Itivas 100 mg apvalkotās tabletes

Latvija - latviešu - Zāļu valsts aģentūra

Nopērc to tagad

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija (PIL)

20-06-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts (SPC)

20-06-2019

Aktīvā sastāvdaļa:
Imatinibs
Pieejams no:
TAD Pharma GmbH, Germany
ATĶ kods:
L01XE01
SNN (starptautisko nepatentēto nosaukumu):
Imatinib
Deva:
100 mg
Zāļu forma:
Apvalkotā tablete
Receptes veids:
Pr.
Ražojis:
TAD Pharma GmbH, Germany
Produktu pārskats:
Lietošana bērniem: Ir apstiprināta
Autorizācija statuss:
Uz neierobežotu laiku
Autorizācija numurs:
13-0055

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam

Itivas 100 mg apvalkotās tabletes

Itivas 400 mg apvalkotās tabletes

Imatinibum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem

cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī

uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

Kas ir Itivas un kādam nolūkam tās lieto

Kas Jums jāzina pirms Itivas lietošanas

Kā lietot Itivas

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Itivas

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Itivas un kādam nolūkam tās lieto

Itivas ir zāles, kuras satur aktīvo vielu, ko sauc par imatinibu. Šīs zāles darbojas, kavējot patoloģisko

šūnu augšanu zemāk minēto slimību gadījumā. Dažas no šīm slimībām ietver noteiktus vēža veidus.

Itivas ir indicēts pieaugušajiem un bērniem:

hroniskas mieloleikozes (Chronic Myeloid Leukaemia - CML) ārstēšanai. Leikoze ir balto

asins šūnu vēzis. Parasti šīs baltās šūnas palīdz organismam cīnīties ar infekciju. Hroniska

mieloleikoze ir leikozes veids, kura gadījumā sākas noteikta veida patoloģisku balto asins šūnu

(kuras sauc par mieloīdajām šūnām) nekontrolēta augšana.

Pieaugušajiem imatinibu lieto, lai ārstētu hroniskas mieloleikozes vēlīnu stadiju, ko sauc par "blastu

krīzi". Tomēr bērniem un pusaudžiem zāles var lietot, lai ārstētu visas slimības stadijas.

Filadelfijas

hromosomas

pozitīvas

akūtas

limfoleikozes

(Ph-pozitīva

ALL

(acute

lymphoblastic leukemia)) ārstēšanai. Leikoze ir balto asins šūnu vēzis. Šīs baltās šūnas parasti

palīdz organismam cīnīties ar infekciju. Akūta limfoleikoze ir leikozes veids, kad nekontrolēti

sāk augt noteikta veida patoloģiskas baltās šūnas (limfoblasti). Itivas nomāc šo šūnu augšanu;

Itivas ir arī indicēts pieaugušiem:

mielodisplastiskas/mieloproliferatīvas slimības (Myelodysplastic/myeloproliferative diseases

- MDS/MPD) ārstēšanai. Šī ir asins slimību grupa, kad nekontrolēti sāk augt dažas asins šūnas.

Šo slimību noteiktu apakštipu gadījumā Itivas nomāc šo šūnu augšanu;

hipereozinofīlā sindroma (HES) un vai hroniskas eozinofīlas leikozes (CEL) ārstēšanai. Šīs

ir asins slimības, kuru gadījumā notiek dažu asins šūnu (ko sauc par eozinofiliem leikocītiem)

nekontrolēta augšana. Šo slimību noteiktu apakštipu gadījumā Itivas nomāc šo šūnu augšanu;

ļaundabīgu kuņģa – zarnu trakta stromas audzēju (Gastrointestinal Stromal Tumor -GIST)

ārstēšanai.

GIST ir kuņģa un zarnu audzējs. Tas rodas, nekontrolēti augot šos orgānus

atbalstošo audu šūnām;

dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP ir zemādas audu vēzis, kura gadījumā dažas

šūnas sāk nekontrolēti augt. Itivas nomāc šo šūnu augšanu.

SmPCPIL132096_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 1 of 7

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

Turpmāk šajā lietošanas instrukcijā, aprakstot šo slimību, mēs izmantosim iepriekš minētos

saīsinājumus.

Ja Jums ir kādi jautājumi par Itivas iedarbību, vai kādēļ šīs zāles Jums ir nozīmētas, jautājiet ārstam.

2.

Kas Jums jāzina pirms Itivas lietošanas

Itivas Jums var nozīmēt tikai ārsts, kuram ir pieredze zāļu, kas paredzētas asins vēža vai norobežotu

audzēju ārstēšanai, lietošanā.

Rūpīgi ievērojiet visus sava ārsta norādījumus pat tad, ja tie atšķiras no vispārējās informācijas, kas

atrodama šajā instrukcijā.

Nelietojiet Itivas šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija pret imatinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.

Ja tas attiecas uz Jums, nelietojiet Itivas un pastāstiet par to ārstam.

Informējiet savu ārstu, ja Jūs domājat, ka Jums varētu būt alerģija, bet neesat par to drošs.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Itivas lietošanas konsultējieties ar ārstu:

ja Jums ir vai ir bijusi aknu, nieru vai sirds slimība;

ja Jūs lietojat zāles levotiroksīnu sakarā ar izoperētu vairogdziedzeri;

ja Jums kādreiz ir bijusi vai šobrīd varētu būt B hepatīta vīrusa infekcija. Tas ir tādēļ, ka Itivas

var izraisīt B hepatīta atkārtošanos, kas dažos gadījumos var izraisīt nāvi. Pirms ārstēšanas

uzsākšanas ārsts rūpīgi izmeklēs pacientus, vai viņiem nav šīs infekcijas pazīmju;

ja Jums veidojas zilumi, ir asiņošana, drudzis, nogurums un apjukuma sajūta, lietojot Itivas,

konsultējieties ar ārstu. Tās var būt asinsvadu bojājuma pazīmes, ko sauc par trombotisku

mikroangiopātiju (TMA).

Ja jebkurš no minētajiem apstākļiem attiecas uz Jums, pirms Itivas lietošanas pastāstiet par to

ārstam.

Itivas lietošanas laikā Jūs varat kļūt jutīgāks pret saules stariem. Saules iedarbībai pakļautās atklātās

ķermeņa daļas ir svarīgi apsegt un lietot sauļošanās krēmu ar augstu saules aizsardzības faktoru (SPF).

Šie piesardzības pasākumi ir piemērojami arī bērniem.

Ja ārstēšanas laikā ar Itivas Jūs strauji pieņematies svarā, nekavējoties pastāstiet par to ārstam.

Itivas var izraisīt šķidruma uzkrāšanos Jūsu organismā (smaga šķidruma aizture).

Itivas lietošanas laikā, ārsts Jūs regulāri pārbaudīs, vai zāles iedarbojas. Jums izdarīs arī asins analīzes

un Jūs regulāri nosvērs.

Bērni un pusaudži

Itivas lieto arī CML ārstēšanai bērniem. Pieredzes par lietošanu bērniem ar CML jaunākiem par 2

gadiem nav. Pieredze par lietošanu bērniem ar Ph+ ALL ir ierobežota, un bērniem ar MDS/MPD,

DFSP, GIST un HES/CEL ir ļoti ierobežota.

Dažiem bērniem un pusaudžiem Itivas lietošanas laikā var novērot palēninātu augšanu. Ārsts regulāro

vizīšu laikā pārbaudīs bērna augšanu.

Citas zāles un Itivas

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā, esat lietojis vai

varētu lietot, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes (piemēram, paracetamolu), tai skaitā arī

augu izcelsmes preparātus (piemēram, asinszāli). Dažas zāles var ietekmēt Itivas iedarbību, ja tās lieto

SmPCPIL132096_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 2 of 7

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

kopā. Šīs zāles var pavājināt vai pastiprināt Itivas iedarbību, pastiprināt Itivas izraisītās

blakusparādības vai arī padarīt Itivas lietošanu mazāk efektīvu. Tieši tāpat arī Itivas var iedarboties uz

dažām zālēm.

Ja Jūs lietojiet zāles, kas novērš asins recekļu veidošanos, pastāstiet par to ārstam.

Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte

Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat

grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.

Ja vien tas nav viennozīmīgi nepieciešams, grūtniecības laikā Itivas lietošana nav ieteicama, jo

tas var kaitēt Jūsu bērnam. Ārsts pārrunās ar Jums iespējamo risku lietojot Itivas grūtniecības

laikā.

Sievietēm, kurām grūtniecība ir iespējama, terapijas laikā ieteicams izmantot efektīvu

kontracepcijas metodi.

Laikā, kad ārstējaties ar Itivas, nebarojiet bērnu ar krūti.

Pacientiem, kuriem imatiniba lietošanas laikā ir bažas par savu auglību, ieteicams konsultēties ar

savu ārstu.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Šo zāļu lietošanas laikā Jums var rasties reibonis vai miegainība, vai redze kļūst neskaidra. Ja Jums

rodas kāds no šiem simptomiem, nevadiet transportlīdzekļus un nelietojiet ierīces un mehānismus līdz

brīdim, kad atkal jutīsieties labi.

Itivas satur laktozi

Ja ārsts Jums ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar

ārstu.

3.

Kā lietot Itivas

Ārsts Jums ir parakstījis Itivas, jo Jums ir smaga slimība. Itivas var Jums palīdzēt cīnīties ar šo

slimību.

Tomēr vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Ir svarīgi, lai Jūs lietotu

zāles tik ilgi, cik ārsts vai farmaceits to ir noteicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai

farmaceitam.

Nepārtrauciet imatiniba lietošanu, ja vien to nav licis darīt ārsts. Ja Jūs nevarat lietot zāles kā norādījis

ārsts vai, ja Jums liekas, ka to lietošana vairs nav nepieciešama, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.

Cik daudz Itivas lietot

Lietošana pieaugušajiem

Ārsts Jums pateiks, cik daudz Itivas tablešu jālieto.

Ja Jums ārstē CML:

atkarībā no Jūsu slimības smaguma pakāpes sākuma deva parasti ir 600 mg:

600 mg, ko lieto kā sešas 100 mg tabletes vienu reizi dienā;

600 mg, ko lieto kā vienu 400 mg tableti un divas 100 mg tabletes vienu reizi dienā.

Ja Jums ārstē GIST:

sākuma deva ir 400 mg, ko lieto kā četras 100 mg tabletes vienu reizi dienā.

sākuma deva ir 400 mg, ko lieto kā vienu 400 mg tableti vienu reizi dienā.

CML un GIST gadījumā ārsts var nozīmēt lielāku vai mazāku devu, atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas

uz ārstēšanu. Ja Jūsu dienas deva ir 800 mg (astoņas 100 mg tabletes), Jums jālieto 4 tabletes no rīta

SmPCPIL132096_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 3 of 7

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

un 4 tabletes vakarā.

CML un GIST gadījumā ārsts var nozīmēt lielāku vai mazāku devu, atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas

uz ārstēšanu. Ja Jūsu dienas deva ir 800 mg (divas 400 mg tabletes), Jums jālieto viena tablete no rīta

un viena tablete vakarā.

Ja Jums ārstē Ph-pozitīvu ALL:

sākuma deva ir 600 mg, kas jālieto kā sešas 100 mg tabletes vienu reizi dienā.

sākuma deva ir 600 mg, kas jālieto kā viena 400 mg tablete plus divas 100 mg tabletes vienu reizi

dienā.

Ja Jums ārstē MDS/MPD:

sākuma deva ir 400 mg, kas jālieto kā četras 100 mg tabletes vienu reizi dienā.

sākuma deva ir 400 mg, kas jālieto kā viena 400 mg tablete vienu reizi dienā

Ja Jums ārstē HES/CEL:

sākuma deva ir 100 mg, ko jālieto kā viena 100 mg tablete vienu reizi dienā. Jūsu ārsts var izlemt

palielināt devu līdz 400 mg, ko jālieto kā četras 100 mg tabletes vienu reizi dienā, atkarībā no tā, kāda

Jums ir atbildes reakcija uz terapiju.

Jūsu ārsts var izlemt palielināt devu līdz 400 mg, ko jālieto kā viena 400 mg tablete vienu reizi dienā,

atkarībā no tā, kāda Jums ir atbildes reakcija uz terapiju.

Ja Jums ārstē DFSP:

deva ir 800 mg dienā (astoņas 100 mg tabletes), kas jālieto kā 4 tabletes no rīta un 4 tabletes vakarā.

deva ir 800 mg dienā (divas 400 mg tabletes), kas jālieto kā viena tablete no rīta un otra tablete vakarā.

Lietošana bērniem un pusaudžiem

Ārsts Jums pateiks, cik daudz Itivas ir jādod Jūsu bērnam. Lietotais Itivas daudzums ir atkarīgs no

bērna stāvokļa, ķermeņa masas un auguma. Kopējā Itivas dienas deva bērnam nedrīkst pārsniegt 800

mg ar CML un 600 mg ar Ph+ALL. Zāļu devu bērnam var dot vienu reizi dienā vai sadalīt to divās

daļās (puse no rīta un puse vakarā).

Kad un kā lietot Itivas

Lietojiet Itivas kopā ar ēdienu. Tas aizsargās Jūs no gremošanas traucējumiem Itivas lietošanas

laikā.

Norijiet tabletes veselas, uzdzerot lielu glāzi ūdens.

Ja Jums ir grūtības norīt tabletes, Jūs varat tās izšķīdināt glāzē negāzēta ūdens vai ābolu sulas:

lietojiet aptuveni 50 ml katrai 100 mg tabletei;

lietojiet aptuveni 200 ml katrai 400 mg tabletei;

ar karoti maisiet, kamēr tablete pilnībā izšķīst;

kad tablete ir izšķīdusi, tūlīt izdzeriet visu glāzes saturu. Glāzē var palikt neliels daudzums

izšķīdušās tabletes daļiņu.

Cik ilgi jālieto Itivas

Turpiniet lietot Itivas katru dienu tik ilgi, cik norādījis ārsts.

Ja esat lietojis Itivas vairāk nekā noteikts

Ja nejauši esat lietojis pārāk daudz tablešu,

tūlīt konsultējieties ar savu ārstu. Jums var būt

nepieciešama medicīniska palīdzība. Paņemiet līdzi zāļu iepakojumu.

Ja esat aizmirsis lietot Itivas

Ja esat aizmirsis lietot devu, iedzeriet to tiklīdz atceraties. Tomēr, ja gandrīz pienācis laiks nākamajai

devai, izlaidiet aizmirsto devu.

Tad lietojiet nākamo devu plānotajā laikā.

Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

SmPCPIL132096_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 4 of 7

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam, vai medmāsai.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Parasti to

izpausmes ir vieglas vai vidēji smagas.

Dažas parādības var būt nopietnas. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas šādas

blakusparādības.

Ļoti biežas (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) un biežas (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):

strauja ķermeņa masas palielināšanās. Itivas var izraisīt ūdens uzkrāšanos Jūsu organismā

(smagu šķidruma aizturi);

infekcijas pazīmes, piemēram, drudzis, spēcīgi drebuļi, kakla iekaisums vai čūlas mutē. Itivas

var ievērojami samazināt balto asins šūnu skaitu Jūsu asinīs, tāpēc Jums biežāk var rasties

infekcijas;

negaidīti radusies asiņošana vai zilumi (kad Jūs neesat sevi savainojuši).

Retākas (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem) un retas (var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem):

sāpes krūtīs, neregulāra sirdsdarbība (sirds funkcijas traucējumu pazīmes);

klepus, apgrūtināta elpošana vai sāpīga elpošana (plaušu bojājuma pazīmes);

viegls apjukums, reibonis vai ģībonis (zema asinsspiediena pazīmes);

slikta dūša, ēstgribas zudums, tumšas krāsas urīns, ādas vai acu dzelte (aknu darbības

traucējumu pazīmes);

izsitumi, ādas apsārtums ar pūšļiem uz lūpām, ap acīm, uz ādas vai mutē, ādas lobīšanās,

drudzis, sarkani vai violeti ādas laukumi ar pacēlumu, nieze, dedzinoša sajūta, pustulāri izsitumi

(ādas bojājuma pazīmes);

stipras sāpes vēderā, asinis atvemtajās masās, izkārnījumos vai urīnā, melni izkārnījumi (kuņģa-

zarnu trakta darbības traucējumu pazīmes);

stipri samazināta urīna izdalīšanās, slāpes (nieru darbības traucējumu pazīmes);

slikta dūša ar caureju un vemšanu, sāpes vēderā vai drudzis (zarnu darbības traucējumu

pazīmes);

stipras galvassāpes, ekstremitāšu vai sejas muskuļu vājums vai paralīze, runas traucējumi,

pēkšņs samaņas zudums (nervu sistēmas darbības traucējumu pazīmes, kā kraniālā asiņošana vai

pietūkums);

bāla ādas krāsa, nogurums, elpas trūkums un tumšs urīns (zema sarkano asins šūnu līmeņa

pazīme);

sāpes acīs vai redzes pasliktināšanās, asinsizplūdums acīs;

sāpes gūžās vai apgrūtināta staigāšana;

nejutīgi vai auksti kāju un roku pirksti (Reino sindroma pazīmes);

pēkšņs ādas pietūkums vai apsārtums (ādas iekaisuma, ko sauc par celulītu, pazīmes);

dzirdes traucējumi;

muskuļu vājums un spazmas ar izmainītu sirds ritmu (kālija daudzuma izmaiņu Jūsu asinīs

pazīmes);

zilumu veidošanās;

sāpes vēderā un slikta dūša;

muskuļu spazmas un drudzis, sarkanbrūns urīns, sāpes muskuļos vai muskuļu vājums (muskuļu

bojājuma pazīmes);

sāpes iegurnī, ko reizēm pavada slikta dūša un vemšana, negaidīti radusies asiņošana no maksts,

reibonis vai ģībonis pazemināta asinsspiediena dēļ (olnīcu vai dzemdes bojājuma pazīmes);

slikta dūša, elpas trūkums, neregulāra sirdsdarbība, duļķains urīns, nogurums un/vai diskomforta

sajūta locītavās, kas saistīta ar izmainītiem laboratorisko analīžu rezultātiem (piemēram,

paaugstinātu kālija, urīnskābes un kalcija līmeni un pazeminātu fosfātu līmeni asinīs);

asins trombi mazajos asinsvados (trombotiska mikroangiopātija).

SmPCPIL132096_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 5 of 7

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):

plaši, izteikti izsitumi, slikta dūša, drudzis, palielināts noteikta veida balto asins šūnu skaits vai

dzeltena ādas vai acu krāsa (dzeltes pazīmes) kombinācijā ar elpas trūkumu, sāpēm/diskomforta

sajūtu krūtīs, stipri samazinātu urīna izdalīšanos un slāpēm u.c. (ar ārstēšanu saistītas alerģiskas

reakcijas pazīmes);

hroniska nieru mazspēja;

B hepatīta infekcijas atkārtošanās (reaktivācija), ja iepriekš bijis B hepatīts (aknu infekcija).

