijas

pacientiem, tika apturēta pacientu iekļaušana pacientu apakšgrupā (n=90), kuriem glomerulārās

filtrācijas pamata ātrums ir mazāks par 40 ml/min (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šajā sirolima terapijas

grupā tika novērots lielāks daudzums nopietnu nevēlamo blakusparādību, ieskaitot pneimoniju, akūtu

atgrūšanu, transplantāta zudumu un nāves gadījumus (n=60, vidējais laiks pēc transplantācijas 36

mēneši).

Ziņots par olnīcu cistām un menstruāliem traucējumiem (ieskaitot, amenoreju un menorāģiju).

Pacientes ar simptomātiskām olnīcu cistām būtu turpmāk jānovēro. Olnīcu cistas sastopamība var būt

augstāka sievietēm pirmsmenopauzes periodā, salīdzinot ar sievietēm pēcmenopauzes periodā. Dažos

gadījumos olnīcu cistas un šie menstruālie traucējumi pazūd pēc Rapamune lietošanas pārtraukšanas.

Pediatriskā populācija

Nav veikti kontrolēti klīniskie pētījumi par to, kā uz bērniem un pusaudžiem (jaunākiem par

18 gadiem) iedarbojas Rapamune devas, kas būtu salīdzināmas ar šobrīd pieaugušajiem ieteiktajām.

Drošums tika vērtēts kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā iekļāva par 18 gadiem jaunākus nieru

transplantācijas pacientus ar augstu imunoloģisko risku, kas bija izpaudies kā vismaz viena akūta

alotransplantāta atgrūšanas epizode un/vai nieru biopsijā konstatēta alotransplantāta hroniska

nefropātija (skatīt 5.1. apakšpunktu). Rapamune lietošana kopā ar kalcineirīna inhibitoriem un

kortikosteroīdiem tika saistīta ar lielāku iespējamību, ka pacientam pavājināsies nieru darbība,

patoloģiski mainīsies seruma lipīdu sastāvs (tajā skaitā arī paaugstināsies triglicerīdu un holesterīna

līmenis serumā), kā arī attīstīsies urīnceļu infekcijas. Pētītais ārstēšanas režīms (ilgstoša Rapamune

lietošana kopā ar kalcineirīna inhibitoru) nav indicēts ne pieaugušajiem, ne pediatrijas pacientiem

(skatīt 4.1. apakšpunktu).

Citā pētījumā tika iekļauti nieru transplantācijas pacienti vecumā līdz 20 gadiem, lai novērtētu, cik

nekaitīga ir pakāpeniska atteikšanās no kortikosteroīdiem (kad pēc transplantācijas ir pagājuši seši

mēneši), ja pacients imūnsistēmas nomākšanai ir lietojis pilnas Rapamune un kalcineirīna inhibitora

devas kopā ar baziliksimabu kā ierosinātāju, 19 (6,9%) no 274 iekļautajiem pacientiem saskaņā ar

ziņojumu attīstījās limfocītu proliferācijas pēctransplantācijas traucējumi (PTLD). Šie traucējumi

attīstījās 13 (15,6%) no 89 pirms operācijas Epšteina-Barra vīrusa (EBV) seronegatīvajiem

pacientiem. Visi pacienti, kam attīstījās PTLD, bija jaunāki par 18 gadiem.

Ir iegūts pārāk maz pieredzes, lai ieteiktu Rapamune izmantot bērniem un pusaudžiem (skatīt 4.2.

apakšpunktu).

Pacientiem ar S-LAM novērotās nevēlamās blakusparādības

Kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 89 pacienti ar LAM, no kuriem 81 pacientam bija S-

LAM, un 42 no tiem tika ārstēti ar Rapamune (skatīt 5.1. apakšpunktu), tika vērtēts zāļu lietošanas

drošums. Pacientiem ar S-LAM novērotās nevēlamās blakusparādības bija atbilstošas jau zināmajam

zāļu drošuma profilam indikācijai- orgānu atgrūšanas profilaksei nieru transplantācijas gadījumā, ar

papildus novērotu ķermeņa masas samazināšanos, par kuru pētījumā tika ziņots kā biežāk sastopamu,

lietojot Rapamune, salīdzinājumā ar placebo (bieži, 9,5% salīdzinājumā ar bieži, 2,6%).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Pašlaik pieredze par pārdozēšanas gadījumiem ir minimāla. Viens pacients pēc 150 mg Rapamune

iekšķīgas lietošanas pārcieta sirds priekškambaru fibrilāciju. Simptomi, ko novēro pārdozēšanas

gadījumos, galvenokārt, ir tādi paši kā nevēlamās blakusparādības, kas uzskaitītas 4.8 apakšpunktā.

Visos pārdozēšanas gadījumos vēlami vispārēji balstterapijas pasākumi. Tā kā Rapamune slikti šķīst

ūdenī un tas viegli saistās ar eritrocītiem un plazmas olbaltumvielām, nav gaidāms, ka dialīzes procesā

izdosies izvadīt nozīmīgu Rapamune daudzumu.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsistēmu nomācoši līdzekļi, selektīvi imūnsistēmu nomācoši līdzekļi,

ATĶ kods: L04AA10.

Sirolims bloķē kalcija atkarīgo un neatkarīgo starpšūnu signālu transdukciju un inhibē vairākuma

ierosinātāju izraisītu T-šūnu aktivāciju. Pētījumi pierāda, ka sirolima darbības mehānisms nav līdzīgs

ciklosporīna, takrolima un citu imūnsistēmu nomācošo līdzekļu darbības mehānismam. Eksperimenti

liecina, ka sirolims saistās ar specifisku citoplazmas olbaltumvielu FKPB-12 un ka izveidojies

FKPB12-sirolima komplekss zīdītājiem inhibē rapamicīna mērķsubstrātu, kas ir šūnu cikla progresijas

galvenā kināze. Rezultātā tiek bloķēti daži specifiski signālu transdukcijas ceļi un inhibēta limfocītu

aktivācija, kā rezultātā iestājas imūnsistēmas nomākums.

