Grafalon 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Latvija - latviešu - Zāļu valsts aģentūra

Nopērc to tagad

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija (PIL)

12-09-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts (SPC)

12-09-2019

Aktīvā sastāvdaļa:
Imūbnglobulīns pret cilvēka T limfocītiem, dzīvnieka
Pieejams no:
Neovii Biotech GmbH, Germany
ATĶ kods:
L04AA04
SNN (starptautisko nepatentēto nosaukumu):
Anti-T lymphocyte immunoglobulin for human use, animal
Deva:
20 mg/ml
Zāļu forma:
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Receptes veids:
Pr.
Ražojis:
Neovii Biotech GmbH, Germany
Produktu pārskats:
Lietošana bērniem: Ir apstiprināta
Autorizācija statuss:
Uz neierobežotu laiku
Autorizācija numurs:
03-0091

SASKAŅOTS ZVA 12-09-2019

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam

Grafalon 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Truša imūnglobulīns pret cilvēka T limfocītiem (anti-human T-lymphocyte immunoglobulin

from rabbits)

Uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam.

Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām

blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

Kas ir Grafalon un kādam nolūkam to lieto

Kas jāzina pirms Grafalon lietošanas

Kā lietot Grafalon

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Grafalon

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Grafalon un kādam nolūkam to lieto

Grafalon pieder zāļu grupai, kuru sauc par imūnsupresantiem. Imūnsupresantus lieto, lai neļautu

organismam atgrūst transplantēto orgānu vai transplantētās šūnas.

Jums var ievadīt Grafalon, ja Jums ir bijusi orgāna transplantācija vai tā tiek plānota. Tas

nepieciešams, lai neļautu organisma imūnsistēmai atgrūst jauno orgānu. Grafalon palīdz aizkavēt

atgrūšanas reakciju vai aptur to, bloķējot īpašu šūnu attīstību, kas parasti „uzbrūk” transplantētajam

orgānam.

Grafalon Jums var ievadīt arī pirms cilmes šūnu transplantācijas (piem., kaulu smadzeņu

transplantācijas), lai novērstu slimības, ko sauc par „transplantāta reakciju pret saimnieku”, attīstību.

Šī ir bieži sastopama, bet nopietna komplikācija, kas var attīstīties pēc cilmes šūnu transplantācijas, ja

veidojas donora šūnu reakcija pret pacienta audiem.

Grafalon izmanto kā daļu no imūnsupresīvās terapijas, kopā ar citām imūnsupresīvām zālēm.

2.

Kas jāzina pirms Grafalon lietošanas

Nelietojiet Grafalon šādos gadījumos

ja Jums ir alerģija pret truša imūnglobulīnu pret cilvēka T limfocītiem vai kādu citu (6. sadaļā

minēto) šo zāļu sastāvdaļu;

ja Jums ir infekcija, kurai nepalīdz ārstēšana;

ja Jums ir grūti apturēt asiņošanu;

ja Jums ir audzējs, ja vien Jums nav veikta cilmes šūnu transplantācija.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja slimojat ar kādu no turpmāk minētajām slimībām, ir svarīgi to izstāstīt savam ārstam. Iespējams,

Jūs varēsiet lietot Grafalon, bet Jums vispirms nepieciešams to pārrunāt ar savu ārstu.

ja Jums iepriekš ir bijušas alerģiskas reakcijas pret šīm zālēm (imūnsupresantiem) vai pret truša

olbaltumvielām ;

ja Jums ir aknu slimība;

Page 1 of 5

SASKAŅOTS ZVA 12-09-2019

ja Jums ir sirdsdarbības problēmas.

Infekcijas, lietojot Grafalon

Grafalon pavājina organisma aizsargspējas. Tādēļ organisms nevarēs cīnīties ar infekcijām tik labi kā

parasti. Ārsts šīs infekcijas atbilstoši ārstēs.

Citas zāles un Grafalon

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis,

ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes. Šīs zāles var ietekmēt Grafalon iedarbību.

Grafalon tiek lietots kopā ar citām imūnsupresīvām zālēm, piemēram, kortikosteroīdiem.

Grafalon lietošana vienlaicīgi ar citiem imūnsupresantiem var palielināt infekciju, patoloģiskas

asiņošanas un anēmijas (asins sastāva izmaiņas) risku.

Jūs nedrīkstat vakcinēties ar dzīvu vīrusu vakcīnām, jo Jūs lietojat imūnsupresīvu terapiju. Ja

esat vakcinēts ar vakcīnu, kas nesatur dzīvus vīrusus, lūdzu, pastāstiet to savam ārstam. Šīs

vakcīnas arī var neiedarboties, ja tās ievadītas vienlaicīgi ar Grafalon.

Grūtniecība

Pastāstiet ārstam, ja esat stāvoklī vai domājat, ka varētu būt stāvoklī. Ja Jums ir nepieciešams

lietot Grafalon, ārsts pārrunās šo zāļu lietošanas riskus un ieguvumus grūtniecības laikā.

Zīdīšanas periods

Pastāstiet ārstam, ja barojat bērnu ar krūti. Grafalon var nokļūt pienā.

Svarīga informācija par Grafalon ražošanu

Grafalon ražošanā izmantotas no cilvēkiem iegūtas sastāvdaļas (piem., sarkanās asins šūnas). Tādēļ,

lai novērstu infekcijas ierosinātāju pārnešanu pacientiem, tika veikti noteikti piesardzības pasākumi.

