Pemetrexed Norameda 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Latvija - latviešu - Zāļu valsts aģentūra

Nopērc to tagad

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija (PIL)

12-10-2017

Produkta apraksts Produkta apraksts (SPC)

26-10-2017

Aktīvā sastāvdaļa:
Pemetrekseds
Pieejams no:
Norameda UAB, Lithuania
ATĶ kods:
L01BA04
SNN (starptautisko nepatentēto nosaukumu):
Pemetrexed
Deva:
100 mg
Zāļu forma:
Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai
Receptes veids:
Pr.
Ražojis:
Norameda UAB, Lithuania; Wessling Hungary Ltd, Hungary
Produktu pārskats:
Lietošana bērniem: Nav apstiprināta
Autorizācija statuss:
16-OCT-22
Autorizācija numurs:
17-0227

SASKAŅOTS ZVA 12-10-2017

LIETOŠANAS INSTRUKCIJA: INFORMĀCIJA LIETOTĀJAM

Pemetrexed Norameda 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Pemetrexed Norameda 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Pemetrexedum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas

arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

Kas ir Pemetrexed Norameda un kādam nolūkam to lieto

Kas Jums jāzina pirms Pemetrexed Norameda lietošanas

Kā lietot Pemetrexed Norameda

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Pemetrexed Norameda

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

KAS IR PEMETREXED NORAMEDA UN KĀDAM NOLŪKAM TO LIETO

Pemetrexed Norameda ir zāles, ko izmanto vēža ārstēšanai.

Pemetrexed Norameda lieto kombinācijā ar cisplatīnu, citām pretvēža zālēm, ļaundabīgas pleiras

mezoteliomas (vēža veids, kas skar plaušu apvalku) ārstēšanai pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši

ķīmijterapiju.

Pemetrexed Norameda lieto arī kombinācijā ar cisplatīnu vēlīnas stadijas plaušu vēža sākotnējai

ārstēšanai.

Pemetrexed Norameda Jums var nozīmēt, ja Jums ir vēlīnas stadijas plaušu vēzis un slimība nav

reaģējusi uz ārstēšanu vai ja sākotnējā ķīmijterapija to nav būtiski mainījusi.

Pemetrexed Norameda ir arī līdzeklis vēlīnas stadijas plaušu vēža ārstēšanai pacientiem, kuriem

slimība progresējusi pēc sākotnējās ķīmijterapijas.

2.

KAS JUMS JĀZINA PIRMS PEMETREXED NORAMEDA LIETOŠANAS

Nelietojiet Pemetrexed Norameda šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret pemetreksedu vai kādu citu (6. punktā minēto)

Pemetrexed Norameda sastāvdaļu;

ja Jūs barojat bērnu ar krūti; ārstēšanas laikā ar Pemetrexed Norameda jāpārtrauc bērna

barošana ar krūti;

ja Jūs nesen esat saņēmis(-usi) vai gatavojaties saņemt vakcīnu pret dzelteno drudzi.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Pemetrexed Norameda

saņemšanas

konsultējieties ar ārstu vai slimnīcas farmaceitu.

Ja Jums pašlaik ir vai agrāk ir bijuši nieru darbības traucējumi, konsultējieties ar ārstu vai slimnīcas

farmaceitu, jo varbūt Jūs nedrīkstat saņemt Pemetrexed Norameda. Pirms katras infūzijas Jums

paņems asins paraugus, lai novērtētu, vai Jums ir pietiekama nieru un aknu darbība, un, lai

pārbaudītu, vai Jums ir pietiekami daudz asins šūnu, lai saņemtu Pemetrexed Norameda. Jūsu ārsts

var izlemt mainīt devu vai atlikt ārstēšanu atkarībā no Jūsu vispārējā veselības stāvokļa un, ja Jūsu

asins šūnu skaits ir pārāk mazs. Ja Jūs saņemat arī cisplatīnu, Jūsu ārsts pārliecināsies, vai Jūs esat

SASKAŅOTS ZVA 12-10-2017

pietiekami hidratēts un saņemat atbilstošu ārstēšanu, lai pirms un pēc cisplatīna saņemšanas novērstu

vemšanu.

Ja Jums ir veikta vai ir paredzēta staru terapija, pastāstiet par to ārstam, jo, lietojot Pemetrexed

Norameda, var būt iespējama agrīna vai vēlīna reakcija uz starojumu.

Ja Jūs nesen esat vakcinēts, pastāstiet par to ārstam, jo, lietojot Pemetrexed Norameda, tas var,

iespējams, izraisīt nevēlamas blakusparādības.

Ja Jums pašreiz ir vai iepriekš ir bijusi sirds slimība pastāstiet par to ārstam.

Ja Jums ap plaušām uzkrājas šķidrums, ārsts var izlemt izvadīt šo šķidrumu pirms Pemetrexed

Norameda lietošanas.

Bērni un pusaudži

Pemetrekseds nav paredzēts lietošanai pediatriskajā populācijā.

Citas zāles un Pemetrexed Norameda

Lūdzu, pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat jebkādas zāles sāpju vai iekaisuma (pietūkuma) ārstēšanai,

piemēram, zāles, ko sauc par nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL), tajā skaitā zāles, kas

pieejamas bez receptes (piemēram, ibuprofēns). Pieejami vairāku veidu NPL ar atšķirīgu iedarbības

ilgumu. Pamatojoties uz Jums plānoto Pemetrexed Norameda infūzijas datumu un/vai nieru stāvokli,

Jūsu ārstam jāsniedz Jums padoms par to, kādas zāles un kad Jūs varat lietot. Ja neesat pārliecināts,

vai kādas no Jūsu zālēm ir NPL, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Lūdzu, pastāstiet ārstam vai slimnīcas farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat

lietojis vai varētu lietot, ieskatot zāles, kas pieejamas bez receptes.

Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte

Grūtniecība

Ja Jūs esat grūtniece vai plānojat grūtniecību, pastāstiet par to ārstam. Jāizvairās no Pemetrexed

Norameda lietošanas grūtniecības laikā. Jūsu ārsts apspriedīs ar Jums iespējamo risku, ko rada

Pemetrexed Norameda lietošana grūtniecības laikā. Ārstēšanas laikā ar Pemetrexed Norameda

sievietēm jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti

Ja Jūs barojat bērnu ar krūti, pastāstiet par to ārstam.

Pemetrexed Norameda terapijas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.

Fertilitāte

Vīriešiem nav ieteicams kļūt par bērna tēvu Pemetrexed Norameda lietošanas laikā un līdz pat 6

mēnešiem pēc ārstēšanas, tādēļ Pemetrexed Norameda terapijas laikā un vēl 6 mēnešus pēc tās

jāizmanto efektīva kontracepcija. Ja vēlaties kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā vai 6 mēnešu laikā

pēc terapijas beigām, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Iespējams, pirms ārstēšanas uzsākšanas

Jūs varētu vēlēties saņemt konsultāciju par spermas saglabāšanu.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Pemetrexed Norameda Jums var izraisīt nogurumu. Esiet uzmanīgs, vadot transportlīdzekli vai

apkalpojot mehānismus.

Pemetrexed Norameda satur kāliju

Pemetrexed Norameda 100 mg satur mazāk par 1 mmol (39) kālija - būtībā tas ir kāliju nesaturošs.

Pemetrexed Norameda 500 mg satur apmēram 2 mmol kālija. Jāievēro pacientiem ar nieru mazspēju

vai pacientiem ar kontrolētu kālija diētu.

3.

KĀ LIETOT PEMETREXED NORAMEDA

SASKAŅOTS ZVA 12-10-2017

Pemetrexed Norameda deva ir 500 miligrami uz katru ķermeņa virsmas laukuma kvadrātmetru. Jums

izmērīs auguma garumu un Jūs nosvērs, lai aprēķinātu ķermeņa virsmas laukumu. Jūsu ārsts izmantos

šo ķermeņa virsmas laukumu, lai aprēķinātu Jums pareizo devu. Šo devu var pielāgot vai ārstēšanu

var atlikt atkarībā no Jūsu asins šūnu skaita un Jūsu vispārējā veselības stāvokļa. Pirms ievadīšanas

Jums, slimnīcas farmaceits, medmāsa vai ārsts sajauks Pemetrexed Norameda pulveri ar 9 mg/ml

(0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu injekcijām.

Jūs vienmēr saņemsiet Pemetrexed Norameda infūzijas veidā kādā no vēnām. Infūzijas ilgums būs

apmēram 10 minūtes.

Pemetrexed Norameda lietošana kombinācijā ar cisplatīnu

Ārsts vai slimnīcas farmaceits noteiks Jums nepieciešamo devu, pamatojoties uz Jūsu garumu un

ķermeņa masu. Cisplatīnu arī ievada infūzijas veidā vienā no vēnām un to ievada apmēram 30

minūtes pēc tam, kad pabeigta Pemetrexed Norameda infūzija. Cisplatīna infūzijas ilgums būs

apmēram 2 stundas.

Parasti Jums infūzija jāsaņem vienu reizi 3 nedēļās.

Papildu zāles

Kortikosteroīdi

Jūsu ārsts Jums nozīmēs steroīdu tabletes (kas atbilst 4 miligramiem deksametazona divas reizes

dienā), kas Jums būs jālieto dienu pirms ārstēšanas ar Pemetrexed Norameda, Pemetrexed Norameda

lietošanas dienā un dienu pēc tam. Šīs zāles Jums jālieto, lai samazinātu ādas reakciju biežumu un

smaguma pakāpi, kas Jums var rasties pretvēža terapijas laikā.

Vitamīnu papildterapija

Pemetrexed Norameda lietošanas laikā Jūsu ārsts Jums nozīmēs iekšķīgi lietot folskābi (vitamīnu) vai

folskābi saturošus multivitamīnus (350 līdz 1000 mikrogramu), kas Jums būs jālieto vienu reizi dienā.

Jums jālieto vismaz 5 devas septiņas dienas pirms pirmās Pemetrexed Norameda devas lietošanas.

Jums jāturpina lietot folskābi 21 dienu pēc pēdējās Pemetrexed Norameda devas lietošanas. Jūs

saņemsiet arī B

vitamīna injekciju (1000 mikrogrami) nedēļu pirms Pemetrexed Norameda

lietošanas un pēc tam aptuveni vienu reizi 9 nedēļās (atbilstoši 3 Pemetrexed Norameda terapijas

kursiem). B

vitamīns un folskābe Jums tiek nozīmēti, lai samazinātu iespējamo pretvēža terapijas

toksisko ietekmi.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.

4.

IESPĒJAMĀS BLAKUSPARĀDĪBAS

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu, ja Jums novērojams jebkas no zemāk minētā:

drudzis vai infekcija (bieži): ja Jums ir 38ºC vai augstāka temperatūra, svīšana vai citas

infekcijas pazīmes (jo Jums var būt mazāks balto asins šūnu skaits, nekā tam būtu jābūt

normāli, kas ir novērojams ļoti bieži). Infekcija (sepse) var būt smaga un izraisīt nāvi;

ja Jūs sajūtat sāpes krūtīs (bieži) vai Jums ir paātrināta sirdsdarbība (retāk);

ja Jums ir sāpes, apsārtums, pietūkums vai čūlas mutes dobumā (ļoti bieži);

alerģiska reakcija: ja Jums rodas izsitumi uz ādas (ļoti bieži)/dedzināšanas vai durstīšanas

sajūta (bieži) vai drudzis (bieži). Retos gadījumos ādas reakcijas var būt smagas un izraisīt

nāvi. Sazinieties ar ārstu, ja Jums ir smagi izsitumi, nieze vai bullas (Stīvensa-Džonsona

sindroms vai toksiska epidermas nekrolīze);

ja Jums rodas nogurums, ģībšanas sajūta, viegli rodas elpas trūkums vai arī Jūs izskatāties

bāls (jo Jums var būt mazāks hemoglobīna līmenis, nekā tam būtu jābūt normāli, kas ir

novērojams ļoti bieži);

ja Jums rodas asiņošana no smaganām, deguna vai mutē, vai arī jebkāda veida asiņošana, kas

SASKAŅOTS ZVA 12-10-2017

neapstājas, urīna iekrāsošanās sārtā vai rozīgā krāsā, negaidīts asinsizplūdums (jo Jums var

būt mazāks trombocītu skaits, nekā tam būtu jābūt normāli, kas ir novērojams ļoti bieži);

ja Jums rodas pēkšņs elpas trūkums, stipras sāpes krūtīs vai klepus ar asiņainām krēpām

(retāk) (tas var liecināt par trombu plaušu asinsvados).