Dzīvniekiem sirolms tieši ietekmē T un B šūnu aktivāciju un nomāc imūnreakcijas, piemēram,

alotransplantāta atgrūšanu.

LAM ietver plaušu audu infiltrāciju ar gludajiem muskuļiem līdzīgām šūnām, kas aizvieto tuberozās

sklerozes kompleksa (tuberous sclerosis complex- TSC) gēnu (LAM šūnas) inaktivejošās mutācijas.

TSC gēna funkcijas zudums zīdītājiem aktivē rapamicīna mērķsubstrāta signālceļus, izraisot šūnu

proliferāciju un limfangiogēno augšanas faktoru atbrīvošanos. Sirolims zīdītājiem inhibē aktivētā

rapamicīna mērķsubstrāta ceļu un tādējādi arī LAM šūnu proliferāciju.

Klīniskie pētījumi

Orgānu atgrūšanas profilakse

Pacientus zema un vidēja imunoloģiska riska apstākļos, tajā skaitā pacientus, kuri saņēma nieru

alotransplantātu no dzīva vai miruša donora, un retransplantātu recipientus, kuriem transplantāts netika

atgrūsts vismaz 6 mēnešus, pakļāva 3. fāzes pētījumam, atceļot ciklosporīnu un turpinot Rapamune

terapiju. Ciklosporīna terapiju neatcēla pacientiem ar akūtu transplantāta atgrūšanu (3. pakāpe pēc

Banff), dializējamiem pacientiem, pacientiem ar seruma kreatinīna līmeni virs 400 µmol/l vai

pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kas nepieļauj pārtraukt ciklosporīna lietošanu.

Ciklosporīna eliminācijas-Rapamune terapiju uzturošajos pētījumos nav pētīts pietiekams skaits

pacientu augsta imunoloģiska riska apstākļos, kad iespējama transplantāta atgrūšana. Šis terapijas

veids minētajiem pacientiem nav vēlams.

Pēc 12, 24 un 36 mēnešiem transplantātu un pacientu dzīvildze abās grupās bija līdzīga. Pēc

48 mēnešiem tika konstatēta statistiski nozīmīga atšķirība transplantāta dzīvildzē par labu tai pacientu

grupai, kas saņēma Rapamune pēc ciklosporīna eliminācijas, salīdzinājumā ar to grupu, kas saņēma

vienlaicīgi Rapamune un ciklosporīna terapiju (ietverot un izslēdzot turpmākos zaudējumus).

Ciklosporīna eliminācijas grupā bija ievērojami augstāka vispirms uz biopsijas rezultātiem balstīta

atgrūšana, salīdzinot ar pacientu grupu, kurai lietoja ciklosporīna uzturošo terapiju, laika posmā pēc

randomizācijas un līdz 12 mēnešiem (attiecīgi 9,8 % un 4,2 %). Vēlāk atšķirība starp abām grupām

nebija nozīmīga.

Pacientu grupā, kas saņēma Rapamune pēc ciklosporīnu eliminācijas, vidējais aprēķinātais glomerulu

filtrācijas ātrums (GFR) pēc 12, 24, 36, 48 un 60 mēnešiem bija ievērojami augstāks nekā grupā, kas

vienlaicīgi saņēma Rapamune un ciklosporīnus. Balstoties uz datu analīzi, kas tika iegūti pēc

36 mēnešiem un vēlāk un rādīja pieaugošu atšķirību transplantāta dzīvildzē un nieru darbībā, kā arī

ievērojami zemāku asinsspiedienu pacientu grupā, kurai tika ordinēta ciklosporīnu eliminācija, tika

nolemts pārtraukt pētīt pacientus, kas vienlaicīgi ar ciklosporīnu saņēma arī Rapamune. Pēc

60 mēnešiem citu, nevis ādas ļaundabīgu veidojumu skaits bija ievērojami lielāks grupai, kas turpināja

lietot ciklosporīnu, salīdzinājumā ar grupu, kurai ciklosporīna lietošana tika pārtraukta (attiecīgi 8,4 %

un 3,8 %). Ādas karcinomu gadījumā to vidējais pirmās parādīšanās laiks bija ievērojami vēlāks.

Pārejas no kalcineirīna inhibitoru terapijas uz Rapamune lietošanu drošums un efektivitāte nieru

transplantācijas pacientiem aruzturošo terapiju (6-120 mēnešus pēc transplantācijas), tika noteikta

randomizētā, daudzcentru, kontrolētā pētījumā grupās, pamatojoties uz aprēķināto pamata GFR (20-

40 ml/min un vairāk nekā 40 ml/min). Vienlaicīgi lietotie imunitāti nomācošie līdzekļi ietvēra

mikofenolāta mofetilu, azatioprīnu un kortikosteroīdus. Pacientu iekļaušana pētījuma grupā ar pamata

aprēķināto GFR mazāku par 40 ml/min tika pārtraukta nesamērīga drošuma apdraudējuma dēļ (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Pacientu grupai ar pamata aprēķināto GFR virs 40 ml/min nieru darbība kopumā neuzlabojās. Akūtas

atgrūšanas reakcijas, transplantāta zaudēšanas un nāves iestāšanās ātrums bija līdzīgs pēc 1 gada un

pēc 2 gadiem. Tūlītējās ārstēšanas blakusparādības biežāk atgadījās pirmo 6 mēnešu laikā pēc pārejas

uz Rapamune lietošanu. Pacientu grupai ar aprēķināto pamata GFR virs 40 ml/min pēc 24 mēnešiem

vidējā un intervāla vidējā olbaltumvielu attiecība pret kreatinīnu urīnā bija ievērojami augstāka

pacientiem, kas pārgāja uz Rapamune lietošanu, salīdzinājumā ar tiem pacientiem, kas turpināja lietot

kalcineirīna inhibitorus (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tika ziņots arī par jauniem nefrozes (nefrotiskā

sindroma) gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pēc diviem gadiem ādas ļaundabīgie audzēji, kas nav melanomas, attīstījās ievērojami mazāk pacientu

grupai, kas pārgāja uz Rapamune terapiju, salīdzinājumā ar grupu, kas turpināja lietot kalcineirīna

inhibitorus (1,8 % un 6,9 %). Pētījuma pacientu apakšgrupā, kurai pamata GFR ir lielāks par