Tie ietvēra rūpīgu donoru izvēli, lai nodrošinātu, ka tiek izslēgti donori, kuri var pārnest infekcijas, un

vīrusu/infekciju pazīmju pārbaudi katram donoram. Ražošanas procesā, veicot no cilvēkiem iegūto

sastāvdaļu apstrādi, ir iekļauti arī soļi, kuru laikā vīrusi tiek inaktivēti vai atdalīti. Neskatoties uz šiem

pasākumiem, ievadot zāles, kas izgatavotas, izmantojot no cilvēkiem iegūtas sastāvdaļas, nevar

pilnībā izslēgt infekciju pārnešanas iespēju. Tas attiecas arī uz jebkādiem nezināmiem vai jauniem

vīrusiem vai citiem infekciju veidiem.

Izmantotie pasākumi tiek uzskatīti par efektīviem vīrusiem ar apvalku, piemēram, cilvēka

imūndeficīta vīrusam (HIV), B hepatīta vīrusam, C hepatīta vīrusam, A hepatīta vīrusam bez apvalka

un parvovīrusam B19.

3.

Kā lietot Grafalon

Ārstēšanu ar Grafalon Jums ir nozīmējis kvalificēts ārsts ar pieredzi imūnsupresīvo zāļu lietošanā.

Grafalon Jums ievadīs slimnīcā. Grafalon ievadīs, veicot infūziju vēnā. Pirms infūzijas ievadīšanas to

atšķaidīs ar nātrija hlorīda šķīdumu.

Pieaugušiem un bērniem var ievadīt vienu no turpmāk minētajām devām atkarībā no viņu svara un

stāvokļa:

Ja Jums paredzēta orgāna transplantācija

Dienas deva ir 2-5 mg/ķermeņa svara kg. Ārstēšana ilgst 5 līdz 14 dienas.

Ja Jums jau ir pārstādīts orgāns

Ieteicamā dienas deva ir 3-5 mg/ķermeņa svara kg. Ārstēšanas kurss ilgs 5 līdz 14 dienas.

Page 2 of 5

SASKAŅOTS ZVA 12-09-2019

Pieaugušie, kuriem plānota cilmes šūnu transplantācija

Ieteicamā dienas deva ir 20 mg/kg ķermeņa svara, ko parasti sāk lietot no -3. dienas līdz -1. dienai

pirms cilmes šūnu transplantācijas.

Lietošana bērniem un pusaudžiem

Pieejamā informācija liecina, ka pediatriskiem pacientiem nav nepieciešamas citas devas kā

pieaugušiem pacientiem.

Ja Jums kļūdaini ir ievadīts pārāk daudz Grafalon

Grafalon ievadīšana tiks pārtraukta un tiks mainīta citu imūnsupresīvo zāļu terapija. Ja tiek ievadīts

pārāk daudz Grafalon, Jūsu imūnsistēma var būt novājināta, tādēļ var tikt lietotas zāles, lai aizkavētu

infekciju attīstību.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šī produkta lietošanu, jautājiet savam ārstam.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja novērojat kādu no turpmāk minēto alerģisko reakciju vai

anafilaktiskā šoka pazīmēm:

Alerģiskās reakcijas ir biežas blakusparādības pēc ārstēšanas ar Grafalon. Mazāk nekā 1 no

10 pacientiem var attīstīties:

sāpes krūtīs,

sēkšana,

muskuļu sāpes,

ādas apsārtums.

3 pacientiem no vairāk nekā 240 pacientiem alerģiskās reakcijas izpaudās kā anafilaktiskais šoks. Tas

ir nopietns un, iespējams, dzīvībai bīstams stāvoklis, kura gadījumā pacientam var būt šādi simptomi:

stiprs drudzis,

izsitumi uz ādas,

pietūkums,

apgrūtināta elpošana,

zems asinsspiediens.

Pastāstiet ārstam, ja novērojat jebkuru no turpmāk minētajām blakusparādībām:

Ļoti biežas blakusparādības var attīstīties vairāk nekā 1 no 10 pacientiem:

drudzis,

drebuļi,

galvassāpes,

trīce,

vemšana,

slikta dūša,

caureja,

sāpes vēderā,

apgrūtināta elpošana,

piesarkums,

palielināts infekciju risks,

mazs sarkano asins šūnu skaits (anēmija).

Biežas blakusparādības var attīstīties mazāk nekā 1 no 10 pacientiem:

Page 3 of 5

SASKAŅOTS ZVA 12-09-2019

trombocitopēnija, leikopēnija, pancitopēnija (asins sastāva izmaiņas),

gļotādas iekaisums,

pietūkums,

noguruma sajūta,

sāpes krūtīs,

locītavu un muskuļu sāpes,

muguras sāpes,

muskuļu stīvums,

zems vai augsts asinsspiediens,

tirpšanas, durstīšanas vai nejutīguma sajūta ādā,

ātra sirdsdarbība,

jutība pret gaismu,

laboratorijas rādītāju paaugstināšanās,

paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs,

asinis urīnā,

klepus,

deguna asiņošana,

ādas apsārtums,

nieze,

izsitumi,

tubulārā nieru nekroze (nieru funkcijas zudums),

limfoproliferatīvi traucējumi (vēža veids, kas rodas no noteikta veida baltajām asins šūnām),

aknu vēnu oklūzija (mazo vēnu nosprostošanās aknās).

Retākas blakusparādības var attīstīties mazāk nekā 1 no 100 pacientiem:

gremošanas traucējumi,

gļotādas iekaisums, ko izraisa kuņģa sekrēta atvilnis barības vadā,

aknu laboratorijas rādītāju paaugstināšanās,

holesterīna koncentrācijas palielināšanās,

šoks,

palielināts sarkano asins šūnu skaits,

neparasta limfas uzkrāšanās,

ūdens aizture.

