Imatinib Fresenius Kabi 400 mg apvalkotās tabletes

Latvija - latviešu - Zāļu valsts aģentūra

Nopērc to tagad

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija (PIL)

15-08-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts (SPC)

15-08-2019

Aktīvā sastāvdaļa:
Imatinibs
Pieejams no:
Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Germany
ATĶ kods:
L01XE01
SNN (starptautisko nepatentēto nosaukumu):
Imatinib
Deva:
400 mg
Zāļu forma:
Apvalkotā tablete
Receptes veids:
Pr.
Ražojis:
Remedica Ltd, Cyprus; Pharmadox Healthcare Ltd, Malta
Produktu pārskats:
Lietošana bērniem: Ir apstiprināta
Autorizācija statuss:
Uz neierobežotu laiku
Autorizācija numurs:
13-0039

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg apvalkotās tabletes

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg apvalkotās tabletes

Imatinibum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu

informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja

šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.

Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt

4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

Kas ir Imatinib Fresenius Kabi un kādam nolūkam tās lieto

Kas Jums jāzina pirms Imatinib Fresenius Kabi lietošanas

Kā lietot Imatinib Fresenius Kabi

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Imatinib Fresenius Kabi

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Imatinib Fresenius Kabi un kādam nolūkam tās lieto

Imatinib Fresenius Kabi ir zāles, kuras satur aktīvo vielu, ko sauc par imatinibu. Šīs zāles kavē

patoloģisko šūnu augšanu zemāk uzskaitīto slimību gadījumā. Šīs slimības ietver dažus vēža

veidus.

Imatinib Fresenius Kabi ir indicēts:

Hroniskas mieloleikozes (CML): Leikoze ir balto asins šūnu vēzis. Parasti šīs baltās

šūnas palīdz organismam cīnīties ar infekciju. Hroniska mieloleikoze ir leikozes veids, kura

gadījumā sākas noteikta veida patoloģisku balto asins šūnu (kuras sauc par mieloīdajām

šūnām) nekontrolēta augšana.

Pieaugušiem pacientiem Imatinib Fresenius Kabi lieto, lai ārstētu hroniskas mieloleikozes

vēlīnu stadiju, ko sauc par „blastu krīzi”. Tomēr bērniem un pusaudžiem to var lietot, lai

ārstētu visas slimības stadijas.

Filadelfijas hromosomas pozitīvas akūtas limfoblastiskās leikozes (Ph-pozitīva ALL

(acute lymphoblastic leukemia)) ārstēšanai. Leikoze ir balto asins šūnu vēzis. Šīs baltās

šūnas parasti palīdz organismam cīnīties ar infekciju. Akūta limfoblastiska leikoze ir

leikozes veids, kad nekontrolēti sāk augt noteikta veida patoloģiskas baltās šūnas

(limfoblasti). Imatinib Fresenius Kabi nomāc šo šūnu augšanu.

Versija 006, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

Imatinib Fresenius Kabi ir arī indicēts pieaugušiem:

Mielodisplastiskas/mieloproliferatīvas slimības (Myelodysplastic/myeloproliferative

diseases - MDS/MPD) ārstēšanai. Šī ir asins slimību grupa, kad nekontrolēti sāk augt

dažas asins šūnas. Šo slimību noteiktu apakštipu gadījumā Imatinib Fresenius Kabi nomāc

šo šūnu augšanu.

Hipereozinofīliskā sindroma (HES) un vai hroniskas eozinofīlas leikozes (CEL)

ārstēšanai. Šīs ir asins slimības, kuru gadījumā notiek dažu asins šūnu (ko sauc par

eozinofīliem) nekontrolēta augšana. Šo slimību noteiktu apakštipu gadījumā Imatinib

Fresenius Kabi nomāc šo šūnu augšanu.

Ļaundabīgu kuņģa – zarnu trakta stromas audzēju (Gastrointestinal Stromal Tumor -

GIST) ārstēšanai. GIST ir kuņģa un zarnu audzējs. Tas rodas, nekontrolēti augot šos

orgānus atbalstošo audu šūnām.

Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP ir zemādas audu vēzis, kura gadījumā

dažas šūnas sāk nekontrolēti augt. Imatinib Fresenius Kabi nomāc šo šūnu augšanu.

Turpmāk šajā lietošanas instrukcijā aprakstot šīs slimības, mēs izmantosim iepriekš minētos

saīsinājumus.

Ja Jums ir kādi jautājumi par Imatinib Fresenius Kabi iedarbību vai kādēļ šīs zāles ir nozīmētas

Jums, jautājiet ārstam.

2.

Kas Jums jāzina pirms Imatinib Fresenius Kabi lietošanas

Imatinib Fresenius Kabi Jums var nozīmēt tikai ārsts, kam ir pieredze zāļu, kas paredzētas asins

vēža vai norobežotu audzēju ārstēšanai.

Rūpīgi ievērojiet visus ārsta norādījumus pat tad, ja tie atšķiras no vispārējās informācijas, kas

atrodama šajā instrukcijā.

Nelietojiet Imatinib Fresenius Kabi šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija pret imatinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.

Ja tas attiecas uz Jums, nelietojiet Imatinib Fresenius Kabi un pastāstiet par to ārstam.

Konsultējieties ar ārstu, ja Jūs domājat, ka Jums varētu būt alerģija, bet neesat par to drošs.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Imatinib Fresenius Kabi lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu:

ja Jums ir vai ir bijusi aknu, nieru vai sirds slimība,

ja Jūs lietojat zāles levotiroksīnu sakarā ar izoperētu vairogdziedzeri,

ja Jums kādreiz ir bijusi vai šobrīd varētu būt B hepatīta vīrusa infekcija. Tas ir tādēļ, ka

Imatinib Fresenius Kabi var izraisīt B hepatīta atkārtošanos, kas dažos gadījumos var izraisīt nāvi.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ārsts rūpīgi izmeklēs pacientus, vai viņiem nav šīs infekcijas

pazīmju,

ja Jums veidojas zilumi, ir asiņošana, drudzis, nogurums un apjukuma sajūta, lietojot

imatinibu, konsultējieties ar ārstu. Tās var būt asinsvadu bojājuma pazīmes, ko sauc par

trombotisku mikroangiopātiju (TMA).

Ja jebkurš no minētajiem stāvokļiem attiecas uz Jums, pirms Imatinib Fresenius Kabi

lietošanas pastāstiet par to ārstam.

Versija 006, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

Imatinib Fresenius Kabi lietošanas laikā Jūs varat kļūt jutīgāks pret saules iedarbību. Svarīgi

apklāt saules iedarbībai pakļautos ādas rajonus un lietot saules aizsargkrēmu ar augstu saules

aizsargfaktoru (Sun Protection Factor – SPF). Šī piesardzība lietošanā ir jāievēro arī bērniem.

Ja ārstēšanas laikā ar Imatinib Fresenius Kabi Jūs strauji pieņematies svarā, nekavējoties

pastāstiet par to ārstam. Imatinib Fresenius Kabi var izraisīt šķidruma uzkrāšanos Jūsu

organismā (smaga šķidruma aizture).

Imatinib Fresenius Kabi lietošanas laikā ārsts regulāri pārbaudīs, vai zāles iedarbojas. Jums

izdarīs arī asins analīzes, un Jūs regulāri nosvērs.

Bērni un pusaudži

Imatinib Fresenius Kabi lieto

arī CML ārstēšanai bērniem. Nav pieredzes par lietošanu bērniem

ar CML līdz 2 gadu vecumam. Pieredze par lietošanu bērniem ar Ph-pozitīvu ALL ir ierobežota

un bērniem ar MDS/MPD, DFSP, GIST un HES/CEL ir ļoti ierobežota.

Dažiem bērniem un pusaudžiem Imatinib Fresenius Kabi lietošanas laikā var novērot palēninātu

augšanu. Ārsts regulāro vizīšu laikā pārbaudīs bērna augšanu.

Citas zāles un imatinibs

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā esat lietojis vai

varētu lietot, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes (piemēram, paracetamolu), tai skaitā

arī augu izcelsmes preparātus (piemēram, asinszāli). Dažas zāles var ietekmēt Imatinib Fresenius

Kabi, ja tās lieto kopā. Šīs zāles var pavājināt vai pastiprināt Imatinib Fresenius Kabi iedarbību,

pastiprināt Imatinib Fresenius Kabi izraisītās blakusparādības vai arī samazināt Imatinib

Fresenius Kabi efektivitāti. Tieši tāpat arī Imatinib Fresenius Kabi var iedarboties uz dažām

zālēm.

Ja Jūs lietojat zāles, kas novērš asins recekļu veidošanos, pastāstiet par to ārstam.

Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte

Ja Jums iestājusies grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt

iestājusies grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar

ārstu.

Grūtniecības laikā Imatinib Fresenius Kabi lietošana nav ieteicama, ja vien tas nav absolūti

nepieciešams, jo tas var kaitēt Jūsu bērnam. Ārsts pārrunās ar Jums iespējamo risku lietojot

Imatinib Fresenius Kabi grūtniecības laikā.

Sievietēm, kurām ir iespējama grūtniecība, terapijas laikā ieteicams izmantot efektīvu

kontracepcijas metodi.

Nebarojiet bērnu ar krūti, ārstējoties ar Imatinib Fresenius Kabi.

Pacientiem, kuriem Imatinib Fresenius Kabi lietošanas laikā ir bažas par savu auglību,

ieteicams konsultēties ar ārstu.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Šo zāļu lietošanas laikā Jums var rasties reibonis vai miegainība, vai neskaidra redze. Ja Jums

rodas kāds no šiem simptomiem, nevadiet transportlīdzekļus un nelietojiet ierīces un mehānismus

līdz brīdim, kad atkal jutīsieties labi.

3.

Kā lietot Imatinib Fresenius Kabi

Versija 006, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

Ārsts Jums ir parakstījis Imatinib Fresenius Kabi, jo Jums ir smaga slimība. Imatinib Fresenius

Kabi var Jums palīdzēt cīnīties ar šo slimību.

Tomēr vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Svarīgi, lai Jūs

visu laiku ievērotu ārsta vai farmaceita norādījumus. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai

farmaceitam.

Nepārtrauciet Imatinib Fresenius Kabi lietošanu, ja vien to nav licis darīt ārsts. Ja Jūs nevarat

lietot zāles kā norādījis ārsts vai, ja Jūs jūtat, ka to lietošana Jums vairs nav nepieciešama,

nekavējoties sazinieties ar ārstu.

Cik daudz Imatinib Fresenius Kabi lietot

Lietošana pieaugušajiem

Ārsts Jums pateiks, tieši cik daudz Imatinib Fresenius Kabi tablešu jālieto.

Ja Jums ārstē CML:

Atkarībā no Jūsu slimības smaguma pakāpes sākuma deva parasti ir vai nu 400 mg vai

600 mg:

400 mg, ko lieto kā vienu 400 mg tableti vienu reizi dienā vai četras 100 mg tabletes

vienu reizi dienā,

600 mg, ko lieto kā vienu 400 mg tableti plus divas 100 mg tabletes vienu reizi

dienā, vai kā sešas 100 mg tabletes vienu reizi dienā.

Ja Jums ārstē GIST:

Sākuma deva ir 400 mg, ko lieto kā vienu 400 mg tableti vienu reizi dienā vai četras

100 mg tabletes vienu reizi dienā.

Ārsts var nozīmēt lielāku vai mazāku devu, atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas uz ārstēšanu. Ja

Jūsu dienas deva ir 800 mg (astoņas 100 mg tabletes vai divas 400 mg tabletes), Jums jālieto

četras 100 mg tabletes vai vienu 400 mg tableti no rīta un četras 100 mg tabletes vai vienu

400 mg tableti vakarā.

Ja Jums ārstē Ph-pozitīvu ALL:

Sākuma deva ir 600 mg, kas jālieto kā viena 400 mg tablete plus divas 100 mg tabletes

vai sešas 100 mg tabletes vienu reizi dienā.

Ja Jums ārstē MDS/MPD:

Sākuma deva ir 400 mg, kas jālieto kā viena tablete vienu reizi dienā vai četras 100 mg

tabletes vienu reizi dienā.

Ja Jums ārstē HES/CEL:

Sākuma deva ir 100 mg, kas jālieto kā viena tablete vienu reizi dienā. Ārsts var izlemt

palielināt devu līdz 400 mg, kas jālieto kā viena 400 mg tablete vienu reizi dienā vai

četras 100 mg tabletes vienu reizi dienā, atkarībā no tā, kāda Jums ir atbildes reakcija

uz terapiju.

Ja Jums ārstē DFSP:

Versija 006, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

Deva ir 800 mg dienā (divas 400 mg tabletes vai astoņas 100 mg tabletes vienu reizi

dienā), kas jālieto kā četras 100 mg tabletes vai viena 400 mg tablete no rīta un četras

100 mg tabletes vai viena 400 mg tablete vakarā.

Lietošana bērniem un pusaudžiem

Ārsts Jums pateiks, cik daudz Imatinib Fresenius Kabi tablešu Jūsu bērnam ir jādod. Lietotais

Imatinib Fresenius Kabi daudzums ir atkarīgs no bērna vispārējā stāvokļa, ķermeņa masas un

auguma. Kopējā Imatinib Fresenius Kabi dienas deva bērnam nedrīkst pārsniegt 800 mg CML

gadījumā un 600 mg Ph+ALL gadījumā. Zāļu devu bērnam var dot vienu reizi dienā vai sadalīt to

divās daļās (puse no rīta un puse vakarā).

Kad un kā lietot Imatinib Fresenius Kabi

Lietojiet Imatinib Fresenius Kabi kopā ar ēdienu. Tas palīdzēs aizsargāt Jūsu kuņģi

Imatinib Fresenius Kabi lietošanas laikā.

Norijiet tabletes veselas, uzdzerot lielu glāzi ūdens.

Ja Jūs nespējat tabletes norīt, varat tās izšķīdināt glāzē ar negāzētu ūdeni vai ābolu sulu:

lietojiet aptuveni 50 ml katrai 100 mg tabletei vai 200 ml katrai 400 mg tabletei;

rūpīgi samaisiet glāzes saturu ar karoti, līdz tabletes ir pilnīgi izšķīdušas;

tiklīdz tabletes ir izšķīdušas, nekavējoties izdzeriet visu glāzes saturu. Glāzē var palikt

niecīgs daudzums izšķīdināto tablešu.

Cik ilgi jālieto Imatinib Fresenius Kabi

Turpiniet lietot Imatinib Fresenius Kabi katru dienu tik ilgi, cik norādījis ārsts.

Ja esat lietojis Imatinib Fresenius Kabi vairāk nekā noteikts

Ja nejauši esat lietojis pārāk daudz tablešu, tūlīt konsultējieties ar ārstu. Jums var būt

nepieciešama medicīniska palīdzība. Paņemiet līdzi zāļu iepakojumu.

Ja esat aizmirsis lietot Imatinib Fresenius Kabi

Ja esat aizmirsis lietot devu, iedzeriet to tiklīdz atceraties. Tomēr, ja gandrīz pienācis

nākamās devas lietošanas laiks, izlaidiet aizmirsto devu.

Tad lietojiet nākamo devu plānotajā laikā.

Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Parasti

tās ir vieglas vai vidēji smagas.

Dažas blakusparādības var būt nopietnas. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas

šādas blakusparādības.

Ļoti biežas (var attīstīties vairāk kā 1 no katriem 10 cilvēkiem) un biežas (var attīstīties mazāk

kā 1 no katriem 10 cilvēkiem)

Strauja ķermeņa masas palielināšanās. Imatinib Fresenius Kabi var izraisīt ūdens

uzkrāšanos Jūsu organismā (smagu šķidruma aizturi).

Versija 006, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

Infekcijas pazīmes, piemēram, drudzis, spēcīgi drebuļi, kakla iekaisums vai čūlas mutē.

Imatinib Fresenius Kabi var ievērojami samazināt balto asins šūnu skaitu Jūsu asinīs, tāpēc

Jums biežāk var rasties infekcijas.

Negaidīti radusies asiņošana vai zilumi (kad Jūs neesat sevi savainojuši).

Retākas (var attīstīties mazāk kā 1 no katriem 100 cilvēkiem) un retas (var attīstīties mazāk kā

1 no katriem 1 000 cilvēkiem)

Sāpes krūtīs, neregulāra sirdsdarbība (sirds funkcijas traucējumu pazīmes).

Klepus, apgrūtināta elpošana vai sāpīga elpošana (plaušu bojājuma pazīmes).

Viegls apjukums, reibonis vai ģībonis (zema asinsspiediena pazīmes).

Slikta dūša, ēstgribas zudums, tumšas krāsas urīns, ādas vai acu dzelte (aknu darbības

traucējumu pazīmes).

Izsitumi, ādas apsārtums ar pūšļiem uz lūpām, acīm, ādas vai mutē, ādas lobīšanās, drudzis,

sarkani vai violeti ādas laukumi ar pacēlumu, nieze, dedzinoša sajūta, pustulozi izsitumi

(ādas bojājuma pazīmes).

Stipras sāpes vēderā, asinis atvemtajās masās, izkārnījumos vai urīnā, melni izkārnījumi

(kuņģa-zarnu trakta traucējumu pazīmes).

Stipri samazināta urīna izdalīšanās, slāpes (nieru darbības traucējumu pazīmes).

Slikta dūša ar caureju un vemšanu, sāpēm vēderā vai drudzi (zarnu darbības traucējumu

pazīmes).

Stipras galvassāpes, ekstremitāšu vai sejas vājums vai paralīze, runas traucējumi, pēkšņs

samaņas zudums (nervu sistēmas traucējumu pazīmes, piemēram, asiņošana vai tūska

galvaskausā/smadzenēs).

Bāla ādas krāsa, nogurums, elpas trūkums un tumšs urīns (samazināta sarkano asins šūnu

skaita pazīme).

Sāpes acīs vai redzes traucējumi, asiņošana acīs.

Sāpes gūžās vai grūtības staigāt.

Nejutīgi vai auksti kāju un roku pirksti (Reino sindroma pazīmes).

Pēkšņs ādas pietūkums vai apsārtums (ādas iekaisuma, ko sauc par celulītu, pazīmes).

Dzirdes traucējumi.

Muskuļu vājums un spazmas ar izmainītu sirds ritmu (kālija daudzuma izmaiņu Jūsu asinīs

pazīmes).

Zilumu veidošanās.

Sāpes vēderā un slikta dūša.

Muskuļu spazmas ar drudzi, sarkanbrūnu urīnu, sāpēm muskuļos vai muskuļu vājumu

(muskuļu bojājuma pazīmes).

Sāpes iegurnī, ko reizēm pavada slikta dūša un vemšana, negaidīti radusies asiņošana no

maksts, reibonis vai ģībonis dēļ pazemināta asinsspiediena (olnīcu vai dzemdes bojājuma

pazīmes).

