Ivabradine Zentiva

Eiropas Savienība - latviešu - EMA (European Medicines Agency)

Nopērc to tagad

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija (PIL)

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts (SPC)

06-03-2020

Aktīvā sastāvdaļa:
ivabradīna hidrohlorīds
Pieejams no:
Zentiva, k.s.
ATĶ kods:
C01EB17
SNN (starptautisko nepatentēto nosaukumu):
ivabradine
Ārstniecības grupa:
Sirds terapija
Ārstniecības joma:
Stenokardija, Sirds Mazspēja
Ārstēšanas norādes:
Simptomātisko ārstēšanu hroniskas stabila Stenokardija Ivabradine indicēts hroniska stabila Stenokardija koronāro artēriju slimības pieaugušajiem pacientiem ar normālu sinusa ritmu un sirds ritma ≥ 70 bpm simptomātiskā ārstēšana. Ivabradine ir norādīts:pieaugušajiem nespēj paciest vai ar contra-norāde izmantot beta-blockersorin kombinācija ar beta-blokatori pacientiem nepietiekami kontrolēta ar optimālu beta-blokatoru devu. Attieksmi pret hronisku sirds mazspēju Ivabradine tiek norādīts hroniskas sirds mazspējas NYHA II-IV klase ar sistolisko disfunkciju, pacientiem ar sinusa ritmu un kuru sirdsdarbība ir ≥ 75 bpm kombinācijā ar standarta terapiju, tostarp beta-blocker terapijas vai kad beta-blocker terapija ir kontrindicēta vai nav pieļaujama.
Produktu pārskats:
Revision: 2
Autorizācija statuss:
Autorizēts
Autorizācija numurs:
EMEA/H/C/004117
Autorizācija datums:
2016-11-11
EMEA kods:
EMEA/H/C/004117

Dokumenti citās valodās

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - bulgāru

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - bulgāru

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - bulgāru

08-02-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - spāņu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - spāņu

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - spāņu

08-02-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - čehu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - čehu

06-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - dāņu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - dāņu

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - dāņu

08-02-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - vācu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - vācu

06-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - igauņu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - igauņu

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - igauņu

08-02-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - grieķu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - grieķu

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - grieķu

08-02-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - angļu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - angļu

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - angļu

08-02-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - franču

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - franču

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - franču

08-02-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - itāļu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - itāļu

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - itāļu

08-02-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - lietuviešu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - lietuviešu

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - lietuviešu

08-02-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - ungāru

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - ungāru

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - ungāru

08-02-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - maltiešu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - maltiešu

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - maltiešu

08-02-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - holandiešu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - holandiešu

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - holandiešu

08-02-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - poļu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - poļu

06-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - portugāļu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - portugāļu

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - portugāļu

08-02-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - rumāņu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - rumāņu

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - rumāņu

08-02-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovāku

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovāku

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovāku

08-02-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovēņu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovēņu

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovēņu

08-02-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - somu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - somu

06-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - zviedru

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - zviedru

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - zviedru

08-02-2017

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - norvēģu bukmols

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - norvēģu bukmols

06-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - īslandiešu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - īslandiešu

06-03-2020

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - horvātu

06-03-2020

Produkta apraksts Produkta apraksts - horvātu

06-03-2020

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - horvātu

08-02-2017

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam

Ivabradine Zentiva 5 mg apvalkotās tabletes

Ivabradine Zentiva 7,5 mg apvalkotās tabletes

Ivabradīns (ivabradinum)

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem

cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī

uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

Kas ir Ivabradine Zentiva un kādam nolūkam tās lieto

Kas Jums jāzina pirms Ivabradine Zentiva lietošanas

Kā lietot Ivabradine Zentiva

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Ivabradine Zentiva

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Ivabradine Zentiva un kādam nolūkam to lieto

Ivabradine Zentiva (ivabradīns) ir sirds līdzeklis, ko lieto, lai ārstētu:

simptomātisku stabilu stenokardiju (kas izraisa sāpes krūtīs) pieaugušiem pacientiem, kuriem

sirdsdarbības ātrums ir 70 sitieni minūtē vai vairāk. To lieto pieaugušiem pacientiem, kuri

nepanes vai nevar lietot sirds zāles, ko sauc par bēta blokatoriem. To arī lieto kombinācijā ar

bēta blokatoriem pieaugušiem pacientiem, kuru stāvoklis nav pilnībā kontrolēts ar bēta

blokatoru;

hronisku sirds mazspēju pieaugušiem pacientiem, kuru sirdsdarbības ātrums ir 75 vai vairāk

sitieni minūtē. To lieto kombinācijā ar standarta ārstēšanu, ieskaitot bēta blokatoru terapiju,

vai tad, ja bēta blokatoru lietošana ir kontrindicēta, vai pacients to nepanes.

Par stabilu stenokardiju (parasti sauktu par „stenokardiju”)

Stabila stenokardija ir sirds slimība, kas sākas, kad sirds nesaņem skābekli pietiekamā daudzumā.

Parasti tā parādās 40 - 50 gadu vecumā. Visbiežākais stenokardijas simptoms ir sāpes krūtīs vai

diskomforts. Stenokardija visbiežāk sākas situācijās, kad paātrinās sirdsdarbība – slodze, emocijas,

aukstums vai pēc maltītes. Cilvēkiem, kas sirgst ar stenokardiju, šāda sirds ritma paātrināšanās var

izsaukt sāpes krūtīs.

Par hronisku sirds mazspēju

Hroniska sirds mazspēja ir sirds slimība, kad Jūsu sirds nespēj apgādāt Jūsu organismu ar

pietiekamu daudzumu asiņu. Biežākie sirds mazspējas simptomi ir elpas trūkums, vājums,

nogurums un potīšu pietūkums.

Kā Ivabradine Zentiva darbojas?

Ivabradine Zentiva galvenokārt darbojas, samazinot sirdsdarbības ātrumu par dažiem sitieniem

minūtē. Tas samazina sirds vajadzību pēc skābekļa, sevišķi situācijās, kas visticamāk varētu radīt

stenokardijas lēkmi. Šādā veidā Ivabradine Zentiva palīdz kontrolēt un samazināt stenokardijas

lēkmju skaitu. Tā kā palielināts sirdsdarbības ātrums nevēlami ietekmē sirds funkciju un dzīves

prognozi pacientiem ar hronisku sirds mazspēju, ivabradīna specifiskā sirdsdarbības ātrumu

samazinošā darbība šiem pacientiem palīdz uzlabot sirds funkciju un dzīves prognozi.

2.

Kas Jums jāzina pirms Ivabradine Zentiva lietošanas

Nelietojiet Ivabradine Zentiva šādos gadījumos

ja Jums ir alerģija pret ivabradīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;

ja pirms terapijas Jūsu sirds ritms miera stāvoklī ir pārāk lēns (zem 70 sitieniem minūtē);

ja Jums ir kardiogēns šoks (sirds stāvoklis, ko ārstē stacionārā);

ja Jums ir sirds ritma traucējumi;

ja Jums ir sirdslēkme;

ja Jums ir ļoti zems asinsspiediens;

ja Jums ir nestabila stenokardija (smaga forma, kad sāpes krūtīs parādās ļoti bieži kā miera

stāvoklī, tā pie slodzes);

ja Jums nesen ir pasliktinājusies sirds mazspēja;

ja Jūsu sirds ritmu nodrošina tikai elektrokardiostimulators;

ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi;

ja Jūs vienlaikus lietojat zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai (tādas kā ketokonazols, itrakonazols),

makrolīdu antibiotikas (tādas kā josamicīns, klaritromicīns, telitromicīns vai eritromicīns

lietots iekšķīgi) vai zāles HIV infekciju ārstēšanai (tādas kā nelfinavīrs, ritonavīrs), vai

nefazodonu (zāles depresijas ārstēšanai), vai diltiazemu vai verapamilu (lieto augsta

asinsspiediena vai stenokardijas ārstēšanai);

ja Jūs esat sieviete, kurai var būt bērni, un neizmantojat drošu kontracepcijas metodi;

ja Jūs esat grūtniece vai cenšaties panākt grūtniecības iestāšanos;

ja Jūs barojat bērnu ar krūti.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Ivabradine Zentiva lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu:

ja Jums ir sirds ritma traucējumi (piemēram, neregulāra sirdsdarbība, sirdsklauves, stiprākas

sāpes krūtīs) vai ilgstoša priekškambaru mirgošana (neregulāras sirdsdarbības veids) vai

izmaiņas elektrokardiogrammā (EKG), ko dēvē par „pagarināta QT sindromu”,

ja Jums ir tādi simptomi kā nogurums, reibonis vai elpas trūkums (tas var norādīt, ka Jūsu sirds

darbojas pārāk lēni),

ja Jums ir priekškambaru fibrilācijas simptomi (neparasti ātrs pulss miera stāvoklī (virs 110

sitieniem minūtē) vai neregulārs pulss bez redzama iemesla, kā dēļ to ir grūti izmērīt),

ja Jums ir bijis insults (smadzeņu trieka),

ja Jums ir viegli līdz mēreni pazemināts asinsspiediens,

ja Jums ir nekontrolēts asinsspiediens, īpaši pēc asinsspiedienu samazinošās terapijas

izmaiņām;

ja Jums ir smaga sirds mazspēja vai sirds mazspēja ar izmaiņām EKG, ko dēvē par „Hisa

kūlīša kājiņas blokādi”

ja Jums ir hroniska acs tīklenes slimība,

ja Jums ir mēreni aknu darbības traucējumi,

ja Jums ir smagas nieru problēmas.

Ja kāds augšminētais punkts attiecas uz Jums, nekavējoties konsultējieties ar ārstu pirms vai

Ivabradine Zentiva lietošanas laikā.

Bērni

Ivabradine Zentiva nav paredzēts lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.

Citas zāles un Ivabradine Zentiva

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu

lietot.