40 ml/min un normāla olbaltumvielu sekrēcija urīnā, aprēķinātais GFR pacientiem, kas pārgāja uz

Rapamune terapiju, pēc 1 un 2 gadiem bija augstāks nekā atbilstošai pacientu apakšgrupai, kas

turpināja lietot kalcineirīna inhibitorus. Akūtas atgrūšanas reakcijas, transplantāta zaudēšanas un nāves

biežums bija līdzīgs, bet olbaltumvielu sekrēcija urīnā bija palielināta šīs apakšgrupas pacientiem, kas

saņēma Rapamune terapiju.

Atklātā, randomizētā, salīdzinošā daudzcentru pētījumā, kurā pacienti, kuriem tika veikta nieru

transplantācija, mainīja ārstēšanu no takrolima uz sirolimu 3–5 mēnešus pēc transplantācijas vai

turpināja lietot takrolimu, netika novērotas nozīmīgas atšķirības nieru darbībā pēc 2 gadiem.

Ievērojami palielinājās nevēlamu blakusparādību skaits (99,2 % salīdzinot ar 91,1 %, p=0,002*), kā arī

biežāk tika pārtraukta terapija nevēlamu blakusparādību dēļ (26,7 % salīdzinot ar 4,1 %, p<0,001*)

grupā, kas mainīja ārstēšanu uz sirolimu, salīdzinājumā ar takrolima grupu; kopumā netika novērotas

ievērojamas atšķirības saistībā ar smagām nevēlamām blakusparādībām. Biopsijas gadījumi

apstiprināja, ka akūta atgrūšana tika novērota ievērojami biežāk (p=0,020*) pacientiem sirolima grupā

(11; 8,4 % ) salīdzinājumā ar takrolima grupu (2; 1,6 %) 2 gadu laikā; vairums atgrūšanas gadījumu

sirolima grupā bija vidēji smagi (8 no 9 [89 %] T šūnu BCAR; 2 no 4 [50 %] antivielu mediēta

BCAR). Pacienti, kuriem bija gan antivielu mediēta atgrūšana, gan T šūnu mediēta atgrūšana vienā un

tajā pašā biopsijā, tika ieskaitīti vienreiz katrā kategorijā. Vairākiem pacientiem, kuri pārgāja uz

sirolimu, tika novērots pirmreizējs cukura diabēts, kas tika definēts kā 30 dienas ilgstošs vai ilgāks, vai

ne mazāk kā 25 dienu ilga nepārtraukta jebkādu pretdiabēta līdzekļu lietošana pēc randomizācijas;

glikozes līmenis tukšā dūšā ≥126 mg/dl vai glikozes līmenis pēc ēšanas ≥200 mg/dl pēc

randomizācijas (18,3 % salīdzinot ar 5,6 %, p=0,025*). Sirolima grupā tika novērots mazāks skaits

ādas plakanšūnu karcinomas gadījumu (0 % salīdzinot ar 4,9 %). *Piezīme: p-vērtība netiek kontrolēta

vairākkārtējai testēšanai.

Divos daudzcentru klīniskos pētījumos pacientiem, kam pirmo reizi tika transplantēta niere un kas tika

ārstēti arsirolimu, mikofenolāta mofetilu (MMF), kortikosteroīdiem un IL-2 receptoru antagonistiem,

tika biežāk novērota akūta transplantāta atgrūšana un vairāk nāves gadījumu salīdzinājumā ar

pacientiem, kas lietoja kalcineirīna inhibitorus, MMF, kortikosteroīdus un IL-2 receptoru antagonistus

(skatīt 4.4. apakšpunktu). Nieru darbība apakšgrupai, kas sākumā tika ārstēta ar sirolimu bez

kalcineirīna inhibitoriem, nebija labāka. Vienā no šiem pētījumiem tika lietots daklizumabs pēc

saīsinātas devu shēmas.

Randomizētā , salīdzinošā pētījumā, kurā tika salīdzināts ramiprils un placebo, lai novērtētu

proteīnūrijas novēršanu nieru transplantācijas pacientiem, kuri mainīja ārstēšanu no kalcineirīna

inhibitoriem uz sirolimu, tika novērota atšķirība pacientu skaitā, kuriem 52 nedēļu laikā bija

BCAR [attiecīgi 13 (9,5 %) un 5 (3,2 %), p = 0,073]. Pacientiem, kuriem tika uzsākta ārstēšana ar

10 mg ramiprila, BCAR tika novērota biežāk (15 %) salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem ārstēšanu

uzsāka ar 5 mg ramiprila (5 %). Lielākā daļa atgrūšanas reakciju notika pirmajos sešos mēnešos pēc

ārstēšanas maiņas un bija vieglas smaguma pakāpes; pētījuma laikā netika saņemti ziņojumi par

transplantāta zudumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sporādiskas limfangioleiomiomatozes (S-LAM) pacienti

Rapamune drošums un efektivitāte S-LAM pacientu ārstēšanā tika vērtēta randomizētā,

dubultmaskētā, daudzcentru, kontrolēta pētījumā. Šajā pētījumā 12 mēnešus ilgā ārstēšanas periodā,

kam sekoja 12 mēnešus ilgs novērošanas periods, Rapamune (pielāgota deva 5–15 ng/ml) tika

salīdzināts ar placebo pacientiem ar TSC-LAM vai S-LAM. Pētījumā tika iesaistīti astoņdesmit deviņi

(89) pacienti 13 pētījuma vietās Amerikas Savienotajās Valstīs, Kanādā un Japānā, no kuriem 81

pacientam bija S-LAM; no šiem pacientiem ar S-LAM 39 tika randomizēti placebo grupā un 42

pacienti – Rapamune lietošanai. Galvenais iekļaušanas kritērijs bija forsētās izelpas tilpums 1 sekundē