Retas, bet medicīniski svarīgas, blakusparādības var attīstīties mazāk nekā 1 no 1 000 pacientiem:

hemolīze (neparasta sarkano asins šūnu sabrukšana).

Retos gadījumos, īpaši, ja zāles tiek lietotas ilgstoši, var attīstīties seruma slimība – alerģiska reakcija

pret svešu olbaltumu, un tā izpaužas ar tādiem simptomiem kā drudzis, muskuļu un locītavu sāpes un

niezoši izsitumi uz ādas.

Papildu nevēlamās blakusparādības bērniem un pusaudžiem

Pieejamā informācija liecina, ka Grafalon nevēlamās blakusparādības pediatriskiem pacientiem būtiski

neatšķiras no nevēlamajām blakusparādībām pieaugušajiem.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamajām

blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu

valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003, Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv. Ziņojot par

blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt Grafalon

Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Page 4 of 5

SASKAŅOTS ZVA 12-09-2019

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma pēc Derīgs līdz vai

Der.līdz. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Uzglabāt Grafalon ledusskapī (2

C), un neatvērts flakons jāuzglabā ārējā iepakojumā, sargājot

no gaismas.

Atšķaidītu zāļu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte ir demonstrēta 24 stundas 20

C-25

C temperatūrā.

Tomēr no mikrobioloģijas viedokļa atšķaidītās zāles jālieto nekavējoties. Ja to nelieto

nekavējoties, par glabāšanu un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs.

Šķīdumu, kas satur redzamas daļiņas, nedrīkst lietot.

Neizlietotās zāles iznīcinās Jūsu ārsts.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Grafalon satur

Aktīvā viela ir 20 mg/ml truša imūnglobulīns pret cilvēka T limfocītiem.

Citas sastāvdaļas ir nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts, fosforskābe (85%) un ūdens injekcijām.

Grafalon ārējais izskats un iepakojums

Grafalon ir dzidrs vai nedaudz opalescējošs un bezkrāsains vai gaiši dzeltens šķīdums stikla flakonos.

5 ml flakons satur 100 mg Grafalon, bet 10 ml flakons satur 200 mg Grafalon.

Grafalon pieejams kārbā, kas satur 1 flakonu vai 10 flakonus.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6+7

82166 Gräfelfing

Vācija

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Page 5 of 5

SASKAŅOTS ZVA 12-09-2019

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Grafalon 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens ml koncentrāta satur 20 mg truša imūnglobulīna pret cilvēka T limfocītiem.

(anti-human T-lymphocyte immunoglobulin from rabbits)

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs vai nedaudz opalescējošs un bezkrāsains vai gaiši dzeltens šķīdums.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Grafalon kombinācijā ar citām imūnsupresīvām zālēm ir indicēts imūnkompetento šūnu nomākšanai, kas

izraisa akūtu atgrūšanas reakciju vai transplantāta reakciju pret saimnieku. Parasti to lieto šādu indikāciju

gadījumā:

Akūtas transplantāta atgrūšanas reakcijas profilaksei pacientiem, kuri saņem alogēnus parenhimatozo orgānu

transplantātus

Grafalon kombinācijā ar citām imūnsupresīvām zālēm (piem., glikokortikosteroīdiem, purīna antagonistiem,

kalcineirīna inhibitoriem vai mTOR inhibitoriem) ir indicēts imūnsupresijas pastiprināšanai pēc alogēnas

parenhimatozā orgāna transplantācijas.

Akūtas, pret kortikosteroīdiem rezistentas atgrūšanas reakcijas ārstēšanai pēc alogēnas parenhimatozā orgāna

transplantācijas

Grafalon ir indicēts akūtu, pret kortikosteroīdiem rezistentu atgrūšanas reakciju ārstēšanai pēc alogēnas

parenhimatozā orgāna transplantācijas, ja ārstēšana ar metilprednizolonu ir izrādījusies neveiksmīga.

Transplantāta reakcijas pret saimnieku (

graft-versus-host disease

– GVHD) profilaksei pieaugušiem

pacientiem pēc alogēnas cilmes šūnu transplantācijas (CŠT)

Grafalon ir paredzēts lietošanai transplantāta reakcijas pret saimnieku (GVHD) profilaksei pieaugušajiem ar

hematoloģiskiem ļaundabīgiem audzējiem pēc cilmes šūnu transplantācijas no saderīgiem neradniecīgiem

donoriem kombinācijā ar ciklosporīna A/metotreksāta standarta profilaksi.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Grafalon drīkst izrakstīt tikai ārsti ar pieredzi imūnsupresīvas terapijas lietošanā. Grafalon jāievada

kvalificēta medicīnas darbinieka uzraudzībā.

Devas

Grafalon deva ir atkarīga no indikācijas. Ieteicamās devas aprēķina, pamatojoties uz ķermeņa svaru.

Page 1 of 10

SASKAŅOTS ZVA 12-09-2019

Akūtas transplantāta atgrūšanas reakcijas profilakse pacientiem, kuri saņem alogēnus parenhimatozo orgānu

transplantātus

Ieteicamais Grafalon devas diapazons ir no 2 līdz 5 mg/kg/dienā. Visbiežāk izmantotais devas diapazons ir

no 3 līdz 4 mg/kg/dienā. Ārstēšana jāuzsāk transplantācijas dienā – pirms operācijas, operācijas laikā vai tūlīt

pēc operācijas. Atkarībā no pacienta stāvokļa, izvēlētās dienas devas un vienlaicīgi lietotās imūnsupresīvās

terapijas shēmas ieteicamais ārstēšanas ilgums ir no 5 līdz 14 dienām.