Pārliecinieties, vai esat pastāstījis savam ārstam, ja Jūs lietojat jebkuru no turpmāk minētajām zālēm,

jo var būt nepieciešama Ivabradine Zentiva devas pielāgošana vai kontrole:

flukonazols (pretsēnīšu līdzeklis)

rifampicīns (antibiotisks līdzeklis)

barbiturāti (miega traucējumu vai epilepsijas ārstēšanai)

fenitoīns (epilepsijas ārstēšanai)

divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum) (augu preparāti depresijas ārstēšanai)

QT intervālu pagarinošas zāles sirds ritma traucējumu vai citu stāvokļu ārstēšanai:

hinidīns, dizopiramīds, ibutilīds, sotalols, amiodarons (sirds ritma traucējumu ārstēšanai)

bepridils (stenokardijas ārstēšanai)

specifiski medikamenti trauksmes, šizofrēnijas vai citu psihožu ārstēšanai (tādi kā pimozīds,

ziprasidons, sertindols)

pretmalārijas līdzekļi (tādi kā meflokvīns vai halofantrīns)

eritromicīns intravenozi (antibiotika)

pentamidīns (pretparazītu līdzeklis)

cisaprīds (pret gastro-ezofagālo refluksu)

dažu veidu diurētiskie līdzekļi, kas var izraisīt kālija līmeņa pazemināšanos asinīs, piemēram,

furosemīds, hidrohlortiazīds, indapamīds (lieto tūskas, paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai)

Ivabradine Zentiva kopā ar uzturu un dzērienu

Izvairieties no greipfrūtu sulas lietošanas uzturā Ivabradine Zentiva lietošanas laikā.

Grūtniecība un barošana ar krūti

Nelietojiet Ivabradine Zentiva, ja Jums ir iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību (skatīt

„Nelietojiet Ivabradine Zentiva šādos gadījumos”.

Ja Jūs esat grūtniece un esat lietojusi Ivabradine Zentiva, konsultējieties ar savu ārstu.

Nelietojiet Ivabradine Zentiva, ja Jums ir iespējama grūtniecība, izņemot gadījumā, ja izmantojat

drošu kontracepcijas metodi (skatīt „Nelietojiet Ivabradine Zentiva šādos gadījumos”).

Nelietojiet Ivabradine Zentiva, ja Jūs barojat bērnu ar krūti (skatīt „Nelietojiet Ivabradine Zentiva

šādos gadījumos”).

Ja Jūs barojat bērnu ar krūti vai plānojat bērna barošanu ar krūti, konsultējieties ar ārstu, jo

Ivabradine Zentiva lietošanas gadījumā barošana ar krūti jāpārtrauc.

Ja Jums iestājusies grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies

grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Ivabradine Zentiva var izsaukt pārejošus ar apgaismojumu saistītus redzes traucējumus (īslaicīgs

gaismas uzplaiksnījums redzes laukā, skatīt „Iespējamās blakusparādības”). Ja tas atgadās ar Jums,

tad uzmanieties, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, īpaši brīžos, kad iespējamas

pēkšņas gaismas intensitātes izmaiņas, sevišķi vadot transportlīdzekli naktī.

3.

Kā lietot Ivabradine Zentiva

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet

ārstam vai farmaceitam.

Ivabradine Zentiva jālieto ēdienreižu laikā.

Ja Jums tiek ārstēta stabila stenokardija

Sākuma deva nedrīkst pārsniegt vienu Ivabradine Zentiva 5 mg tableti divas reizes dienā. Ja Jums

joprojām ir stenokardijas simptomi un deva 5 mg divas reizes dienā ir labi panesama, devu var

palielināt. Uzturošā deva nedrīkst pārsniegt 7,5 mg divas reizes dienā. Jūsu ārsts parakstīs Jums

piemērotāko devu. Parastā deva ir viena tablete no rīta un viena tablete vakarā. Dažos gadījumos

(piemēram, ja esat gados vecāks cilvēks) ārsts Jums var parakstīt pusi devas, t.i., pusi no 5 mg

Ivabradine Zentiva tabletes (atbilst 2,5 mg ivabradīna) no rīta un pusi no 5 mg tabletes vakarā.

Ja Jums tiek ārstēta hroniska sirds mazspēja

Parasti ieteicamā deva ir viena tablete Ivabradine Zentiva 5 mg divas reizes dienā, nepieciešamības

gadījumā palielinot līdz vienai tabletei Ivabradine Zentiva 7,5 mg divas reizes dienā. Ārsts noteiks

Jums piemērotu dozēšanas režīmu. Parastā deva ir viena tablete no rīta un viena tablete vakarā. Dažos

gadījumos (piemēram, ja esat gados vecāks), Jūsu ārsts, devu var samazināt uz pusi, t. i, vienu pusi no

Ivabradine Zentiva 5 mg tabletes (atbilstoši 2,5 mg ivabradīna) no rīta un vienu pusi no 5 mg tabletes

vakarā.

Ja esat lietojis Ivabradine Zentiva vairāk nekā noteikts

Liela Ivabradine Zentiva deva var Jums izraisīt elpas trūkumu vai nogurumu pārmērīgas sirds ritma

samazināšanās dēļ. Ja tā noticis, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.

Ja esat aizmirsis lietot Ivabradine Zentiva

Ja esat aizmirsis lietot Ivabradine Zentiva devu, nākošo devu lietojiet parastā laikā. Nelietojiet

dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Uz tablešu blistera iespiestais kalendārs palīdzēs Jums

atcerēties, kad lietojāt iepriekšējo Ivabradine Zentiva tableti.

Ja pārtraucat lietot Ivabradine Zentiva

Tā kā stenokardijas vai hroniskas sirds mazspējas ārstēšana parasti ilgst visu mūžu, Jums jāapspriežas

ar savu ārstu pirms šo zāļu lietošanas pārtraukšanas.

Ja Jums šķiet, ka Ivabradine Zentiva iedarbība ir pārāk spēcīga vai pārāk vāja, konsultējieties ar savu

ārstu vai farmaceitu.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Šo zāļu biežākās blakusparādības ir atkarīgas no devas un saistītas ar to darbības mehānismu:

Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā vienam no 10 cilvēkiem)

Ar gaismu saistīti redzes traucējumi (īslaicīgi gaismas uzplaiksnījumi, ko visbiežāk izraisa

pēkšņas gaismas intensitātes pārmaiņas). Tos var raksturot arī kā oreolu, krāsainu

žilbināšanu, attēla sadalīšanos vai vairāku attēlu redzēšanu. Tie parasti rodas dažu pirmo

terapijas mēnešu laikā, pēc tam tie var rasties atkārtoti un izzust ārstēšanas laikā vai pēc tās.

Bieži (var rasties ne vairāk kā vienam no 10 cilvēkiem)

Sirdsdarbības pārmaiņas (simptoms ir sirdsdarbības palēnināšanās). Tās īpaši rodas pirmajos

2–3 mēnešos pēc ārstēšanas uzsākšanas.

Ziņots arī par citām blakusparādībām.

Bieži (var rasties ne vairāk kā vienam no 10 cilvēkiem)

Neregulāra strauja sirdsdarbība, izmainīta sirdspukstu sajūta, nekontrolēts asinsspiediens,

galvassāpes, reibonis un neskaidra redze (miglaina redze).

Retāk (var rasties ne vairāk kā vienam no 100 cilvēkiem)

Sirdsklauves un papildu sirdspuksti, slikta dūša, aizcietējums, caureja, sāpes vēderā,

griešanās sajūta (vertigo), apgrūtināta elpošana (elpas trūkums), muskuļu krampji,

laboratorisko raksturlielumu pārmaiņas: augsts urīnskābes līmenis asinīs, pārmērīgs

eozinofīlo leikocītu (balto asins šūnu paveids) skaits un palielināts kreatinīna (muskuļu

sadalīšanās produkta) līmenis asinīs, ādas izsitumi, angioneirotiska tūska (piemēram, sejas,

mēles vai rīkles pietūkums, apgrūtināta elpošana vai rīšana), zems asinsspiediens, samaņas

zudums, noguruma sajūta, vājuma sajūta, izmaiņas sirds EKG pierakstā, redzes dubultošanās,

redzes pavājināšanās.

Reti (var rasties ne vairāk kā vienam no 1000 cilvēkiem)

Nātrene, nieze, ādas apsārtums, slikta pašsajūta.

Ļoti reti (var rasties ne vairāk kā vienam no 10 000 cilvēkiem)

Neregulāra sirdsdarbība.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot

par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

5.

Kā uzglabāt Ivabradine Zentiva

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma un kastītes pēc „Derīgs

līdz”/”EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Uzglabāt temperatūrā līdz 25° C. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras

vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Ivabradine Zentiva satur

Aktīvā viela ir ivabradīns (hidrohlorīda veidā). Katra apvalkotā tablete satur 5 mg ivabradīna

(hidrohlorīda veidā) vai 7,5 mg ivabradīna (hidrohlorīda veidā).

Citas sastāvdaļas tabletes kodolā ir mannīts, krospovidons, magnija stearāts, un tabletes apvalkā:

hipromeloze, titāna dioksīds, makrogols 400 un glicerīns.

Ivabradine Zentiva ārējais izskats un iepakojums

Ivabradine Zentiva 5 mg apvalkotās tabletes ir baltas iegarenas tabletes, vienā pusē un abās malās

dalījuma līnija, izmērs 4,8 x 8,8 mm. Tableti var sadalīt vienādās devās.

Ivabradine Zentiva 7,5 mg apvalkotās tabletes ir baltas vai gandrīz baltas apaļas tabletes 7,1 mm

diametrā.

Ivabradine Zentiva ir iepakots OPA/Alu/PVH-Alu blisteros un kartona kastītēs.

Tabletes ir pieejamas iepakojumos pa 14, 28, 56, 84, 98, 100, 112 apvalkotajām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130

102 37 Prague 10

Čehija

Ražotājs:

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130

102 37 Praha 10

Čehija

S.C. Zentiva S.A

Theodor Pallady Blvd,

District 3,

032266 Bucharest

Rumānija

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu.

I PIELIKUMS

ZĀĻU APRAKSTS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Ivabradine Zentiva 5 mg apvalkotās tabletes

Ivabradine Zentiva 7,5 mg apvalkotās tabletes

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Ivabradine Zentiva 5 mg apvalkotās tabletes

Viena apvalkotā tablete satur 5 mg ivabradīna (ivabradinum) (hidrohlorīda veidā).

Ivabradine Zentiva 7,5 mg apvalkotās tabletes

Viena apvalkotā tablete satur 7,5 mg ivabradīna (ivabradinum) (hidrohlorīda veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Ivabradine Zentiva 5 mg apvalkotās tabletes

Baltas iegarenas tabletes, vienā pusē un abās malās dalījuma līnija, izmērs 4,8 x 8,8 mm. Tableti var

sadalīt vienādās devās.