Slikta dūša, elpas trūkums, neregulāra sirdsdarbība, duļķains urīns, nogurums un/vai

diskomforta sajūta locītavās, kas saistīta ar izmainītiem laboratorisko analīžu rezultātiem

(piemēram, paaugstinātu kālija, urīnskābes un kalcija līmeni un pazeminātu fosfātu līmeni

asinīs).

Asins trombi mazajos asinsvados (trombotiska mikroangiopātija).

Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):

Versija 006, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

Plaši, izteikti izsitumi, slikta dūša, drudzis, palielināts noteikta veida balto asins šūnu

skaits vai dzeltena ādas vai acu krāsa (dzeltes pazīmes) kombinācijā ar elpas trūkumu,

sāpēm/diskomforta sajūtu krūtīs, stipri samazinātu urīna izdalīšanos un slāpēm u.c. (ar

ārstēšanu saistītas alerģiskas reakcijas pazīmes).

Hroniska nieru mazspēja.

B hepatīta infekcijas atkārtošanās (reaktivācija), ja iepriekš bijis B hepatīts (aknu

infekcija).

Ja Jums rodas kāda no minētajām blakusparādībām, nekavējoties pastāstiet par to ārstam.

Citas blakusparādības var būt šādas.

Ļoti biežas (var attīstīties vairāk kā 1 no katriem 10 cilvēkiem)

Galvassāpes vai nogurums.

Slikta dūša, vemšana, caureja vai gremošanas traucējumi.

Izsitumi.

Muskuļu krampji vai locītavu, muskuļu vai kaulu sāpes ārstēšanas ar imatinibu laikā vai

pēc imatiniba lietošanas pārtraukšanas.

Tūska, piemēram, potīšu tūska vai pietūkušas acis.

Ķermeņa masas palielināšanās.

Ja jebkura no šīm parādībām ir smaga, pastāstiet par to ārstam.

Biežas

var attīstīties mazāk kā 1 no katriem 10 cilvēkiem

Ēstgribas zudums, samazināta ķermeņa masa vai garšas sajūtas traucējumi.

Reibonis vai vājums.

Miega traucējumi (bezmiegs).

Izdalījumi no acīm ar niezi, apsārtumu un pietūkumu (konjunktivīts), pastiprināta asaru

izdale vai neskaidra redze.

Deguna asiņošana.

Sāpes vēderā vai tūska, gāzu uzkrāšanās, grēmas vai aizcietējums.

Nieze.

Neparasta matu izkrišana vai tie kļūst retāki.

Roku vai kāju nejutīgums.

Čūlas mutē.

Locītavu sāpes un locītavu pietūkums.

Sausa mute, sausa āda vai sausuma sajūta acīs.

Pazemināts vai paaugstināts ādas jutīgums.

Karstuma viļņi, drebuļi vai svīšana naktī.

Ja jebkura no šīm parādībām ir smaga, pastāstiet par to ārstam.

Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Plaukstu un pēdu apsārtums un/vai pietūkums, ko var pavadīt tirpšana un dedzinošas sāpes.

Sāpīgi un/vai čūlveida ādas bojājumi.

Augšanas aizture bērniem un pusaudžiem.

Ja jebkura no šīm parādībām ir smaga, pastāstiet par to ārstam.

Ziņošana par blakusparādībām

Versija 006, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas

attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot

par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa

vietne: www.zva.gov.lv. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz

plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt Imatinib Fresenius Kabi

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc “EXP”. Derīguma

termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Nelietot nevienu iepakojumu, kas ir bojāts vai ar atvēršanas pazīmēm.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles,

kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Imatinib Fresenius Kabi satur

Aktīvā viela ir imatiniba mesilāts.

Katra Imatinib Fresenius Kabi apvalkotā tablete satur imatiniba mesilātu, kas atbilst 100 mg

imatiniba.

Katra Imatinib Fresenius Kabi apvalkotā tablete satur imatiniba mesilātu, kas atbilst 400 mg

imatiniba.

Citas sastāvdaļas ir: mikrokristāliskā celuloze (E460), mazaizvietota hidroksipropilceluloze

(E463), povidons (E1201), krospovidons (A tips) (E1202), koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

(E551), magnija stearāts (E572).

Tabletes apvalks: hipromeloze (E464), makrogols 400, talks (E553b), sarkanais dzelzs oksīds

(E172), dzeltenais dzelzs oksīds (E172).

Imatinib Fresenius Kabi ārējais izskats un iepakojums

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg apvalkotās tabletes ir tumši dzeltenas vai brūngani oranžas,

apaļas apvalkotās tabletes ar diametru 10,1 mm (±5%), ar dalījuma līniju vienā pusē un „100” –

otrā pusē. Tableti var sadalīt vienādās devās.

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg apvalkotās tabletes ir tumši dzeltenas vai brūngani oranžas,

ovālas formas apvalkotās tabletes, 21,6 mm garas un 10,6 mm platas (±5%), ar dalījuma līniju

vienā pusē un „400” – otrā pusē. Tableti var sadalīt vienādās devās.

Iepakojumos pa 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 apvalkotām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū

var nebūt pieejami.

Versija 006, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

Else Kröner Straße 1

61352 Bad Homburg v.d.H.

Vācija

Ražotāji

Remedica LTD

Limassol Industrial Estate,

Aharnon Street, P.O.Box 51706,

3508 Limassol,

Kipra

Pharmadox Healthcare Ltd.

KW20A Kordin Industrial Park,

Paola PLA 3000,

Malta

Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem

nosaukumiem

Čehija

Imatinib Fresenius Kabi

Ungārija

Imatinib Fresenius Kabi

Latvija

Imatinib Fresenius Kabi

Nīderlande

Imatinib Fresenius Kabi

Rumānija

Imatinib Fresenius Kabi

Slovākija

Imatinib Fresenius Kabi

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 05/2019.

Versija 006, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

ZĀĻU APRAKSTS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg apvalkotās tabletes

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg apvalkotās tabletes

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 100 mg imatiniba (Imatinibum) (imatiniba mesilāta veidā).

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 400 mg imatiniba (Imatinibum) (imatiniba mesilāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg apvalkotās tabletes

Tumši dzeltenas līdz brūngani oranžas, apaļas apvalkotās tabletes ar diametru 10,1 mm (±5%), ar

dalījuma līniju vienā pusē un „100” – otrā pusē. Tableti var sadalīt vienādās devās.

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg apvalkotās tabletes

Tumši dzeltenas vai brūngani oranžas, ovālas formas apvalkotās tabletes, 21,6 mm garas un 10,6 mm

platas (±5%), ar dalījuma līniju vienā pusē un „400”- otrā pusē. Tableti var sadalīt vienādās devās.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Imatinib Fresenius Kabi ir indicēts:

pediatriskiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu Filadelfijas hromosomas (bcr-abl)

pozitīvu (Ph+) hronisku mieloleikozi (Chronic Myeloid Leukaemia- CML) un, kuriem pirmās

izvēles terapijā kaulu smadzeņu transplantācija nav paredzēta;

pediatriskiem pacientiem ar Ph+ CML hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas terapijas ar interferonu

alfa vai blastu krīzes akcelerācijas fāzē;

pieaugušajiem pacientiem ar Ph+ CML blastu krīzē;

pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar nesen diagnosticētu Filadelfijas hromosomas

pozitīvu akūtu limfoblastisku leikozi (Ph+ ALL), apvienojumā ar ķīmijterapiju;

pieaugušiem pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ ALL monoterapijas veidā;

pieaugušiem pacientiem ar mielodisplastiskām/mieloproliferatīvām slimībām (MDS/MPD), kas

saistītas ar trombocītu augšanas faktora receptoru (platelet-derived growth factor receptor -

PDGFR) gēnu pārkārtošanos;

pieaugušiem pacientiem ar progresējošu hipereozinofīlisko sindromu (hypereosinophilic

syndrome - HES) un/vai hronisku eozinofīlu leikozi (chronic eosinophilic leukaemia - CEL) ar

FIP1L1-PDGFR

pārkārtošanos.

Imatiniba ietekme uz kaulu smadzeņu transplantācijas iznākumu nav noskaidrota.

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

Imatinibs ir indicēts:

pieaugušo pacientu ar Kit (CD 117) pozitīvu nerezecējamu un/vai metastazējušu ļaundabīgu

stromas audzēju kuņģa – zarnu traktā (Gastrointestinal Stromal Tumor -GIST) ārstēšanai;

pieaugušo pacientu ar nozīmīgu recidīva risku pēc Kit (CD117)-pozitīva GIST rezekcijas

adjuvantai ārstēšanai. Pacienti, kuriem ir zems vai ļoti zems recidīva risks, nedrīkst saņemt

adjuvantu ārstēšanu;

pieaugušo pacientu ar nerezecējamu dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) un pieaugušo

pacientu ar recidivējošu un/vai metastazējošu DFSP ārstēšanai, kam nav piemērojama

ķirurģiska ārstēšana.

Imatiniba efektivitāti pieaugušajiem un pediatriskiem pacientiem pamato kopējās hematoloģiskās un

šūnu veidošanās reakcijas pakāpe, kā arī dzīvildze bez CML progresijas, hematoloģiskā un

citoģenētiskā atbildreakcijas pakāpe Ph+ ALL, MDS/MPD, hematoloģiskā atbildreakcijas pakāpe

HES/CEL un objektīvas reakcijas pakāpe pieaugušiem pacientiem nerezecējama un/vai metastazējuša

GIST un DFSP gadījumā, un dzīvildze bez adjuvanta GIST recidīva. Pieredze par Imatinib lietošanu

pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos ir ļoti ierobežota (skatīt 5.1.

apakšpunktu). Nav kontrolētu pētījumu, kas pierādītu klīnisku ieguvumu vai lielāku dzīvildzi attiecībā

uz šo slimību.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Terapija ir jāuzsāk ārstam, kuram ir pieredze pacientu ar attiecīgām hematoloģiskām ļaundabīgām

slimībām un ļaundabīgām sarkomām ārstēšanā.

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg apvalkotās tabletes

Ja jālieto citas devas, nevis 400 mg vai 800 mg devas (skatīt turpmākos ieteikumus par devām), ir

pieejamas dalāmas 100 mg tabletes.

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg apvalkotās tabletes

Ja deva ir 400 mg vai lielāka (skatīt turpmākos ieteikumus par devām), ir pieejamas 400 mg sadalāmas

tabletes.

Ordinēto devu lieto iekšķīgi kopā ar ēdienu un lielu glāzi ūdens, lai mazinātu kuņģa-zarnu trakta

kairinājuma risku. 400 mg un 600 mg devas jālieto vienu reizi dienā, bet 800 mg dienas deva jālieto pa

400 mg divreiz dienā, no rīta un vakarā.

Pacientiem, kuri nespēj norīt apvalkotās tabletes, tās atļauts šķīdināt glāzē ar negāzētu ūdeni vai ābolu

sulu. Nepieciešamais tablešu skaits ar karoti jāiemaisa pietiekamā dzēriena tilpumā (aptuveni 50 ml

100 mg tabletei vai 200 ml 400 mg tabletei). Pēc pilnīgas tabletes(-šu) izšķīšanas iegūtā suspensija

tūlīt jāizdzer.

Devas CML terapijai pieaugušiem pacientiem

Ieteicamā Imatinib Fresenius Kabi deva pieaugušiem pacientiem blastu krīzes gadījumā ir

600 mg/dienā. Blastu krīze tiek definēta kā blastu īpatsvars asinīs vai kaulu smadzenēs ≥30% vai

ekstramedulārā slimība, izņemot hepatosplenomegāliju.

Terapijas ilgums: klīnisko pētījumu laikā Imatinib terapiju turpināja līdz slimības progresijai.

Terapijas pārtraukšanas sekas pēc tam, kad panākta pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija, nav

noskaidrotas.

Iespēju palielināt devu no 600 mg līdz ne vairāk kā 800 mg (lieto pa 400 mg 2 reizes dienā)

pacientiem blastu krīzes fāzē iespējams apsvērt gadījumā, ja nenovēro smagas nevēlamas

blakusparādības vai smagu, ar leikozi nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju šādos apstākļos:

slimības progresija (jebkurā laikā), apmierinošu hematoloģisku reakciju neizdodas sasniegt pēc vismaz

3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc 12 mēnešus ilgas

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

terapijas; vai iepriekš sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās atbildes reakcijas zudums.

Ņemot vērā to, ka lietojot lielākas zāļu devas, var pieaugt nevēlamo blakusparādību biežums, pacienti

pēc zāļu devas palielināšanas ir rūpīgi jākontrolē.

Devas CML terapijai bērniem

Devas bērniem jānosaka pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (mg/m

). Ieteicamā deva bērniem

ar CML hroniskā un progresējošā fāzē ir 340 mg/m

dienā (nepārsniegt kopējo devu 800 mg). Devu

var lietot vienu reizi dienā vai arī sadalīt divās lietošanas reizēs, vienu lieto no rīta, otru – vakarā.

Pašlaik devu ieteikums pamatojas uz neliela pediatrisko pacientu skaita iegūtajiem datiem (skatīt 5.1.

un 5.2. apakšpunktu).

Pieredzes par bērnu vecumā līdz 2 gadiem ārstēšanu nav.

Devas palielināšanu no 340 mg/m

dienā līdz 570 mg/m

dienā (nepārsniedzot kopējo devu 800 mg)

var apsvērt bērniem, kuriem nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikozi

nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju šādos apstākļos: slimības progresēšana (jebkurā laikā),

apmierinošu hematoloģisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas;

citoģenētisku atbildes reakciju neizdodas sasniegt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas; vai iepriekš

sasniegtās hematoloģiskās un/vai citoģenētiskās atbildes reakcijas zudums. Ņemot vērā to, ka, lietojot

lielākas zāļu devas, var pieaugt nevēlamo blakusparādību biežums, pacienti pēc zāļu devas

palielināšanas ir rūpīgi jākontrolē.

Devas Ph+ ALL terapijai pieaugušiem pacientiem

Pieaugušiem pacientiem ar Ph+ ALL ieteicamā Imatinib deva ir 600 mg dienā. Hematoloģijas

ekspertiem, lai nodrošinātu slimības kontroli, jānodrošina pacientu uzraudzība visās ārstēšanas fāzēs.

Terapijas režīms: pamatojoties uz iegūtajiem datiem, Imatinib Fresenius Kabi uzrādījis pietiekamu

efektivitāti un drošību lietojot 600 mg/dienā devu kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas fāzē,

konsolidācijas un uzturošajās fāzēs (skatīt 5.1. apakšpunktu) pieaugušajiem ar no jauna diagnosticētu

Ph+ALL. Terapijas ilgums ar Imatinib var atšķirties atkarībā no izvēlētās ārstēšanas programmas, bet

kopumā ilgāka ārstēšana ar Imatinib devusi labākus rezultātus.

Pieaugušajiem ar recidivējošu vai refraktāru Ph+ALL Imatinib Fresenius Kabi monoterapija ar 600

mg/dienā devu ir droša, efektīva un var tikt pielietota līdz slimības progresijai.

Devas Ph+ ALL terapijai pediatrijas pacientiem

Devas bērniem jānosaka, ievērojot to ķermeņa virsmas laukumu (mg/m

). Bērniem ar Ph+ALL ir

ieteicama attiecīgi 340 mg/m

liela zāļu dienas deva (nepārsniegt kopējo devu 600 mg).

Devas MDS/MPD terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar MDS/MPD ieteicamā Imatinib deva ir 400 mg dienā.

Ārstēšanas ilgums: līdz šim vienīgajā veiktajā klīniskajā pētījumā, ārstēšana ar Imatinib tika turpināta

līdz slimības progresijai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Analīzes veikšanas brīdī mediānais ārstēšanas

ilgums bija 47 mēneši (24 dienas - 60 mēneši).

Devas HES/CEL terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar HES/CEL ieteicamā Imatinib Fresenius Kabi deva ir 100 mg dienā.

Šiem pacientiem var apsvērt devas palielināšanu no 100 mg līdz 400 mg, ja nav blakusparādību un

novērtējums liecina par nepietiekamu atbildreakciju pret terapiju.

Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr pacientam novēro uzlabošanos.

Devas GIST terapijai

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

Pieaugušiem pacientiem ar ļaundabīgu nerezecējamu un/vai metastazējušu GIST ieteicamā imatiniba

deva ir 400 mg dienā.

Datu apjoms par efektu, ko sniedz preparāta devas palielinājums no 400 mg līdz 600 mg vai 800 mg

pacientiem, kam slimība progresē, lietojot zemāko devu, ir ierobežots (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Terapijas ilgums: klīnisko pētījumu laikā GIST slimniekiem terapiju turpināja līdz slimības

progresijai. Laikā, kad tika analizēti iegūtie rezultāti, terapijas mediānais ilgums bija 7 mēneši

(7 dienas līdz 13 mēneši). Terapijas pārtraukšanas ietekme pēc tam, kad ir panākta reakcija, nav

noskaidrota.

Pieaugušiem pacientiem pēc GIST rezekcijas ieteicamā adjuvantas terapijas imatiniba deva ir 400 mg/

dienā. Ārstēšanas optimālais ilgums nav noteikts. Klīniskajos pētījumos pierādītais ārstēšanas ilgums

šai indikācijai ir 36 mēneši (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas DFSP terapijai

Pieaugušiem pacientiem ar DFSP ieteicamā Imatinib Fresenius Kabi deva ir 800 mg dienā.

Devas pielāgošana nevēlamu blakusparādību gadījumā

Nehematoloģiskas nevēlamas blakusparādības

Ja Imatinib Fresenius Kabi lietošanas laikā attīstās smagas nehematoloģiska rakstura blakusparādības,

terapija ir jāatliek, līdz parādību simptomi izzūd. Pēc tam, atkarībā no blakusparādību sākotnējā

smaguma, terapiju var atsākt.

Ja bilirubīna koncentrācija vairāk kā 3 reizes pārsniedz augšējo normas robežu (Upper Limit of

Normal – ULN jeb ANR) vai aknu transamināzes >5 reizes pārsniedz ANR, Imatinib Fresenius Kabi

lietošana ir jāatliek, līdz bilirubīna līmenis atjaunojas līdz <1,5 ANR, bet transamināžu līmenis

atjaunojas līdz <2,5 ANR. Pēc tam terapiju var atsākt, samazinot Imatinib Fresenius Kabi dienas devu.

Pieaugušajiem deva ir jāsamazina no 400 mg līdz 300 mg dienā, vai no 600 mg līdz 400 mg dienā, vai

no 800 mg līdz 600 mg dienā, bet bērniem – no 340 mg/m

līdz 260 mg/m

dienā.

Hematoloģiskas nevēlamas blakusparādības

Smagas neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā ir ieteicams samazināt zāļu devu vai pārtraukt

terapiju, kā norādīts turpmāk tabulā.