(Forced Expiratory Volume – FEV1) pēc bronhodilatatora lietošanas ≤ 70% no paredzētā sākotnējās

vizītes laikā. Iesaistītajiem pacientiem ar S-LAM bija mēreni progresējoša plaušu slimība ar

sākumstāvokļa FEV1 49,2±13,6% (vidējā vērtība ±SN) no paredzētā rādītāja. Primāri vērtētais

raksturlielums bija FEV1 izmaiņu diapazona (slīpnes) atšķirība starp grupām. Ārstēšanas periodā

pacientiem ar S-LAM vidējā ±SN FEV1 slīpnes vērtība bija -12±2 ml/mēnesī placebo grupā un 0,3±2

ml/mēnesī Rapamune grupā (p<0,001). Absolūtā FEV1 vidējās vērtības izmaiņu atšķirība starp

grupām ārstēšanas periodā bija 152 ml jeb apmēram 11% no sākumstāvokļa vidējās FEV1 vērtības.

Salīdzinot ar placebo grupu, sirolima grupā no sākumstāvokļa līdz 12. mēnesim tika novēroti

uzlabojumi forsētās vitālās kapacitātes (attiecīgi -12±3 salīdzinot ar 7±3 ml/mēnesī, p<0,001),

asinsvadu endotēlija augšanas faktora D serumā (VEGF-D; attiecīgi -8,6±15,2 salīdzinot ar -

85,3±14,2 pg/ml/mēnesī, p<0,001), un dzīves kvalitātes (vizuālā analogā skala – dzīves kvalitātes

[VAS-QOL] rādītājos: attiecīgi -0,3±0,2 salīdzinot ar 0,4±0,2 mēnesī, p=0,022) un funkcionālās

veiktspējas (attiecīgi -0,009±0,005 salīdzinot ar 0,004±0,004 mēnesī, p=0,044) mērījumos pacientiem

ar S-LAM. Šajā intervālā starp grupām nebija nozīmīgas atšķirības funkcionālā reziduālā kapacitātē,

6 minūšu iešanas testa, oglekļa monoksīda difūzijas kapacitātes vai vispārējā veselības stāvokļa

izmaiņu rādītājos pacientiem ar S-LAM.

Pediatriskā populācija

Rapamune tika vērtēts 36 mēnešus ilgā kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā iekļāva par 18 gadiem

jaunākus nieru transplantācijas pacientus ar augstu imunoloģisko risku, kas bija izpaudies kā vismaz

viena akūta alotransplantāta atgrūšanas epizode un/vai nieru biopsijā konstatēta alotransplantāta

hroniska nefropātija. Daļa pētījuma dalībnieku saņēma Rapamune (sirolima mērķa koncentrācija 5 –

15 ng/ml) kombinācijā ar kalcineirīna inhibitoru un kortikosteroīdiem, bet citu imūnsistēma tika

nomākta, izmantojot tikai kalcineirīna inhibitoru bez Rapamune. Uzskaitot biopsijā apstiprinātās

pirmās akūtās atgrūšanas epizodes, transplantāta zuduma un nāves gadījumus, tika konstatēts, ka

Rapamune lietotāju grupas rezultāti nebija labāki par kontroles grupas rezultātiem. Katrā no grupām

nomira viens pacients. Rapamune lietošana kopā ar kalcineirīna inhibitoriem un kortikosteroīdiem tika

saistīta ar lielāku iespējamību, ka pacientam pavājināsies nieru darbība, patoloģiski mainīsies seruma

lipīdu sastāvs (tajā skaitā arī paaugstināsies triglicerīdu un kopējais holesterīna līmeņi serumā), kā arī

attīstīsies urīnceļu infekcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

PTLD nepieņemami bieži attīstījās klīniskā pētījumā par pediatrisko transplantāciju, kurā bērni un

pusaudži saņēma pilnas devas Rapamune kopā ar pilnām devām kalcineirīna inhibitoru, kā arī

baziliksimabu un kortikosteroīdiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Retrospektīvi pārbaudot informāciju par aknu vēnu okluzīvo slimību (VOS) pacientiem, kas tika

pakļauti cilmes šūnu transplantācijai pēc mieloablācijas, izmantojot ciklofosfamīdu un visa ķermeņa

apstarošanu, aknu VOS tika biežāk konstatēta pacientiem, kas saņēma Rapamune, īpaši kombinācijā ar

metotreksātu.

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Lielākā daļa informācijas par farmakokinētiskajām īpašībām, kas apkopota tālāk, tika iegūta iekšķīgi

lietojot Rapamune šķīdumu. Informācija, kas attiecināma tieši uz tabletēm, apkopota apakšpunktā

Tabletes iekšķīgai lietošanai”.

Šķīdums iekšķīgai lietošanai

Pēc Rapamune iekšķīgā šķīduma lietošanas sirolims ātri absorbējas un veseliem pacientiem pēc

vienreizējas devas augstāko koncentrāciju sasniedz pēc 1 stundas, bet pacientiem ar stabilu nieru

alotransplantātu pēc atkārtotām devām – 2 stundu laikā. Lietojot vienlaicīgi ar ciklosporīnu

(Sandimune), sirolima sistēmiskā pieejamība ir apmēram 14 %. Pēc atkārtotas lietošanas vidējā

sirolima koncentrācija asinīs pieaug apmēram trīs reizes. Pacientiem ar stabilu nieru transplantātu pēc

atkārtotām iekšķīgi lietotām devām terminālais eliminācijas pusperiods ir 62

16 stundas. Tomēr

efektīvais eliminācijas pusperiods ir īsāks un vidējā stabila stāvokļa koncentrācija iestājas pēc 5 līdz 7

dienām. Asins/plazmas (A/P) koncentrāciju attiecība 36 norāda, ka galvenokārt sirolims nonāk asins

elementos.