Zemāk minēto blakusparādību sastopamības biežums definēts izmantojot šādu klasifikāciju:

ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem);

bieži (var rasties mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem);

retāk (var rasties mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem);

reti (var rasties mazāk nekā 1 no 1000 cilvēkiem);

ļoti reti (var rasties mazāk nekā 1 no 10000 cilvēkiem).

Lietojot pemetreksedu, iespējamas šādas blakusparādības:

Ļoti bieži:

samazināts balto asins šūnu skaits;

zems hemoglobīna līmenis (anēmija);

samazināts trombocītu skaits;

caureja;

vemšana;

sāpes, apsārtums, pietūkums vai čūlas mutes dobumā;

slikta dūša;

ēstgribas zudums;

nogurums (nespēks);

izsitumi uz ādas;

matu izkrišana;

aizcietējums;

sajūtu zudums;

nieres: asins analīžu izmaiņas.

Bieži:

alerģiska reakcija: izsitumi uz ādas/dedzinoša vai durstoša sajūta;

infekcija, tajā skaitā sepse;

drudzis;

atūdeņošanās (dehidratācija);

nieru mazspēja;

ādas kairinājums un nieze;

sāpes krūtīs;

muskuļu vājums;

konjunktivīts (acs iekaisums);

gremošanas traucējumi;

sāpes vēderā;

garšas sajūtu izmaiņas;

aknas: asins analīžu izmaiņas;

acu asarošana.

Retāk:

akūta nieru mazspēja;

paātrināta sirdsdarbība;

barības vada gļotādas iekaisums novērots, lietojot pemetreksedu/staru terapiju;

kolīts (resnās zarnas gļotādas iekaisums, kas var būt ar zarnu vai taisnās zarnas asiņošanu);

intersticiāls pneimonīts (rētaini plaušu gaisa maisu bojājumi);

tūska (pārmērīga šķidruma uzkrāšanās organisma audos, kas izraisa pietūkumu);

dažiem pacientiem bijusi sirdslēkme, insults vai „mikroinsults”, lietojot pemetreksedu, parasti

kopā ar citu pretvēža terapiju;

pancitopēnija — samazināta balto asins šūnu, sarkano asins šūnu un trombocītu skaita

kombinācija;

SASKAŅOTS ZVA 12-10-2017

pacientiem, kuri pirms Pemetrexed Norameda terapijas, tās laikā vai pēc tās ārstēti arī ar staru

terapiju, var rasties starojuma pneimonīts (plaušu gaisa maisu rētošanās, kas saistīti ar staru

terapiju);

ir ziņots par sāpēm ekstremitātēs, pazeminātu ķermeņa temperatūru un ādas krāsas

pārmaiņām;

asins recekļi plaušu asinsvados (plaušu embolija).

Reti:

staru terapijas rikošeta efekts (smagam saules apdegumam līdzīgi ādas bojājumi), kas var

rasties uz iepriekš apstarotas ādas vairākas dienas vai gadus pēc apstarošanas;

bullozi stāvokļi (ar ādas lobīšanos saistītas slimības), tajā skaitā Stīvensa-Džonsona sindroms

un toksiska epidermas nekrolīze;

imūnsistēmas mediēta hemolītiskā anēmija (antivielu izraisīta sarkano asins šūnu bojāeja);

hepatīts (aknu iekaisums);

anafilaktisks šoks (smaga alerģiska reakcija).

Jums var rasties jebkurš no šiem simptomiem un/vai stāvokļiem. Ja Jums rodas kāda no šīm

blakusparādībām, Jums tas pēc iespējas ātrāk jāpasaka ārstam.

Ja Jums raizes rada jebkura blakusparādība, konsultējieties ar ārstu.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz

iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām

arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.

Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu

drošumu.

5.

KĀ UZGLABĀT PEMETREXED NORAMEDA

Uzglabāt šīs zāles bērniem nepieejamā un neredzamā vietā.

Nelietot pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma.

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Izšķīdinātie un infūziju šķīdumi

Šīs zāles jālieto nekavējoties. Ja zāles ir pagatavotas atbilstoši norādījumiem, izšķīdinātā

pemetrekseda, kā arī infūzijas šķīdumu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta līdz

96 stundām, uzglabājot ledusskapī un istabas temperatūrā. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par

uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un uzglabāšanas laiks nedrīkst

pārsniegt 24 stundas, uzglabājot 2 – 8°C temperatūrā, ja vien izšķīdināšana/atšķaidīšana veikta

kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai; neizlietotais šķīdums jāiznīcina atbilstoši vietējām

prasībām.

6.

IEPAKOJUMA SATURS UN CITA INFORMĀCIJA

Ko Pemetrexed Norameda satur

Aktīvā viela ir pemetrekseds.

Pemetrexed Norameda 100 mg: katrs flakons satur 100 miligramus pemetrekseda (pemetrekseda

dikālija sāls veidā).

SASKAŅOTS ZVA 12-10-2017

Pemetrexed Norameda 500 mg: katrs flakons satur 500 miligramus pemetrekseda (pemetrekseda

dikālija sāls veidā).

Pēc izšķīdināšanas pemetrekseda daudzums šķīdumā ir 25 mg/ml. Pirms ievadīšanas veselības

aprūpes speciālistam ir jāveic tālāka atšķaidīšana.

Citas sastāvdaļas ir mannīts, sālsskābe un kālija hidroksīds.

Pemetrexed Norameda ārējais izskats un iepakojums

Pemetrexed Norameda ir pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai flakonā.

Tas ir balts līdz gaiši dzeltens vai zaļgani dzeltens liofilizēts pulveris.

Katrs Pemetrexed Norameda iepakojums satur 1 flakonu.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

UAB Norameda, Meistrų 8A, 02189 Vilnius, Lietuva

Ražotājs

Wessling Hungary Kft., Foti ut. 56, 1047 Budapest, Ungārija

UAB Norameda, Meistrų 8A, 02189 Vilnius, Lietuva

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 2017.gada oktobrī.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem.

Norādījumi par sagatavošanu lietošanai un iznīcināšanu

Pemetrekseda šķīdināšanas un turpmākas atšķaidīšanas laikā ievadīšanai intravenozas

infūzijas veidā ievērojiet aseptikas tehniku.

Aprēķiniet devu un nepieciešamo Pemetrexed Norameda flakonu skaitu. Katrā flakonā ir

vairāk pemetrekseda, lai nodrošinātu uz etiķetes norādītā daudzuma iegūšanu.

Pemetrexed Norameda 100 mg:

Izšķīdiniet 100 mg flakona saturu 4 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām

vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīduma injekcijām bez konservantiem, iegūstot šķīdumu, kas

satur apmēram 25 mg/ml pemetrekseda.

Pemetrexed Norameda 500 mg:

Izšķīdiniet 500 mg flakona saturu 20,2 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām

vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīduma injekcijām bez konservantiem, iegūstot šķīdumu, kas

satur apmēram 25 mg/ml pemetrekseda.

Viegli groziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs, un tā

krāsa ir no bezkrāsainas līdz dzeltenai vai zaļgani dzeltenai, kam nav nelabvēlīgas ietekmes uz

zāļu kvalitāti. Pagatavotā šķīduma pH ir 6,6 – 7,8. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana.

Atbilstošs pagatavotā pemetrekseda šķīduma tilpums tālāk jāatšķaida līdz 100 ml ar 9 mg/ml

(0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu injekcijām

bez konservantiem un jāievada 10 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā.

Iepriekš norādītajā veidā sagatavotie pemetrekseda infūziju šķīdumi ir saderīgi ar

polivinilhlorīda un poliolefīna ievadīšanas sistēmām un infūziju maisiem. Permetrekseds nav

saderīgs ar šķīdinātājiem, kas satur kalciju, tajā skaitā Ringera laktāta šķīdumu injekcijām un

Ringera šķīdumu injekcijām.

Pirms lietošanas jāpārliecinās, vai parenterāli ievadāmie līdzekļi nesatur sīkas daļiņas un, vai

nav mainījusies to krāsa. Ja redzamas sīkas daļiņas, zāles nedrīkst lietot.

Pemetrekseda šķīdumi ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie

materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Piesardzības pasākumi sagatavošanas un ievadīšanas laikā: tāpat kā lietojot citus iespējami

toksiskus pretvēža līdzekļus, rīkojoties un sagatavojot pemetrekseda infūziju šķīdumus, jāievēro

SASKAŅOTS ZVA 12-10-2017

piesardzība. Ieteicams lietot cimdus. Ja pemetrekseda šķīdums nonāk saskarē ar ādu, nekavējoties un

rūpīgi nomazgājiet ādu ar ziepēm un ūdeni. Ja pemetrekseda šķīdumi nonāk saskarē ar gļotādu, rūpīgi

noskalojiet to ar ūdeni. Pemetrekseds neizraisa ādas čūlas. Pemetrekseda ekstravazācijas gadījumā

specifiska antidota nav. Dažos gadījumos ziņots par pemetrekseda ekstravazāciju, ko pētnieki

neuzskatīja par nopietnu. Ekstravazācija jāārstē atbilstoši vietējai standarta praksei, tāpat kā lietojot

citus čūlas neveidojošus līdzekļus.

SASKAŅOTS ZVA 26-10-2017

ZĀĻU APRAKSTS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Pemetrexed Norameda 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 100 mg pemetrekseda (Pemetrexedum) (pemetrekseda dikālija sāls veidā).

Pēc pagatavošanas (skatīt 6.6. apakšpunktu) katrā flakonā ir 25 mg/ml pemetrekseda. Šīs zāles satur

mazāk par 1 mmol (39 mg) kālija katrā devā - būtībā tās ir kāliju nesaturošas.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Balts līdz gaiši dzeltens vai zaļgani dzeltens liofilizēts pulveris.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Ļaundabīga pleiras mezotelioma

Pemetrexed Norameda kombinācijā ar cisplatīnu indicēts iepriekš ar ķīmijterapiju neārstētu pacientu,

kuriem ir nerezecējama ļaundabīga pleiras mezotelioma, ārstēšanai.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pemetrexed Norameda kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pirmās izvēles terapijai pacientiem ar

lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas

(skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pemetrexed Norameda indicēts kā monoterapija lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu

vēža bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas uzturošai terapijai pacientiem, kuriem slimība nav

progresējusi uzreiz pēc platīnu saturošas ķīmijterapijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pemetrexed Norameda ir indicēts otrās izvēles monoterapijai pacientiem ar lokāli progresējošu vai

metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.