Devas pielāgošana neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā:

HES/CEL (sākotnējā deva

100 mg)

ANC <1,0 x 10

/l un/vai

trombocītu daudzums <50 x

1. Imatinib Fresenius Kabi

lietošanu pārtrauc, līdz ANC

1,5 x 10

/l un trombocītu

daudzums

75 x 10

2. Terapiju turpina ar Imatinib

Fresenius Kabi iepriekšējo

devu (kādu lietoja pirms

smagas blakusparādības

rašanās).

MDS/MPD un GIST

(sākotnējā deva – 400 mg)

HES/CEL

(deva 400 mg)

ANC <1,0 x 10

/l un/vai

trombocītu daudzums <50 x

1. Imatinib Fresenius Kabi

lietošanu pārtrauc, līdz ANC

>1,5 x 109/l un trombocītu

daudzums >75 x 109/l.

Terapiju turpina ar

Imatinib Fresenius Kabi

iepriekšējo devu (kādu lietoja

pirms smagas blakusparādības

rašanās).

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

3. Gadījumā, ja recidivē

ANC <1,0 x 109/l un

trombocītu daudzums <50 x

109/l, atkārto p. 1. un terapiju

turpina ar samazinātu, 300 mg

lielu Imatinib Fresenius Kabi

devu.

CML hroniskā fāze

pediatriskiem pacientiem (deva

340 mg/m

ANC <1,0 x 10

/l un/vai

trombocīti <50 x 10

1. Imatinib Fresenius Kabi

lietošanu pārtrauc līdz ANC

≥1,5 x 10

/l un trombocīti≥75 x

2. Terapiju atsāk ar Imatinib

Fresenius Kabi iepriekšējo

devu (t.i., kādu lietoja pirms

smagās blakusparādības ).

3. Gadījumā, ja recidivē ANC

<1,0 x 10

/l un/vai trombocīti

<50 x 10

/l, atkārtot 1. soli un

terapiju atsākt ar samazinātu

Imatinib Fresenius Kabi devu

260 mg/m

CML blastu krīze un Ph+ ALL

(sākotnējā deva – 600 mg)

ANC <0,5 x 10

/l un/vai

trombocīti <10 x 10

1. Pārbauda, vai citopēnija nav

saistīta ar leikozi (kaulu

smadzeņu aspirāts vai biopsija).

2. Ja citopēnija nav saistīta ar

leikozi, Imatinib Fresenius

Kabi devu samazina līdz 400

3. Ja citopēnija saglabājas

2 nedēļas, devu samazina vēl

vairāk – līdz 300 mg.

4. Ja citopēnija saglabājas

4 nedēļas un joprojām nav

saistīta ar leikozi, Imatinib

Fresenius Kabi lietošanu

pārtrauc, līdz ANC ≥1 x 10

un trombocīti ≥20 x 10

/l. Pēc

tam terapiju atsāk ar 300 mg.

CML akcelerācijas fāze un

blastu krīze pediatriskiem

pacientiem (sākotnējā deva -

340 mg/m

ANC <0,5 x 10

un/vai trombocīti <10 x 10

1. Pārbauda, vai citopēnija nav

saistīta ar leikozi (kaulu

smadzeņu aspirāts vai biopsija).

2. Ja citopēnija nav saistīta ar

leikozi, Imatinib Fresenius

Kabi devu samazina līdz

260 mg/m

3. Ja citopēnija saglabājas 2

nedēļas, devu samazina vēl

vairāk – līdz 200 mg/m

4. Ja citopēnija saglabājas 4

nedēļas un joprojām nav

saistīta ar leikozi, Imatinib

Fresenius Kabi lietošanu

pārtrauc, līdz ANC ≥1 x 10

un trombocīti ≥20 x 10

/l. Pēc

tam terapiju atsāk ar 200 mg/

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

DFSP

(sākumdeva 800 mg)

ANC <1,0 x 10

/l un/vai

trombocīti <50 x 10

1. Pārtraukt Imatinib Fresenius

Kabi terapiju, līdz ANC ≥1,5 x

/l un trombocīti ≥75 x 10

2. Atsākt ārstēšanu ar Imatinib

Fresenius Kabi 600 mg

devā.

3. Ja ANC atkal ir <1,0 x 10

un/vai trombocīti <50 x 10

atkārtojiet 1. punktu un atsāciet

terapiju ar mazāku Imatinib

Fresenius Kabi devu - 400 mg.

ANC = absolūtais neitrofilo leikocītu skaits.

iestājas pēc ne mazāk kā 1 mēnesi ilgas terapijas,

as pacientu grupas

Pediatriskā populācija: nav pieredzes par lietošanu bērniem ar CML līdz 2 gadu vecumam un ar

Ph+ALL līdz 1 gada vecumam (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pieredze lietošanai bērniem ar MDS/MPD, DFSP, GIST un HES/CEL ir ļoti ierobežota.

Imatiniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem ar MDS/MPD, DFSP, GIST un HES/CEL vecumā

līdz 18 gadiem, nav pierādīta klīniskajos pētījumos. Pašlaik pieejamie publicētie dati aprakstīti

5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām sniegt nevar.

Aknu mazspēja: imatinibs galvenokārt metabolizējas aknās. Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem

vai smagiem aknu darbības traucējumiem jālieto mazākā ieteicamā deva 400 mg dienā. Ja nav

pietiekamas panesamības, devu var samazināt (skatīt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumu klasifikācija:

Aknu darbības traucējumi

Aknu funkcionālie testi

Viegli

Kopējais bilirubīns: = 1,5 ANR

ASAT: >ANR (var būt normāls vai <ANR, ja

kopējā bilirubīna līmenis ir >ANR)

Vidēji smagi

Kopējais bilirubīns: >1,5–3,0 ANR

ASAT: jebkāds

Smagi

Kopējais bilirubīns: >3–10 ANR

ASAT: jebkāds

ANR = augšējā normas robeža iestādē.

ASAT = aspartāta aminotransferāze.

Nieru mazspēja: Pacientiem ar nieru disfunkciju vai kuriem tiek veikta dialīze, par sākumdevu jālieto

minimālā ieteicamā deva 400 mg dienā. Tomēr šiem pacientiem jāievēro piesardzība. Devu var

mazināt, ja rodas blakusparādības. Ja panesamība ir laba, devu nepietiekamas efektivitātes gadījumā

var palielināt (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki: specifiski imatiniba farmakokinētikas pētījumi gados vecākiem cilvēkiem nav

veikti. Klīniskos pētījumos, kuros tika iekļauti vairāk nekā 20% pacientu vecumā no 65 gadiem,

nozīmīgas imatiniba farmakokinētikas izmaiņas, kas saistītas ar pacienta vecumu, netika konstatētas.

Speciāli ieteikumi par devām gados vecākiem cilvēkiem nav nepieciešami.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja imatinibu ordinē kopā ar citām zālēm, ir iespējama mijiedarbība. Lietojot imatinibu kopā ar

proteāzes inhibitoriem, azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem, noteiktiem makrolīdu grupas līdzekļiem

(skatīt 4.5. apakšpunktu), CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisku indeksu (piemēram, ciklosporīnu,

pimozīdu, takrolimu, sirolimu, ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu,

bortezomibu, docetakselu, hinidīnu) vai varfarīnu un citiem kumarīna atvasinājumiem, jāievēro

piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga imatiniba un zāļu, kas inducē CYP3A4 (piemēram, deksametazona, fenitoīna,

karbamazepīna, rifampicīna, fenobarbitāla, Hypericum perforatum, kas zināma arī kā divšķautņu

asinszāle, preparātu) lietošana var būtiski samazināt imatiniba iedarbību un, iespējams, paaugstināt

terapeitiskas neveiksmes risku. Tādēļ ir jāizvairās no vienlaicīgas spēcīgu CYP3A4 induktoru un

imatiniba lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Hipotireoze

Pacientiem, kuriem veikta tireoīdektomija, un kas saņem levotiroksīna aizstājterapiju imatiniba

terapijas laikā, ziņots par klīniskiem hipotireozes gadījumiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šiem

pacientiem rūpīgi jākontrolē vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH - thyroid-stimulating

hormone) līmenis.

Hepatotoksicitāte

Imatiniba metabolisms galvenokārt notiek aknās, un tikai 13% devas izdalās caur nierēm. Pacientiem

ar aknu darbības traucējumiem (viegliem, vidēji smagiem vai smagiem) rūpīgi jākontrolē perifērā

asinsaina un aknu enzīmu līmenis (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu). Jāņem vērā, ka pacientiem ar

GIST (Gastrointestinal Stromal Tumor – GIST) var būt metastāzes aknās, kas var izraisīt aknu

darbības traucējumus.

Saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tai skaitā aknu mazspēju un

aknu nekrozi. Imatinibu kombinējot ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām, konstatēts palielināts smagu

aknu reakciju skaits. Rūpīgi jākontrolē aknu funkcija gadījumos, kad imatinibs tiek kombinēts ar

ķīmijterapijas shēmām, kas, kā zināms, arī saistītas ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.5. un 4.8.

apakšpunktu).

B hepatīta reaktivācija

Pēc tam, kad pacienti, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji, bija lietojuši Brc-Abl tirozīnkināzes

inhibitorus, novēroja šā vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai

fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls.

Pirms uzsākt ārstēšanu ar imatinibu, pacienti jātestē uz BHV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu B

hepatīta vīrusa seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un

pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un

B hepatīta vīrusa ārstēšanas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas

BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar imatinibu, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV

infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Aptuveni 2,5% pacientu ar pirmreizēji diagnosticētu CML, kas lieto imatinibu, ir ziņots par smagu

šķidruma aizturi (izsvīdums pleirā, tūska, plaušu tūska, ascīts, virspusēja tūska). Tādēļ ir ļoti ieteicams

regulāri kontrolēt pacienta svaru. Negaidīts, straujš pacienta ķermeņa masas pieaugums ir rūpīgi

jāizmeklē un, ja nepieciešams, jāordinē piemēroti uzturoši un terapeitiski pasākumi. Klīniskos

pētījumos šīs blakusparādības biežāk novēroja gados vecākiem cilvēkiem, kā arī pacientiem ar sirds

slimību anamnēzē. Tādēļ, ārstējot pacientus ar sirds darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība.

Pacienti ar sirds slimību

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

Pacieti ar sirds slimību, sirds mazspējas riska faktoriem vai nieru mazspēju anamnēzē ir rūpīgi

jānovēro, un ikviens pacients ar sirds vai nieru mazspēju saistītām pazīmēm vai simptomiem ir

jāizmeklē un jāārstē.

Pacientiem ar hipereozinofīlijas sindromu (HES) ar slēptu HES šūnu infiltrāciju miokardā bijuši

atsevišķi kardiogēnā šoka/kreisā kambara disfunkcijas gadījumi, kas saistīti ar HES šūnu

degranulāciju, uzsākot terapiju ar imatinibu. Ziņots, ka šis stāvoklis bija atgriezenisks, kad tika

ordinēti sistēmiskie steroīdi, asinsriti nodrošinoši pasākumi un uz laiku tika pārtraukta imatiniba

lietošana. Tā kā saistībā ar imatiniba lietošanu saņemti retāki blakusparādību ziņojumi par

sirdsdarbības traucējumiem, pirms imatiniba lietošanas HES/hroniskas eozinofīlās leikozes (CEL)

pacientiem nepieciešams rūpīgi izvērtēt imatiniba terapijas ieguvuma/riska attiecību.

Mielodisplastiskas/mieloproliferatīvas slimības ar PDGFR gēnu pārkārtošanos var būt saistītas ar

augstu eozinofilo leikocītu līmeni. Tāpēc pacientiem ar HES/CEL un pacientiem ar mielodisplastisku/

mieloproliferatīvu slimību (MDS/MPD), kas saistīta ar augstu eozinofilo leikocītu līmeni, pirms

imatiniba lietošanas apsverama konsultācija pie kardioloģijas speciālista, ehokardiogrammas veikšana

un troponīna noteikšana serumā. Ja kādā no šiem izmeklējumiem ir novirzes, ārstēšanas sākumā

apsverama kardioloģijas speciālista uzraudzība un profilaktiska sistēmisko steroīdu (1-2 mg/kg)

lietošana vienu vai divas nedēļas vienlaikus ar imatinibu.

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

Klīniskā pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST tika ziņots gan par kuņģa-

zarnu trakta, gan audzēja asiņošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pamatojoties uz pieejamiem datiem,

predisponējoši faktori (piemēram, audzēja lielums un lokalizācija vai asins koagulācijas traucējumi),

kas paaugstina jebkāda veida asiņošanas risku GIST pacientiem, netika konstatēti. Tā kā palielināts

asinsvadu daudzums audos un nosliece uz asiņošanu ir daļa no GIST klīniskās gaitas, visiem

pacientiem ir jāpiemēro standarta pieeja un procedūras asiņošanas kontrolei un terapijai.

Turklāt pacientiem ar CML, ALL un citām slimībām (skatīt 4.8. apakšpunktu) pēcreģistrācijas periodā

ziņots par kuņģa antrālo vaskulāro ektāziju (GAVE – gastric antral vascular ectasia) – retu kuņģa-

zarnu trakta asiņošanas iemeslu. Nepieciešamības gadījumā var apsvērt ārstēšanas ar imatinibu

pārtraukšanu.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Saistībā ar iespējamu audzēja sabrukšanas sindroma (ASS) rašanos, pirms imatiniba terapijas

uzsākšanas ieteicams koriģēt klīniski nozīmīgu dehidratāciju un ārstēt augstu urīnskābes līmeni asinīs

(skatīt 4.8. apakšpunktu).

Fototoksicitāte

Ar imatiniba terapiju saistītas fototoksicitātes riska dēļ jāizvairās no tiešu saules staru iedarbības vai tā

jāsamazina. Pacienti jāinstruē lietot tādus līdzekļus kā aizsargapģērbs un saules aizsargkrēms ar augstu

saules aizsargfaktoru (Sun Protection Factor – SPF).

Trombotiska mikroangiopātija

Bcr-Abl tirozīnkināzes inhibitoru (TKIs) lietošana saistīta ar trombotisku mikroangiopātiju (TMA),

tajā skaitā individuālu gadījumu ziņojumiem par imatinibu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja pacientam,

kurš lieto imatinibu, rodas laboratoratoriskas vai klīniskas atrades, kas sasitītas ar TMA, ārstēšana ir

jāpārtrauc un rūpīgi jāizvērtē TMA, tajā skaitā nosakot ADAMTS13 aktivitāti un anti-ADAMTS13

antivielas. Ja anti-ADAMTS13 antivielu līmenis ir paaugstināts kombinācijā ar zemu ADAMTS13

aktivitāti, ārstēšanu ar imatinibu nedrīkst turpināt.

Laboratoriskie izmeklējumi

Imatiniba terapijas laikā regulāri jākontrolē pilna asinsaina. CML pacientu ārstēšana ar imatinibu ir

saistīta ar neitropēniju un trombocitopēniju. Tomēr, šķiet, ka šīs citopēnijas ir saistītas ar ārstējamās

slimības stadiju un tās novēro biežāk pacientiem ar CML akcelerācijas fāzē vai blastu krīzes laikā,

salīdzinot ar pacientiem, kuriem CML ir hroniskā fāzē. Imatiniba terapiju var pārtraukt vai samazināt

zāļu devu atbilstoši ieteikumiem 4.2. apakšpunktā.

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

Pacientiem, kuri saņem imatinibu, regulāri jākontrolē aknu funkcija (transamināzes, bilirubīns un

sārmainā fosfatāze).

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem imatiniba koncentrācija plazmā ir augstāka nekā

pacientiem ar normālu nieru darbību, iespējams, sakarā ar paaugstināto alfa skābā glikoproteīna (AGP)

- olbaltumvielas, kas saista imatinibu, līmeni plazmā šiem pacientiem. Pacientiem ar nieru darbības

traucējumiem jālieto mazākā sākuma deva. Pacietiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem

ārstēšanā jāievēro piesardzība. Devu var samazināt, ja rodas nepanesība (skatīt 4.2. un

5.2. apakšpunktu).

Ilgtermiņa ārstēšana ar imatinibu var būt saistīta ar klīniski nozīmīgām nieru funkciju izmaiņām. Tādēļ

nieru darbība ir jāizvērtē pirms terapijas ar imatinibu uzsākšanas un rūpīgi jākontrolē terapijas laikā,

īpašu uzmanību veltot pacientiem ar nieru darbības traucējumu riska faktoriem. Ja tiek novēroti nieru

darbības traucējumi, jāveic atbilstoši pasākumi un jānozīmē ārstēšana saskaņā ar standarta ārstēšanas

vadlīnijām.

Pediatriskā populācija

Saņemti ziņojumi par augšanas aizturi bērniem un pirms pusaudžu vecuma bērniem, kurus ārstēja ar

imatinibu. Novērošanas pētījumā pediatriskā populācijā ar CML pēc 12 un 24 ārstēšanas mēnešiem

ziņoja par auguma standartnovirzes vērtības mediānas statistiski būtisku samazināšanos (bet klīniskā

nozīme nav skaidra) divām mazām apakšgrupām neatkarīgi no pubertātes statusa un dzimuma.

Ārstēšanas laikā ar Imatinib Fresenius Kabi ieteicama regulāra bērna augšanas kontrole (skatīt

4.8. apakšpunktu).

4.5

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aktīvās vielas, kas var

paaugstināt

imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas inhibē citohroma P450 izoenzīma CYP3A4 aktivitāti (piemēram, proteāzes inhibitori,

piemēram, indinavīrs, lopinavīrs/ritonavīrs, ritonavīrs, sahinavīrs, telaprevīrs, nelfinavīrs, boceprevīrs;

azola grupas pretsēnīšu līdzekļi, tai skaitā ketokonazols, itrakonazols, posakonazols, vorikonazols;

noteikti makrolīdu grupas līdzekļi, piemēram, eritromicīns, klaritromicīns un telitromicīns), var

samazināt imatiniba metabolismu un paaugstināt tā koncentrāciju. Veseliem cilvēkiem, ja imatinibu

lietoja vienlaicīgi ar vienu ketokonazola devu (CYP3A4 inhibitors), novēroja nozīmīgu tā iedarbības

pastiprināšanos (vidējās C

un AUC vērtības palielinājās attiecīgi par 26% un 40%). Vienlaicīgi

ordinējot imatinibu un CYP3A4 grupas enzīmu inhibitorus, ir jāievēro piesardzība.