Sirolims ir citohroma P450 IIIA4 (CYP3A4) un P-glikoproteīna substrāts. Sirolims tiek plaši

metabolizēts O-demetilācijas un/vai hidroksilācijas ceļā. Asinīs konstatē septiņus galvenos

metabolītus, tajā skaitā hidroksil-, demetil- un hidroksidemetil- formas. Cilvēka asinīs sirolims ir

galvenais imūnsistēmu nomācošais komponents, kas nodrošina imūnsupresīvo aktivitāti vairāk par

90 %. Pēc vienreizējas ar [

C] iezīmēta sirolima devas veseliem brīvprātīgajiem, lielākā daļa (91,1 %)

radioaktivitātes izdalījās ar fekālijām un tikai neliela daļa (2,2 %) tika izvadīta ar urīnu.

Rapamune klīniskie pētījumi neietvēra pietiekamu skaitu pacientu, kas vecāki par 65 gadiem, lai

noteiktu to atbildes reakcijas atšķirības, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Sirolima mazākās

koncentrācijas dati 35 nieru transplantācijas recipientiem, kas vecāki par 65 gadiem, bija līdzīgi kā

pieaugušo populācijā (n=822) vecumā no 18 līdz 65 gadiem.

Dializējamiem bērniem (glomerulu filtrācijas ātrums samazināts par 30 % līdz 50 %) vecumu grupās

no 5 līdz 11 gadiem un no 12 līdz 18 gadiem vidējais CL/F attiecībā pret svaru jaunākajai grupai bija

lielāks (580 ml/h/kg) nekā vecākajai (450 ml/h/kg) vai pieaugušajiem (287 ml/h/kg). Vecuma grupu

ietvaros rezultāti ievērojami atšķiras.

Sirolima koncentrācijas tika mērītas pētījumos par koncentrācijām, kuros iekļāva bērnus un pusaudžus

ar pārstādītām nierēm, kas saņēma arī ciklosporīnu un kortikosteroīdus. Mērķis bija sasniegt vismaz

10-20 ng/ml. Stabilā stāvoklī 8 bērni vecumā no 6 līdz 11 gadiem saņēma vidēji

SN 1,75

0,71 mg/dienā (0,064

0,018 mg/kg, 1,65

0,43 mg/m

), savukārt 14 pusaudži vecumā no 12 līdz 18

gadiem saņēma vidēji

SN 2,79

1,25 mg/dienā (0,053

0,0150 mg/kg, 1,86

0,61 mg/m

Jaunākajiem bērniem bija augstāka ar ķermeņa masu saskaņota CL/F (214 ml/h/kg), nekā pusaudžiem

(136 ml/h/kg). Šie dati norāda, ka jaunākiem bērniem, lai sasniegtu vienādās mērķa koncentrācijas,

iespējams, būs nepieciešamas lielākas ķermeņa masai atbilstošas devas, nekā pusaudžiem un

pieaugušiem. Tomēr, lai izstrādātu šādus īpašus dozēšanas ieteikumus bērniem, ir nepieciešams

apstiprināt vairāk datu.

Pacientiem ar viegliem vai vidējas pakāpes aknu darbības traucējumiem (A vai B grupa pēc Child –

Pugh klasifikācijas), salīdzinot ar veseliem cilvēkiem, sirolima AUC un t

vidējie lielumi bija

paaugstināti attiecīgi par 61 % un 43 %, bet CL/F bija samazināts par 33 %. Pacientiem ar smagiem

aknu darbības traucējumiem (C grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas), salīdzinot ar veseliem cilvēkiem,

sirolima AUC un t

vidējie lielumi bija paaugstināti attiecīgi par 210 % un 170 %, bet CL/F bija

samazināts par 67 %. Ilgākie pusperiodi, ko novēroja pacientiem ar aknu darbības traucējumiem,

aizkavē līdzsvara stāvokļa sasniegšanu.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

Sirolima farmakokinētika dažādās pacientu populācijās ar nieru darbību no normālas līdz iztrūkstošai

(dializējami pacienti) ir līdzīga.

Tabletes iekšķīgai lietošanai

Salīdzinot C

, 0,5 mg tablete nav pilnībā bioloģiski ekvivalenta 1 mg, 2 mg un 5 mg tabletēm. Tādēļ

vairākas 0,5 mg tabletes nedrīkst lietot cita stipruma tablešu aizstāšanai.

Veseliem brīvprātīgajiem pēc sirolima tablešu reizes devas lietošanas vidējā biopieejamība ir par

apmēram 27 % augstāka kā lietojot iekšķīgi sirolima šķīdumu. Vidējais C

samazinājās par 35 % un

vidējais t

palielinājās par 82 %. Nieru transplantācijas pacientiem, lietojot zāles uzturošajā devā,

atšķirības biopieejamībā nav būtiskas, kas tika pierādīts randomizētā pētījumā 477 pacientiem. Ja

pacients pāriet no vienas zāļu formas uz citu (šķīdums iekšķīgai lietošanai, tabletes), iesaka izmantot

tādas pašas zāļu devas, un pēc 1 līdz 2 nedēļām pārbaudīt sirolima mazāko koncentrāciju, lai

nodrošinātu, ka tā paliek ieteiktajā koncentrācijas diapazonā. Tāpat iesaka kontrolēt mazāko

koncentrāciju, ja tiek mainīta tablešu deva.

24 veseliem brīvprātīgajiem, ordinējot Rapamune tabletes kopā ar augsta tauku satura pārtikas

produktiem, C

un AUC attiecīgi palielinājās par 65 %, 32 %, un 23 %. Lai mazinātu atšķirību,

Rapamune tabletes konsekventi jālieto vai nu ar vai bez pārtikas produktiem. Greipfrūtu sula ietekmē

CYP3A4 mediēto metabolismu, tādēļ jāizvairās to lietot.

Sirolima koncentrācijas pēc Rapamune tablešu (5 mg) lietošanas veseliem brīvprātīgajiem vienreizējas

devas veidā bija proporcionālas devai robežās no 5 līdz 40 mg.