Akūtas, pret kortikosteroīdiem rezistentas atgrūšanas reakcijas ārstēšana pēc alogēnas parenhimatozā orgāna

transplantācijas

Ieteicamais Grafalon devas diapazons ir no 3 līdz 5 mg/kg/dienā. Visbiežāk izmantotais devas diapazons ir

no 3 līdz 4 mg/kg/dienā. Ārstēšanas ilgums atšķirsies atkarībā no transplantētā orgāna stāvokļa un klīniskās

atbildes reakcijas, parasti – 5 līdz 14 dienas.

Transplantāta reakcijas pret saimnieku (GVHD) profilaksei pieaugušiem pacientiem pēc alogēnas cilmes

šūnu transplantācijas (CŠT)

Mieloablācijas shēmu ietvaros pirms cilmes šūnu transplantācijas ieteicamā Grafalon deva ir 20 mg/kg/dienā,

ko parasti sāk ievadīt no -3. dienas līdz -1. dienai pirms CŠT.

Pediatriskā populācija

Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8. un 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt. Pieejamā

informācija liecina, ka pediatriskiem pacientiem nav nepieciešamas citas devas kā pieaugušiem pacientiem.

Lietošanas veids

Grafalon ir hipotonisks koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ar pH 3,7

0,3, un tas nav paredzēts

tūlītējai injekcijai. Tas pirms intravenozas ievadīšanas pacientam jāatšķaida ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%)

šķīdumu. Ieteicamā atšķaidīšanas attiecība, lai saglabātu nepieciešamo osmolaritātes pakāpi, ir 1:7 (1 ml

Grafalon jāpievieno 6 ml nātrija hlorīda šķīduma). Izmantojot augstāku atšķaidīšanas attiecību ar augstāku

pH vērtību, iespējama daļiņu veidošanās. Šķīdumus, kas satur redzamas daļiņas, nedrīkst lietot.

Standarta infūzijas laiks parenhimatoza orgāna transplantācijas gadījumā ir 4 stundas, bet cilmes šūnu

transplantācijas gadījumā ieteicama 4 līdz 12 stundas ilga infūzija.

Veicot infūziju operācijas laikā, parasti

tiek izmantota 0,5 – 2 stundas ilga infūzija.

Ievadīšanas laikā pacients rūpīgi jānovēro, vai neattīstās paaugstinātas jutības vai anafilakses simptomi.

Ievadot pirmo Grafalon devu, pirmās 30 infūzijas minūtes infūzijas ātrums jāsamazina. Ja nenovēro

nepanesības simptomus, infūzijas ātrumu var palielināt.

Anafilaktiskas vai anafilaksei līdzīgas reakcijas

gadījumā ārstējošajam ārstam jābūt sagatavotam nekavējoties novērst šādu situāciju, un viņam jānodrošina

atbilstoša ārstēšana.

Alternatīvs veids infūzijai caur centrālo venozo katetru ir infūzija lielā perifērā vēnā ar ātru asins plūsmu.

Pirms infūzijas ieteicams ievadīt metilprednizolonu un/vai antihistamīna līdzekļus, lai uzlabotu sistēmisko un

vietējo panesamību.

Jāievēro standarta higiēnas prasības injekcijas vietai, infūzijas ātruma samazināšana un/

vai venozās pieejas vietas maiņa.

Grafalon infūziju šķīdumam nedrīkst pievienot nātrija heparīnu vai arī nātrija heparīna ievadīšanai izmantot

to pašu ievadīšanas ceļu.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Grafalon ir kontrindicēts pacientiem ar bakteriālām, vīrusu vai sēnīšu infekcijām, kā arī parazītu infekcijām,

kas netiek atbilstoši ārstētas.

Page 2 of 10

SASKAŅOTS ZVA 12-09-2019

Grafalon ir kontrindicēts pacientiem ar parenhimatozo orgānu transplantātiem, kuriem ir smaga

trombocitopēnija, t.i., trombocītu skaits ir mazāks nekā 50 000/

l, jo Grafalon var pastiprināt

trombocitopēniju un tādējādi palielināt asiņošanas risku.

Grafalon ir kontrindicēts pacientiem ar ļaundabīgiem audzējiem, izņemot gadījumus, kad ārstēšanas ietvaros

veikta cilmes šūnu transplantācija.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacientiem, kuri saņem Grafalon, jāuzturas telpās, kurās pieejams atbilstošs laboratorijas un medicīnisko

palīgierīču aprīkojums un personāls, lai nepieciešamības gadījumā varētu sniegt neatliekamo palīdzību.

Grafalon ievadīšana un pacienta uzraudzība jāveic kvalificētam medicīnas darbiniekam.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Pēc Grafalon ievadīšanas ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām.

Pirms Grafalon pirmās ievadīšanas ieteicams noskaidrot, vai pacientam anamnēzē nav nosliece uz alerģijām,

īpaši alerģija pret truša olbaltumvielām.

Atkārtotas ekspozīcijas gadījumā – veicot atkārtotu ārstēšanu ar Grafalon vai ārstēšanu ar citu ražotāju truša

imūnglobulīna preparātiem, anafilaktiskās reakcijas risks palielinās, jo iespējama sensibilizācija iepriekšējās

terapijas laikā.