Aktīvās vielas, kas var

samazināt

imatiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas inducē CYP3A4 aktivitāti (piemēram, deksametazons, fenitoīns, karbamazepīns,

rifampicīns, fenobarbitāls, fosfenitoīns, primidons vai Hypericum perforatum, zināms arī kā

divšķautņu asinszāle), var ievērojami samazināt imatiniba iedarbību un, iespējams, paaugstināt

terapeitiskas neveiksmes risku. Pēc iepriekšējas vairākkārtēju 600 mg rifampicīna devu lietošanas,

kam sekoja viena 400 mg imatiniba deva, C

un AUC(0-∞) samazinājās attiecīgi par 54% un 74%,

salīdzinot ar rādītājiem, kas novēroti, lietojot rifampicīnu. Līdzīgi rezultāti tika novēroti pacientiem ar

ļaundabīgu gliomu, kuri imatiniba terapijas laikā saņēma enzīmus indicējošus pretepilepsijas līdzekļus

(EIPEL), piemēram, karbamazepīnu, oksakarbazepīnu un fenitoīnu. Imatiniba plazmas AUC

samazinājās par 73%, salīdzinot ar pacientiem, kas nelietoja EIPEL. Vienlaicīga imatiniba un

rifampicīna vai citu spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošana nav vēlama.

Aktīvās vielas, kuru koncentrāciju plazmā imatinibs var mainīt

Imatinibs attiecīgi 2 un 3,5 reizes palielina simvastatīna (CYP3A4 substrāts) vidējo C

un AUC, kas

liecina, ka imatinibs inhibē CYP3A4. Tādēļ, vienlaicīgi lietojot imatinibu un CYP3A4 substrātus ar

šauru terapeitiskās darbības indeksu (piemēram, ciklosporīnu, pimozīdu, takrolimu, sirolimu,

ergotamīnu, diergotamīnu, fentanilu, alfentanilu, terfenadīnu, bortezomibu, docetakselu un hinidīnu),

ieteicams ievērot piesardzību. Imatinibs var paaugstināt citu CYP3A4 metabolizēto zāļu (piemēram,

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

triazol-benzodiazepīnu, dihidropiridīna grupas kalcija kanālu blokatoru, dažu HMG–CoA reduktāzes

inhibitoru, t.i., statīnu u.c.) koncentrāciju plazmā.

Tā kā ir zināms par pastāvošu paaugstināto asiņošanas risku sakarā ar imatiniba lietošanu (piemēram,

hemorāģija), pacientiem, kam nepieciešami antikoagulanti, ir jāievada mazmolekulārais vai standarta

heparīns, nevis kumarīna atvasinājumi, piemēram, varfarīns.

In vitro imatinibs koncentrācijā, kas līdzīga tām, kas ietekmē CYP3A4 aktivitāti, inhibē citohroma

P450 izoenzīmu CYP2D6. Lietojot imatiniba 400 mg devu divas reizes dienā, novēroja CYP2D6

mediētā metoprolola metabolisma nomākumu, kur metoprolola C

un AUC paaugstinājās par

aptuveni 23% (90% TI [1,16-1,30]). Lietojot imatinibu kombinācijā ar CYP2D6 substrātiem, devas

pielāgošana nav nepieciešama, tomēr ieteicams ievērot piesardzību, lietojot CYP2D6 substrātus ar

šauru terapeitiskās darbības indeksu, piemēram, metoprololu. Pacientiem, kuri lieto metoprololu,

jāapsver iespēja nodrošināt klīnisko uzraudzību.

In vitro imatinibs inhibē paracetamola O-glikuronidāciju ar K

vērtību 58,5 mikromol/l. Šī inhibīcija

nav novērota in vivo pēc 400 mg imatiniba un 1000 mg paracetamola lietošanas. Lielākas imatiniba un

paracetamola devas nav pētītas.

Tādēļ, lietojot vienlaikus imatinibu un paracetamolu lielās devās, jāievēro piesardzība.

Pacientiem, kuriem veikta tireoīdektomija un kuri saņem levotiroksīnu vienlaikus ar imatinibu,

levotiroksīna līmenis plazmā var pazemināties (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ ieteicams ievērot

piesardzību. Tomēr novērotās mijiedarbības mehānisms pašreiz nav zināms.

Klīniskā pieredze par imatiniba lietošanu kombinācijā ar ķīmijterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu)

pacientiem ar Ph+ ALL ir pieejama, bet imatiniba un ķīmijterapijas shēmu zāļu-zāļu mijiedarbība nav

pilnībā noskaidrota. Var pastiprināties imatiniba izraisītās blakusparādības, piemēram,

hepatotoksicitāte, mielosupresija un citas, kā arī ir ziņots, ka vienlaicīga lietošana ar L-asparagināzi

var būt saistīta ar palielinātu hepatotoksicitāti (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ, lietojot imatinibu

kombinācijā, jāievēro īpaša piesardzība.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā jāiesaka izmantot efektīvu kontracepcijas metodi.

Grūtniecība

Dati par imatiniba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši ziņojumi

par spontāniem abortiem un iedzimtiem defektiem jaundzimušajiem sievietēm, kuras lietojušas

imatinibu. Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu) un

potenciālais risks auglim nav zināms. Imatinibu grūtniecības laikā lietot nedrīkst, ja vien tas nav

absolūti nepieciešams. Ja to lieto grūtniecības laikā, paciente ir jāinformē par potenciālo risku auglim.

Barošana ar krūti

Informācija par imatiniba izdalīšanos cilvēka pienā ir ierobežota. Pētījumos divām sievietēm, kuras

baroja bērnus ar krūti, konstatēts, ka gan imatinibs, gan tā aktīvais metabolīts var izdalīties cilvēka

pienā. Pētījumā vienai pacientei noteikts, ka imatiniba un tā metabolīta koncentrācijas mātes pienā un

plazmā attiecība bija attiecīgi 0,5 un 0,9, kas liecina, ka imatiniba metabolīts pārsvarā izdalās mātes

pienā. Ņemot vērā imatiniba un tā metabolīta kopējo koncentrāciju un zīdaiņa dienā uzņemto

maksimālo piena daudzumu, sagaidāmā kopējā zāļu iedarbība būs zema (~10% terapeitiskās devas).

Tomēr, tā kā nav zināma nelielu imatiniba devu iedarbība zīdaiņiem, sievietes, kuras lieto imatinibu,

nedrīkst barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

Neklīniskajos pētījumos nekonstatēja ietekmi uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti (skatīt

5.3. apakšpunktu). Nav veikti pētījumi ar pacientiem, kuri saņēma imatinibu, un nav izvērtēta tā

ietekme uz fertilitāti un gametoģenēzi. Ārstēšanas laikā ar imatinibu pacientiem, kuriem ir bažas par

savu fertilitāti, jākonsultējas ar ārstu.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti ir jābrīdina, ka imatiniba terapijas laikā ir iespējamas nevēlamas blakusparādības, piemēram,

reibonis, neskaidra redze vai miegainība. Tādēļ, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, ir

ieteicams ievērot piesardzību.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām slimībām ir iespējami dažādi neskaidras izcelsmes

medicīniski stāvokļi, kuru dēļ sakarā ar pamatslimības simptomu dažādību, tās progresēšanu un

vairāku zāļu vienlaicīgu lietošanu ir grūti novērtēt nevēlamo blakusparādību cēloņus.

CML klīniskajos pētījumos 2,4% pacientu ar pirmreizēju diagnozi, 4% pacientu slimības vēlīnajā

hroniskajā fāzē pēc neveiksmīgas interferona terapijas, 4% pacientu akcelerācijas fāzē pēc

neveiksmīgas interferona terapijas un 5% pacientu blastu krīzes laikā pēc neveiksmīgas interferona

terapijas pārtrauca zāļu lietošanu sakarā ar zāļu izraisītām nevēlamām blakusparādībām. GIST

pētījumā 4% pacientu pārtrauca zāļu lietošanu sakarā ar zāļu izraisītām nevēlamām blakusparādībām.

Visu indikāciju gadījumā novērotās nevēlamās blakusparādības, ar diviem izņēmumiem, bija līdzīgas.

Salīdzinot ar GIST pacientiem, CML gadījumā biežāk novēroja mielosupresiju, kas, iespējams, ir

saistīta ar pamatslimību. Pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST, 7 (5%)

pacientiem novēroja 3./4. smaguma pakāpes, (pēc vispārējiem toksicitātes kritērijiem) asiņošanu

kuņģa-zarnu traktā (3 pacientiem), 3 pacientiem – audzēja asiņošanu, un 1 pacientam – abas

blakusparādības. Audzēji kuņģa-zarnu traktā var būt kuņģa-zarnu trakta asiņošanas cēlonis (skatīt 4.4.

apakšpunktu). Asiņošana kuņģa-zarnu traktā un audzēja asiņošana var būt smaga un dažkārt letāla.

Visbiežāk (≥10% ) abos pētījumos ziņotās ar zāļu lietošanu saistītās blakusparādības bija viegli

izteikta slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā, nogurums, muskuļu sāpes un muskuļu krampji, kā

arī izsitumi. Visos pētījumos bieži novēroja virspusējas tūskas, galvenokārt – periorbitālu tūsku vai

apakšējo ekstremitāšu tūsku. Tomēr šīs tūskas reti bija smagas, un tās iespējams ārstēt ar diurētiskiem

līdzekļiem vai citiem uzturošiem pasākumiem, vai arī samazinot imatiniba devu.

Pacientiem ar Ph+ ALL, kombinējot imatinibu ar lielu devu ķīmijterapijas shēmām, novēroja pārejošu

aknu toksicitāti transamināžu paaugstināšanās un hiperbilirubinēmijas veidā. Ņemot vērā ierobežoto

drošuma datu datubāzi, līdz šīm brīdim saņemtie ziņojumi par nevēlamajām blakusparādībām bērniem

atbilst šī brīža zināmajam drošuma profilam pieaugušajiem ar Ph+ ALL. Drošuma datu bāze bērniem

ar Ph+ALL ir ļoti ierobežota, tomēr nav identificēti jauni drošuma riski.

Dažādas nevēlamās blakusparādības, piemēram, izsvīdumu pleirā, ascītu, plaušu tūsku un strauju

ķermeņa masas palielināšanos ar virspusēju tūsku vai bez tās, var apzīmēt ar kopēju apzīmējumu -

“šķidruma aizture”. Parasti šīs reakcijas var ārstēt, uz laiku pārtraucot imatiniba lietošanu un

izmantojot diurētiskos līdzekļus un citus piemērotus uzturošas aprūpes pasākumus. Taču dažas no šīm

blakusparādībām var būt smagas vai dzīvībai bīstamas, un dažiem pacientiem ar blastu krīzi un

komplicētu klīnisku anamnēzi - izsvīdumu pleirā, sastrēguma sirds mazspēju un nieru mazspēju, ir

iestājusies nāve. Pediatriskajos klīniskajos pētījumos, īpaši nozīmīgi dati, kas attiecas uz drošumu, nav

konstatēti.

Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības, kas aprakstītas biežāk kā tikai atsevišķos gadījumos ir uzskaitītas zemāk

pēc orgānu sistēmas klasifikācijas un biežuma. Biežuma kategorijas ir definētas izmantojot šādu

iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000

līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc to sastopamības

biežuma, norādot biežākās vispirms.

Tabulā Nr. 1 ir minētas blakusparādības un to biežums.

1.tabula. Tabulā apkopotās nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringīts, pneimonija

, sinusīts, celulīts,

augšējo elpošanas ceļu infekcija, gripa, urīnceļu infekcija, gastroenterīts,

sepse

Reti

Sēnīšu infekcija

Nav zināmi

B hepatīta reaktivācija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti

Audzēja sabrukšanas sindroms

Nav zināmi

Audzēja asiņošana/audzēja nekroze*

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Anafilaktiskais šoks*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija

Bieži

Pancitopēnija, febrila neitropēnija

Retāk

Trombocitēmija, limfopēnija, kaulu smadzeņu nomākums, eozinofilija,

limfadenopātija

Reti

Hemolītiska anēmija, trombotiska mikroangiopātija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Anoreksija

Retāk

Hipokaliēmija, pastiprināta ēstgriba, hipofosfatēmija, samazināta ēstgriba,

dehidratācija, podagra, hiperurikēmija, hiperkalcēmija, hiperglikēmija,

hiponatriēmija

Reti

Hiperkaliēmija, hipomagnēmija

Psihiskie traucējumi

Bieži

Bezmiegs

Retāk

Depresija, pavājināta dzimumtieksme, trauksme

Reti

Apjukuma stāvoklis

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Reibonis, parestēzija, garšas sajūtas izmaiņas, hipoestēzija

Retāk

Migrēna, miegainība, sinkope, perifēra neiropātija, atmiņas traucējumi, sēžas

nerva iekaisums, nemierīgo kāju sindroms, trīce, asinsizplūdums smadzenēs

Reti

Paaugstināts intrakraniālais spiediens, krampji, redzes nerva iekaisums

Nav zināmi

Smadzeņu tūska*

Acu bojājumi

Bieži

Plakstiņu pietūkums, pastiprināta asarošana, konjunktīvas asiņošana,

konjunktivīts, sausas acis, neskaidra redze

Retāk

Acu kairinājums, sāpes acīs, orbītas tūska, sklēras asiņošana, tīklenes

asiņošana, blefarīts, makulas tūska

Reti

Katarakta, glaukoma, papillas tūska

Nav zināmi

Stiklveida ķermeņa asiņošana*

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo, troksnis ausīs, dzirdes zudums

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves, tahikardija, sastrēguma sirds mazspēja

, plaušu tūska

Reti

Aritmija, priekškambaru mirdzēšana, sirds apstāšanās, miokarda infarkts,

stenokardija, izsvīdums perikardā

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

Nav zināmi

Perikardīts*, sirds tamponāde*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

4

Bieži

Pietvīkums, asiņošana

Retāk

Hipertensija, hematoma, subdurāla hematoma, perifēro ķermeņa daļu

salšanas sajūta, hipotensija, Reino sindroms

Nav zināmi

Tromboze/embolija*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, deguna asiņošana, klepus

Retāk

Izsvīdums pleirā

, sāpes rīklē un balsenē, faringīts

Reti

Pleiras sāpes, plaušu fibroze, pulmonāla hipertensija, plaušu asiņošana

Nav zināmi

Akūta elpošanas mazspēja

*, intersticiāla plaušu slimība*

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, caureja, vemšana, dispepsija, sāpes vēderā

Bieži

Meteorisms, vēdera uzpūšanās, gastroezofageāls atvilnis, aizcietējums, sausa

mute, gastrīts

Retāk

Stomatīts, čūlas mutes dobumā, kuņģa-zarnu trakta asiņošana

, atraugas,

melēna, ezofagīts, ascīts, kuņģa čūla, vemšana ar asinīm

Reti

Kolīts, ileuss, iekaisīga zarnu slimība

Nav zināmi

Ileuss/zarnu nosprostojums*, kuņģa-zarnu trakta perforācija*, divertikulīts*,

kuņģa antrālā vaskulārā ektāzija (GAVE)*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Retāk

Hiperbilirubinēmija, hepatīts, dzelte

Reti

Aknu mazspēja

, aknu nekroze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Periorbitāla tūska, dermatīts/ekzēma/izsitumi

Bieži

Nieze, sejas tūska, sausa āda, eritēma, alopēcija, nakts svīšana,

fotosensibilizācijas reakcijas

Retāk

Pustulozi izsitumi, sasitums, pastiprināta svīšana, nātrene, ekhimozes,

pastiprināta zilumu veidošanās tendence, hipotrihoze, ādas hipopigmentācija,

eksfoliatīvais dermatīts, onihoklāze, folikulīts, petehijas, psoriāze, purpura,

ādas hiperpigmentācija, bullozi izsitumi

Reti

Akūta febrila neitrofīla dermatoze (Svīta sindroms), nagu krāsas izmaiņas,

angioedēma, vezikulāri izsitumi, daudzformu eritēma, leikocitoklastisks

vaskulīts, Stīvensa-Džonsona sindroms, akūta ģeneralizēta eksantematoza

pustuloze (AĢEP)

Nav zināmi

Palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindroms*, lihenoīdā keratoze*, lichen

planus*, toksiska epidermas nekrolīze, zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un

sistēmiskiem simptomiem (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic

Symptoms – DRESS)*, pseidoporfīrija*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Muskuļu spazmas un krampji, skeleta un muskuļu sāpes, tai skaitā

mialģija

, artralģija, kaulu sāpes

Bieži

Locītavu pietūkums

Retāk

Locītavu un muskuļu stīvums

Reti

Muskuļu vājums, artrīts, rabdomiolīze/miopātija

Nav zināmi

Avaskulāra nekroze/gūžas nekroze*, augšanas aizture bērniem*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

Retāk

Nieru sāpes, hematūrija, akūta nieru mazspēja, palielināts urinācijas biežums

Nav zināmi:

Hroniska nieru mazspēja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Ginekomastija, erektilā disfunkcija, menorāģija, neregulāras menstruācijas,

seksuālā disfunkcija, sāpes krūšu galos, krūšu palielināšanās, sēklinieku

maisiņa tūska

Reti

Hemorāģisks olnīcu dzeltenais ķermenis/hemorāģiskas olnīcu cistas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Šķidruma aizture un tūska, nogurums

Bieži

Vājums, drudzis, anasarka, drebuļi, trīce

Retāk

Sāpes krūtīs, savārgums

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Ķermeņa masas palielināšanās

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Retāk

Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, paaugstināts kreatinīnfosfokināzes

līmeņa paaugstināšanās asinīs, sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās

asinīs

Reti

Amilāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

* Par šīm reakcijām ziņots galvenokārt imatiniba pēcreģistrācijas lietošanas periodā. Tie ietver spontānos

gadījumu ziņojumus, kā arī notiekošajos pētījumos, paplašinātas pieejamības programmās, klīniskās

farmakoloģijas pētījumos un neapstiprinātu indikāciju zinātniskajos pētījumos novērotās nopietnās

blakusparādības. Tā kā par šīm reakcijām ziņots nenoteikta lieluma populācijai, nav iespējams vienmēr noteikt to

biežumu vai cēloņsakarību ar imatiniba iedarbību.

Par pneimoniju visbiežāk ziņots pacientiem ar transformētu CML un pacientiem ar GIST.

Galvassāpes visbiežāk novērotas pacientiem ar GIST.

Pamatojoties uz datiem par pacientgadiem, sirdsdarbības traucējumus, tostarp sastrēguma sirds mazspēju

biežāk novēroja pacientiem ar transformētu CML nekā pacientiem ar hronisku CML.

Pietvīkumu visbiežāk novēroja pacientiem ar GIST, un asiņošanu (hematomu, asiņošanu) visbiežāk novēroja

pacientiem ar GIST un transformētu CML (CML-AP un CML-BC).

Par izsvīdumu pleirā biežāk ziņots pacientiem ar GIST un pacientiem ar transformētu CML (CML-AP un

CML-BC) nekā pacientiem ar hronisku CML.

Sāpes vēderā un asiņošanu no kuņģa-zarnu trakta visbiežāk novērota pacientiem ar GIST.

Ziņots par dažiem letāliem aknu mazspējas un aknu nekrozes gadījumiem.

Muskuļu un kaulu sāpes ārstēšanas laikā ar imatinibu vai pēc ārstēšanas pārtraukšanas novēroja pēcreģistrācijas

periodā.

Muskuļu un kaulu sāpes un traucējumi pacientiem ar CML novēroti biežāk nekā pacientiem ar GIST.