Rapamune klīniskie pētījumi neietvēra pietiekamu skaitu pacientu, kas vecāki par 65 gadiem, lai

noteiktu to atbildes reakcijas atšķirības, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. 12 nieru transplantācijas

pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, Rapamune tablešu lietošanai bija līdzīgi rezultāti kā

pieaugušiem pacientiem vecumā no 18 līdz 65 gadiem (n=167).

Sākuma terapija (2 līdz 3 mēnešus pēc transplantācijas): Lielākai daļai pacientu, lietojot

6 mg Rapamune tablešu sākuma devu, kam sekoja uzturošā deva 2 mg, sirolima mazākā koncentrācija

asinīs ātri sasniedz ieteiktā diapazona uzturošo koncentrāciju (4 līdz 12 ng/ml, pierādīts

hromatogrāfiski). Ordinējot Rapamune kā 2 mg tabletes dienā vienlaicīgi ar ciklosporīna

mikroemulsiju (4 stundas pirms Rapamune tablešu lietošanas) un kortikosteroīdiem 13 nieru

transplantācijas pacientiem un novērtējot datus, kas iegūti 1 un 3 mēnešus pēc transplantācijas,

sirolima farmakokinētiskie parametri bija: C

min,ss

, 7,39 ± 2,18 ng/ml; C

max,ss

, 15,0 ± 4,9 ng/ml; t

max,ss

3,46 ± 2,40 stundas; AUC

, 230 ± 67 ng.h/ml; CL/F/WT, 139 ± 63 ml/h/kg (rādītāji aprēķināti pēc

LC-MS/MS [šķidruma hromatogrāfijas/masas spektrometrijas] analīžu rezultātiem). Atbilstošie

rezultāti pēc iekšķīgi lietojama šķīduma ordinēšanas tajā pašā klīniskajā pētījumā bija: C

min,ss

, 5,40 ±

2,50 ng/ml; C

max,ss

, 14,4 ± 5,3 ng/ml; t

max,ss

, 2,12 ± 0,84 stundas; AUC

, 194 ± 78 ng.h/ml; CL/F/WT,

173 ± 50 ml/h/kg. Mazākā sirolima koncentrācija asinīs, kas noteikta ar LC/MS/MS, izteikti korelēja

ar AUC

= 0,85).

Pamatojoties uz visu pacientu pārbaudes datiem vienlaicīgas terapijas laikā ar ciklosporīnu, vidējā

(10., 90. procentīles) mazākā (izteikta hromatogrāfiskās metodes vienībās) un dienas devas attiecīgi

bija 8,6 ± 3,0 ng/ml (5,0 līdz 13 ng/ml) un 2,1 ± 0,70 mg (1,5 līdz 2,7 mg) (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Uzturošā terapija: No 3. līdz 12. mēnesim pēc ciklosporīna pārtraukšanas vidējā (10., 90. procentīles)

mazākā (izteikta hromatogrāfiskās metodes vienībās) un dienas deva attiecīgi bija 19 ± 4,1 ng/ml

(14 līdz 24 ng/ml) un 8,2 ± 4,2 mg (3,6 līdz 13,6 mg) (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tādējādi sirolima deva

bija apmēram 4 reizes lielāka, gan farmakokinētiskās mijiedarbības ar ciklosporīnu iztrūkuma dēļ

(2 kārtīgs pieaugums), gan tādēļ, ka ciklosporīna iztrūkuma gadījumā ir palielināta nepieciešamība pēc

imūnsupresīvās iedarbības (2 kārtīgs pieaugums).

Limfangioleiomiomatoze (LAM)

Klīniskā pētījumā pacientiem ar LAM sirolima mazākās koncentrācijas asinīs mediāna pēc 3 nedēļu

ilgas sirolima tablešu lietošanas devā 2 mg/dienā bija 6,8 ng/ml (starpkvartiļu diapazons no 4,6 līdz

9,0 ng/ml; n=37). Ar koncentrācijas kontroli (mērķa koncentrācija no 5 līdz 15 ng/ml) sirolima

koncentrācijas mediāna pēc 12 mēnešus ilgas ārstēšanas bija 6,8 ng/ml (starpkvartiļu diapazons no 5,9

līdz 8,9 ng/ml; n=37).

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Pētījumos ar dzīvniekiem tika novērotas turpmāk minētās nevēlamās blakusparādības, kuras netika

novērotas klīniskajos pētījumos, lietojot devas, līdzīgas klīniskajos pētījumos lietotajām devām, un

kuras varētu būt klīniski nozīmīgas: aizkuņģa dziedzera saliņu šūnu vakuolizācija, testikulu kanālu

deģenerācija, čūlu veidošanās kuņģa un zarnu traktā, kaulu lūzumi un izaugumi, hepatiska hemopoēze,

plaušu fosfolipidoze.

Sirolims in vitro neuzrāda mutagēnas īpašības bakteriālas reversās mutācijas, Ķīnas kāmju olnīcu šūnu

hromosomu aberāciju un peļu limfomas šūnu tālākos mutāciju testos, kā arī peļu šūnu mikrokodolu

testos in vivo.

Karcinogenitātes pētījumi ar pelēm un žurkām uzrādīja limfomu (abu dzimumu pelēm),

hepatocelulāras adenomas un karcinomas (vīriešu dzimuma pelēm), un granulocītiskas leikēmijas

(sieviešu dzimuma pelēm) gadījumu skaita pieaugumu. Ir zināms, ka, ilgstoši lietojot imūnsistēmu

nomācošus preparātus, ļaundabīgi audzēji (limfoma) ir iespējami un pacientiem retos gadījumos ir

aprakstīti. Pelēm palielinājās hronisku čūlojošu ādas bojājumu gadījumu biežums, kas var būt

attiecināms uz hronisku imūnsistēmas nomākumu. Žurkām testikulu intersticiālo šūnu adenomas,

šķiet, norāda uz sugas atkarīgu reakciju uz lutenizējošā hormona līmeni. Parasti šīs parādības klīniskā

nozīme ir ierobežota.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos vīriešu dzimuma žurkām novēroja pazeminātu fertiliāti.