Ja Jums rodas kāda no minētajām blakusparādībām, nekavējoties pastāstiet par to ārstam.

Citas blakusparādības var būt šādas.

Ļoti biežas (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):

galvassāpes vai nogurums;

slikta dūša, vemšana, caureja vai gremošanas traucējumi;

izsitumi;

muskuļu krampji vai locītavu, muskuļu vai kaulu sāpes ārstēšanas laikā vai pēc ārstēšanas

pārtraukšanas;

tūska, piemēram, potīšu tūska vai pietūkušas acis;

ķermeņa masas palielināšanās.

Ja jebkura no šīm parādībām ir smaga, pastāstiet par to ārstam.

Biežas (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):

ēstgribas zudums, samazināta ķermeņa masa vai garšas sajūtas traucējumi;

reibonis vai vājums;

miega traucējumi (bezmiegs);

izdalījumi no acīm un nieze, apsārtums un pietūkums (konjunktivīts), pastiprināta asarošana vai

neskaidra redze;

deguna asiņošana;

sāpes vēderā vai tūska, gāzu uzkrāšanās, grēmas vai aizcietējums;

nieze;

neparasta matu izkrišana vai tie kļūst retāki;

roku vai kāju nejutīgums;

čūlas mutē;

locītavu sāpes un locītavu pietūkums;

sausa mute, sausa āda vai sausuma sajūta acīs;

pazemināts vai paaugstināts ādas jutīgums;

karstuma viļņi, drebuļi vai svīšana naktī.

Ja jebkura no šīm parādībām ir smaga, pastāstiet par to ārstam.

Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem):

plaukstu un pēdu apsārtums un/vai pietūkums, ko var pavadīt tirpšana un dedzinoša sajūta;

sāpīgi un/vai pūšļveida ādas bojājumi;

augšanas aizture bērniem un pusaudžiem.

Ja jebkura no šīm parādībām ir smaga, pastāstiet par to ārstam.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz

iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām

arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.

Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu

drošumu.

SmPCPIL132096_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 6 of 7

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

5.

Kā uzglabāt Itivas

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma pēc „EXP”. Derīguma

termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras

vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Itivas satur

Aktīvā viela ir imatinibs.

Katra apvalkotā tablete satur 100 mg imatiniba (mesilāta veidā).

Katra apvalkotā tablete satur 400 mg imatiniba (mesilāta veidā).

Citas sastāvdaļas (palīgvielas) ir laktozes monohidrāts, kukurūzas ciete, hidroksipropilceluloze,

mikrokristāliskā celuloze (E460), krospovidons, koloidāls bezūdens silīcija dioksīds un magnija

stearāts (E470b) tabletes kodolā un polivinilspirts, titāna dioksīds (E171), makrogols 3000,

talks, sarkanais dzelzs oksīds (E172) un dzeltenais dzelzs oksīds (E172) tabletes apvalkā.

Itivas ārējais izskats un iepakojums

100 mg: apvalkotās tabletes ir oranži brūnas, apaļas (11 mm diametrā), nedaudz abpusēji izliektas

tabletes ar slīpām malām un dalījuma līniju vienā pusē. Tableti var sadalīt vienādās devās.

400 mg: apvalkotās tabletes ir oranži brūnas, ovālas (izmērs: 22 mm x 9 mm), abpusēji izliektas

tabletes.

100 mg apvalkotās tabletes

Itivas pieejams blisteriepakojumos ar 20, 30, 60, 90, 120 un 180 apvalkotām tabletēm kastītē.

400 mg apvalkotās tabletes

Itivas pieejams blisteriepakojumos ar 10, 30, 60 un 90 apvalkotām tabletēm kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Vācija

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 05/2019

SmPCPIL132096_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 7 of 7

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

ZĀĻU APRAKSTS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Itivas 100 mg apvalkotās tabletes

Itivas 400 mg apvalkotās tabletes

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Itivas 100 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 100 mg imatiniba (Imatinibum) (mesilāta formā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: laktozes monohidrāts.

Katra apvalkotā tablete satur 114 mg laktozes.

Itivas 400 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 400 mg imatiniba (Imatinibum) (mesilāta formā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: laktozes monohidrāts.

Katra apvalkotā tablete satur 456 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

100 mg: oranži brūnas, apaļas (11 mm diametrā), nedaudz abpusēji izliektas tabletes ar slīpām malām

un dalījuma līniju vienā pusē. Tableti var sadalīt vienādās devās.

400 mg: oranži brūnas, ovālas (izmērs: 22 mm x 9 mm), abpusēji izliektas tabletes.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Itivas ir indicēts:

pediatrijas pacientiem, kuriem nesen diagnosticēta Filadelfijas hromosomas (bcr-abl) pozitīva

(Ph+) hroniska mieloleikoze (Chronic Myeloid Leukaemia - CML) un kuriem pirmās izvēles

terapijā kaulu smadzeņu transplantācija nav paredzēta;

pediatrijas pacientiem ar Ph+ CML hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas terapijas ar interferonu

alfa vai akcelerācijas fāzē vai blastu krīzes laikā;

pieaugušiem pacientiem Ph+ CML blastu krīzes laikā;

pieaugušiem pacientiem un pediatrijas pacientiem ar nesen diagnosticētu Filadelfijas

hromosomas pozitīvu akūtu limfoleikozi (Ph+ ALL), apvienojumā ar ķīmijterapiju;

pieaugušiem pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ ALL monoterapijas veidā;

pieaugušiem pacientiem ar mielodisplastiskām/mieloproliferatīvām slimībām (MDS/MPD), kas

saistītas ar trombocītu augšanas faktora receptoru (platelet-derived growth factor receptor -

PDGFR) gēnu pārkārtošanos;

pieaugušiem pacientiem ar progresējošu hipereozinofīlo sindromu (hypereosinophilic syndrome

- HES) un/vai hronisku eozinofīlu leikozi (chronic eosinophilic leukaemia - CEL) ar FIP1L1-

PDGFRα pārkārtošanos.

Itivas ietekme uz kaulu smadzeņu transplantācijas iznākumu nav noskaidrota.

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 1 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

Itivas ir indicēts:

pieaugušo pacientu ar Kit (CD 117) pozitīvu nerezecējamu un/vai metastātisku ļaundabīgu

gastrointestinālu stromas audzēju (Gastrointestinal Stromal Tumor -GIST) ārstēšanai;

pieaugušo pacientu ar nozīmīgu recidīva risku pēc Kit (CD117)-pozitīva GIST rezekcijas

adjuvantai ārstēšanai. Pacienti, kuriem ir zems vai ļoti zems recidīva risks, nedrīkst saņemt

adjuvantu ārstēšanu;

pieaugušo pacientu ar nerezecējamu dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) un pieaugušo

pacientu ar recidivējošu un/vai metastātisku DFSP ārstēšanai, kuriem nav piemērota ķirurģiska

ārstēšana.

Imatiniba efektivitāti, ārstējot CML pieaugušajiem un bērnu vecuma pacientiem, pamato kopējās

hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītāji, kā arī dzīvildze bez slimības

progresēšanas, hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītāji Ph+ ALL, MDS/MPD,

hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītāji HES/CEL un objektīvas atbildes reakcijas rādītāji

pieaugušiem pacientiem nerezecējama un/vai metastātiska GIST un DFSP gadījumā, un dzīvildze bez

recidīva adjuvantas GIST terapijas gadījumā. Pieredze par imatiniba lietošanu pacientiem ar

MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos, ir ļoti ierobežota (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Kontrolēti pētījumi, kuru rezultāti šīs slimības gadījumos pierādītu klīnisku ieguvumu vai labāku

dzīvildzi, nav veikti.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Devas

Terapija ir jāuzsāk ārstam, kam ir pacientu ar attiecīgām hematoloģiskām ļaundabīgām slimībām un

ļaundabīgām sarkomām ārstēšanas pieredze.

Ja nepieciešamas vismaz 400 mg lielas devas (informāciju par ieteicamajām devām skatīt turpmāk), ir

pieejamas nedalāmas 400 mg tabletes.

Ja nepieciešamas devas, kas lielākas vai mazākas par 400 mg un 800 mg (informāciju par

ieteicamajām devām skatīt turpmāk), ir pieejamas dalāmas 100 mg tabletes.

Ordinēto devu lieto iekšķīgi kopā ar ēdienu vai lielu glāzi ūdens, lai samazinātu kuņģa-zarnu trakta

kairinājuma risku. 400 mg un 600 mg devas jālieto vienu reizi dienā, bet 800 mg dienas deva jālieto pa

400 mg divreiz dienā, no rīta un vakarā.

Pacientiem, kas apvalkotās tabletes norīt nespēj, tās atļauts izšķīdināt glāzē negāzēta ūdens vai ābolu

sulas. Nepieciešamais tablešu daudzums ar karoti jāiemaisa pietiekami lielā dzēriena daudzumā

(aptuveni 50 ml uz 100 mg tableti vai 200 ml uz 400 mg tableti). Iegūtā suspensija tūlīt pēc tablešu

izšķīšanas ir jāizdzer.

Devas CML terapijai pieaugušajiem

Ieteicamā Itivas deva pieaugušiem pacientiem blastu krīzes gadījumā ir 600 mg dienā. Blastu krīze

tiek definēta kā blastu īpatsvars asinīs vai kaulu smadzenēs ≥30% vai ekstramedulārā slimība, izņemot

hepatosplenomegāliju.

Terapijas ilgums: klīniskajos pētījumos imatiniba terapiju turpināja līdz slimības progresēšanai.

Terapijas pārtraukšanas sekas pēc tam, kad panākta pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija, nav

noskaidrotas.

Devas palielināšanu no 600 mg līdz ne vairāk kā 800 mg (lieto pa 400 mg 2 reizes dienā) pacientiem

hroniskajā slimības fāzē un blastu krīzes fāzē iespējams apsvērt gadījumā, ja nenovēro smagas

nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju šādos

apstākļos: slimības progresēšana (jebkurā laikā), apmierinošu hematoloģisku atbildes reakciju

neizdodas sasniegt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku atbildes reakciju neizdodas

sasniegt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas vai iepriekš sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 2 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

atbildes reakcijas zudums. Ņemot vērā, ka, lietojot lielākas zāļu devas, var pieaugt nevēlamo

blakusparādību biežums, pacienti pēc zāļu devas palielināšanas ir rūpīgi jākontrolē.

Devas CML terapijai pediatriskiem pacientiem

Devas bērniem jānosaka, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (mg/m

). Bērniem ar CML

hroniskā un progresējošā fāzē ir ieteicama deva 340 mg/m

dienā (nepārsniegt kopējo devu 800 mg).

Devu var lietot vienā reizē vai sadalīt 2 devās, no kurām vienu lieto no rīta, otru – vakarā.

Pediatriskajā praksē ieteiktās devas pašlaik pamatojas uz datiem no ļoti neliela pacientu skaita (skatīt

5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Pieredzes par bērnu, kuru vecums nepārsniedz 2 gadus, ārstēšanu nav.

Devas palielināšanu no 340 mg/m

dienā uz 570 mg/m

dienā (nepārsniegt kopējo devu 800 mg) var

apsvērt bērniem, kuriem nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikozi nesaistītu

neitropēniju vai trombocitopēniju šādos apstākļos: slimības progresēšana (jebkurā laikā), apmierinošu

hematoloģisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas;

citoģenētisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas vai iepriekš

sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās atbildes reakcijas zudums. Ņemot vērā, ka, lietojot

lielākas zāļu devas, var pieaugt nevēlamo blakusparādību biežums, pēc zāļu devas palielināšanas

pacienti ir rūpīgi jākontrolē.

Devas Ph+ ALL terapijai pieaugušajiem

Ieteicamā Itivas deva pieaugušajiem pacientiem ar Ph+ ALL ir 600 mg dienā. Hematoloģijas

speciālistiem jānodrošina terapijas uzraudzība visos šīs slimības ārstēšanas posmos.

Terapijas shēma: pamatojoties uz esošajiem datiem, imatinibs uzrādījis pietiekamu efektivitāti un

drošību, lietojot devu 600 mg/dienā kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas fāzē, konsolidācijas un

uzturošajā fāzē (skatīt 5.1. apakšpunktu), pieaugušajiem ar jaundiagnosticētu Ph+ALL. Imatiniba

terapijas ilgums var atšķirties atkarībā no izvēlētās ārstēšanas programmas, bet kopumā ilgāka

ārstēšana ar imatinibu devusi labākus rezultātus.

Pieaugušajiem pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ALL imatiniba monoterapija ar 600

mg/dienā ir droša, efektīva, un to var lietot līdz slimības progresēšanai.

Devas Ph+ ALL terapijai pediatriskiem pacientiem

Devas bērniem jānozīmē pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (mg/m

). Ieteicamā dienas deva

bērniem ar Ph+ ALL ir 340 mg/m2 (nepārsniedzot kopējo 600 mg devu).

Devas MDS/MPD terapijai

Ieteicamā Itivas deva pieaugušajiem pacientiem ar MDS/MPD ir 400 mg dienā.

Ārstēšanas ilgums: līdz šim vienīgajā veiktajā klīniskajā pētījumā, ārstēšanu ar imatinibu turpināja līdz

slimības progresēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Analīzes veikšanas brīdī vidējais ārstēšanas ilgums

bija 47 mēneši (24 dienas - 60 mēneši).

Devas HES/CEL terapijai

Ieteicamā Itivas deva pieaugušajiem pacientiem ar HES/CEL ir 100 mg dienā.

Šiem pacientiem var apsvērt devas palielināšanu no 100 mg līdz 400 mg, ja nav blakusparādību un

novērtējums liecina par nepietiekamu atbildes reakciju uz terapiju.

Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr pacientam novēro uzlabošanos.

Devas GIST terapijai

Ieteicamā Itivas deva pieaugušajiem pacientiem ar ļaundabīgu nerezecējamu un/vai metastātisku GIST

ir 400 mg dienā.

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 3 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

Dati par devas palielināšanas no 400 mg līdz 600 mg vai 800 mg ietekmi pacientiem, kuriem slimība

progresē, lietojot zemāko devu, ir ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Terapijas ilgums: klīniskajos pētījumos GIST pacientiem terapiju turpināja līdz slimības

progresēšanai. Laikā, kad tika analizēti iegūtie rezultāti, terapijas vidējais ilgums bija 7 mēneši (no

7 dienām līdz 13 mēnešiem). Terapijas pārtraukšanas ietekme pēc tam, kad ir panākta atbildes

reakcija, nav pētīta.

Pieaugušiem pacientiem pēc GIST rezekcijas ieteicamā adjuvantas terapijas Itivas deva ir 400 mg

dienā. Ārstēšanas optimālais ilgums nav noteikts. Klīniskajos pētījumos pierādītais ārstēšanas ilgums

šai indikācijai ir 36 mēneši (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas DFSP terapijai

Ieteicamā Itivas deva pieaugušajiem pacientiem ar DFSP ir 800 mg dienā.

Devas pielāgošana nevēlamu blakusparādību gadījumā

Nehematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības

Ja imatiniba lietošanas laikā attīstās smagas, nehematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības,

nākamās devas lietošana ir jāatliek, līdz parādību simptomi izzūd. Vēlāk, ja nepieciešams atkarībā no

nevēlamo blakusparādību sākotnējā smaguma, terapiju var atsākt.

Ja bilirubīna koncentrācija vairāk kā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (ANR) vai aknu

transamināžu daudzums vairāk kā 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, nākamās imatiniba devas

lietošana ir jāatliek, līdz bilirubīna koncentrācija atjaunojas līdz <1,5 ANR, bet transamināžu

koncentrācija atjaunojas līdz <2,5 ANR. Pēc tam terapiju var turpināt, samazinot imatiniba dienas

devu. Pieaugušajiem deva ir jāsamazina no 600 mg līdz 400 mg dienā vai no 800 mg līdz 600 mg, bet

bērniem – no 340 mg/m

līdz 260 mg/m

dienā.

Hematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības

Smagas neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā, ieteicams samazināt zāļu devu vai terapiju

pārtraukt, kā norādīts turpmākajā tabulā.

Devas pielāgošana neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā

HES/CEL

(sākotnējā deva 100 mg)

ANC < 1,0 x 10

un/vai trombocīti <

50 x 10

1. Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANC ≥ 1,5 x

/l un trombocīti ≥ 75 x 10

2. Terapiju atsāk ar imatiniba iepriekšējo devu

(t.i., kādu lietoja pirms smagas blakusparādības

rašanās)

MDS/MPD

GIST

(sākotnējā deva - 400 mg)

HES/CEL (deva 400 mg)

ANC < 1,0 x 10

un/vai

trombocīti

< 50 x 10

Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANC

≥ 1,5 x 10

/l un trombocītu daudzums

≥ 75 x 10

Terapiju atsāk ar imatiniba iepriekšējo devu

(t.i., kādu lietoja pirms smagas

blakusparādības rašanās).

Gadījumā, ja recidivē ANC < 1,0 x 10

un/vai trombocīti < 50 x 10

/l, atkārto pirmo

soli un terapiju turpina ar samazinātu,

300 mg

imatiniba devu

hroniskā

fāze

pediatrijas

pacientiem

(deva 340 mg/m

< 1,0 x 10

un/vai

trombocīti

< 50 x 10

Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANC

≥ 1,5 x 10

/l un trombocīti ≥ 75 x 10

Terapiju atsāk ar imatiniba iepriekšējo devu

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 4 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

(t.i., kādu lietoja pirms smagas

blakusparādības rašanās).

Gadījumā, ja recidivē ANC < 1,0 x 10

un/vai trombocīti < 50 x 10

/l, atkārto pirmo

soli un terapiju turpina ar samazinātu,

260 mg/m

imatiniba devu

CML blastu krīze un Ph+

(sākotnējā

deva

600 mg/m

ANC < 0,5 x 10

un/vai trombocīti <

10 x 10

Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar leikozi

(kaulu smadzeņu aspirāts vai biopsija).

Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi, imatiniba

devu samazina līdz 400 mg.

Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas, devu

samazina vēl vairāk – līdz 300 mg.

citopēnija

saglabājas

nedēļas

joprojām nav saistīta ar leikozi, imatiniba

lietošanu pārtrauc, līdz ANC ≥ 1 x 10

/l un

trombocīti ≥ 20 x 10

/l. Pēc tam terapiju atsāk

ar 300 mg lielu imatiniba devu.

CML akcelerācijas fāze un

blastu

krīze

pediatrijas

pacientiem (sākotnējā deva

340 mg/m

ANC < 0,5 x 10

un/vai trombocīti <

10 x 10

Pārbauda, vai citopēnija nav saistīta ar leikozi

(kaulu smadzeņu aspirāts vai biopsija).

Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi, imatiniba

devu samazina līdz 260 mg/m

Ja citopēnija saglabājas 2 nedēļas, devu

samazina vēl vairāk – līdz 200 mg/m

citopēnija

saglabājas

nedēļas

joprojām nav saistīta ar leikozi, imatiniba

lietošanu pārtrauc, līdz ANC ≥1 x 10

/l un

trombocīti ≥20 x 10

/l. Pēc tam terapiju atsāk

ar 200 mg/m

lielu imatiniba devu.

DFSP

(sākotnējā deva 800 mg)

ANC <1,0 x 10

un/vai

trombocīti

<50 x 10

Imatiniba lietošanu pārtrauc, līdz ANC ≥1,5

x 10

/l un trombocīti ≥75 x 10

Terapiju atsākt ar imatiniba devu 600 mg.

Gadījumā, ja recidivē ANC <1,0 x 10

un/vai trombocīti <50 x 10

/l, atkārto pirmo

soli un terapiju turpina ar samazinātu

imatiniba devu - 400 mg.

ANC = absolūtais neitrofilo leikocītu skaits.

rodas pēc ne mazāk kā 1 mēnesi ilgas terapijas.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija: pieredzes par lietošanu bērniem ar CML līdz 2 gadu vecumam un ar Ph+ ALL

līdz 1 gada vecumam nav (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pieredze par lietošanu bērniem ar MDS/MPD,

DFSP, GIST un HES/CEL ir ļoti ierobežota.

Imatiniba drošums un efektivitāte bērniem ar MDS/MPD, DFSP, GIST un HES/CEL, kas jaunāki par

18 gadiem, klīniskajos pētījumos nav pierādīta. Pašlaik pieejamie publicētie dati ir apkopoti 5.1.

apakšpunktā, bet ieteikumus par devām nevar sniegt.

Aknu darbības traucējumi

Imatiniba metabolisms galvenokārt notiek aknās. Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem

aknu darbības traucējumiem jālieto mazākā ieteicamā deva 400 mg dienā. Nepanesamības gadījumā,

devu var samazināt (skatīt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumu klasifikācija

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 5 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

Aknu darbības traucējumi

Aknu funkcionālie testi

Viegli

Kopējais bilirubīns: = 1,5 ANR ASAT: > ANR

(var būt normāls vai < ANR, ja kopējais

bilirubīns ir > ANR)

Vidēji smagi

Kopējais bilirubīns: > 1,5–3,0 ANR ASAT:

jebkāds

Smagi

Kopējais bilirubīns: > 3–10 ANR ASAT:

jebkāds

ANR = augšējā normas robeža iestādē.

ASAT = aspartāta aminotransferāze.

Nieru darbības traucējumi: pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vai kuriem tiek veikta dialīze

kā sākotnējā deva jānozīmē mazākā ieteicamā deva 400 mg dienā. Tomēr šiem pacientiem ieteicams

ievērot piesardzību. Devu var samazināt, ja rodas nepanesamība. Ja panesamība ir laba, nepietiekamas

efektivitātes gadījumā devu var palielināt (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Specifiski imatiniba farmakokinētikas pētījumi gados vecākiem pacientiem nav veikti. Klīnisko

pētījumu laikā, iekļaujot vairāk kā 20% pacientu vecumā no 65 gadiem, nozīmīgas zāļu

farmakokinētikas izmaiņas, kas saistītas ar pacienta vecumu, nav konstatētas. Speciāli ieteikumi par

devām gados vecākiem pacientiem nav nepieciešami.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja imatinibu ordinē kopā ar citām zālēm, ir iespējama mijiedarbība. Lietojot Itivas kopā ar proteāzes

inhibitoriem, azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem, noteiktiem makrolīdu grupas līdzekļiem (skatīt 4.5.

apakšpunktu), CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisku indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu,

takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu,

docetakselu, hinidīnu) vai varfarīnu un citiem kumarīna atvasinājumiem, jāievēro piesardzība (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga imatiniba un zāļu, kas inducē CYP3A4 (piemēram, deksametazona, fenitoīna,

karbamazepīna, rifampicīna, fenobarbitāla, vai asinszāles (Hypericum perforatum) preparātu) lietošana

var ievērojami samazināt imatiniba iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas neveiksmes

risku. Tādēļ ir jāizvairās vienlaicīgi ordinēt spēcīgus CYP3A4 induktorus un imatinibu (skatīt 4.5.

apakšpunktu).

Hipotireoze

Pacientiem, kuriem veikta tireoīdektomija un kas saņem levotiroksīna aizstājterapiju imatiniba

terapijas laikā, ziņots par klīniskiem hipotireozes gadījumiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šiem

pacientiem rūpīgi jākontrolē vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH - thyroid-stimulating

hormone) līmenis.

Hepatotoksicitāte

Imatiniba metabolisms galvenokārt notiek aknās, un tikai 13% devas izdalās caur nierēm. Pacientiem

ar aknu darbības traucējumiem (viegliem, vidēji smagiem vai smagiem) rūpīgi jākontrolē perifērā

asinsaina un aknu enzīmu daudzums (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu). Jāņem vērā, ka GIST

pacientiem var būt metastāzes aknās, kā dēļ ir iespējami aknu darbības traucējumi.

Saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā aknu mazspēju un

aknu nekrozi. Imatinibu kombinējot ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām, novērots palielināts skaits

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 6 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

smagu ar aknām saistītu blakusparādību. Nepieciešams rūpīgi kontrolēt aknu darbību gadījumos, kad

imatinibs tiek kombinēts ar ķīmijterapijas shēmām, kas ir saistītas ar aknu darbības traucējumiem

(skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Aptuveni 2,5% pacientu ar nesen diagnosticētu CML, kas lieto imatinibu, ir aprakstīta smaga šķidruma

aizture (izsvīdums pleirā, tūska, plaušu tūska, ascīts, virspusēja tūska). Tādēļ ir ļoti ieteicams regulāri

kontrolēt pacienta svaru. Negaidīts, straujš pacienta ķermeņa masas pieaugums ir rūpīgi jāizmeklē un,

ja nepieciešams, jāordinē piemēroti uzturoši un terapeitiski pasākumi. Klīniskajos pētījumos šīs

parādības biežāk novēroja gados vecākiem pacientiem, kā arī pacientiem ar sirds slimību anamnēzē.

Tādēļ, ārstējot pacientus ar sirds darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība.

Pacienti ar sirds slimību

Pacieti ar sirds slimību vai sirds mazspējas riska faktoriem vai nieru mazspēju anamnēzē ir rūpīgi

jānovēro, un ikviens pacients ar sirds vai nieru mazspēju saistītiem simptomiem ir jāizmeklē un

jāārstē.

Pacientiem ar hipereozinofīlo sindromu (HES) un ar slēptu HES šūnu infiltrāciju miokardā bijuši

atsevišķi kardiogēnā šoka/kreisā kambara disfunkcijas gadījumi, kas saistīti ar HES šūnu

degranulāciju, uzsākot terapiju ar imatinibu. Ziņots, ka šis stāvoklis bija atgriezenisks, kad tika

ordinēti sistēmiskie steroīdi, asinsriti nodrošinoši pasākumi un uz laiku tika pārtraukta imatiniba

lietošana. Tā kā saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti retāki blakusparādību ziņojumi par

sirdsdarbības traucējumiem, pirms imatiniba lietošanas HES/ hroniskas eozinofīlās leikozes (CEL)

pacientiem nepieciešams rūpīgi izvērtēt imatiniba terapijas ieguvuma/riska attiecību.

Mielodisplastiskas/mieloproliferatīvas slimības ar PDGFR gēnu pārkārtošanos var būt saistītas ar

augstu eozinofilo leikocītu līmeni. Tāpēc pacientiem ar HES/CEL un pacientiem ar mielodisplastisku/

mieloproliferatīvu slimību (MDS/MPD), kas saistīta ar augstu eozinofilo leikocītu līmeni, pirms

imatiniba lietošanas apsverama konsultācija pie kardioloģijas speciālista, ehokardiogrammas veikšana

un troponīna noteikšana serumā. Ja kādā no šiem izmeklējumiem ir novirzes, ārstēšanas sākumā

apsverama kardioloģijas speciālista uzraudzība un profilaktiska sistēmisko steroīdu (1-2 mg/kg)

lietošana vienu vai divas nedēļas vienlaikus ar imatinibu.

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

Klīniskā pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST ir aprakstīta gan kuņģa-zarnu

trakta, gan audzēja asiņošana (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pamatojoties uz pieejamiem datiem,

predisponējoši faktori (piemēram, audzēja lielums, lokalizācija vai asins koagulācijas traucējumi), kas

paaugstina jebkāda veida asiņošanas risku GIST pacientiem, nav konstatēti. Tā kā palielināts

asinsvadu daudzums audos un nosliece uz asiņošanu ir daļa no GIST klīniskās gaitas, visiem

pacientiem ir jāpiemēro standarta pieeja un procedūras asiņošanas kontrolei un terapijai.

Turklāt pacientiem ar CML, ALL un citām slimībām (skatīt 4.8. apakšpunktu) pēcreģistrācijas periodā

ziņots par kuņģa antrālo vaskulāro ektāziju (GAVE – gastric antral vascular ectasia) – retu kuņģa-

zarnu trakta asiņošanas iemeslu. Nepieciešamības gadījumā var apsvērt ārstēšanas ar imatinibu

pārtraukšanu.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Saistībā ar iespējamu audzēja sabrukšanas sindroma (ASS) attīstību, pirms ārstēšanas ar imatinibu

uzsākšanas ieteicams koriģēt klīniski nozīmīgu dehidratāciju un ārstēt augstu urīnskābes līmeni asinīs

(skatīt 4.8. apakšpunktu).

B hepatīta reaktivācija

Pēc tam, kad pacienti, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji, bija lietojuši Brc-Abl tirozīnkināzes

inhibitorus, novēroja šā vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai

fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls.

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 7 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

Pirms uzsākt ārstēšanu ar Itivas, pacienti jātestē uz BHV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta

vīrusa seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un pacientiem,

kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un B hepatīta

vīrusa ārstēšanas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas BHV

nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Itivas, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas

pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Fototoksicitāte

Jāizvairās no tiešas saules staru iedarbības vai tā jāsamazina fototoksicitātes riska dēļ, kas ir saistīts ar

imatinaba lietošanu. Pacienti ir jāinformē par piesardzības pasākumiem, tādiem kā aizsargājoša

apģērba un sauļošanās krēma ar augstu saules aizsardzības faktoru (SPF) lietošanu.

Trombotiska mikroangiopātija

Bcr-Abl tirozīnkināzes inhibitoru (TKIs) lietošana saistīta ar trombotisku mikroangiopātiju (TMA),

tajā skaitā individuālu gadījumu ziņojumiem par Itivas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja pacientam, kurš

lieto Itivas, rodas laboratoriskas vai klīniskas atrades, kas saistītas ar TMA, ārstēšana ir jāpārtrauc un

rūpīgi jāizvērtē TMA, tajā skaitā nosakot ADAMTS13 aktivitāti un anti-ADAMTS13 antivielas. Ja

anti-ADAMTS13 antivielu līmenis ir paaugstināts kombinācijā ar zemu ADAMTS13 aktivitāti,

ārstēšanu ar Itivas nedrīkst turpināt.

Laboratoriskie izmeklējumi

Imatiniba terapijas laikā regulāri jākontrolē pilna asinsaina. CML pacientu ārstēšana ar imatinibu ir

saistīta ar neitropēniju un trombocitopēniju, tomēr šķiet, ka šīs citopēnijas ir saistītas ar ārstējamās

slimības stadiju. Salīdzinot ar pacientiem, kuriem CML ir hroniskā fāzē, pacientiem CML

akcelerācijas fāzē vai blastu krīzes apstākļos citopēniju novēro biežāk. Imatiniba terapiju var pārtraukt

vai samazināt zāļu devu atbilstoši ieteikumiem 4.2. apakšpunktā.

Pacientiem, kas saņem imatinibu, regulāri jākontrolē aknu darbība (transamināzes, bilirubīns un

sārmainā fosfatāze).

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem imatiniba koncentrācija plazmā ir lielāka nekā pacientiem

ar normālu nieru darbību, iespējams, paaugstināta alfa skābā glikoproteīna (AGP) (olbaltuma, kas

saista imatinibu) dēļ. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jālieto minimālā sākotnējā deva.

Pacietiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ārstēšanā jāievēro piesardzība. Devu var

samazināt, ja rodas zāļu nepanesība (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Ilgtermiņa ārstēšana ar imatinibu var būt saistīta ar klīniski nozīmīgām nieru funkciju izmaiņām. Tādēļ

nieru funkcijas ir jāizvērtē pirms terapijas ar imatinibu uzsākšanas un rūpīgi jākontrolē terapijas laikā,

īpašu uzmanību veltot pacientiem ar nieru funkciju traucējumu riska faktoriem. Ja tiek novēroti nieru

darbības traucējumi, jānozīmē atbilstoša rīcība un ārstēšana saskaņā ar standarta ārstēšanas vadlīnijām.

Pediatriskā populācija

Saņemti ziņojumi par augšanas aiztures gadījumiem bērniem un pusaudžiem, kurus ārstēja ar

imatinibu. Novērošanas pētījumā pediatriskā populācijā ar CML pēc 12 un 24 ārstēšanas mēnešiem

ziņoja par auguma standartnovirzes vērtības mediānas statistiski būtisku samazināšanos (bet klīniskā

nozīme nav skaidra) divām mazām apakšgrupām neatkarīgi no pubertātes statusa un dzimuma.

Ārstēšanas laikā ar imatinibu ieteicams regulāri kontrolēt bērna augšanu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Itivas satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību,

pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes – galaktozes malabsorbciju.

4.5

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aktīvās vielas, kas var

paaugstināt

imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas inhibē citohroma P450 izoenzīma CYP3A4 aktivitāti (piemēram, proteāzes inhibitori, tādi

kā indinavīrs, lopinavīrs/ritonavīrs, ritonavīrs, sahinavīrs, telaprevīrs, nelfinavīrs, boceprevīrs; azola

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 8 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

grupas pretsēnīšu līdzekļi, tajā skaitā ketokonazols, itrakonazols, posakonazols, vorikonazols; noteikti

makrolīdu grupas līdzekļi, piemēram, eritromicīns, klaritromicīns un telitromicīns) var palēnināt

imatiniba metabolismu un paaugstināt tā koncentrāciju. Veseliem pētījumu subjektiem, lietojot

imatinibu vienlaicīgi ar vienu ketokonazola devu (CYP3A4 inhibitors), novēroja nozīmīgu zāļu

iedarbības pastiprināšanos (vidējās C

un AUC vērtības palielinājās attiecīgi par 26% un 40%).

Vienlaicīgi ordinējot imatinibu un CYP3A4 grupas inhibitorus, ir jāievēro piesardzība.

Aktīvās vielas, kas var

samazināt

imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas inducē CYP3A4 aktivitāti (deksametazons, fenitoīns, karbamazepīns, rifampicīns,

fenobarbitāls, fosfenitoīns, primidons vai Hypericum perforatum, zināmi kā asinszāles preparāti), var

ievērojami samazināt imatiniba iedarbību un, iespējams, paaugstināt terapeitiskas neveiksmes risku.

Pēc iepriekšējas vairākkārtējas 600 mg lielu rifampicīna devu lietošanas, pēc kā sekoja viena 400 mg

imatiniba deva, C

un AUC

(0-∞)

samazinājās attiecīgi par vismaz 54% un 74%, salīdzinot ar

rādītājiem, kas novēroti, nelietojot rifampicīnu. Līdzīgi rezultāti tika novēroti pacientiem ar

ļaundabīgu gliomu, kuri terapijas laikā ar imatinibu saņēma enzīmus inducējošus pretepilepsijas

līdzekļus (EIPEL), piemēram, karbamazepīnu, okskarbazepīnu un fenitoīnu. Imatiniba plazmas AUC

samazinājās par 73%, salīdzinot ar pacientiem, kas nelietoja EIPEL. No vienlaicīgas imatiniba un

rifampicīna vai citu spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošanas ir jāizvairās.

Aktīvās vielas, kuru koncentrāciju plazmā var mainīt imatinibs

Imatinibs attiecīgi 2 un 3,5 reizes palielina simvastatīna (CYP3A4 substrāts) vidējo C

un AUC, kas

liecina, ka tas inhibē CYP3A4. Tādēļ, vienlaicīgi ordinējot imatinibu un CYP3A4 substrātus ar šauru

terapeitisku

indeksu

(piemēram,

ciklosporīnu,

pimozīdu,

takrolimu,

sirolimu,

ergotamīnu,

diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu un hinidīnu), ieteicams

ievērot piesardzību. Imatinibs var paaugstināt citu CYP3A4 metabolizēto zāļu (piemēram, triazol-

benzodiazepīnu, dihidropiridīna grupas kalcija kanālu blokatoru, dažu HMG–CoA reduktāzes

inhibitoru, t.i., statīnu u.c.) koncentrāciju plazmā.

Tā kā ir zināms par pastāvošu paaugstināto asiņošanas risku sakarā ar imatiniba lietošanu (piemēram,

hemorāģija), pacientiem, kuriem nepieciešami antikoagulanti, ir jāievada mazmolekulārais vai

standarta heparīns, nevis kumarīna atvasinājumi, piemēram, varfarīns.

In vitro imatinibs koncentrācijās, kas ir tuvas tām, kas ietekmē CYP3A4 aktivitāti, inhibē citohroma

P450 izoenzīmu CYP2D6. Lietojot imatinibu 400 mg divas reizes dienā, novēroja CYP2D6 mediētā

metoprolola metabolisma nomākumu, kur metoprolola C

un AUC paaugstinājās par aptuveni 23%

(90% TI [1,16-1,30]).Lietojot imatinibu kombinācijā ar CYP2D6 substrātiem, devas pielāgošana nav

nepieciešama, tomēr ieteicams ievērot piesardzību, lietojot CYP2D6 substrātus ar šauru terapeitisko

indeksu, piemēram, metoprololu. Pacientiem, kuri lieto metoprololu, jāapsver klīniskas uzraudzības

iespēja.

In vitro imatinibs nomāc paracetamola O-glikuronidāciju ar Ki vērtību 58,5 mikromoli/l. Šī inhibīcija

nav novērota in vivo pēc 400 mg imatiniba un 1000 mg paracetamola lietošanas. Lielākas imatiniba un

paracetamola devas nav pētītas.

Tādēļ, lietojot vienlaikus imatinibu un paracetamolu lielās devās, jāievēro piesardzība.

Pacientiem, kuriem veikta tireoīdektomija un kuri saņem levotiroksīna aizstājterapiju imatiniba

terapijas laikā var pazemināties levotiroksīna līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ ieteicams

ievērot piesardzību. Tomēr novērotās mijiedarbības reakcijas mehānisms pašreiz nav noskaidrots.