Ziņots par letāliem gadījumiem pacientiem ar progresējošu slimību, smagām infekcijām, smagu neitropēniju

un citiem nopietniem vienlaikus pastāvošiem stāvokļiem.

Laboratorisko izmeklējumu rezultātu novirzes

Hematoloģija

CML gadījumā visos pētījumos konsekventi konstatētas citopēnijas, un jo īpaši – neitropēnija un

trombocitopēnija, norādot uz to biežuma palielināšanos, lietojot lielas devas ≥750 mg (I fāzes

pētījumā).Taču citopēniju biežums ir arī viennozīmīgi atkarīgs no slimības stadijas. 3. vai 4. smaguma

pakāpes neitropēniju (ANC <1,0 x 10

/l) un trombocitopēniju (trombocīti <50 x 10

/l) pacientiem ar

blastu krīzi vai slimības akcelerācijas fāzē, (59% līdz 64% un 44% līdz 63% novēro attiecīgi

neitropēniju un trombocitopēniju) novēro 4 un 6 reizes biežāk nekā pacientiem ar pirmreizēji

diagnosticētu CML hroniskā fāzē (16,7% novēro neitropēniju un 8,9% - trombocitopēniju). Pacientiem

ar pirmreizēji diagnosticētu CML hroniskā fāzē, 4. pakāpes neitropēniju (ANC <0,5 x 10

/l) un

trombocitopēniju (trombocīti <10 x 10

/l) novēro attiecīgi 3,6% un <1% pacientu. Neitropēnijas un

trombocitopēnijas epizožu mediānais ilgums bija attiecīgi robežās no 2 līdz 3 nedēļām un no 3 līdz 4

nedēļām. Šīs parādības parasti ir iespējams ārstēt, vai nu samazinot devu, vai pārtraucot imatiniba

lietošanu, bet retos gadījumos var būt nepieciešams terapiju pilnībā pārtraukt. Pediatriskiem

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

pacientiem ar CML visbiežāk novērotās toksicitātes bija 3. vai 4. pakāpes citopēnijas, tai skaitā

neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija. Šīs parādības parasti radās pirmo dažu mēnešu laikā pēc

terapijas uzsākšanas.

Klīniskajā pētījumā pacientiem ar nerezecējamu un/vai metastātisku GIST par 3. un 4. smaguma

pakāpes anēmiju ziņots attiecīgi 5,4% un 0,7% pacientu, un vismaz dažiem no šiem pacientiem tā var

būt saistīta ar kuņģa – zarnu trakta asiņošanu vai audzēja asiņošanu. 3. un 4. smaguma pakāpes

neitropēniju novēroja attiecīgi 7,5% un 2,7% pacientu, bet 3. smaguma pakāpes trombocitopēniju –

0,7% pacientu. 4. smaguma pakāpes trombocitopēnija neattīstījās nevienam pacientam. Leikocītu

(White Blood Cells -WBC) un neitrofilo leikocītu skaita samazināšanos galvenokārt novēroja pirmo

sešu terapijas nedēļu laikā, vēlāk šīs vērtības bija relatīvi stabilas.

Bioķīmiskie rādītāji

CML pacientiem novēroja izteiktu transamināžu (<5%) vai bilirubīna (<1%) līmeņa paaugstināšanos

un to parasti ārstēja, samazinot devu vai pārtraucot lietošanu (šo epizožu vidējais ilgums bija aptuveni

viena nedēļa). Aknu darbības laboratorisko rādītāju noviržu dēļ ārstēšanu pilnībā pārtrauca mazāk

nekā 1% CML pacientu. GIST pacientiem (B2222 pētījums) 6,8% gadījumu novēroja 3. vai 4. pakāpes

ALAT (alanīna aminotransferāzes) līmeņa paaugstināšanos un 4,8% gadījumu – 3. vai 4. pakāpes

ASAT (aspartāta aminotransferāzes) līmeņa paaugstināšanos. Bilirubīna līmeņa pieaugums bija zem

Ir bijuši citolītiska un holestātiska hepatīta un aknu mazspējas gadījumi, no kuriem daži ir bijuši letāli,

ieskaitot vienu pacientu, kas bija saņēmis lielu paracetamola devu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu

mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls (skatīt

4.4. apakšpunktu).

ņoš

na par

ām ne

blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā,

LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9.

Pārdozēšana

Pieredze par devām, kas pārsniedz ieteicamo terapeitisko devu, ir ierobežota. Literatūrā aprakstīti un

saņemti spontāni ziņojumi par atsevišķiem imatiniba pārdozēšanas gadījumiem. Pārdozēšanas

gadījumā pacients jānovēro un jānodrošina atbilstoša simptomātiska ārstēšana. Kopumā šajos

gadījumos ziņotais iznākums bija “stāvokļa uzlabošanās” vai “izveseļošanās”. Saņemtie ziņojumi

attiecas uz dažādiem devu intervāliem, kas aprakstīti zemāk.

Pieaugušo populācija

No 1200 līdz 1600 mg (ārstēšanas ilgums variē no 1 līdz 10 dienām): slikta dūša, vemšana, caureja,

izsitumi, eritēma, tūska, pietūkums, nogurums, muskuļu spazmas, trombocitopēnija, pancitopēnija,

sāpes vēderā, galvassāpes, samazināta ēstgriba.

No 1800 līdz 3200 mg (maksimāli 3200 mg dienā 6 dienas): nespēks, mialģija, kreatīnfosfokināzes

līmeņa paaugstināšanās, bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, sāpes kuņģa-zarnu traktā.

6400 mg (viena deva): literatūrā aprakstīts viens gadījums par pacientu, kuram radās slikta dūša,

vemšana, sāpes vēderā, drudzis, sejas pietūkums, samazinājās neitrofilo leikocītu skaits, paaugstinājās

transamināžu līmenis.

No 8 līdz 10 g (viena deva): saņemti ziņojumi par vemšanu un sāpēm kuņģa-zarnu traktā.

Pediatriskā populācija

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

Vienam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 400 mg devas lietošanas radās vemšana, caureja un

anoreksija, savukārt citam 3 gadus vecam zēnam pēc vienas 980 mg devas lietošanas samazinājās

leikocītu skaits asinīs un radās caureja.

Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un jānodrošina atbilstoša uzturoša ārstēšana.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: proteīnu-tirozīnkināzes inhibitors, ATĶ kods: L01XE01

Darbības mehānisms

Imatinibs ir mazmolekulāra proteīna-tirozīnkināzes inhibitors, kas spēcīgi inhibē Bcr-Abl tirozīnkināzi

(TK), kā arī vairākus TK receptorus: Kit, cilmes šūnu faktora (SCF) receptoru, ko kodē c-Kit proto-

onkogēns, diskoidīna domēna receptorus (DDR1 un DDR2), koloniju stimulējošā faktora receptoru

(CSF-1R) un trombocitārā augšanas faktora alfa un bēta receptorus (PDGFR-alfa un PDGFR-bēta).

Imatinibs var arī inhibēt šo receptoru kināžu aktivācijas meditētos procesus šūnā.

Farmakodinamiskā iedarbība

Imatinibs ir proteīna – tirozīnkināzes inhibitors, kas in vitro, šūnās un in vivo spēcīgi inhibē Bcr-Abl

tirozīnkināzi. Savienojums selektīvi inhibē proliferāciju un ierosina apoptozi Bcr-Abl pozitīvās šūnās,

kā arī svaigās leikēmiskās šūnās, kas ņemtas no Filadelfijas hromosomas pozitīviem CML, kā arī

akūtas limfoblastiskas leikozes (ALL) pacientiem.

In vivo izmantojot Bcr-Abl pozitīvas audzēja šūnas dzīvnieku modeļos, savienojumam kā atsevišķai

vielai ir pretaudzēju aktivitāte.

Imatinibs inhibē arī tirozīna kināzes receptorus augšanas faktora atvasinātajās trombocītu (Platelet-

derived Growth Factor - PDGF), PDGF-R šūnās, stumbra šūnu faktorā (Stem Cell Factor - SCF) un

c-Kit šūnās. Viela inhibē arī šūnu procesus, kuros mediatori ir PDGF un SCF. In vitro imatinibs inhibē

gastrointestinālo stromas audzēju (GIST) šūnu proliferāciju un inducē apoptozi, ko parāda kit

mutācijas aktivizēšanās. MDS/MPD, HES/CEL un DFSP patoģenēzē konstatēta PDGF receptoru vai

Abl proteīna tirozīnkināzes metaboliska aktivācija kā saplūšanas sekas ar dažādiem

partnerolbaltumiem vai metaboliska PDGF producēšana. Imatinibs nomāc šūnu signālu pārvadi un

proliferāciju, ko izraisa pārmainītā PDGFR un Abl kināzes aktivitāte.

Hroniskas mieloleikozes klīniskie pētījumi

Imatiniba efektivitāte pamatojas uz kopējās hematoloģiskās un citoģenētiskās atbildes reakcijas

rādītājiem un dzīvildzi bez slimības progresēšanas. Nav kontrolētu klīnisku pētījumu, kas pierāda

klīnisko ieguvumu, piemēram, ar slimību saistīto simptomu uzlabošanos vai dzīvildzes pieaugumu.

Plašs, starptautisks, atklāts, nekontrolēts II fāzes pētījums ir veikts, iesaistot pacientus ar Filadelfijas

hromosomas pozitīvu (Ph+) CML blastu krīzē. Turklāt, divos I fāzes un vienā II fāzes pētījumā ir

ārstēti bērni.

Mieloīdo blastu krīze: pētījumā tika iekļauti 260 pacienti ar mieloīdo blastu krīzi. 95 pacienti (37%)

iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju (“iepriekš ārstētie” pacienti) slimības akcelerācijas fāzes vai

blastu krīzes ārstēšanai, bet 165 pacienti (63%) to nesaņēma (“iepriekš neārstētie” pacienti). Pirmajiem

37 pacientiem terapiju uzsāka ar 400 mg devu, bet lai būtu iespējams izmantot lielākas devas, pētījuma

protokols vēlāk tika izmainīts un pārējiem 223 pacientiem sākotnējā deva bija 600 mg.

Pētījuma primārais efektivitātes kritērijs bija hematoloģiskas atbildes reakcijas rādītājs, ko aprakstīja

vai nu kā pilnīgu hematoloģiska atbildes reakciju, leikozes vai CML atgriešanos hroniskā fāzē. Šajā

pētījumā 31% pacientu tika sasniegta hematoloģiska atbildes reakcija (36% iepriekš ārstēto un 22%

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

iepriekš neārstēto pacientu). Pacientiem, kurus ārstēja ar 600 mg (33%) devu atbildes reakcijas rādītājs

bija arī augstāks nekā pacientiem, kurus ārstēja ar 400 mg devu (16%, p=0,0220). Pašreiz aprēķinātā

mediānā dzīvildze iepriekš neārstētiem un iepriekš ārstētiem pacientiem ir attiecīgi 7,7 un 4,7 mēneši.

Limfoīdo blastu krīze: I fāzes pētījumā tika iekļauts ierobežots pacientu skaits (n=10). Hematoloģiskās

atbildes reakcijas rādītājs bija 70%, tās ilgums – no 2 līdz 3 mēnešiem.

Tabula Nr.2. Atbildes reakcija pieaugušajiem CML pētījuma laikā

Pētījums 0102

38 mēnešu dati

Mieloīdo blastu krīze

(n=260)

% pacientiem (95% TI)

Hematoloģiska atbildes reakcija

31% (25,2–36,8)

Pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija

CHR)

Nav leikozes simptomu (No evidence

of leukaemia - NEL)

Atgriešanā hroniskā fāzē (Return to

chronic phase - RTC)

Nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija

15% (11,2–20,4)

Pilnīga

(Apstiprināta

) [95% TI]

(2%) [0,6–4,4]

Daļēja

1

Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas jāapstiprina pēc

≥ 4 nedēļām):

CHR: pētījumā 0102 [ANS ≥ 1,5 x 10

/l, trombocīti ≥ 100 x 10

/l, asinīs nav blastu, BM blasti

< 5% un nav ekstramedulāras patoloģijas].

NEL: tādi paši kritēriji kā CHR, bet ANS ≥ 1 x 10

/l un trombocīti ≥ 20 x 10

RTC: < 15% BM un PB, < 30% blastu + promielocītu BM un PB, < 20% bazofilo leikocītu PB,

nav ekstramedulāras patoloģijas, izņemot liesu un aknas.

BM = kaulu smadzenes, PB = perifērās asinis.

2

Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji:

nozīmīga atbildes reakcija apvieno pilnīgu un daļēju atbildes reakciju: pilnīga atbildes reakcija (0%

Ph+ metafāzes), daļēja (1–35%).

Pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija ir apstiprināta, izmantojot otro kaulu smadzeņu

citoģenētisko vērtējumu, kas izdarīts vismaz mēnesi pēc sākotnējā kaulu smadzeņu izmeklējuma.

Pediatriskie pacienti: kopumā 26 pediatriskie pacienti, jaunāki par 18 gadiem ar HML hroniskā fāzē

(n = 11) vai ar blastu krīzi, vai akūtu Ph+ leikozi (n = 15) tika iekļauti I fāzes devas paaugstināšanas

pētījumā. Šī pacientu grupa iepriekš bija saņēmusi spēcīgu terapiju – 46% pacientu agrāk bija veikta

kaulu smadzeņu transplantācija (BMT), bet 73% pacientu – ķīmijterapija ar vairākām zālēm. Pacienti

saņēma imatinibu 260 mg/m

dienā (n = 5), 340 mg/m

dienā (n = 9), 440 mg/m

(n = 7) un 570 mg/m

dienā (n = 5) . No 9 pacientiem ar CML hroniskā fāzē, par kuriem pieejami citoģenēzes dati, attiecīgi

4 (44%) un 3 (33%) pacienti sasniedza pilnīgu vai daļēju citoģenētisku atbildes reakciju ar MCyR

rādītāju - 77%.

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

Kopumā atklātā, daudzcentru, vienas grupas II fāzes pētījumā tika iesaistīti 51 pediatriski pacienti ar

pirmreizēju un neārstētu CML hroniskā fāzē. Pacienti bez pārtraukuma saņēma imatinibu 340 mg/

/dienā, jo netika novērota devu ierobežojoša toksicitāte. Imatiniba terapija pediatriskiem pacientiem

ar pirmreizēju CML izraisīja strauju atbildes reakciju ar pilnīgu hematoloģiskās atbildes reakciju

(CHR) 78% astoņu nedēļu laikā pēc imatiniba terapijas uzsākšanas. Augstais CHR rādītājs bija

vienlaicīgi ar pilnīgu citoģenētiskās atbildes reakciju (CCyR) 65%, kas ir salīdzināma ar

pieaugušajiem pacientiem novēroto rezultātu. Bez tam daļēju citoģenētiskās atbildes reakciju novēroja

vēl 16% gadījumu, kur MCyR rādītājs bija 81%. Vairākums pacientu, kuri sasniedza pilnīgu

citoģenētiskās atbildes reakciju (CCyR), šo atbildes reakciju sasniedza 3- 10 mēnešu laikā ar mediāno

laiku līdz atbildes reakcijai – 5,6 mēneši, pamatojoties un Kaplāna-Meijera aprēķiniem.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt imatiniba pētījumu rezultātus visās

pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar Filadelfijas hromosomas (bcr-abl translokācija)

pozitīvu hronisku mieloleikozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Ph+ ALL klīniskie pētījumi

Tikko diagnosticēts Ph+ ALL: kontrolētā (ADE10) imatiniba pētījumā, salīdzinot ar ķīmijterapijas

indukciju, 55 nesen diagnosticētiem pacientiem no 55 gadu vecuma imatinibs, lietojot to kā vienīgo

līdzekli, ticami biežāk nekā ķīmijterapija izraisīja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju (96,3% vs.

50%; p=0,0001). Kad glābjošā terapija ar imatinibu tika lietota

pacientiem, kuriem ķīmijterapija

bija neefektīva vai mazefektīva, 9 pacientiem (81,8%) no 11 tika sasniegta pilnīga hematoloģiska

atbildes reakcija. Šī klīniskā iedarbība pēc 2 terapijas nedēļām bija saistīta ar lielāku bcr-abl

transkriptu samazinājumu ar imatinibu ārstētajiem pacientiem nekā ķīmijterapijas grupā (p=0,02). Visi

pacienti pēc indukcijas saņēma imatinibu un konsolidācijas ķīmijterapiju (skatīt tabulu Nr. 3.), un bcr-

abl transkriptu līmenis abās grupās pēc 8 nedēļām bija pilnīgi vienāds. Kā jau bija paredzēts, ņemot

vērā pētījuma dizainu, nenovēroja nekādu remisijas ilguma, dzīvildzes bez slimības vai kopējās

dzīvildzes atšķirību, kaut gan pacientiem ar pilnīgu molekulāru atbildes reakciju un stabilu minimālu

atlieku slimību bija labāks iznākums gan remisijas ilguma (p=0,01), gan dzīvildzes bez slimības ziņā

(p=0,02).

211 nesen diagnosticētu Ph+ ALL pacientu grupā novērotie rezultāti četros nekontrolētos klīniskos

pētījumos (AAU02, ADE04, AJP01 un AUS01) saskan ar rezultātiem, kas aprakstīti iepriekš.

Imatiniba lietošana kombinācijā ar ķīmijterapijas indukciju (skatīt tabulu Nr. 3.) izraisīja pilnīgu

hematoloģisku atbildes reakciju 93% (147 no 158 novērtējamiem pacientiem) un nozīmīgu

citoģenētisku atbildes reakciju 90% (19 no 21 novērtējama pacienta). Pilnīga molekulāra atbildes

reakcija bija 48% (49 no 102 novērtējamiem pacientiem). Dzīvildze bez slimības simptomiem (DFS)

un kopējā dzīvildze (OS) nemainīgi pārsniedza 1 gadu un divu iepriekšējo pētījumu (AJP01 un

AUS01) rezultātus (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

Tabula Nr. 3 Ķīmijterapijas režīmi, kas lietoti kombinācijā ar imatinibu

Pētījums ADE10

Pirmsfāze

DEX 10 mg/m

1.-5. dienā lietojot iekšķīgi;

CP 200 mg/m

3., 4., 5. dienā lietojot i.v.;

MTX 12 mg 1. dienā lietojot intratekāli.

Remisijas indukcija

DEX 10 mg/m

6.-7., 13.-16. dienā lietojot iekšķīgi;

VCR 1 mg 7. un 14. dienā lietojot i.v.;

IDA 8 mg/m

7., 8., 14. un 15. dienā lietojot i.v. (0,5 h);

CP 500 mg/m

1. dienā lietojot i.v.(1 h);

Ara-C 60 mg/m

22.-25., 29.-32. dienā lietojot i.v.