Devas un lietošanas veids

Devas

Pemetrexed Norameda drīkst lietot tikai pretvēža ķīmijterapijā kvalificēta ārsta uzraudzībā.

Pemetrexed Norameda kombinācijā ar cisplatīnu

Ieteicamā Pemetrexed Norameda deva ir 500 mg/m

ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL), ievadot 10

minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Ieteicamā cisplatīna

deva ir 75 mg/m

ĶVL 2 stundu ilgas infūzijas veidā aptuveni 30 minūtes pēc pemetrekseda infūzijas

katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Pirms un/vai pēc cisplatīna lietošanas pacientam jāsaņem

atbilstoša pretvemšanas ārstēšana un atbilstoša hidratācija (specifiskus norādījumus par devu skatīt arī

cisplatīna zāļu aprakstā).

SASKAŅOTS ZVA 26-10-2017

Pemetrexed Norameda monoterapijā

Pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi pēc iepriekš veiktas ķīmijterapijas, ieteicamā

Pemetrexed Norameda deva ir 500 mg/m

ĶVL, ievadot 10 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā

katra 21 dienas cikla pirmajā dienā.

Premedikācijas shēma

Lai mazinātu ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi, jālieto kortikosteroīds dienu pirms

pemetrekseda lietošanas, lietošanas dienā un vienu dienu pēc tam. Kortikosteroīdam jāatbilst 4 mg

deksametazona, ko lieto iekšķīgi divas reizes dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lai mazinātu toksicitāti, ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem jāsaņem arī vitamīnu papildterapija

(skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem jālieto folskābe iekšķīgi vai folskābi saturoši multivitamīni (350

līdz 1000 mikrogramu) katru dienu. Septiņas dienas pirms pirmās pemetrekseda devas lietošanas

jālieto vismaz 5 folskābes devas un jāturpina to lietot visu terapijas ciklu un 21 dienu pēc pēdējās

pemetrekseda devas. Pacientiem jāsaņem arī intramuskulāra B

vitamīna injekcija (1000 mikrogrami)

nedēļu pirms pirmās pemetrekseda devas lietošanas un pēc tam vienu reizi katrā no trim cikliem.

Turpmākas B

vitamīna injekcijas var veikt tajā pašā dienā, kad tiek lietots pemetrekseds.

Kontrole

Pacienti, kuri saņem pemetreksedu, jākontrolē pirms katras devas lietošanas, veicot pilnu asins

analīzi, tajā skaitā nosakot leikocītu formulu (LF) un trombocītu skaitu. Pirms katra ķīmijterapijas

kursa jāpaņem asinis bioķīmiskām analīzēm, lai novērtētu nieru un aknu darbību. Pirms jebkura

ķīmijterapijas cikla uzsākšanas pacientiem jāatbilst šādiem kritērijiem: absolūtajam neitrofilo

leikocītu skaitam (ANS) jābūt ≥ 1500 šūnas/mm

un trombocītu skaitam jābūt ≥ 100 000 šūnas/mm

Kreatinīna klīrensam jābūt ≥ 45 ml/min.

Kopējam bilirubīna līmenim jābūt ≤ 1,5 reizes virs normas augšējās robežas. Sārmainās fosfatāzes

(SF), aspartātaminotransferāzes (AsAT) un alanīnaminotransferāzes (AlAT) līmenim jābūt ≤ 3 reizes

virs normas augšējās robežas. Ja audzējs ir skāris aknas, pieņemams ir sārmainās fosfatāzes, AsAT un

AlAT līmenis ≤ 5 reizes virs normas augšējās robežas.

Devas pielāgošana

Devas pielāgošana nākamā cikla sākumā jāveic, ņemot vērā mazāko asins šūnu skaitu vai maksimālo

nehematoloģisko toksicitāti no iepriekšējā terapijas cikla. Ārstēšanu var atlikt, lai dotu pietiekamu

laiku atlabšanai. Pēc atlabšanas pacienti jāārstē atkārtoti, izmantojot 1., 2. un 3. tabulā sniegtās

vadlīnijas, kas piemērojamas, ja Pemetrexed Norameda tiek lietots monoterapijā vai kombinācijā ar

cisplatīnu.

1. tabula – Pemetrexed Norameda (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna

devas pielāgošanas tabula – hematoloģiskā toksicitāte

Mazākais

<

500/mm

mazākais

trombocītu skaits ≥ 50 000/mm

75 % no iepriekšējās devas (gan Pemetrexed

Norameda, gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits < 50 000/mm

neatkarīgi no mazākā ANS

75 % no iepriekšējās devas (gan Pemetrexed

Norameda, gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits <50 000/mm

asiņošanu

neatkarīgi no mazākā ANS

50 % no iepriekšējās devas (gan Pemetrexed

Norameda, gan cisplatīnam)

Šie kritēriji atbilst Nacionālā vēža institūta vispārējo toksicitātes kritēriju (VTK v2.0; NVI 1998)

≥VTK 2. pakāpes asiņošanas definīcijai.

Ja pacientam rodas ≥ 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte (izņemot neirotoksicitāti), Pemetrexed

Norameda lietošana jāpārtrauc līdz rādītājs atjaunojas pacienta pirmsterapijas līmenī vai zemākā.

Ārstēšana jāatsāk atbilstoši 2. tabulā sniegtajām vadlīnijām.

2. tabula – Pemetrexed Norameda (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas

pielāgošanas tabula – nehematoloģiskā toksicitāte

a,b

SASKAŅOTS ZVA 26-10-2017

Pemetrexed

Norameda deva (mg/

m

2

)

Cisplatīna deva

(mg/m

2

)

Jebkura 3. vai 4. pakāpes toksicitāte, izņemot

mukozītu

75 % no iepriekšējās

devas

75 % no

iepriekšējās devas

Jebkura caureja, kuras dēļ nepieciešama

hospitalizācija (neatkarīgi no pakāpes), vai 3. vai 4.

pakāpes caureja

75 % no iepriekšējās

devas

75 % no

iepriekšējās devas

3. vai 4. pakāpes mukozīts

50 % no iepriekšējās

devas

100 % no

iepriekšējās devas

Nacionālā vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998).

Izņemot neirotoksicitāti.

Neirotoksicitātes gadījumā ieteicamā Pemetrexed Norameda

un cisplatīna devas pielāgošana ir

norādīta 3. tabulā. Pacientam ir jāpārtrauc terapija, ja rodas 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

3. tabula – Pemetrexed Norameda (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna

devas pielāgošanas tabula – neirotoksicitāte

VTK

a

pakāpe

Pemetrexed Norameda deva

(mg/m

2

)

Cisplatīna deva (mg/m

2

)

0 – 1

100 % no iepriekšējās devas

100 % no iepriekšējās devas

100 % no iepriekšējās devas

50 % no iepriekšējās devas

Nacionālā vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998).

Ārstēšana

Pemetrexed

Norameda

jāpārtrauc,

pacientam

rodas

hematoloģiska

nehematoloģiska 3. vai 4. pakāpes toksicitāte pēc 2 devas samazināšanas reizēm vai nekavējoties, ja

tiek novērota 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

Gados vecāki cilvēki

Klīniskajos pētījumos nav iegūti pierādījumi, ka 65 gadus veciem vai vecākiem cilvēkiem ir

paaugstināts blakusparādību risks, salīdzinot ar pacientiem, kuri ir jaunāki par 65 gadiem. Nav

nepieciešama cita veida devas samazināšana, izņemot to, kas ieteikta visiem pacientiem.

Pediatriskā populācija

Pemetrexed

Norameda

paredzēts

lietošanai

pediatriskā

populācijā

ļaundabīgas

pleiras

mezoteliomas un nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

(Standarta Cockcroft un Gault formula vai glomerulārās filtrācijas ātrums, kas noteikts ar Tc99m-

DPTA seruma klīrensa metodi): pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt neizmainītā veidā caur

nierēm. Klīniskajos pētījumos pacientiem ar kreatinīna klīrensu ≥ 45 ml/min, nebija nepieciešama cita

veida devas pielāgošana kā tikai tā, kas ieteikta visiem pacientiem. Dati par pemetrekseda lietošanu

pacientiem ar kreatinīna klīrensu mazāku par 45 ml/min nav pietiekami, tādēļ pemetrekseda lietošana

nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Sakarība starp AsAT, AlAT vai kopējā bilirubīna līmeni un pemetrekseda farmakokinētiku nav

novērota. Tomēr pacienti ar aknu darbības traucējumiem, piemēram, tie, kuriem bilirubīna līmenis >

1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un/vai aminotransferāžu līmenis > 3,0 reižu pārsniedz

normas augšējo robežu (nav metastāžu aknās), vai > 5,0 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (ir

metastāzes aknās), nav specifiski pētīti.

Lietošanas veids

Informāciju par piesardzības pasākumiem, kas jāveic pirms rīkošanās ar Pemetrexed Norameda vai tā

lietošanas laikā, skatīt 6.6. apakšpunktā.

SASKAŅOTS ZVA 26-10-2017

Pemetrexed Norameda jāievada 10 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā katra 21 dienas cikla

pirmajā dienā. Ieteikumus par Pemetrexed Norameda šķīdināšanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas

skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām

palīgvielām.

Krūts barošanas periods (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Vienlaicīga dzeltenā drudža vakcīnas ievadīšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pemetrekseds var nomākt kaulu smadzeņu darbību, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un

anēmiju (vai pancitopēniju) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Kaulu smadzeņu nomākumam parasti ir devu

ierobežojoša toksicitāte. Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā nerodas kaulu smadzeņu nomākums,

un pemetreksedu nedrīkst ievadīt pacientiem, kamēr absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) nav

atjaunojies ≥ 1500 šūnu/mm

līmenī un trombocītu skaits nav atjaunojies ≥ 100 000 šūnu/mm

līmenī.

Devu turpmākos ciklos samazina, ņemot vērā mazāko ANS, trombocītu skaitu un maksimālo

nehematoloģisko toksicitāti, kas novērota iepriekšējā ciklā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Mazāka toksicitāte un samazināta 3./4. pakāpes hematoloģiskas un nehematoloģiskas toksicitātes,

piemēram, neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un infekcijas ar 3./4. pakāpes neitropēniju sastopamība

ir novērota, ja iepriekš ir veikta ārstēšana ar folskābi un B

vitamīnu. Tādēļ visiem pacientiem, kuri

tiek ārstēti ar pemetreksedu, jāiesaka lietot profilaktiski folskābi un B

vitamīnu, lai samazinātu ar

ārstēšanu saistīto toksicitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar kortikosteroīdu, ziņots par ādas reakcijām. Iepriekšēja

ārstēšana ar deksametazonu (vai līdzvērtīgām zālēm) var samazināt ādas reakciju sastopamību un to

smaguma pakāpi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pētīts nepietiekams daudzums pacientu ar kreatinīna klīrensu < 45 ml/min. Tādēļ pemetrekseda

lietošana pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 45 ml/min nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45 – 79 ml/min) jāizvairās

no nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL), piemēram, ibuprofēna un aspirīna (> 1,3 g dienā)

lietošanas 2 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam

(skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju, kuri ir piemēroti ārstēšanai ar pemetreksedu,

NPL ar ilgu eliminācijas pusperiodu lietošana jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda

lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietojot pemetreksedu monoterapijā vai kopā ar citiem ķīmijterapeitiskajiem līdzekļiem, ir ziņots par

nopietniem nieru darbības traucējumiem, tajā skaitā par akūtu nieru mazspēju. Daudziem pacientiem,

kuriem šādi traucējumi tika novēroti, bija nieru darbības traucējumu riska faktori, tajā skaitā

dehidratācija vai hipertensija, vai diabēts anamnēzē.