Pacientiem ar Ph+ ALL ir pieejama klīniskā pieredze par imatiniba lietošanu kombinācijā ar

ķīmijterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu), bet imatiniba un ķīmijterapijas shēmu zāļu-zāļu mijiedarbība

nav pilnībā noskaidrota. Iespējama imatiniba izraisīto blakusparādību, piemēram, hepatotoksicitātes,

mielosupresijas un citu blakusparādību, pastiprināšanās, un saņemti ziņojumi, ka vienlaicīga lietošana

kopā ar L-asparagināzi var būt saistīta ar palielinātu hepatotoksicitāti (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpēc

vienlaicīgas Itivas lietošanas gadījumā jāievēro īpaša piesardzība.

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 9 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā jāiesaka izmantot efektīvu kontracepcijas metodi.

Grūtniecība

Dati par imatiniba lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti. Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši ziņojumi par

spontāniem abortiem un iedzimtiem defektiem jaundzimušajiem sievietēm, kuras lietojušas imatinību.

Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais

risks auglim nav zināms. Imatinibu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta

nepieciešamība. Ja zāles lieto grūtniecības laikā, paciente ir jāinformē par potenciālo risku auglim.

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā jāiesaka izmantot efektīvu kontracepcijas metodi.

Barošana ar krūti

Informācija par imatiniba izdalīšanos cilvēka mātes pienā ir ierobežota. Pētījumos divām sievietēm,

kuras baroja bērnus ar krūti, konstatēts, ka gan imatinibs, gan tā aktīvais metabolīts var izdalīties

cilvēka mātes pienā. Pētījumā vienai pacientei imatiniba un tā metabolīta koncentrācijas pienā un

plazmā attiecība bija attiecīgi 0,5 un 0,9, kas liecina, ka mātes pienā pārsvarā izdalās imatiniba

metabolīts. Ņemot vērā imatiniba un tā metabolīta kopējo koncentrāciju un zīdaiņa dienā uzņemto

maksimālo piena daudzumu, sagaidāmā zāļu iedarbība būs zema (~10% terapeitiskās devas). Tomēr,

tā kā nav zināma nelielu imatiniba devu iedarbība zīdaiņiem, sievietes, kuras lieto imatinibu, nedrīkst

barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Neklīniskajos pētījumos nekonstatēja ietekmi uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3.

apakšpunktu). Nav veikti pētījumi ar pacientiem, kuri saņēma imatinibu, un nav izvērtēta tā ietekme

uz fertilitāti un gametoģenēzi. Ārstēšanas laikā ar imatinibu pacientiem, kuriem ir bažas par savu

fertilitāti, jākonsultējas ar savu ārstu.

4.7

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti ir jābrīdina, ka imatiniba terapijas laikā ir iespējamas nevēlamas blakusparādības, piemēram,

reibonis, neskaidra redze vai miegainība. Tādēļ, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, ir

ieteicams ievērot piesardzību.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām slimībām ir iespējami dažādi medicīniski stāvokļi, kuru dēļ

sakarā ar pamatslimības simptomu dažādību, tās progresēšanu un dažādu zāļu vienlaicīgu lietošanu ir

grūti novērtēt nevēlamo blakusparādību cēloņus.

CML klīniskajos pētījumos 2,4% pacientu ar pirmreizēju diagnozi, 4% pacientu slimības vēlīnajā

hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas interferona terapijas, 4% pacientu akcelerācijas fāzē pēc

neveiksmīgas interferona terapijas un 5% pacientu blastu krīzes apstākļos pēc neveiksmīgas

interferona terapijas pārtrauca zāļu lietošanu sakarā ar zāļu izraisītām blakusparādībām. GIST

pētījumā 4% pacientu pārtrauca zāļu lietošanu sakarā ar zāļu izraisītām nevēlamām blakusparādībām.

Visu indikāciju gadījumā novērotās nevēlamās blakusparādības, neskaitot divus izņēmumus, ir

līdzīgas. Salīdzinot ar GIST pacientiem, CML gadījumā biežāk novēro kaulu smadzeņu darbības

nomākumu, kas, iespējams, ir saistīts ar pamatslimību. Klīniskajā pētījumā pacientiem ar

nerezecējamu un/vai metastātisku GIST, 7 (5%) pacientiem novēroja 3. vai 4. smaguma pakāpes (pēc

CTC terminoloģijas) asiņošanu kuņģa – zarnu traktā (3 pacientiem), 3 pacientiem – audzēja asiņošanu,

un 1 pacientam – vienlaicīgi abas blakusparādības. Audzēji kuņģa – zarnu traktā var būt kuņģa – zarnu

trakta asiņošanas cēlonis (skatīt 4.4. apakšpunktu). Kuņģa – zarnu trakta un audzēja asiņošana var būt

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 10 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

smaga un dažkārt letāla. Visbiežāk (≥10% gadījumu), aprakstītās, ar šo zāļu lietošanu saistītās

nevēlamās blakusparādības abu indikāciju gadījumā bija viegli izteikta slikta dūša, vemšana, caureja,

sāpes vēderā, nogurums, muskuļu sāpes un krampji, kā arī izsitumi. Visos pētījumos bieži novēroja

virspusējas tūskas, galvenokārt – periorbitālas un ekstremitāšu apakšējā daļā. Taču šīs tūskas reti bija

smagas, un tās iespējams ārstēt, izmantojot diurētiskos līdzekļus, uzturošus pasākumus vai arī

samazinot imatiniba devu.

Pacientiem ar Ph+ ALL, kombinējot imatinibu ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām, novēroja pārejošu

aknu toksicitāti transamināžu paaugstināšanās un hiperbilirubinēmijas veidā. Ņemot vērā ierobežoto

drošības datubāzi, bērniem līdz šim ziņotās blakusparādības atbilst pieaugušo pacientu ar Ph+ ALL

zināmajam drošības profilam. Drošuma datubāze bērniem ar Ph+ ALL ir ļoti ierobežota, lai gan jauni

drošuma apsvērumi nav atklāti.

Dažādas nevēlamās blakusparādības, piemēram, izsvīdums pleirā, ascīts, plaušu tūska un straujš svara

pieaugums ar virspusēju tūsku vai bez tās, var apzīmēt ar kopīgu apzīmējumu “šķidruma aizture”.

Parasti šīs reakcijas iespējams ārstēt, uz laiku pārtraucot imatiniba lietošanu un izmantojot diurētiskos

līdzekļus un citus piemērotus uzturošas aprūpes pasākumus. Tomēr dažas no šīm reakcijām var būt

smagas vai dzīvībai bīstamas, un dažiem pacientiem ar blastu krīzi un komplicētu klīnisku izsvīdumu

pleirā, sastrēguma sirds mazspēju un nieru mazspēju anamnēzē, ir iestājusies nāve. Pediatriskajos

klīniskajos pētījumos īpaši nozīmīgi dati, kas attiecas uz zāļu lietošanas drošību, nav konstatēti.

Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības, kas aprakstītas biežāk, kā tikai atsevišķos gadījumos ir uzskaitītas

turpmāk. Tās ir sistematizētas pēc orgānu sistēmas un biežuma. Biežuma kategorijas ir definētas

izmantojot šādu klasifikāciju:

ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10000 līdz <1/1000),

ļoti reti (<1/10000), nav zināmi (nav iespējams noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc to sastopamības

biežuma, norādot biežākās vispirms.

1. tabulā norādītas blakusparādības un to biežums.

1. tabula. Tabulā apkopotas nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringīts, pneimonija

, sinusīts, celulīts,

augšējo elpošanas ceļu infekcija, gripa, urīnceļu infekcija, gastroenterīts, sepse

Reti

Sēnīšu infekcija

Nav zināmi

B hepatīta reaktivācija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti

Audzēja sabrukšanas sindroms

Nav zināmi

Audzēja asiņošana/audzēja nekroze*

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Anafilaktiskais šoks*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija

Bieži

Pancitopēnija, febrila neitropēnija

Retāk

Trombocitēmija, limfopēnija, kaulu smadzeņu nomākums, eozinofilija,

limfadenopātija

Reti

Hemolītiska anēmija, trombotiska mikroangiopātija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Anoreksija

Retāk

Hipokaliēmija, pastiprināta ēstgriba, hipofosfatēmija, samazināta ēstgriba,

dehidratācija, podagra, hiperurikēmija, hiperkalcēmija, hiperglikēmija,

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 11 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

hiponatriēmija

Reti

Hiperkaliēmija, hipomagnēmija

Psihiskie traucējumi

Bieži

Bezmiegs

Retāk

Depresija, pavājināta dzimumtieksme, trauksme

Reti

Apjukuma stāvoklis

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Reibonis, parestēzija, garšas sajūtas izmaiņas, hipoestēzija

Retāk

Migrēna, miegainība, sinkope, perifēra neiropātija, atmiņas traucējumi, sēžas

nerva iekaisums, nemierīgo kāju sindroms, trīce, asinsizplūdums smadzenēs

Reti

Paaugstināts intrakraniālais spiediens, krampji, redzes nerva iekaisums

Nav zināmi

Smadzeņu tūska*

Acu bojājumi

Bieži

Plakstiņu pietūkums, pastiprināta asarošana, konjunktīvas asiņošana,

konjunktivīts, sausas acis, neskaidra redze

Retāk

Acu kairinājums, sāpes acīs, orbītas tūska, sklēras asiņošana, tīklenes

asiņošana, blefarīts, makulas tūska

Reti

Katarakta, glaukoma, papilas tūska

Nav zināmi

Stiklveida ķermeņa asiņošana*

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo, troksnis ausīs, dzirdes zudums

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves, tahikardija, sastrēguma sirds mazspēja

, plaušu tūska

Reti

Aritmija, priekškambaru mirdzēšana, sirds apstāšanās, miokarda infarkts,

stenokardija, izsvīdums perikardā

Nav zināmi

Perikardīts*, sirds tamponāde*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

4

Bieži

Pietvīkums, asiņošana

Retāk

Hipertensija, hematoma, subdurāla hematoma, perifēro ķermeņa daļu salšanas

sajūta, hipotensija, Reino sindroms

Nav zināmi

Tromboze/embolija*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, deguna asiņošana, klepus

Retāk

Izsvīdums pleirā

, sāpes rīklē un balsenē, faringīts

Reti

Pleiras sāpes, plaušu fibroze, pulmonāla hipertensija, plaušu asiņošana

Nav zināmi

Akūta elpošanas mazspēja

*, intersticiāla plaušu slimība*

Kuņģa- zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, caureja, vemšana, dispepsija, sāpes vēderā

Bieži

Meteorisms, vēdera uzpūšanās, gastroezofageāls atvilnis, aizcietējums, sausa

mute, gastrīts

Retāk

Stomatīts, čūlas mutes dobumā, kuņģa-zarnu trakta asiņošana

, atraugas,

melēna, ezofagīts, ascīts, kuņģa čūla, vemšana ar asinīm, heilīts, disfāgija,

pankreatīts

Reti

Kolīts, ileuss, iekaisīga zarnu slimība

Nav zināmi

Ileuss/zarnu nosprostojums*, kuņģa-zarnu trakta perforācija*, divertikulīts*,

kuņģa antrālā vaskulārā ektāzija (GAVE)*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Retāk

Hiperbilirubinēmija, hepatīts, dzelte

Reti

Aknu mazspēja

, aknu nekroze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Periorbitāla tūska, dermatīts/ekzēma/izsitumi

Bieži

Nieze, sejas tūska, sausa āda, eritēma, alopēcija, svīšana naktī,

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 12 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

fotosensibilizācijas reakcija

Retāk

Pustulozi izsitumi, sasitums, pastiprināta svīšana, nātrene, ekhimozes, nosliece

uz zilumu veidošanos, hipotrihoze, ādas hipopigmentācija, eksfoliatīvs

dermatīts, onihoklāze, folikulīts, petehijas, psoriāze, purpura, ādas

hiperpigmentācija, bullozi izsitumi

Reti

Akūta febrila neitrofila dermatoze (Svīta sindroms), nagu krāsas izmaiņas,

angioneirotiskā tūska, vezikulāri izsitumi, erythema multiforme,

leikocitoklastisks vaskulīts, Stīvensa-Džonsona sindroms, akūta ģeneralizēta

eksantematoza pustuloze (AĢEP)

Nav zināmi

Ķīmijterapijas inducēts palmāri-plantārais eritrodizestēzijas sindroms*,

lihenoīdā keratoze*, lichen planus*, toksiska epidermas nekrolīze*, zāļu

izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (Drug Rash with

Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS)*, pseidoporfīrija*

Skeleta- muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Muskuļu spazmas un krampji, muskuļu un kaulu sāpes, tajā skaitā mialģija,

artralģija, kaulu sāpes

Bieži

Locītavu pietūkums

Retāk

Locītavu un muskuļu stīvums

Reti

Muskuļu vājums, artrīts, rabdomiolīze/miopātija

Nav zināmi

Avaskulāra nekroze/gūžas nekroze*, augšanas aizture bērniem*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Nieru sāpes, hematūrija, akūta nieru mazspēja, biežāka urinēšana

Nav zināmi

Hroniska nieru mazspēja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Ginekomastija, erektilā disfunkcija, menorāģija, neregulāras menstruācijas,

seksuāla disfunkcija, sāpes krūšu galos, krūšu dziedzeru palielināšanās,

sēklinieku maisiņu tūska

Reti

Hemorāģisks corpus luteum/hemorāģiska olnīcu cista

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Šķidruma aizture un tūska, nogurums

Bieži

Vājums, paaugstināta ķermeņa temperatūra, anasarka, vēsuma sajūta, drebuļi

Retāk

Sāpes krūtīs, savārgums

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Ķermeņa masas palielināšanās

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Retāk

Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, kreatīnfosfokināzes līmeņa

paaugstināšanās asinīs, laktātdehidrogenāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs,

sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

Reti

Amilāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

Par šāda veida reakcijām ziņots galvenokārt imatiniba pēcreģistrācijas pieredzes laikā. Tās

ietver spontānos gadījumu ziņojumus, kā arī notiekošajos pētījumos, paplašinātas pieejamības

programmās, klīniskās farmakoloģijas pētījumos un neapstiprinātu indikāciju zinātniskajos pētījumos

novērotās nopietnās blakusparādības. Tā kā par šīm blakusparādībām ziņots nenoteikta lieluma

populācijā, nav iespējams vienmēr noteikt to biežumu vai cēloņsakarību ar imatiniba iedarbību.

Par pneimoniju visbiežāk ziņots pacientiem ar transformētu CML un pacientiem ar GIST.

Galvassāpes visbiežāk novērotas pacientiem ar GIST.

Pamatojoties uz datiem par pacientgadiem, sirdsdarbības traucējumus, tajā skaitā sastrēguma sirds

mazspēju, biežāk novēroja pacientiem ar transformētu CML nekā pacientiem ar hronisku CML.

Pietvīkumu visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST, un asiņošanu (hematomu, hemorāģiju) visbiežāk

novēroja pacientiem ar GIST un transformētu CML (CML-AP un CML-BC).

Par izsvīdumu pleirā biežāk ziņots pacientiem ar GIST un pacientiem ar transformētu CML (CML-

AP un CML-BC) nekā pacientiem ar hronisku CML.

Sāpes vēderā un kuņģa-zarnu trakta asiņošana visbiežāk novērota pacientiem ar GIST.

Ziņots par dažiem letāliem aknu mazspējas un aknu nekrozes gadījumiem.

Muskuļu un kaulu sāpes ārstēšanas laikā ar imatinibu vai pēc ārstēšanas pārtraukšanas novēroja

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 13 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

pēcreģistrācijas periodā.

Muskuļu un kaulu sāpes un ar tām saistīti traucējumi biežāk novēroti pacientiem ar CML nekā

pacientiem ar GIST.

Ziņots par letāliem gadījumiem pacientiem ar progresējošu slimību, smagu infekciju, smagu

neitropēniju un citiem nopietniem vienlaicīgiem stāvokļiem.

Laboratorisko izmeklējumu rezultātu novirzes

Hematoloģija

CML gadījumā visos pētījumos ir konstatētas citopēnijas, jo īpaši – neitropēnija un trombocitopēnija,

norādot uz to biežuma palielināšanos, lietojot lielas zāļu devas ≥750 mg (I fāzes pētījumā). Tomēr

citopēniju biežums ir arī viennozīmīgi atkarīgs no slimības stadijas. 3. vai 4. smaguma pakāpes

neitropēniju (ANC <1,0 x 10

/l) un trombocitopēniju (trombocīti <50 x 10

/l) pacientiem ar blastu

krīzi vai slimību akcelerācijas fāzē novēro 4-6 reizes biežāk (59%-64% un 44%-63% novēro attiecīgi

neitropēniju un trombocitopēniju) nekā pacientiem, kuriem nesen diagnosticēta CML hroniskā fāzē

(16,7% novēro neitropēniju un 8,9% - trombocitopēniju). Pacientiem, kuriem nesen diagnosticēta

CML hroniskā fāzē, 4. smaguma pakāpes neitropēniju (ANC <0,5 x 10

/l) un trombocitopēniju

(trombocīti <10 x 10

/l) novēro attiecīgi 3,6% un <1% pacientu. Neitropēnijas un trombocitopēnijas

epizožu vidējais ilgums parasti bija robežās no 2 līdz 3 un no 3 līdz 4 nedēļām. Šīs parādības parasti

var ārstēt vai nu samazinot zāļu devu, vai pārtraucot imatiniba lietošanu, bet retos gadījumos ir

nepieciešams terapiju pilnīgi pārtraukt. Pediatrijas pacientiem ar CML visbiežāk novērotās toksicitātes

parādības bija 3. vai 4. pakāpes citopēnijas, tajā skaitā neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija. Šīs

parādības parasti izpaudās pirmo dažu mēnešu laikā pēc terapijas uzsākšanas.

Klīniskā pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST par 3. un 4. smaguma

pakāpes anēmiju ziņots attiecīgi 5,4% un 0,7% pacientu, un vismaz dažiem pacientiem šī anēmija var

būt saistīta ar asiņošanu kuņģa – zarnu traktā vai audzēja asiņošanu. 3. un 4. smaguma pakāpes

neitropēniju novēroja attiecīgi 7,5% un 2,7% pacientu, bet 3. smaguma pakāpes trombocitopēniju –

0,7% pacientu. 4. smaguma pakāpes trombocitopēnija neattīstījās nevienam pacientam. Leikocītu un

neitrofilo leikocītu skaita samazināšanos galvenokārt novēroja pirmo sešu terapijas nedēļu laikā, vēlāk

attiecīgo rādītāju vērtības bija relatīvi stabilas.