Konsolidācijas

terapija I, III, V

MTX 500 mg/m

1. un 15. dienā lietojot i.v. (24 h);

6-MP 25 mg/m

1.-20. dienā lietojot iekšķīgi

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

Konsolidācijas

terapija II, IV

Ara-C 75 mg/m

1.-5. dienā lietojot i.v. (1 h);

VM26 60 mg/m

1.-5. dienā lietojot i.v. (1 h).

Pētījums AAU02

Indukcijas terapija

(de novo Ph+ ALL)

Daunorubicīns 30 mg/m

1.-3., 15.-16. dienā lietojot i.v.;

VCR 2 mg kopējā devā 1., 8., 15. un 22. dienā lietojot i.v.;

CP 750 mg/m

1. un 8. dienā lietojot i.v.;

Prednizons 60 mg/m2 1.-7., 15.-21. dienā lietojot iekšķīgi;

IDA 9 mg/m

1.-28. dienā lietojot iekšķīgi;

MTX 15 mg 1., 8., 15. un 22. dienā lietojot intratekāli;

Ara-C 40 mg 1., 8., 15. un 22. dienā lietojot intratekāli;

Metilprednizolons 40 mg 1., 8., 15. un 22. dienā lietojot intratekāli.

Konsolidācija (de novo

Ph+ ALL)

Ara-C 1 000 mg/m

/12 h 1.-4. dienā lietojot i.v.(3 h);

Mitoksantrons 10 mg/m

3.-5. dienā lietojot i.v.;

MTX 15 mg 1. dienā lietojot intratekāli;

Metilprednizolons 40 mg 1. dienā lietojot intratekāli.

Pētījums ADE04

Pirmsfāze

DEX 10 mg/m

1.-5. dienā lietojot iekšķīgi;

CP 200 mg/m

3.-5. dienā lietojot i.v.;

MTX 15 mg 1. dienā lietojot intratekāli

Indukcijas terapija I

DEX 10 mg/m

1.-5. dienā lietojot iekšķīgi;

VCR 2 mg 6., 13. un 20. dienā lietojot i.v.;

Daunorubicīns 45 mg/m

6.-7., 13.-14. dienā lietojot i.v.

Indukcijas terapija II

CP 1 g/m

26. un 46. dienā lietojot i.v. (1 h);

Ara-C 75 mg/m

28.-31., 35.-38., 42.-45. dienā lietojot i.v. (1 h);

6-MP 60 mg/m

26.-46. dienā lietojot iekšķīgi

Konsolidācijas

terapija

DEX 10 mg/m

1.-5. dienā lietojot iekšķīgi;

vindesīns 3 mg/m

1. Dienā lietojot i.v.;

MTX 1,5 g/m

1. dienā lietojot i.v. (24 h);

Etoposīds 250 mg/m

4.-5. dienā lietojot i.v. (1 h);

Ara-C 2 x 2 g/m

5. Dienā lietojot i.v. (3 h, q 12 h).

Pētījums AJP01

Indukcijas terapija

CP 1,2 g/m

1. dienā lietojot i.v. (3 h);

Daunorubicīns 60 mg/m

1.-3. dienā lietojot i.v. (1 h);

Vinkristīns 1,3 mg/m

1., 8., 15. un 21. dienā lietojot i.v.;

Prednizolons 60 mg/m

/dienā lietojot iekšķīgi.

Konsolidācijas

terapija

Alternatīvs ķīmijterapijas kurss: ķīmijterapijas kurss ar augstām devām MTX

1 g/m

1. dienā lietojot i.v. (24 h) un Ara-C 2 g/m

2-3. dienā lietojot i.v. (q

12 h), atkārtojot 4 reizes

Uzturošā terapija

VCR 1,3 g/m

1. dienā lietojot i.v.;

Prednizolons 60 mg/m

1-5. dienā lietojot iekšķīgi.

Pētījums AUS01

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

Indukcijas-

konsolidācijas terapija

Hiper-CVAD režīms: CP 300 mg/m

1.-3. dienā lietojot i.v. (3 h, q 12 h);

Vinkristīns 2 mg 4. un 11. dienā lietojot i.v.;

Doksorubicīns 50 mg/m

4. dienā lietojot i.v. (24 h);

DEX 40 mg/dienā 1.-4. un 11.-14. dienā, nomainot ar

MTX 1 g/m

1. dienā lietojot i.v. (24 h);

Ara-C 1 g/m

2.-3. dienā lietojot i.v. (2 h, q 12 h) (kopumā 8 kursi)

Uzturošā terapija

VCR 2 mg katru mēnesi lietojot i.v. 13 mēnešus;

Prednizolons 200 mg 5 dienas mēnesī lietojot iekšķīgi 13 mēnešus.

Visi ārstēšanas režīmi ietver steroīdu lietošanu CNS profilaksei.

Ara-C: citozīna arabinozīds; CP: ciklofosfamīds; DEX: deksametazons; MTX: metotreksāts; 6- MP:

6-merkaptopurīns; VM26: teniposīds; VCR: vinkristīns; IDA: idarubicīns; i.v.: intravenozi

Pediatriskie pacienti: I2301, atvērta tipa, daudzcentru, sekvenciālu kohortu, nerandomizētā III fāzes

pētījumā kopumā tika iekļauti 93 bērni, pusaudži un gados jauni pieaugušie (vecumā no 1 līdz

22 gadiem) ar Ph+ ALL, kuri tika ārstēti ar imatinibu (340 mg/m

/dienā) kombinācijā ar intensīvu

ķīmijterapiju pēc indukcijas terapijas. Imatinibs tika periodiski lietots 1.-5. kohortā, no kohortas uz

kohortu palielinot terapijas ilgumu un paātrinot terapijas uzsākšanas brīdi; 1. kohortā izmantoja

viszemākās intensitātes terapiju un 5. kohortā izmantoja visaugstākās (lielākais terapijas ilgums pēc

dienu skaita, pirmo ķīmijterapijas kursu laikā nepārtraukti lietojot imatiniba dienas devu) intensitātes

terapiju ar imatinibu. Ilgstoša imatiniba lietošana terapijas kursa sākumā kombinācijā ar ķīmijterapiju

5. kohortas pacientiem (n=50), salīdzinot ar vēsturisko kontroles grupu (n=120), kuri saņēma standarta

ķīmijterapiju bez imatiniba, uzlaboja 4 gadu dzīvildzi bez slimības gadījumiem (event-free survival -

EFS) (attiecīgi 69,6% vs. 31,6%). Aprēķinātā 4 gadu kopējā dzīvildze 5. kohortas pacientiem bija

83,6%, salīdzinot ar 44,8% vēsturiskajā kontroles grupā. 20 no 50 (40%) 5. kohortas pacientu saņēma

hemopoēzes cilmes šūnu transplantātu.

Tabula Nr. 4

Ķīmijterapijas režīmi, kas lietoti kombinācijā ar imatinibu pētījumā I2301

Konsolidācijas

terapija I

(3 nedēļas)

VP-16 (100 mg/m

/dienā, lietojot i.v.): 1.-5. dienā

Ifosfamīds (1,8 g/m

/dienā, lietojot i.v.): 1.-5. dienā

MESNA (360 mg/m

/deva q3h, x 8 devas/dienā, lietojot i.v.):

1.-5. dienā

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): 6.-15. dienā vai līdz ANC>1 500 pēc

zemākā rādītāja

Metotreksāts (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: VIENĪGI

1. dienā

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: 8., 15. dienā

Konsolidācijas

terapija II

(3 nedēļas)

Metotreksāts (5 g/m

24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. dienā

Leikovorīns (75 mg/m

36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m

, lietojot

i.v. vai p.o. q6h x 6 devas) iii: 2. un 3. dienā

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: 1. dienā

ARA-C (3 g/m

/deva q 12 h x 4, lietojot i.v.): 2. un 3. dienā

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 4. -13. dienā vai līdz ANC>1 500

pēc zemākā rādītāja

Atkārtotas indukcijas

terapija I

(3 nedēļas)

VCR (1,5 mg/m

/dienā, i.v.): 1., 8., un 15. dienā

DAUN (45 mg/m

/dienā bolus, i.v.): 1. un 2. dienā

CPM (250 mg/m

/dienā q12h x 4 devas, i.v.): 3. un 4. dienā

PEG-ASP (2 500 SV/m

, lietojot i.m.): 4. dienā

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): 5.-14. dienā vai līdz ANC>1 500 pēc

zemākā rādītāja

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: 1. un 15.

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

dienā

DEX (6 mg/m

/dienā, lietojot p.o.): 1.-7. dienā un 15.-21. dienā

Intensifikācijas

terapija I

(9 nedēļas)

Metotreksāts (5 g/m

24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. un 15. dienā

Leikovorīns (75 mg/m

36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m

, lietojot

i.v. vai p.o. q6h x 6 devas) iii: 2., 3., 16., un 17. dienā

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: 1. un

22. dienā

VP-16 (100 mg/m

/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

CPM (300 mg/m

/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

MESNA (150 mg/m

/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

G-CSF

μg/kg,

lietojot

s.c.):

27.-36.

dienā

līdz

ANC>1 500 pēc zemākā rādītāja

ARA-C (3 g/m

, q12h, lietojot i.v.): 43., 44. dienā

L-ASP (6 000 SV/m

, lietojot i.m.): 44. dienā

Atkārtotas indukcijas

terapija II

(3 nedēļas)

VCR (1,5 mg/m

/dienā, lietojot i.v.): 1., 8. un 15. dienā

DAUN (45 mg/m

/dienā bolus, i.v.): 1. un 2. dienā

CPM (250 mg/m

/deva q12h x 4 devas, lietojot i.v.): 3. un 4 dienā

PEG-ASP (2 500 SV/m

, lietojot i.m.): 4. dienā

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 5.-14. dienā vai līdz

ANC>1 500 pēc zemākā rādītāja

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: 1. un

15. dienā

DEX (6 mg/m

/dienā, lietojot p.o.): 1.-7. dienā un 15.-21. dienā

Intensifikācijas

terapija II

(9 nedēļas)

Metotreksāts (5 g/m

24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. un 15. dienā

Leikovorīns (75 mg/m

36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m

, lietojot

i.v. vai p.o. q6h x 6 devas) iii: 2., 3., 16., un 17. dienā

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: 1. dienā un

22. dienā

VP-16 (100 mg/m

/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

CPM (300 mg/m

/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

MESNA (150 mg/m

/dienā, lietojot i.v.): 22.-26. dienā

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 27.-36. dienā vai līdz ANC>1 500

pēc zemākā rādītāja

ARA-C (3 g/m

, q12h, lietojot i.v.): 43., 44. dienā

L-ASP (6 000 SV/m

, lietojot i.m.): 44 dienā

Uzturošā terapija

(8-nedēļu cikli)

Cikli 1–4

MTX (5 g/m

24 stundu laikā, lietojot i.v.): 1. dienā

Leikovorīns (75 mg/m

36. stundā, lietojot i.v.; 15 mg/m

lietojot

i.v. vai p.o. q6h x 6 devas) iii: 2. un 3. dienā

Trīskārša terapija (pielāgojot pēc vecuma), lietojot i.t.: 1., 29. dienā

VCR (1.5 mg/m

, lietojot i.v.): 1., 29. dienā

DEX (6 mg/m

/dienā, lietojot p.o.): 1.-5.; 29.-33. dienā

6-MP (75 mg/m

/dienā, p.o.): 8.-28. dienā

Metotreksāts (20 mg/m

/nedēļā, lietojot p.o.): 8., 15., 22. dienā

VP-16 (100 mg/m

, lietojot i.v.): 29.-33. dienā

CPM (300 mg/m

, lietojot i.v.): 29.-33. dienā

MESNA i.v. 29.-33. dienā

G-CSF (5 μg/kg, lietojot s.c.): 34.-43. dienā

Uzturošā terapija

(8-nedēļu cikli)

Cikls 5

Kraniālā apstarošana (vienīgi 5. kohortā)

12 Gy 8 daļās visiem pacientiem, kuriem diagnozē ir CNS1 un

CNS2

18 Gy 10 daļās visiem pacientiem, kuriem diagnozē ir CNS3

VCR (1,5 mg/m

/dienā, lietojot i.v.): 1., 29. dienā

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

DEX (6 mg/m

/dienā, lietojot p.o.): 1.-5.; 29.-33. dienā

6-MP (75 mg/m

/dienā, lietojot p.o.): 11.-56. dienā (sākot ar

5. cikla 1. dienu pārtraukt 6-MP lietošanu

6.-10. dienā veicot kraniālo apstarošanu.

Sākt 6-MP lietošanu 1. dienā pēc kraniālās apstarošanas beigām.)

Metotreksāts (20 mg/m

/nedēļā, lietojot p.o.): 8., 15., 22., 29., 36.,

43., 50. dienā

Uzturošā terapija

(8-nedēļu cikli)

Cikli 6-12

VCR (1,5 mg/m

/dienā, lietojot i.v.): 1., 29. dienā

DEX (6 mg/m

/dienā, lietojot p.o.): 1.-5.; 29.-33. dienā

6-MP (75 mg/m

/dienā, lietojot p.o.): 1.-56. dienā

Metotreksāts (20 mg/m

/nedēļā, lietojot p.o.): 1., 8., 15., 22., 29.,

36., 43., 50. dienā

G-CSF = granulocītu koloniju stimulējošais faktors, VP-16 = etopozīds, MTX = metotreksāts, i.v. = intravenozi,

s.c. = subkutāni, i.t. = intratekāli, p.o. = perorāli, i.m. = intramuskulāri, ARA-C = citarabīns, CPM =

ciklofosfamīds, VCR = vinkristīns, DEX = deksametazons, DAUN = daunorubicīns, 6-MP = 6-merkaptopurīns,

E.Coli L-ASP = L-asparagināze, PEG-ASP = PEG asparagināze, MESNA= 2-merkaptoetānsulfonāta nātrija sāls,

iii= vai kamēr MTX līmenis ir<0,1 µm, q6h = ik pēc 6 stundām, Gy= grejs.

Pētījums AIT07 bija daudzcentru, atvērta tipa, randomizēts II/III fāzes pētījums, kurā tika iekļauti

128 pacienti (vecumā no 1 līdz 18 gadiem), un kuri tika ārstēti ar imatinibu kombinācijā ar

ķīmijterapiju. Drošuma dati no šī klīniskā pētījuma atbilst imatiniba drošuma profilam Ph+ ALL

pacientiem.

Recidivējoša/refraktāra Ph+ ALL: kad imatinibs tika lietots kā vienīgais līdzeklis pacientiem ar

recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL, 53 no 411 pacientiem, kuriem varēja novērtēt atbildes reakciju,

hematoloģisku atbildes reakciju konstatēja 30% (9% pilnīgu), nozīmīgu citoģenētisku atbildes

reakciju 23%. (Jāpiezīmē, ka no 411 pacientiem 353 tika ārstēti paplašinātas pieejas programmas

ietvaros bez apkopotiem primārās atbildes reakcijas datiem.) Mediānais laiks līdz progresēšanai

kopējā 411 pacientu grupā ar recidivējošu/refraktāru Ph+ ALL svārstījās no 2,6 līdz 3,1 mēnešiem, un

mediānā kopējā dzīvildze 401 novērtējamiem pacientiem svārstījās no 4,9 līdz 9 mēnešiem. Atkārtotā

analīzē iekļaujot pacientu grupu no 55 gadu vecuma iegūtie rezultāti bija līdzīgi.

MDS/MPD klīniskie pētījumi

Pieredze Imatinib lietošanai šajā indikācijā ir ļoti ierobežota un ir balstīta uz noteikto hematoloģisko

un citoģenētisko atbildes reakciju rādītājiem. Nav klīnisko pētījumu, kas apstiprinātu klīnisku

ieguvumu dzīvildzes pagarināšanā. Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums

(pētījums B2225), kurā Imatinib tika pārbaudīts dažādu pacientu grupās, kuri cieta no dzīvību

apdraudošām slimībām, saistītām ar Abl, Kit vai PDGFR proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā

piedalījās 7 pacienti ar MDS/MPD, kuri tika ārstēti ar Imatinib devu 400 mg dienā. Trīs pacienti

sasniedza pilnīgu hematoloģisko atbildes reakciju (CHR) un viens pacients sasniedza daļēju

hematoloģisko atbildes reakciju (PHR). Tajā pat laikā veicot oriģinālo datu analīzi, trim no četriem

pacientiem, kuriem konstatēta PDGFR gēnu pārkārtošanās, novēroja hematoloģisko atbildes reakciju

(2 CHR un 1 PHR). Šo pacientu vecums svārstījās no 20 līdz 72 gadiem.

Pacientiem, kuriem ir mieloproliferatīvi jaunveidojumi ar PDGFR- β pārkārtošanos un kurus ārstēja ar

imatinibu, izveidoja novērojumu datu reģistru (pētījums L2401), lai apkopotu ilgtermiņa drošuma un

efektivitātes datus. 23 pacienti, kuri iekļauti šajā reģistrā, saņēma mediāno imatiniba dienas devu

264 mg (diapazons: 100 līdz 400 mg) ar mediāno ilgumu 7,2 gadi (diapazons: 0,1 līdz 12,7 gadi). Šī

reģistra novērojošā rakstura dēļ hematoloģiskie, citoģenētiskie un molekulārie izvērtējuma dati no

23 iekļautajiem pacientiem bija pieejami attiecīgi 22, 9 un 17. Konservatīvi pieņemot, ka pacienti,

kuriem trūka datu, bija bez atbildes reakcijas, CHR novēroja attiecīgi 20/23 (87%) pacientiem, CcyR -

9/23 (39,1%) pacientiem un MR 11/23 (47,8%) pacientiem. Kad atbildes reakciju biežumu aprēķināja

pacientiem, kuriem ir vismaz viens derīgs izvērtējums, CHR, CCyR un MR atbildes reakcijas biežums

bija attiecīgi 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) un 11/17 (64,7%).

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

Vēl par 24 pacientiem ar MDS/MPD tika ziņots 13 publicētos gadījumu ziņojumos. 21 pacients

saņēma Imatinib 400 mg dienas devā, bet trīs pacienti saņēma mazākas devas. Vienpadsmit

pacientiem tika konstatēta PDGFR gēnu pārkārtošanās, no kuriem 9 pacienti sasniedza CHR un 1

pacients sasniedza PHR. Šo pacientu vecums svārstījās no 2 līdz 79 gadiem. Nesenā publikācija

sniedza papildus informāciju par 6 no šiem 11 pacientiem, ka visiem viņiem novēroja citoģenētisku

remisiju (32-38 mēnešu periodā). Vēl šajā publikācijā sniegta informācija par ilgtermiņa datiem 12

MDS/MPD slimniekiem ar PDGFR gēnu pārkārtošanos (5 pacienti no pētījuma B2225). Šie pacienti

saņēma Imatinib ar mediāno ilgumu 47 mēnešus (laika posmā no 24 dienām līdz 60 mēnešiem).6 no

šiem pacientiem lietošanas ilgums tagad jau pārsniedz 4 gadus. Vienpadsmit pacientiem novēroja

strauju CHR; desmit pacientiem novēroja pilnīgu citoģenētisko anomāliju izzušanu un saplūšanas

transkripta samazinājumu vai izzušanu pēc RT-PCR mērījumu rezultātiem. Hematoloģiskās atbildes

reakcijas turpinājās mediāni 49 mēnešus (19-60 intervālā) un citoģenētiskās atbildes reakcijas –

attiecīgi 47 mēnešus (16-59 intervālā). Kopējā dzīvildze pēc diagnozes uzstādīšanas ir 65 mēneši (25-

234 intervālā). Imatinib lietošana pacientiem bez ģenētiskas translokācijas kopumā nesniedza nekādu

uzlabojumu.