Ivabradine Zentiva 7,5 mg apvalkotās tabletes

Baltas vai gandrīz baltas apaļas tabletes 7,1 mm diametrā.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Hroniskas stabilas stenokardijas simptomātiska ārstēšana

Ivabradīns ir indicēts hroniskas stabilas stenokardijas simptomātiskai ārstēšanai pieaugušajiem,

kuriem ir normāls sinusa ritms un sirdsdarbības ātrums ir ≥ 70 sitieni minūtē. Ivabradīns ir indicēts:

pieaugušajiem, kuri nepanes bēta blokatorus vai kuriem tie kontrindicēti;

kombinācijā ar bēta blokatoriem pacientiem, kuru kontrole, lietojot bēta blokatoru optimālā

devā, nav pietiekama.

Hroniskas sirds mazspējas ārstēšana

Ivabradīns ir indicēts hroniskas sirds mazspējas ar sistolisku disfunkciju ārstēšanai (II – IV klase

pēc NYHA klasifikācijas) pacientiem ar sinusa ritmu un sirdsdarbības ātrumu ≥ 75 sitieniem

minūtē, lietošanai kombinācijā ar standarta terapiju, ieskaitot bēta blokatoru terapiju, vai tad, ja bēta

blokatoru lietošana ir kontrindicēta vai pacients to nepanes (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.

Devas un lietošanas veids

Devas

Dažādām devām ir pieejamas apvalkotās tabletes ar ivabradīna saturu 5 mg un 7,5 mg.

Hroniskas stabilas stenokardijas simptomātiska ārstēšana

Ieteicams, lai lēmums uzsākt ārstēšanu vai devas titrēšanu tiktu pieņemts, ja ir pieejami sērijveida

sirdsdarbības ātruma mērījumi, veicot EKG vai ambulatoro 24 h monitorēšanu. Ivabradīna sākuma

deva pacientiem līdz 75 gadu vecumam nedrīkst pārsniegt 5 mg divas reizes dienā. Ja pēc trīs vai

četrām terapijas nedēļām pacientiem, kuri lieto 2,5 mg divas reizes dienā vai 5 mg divas reizes dienā,

joprojām ir simptomātika un ja sirdsdarbības ātrums miera stāvoklī joprojām ir lielāks par 60

sitieniem minūtē, un, ja sākuma deva ir labi panesama, devu var palielināt līdz nākamajai augstākajai

devai.

Ja 3 mēnešu laikā pēc terapijas sākšanas nav vērojama stenokardijas simptomu uzlabošanās,

ārstēšana ar ivabradīnu jāpārtrauc.

Turklāt ārstēšanas pārtraukšana jāapsver arī tad, ja trīs mēnešu laikā ir tikai ierobežota

simptomātiska atbildes reakcija un ja nav sasniegta klīniski nozīmīga sirdsdarbības ātruma

samazināšanās miera stāvoklī.

Ja ārstēšanas laikā sirds ritms miera stāvoklī pazeminās zem 50 sitieniem minūtē vai pacients izjūt

tādus bradikardijas simptomus kā reiboni, nogurumu vai hipotensiju, deva jātitrē uz leju, sasniedzot

mazāko devu 2,5 mg divas reizes dienā (vienu pusi no 5 mg tabletes divas reizes dienā). Pēc devas

samazināšanas jāveic sirdsdarbības ātruma monitorēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja, neraugoties uz

devas samazināšanu, sirds ritms saglabājas zem 50 sitieniem minūtē vai bradikardijas simptomi

neizzūd, terapija jāpārtrauc.

Hroniskas sirds mazspējas ārstēšana

Ārstēšana jāuzsāk tikai pacientam ar stabilu sirds mazspēju. Ieteicams, lai ārstējošam ārstam būtu

pieredze hroniskas sirds mazspējas ārstēšanā.

Parasti ieteicamā ivabradīna sākuma deva ir pa 5 mg divas reizes dienā. Pēc divām terapijas nedēļām

devu var palielināt līdz 7,5 mg divas reizes dienā, ja miera stāvoklī sirdsdarbības ātrums pastāvīgi ir

virs 60 sitieniem minūtē, vai devu var samazināt līdz 2,5 mg divas reizes dienā (puse 5 mg tabletes

divas reizes dienā), ja miera stāvoklī sirdsdarbības ātrums pastāvīgi ir zem 50 sitieniem minūtē vai ja

rodas ar bradikardiju saistīti simptomi, piemēram, reibonis, nogurums vai hipotensija. Ja

sirdsdarbības ātrums ir no 50 līdz 60 sitieniem minūtē, jāturpina lietot 5 mg divas reizes dienā.

Ja ārstēšanas laikā sirdsdarbības ātrums pastāvīgi ir samazināts zem 50 sitieniem minūtē miera

stāvoklī vai ja pacientam rodas ar bradikardiju saistīti simptomi, deva jāsamazina līdz nākamai

mazākai devai pacientiem, kas saņem 7,5 mg divas reizes dienā vai 5 mg divas reizes dienā. Ja

sirdsdarbības ātrums pastāvīgi palielinās virs 60 sitieniem minūtē miera stāvoklī, devu var palielināt

līdz nākamai augstākai devai pacientiem, kas saņem 2,5 mg divas reizes dienā vai 5 mg divas reizes

dienā.

Ārstēšana jāpārtrauc, ja sirdsdarbības ātrums joprojām ir zem 50 sitieniem minūtē vai ja saglabājas

bradikardijas simptomi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

75 gadus veciem un vecākiem pacientiem, pirms devas paaugstināšanas būtu jāapsver zemāka

sākuma deva (2,5 mg divas reizes dienā, t.i. viena puse no 5 mg tabletes divas reizes dienā), ja

nepieciešams.

Nieru darbības traucējumi

Nav nepieciešama devas pielāgošana pacientiem ar nieru mazspēju un kreatinīna klīrensu virs 15

ml/min (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nav pieejami dati par pacientiem ar kreatinīna klīrensu līdz 15 ml/min. Tādēļ šajā populācijā

ivabradīns jālieto piesardzīgi.

Aknu darbības traucējumi

Nav nepieciešama devas pielāgošana vieglu aknu darbības traucējumu gadījumā. Jāievēro piesardzība

pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem, lietojot ivabradīnu. Ivabradīns ir kontrindicēts

pacientiem ar smagu aknu mazspēju, jo nav veikti pētījumi šajā populācijā un iespējama nozīmīga

sistēmiskās iedarbības palielināšanās (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ivabradīna drošība un efektivitāte hroniskas sirds mazspējas ārstēšanā bērniem līdz 18 gadu vecumam

nav noteikta.

Pieejamie dati aprakstīti 5.1. un 5.2. apakšpunktā, bet ieteikumus par devām sniegt nav iespējams.

Lietošanas veids

Tabletes jālieto perorāli divas reizes dienā, t.i., no rīta un vakarā ēdienreižu laikā (skatīt

5.2. apakšpunktu).

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām

Sirds ritms miera stāvoklī līdz 70 sitieniem minūtē pirms terapijas sākuma

Kardiogēns šoks

Akūts miokarda infarkts

Smaga hipotensija (< 90/50 mmHg)

Smaga aknu mazspēja

Sinusa vājuma sindroms

Sinuatriāla blokāde

Nestabila vai akūta sirds mazspēja

Atkarība no elektrokardiostimulatora (sirds ritmu nodrošina tikai elektrokardiostimulators)

Nestabila stenokardija

III pakāpes AV-blokāde

Kombinācija ar spēcīgiem citohroma P450 3A4 inhibitoriem, tādiem kā azola pretsēnīšu zāles

(ketokonazols, itrakonazols) makroļīdu antibiotikām (klaritromicīns, eritromicīns per os,

josamicīns, telitromicīns), HIV proteāzes inhibitori (nelfinavīrs, ritonavīrs) un nefazodons (skatīt

4.5. un 5.2. apakšpunktu)

Kombinācija ar verapamilu vai diltiazemu, kas ir vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori ar

sirdsdarbības ātrumu samazinošām īpašībām (skatīt 4.5. apakšpunktu)

Grūtniecība, bērna barošana ar krūti un sievietes reproduktīvā vecumā, kuras neizmanto

atbilstošas kontracepcijas metodes (skatīt 4.6. apakšpunktu)

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Īpaši brīdinājumi

Labvēlīgas ietekmes trūkums uz klīnisko iznākumu pacientiem ar simptomātisku hronisku stabilu

stenokardiju

Ivabradīns ir indicēts tikai hroniskas stabilas stenokardijas simptomātiskai ārstēšanai, jo tam nav

pierādīta labvēlīga ietekme uz kardiovaskulāro iznākumu (piemēram, miokarda infarkts vai

kardiovaskulāra nāve) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Sirdsdarbības ātruma mērījumi

Ņemot vērā, ka laika gaitā ir iespējamas vērā ņemamas sirdsdarbības ātruma svārstības, pirms

ivabradīna terapijas uzsākšanas, ivabradīna terapijas laikā un palielinot devu, ir jāapsver atkārtota

sirdsdarbības ātruma noteikšana miera stāvoklī, veicot EKG vai ambulatoro 24 h monitorēšanu. Tas

attiecas arī uz pacientiem ar lēnu sirdsdarbības ātrumu, it īpaši tad, ja sirdsdarbības ātrums palēninās

zem 50 sitieniem minūtē, kā arī pēc devas samazināšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Sirds aritmijas

Ivabradīns nav efektīvs sirds aritmiju ārstēšanā vai profilaksē un, iespējams, zaudē savu efektivitāti,

ja rodas tahiaritmija (piemēram, ventrikulāra vai supraventrikulāra tahikardija). Šo iemeslu dēļ

ivabradīns nav ieteicams pacientiem ar priekškambaru fibrilāciju vai cita veida sirds aritmiju, kas

ietekmē sinusa mezgla funkciju.

Ar ivabradīnu ārstētiem pacientiem ir palielināts priekškambaru fibrilācijas risks (skatīt 4.8.

apakšpunktu). Priekškambaru fibrilācija biežāk rodas pacientiem, kuri vienlaikus lieto amiodaronu

vai spēcīgus I grupas antiaritmiskos līdzekļus. Ar ivabradīnu ārstētajiem pacientiem rekomendē

regulāri klīniski novērot priekškambaru fibrilācijas (pastāvīgas vai paroksizmālas) pazīmes, kas ietver

arī EKG, ja tas ir klīniski indicēts (piemēram, stenokardijas pasliktināšanās, palpitāciju, neregulāra

pulsa gadījumā). Pacienti jāinformē par priekškambaru fibrilācijas pazīmēm un simptomiem, un

viņiem jāiesaka sazināties ar ārstu, ja tādi rodas.

Ja ārstēšanas laikā rodas priekškambaru fibrilācija, rūpīgi jāizvērtē turpmākas ivabradīna terapijas

radītā ieguvuma un riska līdzsvars.