Šķidruma trešajā telpā, piemēram, izsvīduma pleirā vai ascīta, ietekme uz pemetreksedu nav pilnīgi

noskaidrota. Pemetrekseda 2. fāzes pētījumā 31 pacientam ar norobežotu audzēju un stabilu šķidruma

tilpumu trešajā telpā nekonstatēja atšķirības pemetrekseda devā, kas standartizēta atbilstoši

koncentrācijai plazmā vai klīrensam, salīdzinot ar pacientiem bez šķidruma uzkrāšanās trešajā telpā.

Tādēļ jāapsver trešās telpas šķidruma uzkrāšanās drenāžas veikšana pirms ārstēšanas ar pemetreksedu,

bet tā var arī nebūt nepieciešama.

Kombinācijā ar cisplatīnu lietota pemetrekseda kuņģa – zarnu trakta toksicitātes dēļ novērota smaga

dehidratācija. Tāpēc pacientiem pirms un/vai pēc terapijas jāsaņem adekvāta pretvemšanas ārstēšana

SASKAŅOTS ZVA 26-10-2017

un atbilstoša hidratācija.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos, parasti lietojot kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli, retāk

radās smagi kardiovaskulāri traucējumi, tajā skaitā miokarda infarkts, un cerebrovaskulāri traucējumi.

Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulāri riska faktori

(skatīt 4.8. apakšpunktu).

Vēža pacientiem bieži ir nomākta imunitāte. Tādēļ nav ieteicams vienlaicīgi ievadīt dzīvas novājinātas

vakcīnas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Pemetreksedam var būt ģenētiski bojājoša iedarbība. Dzimumbriedumu sasniegušiem vīriešiem

ieteicams nekļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz pat 6 mēnešiem pēc terapijas beigām.

Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves. Tā kā pemetrekseda terapija

var izraisīt neatgriezenisku neauglību, vīriešiem pirms ārstēšanās uzsākšanas ieteicams konsultēties

par spermas uzglabāšanu.

Reproduktīvā vecuma sievietēm ārstēšanas laikā ar pemetreksedu jālieto efektīva kontracepcijas

metode (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Ir ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuriem pirms vai pēc pemetrekseda terapijas,

vai tās laikā ir veikta staru terapija. Šiem pacientiem jāpievērš īpaša uzmanība, kā arī jāievēro

piesardzība, lietojot citus radiosensibilizējošos līdzekļus.

Pacientiem, kuri pirms vairākām nedēļām vai gadiem saņēmuši staru terapiju, ziņots par staru

terapijas rikošeta efektu.

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol (39) kālija - būtībā tās ir kāliju nesaturošas.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt neizmainītā veidā caur nierēm tubulārās sekrēcijas rezultātā un

mazākā mērā glomerulārās filtrācijas rezultātā. Lietošana vienlaicīgi ar nefrotoksiskiem līdzekļiem

(piemēram, aminoglikozīdiem, cilpas diurētiskajiem līdzekļiem, platīna savienojumiem, ciklosporīnu)

var aizkavēt pemetrekseda klīrensu. Šī kombinācija jālieto piesardzīgi. Ja nepieciešams, rūpīgi

jākontrolē kreatinīna klīrenss.

Lietojot vienlaikus ar vielām, kas arī tiek sekretētas kanāliņos (piemēram, probenecīdu, penicilīnu),

var aizkavēties pemetrekseda klīrenss. Jāievēro piesardzība, kad šīs zāles tiek kombinētas ar

pemetreksedu. Nepieciešamības gadījumā rūpīgi jākontrolē kreatinīna klīrenss.

Pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss ≥ 80 ml/min) lielu nesteroīdo pretiekaisuma

līdzekļu devu lietošana (NPL, piemēram, ibuprofēna > 1600 mg dienā) un aspirīna lietošana lielā devā

(≥ 1,3 g dienā) var samazināt pemetrekseda elimināciju un līdz ar to palielināt ar pemetreksedu

saistīto blakusparādību rašanos. Tādēļ jāievēro piesardzība, lietojot lielas NPL devas vai aspirīnu

vienlaicīgi ar pemetreksedu pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss ≥ 80 ml/min).

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45 – 79 ml/min), jāizvairās

no pemetrekseda lietošanas vienlaicīgi ar NPL (piemēram, ibuprofēnu) vai aspirīnu lielākā devā 2

dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un 2 dienas pēc tam (skatīt 4.4.

apakšpunktu).

Tā kā nav datu par iespējamo mijiedarbību ar NPL, kam ir ilgāki eliminācijas pusperiodi, piemēram,

piroksikāmu vai rofekoksibu, to lietošana vienlaicīgi ar pemetreksedu pacientiem ar vieglu vai vidēji

smagu nieru mazspēju jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā

un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja nepieciešama vienlaicīga NPL lietošana,

rūpīgi jānovēro, vai pacientam nerodas toksicitāte, it īpaši kaulu smadzeņu nomākums un kuņģa –

zarnu trakta toksicitāte.

SASKAŅOTS ZVA 26-10-2017

Pemetrekseda metabolisms aknās ir ierobežots. In vitro pētījumu ar cilvēka aknu mikrosomām

rezultāti liecina, ka pemetrekseds neizraisīs klīniski nozīmīgu CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 un

CYP1A2 metabolizēto zāļu metaboliskā klīrensa nomākumu.

Visiem citotoksiskiem līdzekļiem kopīga mijiedarbība

Paaugstināta trombožu riska dēļ pacientiem ar vēzi bieži tiek lietoti antikoagulanti. Izteiktās

interindividuālās koagulācijas stāvokļa dažādības dēļ slimību laikā un iespējamās mijiedarbības dēļ

starp iekšķīgi lietojamajiem antikoagulantiem un pretvēža ķīmijterapiju, nepieciešams biežāk

kontrolēt INR (International Normalised Ratio – Starptautiskais standartizētais koeficients), ja tiek

pieņemts lēmums ārstēt pacientu ar iekšķīgi lietojamajiem antikoagulantiem.

Vienlaicīga lietošana kontrindicēta: dzeltenā drudža vakcīna - letālas ģeneralizētas seruma slimības

risks (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama: ar dzīvām novājinātām vakcīnām (izņemot dzeltenā drudža

vakcīnu, ar kuru vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta) - sistēmiskas, iespējami letālas, slimības risks.

Paaugstināts risks ir pacientiem, kuriem jau ir pamatslimības nomākta imunitāte. Jāizmanto

inaktivētās vakcīnas, ja tādas ir pieejamas (poliomielīts) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar pemetreksedu jālieto efektīva kontracepcijas

metode. Pemetreksedam iespējama ģenētiski bojājoša iedarbība. Dzimumbriedumu sasniegušiem

vīriešiem nav ieteicams kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un vēl līdz 6 mēnešiem pēc terapijas

beigām. Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves.

Grūtniecība

Nav pieejama informācija par pemetrekseda lietošanu grūtniecēm, bet pemetrekseds, tāpat kā citi

antimetabolīti, lietojot grūtniecības laikā, var izraisīt nopietnus iedzimtas defektus. Pētījumi ar

dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pemetreksedu nedrīkst

lietot grūtniecības laikā, izņemot absolūtas nepieciešamības gadījumus, rūpīgi apsverot tā lietošanas

nepieciešamību mātei un risku auglim (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai pemetrekseds izdalās mātes pienā cilvēkam, un nevar izslēgt nevēlamu ietekmi uz

zīdaini. Pemetrekseda terapijas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Ņemot vērā, ka pemetrekseds var izraisīt neatgriezenisku neauglību, pirms ārstēšanas vīriešiem

ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti. Tomēr ir

ziņots, ka pemetrekseds var izraisīt nogurumu. Tādēļ pacienti jābrīdina nevadīt transportlīdzekļus un

neapkalpot mehānismus, ja šis traucējums rodas.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk saistībā ar pemetrekseda monoterapiju vai kombinētu terapiju ziņots par šādām

blakusparādībām: kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas kā anēmija, neitropēnija, leikopēnija,

trombocitopēnija; un toksiska ietekme uz kuņģa - zarnu traktu, kas izpaužas kā anoreksija, slikta dūša,

vemšana, caureja, aizcietējums, faringīts, mukozīts un stomatīts. Citas nevēlamas blakusparādības ir

toksiska

ietekme

nierēm,

paaugstināts

aminotransferāžu

līmenis,

alopēcija,

nogurums,

dehidratācija, izsitumi, infekcija/sepse un neiropātija.

SASKAŅOTS ZVA 26-10-2017

Retos gadījumos novērots Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Zemāk tabulā norādīts nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, par ko

ziņoja > 5 % no 168 pacientiem ar mezoteliomu, kuri bija randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un

pemetreksedu, un 163 pacientiem ar mezoteliomu, kuri bija randomizēti, lai saņemtu tikai cisplatīnu.

Abās ārstēšanas grupās šie ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušie pacienti saņēma pilnu folskābes un B

vitamīna papildterapiju.

Blakusparādības

Blakusparādību sastopamības biežuma klasifikācija: ļoti bieži (

1/10), bieži (

1/100 līdz <1/10),

retāk (

1/1 000 līdz <1/100), reti (

1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi

(nevar noteikt pēc pieejamiem datiem – spontāni ziņojumi).

Katrā

sastopamības

biežuma

grupā

nevēlamās

blakusparādības

sakārtotas

nopietnības

samazinājuma secībā.

Orgānu

sistēmu klase

Sastopamīb

as biežums

Traucējums*

Pemetrekseds/cisplatīns

Cisplatīns

(N=168)

(N=163)

Visu

pakāpju

toksicitāte

(%)

3. – 4.

pakāpes

toksicitāte

(%)

Visu

pakāpju

toksicitāt

e (%)

3. – 4.

pakāpes

toksicitāt

e (%)

Asins un

limfātiskās

sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži

Samazināts

neitrofilo

leikocītu/

granulocītu

skaits

56,0

23,2

13,5

Samazināts

leikocītu skaits

53,0

14,9

16,6

Pazemināts

hemoglobīna

līmenis

26,2

10,4

Samazināts

trombocītu

skaits

23,2

Vielmaiņas un

uztures

traucējumi

Bieži

Dehidratācija

Nervu

sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži

Sensora

neiropātija

10,1

Bieži

Garšas sajūtas

traucējumi

0,0***

0,0***

Acu bojājumi

Bieži

Konjunktivīts

Kuņģa-zarnu

trakta

traucējumi

Ļoti bieži

Caureja

16,7

Vemšana

56,5

10,7

49,7

Stomatīts/

faringīts

23,2

Slikta dūša

82,1

11,9

76,7

Anoreksija

20,2

14,1

Aizcietējums

11,9

Bieži

Dispepsija

Ādas un

Ļoti bieži

Izsitumi

16,1

SASKAŅOTS ZVA 26-10-2017

zemādas audu

bojājumi

Alopēcija

11,3

0,0***

0,0***

Nieru un

urīnizvades

sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži

Kreatinīna

līmeņa

paaugstināšanās

10,7

Samazināts

kreatinīna

klīrenss**

16,1

17,8

Vispārēji

traucējumi un

reakcijas

ievadīšanas

vietā

Ļoti bieži

Nespēks

47,6

10,1

42,3

* Skatīt Nacionālā vēža institūta VTK 2. versiju, par katru toksicitātes pakāpi, izņemot “samazināts

kreatinīna klīrenss”.