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar MDS/MPD nav veikti. 4 publikācijās ziņots par

pieciem (5) pacientiem ar MDS/MPD, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums

bija robežās no 3 mēnešiem līdz 4 gadiem, un izmantotā imatiniba deva bija 50 mg dienā vai robežās

no 92,5 līdz 340 mg/m2 dienā. Visi pacienti sasniedza hematoloģisku, citoģenētisku un/vai klīnisku

atbildes reakciju.

HES/CEL klīniskie pētījumi

Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225) Imatinib

novērtēšanai dažādām pacientu grupām, kurās iekļauti pacienti, kas slimo ar dzīvībai bīstamām

slimībām, kas saistītas ar Abl, Kit vai PDGFR proteīnu tirozīnkināzēm. Šajā pētījumā 14 pacienti ar

HES/CEL tika ārstēti ar 100-1 000 mg Imatinib dienā. Vēl par 162 pacientiem ar HES/CEL ziņots 35

publicētos gadījuma ziņojumos un ziņojumu sērijās. Šie pacienti saņēma Imatinib pa 75-800 mg dienā.

Citoģenētiskas patoloģijas novērtēja 117 pacientiem no kopējās 176 pacientu grupas. 61 no šiem 117

pacientiem konstatēja FIP1L1-PDGFRα saplūšanas kināzi. Bez tam 3 citās publikācijās tika minēti

četri HES pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα. Visi 65 pacienti ar pozitīvu FIP1L1-PDGFRα

saplūšanas kināzi CHR, kas saglabājās vairākus mēnešus (laika posmā to 1+ līdz 44+ mēnešiem

vadoties pēc ziņojumu saņemšanas brīža). Kā minēts nesen veiktajās publikācijās 21 no šiem 65

pacientiem sasniedza arī pilnīgu molekulāro remisiju ar mediāno ilgumu 28 mēneši (13-67 mēnešu

laika posmā). Šo pacientu vecums svārstījās no 25 līdz 72 gadiem. Turklāt gadījumu aprakstos

pētnieki ziņoja par simptomu un citu orgānu patoloģiju uzlabošanos. Uzlabošanās tika novērota sirds,

nervu, ādas/zemādas audu, elpošanas/krūšu kurvja/videnes, muskuļu un skeleta/saistaudu/asinsvadu un

gastrointestinālo orgānu sistēmās.

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar HES/CEL nav veikti. 3 publikācijās ziņots par

trim (3) pacientiem ar HES un CEL, kas saistīta ar PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums

bija robežās no 2 līdz 16 gadiem, un izmantotā imatiniba deva bija 300 mg/m2 dienā vai robežās no

200 līdz 400 mg dienā. Visi pacienti sasniedza pilnīgu hematoloģisku, pilnīgu citoģenētisku un/vai

pilnīgu molekulāru atbildes reakciju.

Nerezecējama un/vai metastazējoša GIST klīniskie pētījumi

Ar pacientiem ar nerezecējamu vai metastazējušu ļaundabīgu kuņģa – zarnu trakta stromas audzēju

GIST) ir veikts viens starptautisks II fāzes atklāts randomizēts, nekontrolēts pētījums. Šajā pētījumā

tika iekļauti 147 pacienti, kas randomizēti līdz pat 36 mēnešus ilgi saņēma 400 vai 600 mg preparāta

(perorāli, reizi dienā). Šo pacientu vecums bija robežās no 18 līdz 83 gadiem un patoloģija tika

diagnosticēta kā Kit pozitīva GIST, kas nav rezecējama un/vai ir metastazējusi. Imunohistoķīmiskās

analīzes tika veiktas pēc parastās metodes, izmantojot Kit antivielas (A-4502, trušu poliklonālais

antiserums, 1:100, DAKO korporācija, Carpinteria, Kalifornija), atbilstoši analīzēm ar avidīna –

biotīna – peroksidāzes kompleksa metodi, pēc antigēna atgūšanas.

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

Primāros efektivitātes pierādījumus pamato objektīvā atbildes reakcijas pakāpe. Bija nepieciešams, lai

vismaz vienā patoloģijas vietā audzējs būtu izmērāms. Atbildes reakciju vērtē pēc Dienvidrietumu

Onkoloģijas (pētniecības) Grupas (Southwestern Oncology Group - SWOG) kritērijiem. Iegūtie

rezultāti ir apkopoti tabulā Nr. 5.

Tabula Nr. 5 Labākā audzēja atbildes reakcija GIST pētījumā Nr. STIB2222

Labākā atbildes reakcija

Visi devu lielumi (n = 147)

400 mg (n = 73)

600 mg (n = 74)

n (%)

Pilnīga atbildes reakcija

1 (0,7)

Daļēja atbildes reakcija

98 (66,7)

Slimības (stāvokļa) stabilizācija

23 (15,6)

Slimības (stāvokļa) progresija

18 (12,2)

Nav vērtējams

5 (3,4)

Nav zināms

2 (1,4)

Abās devu grupās reakcijas pakāpes atšķirības nav novērotas. Nozīmīgs skaits pacientu, kam bija

stabila slimība starpanalīzes laikā, sasniedza daļēju atbildreakciju, veicot ilgāku ārstēšanu (mediānais

novērošanas ilgums 31 mēnesis). Mediānais laiks līdz atbildes reakcijai bija 13 nedēļas (95% TI 12–

23). Mediānais laiks līdz terapijas neefektivitātei pacientiem ar atbildes reakciju bija 122 nedēļas (95%

TI 106–147), bet kopējā pētījuma populācijā tas bija 84 nedēļas (95% TI 71–109). Mediānā kopējā

dzīvildze netika sasniegta. Kaplāna-Meijera aprēķinātā dzīvildze pēc 36 mēnešus ilgas novērošanas ir

68%.

Divos klīniskajos pētījumos (B2222 pētījumā un S0033 starpgrupu pētījumā) Imatinib dienas deva tika

palielināta līdz 800 mg pacientiem, kam bija vērojama progresēšana, lietojot mazākas (400 mg vai 600

mg) dienas devas. Dienas deva līdz 800 mg tika palielināta kopumā 103 pacientiem; 6 pacienti

sasniedza daļēju atbildes reakciju un 21 – slimības stabilizāciju pēc devas palielināšanas ar kopējo

klīnisko ieguvumu 26%. Pieejamie drošības dati liecina, ka devas palielināšana līdz 800 mg dienā

pacientiem, kam slimība progresē, lietojot mazākas (400 mg vai 600 mg) dienas devas, neietekmē

Imatinib drošības īpašības.

Adjuvanta GIST klīniskie pētījumi

Imatiniba adjuvanta lietošana pētīta daudzcentru, dubultmaskētā, ilgstošā, placebo kontrolētā III fāzes

pētījumā (Z9001), kurā piedalījās 773 pacienti. Šo pacientu vecums svārstījās no 18 līdz 91 gadiem.

Pētījumā iekļāva pacientus ar primāra GIST histoloģisko diagnozi pēc Kit proteīna imunoķīmijas

datiem un audzēja maksimālo lielumu ≥3 cm, un pilnīgu primārā GIST rezekciju 14-70 dienu laikā

pirms reģistrācijas pētījumam. Pēc primārā GIST rezekcijas, pacienti tika randomizēti vienā no divām

pētījuma grupām: Imatinib 400 mg/dienā grupā vai atbilstošā placebo grupā ar dalības ilgumu viens

gads.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez recidīva (recurrence-free survival -RFS), kas

definēts kā laika posms no pacienta randomizācijas brīža pētījumā līdz recidīva diagnosticēšanas vai

nāves brīdim.

Imatinibs ievērojami pagarināja RFS, kā rezultātā 75% pacientu Imatinib grupā dzīvildze bez recidīva

bija 38 mēneši, salīdzinot ar 20 mēnešiem placebo grupā (95% TI, attiecīgi [30 - nav nosakāms] un

[14 - nav nosakāms]); (riska attiecība = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Kopumā viena gada laikā

Imatinib grupā novēroja labākus RFS rezultātus (97,7%), salīdzinot ar placebo grupu (82,3%)

(p<0,0001). Tādēļ recidīvu gadījumu risks tika samazināts aptuveni par 89% salīdzinot ar placebo

grupu (riska attiecība = 0,113 [0,049-0,264]).

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

Recidīva risku pacientiem pēc primārā GIST audzēja rezekcijas attiecīgi izvērtēja pamatojoties uz

sekojošiem prognostiskiem faktoriem: audzēja izmēriem, mitotisko indeksu, audzēja lokalizāciju.

Mitotiskā indeksa dati bija pieejami par 556 no 713 ITT (intention-to-treat – ar nolūku ārstēt) grupas

pacientiem. Apakšgrupu analīžu, kas veiktas saskaņā ar Amerikas Savienoto Valstu Nacionālo

veselības institūtu (United States National Institutes of Health - NIH) un Bruņoto spēku patoloģiskās

izpētes institūta (Armed Forces Institute of Pathology - AFIP) riska klasifikācijas kritērijiem, rezultāti

apkopoti tabulā Nr. 6. Zema un ļoti zema riska grupās ieguvums netika konstatēts. Netika konstatēta

kopējās dzīvildzes uzlabošanās.

Tabula Nr. 6 Kopsavilkums par pētījuma Z9001 RFS analīžu rezultātiem pēc NIH un AFIP

riska klasifikācijas kritērijiem

Riska

kritērijs

Riska

līmenis

Pacient

u

īpatsva

rs %

Gadījumu skaits /

Pacientu skaits

Kopējā riska

attiecība

(95%TI)*

RFS indeksi (%)

12. mēnesis

24. mēnesis

Imatinib vs placebo

Imatinib

vs

placebo

Imatinib

vs

placebo

Zems

Vidējs

Augsts

29,5

25,7

44,8

0/86 vs. 2/90

4/75 vs. 6/78

21/140 vs. 51/127

N.E.

0,59 (0,17; 2,10)

0,29 (0,18; 0,49)

100 vs. 98,7

100 vs. 94,8

94,8 vs. 64,0

100 vs. 95,5

97,8 vs. 89,5

80,7 vs. 46,6

AFIP

Ļoti

zems

Zems

Vidējs

20,7

25,0

24,6

29,7

0/52 vs. 2/63

2/70 vs. 0/69

2/70 vs. 11/67

16/84 vs. 39/81

N.E.

N.E.

0,16 (0,03; 0,70)

0,27 (0,15; 0,48)

100 vs. 98,1

100 vs. 100

97,9 vs. 90,8

98,7 vs. 56,1

100 vs. 93,0

97,8 vs. 100

97,9 vs. 73,3

79,9 vs. 41,5

* Pilns novērošanas periods; N.E. – Nav nosakāms

Otrajā daudzcentru, atklātā III fāzes pētījumā (SSG XVIII/AIO) salīdzināja 12 mēnešu ārstēšanu ar

Imatinib 400 mg/dienā ar 36 mēnešu ārstēšanu pacientiem pēc ķirurģiskas GIST rezekcijas un vienu

no šādiem faktoriem: audzēja diametrs >5 cm un mitožu skaits >5/50 maksimālā palielinājuma redzes

laukos (HPF); vai audzēja diametrs >10 cm un un jebkurš mitožu skaits, vai jebkura izmēra audzējs un

mitožu skaits10/ 50 HPF, vai audzēju iekļūšana peritoneālā dobumā. Kopumā pētījumā tika iesaistīti

un randomizēti 397 pacienti (199 pacienti 12 mēnešu ārstēšanas grupā un 198 pacienti 36 mēnešu

ārstēšanas grupā), kuru mediānais vecums bija 61 gads (robežās no 22 līdz 84 gadiem). Mediānais

novērošanas ilgums bija 54 mēneši (no randomizācijas datuma līdz datu analīzes brīdim), un kopumā

83 mēneši - no pirmā pacienta randomizācijas līdz analīzes brīdim.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez recidīva (recurrence-free survival -RFS), kas

definēts kā laika posms no pacienta randomizācijas brīža pētījumā līdz recidīva diagnosticēšanas vai

nāves (neatkarīgi no iemesla) brīdim.

Trīsdesmit sešu (36) mēnešu ārstēšana ar imatinibu ievērojami pagarināja dzīvildzi bez recidīva

(RFS), salīdzinot ar 12 mēnešu ārstēšanu ar imatinibu (kopējā riska attiecība (RA) = 0,46 [0,32, 0,65],

p<0,0001) (tabula Nr. 7, 1. attēls).

Turklāt trīsdesmit sešu (36) mēnešu ārstēšana ar imatinibu ievērojami pagarināja kopējo dzīvildzi

(OS), salīdzinot ar 12 mēnešu ārstēšanu ar imatinibu (RA = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (tabula Nr. 7,

2. attēls).

Ilgāka (>36 mēnešu) ārstēšana var aizkavēt turpmāku recidīvu rašanos; tomēr šīs atrades ietekme uz

kopējo dzīvildzi joprojām nav zināma.

Kopējais nāves gadījumu skaits 12 mēnešu un 36 mēnešu ārstēšanas grupās bija attiecīgi 25 un 12.

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

ITT analīzē, t.i., iekļaujot visu pētījuma populāciju, 36 mēnešu ārstēšana ar imatinibu bija pārāka par

12 mēnešu ārstēšanu ar imatinibu. Plānotajā apakšgrupu analīzē pēc mutāciju tipa, 36 mēnešu

ārstēšanas grupā pacientiem ar exon 11 mutāciju riska attiecība bija 0,35 [95% TI: 0,22, 0,56]. Nelielā

novēroto gadījumu skaita dēļ apakšgrupās nevar izdarīt secinājumus par citām retāk sastopamām

mutācijām.

Tabula Nr. 7 12 mēnešu un 36 mēnešu ilga ārstēšana ar imatinibu (pētījums SSGXVIII/AIO)

RFS

12 mēnešu ārstēšanas grupa

% (TI)

36 mēnešu ārstēšanas grupa

% (TI)

12 mēneši

93,7 (89,2-96,4)

95,9 (91,9-97,9)

24 mēneši

75,4 (68,6-81,0)

90,7 (85,6-94,0)

36 mēneši

60,1 (52,5-66,9)

86,6 (80,8-90,8)

48 mēneši

52,3 (44,0-59,8)

78,3 (70,8-84,1)

60 mēneši

47,9 (39,0-56,3)

65,6 (56,1-73,4)

Dzīvildze

36 mēneši

94,0 (89,5-96,7)

96,3 (92,4-98,2)

48 mēneši

87,9 (81,1-92,3)

95,6 (91,2-97,8)

60 mēneši

81,7 (73,0-87,8)

92,0 (85,3-95,7)

1.

attēls. Kaplan-Meier novērtējums mērķa kritērijam - dzīvildzei bez recidīva (ITT grupa)

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

2. attēls Kaplan-Meier kopējās dzīvildzes novērtējums (ITT grupa)

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar c-Kit pozitīvu GIST nav veikti. 7 publikācijās

ziņots par septiņpadsmit (17) pacientiem ar GIST (ar vai bez Kit un PDGFR mutācijām). Šo pacientu

vecums bija robežās no 8 līdz 18 gadiem, un adjuvantās terapijas un metastātiskas slimības terapijā

izmantoto imatiniba devu robežas bija no 300 līdz 800 mg dienā. Lielākajai daļai pediatrisko pacientu,

kuriem ārstēja GIST, trūka c-kit vai PDGFR mutāciju apstiprinošu datu, kas savukārt varēja izraisīt

atšķirības klīniskajos rezultātos.

DFSP klīniskie pētījumi

Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225), kurā piedalījās

12 pacienti ar DFSP un kuri tika ārstēti ar imatiniba devu 800 mg dienā. DFSP pacientu vecums

svārstījās no 23 līdz 75 gadiem; DFSP bija metastazējošs, lokāli recidivējošs pēc sākotnējās rezektīvās

ķirurģiskās ārstēšanas un iekļaušanas brīdī pētījumā netika uzskatīts par piemērotu turpmākai

rezektīvai ķirurģiskai ārstēšanai. Primārie efektivitātes pierādījumi pacientiem pamatojās uz

objektīviem atbildes reakcijas raksturlielumiem. No klīniskajā pētījumā iekļautajiem 12 pacientiem,

9 pacienti sasniedza atbildes reakciju, 1 pacients pilnīgu atbildes reakciju un 8 pacienti daļēju atbildes

reakciju. Trīs pacientiem no tiem, kuri sasniedza daļēju atbildes reakciju, sekojoši tika veikta

ķirurģiska slimības izārstēšana. Mediānais ārstēšanas laiks pētījumā B2225 bija 6,2 mēneši,

maksimālais ilgums bija 24,3 mēneši. Vēl par 6 DFSP pacientiem, vecumā no 18 mēnešiem līdz 49

gadiem, kas ārstēti ar Imatinib, ziņots 5 publicētos gadījumu aprakstos. Pieaugušie pacienti, par

kuriem ziņots publicētajā literatūrā, tika ārstēti ar vai nu 400 mg (4 gadījumi) vai 800 mg (1 gadījums)

Imatinib devu dienā. Pieci (5) pacienti sasniedza atbildes reakciju, 3 pacienti pilnīgu atbildes reakciju

un 2 pacienti daļēju atbildes reakciju. Mediānais ārstēšanas laiks publicētajā literatūrā svārstās no 4

nedēļām līdz pat vairāk nekā 20 mēnešiem. Gandrīz visiem Imatinib lietotājiem, kuriem novēroja

atbildes reakciju, tika novērota translokācija t(17:22)[(q22:q13)] vai tā gēna produkts.

Kontrolēti klīniskie pētījumi pediatrijas pacientiem ar DFSP nav veikti. 3 publikācijās ziņots par

pieciem (5) pacientiem ar DFSP un PDGFR gēnu pārkārtošanos. Šo pacientu vecums bija robežās no

jaundzimušā līdz 14 gadiem, un izmantotā imatiniba deva bija 50 mg dienā vai robežās no 400 līdz

520 mg/m2 dienā. Visi pacienti sasniedza daļēju un/vai pilnīgu atbildes reakciju.

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Imatiniba farmakokinētika

Imatiniba farmakokinētika ir vērtēta devu robežās no 25 mg līdz 1000 mg. Farmakokinētiskais profils

plazmā ir analizēts pirmajā dienā un vai nu 7., vai 28. dienā, kad zāļu koncentrācija plazmā ir

sasniegusi līdzsvara koncentrāciju.