Smaga trombocitopēnija

Ārstēšana ar Grafalon jāpārtrauc vai jābeidz pacientiem ar parenhimatozo orgānu transplantātiem, kuriem

attīstās smaga trombocitopēnija (t.i., trombocītu skaits mazāks nekā 50 000/

l), jo Grafalon var pastiprināt

trombocitopēniju un tādējādi palielināt asiņošanas risku. Klīnikas personālam jābūt sagatavotam atbilstošas

neatliekamās palīdzības sniegšanai.

Aknu darbības traucējumi

Ievadot Grafalon pacientiem ar aknu slimībām, jāievēro īpaša piesardzība. Var saasināties esoši asins reces

traucējumi. Ieteicams rūpīgi kontrolēt trombocītu skaitu un asinsreces rādītājus.

Sirds un asinsvadu funkcijas traucējumi

Ievadot Grafalon pacientiem ar diagnosticētu kardiovaskulāru slimību vai aizdomām par šādu slimību,

jāievēro īpaša piesardzība. Pacientiem ar hipotensiju vai sirds dekompensāciju un ortostatiskiem simptomiem

(piem., bezsamaņu, vājumu, vemšanu, sliktu dūšu) jāapsver infūzijas ātruma samazināšana/pārtraukšana.

Infekcijas

Imūnsupresīva terapija palielina vispārējo infekciju risku.

Pacientiem, kuri ārstēšanā saņēmuši Grafalon,

pastāv paaugstināts bakteriālas, vīrusu, sēnīšu un/vai parazītu infekcijas attīstības risks. Nepieciešama

atbilstoša uzraudzība un ārstēšana. Pacientiem, kuriem tiek veikta cilmes šūnu transplantācija, ieteicama

citomegalovīrusa un Epšteina-Barra vīrusa statusa kontrole un atbilstoša profilaktiskā terapija.

Vakcinācija

Pacienti jāinformē, ka Grafalon terapijas laikā var nebūt pietiekami efektīva vakcinācija ar vakcīnām, kas

nesatur dzīvus vīrusus. Vakcinācija ar dzīvu, novājinātu vīrusu vakcīnām pacientiem ar nomāktu imunitāti ir

kontrindicēta.

Brīdinājums par infekciju ierosinātāju pārnešanu

Standarta profilakses pasākumi, lai novērstu inficēšanos, lietojot no cilvēka organisma sastāvdaļām

izgatavotas zāles, ietver donoru izvēli, individuālo asins paraugu skrīningu uz specifiskiem infekciju

marķieriem un efektīvu ražošanas pasākumu ieviešanu vīrusu inaktivācijai/iznīcināšanai. Neskatoties uz to,

ievadot zāles, kas izgatavotas no cilvēka organisma sastāvdaļām, nevar pilnībā izslēgt infekciju izraisītāju

pārnešanas iespēju. Tas attiecas arī uz nezināmiem vai jauniem vīrusiem un citiem patogēniem.

Grafalon ražošanā izmantotie pasākumi tiek uzskatīti par efektīviem vīrusiem ar apvalku, piemēram, cilvēka

imūndeficīta vīrusam (HIV), B hepatīta vīrusam (HBV), C hepatīta vīrusam (HCV), A hepatīta vīrusam bez

apvalka un parvovīrusam B19.

Page 3 of 10

SASKAŅOTS ZVA 12-09-2019

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti mijiedarbības pētījumi.

Imūnsupresīvas zāles

Papildus Grafalon bieži vienlaicīgi lieto citas imūnsupresīvas zāles. Nav novērota tieša mijiedarbība starp

Grafalon un kortikosteroīdiem, purīna antagonistiem, kalcineirīna inhibitoriem vai mTOR inhibitoriem.

Tomēr vienlaicīga šo zāļu lietošana var palielināt infekciju, trombocitopēnijas un anēmijas risku. Tādēļ

pacienti, kuri saņem kombinētu imūnsupresīvu terapiju, rūpīgi jāuzrauga, un viņiem ieteicams atbilstoši

pielāgot terapijas shēmu.

Vakcinācija

Pacientiem ar nomāktu imunitāti ir kontrindicēta vakcinācija ar dzīvu, novājinātu vīrusu vakcīnām. Var būt

pavājināta antivielu atbildes reakcijas veidošanās pēc vakcinācijas ar citām vakcīnām (skatīt 4.4

apakšpunktu).

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Nav pieejami dati par dzīvniekiem.

Nav pieejami klīniskie dati grūtniecēm vai sievietēm, kas baro bērnu ar

krūti.

Grūtniecība

Iespējamais risks auglim nav zināms. Nozīmējot sievietēm grūtniecības laikā, jāievēro piesardzība.

Zīdīšanas periods

Cilvēka imūnglobulīns var šķērsot placentāro barjeru vai izdalīties cilvēka pienā. Tādēļ lēmumu par

grūtnieces vai sievietes, kas baro bērnu ar krūti, ārstēšanu jāpieņem ārstējošajam ārstam, un tam jābūt

balstītam uz riska/ieguvuma izvērtējumu.

Fertilitāte

Nav pieejami dati par auglību.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav piemērojama.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Grafalon ir imūnglobulīns ar imūnsupresīvām īpašībām. Ar šīs grupas zāļu lietošanu ir saistītas šādas, labi

zināmas nevēlamās blakusparādības: simptomi, kas saistīti ar citokīnu atbrīvošanos, paaugstinātas jutības

reakcijas, piemēram, anafilakse un citas alerģiskas reakcijas, paaugstināta jutība pret infekcijām un

ļaundabīgo audzēju attīstība.