** Kas atvasināts no termina “citi nieru un uroģenitālie traucējumi”.

*** Saskaņā ar Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) par garšas sajūtas traucējumiem un

alopēciju ir jāziņo tikai kā par 1. vai 2. pakāpi.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5 % robežvērtība visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs

uzskatīja, ka, iespējams, pastāv saistība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja ≥ 1 % un ≤ 5 % pacientu, nejaušināti saņēma

cisplatīnu un pemetreksedu, ir: nieru mazspēja, infekcija, drudzis, febrila neitropēnija, paaugstināts

AsAT, AlAT un GGT (gamma glutamiltransferāzes) līmenis, nātrene un sāpes krūtīs.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja < 1 % pacientu, kuri nejaušināti saņēma

cisplatīnu un pemetreksedu, ir: aritmija un motora neiropātija.

Tabulā zemāk norādīts nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, par ko

ziņoja > 5 % no 265 pacientiem, kas nejaušināti saņēma tikai vienu līdzekli - pemetreksedu - kopā ar

folskābes un B

vitamīna papildterapiju, un 276 pacientiem, kuri nejaušināti saņēma tikai vienu

līdzekli - docetakselu. Visiem pacientiem bija diagnosticēts lokāli progresējošs vai metastātisks

nesīkšūnu plaušu vēzis un visi iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju.

Orgānu sistēmu

klase

Sastopamības

biežums

Traucējums*

Pemetrekseds

Docetaksels

N=265

N=276

Visu

pakāpju

toksicitāte

(%)

3. – 4.

pakāpes

toksicitāte

(%)

Visu

pakāpju

toksicitāte

(%)

3. – 4.

pakāpes

toksicitāte

(%)

Asins un

limfātiskās

sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži

Samazināts

neitrofilo

leikocītu/

granulocītu skaits

10,9

45,3

40,2

Samazināts

leikocītu skaits

12,1

34,1

27,2

Pazemināts

hemoglobīna

līmenis

19,2

22,1

Bieži

Samazināts

trombocītu skaits

Kuņģa-zarnu

trakta

traucējumi

Ļoti bieži

Caureja

12,8

24,3

Vemšana

16,2

12,0

Stomatīts/

14,7

17,4

SASKAŅOTS ZVA 26-10-2017

faringīts

Slikta dūša

30,9

16,7

Anoreksija

21,9

23,9

Bieži

Aizcietējums

Aknu un/vai

žults izvades

sistēmas

traucējumi

Bieži

AlAT līmeņa

paaugstināšanās

AsAT līmeņa

paaugstināšanās

Ādas un

zemādas audu

bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi/

lobīšanās

14,0

Bieži

Nieze

Alopēcija

0,4**

37,7

2,2**

Vispārēji

traucējumi un

reakcijas

ievadīšanas

vietā

Ļoti bieži

Nespēks

34,0

35,9

Bieži

Drudzis

* Skatīt Nacionālā vēža institūta VTK 2. versiju, par katru toksicitātes pakāpi.

** Saskaņā ar Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) par alopēciju ir jāziņo tikai kā par 1.

vai 2. pakāpi.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5 % robežvērtība visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs

uzskatīja, ka, iespējams, pastāv saistība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja ≥ 1 % un ≤ 5 % pacientu, kuri nejaušināti

saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir: infekcija bez neitropēnijas, febrila neitropēnija, alerģiska

reakcija/paaugstināta jutība, paaugstināts kreatinīna līmenis, motora neiropātija, sensora neiropātija,

erythema multiforme un sāpes vēderā.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņots < 1 % pacientu, kuri nejaušināti saņēma

pemetreksedu, ir: supraventrikulāras aritmijas.

Klīniski nozīmīgas 3. un 4. pakāpes laboratoriskās toksicitātes bija līdzīgas trīs pemetrekseda

monoterapijas 2. fāzes pētījumu integrētajos rezultātos (N=164) un iepriekš aprakstītajā 3. fāzes

pemetrekseda monoterapijas pētījumā, izņemot neitropēniju (attiecīgi 12,8 %, salīdzinot ar 5,3 %) un

alanīnaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanos (attiecīgi 15,2 %, salīdzinot ar 1,9 %). Šīs atšķirības,

iespējams, bija saistītas ar pacientu populācijas atšķirībām, jo 2. fāzes pētījumos bija iekļautas gan

ķīmijterapiju nesaņēmušas, gan iepriekš intensīvi ārstētas krūts dziedzera vēža pacientes ar esošām

metastāzēm aknās un/vai patoloģiskiem sākotnējiem aknu funkcionālo analīžu rezultātiem.

Tabulā zemāk norādīts nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, kuras,

iespējams, ir izraisījušas pētāmās zāles un par kurām ir ziņots > 5 % no 839 pacientiem ar nesīkšūnu

plaušu vēzi, kuri tika randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, un 830 pacientiem ar

nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri tika randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un gemcitabīnu. Visi pacienti

saņēma pētāmās zāles kā sākotnējo terapiju lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža

ārstēšanai, un pacienti abās grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B

vitamīnu.

Orgānu

sistēmu klase

Sastopamības

biežums

Traucējums**

Pemetrekseds/cisplatīns

Gemcitabīns/cisplatīns

(N=839)

(N=830)

Visu

pakāpju

toksicitāte

(%)

3. – 4.

pakāpes

toksicitāte

(%)

Visu

pakāpju

toksicitāte

(%)

3. – 4.

pakāpes

toksicitāte

(%)

Asins un

limfātiskās

sistēmas

Ļoti bieži

Pazemināts

hemoglobīna

līmenis

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

SASKAŅOTS ZVA 26-10-2017

traucējumi

Samazināts

neitrofilo

leikocītu/

granulocītu

skaits

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

Samazināts

leikocītu skaits

17,8

4,8*

20,6

7,6*

Samazināts

trombocītu

skaits

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

Nervu

sistēmas

traucējumi

Bieži

Sensorā

neiropātija

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

Garšas sajūtas

traucējumi

0,0***

0,0***

Kuņģa-zarnu

trakta

traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša

56,1

7,2*

53,4

3,9*

Vemšana

39,7

35,5

Anoreksija

26,6

2,4*

24,2

0,7*

Aizcietējums

21,0

19,5

Stomatīts/

faringīts

13,5

12,4

Caureja bez

kolostomijas

12,4

12,8

Bieži

Dispepsija/

grēmas

Ādas un

zemādas

audu

bojājumi

Ļoti bieži

Alopēcija

11,9*

0***

21,4*

0,5***

Bieži

Izsitumi/

lobīšanās

Nieru un

urīnizvades

sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži

Paaugstināts

kreatinīna

līmenis

10,1*

6,9*

Vispārēji

traucējumi

un reakcijas

ievadīšanas

vietā

Ļoti bieži

Nespēks

42,7

44,9

* P-vērtības < 0,05, salīdzinot pemetreksedu/cisplatīnu ar gemcitabīnu/cisplatīnu, izmantojot Fišera

precīzo (Fisher Exact) testu.

** Skatīt Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998),, par katru toksicitātes pakāpi.

*** Saskaņā ar Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) par garšas sajūtas traucējumiem un

alopēciju ir jāziņo tikai kā par 1. vai 2. pakāpi.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5 % robežvērtība visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs

uzskatīja, ka, iespējams, pastāv saistība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, par kuru ziņots ≥ 1 % un ≤ 5 % pacientu, kuri nejaušināti saņēma

cisplatīnu un pemetreksedu, ir paaugstināts AsAT līmenis, paaugstināts AlAT līmenis, infekcija,

febrila neitropēnija, nieru mazspēja, drudzis, dehidratācija, konjunktivīts un samazināts kreatinīna

klīrenss. Klīniski nozīmīgā toksicitāte, par kuru ziņots < 1 % pacientu, kuri nejaušināti saņēma

cisplatīnu un pemetreksedu, ir paaugstināts GGT līmenis, sāpes krūtīs, aritmija un motora neiropātija.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, ņemot vērā dzimumu, bija līdzīga toksicitātei kopējā pacientu, kuri

saņēma pemetreksedu un cisplatīnu, populācijā.

SASKAŅOTS ZVA 26-10-2017

Tabulā zemāk norādīts nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, kuras

tiek uzskatītas par iespējami saistītām ar pētījuma zālēm un par kurām ir ziņots > 5 % no 800

pacientiem, kuri nejaušināti, lai saņemtu vienas zāles – pemetreksedu – un no 402 pacientiem, kuri

nejaušināti, lai saņemtu placebo uzturošas pemetrekseda monoterapijas pētījumā (JMEN: N=663) un

turpmākas pemetrekseda uzturošas terapijas pētījumā (PARAMOUNT: N=539). Visiem pacientiem

bija diagnosticēts IIIB vai IV stadijas NSŠPV (nesīkšūnu plaušu vēzis) un viņi iepriekš bija saņēmuši

platīnu saturošu ķīmijterapiju. Pacienti abās pētījuma grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi

un B

vitamīnu.

Orgānu

sistēmu klase

Sastopamības

biežums*

Traucējums**

Pemetrekseds***

Placebo***

(N=800)

(N=402)

Visu

pakāpju

toksicitāte

(%)

3. – 4.

pakāpes

toksicitāte

(%)

Visu

pakāpju

toksicitāte

(%)

3. – 4.

pakāpes

toksicitāte

(%)

Asins un

limfātiskās

sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži

Pazemināts

hemoglobīna

līmenis

18,0

Bieži

Samazināts

leikocītu skaits

Samazināts

neitrofilo

leikocītu skaits

Nervu

sistēmas

traucējumi

Bieži

Sensorā

neiropātija

Kuņģa-zarnu

trakta

traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša

17,3

Anoreksija

12,8

Bieži

Vemšana

Mukozīts/

stomatīts

Aknu un/vai

žults izvades

sistēmas

traucējumi

Bieži

AlAT (SGPT)

līmeņa

paaugstināšanās

AsAT (SGOT)

līmeņa

paaugstināšanās

Ādas un

zemādas

audu

bojājum

Bieži

Izsitumi/

lobīšanās

Vispārēji

traucējumi

un reakcijas

ievadīšanas

vietā

Ļoti bieži

Nogurums

24,1

10,9

Bieži

Sāpes

Tūska

Nieru un

urīnizvades

sistēmas

traucējumi

Bieži

Nieru darbības

traucējumi****

Apzīmējumi:

AlAT

alanīnaminotransferāze;

AsAT

aspartātaminotransferāze;

blakusparādību vispārējie terminoloģijas kritēriji (Common Terminology Criteria for Adverse Event =

CTCAE);

Nacionālais

vēža

institūts

(National

Cancer

Institute),

SGOT

glutamīnoksaletiķskābes līmenis serumā; SGPT – glutamātpiruvātaminotransferāzes līmenis serumā.

* Sastopamības biežuma klasifikācija: ļoti bieži - ≥ 10%; bieži - >5 % un <10 %. Šīs tabulas mērķiem

SASKAŅOTS ZVA 26-10-2017

tika izmantota 5 % robežvērtība visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams,

pastāv saistība ar pemetreksedu.

** Toksicitātes pakāpes skatīt NCI VTK (Versija 3.0; NCI 2003). Ziņojumu biežums uzrādīts saskaņā

ar VTK 3.0 versiju.

*** Integrētajā blakusparādību tabulā apvienoti rezultāti no pemetrekseda uzturošās terapijas pētījuma

JMEN (N=663) un no pemetrekseda uzturošās terapijas turpināšanas pētījuma PARAMOUNT

(N=539).