Uzsūkšanās

Imatiniba vidējā absolūtā biopieejamība ir 98%. Imatiniba plazmas AUC mainība starp dažādiem

pacientiem pēc vienas perorālas devas lietošanas bija augsta. Lietojot imatinibu kopā ar maltīti, kas

satur daudz tauku, tā absorbcijas ātrums nedaudz samazinājās (Cmax samazinājās par 11% un tmax

pagarinājās par 1,5 st.), nedaudz samazinoties AUC (7,4%), salīdzinot ar zāļu lietošanu tukšā dūšā.

Iepriekšējas gastrointestinālas operācijas ietekme uz zāļu absorbciju nav pētīta.

Izkliede

Pamatojoties uz in vitro eksperimentiem, klīniski nozīmīgās koncentrācijās imatiniba saistīšanās ar

plazmas proteīniem, galvenokārt ar albumīniem un alfa-skābajiem glikoproteīniem, bija aptuveni 95%,

mazākā mērā novērota saistība ar lipoproteīniem.

Biotransformācija

Galvenais cilvēka organismā cirkulējošais metabolīts ir N-demetilēts piperazīna atvasinājums, kura

aktivitāte in vitro ir līdzīga pamatsavienojuma aktivitātei. Šī metabolīta plazmas AUC plazmā ir tikai

16% no imatiniba AUC. N-demetilētā metabolīta saistīšanās ar plazmas olbaltumiem ir līdzīga kā

pamatsavienojumam.

Imatinibs un tā N-demetilētais metabolīts kopā nodrošina aptuveni 65% cirkulējošās radioaktivitātes

(AUC

(0–48st)

Atlikušo cirkulējošo radioaktivitāti nodrošina daudzi mazākā daudzumā konstatējamie

metabolīti.

In vitro pētījumu rezultāti liecina, ka CYP3A4 ir galvenais P450 enzīms, kas cilvēka organismā

katalizē imatiniba biotransformāciju. No daudzām potenciāli vienlaikus lietojamām zālēm

(acetaminofēns, aciklovīrs, allopurinols, amfotericīns, citarabīns, eritromicīns, flukonazols,

hidroksiurīnviela, norfloksacīns, penicilīns V) tikai eritromicīns (IC50 50 µM) un flukonazols (IC50

118 µM) spēj klīniski nozīmīgi inhibēt imatiniba metabolismu.

Ir pierādīts, ka in vitro imatinibs ir konkurējošs CYP2C9, CYP2D6 un CYP3A4/5 substrātu marķieru

inhibitors. Cilvēka aknu mikrosomās Ki vērtības bija attiecīgi 27, 7,5 un 7,9 µmol/l. Maksimālā

imatiniba koncentrācija pacientu plazmā ir 2- 4 µml/l, tātad ir iespējama vienlaicīgi lietotu zāļu

CYP2D6 un CYP3A4/5 mediētā metabolisma inhibīcija. Imatinibs neietekmē 5-fluoruracila

biotransformāciju, bet, konkurējošas CYP2C8 inhibīcijas rezultātā (Ki = 34,7 µM), inhibē paklitaksela

metabolismu. Šī Ki vērtība ir daudz augstāka kā gaidāmā imatiniba koncentrācijas līmenis pacientu

plazmā, tātad, vienlaicīgi lietojot 5-fluoruracilu vai paklitakselu, mijiedarbība nav gaidāma.

Eliminācija

Pamatojoties uz konstatēto vielas daudzumu pēc perorālas ar

C iezīmēta imatiniba devas lietošanas,

aptuveni 81% devas 7 dienu laikā tika atklāts fēcēs (68% devas) un urīnā (13% devas). Neizmainīts

imatinibs bija 25% devas (5% urīnā, 20% – fēcēs), pārējais izdalījās metabolītu veidā.

Farmakokinētika plazmā

Veseliem brīvprātīgajiem pēc perorālas lietošanas t1/2 bija aptuveni 18 stundas. Tas liecina, ka zālēm

ir piemērota lietošana vienu reizi dienā. Pēc perorālas devas lietošanas vidējā AUC pieaugums bija

lineārs un proporcionāls devu robežās 25-1000 mg. Pēc atkārtotu devu lietošanas imatiniba

(farmako)kinētika nemainās. Ja zāles lieto vienu reizi dienā, līdzsvara koncentrācijā tas akumulē no

1,5 līdz 2,5 reizēm.

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

Farmakokinētika GIST pacientiem

Pacientiem ar GIST zāļu iedarbība līdzsvara koncentrācijas apstākļos bija 1,5 reizes lielāka nekā

novēro CML pacientiem, lietojot tādu pašu devu (400 mg dienā). Ņemot vērā sākotnējo populācijas

farmakokinētikas analīzi pacientiem ar GIST, bija trīs mainīgie lielumi (albumīns, leikocītu skaits un

bilirubīna koncentrācija), kuriem ir konstatēta statistiski nozīmīga saistība ar imatiniba

farmakokinētiku. Samazināts albumīnu daudzums izraisīja klīrensa samazināšanos (CL/f), bet

palielināts leikocītu skaits samazina klīrensu (CL/f). Tomēr šīs sakarības nav pietiekami izteiktas, lai

būtu iespējams sniegt ieteikumus par devas pielāgošanu. Šajā pacientu grupā metastāzes aknās

potenciāli var izraisīt aknu mazspēju un metabolisma samazināšanos.

Populācijas farmakokinētika

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas datiem CML pacientu grupās, novērota neliela pacienta

vecuma ietekme uz vielas izkliedes tilpumu (12% pieaugums pacientiem, kuru vecums pārsniedz 65

gadus). Domājams, ka šādām izmaiņām nav klīniskas nozīmes. Pacienta ķermeņa masas ietekme uz

imatiniba klīrensu var izpausties tādējādi, ka pacientam, kura ķermeņa masa ir 50 kg, vidējais

gaidāmais vielas klīrenss ir 8,5 l/st, bet pacientam, kura ķermeņa masa ir 100 kg, klīrenss var pieaugt

līdz 11,8 l/st. Uzskata, ka šīs izmaiņas nav pietiekami lielas, lai būtu nepieciešama devas pielāgošana

atbilstoši pacienta ķermeņa masai. Pacienta dzimums imatiniba (farmako)kinētiku neietekmē.

Farmakokinētika bērniem

Gan I fāzes, gan II fāzes pētījumos kā pieaugušajiem, tā arī bērniem imatinibs pēc perorālas lietošanas

uzsūcās ātri. Bērniem lietotās devas 260 mg/m

un 340 mg/m

dienā nodrošināja līdzīgu iedarbību,

kādu pieaugušajiem nodrošina 400 mg un 600 mg lielas imatiniba devas. Salīdzinot AUC(

0–24

) astotajā

un pirmajā dienā gadījumā, kad lietotas devas 340 mg/m

dienā, pēc atkārtotām devām, kas lietotas

reizi dienā, ir konstatēta 1,7 – kārtēja devas akumulācija.

Pamatojoties uz apvienoto farmakokinētisko datu analīzi pediatrijas pacientiem ar hematoloģiskiem

traucējumiem (CML, Ph+ALL, vai citiem hematoloģiskiem traucējumiem, ko ārstē ar imatinibu),

imatiniba klīrenss palielinās palielinoties ķermeņa virsmas laukumam (body surface area - BSA).

Veicot korekciju pēc BSA, citiem demogrāfiskajiem rādītājiem, tādiem kā vecums, ķermeņa masa un

ķermeņa masas indekss, nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz imatiniba iedarbību. Analīze

apstiprināja, ka imatiniba iedarbība pediatrijas pacientiem, kuri saņēma 260 mg/m

reizi dienā

(nepārsniedzot kopējo devu 400 mg reizi dienā) vai 340 mg/m

reizi dienā (nepārsniedzot kopējo devu

600 mg reizi dienā) bija līdzīga iedarbībai, ko novēroja pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma

imatinibu 400 mg vai 600 mg reizi dienā.

Orgānu darbības traucējumi

Imatinibs un tā metabolīti neizdalās caur nierēm ievērojamā daudzumā. Pacientiem ar viegliem un

vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem koncentrācija plazmā ir augstāka nekā pacientiem ar

normālu nieru darbību. Šī palielināšanās ir aptuveni 1,5-2 reizes, kas atbilst par 1,5 reizēm

palielinātam plazmas AGP, ar ko imatinibs cieši saistās. Iespējams, ka brīvā imatiniba klīrenss ir

līdzīgs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru funkciju, jo

izdalīšanās caur nierēm ir tikai neliels imatiniba eliminācijas ceļš (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Lai gan farmakokinētiskās analīzes rezultāti liecināja, ka pastāv nozīmīgas atšķirības cilvēku vidū,

imatiniba vidējā iedarbība pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem nepalielinājās,

salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla aknu darbība (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Imatiniba preklīniskais drošības profils ir vērtēts žurkām, suņiem, pērtiķiem un trušiem.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi liecina par nelielām vai vidēja smaguma hematoloģiskām

izmaiņām žurkām, suņiem un pērtiķiem, vienlaikus ar izmaiņām kaulu smadzenēs žurkām un suņiem.

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

Žurkām un suņiem mērķa orgāns bija aknas. Abām dzīvnieku sugām novēroja nelielu vai vidēja

smaguma transamināžu paaugstināšanos un nelielu holesterīna, triglicerīdu, kopējo olbaltumvielu un

albumīnu samazināšanos. Žurku aknās histopatoloģiska rakstura izmaiņas nav konstatētas. Suņiem,

kas zāles saņēma 2 nedēļas, novēroja smagu aknu toksicitāti ar aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos,

hepatocelulāru nekrozi un žults ceļu nekrozi, kā arī žults ceļu hiperplāziju.

Pērtiķiem, kas zāles saņēma 2 nedēļas, novēroja nieru toksicitāti, kas izpaudās kā fokāla

mineralizācija, kā arī nieru kanāliņu paplašināšanās un tubulāra nefroze. Dažiem no šiem dzīvniekiem

novēroja asins atlieku slāpekļa un kreatinīna paaugstināšanos. Žurkām 13 nedēļas ilgā pētījumā,

lietojot ≥6 mg/kg lielas devas, novēroja nieru papillas un urīnpūšļa pārejas epitēlija hiperplāziju bez

izmaiņām seruma vai urīna rādītājos. Ilgstošas imatiniba terapijas rezultātā tika novērots palielināts

oportūnistisko infekciju biežums.

Pērtiķiem 39 nedēļu ilgā pētījumā, lietojot zemāko devu – 15 mg/kg, kas ir aptuveni viena trešā daļa

no maksimālās cilvēkam paredzētās devas (800 mg), kas ir aprēķināta pēc ķermeņa virsmas laukumu –

netika noteikta deva, kuru lietojot, nenovēro blakusparādības (NOAEL - no observed adverse effect

level). Šiem dzīvniekiem terapijas sekas bija parastos apstākļos nomākto malārijas infekciju

paasinājums.

Pārbaudot in vitro baktēriju šūnu testā (Ames tests) un zīdītāju šūnu testā (peļu limfomas tests), kā arī

in vivo žurku mikrokodoliņu testā imatinibam genotoksiskas ietekmes nebija. Pozitīvi imatiniba

genotoksicitātes rezultāti ir iegūti in vitro zīdītāju šūnu testā ar Ķīnas kāmju olnīcu audiem, pētot

klastogenitāti (hromosomu aberācijas tests) metaboliskas aktivācijas apstākļos.

Fertilitātes pētījumā žurku tēviņiem, kuri pirms pārošanās 70 dienas saņēma 60 mg/kg imatiniba, devu,

kas atbilst maksimālajai klīniskajā praksē izmantojamajai devai (800 mg) un kas ir aprēķināta pēc

ķermeņa virsmas laukuma, samazinājās sēklinieku un to piedēkļu masa, kā arī kustīgo spermatozoīdu

īpatsvars. To nenovēroja lietojot devu ≤20 mg/kg. Arī suņiem, perorāli lietojot ≤30 mg/kg devas,

novēroja vieglu vai vidēju spermatoģenēzes samazināšanos. Ja 14 dienas pirms pārošanās un 6 dienas

pēc grūsnības iestāšanas devu nozīmēja žurku mātītēm, ietekmi uz pārošanos vai grūsno žurku skaitu

nenovēroja. Lietojot 60 mg/kg devu, žurku mātītēm bija ievērojama pēcimplantācijas augļu bojāeja un

samazināts dzīvo augļu skaits. To nenovēroja lietojot devu ≤20 mg/kg.

Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos ar žurkām novēroja sarkanus izdalījumus no maksts

grūsnības 14. vai 15. dienā tajā dzīvnieku grupā, kas saņēma perorāli 45 mg/kg preparāta dienā. Tādas

pašas devas lietošanas gadījumā pieauga arī nedzīvi dzimušu mazuļu, kā arī no 0. līdz 4. pēcdzemdību

dienai mirušo mazuļu skaits. Pēcnācēju 1. paaudzē (F1), lietojot minēto devu, vidējā ķermeņa masa no

dzimšanas līdz dzīvnieku nonāvēšanai, metienu skaits, kas sasniedza prepūcija separācijas kritērijus

bija nedaudz samazināts. F1 pēcnācējiem fertilitāte nebija traucēta, tomēr, lai gan, lietojot devās 45

mg/kg dienā, palielinājās augļa resorbcijas skaits un samazinājās dzīvo augļu skaits. Deva, kuru

lietojot nenovēro ietekmi (NOEL- no observed effect level) dzīvnieku mātītēm un F1 paaudzes

pēcnācējiem bija 15 mg/kg dienā (atbilst ceturtajai daļai maksimālās cilvēkam paredzētās devas 800

mg).

Imatinibs bija teratogēns žurkām, lietojot organoģenēzes periodā devās ≥100 mg/kg, kas aptuveni

atbilst maksimālajai klīniskajai devai 800 mg/dienā, aprēķinot pēc ķermeņa virsmas laukuma.

Teratogēnā iedarbība ietver eksencefāliju vai galvas smadzeņu trūci, iztrūkstošus/samazinātus

frontālos un iztrūkstošus parietālos kaulus. Šādu iedarbību nenovēroja lietojot devu ≤30 mg/kg.

Žurku mazuļu attīstības toksikoloģijas pētījumā (10 līdz 70 dienu pēc atnešanās) jauni mērķa orgāni

netika identificēti attiecībā pret zināmajiem mērķa orgāniem pieaugušām žurkām. Juvenīlajā

toksikoloģijas pētījumā ietekmi uz augšanu, vagīnas atvēršanās kavēšanos un prepūcija atdalīšanos

novēroja aptuveni 0,3 līdz 2 reizes biežāk nekā vidēji pediatriskajā populācijā, lietojot augstāko

ieteikto devu - 340 mg/m

. Turklāt, mirstība, kas tika novērota juvenīlajiem dzīvniekiem (aptuveni

atšķiršanas laikā), aptuveni 2 reizes pārsniedza vidējo rādītāju pediatriskajā populācijā, lietojot

augstāko ieteikto devu - 340 mg/m

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

2 gadu kancerogenitātes pētījumā ar žurkām, kuras saņēma imatinibu devās 15, 30 un 60 mg/kg/dienā,

konstatēja statistiski ticamu dzīves ilguma samazināšanos tēviņiem, kuri saņēma 60 mg/kg/dienā un

mātītēm, kuras saņēma ≥30 mg/kg/dienā. Mirušo histopatoloģiskā izmeklēšanā tika konstatēta

kardiomiopātija (abiem dzimumiem), hroniska progresējoša nefropātija (mātītēm) un prepūcija

dziedzera papilomas, kas bija nāves cēlonis vai nonāvēšanas iemesls. Neoplastisko izmaiņu mērķa

orgāni bija nieres, urīnpūslis, urīnizvadkanāls, prepūcija un klitora dziedzeri, tievās zarnas,

epitēlijķermenīši, virsnieres un kuņģa daļās ar atrofētiem dziedzeriem.

Prepūcija/klitora dziedzera papiloma/karcinoma tika novērota, lietojot devās vairāk nekā 30

mg/kg/dienā, kas aptuveni 0,5 vai 0,3 reizes pārsniedz cilvēka dienas devu (pēc AUC) 400 mg/dienā

vai 800 mg/dienā, un attiecīgi 0,4 reizes pārsniedz bērna dienas devu (pēc AUC) 340 mg/m

/dienā.

Deva, kuru lietojot nenovēroja iedarbību (NOEL - no observed effect level) bija 15 mg/kg/dienā. Nieru

adenomu/karcinomu, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla papilomas, tievās zarnas adenokarcinomas,

epitēlijķermenīšu adenomas, virsnieru serdes labdabīgu un ļaundabīgu audzēju un kuņģa daļas bez

dziedzeriem papilomas/karcinomas novēroja lietojot 60 mg/kg/dienā devu, kas aptuveni 1,7 vai 1 reizi

pārsniedz cilvēka dienas devu (pēc AUC) 400 mg/dienā vai 800 mg/dienā, un attiecīgi 1,2 reizes

pārsniedz bērna dienas devu (pēc AUC) 340 mg/m

/dienā. Deva, kuru lietojot nenovēroja iedarbību

(NOEL - no observed effect level) bija 30 mg/kg/dienā.

Šīs atrades kancerogenitātes pētījumos ar žurkām un to nozīme cilvēkiem pagaidām nav skaidra.

Neneoplastiski bojājumi, kas iepriekšējos preklīniskajos pētījumos netika novēroti, bija saistīti ar

sirds-asinsvadu sistēmu, aizkuņģa dziedzeri, endokrīnās sistēmas orgāniem un zobiem. Visnopietnākās

izmaiņas ietvēra sirds hipertrofiju un dilatāciju, kas dažiem dzīvniekiem izraisīja sirds mazspējas

pazīmes.

Aktīvajai vielai imatinibam piemīt risks apkārtējai videi uzkrāties organismos.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Mazaizvietota hidroksipropilceluloze (E463)

Povidons (E1201)

Krospovidons (A tips) (E1202)

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds (E551)

Magnija stearāts (E572)

Tabletes apvalks:

Hipromeloze (E464)

Makrogols 400

Talks (E553b)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Versija 007, maijs 2019

SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas nosacījumi.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg apvalkotās tabletes

PVH/PE/PVDH/Al blisteri

Iepakojumos pa 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 apvalkotām tabletēm.

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg apvalkotās tabletes

PVH/PE/PVDH/Al blisteri

Iepakojumos pa 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

Else Kröner Straße 1

61352 Bad Homburg v.d.H.

Vācija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

13-0038

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 8. marts.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 07. decembris.

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

05/2019

Versija 007, maijs 2019

Līdzīgi produkti

Meklēt brīdinājumus, kas saistīti ar šo produktu

Skatīt dokumentu vēsturi

Kopīgojiet šo informāciju