Pacientus ar hronisku sirds mazspēju un intraventrikulāras vadīšanas traucējumiem (kūlīša kreisā zara

blokāde, kūlīša labā zara blokāde) un kambaru dissinhroniju ir rūpīgi jānovēro.

Lietošana pacientiem ar II pakāpes AV-blokādi

Ivabradīns nav ieteicams pacientiem ar II pakāpes AV-blokādi.

Lietošana pacientiem ar lēnu sirdsdarbību

Ja pirms terapijas pacientiem sirds ritms miera stāvoklī ir līdz 70 sitieniem minūtē, ivabradīnu

nedrīkst ordinēt (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ja ārstēšanas laikā sirds ritms miera stāvoklī pastāvīgi pazeminās zem 50 sitieniem minūtē vai

pacientsizjūt tādus bradikardijas simptomus kā reiboni, nogurumu vai hipotensiju, deva jātitrē uz leju

vai, ja sirds ritms saglabājas zem 50 sitieniem minūtē vai bradikardijas simptomi neizzūd, terapija

jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Kombinācija ar kalcija kanālu blokatoriem

Vienlaicīga ivabradīna lietošana ar sirds ritmu samazinošiem kalcija kanālu blokatoriem kā

verapamilu vai diltiazēmu, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu). Kombinējot ivabradīnu

ar nitrātiem un ar dihidropiridīna tipa kalcija kanālu blokatoriem, tādiem kā amlodipīns, nav

ierosināti jautājumi par drošumu. Nav pierādīta papildus efektivitāte, ivabradīnu kombinējot ar

dihidropiridīna tipa kalcija kanālu blokatoriem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Hroniska sirds mazspēja

Pirms apsvērt ārstēšanu ar ivabradīnu, sirds mazspējai jābūt stabilai. Pacientiem ar IV funkcionālās

klases sirds mazspēju pēc NYHA funkcionālās klasifikācijas ivabradīns jālieto ar piesardzību, jo ir

ierobežots datu daudzums par šo populāciju.

Insults

Nav ieteicama ivabradīna lietošana uzreiz pēc insulta, jo nav pieejami dati par šādiem gadījumiem.

Redzes funkcija

Ivabradīns ietekmē tīklenes funkciju. Nav pierādījumu tam, ka ilgstošai ārstēšanai ar ivabradīnu būtu

toksiska ietekme uz tīkleni (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ja parādās neparedzēti redzes funkcijas

traucējumi, ir jāapsver ārstēšanas pārtraukšana. Piesardzība ir nepieciešama pacientiem ar

pigmentozo retinītu.

Piesardzība lietošanā

Pacientiem ar hipotensiju

Par pacientiem ar vieglu līdz mērenu hipotensiju ir pieejama ierobežota informācija un tādēļ šādiem

pacientiem ivabradīnu jālieto ar piesardzību. Ivabradīns ir kontrindicēts pacientiem ar smagu

hipotensiju (asinsspiediens <90/50 mmHg) (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Priekškambaru fibrilācija – sirds aritmijas

Nav pierādījumu par (pārmērīgas) bradikardijas risku, ja farmakoloģiska kardioversija tiek veikta

pacientiem, kas lieto ivabradīnu. Taču ierobežotas pieejamās informācijas dēļ nevajadzētu pielietot ne

akūtu DC (direct-current) kardioversiju 24 stundas pēc pēdējās ivabradīna iekšķīgās lietošanas.

Lietošana pacientiem ar iedzimtu QT sindromu vai ārstējoties ar QT pagarinošiem medikamentiem

Pacientiem ar iedzimtu QT sindromu vai ārstējoties ar tādām QT pagarinošām zālēm kā antiaritmiski

līdzekļi, jāizvairās, no ivabradīna lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja šāda kombinācija jāpielieto,

nepieciešama rūpīga sirds darbības monitorēšana.

Ivabradīna izraisīta sirdsdarbības palēnināšanās var veicināt QT pagarināšanos, kā rezultātā var

rasties smagas aritmijas, īpaši torsades de pointes.

Pacienti ar hipertensiju, kuriem nepieciešamas asinsspiedienu samazinošās terapijas izmaiņas

SHIFT pētījumā lielākam skaitam pacientu bija paaugstināta asinsspiediena epizodes ārstēšanas laikā

ar ivabradīnu (7,1%), salīdzinot ar placebo ārstētiem pacientiem (6,1%). Šīs epizodes biežāk bija

neilgi pēc asinsspiedienu samazinošās terapijas maiņas, tās bija pārejošas un neietekmēja ivabradīna

terapeitisko efektu. Ja pacientiem ar hronisku sirds mazspēju, kas tiek ārstēti ar ivabradīnu, tiek

veiktas terapijas izmaiņas, ar atbilstošiem intervāliem jākontrolē asinsspiediens (skatīt 4.8.

apakšpunktu).

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

QT intervālu pagarinošas zāles

Kardiovaskulāras QT intervālu pagarinošas zāles (piemēram, hinidīns, dizopiramīds, bepridils,

sotalols, ibutilīds, amiodarons)

Nekardiovaskulāras QT intervālu pagarinošas zāles (pimozīds, ziprasidons, sertindols,

meflokvīns, halofantrīns, pentamidīns, cisaprīds, eritromicīns parenterālai lietošanai

(intravenozi))

Vienlaicīgi lietot kardiovaskulārus un nekardiovaskulārus QT intervālu pagarinošus medikamentus ar

ivabradīnu nav ieteicams, jo QT var pagarināties vēl vairāk, samazinoties sirds ritmam. Ja šāda

kombinācija jāpielieto, nepieciešama rūpīga sirdsdarbības monitorēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar piesardzību

Kālija līmeni pazeminoši diurētiskie līdzekļi (tiazīdu grupas un cilpas diurētiskie līdzekļi):

hipokaliēmija var palielināt aritmijas risku. Ivabradīns var izraisīt bradikardiju, līdz ar to

hipokaliēmija vienlaicīgi ar bradikardiju ir smagu aritmiju sākšanos predisponējošs faktors, īpaši

pacientiem ar iedzimtu vai kādas vielas lietošanas izraisītu pagarināta QT sindromu.

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Citohroms P450 3A4 (CYP3A4)

Ivabradīns tiek metabolizēts tikai ar CYP3A4, un tas ir ļoti vājš šī citohroma inhibitors. Ivabradīns

neietekmē citu (vājo, vidējo un spēcīgo inhibitoru) CYP3A4 substrātu plazmas koncentrāciju un

metabolismu. CYP3A4 inhibitori un inducētāji ir disponēti uz mijiedarbību ar ivabradīnu un ietekmē

tā metabolismu un farmakokinētiku klīniski nozīmīgā apjomā. Zāļu savstarpējās mijiedarbības

pētījumos konstatēts, ka CYP3A4 inhibitori palielina ivabradīna plazmas koncentrāciju, bet

inducētāji to samazina. Paaugstināta ivabradīna plazmas koncentrācija var būt saistīta ar palielinātu

bradikardijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kontrindicēta vienlaicīga lietošana

Šādu spēcīgu CYP3A4 inhibitoru kā azola grupas pretsēnīšu zāles (ketokonazola, itrakonazola),

makrolīdu antibiotiku (klaritromicīna, eritromicīna per os, josamicīna, telitromicīna) un HIV

proteāzes inhibitoru (nelfinavīra, ritanovīra) un nefazodona vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta

(skatīt 4.3. apakšpunktu). Spēcīgais CYP3A4 inhibitors ketokonazols (200 mg vienu reizi dienā) un

josamicīns (1 g divas reizes dienā) palielina ivabradīna vidējo plazmas līmeni 7 līdz 8 reizes.

Vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori: specifiski mijiedarbības pētījumi ar veseliem voluntieriem un

pacientiem ir pierādījuši, ka ivabradīna kombinācija ar diltiazemu vai verapamilu palielina ivabradīna

iedarbību (2 līdz 3 reizes palielinās AUC) un papildus samazina sirds ritmu par 5 sitieniem minūtē.

Vienlaicīga ivabradīna lietošana ar šīm zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Greipfrūtu sula: pēc lietošanas vienlaikus ar greipfrūtu sulu ivabradīna iedarbība bija 2 reizes

lielāka, tāpēc no greipfrūtu sulas lietošanas jāizvairās.

Vienlaicīga lietošana ar piesardzību

Vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori: vienlaicīgu ivabradīna lietošanu ar citiem vidēji spēcīgiem

CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, flukonazolu) var apsvērt pie sākuma devas 2,5 mg divas

reizes dienā un, ja sirdsdarbības frekvence ir virs 70 sitieniem minūtē, kontrolējot sirds ritmu

CYP3A4 inducētāji: CYP3A4 inducētāji (ieskaitot rifampicīnu, barbiturātus, fenitoīnu,

Hypericum perforatum [divšķautņu asinszāle]) var samazināt ivabradīna iedarbību un aktivitāti.

Vienlaicīgas CYP3A4 inducējošu preparātu lietošanas gadījumā var būt nepieciešama ivabradīna

devas pielāgošana. Lietojot ivabradīnu 10 mg divas reizes dienā kombinācijā ar divšķautņu

asinszāli, tika novērota ivabradīna AUC samazināšanās uz pusi. Ivabradīna terapijas laikā

divšķautņu asinszāles patēriņš jāierobežo.

Vienlaicīga citu zāļu lietošana

Specifiskos zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumos nav konstatēta klīniski nozīmīga

farmakokinētiska vai farmakodinamiska mijiedarbība starp ivabradīnu un šādām zālēm: protonu

sūkņa inhibitori (omeprazols, lansoprazols), sildenafils, HMG CoA reduktāzes inhibitori

(simvastatīns), dihidropiridīna tipa kalcija kanālu blokatori (amlodipīns, lacidipīns), digoksīns un

varfarīns. Pie tam nav klīniski nozīmīgas ivabradīna ietekmes uz simvastatīna, amlodipīna, lacidipīna

farmakokinētiku un digoksīna, varfarīna farmakokinētiku un farmakodinamiku, un uz aspirīna

farmakodinamiku. Pivotālā III fāzes klīniskajā pētījumā šādas zāles ierastā veidā kombinēja ar

ivabradīnu bez šaubīšanās par lietošanas drošumu: angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitori,

angiotenzīna II antagonisti, bēta blokatori, diurētiskie līdzekļi aldosterona antagonisti, īslaicīgas un

ilgstošas darbības nitrāti, HMG CoA reduktāzes inhibitori, fibrāti, protonu sūkņa inhibitori, perorālie

pretdiabēta līdzekļi, aspirīns un citi antitrombotiski līdzekļi.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai ar pieaugušajiem.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā jāizmanto atbilstošas kontracepcijas metodes (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Datu par ivabradīna lietošanu grūtniecēm nav vai arī to skaits ir ierobežots.

Pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīta toksiska ietekme uz reproduktīvo spēju. Šajos pētījumos ir

pierādīta embriotoksiska un teratogēna iedarbība (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks

cilvēkam nav zināms. Tādēļ grūtniecības laikā ivabradīns ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Dzīvnieku pētījumi pierāda, ka ivabradīns izdalās ar pienu. Tādēļ ivabradīns ir kontrindicēts

krūts barošanas laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Sievietēm, kurām nepieciešama ārstēšana ar

ivabradīnu, jāpārtrauc barošana ar krūti un jāizvēlas cits bērna barošanas veids.

Fertilitāte

Pētījumos ar žurkām ietekme uz tēviņu un mātīšu fertilitāti nav konstatēta (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ir veikts specifisks pētījums ar veseliem voluntieriem ar mērķi noteikt iespējamo ivabradīna ietekmi

uz spēju vadīt transportlīdzekļus, kurā pierādīts, ka ivabradīns neietekmē spēju vadīt

transportlīdzekļus. Tomēr pēcreģistrācijas periodā ziņots par transportlīdzekļu vadīšanas spējas

traucējumiem redzes simptomu dēļ. Ivabradīns var izraisīt pārejošus gaismas fenomenus, galvenokārt

fotopsiju veidā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādu gaismas fenomenu rašanās jāņem vērā, ja

transportlīdzekļa vai mehānismu vadīšana notiek situācijās, kad var strauji mainīties gaismas

intensitāte, īpaši vadot transportlīdzekli naktī.

Ivabradīnam nav ietekmes uz spēju apkalpot mehānismus.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par zāļu drošumu

Ivabradīna izpēte notika klīniskajos pētījumos, iesaistot gandrīz 45 000 dalībniekus.

Visbiežākās nevēlamās ivabradīna blakusparādības (gaismas fenomeni (fotopsijas) un bradikardija) ir

atkarīgas no devas un saistītas ar zāļu farmakoloģisko efektu.

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības sakārtotas, lietojot sekojošu sastopamības biežumu: ļoti bieži (≥1/10);

bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10

000); biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Orgānu sistēmas grupa

Biežums

Ieteiktais termins

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Retāk

Eozinofīlija

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Retāk

Hiperurikēmija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes, parasti pirmā ārstēšanas mēneša

laikā

Reibonis, kas var būt saistīts ar bradikardiju

Retāk*

Ģībonis, kas var būt saistīts ar bradikardiju

Acu bojājumi

Ļoti bieži

Gaismas fenomeni (fotopsijas)

Bieži

Neskaidra redze

Retāk*

Diplopija

Redzes pavājināšanās

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Bradikardija

1. pakāpes AV blokāde (EKG pagarināts PQ

intervāls)

Kambaru ekstrasistoles

Priekškambaru fibrilācija

Retāk

Sirdsklauves

Supraventrikulāras ekstrasistoles

Ļoti reti

2. un 3. pakāpes AV blokāde

Sinusa mezgla vājuma sindroms

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Nekontrolēts asinsspiediens

Retāk*

Hipotensija, kas var būt saistīta ar bradikardiju

Elpošanas sistēmas traucējumi,

krūšu kurvja un videnes

slimības

Retāk

Elpas trūkums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Retāk

Slikta dūša

Aizcietējums

Caureja

Sāpes vēderā*

Ādas un zemādas audu

bojājumi

Retāk*

Angioneirotiska tūska

Izsitumi

Reti*

Eritēma

Nieze

Nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Retāk

Muskuļu krampji

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk*

Astēnija, iespējams, saistīta ar bradikardiju

Nogurums, iespējams, saistīts ar bradikardiju

Reti*

Savārgums, kas var būt saistīts ar bradikardiju

Izmeklējumi

Retāk

Palielināts kreatinīna līmenis asinīs

EKG pagarināts QT intervāls

* Blakusparādību biežums aprēķināts pēc spontāniem ziņojumiem no klīniskajiem pētījumiem

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Gaismas fenomeni (fotopsijas): par tām ziņots 14,5% pacientu, un tās aprakstītas kā pārejoši gaismas

uzplaiksnījumi ierobežotā redzes lauka daļā. Tās parasti izraisa pēkšņas gaismas intensitātes

izmaiņas. Fotopsijas var raksturot arī kā oreolu saskatīšanu, skata dekompozīciju (stroboskopisks vai

kaleidoskopisks efekts), spilgtas, krāsainas gaismas vai multiplicētu skatu (tīklenes persistence).

Fotopsijas galvenokārt rodas pirmo divu terapijas mēnešu laikā, pēc tam tās var rasties atkārtoti.

Fotopsijām parasti piemīt viegla vai mērena intensitāte. Fotopsijas izzūd ārstēšanas laikā vai pēc

ārstēšanas, pie kam vairums (77,5%) izzūd terapijas laikā. Mazāk nekā 1% pacientu izmainīja savu

ierasto darba kārtību vai pārtrauca ārstēšanu fotopsiju dēļ.

Par bradikardiju ziņots 3,3% pacientu, īpaši pirmo 2 līdz 3 ārstēšanas mēnešu laikā. 0,5% pacientu

bija smaga bradikardija ar 40 vai mazāk sirds sitieniem minūtē.

SIGNIFY pētījumā priekškambaru fibrilācija tika novērota 5,3% pacientu ivabradīna grupā

salīdzinājumā ar 3,8% placebo grupā. Apkopotā analīzē par visiem dubultmaskētajiem un

kontrolētajiem II/III fāzes pētījumiem, kuru ilgums bija vismaz 3 mēneši un kuros kopā piedalījušies

vairāk nekā 40 000 pacientu, priekškambaru fibrilācijas sastopamība ar ivabradīnu ārstēto pacientu

grupās bija 4,86%, bet kontroles grupās — 4,08%, kas atbilst riska attiecībai 1,26, 95% TI [1,15–

1,39].

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādejādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Simptomi

Pārdozēšana var radīt smagu un ilgstošu bradikardiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ārstēšana

Smaga bradikardija būtu jāārstē simptomātiski specializētos apstākļos. Bradikardijas ar vāju

hemodinamisku toleranci gadījumā, jāapsver simptomātiska terapija, ieskaitot tādus intravenozus bēta

receptorus stimulējošus līdzekļus kā izoprenalīnu. Ja nepieciešams, var pielietot īslaicīgu sirds

elektrostimulāciju.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: sirds līdzekļi, citi sirds līdzekļi;

ATĶ kods: C01EB17.

Darbības mehānisms

Ivabradīns ir tīrs sirds ritmu samazinošs līdzeklis, kas darbojas selektīvi un specifiski inhibējot sirds

ritma vadīšanas sistēmas I

f

impulsu, kas kontrolē spontānu diastolisku depolarizāciju sinusa mezglā

un regulē sirds ritmu. Kardiālā iedarbība ir specifiska sinusa mezglam un tā neietekmē ne intra-

atriālo, atrioventrikulāro vai intraventrikulāro vadīšanas laiku, ne miokarda kontraktilitāti vai

ventrikulāro repolarizāciju.

Ivabradīns var iedarboties uz retinālo I

h

impulsu, kas ir ļoti līdzīgs I

f

kardiālajam. Tas iedarbojas uz

redzes sistēmas īslaicīgo izšķirtspēju, samazinot tīklenes atbildi uz spožas gaismas stimulu. Pie

veicinošiem apstākļiem (piemēram, ātras gaismas intensitātes izmaiņas) notiek I

h

inhibīcija ar

ivabradīnu, kas rada gaismas fenomenus, kurus dažreiz izjūt pacienti. Gaismas fenomeni (fotopsijas)

ir aprakstītas kā parejoši gaismas uzplaiksnījumi ierobežotā redzes lauka rajonā.

(skatīt 4.8. apakšpunktu).

Farmakodinamiskā iedarbība

Cilvēkiem galvenā ivabradīna farmakodinamiskā iedarbība ir specifiska devas atkarīga sirds ritma

samazināšana. Analizējot sirds ritma samazināšanos ar devām līdz 20 mg divas reizes dienā, novēroja

tendenci uz plato efektu vienlaicīgi ar samazinātu smagas bradikardijas zem 40 sitieniem minūtē

risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pie parastajām rekomendētajām devām sirdsdarbības ātrums samazinās apmēram par 10 sitieniem

minūtē miera apstākļos un slodzes laikā. Tam seko sirds darba slodzes un miokarda skābekļa patēriņa

samazināšanās. Ivabradīns neietekmē intrakardiālo vadīšanu, kontraktilitāti (nav negatīva inotropiskā

efekta) vai ventrikulāro repolarizāciju:

klīniskajos elektrofizioloģiskos pētījumos ivabradīns neuzrādīja ietekmi uz atrioventrikulāro vai

intraventrikulāro vadīšanas laiku vai koriģētu QT intervālu;

pacientiem ar kreisā kambara disfunkciju (kreisā kambara izsviedes frakcija (KKIF) starp 30 un

45%) ivabradīns neizraisa negatīvu ietekmi uz KKIF.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Ivabradīna antianginālo un antiišēmisko efektivitāti pētīja piecos dubultaklos randomizētos pētījumos

(trīs pret placebo, viens pret atenololu un viens pret amlodipīnu). Šajos pētījumos kopumā iekļāvās

4111 pacientu ar hronisku stabilu stenokardiju, no kuriem 2617 saņēma ivabradīnu.

Terapijas 3. līdz 4. nedēļā ivabradīns 5 mg divas reizes dienā uzrādīja efektivitāti uz visiem slodzes

testa parametriem. Efektivitāte apstiprinājās ar devu 7,5 mg divas reizes dienā. Īpaši papildus

ieguvums virs 5 mg divas reizes dienā tika novērots ar salīdzināmām zālēm kontrolētā pētījumā pret

atenololu: kopējais minimālās slodzes ilgums pēc viena terapijas mēneša ar 5 mg divas reizes dienā

palielinājās apmēram par 1 minūti un turpmāk uzlabojās gandrīz par 25 sekundēm pēc papildu 3

mēnešu perioda ar forsētu titrēšanu līdz 7,5 mg divas reizes dienā. Šajā pētījumā ivabradīna

antiangināls un antiišēmisks ieguvums tika pierādīts 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem.