Bioķīmiskie rādītāji

CML pacientiem novēroja izteiktu transamināžu (<5%) vai bilirubīna (<1%) līmeņa paaugstināšanos

un to parasti ārstēja, samazinot devu vai pārtraucot zāļu lietošanu (šo epizožu vidējais ilgums bija

aptuveni viena nedēļa). Aknu darbības laboratorisko rādītāju noviržu dēļ ārstēšanu pilnībā pārtrauca

mazāk nekā 1% CML pacientu. GIST pacientiem (B2222 pētījums) 6,8% gadījumu novēroja 3. vai 4.

pakāpes ALAT (alanīna aminotransferāzes) līmeņa paaugstināšanos un 4,8% gadījumu – 3. vai 4.

pakāpes ASAT (aspartāta aminotransferāzes) līmeņa paaugstināšanos. Bilirubīna līmeņa pieaugums

bija zem 3%.

Ir bijuši citolītiska un holestātiska hepatīta un aknu mazspējas gadījumi, no kuriem daži ir bijuši letāli

(ieskaitot vienu pacientu, kas bija saņēmis lielu paracetamola devu).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

B hepatīta reaktivācija

Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu

mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV

1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 14 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

4.9.

Pārdozēšana

Pieredze par zāļu devām, kas pārsniedz ieteicamo terapeitisko devu, ir ierobežota. Literatūrā aprakstīti

un saņemti spontāni ziņojumi par atsevišķiem imatiniba pārdozēšanas gadījumiem. Pārdozēšanas

gadījumā pacients jānovēro un jānodrošina atbilstoša simptomātiska ārstēšana. Kopumā šajos

gadījumos ziņotais iznākums bija “stāvokļa uzlabošanās” vai “atveseļošanās”. Saņemtie ziņojumi

attiecas uz dažādiem devu intervāliem, kas aprakstīti zemāk.

Pieaugušo populācija

No 1200 līdz 1600 mg (ārstēšanas ilgums variē no 1 līdz 10 dienām): slikta dūša, vemšana, caureja,

izsitumi, eritēma, tūska, pietūkums, nogurums, muskuļu spazmas, trombocitopēnija, pancitopēnija,

sāpes vēderā, galvassāpes, samazināta ēstgriba.

No 1800 līdz 3200 mg (maksimāli 3200 mg dienā 6 dienu laikā): nespēks, mialģija,

kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās, bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, sāpes kuņģa-zarnu

traktā.

6400 mg (viena deva): literatūrā aprakstīts viens gadījums par pacientu, kuram radās slikta dūša,

vemšana, sāpes vēderā, drudzis, sejas pietūkums, samazinājās neitrofilo leikocītu skaits, paaugstinājās

transamināžu līmenis.

No 8 līdz 10 g (viena deva): saņemti ziņojumi par vemšanu un sāpēm kuņģa-zarnu traktā.

Pediatriskā populācija

Vienam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 400 mg devas lietošanas radās vemšana, caureja un

anoreksija, savukārt citam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 980 mg devas lietošanas samazinājās

leikocītu skaits asinīs un radās caureja.

Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jānodrošina atbilstoša uzturoša ārstēšana.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE01

Darbības mehānisms

Imatinibs ir mazmolekulāra proteīna-tirozīnkināzes inhibitors, kas spēcīgi inhibē Bcr-Abl tirozīnkināzi

(TK), kā arī vairākus TK receptorus: Kit, cilmes šūnu faktora (CŠF) receptoru, ko kodē c-Kit proto-

onkogēns, diskoidīna domēna receptorus (DDR1 un DDR2), koloniju stimulējošā faktora receptoru

(CSF-1R) un trombocitārā augšanas faktora alfa un beta receptorus (PDGFR-alfa un PDGFR-beta).

Imatinibs var arī inhibēt šo receptoru kināžu aktivācijas meditētos procesus šūnā.

Farmakodinamiskā iedarbība

Imatinibs ir proteīna –tirozīnkināzes – inhibitors, kas in vitro, šūnās un in vivo spēcīgi inhibē Bcr-Abl

tirozīnkināzi. Viela selektīvi inhibē proliferāciju un ierosina apoptozi Bcr-Abl pozitīvās šūnās, kā arī

svaigās leikēmiskās šūnās, kas ņemtas no Filadelfijas hromosomas pozitīviem CML, kā arī akūtas

limfoleikozes (ALL) pacientiem.

In vivo izmantojot Bcr-Abl pozitīvas audzēja šūnas dzīvnieku modeļos, savienojumam kā atsevišķai

vielai ir pretaudzēju aktivitāte.

Imatinibs inhibē arī trombocitārā augšanas faktora (Platelet-derived Growth Factor - PDGF), PDGF-R

šūnu cilmes šūnu faktora (Stem Cell Factor - SCF) un c-Kit receptoru tirozīnkināzi, kā arī inhibē

PDGF un SCF mediētos šūnu procesus. In vitro imatinibs inhibē gastrointestinālo stromas audzēju

(GIST) šūnu proliferāciju un inducē apoptozi, ko parāda kit mutācijas aktivizēšanās. Būtiska PDGF

receptora vai Abl proteīna tirozīnkināzes aktivācija saplūšanas ar dažādām parterolbaltumvielām vai

būtiskas PDGF produkcijas rezultātā ir iesaistīta MDS/MPD, HES/CEL un DFSP patoģenēzē.

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 15 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

Imatinibs nomāc šūnu signālu pārvadi un proliferāciju, ko izraisa pārmainītā PDGFR un Abl kināzes

aktivitāte.

Hroniskas mieloleikozes klīniskie pētījumi

Imatiniba efektivitāte pamatojas uz kopējās hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas

rādītājiem un dzīvildzi bez slimības progresēšanas. Nav kontrolētu klīnisku pētījumu, kuru rezultāti

pierāda klīnisko ieguvumu, piemēram, ar slimību saistīto simptomu uzlabošanos vai dzīvildzes

pieaugumu.

Plašs, starptautisks, atklāts, nekontrolēts II fāzes pētījums ir veikts, iesaistot pacientus ar Filadelfijas

hromosomas pozitīvu (Ph+) CML blastu krīzes fāzē. Turklāt, divos I fāzes un vienā II fāzes pētījumā

ir ārstēti bērni.

Klīniskajā pētījumā 38% pacientu vecums bija ≥60 gadi, bet 12% pacientu vecums bija ≥ 70 gadi.

Mieloīdo blastu krīze: pētījumā tika iekļauti 260 pacienti ar mieloīdo blastu krīzi. 95 pacienti (37%)

iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju (“iepriekš ārstētie” pacienti) akcelerācijas fāzes vai blastu krīzes

ārstēšanai, kamēr 165 pacienti (63%) to nesaņēma (“iepriekš neārstētie” pacienti). Pirmajiem 37

pacientiem terapiju sāka ar 400 mg devu. Lai būtu iespējams izmantot lielākas zāļu devas, pētījuma

protokols vēlāk tika izmainīts un atlikušajiem 223 pacientiem zāļu sākotnējā deva bija 600 mg.

Pētījuma primārais efektivitātes kritērijs bija hematoloģiskas atbildes reakcijas rādītājs, ko aprakstīja

kā vai nu pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju, leikozes simptomu trūkumu vai CML atgriešanos

hroniskajā fāzē. Šajā pētījumā 31% pacientu tika panākta hematoloģiska atbildes reakcija (36%

iepriekš ārstēto un 22% iepriekš neārstēto pacientu). Atbildes reakcijas rādītājs arī bija augstāks

pacientiem, kurus ārstēja ar 600 mg devu (33%) nekā pacientiem, kurus ārstēja ar 400 mg devu (16%,

p=0,0220). Pašlaik vidējās dzīvildzes rādītājs iepriekš ārstētiem un iepriekš neārstētiem pacientiem

bija attiecīgi 7,7 un 4,7 mēneši.

Limfoīdo blastu krīze: I fāzes pētījumā iekļauto pacientu skaits bija ierobežots (n=10). Hematoloģiskās

atbildes reakcijas rādītājs bija 70%. Tās ilgums – no 2 līdz 3 mēnešiem.

2. tabula. Atbildes reakcija pieaugušajiem CML pētījumā

Pētījums 0102

38 mēnešu dati

Mieloīdo blastu krīze

(n=260)

% pacientu (95% TI)

Hematoloģiska atbildes

reakcija

Pilnīga hematoloģiska

atbildes reakcija CHR)

Nav leikozes simptomu

(No evidence of leukaemia

- NEL)

Atgriešanās hroniskā fāzē

(Return to chronic phase -

RTC)

31% (25,2–36,8)

Nozīmīga citoģenētiska

atbildes reakcija

Pilnīga

(Apstiprināta

) [95% CI]

Daļēja

15% (11,2–20,4)

(2%) [0,6–4,4]

Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas jāapstiprina pēc ≥ 4

nedēļām):

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 16 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

CHR: pētījumā 0102 [ANC ≥1,5 x 10

/l, trombocīti ≥100 x 10

/l, asinīs nav blastu, BM blasti <5% un

nav ekstramedulāras patoloģijas].

NEL: tādi paši kritēriji kā CHR, bet ANC ≥1 x 10

/l un trombocīti ≥20 x 10

RTC: <15% blastu BM un PB, <30% blastu + promielocītu BM un PB, <20% bazofilo leikocītu PB,

nav ekstramedulāras patoloģijas (izņemot liesu un aknas).

BM = kaulu smadzenes, PB = perifērās asinis.

2

Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji:

nozīmīga atbildes reakcija apvieno pilnīgu un daļēju atbildes reakciju: pilnīga atbildes reakcija (0%

Ph+ metafāzes), daļēja (1–35%).

Pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija ir apstiprināta, izmantojot otro kaulu smadzeņu citoģenētisko

vērtējumu, kas izdarīts vismaz mēnesi pēc sākotnējā kaulu smadzeņu izmeklējuma.

Pediatriskie pacienti: kopumā 26 pediatriskie pacienti jaunāki par 18 gadiem ar CML hroniskā fāzē (n

= 11) vai ar blastu krīzi vai akūtu Ph+ leikozi (n = 15) tika iekļauti I fāzes devas paaugstināšanas

pētījumā. Šie pacienti iepriekš bija saņēmusi nopietnu terapiju – 46% pacientu agrāk bija veikta kaulu

smadzeņu transplantācija (BMT), bet 73% pacientu – ķīmijterapija ar vairākām zālēm. Pacienti

saņēma 260 mg/m

(n = 5), 340 mg/m

(n = 9), 440 mg/m

(n = 7) un 570 mg/m

(n = 5) lielas zāļu

devas dienā. No 9 pacientiem ar CML hroniskā fāzē, par kuriem pieejami citoģenētiskie dati, attiecīgi

4 (44%) un 3 (33%) pacienti sasniedza pilnīgu vai daļēju citoģenētisku atbildes reakciju ar MCyR

rādītāju - 77%.

Kopumā 51 pediatrijas pacients ar jaunatklātu un neārstētu CML hroniskā fāzē tika iesaistīts atklātā,

daudzcentru, vienas grupas II fāzes pētījumā. Pacienti saņēma imatinibu 340 mg/m

/dienā bez

pārtraukuma, ja netika novērota devu ierobežojoša toksicitāte. Imatiniba terapija pediatrijas pacientiem

ar jaundiagnosticētu CML izraisa strauju atbildes reakciju ar CHR 78% 8 nedēļas pēc terapijas

uzsākšanas. Augsto CHR rādītāju pavada pilnīga citoģenētiskā atbildes reakcija (CCyR) 65%, kas ir

salīdzināma ar pieaugušajiem pacientiem novēroto rezultātu. Bez tam, daļēju citoģenētisku atbildes

reakciju (PCyR) novēroja vēl 16% pacientu, kur MCyR bija 81%. Vairākums pacientu, kuri sasniedza

pilnīgu citoģenētisku atbildes reakciju (CCyR), CCyR sasniedza vidēji 3 - 10 mēnešu laikā ar vidējo

laiku līdz atbildes reakcijai 5,6 mēneši, pamatojoties un Kaplāna-Meijera aprēķiniem.

Ph+ ALL klīniskie pētījumi

Jaundiagnosticēta Ph+ ALL: kontrolētā (ADE10) imatiniba pētījumā, salīdzinot ar ķīmijterapijas

indukciju, 55 jaundiagnosticētiem pacientiem no 55 gadu vecuma imatinibs, lietojot to monoterapijā,

izraisīja ticami augstāku pilnīgas hematoloģiskas atbildes reakcijas rādītāju (96,3%, salīdzinot ar 50%;

p=0,0001) nekā ķīmijterapija. Ja glābjošo terapiju ar imatinibu lietoja pacientiem, kuriem ķīmijterapija

bija neefektīva vai mazefektīva, 9 pacientiem (81,8%) no 11 tika sasniegta pilnīga hematoloģiska

atbildes reakcija. Šī klīniskā iedarbība pēc 2 terapijas nedēļām bija saistīta ar lielāku bcr-abl

transkriptu samazināšanos ar imatinibu ārstētajiem pacientiem nekā ķīmijterapijas grupā (p=0,02).

Visi pacienti pēc indukcijas saņēma imatinibu un konsolidācijas ķīmijterapiju (skatīt 3. tabulu), un

bcr-abl transkriptu līmenis abās grupās pēc 8 nedēļām bija pilnīgi vienāds. Kā jau bija paredzēts,

ņemot vērā pētījuma plānojumu, nenovēroja nekādu remisijas ilguma, dzīvildzes bez slimības vai

kopējās dzīvildzes atšķirību, kaut gan pacientiem ar pilnīgu molekulāru atbildes reakciju un stabilu

minimālu atlieku slimību bija labāks iznākums gan remisijas ilguma (p=0,01), gan dzīvildzes bez

slimības ziņā (p=0,02).

211 pacientiem jaundiagnosticētas Ph+ ALL grupā novērotie rezultāti četros nekontrolētos klīniskos

pētījumos (AAU02, ADE04, AJP01 un AUS01) atbilst rezultātiem, kas aprakstīti iepriekš. Imatiniba

lietošana kombinācijā ar ķīmijterapijas indukciju (skatīt 3. tabulu) izraisīja pilnīgu hematoloģisku

atbildes reakciju 93% (147 no 158 novērtējamiem pacientiem) un nozīmīgu citoģenētisku atbildes

reakciju 90% (19 no 21 novērtējama pacienta). Pilnīga molekulāra atbildes reakcija bija 48% (49 no

102 novērtējamiem pacientiem). Dzīvildze bez slimības simptomiem (DFS) un kopējā dzīvildze (OS)

nemainīgi pārsniedza 1 gadu un bija augstāka nekā vēsturiskajām kontrolēm (DFS p<0,001; OS

p<0,0001) divos iepriekšējos pētījumos (AJP01 un AUS01).

3. tabula. Ķīmijterapijas shēmas, kas lietotas kombinācijā ar imatinibu

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 17 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

Pētījums ADE10

Pirmsfāze

DEX 10 mg/m

1.-5. dienā, lietojot iekšķīgi;

CP 200 mg/m

3., 4., 5. dienā, lietojot i.v.;

MTX 12 mg 1. dienā, lietojot intratekāli.

Remisijas indukcija

DEX 10 mg/m

6.-7., 13.-16. dienā, lietojot iekšķīgi;

VCR 1 mg 7. un 14. dienā, lietojot i.v.;

IDA 8 mg/m

7., 8., 14. un 15. dienā i.v. (0.5 h);

CP 500 mg/m

1. dienā, lietojot i.v.(1 h);

Ara-C 60 mg/m

22.-25., 29.-32. dienā, lietojot i.v.

Konsolidācijas

terapija

I, III, V

MTX 500 mg/m

1. un 15. dienā, lietojot i.v. (24 h);

6-MP 25 mg/m

1.- 20. dienā, lietojot iekšķīgi.

Konsolidācijas

terapija II, IV

Ara-C 75 mg/m

1.-15. dienā, lietojot i.v. (1 h);

VM26 60 mg/m

1.-5. dienā, lietojot i.v. (1 h).

Pētījums AAU02

Indukcijas terapija

(de novo Ph+ ALL)

Daunorubicīns 30 mg/m

1.-3., 15.-16. dienā, lietojot i.v.;

VCR 2 mg kopējā devā 1., 8., 15. un 22. dienā, lietojot i.v.;

CP 750 mg/m

1. un 8. dienā, lietojot i.v.;

prednizons 60 mg/m

1.-7., 15.-21. dienā, lietojot iekšķīgi;

IDA 9 mg/m

1.-28. dienā, lietojot iekšķīgi;

MTX 15 mg 1., 8., 15. un 22. dienā, lietojot intratekāli;

Ara-C 40 mg 1., 8., 15. un 22. dienā, lietojot intratekāli;

metilprednizolons 40 mg 1., 8., 15. un 22. dienā, lietojot intratekāli.

Konsolidācija (de

novo Ph+ ALL)

Ara-C 1 000 mg/m

/12 h 1.-4. dienā, lietojot i.v. (3 h);

mitoksantrons 10 mg/m

3.-5. dienā, lietojot i.v.;

MTX 15 mg 1. dienā, lietojot intratekāli;

metilprednizolons 40 mg 1. dienā, lietojot intratekāli.

Pētījums ADE04

Pirmsfāze

DEX 10 mg/m

1.-5. dienā, lietojot iekšķīgi;

CP 200 mg/m

3.-5. dienā, lietojot i.v.;

MTX 15 mg 1. dienā, lietojot intratekāli.

Indukcijas terapija I

DEX 10 mg/m

1.-5. dienā, lietojot iekšķīgi;

VCR 2 mg 6., 13. un 20. dienā, lietojot i.v.;

daunorubicīns 45 mg/m

6.-7., 13.-14. dienā, lietojot i.v.

Indukcijas terapija II

CP 1 g/m

26. un 46. dienā, lietojot i.v. (1 h);

Ara-C 75 mg/m

28.-31., 35.-38., 42.-45. dienā, lietojot i.v. (1 h);

6-MP 60 mg/m

26.-46. dienā, lietojot iekšķīgi.

Konsolidācijas

terapija

DEX 10 mg/m

1.-5. dienā, lietojot iekšķīgi; vindezīns 3 mg/m

1. dienā,

lietojot i.v.; MTX 1,5 g/m

1. dienā, lietojot i.v. (24 h); etopozīds 250 mg/

4.-5. dienā, lietojot i.v. (1 h); Ara-C 2 x 2 g/m

5. dienā, lietojot i.v. (3

h, q 12 h).

Pētījums AJP01

Indukcijas terapija

CP 1,2 g/m

1. dienā, lietojot i.v. (3 h);

daunorubicīns 60 mg/m

1.-3. dienā, lietojot i.v. (1 h);

vinkristīns 1,3 mg/m

1., 8., 15. un 21. dienā, lietojot i.v.;

prednizolons 60 mg/m

/dienā, lietojot iekšķīgi.

Konsolidācijas

terapija

Alternatīvs ķīmijterapijas kurss: ķīmijterapijas kurss ar augstām devām

MTX 1 g/m

1. dienā, lietojot i.v. (24 h) un Ara-C 2 g/m

2-3. dienā,

lietojot i.v. (q 12 h), atkārtojot 4 reizes.