Šajā apakšpunktā aprakstīto blakņu raksturs un sastopamības biežums tika analizēts, veicot integrētu drošības

analīzi, kam par pamatu tika izmantoti 6 klīniskie pētījumi, kuros piedalījās 242 pacienti ar šādām

indikācijām: atgrūšanas reakcijas profilakse pacientiem pēc nieru transplantācijas (136 pacienti) un

sagatavošana pirms cilmes šūnu transplantācijas (106 pacienti). 94% no analizētajiem pacientiem attīstījās

vismaz viena blakusparādība. Blakusparādības, par kurām tika ziņots, daļēji atbilda parastajām

komplikācijām, kas attīstās pēc attiecīgajām procedūrām, nieru transplantācijas (urīnceļu infekcija, nieru

mazspēja) un alogēnas cilmes šūnu transplantācijas (pancitopēnija, gļotādu iekaisums).

Turpmākajā tabulā uzskaitītas blakusparādības, par kurām ziņots Grafalon lietošanas laikā: tās klasificētas

atbilstoši sastopamības biežumam un orgānu sistēmu klasifikācijai. Sastopamības biežuma grupas ir

definētas atbilstoši šādiem nosacījumiem:

ļoti bieži (

1/10), bieži (

1/100 līdz <1/10), retāk (

1/1 000 līdz <1/100).

Page 4 of 10

SASKAŅOTS ZVA 12-09-2019

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma

secībā.

Blakusparādības, lietojot Grafalon

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

CMV infekcija*, urīnceļu infekcija*

Bieži

bakteriāla sepse**, pneimonija**, pielonefrīts*, herpes infekcija, gripa,

mutes kandidoze, bronhīts, rinīts, sinusīts, nazofaringīts, ādas infekcija

Retāk

infekcija katetra ievietošanas vietā, Epšteina-Barra vīrusa infekcija,

kuņģa-zarnu trakta infekcija, roze, brūces infekcija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži

limfoproliferatīvi traucējumi*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

anēmija

Bieži

pancitopēnija**, trombocitopēnija, leikopēnija

Retāk

policitēmija

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

anafilaktiskais šoks**, anafilaktiska reakcija, paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

hiperlipidēmija

Retāk

šķidruma aizture, hiperholesterinēmija

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

galvassāpes, trīce

Bieži

parestēzija

Acu bojājumi

Bieži

fotofobija

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

tahikardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

piesarkums

Bieži

hipotensija*, aknu vēnu oklūzija, hipertensija

Retāk

šoks**, limfocēle

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

elpas trūkums

Bieži

klepus, deguna asiņošana

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

vemšana, slikta dūša, caureja, sāpes vēderā

Bieži

stomatīts

Retāk

refluksa ezofagīts, dispepsija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

hiperbilirubinēmija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

eritēma, nieze, izsitumi

Retāk

zāļu izraisīti izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

mialģija, artralģija, muguras sāpes, kaulu-muskuļu stīvums

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

tubulāra nieru nekroze*, hematūrija

Retāk

nieru mazspēja**, nieru nekroze*

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

pireksija**, drebuļi

Bieži

astēnija, sāpes krūtīs, hipertermija, gļotādas iekaisums, perifēra tūska

Retāk

tūska

Izmeklējumi

Bieži

paaugstināta kreatinīna koncentrācija asinīs*, pozitīvs citomegalovīrusa

antigēns, paaugstināta C reaktīvā olbaltuma koncentrācija

Retāk

paaugstināta aknu enzīmu koncentrācija

* nopietna reakcija.

** nopietna reakcija, atsevišķos gadījumos ar letālu iznākumu.

Page 5 of 10

SASKAŅOTS ZVA 12-09-2019

Īpaši svarīgas blakusparādības

Simptomi, kas saistīti ar citokīnu atbrīvošanos

Šīs reakcijas attīstās citokīnu atbrīvošanās dēļ un tās ietver drudzi, drebuļus, galvassāpes, sliktu dūšu,

vemšanu, tahikardiju un izmaiņas asins cirkulācijā. Šīs reakcijas var apvienot zem klīniskā nosaukuma

„citokīnu atbrīvošanās sindroms”. Tās bieži novēro Grafalon ievadīšanas laikā vai pēc tās. Simptomi parasti

labi padodas ārstēšanai. Lai mazinātu simptomus, var profilaktiski ievadīt zāles.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Ievadīšanas laikā un pēc tās bieži novēro šādas reakcijas: piesarkumu, izsitumus, eritēmu, tūsku, elpas

trūkumu ar bronhospazmām vai bez tām, kā arī klepu. Šīs reakcijas parasti labi padodas ārstēšanai.

Simptomus var mazināt profilaktiska atbilstošu zāļu ievadīšana. Anafilakses/anafilaktiskā šoka attīstības

gadījumā infūzija nekavējoties jāpārtrauc. Seruma slimība attīstās, ja Grafalon ievada ilgstoši un mazā devā,

tā reti ir smagā formā un parasti labi padodas simptomātiskai ārstēšanai.

Hematoloģiskas izmaiņas

Pēc Grafalon ievadīšanas bieži novēro īslaicīgas trombocītu un leikocītu skaita izmaiņas, dokumentētas kā

trombocitopēnijas un leikopēnijas. Pēc Grafalon ievadīšanas ļoti bieži novēro anēmiju.

Infekcijas

Pacientiem, kuri ārstēšanā saņem imūnsupresīvas terapijas shēmas, ir paaugstināta uzņēmība pret infekcijām.