Krusteniskos pētījumos apstiprinājās efektivitāte ar 5 un 7,5 mg divas reizes dienā uz visiem slodzes

testa parametriem (kopējais slodzes ilgums, laiks līdz ierobežojošai stenokardijai, laiks līdz

stenokardijas sākumam un laiks līdz 1 mm ST segmenta depresijai) un izraisīja stenokardijas lēkmju

biežuma samazināšanos apmēram par 70%. Ivabradīna dozēšanas režīms divas reizes dienā

nodrošināja vienādu efektivitāti 24 stundu laikā.

Randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā ar 899 pacientiem ivabradīns, ko lietoja kopā ar 50 mg

atenolola vienu reizi dienā, demonstrēja papildus efektivitāti attiecībā uz visiem ETT parametriem

visā preparāta aktivitātes periodā (12 stundas pēc perorālas lietošanas).

Randomizētā placebo kontrolētā pētījumā ar 725 pacientiem, papildu efektivitāte netika novērota,

ivabradīnu lietojot kopā ar amlodipīna terapiju 10 mg vienu reizi dienā tā iedarbības beigās

(12 stundas pēc perorālas lietošanas), taču papildu efektivitāti novēroja pie maksimālās iedarbības (3-

4 stundas pēc perorālas lietošanas).

Randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā ar 1277 pacientiem visā 6 nedēļas ilgajā ārstēšanas

periodā ivabradīnam tika konstatēta statistiski nozīmīga papildus efektivitāte, vērtējot atbildes

reakciju uz ārstēšanu (kas bija definēta kā stenokardijas lēkmju skaita samazināšanās vismaz par 3

lēkmēm nedēļā un/vai laika līdz 1 mm ST segmenta depresijai pagarināšanās vismaz par 60

sekundēm fiziskās slodzes (tredmila) testa laikā) šo zāļu iedarbības laika beigās (12 stundas pēc

iekšķīgas ivabradīna lietošanas), ja to lietoja papildus amlodipīnam devā 5 mg vienu reizi dienā

vai nifedipīnam GITS devā 30 mg vienu reizi dienā (RA = 1,3; 95% TI [1,0–1,7]; p = 0,012).

Ivabradīnam netika konstatēta papildus efektivitāte, vērtējot EET raksturlielumu sekundāros mērķa

kritērijus zāļu iedarbības laika beigās, taču papildus efektivitāte bija konstatējama iedarbības

maksimuma laikā (3–4 stundas pēc iekšķīgas ivabradīna lietošanas).

Efektivitātes pētījumos ivabradīna iedarbība saglabājās 3 vai 4 mēnešu terapijas periodu laikā. Netika

novērota ne farmakoloģiskās tolerances (efektivitātes zudums) attīstība, ne atsitiena efekts pēc

pēkšņas terapijas atcelšanas. Ivabradīna antiangināla un antiišēmiska efektivitāte izpaudās ar devas

atkarīgu sirds ritma samazināšanos un ar ievērojamu sirds ritma-spiediena dubultreizinājuma (rate

pressure product) samazinājumu (sirds ritms x sistoliskais asinsspiediens) miera stāvoklī un slodzes

laikā. Tika novērota neliela ietekme uz asinsspiedienu un perifēro vazokonstrikciju, un tā nebija

klīniski nozīmīga.

Ilgstošu sirdsdarbības frekvences samazināšanos novēroja pacientiem, kas ivabradīnu lietoja vismaz

vienu gadu (n = 713). Netika novērota ietekme uz glikozes vai lipīdu metabolismu.

Ivabradīna antiangināla un anti-išēmiska iedarbība saglabājās pacientiem ar diabētu (n = 457),

drošības profils bija salīdzināms ar vidējās populācijas rādītājiem.

Tika veikts plašs iznākuma pētījums BEAUTIFUL ar 10 917 pacientiem ar koronāro sirds slimību

un kreisā kambara disfunkciju (KKIF < 40%) papildus optimālai fona terapijai (86,9% pacientu

saņēma bēta blokatorus). Galvenais efektivitātes kritērijs bija kopējā kardiovaskulāras nāves

gadījumu un ar akūtu MI vai jaunu/saasinātu sirds mazspēju saistītas stacionēšanas sastopamība.

Salīdzinot ar placebo grupu, ivabradīna grupā pētījuma rezultāti neuzrādīja primārā apvienotā

rezultāta sastopamības atšķirību (relatīvais risks ivabradīnam pret placebo ir 1,00, p = 0,945).

Post hoc analizējot pacientu apakšgrupu ar simptomātisku stenokardiju randomizācijas laikā (n =

1507), netika konstatēti drošības signāli attiecībā uz kardiovaskulāru nāvi vai stacionēšanu sakarā ar

akūtu MI vai sirds mazspēju (12,0% ivabradīna grupā, salīdzinot ar 15,5% placebo grupā, p = 0,05).

Tika veikts plašs iznākuma pētījums SIGNIFY ar 19 102 pacientiem, kuriem bija koronārā

artēriju slimība bez sirds mazspējas klīniskiem simptomiem (KKIF > 40%), uz optimālas terapijas

fona. Tika izmantota terapijas shēma ar lielākām devām par apstiprinātajām (sākuma deva 7,5 mg

divas reizes dienā (5 mg divas reizes dienā, ja vecums bija ≥75 gadi) un titrēšana līdz 10 mg divas

reizes dienā). Galvenais efektivitātes kritērijs bija kopējais kardiovaskulāras nāves vai neletāla

infarkta gadījumu skaits. Pētījumā netika konstatētas primārā kombinētā mērķa kritērija (PKMK)

biežuma atšķirības, salīdzinot ivabradīna grupu ar placebo grupu (relatīvais risks, lietojot

ivabradīnu/placebo: 1,08, p = 0,197). Bradikardiju novēroja 17,9% pacientiem ivabradīna grupā

(2,1% placebo grupā). Pētījuma laikā 7,1% pacientu lietoja verapamilu, diltiazēmu vai spēcīgus CYP

3A4 inhibitorus.

Iepriekš noteiktā pacientu apakšgrupā, kuriem pētījuma sākumā bija II vai augstākas pakāpes

stenokardija pēc CCS klasifikācijas (n = 12 049), tika novērots neliels, bet statistiski nozīmīgs

PKMK biežuma pieaugums (biežums gadā 3,4% salīdzinājumā ar 2,9%, relatīvais risks, lietojot

ivabradīnu/placebo, 1,18, p = 0,018), bet tāds netika novērots vispārējā stenokardijas pacientu

populācijā (≥ I pakāpe pēc CCS klasifikācijas; n = 14 286; relatīvais risks, lietojot

ivabradīnu/placebo 1,11, p = 0,110).

Šos iegūtos datus nebija iespējams pilnībā izskaidrot ar devu, kas bija lielāka par apstiprināto.

SHIFT pētījums bija liels daudzcentru, starptautisks, nejaušināts, dubultakls, placebo kontrolēts

klīnisko iznākumu pētījums, kas veikts 6505 pieaugušiem pacientiem ar stabilu hronisku II – IV

klases HSM pēc NYHA klasifikācijas (> 4 nedēļas), ar samazinātu kreisā kambara izsviedes

frakciju (KKIF ≤ 35%) un sirdsdarbības ātrumu miera stāvoklī ≥ 70 sitieni minūtē.

Pacienti saņēma standarta terapiju, tai skaitā bēta blokatorus (89%), AKE inhibitorus un/vai

angiotenzīna II antagonistus (91%), diurētiskos līdzekļus (83%) un aldosterona antagonistus

(60%). Ivabradīna grupā 67% pacientu ārstēja ar 7,5 mg divas reizes dienā. Vidējais novērošanas

ilgums bija 22,9 mēneši. Ārstēšana ar ivabradīnu bija saistīta ar sirdsdarbības ātruma samazināšanos

par vidēji 15 sitieniem minūtē no sākotnējiem 80 sitieniem minūtē. Sirdsdarbības ātruma atšķirība

starp ivabradīna un placebo grupām bija 10,8 sitieni minūtē pēc 28 dienām, 9,1 sitiens minūtē pēc

12 mēnešiem un 8,3 sitieni minūtē pēc 24 mēnešiem.

Pētījums parādīja klīniski un statistiski nozīmīgu relatīvā riska samazinājumu par 18% primārā

kombinētā mērķa kritērija sastopamībā: kardiovaskulāra mirstība un hospitalizācija sirds

mazspējas pasliktināšanās dēļ (riska attiecība: 0,82; 95% TI [0,75;0,90], p<0,0001), ko konstatēja

jau 3 mēnešu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas. Absolūtais riska samazinājums bija 4,2%. Primārā

mērķa kritērija iznākumu galvenokārt noteica ar sirds mazspēju saistītie galamērķi, hospitalizācija

sirds mazspējas pasliktināšanās dēļ (absolūtais risks samazināts par 4,7%) un nāve sirds mazspējas

dēļ (absolūtais risks samazināts par 1,1%).

Ārstēšanas efektivitāte attiecībā uz primāro kombinēto mērķa kritēriju, tā komponentēm un

sekundārajiem mērķa kritērijiem

Ivabradīns (N

= 3241) n (%)

Placebo

(N = 3264) n

(%)

Riska attiecība

[95% TI]

p-vērtība

Primārais kombinētais mērķa kritērijs

793 (24,47)

937 (28,71)

0,82 [0,75; 0,90]

<0,0001

Kombinētā mērķa kritērija

komponentes:

kardiovaskulāra nāve

hospitalizācija SM

pasliktināšanās dēļ

449 (13,85)

514 (15,86)

491 (15,04)

672 (20,59)

0,91 [0,80; 1,03]

0,74 [0,66; 0,83]

0,128

<0,0001

Citi sekundārie mērķa kritēriji:

503 (15,52)

552 (16,91)

0,90 [0,80; 1,02]

0,092

- nāve visu cēloņu dēļ

- nāve SM dēļ

113 (3,49)

151 (4,63)

0,74 [0,58;0,94]

0,014

- hospitalizācija jebkura iemesla

dēļ

1231 (37,98)

1356 (41,54)

0,89 [0,82;0,96]

0,003

- hospitalizācija kardiovaskulāra

977 (30,15)

1122 (34,38)

0,85 [0,78; 0,92]

0,0002

iemesla dēļ

Primārā mērķa kritērija samazinājums tika novērots pastāvīgi neatkarīgi no dzimuma, NYHA

klases, neatkarīgi no išēmiskas vai ne-išēmiskas sirds mazspējas etioloģijas un cukura diabēta

vai hipertensijas anamnēzē.