Uzturošā terapija

VCR 1,3 g/m

1. dienā, lietojot i.v.;

prednizolons 60 mg/m

1-5. dienā, lietojot iekšķīgi.

Pētījums AUS01

Indukcijas-

konsolidācijas terapija

Hiper-CVAD shēma: CP 300 mg/m

1.-3. dienā, lietojot i.v. (3 h, q 12 h);

vinkristīns 2 mg 4. un 11. dienā, lietojot i.v.; doksorubicīns 50 mg/m

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 18 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

dienā, lietojot i.v. (24 h); DEX 40 mg/dienā 1.-4. un 11.-14. dienā,

nomainot ar MTX 1 g/m

1. dienā, lietojot i.v. (24 h), Ara-C 1 g/m

2.-3.

dienā, lietojot i.v. (2 h, q 12 h) (kopumā 8 kursi).

Uzturošā terapija

VCR 2 mg katru mēnesi, lietojot i.v. 13 mēnešus; prednizolons 200 mg 5

dienas mēnesī, lietojot iekšķīgi 13 mēnešus.

Visas ārstēšanas shēmas ietver steroīdu lietošanu CNS profilaksei.

Ara-C: citozīna arabinozīds; CP: ciklofosfamīds; DEX: deksametazons; MTX: metotreksāts; 6-MP:

6-merkaptopurīns; VM26: tenipozīds; VCR: vinkristīns; IDA: idarubicīns; i.v.: intravenozi

Pediatrijas pacienti: I2301 pētījumā kopumā 93 bērni, pusaudži un jauni pieaugušie pacienti (no 1 līdz

22 gadu vecumam) ar Ph+ ALL tika iesaistīti atklātā, daudzcentru, secīgu kohortu, nerandomizētā III

fāzes pētījumā un ārstēti ar imatinibu (340 mg/m

/dienā) kombinācijā ar intensīvu ķīmijterapiju pēc

indukcijas terapijas. Imatinibs tika ievadīts periodiski 1.-5. kohortai, katrā nākamajā kohortā imatiniba

ievadīšanu uzsāka agrāk un to ievadīja ilgāk; 1. kohortā imatiniba ievadīšanas intensitāte bija

viszemākā, bet 5. kohortā – visaugstākā (visvairāk dienu ar nepārtrauktu imatiniba dienas devu pirmo

ķīmijterapijas ārstēšanas kursu laikā). Nepārtraukta imatiniba saņemšana ik dienu ārstēšanas kursa

sākumā kopā ar ķīmijterapiju 5. kohortas pacientiem (n=50) uzlaboja 4 gadu dzīvildzi bez

simptomiem (EFS – event free survival), salīdzinot ar vēsturiskām kontrolēm (n=120), kas saņēma

standarta ķīmijterapiju bez imatiniba (attiecīgi 69,6%, salīdzinot ar 31,6%). Paredzētā 4 gadu OS 5.

kohortas pacientiem bija 83,6% salīdzinot ar 44,8% vēsturiskajām kontrolēm. Divdesmit no 50 (40%)

5. kohortas pacientiem transplantēja asinsrades cilmes šūnas.

4. tabula. Ķīmijterapijas shēmas kombinācijā ar imatinibu I2301 pētījumā

Konsolidācijas 1. bloks

(3 nedēļas)

VP-16 (100 mg/m

/dienā, lietojot i.v.): no 1. līdz 5. dienai;

Ifosfamīds (1.8 g/m

/dienā, lietojot i.v.): no 1. līdz 5. dienai;

MESNA (360 mg/m

/devā q3h, x 8 devas/dienā, lietojot i.v.): no 1.

līdz 5. dienai;

G-CSF (5 μg/kg, SC): no 6. līdz 15. dienai vai līdz ANC > 1500 pēc

zemākā rādītāja;

Metotreksāts (pielāgojot pēc vecuma), lietojot intratekāli: TIKAI 1.

dienā;

Trīskārša intratekāla terapija (pielāgojot pēc vecuma): 8., 15. dienā.

Konsolidācijas 2. bloks

(3 nedēļas)

Metotreksāts (5 g/m

24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. dienā;

Leikovorīns (75 mg/m

36 stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m

lietojot i.v.

vai iekšķīgi. q6h x 6 devas)iii: 2. un 3. dienā;

Trīskārša intratekāla terapija (pielāgojot pēc vecuma): 1. dienā;

ARA-C (3 g/m

/devā q 12 h x 4, lietojot i.v.): 2. un 3. dienā

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): no 4. līdz 13. dienai vai līdz ANC > 1500 pēc

zemākā rādītāja

Reindukcijas 1. bloks

(3 nedēļas)

VCR (1.5 mg/m

/dienā, lietojot i.v.): 1., 8. un 15. dienā;

DAUN (45 mg/m

/dienā, lietojot i.v. bolus): 1., 2. dienā;

CPM (250 mg/m

/devā q12h x 4 devas, lietojot i.v.): 3. un 4. dienā;

PEG-ASP (2500 SV/m

, lietojot i.m.): 4. dienā;

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): no 5. līdz 14. dienai vai līdz ANC >

1500 pēc zemākā skaita;

Trīskārša intratekāla terapija (pielāgojot pēc vecuma): 1. un 15. dienā;

DEX (6 mg/m

/dienā, lietojot iekšķīgi): no 1. līdz 7. dienai un no 15.

līdz 21.dienai

Intensifikācijas 1. bloks

(9 nedēļas)

Metotreksāts (5 g/m

24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. un 15. dienā;

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 19 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

Leikovorīns (75 mg/m

36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m

lietojot i.v.

vai iekšķīgi q6h x 6 devas)iii: 2., 3., 16. un 17. dienā;

Trīskārša intratekāla terapija (pielāgojot pēc vecuma): 1. un 22. dienā;

VP-16 (100 mg/m

/dienā, lietojot i.v.): no 22. līdz 26. dienai;

CPM (300 mg/m

/dienā, lietojot i.v.): no 22. līdz 26. dienai;

MESNA (150 mg/m

/dienā, lietojot i.v.): no 22. līdz 26. dienai;

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): no 27. līdz 36. dienai vai līdz ANC >

1500 pēc zemākā rādītāja;

ARA-C (3 g/m

, q12h, lietojot i.v.): 43., 44. dienā;

L-ASP (6000 SV/m

, lietojot i.m.): 44. dienā;

Reindukcijas 2. bloks

(3 nedēļas)

VCR (1.5 mg/m

/dienā, lietojot i.v.): 1., 8. un 15. dienā;

DAUN (45 mg/m

/dienā, lietojot i.v. bolus): 1. un 2. dienā;

CPM (250 mg/m

/devā q12h x 4 devas, lietojot i.v.): 3. un 4. dienā;

PEG-ASP (2500 SV/m

, lietojot i.m.): 4. dienā;

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): no 5. līdz 14. dienai vai līdz ANC >

1500 pēc zemākā rādītāja;

Trīskāršā intratekāla terapija (pielāgojot pēc vecuma): 1., 15. dienā;

DEX (6 mg/m

/dienā, lietojot iekšķīgi): no 1.līdz 7. dienai un no 15.

līdz 21. dienai

Intensifikācijas 2. bloks

(9 nedēļas)

Metotreksāts (5 g/m

24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. un 15. diena;

Leikovorīns (75 mg/m

36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m

lietojot i.v.

vai iekšķīgi q6h x 6 devas)iii: 2., 3.,16. un 17. dienā;

Trīskāršā intratekāla terapija (pielāgojot pēc vecuma): 1. un 22. dienā;

VP-16 (100 mg/m

/dienā, lietojot i.v.): no 22. līdz 26. dienai;

CPM (300 mg/m

/dienā, lietojot i.v.): no 22. līdz 26. dienai;

MESNA (150 mg/m

/dienā, lietojot i.v.): no 22. līdz 26. dienai;

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): no 27. līdz 36. dienai vai līdz ANC >

1500 pēc zemākā rādītāja

ARA-C (3 g/m

, q12h, lietojot i.v.): 43., 44. dienā;

L-ASP (6000 SV/m

, lietojot i.m.): 44. dienā;

Uzturošā terapija

(8 nedēļu cikli)

1.- 4. cikli

MTX (5 g/m

24. stundu laikā, lietojot i.v.): 1. dienā;

Leikovorīns (75 mg/m

36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m

lietojot i.v.

vai iekšķīgi q6h x 6 devas)iii: 2. un 3. dienā;

Trīskārša intratekāla terapija (pielāgojot pēc vecuma): 1. un 29. dienā;

VCR (1,5 mg/m

, i lietojot i.v.): 1., 29. dienā;

DEX (6 mg/m

/dienā, lietojot iekšķīgi): no 1. līdz 5. dienai; no 29. līdz

33. dienai;

6-MP (75 mg/m

/dienā, lietojot iekšķīgi): no 8. līdz 28. dienai;

Metotreksāts (20 mg/m

/nedēļā, lietojot iekšķīgi): 8., 15., 22. dienā;

VP-16 (100 mg/m

, lietojot i.v.): no 29. līdz 33. dienai;

CPM (300 mg/m

, lietojot i.v.): no 29. līdz 33. dienai;

MESNA, lietojot i.v. no 29. līdz 33. dienai;

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): no 34. līdz 43. dienai

Uzturošā terapija

Kraniālā apstarošana (tikai 5. bloks)

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 20 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

(8 nedēļu cikli)

5. cikls

12 Gy 8 frakcijās visiem pacientiem ar CNS1 un CNS2 diagnozes

noteikšanas laikā;

18 Gy 10 frakcijās pacientiem ar CNS3 diagnozes noteikšanas laikā;

VCR (1,5 mg/m

/dienā, lietojot i.v.): 1., 29. dienā;

DEX (6 mg/m

/dienā, lietojot iekšķīgi): no 1. līdz 5. dienai; no 29.

līdz 33. dienai;

6-MP (75 mg/m

/dienā,

lietojot

iekšķīgi):

no 11. līdz

56. dienai

(pārtrauc 6-MP 6-10 dienas kraniālās apstarošanas laikā, sākot ar 5.

cikla 1. dienu. Sāk

6-MP 1. dienā pēc kraniālās apstarošanas

pabeigšanas);

Metotreksāts (20 mg/m

/nedēļā, lietojot iekšķīgi): 8., 15., 22., 29., 36.,

43., 50. dienā

Uzturošā terapija

(8 nedēļu cikli)

6.-12. cikli

VCR (1,5 mg/m

/dienā, lietojot i.v.): no 1. līdz 29. dienai;

DEX (6 mg/m

/dienā, lietojot iekšķīgi): no 1. līdz 5. dienai; no 29.

līdz 33. dienai;

6-MP (75 mg/m

/dienā, lietojot iekšķīgi): no 1. līdz 56. dienai;

Metotreksāts (20 mg/m

/nedēļā, lietojot iekšķīgi): 8., 15., 22., 29., 36.,

43., 50. dienā

G-CSF = granulocītu koloniju stimulējošais faktors, VP-16 = etopozīds, MTX = metotreksāts, i.v. =

intravenozi, s.c. = subkutāni, i.m. = intramuskulāri, ARA-C = citarabīns, CPM = ciklofosfamīds, VCR

= vinkristīns, DEX = deksametazons, DAUN = daunorubicīns, 6-MP = 6- merkaptopurīns, E.Coli L-

ASP = L-asparagināze, PEG-ASP = PEG asparagināze, MESNA= 2-merkaptoetāna nātrija sulfonāts,

iii= vai līdz MTX līmenis ir < 0,1 µM, q6h = ik pēc 6 stundām, Gy= Gray.

Pētījums AIT07 bija daudzcentru, atklāts, randomizēts II/III fāzes pētījums, kurā iekļāva 128 pacientus

(no 1 līdz 18 gadiem), kas tika ārstēti ar imatinibu kombinācijā ar ķīmijterapiju. Šī pētījuma drošības

dati varētu būt saskaņā ar imatiniba Ph+ ALL pacientu drošuma profilu.

Recidivējoša/refraktāra Ph+ ALL: ja imatinibu lietoja kā monoterapiju pacientiem ar

recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL, 53 no 411 pacientiem, kuriem varēja novērtēt atbildes reakciju,

hematoloģisku atbildes reakciju konstatēja 30% (9% pilnīgu), nozīmīgu citoģenētisku atbildes reakciju

- 23%. (Jāatzīmē, ka no 411 pacientiem 353 tika ārstēti paplašinātas pieejas programmas ietvaros bez

apkopotiem primārās atbildes reakcijas datiem.) Vidējais laiks līdz progresēšanai kopējā 411 pacientu

grupā ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL svārstījās no 2,6 līdz 3,1 mēnešiem, un vidējā kopējā

dzīvildze 401 novērtējamiem pacientiem svārstījās no 4,9 līdz 9 mēnešiem. Atkārtotā analīzē, iekļaujot

tikai pacientu grupu no 55 gadu vecuma, iegūtie rezultāti bija līdzīgi.

MDS/MPD klīniskie pētījumi

Pieredze par imatiniba lietošanu šīs indikācijas gadījumā ir ļoti ierobežota un pamatojas uz

hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītājiem. Kontrolētu klīnisko pētījumu, kas

apstiprinātu klīnisku ieguvumu dzīvildzes pagarināšanā, nav. Viens atklāts, daudzcentru, II fāzes

klīniskais pētījums (pētījums B2225) veikts, lai pārbaudītu imatinibu dažādu pacientu grupās, kuriem

bija dzīvībai bīstamas slimības, saistītas ar Abl, Kit vai PDGFR proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā

pētījumā piedalījās 7 pacienti ar MDS/MPD, kuri tika ārstēti ar imatiniba devu 400 mg dienā. Trīs

pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisko atbildes reakciju (CHR) un viens pacients sasniedza daļēju

hematoloģisko atbildes reakciju (PHR). Oriģinālās datu analīzes laikā trim no četriem pacientiem,

kuriem konstatēta PDGFR gēnu pārkārtošanās, novēroja hematoloģisko atbildes reakciju (2 CHR un 1

PHR). Šo pacientu vecums svārstījās no 20 līdz 72 gadiem.

Pacientiem, kuriem ir mieloproliferatīvi jaunveidojumi ar PDGFR- β pārkārtošanos un kurus ārstēja ar

imatinību, izveidoja novērojumu datu reģistru (pētījums L2401), lai apkopotu ilgtermiņa drošuma un

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 21 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

efektivitātes datus. Šajā reģistrā iekļauto 23 pacientu saņemtās imatiniba dienas devas mediāna bija

264 mg (intervālā no 100 līdz 400 mg) un lietošanas ilguma mediāna bija 7,2 gadi (intervālā no 0,1

līdz 12,7 gadiem). Šī reģistra novērojošā rakstura dēļ hematoloģiskie, citoģenētiskie un molekulārie

izvērtējuma dati no 23 iekļautajiem pacientiem bija pieejami attiecīgi 22, 9 un 17 pacientiem.

Konservatīvi pieņemot, ka pacienti, kuriem trūka datu, bija bez atbildes reakcijas, CHR novēroja

attiecīgi 20/23 (87%) pacientiem, CcyR - 9/23 (39,1%) pacientiem un MR 11/23 (47,8%) pacientiem.

Aprēķinot atbildes reakcijas rādītāju pacientiem ar vismaz vienu derīgu izvērtējumu, CHR, CCyR un

MR atbildes reakcijas rādītājs bija attiecīgi 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) un 11/17 (64,7%).

Vēl par 24 pacientiem ar MDS/MPD tika ziņots 13 publicētos gadījumu ziņojumos. 21 pacients

saņēma imatinibu 400 mg dienā, bet trīs pacienti saņēma mazākas devas. Vienpadsmit pacientiem tika

konstatēta PDGFR gēnu pārkārtošanās, no kuriem 9 pacienti sasniedza CHR un 1 pacients sasniedza

PHR. Šo pacientu vecums svārstījās no 2 līdz 79 gadiem. Nesenā publikācijā atjaunota informācija par

6 no šiem 11 pacientiem liecināja, ka visiem šiem pacientiem saglabājas citoģenētiska remisija

(intervāls 32-38 mēneši). Šajā publikācijā ziņoti ilgtermiņa novērošanas dati 12 MDS/MPD

pacientiem ar PDGFR gēnu pārkārtošanos (5 pacienti no B2225 pētījuma). Šie pacienti saņēma

imatinibu vidēji 47 mēnešus (intervāls no 24 dienām līdz 60 mēnešiem). 6 no šiem pacientiem

novērošanas ilgums tagad jau pārsniedz 4 gadus. Vienpadsmit pacientiem panāca strauju CHR; desmit

pacientiem bija pilnīgu citoģenētisko pataloģiju izzušanu vai saplūšanas transkriptu samazināšanos vai

izzušanu, vērtējot pēc RT-PCR. Hematoloģiskās atbildes reakcijas saglabājās vidēji 49 mēnešus

(intervāls 19-60) un citoģenētiskās atbildes reakcijas – attiecīgi 47 mēnešus (intervāls 16-59). Kopējā

dzīvildze pēc diagnozes noteikšanas ir 65 mēneši (intervāls 25-234). Imatiniba lietošana pacientiem

bez ģenētiskas translokācijas kopumā nesniedza nekādu uzlabojumu.

Kontrolētu pētījumu par pediatriskiem pacientiem ar MDS/MDP nav. Četrās publikācijās ziņots par

pieciem (5) pacientiem ar PDGFR gēnu izmaiņām saistītu MDS/MDP. Šo pacientu vecums variēja no

3 mēnešiem līdz 4 gadiem. Imatinibu lietoja devā 50 mg/m

dienā vai devu robežās no 92,5 līdz 340

mg/m

dienā. Visi pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisku, citoģenētisku atbildes reakciju un/vai

klīnisku atbildes reakciju.

HES/CEL klīniskie pētījumi

Viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225) veikts, lai novērtētu

imatinibu dažādās pacientu grupās ar dzīvībai bīstamām slimībām, kas saistītas ar Abl, Kit vai PDGFR

proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā 14 pacienti ar HES/CEL tika ārstēti ar 100-1 000 mg imatiniba

dienā. Vēl par 162 pacientiem ar HES/CEL ziņots 35 publicētos gadījuma ziņojumos un ziņojumu

sērijās. Šie pacienti saņēma imatinibu 75-800 mg dienā. Citoģenētiskas patoloģijas novērtēja 117

pacientiem no kopējās 176 pacientu grupas. 61 no šiem 117 pacientiem konstatēja FIP1L1-PDGFRα

fūzijas kināzi. Bez tam 3 citās publikācijās tika minēti četri HES pacienti ar pozitīvu FIP1L1-

PDGFRα. Visi 65 pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα fūzijas kināzi sasniedza CHR, kas saglabājās

vairākus mēnešus (laika posmā no 1+ līdz 44+ mēnešiem, vadoties pēc ziņojumu saņemšanas brīža).