13 nedēļas ilgā pētījumā žurkām konstatēja daļēji atgriezenisku spermatozoīdu skaita samazinājumu.

Pētījumos ar žurkām, kā arī vienā pētījumā ar pērtiķiem novēroja testikulu svara samazinājumu un/vai

histoloģiska rakstura bojājumus (piemēram, testikulu kanālu atrofiju un gigantiskās šūnas). Žurkām

sirolims radīja embrio/fetotoksicitātes parādības, kuru izpausmes bija embrija svara zudums (kopā ar

aizkavētu skeleta pārkaulošanos) un mirstība (skatīt 4.6. apakšpunktu).

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Laktozes monohidrāts

Makrogols

Magnija stearāts

Talks

Tabletes apvalks:

Rapamune 0,5 mg apvalkotās tabletes

Makrogols

Glicerilmonooleāts

Farmaceitiskā laka (šellaka)

Kalcija sulfāts

Mikrokristāliskā celuloze

Saharoze

Titāna dioksīds

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Brūnais dzelzs oksīds (E172)

Poloksamērs 188

α-tokoferols

Povidons

Karnaubas vasks

Apdrukas tinte (šellaka, sarkanais dzelzs oksīds, propilēnglikols [E1520], koncentrēts amonjaka

šķīdums, simetikons)

Rapamune 1 mg apvalkotās tabletes

Makrogols

Glicerilmonooleāts

Farmaceitiskā laka (šellaka)

Kalcija sulfāts

Mikrokristāliskā celuloze

Saharoze

Titāna dioksīds

Poloksamērs 188

-tokoferols

Povidons

Karnaubas vasks

Apdrukas tinte (šellaka, sarkanais dzelzs oksīds, propilēnglikols [E1520], koncentrēts amonjaka

šķīdums, simetikons)

Rapamune 2 mg apvalkotās tabletes

Makrogols

Glicerilmonooleāts

Farmaceitiskā laka (šellaka)

Kalcija sulfāts

Mikrokristāliskā celuloze

Saharoze

Titāna dioksīds

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Brūnais dzelzs oksīds (E172)

Poloksamērs 188

-tokoferols

Povidons

Karnaubas vasks

Apdrukas tinte (šellaka, sarkanais dzelzs oksīds, propilēnglikols [E1520], koncentrēts amonjaka

šķīdums, simetikons)

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

Rapamune 0,5 mg apvalkotās tabletes

2 gadi.

Rapamune 1 mg apvalkotās tabletes

3 gadi.

Rapamune 2 mg apvalkotās tabletes

3 gadi.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25ºC.

Uzglabāt blisterus ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgi polivinilhlorīda (PVH)/polietilēna (PE)/polihlorotrifluoroetilēna (Aclar) alumīnija blisteri

iepakojumos pa 30 vai 100 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Beļģija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Rapamune 0,5 mg apvalkotās tabletes

EU/1/01/171/013-14

Rapamune 1 mg apvalkotās tabletes

EU/1/01/171/007-8

Rapamune 2 mg apvalkotās tabletes

EU/1/01/171/009-010

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2001. gada 13. marts.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 13. marts.

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu .

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/614976/2018

EMEA/H/C/000273

Rapamune (sirolims)

Rapamune pārskats un kāpēc tās ir reģistrētas ES

Kas ir Rapamune un kāpēc tās lieto?

Rapamune ir zāles, ko lieto, lai novērstu transplantētas nieres atgrūšanu. Tās lieto pieaugušajiem,

kuriem ir zems vai mērens nieres atgrūšanas risks. Rapamune ieteicams lietot kopā ar ciklosporīnu un

kortikosteroīdiem (citām zālēm orgānu atgrūšanas novēršanai) divus līdz trīs mēnešus. Pēc tam var

turpināt lietot Rapamune uzturošās terapijas veidā kopā ar kortikosteroīdiem, bet tikai tad, ja var

pārtraukt ciklosporīna lietošanu.

Rapamune tiek arī lietotas, lai ārstētu pacientus ar sporādisku limfangioleiomiomatozi (S-LAM), kuriem

ir vidēji smaga plaušu slimība vai pavājināta plaušu darbība. S-LAM ir reta plaušu saslimšana, kas

izraisa tādu simptomu kā elpas trūkuma pasliktināšanos un lielākoties rodas sievietēm reproduktīvā

vecumā.

Rapamune satur aktīvo vielu sirolimu.

Kā lieto Rapamune?

Rapamune terapija ir jāsāk un jāuzrauga ārstam, kurš ir kvalificēts speciālists orgānu transplantācijas

jomā. Šīs zāles var iegādāties tikai pret recepti.

Rapamune ir pieejamas kā šķīdums iekšķīgai lietošanai (1 mg/ml) un tabletes (0,5 mg, 1 mg un

2 mg).

Lai novērstu orgāna atgrūšanu, pirmo devu, kas parasti ir 6 mg, ievada drīz pēc transplantācijas, un

pēc tam ievada pa 2 mg vienreiz dienā. Ārsts pielāgo devu, lai panāktu attiecīgu sirolima līmeni

pacienta asinīs.

Ārstējot pacientus ar S-LAM, Rapamune deva ir 2 mg dienā, un pēc 10 līdz 20 dienām ārsts devu

pielāgo, lai panāktu attiecīgu sirolima līmeni pacienta asinīs.

Papildu informāciju par Rapamune lietošanu skatīt zāļu lietošanas instrukcijā vai jautāt ārstam vai

farmaceitam.

Rapamune (sirolims)

EMA/614976/2018

2. lpp. no 3

Rapamune darbojas?

Rapamune aktīvā viela sirolims ir imūnsupresīvs līdzeklis (zāles, kas samazina imūnsistēmas aktivitāti).