Pacientu apakšgrupā, kurā bija iekļauti pacienti ar sirdsdarbības ātrumu ≥ 75 sitieni minūtē (n =

4150), novēroja lielāku primārā kombinētā mērķa kritērija samazinājumu par 24% (riska attiecība:

0,76, 95% TI [0,68; 0,85], p < 0,0001) un citiem sekundārajiem mērķa kritērijiem, tostarp

attiecībā uz jebkāda cēloņa nāvi (riska attiecība: 0,83, 95% TI [0,72; 0,96], p = 0,0109) un KV nāvi

(riska attiecība: 0,83, 95% TI [0,71; 0,97], p = 0,0166). Šajā pacientu apakšgrupā ivabradīna

drošuma profils atbilst tam, kāds ir novērots vispārējā populācijā.

Pacientu grupā, kas saņēma bēta blokatoru terapiju novēroja nozīmīgu ietekmi uz primāro

kombinēto mērķa kritēriju (riska attiecība: 0,85, 95% TI [0,76; 0,94]). Pacientu apakšgrupā, kurā

bija iekļauti pacienti ar sirdsdarbības ātrumu ≥ 75 sitieni minūtē un kuri lietoja ieteicamo bēta

blokatora mērķa devu, statistiski nozīmīgu ieguvumu primārā kombinētā mērķa kritērija (riska

attiecība: 0,97, 95% TI [0,74; 1,28]) un citu sekundāro mērķa kritēriju ziņā nenovēroja, tostarp

attiecībā uz hospitalizāciju sirds mazspējas pasliktināšanās dēļ (riska attiecība: 0,79, 95% TI [0,56;

1,10]) vai nāvi sirds mazspējas dēļ (riska attiecība: 0,69, 95% TI [0,31; 1,53]).

Tika novērota ievērojama NYHA klases uzlabošanās novērošanas beigās, 887 (28%) ivabradīnu

saņēmušo pacientu bija uzlabošanās, salīdzinot ar 776 (24%) pacientiem, kas saņēma placebo (p =

0,001).

Ar 97 randomizētiem pacientiem notikušā ar placebo kontrolētā pētījumā dati, kas tika iegūti

specifisku oftalmoloģisku izmeklējumu (t. i., elektroretinogrammas, kā arī statiskā un kinētiskā

redzes lauka, krāsu redzes un redzes asuma pārbaudes) laikā ar mērķi dokumentēt nūjiņu un vālīšu

sistēmas, kā arī augšupejošā redzes ceļa funkciju, pacientiem, kam ar ivabradīnu triju gadu garumā

bija ārstēta hroniska stabila stenokardija, neuzrādīja nekādu toksisku ietekmi uz tīkleni.

Pediatriskā populācija

Tika veikts nejaušināts, dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts pētījums ar 116 pediatriskiem

pacientiem (17 no tiem bija 6–12 mēnešus veci, 36 – vecumā no 1 līdz 3 gadiem, bet 63 – vecumā no

3 līdz 18 gadiem) ar HSM un dilatācijas kardiomiopātiju (DKM), kurā zāles lietoja papildus

optimālai fona terapijai. 74 pacienti saņēma ivabradīnu (attiecība 2:1). 6–12 mēnešu vecuma grupā

sākumdeva bija 0,02 mg/kg divas reizes dienā, 1–3 gadu vecuma grupā un 3–18 gadu vecuma grupā

pacientiem ar ķermeņa masu <40 kg, deva bija 0,05 mg/kg divas reizes dienā, bet 3–18 gadu vecuma

grupā pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 40 kg, deva bija 2,5 mg divas reizes dienā. Deva tika pielāgota

atkarībā un terapeitiskās atbildes reakcijas, un maksimālās devas bija attiecīgi 0,2 mg/kg divas reizes

dienā, 0,3 mg/kg divas reizes dienā un 15 mg divas reizes dienā. Šajā pētījumā ivabradīnu lietoja

divas reizes dienā iekšķīgi lietojamas šķidrās zāļu formas vai tablešu veidā. Atklātā, nejaušinātā divu

posmu krustotajā pētījumā ar 24 pieaugušiem un veseliem brīvprātīgajiem, bija pierādīts, ka starp

abām šīm zāļu formām farmakokinētika neatšķiras.

Titrēšanas periodā, kura ilgums bija no 2 līdz 8 nedēļām, pulsa palēnināšanās par 20% bez

bradikardijas tika panākta 69,9% pacientu ivabradīna grupā un 12,2% pacientu placebo grupā

(izredžu attiecība: E = 17,24, 95% TI [5,91; 50,30]).

Vidējā ivabradīna deva, ar kuru varēja panākt pulsa palēnināšanos par 20%, 1–3 gadu vecuma grupā,

3–18 gadu vecuma grupā pacientiem ar ķermeņa masu <40 kg, un 3–18 gadu vecuma grupā

pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 40 kg, bija attiecīgi 0,13 ± 0,04 mg/kg divas reizes dienā, 0,10 ± 0,04

mg/kg divas reizes dienā un 4,1 ± 2,2 mg divas reizes dienā M012 laikā vidējā KKIF palielinājās no

31,8% līdz 45,3% ivabradīna grupā un no 35,4% līdz 42,3% placebo grupā. NYHA klases

uzlabošanos konstatēja 37,7% pacientu ivabradīna grupā un 25,0% pacientu placebo grupā. Šie

uzlabojumi nebija statistiski nozīmīgi.

Drošuma profils viena gada laikā bija līdzīgs kā pieaugušiem pacientiem ar HSM.

Ivabradīna ilgtermiņa ietekme uz augšanu, pubertāti un vispārējo attīstību, kā arī bērnībā saņemtas

ivabradīna terapijas ilgtermiņa efektivitāte kardiovaskulārās saslimstības un mirstības samazinājuma

aspektā nav pētīta.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par ivabradīnu visās

pediatriskās populācijas apakšgrupās stenokardijas ārstēšanai.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par ivabradīna lietošanu

bērniem no 0 līdz 6 mēnešu vecumam hroniskas sirds mazspējas ārstēšanai.

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Fizioloģiskos apstākļos ivabradīns ātri atbrīvojas no tabletēm un ir ļoti labi ūdenī šķīstošs (>10

mg/ml). Ivabradīns ir S-enantiomērs bez novērotas biokonversijas in vivo. Cilvēkiem kā galvenais

aktīvais metabolīts noteikts ivabradīna N-demetilētais atvasinājums.

Uzsūkšanās un biopieejamība

Pēc perorālas lietošanas tukšā dūšā ivabradīns ātri un gandrīz pilnībā absorbējas, sasniedzot

maksimālo plazmas līmeni apmēram pēc 1 stundas. Apvalkoto tablešu absolūtā biopieejamība ir

aptuveni 40% pateicoties pirmā loka efektam zarnās un aknās.

Pārtikas uzņemšana aizkavē absorbciju apmēram par 1 stundu un palielina koncentrāciju plazmā par

20 līdz 30%. Tabletes lietošana maltītes laikā ieteicama, lai samazinātu iedarbības individuālās

atšķirības (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Izkliede

Pacientiem ivabradīns apmēram 70% saistās ar plazmas proteīniem un izkliedes tilpums līdzsvara

koncentrācijā ir tuvu 100 l. Maksimālā plazmas koncentrācija ir apmēram 22 ng/ml (CV = 29%)

lietojot hroniski rekomendētās devās 5 mg divas reizes dienā. Vidējā plazmas koncentrācija līdzsvara

stāvoklī ir 10 ng/ml (CV = 38%).

Biotransformācija

Ivabradīns plaši metabolizējas aknās un zarnās, oksidējoties tikai ar citohromu P4503A4 (CYP3A4).

Galvenais aktīvais metabolīts ir N-desmetilētais atvasinājums (S 18982) un tā līmenis ir apmēram

40% no pamatsavienojuma. Šī aktīvā metabolīta vielmaiņā arī ir iesaistīts CYP3A4. Ivabradīnam ir

zema CYP3A4 afinitāte, tas neuzrāda klīniski nozīmīgu CYP3A4 enzīma indukciju vai inhibīciju un

tādēļ maz ticams, ka tas izmainītu CYP3A4 substrāta metabolismu vai plazmas koncentrāciju. Pretēji

tam, spēcīgie inhibitori un inducētāji var būtiski ietekmēt ivabradīna plazmas koncentrāciju (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Eliminācija

Ivabradīna eliminācijas vidējais pusperiods ir 2 stundas (70–75% no AUC) plazmā un efektīvais

pusperiods ir apmēram 11 stundas. Kopējais klīrenss ir aptuveni 400 ml/min un nieru klīrenss ir

gandrīz 70 ml/min. Metabolītu ekskrēcija vienlīdzīgā daudzumā novērota fēcēs un urīnā. Apmēram

4% no iekšķīgi lietotās devas izdalās urīnā neizmainītā veidā.

Linearitāte/nelinearitāte

Ivabradīna farmakokinētika ir lineāra devu robežās 0,5–24 mg.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Nav novērotas farmakoloģiskas atšķirības (AUC un Cmax) starp vecākiem (≥65 gadi) vai krietni

vecākiem (≥75 gadi) pacientiem un vidējo populāciju (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumu (kreatinīna klīrenss no 15 līdz 60 ml/min) ietekme uz ivabradīna

farmakokinētiku ir neliela, tas saistīts ar zemo nieru klīrensa ieguldījumu (apmēram 20%) ivabradīna

un tā galvenā metabolīta S 18982 kopējā eliminācijā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (punktu skaits pēc Child-Pugh skalas līdz 7)

nesaistītā ivabradīna AUC un galvenā aktīvā metabolīta līmenis bija līdz par 20% augstāks kā

subjektiem ar normālu aknu darbību. Nav pietiekamu datu par pacientiem ar vidēja smaguma aknu

darbības traucējumiem. Nav pieejami dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem

(skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ivabradīna farmakokinētikas raksturlielumi pediatriskajiem pacientiem ar hronisku sirds mazspēju

vecumā no 6 mēnešiem līdz 18 gadiem bija līdzīgi pieaugušajiem novērotajai farmakokinētikai,

izmantojot uz vecumu un ķermeņa masu balstītu titrēšanas shēmu.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā (FK/FD) attiecība

FK/FD attiecības analīze liecina, ka sirds ritms samazinās gandrīz lineāri, palielinot ivabradīna un S

18982 plazmas koncentrāciju ar devām līdz 15–20 mg divas reizes dienā. Pie turpmākām lielākām

devām sirds ritma samazināšanās nav proporcionāla ivabradīna plazmas koncentrācijai un tam ir

tendence sasniegt plato. Augsts ivabradīna līmenis, kas var rasties, ja ivabradīnu lieto kombinācijā ar

spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, var izsaukt pārmērīgu sirds ritma samazināšanos, lai gan šis risks

mazinās ar mēreniem CYP3A4 inhibitoriem (skatīt 4.3., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Ivabradīna FK/FD attiecība pediatriskajiem pacientiem ar hronisku sirds mazspēju vecumā no 6

mēnešiem līdz 18 gadiem ir līdzīga pieaugušajiem konstatētajai FK/FD attiecībai.