Kā minēts nesen veiktajās publikācijās 21 no šiem 65 pacientiem sasniedza arī pilnīgu molekulāro

remisiju ar vidējo ilgumu 28 mēneši (13-67 mēnešu laika posmā). Šo pacientu vecums svārstījās no 25

līdz 72 gadiem. Turklāt gadījumu aprakstos pētnieki ziņoja par simptomu un citu orgānu patoloģiju

uzlabošanos.

Uzlabošanās

tika

novērota

sirds,

nervu,

ādas/zemādas

audu,

elpošanas/krūšu

kurvja/videnes, muskuļu un skeleta/saistaudu/asinsvadu, un kuņģa – zarnu trakta orgānu sistēmās.

Kontrolētu pētījumu par pediatriskiem pacientiem ar HES/CEL nav. Trīs publikācijās ziņots par trīs

(3) pacientiem ar PDGFR gēnu pārkārtošanos saistītu HES un CEL. Šo pacientu vecums variēja no 2

līdz 16 gadiem. Imatinibu lietoja devā 300 mg/m

dienā vai devās no 200 līdz 400 mg/m

dienā. Visi

pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisku, citoģenētisku atbildes reakciju un/vai klīnisku atbildes

reakciju.

Nerezecējama un/vai metastatiska GIST klīniskie pētījumi

Pacientiem ar nerezecējamu vai metastatisku ļaundabīgu gastrointestinālu stromas audzēju (GIST) ir

veikts viens starptautisks, II fāzes, atklāts, randomizēts, nekontrolēts pētījums. Šajā pētījumā tika

iekļauti 147 pacienti, kas randomizēti, lai līdz pat 36 mēnešus saņemtu 400 vai 600 mg preparāta

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 22 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

(perorāli, reizi dienā). Šo pacientu vecums bija robežās no 18 līdz 83 gadiem un viņiem noteikta Kit

pozitīva nerezecējamu un/vai metastātiski GIST patoloģiskā diagnoze. Imūnhistoķīmiskās analīzes

tika veiktas pēc parastās metodes, izmantojot Kit antivielas (A-4502, trušu poliklonālais antiserums,

1:100, DAKO korporācija, Carpinteria, Kalifornija), atbilstoši analīzēm ar avidīna – biotīna –

peroksidāzes kompleksa metodi pēc antigēna atgūšanas.

Primāros efektivitātes pierādījumus pamatoja objektīvās atbildes reakcijas rādītāji. Audzējam bija

jābūt izmērāmam vismaz vienā lokalizācijā un atbildes reakciju vērtēja pēc Dienvidrietumu

Onkoloģijas grupas (Southwestern Oncology Group - SWOG) kritērijiem. Iegūtie rezultāti ir apkopoti

5. tabulā.

5. tabula. Labākā audzēja atbildes reakcija STIB2222 pētījumā (GIST)

Labāka atbildes reakcija

Visas devas (n=147)

400 mg (n=73)

600 mg (n=74)

n (%)

Pilnīga atbildes reakcija

1 (0,7)

Daļēja atbildes reakcija

98 (66,7)

Stabila slimība

23 (15,6)

Progresējoša slimība

18 (12,2)

Nav vērtējams

5 (3,4)

Nav zināmi

2 (1,4)

Abās devu grupās atbildes reakcijas rādītāji neatšķīrās. Nozīmīgs skaits pacientu ar stabilu slimību

starpposma analīzes laikā sasniedza daļēju atbildes reakciju, ārstējoties ilgāk (vidējais novērošanas

ilgums 31 mēnesis). Vidējais laiks līdz atbildes reakcijai bija 13 nedēļas (95% TI 12–23). Vidējais

laiks līdz terapijas neefektivitātei pacientiem ar atbildes reakciju bija 122 nedēļas (95% TI 106–147),

bet kopējā pētījuma populācijā tas bija 84 nedēļas (95% TI 71–109). Vidējā kopējā dzīvildze netika

sasniegta. Kaplāna-Meijera aprēķinātā dzīvildze pēc 36 mēnešus ilgas novērošanas ir 68%.

Divos klīniskajos pētījumos (B2222 pētījumā un S0033 starpgrupu pētījumā) imatiniba dienas deva

tika palielināta līdz 800 mg pacientiem, kuriem novēroja progresēšanu, lietojot mazākas (400 mg vai

600 mg) dienas devas. Kopumā dienas deva tika palielināta līdz 800 mg 103 pacientiem; 6 pacienti

sasniedza daļēju atbildes reakciju un 21 – slimības stabilizāciju pēc devas palielināšanas ar kopējo

klīnisko ieguvumu 26%. Pieejamie drošības dati liecina, ka devas palielināšana līdz 800 mg dienā

pacientiem, kuriem slimība progresē, lietojot mazākas (400 mg vai 600 mg) dienas devas, neietekmē

imatiniba drošības īpašības.

Adjuvanta GIST klīniskie pētījumi

Imatiniba adjuvanta lietošana pētīta daudzcentru, dubultmaskētā, ilgstošā, placebo kontrolētā, III fāzes

pētījumā (Z9001), kurā piedalījās 773 pacienti. Šo pacientu vecums svārstījās no 18 līdz 91 gadam.

Pētījumā iekļāva pacientus ar primāra GIST histoloģisko diagnozi pēc Kit proteīna imūnķīmijas

datiem un audzēja maksimālo lielumu ≥3 cm, un pilnīgu primārā GIST rezekciju 14-70 dienu laikā

pirms iekļaušanas pētījumā. Pēc primārā GIST rezekcijas pacienti tika randomizēti vienā no divām

pētījuma grupām: imatiniba 400 mg/dienā grupā vai atbilstošā placebo grupā ar dalības ilgumu viens

gads.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez recidīva (recurrence-free survival -RFS), kas

definēta kā laika posms no pacienta randomizācijas datuma pētījumā līdz recidīva diagnosticēšanas vai

nāves (neatkarīgi no iemesla) datumam.

Imatinibs ievērojami pagarināja RFS, kā rezultātā 75% pacientu imatiniba grupā dzīvildze bez recidīva

bija 38 mēneši, salīdzinot ar 20 mēnešiem placebo grupā (95% TI, attiecīgi [30 - nav nosakāms] un

[14 - nav nosakāms]); (riska attiecība = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Kopumā viena gada laikā

imatiniba grupā novēroja labākus RFS rezultātus (97,7%), salīdzinot ar placebo grupu (82,3%)

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 23 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

(p<0,0001). Tādējādi recidīva risks tika samazināts aptuveni par 89%, salīdzinot ar placebo grupu

(riska attiecība = 0,113 [0,049-0,264]).

Recidīva risku pacientiem pēc primārā GIST audzēja rezekcijas izvērtēja retrospektīvi, pamatojoties

uz šādiem prognostiskiem faktoriem: audzēja izmērs, mitotiskais indekss, audzēja lokalizācija.

Mitotiskā indeksa dati bija pieejami 556 no 713 ITT (intention-to-treat – ar nolūku ārstēt) grupas

pacientiem. Apakšgrupu analīzes, kas veikta saskaņā ar Amerikas Savienoto Valstu Nacionālo

veselības institūtu (United States National Institutes of Health - NIH) un Bruņoto spēku patoloģijas

institūta (Armed Forces Institute of Pathology - AFIP) riska klasifikācijas kritērijiem, rezultāti

apkopoti 6. tabulā. Zema un ļoti zema riska grupās ieguvums netika novērots. Kopējās dzīvildzes

uzlabošanās netika novērota.

6. tabula. Z9001 pētījuma RFS analīzes kopsavilkums pēc NIH un AFIP riska klasifikācijas

kritērijiem

Riska

kritērijs

Riska

līmenis

Pacientu

īpatsvars

Gadījumu

skaits/pacientu

skaits

Kopējā riska

attiecība

(95%TI)*

RFS rādītāji (%)

Imatinibs vs.

placebo

12. mēnesis

24. mēnesis

Imatinibs vs.

placebo

Imatinibs vs.

placebo

Zems

Vidējs

Augsts

29,5

25,7

44,8

0/86 vs. 2/90

4/75 vs. 6/78

21/140 vs.

51/127

N.E.

0,59 (0,17;

2,10)

0,29 (0,18;

0,49)

100 vs. 98,7

100 vs. 94,8

94,8 vs. 64,0

100 vs. 95,5

97,8 vs. 89,5

80,7 vs. 46,6

AFIP

Ļoti zems

Zems

Vidējs

Augsts

20,7

25,0

24,6

29,7

0/52 vs. 2/63

2/70 vs. 0/69

2/70 vs. 11/67

16/84 vs.

39/81

N.E.

0,16 (0,03;

0,70)

0,27 (0,15;

0,48)

100 vs. 98,1

100 vs. 100

97,9 vs. 90,8

98,7 vs. 56,1

100 vs. 93,0

97,8 vs. 100

97,9 vs. 73,3

79,9 vs. 41,5

* Pilns novērošanas periods; N.E. – Nav nosakāms.

Otrajā daudzcentru, atklātā, III fāzes pētījumā (SSG XVIII/AIO) salīdzināja 12 mēnešu ārstēšanu ar 36

mēnešu ārstēšanu ar imatinibu 400 mg/dienā pacientiem pēc ķirurģiskas GIST rezekcijas un vienu no

šādiem faktoriem: audzēja diametrs >5 cm un mitožu skaits >5/50 maksimālā palielinājuma redzes

laukos (HPF) vai audzēja diametrs >10 cm un jebkurš mitožu skaits, vai jebkura izmēra audzējs un

mitožu skaits10/50 HPF, vai audzēju iekļūšana peritoneālā dobumā. Kopumā pētījumā tika iesaistīti un

randomizēti 397 pacienti (199 pacienti 12 mēnešu ārstēšanas grupā un 198 pacienti 36 mēnešu

ārstēšanas grupā), kuru vidējais vecums bija 61 gads (robežās no 22 līdz 84 gadiem). Vidējais

novērošanas ilgums bija 54 mēneši (no randomizācijas datuma līdz datu analīzes brīdim), un kopumā

83 mēneši - no pirmā pacienta randomizācijas līdz datu analīzes brīdim.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez recidīva (recurrence-free survival -RFS), kas

definēts kā laika posms no pacienta randomizācijas datuma pētījumā līdz recidīva diagnosticēšanas vai

nāves (neatkarīgi no iemesla) datumam.

Trīsdesmit sešu (36) mēnešu ārstēšana ar imatinibu ievērojami pagarināja dzīvildzi bez recidīva

(RFS), salīdzinot ar 12 mēnešu ārstēšanu ar imatinibu (kopējā riska attiecība (RA) = 0,46 [0,32, 0,65],

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 24 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

p<0,0001) (7. tabula, 1. attēls).

Turklāt trīsdesmit sešu (36) mēnešu ārstēšana ar imatinibu ievērojami pagarināja kopējo dzīvildzi

(OS), salīdzinot ar 12 mēnešu ārstēšanu ar imatinibu (RA = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (7. tabula, 2.

attēls).

Ilgāka (>36 mēnešu) ārstēšana var aizkavēt turpmāku recidīvu rašanos; tomēr šīs atrades ietekme uz

kopējo dzīvildzi joprojām nav zināma.

Kopējais nāves gadījumu skaits 12 mēnešu un 36 mēnešu ārstēšanas grupās bija attiecīgi 25 un 12.

ITT analīzē, t.i., iekļaujot visu pētījuma populāciju, 36 mēnešu ārstēšana ar imatinibu bija pārāka par

12 mēnešu ārstēšanu ar imatinibu. Plānotajā apakšgrupu analīzē pēc mutāciju tipa 36 mēnešu

ārstēšanas grupā pacientiem ar exon 11 mutāciju RFS riska attiecība bija 0,35 [95% TI: 0,22, 0,56].

Nelielā apakšgrupās novēroto gadījumu skaita dēļ nevar izdarīt secinājumus par citām retāk

sastopamām mutācijām.

7. tabula. 12 mēnešu un 36 mēnešu ilga ārstēšana ar imatinibu (SSGXVIII/AIO pētījums)

12 mēnešu ārstēšanas grupa

36 mēnešu ārstēšanas grupa

RFS

%(TI)

%(TI)

12 mēneši

93,7 (89,2-96,4)

95,9 (91,9-97,9)

24 mēneši

75,4 (68,6-81,0)

90,7 (85,6-94,0)

36 mēneši

60,1 (52,5-66,9)

86,6 (80,8-90,8)

48 mēneši

52,3 (44,0-59,8)

78,3 (70,8-84,1)

60 mēneši

47,9 (39,0-56,3)

65,6 (56,1-73,4)

Dzīvildze

36 mēneši

94,0 (89,5-96,7)

96,3 (92,4-98,2)

48 mēneši

87,9 (81,1-92,3)

95,6 (91,2-97,8)

60 mēneši

81,7 (73,0-87,8)

92,0 (85,3-95,7)

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 25 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

1. attēls. Primārā mērķa kritērija - dzīvildzes bez recidīva Kaplan-Meier novērtējums (ITT

grupa)

Riska grupa: gadījumi

199:

182:

177:1

163:2

137:4

105:6

88:72

61:77

49:8

36:8

27:8

14:8

10:8

198:

189:

184:8

181:1

173:1

152:2

133:2

102:2

82:3

54:4

39:4

21:4

8:50

2. attēls. Kaplan-Meier kopējās dzīvildzes novērtējums (ITT grupa)

Riska grupa: gadījumi

199:0

190:2

188:2

183:6

176:8

156:10

140:11

105:14

87:18

64:22

46:23

27:25

20:25

2:25

198:0

196:0

192:0

187:4

184:5

164:7

152:7

119:8

100:8

76:10

56:11

31:11

13:12

0:12

Pediatriskiem pacientiem ar C-Kit pozitīvu GIST nav veikti kontrolēti pētījumi. Septiņās publikācijās

ir ziņots par 17 pacientiem ar GIST (ar vai bez Kit un PDGFR mutācijām). Šo pacientu vecums bija no

8 līdz 18 gadiem, un imatinibs tika saņemts gan adjuvantas, gan metastātiska audzēja terapijas veidā,

devās no 300 līdz 800 mg dienā. Lielākajai daļai pediatrijas GIST pacientu trūka datu, kas apstiprinātu

c-Kit vai PDGFR mutācijas, kuras varētu būt izraisījušas jauktu klīnisko iznākumu.

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 26 of 32

P<0,0001

Riska attiecība 0,46

(0,95% TI, 0,32-0,65)

N Gadījumi Izslēgtie

___ (1) Imatinibs 12 mēneši: 199 84 115

----- (2) Imatinibs 36 mēneši: 198 50 148

(3) Izslēgtie novērojumi

Dzīvildze

P=0,019

Riska attiecība 0,45

(0,95% TI, 0,22-0,89)

N Gadījumi Izslēgtie

___ (1) Imatinibs 12 mēneši: 199 25 174

----- (2) Imatinibs 36 mēneši: 198 12 186

(3) Izslēgtie novērojumi

Dzīvildze (mēneši)

Kopējās dzīvildzes varbūtība

Dzīvildzes bez recidīva varbūtība

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

DFSP klīniskie pētījumi

Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (B2225 pētījums), kurā piedalījās 12

pacienti ar DFSP, kas ārstēti ar imatiniba devu 800 mg dienā. DFSP pacientu vecums svārstījās no 23

līdz 75 gadiem; DFSP bija metastatiska, lokāli recidivējoša pēc sākotnējās rezektīvās ķirurģiskās

ārstēšanas un iekļaušanas brīdī pētījumā netika uzskatīta par piemērotu turpmākai rezektīvai

ķirurģiskai ārstēšanai. Primārie efektivitātes pierādījumi pacientiem pamatojās uz objektīviem atbildes

reakcijas rādītājiem. No klīniskajā pētījumā iekļautajiem 12 pacientiem 9 pacienti sasniedza atbildes

reakciju, 1 pacients - pilnīgu atbildes reakciju un 8 pacienti - daļēju atbildes reakciju. Trīs pacientiem

no tiem, kuri sasniedza daļēju atbildes reakciju, turpmāk tika veikta ķirurģiska slimības izārstēšana.

Vidējais ārstēšanas laiks B2225 pētījumā bija 6,2 mēneši, maksimālais ilgums bija 24,3 mēneši. Vēl

par 6 DFSP pacientiem, vecumā no 18 mēnešiem līdz 49 gadiem, kas ārstēti ar imatinibu, ziņots 5

publicētos gadījumu aprakstos. Pieaugušie pacienti, par kuriem ziņots publicētajā literatūrā, tika ārstēti

ar vai nu 400 mg (4 gadījumi), vai 800 mg (1 gadījums) imatiniba dienā. 5 pacienti sasniedza atbildes

reakciju, 3 pacienti pilnīgu atbildes reakciju un 2 pacienti daļēju atbildes reakciju. Vidējais ārstēšanas

laiks publicētajā literatūrā svārstās no 4 nedēļām līdz pat vairāk nekā 20 mēnešiem. Gandrīz visiem

imatiniba lietotājiem, kuriem novēroja atbildes reakciju, tika novērota translokācija t(17:22)

[(q22:q13)] vai tā gēna produkts.

Kontrolēti pētījumi pediatriskiem pacientiem ar DFSP nav veikti. Trīs publikācijās ziņots par 5

pacientiem ar DFSP un PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums svārstījās no jaundzimušā

līdz 14 gadiem, un imatinibs tika saņemts devā 50 mg/dienā vai devās no 400 līdz 520 mg/m

dienā.

Visi pacienti sasniedza daļēju un/vai pilnīgu atbildes reakciju.

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Imatiniba farmakokinētika

Imatiniba farmakokinētika ir vērtēta devu robežās no 25 mg līdz 1000 mg. Zāļu farmakokinētiskais

profils plazmā ir analizēts pirmajā dienā un vai nu 7., vai 28. dienā, kad zāļu koncentrācija plazmā ir

sasniegusi līdzsvara stāvokli.

Uzsūkšanās

Imatiniba vidējā absolūtā biopieejamība ir 98%. Imatiniba plazmas AUC

mainība dažādiem

pacientiem pēc iekšķīgas devas lietošanas bija augsta. Lietojot kopā ar augsta tauku satura maltīti,

imatiniba absorbcijas ātrums nedaudz samazinājās (C

samazinājās par 11% un t

pagarinājās par

1,5 st.), nedaudz samazinoties AUC(7,4%), salīdzinot ar zāļu lietošanu tukšā dūšā. Iepriekšējas

gastrointestinālas operācijas ietekme uz imatiniba absorbciju nav pētīta.

Izkliede

Pamatojoties uz in vitro eksperimentiem, klīniski nozīmīgās koncentrācijās imatiniba saistīšanās ar

plazmas olbaltumvielām bija aptuveni 95%, galvenokārt ar albumīniem un alfa-skābajiem

glikoproteīniem, bija aptuveni 95%, nelielā mērā novērota saistība ar lipoproteīniem.