****

Apvienotais

termins

ietver

paaugstinātu

kreatinīna

līmeni

serumā/asinīs,

samazinātu

glomerulārās filtrācijas ātrumu, nieru mazspēju un citus nieru un uroģenitālās sistēmas traucējumus.

Klīniski nozīmīgas jebkādas pakāpes VTK toksicitātes, par kurām ziņoja ≥ 1 % un ≤ 5 % pacientu,

kuri bija nejaušināti iedalīti, lai saņemtu pemetreksedu, ietvēra febrilu neitropēniju, infekcijas,

samazinātu trombocītu skaitu, caureju, aizcietējumu, alopēciju, niezi, drudzi (bez neitropēnijas), acs

virsmas slimību (tajā skaitā konjunktivītu), pastiprinātu asarošanu, reiboni un motoru neiropātiju.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja < 1 % pacientu, kuri bija nejaušināti iedalīti,

lai saņemtu pemetreksedu, ietvēra alerģisku reakciju/paaugstinātu jutību,

erythema multiforme,

supraventrikulāru aritmiju un plaušu emboliju.

Drošums tika vērtēts pacientiem, kuri bija nejaušināti iedalīti, lai saņemtu pemetreksedu (N=800).

Blakusparādību sastopamības biežums tika vērtēts pacientiem, kuri saņēma ≤ 6 pemetrekseda

uzturošās terapijas ciklus (N=519), un salīdzināts ar pacientiem, kuri saņēma > 6 pemetrekseda

terapijas ciklus (N=281). Līdz ar ilgāku iedarbību tika novērots arī vairāk blakusparādību (visu

pakāpju). Pēc ilgākas pemetrekseda iedarbības tika novērota nozīmīga ar pētāmo zāļu lietošanu

iespējami saistītas 3./4. pakāpes neitropēnijas sastopamības palielināšanās (pēc ≤ 6 cikliem 3,3 %, pēc

> 6 cikliem 6,4 %: p=0,046). Statistiski ticamu būtisku atšķirību saistībā ar ilgāku iedarbību

nenovēroja attiecībā ne uz vienu citu atsevišķu 3./4./5. pakāpes blakusparādību.

Pemetrekseda

klīniskajos

pētījumos

retāk

ziņots

smagiem

kardiovaskulāriem

cerebrovaskulāriem notikumiem, tajā skaitā par miokarda infarktu, stenokardiju, cerebrovaskulāriem

traucējumiem un pārejošu išēmijas lēkmi, ko parasti novēroja lietojot kombinācijā ar citu citotoksisku

līdzekli. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulārie

riska faktori.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retos gadījumos ziņots par hepatītu, kas var būt nopietns.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retāk tika ziņots par pancitopēniju.

Klīniskajos pētījumos ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem retāk tika ziņots par kolītu (tajā skaitā

zarnu un taisnās zarnas asiņošanu (dažreiz ar letālu iznākumu), zarnu perforāciju, zarnu nekrozi un

tiflītu).

Klīniskajos pētījumos ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem retāk tika ziņots par intersticiālu

pneimonītu ar elpošanas mazspēju (dažkārt ar letālu iznākumu).

Retāk tika ziņots par tūskas gadījumiem, pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retāk tika ziņots par ezofagītu/starojuma izraisītu ezofagītu.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos bieži ziņots par sepsi, kas dažkārt bijusi letāla.

Pēcreģistrācijas perioda novērojumos ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem ir ziņots par šādām

nevēlamām blakusparādībām:

Lietojot pemetreksedu monoterapijā vai kopā ar citiem ķīmijterapeitiskajiem līdzekļiem, retāk ir

ziņots par akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem pirms vai pēc pemetrekseda terapijas, vai tās laikā ir veikta staru terapija, retāk ir

SASKAŅOTS ZVA 26-10-2017

ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši staru terapiju, reti ziņots par staru terapijas rikošeta efektu (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Retāk tika ziņots par perifērās išēmijas gadījumiem, kuri dažreiz izraisīja ekstremitāšu nekrozi.

Reti tika ziņots par bullozām reakcijām, tajā skaitā Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku

epidermas nekrolīzi, kas dažos gadījumos bija ar letālu iznākumu.

Ziņots par retiem imūnsistēmas mediētiem hemolītiskās anēmijas gadījumiem, pacientiem, kuri tika

ārstēti ar pemetreksedu.

Ziņots par retiem anafilaktiska šoka gadījumiem.

Ir ziņots par eritematozo tūsku, galvenokārt apakšējās ekstremitātēs (sastopamības biežums – nav

zināmi).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV

1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9.

Pārdozēšana

Ziņotie pārdozēšanas simptomi ietver neitropēniju, anēmiju, trombocitopēniju, mukozītu, sensoro

polineiropātiju un izsitumus. Pārdozēšanas paredzamās komplikācijas ir kaulu smadzeņu nomākums,

kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju. Turklāt var novērot infekciju ar drudzi vai

bez tā, caureju un/vai mukozītu. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, pacienti jākontrolē, nosakot asins

ainu, un, ja nepieciešams, viņiem jāsaņem uzturoša terapija. Jāapsver kalcija folāta/folīnskābes

lietošana pemetrekseda pārdozēšanas ārstēšanai.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: folskābes analogi.

ATĶ kods: L01BA04

Pemetrekseds ir daudzmērķu pretvēža antifolātu līdzeklis, kas iedarbojas, izjaucot svarīgos, no folāta

atkarīgos metabolisma procesus, kas ir svarīgi šūnu replikācijai.

In vitro pētījumos pierādīts, ka pemetrekseds darbojas kā daudzmērķu iedarbības folātu antagonists,

kas inhibē timidilātsintāzi

(TS),

dihidrofolātreduktāzi

(DHFR) un glicīnamīda ribonukleotīdu

formiltransferāzi (GARFT), kas ir galvenie no folāta atkarīgie enzīmi timidīna un purīna nukleotīdu

biosintēzei de novo. Pemetrekseds tiek transportēts šūnās gan ar reducētu folāta nesēju, gan ar

membrānas folātu saistošo olbaltumvielu transportsistēmas palīdzību. Šūnā enzīma folipoliglutamāta

sintetāzes ietekmē pemetrekseds tiek ātri un efektīvi pārvērsts par poliglutamāta formām.

Poliglutamāta formas paliek šūnā un ir pat vēl spēcīgāki TS un GARFT inhibitori. Poliglutamācija ir

no laika un koncentrācijas atkarīgs process, kas notiek audzēja šūnās un mazākā mērā normālos

audos. Poliglutamācijas metabolītiem ir palielināts intracellulārais pusperiods, kas izraisa ilgstošu zāļu

iedarbību ļaundabīgās šūnās.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par pemetreksedu visās

pediatriskās populācijas apakšgrupās pieteiktajām indikācijām (skatīt 4.2. apakšpunktu).

SASKAŅOTS ZVA 26-10-2017

Klīniskā efektivitāte

Mezotelioma

EMPHACIS pētījumā, kas bija daudzcentru, randomizēts, vienkārši maskēts, 3. fāzes pētījums, lai

salīdzinātu pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas lietošanu ar cisplatīna monoterapiju, ar

ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, pierādīts, ka

pacientiem, kuri ārstēti ar pemetrekseda un cisplatīna kombināciju, salīdzinot ar cisplatīna

monoterapiju saņēmušiem pacientiem, klīniski nozīmīgi, (par 2,8 mēnešiem) uzlabojās mediānā

dzīvildze.

Pētījuma laikā, lai mazinātu toksicitāti, pacienta terapijai pievienoja papildterapiju ar folskābi un B

vitamīnu mazās devās. Šī pētījuma primāro analīzi veica visu to pacientu populācijai, kuri nejaušināti

bija iedalīti ārstēšanas grupā pētāmo zāļu saņemšanai (randomizētie un ārstētie). Apakšgrupas analīzi

veica pacientiem, kuri saņēma folskābes un B

vitamīna papildterapiju visas pētījuma terapijas laikā

(pilna papildterapija). Šīs efektivitātes analīzes rezultāti ir apkopoti zemāk tabulā.

Pemetrekseda

un

cisplatīna

efektivitāte,

salīdzinot

ar

cisplatīnu,

ļaundabīgas

pleiras

mezoteliomas gadījumā

Randomizētie un ārstētie

pacienti

Pacienti, kuri saņem pilnu

papildterapiju

Efektivitātes rādītājs

Pemetrekseds

/

cisplatīns

(N=226)

Cisplatīns

(N=222)

Pemetrekseds

/

cisplatīns

(N=168)

Cisplatīns

(N=163)

Kopējās dzīvildzes mediāna

(mēneši)

(95 % TI)

12,1

(10,0 – 14,4)

(7,8 - 10,7)

13,3

(11,4 – 14,9)

10,0

(8,4 – 11,9)

Log rank testa p-vērtība*

0,020

0,051

Laika līdz audzēja progresēšanai

mediāna (mēneši)

(95 % TI)

(4,9 – 6,5)

(2,8 – 4,4)

(5,3 – 7,0)

(2,8 – 4,5)

Log rank testa p-vērtība*

0,001

0,008

Laiks līdz terapijas neveiksmei

(mēneši)

(95 % TI)

(3,9 – 4,9)

(2,1 – 2,9)

(4,3 – 5,6)

(2,2 – 3,1)

Log rank testa p-vērtība*

0,001

0,001

Kopējais atbildes reakcijas

rādītājs**

(95 % TI)

41,3 %

(34,8 – 48,1)

16,7 %

(12,0 –

22,2)

45,5 %

(37,8 – 53,4)

19,6 %

(13,8 – 26,6)

Fišera testa p-vērtība*

< 0,001

< 0,001

Apzīmējumi: TI = ticamības intervāls.

* p-vērtība attiecas uz salīdzinājumu starp grupām.

** Pemetrekseda/cisplatīna grupā randomizētie un ārstētie pacienti (N=225) un pilnu papildterapiju

saņēmušie pacienti (N=167).

Statistiski nozīmīgu klīniski būtisku simptomu (sāpju un aizdusas), kas saistīti ar ļaundabīgu pleiras

mezoteliomu, uzlabošanos pemetrekseda/cisplatīna grupā (212 pacienti), salīdzinot ar tikai cisplatīna

lietotāju grupu (218 pacienti), pierādīja, izmantojot Plaušu vēža simptomu skalu. Novēroja arī

statistiski nozīmīgas plaušu funkcionālo testu atšķirības. Atšķirības starp ārstēšanas grupām noteica

pēc

plaušu

funkcijas

uzlabošanās

pemetrekseda/cisplatīna

grupā

pēc

plaušu

funkcijas

pasliktināšanās laika gaitā kontroles grupā.

Dati par pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, kuri ārstēti tikai ar pemetreksedu nav

pietiekami. Pemetrekseds 500 mg/m

devā tika pētīts kā vienīgais līdzeklis 64 iepriekš ķīmijterapiju

SASKAŅOTS ZVA 26-10-2017

nesaņēmušiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs bija

14,1 %.

NSŠPV, otrās izvēles terapija

Daudzcentru, randomizētā, atklātā 3. fāzes pētījumā, salīdzinot pemetrekseda un docetaksela

lietošanu, pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV pēc iepriekšējas ķīmijterapijas,

novērotais mediānais dzīvildzes ilgums 8,3 mēneši ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem (pacientu

skaits, kuriem bija paredzēta terapija (ITT – intent to treat population) N=238) un 7,9 mēneši ar

docetakselu ārstētiem pacientiem (ITT N=288). Iepriekšējā ķīmijterapijā nebija iekļauts pemetrekseds.