Pirmajā gadā pēc parenhimatozā orgāna transplantācijas vairumam pacientu, kuri saņēma Grafalon, attīstījās

bakteriālas, vīrusu vai sēnīšu infekcijas. Ļoti bieži sastopama bakteriāla infekcija ir urīnceļu infekcija; vīrusu

infekcijas ļoti bieži izraisa CMV. Bieži ziņots par šādām infekcijām: bakteriālu sepsi, bakteriālu pneimoniju,

pielonefrītu, herpes izraisītām vīrusu infekcijām un mutes kandidozi. Retāk attīstās šādas vīrusu infekcijas:

EBV infekcijas, CMV pneimonija un CMV gastroenterīts. Sistēmiska kandidoze ir retāk sastopama sēnīšu

infekcija. Vairums infekciju parasti iespējams kontrolēt, veicot to ārstēšanu. Ir saņemti atsevišķi ziņojumi par

dzīvībai bīstamām vai pat letālām infekcijām. Infekciju daudzumu var samazināt atbilstoša uzraudzība un

profilaktiska ārstēšana.

Ļaundabīgi audzēji

Ļaundabīgu audzēju sastopamības biežums pēc ārstēšanas ar Grafalon, atbilstoši pētījumu un publikāciju

datiem, kopumā ir zems, un tas ir līdzīgs sastopamības biežumam, imūnsupresīvu zāļu kombinācijas. Par

pēctransplantācijas limfoproliferatīvām slimībām tika ziņots tikai tiem pacientiem, kuriem veikta alogēna

cilmes šūnu transplantācija (1,7%).

Citas klīniski būtiskas reakcijas

Saistībā ar Grafalon lietošanu retos gadījumos (mazāk nekā 1 pacientam no 1 000) ziņots par hemolīzi, kurai

atsevišķos gadījumos bija letāls iznākums.

Pediatriskā populācija

Pašlaik pieejamie dati ir ierobežoti. Pieejamā informācija liecina, ka Grafalon drošuma profils pediatriskiem

pacientiem būtiski neatšķiras no drošuma profila pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV

1003, Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.

Page 6 of 10

SASKAŅOTS ZVA 12-09-2019

4.9.

Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā ieteicams nekavējoties lietot plaša spektra antibakteriālos līdzekļus, pretsēnīšu un

pretvīrusu terapiju. Grafalon terapija jāpārtrauc, un jākoriģē citu vienlaicīgi lietoto imūnsupresīvo zāļu terapija

atbilstoši asins analīzēm (īpaši, leikocītu un limfocītu skaitam). Rūpīgi jākontrolē trombocītu skaits un

nepieciešamības gadījumā jāuzsāk aizstājterapija.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: specifisks imūnsupresants ATĶ kods: L04AA04

Grafalon izdalīts no truša seruma, kurš imunizēts ar cilvēka “Jurkat” šūnu kultūras T-limfoblastiem. Grafalon

kā poliklonālo anti-T-šūnu antivielu šķīdums tieši iedarbojas uz T- šūnām, samazinot šo šūnu skaitu.

Cilmes šūnu transplantācijas pētījums

Cilmes šūnu transplantācijas pētījumā ar saderīgu neradniecīgu donoru transplantātu un divu gadu

novērošanas periodu konstatēts, ka akūtas transplantāta reakcijas pret saimnieku (aGVHD), hroniskas GVHD

(cGVHD) un GVHD izraisītas mirstības sastopamības biežums samazinājās pacientiem, kuri papildus

standarta GVHD profilaksei saņēma Grafalon.

Metodes

Pētījums bija prospektīvs, atklāts, daudzcentru pētījums, kas tika veikts 10 valstīs un 31 centrā Eiropā.

202 pieauguši pacienti ar hematoloģiskiem ļaundabīgiem audzējiem tika centrāli randomizēti terapijas

grupās, kuras lietoja ciklosporīnu un metotreksātu vai šo zāļu kombināciju ar Grafalon. -3. dienā, -2. dienā

un -1. dienā pirms CŠT tika ievadīts Grafalon 20 mg/kg. 201 pacients, kuram tika veikta perifēro asiņu

(n=164; 82%) vai kaulu smadzeņu (n=37; 18%) transplantācija no neradniecīgiem donoriem, pēc

mieloablācijas tika iekļauts pilnas analīzes komplektā, un viņiem tika veikta analīze atbilstoši nejaušināti

iedalītai terapijai (Grafalon n=103, kontrole n=98). Primārais mērķa kritērijs bija agrīna neveiksmīga

terapija: smaga III-IV pakāpes aGVHD vai nāve 100 dienu laikā pēc transplantācijas.

Rezultāti

Grafalon pievienošana standarta GVHD profilakses shēmai samazināja visu veidu GVHD – aGVHD

(smaguma pakāpju grupas: I-IV, II-IV un III-IV) un cGVHD (smaguma pakāpju grupas, ierobežota un

plaša), sastopamības biežumu. Starp terapijas grupām nenovēroja atšķirības attiecībā uz recidīvu skaitu,

mirstību bez recidīva un kopējo dzīvildzi.

Primārais mērķa kritērijs: agrīnas neveiksmīgas terapijas sastopamības biežums bija 21,4% salīdzinājumā ar

34,7% kontroles grupā (koriģētā varbūtību attiecība 0,56 TI [0,28-1,11]; p=0,0983).

Kopējais III-IV pakāpes aGVHD sastopamības biežums bija 11,7% Grafalon grupā salīdzinājumā ar 25,5%

kontroles grupā (koriģētā riska attiecība [hazard ratio – HR] 0,48, TI [0,24-0,96]; p=0,0392). Kopējais II-

IV pakāpes aGVHD sastopamības biežums bija 33,0% Grafalon grupā salīdzinājumā ar 52,0% kontroles

grupā (koriģētā HR 0,55, TI [0,35-0,85]; p=0,0077).