Organismā sirolims piesaistās šūnās esošai olbaltumvielai, veidojot “kompleksu”. Šis komplekss pēc

tam bloķē citu olbaltumvielu, ko dēvē par “zīdītāju rapamicīna mērķi” (mTOR). Tā kā mTOR ir iesaistīts

aktivēto T-limfocītu (balto asins šūnu, kas atbild par uzbrukšanu transplantētajam orgānam)

vairošanās procesā, Rapamune samazina šo šūnu skaitu, tādējādi mazinot orgāna atgrūšanas risku.

S-LAM gadījumā mTOR ir pārāk aktīvs un izraisa pārmērīgu šūnu vairošanos, kas savukārt ierosina

saslimšanu. Bloķējot mTOR, Rapamune mazina šo šūnu vairošanos.

Kādi Rapamune ieguvumi atklāti pētījumos?

Nieres atgrūšanas novēršana

Rapamune bija efektīvākas par placebo (zāļu imitāciju) vai azatioprīnu (citām imūnsupresīvām zālēm)

divos pamatpētījumos, kuros piedalījās kopumā 1295 pacienti ar transplantētu nieri. Visus pacientus

ārstēja arī ar ciklosporīnu un kortikosteroīdiem, un viņiem bija zems vai mērens nieres atgrūšanas

risks. Galvenais efektivitātes rādītājs bija nesekmīgas ārstēšanas gadījumu skaits (jaunās nieres

atgrūšana vai zaudēšana vai pacienta nāve) pēc 6 mēnešiem. Pirmajā pētījumā pēc 6 mēnešiem

ārstēšana bija nesekmīga 19 % pacientu (53 no 284), kuru terapijai pievienoja Rapamune, salīdzinot

ar 32 % pacientu (52 no 161), kuriem terapijai pievienoja azatioprīnu. Otrajā pētījumā ārstēšana bija

nesekmīga 30 % pacientu (68 no 277), kuru terapijai pievienoja Rapamune, salīdzinot ar 48 %

pacientu (62 no 130), kuriem terapijai pievienoja placebo.

Divos citos pētījumos pētīja Rapamune līdz 5 gadiem ilgā uzturošā terapijā 765 pacientiem, kuriem pēc

2 līdz 3 mēnešiem varēja pārtraukt ciklosporīna lietošanu. Rapamune efektīvi palīdzēja jaunās nieres

izdzīvošanā un uzlaboja šīs nieres darbību, kā arī asinsspiedienu pēc ciklosporīna lietošanas

pārtraukšanas.

S-LAM ārstēšana

Pētījumā, iesaistot 81 pacientu ar S-LAM, Rapamune plaušu darbību uzlaboja efektīvāk nekā placebo.

Galvenais efektivitātes rādītājs bija FEV

izmaiņas (maksimālais gaisa tilpums, ko cilvēks var izelpot

1 sekundē). Ar Rapamune ārstētajiem pacientiem FEV

uzlabojās par vidēji 1 ml mēnesī, bet

pacientiem, kuri saņēma placebo, tas pasliktinājās par 12 ml mēnesī.

Kāds risks pastāv, lietojot Rapamune?

Visbiežākās Rapamune blakusparādības (kas var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) ir infekcijas,

drudzis, lēna brūču dzīšana, zems dažādu asins šūnu skaits, dažādu vielu līmeņa izmaiņas asins

analīzēs (tostarp zems kālija un fosfātu līmenis, paaugstināts tauku, holesterīna, glikozes un audu

sabrukšanas un aknu un nieru darbības marķieru līmenis), cukura diabēts, limfocēle (limfas

uzkrāšanās, parasti vēdera apakšdaļā), sāpes dažādās ķermeņa daļās, strauja sirdsdarbība,

paaugstināts asinsspiediens, zarnu darbības traucējumi, proteinūrija (olbaltumvielas urīnā), menstruālā

cikla traucējumi, tūska (pietūkums šķidruma uzkrāšanās dēļ), izsitumi un akne.

Pacienti ar alerģiju pret zemesriekstiem vai soju nedrīkst lietot Rapamune šķīdumu iekšķīgai lietošanai,

jo tas satur sojas eļļu.

Pilnu visu blakusparādību un ierobežojumu sarakstu, lietojot Rapamune, skatīt zāļu lietošanas

instrukcijā.

Rapamune (sirolims)

EMA/614976/2018

3. lpp. no 3

Kāpēc Rapamune ir reģistrētas ES?

Eiropas Zāļu aģentūra uzskatīja, ka Rapamune efektīvi novērš transplantētas nieres atgrūšanu

pacientiem ar zemu līdz vidēji augstu nieres atgrūšanas risku. Aģentūra norādīja, ka pašlaik nav

reģistrētas nevienas zāles S-LAM ārstēšanai un Rapamune ietekme uz plaušu darbību tiek uzskatīta par

būtisku. Aģentūra nolēma, ka ieguvums, lietojot Rapamune, pārsniedz šo zāļu radīto risku, un zāles

var reģistrēt lietošanai ES.

Kas tiek darīts, lai garantētu drošu un efektīvu Rapamune lietošanu?

Zāļu aprakstā un lietošanas instrukcijā tika ietverti ieteikumi un piesardzības pasākumi, kas jāievēro

veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem, lai garantētu drošu un efektīvu Rapamune lietošanu.

Tāpat kā par visām zālēm, dati par Rapamune lietošanu tiek pastāvīgi uzraudzīti. Ziņotās ar Rapamune

lietošanu saistītās blakusparādības tiek rūpīgi izvērtētas, un tiek veikti visi pacientu aizsardzībai

nepieciešamie pasākumi.

Cita informācija par Rapamune

Rapamune 2001. gada 14. martā saņēma reģistrācijas apliecību, kas derīga visā ES.

Sīkāka informācija par Rapamune ir atrodama aģentūras tīmekļa vietnē: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports.

Šis kopsavilkums pēdējo reizi atjaunināts 2018.07.

Līdzīgi produkti

Meklēt brīdinājumus, kas saistīti ar šo produktu

Skatīt dokumentu vēsturi

Kopīgojiet šo informāciju