Analizējot nesīkšūnu plaušu vēža histoloģijas ietekmi uz kopējo dzīvildzi pēc ārstēšanas, rezultāti bija

labāki pemetrekseda (salīdzinot ar docetakselu) grupā bez izteiktām plakanšūnu histoloģijām (N=399,

9,3, salīdzinot ar 8,0 mēnešiem, koriģētā RA=0,78; 95 % TI=0,61 - 1,00, p=0,047), bet docetaksela

grupā bija labāki gadījumos ar plakanšūnu karcinomas histoloģiju (N=172, 6,2, salīdzinot ar 7,4

mēnešiem, koriģētā RA=1,56; 95 % TI=1,08 - 2,26, p=0,018). Histoloģijas apakšgrupās klīniski

nozīmīgas pemetrekseda drošuma profila atšķirības netika novērotas.

Viena atsevišķa, randomizēta, 3. fāzes, kontrolēta pētījuma ierobežotie klīniskie dati liecina, ka

pemetrekseda efektivitāte (kopējā dzīvildze, dzīvildze bez slimības progresēšanas) ir līdzīga gan

pacientiem, kuri iepriekš tika ārstēti ar docetakselu (N=41), gan pacientiem, kuri iepriekš nesaņēma

docetakselu (N=540).

Pemetrekseda efektivitāte, salīdzinot ar docetaksela efektivitāti, NSŠPV - ITT populācijā

Pemetrekseds

Docetaksels

Dzīvildze (mēneši)

(N=283)

(N=288)

Mediāna (m)

Mediānas 95 % TI

(7,0 – 9,4)

(6,3 – 9,2)

0,99

95 % TI RA

(0,82 – 1,20)

Līdzvērtības p vērtība (RA)

0,226

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (mēneši)

(N=283)

(N=288)

Mediāna

RA 95 % TI

0,97 (0,82 –1,16)

Laiks līdz terapijas neveiksmei (TTTF, mēneši)

(N=283)

(N=288)

Mediāna

RA 95 % TI

0,84 (0,71 – 0,997)

Atbildes reakcija (N: pacienti ar atbildes reakciju)

(N=264)

(N=274)

Atbildes reakcijas rādītājs (%) (95 % TI)

9,1 (5,9 –

13,2)

8,8 (5,7 – 12,8)

Stabila slimība (%)

45,8

46,4

Apzīmējumi: TI = ticamības intervāls; RA = riska attiecība; ITT = pacienti, kuriem bija paredzēta

terapija; N = kopējais populācijas lielums.

NSŠPV, pirmās izvēles terapija

Daudzcentru, randomizētā, atklātā, 3. fāzes pētījumā, kurā tika salīdzināta pemetrekseda un cisplatīna

lietošana ar gemcitabīna un cisplatīna lietošanu ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar

lokāli progresējošu vai metastātisku (IIIb vai IV stadijas) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), novēroja,

ka, lietojot pemetreksedu un cisplatīnu (populācija, kurai bija paredzēta terapija (ITT) N=862), tika

sasniegts primārais mērķa kritērijs un uzrādīta gemcitabīnam un cisplatīnam (ITT N=863) līdzīga

klīniskā efektivitāte attiecībā uz kopējo dzīvildzi (koriģētā riska attiecība 0,94; 95 % TI=0,84 - 1,05).

Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG veiktspējas skalas rādītājs bija 0 vai 1.

Primārā efektivitātes analīze pamatojās uz ITT populāciju. Galveno efektivitātes mērķa kritēriju

sensitivitātes analīzes tika izvērtētas arī Protokolam atbilstošajā (PA) populācijā. Efektivitātes

analīzes, izmantojot PA populāciju, atbilst analīžu rezultātiem attiecībā uz ITT populāciju un liecina,

ka pemetrekseda plus cisplatīna kombinācija (PC) nav mazvērtīgāka par gemcitabīna plus cisplatīna

SASKAŅOTS ZVA 26-10-2017

kombināciju (GC).

Dzīvildze bez slimības progresēšanas un vispārējais atbildes reakcijas rādītājs pētījuma grupās bija

līdzīgi: dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna bija 4,8 mēneši, lietojot pemetreksedu un

cisplatīnu, un 5,1 mēnesis, lietojot gemcitabīnu un cisplatīnu (koriģētā riska attiecība 1,04; 95 %

TI=0,94 - 1,15), un vispārējais atbildes reakcijas rādītājs bija 30,6 % (95 % TI=27,3 - 33,9), lietojot

pemetreksedu un cisplatīnu, un 28,2 % (95 % TI=25,0 - 31,4), lietojot gemcitabīnu un cisplatīnu.

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas datus daļēji apstiprināja neatkarīga pārbaude (pārbaudei

nejaušināti tika izraudzīti 400 no 1725 pacientiem).

Nesīkšūnu plaušu vēža histoloģijas ietekmes uz kopējo dzīvildzi analīze liecina par klīniski

nozīmīgām dzīvildzes atšķirībām atkarībā no histoloģijas (skatīt zemāk tabulu).

Pemetrekseda un cisplatīna efektivitāte salīdzinājumā ar gemcitabīnu un cisplatīnu pirmās

izvēles terapijā pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi – ITT populācija un histoloģijas

apakšgrupas.

ITT populācija un

histoloģijas

apakšgrupas

Kopējās dzīvildzes mediāna mēnešos

(95 % TI)

Koriģētā riska

attiecība (RA)

(95 % TI)

Līdzvērtības

p-vērtība

Pemetrekseds plus

cisplatīns

Gemcitabīns plus

cisplatīns

ITT populācija

(N=1725)

10,3

(9,8 – 11,2)

N=862

10,3

(9,6 – 10,9)

N=86

0,94

(0,84 – 1,05)

0,259

Adenokarcinoma

(N=847)

12,6

(10,7 – 13,6)

N=436

10,9

(10,2 –

11,9)

N=41

0,84

(0,71–0,99)

0,033

Lielšūnu

(N=153)

10,4

(8,6 – 14,1)

N=76

(5,5 – 9,0)

N=77

0,67

(0,48–0,96)

0,027

Cits

(N=252)

(6,8 – 10,2)

N=106

(8,1 – 10,6)

N=14

1,08

(0,81–1,45)

0,586

Plakanšūnu

(N=473)

(8,4 – 10,2)

N=244

10,8

(9,5 – 12,1)

N=22

1,23

(1,00–1,51)

0,050

Apzīmējumi: TI = ticamības intervāls; ITT = pacientu skaits, kuriem bija paredzēta terapija; N =

kopējais populācijas lielums.

Statistiski nozīmīgi attiecībā uz līdzvērtību, ar visu ticamības intervālu RA ievērojami zem

līdzvērtības robežvērtības 1,17645 (p<0,001).

Kaplana Meiera līknes: kopējā dzīvildze atkarībā no histoloģijas

SASKAŅOTS ZVA 26-10-2017

Histoloģiju apakšgrupās nebija klīniski nozīmīgas atšķirības attiecībā uz pemetrekseda un cisplatīna

kombinācijas drošuma profilu.

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu un cisplatīnu, bija nepieciešams mazāks skaits asins

pārliešanu (16,4 %, salīdzinot ar 28,9 %, p<0,001), sarkano asins šūnu pārliešanu (16,1 %, salīdzinot

ar 27,3 %, p<0,001) un trombocītu pārliešanu (1,8 %, salīdzinot ar 4,5 %, p=0,002). Pacientiem bija

nepieciešams lietot arī mazāk eritropoetīna/darbopoetīna (10,4 %, salīdzinot ar 18,1 %, p<0,001), G-

CSF/GM-CSF (3,1 %, salīdzinot ar 6,1 %, p=0,004), kā arī dzelzi saturošus līdzekļus (4,3 %,

salīdzinot ar 7,0 %, p=0,021).

NSŠPV, uzturošā terapija

JMEN

Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (JMEN) tika

salīdzināta uzturošās terapijas ar pemetreksedu un labākās atbalsta aprūpes (best supportive care,

BSC) (N=441) efektivitāte un drošums salīdzinājumā ar placebo un BSC (N= 222) pacientiem ar

lokālu progresējošu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV),

kuriem nebija progresēšanas pēc 4 pirmās izvēles dubultterapijas cikliem ar cisplatīnu vai

karboplatīnu kombinācijā ar gemcitabīnu, paklitakselu vai docetakselu. Pirmās izvēles dubultterapija

ar pemetreksedu nebija iekļauta. Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG veiktspējas

skalas rādītājs bija 0 vai 1. Pacienti saņēma uzturošo terapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāte

un drošums tika noteikts no randomizācijas brīža pēc pirmās izvēles (indukcijas) terapijas

pabeigšanas. Pacienti vidēji saņēma 5 uzturošās terapijas ciklus ar pemetreksedu un 3,5 terapijas

ciklus ar placebo. Kopumā 213 pacienti (48,3 %) pabeidza ≥ 6 pemetrekseda terapijas ciklus un kopā

103 pacienti (23,4 %) pabeidza ≥ 10 pemetrekseda terapijas ciklus.

Pētījumā sasniedza primāro mērķa kritēriju un uzrādīja statistiski nozīmīgu dzīvildzes bez slimības

progresēšanas uzlabošanos pemetrekseda grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (N=581, neatkarīgi

novērtēta populācija; mediāna attiecīgi 4,0 mēneši un 2,0 mēneši) (riska attiecība = 0,60, 95 %

TI=0,49 - 0,73, p<0,00001). Neatkarīgs pacientu skenēšanas attēlu novērtējums apstiprināja pētnieku

PFS novērtējuma rezultātus. Kopējās populācijas (N=663) mediānā kopējā dzīvildze bija 13,4 mēneši

pemetrekseda grupā un 10,6 mēneši placebo grupā, riska attiecība = 0,79 (95 % TI=0,65 – 0,95,

p=0,01192).

Tāpat kā citos pemetrekseda pētījumos, arī JMEN pētījumā, tika novērota efektivitātes atšķirība

atbilstoši NSŠPV histoloģijai. Pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (N=430,

neatkarīgi novērtēta populācija) mediānā dzīvildze bez slimības progresēšanas bija 4,4 mēneši

pemetrekseda grupā un 1,8 mēneši placebo grupā, riska attiecība = 0,47 (95 % TI=0,37-0,60,

p=0,00001). Mediānā kopējā dzīvildze pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas

(N=481) bija 15,5 mēneši pemetrekseda grupā un 10,3 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,70

(95 % TI=0,56 - 0,88, p=0,002). Iekļaujot indukcijas fāzi, mediānā kopējā dzīvildze pacientiem ar

NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas bija 18,6 mēneši pemetrekseda grupā un 13,6 mēneši

placebo grupā (riska attiecība = 0,71 (95 % TI=0,56 - 0,88, p=0,002).

PFS un kopējās dzīvildzes rezultāti pacientiem ar plakanšūnu histoloģiju neliecina par jebkādām

pemetrekseda priekšrocībām salīdzinājumā ar placebo.

Klīniskas nozīmīgas pemetrekseda drošuma profila atšķirības histoloģijas apakšgrupās nenovēroja.