2 gadu kopīgais plašas hroniskas GVHD sastopamības biežums bija 12,2% salīdzinājumā ar 45,0% (koriģētā

HR 0,196, TI [0,10-0,39]; p<0,0001).

Page 7 of 10

SASKAŅOTS ZVA 12-09-2019

1. attēls.

Grafalon relatīvais risks salīdzinājumā ar kontroles grupu primārajiem un

sekundārajiem efektivitātes rādītājiem, koriģēts attiecībā uz cilmes šūnu avotu un slimības statusu

(punkta aprēķins un 95% TI)

Pediatriskā populācija

Publicēti daudzi ziņojumi par Grafalon lietošanu bērniem. Šajos ziņojumos atspoguļota plašā klīniskā

pieredze, kas iegūta, lietojot šīs zāles pediatriskiem pacientiem, un tie liecina, ka pediatriskiem pacientiem

novērotais drošuma profils un nevēlamās blakusparādības būtiski neatšķiras no drošuma profila un

nevēlamajām blakusparādībām pieaugušajiem.

Tomēr nav skaidra vienota viedokļa par devām pediatriskiem pacientiem. Tāpat kā pieaugušajiem, devas

lielums pediatriskiem pacientiem ir atkarīgs no indikācijas, lietošanas shēmas un kombinācijas ar citiem

imūnsupresīviem līdzekļiem. Tas jāņem vērā ārstiem pirms atbilstošas devas izvēles pediatriskiem

pacientiem.

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Grafalon ievada intravenozi, tādēļ tā biopieejamība ir 100%.

Grafalon, kā visas ķermeņa olbaltumvielas, piedalās olbaltumvielu metabolismā. Nefizioloģiski metabolīti

preparātam nav atrasti.

Preparāta eliminācijas pusperiods ir aptuveni 14 dienas (gadījumā, ja deva 4mg/kg/ĶM tiek nozīmēta ilgāk

kā 7 dienas).

Page 8 of 10

SASKAŅOTS ZVA 12-09-2019

5.3.

Preklīniskie dati par drošību

Preparāta akūtas toksicitātes testi tika veikti ar trušiem un rēzus pērtiķiem.

Ievadot trušiem intravenozi devā 900mg/kg ĶM, ne klīniskajā ainā, ne asins analīzēs netika konstatētas

patoloģiskas izmaiņas.

Rēzus pērtiķiem pie devas 100 mg/kg ĶM pirmajās trīs dienās tika novērotas viegls kustību nomākums,

neitrofīlo granulocītu novirze pa labi vai pa kreisi, retikulocītu un trombocītu skaita īslaicīga samazināšanās

asins analīzēs.

Subakūtās (hroniskās) toksicitātes pārbaude tika veikta ar rēzus pērtiķiem. Intravenoza preparāta ievadīšana

devā 300 un 500 mg/kg ĶM dienā izsauc eksperimentālo dzīvnieku nāvi – 7. dienā (300 mg deva) un 5.

dienā (500 mg). Kā nāves iemesls konstatēts anafilaktiskais šoks ar sekojošu cirkulatoro kolapsu.

Salīdzinājumā ar kontroles grupu, tiem dzīvniekiem, kam tika ievadīts preparāts neatkarīgi no devas,

konstatēta limfocītu skaita samazināšanās. Pārējās hematoloģiskās analīzes, kā arī histoloģiskie izmeklējumi

neuzrādīja novirzes no normas. Nevienam no eksperimentāliem dzīvniekiem netika konstatēta limfātisko

orgānu aktivēšana.

Veicot pētījumus ar nomodā esošiem kaķiem, neapstiprinājās Grafalon iespējamā iedarbība uz CNS.

Pētījumos ar kaķiem anestēzijas miegā kardiovaskulāras blakusparādības netika novērotas.

3 dažādos pētījumos in vitro gan ar, gan bez metabolās aktivācijas, Grafalon neuzrādīja mutagēno efektu.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts

Fosforskābe (85%) (pH korekcijai)

Injekciju ūdens

6.2.

Nesaderība

Grafalon koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar glikozi, asinīm,

asins preparātiem, lipīdus saturošiem šķīdumiem un nātrija heparīnu.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

2 gadi

Atšķaidītu zāļu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte ir demonstrēta 24 stundas 20°

C – 25°

C temperatūrā. Tomēr no

mikrobioloģijas viedokļa atšķaidītās zāles jālieto nekavējoties. Ja to nelieto nekavējoties, par glabāšanu un

apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Flakonu uzglabāt ārējā iepakojumā, sargāt no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3 apakšpunktā.

Lai iegūtu norādījumus par zāļu sagatavošanu un ievadīšanu, skatīt apakšpunktu 4.2.

Page 9 of 10

SASKAŅOTS ZVA 12-09-2019

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

Iepakojums ar 1 vai 10 flakoniem,

kas satur 5 ml šķīduma

Iepakojums ar 1 vai 10 flakoniem,

kas satur 10 ml šķīduma

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Neovii Biotech GmbH

Am Haag 6+7

82166 Gräfelfing

Vācija

8.

REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

03-0091

9.

REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

14.04.2003 / 18.03.2008

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Page 10 of 10

Līdzīgi produkti

Meklēt brīdinājumus, kas saistīti ar šo produktu

Skatīt dokumentu vēsturi

Kopīgojiet šo informāciju