Biotransformācija

Galvenais cilvēka organismā cirkulējošais metabolīts ir N-demetilētais piperazīna atvasinājums, kura

aktivitāte in vitro ir līdzīga pamatsavienojuma aktivitātei. Šī metabolīta AUC plazmā ir tikai 16% no

imatiniba AUC. N-demetilētā metabolīta saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir līdzīga kā

pamatsavienojumam.

Imatinibs un tā N-demetilētais metabolīts kopā nodrošina aptuveni 65% cirkulējošās radioaktivitātes

(AUC

(0–48st)

). Atlikušo cirkulējošo radioaktivitāti nodrošina daudzi mazākā daudzumā konstatējamie

metabolīti.

In vitro pētījumu rezultāti liecina, ka CYP3A4 ir galvenais P450 enzīms, kas cilvēka organismā

katalizē imatiniba biotransformāciju. No daudzām zālēm (acetaminofēns, aciklovīrs, allopurinols,

amfotericīns, citarabīns, eritromicīns, flukonazols, hidroksiurīnviela, norfloksacīns, penicilīns V), kas

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 27 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

varētu tikt lietotas vienlaicīgi (ar imatinibu), tikai eritromicīns (IC50 50 µM) un flukonazols (IC50 118

µM) spēj klīniski nozīmīgi inhibēt imatiniba metabolismu.

Ir pierādīts, ka in vitro imatinibs ir konkurējošs CYP2C9, CYP2D6 un CYP3A4/5 substrātu –

marķieru inhibitors. Cilvēka aknu mikrosomās attiecīgās Ki vērtības bija attiecīgi 27, 7,5 un 7,9 µmol/

Maksimālā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā ir 2 µml/l - 4 µml/l, tātad ir iespējama vienlaicīgi

lietotu zāļu CYP2D6 un CYP3A4/5 mediētā metabolisma inhibīcija. Imatinibs neietekmē 5-

fluoruracila biotransformāciju, bet, konkurējošas CYP2C8 inhibīcijas rezultātā (Ki = 34,7 µM), inhibē

paklitaksela metabolismu. Šī Ki vērtība ir daudz augstāka kā gaidāmā imatiniba koncentrācija pacientu

plazmā, tātad, vienlaicīgi lietojot 5-fluoruracilu vai paklitakselu, mijiedarbība nav gaidāma.

Eliminācija

Pamatojoties uz atklāto vielas daudzumu pēc iekšķīgi lietotas ar 14C iezīmētas imatiniba devas,

aptuveni 81% devas 7 dienu laikā tika atklāts fēcēs (68% devas) un urīnā (13% devas). Neizmainīts

imatinibs atbilst 25% devas (5% urīnā, 20% – fēcēs). Devas atlikums izdalās metabolītu veidā.

Farmakokinētika plazmā

Veseliem brīvprātīgajiem pēc iekšķīgi lietotas devas t1/2 bija aptuveni 18 stundas. Tas liecina, ka ir

piemērota lietošana vienu reizi dienā. Pēc iekšķīgas devas lietošanas vidējā AUC pieaugums bija

lineārs un proporcionāls devas lielumam devu robežās no 25 mg līdz 1 000 mg. Atkārtotu devu

gadījumā imatiniba (farmako)kinētika nemainās, un, ja zāles lieto vienu reizi dienā, līdzsvara

koncentrācijas apstākļos tās kumulē 1,5 līdz 2,5 reizes.

Farmakokinētika GIST pacientiem

GIST pacientiem zāļu iedarbība līdzsvara koncentrācijas apstākļos bija 1,5 reizes lielāka nekā novēro

CML pacientiem, lietojot tādu pašu devu (400 mg dienā). Ņemot vērā sākotnējo populācijas

farmakokinētikas analīzi GIST pacientiem, bija trīs mainīgie lielumi (albumīns, leikocītu skaits un

bilirubīns), kuriem ir konstatēta statistiski ticama saistība ar imatiniba farmakokinētiku. Samazināts

albumīnu daudzums izraisīja klīrensa samazināšanos (CL/f), bet palielināts leikocītu skaits samazina

(CL/f). Tomēr šīs sakarības nav pietiekami izteiktas, lai būtu iespējams sniegt ieteikumus par devas

pielāgošanu. Šajā pacientu grupā metastāzes aknās potenciāli var izraisīt aknu mazspēju un

metabolisma samazināšanos.

Populācijas farmakokinētika

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas datiem CML pacientiem, novērota neliela pacienta

vecuma ietekme uz vielas izkliedes tilpumu (pacientiem, kuru vecums pārsniedz 65 gadus, tas pieaug

par 12%). Nešķiet, ka šādām izmaiņām būtu klīniska nozīme. Pacienta ķermeņa masas ietekme uz

imatiniba klīrensu var izpausties tādējādi, ka pacientam, kura ķermeņa masa ir 50 kg, vidējais

gaidāmais vielas klīrenss ir 8,5 l/st, kamēr pacientam, kura ķermeņa masa ir 100 kg, klīrenss var

pieaugt līdz 11,8 l/st. Uzskata, ka šīs izmaiņas nav pietiekami lielas, lai būtu nepieciešama devas

pielāgošana atbilstoši pacienta ķermeņa masai. Pacienta dzimums imatiniba (farmako)kinētiku

neietekmē.

Farmakokinētika bērniem

Gan I fāzes, gan II fāzes pētījumos kā pieaugušajiem, tā arī bērniem imatinibs pēc iekšķīgas lietošanas

uzsūcās ātri. Bērniem lietotās 260 mg/m

un 340 mg/m

dienas devas nodrošināja zāļu iedarbību, kas

atbilst pieaugušajiem lietotajām 400 mg un 600 mg imatiniba devām. Salīdzinot AUC(0–24) astotajā

un pirmajā dienā gadījumā, kad izmantotas 340 mg/m

lielas dienas devas, pēc atkārtotām devām, kas

lietotas reizi dienā, ir konstatēta 1,7 – kārtēja devas kumulācija.

Pamatojoties

apvienoto

populācijas

farmakokinētikas

analīzi

pediatrijas

pacientiem

hematoloģiskām slimībām (CML, Ph+ ALL vai ar citām hematoloģiskām slimībām, kas ārstētas ar

imatinibu), imatiniba klīrenss palielinās, palielinoties ķermeņa virsmas laukumam (ĶVL). Pēc ĶVL

ietekmes korekcijas citiem demogrāfiskiem faktoriem, piemēram, vecumam, ķermeņa svaram un

ķermeņa masas indeksam, nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz imatiniba iedarbību. Analīze

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 28 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

apstiprināja, ka imatiniba iedarbība pediatrijas pacientiem, kas saņēma 260 mg/m

vienu reizi dienā

(ne vairāk kā 400 mg vienu reizi dienā) vai 340 mg/m

vienu reizi dienā (ne vairāk kā 600 mg vienu

reizi dienā), bija līdzīga kā iedarbība pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma 400 mg un 600 mg vienu

reizi dienā.

Orgānu darbības traucējumi

Imatinibs un tā metabolīti neizdalās caur nierēm ievērojamā daudzumā. Pacientiem ar viegliem un

vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem koncentrācija plazmā ir augstāka nekā pacientiem ar

normālu nieru darbību. Šī palielināšanās ir aptuveni 1,5-2 reizes, kas atbilst par 1,5 reizēm

palielinātam plazmas AGP, ar ko imatinibs cieši saistās. Iespējams, ka brīvā imatiniba klīrenss ir

līdzīgs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību, jo

izdalīšanās caur nierēm ir tikai neliels imatiniba eliminācijas ceļš (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Lai gan farmakokinētiskās analīzes rezultāti liecināja, ka pastāv nozīmīgas atšķirības cilvēku vidū,

imatiniba vidējā iedarbība pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem nepalielinājās,

salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla aknu darbība (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Imatiniba preklīniskais drošuma profils ir vērtēts žurkām, suņiem, pērtiķiem un trušiem.

Preklīniskajos pētījumos ar žurkām, suņiem un pērtiķiem iegūtie dati par atkārtotu devu toksicitāti

liecina par nelielām vai vidēja smaguma hematoloģisko rādītāju izmaiņām, kas žurkām un suņiem bija

kopā ar izmaiņām kaulu smadzenēs.

Žurkām un suņiem mērķa orgāns bija aknas. Abām dzīvnieku sugām novēroja nelielu vai vidēja

smaguma transamināžu paaugstināšanos un nelielu holesterīna, triglicerīdu, kopējo olbaltumvielu un

albumīnu koncentrācijas pazemināšanos. Žurku aknās histopatoloģiska rakstura izmaiņas nav

konstatētas. Suņiem, kas zāles saņēma 2 nedēļas, novēroja spēcīgu toksisku ietekmi uz aknām, kas

izpaudās kā aknu enzīmu paaugstināšanās, aknu šūnu un žults ceļu nekroze, kā arī žults ceļu

hiperplāzija.

Pērtiķiem, kas zāles saņēma 2 nedēļas, novēroja toksisku ietekmi uz nierēm, kas izpaudās kā fokālā

mineralizācija, kā arī nieru tubulu paplašināšanās un tubulāra nefroze. Dažiem no šiem dzīvniekiem

novēroja asins atlieku slāpekļa (BUN) un kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanos. Žurkām 13

nedēļas ilga pētījumā, lietojot ≥6 mg/kg lielas zāļu devas, novēroja nieru papilas un urīnpūšļa epitēlija

pārejošu hiperplāziju bez pārmaiņām seruma vai urīna rādītājos. Ilgstošas imatiniba terapijas rezultātā

tika novērots palielināts oportūnistisko infekciju rādītājs.

39 nedēļas ilgā pētījumā ar pērtiķiem, lietojot zemāko zāļu devu – 15 mg/kg, kas ir aptuveni viena

trešā daļa no maksimālās cilvēkam paredzētās devas (800 mg), kas ir aprēķināta, ņemot vērā ķermeņa

virsmas laukumu – deva, kuru lietojot nenovēro blakusparādības (NOAEL - no observed adverse effect

level) nav noteikta. Šiem dzīvniekiem terapijas sekas bija parastos apstākļos nomākto malārijas

infekciju saasinājums.

Pārbaudot in vitro, izmantojot baktēriju šūnu analīzi (Ames tests), zīdītāju šūnu analīzi (peļu limfomas

tests), kā arī in vivo, izmantojot žurku mikrokodoliņu testu, ir atzīts, ka imatinibam nav genotoksiskas

ietekmes. Pozitīvi imatiniba genotoksicitātes rezultāti in vitro ir iegūti zīdītāju šūnu testā ar Ķīnas

kāmju olnīcu audiem, pētot klastogenitāti (hromosomu aberācijas tests) metaboliskas aktivācijas

apstākļos. Divi ražošanas procesā iegūtie starpprodukti, kas atrodas arī gatavajā preparātā, ir mutagēni

(pēc Ames testa rezultātiem). Viens no šiem starpproduktiem pozitīvu mutagenitāti uzrāda arī peļu

limfomas testā.

Fertilitātes pētījumā žurku tēviņiem, kuri pirms pārošanās 70 dienas saņēma 60 mg/kg imatiniba, devu,

kas atbilst maksimālajai klīniskajā praksē izmantojamajai devai (800 mg) un kas ir aprēķināta, ņemot

vērā ķermeņa virsmas laukumu, samazinājās sēklinieku un to piedēkļu masa, kā arī kustīgo

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 29 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

spermatozoīdu īpatsvars. Lietojot devu ≤20 mg/kg, šādas parādības nenovēroja. Arī suņiem, lietojot

iekšķīgi ≥30 mg/kg imatiniba, novēroja vieglu vai vidēju spermatoģenēzes samazināšanos. Ja zāles 14

dienas pirms pārošanās un 6 dienas pēc grūsnības iestāšanas deva žurku mātītēm, ietekmi uz pārošanos

vai grūsno žurku skaitu nenovēroja. Lietojot 60 mg/kg devu, žurku mātītēm novēroja ievērojamu

pēcimplantācijas augļa bojāeju un dzīvo augļu skaita samazinājumu. Lietojot devu ≤20 mg/kg, šīs

parādības nenovēroja.

Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos ar žurkām novēroja sarkanus izdalījumus no maksts

grūsnības 14. vai 1.5 dienā tajā dzīvnieku grupā, kas iekšķīgi saņēma 45 mg/kg dienā. Šīs devas

lietošanas gadījumā pieauga arī nedzīvi dzimušu mazuļu, kā arī 0. vai 4. pēcdzemdību dienā mirušo

mazuļu skaits. Pēcnācēju 1. paaudzē (F1), lietojot minēto devu, vidējā ķermeņa masa no dzimšanas

līdz dzīvnieku nonāvēšanai un metienu skaits, kas sasniedza prepūcija atdalīšanās kritērijus, nedaudz

samazinājās. F1 paaudzē dzīvnieku fertilitāte netika traucēta, lai gan, lietojot devu 45 mg/kg dienā,

paaugstinājās resorbcijas biežums un samazinājās dzīvo augļu skaits. Deva, kuru lietojot nenovēro

ietekmi (NOEL- no observed effect level) dzīvnieku mātītēm un 1. paaudzes pēcnācējiem bija 15

mg/kg dienā (atbilst vienai ceturtajai daļai no maksimālās cilvēkam paredzētās devas 800 mg).

Imatinibs ir teratogēns žurkām lietojot organoģenēzes periodā ≥100 mg/kg devās, kas aptuveni atbilst

maksimālajai cilvēkam paredzētajai devai 800 mg/dienā, kas aprēķināta pēc ķermeņa virsmas

laukuma.

Teratogenā

iedarbība

ietver

eksencefāliju

galvas

smadzeņu

trūci,

iztrūkstošus/samazinātus frontālos un iztrūkstošus parietālos kaulus. Šādu iedarbību nenovēroja,

lietojot devu ≤30 mg/kg.

Žurku mazuļu attīstības toksikoloģijas pētījumā (10 līdz 70 dienu pēc atnešanās) jauni mērķa orgāni

netika identificēti attiecībā pret zināmajiem mērķa orgāniem pieaugušām žurkām. Juvenīlajā

toksikoloģijas pētījumā ietekmi uz augšanu, vagīnas atvēršanās kavēšanos un prepūcija atdalīšanos

novēroja aptuveni 0,3 līdz 2 reizes biežāk nekā vidēji pediatriskajā populācijā, lietojot augstāko

ieteikto devu - 340 mg/m2. Turklāt, mirstība, kas tika novērota juvenīlajiem dzīvniekiem (aptuveni

atšķiršanas laikā), aptuveni 2 reizes pārsniedza vidējo rādītāju pediatriskajā populācijā, lietojot

augstāko ieteikto devu - 340 mg/m2.

2 gadu kancerogenitātes pētījumā ar žurkām, kuras saņēma imatinibu 15, 30 un 60 mg/kg/dienā,

konstatēja statistiski nozīmīgu dzīves ilguma samazināšanos tēviņiem, kas saņēma 60 mg/kg/dienā, un

mātītēm, kas saņēma ≥30 mg/kg/dienā. Mirušo histopatoloģiskā izmeklēšanā kā galvenie nāves

iemesli tika konstatēti kardiomiopātija (abiem dzimumiem), hroniska progresējoša nefropātija

(mātītēm) un prepūcija dziedzera papilomas. Neoplastisko izmaiņu mērķa orgāni bija nieres,

urīnpūslis, urīnizvadkanāls, prepūcija un klitora dziedzeris, tievā zarna, epitēlijķermenīši, virsnieres un

kuņģa daļa, kas nesatur dziedzerus.

Prepūcija/klitora dziedzera papiloma/karcinoma novēroja sākot jau no devas 30 mg/kg/dienā, kas

aptuveni 0,5 vai 0,3 reizes pārsniedz cilvēka dienas devu (pēc AUC) 400 mg/dienā vai 800 mg/dienā,

un attiecīgi 0,4 reizes pārsniedz bērna dienas devu (pēc AUC) 340 mg/m

/dienā. Deva, kuru lietojot

nenovēro iedarbību (NOEL - no observed effect level) bija 15 mg/kg/dienā. Nieru adenomu/karcinomu,

urīnpūšļa un urīnizvadkanāla papilomu, tievās zarnas adenokarcinomas, epitēlijķermenīšu adenomas,

virsnieru serdes labdabīgus un ļaundabīgus audzējus un kuņģa daļu, kas nesatur dziedzerus,

papilomas/karcinomas novēroja lietojot devu 60 mg/kg/dienā, kas aptuveni 1,7 vai 1 reizi pārsniedz

cilvēka dienas devu (pēc AUC) 400 mg/dienā vai 800 mg/dienā, un attiecīgi 1,2 reizes pārsniedz bērna

dienas devu (pēc AUC) 340 mg/m

/dienā. Deva, kuru lietojot nenovēroja iedarbību (NOEL - no

observed effect level) bija 30 mg/kg/dienā.

Šīs atrades mehānisms kancerogenitātes pētījumos ar žurkām un tās nozīme cilvēkiem pagaidām nav

skaidra.

Neļaundabīgi bojājumi, kas iepriekšējos preklīniskajos pētījumos netika novēroti, bija saistīti sirds-

asinsvadu sistēmu, aizkuņģa dziedzeri, endokrīnās sistēmas orgāniem un zobiem. Vissvarīgākās

izmaiņas ietvēra sirds hipertrofiju un dilatāciju, kas dažiem dzīvniekiem izraisīja sirds mazspējas

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 30 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

pazīmes.

Aktīvā viela imatinibs rada vides risku ūdenstilpņu nogulsnēs dzīvojošiem organismiem.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Kukurūzas ciete

Hidroksipropilceluloze

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Krospovidons

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts (E470b)

Tabletes apvalks

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3000

Talks

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

100 mg apvalkotās tabletes:

Blisteriepakojumi (PVH/PVDH//Al folija): 20, 30, 60, 90, 120 un 180 apvalkotās tabletes kastītē.

Blisteriepakojumi (PVH/PE/PVDH//Al folija): 20, 30, 60, 90, 120 un 180 apvalkotās tabletes kastītē.

400 mg apvalkotās tabletes:

Blisteriepakojumi (PVH/PVDH//Al folija): 10, 30, 60 un 90 apvalkotās tabletes kastītē.

Blisteriepakojumi (PVH/PE/PVDH//Al folija): 10, 30, 60 un 90 apvalkotās tabletes kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 31 of 32

SASKAŅOTS ZVA 20-06-2019

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Vācija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

Itivas 100 mg apvalkotās tabletes (13-0055)

Itivas 400 mg apvalkotās tabletes (13-0056)

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 8. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2017. gada 21. septembris

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

05/2019

SmPCPIL132095_1

09.05.2019 – Updated: 09.05.2019

Page 32 of 32

Līdzīgi produkti

Meklēt brīdinājumus, kas saistīti ar šo produktu

Skatīt dokumentu vēsturi

Kopīgojiet šo informāciju