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti,

genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Reproduktīvās

toksicitātes pētījumi neuzrādīja ivabradīna ietekmi uz žurku tēviņiem un mātītēm. Ja grūsns

dzīvnieks organoģenēzes laikā tika pakļauts iedarbībai, kas tuva terapeitiskām devām, novēroja

lielāku embriju ar sirds defektiem biežumu žurkām un nelielu skaitu embriju ar ektrodaktiliju trušiem.

Suņiem, lietojot vienu gadu ivabradīnu (devās 2, 7 vai 24 mg/kg/dienā), novēroja atgriezeniskas

tīklenes funkciju izmaiņas. Šie efekti neizsauca nekādus okulāro struktūru bojājumus. Šie rezultāti

saskan ar ivabradīna farmakoloģisko efektu, kas attiecas uz tā mijiedarbību ar hiperpolarizācijas

aktivētu I

h

impulsu tīklenē, kam piemīt plaša homoloģija ar sirds vadītājsistēmas I

f

impulsu.

Citi ilgtermiņa atkārtotu devu un karcinogenitātes pētījumi neuzrādīja klīniski nozīmīgas izmaiņas.

Vides riska novērtējums (VRN)

Ivabradīna radītā vides riska novērtējums ir veikts saskaņā ar Eiropas vadlīnijām par VRN. Šī

novērtējuma rezultāti apstiprina, ka ivabradīns nerada risku videi un to neapdraud.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Kodols:

Mannīts

Krospovidons

Magnija stearāts

Apvalks:

Hipromeloze

Titāna dioksīds

Makrogols 400

Glicerīns

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25° C.

Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

OPA/Alu/PVH-Alu blisteri iepakoti kartona kastēs.

Iepakojuma lielums:

Ivabradine Zentiva 5 mg apvalkotās tabletes: pa 14, 28, 56, 84, 98, 100, 112 apvalkotām tabletēm.

Ivabradine Zentiva 7,5 mg: pa 14, 28, 56, 84, 98, 100, 112 apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130

102 37 Prague 10

Čehija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Ivabradine Zentiva 5 mg apvalkotās tabletes:

EU/1/16/1144/001

EU/1/16/1144/002

EU/1/16/1144/003

EU/1/16/1144/004

EU/1/16/1144/005

EU/1/16/1144/006

EU/1/16/1144/007

Ivabradine Zentiva 7,5 mg apvalkotās tabletes:

EU/1/16/1144/008

EU/1/16/1144/009

EU/1/16/1144/010

EU/1/16/1144/011

EU/1/16/1144/012

EU/1/16/1144/013

EU/1/16/1144/014

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016. gada 11. novembris

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/624458/2016

EMEA/H/C/004117

EPAR kopsavilkums plašākai sabiedrībai

Ivabradine Zentiva

ivabradīns

Šis ir Eiropas Publiskā novērtējuma ziņojuma (EPAR) kopsavilkums par Ivabradine Zentiva. Tajā ir

paskaidrots, kā aģentūra ir vērtējusi šīs zāles, lai ieteiktu to reģistrāciju Eiropas Savienībā un sniegtu

lietošanas nosacījumus. Tas nav paredzēts kā praktiski ieteikumi par Ivabradine Zentiva lietošanu.

Lai saņemtu praktisku informāciju par Ivabradine Zentiva lietošanu, pacientiem jāizlasa zāļu lietošanas

instrukcija vai jāsazinās ar ārstu vai farmaceitu.

Kas ir Ivabradine Zentiva un kāpēc tās lieto?

Ivabradine Zentiva ir sirds zāles, ko lieto, lai ārstētu hroniskas stabilas stenokardijas simptomus (sāpes

krūtīs, žoklī un mugurā pēc fiziskas slodzes) pieaugušajiem ar koronāro artēriju slimību (sirds muskuļa

asinsapgādes asinsvadu nosprostojuma izraisītu sirds slimību). Zāles lieto pacientiem, kuriem ir

normāls sirdsdarbības ritms un kuru sirdsdarbības ātrums ir vismaz 70 sitieni minūtē. Tās lieto

pacientiem, kurus nevar ārstēt ar bēta blokatoriem (citas zāles stenokardijas ārstēšanai), vai

kombinācijā ar bēta blokatoru pacientiem, kuru stāvoklis, lietojot tikai bēta blokatoru, netiek

pietiekami kontrolēts.

Ivabradine Zentiva lieto arī pacientiem ar hronisku sirds mazspēju (kad sirds nespēj apgādāt

organismu ar pietiekamu asins daudzumu), kuriem ir normāls sirdsdarbības ritms un kuru

sirdsdarbības ātrums ir vismaz 75 sitieni minūtē. Šīs zāles lieto kombinācijā ar standartterapiju,

ietverot bēta blokatorus, vai pacientiem, kuru ārstēšanai nevar izmantot bēta blokatorus.

Ivabradine Zentiva satur aktīvo vielu ivabradīnu. Tās ir “ģenēriskas zāles”. Tas nozīmē, ka Ivabradine

Zentiva ir līdzīgas “atsauces zālēm”, kas jau ir reģistrētas Eiropas Savienībā (ES) ar nosaukumu

Procoralan. Sīkāku informāciju par ģenēriskām zālēm skatīt jautājumu un atbilžu dokumentā šeit

Ivabradine Zentiva

Error! Unknown document property name.

2. lpp. no 3

Kā lieto Ivabradine Zentiva?

Ivabradine Zentiva ir pieejamas tabletēs (pa 5 un 7,5 mg), un tās var iegādāties tikai pret recepti.

Ieteicamā sākumdeva ir 5 mg divreiz dienā ēdienreižu laikā, šo devu ārsts var palielināt līdz 7,5 mg

divreiz dienā vai samazināt līdz 2,5 mg (puse no 5 mg tabletes) divreiz dienā atkarībā no pacienta

sirdsdarbības ātruma un simptomiem. Pacientiem, kuri vecāki par 75 gadiem, var lietot mazāku

sākumdevu – 2,5 mg divreiz dienā. Terapija jāpārtrauc, ja sirds ritms turpina samazināties līdz mazāk

nekā 50 sitieniem minūtē vai turpina izpausties bradikardijas (lēna sirdsdarbības ātruma) simptomi. Ja

zāles lieto stenokardijas ārstēšanai, terapija ir jāpārtrauc, ja pēc 3 mēnešiem simptomi nav

samazinājušies. Ārstam jāapsver terapijas pārtraukšana arī tādā gadījumā, ja zālēm ir tikai ierobežota

ietekme uz simptomu samazināšanu vai sirdsdarbības ātruma samazināšanu.

Ivabradine Zentiva darbojas?

Stenokardijas simptomus izraisa sirds nepietiekama apgāde ar asinīm, kas bagātinātas ar skābekli.

Stabilas stenokardijas gadījumā šie simptomi izpaužas fiziskas slodzes laikā. Ivabradine Zentiva aktīvā

viela ivabradīns bloķē “I

plūsmu” sinusa mezglā, darbojoties kā dabisks “elektrokardiostimulators”,

kas regulē sirdsdarbības ātrumu. Ja šī plūsma ir bloķēta, sirdsdarbības ātrums palēninās, tāpēc

mazinās slodze sirdij un samazinās arī sirdij nepieciešamais ar skābekli bagātinātu asiņu apjoms.

Tādējādi Ivabradine Zentiva atvieglo vai novērš stenokardijas simptomus.

Sirds mazspējas simptomus izraisa sirds nespēja nodrošināt organismam pietiekamu asinsapgādi.

Palēninot sirdsdarbības ātrumu, Ivabradine Zentiva samazina slodzi sirdij, tādējādi mazinot sirds

mazspējas attīstību un samazinot simptomus.

Kā noritēja Ivabradine Zentiva izpēte?

Tā kā Ivabradine Zentiva ir ģenēriskas zāles, pētījumos ar cilvēkiem veica tikai testus, lai pierādītu, ka

šīs zāles un atsauces zāles Procoralan ir bioekvivalentas. Divas zāles ir bioekvivalentas, ja tās

organismā veido identisku aktīvās vielas līmeni.

Kāda ir Ivabradine Zentiva ieguvumu un riska attiecība?

Tā kā Ivabradine Zentiva ir ģenēriskas zāles un ir bioekvivalentas atsauces zālēm, to ieguvumu un

riska attiecību uzskata par līdzvērtīgu atsauces zāļu ieguvumu un riska attiecībai.

Kāpēc Ivabradine Zentiva tika apstiprinātas?

Aģentūras Cilvēkiem paredzēto zāļu komiteja (CHMP) nolēma, ka atbilstoši ES prasībām Ivabradine

Zentiva ir salīdzināma kvalitāte un bioekvivalence ar Procoralan. Tāpēc CHMP uzskatīja, ka, tāpat kā

Procoralan gadījumā, ieguvums pārsniedz identificēto risku. Komiteja ieteica apstiprināt Ivabradine

Zentiva lietošanai ES.

Kas tiek darīts, lai garantētu drošu un efektīvu Ivabradine Zentiva

lietošanu?

Zāļu aprakstā un lietošanas instrukcijā ir ietverti ieteikumi un piesardzības pasākumi, kas jāievēro

veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem, lai garantētu drošu un efektīvu Ivabradine Zentiva

lietošanu.

Ivabradine Zentiva

Error! Unknown document property name.

3. lpp. no 3

Cita informācija par Ivabradine Zentiva

Pilns Ivabradine Zentiva EPAR teksts ir atrodams aģentūras tīmekļa vietnē: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Lai saņemtu sīkāku informāciju par

ārstēšanu ar Ivabradine Zentiva, izlasiet zāļu lietošanas instrukciju (kas arī ir EPAR daļa) vai sazinieties

ar ārstu vai farmaceitu.

Pilns atsauces zāļu EPAR teksts arī pieejams aģentūras tīmekļa vietnē.

Līdzīgi produkti

Meklēt brīdinājumus, kas saistīti ar šo produktu

Skatīt dokumentu vēsturi

Kopīgojiet šo informāciju