JMEN: Kaplana Meiera dzīvildzes bez slimības progresēšanas un kopējās dzīvildzes līknes

salīdzinot pemetreksedu ar placebo, pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas

SASKAŅOTS ZVA 26-10-2017

PARAMOUNT

Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (PARAMOUNT),

kurā tika salīdzināta turpmākas pemetrekseda uzturošās terapijas un BSC (N=359) ar placebo un BSC

(N=180) efektivitāte un drošums pacientiem ar lokāli progresējošu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV

stadija) NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas, kuriem nebija vērojama slimības progresēšana

pēc četriem pirmās izvēles dubultterapijas ar pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas cikliem. No

939 pacientiem, kuri bija saņēmuši indukcijas terapiju ar pemetreksedu un cisplatīnu, 539 pacienti

tika nejaušināti iedalīti, lai saņemtu pemetrekseda uzturošo terapiju vai placebo. No randomizētajiem

pacientiem 44,9 % bija pilnīga/daļēja atbildes reakcija, un 51,9 % bija stabilas slimības atbildes

reakcija uz indukcijas terapiju ar pemetreksedu un cisplatīnu. Uzturošās terapijas saņemšanai

randomizētajiem pacientiem ECOG veiktspējas skalas rādītājam vajadzēja būt 0 vai 1. Mediānais

laiks no pemetrekseda un cisplatīna indukcijas terapijas līdz uzturošās terapijas uzsākšanai gan

pemetrekseda grupā, gan placebo grupā bija 2,96 mēneši. Randomizētie pacienti saņēma uzturošo

terapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāte un drošums tika vērtēti no randomizācijas brīža pēc

pirmās izvēles (indukcijas) terapijas pabeigšanas. Pacienti saņēma vidēji 4 Pemetrexed Norameda

uzturošās terapijas ciklus un 4 placebo terapijas ciklus. Pavisam 169 pacienti (47,1 %) saņēma ≥ 6

pemetrekseda uzturošās terapijas ciklus, kas kopumā veido vismaz 10 Pemetrexed Norameda terapijas

ciklus.

Pētījumā tika sasniegts primārais mērķa kritērijs un pierādīts statistiski nozīmīgs dzīvildzes bez

slimības progresēšanas rādītāju uzlabojums pemetrekseda grupā salīdzinājumā ar placebo grupu

(N=472, neatkarīgi novērtēta populācija; mediāna bija attiecīgi 3,9 mēneši un 2,6 mēneši) (riska

attiecība = 0,64, 95 % TI=0,51 – 0,81, p=0,0002). Neatkarīga pacientu skenēšanas attēlu pārskatīšana

apstiprināja

pētnieka

veiktā

dzīvildzes

slimības

progresēšanas

vērtējuma

rezultātus.

Randomizētajiem pacientiem, nosakot no pemetrekseda un pirmās izvēles cisplatīna indukcijas

terapijas sākuma, pētnieka noteiktās dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna bija 6,9 mēneši

pemetrekseda grupā un 5,6 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,59, 95 % TI=0,47 – 0,74).

Pēc indukcijas terapijas ar pemetreksedu un cisplatīnu (4 terapijas cikliem) ārstēšana ar pemetreksedu

bija statistiski pārāka par placebo attiecībā uz vidējo dzīvildzi (mediāna 13,9 mēneši salīdzinājumā ar

11,0 mēnešiem, riska attiecība = 0,78, 95 % TI=0,64 – 0,96, p=0,0195). Šīs dzīvildzes galīgās

analīzes laikā pemetrekseda grupā 28,7 % pacientu bija dzīvi vai zaudēti novērošanai salīdzinājumā ar

21,7 % placebo grupā. Pemetrekseda relatīvā terapeitiskā efektivitāte bija vienāda visās apakšgrupās

(arī atkarībā no slimības stadijas, atbildes reakcijas uz indukcijas terapiju, ECOG PS, smēķēšanas,

dzimuma, histoloģijas un vecuma) un līdzīga tai, kas novērota nekoriģētajā kopējās dzīvildzes un

dzīvildzes bez slimības progresēšanas analīzē. Pemetrekseda grupā viena un divu gadu dzīvildzes

rādītāji bija attiecīgi 58 % un 32 % salīdzinājumā ar 45 % un 21 % pacientiem placebo grupā. Kopš

tika sākta pirmās izvēles indukcijas terapija ar pemetreksedu un cisplatīnu,

kopējās dzīvildzes

mediāna pemetrekseda un placebo grupā bija attiecīgi 16,9 un 14,0 mēneši (riska attiecība 0,78, 95 %

TI=0,64 – 0,96). Pēc pētījuma terapiju saņēma attiecīgi 64,3 % un 71,7 % pemetrekseda un placebo

grupas pacientu.

PARAMOUNT: Kaplana Meiera dzīvildzes bez slimības progresēšanas un kopējās dzīvildzes

SASKAŅOTS ZVA 26-10-2017

līknes, turpinot pemetrekseda uzturošo terapiju salīdzinājumā ar placebo pacientiem ar NSŠPV

bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (mērījumi veikti no randomizācijas)

Pemetrexed Norameda uzturošās terapijas drošuma profils abos pētījumos — JMEN un

PARAMOUNT — bija līdzīgs.

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības pēc monoterapijas lietošanas novērtētas 426 vēža

pacientiem ar dažādiem norobežotiem audzējiem, ievadot 0,2 līdz 838 mg/m

devu 10 minūtes ilgas

infūzijas veidā. Pemetrekseda līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums ir 9 l/m

. In vitro pētījumi liecina,

ka apmēram 81 % pemetrekseda saistās ar plazmas olbaltumvielām. Saistīšanos būtiski neietekmē

dažādas pakāpes nieru darbības traucējumi. Pemetrekseds tiek pakļauts ierobežotam metabolismam

aknās. Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt ar urīnu, 70 līdz 90% no lietotās devas tiek konstatēti

nemainītā veidā urīnā pirmo 24 stundu laikā pēc lietošanas. In vitro pētījumi liecina, ka pemetreksedu

aktīvi izdala OAT3 (organiskā anjona 3. transportviela). Pemetrekseda kopējais sistēmiskais klīrenss

ir 91,8 ml/min un plazmas eliminācijas pusperiods ir 3,5 stundas pacientiem ar normālu nieru darbību

(kreatinīna klīrenss 90 ml/min). Klīrensa atšķirības pacientu vidū ir mērenas - 19,3% apjomā.

Pemetrekseda kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC) un maksimālā koncentrācija plazmā paaugstinās

proporcionāli devai. Pemetrekseda farmakokinētika ir nemainīga vairākos ārstēšanas ciklos.

Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības neietekmē vienlaicīgi lietots cisplatīns. Iekšķīgi lietotas

folskābes

intramuskulāri

ievadīta

vitamīna

papildterapija

neietekmē

pemetrekseda

farmakokinētiku.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Pemetrekseda ievadīšana grūsnām pelēm izraisīja samazinātu augļa dzīvotspēju, samazinātu augļa

masu, nepilnīgu dažu skeleta struktūru pārkaulošanos un aukslēju šķeltni.

Pemetrekseda ievadīšana peļu tēviņiem izraisīja reproduktīvo toksicitāti, kam raksturīgi samazināti

fertilitātes rādītāji un sēklinieku atrofija. Pētījumā ar dzinējsuņiem, kuriem 9 mēnešus ilgi tika veiktas

intravenozas bolus injekcijas, tika novērota ietekme uz sēkliniekiem (sēklinieku epitēlija audu

deģenerācija/nekroze). Tas liecina, ka pemetrekseds var samazināt vīrieša fertilitāti. Sieviešu fertilitāte

nav pētīta.

Pemetrekseds nebija mutagēns ne in vitro hromosomu aberācijas testā Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, ne

Eimsa testā. Pierādīts, ka pemetrekseds ir klastogēns in vivo kodoliņu testā pelēm.

Pētījumi, lai izvērtētu pemetrekseda kancerogēno potenciālu nav veikti.

SASKAŅOTS ZVA 26-10-2017

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Mannīts

Sālsskābe (pH pielāgošanai)

Kālija hidroksīds (pH pielāgošanai).

6.2.

Nesaderība

Pemetrekseds nav fizikāli saderīgs ar šķīdinātājiem, kas satur kalciju, tajā skaitā Ringera laktāta

šķīdumu injekcijām un Ringera šķīdumu injekcijām. Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles

nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.

Uzglabāšanas laiks

Neatvērti flakoni

2 gadi

Izšķīdinātie un infūziju šķīdumi

Izšķīdinātā pemetrekseda, kā arī infūzijas šķīdumu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir

pierādīta līdz 96 stundām, uzglabājot ledusskapī vai istabas temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa

šīs zāles jālieto nekavējoties. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem

līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 24 stundas, uzglabājot 2 –

8°C temperatūrā, ja vien izšķīdināšana/atšķaidīšana veikta kontrolētos un validētos aseptiskos

apstākļos.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Neatvērti flakoni

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

I klases stikla flakoni, noslēgti ar gumijas (hlorbutil) aizbāzni. Flakons satur 100 mg pemetrekseda.

Iepakojumā 1 flakons.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pemetrekseda šķīdināšanas un turpmākas atšķaidīšanas laikā ievadīšanai intravenozas

infūzijas veidā ievērojiet aseptikas tehniku.

Aprēķiniet devu un nepieciešamo Pemetrexed Norameda flakonu skaitu. Katrā flakonā ir

vairāk pemetrekseda, lai nodrošinātu uz etiķetes norādītā daudzuma iegūšanu.

Izšķīdiniet 100 mg flakona saturu 4 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām

vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīduma injekcijām bez konservantiem, iegūstot šķīdumu, kas

satur apmēram 25 mg/ml pemetreksedu.

Viegli groziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs, un tā

krāsa ir no bezkrāsainas līdz dzeltenai vai zaļgani dzeltenai, kam nav nelabvēlīgas ietekmes uz

zāļu kvalitāti. Pagatavotā šķīduma pH ir 6,6 – 7,8. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana.

Atbilstošs pagatavotā pemetrekseda šķīduma tilpums tālāk jāatšķaida līdz 100 ml ar 9 mg/ml

(0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu injekcijām

bez konservantiem un jāievada 10 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā.

Iepriekš norādītajā veidā sagatavotie pemetrekseda infūziju šķīdumi ir saderīgi ar

SASKAŅOTS ZVA 26-10-2017

polivinilhlorīda un poliolefīna ievadīšanas sistēmām un infūziju maisiem.

Pirms lietošanas jāpārliecinās, vai parenterāli ievadāmie līdzekļi nesatur sīkas daļiņas un vai

nav mainījusies to krāsa. Ja redzamas sīkas daļiņas, zāles nedrīkst lietot.

Pemetrekseda šķīdumi ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie

materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Piesardzības pasākumi sagatavošanas un ievadīšanas laikā: tāpat kā lietojot citus iespējami

toksiskus pretvēža līdzekļus, rīkojoties un sagatavojot pemetrekseda infūziju šķīdumus, jāievēro

piesardzība. Ieteicams lietot cimdus. Ja pemetrekseda šķīdums nonāk saskarē ar ādu, nekavējoties un

rūpīgi nomazgājiet ādu ar ziepēm un ūdeni. Ja pemetrekseda šķīdumi nonāk saskarē ar gļotādu, rūpīgi

noskalojiet to ar ūdeni. Pemetrekseds neizraisa ādas čūlas. Pemetrekseda ekstravazācijas gadījumā

specifiska antidota nav. Dažos gadījumos ziņots par pemetrekseda ekstravazāciju, ko pētnieki

neuzskatīja par nopietnu. Ekstravazācija jāārstē atbilstoši vietējai standarta praksei, tāpat kā lietojot

citus čūlas neveidojošus līdzekļus.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

UAB Norameda, Meistrų 8A, 02189 Vilnius, Lietuva

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

17-0227

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2017.gada 17.oktobris.

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2017.gada oktobris.

Līdzīgi produkti

Meklēt brīdinājumus, kas saistīti ar šo produktu

Skatīt dokumentu vēsturi

Kopīgojiet šo informāciju